DK152425B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-amino-buten-3-carboxylsyrer eller farmaceutisk acceptable ikketoksiske salte deraf i form af racemater eller rene enantiomere - Google Patents

Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-amino-buten-3-carboxylsyrer eller farmaceutisk acceptable ikketoksiske salte deraf i form af racemater eller rene enantiomere Download PDF

Info

Publication number
DK152425B
DK152425B DK244482A DK244482A DK152425B DK 152425 B DK152425 B DK 152425B DK 244482 A DK244482 A DK 244482A DK 244482 A DK244482 A DK 244482A DK 152425 B DK152425 B DK 152425B
Authority
DK
Denmark
Prior art keywords
amino
formula
mao
compound
compounds
Prior art date
Application number
DK244482A
Other languages
English (en)
Other versions
DK152425C (da
DK244482A (da
Inventor
Michael G Palfreyman
Ian A Mcdonald
Original Assignee
Merrell Toraude & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from US06/268,554 external-priority patent/US4346110A/en
Application filed by Merrell Toraude & Co filed Critical Merrell Toraude & Co
Publication of DK244482A publication Critical patent/DK244482A/da
Publication of DK152425B publication Critical patent/DK152425B/da
Application granted granted Critical
Publication of DK152425C publication Critical patent/DK152425C/da

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
    • C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

