DE60307607T2 - Verwendung von selektiven ep4 rezeptor agonisten zur behandlung von krankheiten - Google Patents

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Description

  • Gebiet der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendungsmöglichkeiten eines rezeptorselektiven Prostaglandin-E2-Agonisten bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Störungen, die auf eine Modulation des Prostaglandin-E2-Rezeptors ansprechen, bei einem diese benötigenden Patienten durch Verabreichen eines rezeptorselektiven Prostaglandin-E2-Agonisten. Insbesondere stellt die vorliegende Erfindung die Verwendungsmöglichkeiten eines rezeptorselektiven Prostaglandin-E2-Agonisten bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hypertonie, Leberinsuffizienz, Verlust der Durchgängigkeit des Ductus arteriosus, grünem Star oder okulärer Hypertonie bei einem diese benötigenden Patienten durch Verabreichung eines selektiven Prostaglandin-E2-Typ-4-Rezeptorenagonisten bereit.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die natürlich vorkommenden Prostaglandine bestehen aus mehreren biologischen Entitäten, die Prostaglandin E (PGE) umfassen. Es ist bekannt, dass Prostaglandin E2 (hier als PGE2 abgekürzt) ein durch Cyclooxygenase induzierter oxidativer Metabolit in der Arachidonsäurekaskade ist, und es ist gut dokumentiert, dass Prostaglandine einschließlich PGE2 Wirkungen auf viele der Organe und Systeme des Körpers haben. Beispielsweise ist es bekannt, dass PGE2 zellschützende Aktivität, Uteruskontraktionsaktivität, eine schmerzinduzierende Wirkung, eine Förderungswirkung auf die Verdauungsperistaltik, aufweckende Wirkung, schlafinduzierende Wirkung, Unterdrückungswirkung auf die Magensäuresekretion, blutdrucksenkende Aktivität und diurethische Aktivität aufweist. In früheren Untersuchungen wurde ermittelt, dass der PGE2-Rezeptor verschiedene Subtypen aufweist, die jeweils verschiedene physiologische Rollen besitzen. Derzeit ist bekannt, dass der PGE2-Rezeptor vier primäre Subtypen der Bezeichnung EP1, EP2, EP3 und EP4 aufweist, von denen jeder verschiedene Wirkungen in verschiedenen Geweben und Zellen vermittelt (R. A. Coleman et al., Pharm. Rev. 1994, 46(2), 205-229). Der EP4-Rezeptor ist in Organen wie Thymus, Herz, Niere, Leber, Darm, Gebärmutter, Ductus arteriosus und Knochen verteilt, und es ist bekannt, dass der EP4-Rezeptor mit der Relaxation glatter Muskulatur, der Differenzierung und Proliferation von Lymphozyten, der Proliferation von Mesangialzellen und der Collagenproduktion der Fibroblasten in Verbindung steht. Bei sowohl Schwein als auch Hund wurde eine Modulation des EP4-Rezeptors durch eine Relaxation der Vena saphena gekennzeichnet und beim Kaninchen tritt eine Relaxation der Vena jugularis auf (R. A. Coleman et al., Prostaglandins 1994, 47, 151).
  • Der EP4-Rezeptor wird auch im Ductus arteriosus exprimiert (M. Bhattacharya et al., Circulation 1999, 100, 1751-1756). Der Ductus arteriosus ist eine Arterienverbindung im Fetus, die Blut aus dem Lungenkreislauf abzieht und zur Plazenta leitet, wo eine Sauerstoffbeladung erfolgt (M. A. Heymann, A. M. Rudolph, Physiol. Rev. 1975, 55, 62-78). In einem vorgeschlagenen Modell wirkt der EP4-Rezeptor im Ductus arteriosus als Sensor, der auf den perinatalen Abfall zirkulierender Konzentrationen von PGE2 durch Triggern eines Verschlusses des Ductus arteriosus reagiert (M. Nguyen et al., Nature 1997, 390, 78-81). Der Verschluss des Ductus arteriosus wurde bei einem in-vivo-Modell fetaler Schafe nach Verabreichung eines selektiven EP4-Antagonisten beobachtet (Internationale PCT-Anmeldung WO 01/42281, veröffentlicht am 14. Juni 2001). Das Halten des Ductus arteriosus im offenen oder durchgängigen Zustand zu halten ist erwünscht im Fetus und bei Säuglingen mit bestimmten Arten ererbter Herzdefekte, wobei der pulmonale oder systemische Blutfluss von der Durchgängigkeit des Ductus arteriosus abhängt. Das Aufrecht erhalten der Durchgängigkeit des Ductus arteriosus bei Säuglingen mit bestimmten anderen Arten einer ererbten Herzerkrankung, wie Coarctatio aortae, Transposition der großen Arterien und Ebstein-Anomalie, kann ebenfalls erwünscht sein. Beispielsweise können Säuglinge mit Coarctatio aortae, ein Zustand, der 7 % bis 8 % ererbter Herzdefekte ausmacht, plötzliches Einsetzen einer Herzinsuffizienz, einen kardiovaskulären Kollaps und schwere metabolische Acidose zeigen, wenn sich der Ductus arteriosus schließt und die distale Perfusion beeinträchtigt ist. In Fällen wie diesen wurden PGE1-Infusionen zum erneuten Öffnen und zum Aufrechterhalten der Durchgängigkeit des Ductus arteriosus vor einer chirurgischen Reparatur des Defekts verwendet.
  • Ein Überschuss von Humor aquosus in der vorderen Augenkammer kann zu erhöhtem intraokularem Druck oder okulärer Hypertonie führen. Okulärer Hypertonie ist ein Symptom und/oder Risikofaktor für grünen Star, eine Erkrankung, die den Sehnerv schädigen und Blindheit verursachen kann. Der EP4-Rezeptor wurde in Augengeweben, die an der Produktion von Humor aquosus beteiligt sind, beispielsweise humanen Ciliarepithelzellen und human Ciliarmuskelzellen, gefunden (Mukhopadhyay et al., Biochem. Pharmacol. 1997, 53, 1249-1255). Von Trabekelnetzwerkzellen ist bekannt, dass sie an der Regulation des intraokulären Drucks beteiligt sind (Clark et al., Investigative Opthalmology & Visual Science 1994, 35, 281-294; und Lutjen-Drescoll, Progress in Retinal and Eye Research 1998, 18, 91-119). Der EP4-Rezeptor wurde auch in humanen Trabekelnetzwerkzellen gefunden und es wurde vorgeschlagen, dass die Aktivierung der EP4-Rezeptoren in den Trabekelnetzwerkzellen zur Relaxation dieser Zellen führen kann, wodurch der intraokulare Druck gesenkt wird (Internationale PCT-Patentanmeldung WO 00/38667, veröffentlicht am 6. Juli 2000).
  • Da PGE1 und PGE2 an alle vier der PGE2-Rezeptorsubtypen (EP1, EP2, EP3 und EP4) binden, können verschiedene physiologische Aktivitäten resultieren, von denen einige eine unerwünschte Nebenwirkung aufgrund des Mangels an Selektivität im Hinblick auf die Bindung an die PGE2-Rezeptorsubtypen sein können. Es ist daher günstig, Behandlungsverfahren für verschiedene Störungen zu haben, die eine Verabreichung von Verbindungen mit Selektivität gegenüber einem speziellen PGE2-Rezeptorsubtyp umfassen.
  • Die GB-Patentschrift 1 553 595 offenbart Verbindungen der Formel
    Figure 00040001
    worin die Doppelbindungen cis oder trans sind und die Variablen wie darin angegeben definiert sind. Diese Verbindungen werden als spasmogene und spasmolytische Aktivität, beispielsweise bronchodilatatorische und blutdrucksenkende Wirkungen aufweisend offenbart. Die Verbindungen werden auch als Verwendbarkeit bei der Hemmung der Sekretion von Magensaft aufweisend und als abtreibende Wirkungen aufweisend offenbart.
  • Das US-Patent 4 115 401 offenbart eine Verbindung der Formel
    Figure 00040002
    worin die Variablen wie dort angegeben definiert sind. Diese Verbindungen werden als spasmogene, kardiovaskuläre und bronchodilatatorische Wirkungen aufweisend offenbart.
  • Das US-Patent 4 113 873 offenbart eine Verbindung der Formel
    Figure 00050001
    worin die Variablen wie dort angegeben definiert sind. Diese Verbindungen werden als Verwendbarkeit als bronchodilatatorisches Mittel, als blutdrucksenkendes Mittel, als Verstärker einer spontanen Uteruskontraktion und zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen oder Magengeschwüren aufweisend offenbart.
  • Die GB-Patentschrift 1 583 163 offenbart Verbindungen der Formel
    Figure 00050002
    worin die Variablen wie dort angegeben definiert sind. Diese Verbindungen werden als spasmogene, bronchodilatatorische, Vasokonstriktions-, Vasodilatations- und Abtreibungseigenschaften sowie Verwendbarkeit bei der Hemmung der Magensäuresekretion aufweisend offenbart.
  • Das US-Patent 4 177 346 offenbart Verbindungen der Formel
    Figure 00050003
    worin die Variablen wie dort angegeben definiert sind. Diese Verbindungen werden als vasodilatatorische, blutdrucksenkende, bronchodilatatorische, Antifertilitäts- und antisekretorische Aktivität aufweisend offenbart.
  • Die US-Patentanmeldungsveröffentlichungen US 2001/0041729, veröffentlicht am 15. November 2001, und US 2001/0047105, veröffentlicht am 29. November 2001, offenbaren Behandlungsverfahren mit Verbindungen der Formel
    Figure 00060001
    worin die Variablen wie dort angegeben definiert sind. Die in US 2001/0041729 offenbarten Behandlungsverfahren umfassen die Behandlung von akuter oder chronischer Niereninsuffizienz oder -dysfunktion oder einen dadurch verursachten Zustand, wie Hypertonie, dekompensierte Herzinsuffizienz, Glomerulonephritis, Urämie oder chronische Niereninsuffizienz. Die in US 2001/0047105 offenbarten Behandlungsverfahren umfassen die Behandlung von Zuständen, die sich mit geringer Knochemasse präsentieren, insbesondere Osteoporose, Gebrechlichkeit, ein Osteoporosebruch, ein Knochendefekt, idiopathische Knochenschwund in der Kindheit, Alveolarknochenschwund, Mandibularknochenschwund, Knochenbruch, Osteotomie, Knochenschwund in Verbindung mit Periodontitis oder Einwachsen einer Prothese.
  • Die US-Patentanmeldung 09/990 556, eingereicht am 21. November 2001, offenbart Verbindungen der Formel
    Figure 00070001
    worin die Variablen wie dort definiert sind. Die Verbindungen sind zur Behandlung von Störungen verwendbar, die geringe Knochenmasse zeigen, wie Osteoporose, Gebrechlichkeit, ein Osteoporosebruch, Knochendefekt, idiopathischer Knochenschwund in der Kindheit, Alveolarknochenschwund, Mandibularknochenschwund, Knochenbruch, Osteotomie, Knochenschwund in Verbindung mit Periodontitis oder Einwachsen einer Prothese.
  • Es besteht fortgesetzter Bedarf und fortgesetzte Forschung auf diesem technischen Gebiet der Verwendungsmöglichkeiten zur Behandlung von Hypertonie, Niereninsuffizienz, Verlust der Durchgängigkeit des Ductus arteriosus, grünem Star oder okulärer Hypertonie. Insbesondere besteht Bedarf an Verwendungsmöglichkeiten zur Behandlung von Hypertonie, Leberinsuffizienz, Verlust der Durchgängigkeit des Ductus arteriosus, grünem Star oder okulärer Hypertonie bei einem diese benötigenden Patienten mit selektiven Prostaglandinrezeptormitteln, die nicht die unerwünschten Nebenwirkungen aufweisen, die durch Verwendungsmöglichkeiten zur Behandlung mit nichtselektiven Mitteln verursacht werden.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist auf die Verwendungsmöglichkeiten eines selektiven EP4-Rezeptoragonisten bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hypertonie, Leberinsuffizienz, Verlust der Durchgängigkeit des Ductus arteriosus, grünem Star oder okulärer Hypertonie bei einem Patenten gerichtet, die das Verabreichen eines selektiven EP4-Rezeptoragonisten oder eines pharmazeutisch akzeptablen Sal zes des selektiven EP4-Rezeptoragonisten an den Patienten umfasst.
  • Eine erste Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist auf die Verwendungsmöglichkeiten eines selektiven EP4-Rezeptoragonisten der Formel I bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hypertonie, Leberinsuffizienz, Verlust der Durchgängigkeit des Ductus arteriosus, grünem Star oder okulärer Hypertonie bei einem Patienten gerichtet, die das Verabreichen einer therapeutisch wirksamen Menge eines selektiven EP4-Rezeptoragonisten der Formel I
    Figure 00080001
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes des selektiven EP4-Rezeptoragonisten oder eines Stereoisomers oder Diastereomerengemischs des EP4-Rezeptoragonisten oder Salzes umfasst, worin:
    --- eine Einfach- oder Doppelbindung ist;
    X für -CH2- oder Osteht;
    Z für Thienyl, Thiazolyl oder Phenyl steht, mit der Maßgabe, dass, wenn X O ist, dann Z Phenyl ist;
    Q für Carboxyl, (C1-C4)Alkoxycarbonyl oder Tetrazolyl steht;
    R2 für -Ar oder -Ar1-V-Ar2 steht;
    V für eine Bindung, -O-, -OCH2- oder -CH2O- steht;
    Ar für einen partiell gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten 5- bis 8-gliedrigen Ring, der optional ein bis vier Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, oder einen bicyclischen Ring, der aus zwei kondensierten, unabhängig voneinander partiell gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ringen besteht, die unabhängig voneinander genommen optional ein bis vier Heteroatome aufweisen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, wobei der partiell oder vollständig gesättigte Ring oder bicyclische Ring optional ein oder zwei am Kohlenstoff substituierte Oxogruppen oder ein oder zwei am Schwefel substituierte Oxogruppen aufweist, steht; und
    Ar1 und Ar2 jeweils unabhängig voneinander für einen partiell gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten 5- bis 8-gliedrigen Ring stehen, der optional ein bis vier Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, wobei der partiell oder vollständig gesättigte Ring optional eine oder zwei am Kohlenstoff substituierte Oxogruppen oder eine oder zwei am Schwefel substituierte Oxogruppen aufweist;
    wobei die Ar-Einheit optional am Kohlenstoff oder Stickstoff an einem Ring, wenn die Einheit monocyclisch ist, oder an einem oder beiden Ringen, wenn die Einheit bicyclisch ist, mit bis zu drei Substituenten pro Ring substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander aus Hydroxy, Halogen, Carboxy, (C1-C7)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, (C1-C7)Alkyl, (C2-C7)Alkenyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C4)alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C4)alkanoyl, Formyl, (C1-C8)Alkanoyl, (C1-C6)Alkanoyl(C1-C6)alkyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Hydroxysulfonyl, Aminocarbonylamino oder mono-N-, di-N,N-, di-N,N'- oder tri-N,N,N'-(C1-C4)alkyl-substituiertem Aminocarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylamino, Carbamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl und Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylaminosulfinyl ausgewählt sind, wobei die Alkyl- und Alkoxysubstituenten in der Definition von Ar optional am Kohlenstoff mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sind; und die Ar1- und Ar2-Einheiten unabhängig voneinander optional am Kohlenstoff oder Stickstoff mit bis zu drei Substituenten substituiert sind, die jeweils unabhängig voneinander aus Hydroxy, Halogen, Carboxy, (C1-C7)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, (C1-C7)Alkyl, (C2-C7)Alkenyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C4)alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C4)alkanoyl, Formyl, (C1-C8)Alkanoyl, (C1-C6)Alkanoyl(C1-C6)alkyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Hydroxysulfonyl, Aminocarbonylamino oder mono-N-, di-N,N-, di-N,N'- oder tri-N,N,N'-(C1-C4)alkyl-substituiertem Aminocarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylamino, Carbamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl und Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylaminosulfinyl ausgewählt sind, wobei die Alkyl- und Alkoxysubstituenten in der Definition von Ar1 und Ar2 optional am Kohlenstoff mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sind.
  • Eine bevorzugte Verwendung der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der ersten Ausführungsform, wobei der selektive EP4-Rezeptoragonist eine Verbindung der Bezeichnung Gruppe A der Formel Ia
    Figure 00100001
    ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung und Stereoisomere und Diastereomerengemische der Verbindung oder des Salzes sind, worin:
    X für -CH2- steht;
    Z für
    Figure 00110001
    steht und R2 für Ar steht, wobei die Ar-Einheit optional am Kohlenstoff oder Stickstoff an einem Ring, wenn die Einheit monocyclisch ist, oder an einem oder beiden Ringen, wenn die Einheit bicyclisch ist, mit bis zu drei Substituenten pro Ring substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander aus Hydroxy, Halogen, Carboxy, (C1-C7)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, (C1-C7)Alkyl, (C2-C7)Alkenyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C4)alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl (C1-C4)alkanoyl, Formyl, (C1-C3)Alkanoyl, (C1-C6)Alkanoyl(C1-C6)alkyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Hydroxysulfonyl, Aminocarbonylamino oder mono-N-, di-N,N-, di-N,N'- oder tri-N,N,N'-(C1-C4)alkyl-substituiertem Aminocarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylamino, Carbamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl und Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylaminosulfinyl ausgewählt sind, wobei die Alkyl- und Alkoxysubstituenten in der Definition von Ar1 und Ar2 optional am Kohlenstoff mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sind.
  • Eine weitere bevorzugte Verwendung der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der ersten Ausführungsform, wobei der selektive EP4-Rezeptoragonist eine Verbindung in der Gruppe A der Bezeichnung Gruppe B, ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung und Stereoisomere und Diastereomerengemische der Verbindung oder des Salzes ist, worin Ar für Cyclohexyl, 1,3-Benzodioxolyl, Thienyl, Naphthyl oder Phenyl steht, die optional mit einem oder zwei Resten von (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, Chlor, Fluor, Trifluormethyl oder Cyano substituiert sind, wobei die Alkyl- und Alkoxysubstituenten in der Definition von Ar optional mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sind.
  • Eine weitere bevorzugte Verwendung der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der ersten Ausführungsform, wobei der selektive EP4-Rezeptoragonist eine Verbindung in der Gruppe B der Bezeichnung Gruppe C, ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung und Stereoisomere und Diastereomerengemische der Verbindung oder des Salzes ist, worin --- eine Einfachbindung ist; Q Carboxy oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl ist und Z
    Figure 00120001
    ist.
  • Eine weitere bevorzugte Verwendung der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der ersten Ausführungsform, wobei der selektive EP4-Rezeptoragonist eine Verbindung in der Gruppe C der Bezeichnung Gruppe D, ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Stereoisomer oder Diastereomerengemisch der Verbindung oder des Salzes ist, worin Q Carboxy ist und Ar für Phenyl steht, das optional mit einem (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, Chlor, Fluor, Trifluormethyl oder Cyano substituiert ist, wobei die Alkyl- und Alkoxysubstituenten in der Definition von Ar optional mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sind.
  • Eine weitere bevorzugte Verwendung der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der ersten Ausführungsform, wobei der selektive EP4-Rezeptoragonist eine Verbindung innerhalb der Gruppe D, ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Ver bindung oder ein Stereoisomer oder Diastereomerengemisch der Verbindung oder des Salzes ist, worin Ar für 3-Trifluormethylphenyl steht.
  • Eine weitere bevorzugte Verwendung der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der ersten Ausführungsform, wobei der selektive EP4-Rezeptoragonist eine Verbindung innerhalb der Gruppe D, ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Stereoisomer oder Diastereomerengemisch der Verbindung oder des Salzes ist, worin Ar für 3-Chlorphenyl steht.
  • Eine weitere bevorzugte Verwendung der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der ersten Ausführungsform, wobei der selektive EP4-Rezeptoragonist eine Verbindung innerhalb der Gruppe D, ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Stereoisomer oder Diastereomerengemisch der Verbindung oder des Salzes ist, worin für Ar 3-Trifluormethoxyphenyl steht.
  • Eine besonders bevorzugte Verwendung der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der ersten Ausführungsform, wobei der selektive EP4-Rezeptoragonist eine Verbindung ist, die aus 5-(3-(2S-(3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl)-thiophen-2-carbonsäure, 5-(3-(2S-(3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethoxy-phenyl)-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl)-thiophen-2-carbonsäure oder 5-(3-(2S-(4-(3-Chlor-phenyl)-3R-hydroxybutyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl)-thiophen-2-carbonsäure ausgewählt ist.
  • Eine weitere bevorzugte Verwendung der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der ersten Ausführungsform, wobei der selektive EP4-Rezeptoragonist eine Verbindung innerhalb der Gruppe von Verbindungen, die in dem unmittelbar vorhergehenden Absatz beschrieben ist, ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder Stereoisomere und Diastereomerengemische der Verbindung oder des Salzes ist, worin --- eine Einfachbindung ist, Q Carboxy oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl ist und Z
    Figure 00140001
    ist.
  • Eine weitere bevorzugte Verwendung der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der ersten Ausführungsform, wobei der selektive EP4-Rezeptoragonist eine Verbindung innerhalb der Gruppe von Verbindungen, die in dem unmittelbar vorhergehenden Absatz beschrieben ist, ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Stereoisomer oder Diastereomerengemisch der Verbindung oder des Salzes ist, worin Q Carboxy ist und Ar für Phenyl steht, das optional mit einem (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, Chlor, Fluor, Trifluormethyl oder Cyano substituiert ist, wobei die Alkyl- und Alkoxysubstituenten in der Definition von Ar optional mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sind.
  • Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der ersten Ausführungsform, wobei die Störung Hypertonie ist. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der ersten Ausführungsform, wobei die Störung Leberinsuffizienz ist. Eine weitere bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung der ersten Ausführungsform, wobei die Störung Verlust der Durchgängigkeit des Ductus arteriosus ist.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist auf Verwendungsmöglichkeiten zur Behandlung von Hypertonie, Leberinsuffizienz, Verlust der Durchgängigkeit des Ductus arteriosus, grünem Star oder okulärer Hypertonie bei einem diese be nötigenden Patienten gerichtet, wobei diese das Verabreichen einer pharmazeutischen Zusammensetzung, der pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Stereoisomer oder Diastereomerengemisch der Verbindung oder des Salzes und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, ein pharmazeutisch akzeptables Vehikel oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel umfasst, an den Patienten umfasst.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist auf Verwendungsmöglichkeiten zur Behandlung von Hypertonie mit Kombinationen von einer Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz der Verbindung oder einem Stereoisomer oder Diastereomerengemisch der Verbindung oder des Salzes und einem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor (Statin) oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz des HMG-CoA-Reduktaseinhibitors gerichtet.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist auf Verwendungsmöglichkeiten von selektiven EP4-Agonisten bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hypertonie mit Kombinationen von einer Verbindung der Formel I oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz der Verbindung oder einem Stereoisomer oder Diastereomerengemisch der Verbindung oder des Salzes und einem blutdrucksenkenden Mittel hierfür oder einem pharmazeutisch akzeptablen Salz des blutdrucksenkenden Mittels gerichtet.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Kit, das umfasst:
    • a. eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder eines Stereoisomers oder Diastereomerengemischs der Verbindung oder des Salzes und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel in einer ersten Einheitsdosierungsform,
    • b. eine Menge eines blutdrucksenkenden Mittels oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes des blutdrucksenkenden Mittels und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel in einer zweiten Einheitsdosierungsform, und
    • c. einen Behälter.
  • Ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung ist ein Kit, das umfasst:
    • a. eine Menge einer Verbindung der Formel I oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder eines Stereoisomers oder Diastereomerengemischs der Verbindung oder des Salzes und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel in einer ersten Einheitsdosierungsform,
    • b. eine Menge eines HMG-Co-A-Reduktaseinhibitors oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes des HMG-Co-A-Reduktaseinhibitors und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder ein pharmazeutisch akzeptables Verdünnungsmittel in einer zweiten Einheitsdosierungsform, und
    • d. einen Behälter.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Der hier verwendete Ausdruck "Behandeln", "behandeln" oder "Behandlung" umfasst eine präventive (beispielsweise prophylaktische), palliative und kurative Behandlung. Der hier verwendete Ausdruck "therapeutisch wirksame Menge" bedeutet die Menge eines selektiven EP4-Rezeptoragonisten, die die gewünschte therapeutische Wirkung hervorruft oder den gewünschten Nutzen ergibt, wenn sie gemäß dem gewünschten Behandlungsprotokoll verabreicht wird. Beispielsweise ist eine "therapeutisch wirksame Menge" einer Verbindung der Formel I eine Menge, die Hypertonie, Leberinsuffizienz, den Verlust der Durchgängigkeit des Ductus arteriosus, grünen Star oder okuläre Hypertonie bei einem diese benötigenden Patienten behandelt. Der hier verwendete Ausdruck "selektiver EP4-Rezeptoragonist" bedeutet eine chemische Substanz der Formel I, die mit dem EP4-Rezeptor interagieren kann und eine für den EP4-Rezeptor charakteristische physiologische oder pharmakologische Reaktion initiieren kann und für den EP4-Rezeptor größere Affinität als für die EP1-, EP2- und EP3-Rezeptoren aufweist. Eine bevorzugte Gruppe selektiver EP4-Rezeptoragonisten sind die Verbindungen der Formel I, die mit dem EP4-Rezeptor interagieren und eine für den EP4-Rezeptor charakteristische physiologische oder pharmakologische Reaktion initiieren können und die eine etwa 10-fach größere Affinität für den EP4-Rezeptor als für die EP1-, EP2- und EP3-Rezeptoren aufweisen. Der hier verwendete Ausdruck "Verlust der Durchgängigkeit des Ductus arteriosus" bedeutet den teilweisen oder vollständigen Verschluss des Ductus arteriosus. Der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch akzeptabel" bedeutet, dass der Träger, das Vehikel, Verdünnungsmittel, die Streckmittel und/oder das Salz mit den anderen Bestandteilen der Formulierung kompatibel sein müssen und für den Empfänger derselben nicht schädlich sein dürfen. Der Ausdruck "Prodrug" bezeichnet Verbindungen, die Arzneimittelvorstufen sind, die nach der Verabreichung das Arzneimittel in vivo durch einen chemischen oder physiologischen Prozess freisetzen (beispielsweise wird eine Prodrug, wenn sie auf einen physiologischen pH-Wert gebracht wird, oder durch Enzymwirkung in die gewünschte Arzneimittelform umgewandelt). Beispiele für Prodrugs setzen bei einer Spaltung die entsprechende Arzneimittelverbindung frei.
  • Der hier verwendete Ausdruck "Hydroxy" bedeutet die Gruppe -OH. Der hier verwendete Ausdruck "Thiol" bedeutet die Gruppe -SH. Der hier verwendete Ausdruck "Cyano" bedeutet die Gruppe -CN. Der hier verwendete Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom und Iod. Der hier verwendete Ausdruck "Carboxy" bedeutet die Gruppe -CO2H. Der hier verwendete Ausdruck "Carbonyl" bedeutet die Gruppe -C(O)-. Der hier verwendete Ausdruck "Formyl" bedeutet die Gruppe -C(O)H. Der Ausdruck "Amino" bedeutet die Gruppe -NH2 außer für den Fall, dass die Aminogruppe mono- oder disubstituiert ist, wobei dann einer oder beide der -NH2-Wasserstoffe wie angegeben substituiert sind. Der hier verwendete Ausdruck "(C1-C7)Alkyl" bedeutet eine gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit einem bis sieben Kohlenstoffen. Der Ausdruck "(C1-C7)Alkyl" umfasst, ohne hierauf beschränkt zu sein, Gruppen wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, Neopentyl, Methylpentyl, Hexyl, Heptyl, Methylhexyl und dergleichen. In ähnlicher Weise sind andere Alkylausdrücke, wie "(C1-C4)Alkyl", "(C1-C6)Alkyl" und "(C1-C8)Alkyl" gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen mit einem bis vier, einem bis sechs bzw. einem bis acht Kohlenstoffen. Der Ausdruck "(C2-C7)Alkenyl" bedeutet eine gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppe mit zwei bis sieben Kohlenstoffen und einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung. Der Ausdruck "(C2-C7)Alkenyl" umfasst, ohne hierauf beschränkt zu sein, Gruppen wie Vinyl, Propenyl, Allyl, 2-Methylpropenyl, Butenyl und dergleichen. Der hier verwendete Ausdruck "(C3-C7)Cycloalkyl" bedeutet eine cyclische Kohlenwasserstoffgruppe mit drei bis sieben Kohlenstoffen. Der Ausdruck "(C3-C7)Cycloalkyl" umfasst, ohne hierauf beschränkt zu sein, Gruppen wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Methylcyclopropyl, Ethylcyclopropyl, Methylcyclobutyl und dergleichen. Die hier verwendeten Ausdrücke "(C1-C7)Alkoxy" und "(C1-C4)Alkoxy" bedeuten die Gruppen (C1-C7)Alkyl-O- bzw. (C1-C4)Alkyl-O-. Beispielsweise umfasst der Ausdruck "(C1-C4)Alkoxy" Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, Iso-butoxy, sek-Butoxy und tert-Butoxy. Die hier verwendeten Ausdrücke "(C1-C8)Alkanoyl", "(C1-C6)Alkanoyl" und "(C1-C4)Alkanoyl" bedeuten die Gruppen (C1-C8)Alkyl-C(O)-, (C1-C6)Alkyl-C(O)- bzw. (C1-C4)Alkyl-C(O)-. Der hier verwendete Ausdruck "(C1-C4)Alkanoylamino" bedeutet die Gruppe (C1-C4)Alkyl-C(O)NH-. Der hier verwendete Ausdruck "(C1-C4)Alkoxycarbonylamino" bedeutet die Gruppe (C1-C4)Alkyl-O-C(O)-NH-. Der hier verwendete Ausdruck "Hydroxysulfonyl" bedeutet die Gruppe -SO3H. Der hier verwendete Ausdruck "Aminocarbonylamino" bedeutet die Gruppe -NHC(O)NH2. Die hier verwendeten Ausdrücke "mono-N-, di-N,N-, di-N,N'- oder tri-N,N,N'-(C1-C4)alkyl-substituiertes Aminocarbonylamino" bedeuten die Gruppen -NHC(O)NH(C1-C4)Alkyl, -NHC(O)N((C1-C4)Alkyl)2, -N((C1-C4)Alkyl)C(O)NH(C1-C4)Alkyl bzw. -N((C1-C4)Alkyl)C(O)NH((C1-C4)Alkyl)2. Der hier verwendete Ausdruck "Sulfonamido" bedeutet die Gruppe -S(O)2NH2. Die hier verwendeten Ausdrücke Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylamino bedeuten die Gruppen -NH(C1-C4)Alkyl bzw. -N((C1-C4)Alkyl)2. Der hier verwendete Ausdruck "Carbamoyl" bedeutet die Gruppe -OC(O)NH2. Die Ausdrücke "Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylcarbamoyl" bedeuten die Gruppen -OC(O)NH(C1-C4)Alkyl bzw. -OC(O)N((C1-C4)Alkyl)2. Der hier verwendete Ausdruck "(C1-C6)Alkylthio" bedeutet die Gruppe (C1-C6)Alkyl-S-. Der hier verwendete Ausdruck " (C1-C6)Alkylsulfinyl" bedeutet die Gruppe (C1-C6)Alkyl-S(O)-. Der hier verwendete Ausdruck "(C1-C4)Alkylsulfonyl" bedeutet die Gruppe (C1-C4)Alkyl-S(O)2-. Die hier verwendeten Ausdrücke "Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylaminosulfinyl" bedeuten die Gruppen -S(O)NH(C1-C4)Alkyl bzw. -S(O)N((C1-C4)Alkyl)2.
  • Der hier verwendete Ausdruck "pharmazeutisch akzeptables Salz" bezeichnet sowohl nichttoxische anionische Salze als auch kationische Salze. Anionische Salze umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Chlorid, Bromid, Iodid, Sulfat, Bisulfat, Phosphat, Acetat, Maleat, Fumarat, Oxalat, Lactat, Tartrat, Citrat, Gluconat, Methansulfonat und 4-Toluolsulfonat. Kationische Salze umfassen, ohne hierauf beschränkt zu sein, Natrium, Kalium, Calcium, Magnesium, Ammonium, protoniertes Benzathin (N,N'-Dibenzylethylendiamin), Cholin, Ethanolamin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin), Benethamin (N-Benzylphenethylamin), Piperazin oder Tromethamin (2-Amino-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol.
  • Der Chemiker üblicher Erfahrung auf diesem Gebiet erkennt auch, dass bestimmte Verbindungen der Formel I dieser Erfindung in tautomeren Formen existieren können, d. h. dass ein rasches Gleichgewicht zwischen zwei Isomeren existiert. Ein übliches Beispiel für Tautomerie ist Keto-Enol-Tautomerie, d. h.
  • Figure 00200001
  • Beispiele für Verbindungen, die als Tautomere existieren können, umfassen Hydroxypyridine, Hydroxypyrimidine und Hydroxychinoline. Andere Beispiele für Verbindungen, die als Tautomere existieren können, werden vom Fachmann erkannt. Alle derartigen Tautomere und Gemische derselben werden von dieser Erfindung umfasst.
  • Die Verwendungsmöglichkeiten der vorliegenden Erfindung umfassen ferner die Verwendung von isotopenmarkierten Verbindungen, die mit den in Formel I angegebenen identisch sind, mit Ausnahme der Tatsache, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom mit einer Atommasse oder Massenzahl, die von der üblicherweise in der Natur gefundenen Atommasse oder Massenzahl verschieden ist, ersetzt sind. Beispiele für Isotope, die in Verbindungen der Formel I eingearbeitet werden können, umfassen Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F bzw. 36Cl. Verwendungsmöglichkeiten von Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen und Stereoisomeren und Diastereomerengemischen der Verbindungen und Salze, die die im Vorhergehenden genannten Isotope und/oder andere Isotope anderer Atome enthalten, liegen im Umfang dieser Erfindung. Bestimmte isotopenmarkierte Verbindungen der Formel I, beispielsweise diejenigen, in die radioaktive Iso tope, wie 3H oder 14C, eingearbeitet ist, sind bei Arzneimittel- und/oder Substratgewebeverteilungstests verwendbar. Tritiierte, d. h. 3H-, und Kohlenstoff-14-, d. h. 14C-Isotope sind wegen ihrer leichten Herstellung und Detektierbarkeit besonders bevorzugt. Ferner kann eine Substitution mit schwereren Isotopen, wie Deuterium, d. h. 2H, bestimmte therapeutische Vorteile infolge einer größeren Metabolisierungsstabilität, beispielsweise erhöhter in-vivo-Halbwertszeit oder geringere Dosierungsanforderungen, ergeben und daher in einigen Fällen bevorzugt sein. Isotopenmarkierte Verbindungen der Formel I können im allgemeinen durch Durchführen der in den folgenden Reaktionsschemata und/oder Beispielen und Herstellungsbeispielen offenbarten Verfahren durch Ersetzen eines nicht-isotopenmarkierten Reagens durch ein ohne weiteres verfügbares isotopenmarkiertes Reagens hergestellt werden.
  • Die in dieser Erfindung verwendeten Verbindungen der Formel I weisen asymmetrische Kohlenstoffatome auf und sind daher Enantiomere oder Diastereomere. Diastereomerengemische können in ihre individuellen Diastereomere auf der Basis ihrer physikalisch/chemischen Unterschiede durch als solche bekannte Verfahren, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation getrennt werden. Enantiomere können durch Umwandlung des Enantiomerengemischs in ein Diastereomerengemisch durch Reaktion mit einer passenden optisch aktiven Verbindung (beispielsweise einem Alkohol), Trennen der Diastereomere und Umwandlung (beispielsweise Hydrolyse) der individuellen Diastereomere in die entsprechenden reinen Enantiomere getrennt werden. Enantiomere und Diastereomere der Verbindungen der Formel I können auch durch die Verwendung geeigneter enantiomerenangereicherter Ausgangsmaterialien oder durch asymmetrische oder diastereoselektive Reaktionen zur Einführung asymmetrischer Kohlenstoffatome mit der korrekten Stereochemie hergestellt werden. Alle derartigen Isomere einschließlich von Diastereomeren, Enantiomeren und Gemischen derselben werden als Verbindungen der Formel I betrachtet und können bei den Verwendungsmöglichkeiten dieser Erfindung verwendet werden. Einige der Verbindungen der Formel I sind sauer und können daher ein Salz mit einem pharmazeutisch akzeptablen Kation bilden. Alle derartigen Salze liegen innerhalb des Umfangs der Verbindungen der Formel I und können durch herkömmliche Verfahren hergestellt werden. Beispielsweise kann das Salz einfach durch Inkontaktbringen der sauren und basischen Einheiten, üblicherweise in einem stöchiometrischen Verhältnis, in entweder einem wässrigen, nichtwässrigen, oder partiell wässrigen Medium gegebenenfalls hergestellt werden. Die Salze werden entweder durch Filtration, durch Ausfällung mit einem Nichtlösemittel und anschließende Filtration, durch Abdampfen des Lösemittels oder im Falle wässriger Lösungen durch Gefriertrocknen gegebenenfalls gewonnen.
  • Die vorliegende Erfindung ist auf die Behandlung von Erkrankungen, die auf eine Modulation des EP4-Rezeptors ansprechen, durch Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung der Formel I an einen diese benötigenden Patienten gerichtet. Insbesondere ist die vorliegende Erfindung auf die Behandlung von Hypertonie, Leberinsuffizienz, Verlust der Durchgängigkeit des Ductus arteriosus, grünem Star oder okulärer Hypertonie durch Verabreichung eines selektiven EP4-Rezeptoragonisten der Formel I gerichtet. Die Verbindungen der Formel I, die bei den Verwendungsmöglichkeiten der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, werden gemäß der Beschreibung in der US-Patentanmeldung Nr. 09/990 556, eingereicht am 21. November 2001, hergestellt. Allgemein werden die Verbindungen der Formel I durch Verfahren hergestellt, die analog zu den auf dem Gebiet der Chemie bekannten sind. Diese Verfahren umfassen Methoden, die den Schutz einer abseits befindlichen Funktionalität erfordern können (beispielsweise ein primäres Amin, sekundäres Amin, ein sekundärer Alkohol, primärer Alkohol, Carboxyl in Formel I-Vorstufen). Die Notwendigkeit eines derartigen Schutzes variiert in Abhängigkeit von der Natur der abseits befindlichen Funktionalität und den Bedingungen der Herstellungsverfahren. Die Notwendigkeit eines derartigen Schutzes wird durch den Fachmann ohne weiteres bestimmt. Die Verwendung derartiger Schutz/Entschützungsverfahren ist ebenfalls dem Fachmann geläufig. Der Ausdruck "Schutzgruppe", wenn er hier verwendet wird, bezeichnet einen Rest, der an eine funktionelle Gruppe an einem Substrat gebunden werden kann. Die "Schutzgruppe" ist derart, dass sie ohne weiteres befestigt und ohne weiteres entfernt wird, ohne andere funktionelle Gruppen des Substrats zu beeinflussen, und sie verhindert, dass die geschützte funktionelle Gruppe entfernt, geändert oder in anderer Weise zerstört wird. Für eine allgemeine Beschreibung von Schutzgruppen und deren Verwendung siehe T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991. Die zur Synthese von Verbindungen der Formel I verwendeten Ausgangsmaterialien und Reagenzien sind ebenfalls ohne weiteres erhältlich oder können ohne weiteres durch den Fachmann unter Verwendung herkömmlicher Verfahren der organischen Synthese im Lichte dieser Offenbarung synthetisiert werden.
  • Allgemein werden Verbindungen der Formel I durch Schützen der Hydroxylgruppe von entweder racemischem oder (R)-Hydroxymethyl-2-pyrrolidinon und anschließende Alkylierung des Amidstickstoffs mit einem Alkylhalogenid, das eine in geeigneter Weise geschützte Säurevorstufe oder ein Isoster enthält, hergestellt (Reaktionsschema A). Der Ausdruck "Isoster", wenn er hier verwendet wird, bezeichnet eine funktionelle Gruppe, die, wenn sie anstelle einer anderen funktionellen Gruppe verwendet wird, der Reaktivität der funktionellen Gruppe, die sie ersetzt, nahekommt. In einigen Fällen muss das Alkylhalogenid weiter bearbeitet werden, um die in geeigneter Weise geschützte Säurevorstufe oder das Isoster zu installieren (Reaktionsschema B1). Die Hydroxylschutzgruppe wird entfernt, und der Alkohol wird zu dem Aldehyd oxidiert, der dann mit dem Anion eines geeigneten Keto-phosphonats umgesetzt wird (Reaktionsschema C). Das gebildete Enon der Formel 8 von Reaktionsschema E wird dann einer Reduktion von sowohl der Doppelbindung als auch dem Keton unterzogen, wobei die gewünschten gesättigten Alkohole der Formel 9 von Reaktionsschema E erhalten werden. Falls gewünscht, kann eine diastereoselektive Reduktion des Enons durchgeführt werden, wobei beispielsweise überwiegend das 15-(R)-Isomer oder das 15-(S)-Isomer erhalten wird. Der Carboxylester oder die Vorstufe zu einem Säureisoster (beispielsweise ein Nitril) wird dann in die entsprechende Säuregruppe (Carbonsäure, Tetrazol und dergleichen) umgewandelt.
  • Ein bevorzugtes Verfahren zur Umwandlung eines Nitrils in das gewünschte Tetrazol ist die Behandlung des Nitrils mit Dibutylzinnoxid und Trimethylsilylazid in refluxierendem Toluol (S. J. Wittenberger und B. G. Donner, J. Org. Chem. 1993, 58, 4139-4141). Für eine Übersicht über alternative Herstellungsverfahren für Tetrazole siehe R. N. Butler, Tetrazoles, in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, K. T. Potts, Hrsg., Pergamon Press, Oxford, 1984, Band 5, S. 791-838. Reaktionsschema A
    Figure 00250001
  • Genauer gesagt werden Verbindungen der Formel I durch die folgenden Verfahren hergestellt. In der ersten allgemeinen Reaktionsfolge, die mit Reaktionsschema A beginnt, wird die Hydroxylgruppe von 5-(R)-Hydroxymethyl-2-pyrrolidinon (Aldrich Chemical oder Herstellung gemäß der Beschreibung bei Bruckner et. al, Acta Chim. Hung. Tomus, 1959, 21, 106) in geeigneter Weise durch Reaktion einer Verbindung der Formel 1 in einem reaktionsinerten Lösemittel geschützt (wobei PG eine geeignete Schutzgruppe ist). Die hier verwendeten Ausdrücke "reaktionsinertes Lösemittel" und "inertes Lösemittel" bezeichnen ein Lösemittel oder Gemisch von Lösemitteln, das mit Ausgangsmaterialien, Reagenzien, Zwischenprodukten oder Produkten nicht auf eine Weise wechselwirkt, die die Ausbeute des gewünschten Produkts nachteilig beeinflusst. In einigen Fällen wird hierin eine Liste bevorzugter reaktionsinerter Lösemittel beschrieben. Jedoch kann jedes Lösemittel, das die obige Definition eines reaktionsinerten Lösemittels für eine spezielle Reaktion erfüllt, in dieser Reaktion verwendet werden. Alle Reaktionen werden in einem reaktionsinerten Lösemittel durchgeführt, falls nicht speziell anders angegeben. Jede Standardalkoholschutzgruppe kann verwendet werden, wobei diese Tetrahydropyranyl, Trimethylsilyl, tert-Butyl-dimethysilyl oder Benzyl umfassen. Eine bevorzugte Schutzgruppe ist tert-Butyl-dimethysilyl (TBS), das durch Standardverfahren gemäß der Beschreibung in T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, John Wiley and Sons Inc., New York, 1991, installiert werden kann. Vorzugsweise wird 5-(R)- Hydroxymethyl-2-pyrrolidinon in Methylenchlorid bei 0 °C mit 0,1 Äquivalenten (eq.) von 4-Dimethylaminopyridin, 1,1 eq. tert-Butyl-dimethylsilylchlorid und 2 eq. Imidazol behandelt (siehe beispielsweise Tetrahedron Asymmetry 1996, 7, 2113). Der Amidstickstoff wird mit einem einer Vielzahl von Alkylierungsmitteln (hal-CH2CH2-X-Z-QP, worin hal eine Abgangsgruppe wie Bromid oder Iodid ist, X und Z wie in der Zusammenfassung beschrieben sind und QP ein Nitril, Carbonsäureester oder eine andere Vorstufe einer Carbonsäure oder eines Säureisosters ist) zur Einführung der gewünschten Seitenkette alkyliert. Der Amidstickstoff wird zunächst mit einer geeigneten Base deprotoniert. Bevorzugte Basen umfassen Natriumhexamethyldisilazid (hier auch als NaHMDS oder NaN(SiMe3)2 bezeichnet) oder Natriumhydrid in einem reaktionsinerten Lösemittel, wie N,N-Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF), 1,2-Dimethoxyethan oder 1,4-Dioxan. Ein bevorzugtes Lösemittel ist DMF. Der geeignete Temperaturbereich zur Anionbildung beträgt zwischen -78 °C und der Temperatur, bei der das Lösemittel refluxiert. Eine bevorzugte Temperatur für diese Reaktion beträgt etwa 0 °C. Nach der Bildung des Anions wird das Alkylierungsmittel (hal-CH2CH2-X-Z-QP) zugegeben und die Lösung bei einer passenden Temperatur gerührt. Der passende Temperaturbereich zur Alkylierung beträgt zwischen -20 °C und der Temperatur, bei der das Lösemittel refluxiert. Der bevorzugte Temperaturbereich für diese Reaktion beträgt zwischen 0 °C und 100 °C. Typische Alkylierungsmittel sind primäre, sekundäre, Benzyl- oder Propargylsulfonate. Bevorzugte Alkylierungsmittel sind Alkylbromide oder Alkyliodide.
  • Viele der verwendbaren Alkylierungsmittel der Formel hal-CH2CH2-X-Z-QP sind im Handel erhältlich. Beispielsweise können Ethyl-7-bromheptanoat und 7-Bromheptannitril von Aldrich Chemical, Milwaukee, Wisconsin, erhalten werden. Zahlreiche, dem Fachmann bekannte Verfahren existieren zur Synthese von diesen und anderen gewünschten Alkylierungsmitteln, die in dem obigen Reaktionsschema verwendet werden (siehe beispielsweise "The Chemistry of the Carbon-Halogen Bond", Hrsg. S. Patai, J. Wiley, New York, 1973 und/oder "The Chemistry of Halides, Pseudo-Halides, and Azides", Hrsg. S. Patai und Z. Rappaport, J. Wiley, New York, 1983).
  • Alkylhalogenide werden auch durch Halogenierung eines Alkohols oder eines Alkoholderivats hergestellt. Alkylchloride werden typischerweise aus den Alkoholen mit Reagenzien wie Chlorwasserstoff, Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff in einem reaktionsinerten Lösemittel hergestellt. Zur Herstellung von Alkylbromiden wird der Alkohol üblicherweise mit Reagenzien wie Bromwasserstoff, Phosphortribromid, Triphenylphosphin/Brom oder Carbonyldiimidazol/Allylbromid in einem reaktionsinerten Lösemittel behandelt. Zur Herstellung von Alkyliodiden wird der Alkohol typischerweise mit Reagenzien wie Triphenylphosphin/Iod/Imidazol oder Iodwasserstoff in einem reaktionsinerten Lösemittel umgesetzt. Alkylchloride werden in die stärker reaktiven Alkylbromide oder Alkyliodide durch eine Behandlung mit einem anorganischen Salz, wie Natriumbromid, Lithiumbromid, Natriumiodid oder Kaliumiodid, in einem reaktionsinerten Lösemittel, wie Aceton oder Methylethylketon, umgewandelt. Alkylsulfonate werden ebenfalls als Elektrophile verwendet oder in Alkylhalogenide umgewandelt. Sulfonate werden aus dem Alkohol unter Verwendung einer milden Base, wie Triethylamin oder Pyridin, und eines Sulfonylchlorids in einem reaktionsinerten Lösemittel, wie Methylenchlorid oder Diethylether, hergestellt. Die Umwandlung in das Halogenid wird durch eine Behandlung des Alkylsulfonats mit einem anorganischen Halogenid (Natriumiodid, Natriumbromid, Kaliumiodid, Kaliumbromid, Lithiumchlorid, Lithiumbromid und dergleichen) oder einem Tetrabutylammoniumhalogenid in einem reaktionsinerten Lösemittel durchgeführt.
  • Alkylhalogenide der Formel hal-CH2CH2-X-Z-QP, worin X CH2 ist und Z für Phenyl, Thienyl oder Thiazolyl steht, werden ebenfalls wie in Reaktionsschema B1 angegeben hergestellt.
  • Beispielsweise wird Propargylalkohol mit einer Verbindung der Formel 14 von Reaktionsschema B1, die das in geeigneter Weise geschützte Säureisoster (hal-Z-QP) enthält, wobei die "hal-Z"-Gruppe ein Arylbromid, -iodid oder -triflat ist, in Gegenwart von Kupfer(I)-iodid; einem Palladiumkatalysator, wie Palladiumchlorid, Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid oder Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0); und einem Amin, wie Triethylamin, Diisopropylamin oder Butylamin, in einem reaktionsinerten Lösemittel, vorzugsweise einem aprotischen Lösemittel, wie Acetonitril, bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 100 °C behandelt. Für weitere Literaturstellen siehe Tetrahedron 1984, 40, 1433, und Org. Lett. 2000, 2(12), 1729. Die gebildeten Alkine werden dann in die entsprechenden Alkane durch Hydrieren in Gegenwart eines Palladium- oder Platinkatalysators in einem reaktionsinerten Lösemittel, wie Methanol, Ethanol und/oder Ethylacetat, bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 50 °C umgewandelt. Der Alkoholteil des Moleküls wird durch eine geeignete Abgangsgruppe, wie Bromid oder Iodid, ersetzt. Zur Herstellung von Alkylbromiden wird der Alkohol üblicherweise mit Reagenzien wie Bromwasserstoff, Phophortribromid, Triphenylphosphin/Brom oder Carbonyldiimidazol/Allylbromid behandelt. Die Verwendung von Carbonyldiimidazol/Allylbromid ist bevorzugt. Zur Herstellung von Alkyliodiden wird der Alkohol typischerweise mit einem Reagens wie Triphenylphosphin/Iod/Imidazol oder Iodwasserstoff in einem reaktionsinerten Lösemittel umgesetzt. Alkylchloride werden in die stärker reaktiven Alkylbromide oder Alkyliodide durch Behandlung mit einem anorganischen Salz, wie Natriumbromid, Lithiumbromid, Natriumiodid oder Kaliumiodid, in einem reaktionsinerten Lösemittel, wie Aceton oder Methylethylketon, umgewandelt. Alkylsulfonate können als Elektrophile verwendet werden oder in Alkylhalogenide umgewandelt werden. Alkylsulfonate werden aus dem entsprechenden Alkohol unter Verwendung einer milden Base, wie Triethylamin oder Pyridin, und eines Sulfonylchlorids in einem reaktionsinerten Lösemittel, wie Methylenchlorid oder Diethylether, hergestellt. Die Umwandlung in das Halogenid wird durch Behandlung des Alkylsulfonats mit einem anorganischen Halogenid, beispielsweise Natriumiodid, Natriumbromid, Kaliumiodid, Kaliumbromid, Lithiumchlorid oder Lithiumbromid, in einem reaktionsinerten Lösemittel durchgeführt. Die Umwandlung in das Halogenid kann auch durch Behandlung des Alkylsulfonats mit einem organischen Ammoniumhalogenid, wie Tetrabutylammoniumhalogenid, in einem reaktionsinerten Lösemittel durchgeführt werden. Alkylchloride werden typischerweise aus den Alkoholen mit Reagenzien wie Chlorwasserstoff, Thionylchlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphoroxychlorid oder Triphenylphosphin/Tetrachlorkohlenstoff hergestellt. Reaktionsschema B1
    Figure 00290001
  • In einigen Fällen ist es, wie in Reaktionsschema B2 angegebenen ist, günstig, zunächst mit Propargylbromid oder -iodid zu alkylieren und dann weiterzuarbeiten, um die geeignet geschützte Säurevorstufe oder ein Isoster einzuführen. Beispielsweise werden, wenn das Alkylierungsmittel Propargylbromid oder -iodid ist, Verbindungen der Formel 3 von Reaktionsschema B2 mit Verbindungen der Formel 14 von Reaktionsschema B2, die die in geeigneter Weise geschützte Säurevorstufe oder ein Isoster (hal-Z-QP) enthalten, wobei die "hal-Z"-Gruppe ein Arlybromid, -iodid oder -triflat ist, in Gegenwart von Kupfer(I)-iodid; eines Palladiumkatalysators, wie Palladiumchlorid, Bis(triphenylphosphin)palladiumdichlorid oder Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0); und eines Amins, wie Triethylamin, Diisopropylamin oder Butylamin, in einem reaktionsinerten Lösemittel, vorzugsweise einem aprotischen Lösemittel, wie Aceto nitril, bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 100 °C behandelt. Für weitere Literaturstellen siehe Tetrahedron 1984, 40, 1433, und Org. Lett. 2000, 2(12), 1729. Die gebildeten Alkine werden dann in die entsprechenden Alkane über Hydrieren in Gegenwart eines Palladium- oder Platinkatalysators in einem reaktionsinerten Lösemittel, wie Methanol, Ethanol und/oder Ethylacetat, bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 50 °C umgewandelt. Reaktionsschema B2
    Figure 00300001
  • Halogenarylester und Halogenarylnitrile der Formel 14 von Reaktionsschema B2 werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt. Beispielsweise wird 2-Brom-4-(ethoxycarbonyl)thiazol nach dem Verfahren gemäß der Beschreibung in J. Org. Chem. 1996, 61(14), 4623, hergestellt und 2-Brom-5-(ethoxycarbonyl)thiazol nach dem Verfahren gemäß der Beschreibung in Helv. Chim. Acta 1942, 25, 1073 hergestellt. Andere Halogenarylester und Halogenarylnitrile der Formel 14 von Reaktionsschema B2, die bei den Verfahren dieser Erfindung verwendbar sind, beispielsweise unter anderem Ethyl-4-brombenzoat und 4-Brombenzonitril, sind im Handel erhältlich. Ethyl-2-brom-thiophen-5-carboxylat wird durch Veresterung von im Handel erhältlicher 2-Brom-thiophen-5-carbonsäure hergestellt.
  • Die Alkoholschutzgruppen von Verbindungen der Formel 2 von Reaktionsschema A oder Formel 4 von Reaktionsschema B2 werden dann entfernt. Für eine allgemeine Beschreibung von Verfahren zum Entschützen von geschützten Alkoholen siehe T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthe sis, 2. Auflage, John Wiley and Sons Inc., New York, 1991. Die Entfernung der tert-Butyl-dimethylsilylgruppe in Verbindungen der Formel 2 und der Formel 4 von Reaktionsschema B2 wird vorzugsweise durch Behandeln der Verbindung mit Tetrabutylammoniumfluorid oder Trifluoressigsäure in einem reaktionsinerten Lösemittel, vorzugsweise in einem geeigneten aprotischen Lösemittel, bei einer Temperatur von etwa -30 °C bis etwa Umgebungstemperatur durchgeführt. Wenn der Ausdruck "Umgebungstemperatur" hier verwendet wird, bezeichnet er die Temperatur der unmittelbaren unveränderten Umgebung des Reaktionsgemischs. Umgebungstemperatur beträgt allgemein zwischen 20 °C und 25 °C. Ein besonders bevorzugtes Lösemittel ist Methylenchlorid. Ein bevorzugter Temperaturbereich liegt zwischen 0 °C und Umgebungstemperatur. Ein weiteres bevorzugtes Verfahren zur Entfernung der TBS-Gruppe ist die Behandlung des Silylethers mit einer wässrigen Lösung einer Mineralsäure in einem protischen Lösemittel. In diesem Fall ist es günstig, wenn der Silylether mit einer 1N wässrigen Lösung von Chlorwasserstoffsäure in Methanol bei Umgebungstemperatur behandelt wird. Anschließend an das Entschützen werden die Alkohole durch Verwendung einer Modifikation der Pfitzner-Moffatt-Oxidation [K. E. Pfitzner und M. E. Moffatt, J. Am. Chem. Soc., 1965, 87, 5661], die eine Racemisierung durch Vermeidung eines Kontakts mit Wasser minimiert, zum Aldehyd oxidiert. Beispielsweise wird eine Oxidation des Alkohols zu dem Aldehyd durch Rühren des Alkohols in einem reaktionsinerten Lösemittel, vorzugsweise einem Kohlenwasserstofflösemittel, wie Toluol, Xylol oder vorzugsweise Benzol, mit Dimethylsulfoxid, einer schwachen Säure, wie Essigsäure oder vorzugsweise Pyridiniumtrifluoracetat, und einem Diimid, wie Diethylcarbodiimid oder vorzugsweise Dimethylaminopropylethylcarbodiimid oder, falls gewünscht, Dimethylaminopropylethylcarbodiimidhydrochlorid, bei Temperaturen von etwa 0 °C bis etwa Umgebungstemperatur während etwa 1 bis etwa 4 h erreicht. Alternative Verfahren zum Erreichen einer Oxidation unter Minimieren einer Racemisierung des asymmetrischen Zentrums angrenzend an den gebilde ten Aldehyd sind detailliert in Tetrahedron Letters 2000, 41, 1359 diskutiert und sie umfassen die übliche Pfitzner-Moffatt-Reaktion, eine Oxidation mit einem Chromtrioxid-Pyridin-Komplex [J. Org. Chem. 1970, 35, 4000], eine Oxidation mit Dess-Martin-Reagens [J. Org. Chem. 1983, 48, 4155] oder eine Oxidation mit TEMPO-Bleichmittel [Tetrahedron Letters 1992, 33, 5029].
  • Der gebildete Aldehyd wird vorzugsweise ohne Reinigung einer Horner-Wittig-Reaktion mit dem Natrium- oder Lithiumsalz eines Phosphonats der Formel 7 von Reaktionsschema C (R steht für Niederalkyl, Halogenalkyl oder Aryl) unterzogen. Die Natrium- oder Lithiumsalze werden durch eine vorherige Behandlung der Phosphonate mit einer geeigneten Base, wie Natriumhydrid oder NaN(SiMe3)2, in einem geeigneten reaktionsinerten Lösemittel, vorzugsweise einem aprotischen Etherlösemittel, bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 50 °C zuvor gebildet. Ein bevorzugtes Lösemittel ist THF und eine bevorzugte Temperatur ist Umgebungstemperatur. Eine Lösung des Aldehyds wird dann zu dem Salz des Phosphonats in einem reaktionsinerten Lösemittel, vorzugsweise einem aprotischen Lösemittel, bei einer Temperatur von etwa 0 °C bis etwa 50 °C gegeben, wobei Enone der Formel 8 von Reaktionsschema C erhalten werden. Ein bevorzugtes Lösemittel ist THF und eine bevorzugte Temperatur ist Umgebungstemperatur. Reaktionsschema C
    Figure 00330001
  • Verfahren zur Herstellung der Phosphonate der Formel 7 von Reaktionsschema C1 können in US-Patent 3 932 389, US-Patent 4 177 346, Tetrahedron Lett. 1989, 30(36), 4787-4790, und Angew. Chem. 1996, 108(3), 366-369, gefunden werden. Allgemein werden, wie in Reaktionsschema C1 angegeben ist, die Phosphonate der Formel 7 durch eine Reaktion der passend substituierten Arylessigsäureester oder des Methoxymethylamids der Arylessigsäure mit dem von einem Dialkylmethylphosphonat abgeleiteten Lithiumreagens hergestellt. Diese Verfahren sind auch für Cycloalkylessigsäureester und Methoxymethylamide, wie Ethylcyclohexylacetat und Ethylcyclopentylacetat, verwendbar. Die Aryl- und Cycloalkylessigsäureester werden durch Veresterung der entsprechenden Essigsäure durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt. Die Methoxymethylamide werden durch eine Standardreaktion zur Bildung einer Amidbindung zwischen der entsprechenden Essigsäure und Methoxymethylamin hergestellt. Vorzugsweise wird die Kopplung des Amins mit der Carbonsäure in einem reaktionsinerten Lösemittel, wie Dichlormethan oder DM F, durch ein Kopplungsreagens, wie 1-(3-Dimethylaminopropyl-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (EDC) oder 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid (DCC), in Gegenwart eines Säureaktivierungsmittels, wie 1-Hydroxybenzotriazolhydrat (HOBT), durchgeführt, wobei das Methoxymethylamid erzeugt wird. Für den Fall, dass das Amin als das Hydrochloridsalz vorhanden ist, ist es bevorzugt, ein Äquivalent einer geeigneten Base, wie Triethylamin, zu dem Reaktionsgemisch zugegeben. Alternativ wird die Kopplung des Amins mit der Carbonsäure mit einem Kopplungsreagens, wie Benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphoniumhexafluorphosphat (BOP), in einem reaktionsinerten Lösemittel, wie Methanol, durchgeführt. Derartige Kopplungsreaktionen werden allgemein bei Temperaturen von etwa -30 °C bis etwa 80 °C, vorzugsweise etwa 0 °C bis etwa 25 °C durchgeführt. Für eine Diskussion anderer Bedingungen, die für Amidkopplungen verwendet werden, siehe HeubenWeyl, Band XV, Teil 11, E. Wunsch, Hrsg., Georg Thieme Verlag, 1974, Stuttgart. Reaktionsschema C1
    Figure 00340001
  • Die erforderlichen Arylessigsäuren und -ester der Formel 6 von Reaktionsschema C1 sind im Handel erhältlich oder werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt. Wie in Reaktionsschema C2 angegeben ist, werden viele aryl- und heteroarylsubstituierten Arylessigsäuresäuren durch Suzuki-Kopplungen der entsprechenden Arylboronsäuren oder Arylboronatester mit den gewünschten Arylhalogeniden hergestellt (für eine Übersicht der Suzuki-Kopplungsreaktion siehe A. R. Martin und Y. Yang in Acta Chem. Scand. 1993, 47, 221 oder J. Am. Chem. Soc. 2000, 122(17), 4020). Beispielsweise wird der 3-Pinacolboronatester von Ethyl-3-bromphenylacetat unter Verwendung des von Masuda et. al in J. Org. Chem. 2000, 65, 164, beschriebenen Verfahrens hergestellt. Der 3-Pinacolboronatester von Ethyl-3-bromphenylacetat wird dann mit dem gewünschten Arylhalogenid gekoppelt, wobei die gewünschte 3-Aryl-phenylessigsäure erhalten wird (siehe Synlett. 2000, 6, 829). Hydroxysubstituierte Arylessigsäureester werden mit Alkylhalogeniden und Benzylhalogeniden durch dem Fachmann bekannte Verfahren alkyliert. Reaktionsschema C2
    Figure 00350001
  • Für eine Übersicht der Herstellung von Diarylethern siehe Angew. Chem. Int. Ed., 1999, 38(16), 2345. Mit einer Alkyletherverknüpfung substituierte Arylessigsäuren werden unter Verwendung von Mitsunobu-Bedingungen hergestellt (für eine Übersicht siehe Synthesis 1981, 1). Typischerweise wird die Kopplung zwischen einer Phenolkomponente und einem Benzylalkohol durch Zugabe von Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat oder Diisopropylazodicarboxylat in einem reaktionsinerten Lösemittel, wie Methylenchlorid oder THF, erreicht.
  • Alternativ werden Phosphonate der Formel 7 von Reaktionsschema D wie in Reaktionsschema D angegeben hergestellt. Allgemein wird Triethylphosphit langsam zu Epibrom- oder Epichlorhydrin (10) bei einer Temperatur von etwa 135 °C gegeben. Bei der Zugabe von Triethylphosphit fällt die Temperatur auf etwa 105 °C. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht refluxiert und das Produkt, eine Verbindung der Formel 11, wird durch Vakuumdestillation isoliert (siehe Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 1992, 165, 71, oder US-Patent 2 627 521). Die erforderlichen Grignard-Lösungen werden aus den entsprechenden Arylhalogeniden nach dem Fachmann bekannten Verfahren in einem reaktionsinerten Lösemittel, vorzugsweise einem Etherlösemittel, wie THF, hergestellt und auf etwa -30 °C gekühlt. Katalytisches Kupfer(I)-iodid wird zugegeben, worauf die Zugabe des Epoxids der Formel 11 folgt [Phosphorus, Sulfur Silicon Relat. Elem. 1995, 105, 45]. Die erforderlichen Arylhalogenide (beispielsweise 3-Brom-biphenyl) sind im Handel erhältlich oder werden durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt.
  • Die erhaltenen Alkohole werden dann, vorzugsweise unter Verwendung einer Swern-Oxidation [Synthesis 1981, 165-185] oder von Dess-Martin-Reagens [J. Org. Chem. 1983, 48, 4155] oxidiert. Alternative Oxidationsverfahren, wie eine Pfitzner-Moffatt-Reaktion, Chromtrioxid-Pyridin-Komplex [R. Ratcliffe et al., J. Org. Chem. 1970, 35, 4000], TEMPO-Bleichmittel [Tet. Lett. 1992, 33, 5029], Jones-Oxidation, Mangandioxid, Pyridiniumchlorchromat oder Pyridiniumdichromat, können ebenfalls zur Herstellung von Ketophosphonaten der Formel 7 von Reaktionsschema D verwendet werden. Reaktionsschema D
    Figure 00360001
  • Ein Enon der Formel 8 von Reaktionsschema E (das auch wie in Reaktionsschema C angegeben hergestellt werden kann) wird zu einem Gemisch von Alkoholdiastereomeren der Formel 9 von Reaktionsschema E durch dem Fachmann bekannte Verfahren reduziert. Allgemein wird die Doppelbindung des Enons zunächst durch katalytische Hydrierung reduziert. Vorzugsweise wird die Doppelbindung durch Hydrierung über einem Edelmetallkatalysator, wie Palladium-auf-Kohle oder Platinoxid, in einem reaktionsinerten Lösemittel, wie Ethylacetat, Methanol oder Ethanol, bei einer Temperatur von Umgebungstemperatur bis etwa Rückflusstemperatur des Lösemittels, das verwendet wird, unter 1 bis 4 Atmosphären Wasserstoff reduziert. Das gebildete Keton wird dann mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Natriumborhydrid, in einem protischen Lösemittel, vorzugsweise Ethanol oder Methanol, behandelt, wobei Alkohole der Formel 9 von Reaktionsschema E erhalten werden. Andere selektive Reduktionsmittel, die dem Fachmann bekannt sind, die das Keton, jedoch keine anderen funktionellen Gruppen reduzieren, wie Zinkborhydrid oder Lithiumtriethylborhydrid, können ebenfalls verwendet werden. Die Temperaturwahl beruht auf der Aktivität des Reduktionsmittels und sie beträgt vorzugsweise zwischen etwa 0 °C und Umgebungstemperatur. Falls gewünscht, kann das Gemisch von Alkoholen der Formel 9 durch präparative Chromatographie oder HPLC getrennt werden, wobei das gewünschte 15-(R)-Diastereomer erhalten wird.
  • In der zweiten Reaktionsfolge, die in Reaktionsschema E angegeben ist, wird ein Enon der Formel 8 zunächst mit einem Hydridreduktionsmittel in Gegenwart eines chiralen Katalysators behandelt. Wenn der Ausdruck "Hydridreduktionsmittel" hier verwendet wird, bezeichnet er eine Verbindung, die eine Verbindung mit einer höheren Oxidationsstufe durch Übertragung von Wasserstoff auf die Verbindung einer höheren Oxidationsstufe reduzieren kann. Ein bevorzugtes Hydridreduktionsmittel ist Catecholboran. Ein bevorzugter chiraler Katalysator zur enantioselektiven Durchführung derartiger Reak tionen ist das (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin-Reagens (Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin) (siehe das Verfahren gemäß der Beschreibung in Eur. J. Org. Chem. 1999, 2655). Die Reduktion wird in einem reaktionsinerten Lösemittel, vorzugsweise einem aprotischen Lösemittel, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa -100 °C bis Umgebungstemperatur durchgeführt. Eine bevorzugte Temperatur für diese Reaktion beträgt etwa -40 °C. Alternative Verfahren und Katalysatoren, die zum Bewirken einer stereoselektiven Reduktion des Enoncarbonyls verwendet werden, sind in J. Am. Chem. Soc. 1995, 117, 2675; J. Am. Chem. Soc. 1979, 101, 5843; Tett. Lett. 1990, 31, 611; US-Patent 6 037 505; und Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 1986, beschrieben. Die Doppelbindung des Allylalkohols wird dann reduziert, wobei die Verbindung der Formel 9a erhalten wird. Vorzugsweise wird die Doppelbindung durch Hydrierung über einen Edelmetallkatalysator, wie Palladium-auf-Kohle oder Platinoxid, in einem reaktionsinerten Lösemittel, wie Ethylacetat, Methanol oder Ethanol, bei Umgebungstemperatur bis zur Rückflusstemperatur des verwendeten Lösemittels, unter 1 bis 4 Atmosphären Wasserstoff reduziert. Reaktionsschema E
    Figure 00390001
  • Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel 9b ist in Reaktionsschema F angegeben. Allgemein wird Tetrahydropyrrolizin-3,5-dion (die Verbindung der Formel 12 von Reaktionsschema F) gemäß der Beschreibung in US-Patent 4 663 464 oder J. Med. Chem. 1987, 30(3), 498-503 hergestellt. Die Verbindung der Formel 12 von Reaktionsschema F wird dann in einem reaktionsinerten Lösemittel, vorzugsweise einem aprotischen Lösemittel, bei einer geeigneten Temperatur gelöst. Vorzugsweise wird die Verbindung in Methylenchlorid bei etwa 0 °C gelöst. Das Reaktionsgemisch wird dann mit dem entsprechenden Grignard-Reagens behandelt (für weitere Literaturstellen zur Zugabe von Grignard-Reagenzien zu Formel 12 von Reaktionsschema F siehe Syn. Comm 1988, 18(1), 37-44; Helv., Chim. Acta 1987, 70, 2003-2010). Das Reaktionsgemisch kann auf Umgebungstemperatur erwärmt werden, um eine vollständige Reaktion zu bewirken. Das gebildete Keton wird dann mit einem Reduktionsmittel, vorzugsweise Natriumborhydrid, in einem protischen Lösemittel, vorzugsweise Ethanol oder Methanol, behandelt. Andere selektive Reduktionsmittel, die das Keton, jedoch keine anderen funktionellen Gruppen reduzieren, beispielsweise Zink borhydrid oder Lithiumtriethylborhydrid, können ebenfalls verwendet werden. Die Temperaturwahl beruht auf der Aktivität des Reduktionsmittels, vorzugsweise von etwa 0 °C bis Umgebungstemperatur. Die gebildete Hydroxylgruppe wird dann in geeigneter Weise geschützt. Standardalkoholschutzgruppen, wie Tetrahydropyranyl, Trimethylsilyl, tert-Butyl-dimethysilyl oder Benzyl, können verwendet werden. Eine bevorzugte Schutzgruppe ist tert-Butyl-dimethysilyl, das durch Standardverfahren gemäß der Beschreibung in T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, John Wiley and Sons Inc., New York, 1991, installiert wird. Bevorzugte Bedingungen für diese Reaktion umfassen die Behandlung des Alkohols in DMF bei Umgebungstemperatur mit 0,1 eq. 4-Dimethylaminopyridin, 1,1 eq. tert-Butyl-dimethylsilylchlorid und 2 eq. Imidazol.