DK 152425 B
o
Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte a-amino-buten-3-carboxylsyrer med den almene formel ch2 cxh:( 5 R-c-CH-C02H , Rx-C-CH-C02H eller nh2 nh2
I II
cx9 10 " 1
R,-C-CH-C09H
1 I ^ nh2
III
hvor X er fluor, chlor eller brom, 15 R^ er en gruppe med formlen
Λ A
i | eller II
W HO^/
20 I
OH
eller er gruppen R som defineret nedenforf ’ -4-'0'''<>··
OH
35
O
2 DK 152425B
Ty,. Y) . “VY,.
5 Y Χ/ΌΗ \/OH
OH
HO i OH HO I OH I
• O ' Oh-fc·
OH
Λ Λ I eller j +-¾ ;
HO V OH HO X/OH
20 hvor er hydrogen, C^_4-alkyl eller C^_4~alkoxy, og R4 er C1_4~alkyl eller C-j^-alkoxy, eller farmaceutisk acceptable ikke-toksiske salte deraf i form af racemater eller rene enantiomere.
Egnede ikke-toksiske pharmaceutisk acceptable sal-25 te af forbindelserne med formlerne I, II eller III er kendt og indbefatter syreadditionssalte dannet ved protonering af α-aminogruppen og salte dannet ved neutralisering af carboxyl syrefunktionen. Som det gælder en hvilken som helst aminosyre, kan forbindelserne forekomme som zwitterion. Eksemp-30 ler på syreadditionssalte er sådanne dannet af følgende syrer: Saltsyre, hydrogenbromidsyre, sulfonsyre, svovlsyre, phosphor-syre, salpetersyre, maleinsyre, fumarsyre, benzoesyre, ascor-binsyre, pamoinsyre, ravsyre, methansulfonsyre, eddikesyre, propionsyre, vinsyre, citronsyre, mælkesyre, æblesyre, man-35 delsyre, kanelsyre, palmitinsyre, itaconsyre og benzensul-fonsyre. Eksempler på salte dannet ved neutralisering af carboxylsyren er metalsalte (f.eks. natrium-, kalium-, lithi- 3
DK 152425B
o tam-, calcium- eller magnesium-) og ammonium- eller (substitueret) -ammoniumsalte. Kalium- og natriumsalte er foretrukket.
Foretrukne typer forbindelser er: 5 (i) forbindelser med formlen II eller III, hvor R^ er 3-hydroxyphenyl, (ii) forbindelser med formlen I, II eller III, hvor R^ er ΐΟ-"4 hvor R3 er hydrogen, C^_4-alkyl eller C-^-alkoxy, og 15 R^ er C^_4-alkyl eller Cj^-alkoxy, (iii) forbindelser som defineret under (ii), hvor R^ er hydrogen, (iv) forbindelser som defineret i formlerne I, II eller III, hvor X er fluor, 20 (v) forbindelser som defineret i (i), (ii) og (iii)'·/. hvor X er fluor. En foretrukken udførelsesform for fremgangsmåden ifølge opfindelsen er fremstillingen af forbindelsen 2-amino-4-fluor-3-(31-hydroxypheny1)-3-butensyre, der går ud på, at den forbindelse, der behandles, er 25 en C1_4-alkylester af 2-amino-4-fluor-3-(3'-hydroxypheny1)--3-butensyre.
En type forbindelser, der er kendt som monoamin-oxidase-inhibitorer (MAO-inhibitorer), har været anvendt inden for psykiatrien i mere end 20 år til behandling af depres-30 sion (jfr. Goodman og Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 6. udg., McMillan Publishing Co., Inc., N.Y.
1980, side 427-430). MAO-Inhibitorer, der for tiden anvendes i USA til behandling af depression, er tranylcypromin ("Parnate", SKF), phenelzin ("Nardin", Parke-Davis) og iso-35 carboxazid ("Marplan"® , Roche). Desuden findes der en anden MAO-inhibitor, pargylin "Eutron", Abbott) til behandling af hypertension (jfr. Physicians' Defek Reference, 34. udg., Medical Econimics Co., Oradell, N.J, 1980, side 1327-1328 (phe- noliini . οίΛο 1 ΔΚ 1 R _ c π ri o — Ί 4
DK 152425B
O
(tranylcypromin) og side 521-522 (pargylin)). MAO-inhibi- torer kan også anvendes til behandling af andre psykiatriske lidelser såsom fobiske angsttilstande.
• Man mener, at MAO-inhibitorerne fungerer således, 5 at de afhjælper psykiatriske lidelser såsom depression ved at forøge koncentrationen af en eller flere biogeniske mono-aminer i centralnervesystemet. Monoamin-oxidase-enzymet (MAO) spiller en vigtig rolle ved den metaboliske regulering af monoaminerne, eftersom de katalyserer bionedbrydningen af 10 monoaminerne gennem oxidativ deaminering. Ved at inhibere MAO blokeres nedbrydningen af monoaminerne, og resultatet er en forøgelse af de monoaminer, der er til rådighed for fysiologiske funktioner. Blandt de fysiologisk aktive monoaminer, der er kendte substrater for MAO, er (a) såkaldte "neurotrans- 15 mitter"-monoaminer såsom catecholaminer (f.eks. dopamih, epinephrin og norepinephrin) og indolamineme (f.eks. trypt-amin og 5-hydroxytryptamin), (b) de såkaldte "spor"-aminer, (f.eks. o-tyramin, phenethylamin, tele-N-methylhistamin) og (c) tyramin.
20
Anvendeligheden af MAO-inhibitorer til behandling af depression har været begrænset, fordi indgivelse af sådanne midler kan potentifere de pharmakologiske virkninger af visse fødemidler eller præparater, hvilket fører til farlige og undertiden dødelige virkninger. Således skal personer, der får en MAO-inhibitor, undgå indtagelse af fødemidler med stortindhold af tyramin (såsom ost) , fordi MAO-inhibitoren vil blokere den metaboliske nedbrydning af tyramin i tarm og lever, hvilket resulterer i høje niveauer 3Q af cirkulerende tyramin med følgende frigivelse af cate-cholaminer i det perifere væv og til sidst alvorlig hypertension. Potentieringen på grund af en MAO-inhibitor af tyramins pressorvirkning fremkommet ved indtagelse af ost og den hypertensive tilstand, der herved opstår, er almindelig kendt som "ostereaktion" eller "ostevirkning". Des-
uO
uden kan personer under gængs MAO-terapi ikke få direkte virkende sypathomimetiske præparater (eller forstadier dertil) , der i sig selv er substrater for MAO (f.eks. dopamin,
O
*
5 DK 152425 B
epinephrin, norepinephrin eller L-dopa), eller indirekte virkende sympathomimetiske præparater (f.eks. amfetaminer eller i håndkøb forhandlede forkølelses-, høfeber eller vægtreguleringspræparater, der indeholder et karsammentræk-5 kende middel). Potentieringen af pressorvirkningeme af indirekte virkende synpathcommetiske præparater er særlig dybtgående. Dette skyldes, at sådanne præparater fungerer perifert i første række ved at frigive catecholaminer i nervespidserne, og koncentrationen af frigjorte catecholaminer vil 10 blive faretruende forhøjet, hvis den metaboliske nedbrydning af catecholaminerne via MAO er blokeret. Desuden må en særlig MAO-inhibitor ikke anvendes sammen med en anden MAO-in-hibitor eller sammen_jnéd hypotensive midler, dibenzapin, an-ti-depressionsmidler, meperidin, CNS-undertrykkende midler 15 og anticholinerge midler.
Biokemiske og pharmakologiske undersøgelser tyder på, at MAO-enzymet forekommer i to former kendt som "Mao Type A" (MAO-A) og "MAO Type B" (MAO-B). Formerne varierer med hensyn til deres fordeling i kroppens organer, i deres 20 substratspecifictet og med hensyn til deres følsomhed over for inhibitorer. I reglen oxiderer MAO-A selektivt de såkaldte "neurotransmitter"-monoaminer (epinephrin, norepinephrin og 5-hydroxytryptamin), medens MAO-B selektivt oxiderer "spor"-monoamineme (o-tyramin, phenethylamin og tele-25 -N-methylhistamin). Både MAO-A og MAO-B oxiderer tyramin, tryptamin og dopamin. Imidlertid har det hos mennesket vist sig, at dopamin er et af MAO-B foretrukket substrat. Formerne varierer også med hensyn til deres følsomhed over for inhibering og kan således præference-inhiberes afhængig ΟΛ af inhibitorens kemiske struktur og/eller de forholdsvise koncentrationer af inhibitor og enzym. MAO-inhibitorerne, der for.øjeblikket forhandles i USA til behandling af depression, (tranylcypromin, phenelzin og isocarboxazid) har ingen præferencevirkning på MAO. Der kendes imidlertid flere forskel-35 lige kemiske forbindelser på området, der er præferenceinhibitorer af MAO, hvor de vigtigste er clorgylin, pargylin og L-deprenyl, der alle siges at være klinisk effektive anti-
O
6 DK 152425 B
depressive midler. MAO-A inhiberes fortrinsvis af clorgy-lin, medens ΜΆΟ-Β fortrinsvis inhibéres af pargylin og L-de-prenyl. Det skal bemærkes, at en MAO-inhibitors "selektivitet" opstår, fordi inhibitoren har større affinitet over for 5 den ene form af enzymet. En MAO-inhibitors selektivitet over for MAO-A eller MAO-B in vivo er således afhængig af dosis, idet selektiviteten går tabt, efterhånden som dosis forøges. Clorgylin, pargylin og L-deprenyl er selektive inhibitorer ved lavere doseringer, men er ikke selektive inhibitorer ved 10 højere doseringer. Litteraturen vedrørende MAO-A og MAO-B og disses selektive inhibering er omfangsrig (jfr. f.eks. Goodman og Gilman, som ovenfor, side 204-205, Neff m.fl.,
Life Sciences, 14, 2061 (1974), Murphy, Biochemical Pharmacology, 27, 1889 (1978), Knoll, kapitel 10, side 151-171 og 15 Sandler, kapitel 11, side 173-181 i Enzyme Inhibitors as Drugs, M. Sandler udg., McMillan Press Ltd., London 1980, Lipperm.fi., Psychopharmacology, 62, 123 (1979), Mann m.fl.
Life Sciences, 26, 877 (1980) og forskellige artikler i Monoamines Oxidase; Structure, Function, and Altered Functions, 20 t. Singer m.fl., udg. Academic Press, N.Y., 1979).
Blandt de selektive inhibitorer af MAO er L-depre-nyl af interesse, eftersom der ikke iagttages "ostevirkning" ved lave doseringer, hvor der forekommer præferenceinhibe-ringer af MAO-B (se Knoll, TINS, side 111-113, maj 1979).
25 Denne iagttagelse er ikke overraskende, eftersom slimhinden i mavetarmkanalen indeholder overvejende MAO-A, der, fordi det ikke inhiberes, tillader oxidering og fjernelse af indtaget tyramin . L-Deprenyls selektivitet med hensyn til MAO-B kan være grunden til dets evne til at potentiere L-30 -dopa til behandling af Parkinson's sygdom uden at frembringe perifere bivirkninger, såsom hypertension, på grund af potentiering af pressor-catecholaminer (se Lees m.fl., Lancet, side 791-795, 15. oktober 1977, og Birkmeyer, Lancet side 439-443, 26. februar 1977).
35
Forbindelserne med formlen I, II eller III er in vivo precursorer (eller forstadier) til visse stoffer, der er irreversible inhibitorer af MAO, og forbindelserne er
O
7 DK 152425B
anvendelige inden for psykiatrien til behandling af depression. Forbindelserne med formlen I, II eller III er ikke irreversible inhibitorer af MAO in vitro. For at fremkalde irreversibel inhibering af MAO in vivo og for at udøve deres 5 antidepressive virkning skal forbindelserne med formlen I, II eller III være omdannet til aktive metaboliter, der er 2-phenylallylaminforbindelserne, der er vist nedenfor med formlerne hhv. IV, V og VI:
10 CH CHX
II 2 II
R - c - ch2 - nh2 , r1-c-ch2 - nh2 ,
IV V
cx? 15 11
R1 - C - CH2- NHg VI
hvor X, R og R^ har de ovenfor anførte betydninger.
In vivo-omdannelsen af forbindelserne med formlen 20 I, II eller III til de aktive metaboliter med formlen IV, V eller VI sker ved en decarboxyleringsreaktion, der er katalyseret af et enzym kendt som "aromatisk-L-aminosyre-decar— boxylase" (AADC). Om AADC ved man, at det decarboxylerer forskellige biologisk vigtige aminosyrer (såsom dopa, tyro-25 sin, phenylalanin, tryptophan og 5-hydroxytryptophan) til dannelse af de tilsvarende monoaminer.