  • Die gebildete Verbindung der Formel 13 von Reaktionsschema F wird dann am Stickstoff mit einem einer Vielzahl von Alkylierungsmitteln der Formel hal-CH2CH2-X-QP zur Einführung der gewünschten Seitenkette alkyliert. Der Amidstickstoff wird zunächst mit einer geeigneten Base in einem reaktionsinerten Lösemittel deprotoniert. Bevorzugte Basen für diese Reaktion umfassen NaN(SiMe3)2 oder Natriumhydrid in einem Lösemittel, wie DMF, Tetrahydrofuran, Dimethoxyethan oder Dioxan. Ein speziell bevorzugtes Lösemittel ist DMF. Der passende Temperaturbereich zur Anionbildung beträgt zwischen -78 °C und etwa der Temperatur, bei der das Lösemittel refluxiert. Vorzugsweise wird die Reaktion bei Umgebungstemperatur durchgeführt. Nach Bildung des Anions wird das Alkylierungsmittel der Formel hal-CH2CH2-X-QP zugegeben und die Lösung bei einer Temperatur zwischen -20 °C und etwa der Temperatur, bei der das Lösemittel refluxiert, gerührt. Eine bevorzugte Temperatur liegt zwischen Umgebungstemperatur und 100 °C. Typische Alkylierungsmittel umfassen primäre Halogenide und primäre Sulfonate. Vorzugsweise wird ein Alkylbromid oder Alkyliodid verwendet. Die Alkoholschutzgruppe wird dann durch dem Fachmann bekannte Verfahren entfernt (siehe T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991), wobei Verbindungen der Formel 9b hergestellt werden. Reaktionsschema F
    Figure 00410001
  • Verbindungen der Formel 9b von Reaktionsschema F werden in Verbindungen der Formel I durch dem Fachmann bekannte Verfahren umgewandelt. In Fällen, in denen die QP-Gruppe ein Carbonsäureester ist, können die Bedingungen einer entweder sauren oder basischen wässrigen Hydrolyse verwendet werden. Typischerweise werden Niederalkylester durch eine basenkatalysierte Hydrolyse in einem reaktionsinerten Lösemittel bei Umgebungstemperatur bis etwa Rückflusstemperatur des verwendeten Lösemittels hydrolysiert. Vorzugsweise wird der Niederalkylester mit wässrigem 1N Natriumhydroxid in Methanol bei einer geeigneten Temperatur, vorzugsweise bei Umgebungstemperatur hydrolysiert. Wenn QP ein Benzylester oder tert-Butylester ist, werden Standardentschützungsverfahren gemäß der Beschreibung bei T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2. Auflage, John Wiley and Sons, Inc., New York, 1991, verwendet. Wenn QP ein Nitril und keine geschützte Carbonsäure ist, ist ein bevorzugtes Verfahren zur Herstellung des Tetrazols eine Behandlung des Nitrils mit Dibutylzinnoxid und Trimethylsilylazid in refluxierendem Toluol (S. J. Wittenberger und B. G. Donner, J. Org. Chem. 1993, 58, 4139-4141). Für eine Übersicht über alternative Herstellungen von Tetrazolen siehe R. N. Butler, Tetrazoles, in Comprehensive Heterocyclic Chemistry, K. T. Potts, Hrsg., Pergamon Press, Oxford, 1984, Band 5, S. 791-838.
  • Die Verwendungsmöglichkeiten der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Hypertonie, Leberinsuffizienz, Verlust der Durchgängigkeit des Ductus arteriosus, grünem Star oder okulärer Hypertonie bei einem Patienten werden durch die Aktivität dieser Agonisten in herkömmlichen Assays, die den Prostaglandin-E2-Rezeptor-Subtyp-Bindungsassay, den cyclisches-AMP-Assay umfassen und in-vivo-Assays, die die blutdrucksenkende Wirkung von Verbindungen der Formel I zeigen, gezeigt. Die Verwendungsmöglichkeiten der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Leberinsuffizienz kann durch ein in-vivo-Leberinsuffizienzmodell gezeigt werden. Derartige Assays liefern auch ein Mittel, durch das die Aktivitäten der für den EP4-Rezeptor selektiven Agonisten der Formel I mit einander und mit der Aktivität anderer bekannter Verbindungen und Zusammensetzungen verglichen werden können. Die Ergebnisse dieser Vergleiche sind zur Bestimmung von Dosierungshöhen des EP4-selektiven Agonisten der Formel I bei Säugern einschließlich Menschen zur Behandlung derartiger Erkrankungen verwendbar.
  • Die Verabreichung der selektiven EP4-Rezeptoragonisten entsprechend den Verwendungsmöglichkeiten dieser Erfindung kann auf eine beliebige Weise erfolgen, die den EP4-Rezeptor-selektiven Agonisten systemisch und/oder lokal (beispielsweise am Ductus arteriosus, an der Leber, dem Gefäßsystem oder dem Auge) zuführt. Diese Verfahren umfassen orale Wege, parenterale, intraduodenale Wege und dergleichen. Allgemein werden die Verbindungen dieser Erfindung oral verabreicht, doch kann eine parenterale Verabreichung (beispielsweise intravenös, intramuskulär, transdermal, subkutan, rektal oder intramedullär) verwendet werden, beispielsweise wenn eine orale Verabreichung für das Ziel unpassend ist oder wenn der Patient zur Einnahme des Arzneimittels unfähig ist.
  • Die Verwendungsmöglichkeiten dieser Erfindung werden zur Behandlung von Hypertonie, Leberinsuffizienz, Verlust der Durchgängigkeit des Ductus arteriosus, grünem Star oder okulärer Hypertonie verwendet und diese kann durch entweder systemische oder lokale Applikation (beispielsweise an Ductus arteriosus, Leber, Gefäßsystem oder Auge) der selektiven EP4-Rezeptoragonisten durchgeführt werden. Die selektiven EP4-Rezeptoragonisten, die bei den Verwendungsmöglichkeiten dieser Erfindung verwendbar sind, werden an den Orten des Gefäßsystems, der Leber, des Ductus arteriosus oder des Auges beispielsweise entweder durch Injektion der Verbindung in einem geeigneten Lösemittel oder in Fällen einer offenen Operation durch dort lokale Applikation der Verbindung in einem geeigneten Vehikel, Träger oder Verdünnungsmittel appliziert. In bestimmen Fällen kann es günstig sein, den selektiven EP4-Rezeptoragonisten über einen Katheter an dem zu behandelnden Ort zu verabreichen. Zur Verabreichung am Auge kann eine ophthalmologische Zubereitung, beispielsweise ein Gel, eine Salbe oder eine ophthalmologische Lösung oder Suspension, verwendet werden.
  • In jedem Fall hängen die Menge und das Timing von verabreichten Verbindungen von dem zu behandelnden Subjekt, der Schwere der Beeinträchtigung, der Art der Verabreichung und dem Urteil des verschreibenden Arztes ab. Daher sind wegen der Schwankung von Patient zu Patient die hier angegebenen Dosierungen eine Richtlinie und der Arzt kann Dosen der Verbindung titrieren, um eine Behandlung zu erreichen (beispielsweise Hypertonie zu verringern), die der Arzt als für den Patienten geeignet erachtet. Bei der Überlegung des gewünschten Grades einer Behandlung muss der Arzt eine Vielzahl von Faktoren, wie das Alter des Patienten, das Körpergewicht des Patienten, ein Symptom, das Vorhandensein einer bereits bestehenden Erkrankung, die gewünschte therapeutische Wirkung, den Verabreichungsweg und die Dauer der Behandlung und dergleichen ausbalancieren. Beim erwachsenen Menschen beträgt die verabreichte Dosis allgemein 1 μg bis 100 mg bei oraler Verabreichung von einmal bis mehrere Male pro Tag und von 0,1 μg bis 10 mg bei parenteraler Verabreichung (vorzugsweise intravenös) von einmal bis zu mehrere Male pro Tag oder bei kontinuierlicher Verabreichung während 1 bis 24 h pro Tag durch intravenöse Infusion. Für die Behandlung von Neugeborenen muss die Dosierung entsprechend dem geringen Alter des Patienten und dem niedrigen Körpergewicht eingestellt werden. Allgemein wird bei den Verfahren der vorliegenden Erfindung eine Menge einer Verbindung der Formel I verwendet, die zur Behandlung von Hypertonie, Leberinsuffizienz, Verlust der Durchgängigkeit des Ductus arteriosus, grünem Star oder okulärer Hypertonie ausreichend ist. Da die zu verabreichenden Dosen von verschiedenen Bedingungen abhängen, gibt es Fälle, in denen niedrigere oder höhere Dosen als die oben angegeben Bereiche verwendet werden können.
  • Die bei den Verwendungsmöglichkeiten dieser Erfindung verwendeten Verbindungen werden allgemein in der Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung verabreicht, die mindestens eine der Verbindungen dieser Erfindung zusammen mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger, Vehikel oder Verdünnungsmittel umfasst. Daher kann der selektive EP4-Rezeptoragonist individuell in jeder herkömmlichen lokalen, oralen, intranasalen, parenteralen, rektalen, topischen (einschließlich ophthalmologischen) oder transdermalen Dosierungsform verabreicht werden.
  • Zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung die Form von Lösungen, Suspensionen, Tabletten, Pillen, Kapseln, Pulvern und dergleichen erhalten. Tabletten, die verschiedene Streckmittel, wie Natriumcitrat, Calciumcarbonat und Calciumphosphat, enthalten, werden zusammen mit verschiedenen den Zerfall fördernden Mitteln, wie Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapiokastärke, und bestimmten komplexen Silicaten zusammen mit Bindemitteln, wie Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Akaziengummi, verwendet. Ferner sind Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum, häufig für Tablettierungszwecke sehr günstig. Feste Zusammensetzungen einer ähnlichen Art werden auch als Füllstoffe in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet; bevorzugte Materialien in diesem Zusammenhang umfassen ferner Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglykole mit hohem Molekulargewicht. Wenn wässrige Suspensionen und/oder Elixiere zur oralen Verabreichung gewünscht werden, können die Zusammensetzungen dieser Erfindung mit verschiedenen Süßungsmitteln, Aromatisierungsmitteln, Farbmitteln, Emulgatoren und/oder Suspendiermitteln sowie Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Polyethylenglykol, Glycerin oder verschiedenen ähnlichen Kombinationen derselben kombiniert werden.
  • Für Zwecke einer parenteralen Verabreichung können Lösungen in Sesam- oder Erdnussöl oder in wässrigem Propylenglykol sowie sterile wässrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen Salze verwendet werden. Derartige wässrige Lösungen können, falls nötig, in geeigneter Weise gepuffert werden und das flüssige Verdünnungsmittel kann zunächst mit ausreichend Kochsalzlösung oder Glucose isotonisch gemacht werden. Diese wässrigen Lösungen sind für Zwecke einer intravenösen, intramuskulären, subkutanen und intraperitonealen Injektion besonders geeignet. In diesem Zusammenhang sind die verwendeten sterilen wässrigen Medien alle ohne weiteres durch dem Fachmann bekannte Standardtechniken erhältlich.
  • Für Zwecke einer transdermalen (beispielsweise topischen) Verabreichung werden verdünnte sterile wässrige oder partiell wässrige Lösungen (üblicherweise in einer Konzentration von 0,1 % bis 5 %), die ansonsten ähnlich den obigen parenteralen Lösungen sind, hergestellt.
  • Für Zwecke einer ophthalmologischen Verabreichung ist eine wässrige Lösung der Verbindung der Formel I allgemein bevorzugt (ein typischer Konzentrationsbereich beträgt 0,001 bis etwa 1 % (Gewicht/Volumen)). Die wässrige Lösung kann dann durch Einträufeln von Tropfen der Lösung in die Augen eines Patienten verabreicht werden (üblicherweise 1 bis 2 Tropfen 1- bis 4-mal pro Tag verabreicht). Für Verbindungen der Formel I mit geringerer Wasserlöslichkeit kann eine wässrige Suspension bevorzugt sein. Andere einschlägig bekannte ophthalmologische Zusammensetzungen, beispielsweise viskose oder halbviskose Gele oder andere Arten fester oder halbfester Zusammensetzungen, die Verbindungen der Formel I enthalten, können verwendet werden. Die ophthalmologische Zusammensetzung kann auch ein Konservierungsmittel, wie Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol, Edetatdinatrium, Phenylethylalkohol, Phenylquecksilber(II)-acetat, Phenylquecksilber(II)-nitrat, Methylparaben, Propylparaben, Polyquaternium-1-sorbinsäure, Thimerosal oder andere bekannte Konservierungsmittel enthalten (ein typischer Konzentrationsbereich des Konservierungsmittels beträgt 0,001 bis 1,0 % (Gewicht/Volumen)). Ein grenzflächenaktives Mittel, wie Tween 80, kann ebenfalls in der ophthalmologischen Zusammensetzung verwendet werden. Verschiedene Vehikel, wie Polyvinylalko hol, Povidone, Hydroxypropylmethylcellulose, Poloxamere, Carboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulosecyclodextrin und Wasser können für die ophthalmologische Zusammensetzung verwendet werden. Die Tonizität der ophthalmologischen Zusammensetzung kann unter Verwendung eines Tonizitätseinstellmittels, wie Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Mannit oder Glycerin, eingestellt werden. Die ophthalmologische Zusammensetzung kann vorzugsweise auf einen Bereich von 4,5 bis 8,0 unter Verwendung von Puffern, wie Acetatpuffer, Citratpuffer, Phosphatpuffer und Boratpuffer, gepuffert werden. Der pH-Wert der ophthalmologischen Zusammensetzung kann vorzugsweise auf einen Bereich zwischen 4,5 bis 8,0 unter Verwendung einer geeigneten Säure oder Base eingestellt werden. Antioxidationsmittel, wie Natriummetabisulfit, Natriumthiosulfat, Acetylcystein, butyliertes Hydroxyanisol und butyliertes Hydroxytoluol, können ebenfalls in der ophthalmologischen Zusammensetzung verwendet werden.
  • Verfahren zur Herstellung verschiedener pharmazeutischer Zusammensetzungen mit einer bestimmten Menge eines Wirkstoffs sind dem Fachmann bekannt oder im Licht dieser Offenbarung offensichtlich. Für Beispiele für Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen siehe Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Alfonso R. Gennaro, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 19. Auflage (1995).
  • Vorteilhafterweise stellt die vorliegende Erfindung ferner Kits zur Verwendung durch einen Verbraucher zur Behandlung von Hypertonie, Leberinsuffizienz, Verlust der Durchgängigkeit des Ductus arteriosus, grünem Star oder okulärer Hypertonie bereit. Die Kits umfassen a) eine pharmazeutische Zusammensetzung, die einen selektiven EP4-Rezeptoragonisten der Formel I umfasst, und b) Anleitungen, die Verfahren zur Verwendung der pharmazeutischen Zusammensetzungen zur Behandlung von Hypertonie, Leberinsuffizienz, Verlust der Durchgängigkeit des Ductus arteriosus, grünem Star oder okulärer Hypertonie beschreiben.
  • Ein "Kit", das in der vorliegenden Anwendung verwendet wird, umfasst einen Behälter zur Aufnahme der pharmazeutischen Zusammensetzungen und es kann auch ein geteilter Behälter, wie eine geteilte Tasche oder ein geteiltes Folienpaket, umfassen. Der Behälter kann in jeder herkömmlichen Gestalt oder Form, die einschlägig bekannt ist, die aus einem pharmazeutisch akzeptablen Material besteht, beispielsweise eine Papier- oder Kartonschachtel, eine Flasche oder ein Tiegel aus Glas oder Kunststoff, ein wiederverschließbarer Beutel (beispielsweise zur Aufnahme einer "Nachfüllung" von Tabletten zur Platzierung in verschiedene Behälter) oder eine Blisterpackung mit individuellen Dosen zum Herauspressen aus der Packung entsprechend einem therapeutischen Schema sein. Der verwendete Behälter kann von der beteiligten exakten Dosierungsform abhängen, beispielsweise kann eine herkömmliche Kartonschachtel nicht allgemein zur Aufnahme einer flüssigen Suspension verwendet werden. Es ist durchführbar, dass mehr als ein Behälter zusammen in einer einzigen Packung verwendet werden, wobei eine einzige Dosierungsform vertrieben wird. Beispielsweise können Tabletten in einer Flasche enthalten sein, die wiederum in einer Schachtel enthalten ist.
  • Ein Beispiel für ein derartiges Kit ist eine sogenannte Blisterpackung. Blisterpackungen sind in der Verpackungsindustrie bekannt und werden in weitem Umfang zur Verpackung pharmazeutischer Einheitsdosierungsformen (Tabletten, Kapseln und dergleichen) verwendet. Blisterpackungen bestehen allgemein aus einer Lage eines relativ steifen Materials, die mit einer Folie eines vorzugsweise transparenten Kunststoffmaterials bedeckt ist. Während des Verpackungsverfahrens werden in der Kunststofffolie Vertiefungen gebildet. Die Vertiefungen weisen die Form und Größe von zu verpackenden individuellen Tabletten oder Kapseln auf oder können die Größe und Form, die für mehrere zu verpackende Tabletten und/oder Kapseln geeignet ist, aufweisen. Als Nächstes werden die Tabletten oder Kapseln entsprechend in die Vertiefungen gegeben und die Lage eines relativ steifen Materials gegen die Kunststofffolie auf der Seite der Folie, die entgegengesetzt der Richtung ist, in der die Vertiefungen gebildet wurden, gesiegelt. Infolgedessen sind die Tabletten oder Kapseln in den Vertiefungen zwischen der Kunststofffolie und der Lage nach Wunsch individuell versiegelt oder kollektiv versiegelt. Vorzugsweise ist die Festigkeit der Lage derart, dass die Tabletten oder Kapseln aus der Blisterpackung durch manuelles Anwenden von Druck auf die Vertiefungen, wodurch in der Lage am Ort der Vertiefung eine Öffnung gebildet wird, entfernt werden. Die Tablette oder Kapsel kann dann über die Öffnung entfernt werden.
  • Es kann erwünscht sein, eine schriftliche Gedächtnishilfe, wenn die schriftliche Gedächtnishilfe derart ist, dass sie eine Information und/oder Anleitungen für den Arzt, Pharmazeuten oder anderen Helfer im Gesundheitsbereich oder einen Patienten enthält, beispielsweise in der Form von Zahlen in der Nähe der Tabletten oder Kapseln, wobei die Zahlen den Tagen des Protokolls entsprechen, nach dem die so spezifizierten Tabletten oder Kapseln eingenommen werden sollten, oder eine Karte ist, die die gleiche Art einer Information enthält, bereitzustellen. Ein weiteres Beispiel für eine derartige Gedächtnishilfe ist ein auf die Karte gedruckter Kalender, beispielsweise wie folgt "erste Woche, Montag, Dienstag", ... und dergleichen ... "zweite Woche, Montag, Dienstag, ..." und dergleichen. Andere Variationen von Gedächtnishilfen sind ohne weiteres klar. Eine "Tagesdosis" kann eine einzelne Tablette oder Kapsel oder mehrere Tabletten oder Kapseln, die an einem gegebenen Tag einzunehmen sind, sein.
  • Eine weitere spezielle Ausführungsform eines Kits ist eine Dispensiervorrichtung, die so gestaltet ist, dass sie die Tagesdosen jeweils einzeln dispensiert. Vorzugsweise ist die Dispensiervorrichtung mit einer Gedächtnishilfe so ausgestattet, dass die Compliance mit dem Protokoll weiter erleichtert wird. Ein Beispiel für eine derartige Gedächtnishilfe ist eine mechanische Zählvorrichtung, die die Zahl der Tagesdosen, die dispensiert wurden, anzeigt. Ein weiteres Beispiel für eine derartige Gedächtnishilfe ist ein batteriebetriebener Mikrochipspeicher, der mit einer Flüssigkristallablesevorrichtung oder einem akustischen Erinnerungssignal gekoppelt ist, der beispielsweise das Datum ausliest, an dem die letzte Tagesdosis entnommen wurde, und/oder einen daran erinnert, wann die nächste Dosis zu nehmen ist.
  • Die Kits der vorliegenden Erfindung können auch zusätzlich zu einem selektiven EP4-Rezeptoragonisten der Formel I eine oder mehrere zusätzliche pharmazeutisch aktive Verbindungen umfassen. Vorzugsweise ist die weitere Verbindung ein HMG-CoA-Reduktaseinhibitor oder ein blutdrucksenkendes Mittel. Die weitere Verbindung oder Verbindungen können in der gleichen Dosierungsform wie der selektive EP4-Rezeptoragonist der Formel I oder in unterschiedlichen Dosierungsformen verabreicht werden. In ähnlicher Weise können die zusätzlichen Verbindungen gleichzeitig mit dem selektiven EP4-Rezeptoragonisten der Formel I oder an unterschiedlichen Zeitpunkten verabreicht werden.
  • Bei den Verwendungsmöglichkeiten der vorliegenden Erfindung ist verständlich, dass die selektiven EP4-Rezeptoragonisten der Formel I in Kombination mit anderen pharmazeutischen Mitteln verabreicht werden können. Beispielsweise können bei den Verwendungsmöglichkeiten zur Behandlung von Hypertonie die selektiven EP4-Rezeptoragonisten der Formel I in Kombination mit einem anderen blutdrucksenkenden Mittel verabreicht werden. Bestimmte Patienten, die an Hypertonie lei den, leiden auch an anderen Störungen, wie Hypercholesterinämie oder Hypertriglyceridämie. In derartigen Fällen ist verständlich, dass die selektiven EP4-Rezeptoragonisten der Formel I in Kombination mit einem HMG-CoA-Reduktaseinhibitor verabreicht werden können. Für an grünem Star leidende Patienten können die selektiven EP4-Rezeptoragonisten in Kombination mit einem anderen Mittel gegen grünem Star verabreicht werden.
  • Jeder HMG-CoA-Reduktaseinhibitor kann als zusätzliche Verbindung in dem Kombinationstherapieaspekt der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Der Ausdruck "HMG-CoA-Reduktaseinhibitor" oder "Statin" bezeichnet eine Verbindung, die die Biosynthese von Hydroxymethylglutaryl-Coenzym A in Mevalonsäure, die durch das Enzym HMG-CoA-Reduktase katalysiert wird, hemmt. Eine derartige Hemmung kann durch den Fachmann gemäß Standardassays ohne weiteres bestimmt werden (beispielsweise Methods of Enzymology 1981, 71, 455-509; und die dort angegebenen Literaturstellen). Eine Vielzahl dieser Verbindungen ist im Folgenden beschrieben und mit Literaturstelle angegeben. HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren können durch auf dem Gebiet der Chemie bekannte Verfahren ohne weiteres hergestellt werden. Mevastatin, Lovastatin, Pravastatin, Velostatin, Simvastatin, Fluvastatin, Cerivastatin und Mevastatin, Dalvastatin, Fluindostation und Rivastatin können gemäß den Verfahren, die in US-Patent 3 983 140, US-Patent 4 231 938, US-Patent 4 346 227, US-Patent 4 448 784, US-Patent 4 450 171, US-Patent 4 739 073, US-Patent 5 177 080, US-Patent 5 177 080, der europäischen Patentanmeldung 738 510 A2, der europäischen Patentanmeldung 363 934 A1 bzw. EP 491 226 angegeben sind, hergestellt werden.
  • Atorvastatin kann ohne weiteres gemäß der Beschreibung in US 4 681 893 hergestellt werden. Das Hemicalciumsalz von Atorvastatin, das derzeit als Lipitor® verkauft wird, kann ohne weiteres gemäß der Beschreibung in US-Patent 5 273 995 her gestellt werden. Andere pharmazeutisch akzeptable kationische Salze von Atorvastatin können ohne weiteres durch Umsetzung der Form der freien Säure von Atorvastatin mit einer entsprechenden Base, üblicherweise ein Äquivalent, in einem Colösemittel hergestellt werden. Andere HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren sind dem Fachmann bekannt. Beispiele für auf dem Markt vertriebene Produkte, die HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren enthalten, die in Kombination mit Verbindungen der Formel I bei den Verwendungsmöglichkeiten der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen Lescol®, Lipitor®, Mevacor®, Pravachol® und Zocor®.
  • Vorzugsweise ist das Statin Mevastatin, Lovastatin, Pravastatin, Velostatin, Simvastatin, Fluvastatin, Cerivastatin, Mevastatin, Dalvastatin, Fluindostatin oder Atorvastatin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung.
  • Besonders bevorzugt ist das Statin Atorvastatin, noch besser Atorvastatin-Calcium.
  • Die selektiven EP4-Rezeptoragonisten der Formel I können auch in Kombination mit Antihypertonika bei den Verwendungsmöglichkeiten der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von Hypertonie verabreicht werden. Beispiele für Klassen von Verbindungen, die zur Behandlung von Hypertonie verwendet werden können (Antihypertonika) umfassen Calciumkanalblocker, Inhibitoren des Angiotensin Converting Enzyme (ACE), Diuretika, Angiotensin-II-Rezeptorblocker, β-Adrenorezeptorenblocker und α-Adrenorezeptorenblocker. Ferner wurden Kombinationen von Verbindungen in den oben angegebenen Klassen zur Behandlung von Hypertonie verwendet.
  • Einige Beispiele für spezielle Calciumkanalblocker, die in Kombination mit den selektiven EP4-Rezeptoragonisten der Formel I verwendet werden können, umfassen Amlodipin einschließlich des Besylatsalzes; Nifedipin; Lercanidipin, Verapamil und Diltiazem. Einige Beispiele für spezielle α- Adrenorezeptorenblocker und verwandte Verbindungen umfassen Doxazosin einschließlich des Mesylatsalzes; Prazosin einschließlich des Hydrochloridsalzes; und Prazosinhydrochlorid/Polythiazid. Einige Beispiele für spezielle β-Adrenorezeptorenblocker, die in Kombination mit den selektiven EP4-Rezeptoragonisten der Formel I verwendet werden können, umfassen Sotalol einschließlich des Hydrochloridsalzes; Timolol einschließlich des Maleatsalzes; Propanolol einschließlich des Hydrochloridsalzes; Acebutolol einschließlich von dessen Hydrochloridsalz; Betaxolol einschließlich des Hydrochloridsalzes; Penbutolol einschließlich von dessen Sulfatsalz; Nadolol; Bisoprolol einschließlich des Fumaratsalzes; Atenolol; und Metoprolol einschließlich des Succinatsalzes. Angiotensin-II-Inhibitoren, wie Candesartan, Cilexetil, Irbesartan, Losartan-Kalium, Valsartan und Telmisartan können ebenfalls in Kombination mit den selektiven EP4-Rezeptoragonisten der Formel I verwendet werden. Diuretika, wie Carbonsäureanhydraseinhibitoren, Kombinationsdiuretika, Schleifendiuretika, kaliumsparende Diuretika und Thiazid und verwandte Diuretika, können in Kombination mit den Verbindungen der Formel I verwendet werden. Einige Beispiele für spezifische Diuretika, die in Kombination mit den Verbindungen der Formel I verwendet werden können, umfassen Hydrochlorthiazid, Dichlorphenamid, Spironolacton mit Hydrochlorthiazid, Triamteren, Hydrochlorthiazid mit Triamteren, Amiloridhydrochlorid, Amiloridhydrochlorid mit Hydrochlorthiazid, Torsemid, Ethacrynsäure, Furosemid, Hydroflumethazid, Chlorthiazid, Methyclothiazid, Indapamid, Metolazon, Polythiazid und Chlorthalidon. Einige Beispiele für spezielle ACE-Inhibitoren, die Quinapril, Captopril, Alacepril, Moveltipril, Zofenopril, Enalapril, Enalaprilat, Delapril, Ramipril, Spirapril, Lisinopril, Benazepril, Cilazapril, Perindopril, Fosinopril und Trandolapril umfassen, können ebenfalls in Kombination mit den selektiven EP4-Rezeptoragonisten der Formel I verwendet werden.
  • Eine Kombinationstherapie kann auch bei den Verwendungsmöglichkeiten der vorliegenden Erfindung zur Behandlung von grünem Star oder okulärer Hypertonie verwendet werden. Zur Behandlung von grünem Star oder okulärer Hypertonie können die selektiven EP4-Rezeptoragonisten der Formel I mit anderen Medikamenten, von denen bekannt ist, dass sie zur Behandlung von grünem Star verwendbar sind (Mittel gegen grünen Star), wie β-Adrenorezeptorenblocker, Carboanhydraseinhibitoren, Miotika, und Sympathomimetika, kombiniert werden. Beispielsweise können β-adrenerge Mittel, wie Betaxolol einschließlich von dessen Hydrochloridsalz und Timolol einschließlich von dessen Maleatsalz, mit den selektiven EP4-Rezeptoragonisten der Formel I kombiniert werden. Einige Beispiele für spezifische Kohlensäureanhydraseinhibitoren, die in Kombination mit den selektiven EP4-Rezeptoragonisten der Formel I verwendet werden können, umfassen Brinzolamid, Dichlorphenamid und Dorzolamid einschließlich von dessen Hydrochloridsalz. Miotika, wie Demecariumbromid, können ebenfalls in Kombination mit den selektiven EP4-Rezeptoragonisten der Formel I verwendet werden. Sympathomimetika, wie Brimonidin, einschließlich dessen Tartratsalz, Pheniramin einschließlich dessen Maleatsalz und Phenylephrin einschließlich dessen Hydrochloridsalz können in Kombination mit den selektiven EP4-Rezeptoragonisten der Formel I verwendet werden.
  • In dem Kombinationstherapieaspekt der Verwendungsmöglichkeiten der vorliegenden Erfindung können die selektiven EP4-Rezeptoragonisten der Formel I und beliebige zusätzliche Verbindungen, wie die HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren und/oder Antihypertonika oder Mittel gegen grünen Star, in der gleichen Dosierungsform oder in getrennten Dosierungsformen verabreicht werden. Die Dosierungsformen können die gleichen (beispielsweise beide Tabletten) oder verschieden sein. In ähnlicher Weise können die Verbindungen zum gleichen Zeitpunkt oder zu verschiedenen Zeitpunkten verabreicht werden. Alle Variationen sollen von den Verwen dungsmöglichkeiten der vorliegenden Erfindung umfasst werden.
  • Die hier angegebenen Dokumente einschließlich aller Patente und Patentanmeldungen sind hierdurch als Bezug aufgenommen.
  • Experimenteller Abschnitt
  • Allgemeine experimentelle Verfahren
  • NMR-Spektren wurden auf einem Varian Unity 400 Spectrometer (Varian Co., Palo Alto, Kalifornien) bei etwa 23 °C mit 400 MHz für Protonkerne aufgezeichnet. Chemische Verschiebungen sind in parts per million ausgedrückt. Die Peakformen werden wie im Folgenden bezeichnet: s, Singulett, d, Duplett, t, Triplett, q, Quartett, m, Multiplett, bs, breites Singulett. Atmospheric pressure chemical ionization (APCI)-Massenspektren wurden auf einem Fisons Platform II Spectrometer (Micromass Inc., Beverly, Massachusetts) erhalten. Wenn die Intensität von chlor- oder bromhaltigen Ionen beschrieben wird, wurde das erwartete Intensitätsverhältnis beobachtet (etwa 3:1 für 35Cl/37Cl-haltige Ionen und 1:1 für 79Br/81Br-haltige Ionen) und die Intensität von nur dem Ion niedrigerer Masse angegeben.
  • Chromatographie mit mittlerem Druck wurde unter Verwendung eines Biotage Purification System (Biotage, Dyax Corporation, Charlottesville, Virginia) unter Stickstoffdruck durchgeführt. Flashchromatographie wurde mit entweder Baker Silica Gel (40 μm) (J. T. Baker, Phillipsburg, N. J.) oder Silica Gel 60 (EM Sciences, Gibbstown, N. J.) in Glassäulen unter niedrigem Stickstoffdruck durchgeführt. Radialchromatographie wurde unter Verwendung eines Chromatotron (Harrison Research, Palo Alto, Kalifornien) durchgeführt. Präparative Chromatographie wurde unter Verwendung von Analtech Uniplates Silica Gel GF (20 × 20 cm) (Analtech, Inc. Newark, DE) durchgeführt. Die als Reaktionslösemittel verwendeten Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF) und Dichlormethan (CH2Cl2) waren eine wasserfreie Qualität, die von Aldrich Chemical Company (Milwaukee, Wisconsin) geliefert wurde. Der Ausdruck "konzentriert" bezeichnet das Entfernen eines Lösemittels unter Wasserstrahlvakuum auf einem Rotationsverdampfer. Der Ausdruck "EtOAc" bedeutet Ethylacetat. Der Ausdruck "Et2O" bedeutet Diethylether. Der Ausdruck "Me-OH" bedeutet Methanol. Die Abkürzung "h" steht für Stunden. Der Ausdruck "TBAF" bezeichnet Tetrabutylammoniumfluorid. Der Ausdruck "DMAP" bezeichnet Dimethylaminopyridin. Die Ausdrücke "Dichlormethan" und "Methylenchlorid" sind synonym und werden austauschbar durchgängig in dieser Beschreibung und in den folgenden Verbindungen und im Herstellungsabschnitt verwendet. Der folgende Abschnitt beschreibt Herstellungsbeispiele und Verbindungen der Formel I. Die im Folgenden beschriebenen Verbindungen können bei den Verwendungsmöglichkeiten der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Die hier angegebenen Beispiele sollen spezielle Ausführungsformen der Erfindung erläutern und die Beschreibung oder die Ansprüche in keinster Weise beschränken.
  • Herstellung spezieller Ausführungsformen von Verbindungen der Formel I
  • Der folgende Abschnitt stellt spezielle Ausführungsformen von Verbindungen der Formel I (Verbindungen 1A-1H, 2A-2K, 3A-3M, 4A-4B und 5A-5B) und für deren Synthese verwendbare Herstellungsbeispiele bereit. Die bereitgestellten Verbindungen können bei den Verwendungsmöglichkeiten der vorliegenden Erfindung verwendet werden.
  • Verbindung 1A
  • 4-{3-[2-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäure
  • Stufe A: 5-(3-Oxo-4-phenyl-butyl)-pyrrolidin-2-on
  • Zu einer Lösung von Tetrahydropyrrolizin-3,5-dion (5 g, 36 mmol) in CH2Cl2 (320 ml) bei 0 °C wurde tropfenweise Benzylmagnesiumchlorid (1M Lösung in THF, 39 ml, 39 mmol) gegeben. Die Lösung wurde 3 h bei 0 °C gerührt und mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gequencht. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Lösung mit CH2Cl2 (3 ×) extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie mittleren Drucks unter Elution mit einem Lösemittelgradienten (1 % MeOH in CH2Cl2 zu 2 % MeOH in CH2Cl2) eluiert, wobei 5,9021 g 5-(3-Oxo-4-phenyl-butyl)-pyrrolidin-2-on erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,35-7,18 (m, 5H), 3,69 (s, 2H), 3,56 (m, 1H), 2,50 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,73 (m, 2H), 1,61 (m, 1H).
  • Stufe B: 5-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-pyrrolidin-2-on
  • Zu einer Lösung 5-(3-Oxo-4-phenyl-butyl)-pyrrolidin-2-on (5,902 g, 25,52 mmol) in EtOH (30 ml) bei 0 °C wurde NaBH4 (485 mg, 12,76 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h bei 0 °C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gequencht. Wasser und CH2Cl2 wurden zugegeben. Die wässrige Schicht wurde mit CH2Cl2 (2 ×) gewaschen und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch Chromatographie mittleren Drucks mit einem Lösemittelgradienten (1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc zu 1 MeOH in CH2Cl2) gereinigt, wobei 4,3 g 5-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-pyrrolidin-2-on erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,35-7,16 (m, 5H), 6,02 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,26 (m, 3H), 1,72-1,22 (m, 6H).
  • Stufe C: 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-phenyl-butyl]-pyrrolidin-2-on
  • Zu einer Lösung von 5-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-pyrrolidin-2-on (4,3 g, 18,43 mmol) in DMF (86 ml) wurden tert-Butyldimethylsilylchlorid (3,06 g, 20,3 mmol) und anschließend Imidazol (2,5 g, 37 mmol) und DMAP (225 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h gerührt und mit gesättigtem wässrigem Ammoniumchlorid gequencht. Die wässrige Lösung wurde mit EtOAc (3 ×) gewaschen und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie mittleren Drucks unter Elution mit einem Lösemittelgradienten (CH2Cl2 zu 1 % MeOH in CH2Cl2 zu 2 % MeOH in CH2Cl2) gereinigt, wobei 5,94 g 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-phenyl-butyl]-pyrrolidin-2-on erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,26-7,10 (m, 5H), 5,68 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 2,69 (m, 2H), 2,30-2,16 (m, 3H), 1,66-1,35 (m, 5H), 0,82 (s, 9H), -0,06 (d, 3H), -0,2 (d, 3H).
  • Stufe D: 4-(3-{2-[3-tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-phenyl-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-phenyl-butyl]-pyrrolidin-2-on (3,20 g, 9,21 mmol) in DMF (30 ml) bei 0 °C wurde NaHMDS (1M in THF, 11,5 ml, 11,5 mmol) gegeben. Nach 1 h wurde 4-(3-Brompropyl)-benzoesäuremethylester (2,84 g, 11,0 mmol) zugegeben und das Reaktionsgemisch bei 70 °C 18 h gerührt. Das DMF wurde unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in EtOAc gelöst. Die organische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie mittleren Drucks (30 % EtOAc in Hexanen) gereinigt, wobei 3,39 g 4-(3-{2-[3-tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-phenyl-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) (ausgewählte Peaks) δ 7,92 (m, 2H), 7,25-7,09 (m, 7H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,61 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 2, 78-2,57 (m, 4H), 2,38-2,18 (m, 2H), 0,83 (s, 9H); MS 524,1 (M+1).
  • Stufe E: 4-{3-[2-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 4-(3-{2-[3-tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-phenyl-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester (3,37 g, 6,43 mmol) in THF (40 ml) bei 0 °C wurde Tetrabutylammoniumfluorid (1M in THF, 9,6 ml, 9,6 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum entfernt. EtOAc wurde zugegeben und die organische Lösung wurde mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (2 ×), Wasser (1 ×) und Kochsalzlösung (1 ×) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie mittleren Drucks unter Elution mit EtOAc gereinigt, wobei 2,28 g 4-{3-[2-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäuremethylester erhalten wurden.
    1H-NMR (CDCl3) (ausgewählte Peaks) δ 7,91 (d, 2H), 7,32-7,15 (m, 7H), 3,86 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,61 (m, 3H); MS 410,1 (M+1).
  • Stufe F: 4-{3-[2-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 4-{3-[2-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäuremethylester (2,28 g, 5,57 mmol) in MeOH (20 ml) wurde 2N NaOH (5 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 h bei Raumtemperatur gerührt und 3 h unter Refluxieren erhitzt. Die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum entfernt und der Rückstand wurde mit CH2Cl2 und 1N HCl verdünnt. Die wässrige Lösung wurde mit CH2Cl2 (2 ×) extrahiert und die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt, wobei die Titelverbindung (2,03 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,98 (d, 2H), 7,34-7,18 (m, 7H), 3,80 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,97 (m, 1H); 2,81 (m, 1H), 2,68 (m, 3H), 2,45-2,27 (m, 2H), 2,13-1,30 (m, 9H); MS 396,3 (M+1), 394,2 (M-1).
  • Verbindung 1B
  • 4-(3-{2-[3-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäure
  • Stufe A: 5-[3-Oxo-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on
  • Magnesiumcoils (1,13 g) wurden unter Vakuum in einem Rundkolben 60 h gerührt. Wasserfreies Et2O (5 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf 0 °C gekühlt. Eine Lösung von 3-Trifluormethylbenzylchlorid (1,0 ml, 7,5 mmol) in Et2O (25 ml) wurde tropfenweise über 3 h zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 2,5 h gerührt. Die Lösung wurde langsam über eine Spritze und durch ein Nylonspritzenfilter filtriert in eine Lösung von Tetrahydro-pyrrolizin-3,5-dion (650 mg, 4,68 mmol) in CH2Cl2 (30 ml) bei 0 °C gegeben. Nach 2 h wurde das Reaktionsgemisch mit 1N HCl gequencht und die wässrige Lösung mit CH2Cl2 (2 ×) gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Chromatographie mittleren Drucks (1:1 Hexane:EtOAc) ergab 5-[3-Oxo-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (1,376 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,38 (m, 4H), 3,78 (s, 2H), 3,61 (m, 1H), 2,58 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 2,86-1,59 (m, 3H).
  • Stufe B: 5-[3-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe B, beschriebenen Verfahren wurde 5-[3-Oxo-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (1,37 g, 4,59 mmol) mit NaBH4 (174 mg) bei 0 °C über 2 h reduziert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (2 % MeOH in CH2Cl2) ergab 5-[3-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (1,19 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,42 (m, 4H), 6,26 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,27 (m, 3H), 1,86 (m, 1H), 1,75-1,42 (m, 5H); MS 302,2 (M+1).
  • Stufe C: 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe C, beschriebenen Verfahren wurde 5-[3-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (1,19 g, 3,95 mmol) mit tert-Butyldimethylsilylchlorid (893 mg, 6,22 mmol) geschützt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks unter Elution mit EtOAc ergab 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on.
    1H-NMR CDCl3) δ 7,47-7,32 (m, 4H), 5,73 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,75 (m, 2H), 2,35-2,20 (m, 3H), 1,70-1,40 (m, 5H), 0,81 (s, 9H), -0,05 (d, 3H), -0,3 (d, 3H); MS 416,1 (M+1).
  • Stufe D: 4-(3-{2-[3-tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester
  • Analog dem für die Verbindung 1A, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (250 mg, 0,602 mmol) mit NaHMDS (1M in THF, 0,72 ml, 0,72 mmol) und 4-(3-Brom-propyl)-benzoesäuremethylester (170 mg, 0,663 mmol) alkyliert, wobei 4-(3-{2-[3-tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester (300 mg) erhalten wurde.
    MS 592,1 (M+1).
  • Stufe E: 4-(3-{2-[3-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester
  • 4-(3-{2-[3-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester wurde analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe E, beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) (ausgewählte Peaks) δ 7,91 (d, 2H), 7,49-7,35 (m, 4H), 7,22 (d, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 2,98-2,61 (m, 5H).
  • Stufe F: 4-(3-{2-[3-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäure
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe F, beschriebenen Verfahren wurde 4-(3-{2-[3-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester bei Raumtemperatur über 24 h hydrolysiert, wobei 4-(3-{2-[3-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäure erzeugt wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,98 (d, 2H), 7,52-7,37 (m, 4H), 7,26 (d, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,98-2,66 (m, 5H), 2,34 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,95-1,37 (m, 7H); MS 464,2 (M+1).
  • Verbindung 1C
  • 4-(3-{2-[4-(3-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäure
  • Stufe A: 5-[4-(3-Chlor-phenyl)-3-oxo-butyl]-pyrrolidin-2-on
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe A, beschriebenen Verfahren wurde Tetrahydro-pyrrolizin-3,5-dion (2 g, 14 mmol) mit 3-Chlorbenzylmagnesiumchlorid (0,25M in Et2O, 62 ml, 15,5 mmol) über 2 h umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks unter Elution mit einem Lösemittelgradienten (2:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc zu 5 % MeOH in CH2Cl2) ergab 5-[4-(3-Chlor-phenyl)-3-oxo-butyl]-pyrrolidin-2-on (1,9142 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,27 (m, 2H), 7,19 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,27 (br, 1H), 3,68 (s, 2H), 3,60 (m, 1H), 2,52 (t, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,88-1,60 (m, 3H); MS 266,2 (M+1), 264,2 (M-1).
  • Stufe B: 5-[4-(3-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-pyrrolidin-2-on
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe B, beschriebenen Verfahren wurde 5-[4-(3-Chlor-phenyl)-3-oxo-butyl]-pyrrolidin-2-on (1,9 g, 7,15 mmol) mit NaBH4 (135 mg, 3,57 mmol) reduziert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks unter Elution mit einem Lösemittelgradienten (1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc zu 1 % MeOH in CH2Cl2 zu 4 % MeOH in CH2Cl2 zu 8 % MeOH in CH2Cl2) ergab 5-[4-(3-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-pyrrolidin-2-on (1,53 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,22 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 6,51 (d, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,33-2,19 (m, 3H), 2,04 (d, 1H), 1,74-1,45 (m, 5H); MS 268,2 (M+1).
  • Stufe C: 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-chlor-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe C, beschriebenen Verfahren wurde 5-[4-(3-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-pyrrolidin-2-on (1,53 g, 5,71 mmol) mit tert-Butyldimethylsilylchlorid (0,97 g, 6,4 mmol) umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks unter Verwendung eines Lösemittelgradienten (1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc zu 1 % MeOH) in CH2Cl2 zu 2 % MeOH in CH2Cl2 zu 4 % MeOH in CH2Cl2) ergab 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-chlor-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (1,77 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,16 (m, 3H), 7,01 (m, 1H), 5,61 (d, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,68 (m, 2H), 2,28 (m, 3H), 1,73-1,36 (m, 5H), 0,84 (s, 9H), -0,05 (s, 3H), -0,2 (d, 3H).
  • Stufe D: 4-(3-{2-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-chlor-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-chlor-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (246,5 mg, 0,645 mmol) mit NaHMDS (1M in THF, 0,77 ml, 0,77 mmol) und 4-(3-Brom- propyl)-benzoesäuremethylester (200 mg, 0,767 mmol) alkyliert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (5:1 Hexane:EtOAc zu 1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc zu 1 % MeOH in CH2Cl2 zu 5 % MeOH in CH2Cl2) ergab 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-chlor-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (246,3 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,94 (d, 2H), 7,25-7,13 (m, 5H), 7,01 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,82 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,73-2,57 (m, 4H), 2,47-2,27 (m, 2H), 2,12-11,23 (m, 8H), 0,84 (s, 9H), -0,05 (d, 3H), -0,2 (d, 3H); MS 558,5 (M+).
  • Stufe E: 4-(3-{2-[4-(3-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester
  • 4-(3-{2-[4-(3-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester wurde analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe E, beschriebenen Verfahren nach Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (CH2Cl2 zu 1 % MeOH in CH2Cl2 zu 2 % MeOH in CH2Cl2 zu 5 % MeOH in CH2Cl2) hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,94 (d, 2H), 7,25-7,19 (m, 5H), 7,07 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,68-2,58 (m, 3H), 2,45-2,27 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,95-1,34 (m, 8H).
  • Stufe F: 4-(3-{2-[4-(3-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäure
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe F, beschriebenen Verfahren wurde 4-(3-{2-[4-(3-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester mit 6N NaOH bei Raumtemperatur über 24 h hydrolysiert, wobei 4-(3-{2-[4-(3-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäure erzeugt wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,98 (d, 2H), 7,27-7,09 (m, 6H), 3,81 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 2,99 (m, 2H), 2,75 (m, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,20-1,30 (m, 9H).
  • Verbindung 1D
  • 4-(3-{2-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäure
  • Stufe A: 5-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-oxo-butyl]-pyrrolidin-2-on
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe A, beschriebenen Verfahren wurde Tetrahydro-pyrrolizin-3,5-dion (2 g, 14 mmol) mit 3-Fluorbenzylmagnesiumchlorid (0,25M in Et2O, 62 ml, 15,5 mmol) über 2,5 h umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks unter Elution mit einem Lösemittelgradienten (1:1 Hexane:EtOAc zu 2:1 EtOAc:Hexane zu EtOAc zu 2 MeOH in CH2Cl2 zu 10 % MeOH in CH2Cl2) ergab 5-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-oxo-butyl]-pyrrolidin-2-on (2,1730 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,32-7,27 (m, 1H), 7,00-6,90 (m, 3H), 6,12 (bs, 1H), 3,69 (s, 2H), 3,59 (m, 1H), 2,52 (t, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 1,75 (m, 2H), 1,65 (m, 1H).
  • Stufe B: 5-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-pyrrolidin-2-on
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe B, beschriebenen Verfahren wurde 5-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-oxo-butyl]-pyrrolidin-2-on (2,17 g, 8,71 mmol) mit NaBH4 (165 mg, 4,35 mmol) reduziert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks unter Elution mit einem Lösemittelgradienten (1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc zu 1 % MeOH in CH2Cl2 zu 3 % MeOH in CH2Cl2 zu 6 % MeOH in CH2Cl2) ergab 5-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-pyrrolidin-2-on (2,23 g).
    1H NMR (CDCl3) δ 7,27 (m, 1H), 6,94 (m, 3H), 6,38 (m, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,33-2,21 (m, 3H), 1,92 (d, 1H), 1,75-1,40 (m, 5H); MS 252,2 (M+1).
  • Stufe C: 5-[3-(tert-Butyl-climethyl-silanyloxy)-4-(3-fluorphenyl)-butyl)-pyrrolidin-2-on
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe C, beschriebenen Verfahren wurde 5-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-pyrrolidin-2-on (2,23 g, 8,87 mmol) mit tert-Butyldimethyl silylchlorid (1,47 g, 9,76 mmol) umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks unter Verwendung eines Lösemittelgradienten (1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc zu 1 % MeOH in CH2Cl2 zu 2 % MeOH in CH2Cl2 zu 4 % MeOH in CH2Cl2) ergab 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-fluorphenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (2,84 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,23 (m, 1H), 6,88 (m, 3H), 5,75 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,25 (m, 1H), 1,70-1,38 (m, 5H), 0,84 (s, 9H), 0 (s, 3H), -0,2 (s, 3H).
  • Stufe D: 4-(3-{2-[3-tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-fluor-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-fluor-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (254,7, 0,697 mmol) mit NaHMDS (1M in THF, 0,84 ml, 0,84 mmol) und 4-(3-Brom-propyl)-benzoesäuremethylester (200 mg, 0,778 mmol) alkyliert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (5:1 Hexane:EtOAc zu 1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc zu 1 % MeOH in CH2Cl2 zu 5 % MeOH in CH2Cl2) ergab 4-(3-{2-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-fluor-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester (275,3 mg).
    1H-NMR (CDCl3) (ausgewählte Peaks) δ 7,94 (d, 2H), 7,23 (m, 3H), 6,87 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,86 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 0,84 (s, 9H).
  • Stufe E: 4-(3-{2-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe E, beschriebenen Verfahren wurde 4-(3-{2-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-fluor-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester (275,3 mg, 0,508 mmol) entschützt, wobei 4-(3-{2-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester (217,2 mg) erhalten wurde. Eine Reinigung wurde durch Chromatographie mittleren Drucks unter Elution mit einem Lösemittelgradienten (CH2Cl2 zu 1 % MeOH in CH2Cl2 zu 2 % MeOH in CH2Cl2 zu 5 MeOH in CH2Cl2) durchgeführt.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,94 (d, J = 7,88 Hz, 2H), 7,27 (m, 3H), 6,93 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,78 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,78 (m, 1H), 2,64 (m, 4H), 2,45-2,25 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,95-1,30 (m, 7H).
  • Stufe F: 4-(3-{2-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäure
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe F, beschriebenen Verfahren wurde 4-(3-{2-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester mit 6N NaOH bei Raumtemperatur über 24 h hydrolysiert, wobei 4-(3-{2-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäure erzeugt wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,99 (d, 2H), 7,26 (m, 3H), 6,95 (m, 3H), 3,81 (m, 1H), 3,65 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,86-2,66 (m, 3H), 2,39 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 2,00-1,30 (m, 9H).
  • Verbindung 1E
  • 4-(3-{2-[3-Hydroxy-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäure
  • Stufe A: 5-[3-Oxo-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on
  • Analog zu dem für die Verbindung 1B, Stufe A, beschriebenen Verfahren wurden Tetrahydro-pyrrolizin-3,5-dion (650 mg, 4,68 mmol) und 3-Phenoxybenzylchlorid (1,20 g, 5,49 mmol) über 3,5 h umgesetzt, wobei 5-[3-Oxo-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (924 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,30 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,92-6,84 (m, 3H) 3,66 (s, 2H), 3,57 (m, 1H), 2,52 (t, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,17 (m, 1H), 1,80-1,58 (m, 3H).
  • Stufe B: 5-[3-Hydroxy-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe B, beschriebenen Verfahren wurde 5-[3-Oxo-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (923,6 mg, 2,86 mmol) mit NaBH4 (54 mg, 1,4 mmol) reduziert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (1:1 Hexane:EtOAc zu 2 % MeOH in CH2Cl2 zu 4 % MeOH in CH2Cl2 zu 10 % MeOH in CH2Cl2) ergab 5-[3-Hydroxy-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (668,3 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,31 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,08 (m, 1H), 6,97 (d, 2H), 6,91 (d, 1H), 6,84 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,73 (m, 1H), 2,77-2,03 (m, 2H), 2,40 (m, 2H), 2,24 (m, 1H), 1,75-1,41 (m, 5H); MS 326,3 (M+1).
  • Stufe C: 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe C, beschriebenen Verfahren wurde 5-[3-Hydroxy-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (668,3 mg, 2,05 mmol) mit tert-Butyldimethylsilylchlorid (341 mg, 2,26 mmol) umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (CH2Cl2 zu 1 % MeOH in CH2Cl2 zu 2 % MeOH in CH2Cl2) ergab 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (673 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,32 (m, 2H), 7,22 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 6,99 (d, 2H), 6,89 (d, 1H), 6,83 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 2,76-2,62 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,73-1,34 (m, 5H), 0,84 (s, 9H), -0,03 (d, 3H), -0,16 (d, 3H); MS 440,7 (M+1).
  • Stufe D: 4-(3-{2-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silyanyloxy)-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (200 mg, 0,455 mmol) mit NaHMDS (1M in THF, 0,55 ml, 0,55 mmol) und 4-(3-Brom-propyl)-benzoesäuremethylester (128 mg, 0,501 mmol) alkyliert, wobei 4-(3-{2-[3-(tert-Butyl-dimethyl- silyanyloxy)-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester (173,1 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,94 (d, 2H), 7,32 (m, 2H), 7,25-7,19 (m, 3H), 7,09 (m, 1H), 6,98 (d, 2H), 6,88-6,81 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,76-2,57 (m, 4H), 2,37 (m, 2H), 2,03 (m, 1H), 1,92-1,67 (m, 3H), 1,56 (m, 1H), 1,46-1,25 (m, 3H), 0,84 (s, 9H), -0,04 (d, 3H), -0,15 (d, 3H).
  • Stufe E: 4-(3-{2-[3-Hydroxy-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester
  • 4-(3-{2-[3-Hydroxy-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester wurde analog dem für die Verbindung 1A, Stufe E, beschriebenen Verfahren nach Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (CH2Cl2 zu 1 % MeOH in CH2Cl2 zu 2 % MeOH in CH2Cl2 zu 5 % MeOH in CH2Cl2) hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,94 (d, 2H), 7,35-7,23 (m, 5H), 7,11 (m, 1H), 7,00 (d, 2H), 6,93-6,85 (m, 3H), 3,88 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 3,70-3,53 (m, 2H), 2,97 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,62 (m, 3H), 2,46-2,26 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,96-1,28 (m, 7H).
  • Stufe F: 4-(3-{2-[3-Hydroxy-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäure
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe F, beschriebenen Verfahren wurde 4-(3-{2-[3-Hydroxy-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester mit 6N NaOH bei Raumtemperatur über 24 h hydrolysiert, wobei 4-(3-{2-[3-Hydroxy-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäure erzeugt wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,99 (d, 2H), 7,37-7,26 (m, 5H), 7,12 (m, 1H), 7,03-6,88 (m, 5H), 3,82 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,85-2,60 (m, 4H), 2,41 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 2,03-1,28 (m, 8H).
  • Verbindung 1F
  • 4-{3-[2-(4-Biphenyl-3-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäure
  • Stufe A: 5-(3-Brom-3-oxo-butyl)-pyrrolidin-2-on
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe A, beschriebenen Verfahren wurde Tetrahydro-pyrrolizin-3,5-dion (5 g, 36 mmol) mit 3-Brombenzylmagnesiumbromid (0,25M in Et2O, 155 ml, 38,8 mmol) über 2 h umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks unter Verwendung eines Lösemittelgradienten (1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc zu 5 % MeOH in CH2Cl2) ergab 5-(3-Brom-3-oxo-butyl)-pyrrolidin-2-on (7,84 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,41-7,11 (m, 4H), 6,24 (bs, 1H), 3,67 (s, 2H), 3,60 (m, 1H), 2,52 (t, 2H), 2,32 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,88-1,60 (m, 3H).
  • Stufe B: 5-(3-Brom-3-hydroxy-butyl)-pyrrolidin-2-on
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe B, beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-Brom-3-oxo-butyl)-pyrrolidin-2-on (7,84 g, 25,3 mmol) mit NaBH4 (480 mg, 12,6 mmol) reduziert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks unter Verwendung eines Lösemittelgradienten (1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc zu 1 MeOH in CH2Cl2 zu 3 % MeOH in CH2Cl2 zu 5 % MeOH in CH2Cl2 zu 8 MeOH in CH2Cl2) ergab 5-(3-Brom-3-hydroxy-butyl)-pyrrolidin-2-on (6,76 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,36-7,09 (m, 4H), 6,27 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,32-2,18 (m, 3H), 1,88 (m, 1H), 1,73-1,42 (m, 5H); MS 312,2, 314,1 (M+).
  • Stufe C: 5-[3-Brom-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-butyl]-pyrrolidin-2-on
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe C, beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-Brom-3-hydroxy-butyl)-pyrrolidin-2-on (6,76 g, 21,6 mmol) mit tert-Butyldimethylsilylchlorid (3,59 g, 23,8 mmol) umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks unter Verwendung eines Lösemittelgradienten (CH2Cl2 zu 1 % MeOH in CH2Cl2 zu 3 % MeOH in CH2Cl2 zu 5 % MeOH in CH2Cl2 zu 8 % MeOH in CH2Cl2) ergab 5-[3-Brom-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-butyl]-pyrrolidin-2-on (7,45 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,30 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 7,04 (m, 1H), 5,71 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 2,66 (m, 2H), 2,32-2,17 (m, 3H), 1,70-1,35 (m, 5H), 0,82 (s, 9H), -0,06 (d, 3H), -0,24 (d, 3H); MS 426,2, 428,2 (M+).
  • Stufe D: 5-[4-Biphenyl-3-yl-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-butyl]-pyrrolidin-2-on
  • Zu einer Lösung von 5-[3-Brom-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-butyl]-pyrrolidin-2-on (750 mg, 1,76 mmol) in DME (15 ml) wurde Phenylboronsäure (2,36 mg, 1,93 mmol) gegeben. Palladiumacetat (26,8 mg, 0,120 mmol) und Tri-o-tolylphosphin (39,5 mg, 0,130 mmol) und anschließend eine Lösung von Na2CO3 (373 mg, 3,52 mmol) in Wasser (1,8 ml) wurden zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h unter Refluxieren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit Kochsalzlösung und EtOAc verdünnt. Die wässrige Lösung wurde mit EtOAc (3 ×) gewaschen und die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks unter Elution mit einem Lösemittelgradienten (1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc zu 1 % MeOH in CH2Cl2 zu 3 % MeOH in CH2Cl2 zu 5 % MeOH in CH2Cl2) ergab 5-[4-Biphenyl-3-yl-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-butyl]-pyrrolidin-2-on (717,3 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,57 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 7,33 (m, 3H), 7,11 (m, 2H), 5,78 (m, 1H), 3,91 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,76 (m, 2H), 2,27 (m, 3H), 1,73-1,38 (m, 5H), 0,83 (s, 9H), -0,03 (d, 3H), -0,16 (d, 3H); MS 424,3 (M+1).
  • Stufe E: 4-(3-{2-[4-Biphenyl-3-yl-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde 5-[4-Biphenyl-3-yl-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-butyl]-pyrrolidin-2-on (5,116 g, 12,08 mmol) mit 4-(3-Brompropyl)-benzoesäuremethylester (3,41 g, 13,3 mmol) über 20 h alkyliert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks unter Verwendung eines Lösemittelgradienten (5:1 Hexane:EtOAc zu 1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc zu 1 % MeOH in CH2Cl2 zu 5 % MeOH in CH2Cl2) ergab 4-(3-{2-[4-Biphenyl-3-yl-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester (5,38 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,93 (d, 2H), 7,56 (d, 2H), 7,43 (m, 3H), 7,34 (m, 3H), 7,23 (m, 2H), 7,12 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,64 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 2,95-2,61 (m, 5H), 2,30 (m, 2H), 2,01 (m, 1H), 1,89-1,70 (m, 3H), 1,59-1,24 (m, 4H), 0,84 (s, 9H), -0,04 (d, 3H), -0,16 (d, 3H).
  • Stufe F: 4-{3-[2-(4-Biphenyl-3-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe E, beschriebenen Verfahren wurde 4-(3-{2-(4-Biphenyl-3-yl-3-(tert-butyl-dimethyl-silanyloxy)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester (5,38 g, 8,97 mmol) entschützt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks unter Verwendung eines Lösemittelgradienten (Hexane zu 2:1 Hexane:EtOAc zu 1:1 Hexane:EtOAc zu 0,5 % MeOH in CH2Cl2 zu 1 % MeOH in CH2Cl2) ergab 4-{3-[2-[4-Biphenyl-3-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäuremethylester (3,70 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,93 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,24 (m, 2H), 7,17 (m, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,90-2,60 (m, 4H), 2,33 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,98-1,34 (m, 8H).
  • Stufe G: 4-{3-[2-(4-Biphenyl-3-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäure
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe F, beschriebenen Verfahren wurde 4-{3-[2-(4-Biphenyl-3-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäuremethylester (3,14 g, 6,47 mmol) mit 6N NaOH (40 ml) in MeOH (160 ml) bei Raumtemperatur über 24 h hydrolysiert, wobei 4-{3-[2-(4-Biphenyl-3-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäure erzeugt wurde (2,73 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,98 (d, 2H), 7,57 (d, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,26 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,68 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 2,98 (m, 1H), 2,88 (m, 1H), 2,70 (m, 3H), 2,36 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,85 (m, 3H), 1,69-1,35 (m, 4H); MS 470,1 (M-1), 472,2 (M+1).
  • Verbindung 1G
  • 4-(3-{2-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäure
  • Stufe A: 5-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-oxo-butyl]-pyrrolidin-2-on
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe A, beschriebenen Verfahren wurde Tetrahydro-pyrrolizin-3,5-dion (1,41 g, 10,1 mmol) mit 4-Fluorbenzylmagnesiumchlorid (0,25M in Et2O, 50 ml, 12,5 mmol) über 5 h umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (2 % MeOH in CH2Cl2) ergab 5-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-oxo-butyl]-pyrrolidin-2-on (2,64 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,18 (m, 2H), 7,03 (m, 2H), 6,34 (m, 1H), 3,70 (s, 2H), 3,62 (m, 1H), 2,54 (t, 2H), 2,34-2,15 (m, 3H), 1,82-1,61 (m, 3H).
  • Stufe B: 5-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-pyrrolidin-2-on
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe B, beschriebenen Verfahren wurde 5-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-oxo-butyl]-pyrrolidin-2-on (2, 64 g, 10, 6 mmol) mit NaBH4 (400 mg, 10, 5 mmol) bei Raumtemperatur 1 h reduziert. Weiteres NaBH4 (150 mg, 3,95 mmol) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 20 h gerührt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks unter Verwendung eines Lösemittelgradienten (CH2Cl2 zu 2 % MeOH in CH2Cl2 zu 4 % MeOH in CH2Cl2) ergab 5-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-pyrrolidin-2-on (2,01 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,14 (m, 2H), 6,98 (m, 2H), 6,78 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 2,76 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,32-2,18 (m, 4H), 1,72-1,47 (m, 5H).
  • Stufe C: 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(4-fluor-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe C, beschriebenen Verfahren wurde 5-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-pyrrolidin-2-on (1,95 g, 7,79 mmol) mit tert-Butyldimethylsilylchlorid (1,47 g, 9,76 mmol) umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (1 % MeOH in CH2Cl2) ergab 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(4-fluor-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,12 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 5,75 (m, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,60 (m, 1H), 2,71 (m, 2H), 2,36-2,24 (m, 3H), 1,70-1,38 (m, 5H), 0,84 (s, 9H), -0,05 (d, 3H), -0,2 (d, 3H).
  • Stufe D: 4-(3-{2-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(4-fluor-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl}-benzoesäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(4-fluor-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-2-on (296 mg, 0,809 mmol) mit 4-(3-Brom-propyl)-benzoesäuremethylester (276 mg, 1,07 mmol) über 72 h alkyliert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (1:1 Hexane:EtOAc) ergab 4-(3-{2-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-(4-fluor-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl}-benzoesäuremethylester (250 mg).
    1H-NMR (CDCl3) (ausgewählte Peaks) δ 7,92 (d, 2H), 7,21 (d, 2H), 7,05 (m, 2H), 6,92 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,76 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 0,81 (s, 9H)
  • Stufe E: 4-(3-{2-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe E, beschriebenen Verfahren wurde 4-(3-{2-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)- 4-(4-fluor-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl}-benzoesäuremethylester (241,2 mg, 0,445 mmol) entschützt, wobei nach Chromatographie mittleren Drucks (1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc zu 1 % MeOH in CH2Cl2 zu 3 % MeOH in CH2Cl2 zu 5 % MeOH in CH2Cl2) 4-(3-{2-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester (61,1 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) (ausgewählte Peaks) δ 7,93 (d, 2H), 7,24 (d, 2H), 7,14 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,80-3,51 (m, 3H), 2,98 (m, 1H), 2,32 (m, 2H).
  • Stufe F: 4-(3-{2-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäure
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe F, beschriebenen Verfahren wurde 4-(3-{2-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzoesäuremethylester (61,1 mg, 0,143 mmol) mit 6N NaOH (1 ml) in MeOH (5 ml) bei Raumtemperatur über 24 h hydrolysiert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks unter Elution mit einem Lösemittelgradienten (CH2Cl2 zu 2 % MeOH in CH2Cl2 zu 4 % MeOH in CH2Cl2 zu 6 % MeOH in CH2Cl2 zu 10 % MeOH in CH2Cl2) ergab die Titelverbindung (45 mg).
    1H-NMR (CDCl3) 7,97 (d, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,14 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 3,75-3,58 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,69 (m, 4H), 2,40 (m, 2H), 2,15-1,35 (m, 9H); MS 413,8 (M+).
  • Verbindung 1H
  • 4-{2-[2-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethoxy}-benzoesäure
  • Stufe A: 4-(2-{2-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-phenyl-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-ethoxy)-benzoesäureethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-phenyl-butyl]-pyrrolidin-2-on (hergestellt in Verbindung 1A, Stufe C) (250 mg, 0,719 mmol) mit NaHMDS (1M in THF, 0,86 ml, 0,86 mmol) und 4-(2-Brom-ethoxy)-benzoesäureethylester (216 mg, 0,791 mmol) alkyliert. Die Reaktionstemperatur wurde über 24 h bei 50 °C gehalten. Reinigung durch Radialchromatographie (Hexane zu 4:1 Hexane:EtOAc) ergab 4-(2-{2-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-phenyl-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-ethoxy)-benzoesäureethylester (66,4 mg).
    1H-NMR (CDCl3) (ausgewählte Peaks) 7,96 (m, 2H), 7,29-7,13 (m, 5H), 6,84 (m, 2H), 4,33 (q, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,68 (m, 1H), 3,34 (m, 1H), 2,73 (m, 2H), 2,32 (m, 2H), 1,36 (t, 3H), 0,85 (s, 9H), -0,03 (s, 3H), -0,15 (d, 3H).
  • Stufe B: 4-{2-[2-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethoxy}-benzoesäure
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe E, beschriebenen Verfahren wurde 4-(2-{2-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-phenyl-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-ethoxy)-benzoesäureethylester (66,4 mg, 0,122 mmol) entschützt, wobei 4-{2-[2-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethoxy}-benzoesäureethylester (52 mg) nach Reinigung durch Radialchromatographie (CH2Cl2 zu 2 % MeOH in CH2Cl2) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,94 (m, 2H), 7,31-7,16 (m, 5H), 6,83 (m, 2H), 4,30 (q, 2H), 4,12 (m, 2H), 3,90 (m, 1H), 3,76 (m, 2H), 3,38 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,69-1,37 (m, 6H), 1,34 (t, 3H).
  • Stufe C: 4-{2-[2-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethoxy}-benzoesäure
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe F, beschriebenen Verfahren wurde 4-{2-[2-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-ethoxy}-benzoesäureethylester (52 mg, 0,122 mmol) mit 6N NaOH (1 ml) hydrolysiert, wobei die Titelverbindung (41,5 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,98 (d, 2H), 7,32-7,16 (m, 5H), 6,85 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,92 (m, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,70-1,34 (m, 5H); MS 398,4 (M+1), 396,3 (M-1).
  • Verbindung 2A
  • 7-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-methoxymethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure
  • Stufe A: 7-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester
  • Zu einer Lösung von 7-(2R-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester (1,63 g, 6,01 mmol) in wasserfreiem Benzol (50 ml) wurden 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid (3,46 g, 18,03 mmol) und DMSO (1,5 ml, 24,04 mmol) gegeben. Die Lösung wurde auf 0 °C gekühlt und mit Pyridiniumtrifluoracetat (1,28 g, 6,61 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min bei 0 °C und 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösung wurde von dem öligen Rückstand abdekantiert. Der Rückstand wurde mit Benzol (3 ×) gewaschen und die vereinigten Benzolwaschflüssigkeiten wurden unter Vakuum konzentriert, wobei 7-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester erhalten wurde, der in Stufe B ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Stufe B: 7-{2R-[4-(3-Methoxymethyl-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure-ethylester
  • Zu einer Lösung von [3-(3-Methoxymethyl-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäurdiethylester (1,715 g, 5,46 mmol) in THF (43 ml) bei 0 °C wurde portionsweise NaH (60 Gew.-% in Öl, 240 mg, 6,00 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 °C gekühlt und tropfenweise mit einer Lösung von 7-(2R-Formyl-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure-ethylester (hergestellt in Stufe A, als 6,01 mmol angenommen) in THF (32 ml) tropfenweise versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 min bei 0 °C und 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 °C gekühlt und mit Essigsäure versetzt, bis ein pH-Wert von 5 erreicht wurde. EtOAc und Wasser wurden zugegeben und die wässrige Lösung wurde mit EtOAc (3 ×) gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch Chromatographie mittleren Drucks unter Elution mit einem Lösemittelgradienten (2:1 Hexane:EtOAc zu 1:1 Hexane:EtOAc zu 1 % MeOH in CH2Cl2 zu 3 MeOH in CH2Cl2) gereinigt, wobei 7-{2R-[4-(3-Methoxymethyl-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure-ethylester (1,4 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,29 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,09 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,10 (m, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,51 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 2,67 (m, 1H), 2,43-2,18 (m, 5H), 1,75 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,42-1,17 (m, 9H).
  • Stufe C: 7-{2R-[3S-Hydroxy-4-(3-methoxymethyl-phenyl)-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester
  • Zu einer Lösung von 7-{2R-[4-(3-Methoxymethyl-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure-ethylester (1, 40 g, 3,26 mmol) in wasserfreiem CH2Cl2 (200 ml) wurde (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin (1M in Toluol, 0,49 ml, 0,49 mmol) gegeben und die Lösung wurde auf -45 °C gekühlt. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min gerührt und mit Catecholboran (1M in THF, 9,8 ml, 9,8 mmol) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei -45 °C gerührt und mit THF (100 ml) und HCl (1N, 100 ml) versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur und 1,5 h bei 40-45 °C gerührt. Die Lösung wurde mit CH2Cl2 und Wasser verdünnt und die Schichten wurden getrennt. Die organische Lösung wurde auf 0 °C gekühlt und mit eiskaltem NaOH (0,5N) und anschließend Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde erneut mit eiskaltem NaOH (0,5N) und anschließend Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet (MgSO4) filtriert und konzentriert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks unter Elution mit einem Lösemittelgradienten (5:1 Hexane:EtOAc zu 2:1 Hexane:EtOAc zu 1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc zu 2 % MeOH in CH2Cl2) ergab 7-{2R-[3S-Hydroxy-4-(3-methoxymethyl-phenyl)-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (1,2 g) als na hezu 12:1-Gemisch von 3S:3R-Alkoholdiastereomeren durch HPLC-Analyse.
    1H-NMR (CDCl3) (ausgewählte Peaks) δ) 7,26-7,07 (m, 4H), 5,67 (m, 1H), 5,43 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 4,36 (m, 1H), 4,06 (q, 2H), 3,98 (m, 1H), 3,41 (m, 1H), 3,35 (s, 3H); MS 432,3 (M+1), 430,3 (M-1).
  • Stufe D: 7-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-methoxymethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester
  • Zu einer Lösung von 7-{2R-[3S-Hydroxy-4-(3-methoxymethyl-phenyl)-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (1,2 g, 2,78 mmol) in EtOH (100 ml) wurde 10 Palladium-auf-Kohle (120 mg) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h auf einem Parr-Schüttler mit 45 psi hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration über Celite® mit Hilfe von EtOH entfernt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks unter Elution mit einem Lösemittelgradienten (CH2Cl2 zu 2 % MeOH in CH2Cl2 zu 5 % MeOH in CH2Cl2) (2 ×) ergab 7-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-methoxymethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (1,1 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,28 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,08 (q, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,84 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,41-2,23 (m, 4H), 2,08 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,64-1,37 (m, 9H), 1,28 (m, 4H), 1,22 (t, 3H).