De antidepressive forbindelser med formlen IV, V eller VI, der inhiberer MAO in vitro og in vivo er beskrevet i samtidigt indleveret DK ans.nr. 2442/82 (prioritet fra 30 USSN 268.555) "Fremgangsmåde til fremstilling af MAO-inhi-berende allylaminer".
Man ved, at AADC er tilstede både i hjernen og i ekstracerebralt væv. Derfor kan decarboxylering af en forbindelse med formlen I, II eller III finde sted både i 35 hjernen og i ekstracerebralt væv med deraf følgende inhibering af MAO. Ved indgivelse af en forbindelse med formlen I, Il eller III kombineret med en forbindelse, der er
O
8 DK 152425 B
i stand til fortrinsvis at blokere ekstracerebral AADC, vil decarboxyleringsreaktionen, der frembringer den aktive me-tabolit, i første række finde sted i hjernen og derfor vil i første -række hjeme-MAO blive inhiberet. Indgivelse af 5 en forbindelse med formlen I, II eller III kombineret med en perifer AADC-inhibitor til behandling af depression fremby-der derfor den fordel, at man derved i det væsentlige undgår "ostevirkningen" og andre perifere komplikationer, der almindeligvis forbindes med gængs MAO-inhibitor-terapi.
10 Kombineret med en ekstracerebral AADC-inhibitor vil forbindelserne med formlen I, II eller III give en "lokalt-dirigeret" inhibering af MAO, idet inhiberingen i første række vil være begrænset til hjernen, der har høj AADC-aktivitet .
15 Egnede AADC-inhibitorer til anvendelse kombineret
med forbindelserne med formlen I, II eller III vil være indlysende for fagfolk på området. Der kan anvendes både kom-petitive og irreversible inhibitorer. Ved de anvendte doseringer skal AADC-inhibitoren være i stand til at inhibere 20 AADC ekstracerebralt uden i væsentlig grad at inhibere AADC
i hjernen. Eksempler på AADC-inhibitorer til anvendelse kombineret med en forbindelse med formlen I, II eller III er carbidopa og benzerazid, forbindelser, der også har vist sig anvendelige til blokering af den perifere decarboxyle-25 ring af exogen L-dopa indgivet som behandling af Parkison-isme (se kapitel 21, især side 482-483 i The Pharmacological Basis of Therapeutics/ udg. Goodman og Gilman, McMillan Publishing Co., Inc., N.Y., 6. udg., 1980). Andre eksempler på egnede AADC-inhibitorer er 2-amino-2-(monoflu-30 ormethyl- eller -difluormethyl)-3-(monohydroxyphenyl- eller -dihydroxyphenyDpropionsyrer og lignende forbindelser, der er beskrevet i USSN 6/210.500 med benævnelsen "a-Halomethyl
Amino Acids". De ovennævnte 2-halogenmethylerede 2-amino- -3-(substitueret phenyl)-propionsyrer er ligeledes beskrevet 35 1 de belgiske patentskrifter nr. 868.881 og 882.105. Foretrukne forbindelser er 2-amino-2-(monofluormethyl- eller -di-fluormethyl)-3-(3',4'-dihydroxyphenyDpropionsyre og disses 2 1,3' - eller 2',51-dihydroxyphenylisomere.
9 DK 152425 B
O
Til fremstilling af en forbindelse med formlen 1/ II eller III anvendes analogifremgangsmåden ifølge krav 1, der er karakteriseret ved, at en forbindelse med den almene formel 5
CH„ CHX
II 2 II
R - C - CH - CO gRtø , - C - CH - C02Rb . , nh2 nh2
10 XXIII XXIV
CXQ
il 2 elier R1 - C - CH - CC^Rb nh2 15
XXV
hvor R, R^ og X har de ovenfor anførte betydninger, og Rb er C, .-alkyl, eller et hydroxy-beskyttet og/eller amino- beskyttet derivat deraf, hydrolyseres, hvorefter eventuelt tilbageværende beskyttende grupper fjernes på i og for sig kendt måde, og om ønsket den opnåede forbindelse omdannes til et farmaceutisk acceptabelt, ikke-toksisk salt deraf, og/eller et opnået racemat om ønsket opspaltes i de rene 25 enantiomere.
En fordelagtig fremgangsmåde som defineret ovenfor går ud på, at hydrolysereaktionen udføres ved hjælp af en stærk syre ved tilbagesvalingstemperatur. Under sådanne betingelser vil både en hydroxy-beskyttende gruppe og en 30 amino-beskyttende gruppe nemlig fjernes, og man undgår det efterfølgende trin.
En sådan fordelagtig fremgangsmåde som defineret umiddelbart overfor går ud på, at hydrolysen udføres ved hjælp af 47%'s vandigt hydrogenbromid ved tilbagesvalings-35 temperatur.
ίο DK 152425B
O
Fremstillingen af 2-amino-3-phenyl-3-buten-syre og 2-amino-3-(3'-hydroxyphenyl)-3-butensyre ud fra hhv. methyl-3-phenyl-2-butenoat og methyl-3-(3'-tetra-hydropy-ranyloxyphenyl)-2-butenoat er beskrevet af R. Chari 5 i en doktordisputats med benævnelsen Synthesis of β,γ- -Unsaturated Amino Acids as Potential Irreversible Enzyme Inhibitors, University of Detroit, 1979 (fås trykt fra University Microfilm International, Ann Arbor., Mich.). Forbindelserne med formlen I kan almindeligvis fremstilles 10 ved den af Chari anførte fremgangsmåde eller ved en modifikation deraf, afhængigt af den type substituering, der er anvendt på phenylringen og dobbeltbindingens deraf følgende følsomhed over for syre. Udgangsmaterialerne til fremstilling af forbindelserne med formlen I er alkyl-2-15 -butenoatforbindelserne med formlen CH » 3
Ra-C=CH-C02Rb VII
20 hvor Rtø er C^^-alkyl og R_ er en gruppe med formlen
CL
25 30 1
n DK 152425B
O
,,7)-... · 5
BO I BO I BO I
JO t) 10 i
OB
BO 1 BO I BO I
is ^4-r4 > y$ ’ yVr4 ’
OB OB
OB
20 BO I OB BO l OB l [Y ’ I 4—R4 ’ ( \-R4 ’ V V Bc/γ
OB
25 eller t VB4 1
Srf'X/'oB BO^VoB
30 1
12 DK 152425B
O
hvor R3 og har de ovenfor anførte betydninger, og B er en gruppe, der beskytter en aromatisk -0H--gruppe.
- De foretrukne udgangsmaterialer med formlen VII er 5 sådanne, hvor R^ er methyl, ethyl eller tert.-butyl. Formålet med gruppen R^ er at beskytte carboxygruppen mod uønskede bireaktioner tander efterfølgende fremgangsmådetrin. Gruppen, der er gengivet ved B i definitionen af R , kan væ-re en hvilken som helst gruppe, som man inden for kemien ved 10 kan beskytte en aromatisk -OH-gruppe, hvilken gruppe let kan fjernes under betingelser, der ikke vil fremkalde bireaktioner (såsom polymerisation), der omfatter dobbeltbindingen. Egnede beskyttelsesgrupper er: tetrahydropyranyl, methoxy-methyl, methoxyethoxy-methyl, tert.-butyl, benzyl eller 15 triphenylmethy1. Foretrukne beskyttelsesgrupper er sådanne, der kan fjernes under meget milde betingelser. Udvælgelsen og anvendelsen af en særlig beskyttelsesgruppe for den aromatiske —OH-gruppe er i og for sig kendt.
Ved Chari’s fremgangsmåde bromeres en forbindel-20 se med formlen VII i carbontetrachlorid ved -10°C til dannelse af den tilsvarende alkyldibrombutyratforbindelse med formlen CH-3 I 3 25 Ra-c- CH-CO-R, VIII ‘ a , , 2 b
Br Br der efter behandling med ammoniak i dimethylsulfoxid (DMSO) giver en alkyl-2-amino-3-butenoatforbindelse med formlen 30 CH2
Ra-C-CH-C02Rb IX
m2 1 Når mellemproduktet med formlen IX ikke har en beskyttet -OH-gruppe eller en alkoxygruppe i 2- og/eller 4-stillingen på phenyIringen, kan mellemproduktet omdannes 13
DK 152425 B
O
til en forbindelse med formlen I i to trin: (a) behandling med en syre (fortrinsvis fortyndet saltsyre eller mættet etherisk hydrogenchlorid) under milde betingelser (en temperatur på 0-25°C) i op til 16 timer, under hvilke betingel-5 ser gruppen (B), der beskytter den aromatiske -OH-gruppe, fjernes, og (b) behandling med en stærk syre (6N saltsyre) ved tilbagesvalingstemperatur, ved hvilke betingelser estergruppen hydrolyseres.
Når mellemproduktet med formlen IX har en gruppe •(0 til beskyttelse af den aromatiske -OH-gruppe eller en alk-oxygruppe i 2- og/eller 4-stillingen på phenylringen, kan mellemproduktet omdannes til en forbindelse med formlen I ved en tre-trins fremgangsmåde, der indbefatter: (a) alkalisk hydrolyse (fortrinsvis med lithium-15 hydroxid i dioxan/vand) ved omgivelsernes temperatur for at fjerne esteralkylgruppen (R^), (b) neutralisering af det således dannede salt (til pH ca. 4,0, fortrinsvis med fortyndet saltsyre), hvilket giver den tilsvarende frie syre, og 20 (c) behandling med en syre (fortrinsvis fortyndet saltsyre eller etherisk hydrogenchlorid) under milde betingelser (ved en temperatur på 0-25°C) i op til 16 timer) for at fjerne beskyttelsesgruppen (B) for den aromatiske OH-gruppe.
Når R^ i formlen IX er tert.-butyl, kan trinnene 25 (a) og (b) udelades. Når det drejer sig om syrefølsomme mellemprodukter, foretrækkes den tre-trins fremgangsmåde, fordi anvendelse af basiske betingelser og/eller milde syrebetingelser til hydrolysering af esterfunktionen og for at fjerne beskyttelsesgrupperne vil reducere forekomsten af 30 sidereaktioner omfattende dobbeltbindingen (f.eks. polymerisation) , hvilke reaktioner fremmes under kraftigt sure betingelser.
Ved en modifikation af den ovenfor beskrevne fremgangsmåde fremstilles og isoleres en N-beskyttet 2-amino-35 -3-butenoatforbindelse med formlen
14 DK 152425B
O
CH~ II ^ —C—CH—X NH-B1 5 hvor R& og har de ovenfor anførte betydninger, og er en beskyttelsesgruppe for en primær a-amino-gruppe.
Gruppen, der er gengivet ved B^, kan være en hvilken som helst kendt forbindelse/ der kan anvendes til be-10 skyttelse af en primær α-aminogruppe, hvilken gruppe let kan fjernes under sure betingelser, der ikke vil fremkalde sidereaktioner (såsom polymerisation), der omfatter dobbeltbindingen. Udvælgelsen af en særlig beskyttelsesgruppe og dens anvendelsesmåde er kendt. Eksempler på egnede beskyt-15 telsesgrupper til α-amino-gruppen er: formyl, acetyl, tri-fluoracetyl, phthalyl, tosyl, benzensulfonyl, benzyloxycar-bonyl, (substitueret)-benzyloxycarbonyl) (f.eks. p-chlor-, p-brom-, p-nitro-, p-methoxy-, o-chlor, 2,4-dichlor- og 2,6--dichlorderivaterne), t-butyloxycarbonyl(Boc), t-amyloxycar-20 bonyl, isopropyloxycarbonyl, 2-(p-diphenyl)isopropyloxycar-bonyl, allyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl, cyclohexyl-oxycarbonyl, adamantyloxycarbonyl, phenylthiocarbonyl eller triphenylmethyl. Den foretrukne α-amino-beskyttende gruppe er t-butyloxycarbon (boc), der kan indføres ved reaktion med 25 di-tert .butyldicarbonat.
Mellemproduktet til formlen X kan fremstilles ved at behandle en forbindelse med formlen IX, fremstillet ifølge Chari's ovenfor beskrevne metode, med di-tert.butyldicarbonat i tetrahydrofuran ved 60°C i ca. 2-4 timer. Mellem-30 produktet med formlen X kan uanset substitutionstypen i phe-nylringen omdannes til en forbindelse med formlen I ved en tre-trinsmetode, der indbefatter: (a) alkalisk hydrolyse (fortrinsvis med lithium-hydroxid i dioxan/vand) ved omgivelsernes temperatur for at 35 fjerne esteralkylgruppen (R^), (b) neutralisering af det således dannede salt (til pH ca. 4,0, fortrinsvis med fortyndet saltsyre), hvilket gi-
O
15 DK 152425B
ver den tilsvarende frie syre, og (c) behandling med en syre (fortrinsvis fortyndet saltsyre eller etherisk hydrogenchlorid) under milde betingelser (en temperatur på 0-25°C) i op til 16 timer for at 5 fjerne beskyttelsesgruppen B for den aromatiske -OH-gruppe og α-aminogruppen (B^). Når i formlen X er tert.butyl, kan trin (a) og (b) udelades.