  • Stufe E: 7-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-methoxymethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure
  • Zu einer Lösung von 7-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-methoxymethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (1,1 g, 2,53 mmol) in EtOH (32 ml) wurde NaOH (6N, 16 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h gerührt und 1N HCl wurde zugegeben, um einen pH-Wert von etwa 2 zu erhalten. Kochsalzlösung und CH2Cl2 wurden zugegeben und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Lösung wurde mit 5 % MeOH in CH2Cl2 (2 ×) gewaschen. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, wobei die Titelverbindung von Beispiel 2A (990 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,28 (m, 1H), 7,18 (m, 2H), 7,11 (m, 1H), 4,43 (s, 2H), 3,83 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,40 (s, 3H), 2,91 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,43-2,25 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,66-12 (m, 13H); MS 406,3 (M+1), 404,3 (M-1).
  • Verbindung 2B
  • 7-[2R-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure
  • Stufe A: 7-[2R-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäureethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe B, beschriebenen Verfahren wurde das von (3-Naphthalin-2-yl-2-oxo-propyl)-phosphonsäuredimethylester (646 mg, 2,21 mmol) und NaH (60 Gew.-% in Öl, 81 mg, 2,02 mmol) abgeleitete Anion mit 7-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidion-1-yl}-heptansäureethylester (als 1,84 mmol angenommen) über 163 h umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc) ergab 7-[2R-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäureethylester (340 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,78 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,24 (d, 1H), 4,10 (m, 3H), 3,99 (s, 2H), 3,45 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,44-2,18 (m, 5H), 1,75 (m, 1H), 1,52 (m, 2H), 1,37-1,06 (m, 9H); MS 436,1 (M+1), 434,1 (M-1).
  • Stufe B: 7-[2S-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäureethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde ein Gemisch von 7-[2R-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäureethylester (337 mg, 0,774 mmol) und 10 % Palladium-auf-Kohle (50 mg) in EtOH (50 ml) 3 h mit 50 psi hydriert. Chromatographie mittleren Drucks (1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc) ergab 7-[2S-(4- Naphthalin-2-yl-3-oxo-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäureethylester (290 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,80 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,30 (m, 1H), 4,10 (q, 2H), 3,85 (s, 2H), 3,52 (m, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,47 (m, 2H), 2,26 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 1,61-1,16 (m, 13H); MS 438,1 (M+1), 436,1 (M-1).
  • Stufe C: 7-[2S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäureethylester
  • Zu einer Lösung von 7-[2S-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäureethylester (367 mg, 0,839 mmol) in EtOH (20 ml) wurde NaBH4 (32 mg, 0, 839 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h gerührt und mit Wasser (5 ml) versetzt. Die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum entfernt und die verbliebene wässrige Lösung wurde mit CHCl3 (4 × 10 ml) gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc) ergab 7-[2S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäureethylester (332 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,80 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 4,07 (m, 2H), 3,91 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,84 (m, 2H), 2,35 (m, 2H), 2,25 (t, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,01 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,70 (d, 1H), 1,68-1,37 (m, 7H), 1,36-1,20 (m, 7H); MS 440,1 (M+1).
  • Stufe D: 7-[2S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure
  • Eine Lösung von 7-[2S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäureethylester (327 mg, 0,744 mmol), NaOH (1M, 0,8 ml) und MeOH (15 ml) wurde 4 h unter Refluxieren erhitzt. Die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum entfernt und Wasser (15 ml) wurde zugegeben. Die wässrige Lösung wurde mit 1N HCl auf einen pH-Wert von 5 angesäuert und die saure Lösung wurde mit CHCl3 (4 × 10 ml) gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, wobei 7-[2S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure (180 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,80 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 3,02-2,80 (m, 3H), 2,34 (m, 4H), 2,08 (m, 2H), 1,67-1,23 (m, 13H); MS 412,1 (M+1), 410,2 (M-1).
  • Stufe E: Natriumsalz von 7-[2S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure
  • Zu einer Lösung von 7-[2S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure (35 mg, 0,0851 mmol) in MeOH (5 ml) bei 0° C wurde NaOH (1 M, 0,085 ml) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h bei 0 °C gerührt und unter Vakuum eingeengt, wobei Azetropbildung mit CHCl3 (3 × 5 ml) erfolgte, wobei das Natriumsalz der Titelverbindung von Beispiel 2B (37 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,69-7,24 (m, 7H), 3,78 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 2,80 (m, 6H), 2,16-1,70 (m, 4H), 1,43-1,18 (m, 12H).
  • Verbindung 2C
  • 7-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure
  • Stufe A: 7-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäureethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe B, beschriebenen Verfahren wurde das aus (3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-oxo-propyl)-phosphonsäuredimethylester (12,65 g, 44,2 mmol) und NaH (60 Gew.-% in Öl, 1,62 g, 40,5 mmol) erzeugte Anion mit 7-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester (als 36,8 mmol angenommen) über 24 h umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (10 % EtOAc in Hexanen zu 40 % EtOAc in Hexanen) ergab 7-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäureethylester (4,18 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 6,76 (d, 1H), 6,63 (m, 3H), 6,20 (d, 1H), 5,94 (s, 2H), 4,13 (m, 3H), 3,74 (s, 2H), 3,52 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 2,26 (m, 3H), 1,78 (m, 1H), 1,58 (m, 5H), 1,46-1,19 (m, 6H).
  • Stufe B: 7-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäureethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2B, Stufe C, beschriebenen Verfahren wurde 7-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäureethylester (4,18 g, 9,74 mmol) mit NaBH4 {369 mg, 9,74 mmol} in EtOH (32 ml) umgesetzt. Die NaBH4-Zugabe wurde bei 0 °C durchgeführt und das Reaktionsgemisch wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (EtOAc) ergab 7-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäureethylester (3,36 g).
  • Stufe C: 7-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe E, beschriebenen Verfahren wurde 7-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäureethylester (3,36 g, 7,79 mmol) mit 2N NaOH (11 ml) in MeOH hydrolysiert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (50 % EtOAc in Hexanen zu EtOAc zu 5 % MeOH in CH2Cl2) und anschließend eine zweite Säule unter Elution mit einem Lösemittelgradienten (1 % MeOH zu CH2Cl2 zu 5 % MeOH in CH2Cl2) ergab 7-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure (2,26 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 6,66 (m, 3H), 5,91 (s, 2H), 5,69 (m, 1H), 5,44 (m, 1H), 4,31 (m, 1H), 9,01 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,76 (m, 3H), 2,34 (m, 4H), 2,15 (m, 1H), 1,70-1,20 (m, 10H); MS 404,3 (M+1), 402,1 (M-1).
  • Stufe D: Natriumsalz von 7-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure
  • Das Natriumsalz wurde durch Zugab von NaHCO3 (470 mg, 5,60 mmol) in Wasser zu einer Lösung von 7-[2R-(4-Benzo-[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure (2,26 g, 5,60 mmol) in EtOH hergestellt. Das Reaktionsgemisch wurde 3 h gerührt und unter Vakuum konzentriert, wobei das Natriumsalz der Titelverbindung, Verbindung 2C, hergestellt wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 6,65 (m, 3H), 5,85 (s, 2H), 5,67 (m, 1H), 5,34 (m, 1H), 4,24 (m, 1H), 4,09 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,79 (m, 2H), 2,61 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,16 (m, 3H), 1,68-1,17 (m, 9H).
  • Verbindung 2D
  • 7-[2S-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure
  • Stufe A: 7-[2S-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde ein Gemisch aus 7-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure (120 mg, 2,96 mmol), MeOH (30 ml) und 10 % Palladium-auf-Kohle (14 mg) mit 50 psi 18 h hydriert, wobei 7-[2S-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptansäure (71,3 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 6,68 (m, 3H), 5,92 (s, 2H), 3,74 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 2,87 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,31 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 1,99 (m, 1H), 1,66-1,19 (m, 13H); MS 406,3 (M+1), 404,3 (M-1).
  • Verbindung 2E
  • 4-{3-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäure
  • Stufe A: 4-{3-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde das von (3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-oxo-propyl)-phosphonsäuredimethylester (356 mg, 1,28 mmol) und NaH (60 % in Öl, 46 mg, 1,14 mmol) abgeleitete Anion mit 4-[3-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-benzoesäuremethylester (als 1,04 mmol) über 24 h umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (30 % Hexan in EtOAc zu EtOAc) ergab 4-{3-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäuremethylester (202 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,92 (d, 2H), 7,18 (d, 2H), 6,73 (d, 1H), 6,60 (m, 3H), 6,15 (d, 1H), 5,91 (s, 2H), 4,08 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 3,56, (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,59 (t, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,72 (m, 3H); MS 450,1 (M+1).
  • Stufe B: 4-{3-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2B, Stufe C, beschriebenen Verfahren wurde 4-{3-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäuremethylester (202 mg, 0,449 mmol) mit NaBH4 (17 mg, 0,45 mmol) in MeOH (8 ml) bei 0 °C über 2 h umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (EtOAc zu 2 % MeOH in CH2Cl2) ergab 4-{3-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäuremethylester (156 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,94 (d, 2H), 7,23 (d, 2H), 6,67 (m, 3H), 5,92 (s, 2H), 5,66 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,55 (m, 1H), 2,88-2,59 (m, 5H), 2,50-1,61 (m, 7H); MS 452,1 (M+1).
  • Stufe C: 4-{3-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäure
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe E, beschriebenen Verfahren wurde 4-{3-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäuremethylester (156 mg, 0,345 mmol) mit 2N NaOH in MeOH (5 ml) hydrolysiert, wobei die Titelverbindung von Beispiel 2E (120 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,99 (d, 2H), 7,26 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,63 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 5,67 (m 1H), 5,46 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 2,94-2,60 (m, 5H), 2,36 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,87-1,62 (m, 4H); MS 436,2 (M-1).
  • Verbindung 2F
  • 4-{3-[2S-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäure
  • Stufe A: 4-{3-[2S-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäure
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde 4-{3-[2R-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäure (116 mg, 0,265 mmol) hydriert, wobei 4-{3-[2S-(4-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzoesäure (101 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,99 (d, 2H), 7,26 (m, 2H), 6,74 (d, 1H), 6,63 (m, 2H), 5,91 (s, 2H), 5,68 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,99 (m, 1H), 3,56 (m, 1H), 2,91 (m, 4H), 2,84-2,60 (m, 4H), 2,36 (m, 2H), 2,14 (m, 1H), 1,87-1,62 (m, 4H); MS 438,2 (M-1).
  • Verbindung 2G
  • 7-(2S-[3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethoxy-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure
  • Stufe A: 7-{2-Oxo-5R-[3-oxo-4-(3-trifluormethoxy-phenyl)-but-1-enyl]-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe B, beschriebenen Verfahren wurde das von [2-Oxo-3-(3-trifluormethoxy-phenyl)-propyl]-phosphonsäuredimethylester (370 mg, 1,13 mmol) und NaH (60 % in Öl, 45 mg, 1,13 mmol) abgeleitete Anion mit 7-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester (als 1,13 mmol angenommen) über 16 h umgesetzt. Chromatographie mittleren Drucks (19:1 Hexane:EtOAc zu 6:4 Hexane:EtOAc zu 1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc) ergab 7-{2-Oxo-5R-[3-oxo-4-(3-trifluormethoxy-phenyl)-but-1-enyl]-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (132 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,35 (m, 1H), 7,12 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,18 (m, 1H), 4,10 (q, 2H), 3,86 (s, 2H), 3,54 (m, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,47-2,22 (m, 5H), 1,78 (m, 1H), 1,57 (m, 2H), 1,61-1,21 (m, 9H); MS 470,2 (M+1), 468,1 (M-1).
  • Stufe B: 7-{2R-[3S-Hydroxy-4-(3-trifluormethoxy-phenyl)-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester
  • Zu einer Lösung von 7-{2-Oxo-5R-[3-oxo-4-(3-trifluormethoxy-phenyl)-but-1-enyl]-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (169 mg, 0,360 mmol) und (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin (1M in Toluol, 0,054 ml, 0,054 mmol) in CH2Cl2 (25,0 ml) bei -45 °C wurde tropfenweise Catecholboran (1M in THF, 1,08 ml, 1,08 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 19 h bei -45 °C gerührt. Methanol (5 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in CHCl3 gelöst und die organische Lösung wurde mit 1M NaOH (4 × 10 ml), 1M HCl (1 × 10 ml) und Wasser (1 × 10 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (9:1 Hexane:EtOAc zu 1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc) ergab 7-{2R-[3S-Hydroxy-4-(3-trifluormethoxy-phenyl)-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (90 mg) als 9:1-Gemisch (3S:3R) der Alkoholdiastereomere durch HPLC-Analyse.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,32 (m, 1H), 7,10 (m 3H), 5,70 (dd, 1H), 5,50 (dd, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,09 (q, 2H), 4,01 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,85 (d, 2H), 2,70 (m, 1H), 2,41-2,24 (m, 4H), 2,17 (m, 1H), 1,71-1,54 (m, 5H), 1,47-1,21 (m, 8H); MS 472,3 (M+1), 470,2 (M-1).
  • Stufe C: 7-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethoxy-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde eine Lösung von 7-{2R-[3S-Hydroxy-4-(3-trifluormethoxy-phenyl)-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (86 mg, 0,182 mmol) in EtOH (40 ml) in Gegenwart von 10 % Palladium-auf-Kohle (50 mg) mit 50 psi 2,5 h hydriert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (9:1 Hexane:EtOAc zu 1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc) ergab 7-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethoxy-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (49 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,33 (m, 1H), 7,11 (m, 3H), 4,09 (q, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,42-2,24 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,68-1,21 (m, 16H); MS 474,2 (M+1).
  • Stufe D: 7-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethoxy-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe E, beschriebenen Verfahren wurde 7-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethoxy-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (45 mg, 0,095 mmol) mit 1M NaOH (0,95 ml) in MeOH (20 ml) unter Refluxieren während 4 h hydrolysiert, wobei die Titelverbindung von Beispiel 2 G (35 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,33 (m, 1H), 7,10 (m, 3H), 3,86 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 2,90 (m, 1H), 2,81 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,34 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 1,80 (m, 1H), 1,66-1,24 (m, 13H); MS 446,3 (M+1), 444,2 (M-1).
  • Verbindung 2H
  • 7-{2S-[4-(3-Cyano-phenyl)-3R-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure
  • Stufe A: 7-{2R-[4-(3-Brom-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe B, beschriebenen Verfahren wurde das von [3-(3-Brom-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäuredimethylester (2,90 g, 9,03 mmol) und NaH (60 in Öl, 489 mg, 12,23 mmol) abgeleitete Anion mit 7-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester (als 11,06 mmol angenommen) über 24 h umgesetzt. Flashchromatographie (EtOAc zu 5 % MeOH in EtOAc) ergab 7-{2R-[4-(3-Brom-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (2,63 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,40 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,20 (m, 1H), 7,12 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 4,17 (m, 1H), 4,11 (q, 2H), 3,81 (s, 2H), 3,54 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,48-2,21 (m, 5H), 1,79 (m, 1H), 1,58 (m, 2H), 1,47-1,20 (m, 9H); MS 466,1 (M+1).
  • Stufe B: 7-{2R-[4-(3-Brom-phenyl)-3S-hydroxy-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester
  • Zu einer Lösung von 7-{2R-[4-(3-Brom-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (2,63 g, 5,66 mmol) und (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin (1M in Toluol, 0, 85 ml, 0, 85 mmol) in CH2Cl2 (225 ml) bei -45 °C wurde tropfenweise Catecholboran (1M in THF, 17,0 ml, 17,0 mmol) tropfenweise gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 17 h bei -45 °C gerührt. Wässrige HCl (1N, 17 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt. Die organische Lösung wurde aufeinanderfolgend mit 1N HCl (1 × 100 ml), Wasser (2 × 100 ml) und Kochsalzlösung (1 × 100 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Reinigung durch Flashchromatographie (EtOAc zu 5 % MeOH in EtOAc) ergab 7-{2R-[4-(3-Brom-phenyl)-3S-hydroxy-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (705 mg) als näherungsweise 95:5-Verhältnis der 3S:3R-Alkoholdiastereomere durch 1H-NMR.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,36 (m, 2H), 7,15 (m, 2H), 5,70 (dd, 1H), 5,48 (dd, 1H), 4,40 (m, 1H), 4,10 (q, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 2,81 (d, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,39 (m, 2H), 2,27 (t, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,84-1,22 (m, 13H).
  • Stufe C: 7-{2R-[4-(3-Cyano-phenyl)-3S-hydroxy-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester
  • Stickstoff wurde in eine Lösung von 7-{2R-[4-(3-Brom-phenyl)-3S-hydroxy-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (700 mg, 1,50 mmol) in DMF (2,6 ml) während 5 min perlengelassen. Zinkcyanid (108 mg, 0,92 mmol) und Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (58 mg, 0,05 mmol) wurden zugegeben und Stickstoff wurde 5 min in das Reaktionsgemisch perlengelassen. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei 105 °C erhitzt. Weiteres Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (58 mg, 0,050 mmol) wurde zugegeben und das Erhitzen wurde 1,5 h fortgesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde in Wasser (50 ml) gegossen und die wässrige Lösung wurde mit Et2O (3 × 50 ml) gewaschen. Die vereinigten Etherschichten wurden getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Chromatographie mittleren Drucks (EtOAc zu 5 MeOH in EtOAc zu 10 % MeOH in EtOAc) ergab 7-{2R-[4-(3-Cyano-phenyl)-3S-hydroxy-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (323 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,53 (m, 2H), 7,48-7,39 (m, 2H), 5,72 (dd, 1H), 5,51 (dd, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,10 (q, 2H), 4,03 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,73 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 2,27 (t, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,71-1,22 (m, 13H); MS 413,3 (M+1).
  • Stufe D: 7-{2S-[4-(3-Cyano-phenyl)-3R-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde eine Lösung von 7-{2R-[4-(3-Cyano-phenyl)-3S-hydroxy-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (150 mg, 0,36 mmol) in EtOH (13 ml) in Gegenwart von 10 % Palladium-auf-Kohle (16 mg) mit 45 psi 3,5 h hydriert, wobei 7-{2S-[4-(3-Cyano-phenyl)-3R-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (150 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,54 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 4,09 (q, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,95-2,71 (m, 3H), 2,36 (m, 2H), 2,27 (t 2H), 2,11 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,68-1,20 (m, 16H); MS 415,2 (M+1).
  • Stufe E: 7-{2S-[4-(3-Cyano-phenyl)-3R-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe E, beschriebenen Verfahren wurde 7-{2S-[4-(3-Cyano-phenyl)-3R-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (150 mg, 0,36 mmol) mit 5M NaOH (3 ml) in EtOH (5 ml) bei Raumtemperatur über 24 h hydrolysiert, wobei die Titelverbindung von Beispiel 2H (119 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,52 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 3,84 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 2,93-2,70 (m, 3H), 2,32 (m, 4H), 2,09 (m, 1H), 1,78 (m, 1H), 1,65-1,21 (m, 13H); MS 387,2 (M+1).
  • Verbindung 2I
  • 7-(2S-{3R-Hydroxy-4-[3-(2-methoxy-ethyl)-phenyl]-butyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure
  • Stufe A: 7-(2R-{4-[3-(2-Methoxy-ethyl)-phenyl]-3-oxo-but-1-enyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe B, beschriebenen Verfahren wurde das von {3-[3-(2-Methoxy-ethyl)-phenyl]-2-oxo-propyl}-phosphonsäurediethylester (130 mg, 0,396 mmol) und NaH (60 % in Öl, 17 mg, 0,425 mmol) abgeleitete Anion mit 7-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester (als 0,461 mmol angenommen) über 24 h umgesetzt. Chromatographie mittleren Drucks (50 % EtOAc in Hexanen zu EtOAc) ergab 7-(2R-{4-[3-(2-Methoxy-ethyl)-phenyl]-3-oxo-but-1-enyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester (101 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,23 (m, 1H), 7,11 (m, 1H), 7,02 (m, 2H), 6,62 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,12 (m, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,56 (t, 2H), 3,51 (m, 1h), 3,32 (s, 3H), 2,84 (t, 2H), 2,68 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,24 (m, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,56 (m, 2H), 1,42-1,17 (m, 9H); MS 444,2 (M+1).
  • Stufe B: 7-(2R-{3S-Hydroxy-4-[3-(2-methoxy-ethyl)-phenyl]-but-1-enyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester.
  • Zu einer Lösung von 7-(2R-{4-[3-(2-methoxy-ethyl)-phenyl]-3-oxo-but-1-enyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester (88 mg, 0,198 mmol) und (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin (1M in Toluol, 0,200 ml, 0,200 mmol) in CH2Cl2 (10 ml) bei -45 °C wurde tropfenweise Catecholboran (1M in THF, 0,60 ml, 0,60 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei -45 °C gerührt. Wässriges HCl (1N, 10 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 1,5 h gerührt. Die organische Lösung wurde mit kaltem 1N NaOH (3 × 15 ml) und anschließend Kochsalzlösung (1 × 20 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (50 % EtOAc in Hexanen zu 75 % EtOAc in Hexanen zu EtOAc) ergab 7-(2R-{3S-Hydroxy-4-[3-(2-methoxy-ethyl)-phenyl]-but-1-enyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester (45 mg) als näherungsweise 4:1-Gemisch von 3S:3R- Alkoholdiastereomeren durch 1H-NMR.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,22 (m, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,04 (m, 2H), 5,72 (dd, 1H), 5,49 (dd, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,10 (q, 2H), 4,02 (m, 1H), 3,58 (t, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,34 (s, 3H), 2,87-2,68 (m, 5H), 2,41-2,24 (m, 4H), 2,18 (m, 1H), 1,70 (m, 2H), 1,59 (m, 2H), 1,48-1,21 (m, 9H); MS 446,4 (M+1).
  • Stufe C: 7-(2S-{3R-Hydroxy-4-[3-(2-methoxy-ethyl)-phenyl]-butyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde eine Lösung von 7-(2R-{3S-Hydroxy-4-[3-(2-methoxy-ethyl)-phenyl]-but-1-enyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester (43 mg, 0,965 mmol) in EtOH (20 ml) in Gegenwart von 10 % Palladium-auf-Kohle (20 mg) mit 50 psi 18 h hydriert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (50 % EtOAc in Hexanen zu EtOAc zu 10 % MeOH in CH2Cl2) ergab 7-(2S-{3R-Hydroxy-4-[3-(2-methoxy-ethyl)-phenyl]-butyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester (16 mg). MS 448,3 (M+1).
  • Stufe D: 7-(2S-{3R-Hydroxy-4-[3-(2-methoxy-ethyl)-phenyl]-butyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäure
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe E, beschriebenen Verfahren wurde 7-(2S-{3R-Hydroxy-4-[3-(2-methoxy-ethyl)-phenyl]-butyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester (15 mg, 0,034 mmol) mit 6M NaOH (0,20 ml) in EtOH (0,50 ml) bei Raumtemperatur über 18 h hydrolysiert, wobei die Titelverbindung 2I (14 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR CDCl3) δ 7,22 (m, 1H), 7,05 (m, 3H), 3,82 (m, 1H), 3,56 (m, 4H), 3,32 (s, 3H), 2,93-2,82 (m, 3H), 2,76 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,42-2,25 (m,
  • Verbindung 2J
  • 7-{2R-[3-Hydroxy-4-(3-phenoxy-phenyl)-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure
  • Stufe A: 7-{2-Oxo-5R-[3-oxo-4-(3-phenoxy-phenyl)-but-1-enyl]-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe B, beschriebenen Verfahren wurde das von [2-Oxo-3-(3-phenoxy-phenyl)-propyl]-phosphonsäuredimethylester (633 mg, 1,98 mmol) und NaH (60 in Öl, 70 mg, 1,74 mmol) abgeleitete Anion mit 7-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester (als 1,58 mmol angenommen) über 24 h umgesetzt. Chromatographie mittleren Drucks (EtOAc) ergab 7-{2-Oxo-5R-[3-oxo-4-(3-phenoxy-phenyl)-but-1-enyl]-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (215 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,28 (m, 3H), 7,08 (m, 1H), 6,97 (m, 2H), 6,89 (m, 2H), 6,83 (m, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,13 (m, 1H), 4,08 (q, 2H), 3,79 (s, 2H), 3,51 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,24 (m, 3H), 2,24 (m, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,54 (m, 2H), 1,43-1,20 (m, 9H).
  • Stufe B: 7-{2R-[3-Hydroxy-4-(3-phenoxy-phenyl)-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2B, Stufe C, beschriebenen Verfahren wurde 7-{2-Oxo-5R-[3-oxo-4-(3-phenoxy-phenyl)-but-1-enyl]-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (215 mg, 0,451 mmol) mit NaBH4 (17 mg, 0,45 mmol) in EtOH (3 ml) bei 0 °C über 4 h umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (EtOAc) ergab 7-{2R-[3-Hydroxy-4-(3-phenoxy-phenyl)-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (167 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,33 (m, 2H), 7,25 (m, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 5,72 (m, 1H), 5,45 (m, 1H), 4,37 (m, 1H), 4,10 (q, 2H), 3,47 (m, 1H), 2,82 (m, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,26 (t, 2H), 2,15 (m, 1H), 1,70-1,21 (m, 13H).
  • Stufe C: 7-{2R-[3-Hydroxy-4-(3-phenoxy-phenyl)-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe E, beschriebenen Verfahren wurde 7-{2R-[3-Hydroxy-4-(3-phenoxy-phenyl)-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (29 mg, 0,060 mmol) mit 2M NaOH in EtOH (4,0 ml) bei Raumtemperatur über 24 h hydrolysiert, wobei die Titelverbindung von Beispiel 2J (20 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,33-7,21 (m, 3H), 7,08 (m, 1H), 6,98-6,84 (m, 5H), 5,70 (m, 1H), 5,44 (m, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 2,85-2,51 (m, 3H), 2,32 (m, 4H), 2,14 (m, 1H), 1,68-1,18 (m, 10H).
  • Verbindung 2K
  • 7-{2S-[3-Hydroxy-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure
  • Stufe A: 7-{2S-[3-Hydroxy-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde ein Gemisch aus 7-{2R-[3-Hydroxy-4-(3-phenoxy-phenyl)-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (139 mg, 0,290 mmol), MeOH (30 ml) und 10 % Palladium-auf-Kohle (14 mg) auf einem Parr-Schüttler mit 50 psi 18 h hydriert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (1:1 Hexane:EtOAc) ergab 7-{2S-[3-Hydroxy-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (86 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,35-7,24 (m, 3H), 7,10 (m, 1H), 6,99 (m, 2H), 6,93 (m, 1H), 6,87 (m, 2H), 4,09 (q, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,58 (m, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,64 (m, 1H), 2,42-2,24 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,66-1,21 (m, 16H).
  • Stufe B: 7-{2S-[3-Hydroxy-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäure
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe E, beschriebenen Verfahren wurde 7-{2S-[3-Hydroxy-4-(3-phenoxy-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptansäureethylester (86 mg, 1,79 mmol) mit 2N NaOH in MeOH (4 ml) über 18 h hydrolysiert, wobei die Titelverbindung von Beispiel 2K (62 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,33-7,23 (m, 3H), 7,09 (m, 1H), 6,98 (m, 2H), 6,91 (m, 1H), 6,86 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,56 (m, 2H), 2,88 (m, 1H), 2,77 (m, 1H), 2,64 (m, 1H), 2,38-2,28 (m, 4H), 2,09 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,64-1,21 (m, 13H).
  • Verbindung 3A
  • 5-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-thiophen-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäure
  • Stufe A: 5-{3-[2-Oxo-5R-(3-oxo-4-thiophen-2-yl-but-1-enyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe B, beschriebenen Verfahren wurde das von (2-Oxo-thiophen-2-yl-propyl)-phosphonsäuredimethylester (101 mg, 0,407 mmol) und NaH (60 Gew.-% in Öl, 16 mg, 0,41 mmol) abgeleitete Anion mit 5-[3-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiophen-2-carbonsäuremethylester (hergestellt aus 5-[3-(2R-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiophen-2-carbonsäuremethylester analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe A, beschriebenen Verfahren) (als 0,34 mmol angenommen) über 17 h umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc) ergab 5-{3-[2-Oxo-5R-(3-oxo-4-thiophen-2-yl-but-1-enyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (74 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,60 (d, 1H), 7,21 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,78 (d, 1N), 6,65 (dd, 1H), 6,23 (d, 1H), 4,14 (m, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,58 (m, 1H), 2,88-2,77 (m, 3H), 2,46-2,17 (m, 3H), 1,82 (m, 3H); MS 418,0 (M+1), 416,0 (M-1).
  • Stufe B: 5-{3-[2-Oxo-5S-(3-oxo-4-thiophen-2-yl-butyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde 5-{3-[2-Oxo-5R-(3-oxo-4-thiophen-2-yl-but-1-enyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (71 mg, 0,17 mmol) in EtOH (20 ml) in Gegenwart von 10 % Palladium-auf-Kohle (50 mg) mit 50 psi 2 h hydriert. Weiterer Katalysator wurde zugegeben (50 mg) und das Reaktionsgemisch wurde eine weitere Stunde mit 50 psi hydriert, wobei 5-{3-[2-Oxo-5S-(3-oxo-4-thiophen-2-yl-butyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (63 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1H), 7,22 (m, 1H), 6,97 (m, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,84, (s, 3H), 3,65 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,81 (t, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,30 (m, 2H), 2,07-1,80 (m, 4H), 1,55 (m, 3H); MS 419,9 (M+1), 418,0 (M-1).
  • Stufe C: 5-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-thiophen-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2B, Stufe C, beschriebenen Verfahren wurde 5-{3-[2-Oxo-5S-(3-oxo-4-thiophen-2-yl-butyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (60 mg, 0,143 mmol) mit NaBH4 (5 mg, 0,132 mmol) während 2 h reduziert. Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (EtOAc) ergab 5-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-thiophen-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (10 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1H), 7,18 (d, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,85 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (m, 1H), 3,61 (m, 2H), 3,00 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,83 (t, 2H), 2,34 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,98-1,23 (m, 8H); MS 422,2 (M+1).
  • Stufe D: 5-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-thiophen-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäure
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe E, beschriebenen Verfahren wurde 5-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-thiophen-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (10 mg, 0,024 mmol) mit NaOH (1M, 0,03 ml) in MeOH (5 ml) während 29 h hydrolysiert, wobei die Titelverbindung, Verbindung 3A, (10 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,68 (d, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,96 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 3,80 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,01 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,85 (t, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 2,00-1,18 (m, 8H).
  • Verbindung 3B
  • 5-(3-{2S-[4-(4-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure
  • Stufe A: 5-(3-{2R-[4-(4-Chlor-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe B, beschriebenen Verfahren wurde das von [3-(4-Chlor-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäuredimethylester (113 mg, 0,407 mmol) und NaH (60 Gew.-% in Öl, 16 mg, 0,41 mmol) abgleitete Anion mit 5-[3-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiophen-2-carbonsäuremethylester (als 0,34 mmol angenommen) über 17 h umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc) ergab 5-(3-{2R-[4-(4-Chlor-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (94 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1H), 7,29 (m, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,78 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,56 (m, 1H), 2,87-2,77 (m, 3H), 2,47-2,16 (m, 3H), 1,80 (m, 3H).
  • Stufe B: 5-(3-{2S-[4-(4-Chlor-phenyl)-3-oxo-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2R-[4-(4-Chlor-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (91 mg, 0,204 mmol) in EtOH (20 ml) in Gegenwart von 10 % Palladium-auf-Kohle (50 mg) mit 50 psi 2 h hydriert, wobei 5-(3-{25-[4-(4-Chlor-phenyl)-3-oxo-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (84 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,11 (d, 2H), 6,80 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,81 (t, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,29 (m, 2H), 2,04-1,79 (m, 4H), 1,56 (m, 2H); MS 448,0 (M+1), 446,0 (M-1).
  • Stufe C: 5-(3-{2S-[4-(4-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2B, Stufe C, beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2S-[4-(4-Chlor-phenyl)-3-oxo-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (81 mg, 0,181 mmol) mit NaBH4 (7 mg, 0,181 mmol) über 2 h reduziert. Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (EtOAc, 2 ×) ergab 5-(3-{2S-[4-(4-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (54 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 2, 83 (t, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,97-1,30 (m, 8H); MS 450,0 (M+1).
  • Stufe D: 5-(3-{2S-[4-(4-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe E, beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2S-[4-(4-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2- carbonsäuremethylester (52 mg, 0,116 mmol) mit NaOH (1M, 0,14 ml) in MeOH (5 ml) unter Refluxieren während 29 h hydroylsiert, wobei 5-(3-{2S-[4-(4-Chlor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (16 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,67 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,12 (d, 2H), 6,84 (d, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,01 (m, 1H), 2,85 (t, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,63 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,90 (m, 3H), 1,75 (m, 1H), 1,69-1,24 (m, 4H); MS 434,0 (M-1).
  • Verbindung 3C
  • 5-(3-{2S-[3-Hydroxy-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure
  • Stufe A: 5-(3-{2-Oxo-5R-[3-oxo-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-but-1-enyl]-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe B, beschriebenen Verfahren wurde das von [2-Oxo-3-(2-trifluormethyl-phenyl)-propyl]-phosphonsäuredimethylester (74 mg, 0,239 mmol) und NaH (60 Gew.-% in Öl, 10 mg, 0,239 mmol) abgeleitete Anion mit 5-[3-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiophen-2-carbonsäuremethylester (als 0,239 mmol angenommen) über 17 h umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc) ergab 5-(3-{2-Oxo-5R-[3-oxo-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-but-1-enyl]-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (32 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,66 (d, 1H), 7,60 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,79 (m, 1H), 6,64 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,60 (m, 1H), 2,93-2,79 (m, 3H), 2,48-2,20 (m, 3H), 1,83 (m, 3H); MS 479,9 (M+1), 478,0 (M-1).
  • Stufe B: 5-(3-{2-Oxo-5S-[3-oxo-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2-Oxo-5R-[3-oxo-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-but-1-enyl]-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (29 mg, 0,060 mmol) in EtOH (20 ml) in Gegenwart von 10 % Palladium-auf-Kohle (40 mg) mit 50 psi 2 h hydriert, wobei 5-(3-{2-Oxo-5S-[3-oxo-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (29 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,66 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,39 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,81 (t, 2H), 2,48 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,05 (m, 2H), 1,87 (m, 2H), 1,56 (m, 3H); MS 482,0 (M+1), 480,0 (M-1).
  • Stufe C: 5-(3-{2S-[3-Hydroxy-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2B, Stufe C, beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2-Oxo-SS-[3-oxo-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (26 mg, 0,054 mmol) mit NaBH4 (2 mg, 0,054 mmol) über 2 h reduziert. Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (EtOAc) ergab 5-(3-{2S-[3-Hydroxy-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (10 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,65 (d, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,81 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,02 (m, 2H), 2,83 (t, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 2,01-1,35 (m, 8H); MS 484,0 (M+1).
  • Stufe D: 5-(3-{2S-[3-Hydroxy-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe E, beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2S-[3-Hydroxy-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (10 mg, 0,0207 mmol) mit NaOH (1M, 0,07 ml) in MeOH (5 ml) unter Erhitzen unter Refluxieren 29 h hydrolysiert, wobei 5-(3-{2S-[3-Hydroxy-4-(2-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure (13 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,66 (m, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,37 (m, 3H), 6,84 (d, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,04 (m, 2H), 2,85 (t, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 2,02-1,24 (m, 8H); MS 470,1 (M±1), 468,0 (M-1).
  • Verbindung 3D:
  • 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure
  • Stufe A: 5-(3-{2R-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe B, beschriebenen Verfahren wurde das von [3-(4-Fluor-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäuredimethylester (106 mg, 0,407 mmol) und NaH (60 Gew.-% in Öl, 16 mg, 0,407 mmol) abgeleitete Anion mit 5-[3-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiophen-2-carbonsäuremethylester (als 0,407 mmol angenommen) über 17 h umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc) ergab 5-(3-{2R-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (77 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,60 (d, 1H), 7,16 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,77 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,13 (m, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,79 (s, 2H), 3,57 (m, 1H), 2,87-2,77 (m, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,80 (m, 3H); MS 430,0 (M+1), 428,1 (M-1).
  • Stufe B: 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-oxo-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2R-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (74 mg, 0,172 mmol) in EtOH (20 ml) in Gegenwart von 10 % Palladium-auf-Kohle (50 mg) mit 50 psi 2 h hydriert, wobei 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-oxo-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (72 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,01 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,66 (s, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,51 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,81 (t, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,05-1,79 (m, 4H), 1,56 (m, 2H); MS 432,0 (M+1), 430,1 (M-1).
  • Stufe C: 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2B, Stufe C, beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-oxo-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (69 mg, 0,160 mmol) mit NaBH4 (6 mg, 0,160 mmol) über 2 h reduziert. Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (EtOAc) ergab 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (37 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,83 (t, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,00-1,80 (m, 4H), 1,75 (m, 1H), 1,68-1,34 (m, 4H); MS 434,3 (M+1).
  • Stufe D: 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe E, beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (35 mg, 0,0807 mmol) mit NaOH (1M, 0,10 ml) in MeOH (5 ml) unter Erhitzen unter Refluxieren 29 h hydrolysiert, wobei 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure (36 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,67 (d, 1H), 7,15 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,84 (d, 1H), 3,77 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,85 (t, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,62 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,00-1,72 (m, 4H), 1,69-1,34 (m, 4H); MS 420,1 (M+1), 417,7 (M-1).
  • Verbindung 3E
  • 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-phenyl)-3R-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure
  • Stufe A: 5-(3-{2R-[4-(4-Fluor-phenyl)-3S-hydroxy-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 5-(3-{2R-[4-(4-Fluor-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (20 mg, 0,047 mmol) und (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin (1M in Toluol, 0,047 ml, 0,047 mmol) in wasserfreiem Toluol (3,0 ml) bei -45 °C wurde tropfenweise Catecholboran (1M in THF, 0,14 ml, 0,14 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 17 h bei -45 °C gerührt. Methanol (1 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und unter Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde in CHCl3 gelöst und die organische Lösung wurde mit 1M NaOH (4 × 5 ml, 1M HCl (1 × 5 ml) und Wasser (1 × 5 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (EtOAc) ergab 5-(3-{2R-[4-(4-Fluor-phenyl)-3S-hydroxy-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester als näherungsweise 39:1-Verhältnis von 3S:3R-Alkoholdiastereomeren durch HPLC. MS 432,1 (M+1).
  • Stufe B: 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-phenyl)-3R-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2R-[4-(4-Fluor-phenyl)-3S-hydroxy-but- 1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (15 mg, 0,035 mmol) in Ethanol (10 ml) in Gegenwart von 10 % Palladium-auf-Kohle (5 mg) mit 50 psi 2 h hydriert, wobei 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-phenyl)-3R-hydroxyo-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (11 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,60 (d, 1H), 7,14 (m, 2H), 7,00 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,83 (t, 2H), 2,76 (dd, 1H), 2,63 (dd, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,98-1,42 (m, 8H); MS 434,1 (M+1).
  • Stufe C: 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-phenyl)-3R-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe E, beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-phenyl)-3R-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (11 mg, 0,0254 mmol) mit NaOH (1M, 0,25 ml) in MeOH (4 ml) unter Erhitzen unter Refluxieren 3 h hydrolysiert, wobei 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-phenyl)-3R-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure (9 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,67 (d, 1H), 7,14 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 6,83 (d, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,85 (t, 2H), 2,76 (dd, 1H), 2,64 (dd, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 2,00-1,42 (m, 8H); MS 420,1 (M+1), 418,0 (M-1).
  • Verbindung 3F
  • 5-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäure
  • Stufe A: 5-{3-[2R-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäure-tert-butylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe B, beschriebenen Verfahren wurde das von (3-Naphthalin-2-yl-2-oxo-propyl)-phosphonsäuredimethylester (208 mg, 0,71 mmol) und NaH (60 Gew.-% in Öl, 26 mg, 0,65 mmol) abgeleitete Anion mit 5-[3-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiophen-2- carbonsäure-tert-butylester (als 0,589 mmol angenommen) über 18 h umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc) ergab 5-{3-[2R-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäure-tert-butylester (181 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,79 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,47 (m, 3H), 7,29 (m, 1H), 6,63 (m, 2H), 6,22 (d, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,98 (s, 2H), 3,49 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,63 (m, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 1,72 (m, 3H), 1,54 (s, 9H); MS 504,1 (M+1), 502,0 (M-1).
  • Stufe B: 5-{3-[2S-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäure-tert-butylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde 5-{3-[2R-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäure-tert-butylester (178 mg, 0,353 mmol) in EtOH (40 ml) in Gegenwart von 10 % Palladium-auf-Kohle (75 mg) mit 50 psi 3 h hydriert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc) ergab 5-{3-[2S-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäure-tert-butylester (144 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,80 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,48 (m, 3H), 7,30 (m, 1H), 6,74 (d, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,59 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,73 (t, 2H), 2,47 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,04-1,74 (m, 4H), 1,53 (s, 9H), 1,50 (m, 2H); MS 506,1 (M+1), 503,8 (M-1).
  • Stufe C: 5-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäure-tert-butylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2B, Stufe C, beschriebenen Verfahren wurde 5-{3-[2S-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäure-tert-butylester (142 mg, 0,281 mmol) mit NaBH4 (11 mg, 0,281 mmol) 2 h reduziert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc) ergab 5-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäure-tert-butylester (125 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,79 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,32 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 2,98 (m, 2H), 2,81 (m, 3H), 2,34 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,04-1,75 (m, 2H), 1,70-1,36 (m, 6H), 1,52 (s, 9H); MS 508,0 (M+1).
  • Stufe D: 5-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäure
  • Zu einer Lösung von 5-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäure-tert-butylester (123 mg, 0,242 mmol) in CH2Cl2 (20 ml) bei 0 °C wurde TFA (0,19 ml, 0,247 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 23 h bei Raumtemperatur gerührt und unter Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (EtOAc) gereinigt, wobei die Titelverbindung, Verbindung 3F, (47 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,78 (m, 3H), 7,63 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 7,31 (m, 1H), 6,78 (m, 1H), 3,89 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 2,79 (m, 3H), 2,32 (m, 2H), 2,10-1,17 (m, 9H); MS 452,3 (M+1), 450,2 (M-1).
  • Verbindung 3G
  • 5-{3-[2S-(4-Biphenyl-3-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäure
  • Stufe A: 5-{3-[2R-(4-Biphenyl-3-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe B, beschriebenen Verfahren wurde das von (3-Biphenyl-3-yl-2-oxo-propyl)-phosphonsäuredimethylester (3,217 g, 10,09 mmol) und NaH (60 Gew.-% in Öl, 404 mg, 10,09 mmol) abgeleitete Anion mit 5-[3-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]thiophen-2-carbonsäuremethylester (als 10,09 mmol angenommen) über 17 h umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (Lösemittelgradient 9:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc) ergab 5-{3-[2R-(4-Biphenyl-3-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (4,0 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,56 (m, 3H), 7,49 (m, 1H), 7,42 (m, 4H), 7,34 (m, 1H), 7,16 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,22 (d, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,88 (s, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,54 (m, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,73 (t, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,76 (m, 3H); MS 488,1 (M+1), 486,0 (M-1).
  • Stufe B: 5-{3-[2S-(4-Biphenyl-3-yl-3-oxo-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde ein Gemisch aus 5-{3-[2R-(4-Biphenyl-3-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (3,535 g, 7,25 mmol, 10 % Palladium-auf-Kohle (750 mg) und EtOH (250 ml) mit 50 psi 2 h hydriert, wobei 5-{3-[2S-(4-Biphenyl-3-yl-3-oxo-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester erhalten wurde, der ohne weitere Reinigung in Stufe C verwendet wurde. MS 490,1 (M+1).
  • Stufe C: 5-{3-[2S-(4-Biphenyl-3-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäureethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2B, Stufe C, beschriebenen Verfahren wurde 5-{3-[2S-(4-Biphenyl-3-yl-3-oxo-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (7,25 mmol) mit NaBH4 (274 mg, 7,25 mmol) in EtOH bei Raumtemperatur 1 h behandelt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc) ergab 5-{3-[2S-(4-Biphenyl-3-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäureethylester (1,68 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,58 (m, 3H), 7,40 (m, 6H), 7,17 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 4,27 (q, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,86 (m, 3H), 2,71 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 2,01-1,75 (m, 4H), 1,70-1,35 (m, 4H), 1,31 (t, 3H); MS 506,1 (M+1).
  • Stufe D: 5-{3-[2S-(4-Biphenyl-3-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäure
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe E, beschriebenen Verfahren wurde 5-{3-[2S-(4-Biphenyl-3-yl-3-hydroxy-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäureethylester (1,882 g, 3,72 mmol) mit NaOH (1M, 5,6 ml) in MeOH (100 ml) über 3 h unter Refluxieren hydrolysiert, wobei die Titelverbindung von Beispiel 3G (1,741 g) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,66 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,40 (m, 6H), 7,17 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,86 (m, 3H), 2,72 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 2,01-1,75 (m, 4H), 1,71-1,35 (m, 4H); MS 478,1 (M+1), 476,0 (M-1).
  • Verbindung 3H
  • 5-(3-{2S-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure
  • Stufe A: 5-(3-{2R-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe B, beschriebenen Verfahren wurde das von [3-(3-Fluor-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäuredimethylester (3,236 g, 12,4 mmol) und NaH (60 in Öl, 458 mg, 11,4 mmol) abgeleitete Anion mit 5-[3-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiophen-2-carbonsäuremethylester (als 10,4 mmol angenommen) über 18 h umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks unter Elution mit 20 % EtOAc in Hexanen zu 80 % EtOAc in Hexanen und anschließend eine zweite Säule unter Elution mit 20 % Aceton in Toluol zu 30 % Aceton in Toluol ergab 5-(3-{2R-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (2,95 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,60 (d, 1H), 7,27 (m, 1H), 6,92 (m, 3H), 6,76 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,18 (d, 1), 4,12 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,80 (s, 2H), 3,56 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,77 (t, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,22 (m, 1H), 1,78 (m, 3H).
  • Stufe B: 5-(3-{2S-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-oxo-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2R-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (2,95 g, 6,87 mmol) in MeOH (60 ml) in Gegenwart von 10 % Palladium-auf-Kohle (500 mg) mit 50 psi 2 h hydriert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (50 % EtOAc in Hexanen zu EtOAc) ergab 5-(3-{2S-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-oxo-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (2,60 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,60 (d, 1H), 7,28 (m, 1H), 6,92 (m, 3H), 6,79 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,67 (s, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,80 (t, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,04-1,76 (m, 4H), 1,50 (m, 4H); MS 432,2 (M+1), 430,1 (M-1).
  • Stufe C: 5-(3-{2S-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2B, Stufe C, beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2S-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-oxo-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (2, 60 g, 6,03 mmol) mit NaBH4 (114 mg, 3,01 mmol) in MeOH (30 ml) bei 0 °C 3 h umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (EtOAc zu 2 % MeOH in CH2Cl2) ergab 5-(3-{2S-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (2,43 g). MS 434,0 (M+1).
  • Stufe D: 5-(3-{2S-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe E, beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2S-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2- carbonsäuremethylester (2,43 g) mit 2N NaOH in MeOH (30 ml) über 18 h hydrolysiert, wobei 5-(3-{2S-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure (2,06 g) erhalten wurde.
  • Stufe E: Natriumsalz von 5-(3-{2S-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure
  • Analog zu dem für die Verbindung 2D, Stufe E, beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2S-[4-(3-Fluor-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure (2,058 g, 4,905 mmol) mit NaHCO3 (412 mg, 4,906 mmol) umgesetzt, wobei das Natriumsalz der Titelverbindung von Beispiel 3H erhalten wurde.
    1H-NMR CD3OD) δ 7,35 (d, 1H), 7,26 (m, 1H), 6,96 (m, 3H), 6,75 (d, 1H), 3,76 (m, 1H), 3,67 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,02 (m, 1H), 2,76 (m, 3H), 2,30 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,98-1,28 (m, 9H).
  • Verbindung 3I
  • 5-(3-{2S-[4-(4-Ethyl-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure
  • Stufe A: 5-(3-{2R-[4-(4-Ethyl-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe B, beschriebenen Verfahren wurde das von [3-(4-Ethyl-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäurediethylester (274 mg, 0,915 mmol) und NaH (60 Gew.-% in Öl, 41 mg, 1,01 mmol) abgeleitete Anion mit 5-[3-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiophen-2-carbonsäuremethylester (als 1,01 mmol angenommen) über 18 h umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc) ergab 5-(3-{2R-[4-(4-Ethyl-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (227 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,59 (d, 1H), 7,13 (d, 2H), 7,07 (d, 2H), 6,75 (d, 1H), 6,58 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (s, 2H), 3,53 (m, 1H), 2,78 (m, 3H), 2,59 (q, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,19 (m, 1H), 1,76 (m, 3H), 1,19 (t, 3H); MS 440,2 (M+1).
  • Stufe B: 5-(3-{2S-[4-(4-Ethyl-phenyl)-3-oxo-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2R-[4-(4-Ethyl-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (227 mg, 0,517 mmol) in MeOH (30 ml) in Gegenwart von 10 % Palladium-auf-Kohle mit 50 psi 1,5 h hydriert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc) ergab 5-(3-{2S-[4-(4-Ethyl-phenyl)-3-oxo-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (119 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,62 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,65 (s, 2H), 3,63 (m, 1H), 3,49 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,80 (t, 2H), 2,62 (q, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,06-1,79 (m, 4H), 1,48 (m, 2H), 1,21 (t, 3H); MS 442,2 (M+1).
  • Stufe C: 5-(3-{2S-[4-(4-Ethyl-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2B, Stufe C, beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2S-[4-(4-Ethyl-phenyl)-3-oxo-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (109 mg, 0,247 mmol) mit NaBH4 (5 mg, 0,132 mmol) in MeOH (7 ml) bei 0 °C bis Raumtemperatur über 3 h reduziert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc) ergab 5-(3-{2S-[4-(4-Ethyl-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (77 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1H), 7,16 (d, 2H), 7,10 (d, 2H), 6,81 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,77 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,83 (t, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,60 (m, 3H), 2,35 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,99-1,34 (m, SH), 1,22 (t, 3H); MS 444,3 (M+1).
  • Stufe D: 5-(3-{2S-[4-(4-Ethyl-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe E, beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2S-[4-(4-Ethyl-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (76 mg) mit 2N NaOH in MeOH (7 ml) über 18 h hydrolysiert, wobei die Titelverbindung von Beispiel 3I (58 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR CD3OD) δ 7,57 (m, 1H), 7,08 (d, 4H), 6,88 (d, 1H), 3,72 (m, 1H), 3,63 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 2,99 (m, 1H), 2,81 (t, 2H), 2,68 (m, 2H), 2,56 (q, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,06 (m, 1H), 1,95-1,25 (m, 6H), 1,16 (t, 3H); MS 430,3 (M+1), 428,5 (M-1).
  • Verbindung 3J
  • 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure
  • Stufe A: 5-(3-{2R-[4-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe B, beschriebenen Verfahren wurde das von [3-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäurediethylester (273 mg, 0,903 mmol) und NaH (60 Gew.-% in Öl, 41 mg, 1,01 mmol) abgeleitete Anion mit 5-[3-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiophen-2-carbonsäuremethylester (als 1,01 mmol angenommen) über 18 h umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (20 % EtOAc in Hexanen zu EtOAc) ergab 5-(3-{2R-[4-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (174 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,59 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,76 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,18 (d, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,73 (s, 2H), 3,56 (m, 1H), 2,82 (m, 1H), 2,77 (t, 2H), 2,36 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 1,78 (m, 3H); MS 444,2 (M+1); 442,2 (M-1).
  • Stufe B: 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-3-oxo-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2R-[4-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (174 mg, 0,392 mmol) in MeOH (30 ml) in Gegenwart von 10 % Palladium-auf-Kohle (70 mg) mit 50 psi 1,5 h hydriert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (30 % EtOAc in Hexanen zu EtOAc) ergab 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-3-oxo-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (114 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,60 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 6,93 (d, 2H), 6,79 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,63 (m, 1H), 3,60 (s, 2H), 3,50 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,79 (t, 2H), 2,42 (m, 2H), 2,33-2,21 (m, 5H), 2,02-1,78 (m, 4H), 1,50 (m, 2H); MS 446,1 (M+1).
  • Stufe C: 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2B, Stufe C, beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-3-oxo-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (114 mg, 0,256 mmol) mit NaBH4 (5 mg, 0,132 mmol) in MeOH (10 ml) bei 0 °C bis Raumtemperatur 2,5 h reduziert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc) ergab 5-(-3-{2S-[4-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (80 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,59 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 6,93 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,74 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,82 (t, 2H), 2,72 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,33 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 1,96-1,32 (m, 8H); MS 448,1 (M+1).
  • Stufe D: 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe E, beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2S-[4-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-3-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (80 mg, 0,179 mmol) mit 2N NaOH in MeOH (6 ml) über 18 h hydrolysiert, wobei die Titelverbindung von Beispiel 3J (56 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR CD3OD) δ 7,58 (d, 1H), 7,08-6,98 (m, 2H), 6,90 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,55 (m, 1H), 3,04 (m, 1H), 2,84 (t, 2H), 2,67 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,21 (s, 3H), 2,11 (m, 1H), 1,98-1,27 (m, 7H); MS 432,4 (M-1).
  • Verbindung 3K
  • 5-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäure
  • Stufe A: 5-{3-[2-Oxo-SR-(3-oxo-4-phenyl-but-1-enyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe B, beschriebenen Verfahren wurde das von (2-Oxo-3-phenyl-propyl)-phosphonsäuredimethylester (543 mg, 2,24 mmol) und NaH (60 Gew.-% in Öl, 94 mg, 2,35 mmol) abgeleitete Anion mit 5-[3-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiophen-2-carbonsäuremethylester (als 2,36 mmol angenommen) über 18 h umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (20 % EtOAc in Hexanen zu 70 % EtOAc in Hexanen) ergab 5-{3-[2-Oxo-5R-(3-oxo-4-phenyl-but-1-enyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (315 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1H), 7,34-7,15 (m, 5H), 6,77 (m, 1H), 6,61 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,82 (s, 2H), 3,54 (m, 1H), 2,81 (m, 3H), 2,37 (m, 2H), 2,20 (m, 1H), 1,78 (m, 3H); MS 411,8 (M+1), 409,7 (M-1).
  • Stufe B: 5-{3-[2-Oxo-5S-(3-oxo-4-phenyl-butyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde 5-{3-[2-Oxo-SR-(3-oxo-4-phenyl-but-1-enyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (305 mg, 0,741 mmol) in MeOH (30 ml) in Gegenwart von 10 Palladium-auf-Kohle (100 mg) mit 50 psi 1,5 h hydriert. Reinigung durch mittleren Druck (1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc) ergab 5-{3-[2-Oxo-5S-(3-oxo-4-phenyl-butyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (235 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,62 (d, 1H), 7,35-7,18 (m, 5H), 6,81 (d, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,69 (s, 2H), 3,62 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,80 (t, 2H), 2,43 (m, 2H), 2,26 (m, 2H), 2,04-1,78 (m, 4H), 1,48 (m, 2H); MS 414,1 (M+1).
  • Stufe C: 5-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2B, Stufe C, beschriebenen Verfahren wurde 5-{3-[2-Oxo-5S-(3-oxo-4-phenyl-butyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (235 mg, 0,569 mmol) mit NaBH4 (11 mg, 0,284 mmol) in MeOH (7 ml) bei 0 °C bis Raumtemperatur über 2h reduziert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (30 % EtOAc in Hexanen zu EtOAc) ergab 5-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (177 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,70 (d, 1H), 7,32-7,16 (m, 5H), 6,79 (d, 1H), 3,80 (m, 4H), 3,60 (m, 2H), 2,99 (m, 1H), 2,80 (m, 3H), 2,62 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,09 (m, 1H), 1,97-1,32 (m, 8H); MS 416,0 (M+1).
  • Stufe D: 5-{3-[25-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäure
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe E, beschriebenen Verfahren wurde 5-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (177 mg, 0,426 mmol) mit 2N NaOH in MeOH (7 ml) über 18 h hydrolysiert, wobei die Titelverbindung von Beispiel 3K (132 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,57 (m, 1H), 7,26-7,14 (m, 5H), 6,88 (d, 1H), 3,75 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,00 (m, 1H), 2,82 (t, 2H), 2,71 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,96-1,26 (m, 7H); MS 402,2 (M+1), 400,4 (M-1).
  • Verbindung 3L
  • 5-(3-{2S-(4-(3-Chlor-phenyl)-3R-hydroxy-butyl]-propyl}-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl-thiophen-2-carbonsäure
  • Stufe A: 5-(3-{2R-(4-(3-Chlor-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2C, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde das von [3-(3-Chlor-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäuredimethylester (3,68 g, 13,3 mmol) und NaH (60 Gew.-% in Öl, 533 mg, 14,5 mmol) abgeleitete Anion mit 5-[3-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiophen-2-carbonsäuremethylester (als 12,1 mmol angenommen) über 24 h umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (15 % Aceton in Toluol zu 20 % Aceton in Toluol) ergab 5-(3-{2R-(4-(3-Chlor-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester (2,63 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,59 (d, 1H), 7,23 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 7,04 (m, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,60 (dd, 1H), 6,17 (d, 1H), 4,12 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,78 (s, 2H), 3,56 (m, 1H), 2,87-2,75 (m, 3H), 2,45-2,28 (m, 2H), 2,21 (m, 1H), 1,78 (m, 3H).
  • Stufe B: 5-(3-{2R-[4-(3-Chlor-phenyl)-3S-hydroxy-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 5-(3-{2R-(4-(3-Chlor-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester (2,63 g, 5,91 mmol) und (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin (1M in Toluol, 5,9 ml, 5,9 mmol in CH2Cl2 (140 ml)) bei -45 °C wurde tropfenweise Catecholboran (1M in THF, 17,7 ml, 17,7 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 h gerührt und MeOH wurde zugegeben. Nach Rühren während 18 h wurden die flüchtigen Stoffe unter Vakuum entfernt und CH2Cl2 zugegeben. Die organische Lösung wurde mit kaltem 1N NaOH (3 ×), 1N HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (1:1 Hexane:EtOAc zu 80 % EtOAc in Hexanen) ergab 5-(3-{2R-(4-(3-Chlor-phenyl)-3S-hydroxy-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl-thiophen-2-carbonsäuremethylester (870 mg) als näherungsweise 10:1-Verhältnis von 3S:3R-Alkoholdiastereomeren durch 1H-NMR.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1H), 7,21 (m, 3H), 7,07 (m, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,68 (dd, 1H), 5,45 (dd, 1H), 4,36 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,51 (m, 1H), 2,84-2,76 (m, 5H), 2,44-2,28 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,86-1,56 (m, 4H).
  • Stufe C: 5-(3-{2S-[4-(3-Chlor-phenyl)-3R-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde ein Gemisch aus (3-{2R-[4-(3-Chlor-phenyl)-3S-hydroxy-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (850 mg) und 10 Palladium-auf-Kohle (100 mg) in MeOH (50 ml) 3 h auf einem Parr-Schüttler mit 50 psi hydriert. Die Hydrierung wurde unter Verwendung von 100 mg von 10 % Palladium-auf-Kohle während 6 h wiederholt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc) ergab 5-(3-{2S-[4-(3-Chlor-phenyl)-3R-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (504 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1H), 7,23 (m, 3H), 7,08 (m, 1H), 6,82 (d, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,81 (m, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,84 (t, 2H), 2,77 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,97-1,43 (m, 8H).
  • Stufe D: 5-(3-{2S-(4-(3-Chlor-phenyl)-3R-hydroxy-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe E, beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2S-(4-(3-Chlor-phenyl)-3R-hydroxy}-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (504 mg) mit 2N NaOH in MeOH (20 ml) bei 50 °C über 4 h hydrolysiert, wobei die Titelverbindung von Beispiel 3L (338,6 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,68 (d, 1H), 7,22 (m, 3H), 7,08 (m, 1H), 6,84 (d, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,64 (m, 2H), 3,01 (m, 1H), 2,82 (m, 4H), 2,64 (m, 1H), 2,38 (m, 2H), 2,12 (m, 1H), 1,92 (m, 3H), 1,66 (m, 1H), 1,57-1,19 (m, 3H), MS 436,1 (M+1), 434,2 (M-1).
  • Verbindung 3M
  • 5-(3-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure
  • Stufe A: 5-(3-{2-Oxo-5R-[3-oxo-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-but-1-enyl]-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe B, beschriebenen Verfahren wurde das von [2-Oxo-3-(3-trifluormethyl-phenyl)-propyl]-phosphonsäuredimethylester (5,026 g, 17,0 mmol) und NaH (60 Gew.-% in Öl, 750 mg, 18,8 mmol) abgeleitete Anion mit 5-[3-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiophen-2-carbonsäuremethylester (als 18,8 mmol angenommen) über 24 h umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (15 % Aceton in Toluol zu 20 % Aceton in Toluol) ergab 5-(3-{2-Oxo-5R-[3-oxo-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-but-1-enyl]-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (4,02 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 6,66 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,16 (m, 1H), 3,90 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,60 (m, 1H), 2,89-2,78 (m, 3H), 2,48-2,31 (m, 2H), 2,23 (m, 1H), 1,82 (m, 3H).
  • Stufe B: 5-(3-{2R-[3S-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe C, beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2-Oxo-5R-[3-oxo-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-but-1-enyl]-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (2,63 g, 5,91 mmol) mit Catecholboran (1M in THF, 18,8 ml, 18,8 mmol) in Gegenwart von (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin (1M in Toluol, 0,94 ml, 0,94 mmol) bei -45 °C über 18 h reduziert. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von 1 N HCl gequencht und das Gemisch wurde 40 min gerührt. Die organische Lösung wurde aufeinanderfolgend mit eiskaltem 1N NaOH (3 ×), 1N HCl (1 ×), Wasser (1 ×) und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (10 % Aceton in Toluol zu 20 % Aceton in Toluol) ergab 5-(3-{2R-[3S-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (3 g) als näherungsweise 4:1-Verhältnis der 3S:3R-Alkoholdiastereome durch 1H-NMR.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,60 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,41 (m, 3H), 6,79 (d, 1H), 5,70 (dd, 1H), 5,48 (dd, 1H), 4,41 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,50 (m, 1H), 2,86-2,77 (m, 5H), 2,42-2,26 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,81 (m, 2H), 1,72-1,54 (m, 2H).
  • Stufe C: 5-(3-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde ein Gemisch aus 5-(3-{2R-[3S-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (3 g) und 10 Palladium-auf-Kohle (400 mg) in MeOH (70 ml) 16 h auf einem Parr-Schüttler mit 50 psi hydriert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (20 % EtOAc in Hexanen zu 70 EtOAc in Hexanen) ergab 5-(3-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (2,26 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1H), 7,52-7,38 (m, 4H), 6,81 (d, 1H), 3,83 (m, 4H), 3,63 (m, 2H), 3,00 (m, 1H), 2,85 (m, 3H), 2,74 (m, 1H), 2,34 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,98-1,45 (m, 08H).
  • Stufe D: 5-(3-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe E, beschriebenen Verfahren wurde 5-(3-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäuremethylester (625 mg) mit 2N NaOH in MeOH (20 ml) bei Raumtemperatur über 24 h hydrolysiert, wobei die Titelverbindung von Beispiel 3M (599 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,67 (d, 1H), 7,51-7,38 (m, 4H), 6,84 (d, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,02 (m, 1H), 2,85 (m, 3H), 2,75 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 2,00-1,45 (m, 8H); MS 470,2 (M+1), 468,2 (M-1).
  • Das Natriumsalz der Verbindung 3M wurde durch Zugabe von Natriumbicarbonat (1,0 Äquivalent) zu einer Lösung der Verbindung 3M (1,0 Äquivalent) in einem Ethanol/Wasser-Gemisch hergestellt. Das Gemisch wurde gerührt und dann unter Vakuum zur Trockene eingeengt, wobei die Verbindung 3M als das Natriumsalz erhalten wurde.
  • Verbindung 4A
  • 5S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-1-[6-(2H-tetrazol-5-yl)-hexyl]-pyrrolidin-2-on
  • Stufe A: 7-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptannitril
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe A, beschriebenen Verfahren wurde 7-(2R-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptannitril (150 mg, 0,67 mmol) oxidiert, wobei 7-(2R- Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptannitril erzeugt wurde, das in Stufe B ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Stufe B: 7-[2R-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptannitril
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe B, beschriebenen Verfahren wurde das von (3-Naphthalin-2-yl-2-oxo-propyl)-phosphonsäuredimethylester (196 mg, 0,67 mmol) und NaH (60 Gew.-% in Öl, 27 mg, 0,67 mmol) abgeleitete Anion mit 7-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptannitril (als 0,67 mmol angenommen) über 19 h umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc) ergab 7-[2R-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptannitril (74 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,79 (m, 3H), 7,67 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 6,65 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 4,10 (m, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,42 (m, 1H), 2,66 (m, 1H), 2,37 (m, 2H), 2,22 (m, 3H), 1,76 (m, 1H), 1,52 (m, 2H), 1,29 (m, 4H), 1,10 (m, 2H); MS 389,1 (M+1), 387,0 (M-1).
  • Stufe C: 7-[2S-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptannitril
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde 7-[2R-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-but-1-enyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptannitril (74 mg, 0,19 mmol) in EtOH (30 ml) in Gegenwart von 10 % Palladium-auf-Kohle (50 mg) 3 h mit 50 psi hydriert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc) ergab 7-[2S-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptannitril (45 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,80 (m, 3H), 7,66 (s, 1H), 7,47 (m, 2H), 7,30 (d, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,51 (m, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,48 (m, 2H), 2,28 (m, 4H), 1,98 (m, 2H), 1,62 (m, 4H), 1,44 (m, 4H), 1,22 (m, 2H); MS 391,4 (M+1), 389,3 (M-1).
  • Stufe D: 7-[2S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptannitril
  • Analog zu dem für die Verbindung 2B, Stufe C, beschriebenen Verfahren wurde 7-[2S-(4-Naphthalin-2-yl-3-oxo-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptannitril (42 mg, 0,108 mmol) mit NaBH4 (4 mg, 0,11 mmol) in EtOH (20 ml) bei Raumtemperatur 3 h reduziert, wobei 7-[2S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptannitril (40 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,80 (m, 3H), 7,65 (m, 1H), 7,46 (m, 2H), 7,33 (d, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,59 (m, 2H), 3,03-2,78 (m, 3H), 2,35 (m, 4H), 2,12 (m, 1H), 1,81 (m, 1H), 1,68-1,40 (m, 11H), 1,28 (m, 2H); MS 393,1 (M+1).
  • Stufe E: 5S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-1-[6-(2H-tetrazol-5-yl)-hexyl]-pyrrolidin-2-on
  • Eine Lösung von 7-[2S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-heptannitril (39 mg, 0,0994 mmol), Azidotrimethylsilan (150 mg, 1,30 mmol) und Dibutylzinnoxid (25 mg, 0,10 mmol) in Toluol (15 ml) wurde 19 h unter Refluxieren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und mit 1N HCl (5 ml) auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum entfernt und die wässrige Lösung mit EtOAc (4 × 10 ml) gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Der Rückstand wurde durch präparative Dünnschichtchromatographie (9:1 EtOAc:MeOH) gereinigt, wobei 5S-(3-Hydroxy-4-naphthalin-2-yl-butyl)-1-[6-(2H-tetrazol-5-yl)-hexyl]-pyrrolidin-2-on (11 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,79 (m, 3H), 7,65 (m, 1H), 7,45 (m, 2H), 7,32 (m, 1H), 3,94 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,03-2,83 (m, 5H), 2,44 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 1,87-1,20 (m, 14H); MS 436,1 (M+1), 435,2 (M-1).
  • Verbindung 4B
  • 5S-(3R-Hydroxy-4-(3-methoxymethyl-phenyl)-butyl)-1-[6-(2H-tetrazol-5-yl)-hexyl]-pyrrolidin-2-on
  • Stufe A: 7-{2R-[4-(3-Methoxymethyl-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}heptannitril
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe B, beschriebenen Verfahren wurde das von [3-(3-Methoxymethyl-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäurediethylester (2, 87 g, 9,13 mmol) und NaH (60 % in Öl, 446 mg, 11,2 mmol) abgeleitete Anion mit 7-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptannitril (als 11,15 mmol angenommen) über 24 h umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc zu 1 % MeOH in CH2Cl2 zu 3 % MeOH in CH2Cl2) ergab 7-{2R-[4-(3-Methoxymethyl-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}heptannitril (2,06 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,29 (m, 1H), 7,22 (m, 1H), 7,16 (s, 1H), 7,10 (m, 1H), 6,62 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,12 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,37 (s, 3H), 2,72 (m, 1H), 2,43-20 (m, 5H), 1,76 (m, 1H), 1,60 (m, 2H), 1,40 (m, 4H), 1,24 (m, 2H).
  • Stufe B: 7-{2R-[3S-Hydroxy-4-(3-methoxymethyl-phenyl)-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptannitril
  • Zu einer Lösung von 7-{2R-[4-(3-methoxymethyl-phenyl)-3-oxo-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptannitril (2,06 g, 5,39 mmol) und (R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidin (1M in Toluol, 0,81 ml, 0,81 mmol) in CH2Cl2 (200 ml) bei -45 °C wurde tropfenweise Catecholboran (1M in THF, 16,2 ml, 16,2 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei -45 °C gerührt und mit 1N HCl versetzt. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Lösung wurde mit CH2Cl2 (2 ×) gewaschen und die organischen Lösungen wurden vereinigt, mit kaltem 1N NaOH und anschließend zweimal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (1:1 Hexane: EtOAc zu EtOAc zu 1 % MeOH in CH2Cl2 zu 3 MeOH in CH2Cl2) ergab 7-{2R-[3S-Hydroxy-4-(3-methoxymethyl-phenyl)-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptannitril (2,07 g) als näherungsweise 2:1-Gemisch der 3S:3R-Alkoholdiastereomere durch 1H-NMR.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,30-7,09 (m, 4H), 5,71 (m, 1H), 5,46 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,00 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,38 (s, 3H), 2,88-2,68 (m, 3H), 2,31 (m, 4H), 2,17 (m, 1H), 1,70-1,21 (m, 10H).
  • Stufe C: 7-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-methoxymethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}heptannitril
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde 7-{2R-[3S-Hydroxy-4-(3-methoxymethyl-phenyl)-but-1-enyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptannitril (2,07 g, 5,39 mmol) in EtOH (100 ml) in Gegenwart von 10 % Palladium-auf-Kohle (200 mg) mit 50 psi 24 h auf einen Parr-Schüttler hydriert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (1:1 Hexane:EtOAc zu 2:1 EtOAc:Hexane zu EtOAc zu 2 % MeOH in CH2Cl2 zu 5 % MeOH in CH2Cl2 zu 10 % MeOH in CH2Cl2) ergab 7-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-methoxymethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}heptannitril (1,28 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,30-7,10 (m, 4H), 4,41 (s, 2H), 3,82 (m, 1H), 3,57 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,89 (m, 2H), 2,66 (m, 1H), 2,32 (m, 4H), 2,10 (m, 1H), 1,77 (m, 1H), 1,66-1,40 (m, 11H), 1,29 (m, 2H).
  • Stufe D: 5S-[3R-Hydroxy-4-(3-methoxymethyl-phenyl)-butyl]-1-[6-(2H-tetrazol-5-yl)-hexyl]-pyrrolidin-2-on
  • Analog zu dem für die Verbindung 4A, Stufe E, beschriebenen Verfahren wurde 7-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-methoxymethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-heptannitril (1,28 g, 3,31 mmol) mit Azidotrimethylsilan (0,90 ml, 6,78 mmol) und Dibutylzinnoxid (128 mg, 0,514 mmol) in Toluol (68 ml) unter Erhitzen unter Refluxieren 24 h umgesetzt. Weiteres Azidotrimethylsilan (1,8 ml, 13,56 mmol) und Dibutylzinnoxid (256 mg, 1,03 mmol) wurden zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 3 Tage weiterhin unter Refluxieren gehalten. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (CH2Cl2 zu 2 % MeOH in CH2Cl2 zu 4 % MeOH in CH2Cl2 zu 6 % MeOH in CH2Cl2 zu 10 MeOH in CH2Cl2) ergab 5S-[3R-Hydroxy-4-(3-methoxymethyl- phenyl)-butyl]-1-[6-(2H-tetrazol-5-yl)-hexyl]-pyrrolidin-2-on (619,5 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,30-7,11 (m, 4H), 4,42 (s, 2H), 3,87 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,52 (m, 1H), 3,39 (s, 3H), 2,99-2,67 (m, 5H), 2,42 (m, 2H), 2,16 (m, 1H), 1,87-1,25 (m, 14H).