Den modificerede fremgangsmåde, der er beskrevet ovenfor, foretrækkes især til fremstilling af forbindelserne 10 med formlen I, der har -OH-gruppen eller en alkoxygruppe i 2-stillingen eller 4-stillingen på phenylringen. Anvendelse af det N-beskyttede derivat af formlen X ved den modificerede metode frem for det fri-amin-mellemprodukt med formlen IX undgår dekomponering af aminosyren under det følgen-15 de base-hydrolysetrin og bidrager til rensning af hydrolyseproduktet .
Forbindelserne med formlen II kan fremstilles på i og for sig kendt måde som gengivet nedenfor:
CH.X CHX
20 I 2 I 2 R - C = CH - C0_R. A , R - C - CH - CO R B .
c 2 b -* c | | 2 D *
Br Br
XI XII
CHX CHX
25 | 2 H
Ro - C = C - C02Rb _C_ Rc - C - CH - CO^ _D_
Br Br
XIII XIV
30 CHX CHX
li II
Rc - C - CH - CO 2¾ E ^ Rc - C - CH - CO^ _F_^ NH2 NH - B1
XV XVI
35
CHX
II
R, - CH - CH - C0oH I 2 nh2
DK 152425B
16
O
I ovennævnte reaktionsskema er R en gruppe med
C
formlen Λ Λ 5 I j eller j| ,
OB
OB
eller en gruppe som defineret ved R& i formlen VII, R^ er 10 C^^-alkyl, er en beskyttelsesgruppe for en primær a-ami-nogruppe, og X er fluor, chlor eller brom med undtagelse af, at beskyttelsesgruppen (B), som defineret ved R eller R , ikke kan være tetrahydropyranyl. I trin A bromeres en alky l-4-halogen-2-butenoatforbindelse med formlen XI på i og 15 for sig kendt måde, fortrinsvis i carbontetrachlorid ved 0°C, hvilket giver en alkyl-2,3-dibrom-4-halogenbutenoatforbindelse med formlen XII. I trin B dehydrohalogeneres forbindelsen med formlen XII på i og for sig kendt måde, fortrinsvis ved behandling med natriumhydrid i tetrahydrofuran 20 (THF) ved tilbagesvalingstemperatur, hvilket giver alkyl—4-halo-gen-2-brom-2-butenoatforbindelsen med formlen XIII der så i-someriseres (trin C) på i og for sig kendt måde til den tilsvarende 3-butenoatforbindelse med formlen XIV, fortrinsvis ved behandling med lithiumdiisopropylamid i THF ved -78WC.
25 I trin D behandles 3-butenoatforbindelsen med formlen XIV med ammoniak, fortrinsvis i dimethylsulfoxid (DMSO), ved omgivelsernes temperatur, hvilket giver alkyl-4-halogen-2-amino-3--butenoatforbindelsen med formlen XV, der i trin E behandles på i og for sig kendt måde til dannelse af det N-beskyttede 30 derivat med formlen XVI. Omdannelsen (trin F) af det N-be-skyttede derivat med formlen XVI til slutproduktet med formlen II kan ske ved en tre-trinsmetode, der indbefatter: (a) alkalisk hydrolyse (fortrinsvis med lithium-hydroxid i dioxan/vand) ved omgivelsernes temperatur for at 35 fjerne ester-alkylgruppen (R^), (b) neutralisering af det således dannede salt (til pH ca. 4,0, fortrinsvis med fortyndet saltsyre), hvilket gi-
17 DK 152425 B
O
ver den tilsvarende frie syre, og (c) behandling med en syre (fortrinsvis fortyndet saltsyre eller etherisk hydrogenchlorid) under milde betingelser (en temperatur på 0-25°C) i op til 16 timer for at 5 fjerne beskyttelsesgruppen for den aromatiske -OH-gruppe (B) og α-aminogruppen (B^). Når i formlen XVI er tert.-butyl kan trin (a) og (b) udelades.
Når man ønsker at fremstille en forbindelse med formlen II, hvor -OH-gruppen forekommer i phenylringens 3-10 -stilling, og der i phenylringens 2- eller 4-stilling ikke findes en -OH eller alkoxy, kan der anvendes en yderligere modificeret fremgangsmåde. Denne fremgangsmåde ligner den der ovenfor er beskrevet til fremstilling af forbindelser med formlen II med undtagelse af, at udgangsmaterialet er 15 en forbindelse med formlen XI, hvor den beskyttende gruppe (B) for den aromatiske -OH-gruppe, som defineret ved R også a kan være en ligekædet C^_alkylgruppe. Fremstillingen sker på lignende måde som beskrevet ovenfor i trinnene A, B, C, D og E. Imidlertid kan det N-beskyttede derivat, der er dan-20 net i trin E, omdannes til en forbindelse med formlen I i ét trin ved behandling med 47%'s brombrintesyre ved tilbagesvalingstemperatur. En sådan behandling vil fjerne beskyttelsesgruppen (B) for den aromatiske -OH-gruppe, fjerne ester-alkylfunktionen (R^) og fjerne a-amino-beskyttelsesgruppen 25 (B^) . Alternativt kan det N-beskyttede derivat behandles med fortyndet saltsyre eller mættet etherisk hydrogenchlorid for at fjerne α-amino-beskyttelsesgruppen før behandling med 4 7% 1s hydrogenbromid.
I trin E er den foretrukne N-beskyttende gruppe 30 tert.-butoxycarbonyl(Boc) , der kan indføres i en forbindelse med formlen XV på i og for sig kendt måde såsom ved omsætning med di-tert.-butyldicarbonat.
Forbindelserne med formlen III kan fremstilles på lignende måde som beskrevet for fremstillingen af for-35 bindeiser med formlen II, idet der som udgangsmateriale anvendes en forbindelse med formlen
is DK 152425 B
O
CHX2
Rc—C=CH-C02Rb XVII
hvor Rj^, Rc og X har de ovenfor anførte betydninger for 5 formlen XI.
Udgangsmaterialerne med formlen VII, IX eller XVII kan fremstilles ved hjælp af en Wittig-reaktion ved at behandle en keton med formlen
CH_ CHJC - CHX
10 | 3 I 2 I 2 R - C = 0 , R - C = 0 eller R - C = 0 a a a
XVIII XIX XX
med et passende trialkylphosphonoacetat i dimethoxyethan 15 (DME) ved 0°C i nærvær af natriumhydrid. Ketonerne med formlerne XVIII, XIX eller XX er enten kendte forbindelser, eller de kan fremstilles ud fra kendte forbindelser ved kendte metoder eller indlysende modifikationer deraf. Således kan forbindelserne med formlen XVIII halogeneres på kendt måde 20 til fremstilling af forbindelser med formlen XIX eller XX? eller en passende substitueret benzenforbindelse kan acyle-res ved hjælp af en Friedel-Craft-reaktion.
Fttersom forbindelserne med formlen I, II eller III har et asymmetrisk carbonatom, er enantiomere mulige, og 25 forbindelserne, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen kan foreligge i form af den biologisk aktive enantiomer eller racemate.t.
Forbindelserne med formlen I, II eller III kan fås i form af en ren enantiomer enten ved at spalte et ønsket 30 racemisk produkt eller ved at spalte et racemisk udgangsmateriale eller mellemprodukt på et hvilket som helst passende trin i syntesen. Fremgangsmåder til udførelse af spaltningen er kendt. Når der her er anført dosisintervaller, henfører disse til racematet.
35 Desuden kan forbindelserne med formlen II fore komme i sådanne former, hvor substituenterne, der er repræsenteret ved X, enten kan være cis eller trans i forhold til den ved R^ repræsenterede gruppe. Det er indlysende, at de her omhandlede forbindelser kan forekomme som ren cis- eller
O
19 DK 152425B
Når der til behandling af depression skal anvendes en effektiv dosering af forbindelserne med formlen I, II, eller III, vil denne variere afhængigt af den særlige forbindelser, der anvendes, depressionens natur og svær-5 hedsgrad og den patient, der skal behandles. I reglen kan der med forbindelser med formlen I, opnås effektive resultater ved ad oral eller parenteral vej at indvi-ve et doseringsniveau på fra ca. 20 til ca. 200 mg pr. dag, medens der kan opnås effektive resultater med forbindelser io med formlen II og III ved indgivelse ad oral eller parenteral vej at indgive et doseringsniveau på fra ca. 0,5 til ca.
50 mg pr. dag.
Terapién påbegyndes ved lavere doser, hvorefter dosis forøges, indtil man har opnået den ønskede virkning.
15 Når der samtidig indgives en AADC-inhibitor sammen med en '.forbindelse med formlen I, II eller III til behandling af depression, skal en effektiv dosering af AADC-inhibitoren være i stand til i det væsentlige at blokere den AADC-katalyserede decarboxylering af den pågældende forbin-20 delse ekstracerebralt uden i nævneværdig grad at blokere den AADC-katalyserede decarboxylering i hjernen. Den effektive dosis vil imidlertid afhængige af den særlige forbindelse, der anvendes, og den indgivne dosis antidepressivt "propræparat". I reglen kan der med carbidopa og benzera-25 zid opnås effektive resultater ad oral eller parenteral vej ved et doseringsniveau på ca. 50-500 mg pr. dag, fortrinsvis ca. 50-250 mg. Der kan med de ovenfor beskrevne 2-halo-genmethvlerede 2-amino-3-(substitueret phenyl)propionsyrer opnås effektive resultater ad oral eller parenteral vej ved 30 doseringsniveauer på ca. 0,1 til 1000 mg pr. dag. Således er den effektive dosis med 2-amino-2~difluormethyl-3-(3',4'--dihydroxyphenyl)propionsyre og lignende forbindelser ca. 10-1000 mg pr. dag, fortrinsvis ca. 100-500 mg. For 2-amino--2-fluormethy1-3-(31,4'-dihydroxyphenyl)propionsyre og lig-35 nende forbindelser såsom 2,3-dihydroxyphenylisomeren deraf ligger den effektive dosis på ca. 0,1-50 mg pr. dag, fortrinsvis ca. 0,5-10 mg.
20 DK 152425B
O
Det er klart/ at AADC-inhibitoren kan ordineres samtidig eller i det væsentlige samtidig med eller før indgivelsen af en forbindelse med formlen I, II, eller III.
Når. AADC-inhibitoren indgives i forvejen, kan dette 5 ske op til 4 timer før afhængigt af den valgte indgivelsesvej og sværhedsgraden af den lidelse, der behandles.
Når en forbindelse med formlen I, II eller III anvendes kombineret med en AADC-inhibitor, kan de indgives hver for sig, idet hver er udformet som et præpa-10 rat, hvori forbindelsen eller AADC-inhibitoren er den eneste aktive forbindelse, eller de kan indgives sammen i et præparat, der indeholder både forbindelsen og AADC-inhibitoren som aktive forbindelser. Når de begge indeholdes i samme præparat, kan de forholdsvise mængder af hver aktiv 15 forbindelse variere afhængigt af de særlige forbindelser, der anvendes.
De her omhandlede forbindelser kan indgives på forskellige måder for at opnå den ønskede virkning. Forbindelserne kan indgives alene eller kombineret med pharmaceutisk 20 acceptable bærestoffer eller fortyndingsmidler, hvis indbyrdes forhold og art bestemmes af den valgte forbindelses opløselighed og kemiske egenskaber, den valgte indgiveIsesvej og pharmaceutisk standardpraksis. Forbindelserne kan indgives oralt i faste doseringsformer, f.eks. kapsler, tablet-25 ter, pulvere, eller i flydende former, f.eks. opløsninger eller suspensioner. Forbindelserne kan også injiceres pa-renteralt i form af sterile opløsninger eller suspensioner.
Faste orale former kan indeholde gængse eks.cipienser, f.eks lactose, saccharose, magnesiumstearat, harpikser og lignen-30 de stoffer. Flydende orale former kan indeholde forskellige smagstilsætningsmidler, farvestoffer, konserveringsmidler, stabilisatorer, opløseliggørende midler eller suspendérings-midler. Parenterale præparater er sterile vandige eller ik-ke-vandige opløsninger eller suspensioner, der kan indehol-35 de forskellige konserveringsmidler, stabilisatorer, puffermidler, opløseliggørende midler eller suspenderingsmidler.
21 DK 152425B
O
Eventuelt kan der tilsættes additivier såsom saltvandsopløsning eller glucose, for at gøre opløsningerne isotoniske.
Den mængde aktiv forbindelse, der indgives, varierer og kan være en hvilken som helst effektiv mængde. En-5 hedsdoser af disse forbindelser kan f.eks. indeholde fra ca.