  • Stufe E: Natriumsalz von 5S-[3R-Hydroxy-4-(3-methoxymethyl-phenyl)-butyl]-1-[6-(2H-tetrazol-5-yl)-hexyl]-pyrrolidin-2-on
  • Analog zu dem für die Verbindung 2C, Stufe D, beschriebenen Verfahren ergab die Behandlung von 5S-[3R-Hydroxy-4-(3-methoxymethyl-phenyl)-butyl]-1-[6-(2H-tetrazol-5-yl)-hexyl]-pyrrolidin-2-on (619,5 mg, 1,44 mmol) mit NaHCO3 (121 mg, 1,44 mmol) das Natriumsalz der Titelverbindung, Verbindung 4B, (628,3 mg).
    1H-NMR CD3OD) δ 7,20 (m, 4H), 3,79 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 2,97-2,69 (m, 5H), 2,29 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,81-1,28 (m, 14H).
  • Verbindung 5A
  • 2-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiazol-4-carbonsäure
  • Stufe A: 2-{3-[2-Oxo-SR-(3-oxo-4-phenyl-but-1-enyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiazol-4-carbonsäureethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe B, beschriebenen Verfahren wurde das von (2-Oxo-3-phenyl-propyl)-phosphonsäuredimethylester (105 mg, 0,434 mmol) und NaH (60 Gew.-% in Öl, 17 mg, 0,434 mmol) abgeleitete Anion mit 2-[3-(2R-Formyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiazol-4-carbonsäureethylester (hergestellt aus 2-[3-(2R-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)propyl]-thiazol-4-carbonssäureethylester analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe A, beschriebenen Verfahren (als 0,359 mmol angenommen) über 17 h umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (1:1 Hexane:EtOAc zu EtOAc) ergab 2-{3-[2-Oxo-5R-(3-oxo-4-phenyl-but-1-enyl]-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiazol-4-carbonsäureethylester (59 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 7,33-7,17 (m, 5H), 6,61 (dd, 1H), 6,20 (d, 1H), 4,40 (q, 2H), 4,19 (m, 1H), 3,82 (s, 2H), 3,60 (m, 1H) 2,98, (m, 2H), 2,80 (m, 1H), 2,44-2,15 (m, 3H), 1,94 (m, 2H), 1,75 (m, 1H), 1,38 (t, 3H); MS 427,0 (M+1), 424,9 (M-1).
  • Stufe B: 2-{3-[2-Oxo-5S-(3-oxo-4-phenyl-butyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiazol-4-carbonsäureethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde 2-{3-[2-Oxo-5R-(3-oxo-4-phenyl-but-1-enyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiazol-4-carbonsäureethylester (23 mg, 0,0539 mmol) in EtOH (15 ml) in Gegenwart von 10 % Palladium-auf-Kohle (15 mg) 3 h mit 50 psi hydriert. Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (1:1 Hexane:EtOAc) (2 ×) ergab 2-{3-[2-Oxo-5S-(3-oxo-4-phenyl-butyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiazol-4-carbonsäureethylester (19 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,03 (s, 1H), 7,34-7,17 (m, 5H), 4,39 (q, 2H), 3,68 (s, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 2,98 (m, 3H), 2,43 (t, 2H), 2,26 (m, 2H), 1,98 (m, 4H), 1,49 (m, 2H), 1,37 (t, 3H); MS 429,0 (M+1).
  • Stufe C: 2-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiazol-4-carbonsäureethylester
  • Analog zu dem für die Verbindung 2B, Stufe C, beschriebenen Verfahren wurde 2-{3-[2-Oxo-5S-(3-oxo-4-phenyl-butyl)-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiazol-4-carbonsäureethylester (34 mg, 0,0793 mmol) mit NaBH4 (3 mg, 0,079 mmol) in EtOH (10 ml) bei Raumtemperatur 2 h reduziert. Reinigung durch präparative Dünnschichtchromatographie (EtOAc) ergab 2-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiazol-4-carbonsäureethylester (18 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,02 (m, 1H), 7,33-7,18 (m, 5), 4,38 (q, 2H), 3,82 (m, 1H) 3,65 (m, 2H), 3,06 (m, 3H), 2,80 (m, 1H), 2,67 (m, 1H), 2,32 (m, 2H), 2,09 (m, 2H), 1,98 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 1,68-1,42 (m, 4H), 1,37 (t, 3H); MS 431,1 (M+1).
  • Stufe D: 2-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiazol-4-carbonsäure
  • Analog zu dem für die Verbindung 2A, Stufe E, beschriebenen Verfahren wurde 2-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiazol-4-carbonsäureethylester (18 mg, 0,042 mmol) mit 1N NaOH (0,06 ml) in MeOH (5 ml) unter Erhitzen unter Refluxieren 3 h hydrolysiert, wobei die Titelverbindung von Beispiel 5A (8 mg) erhalten wurde.
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,01 (s, 1H), 7,33-7,18 (m, 5H), 3,83 (m, 1H), 3,66 (m, 2H), 3,09 (m, 1H), 3,02 (t, 2H), 2,81 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,35 (m, 2H), 2,06 (m, 4H), 1,82 (m, 1H), 1,69-1,38 (m, 4H); MS 403,0 (M+1), 401,0 (M-1).
  • Stufe E: Natriumsalz von 2-{3-[2S-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiazol-4-carbonsäure
  • Das Natriumsalz der Titelverbindung, Verbindung 5A, wurde analog zu dem für die Verbindung 2B, Stufe E, beschriebenen Verfahren hergestellt.
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,58 (s, 1H), 7,25-7,14 (m, 5H), 3,75 (m, 1H), 3,36 (m, 2H), 2,78 (m, 1H), 2,61 (m, 3H), 2,16-1,20 (m, 12H).
  • Verbindung 5B
  • 5-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-1-(3-[4-(2H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-propyl}-pyrrolidin-2-on
  • Stufe A: 4-(3-{2-[3-tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-phenyl-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzonitril
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe D, beschriebenen Verfahren wurde das von 5-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy]-4-phenyl-butyl]-pyrrolidin-2-on (262,8 mg, 0,756 mmol) und NaHMDS (0,83 ml, 0,83 mmol) abgeleitete Anion mit 4-(3-Brom-propyl)-benzonitril (186 mg, 0,832 mmol) bei 70 °C 24 h umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (5:1 Hexane:EtOAc zu 1:1 Hexane:EtOAc zu 1 % MeOH in CH2Cl2 zu 5 % MeOH in CH2Cl2) ergab 4-(3-{2-[3-tert-Butyl- dimethyl-silanyloxy)-4-phenyl-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-benzonitril (257,6 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,56 (m, 2H), 7,26 (m, 5H), 7,13 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,62 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 2,93 (m, 1H), 2,82-2,60 (m, 4H), 2,29 (m, 2H), 1,88-1,25 (m, 7H); MS 491,5 (M+1).
  • Stufe B: 4-{3-[2-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzonitril
  • Analog zu dem für die Verbindung 1A, Stufe E, beschriebenen Verfahren wurde 4-(3-{2-[3-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxy)-4-phenyl-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-benzonitril (257,6 mg, 0,525 mmol) mit TBAF (1M in THF, 0,79 ml, 0,79 mmol) über 24 h entschützt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (1:1 EtOAc:Hexane zu EtOAc zu 1 % MeOH in CH2Cl2 zu 3 % MeOH in CH2Cl2) ergab 4-{3-[2-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzonitril (157, 8 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,56 (m, 2H), 7,26 (m, 7H), 3,80 (m, 1H), 3,67-3,55 (m, 2H), 2,98 (m, 1H), 2,80 (m, 1H), 2,65 (t, 2H), 2,43-2,24 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,89-1,33 (m, 9H); MS 375,3 (M-1).
  • Stufe C: 5-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-1-{3-[4-(2H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-propyl}-pyrrolidin-2-on
  • Analog zu dem für die Verbindung 4A, Stufe E, beschriebenen Verfahren wurde 4-{3-[2-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-benzonitril (157,8 mg, 0,419 mmol) mit Azidotrimethylsilan (0,11 ml, 0,84 mmol) und Dibutylzinnoxid (20 mg, 0,08 mmol) in Toluol (8,6 ml) unter Erhitzen unter Refluxieren 60 h umgesetzt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (CH2Cl2 zu 2 % MeOH in CH2Cl2 zu 4 % MeOH in CH2Cl2 zu 6 % MeOH in CH2Cl2) ergab 5-(3-Hydroxy-4-phenyl-butyl)-1-{3-[4-(2H-tetrazol-5-yl)-phenyl]-propyl}-pyrrolidin-2-on (144,7 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 8,02 (m, 2H), 7,27 (m, 7H), 3,84 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,10 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 2,67 (m, 2H), 2,53 (m, 1H), 2,42 (m, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,97-1,40 (m, 9H); MS 420,3 (M+1), 418,3 (M-1).
  • Herstellungsbeispiel 1
  • 5-[3-(2R-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Stufe A: 5R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-1-prop-2-inyl-pyrrolidin-2-on
  • Zu einer Lösung von 5R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-pyrrolidin-2-on (Tetrahedron Asymmetry 1996, 7, 2113) (10,24 g, 44,6 mmol) in DMF (650 ml) bei 0 °C wurde tropfenweise NaHDMDS (1M in THF, 49 ml, 49 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mechanisch bei Raumtemperatur 2 h gerührt, wobei eine dicke Suspension erhalten wurde. Das Reaktionsgemisch wurde auf 0 °C gekühlt und Propargylbromid (80 % in Toluol, 5,0 ml, 45 mmol) in DMF (50 ml) wurde langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 0 °C und 0,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Wässriges gesättigtes Ammoniumchlorid (700 ml) und Wasser (300 ml) wurden zugegeben. Die Lösung wurde mit EtOAc (3 × 600 ml) gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, mit Wasser (4 × 300 ml) und anschließend Kochsalzlösung (1 × 300 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (10 % EtOAc in Hexanen zu 25 % EtOAc in Hexanen) ergab 5R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-1-prop-2-inyl-pyrrolidin-2-on (9,85 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 4,58 (dd, 1H), 3,88 (m, 1H), 3,77 (dd, 1H), 3,70 (d, 1H), 3,61 (m, 1H), 2,50-2,28 (m, 2H), 2,18 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 0,87 (s, 9H), 0,05 (s, 6H); MS 268,2 (M+1).
  • Stufe B: 5-{3-[2R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-prop-1-inyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 5R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-1-prop-2-inyl-pyrrolidin-2-on (8,64 g, 32,3 mmol), 5-Brom-thiophen-2-carbonsäuremethylester (7,5 g, 33,9 mmol), Kupfer(I)iodid, CuI (308 mg, 1,62 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (1,9 g, 1,62 mmol), Triethylamin (5,0 ml, 36 mmol) und CH3CN (300 ml) wurde 19 h unter Refluxieren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in EtOAc (500 ml) gelöst und die organische Lösung wurde mit Wasser (3 × 200 ml) und anschließend Kochsalzlösung (1 × 200 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingeengt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (10 EtOAc in Hexanen zu 25 % EtOAc in Hexanen) (2 ×) ergab 5-{3-[2R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-prop-1-inyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (11,42 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,61 (d, 1H), 7,09 (d, 1H), 4,81 (d, 1H), 3,98 (d, 1H), 3,87 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,78 (dd, 1H), 3,63 (dd, 1H), 2,49-2,29 (m, 2H), 2,11 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 0,85 (s, 9H), 0,03 (s, 6H); MS 408,0 (M+1).
  • Stufe C: 5-{3-[2R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus 5-{3-[2R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-prop-1-inyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (11,4 g, 28 mmol) in EtOH (200 ml) wurde auf einen Parr-Schüttler mit 50 psi in Gegenwart von 10 % Palladium-auf-Kohle (1,2 g) 3 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration über Celite® (Diatomeenerde, Fluka Chemical Corp, Milwaukee, WI) mit Hilfe von EtOH entfernt und die organische Lösung wurde unter Vakuum konzentriert. Die Hydrierung wurde unter Verwendung von EtOH (200 ml) und 10 % Palladium-auf-Kohle (1,2 g) mit 50 psi während 24 h wiederholt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (25 % EtOAc in Hexanen zu 50 % EtOAc in He xanen) ergab 5-{3-[2R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (10,2 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,64 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,64 (m, 3H), 3,13 (m, 1H), 2,86 (t, 2H), 2,51-2,24 (m, 2H), 2,12-1,78 (m, 4H), 0,88 (s, 9H), 0,04 (s, 6H).
  • Stufe D: 5-[3-(2R-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 5-{3-[2R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiophen-2-carbonsäuremethylester (1,5 g, 3,64 mmol) in MeOH (40 ml) wurde 1N HCl (18 ml) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 1,5 h gerührt. Die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum entfernt und die wässrige Lösung wurde mit CH2Cl2 (3 × 50 ml) gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (5 % MeOH in CH2Cl2) ergab 5-[3-(2R-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiophen-2-carbonsäuremethylester (689 mg).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,59 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,75 (m, 1H), 3,62 (m, 3H), 3,07 (m, 1H), 2,82 (t, 2H), 2,44 (m, 1H), 2,26 (m, 2H), 2,09-1,83 (m, 4H); MS 298,2 (M+1).
  • Herstellungsbeispiel 2
  • 7-(2R-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptansäureethylester
  • Analog zu dem für Herstellungsbeispiel 1, Stufe A, beschriebenen Verfahren wurde das von 5R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-pyrrolidin-2-on (18,83 g, 82,1 mmol) und NaHMDS (1M in THF, 90 ml, 90 mmol) abgeleitete Anion mit Ethyl-7-bromheptanoat (16 ml, 82 mmol) alkyliert. Das Reaktionsgemisch wurde 16 h bei 60 °C gerührt und analog der Beschreibung für Herstellungsbeispiel 1, Stufe A, aufgearbeitet. Der rohe Rückstand wurde in MeOH (600 ml) gelöst und mit 1N HCl (300 ml) versetzt. Die Lösung wurde 3 h gerührt und die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum entfernt. Die wässrige Lösung wurde mit CH2Cl2 (300 ml) verdünnt und die organische Lösung wurde mit Wasser (2 × 75 ml) und anschließend Kochsalzlösung (1 × 75 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (EtOAc) ergab 7-(2R-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)heptansäureethylester (21 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 4,12 (q, 2H), 3,80 (dd, 1H), 3,66 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,54-2,27 (m, 5H), 2,04 (m, 2H), 1,67-1,28 (m, 8H), 1,26 (t, 3H); MS 272,3 (M+1).
  • Herstellungsbeispiel 3
  • 7-(2R-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptannitril
  • Analog dem für Herstellungsbeispiel 1, Stufe A, beschriebenen Verfahren wurde das von 5R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-pyrrolidin-2-on (20 g, 87 mmol) und NaHMDS (1M in THF, 96 ml, 96 mmol) abgeleitete Anion mit 7-Bromheptannitril (13 ml, 87 mmol) alkyliert. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei 60 °C gerührt und analog der Beschreibung für Herstellungsbeispiel 1, Stufe A, aufgearbeitet. Der rohe Rückstand wurde in MEOH (350 ml) gelöst und mit 1 N HCl (154 ml) versetzt. Die Lösung wurde 2 h gerührt und die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum entfernt. Die wässrige Lösung wurde mit CH2Cl2 (3 × 200 ml) gewaschen und die organischen Lösungen wurden vereinigt und mit Kochsalzlösung (1 × 150 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (1 % MeOH in EtOAc zu 4 % MeOH in EtOAc) ergab 7-(2R-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-heptannitril (10,3 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 3,76 (dd, 1H), 3,62 (m, 3H), 2,97 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 2,33-1,94 (m, 5H), 1,92 (m, 1H), 1,66-1,41 (m, 6H), 1,30 (m, 2H); MS 225,3 (M+1).
  • Herstellungsbeispiel 4
  • 4-(3-Brom-propyl)-benzoesäuremethylester
  • Stufe A: 4-(3-Hydroxy-prop-1-inyl)-benzoesäuremethylester
  • Zu einer Lösung von Methyl-4-iodbenzoat (20 g, 76 mmol), Propargylalkohol (5,55 g, 99,0 mmol) und Triethylamin (20 ml) in Acetonitril (200 ml) wurden Dichlorbis(triphenylphosphin)-palladium(II) (1,55 g, 2,21 mmol) und anschließend CuI (454 mg, 2,38 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben und die wässrige Lösung wurde mit EtOAc (3 ×) gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (9:1 Hexane:EtOAc zu 4:1 Hexane:EtOAc) ergab 4-(3-Hydroxy-propy-1-inyl)-benzoesäuremethylester (12,65 g).
  • Stufe B: 4-(3-Hydroxy-propyl)-benzoesäuremethylester
  • Eine Lösung von 4-(3-Hydroxy-prop-1-inyl)-benzoesäuremethylester (12,65 g) in EtOAc (75 ml) und MeOH (75 ml) wurde mit 50 psi auf einem Parr-Schüttler in Gegenwart von 10 Palladium-auf-Kohle (2 g) 24 h hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration über Celite® entfernt und das Filtrat wurde konzentriert. Die Reaktion wurde Zugabe von 10 % Palladium-auf-Kohle (2 g) und 24 h Hydrieren auf einem Parr-Schüttler wiederholt. Nach Filtrieren über Celite® wurde die Lösung unter Vakuum konzentriert, wobei 4-(3-Hydroxy-propyl)-benzoesäuremethylester (11,98 g) erhalten wurde.
  • Stufe C: 4-(3-Brom-propyl)-benzoesäuremethylester.
  • Eine Lösung von 4-(3-Hydroxy-propyl)-bnzoesäuremethylester (11,98 g) und 1,1'-Carbonyldiimidazol (9,0 g, 55,50 mmol) in CH3CN (200 ml) wurde 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Allylbromid (20 ml) wurde zugegeben und das Reaktionsgemisch wurde 20 h unter Refluxieren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur gekühlt und gesättigtes wässriges NaHCO3 wurde zugegeben. Die wässrige Lösung wurde mit EtOAc (3 ×) gewaschen und die organischen Lösungen wurden verei nigt, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingeengt. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (9:1 Hexane:EtOAc) ergab die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 4.
  • Herstellungsbeispiel 5
  • 2-[3-(2R-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiazol-4-carbonsäureethylester
  • Stufe A: 2-Brom-thiazol-4-carbonsäureethylester
  • Eine kalte Lösung von Natriumnitrit (228 mg, 3,1 mmol) in Wasser (2,0 ml) wurde tropfenweise zu einem Gemisch von 2-Amino-thiazol-4-carbonsäureethylester (J. Am. Chem. Soc., 1946, 68, 266) (500 mg, 2, 90 mmol), CuSO4-Pentahydrat (2,100 g, 8, 41 mmol), NaBr (1,134 g, 11,02 mmol), H2SO4 (3,0 ml) und Wasser (3,0 ml) bei -5 °C bis 0 °C gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 20 min bei 0 °C und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde mit 1N NaOH (105 ml) auf einen pH-Wert von 9 eingestellt und die wässrige Lösung wurde mit CHCl3 (4 × 50 ml) gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (39:1 Hexane:EtOAc zu 19:1 Hexane:EtOAc) ergab 2-Brom-thiazol-4-carbonsäureethylester (257 mg).
  • Stufe B: 2-{3-[2R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-prop-1-inyl}-thiazol-4-carbonsäureethylester
  • Unter Austausch der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde die Verbindung von Stufe B unter Verwendung eines zu dem für Herstellungsbeispiel 4, Stufe A, beschriebenen Verfahrens unter Verwendung von Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und Kupfer(I)-iodid, CuI, als Katalysatoren hergestellt.
  • Stufe C: 2-{3-[2R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiazol-4-carbonsäureethylester
  • Unter Austausch der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde die Verbindung von Stufe C unter Verwendung eines zu dem für Herstellungsbeispiel 4, Stufe B, beschriebenen analogen Verfahrens hergestellt.
  • Stufe D: 2-[3-(2R-Hydroxymethyl-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl]-thiazol-4-carbonsäureethylester
  • Zu einer Lösung 2-{3-[2R-(tert-Butyl-dimethyl-silanyloxymethyl)-5-5-oxo-pyrrolidin-1-yl]-propyl}-thiazol-4-carbonsäureethylester (306 mg, 0,717 mmol) in THF (20 ml) bei 0 °C wurde langsam Bu4NF (1M in THF, 1,1 ml, 1,1 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und 2 h gerührt. Wässriges gesättigtes NaHCO3 wurde zugegeben und die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum konzentriert. Die wässrige Lösung wurde mit CHCl3 (4 × 10 ml) gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert, wobei die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 5 (225 mg) erhalten wurde.
  • Herstellungsbeispiel 6
  • [3-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäurediethylester
  • Stufe A: [3-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-2-hydroxy-propyl]-phosphonsäurediethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Fluor-3-methylphenylmagnesiumbromid (0,5 M in Et2O, 15,5 ml, 7,75 mmol) in THF (10 ml) bei -30 °C wurde Kupfer(I)-iodid, CuI, (196 mg, 1,03 mmol) gegeben und das Reaktionsgemisch wurde 10 min gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde auf -15 °C erwärmt und Oxiranylmethylphosphonsäurediethylester (1 g, 5,2 mmol) in THF (10 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 0 °C 2 h gerührt. Gesättigtes wässriges Ammoniumchlorid wurde zugegeben und das Produkt wurde in EtOAc extrahiert. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (20 % EtOAc in Hexanen zu 70 % EtOAc in Hexanen) ergab [3-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-2-hydroxy-propyl]-phosphonsäurediethylester (1, 37 g).
  • Stufe B: [3-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäurediethylester
  • Zu einer Lösung von [3-(4-Fluor-3-methyl-phenyl)-2-hydroxy-propyl]-phosphonsäurediethylester (1,37 g, 4,51 mmol) in CH2Cl2 (30 ml) wurde Dess-Martin-Reagens (Dess-Martin Periodinan, Aldrich Chemical Co., Milwaukee, WI, 2,10 g, 4,96 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und weiteres CH2Cl2 wurde zugegeben. Die organische Lösung wurde mit NaHCO3 (2 ×) und einmal mit Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (20 % EtOAc in Hexanen zu 70 EtOAc in Hexanen) ergab die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 6 (1,1 g).
  • Herstellungsbeispiel 7
  • [3-(3-Methoxymethyl-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäurediethylester
  • Unter Austausch der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 7 gemäß einem zu dem für Herstellungsbeispiel 6 beschriebenen analogen Verfahren hergestellt.
  • Herstellungsbeispiel 8
  • [3-(4-Ethyl-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäurediethylester
  • Unter Austausch der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 8 gemäß einem zu dem für Herstellungsbeispiel 6 beschriebenen analogen Verfahren hergestellt.
  • Herstellungsbeispiel 9
  • {3-[3-(2-Methoxy-ethyl)-phenyl]-2-oxo-propyl}-phosphonsäurediethylester
  • Unter Austausch der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 9 gemäß einem zu dem für Herstellungsbeispiel 6 beschriebenen analogen Verfahren hergestellt.
  • Herstellungsbeispiel 10
  • [2-Oxo-3-(3-trifluormethyl-phenyl)-propyl]-phosphonsäuredimethylester
  • Stufe A. N-Methoxy-N-methyl-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-acetamid.
  • Zu einer Lösung von N,O-Dimethylhydroxylaminhydrochlorid (1, 577 g, 16 mmol) in DMF (25 ml) und CH2Cl2 (25 ml) bei 0 °C wurde Triethylamin (2,25 ml) gegeben. Nach Rühren während 5 min wurden 3-Trifluormethylphenylessigsäure (3,0 g, 14,7 mmol), HOBT (3,177 g, 23,5 mmol) und EDC (3,10 g, 16,2 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 18 bei Raumtemperatur gerührt und unter konzentriert. Der Rückstand wurde mit EtOAc verdünnt und die organische Lösung wurde aufeinanderfolgend mit 1N NaOH (2 ×), Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Chromatographie mittleren Drucks (20 EtOAc in Hexanen zu 50 % EtOAc in Hexanen) ergab N-Methoxy-N-methyl-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-acetamid.
  • Stufe B: [2-Oxo-3-(3-trifluormethyl-phenyl)-propyl]-phosphonsäuredimethylester
  • Zu einer Lösung von Dimethylmethylphosphonat (9,4 g, 75,8 mmol) in Toluol (80 ml) bei -78 °C wurde langsam n-BuLi (2, 5 M in Hexanen, 28 ml, 70 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt und eine Lösung von N-Methoxy-N-methyl-2-(3-trifluormethyl-phenyl)-acetamid (14,39 g) in Toluol (50 ml) wurde langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 2,5 h gerührt und AcOH (40 ml) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und mit Wasser versetzt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und anschließend Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Chromatographie mittleren Drucks (CH2Cl2 zu 2 % MeOH in CH2Cl2) ergab die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 10 (9, 37 g).
    1H-NMR (CDCl3) δ 7,52 (m, 1H), 7,44 (m, 2H), 7,37 (m, 1H), 3,96 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,12 (d, 2H).
  • Herstellungsbeispiel 11
  • [3-(3-Chlor-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäuredimethylester
  • Unter Austausch der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 11 gemäß einem zu dem für Herstellungsbeispiel 10 beschriebenen analogen Verfahren hergestellt.
  • Herstellungsbeispiel 12
  • [3-(3-Brom-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäuredimethylester
  • Unter Austausch der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 12 gemäß einem zu dem für Herstellungsbeispiel 10 beschriebenen analogen Verfahren hergestellt.
  • Herstellungsbeispiel 13
  • [2-Oxo-3-(3-trifluormethyl-phenyl)-propyl]-phosphonsäuredimethylester
  • Unter Austausch der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurde die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 13 gemäß einem zu dem für Herstellungsbeispiel 10 beschriebenen analogen Verfahren hergestellt.
    M 327,1 (M+1), 325,1 (M-1).
  • Herstellungsbeispiel 14
  • [3-(3-Chlor-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäuredimethylester
  • Zu einer Lösung von Dimethylmethylphosphonat (17,93 g, 144 mmol) in THF (270 ml) bei -78 °C wurde langsam n-BuLi (2,5 M, 64,2 ml, 160,6 mmol) gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h gerührt und (3-Chlor-phenyl)-esssigsäuremethylester (26,93 g, 146 mmol) wurde langsam zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde sich langsam auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und 24 h gerührt. Essigsäure (15 ml) wurde zugegeben und die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde mit CH2Cl2 verdünnt und die organische Lösung wurde sorgfältig mit gesättigtem wässrigem NaHCO3 (3 ×) gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (20 % EtOAc in Hexanen zu EtOAc) ergab die Titelverbindung (9,28 g).
  • Herstellungsbeispiele 15-24
  • Unter Austausch der entsprechenden Ausgangsmaterialien wurden die im Folgenden angegebenen Phosphonate (Herstellungsbeispiele 15-24) in einer zu dem für Herstellungsbeispiel 14 beschriebenen Verfahren analogen Weise hergestellt.
  • Herstellungsbeispiel 15: [3-(3-Fluor-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäuredimethylester
  • Herstellungsbeispiel 16: [3-(4-Fluor-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäuredimethylester
  • Herstellungsbeispiel 17: [3-(4-Chlor-phenyl)-2-oxo-propyl]-phosphonsäuredimethylester
  • Herstellungsbeispiel 18: (3-Naphthalin-2-yl-2-oxo-propyl]-phosphonsäuredimethylester
  • Herstellungsbeispiel 19: (2-Oxo-3-thiophen-2-yl-propyl]-phosphonsäuredimethylester
  • Herstellungsbeispiel 20: (3-Cyclohexyl-2-oxo-propyl]-phosphonsäuredimethylester
  • Herstellungsbeispiel 21: (2-Oxo-3-phenyl-propyl)-phosphonsäuredimethylester
  • Herstellungsbeispiel 22: (3-Benzo[1,3]dioxol-5-yl-2-oxo-propyl)-phosphonsäuredimethylester
  • Herstellungsbeispiel 23: [2-Oxo-3-(3-phenoxy-phenyl)-propyl]-phosphonsäuredimethylester
  • Herstellungsbeispiel 24: [2-Oxo-3-(2-trifluormethyl-phenyl)-propyl]-phosphonsäuredimethylester
  • Herstellungsbeispiel 25
  • (3-Biphenyl-3-yl-2-oxo-propyl)-phosphonsäuredimethylester
  • Stufe A: Biphenyl-3-yl-essigsäuremethylester
  • Ein Gemisch aus Phenylboronsäure (1,000 g, 8,20 mmol), Methyl-3-bromphenylacetat (1,691 g, 7,38 mmol), Na2CO3 (1,738 g, 16,4 mmol), Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) (0,474 g, 0,41 mmol), Toluol (30 ml) und Wasser (5 ml) wurde 20 h unter Refluxieren erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und die flüchtigen Stoffe wurden unter Vakuum entfernt. Die wässrige Lösung wurde mit EtOAc (4 × 20 ml) gewaschen. Die organischen Lösungen wurden vereinigt, mit 1N NaOH (15 ml) und anschließend Wasser (15 ml) gewaschen. Die organische Lösung wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und unter Vakuum konzentriert. Reinigung durch Chromatographie mittleren Drucks (79:1 Hexane:EtOAc zu 39:1 Hexane:EtOAc) ergab Biphenyl-3-yl-essigsäuremethylester (1,316 g).
  • Stufe B: (3-Biphenyl-3-yl-2-oxo-propyl)-phosphonsäuredimethylester
  • Die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 25 wurde aus Biphenyl-3-yl-essigsäuremethylester von Stufe A nach einem analogen Verfahren zur Beschreibung für Herstellungsbeispiel 14 hergestellt.
  • Herstellungsbeispiel 25
  • Tetrahydro-pyrrolizin-3,5-dion
  • Die Titelverbindung von Herstellungsbeispiel 26 wurde gemäß dem in US-Patent 4 663 464 beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • In-vitro-assays
  • Die Verbindungen der Formel I, die bei den Verwendungsmöglichkeiten der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, binden an den Prostaglandin-E2-Typ-4-Rezeptor (EP4-Rezeptor). Die Codierungssequenz voller Länge für den humanen EP1-Rezeptor wird gemäß dem Verfahren in Funk et al., Journal of Biological Chemistry, 1993, 268, 26767-26772, hergestellt. Der Ratten-EP2-Rezeptor voller Länge wird gemäß dem Verfahren in Nemoto et al., Prostaglandins and other Lipid Mediators, 1997, 54, 713-725, hergestellt. Die Codierungssequenz voller Länge für den humanen EP3-Rezeptor wird gemäß dem Verfahren in Regan et. al, British Journal of Pharmacology, 1994, 112, 377-385, hergestellt. Die Codierungssequenz voller Länge für den Ratten-EP4-Rezeptor wird gemäß dem Verfahren in Sando et. al, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1994, 200, 1329-1333, hergestellt. Diese Rezeptoren voller Länge werden zur Herstellung von 293S-Zellen, die die humanen EP1-, Ratten-EP2-, humanen EP3- oder Ratten-EP4-Rezeptoren exprimieren, verwendet.
  • Humaner EP1-, Ratten-EP2-, humaner EP3-, Ratten-EP4-Rezeptorbindungsassay
  • Die oben beschriebenen Rezeptoren voller Länge werden zur Herstellung von 293S-Zellen, die die EP1-, EP2-, EP3- und EP4-Rezeptoren exprimieren, verwendet.
  • 293S-Zellen, die einen der humanen EP1-, Ratten-EP2-, humanen EP3- oder Ratten-EP4-Prostaglandin-E2-Rezeptoren exprimieren, werden gemäß dem Fachmann bekannten Verfahren erzeugt. Typischerweise werden PCR (Polymerasekettenreaktions)-Primer, die den 5'- und 3'-Enden des veröffentlichten Rezeptors voller Länge entsprechen, gemäß oben offenbarten bekannten Verfahren hergestellt und in einer RT-PCR (reverse Transkriptase-Polymerasekettenreaktion)-Reaktion unter Verwendung der Gesamt-RNA von humaner Niere (für EP1), Rattenniere (für EP2), humaner Lunge (für EP3) oder Rattenniere (EP4) als Quelle verwendet. PCR-Produkte werden durch das TA-Überhangverfahren in pCR2.1 (Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA) kloniert und die Identität des klonierten Rezeptors wird durch DNA-Sequenzierung bestätigt. Zur Expression des Ratten-EP2-Rezeptors wird die bestätigte cDNA in den Säugerexpressionsvektor PURpCI, ein Vektor, der durch Subklonierung des selektierbaren Markers für Puromycinresistenz in den Säugerexpressionsvektor pCI (Promega, Madison, WI) erzeugt wurde, subkloniert.
  • 293S-Zellen werden mit entweder dem klonierten humanen EP1- oder EP3-Rezeptor in pcDNA3 durch Elektroporation transfiziert. Stabile Zelllinien, die entweder den humanen EP1- oder EP3-Rezeptor exprimieren, werden nach einer Selektion transfizierter Zellen mit G418 etabliert. 293S-Zellen werden mit dem klonierten Ratten-EP2-Rezeptor in PURpCI durch lipidvermittelte Transfektion transfiziert. Den Ratten-EP2-Rezeptor exprimierende stabile Zelllinien werden nach einer Selektion transfizierter Zellen mit Puromycin etabliert. 293S-Zellen werden mit kloniertem Ratten-EP4-Rezeptor in pCDNA3 durch lipidvermittelte Transfektion transfiziert. Den Ratten-EP4-Rezeptor exprimierende stabile Zelllinien werden nach einer Selektion transfizierter Zellen mit Geneticin® (Invitrogen, Carlsbad, CA) etabliert.
  • Klonale Zelllinien, die die maximale Zahl von Rezeptoren exprimieren, werden nach einem Vollzellen-3H-PGE2-Bindungsassay unter Verwendung von unmarkiertem PGE2 als Kompetitor gewählt.
  • Membranzubereitung:
  • Alle Operationen werden bei 4 °C durchgeführt. Transfizierte Zellen, die entweder Prostaglandin-E2-Typ-1-, -Typ-2-, -Typ-3- oder -Typ-4 (EP1-, EP2-, EP3- bzw. EP4-) Rezeptoren exprimieren, werden geerntet und zu 2 Millionen Zellen pro ml in Puffer A [50 mM Tris-HCl (pH 7,4), 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 1 mM Pefabloc-Peptid (Boehringer Mannheim Corp., Indianapolis, IN), 10 μM Phosphoramidon-Peptid (Sigma, St. Louis, MO), 1 μM Pepstatin-A-Peptid (Sigma, St. Louis, MO), 10 μM Elastatinal-Peptid (Sigma, St. Louis, MO), 100 μM Antipain-Peptid (Sigma, St. Louis, MO)] suspendiert. Die Zellen werden durch Ultraschallbehandlung mit einem Branson Sonifier (Branson Ultrasonics Corporation, Danbury, CT) in 2 Behandlungen von 15 Sekunden lysiert. Unlysierte Zellen und Zellabfall werden durch Zentrifugation mit 100 × g während 10 min entfernt. Membranen werden dann durch Zentrifugation mit 45000 × g während 30 min geerntet. Pelletisierte Membranen werden zu 3-10 mg Protein pro ml resuspendiert, wobei die Proteinkonzentration nach dem Verfahren von Bradford [M. Bradford, Anal. Biochem. 1976, 72, 248] bestimmt wird. Resuspendierte Membranen werden dann bis zur Verwendung bei -80 °C eingefroren aufbewahrt.
  • Bindungsassay:
  • Wie oben hergestellte gefrorene Membranen werden aufgetaut und auf 1 mg Protein pro ml in dem obigen Puffer A verdünnt. 100 μl der Zellmembranzubereitung werden mit 5 μl einer Lö sung einer Testverbindung der Formel I (in DMSO auf die 40-fache Konzentration der gewünschten Endkonzentration verdünnt) und 95 μl 3 nM 3H-Prostaglandin-E2 (Amersham, Arlington Heights, IL) in Puffer A gemischt. Das Gemisch (200 μl Gesamtvolumen) wird 1 h bei 25 °C inkubiert. Die Membranen werden dann durch Filtration über Typ-GF/C-Glasfaserfilter (Wallac, Gaithersburg, MD) unter Verwendung eines Tomtec Harvester (Tomtec, Orange, CT) gewonnen. Die Membranen mit gebundenem 3H-Prostaglandin-E2 werden durch das Filter eingefangen, während der Puffer und ungebundenes 3H-Prostaglandin-E2 durch das Filter in das Abwasser gelangen. Jede Probe wird dann dreimal mit 3 ml von [50 mM Tris-HCl (pH-Wert 7,4), 10 mM MgCl2, 1 mM EDTA] gewaschen. Die Filter werden dann durch Erhitzen in einem Mikrowellenofen getrocknet. Zur Bestimmung der Menge von an die Membranen gebundenem 3H-Prostaglandin werden die getrockneten Filter in Kunststoffbeutel mit Szintillationsflüssigkeit gegeben und in einem LKB 1205 Betaplate Reader (Wallac, Gaithersburg, MD) gezählt. IC50-Werte werden aus der Konzentration der Testverbindung, die zum Verdrängen von 50 % des spezifische gebundenen 3H-Prostaglandin-E2 erforderlich ist, bestimmt.
  • Bestimmung der Erhöhung von cyclischem AMP in einem Assay von 293S-Zelllinien, die rekombinante Ratten-EP4-Rezeptoren stabil überexprimieren
    cDNA, die das vollständige offene Leseraster des Ratten-EP4-Rezeptors darstellt, wird durch reverse-Transkriptase-Polymerasekettenreaktion unter Verwendung von Oligonucleotidprimern auf der Basis veröffentlichter Sequenzen erzeugt. Die Codierungssequenz voller Länge für den Ratten-EP4-Rezeptor wird gemäß dem Verfahren in Sando et. al, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1994, 200, 1329-1333, und mit RNA aus Rattenniere (EP4) als Template hergestellt. 293S-Zellen werden mit dem klonierten Ratten-EP4-Rezeptor in pcDNA3 durch lipidvermittelte Transfektion transfiziert. Stabile Zelllinien, die den Ratten-EP4-Rezeptor exprimieren, werden nach Selektion transfizierter Zellen mit Geneticin® (Invitrogen Corporation, Carlsbad, CA) etabliert.
  • Klonale Zelllinien, die die maximale Zahl von Rezeptoren exprimieren, werden nach einem Vollzellen-3H-PGE2-Bindungsassay unter Verwendung von unmarkiertem PGE2 als Kompetitor gewählt. Transfektanten, die hohe Grade an spezifischer [3H]PGE2-Bindung zeigen, werden ferner durch Scatchard-Analyse zur Bestimmung von Bmax und Kd-Werten für PGE2 charakterisiert. Die zum Verbindungsscreening ausgewählten Linien weisen etwa 256 400 Rezeptoren pro Zelle und einen Kd-Wert von 2,9 nm für PGE2 (EP4) auf. Die konstitutive Expression des Rezeptors in 293S-Zellen ist vernachlässigbar. Eine stabile Zelllinie, die den Ratten-EP4-Rezeptor enthält, wird in Dulbecco's Modified Eagle Medium/F12 (DMEM/F12), das 10 % fetales Rinderserum und G418 (500 μg/ml) enthält, bis 80 % Konfluenz gezüchtet.
  • cAMP-Reaktionen in den 293-S/EP4-Linien werden durch Lösen von Zellen von Kulturkolben in 1 ml Calcium(Ca++)- und Magnesium (Mg++)-defizienter phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) durch kräftiges Schlagen und dann Spülen der Zellen mit Calcium (Ca++)- und Magnesium (Mg++)-defizienter phosphatgepufferter Kochsalzlösung (PBS) bestimmt. Die Zellen werden in MEM (Minium Essential Medium), 1 % BSA (Rinderserumalbumin), 50 mM HEPES (N-[2-Hydroxyethyl]piperazin-N'-[2-ethansulfonsäure]) bei 37 °C resuspendiert. Die Zellsuspension wird auf einem Hämozytometer gezählt und durch Zugabe von MEM (Minimum Essential Medium) bis zu einer Endkonzentration von 1 × 106-Zellen/ml und die Zugabe von 3-Isobutyl-1-methylxanthin (IBMX) auf eine Endkonzentration von 1 mM verdünnt. 200 μl Zellsuspenion werden unmittelbar in aliquoten Teilen in individuelle Röhrchen gegeben und 10 min unbedeckt bei 37 °C, 5 % CO2, 95 % relativer Luftfeuchtigkeit inkubiert.
  • Die zu testende Verbindung der Formel I in entweder Dimethylsulfoxid (DMSO) oder Ethanol wird dann mit 1:100-Verdünnungen derart, dass die Entdkonzentration von DMSO oder Ethanol 1 % beträgt, zu Zellen gegeben. Typischerweise werden die Zellen mit 6-8 verschiedenen Konzentrationen (in einlogarithmischen Inkrementen wie die im Folgenden beschriebenen) der Verbindung der Formel I behandelt. Typische Konzentrationen der Verbindung der Formel I in diesem Assay betragen zwischen 10-5M bis 10-10M. Beispielsweise testet ein Verbindungsdosisreaktionsassay mit sechs Punkten die Verbindung der Formel I mit den Konzentrationen 10-5M, 10-6M, 10-7M, 10-8M, 10-9M und 10-10M. Unmittelbar nach Zugabe der Testverbindung werden die Röhrchen bedeckt, durch zweimaliges Umdrehen gemischt und bei 37 °C 12 min inkubiert. Proben werden dann durch Inkubation bei 100 °C während 10 min lysiert und unmittelbar darauf auf Eis 5 min auf etwa 4 °C gekühlt. Zellabfall wird durch Zentrifugation mit 3500 × g während 5 min bei etwa 4 °C pelletisiert und geklärte Lysate werden in frische Röhrchen überführt. caMP-Konzentrationen werden unter Verwendung eines im Handel erhältlichen 125I-cAMP-Radioimmunoassay (RIA)-Kit (NEK-033, Perkin-Elmer Life Sciences, Inc. Boston, MA) bestimmt. Die geklärten Lysate werden 1:100 in cAMP-RIA-Assaypuffer (der in dem Kit enthalten ist) verdünnt und erneut zentrifugiert. 50 μl des erhaltenen Überstands werden in ein Glasröhrchen von 12 × 75 mm überführt und Daten werden durch Szintillationszählung unter Verwendung eines Wallac Cobra II Gamma Counter (Perkin-Elmer Wallac, Inc., Gaithersburg, MD) gesammelt. EC50-Berechnungen werden auf einem Rechner unter Verwendung linearer Regressionsanalyse am linearen Teil der Dosis-Ansprechen-Kurven oder unter Verwendung von Data Fitter durchgeführt.
  • In-vivo-Assays
  • Die selektiven EP4-Rezeptoragonisten der Formel I können in verschiedenen einschlägig bekannten In-vivo-Leberinsuffizienzmodellen, beispielsweise dem In-vivo-Ratten-Leberinsuffizienzmodell gemäß der Offenbarung bei K. Kasai et al. In Gastroenterology 2001, 120 (Suppl. 1), A-541, beurteilt werden.
  • In-vivo-Modell akuter Leberinsuffizienz
  • Verfahren: Akute Leberinsuffizienz bei Ratten kann durch intraperitoneale Injektion von einem Stoff von Tetrachlorkohlenstoff (CCl4, 1 mg/kg), Dimethylnitrosamin (DMN, 50 mg/kg), D-Galactosamin (D-gal, 1 g/kg) oder D-Galactosamin mit Lipopolysaccharid (LPS), (D-gal, 1 g/kg, LPS 100 μg/kg) induziert werden. Unmittelbar nach der intraperitonealen Injektion von Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylnitrosamin, D-Galactosamin oder D-Galactosamin mit Lipopolysaccharid wird die Testverbindung der Formel I oder Kochsalzlösung (als Kontrolle) verabreicht. Die Testverbindung (ein selektiver EP4-Rezeptoragonist der Formel I) kann in verschiedenen Dosen, wie 0,01, 0,05, 0,1 oder 0,2 mg/kg, verabreicht werden. 24 h nach Verabreichung der Testverbindung der Formel I kann die Leber zur Histologie entfernt werden und Serum zur Bestimmung von Gesamtbilirubin (T-bil), Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) erhalten werden. Eine massive Lebernekrose mit deutlichen Erhöhungen der Spiegel von T-bil, AST und ALT wurde in der mit Kochsalzlösung behandelten Kontrollgruppe beobachtet. Die Wirksamkeit der Testverbindung in den obigen Modellen kann durch Vergleich von Histologie- und Serumergebnissen, die von den mit der Testverbindung behandelten Tieren erhalten wurden, mit den entsprechenden Ergebnissen von der Kochsalzlösungskontrollgruppe bestimmt werden.
  • Das folgende In-vivo-Modell anästhesierter Kaninchen wird verwendet, um die blutdrucksenkende Wirkung der Verbindungen der Formel I (beispielsweise Beispiel 3) zu belegen.
  • In-vivo-Kaninchenmodell
  • Verfahren: männliche New Zealand White-Kaninchen (3-4 kg) werden mit Natriumpentobarbital (30 mg/kg, i.v.) anästhesiert und ein Operationsniveau der Anästhesie wird durch kontinuierliche Infusionen von Natriumpentobarbital (16 mg/kg/h) über einen Ohrvenenkatheter aufrechterhalten. Eine Tracheotomie wird durch einen ventralen Mittellinienhalsschnitt durchgeführt und die Kaninchen werden mit 100 Sauerstoff unter Verwendung eines Ventilators mit positivem Druck beatmet. Die Körpertemperatur wird unter Verwendung eines mit einem YSI Temperature Controller Modell 72 (Yellow Springs Instruments, Yellow Springs, MD) verbundenen Heizkissens bei 38,5 °C gehalten. Fluidgefüllte Katheter werden in die rechte Jugularvene (zur intravenösen Arzneimittelverabreichung) und in die rechte Carotisarterie zur Überwachung des arteriellen Drucks und zur Blutgasanalyse unter Verwendung eines Modells 248 Blutgasanalyzer (Bayer Diagnostics, Norwood, MA) gesetzt. Der Ventilator wird nach Bedarf derart eingestellt, dass der Blut-pH-Wert und -pCO2-Wert innerhalb normaler physiologischer Bereiche für Kaninchen gehalten werden. Der arterielle Druck wird unter Verwendung eines Belastungsdruckwandlers (Spectromed, Oxnard, CA), der zuvor unter Verwendung eines Quecksilbermanometers geeicht wurde, der auf der Höhe des Herzens positioniert und mit dem Arterienkatheter verbunden ist, gemessen. Die Arteriendrucksignale werden mit 500 Hz digitalisiert und unter Verwendung eines Po-Ne-Mah Data Acquisition System (Gould Instrument Systems, Valley View, OH) analysiert, um mittlere arterielle Druck- und Herzfrequenzwerte zu erhalten. Grundlinienwerte werden gewonnen, wenn der mittlere arterielle Druck und die Herzfrequenz stabilisiert sind. Die Testverbindung (Verbindung der Formel I) wird dann entweder als subkutaner (SC) Bolus oder als intravenöse (IV) Infusion verabreicht. Zur subkutanen (SC) Dosierung kann die Testverbindung in einem geeigneten Vehikel, wie 5 % Ethanol in Wasser (5 % EtOH:95 % H2O) gelöst werden, während zur intravenösen Dosierung die Testverbindung in einem geeigneten Vehikel, wie 0,9%ige normale Kochsalzlösung, gelöst werden kann. Arterieller Druck und Herzfrequenz werden kontinuierlich über 4 h nach Dosierung der Testverbindung oder über die Dauer einer kontinuierlichen Infusion der Testverbindung von 4 h überwacht bzw, aufgezeichnet. Blutproben werden vor einer Dosierung oder wäh rend der Infusion der Testverbindung genommen, um Plasmakonzentrationen der Testverbindungen zu bestimmen.
  • Datenanalyse
  • Die Daten werden als Mittelwerte angegeben. Die hämodynamischen Daten (Herzfrequenz und mittlerer arterieller Druck) werden über 4 h nach der Dosierung in allen Gruppen gewonnen und der angegebene Wert ist der Mittelwert über das 5-Minuten-Intervall vor dem gewählten Zeitpunkt.
  • Das folgende In-vivo-Primatenmodell wird verwendet, um die blutdrucksenkende Wirkung der Verbindungen der Formel I in Primaten (beispielsweise Beispiel 4) zu belegen.
  • Verfahren: Erwachsene M. fascicularis-Primaten (6-8 kg), die zuvor mit subkutanen vaskulären Zugangsöffnungen in der absteigenden Aorta thoracica instrumentiert worden waren und so konditioniert waren, dass sie ruhig in speziell gestalteten Primaten-Fixierungsstühlen saßen, werden verwendet. Alle Primaten waren 12-18 h vor dem Experiment ohne Nahrung. Am Tag des Experiments wird, während die Primaten in den Stühlen fixiert sind, ein Belastungsdruckwandler (Spectromed, Oxnard, CA), der zuvor unter Verwendung eines Quecksilbermanometers geeicht wurde, auf der Höhe des Herzens positioniert und mit der vaskulären Zugangsöffnung verbunden, um den arteriellen Druck zu messen. Die Primaten werden sich mindestens 1 h an den Stuhl akklimatisieren gelassen. Arteriendrucksignale werden mit 500 Hz digitalisiert und während des gesamten Experiments kontinuierlich aufgezeichnet und unter Verwendung eines Po-Ne-Mah Data Acquisition System (Gould Instrument Systems, Valley View, OH) analysiert, um die Messungen des mittleren arteriellen Drucks und der Herzfrequenz zu erhalten. Grundlinienwerte werden gewonnen, wenn die Primaten ruhig sitzen und wenn sich der mittlere arterielle Druck und die Herzfrequenz stabilisiert haben. Die Testverbindung (Verbindung der Formel I) wird dann als subkutaner (SC) Bolus einer Lösung der Testverbindung in einem geeigneten Ve hikel, wie 5 % Ethanol in Wasser (5 % EtOH:95 % H2O) verabreicht. Die Lösung einer Testverbindung oder eines Vehikels wird vor einer Injektion durch ein 0,22-μm-Filter filtriert und ein typisches Dosierungsvolumen beträgt 0,2 ml/kg. Arterieller Druck und Herzfrequenz werden kontinuierlich 4 h nach der Dosierung der Testverbindung überwacht und in ausgewählten Zeitabständen zum Datenvergleich (Vehikel gegenüber Testverbindung) aufgezeichnet. Blutproben (1,5 ml) werden genommen, um Plasmakonzentrationen der Testverbindung zu bestimmen, und das entnommene Blut wird unmittelbar durch 0,9%ige sterile Kochsalzlösung ersetzt, um das Blutvolumen aufrechtzuerhalten.
  • Datenanalyse
  • Die Daten werden als Mittelwerte angegeben. Die hämodynamischen Daten (Herzfrequenz und mittlerer arterieller Druck) werden über 4 h nach der Dosierung in allen Gruppen gesammelt und der berichtete Wert ist der Mittelwert über das 5-Minuten-Intervall vor dem gewählten Zeitpunkt.
  • Beispiel 1
  • Der hier im Vorhergehenden beschriebene humane EP1-, Ratten-EP2-, humane-EP3-, Ratten-EP4-Rezeptorbindungsassay wurde verwendet, um die Bindung von 5-(3-{2S-[3-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure (Verbindung 3M) an den humanen EP1-, Ratten-EP2-, humanen EP3- und Ratten-EP4-Rezeptor zu belegen. 5-(3-{2S-[3-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure (Verbindung 3M) wurde in dem beschriebenen Test verwendet und die folgenden IC50-Werte wurden erhalten. IC50-Werte: humaner EP1-Rezeptor > 1000 nM, Ratten-EP2-Rezeptor 463 nM, humaner EP3-Rezeptor > 1000 nM und Ratten-EP4-Rezeptor 11 nM. Diese Ergebnisse zeigen, dass 5-(3-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)- thiophen-2-carbonsäure (Verbindung 3M) selektiv an den Ratten-EP4-Rezeptor in dem beschriebenen Assay bindet.
  • Beispiel 2
  • Der hier im Vorhergehenden beschriebene Assay der Erhöhung von cyclischen AMP in 293S-Zelllinien, die rekombinante Ratten-EP4-Rezeptoren stabil exprimieren, wurde verwendet, um die Wirkung von 5-(3-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure (Verbindung 3M) zu belegen. 5-(3-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure (Verbindung 3M) wurde in dem beschriebenen Assay verwendet und es wurde ein EC50-Wert von 0,6 nm erhalten.
  • Beispiel 3
  • Das hier im Vorhergehenden beschriebene In-vivo-Kaninchenmodell wurde verwendet, um die blutdrucksenkende Wirkung von 5-(3-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure (Verbindung 3M, Natriumsalz) mit den im Folgenden beschriebenen Dosierungen zu belegen. 5-(3-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure (Verbindung 3M, Natriumsalz) wurde gemäß dem zuvor beschriebenen Verfahren entweder als subkutaner (SC) Bolus (in 5 % Ethanol in Wasser) oder als intravenöse (IV) Infusion (in 0,9 % normaler Kochsalzlösung) verabreicht.
  • Verbindung:
  • Die Testverbindung, 5-(3-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure-natriumsalz (Verbindung 3M, Natriumsalz) wurde als aktive Verbindung (mgA) angepasst und in dem angegebenen Vehikel mit den folgenden Konzentrationen ge löst: für Gruppe A, 5 mgA/ml in 5 % EtOH:95 % H2O; für Gruppe B, etwa 0,1 mgA/ml in 0,9%iger normaler Kochsalzlösung; für Gruppe C, etwa 0,01 mgA/ml in 0,9 %iger normaler Kochsalzlösung (10fache Verdünnung der Lösung der Gruppe B mit 0,9%iger Kochsalzlösung); und für Gruppe D etwa 0,001 mgA/ml in 0,9%iger normaler Kochsalzlösung (10fache Verdünnung der Lösung der Gruppe C mit 0,9%iger Kochsalzlösung). Daher betrugen die Dosierungsvolumina 0,2 ml/kg (Gruppe A) subkutan oder 5 ml/H (Gruppen B, C und D) als intravenöse (IV) Infusion. Der Ausdruck "mgA" bedeutet die für die aktive Verbindung angepasste Zahl der Milligramm (beispielsweise für Salz und dergleichen korrigiert).
  • Dosierung:
  • Vier Gruppen (die Gruppen A, B, C und D) von jeweils zwei Kaninchen erhielten die folgenden Dosen.
  • Die Gruppe A (2 Kaninchen) erhielt die Verbindung 3M als deren Natriumsalz in Vehikel (5 % EtOH:95 % H2O als subkutanen (SC) Bolus mit 1 mgA/kg (0,2 ml/kg der oben beschriebenen Lösung von 5 mgA/ml).
  • Die Gruppe B (2 Kaninchen) erhielt die Verbindung 3M als deren Natriumsalz in Vehikel (etwa 0,1 mgA/ml in 0,9%iger normaler Kochsalzlösung der obigen Beschreibung) als intravenöse (IV) Infusion mit 167 μg/kg/h während 4 h mit 5 ml/h.
  • Die Gruppe C (2 Kaninchen) erhielt die Verbindung 3M als deren Natriumsalz in Vehikel (etwa 0,01 mgA/ml in 0,9%iger normaler Kochsalzlösung der obigen Beschreibung) als IV-Infusion mit 16,7 μg/kg/h während 4 h mit 5 ml/h.
  • Die Gruppe D (2 Kaninchen) erhielt die Verbindung 3M als deren Natriumsalz in Vehikel (etwa 0,001 mgA/ml in 0,9%iger normaler Kochsalzlösung der obigen Beschreibung) als IV-Infusion mit 1,67 μg/kg/h während 4 h mit 5 ml/h.
  • Die Datenanalyse wurde wie in dem hier im Vorhergehenden beschriebenen Verfahren des allgemeinen In-vivo-Kaninchenmodells durchgeführt und ist für die Gruppen A, B, C und D in den Tabellen 1-4 jeweils angegeben.
  • Ergebnisse
  • Gruppe A: Die Verabreichung des Natriumsalzes der Verbindung 3M mit 1 mgA/kg SC, die oben beschrieben ist, verursachte eine Zunahme der Herzfrequenz und eine Abnahme des mittleren arteriellen Drucks (Hypotonie), die im Hinblick auf das Einsetzen schnell war (< 2 min) und über das gesamte Intervall von 4 h nach der Dosierung aufrechterhalten wurde (siehe Tabelle 1).
  • Gruppe B: Die Verabreichung des Natriumsalzes der Verbindung 3M mit 167 μg/kg/h IV, die oben beschrieben ist, verursachte eine Zunahme der Herzfrequenz und eine Abnahme des mittleren arteriellen Drucks (Hypotonie), die im Hinblick auf das Einsetzen schnell war (< 2 min) und über das gesamte Intervall von 4 h nach der Dosierung aufrechterhalten wurde (siehe Tabelle 1).
  • Gruppe C: Die Verabreichung des Natriumsalzes der Verbindung 3M mit 16,7 μg/kg/h IV, die oben beschrieben ist, verursachte eine leichte Erhöhung der Herzfrequenz und eine leichte Abnahme des mittleren arteriellen Drucks (Hypotonie) (siehe Tabelle 3).
  • Gruppe D: Die Verabreichung des Natriumsalzes der Verbindung 3M mit 1,67 μg/kg/h, die oben beschrieben ist, führt zu keiner signifikanten Änderung von entweder Herzfrequenz oder mittlerem arteriellem Blutdruck über die Dauer der IV-Infusion von 4 h (es wurden keine signifikanten hämodynamischen Wirkungen beobachtet) (siehe Tabelle 4).
  • Beispiel 4
  • Das hier im Vorhergehenden beschriebene In-vivo-Primatenmodell wurde verwendet, um die blutdrucksenkende Wirkung von 5-(3-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure-natriumsalz (Verbindung 3M, Natriumsalz) mit den im Folgenden beschriebenen Dosierungen zu belegen. Die Testverbindung (Verbindung 3M, Natriumsalz) wurde subkutan (SC) als Lösung in 5 % Ethanol in Wasser (5 % EtOH:95 % H2O) verabreicht. Das Dosisvolumen für eine Verbindungslösung oder Vehikelkontrolle betrug 0,2 ml/kg, als SC-Bolus verabreicht.
  • Verbindung
  • Die Testverbindung, 5-(3-{2S-[3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl]-5-oxo-pyrrolidin-1-yl}-propyl)-thiophen-2-carbonsäure-natriumsalz (Verbindung 3M, Natriumsalz) wurde für die aktive Verbindung (mgA) angepasst und in Vehikel (5 % EtOH, 95 % H2O) mit einer Konzentration von 5 mGA/ml für die Gruppe A und 0,5 mgA/ml für die Gruppe C gelöst. Die Gruppe B erhielt Vehikel (5 % EtOH, 95 % H2O) als Kontrolle.
  • Dosierung
  • Drei Gruppen von Affen (A, B und C) erhielten die folgenden Dosen.
  • Gruppe A: Drei männliche Affen erhielten die Verbindung 3M als deren Natriumsalz in Vehikel (5 % EtOH:95 % H2O) SC mit 1 mgA/kg (0,2 ml/kg der oben beschriebenen Lösung von 5 mgA/ml).
  • Gruppe B: Drei männliche Affen erhielten Vehikel (5 % EtOH:95 H2O) mit 0,2 ml/kg.
  • Gruppe C: Zwei der zuvor vehikelbehandelten Affen (von Gruppe B) erhielten die Verbindung 3M als deren Natriumsalz in Vehikel (5 % EtOH:95 % H2O) SC mit 0,1 mgA/kg (0,2 ml/kg der oben beschriebenen Lösung von 0,5 mgA/ml).
  • Die Datenanalyse wurde wie hier im Vorhergehenden in dem allgemeinen Verfahren des In-vivo-Primatenmodells beschrieben durchgeführt und ist für die Gruppen C und B in den Tabellen 5-6 jeweils angegeben.
  • Ergebnisse
  • Gruppe A: Die Verabreichung des Natriumsalzes der Verbindung 3M mit 1 mgA/kg SC an drei Affen, die oben beschrieben ist, führte zu einer vorübergehenden Erhöhung der Herzfrequenz und einer Verringerung des mittleren arteriellen Drucks (Hypotonie), die im Hinblick auf das Einsetzen rasch war (< 2 min) und über die 4 h nach der Dosierung erhalten blieb. Die maximale blutdrucksenkende Wirkung konnte nicht bestimmt werden, da eine Behandlung, die das Kippen zur Liegeposition umfasste, für alle drei Affen erforderlich war, um den mittleren arteriellen Druck über 40 mmHg (der als das zur Organdurchblutung erforderliche Minimum betrachtet wird) zu halten. Die Affen wurden allmählich in eine aufrechte sitzende Position im Laufe der Untersuchung zurückgebracht, wenn dies ihr mittlerer arterieller Druck erlaubte (über 30-210 min).
  • Gruppe B: Die Verabreichung von Vehikel (5 % EtOH:95 % H2O) mit 0,2 ml/kg SC an drei Affen beeinflusste den mittleren arteriellen Druck (MAP) oder die Herzfrequenz (HR) über die 4 h nach der Dosis nicht wesentlich (siehe Tabelle 6).
  • Gruppe C: Die Verabreichung des Natriumsalzes der Verbindung 3M mit 0,1 mgA/kg SC an zwei Affen, die oben beschrieben ist, führte zu einer vorübergehenden Erhöhung der Herzfrequenz, die zu einem Normalwert zurückkehrte, jedoch erfolgte eine Erhöhung und sie blieb über die 4 h nach der Dosis erhöht. Die Verabreichung des Natriumsalzes der Verbindung 3M mit 0,1 mgA/kg SC verursachte ebenfalls eine Verringerung des mittleren arteriellen Drucks (Hypotonie), die im Hinblick auf das Einsetzen rasch war (< 4 min) und über die 4 h nach der Dosis erhalten blieb (siehe Tabelle 5). Der mittlere arterielle Druck fiel zunächst auf über 40 mmHg für beide Affen ab. Jedoch erforderte ein Affe ein vollständiges Kippen zu einer Liegeposition 75 min nach der Dosierung, als sein Druck unter 40 mmHg fiel, und er wurde bei 180 min in eine vollständig aufrechte Position zurückgebracht.
  • Tabellen
  • Die Tabellen 1-4 geben Daten von dem In-vivo-Kaninchenmodell an und die Tabellen 5-6 geben Daten von dem In-vivo-Primatenmodell an, die beide im Vorhergehenden beschrieben sind. In den Tabellen ist die Zeit in Minuten, der mittlere arterielle Druck (MAP) in mmHg und die Herzfrequenz (HR) in Schlägen/Minute angegeben. Grundlinien-MAP- und -HR-Werte sind Mittelwerte über das 5-Minuten-Intervall vor der Dosierung. Tabelle 1:
    Figure 01570001
    Tabelle 2:
    Figure 01570002
    Tabelle 3:
    Figure 01570003
    Tabelle 4:
    Figure 01570004
    Tabelle 5:
    Figure 01570005
    Tabelle 6:
    Figure 01580001

Claims (14)

  1. Verwendung eines selektiven EP4-Rezeptoragonisten der Formel I
    Figure 01590001
    oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes des selektiven EP4-Rezeptoragonisten oder eines Stereoisomers oder Diastereomerengemischs des EP4-Rezeptoragonisten oder Salzes, worin: --- eine Einfach- oder Doppelbindung ist; X für -CH2- oder O steht; Z für Thienyl, Thiazolyl oder Phenyl steht, mit der Maßgabe, dass, wenn X O ist, dann Z Phenyl ist; Q für Carboxyl, (C1-C4)Alkoxycarbonyl oder Tetrazolyl steht; R2 für -Ar oder -Ar1-V-Ar2 steht; V für eine Bindung, -O-, -OCH2- oder -CH2O- steht; Ar für einen partiell gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten 5- bis 8-gliedrigen Ring, der optional ein bis vier Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, oder einen bicyclischen Ring, der aus zwei kondensierten, unabhängig voneinander partiell gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen Ringen besteht, die unabhängig voneinander genommen optional ein bis vier Heteroatome aufweisen, die unabhängig voneinander aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sind, wobei der partiell oder vollständig gesättigte Ring oder bicyclische Ring optional ein oder zwei am Kohlenstoff substituierte Oxogruppen oder ein oder zwei am Schwefel substituierte Oxogruppen aufweist, steht; und Ar1 und Ar2 jeweils unabhängig voneinander für einen partiell gesättigten, vollständig gesättigten oder vollständig ungesättigten 5- bis 8-gliedrigen Ring stehen, der optional ein bis vier Heteroatome aufweist, die unabhängig voneinander aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählt sind, wobei der partiell oder vollständig gesättigte Ring optional eine oder zwei am Kohlenstoff substituierte Oxogruppen oder eine oder zwei am Schwefel substituierte Oxogruppen aufweist; wobei die Ar-Einheit optional am Kohlenstoff oder Stickstoff an einem Ring, wenn die Einheit monocyclisch ist, oder an einem oder beiden Ringen, wenn die Einheit bicyclisch ist, mit bis zu drei Substituenten pro Ring substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander aus Hydroxy, Halogen, Carboxy, (C1-C7)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, (C1-C7)Alkyl, (C2-C7)Alkenyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl (C1-C4)alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C4)alkanoyl, Formyl, (C1-C8)Alkanoyl, (C1-C6)Alkanoyl(C1-C6)alkyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Hydroxysulfonyl, Aminocarbonylamino oder mono-N-, di-N,N-, di-N,N'- oder tri-N,N,N'-(C1-C4)alkylsubstituiertem Aminocarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylamino, Carbamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl und Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylaminosulfinyl ausgewählt sind, wobei die Al kyl- und Alkoxysubstituenten in der Definition von Ar optional am Kohlenstoff mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sind; und die Ar1- und Ar2-Einheiten unabhängig voneinander optional am Kohlenstoff oder Stickstoff mit bis zu drei Substituenten substituiert sind, die jeweils unabhängig voneinander aus Hydroxy, Halogen, Carboxy, (C1-C7)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, (C1-C7)Alkyl, (C2-C7)Alkenyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C4)alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl (C1-C4)alkanoyl, Formyl, (C1-C8)Alkanoyl, (C1-C6)Alkanoyl(C1-C6)alkyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Hydroxysulfonyl, Aminocarbonylamino oder mono-N-, di-N,N-, di-N,N'- oder tri-N,N,N'-(C1-C4)alkyl-substituiertem Aminocarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylamino, Carbamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl und Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylaminosulfinyl ausgewählt sind, wobei die Alkyl- und Alkoxysubstituenten in der Definition von Ar1 und Ar2 optional am Kohlenstoff mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sind, zur Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen zur Behandlung von Hypertonie, Leberinsuffizienz, Verlust der Durchgängigkeit des Ductus arteriosus, grünem Star oder okulärer Hypertonie.
  2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei der selektive EP4-Rezeptoragonist eine Verbindung der Formel Ia ist
    Figure 01610001
    worin: X für -CH2- steht; Z für
    Figure 01620001
    steht und R2 für Ar steht, wobei die Ar-Einheit optional am Kohlenstoff oder Stickstoff an einem Ring, wenn die Einheit monocyclisch ist, oder an einem oder beiden Ringen, wenn die Einheit bicyclisch ist, mit bis zu drei Substituenten pro Ring substituiert ist, die jeweils unabhängig voneinander aus Hydroxy, Halogen, Carboxy, (C1-C7)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, (C1-C7)Alkyl, (C2-C7)Alkenyl, (C3-C7)Cycloalkyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C4)alkyl, (C3-C7)Cycloalkyl(C1-C4)alkanoyl, Formyl, (C1-C3)Alkanoyl, (C1-C6)Alkanoyl(C1-C6)alkyl, (C1-C4)Alkanoylamino, (C1-C4)Alkoxycarbonylamino, Hydroxysulfonyl, Aminocarbonylamino oder mono-N-, di-N,N-, di-N,N'- oder tri-N,N,N'-(C1-C4)alkyl-substituiertem Aminocarbonylamino, Sulfonamido, (C1-C4)Alkylsulfonamido, Amino, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylamino, Carbamoyl, Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylcarbamoyl, Cyano, Thiol, (C1-C6)Alkylthio, (C1-C6)Alkylsulfinyl, (C1-C4)Alkylsulfonyl und Mono-N- oder Di-N,N-(C1-C4)alkylaminosulfinyl ausgewählt sind, wobei die Alkyl- und Alkoxysubstituenten in der Definition von Ar1 und Ar2 optional am Kohlenstoff mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sind.
  3. Verwendung nach Anspruch 2, wobei der selektive EP4-Rezeptoragonist eine Verbindung der Formel Ia ist, worin Ar für Cyclohexyl, 1,3-Benzodioxolyl, Thienyl, Naphthyl oder Phenyl steht, die optional mit einem oder zwei Resten von (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, Chlor, Fluor, Trifluormethyl oder Cyano substituiert sind, wobei die Alkyl- und Alkoxysubstituenten in der Definition von Ar optional mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sind.
  4. Verwendung nach Anspruch 3, wobei der selektive EP4-Rezeptoragonist eine Verbindung der Formel Ia ist, worin --- eine Einfachbindung ist; Q Carboxy oder (C1-C4)-Alkoxycarbonyl ist und Z
    Figure 01630001
    ist.
  5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei der selektive EP4-Rezeptoragonist eine Verbindung der Formel Ia, ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Stereoisomer oder Diastereomerengemisch der Verbindung oder des Salzes ist, wobei Q Carboxy ist und Ar für Phenyl steht, das optional mit einem (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, Chlor, Fluor, Trifluormethyl oder Cyano substituiert ist, wobei die Alkyl- und Alkoxysubstituenten in der Definition von Ar optional mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sind.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei der selektive EP4-Rezeptoragonist eine Verbindung der Formel Ia, ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Stereoisomer oder Diastereomerengemisch der Verbindung oder des Salzes ist, wobei Ar 3-Trifluormethylphenyl ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 5, wobei der selektive EP4-Rezeptoragonist eine Verbindung der Formel Ia, ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Stereoisomer oder Diastereomerengemisch der Verbindung oder des Salzes ist, wobei Ar 3-Chlorphenyl ist.
  8. Verwendung nach Anspruch 5, wobei der selektive EP4-Rezeptoragonist eine Verbindung der Formel Ia, ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Stereoisomer oder Diastereomerengemisch der Verbindung oder des Salzes ist, wobei Ar 3-Trifluormethoxyphenyl ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 5, wobei der selektive EP4-Rezeptoragonist eine Verbindung ist, die aus der Gruppe von 5-(3-(2S-(3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl)-thiophen-2-carbonsäure, 5-(3-(2S-(3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethoxy-phenyl)-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl)-thiophen-2-carbonsäure und 5-(3-(2S-(4-(3-Chlor-phenyl)-3R-hydroxybutyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl)-thiophen-2-carbonsäure ausgewählt ist.
  10. Verwendung nach Anspruch 3, wobei der selektive EP4-Rezeptoragonist eine Verbindung der Formel Ia, ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Stereoisomer oder Diastereomerengemisch der Verbindung oder des Salzes ist, worin --- eine Einfachbindung ist, Q Carboxy oder (C1-C4)Alkoxycarbonyl ist und Z
    Figure 01640001
    ist.
  11. Verwendung nach Anspruch 10, wobei der selektive EP4-Rezeptoragonist eine Verbindung der Formel Ia, ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder ein Stereoisomer oder Diastereomerengemisch der Verbindung oder des Salzes ist, wobei Q Carboxy ist und Ar für Phenyl steht, das optional mit einem (C1-C4)Alkyl, (C1-C4)Alkoxy, (C1-C4)Alkoxy(C1-C4)alkyl, Chlor, Fluor, Trifluormethyl oder Cyano substituiert ist, wobei die Alkyl- und Alkoxysubstituenten in der Definition von Ar optional mit bis zu drei Fluoratomen substituiert sind.
  12. Verwendung nach Anspruch 1 zur Behandlung von Hypertonie.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei der selektive EP4-Rezeptoragonist 5-(3-(2S-(3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl)-thiophen-2-carbonsäure oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz derselben ist.
  14. Verwendung nach Anspruch 13, wobei der selektive EP4-Rezeptoragonist 5-(3-(2S-(3R-Hydroxy-4-(3-trifluormethyl-phenyl)-butyl)-5-oxo-pyrrolidin-1-yl)-propyl)-thiophen-2-carbonsäure-natriumsalz ist.
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