1 til 100 mg af forbindelserne og kan f.eks. indgives en eller flere gange daglig efter behov.
Udtrykket "enhedsdoseringsform", som det anvendes her, refererer til en enkelt eller flerdobbelt dosisform, 10 der indeholder en mængde af det aktive stof blandet med eller på anden måde kombineret med fortyndingsmidlet eller bærestoffer, idet denne mængde er afpasset således, at der i reglen kræves en eller flere forudbestemte enheder til en enkelt terapeutisk indgivelse. Når det drejer sig om former med 15 o flere doser, såsom flydende præparater eller tabletter med delekærv, vil den forudbestemte enhed udgøre en brøkdel, såsom 5 ml (teske) af en væske eller halvdelen eller en fjerdedel af en med delekærv forsynet tablet, af præparatformen der udgør flere doser.
20
Opfindelsen vil i det følgende blive nærmere beskrevet ved hjælp af eksempler, hvor eks. 1-7, 9 og 11-13B repræsenterer fremstilling af udgangsmaterialer, mens eks. 8, 10 og 13C-E repræsenterer fremgangsmåden ifølge opfindelsen.
25
Eksempel 1 g-Fluor-3-methoxyacetophenon En opløsning af 6,0 g 3-methoxyacetophenon i 20 ml eddikesyre behandles langsomt med 6,4 g brom, så at temperaturen ikke stiger over 20°C. Efter at tilsætningen er afsluttet, omrøres opløsningen i en time ved 20°C, og eddikesyren afdampes fuldstændig. Remanensen krystalliseres ud fra ethanol, hvilket giver 7,51 g a-brom-3-methoxyacetophenon som flødefarvede nåle.
35
En blanding af 6,87 g a-brom-3-methoxyacetophenon og 7,0 g kaliumhydrogenfluorid i 50 ml diethylenglycol opvarmes (100°C) og omrøres i 5 timer. Blandingen afkøles, hældes i is/vand og ekstraheres med ether. Etherekstrakten va-
22 DK 152425 B
O
skes først med mættet vandig natriumbicarbonat og derefter med vand, tørres og inddampes, hvilket giver en fast masse. Denne omkrystalliseres ud fra en blanding af ethanol og e-ther, hvilket giver 3,28 g a-fluor-3-methoxyacetophenon, som 5 farveløse nåle, smeltepunkt 53-54°C.
NMR (CDC13) : ^3,82, s, 3H, 5,43, d (J = 46 Hz), 2H, 6,93-7,53, m, 4H.
Analyse: Beregnet for CgHgFC^: C 64,28, H 5,39.
Fundet: C 64,59, H 5,34.
10
Eksempel 2
Ethyl-2-(31-methoxyphenyl)-4-fluor-2-butenoat
En opløsning af 5,6 g diethylethoxycarbonylmethan-phosphonat i 80 ml dimethoxyethan tilsættes dråbevis til en 15 afkølet (0°C) suspension af 0,6 g natriumhydrid i 30 ml dimethoxyethan. Blandingen omrøres ved stuetemperatur i 2 timer, og der tilsættes langsomt en opløsning af 4,20 g a-flu-or-3-methoxyacetophenon i 100 ml dimethoxyethan. Omrøringen fortsættes i 30 minutter, efter at tilsætningen er afslut-20 tet. Opløsningen afkøles til ca. 10°C og hældes derefter i 200 ml isvand, hvorefter blandingen ekstraheres med ether.
Ether.-opløsningen vaskes med vand, tørres og inddampes, hvilket som udbytte giver 5,23 g af en orangefarvet olie.
Rensning sker ved chromatografi på 200 g silicagel, idet 25 der anvendes let petroleum (90%)/ether (10%) som eluerings-middel, hvorefter der fås 3,92 g rent ethyl-3-(3'-methoxyphenyl) -4-f luor-2-butenoat som en næsten farveløs olie.
NMR (CDC13): 6 1,28, t (J = 7 Hz), 3H, 3,77, s, 3H, 4,20 g (J = 7 Hx) , 5,83, d,d (J = 47 Hz, 1,5 Hz), 6,15, s (bred), IH, 6,73-7,43, m, 4H.
Analyse: Beregnet for C2gH^F03: C 65,53, H 6,44.
Fundet: C 65,53, H 6,35.
35
O
DK 152425B
23
Eksempel 3
Ethyl-2,3-dibrom-3-(3'-methoxyphenyl)-4-fluorbutyrat
Til en opløsning af 1,85 g ethyl-3-(3'-methoxyphenyl) -4- fluor- 2-butenoat i 40 ml carbontetrachlorid afkølet 5 til ca. -10°C tilsættes dråbevis en opløsning af 1,48 g brom i 10 ml carbontetrachlorid. Omrøring fortsættes ved denne temperatur i 2 timer, hvorefter opløsningen inddampes til tørhed. Remanensen er en blegorange olie, der vejer 3,27 g, og er så godt som rent ethyl-2,3-dibrom-3-(3'-methoxyphenyl)-10 -4-fluorbutyrat: NMR (CDC13): 6 1,23, t (J = 7 HZ), 3H, 3,75, s, 3H, 4,20, a (J = 7 Hz), 2H, 5,00, s, IH, 5,35, d (J = 50 Hz), 2H, 6,63-7,43, m, 4H .
15 Eksempel 4
Ethyl-2-brom-3-(3'-methoxyphenyl·)-4-fluor-2-butenoat
En opløsning af 5,55 g 2,3-dibrom-3-(3'-methoxyphenyl) -4-f luorbutyrat i 10 ml tetrahydrofuran tilsætte dråbevis til en suspension af 0,41 g NaH i 40 ml tetrahydrofuran. 20 Blandingen tilbagesvales i 5 timer, afkøles og behandles forsigtigt med vand. Derefter ekstraheres blandingen med ether. Etherekstrakten vaskes med vand, tørres og inddampes, hvilket efterlader 4,52 g orangefarvet olie. Rensning sker ved chromatografi på 200 g silicagel, idet der som elueringsmid-25 del anvendes en blanding af let petroleum (90S)/ether (10%), hvorefter der opnås 3,85 g rent ethyl-2-brom-3-(3'-methoxyphenyl) -4-fluor-2-butenoat som en næsten farveløs olie.
NMR (CDC13): £ 0,97, t (J = 7 Hz) , 3H, 3,78, s, 3H, 4,00, q (J = 7 Hz:), 2H, 5,35, d (J = 48 Hz), 2H , 6,70-7,52, 30 m, 4H.
Analyse: Beregnet for ci3Hi4BrF03: C 49,23, H 4,45.
Fundet: C 49,18, H 4,35.
35
O
24 DK 152425B
Eksempel 5
Ethyl-2-brom-3-(31-methoxyphenyl)-4-fluor-3-butenoat
En opløsning af 3,80 g ethyl-2-brom-3-(3'-methoxy-phenyl)-4-fluor-2-butenoat i 15 ml tetrahydrofuran tilsættes 5 til en afkølet (-75°C) opløsning af lithiumdiisopropylamid fremstillet på normal måde ud fra 2,1 ml diisopropylamin og 10 ml 1,5 molær n-butyllithiumopløsning i hexan i 60 ml tetrahydrofuran. Efter tilsætningen omrøres reaktionsblandingen i 90 minutter ved -75°C. Derefter tilsættes forsigtigt 10 10 ml 5%’s vandig saltsyre efterfulgt af 20 ml vand. Blan dingen ekstraheres med fortyndet vandig saltsyre, derefter med vand, tørres og inddampes, hvilket giver 3,76 g ethyl--2-brom-3-(3'-methoxyphenyl)-4-fluor-3-butenoat som en brun olie, der anvendes i eks. 6 uden rensning.
15
Eksempel 6
Ethyl-2-tert.-butoxycarbonylamino-3-(3’-methoxyphenyl)-4-fluor- -3-butenoat 15 ml af en afkølet (5°C) opløsning af ammoniak i 20 dimethylsulfoxid tilsættes til 0,82 g ethyl-2-brom-3-(3'-methoxyphenyl) -4- fluor- 3 -butenoat i en trykbeholder. Beholderen lukkes og henstår i 2 dage ved omgivelsernes temperatur. Derefter hældes opløsningen i isvand og ekstrahres med di-chlormethan. Dichlormethanekstrakten vaskes omhyggeligt med 25 vand, tørres og inddampes, hvilket efterlader 0,36 g orangefarvet olie. Dette stof opløses i 30 ml tetrahydrofuran indeholdende 0,31 g di-tert.-butyldicarbonat og omrøres derefter ved 60°C i 2 timer. Afdampning af opløsningsmidlet og rensning af 0,64 g remanens ved hjælp af chromatografi på 30 10 g silicagel ved hjælp af let petroleum (90%)/ether (10%) som elueringsmiddel isolerer 0,22 g rent racemisk ethyl-2--tert.-butoxycarbonylamino-3-(3'-methoxyphenyl)-4-fluor-3--butenoat som en farveløs olie: NMR (CDCl^): S 1,17, t (J = 7 Hz), 3H, 1,42, s, 9H,
35 J
3,72, s, 3H, 4,13, q (J = 7 Hz), 2H, 4,90, d (J = 8 Hz), IH, 5,30, d (bred, j = 8 Hz), IH, 6,85, d (J = 82 Hz), IH, 6,70-7,40, m 4H.
Analyse: Beregnet for C18H24FN05: C 61,18, H 6,85, N 3,96.
Fundet: C 61,22, H 6,66, N 3,87.
25 DK 152425B
O
Eksempel 7
Ethyl-2-amino-3-(3'-methoxyphenyl)-4-fluor-3-butenoat
En opløsning af 218 mg ethyl-2-tert.-butoxycarbo-nylamino-3-(3’-methoxyphenyl)-4-fluor-3-butenoat i 10 ml e-5 ther mættet med tør HC1 henstår natten over, i hvilket tidsrum der udkrystalliseres farveløse nåle. Disse opsamles og tørres, hvilket giver 150 mg rent racemisk ethyl-2-amino-3--(3’-methoxyphenyl)-4-fluor-3-butenoat som farveløse nåle, smeltepunkt 141-142°C.
10 Analyse: Beregnet for : C 53 ,89, H 5,91, N 4,83.
Fundet: C 54,22, H 6,25, N 4,67.
Eksempel 8 2-Amino-3-(3 t-hydroxyphenyl)-4-fluor-3-butensyre 15 En opløsning af 150 mg ethyl-2-amino-3-(3'-methoxy phenyl) -4-fluor-3-butenoat i 10 ml 47% vandig brombrintesyre tilbagesvales i 3 timer, hvorefter vandet afdampes fuldstændig. Remanensen, 112 mg orangefarvet olie, opløses i 1 ml ethanol og behandles med et lille overskud propylenoxid, så
pH
at pH indstilles til ca. 4-5. Det fremkomne bundfald opsamles og omkrystalliseres derefter ud fra ethanol/vand, hvorefter der fås 29 mg ren racemisk 2-amino-3-(3'-hydroxyphenyl)--4-fluor-3-butengyre som farveløse nåle, smeltepunkt 215°C.
NMR (CD3OD):6 4,62, s, IH, 6,28-7,13, m, 4H, 6,98, 25 d (J = 80 Hz) , IH.
Analyse: Beregnet for C^qH^qFNO^: C 56,87, H 4,77, N 6,63.
Fundet: C 56,73, H 5,21, N 6,49.
Eksempel 9 30 -c-
Ethyl-2-brom-3-(3’-methoxyphenyl)-4-fluor-2-butenoat 0,22 ml piperidin tilsættes til en opløsning af 0,90 g ethy1-2,3-dibrom-3-(3’-methoxyphenyl)-4-fluorbutyrat i 10 ml ether. Reaktionsblandingen omrøres ved stuetemperatur i 3 timer, og der tilsættes vand. Etherekstraktion gi-35 ver 0,65 g i det væsentlige rent ethyl-2-brom-3-(3'-methoxyphenyl) -4-fluor-2-butenoat.
26 DK 152425B
O
Eksempel 10 2-Amino-3-(3l-hydroxy-4'-methoxyphenyl)-4-fluor-3-butensyre
Ved at gentage de i eksemplerne 2, 3, 9, 5 og 6 beskrevne fremgangsmåder kan a-fluor-3-tetrahydropyranyloxy-4- 5 -methoxyacetophenon omdannes til ethyl-2-tert.-butoxycarbo-nylamino-3-(3,-tetrahydropyranyloxy-4-methoxyphenyl)-4-flu-or-3-butenoat. Omdannelsen af dette mellemprodukt til slutproduktet sker på følgende måde:
En blanding af 0,45 g af dette produkt og 0,09 g 10 lithiumhydroxyd-monohydrat i 3 ml vand og 13 ml THF omrøres ved stuetemperatur i 2 timer. Der tilsættes fortyndet vandig saltsyre for at indstille pH til ca. 4, derefter isoleres syren ved etherekstraktion. Det rå materiale behandles natten over med en mættet opløsning af hydrogenchlorid i 15 ether (20 ml). Filtrering giver 0,21 g farveløst pulver, der opløses i 20 ml ethanol og behandles med 0,20 g propylen-oxid ved stuetemperatur natten over. Filtrering af bundfaldet giver 0,12 g 2-amino-3-(3'-hydroxy-4’-methoxyphenyl)-4--fluor-2-butensyre som et farveløst pulver, smeltepunkt 214°C.
20 NMR (D20 + DC1): £ 3,87, s, 3H, 5,00, s, IH, 6,77-7,13, m, 3H, 7,25, d (J = 80 Hz), IH.
Analyse: Beregnet for chii;l2FN04: C 5^,77' H 5,01, N 5,81.
Fundet: C 54,68, H 5,18, N 5,74. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 „ , „ 2
Eksempel 11 3 g-Fluor-3-tetrahydropyranyloxy-4-methoxyacetophenon 4
En opløsning af 53 g 3-acetoxy-4-methoxyacetophe 5 non i 700 ml chloroform afkøles i et isbad og behandles langsomt med en opløsning af 41 g brom i 100 ml chloroform. Der- 6 efter omrøres opløsningen i 90 minutter, hvorefter chlorofor- 7 men afdampes. Remanensen opløses i ether, vaskes i vand, 8 tørres og inddampes. Den faste remanens omkrystalliseres ud 9 fra dichlormethan/hexan, hvilket giver 59,51 g a-brom-3-acet- 10 oxy-4-methoxyacetophenon som farveløse plader, smeltepunkt 11 q 116-117°C.
O
27 DK 152425B
57,4 g af dette brom blandet med 46,8 g KI^F i 500 ml diethylenglycol henstår ved 100°C i 8 timer. Blandingen afkøles, hældes i isvand og ekstraheres med ether. Det ether-opløselige materiale renses ved chromatografi på silicagel, 5 idet der som elueringsmiddel anvendes let petroleum (50%)/di-ethylether (50%), hvorefter der fås 22,4 g a-fluor-3-hydro-xy-4-methoxyacetophenon. Omkrystallisation ud fra dichlor-methan/hexan giver 20,2 g farveløse plader, smeltepunkt 70-71°C.
10 18,35 g af phenolen behandles med 20 ml dihydro- pyran og 10 dråber koncentreret saltsyre ved stuetemperatur 1 3,5 timer. Opløsningen hældes i 300 ml 2%'s vandigt natriumhydroxid og ekstraheres med ether. Det etheropløselige materiale renses ved silicagelchromatografi (let petroleum 15 (80%)/diethylether (20%)) og ved omkrystallisation ud fra dichlormethan/hexan, hvilket giver 17,15 g a-fluor-3-tetra-hydropyranyloxy-4-methoxyacetophenon som farveløse nåle, smeltepunkt 78-79°C.
NMR (CDC13): -S 1,57-1,93, m 6H, 3,43-4,10, m og 20 3,87, s, 5H, 5,40, d (J = 47 Hz), 2H, 5,40, s (bred), IH, 6,80-7,63, ABC-system, 3H.
Analyse: Beregnet for C^H^yFO^: C 62,68, H 6,39.
Fundet: C 62,59, H 6,32. 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 2
Eksempel 12 3
Ethyl-3-(3'-tetrahydropyranyloxyphenyl)-2-butenoat 4
En opløsning af 10,3 g diethyl-ethoxycarbonylmeth- 5 anphosphonat i 100 ml dimethoxyethan tilsættes dråbevis til 6 en afkølet (0°C) suspension af 1,2 g natriumhydrid i 50 ml 7 dimethoxyethan. Når tilsætningen er afsluttet (ca. 30 minut 8 ter) , fjernes kølebadet, og blandingen omrøres i yderligere 9 2 timer. Til denne blanding tilsættes langsomt en opløsning 10 af 10,0 g 3-tetrahydropyranyloxyphenylacetophenon i 200 ml 11 dimethoxyethan ved stuetemperatur. Derefter opvarmes reaktionsblandingen ved 70°C i 4 timer, afkøles til stuetemperatur og hældes i vand (1 liter). Etherekstraktion efterfulgt
28 DK 152425B
O
af chromatografi på 200 g silicagel med let petroleum (80%)/e-ther (20%) som elueringsmiddel muliggør isolering af 8,45 g rent ethyl-3-(3'-tetrahydropyranyloxyphenyl)-2-butenoat som en farveløs olie.
5 NMR (CDClg): 6 1,21, t (J = 7 Hz), 3H, 1,40-2,07, m, 6H, 2,50, d (J = 1,5 Hz), 3H, 3,33-3,93, m, 2H, 4,13, q (J = 7 Hz), 2H, 5,35, s (bred), IH, 4,37, t (J = 1,5 Hz), IH, 6,83-7,57, m, 4H.
Eksempel 13 10 (Fremstilling af kendt sammeriligningsforbindelse).
Trin A
Ethyl-2,3-dibrom-3-(31-tetrahydropyranyloxyphenyl)butyrat
En opløsning af 3,50 g brom i 60 ml carbontetrachlo-rid tilsættes dråbevis til en afkølet (-10°C) opløsning af 15 5,80 g ethy1-3-(tetrahydropyranyloxyphenyl)-2-butenoat og 10 dråber pyridin i 60 ml carbontetrachlorid. Efter af tilsætningen er afsluttet, omrøres reaktionsblandingen en time ved ca. -10°C, og opløsningsmidlet afdampes, hvilket efterlader 9,42 g orangefarvet olie. Chromatografi på 200 g silicagel 20 ved hjælp af en blanding af let petroleum (80%) og ether (20%) som elueringsmiddel tillader fraskillelse af 5,47 g rent ethyl--2,3-dibrom-3-(3'-tetrahydropyranyloxyphenyl)butyrat som farveløs olie.
NMR (CDC13): S 1,37 (t, (J = 7 Hz), 3H, 1,27-2,20, 25 m, 6H, 2,55, s, 3H, 3,40-4,13, m, 2H, 4,33, q (J = 7 Hz), 2H, 5,05, s, IH, 5,10, s (bred), IH, 6,73-7,43, m, 4H.
Trin B
(Racemisk) Ethy1-2-(tert.-butoxycarbonylamino)-3-(31-tetra-30 hydropyranyloxyphenyl)-3-butenoat
En mættet opløsning af 20 ml ammoniak i dimethylsul-foxid tilsættes til 1,5 g ethy1-2,3-dibrom-3-(3’-tetrahydropyranyloxyphenyl) butyrat i eri passende trykbeholder ved ca.
5°C. Reaktionsbeholderen lukkes fast. Opløsningen henstår 35 ved omgivelsernes temperatur i 40 timer og hældes derefter i 200 ml iskoldt vand, der ekstraheres med dichlormethan. Den organiske ekstrakt vaskes omhyggeligt med vand, tørres og inddampes, hvilket efterlader 0,64 g gul olie.
29 DK 152425B
O
En opløsning af dette materiale og 0,45 g di-tert.-butyldicarbonat i 50 ml tetrahydrofuran opvarmes ved 60°C i 2 timer. Inddampning til tørhed efterlader 0,93 g orangefarvet olie. Rensning sker ved hjælp af chromatografi på 30 g 5 silicagel, idet der som elueringsmiddel anvendes let petroleum (90%)/ether (10%), hvorefter der opnås 0,43 g racemisk e-thyl-2-(tert.-butoxycarbonylamino)-3-(3'-tetrahydropyranyl-oxyphenyl)-3-butenoat som farveløs olie.
NMR (CDC13):6 1,08, t (J = 7 Hz), 3H, 1,37, s, 9H, 10 1,40-2,10, m, 6H, 3,30-3,90, m, 2H, 4,08, q (J = 7 Hz), 2H, 4,92-5,53, m, 5H, 6,77-7,33, m, 4H.
Trin C
(Racemisk) 2-(tert.-butoxycarbonylamino)-3-(31-tetrahydropy-15 ranyloxyphenyl)-3-butensyre
En opløsning af 0,40 g ethyl-2-(tert.-butoxycarbo-nylamino)-3-(31-tetrahydropyranyloxyphenyl)-3-butenoat i 10 ml dimethoxyethan og 2 ml vand behandles med 0,02 g fast li-thiumhydroxid-monohydrat. Efter omrøring i 2 timer ved stue-20 temperatur fortyndes blandingen med vand og syrnes med 0,IN saltsyre til ca. pH 4. Ekstraktion med ether giver 0,25 g i det væsentlige ren racemisk 2-(tert .-butoxycarbonylamino)-3--(3'-tetrahydropyranyloxyphenyl)-3-butensyre som et farveløst faststof.
Trin D
Hydrochlorid af (racemisk) 2-amino-3-(3l-hydroxyphenyl)-3- -butensyre
En opløsning af 0,25 g 2-(tert.-butoxycarbonylamino) -3-(3*-tetrahydropyranyloxyphenyl)-3-butensyre i 10 ml 30 ether mættet med tørt hydrogenchlorid henstår ved ca. 5°C i 16 timer, i hvilket tidsrum, der udfældes farveløse krystaller. Disse opsamles og tørres, hvilket giver 0,12 g af hydrochloridet af racemisk 2-amino-3-(3'-hydroxyphenyl)-3- -butensyre som farveløse- nåle, smeltepunkt 199-200°C.
Analyse: Beregnet for C-^qH^CINO^: C 52,29, H 5,27, N 6,10.
Fundet: C 52,08, H 5,24, N 5,95.
35
30 DK 152425 B
O
Trin E
(Racemisk) 2-amino-3-(3'-hydroxyphenyl)-3-butensyre
En opløsning af hydrochloridet af 2-amino-3-(31--hydroxyphenyl)-3-butensyre (0,12 g) i 2 ml ethanol behandles 5 med et lille overskud propylenoxid. Efter flere timer opsamles det udfældede materiale og tørres, hvilket giver ren racemisk 2-amino-3-(3'-hydroxyphenyl)-3-butensyre som farveløst pulver, smeltepunkt 204-205°C.
NMR (CD^OD): £ 4,8, s skjult af CD^OH-spids, 5,33, 10 S, IH, 5,47, s, IH, 6,47-7,13, m, 4H.
Eksempel 14 2-Amino-3-(3'-hydroxyphenyl)-3-butensyre (herefter 15 kaldet AHBA) eks. 13, 2-amino-4-fluor-3-(3'-hydroxyphenyl)-3--butensyre·(herefter kaldet AFHBA) eks. 8 og 2-amino-4-fluor--3-(3'-hydroxy-4-methoxyphenyl)-3-butensyre (herefter kaldet AFMBA) eks. 10 afprøves på følgende måde: A. Afprøvning in vitro 20 AHBA eller AFHBA inkuberes med delvis renset svine- nyre-AADC ved 37°C flere gange op til 2 timer. HPLC-analyse konstaterer, at efter 2 timer sker der i hver forbindelse (som DL-blandingen) 50% decarboxylering, hvilket giver det tilsvarende allylamin [hhv. 2-(3'-hydroxy)phenylallylamin eller 2-25 -(3'-hydroxy)phenyl-3-fluorallylamin]. Når forsøget gentages i nærvær af 10 millimol α-monofluromethyl-Dopa (MFMD) (AADC--inhibitor), iagttages ingen decarboxylering.
De decarboxylerede produkter er tidaafhængige irreversible inhibitorer af MAO in vitro: IC^q for 2-(3'-hydroxy)-30 phenylallylamin, Λ-10 ICj-q for 2-(3'-hydroxy)phenyl-3-flu-orallylamin, -o'10 ^. AHBA og AFHBA er inaktive eller meget svage inhibitorer af MAO.
B. Afprøvning ex vivo I. Mus injiceres med enten AHBA (250 mg/kg, intra-35 peritonealt) alene eller med AHBA (250 mg/kg, intraperitone-alt) kombineret med MFMD (1 mg/kg, intraperitonealt) indgivet 30 minutter før AHBA. Musene aflives 4 timer senere, og MAO-aktiviteten (tyramin som substrat) bestemmes i hjerne og hjer-
31 DK 152425 B
O
te. AHBA indgivet alene giver 30%'s inhibering af MAO i hjerne og hjerte. AHBA kombineret med MFMD giver 65%'s inhibering af MAO i hjernen.
Til bestemmelse af den lokalt selektive virkning 5 konstateres MAO-aktiviteten i musehjeme ved hjælp af det neuronale substrat 5-HT og det ikke-neuronale substrat phe-nylethylamin (PEA). AHBA indgivet kombineret med MFMD in-hiberer neuronal MAO (5-HT-substrat) med 82% og ikke-neuro-nal MAO (PEA-substrat) med 15%.
10 II. Rotter injiceres med AFHBA (0,5 mg/kg, intra- peritonealt) alene eller med AFHBA (2,0omg/kg, intraperito-nelat) indgivet 30 minutter før AFHBA. Dyrene aflives 18 timer senere, og MAO-aktiviteten (5-HT · og phenethylamin som substrater) bestemmes i hjerne, hjerte og lever. I hjernen 15 inhiberer AFHBA indgivet alene neuronal MAO med 72% og ikke--neuronal MAO med 37%. Forudgående behandling med MFMD reducerer ikke væsentligt inhiberingen af neuronal MAO (68%), men den reducerer inhiberingen af ikke-neuronal MAO til 28%.
I hjertet inhiberer AFHBA neuronal MAO med 52% og ikke-neuro-20 nal MAO med 44%, men forudgående behandling med MFMD reducerer neuronal inhibering af MAO til 18% og ikke-neuronal inhibering til 4%. I leveren er MAO-inhiberingen med AFHBA alene 29% (neuronal) og 38% (ikke-neuronal), men forudgående behandling med MFMD blokerer totalt MAO-inhibering.
25 Når ovenstående eksperimenter med AFHBA gentages ved anvendelse af carbidopa (50 mg/kg, intraperironealt), giver AADC-inhibitoren samme beskyttelsesvirkning over for inhibering af MAO i hjertet som MFMD (2,0 mg/kg, intraperito-nelat). For at påvise . AFHBA's aktivitet ved oral indgivel-30 se indgives rotter via mavesonde forskellige doser af forbindelserne og aflives 18 timer senere. MAO-aktiviteten bestemmes i hjerne ved hjælp af 5-HT og phenethylamin (PEA) som substrater. Der opnås følgende resultater: 35
DK 152425B
32
O
% inhibering af ΜΆΟ
Dosis (mg/kg) Neuronal Ikke-neuronal 0/5 63 41 1,0 71 64 5 2,5 95 83 III. Rotter injiceres med AFMBA (100 mg/kg, intraperitonealt) og aflives 18 timer senere. MAO-aktivi-teten bestemmes i hjerne, hjerte og levere ved hjælp af 10 5-HT og PEA. Der opnås følgende resultater: % inhibering af MAO Neuronal Ikke-neuronal Hjerne 16 40 15 Hjerte 18 46
Lever 2 11 IV. Rotter injiceres med AHBA i form af ethylesteren (334 mg/kg, intraperitonealt) alene eller kombineret med 20 carbidopa (100 mg/kg, intraperitonealt) givet 30 minutter før indgivelse af ethylesteren af AHBA. Dyrene aflives 4 timer senere. MAO-aktiviteten bestemmes i hjernen ved hjælp af 5-HT og PEA som substrater. Der opnås følgende resultater:
25 % inhibering af MAO
Hjerne__Hjerte Lever
Behandling N*^ ikke-N N ikke-N N ikke-N
AHBA-ethylester 59 40 23 3 37 0 AHBA-ethylester + 30 carbidopa 78 31 0 0 20 13 *) N = neuronal C. Afprøvning in vivo 35 Rotter injiceres med AFHBA (0,5 mg/kg, intraperi tonealt) alene eller med AFHBA (0,5 mg/kg, intraperitonealt) kombineret med MFMD (2 mg/kg, intraperiotonealt) eller car-
33 DK 152425B
O
bidopa (50 mg/kg, intraperitonealt) givet 30 minutter før AFHBA. Rotterne aflives 18 timer senere, og koncentrationerne af dopamin, DOPAC, 5-HT og 5-HIAA bestemmes i hjernen.
Der opnås følgende resultater: 5 _% ændring fra kontrol_
Behandling Dopamin DOPAC 5-HT 5-HIAA
AFHBA +25 - 76 +30 - 34 AFHBA + MFMD +50 - 92 +92 - 48 AFHBA + carbidopa +54 -89 +92 -37 10 I et særskilt forsøg indgives rotter AFHBA oralt i forskellige doser. Rotterne aflives 18 timer senere, og koncentrationerne af dopamin, DOPAC, 5-HT og 5-HIAA bestemmes i hjernen. Der opnås følgende resultater: 15 _% ændring fra kontrol_
Dosis (mg/kg)_ Dopamin DOPAC 5-HT 5-HIAA
0,5 +8-55 +26 - 11 1,0 +17 - 72 +74 - 23 20 2,5 + 28 - 79 +140 - ·41 25 30 35

Claims (4)

34 DK 152425B O
1. Analogifremgangsmåde til -fremstilling af a-amino-buten~3-carboxy1syrer med den almene formel 5 CH0 CHX il 1 I 2 1 i nh2 nh2 I II 10 ex. II 2 eller Rx - C - CH - C02H nh2 III 15 hvor X er fluor, chlor eller brom, R-^ er en gruppe med formlen Λ eller Λ v\» dy OH 25 eller R-^ er gruppen R som defineret nedenfor, Λ ”Λ "VS s3—f- fr-R4 ’ P ' ^ 4 r s4 ’
30 VoH V V Vs -Λ ”νλ » „v ' „444 4) OH
35 DK 152425B O "Λ ”y\ 'Vs "t— R4 * | » [ -I—R4 > . y Voh vv OH HO 1 OH HO I OH l y o1·* „y* OH .0 euer A*:. HO V OH HO V OH hvor er hydrogen, C^_^-alkyl eller C^_^-alkoxy, og pn er C^_^-alkyl eller C^^-alkoxy, eller farmaceutisk acceptable ikke-toksiske salte deraf i form af racemater eller rene enantiomere, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel 25 CH_ CHX II 2 1 R - C - CH - CO R , R - C - CH - CO R I 2 b 1 I 2 b nh2 nh2 XXIII - XXIV cx„ 30 || 2 eller R^ - C - CH - COgR^ XXV nh2 hvor R, R^ og X har de ovenfor anførte betydninger, og 35 Rb er -alkyl, O
36 DK 152425B eller et hydroxy-beskyttet og/eller amino-beskyttet derivat deraf hydrolyseres, hvorefter eventuelt tilbageværende beskyttende grupper fjernes på i og for sig kendt måde, og om ønsket den opnåede forbindelse omdannes 5 til et farmaceutisk acceptabelt ikke-toksisk salt deraf, og/eller et opnået racemat om ønsket opspaltes i de rene enantiomere.
2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, kendetegnet ved, at den forbindelse, der behandles, er en
10 C^_^-alkylester af 2-araino-4-fluor-3-(3'-hydroxyphenyl)- -3-butensyre.
3. Fremgangsmåde ifølge krav 1 eller 2, kende-te g ri e t ved, at hydrolysereaktionen udføres ved hjælp af en vandig stærk syre ved tilbagesvalingstempe- 15 ratur.
4. Fremgangsmåde ifølge krav 3, kendetegnet ved, at hydrolysereaktionen udføres ved hjælp af 47%'s vandig hydrogenbromid ved tilbagesvalingstemperatur. 20 25 30 35
DK244482A 1981-06-01 1982-05-28 Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-amino-buten-3-carboxylsyrer eller farmaceutisk acceptable ikke toksiske salte deraf i form af racemater eller rene enantiomere DK152425C (da)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26855381A 1981-06-01 1981-06-01
US06/268,554 US4346110A (en) 1981-06-01 1981-06-01 Method for treating depression
US26855381 1981-06-01
US26855481 1981-06-01

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DK244482A DK244482A (da) 1982-12-02
DK152425B true DK152425B (da) 1988-02-29
DK152425C DK152425C (da) 1988-08-22

Family

ID=26953167

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DK244482A DK152425C (da) 1981-06-01 1982-05-28 Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-amino-buten-3-carboxylsyrer eller farmaceutisk acceptable ikke toksiske salte deraf i form af racemater eller rene enantiomere

Country Status (16)

Country Link
EP (1) EP0066518B1 (da)
KR (1) KR890002771B1 (da)
AU (1) AU546457B2 (da)
CA (1) CA1190242A (da)
DE (1) DE3271642D1 (da)
DK (1) DK152425C (da)
ES (1) ES512700A0 (da)
GB (1) GB2102411B (da)
GR (1) GR75480B (da)
HK (1) HK90586A (da)
IE (1) IE53458B1 (da)
IL (1) IL65809A (da)
MY (1) MY8600721A (da)
NO (1) NO161438C (da)
NZ (1) NZ200643A (da)
SG (1) SG63686G (da)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101602687A (zh) * 2008-06-13 2009-12-16 上海特化医药科技有限公司 6-硝基苯乙酮类化合物、其制备方法及用途
US8669267B2 (en) * 2008-08-21 2014-03-11 Suntory Holdings Limited Pharmaceutical, food or beverage having inhibitory activity on serotonin transporter

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4275220A (en) * 1979-08-06 1981-06-23 Merck & Co., Inc. Process for preparing amino acids and esters

Also Published As

Publication number Publication date
MY8600721A (en) 1986-12-31
IE821247L (en) 1982-12-01
NZ200643A (en) 1986-06-11
SG63686G (en) 1987-03-27
HK90586A (en) 1986-12-05
EP0066518A3 (en) 1984-02-29
DK152425C (da) 1988-08-22
DK244482A (da) 1982-12-02
ES8306472A1 (es) 1983-06-01
KR890002771B1 (ko) 1989-07-28
EP0066518A2 (en) 1982-12-08
ES512700A0 (es) 1983-06-01
NO161438B (no) 1989-05-08
AU8423782A (en) 1982-12-09
DE3271642D1 (en) 1986-07-17
IL65809A (en) 1986-07-31
CA1190242A (en) 1985-07-09
GB2102411B (en) 1984-12-05
EP0066518B1 (en) 1986-06-11
NO821798L (no) 1982-12-02
GR75480B (da) 1984-07-23
IE53458B1 (en) 1988-11-23
KR830010047A (ko) 1983-12-24
GB2102411A (en) 1983-02-02
AU546457B2 (en) 1985-09-05
NO161438C (no) 1989-08-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60307607T2 (de) Verwendung von selektiven ep4 rezeptor agonisten zur behandlung von krankheiten
US4421767A (en) Compounds and methods for treating depression
KR101482685B1 (ko) 트리아진 유도체 및 인슐린 감작제의 조합물
EA002763B1 (ru) Альфа-аминоамидные производные, полезные в качестве анальгетических агентов
FR2542740A1 (fr) Derives de thiazolidine, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant
NO152837B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive allylaminderivater
RU2212404C2 (ru) Производные индола и фармацевтические композиции, включающие их
CH641759A5 (fr) Phenethanolamines et composition pharmaceutique antineoplastique les contenant.
CS225850B2 (en) Process for preparing new r,r-n-(2-phenyl-2-hydroxyethyl)-1-methyl-3-phenylpropylamines
WO2003080556A1 (fr) Derive d&#39;amine a fonction regulatrice des canaux potassiques, sa preparation et son utilisation
US20070197512A1 (en) Carboxylic Acid Compounds and Use Thereof
FI84057B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva fluorallylaminderivat.
US4699928A (en) Fluoroallylamine derivatives
US4413012A (en) Method for treating depression
DK152425B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af alfa-amino-buten-3-carboxylsyrer eller farmaceutisk acceptable ikketoksiske salte deraf i form af racemater eller rene enantiomere
RU2164795C2 (ru) Применение n-(пиридинил)-1h-индол-1-аминов для получения медикамента для лечения обсессивно-компульсивных расстройств
DK172834B1 (da) Benzyldimethylsilylmethanaminer og farmaceutisk acceptable salte deraf
US4346110A (en) Method for treating depression
LU87129A1 (fr) Nouvel acide piperazinecarboxylique,sa preparation et son utilisation comme medicament
WO2009030968A1 (en) Mao a inhibitors with a diphenyl ether-substructure.
FR2553413A1 (fr) Derives de 4-alkyl-2-hydroxy-3-methyl-2-phenyl-morpholine, procede de preparation et utilisation en therapeutique
JP2520285B2 (ja) モノアミンオキシダ―ゼ（ＭＡＯ）抑制用前駆薬としてのβ−（フルオロメチレン）−５−ヒドロキシトリプトファン及び誘導体類
JP4520747B2 (ja) ヒドロキシモルホリノン誘導体およびその医薬用途
IE883785L (en) 5-n-methylamino-3-heptanone derivative
JPH03376B2 (da)

Legal Events

Date Code Title Description
PBP Patent lapsed