NO152837B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive allylaminderivater - Google Patents

Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive allylaminderivater Download PDF

Info

Publication number
NO152837B
NO152837B NO821799A NO821799A NO152837B NO 152837 B NO152837 B NO 152837B NO 821799 A NO821799 A NO 821799A NO 821799 A NO821799 A NO 821799A NO 152837 B NO152837 B NO 152837B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
sub
phenyl
formula
nmr
ethyl
Prior art date
Application number
NO821799A
Other languages
English (en)
Other versions
NO821799L (no
NO152837C (no
Inventor
Philippe Bey
Original Assignee
Merrell Toraude & Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merrell Toraude & Co filed Critical Merrell Toraude & Co
Publication of NO821799L publication Critical patent/NO821799L/no
Publication of NO152837B publication Critical patent/NO152837B/no
Publication of NO152837C publication Critical patent/NO152837C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C209/00—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C209/62—Preparation of compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton by cleaving carbon-to-nitrogen, sulfur-to-nitrogen, or phosphorus-to-nitrogen bonds, e.g. hydrolysis of amides, N-dealkylation of amines or quaternary ammonium compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C29/00—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring
    • C07C29/132—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group
    • C07C29/136—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH
    • C07C29/147—Preparation of compounds having hydroxy or O-metal groups bound to a carbon atom not belonging to a six-membered aromatic ring by reduction of an oxygen containing functional group of >C=O containing groups, e.g. —COOH of carboxylic acids or derivatives thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C33/48—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C33/483—Monocyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C33/00—Unsaturated compounds having hydroxy or O-metal groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C33/40—Halogenated unsaturated alcohols
    • C07C33/46—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts
    • C07C33/48—Halogenated unsaturated alcohols containing only six-membered aromatic rings as cyclic parts with unsaturation outside the aromatic rings
    • C07C33/486—Polycyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/225—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
    • C07C43/02—Ethers
    • C07C43/20—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C43/23—Ethers having an ether-oxygen atom bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring containing hydroxy or O-metal groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/09—Geometrical isomers

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
  • Treatment Of Sludge (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Purification Treatments By Anaerobic Or Anaerobic And Aerobic Bacteria Or Animals (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Pretreatment Of Seeds And Plants (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangsmåte ved fremstilling av nye, terapeutisk aktive allyl-aminderivater.
Klassen av forbindelser kjent som monoaminoxydase-inhibitorer (MAO inhibitorer) har vært anvendt i psykiatrien i over 20 år for behandling av depresjon (se Goodman and Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, 6th Ed., McMillan Publishing Co., Inc., N.Y., 1980, s. 427 - 430).
De MAO inhibitorer som for tiden anvendes i USA for behandling av depresjon er tranylcypromine ("PARNATE", SKF), Phenelzine (NARDIL, Parke-Davis) og isocarboxazid (MARPLAN, Roche). I tillegg er en annen MAO inhibitor, pargylin ("EUTRON", Abbott), tilgjengelig for behandling av hypertensjon (se Physicians' Desk Reference, 34th, Ed., Medical Economics Co., Oradell, N.J., 1980, s. 1327 - 1328 (phelzine), s. 1466 - 1468 (isocarboxazid), s. 1628 -■ 1630 (tranylcypromine), og s. 521 - 522 (pargyline)). I tillegg til å anvendes ved behandling av depresjon kan MAO inhibitorer anvendes for å behandle andre psykiatriske forstyrrelser, slik som fobisk angsttil-stander.
Det er antatt at MAO inhibitorene demper psykiatriske forstyrrelser slik som depresjon, ved å øke konsentrasjonen av én eller flere biogene monoaminer i hjernen eller det sympatiske nervesystem. Monoaminoxidaseenzymet (MAO) spiller en viktig rolle ved den metaboliske regulering av monoaminene da det katalyserer bionedbrytningen av monoaminene gjennom oxidativ deaminering. Ved inhibering av MAO blokkeres nedbrytningen av monoaminene, og resultatet er en økning i tilgjengeligheten av monoaminene med hensyn til deres fysiologiske funksjoner. Blant de fysiologisk aktive monoaminer som er kjente substrater for MAO er: (a) de såkalte "neurotransmitter" monoaminer, slik som catecholaminene (f.eks. dopamin, epinefrin og norepinefrin) og indolaminene (f.eks. tryptamin og 5-hydroxytryptamin), (b) de såkalte "spor"-aminer (f.eks. o-tyramin, fenethylamin, tel-N-methylhistamin), og (c) tyramin.
Anvendeligheten av MAO-inhibitorer for behandling av depresjon er begrenset på grunn av at administreringen av slike midler kan aktivere de farmakologiske virkninger av visse næringssubstanser eller legemidler og føre til alvorlige og enkelte ganger lethale effekter. Eksempelvis må personer som mottar en MAO-inhibitor unngå inntak av næringsmidler som har et høyt tyramininnhold (slik som ost) fordi MAO-inhibitoren vil blokkere den metaboliske nedbrytning av tyramin i tarmen under dannelse av høye sirkulerende nivåer av tyramin, følgelig frigi catecholaminer i peri-ferien, og til slutt bevirke alvorlig hypertensjon. Poten-siteringen ved en MAO-inhibitor av pressoreffekten av tyramin som oppstår, på grunn av inntak av ost, og den hypertensive episode fremkalt derved, er alminnelig kjent som "ostereak-sjon" eller "osteeffekt". Personer på konvensjonell MAO-terapi kan ennvidere ikke gies direkte virkende sympatomimetiske legemidler (eller forløpere derav) som i seg selv er substrater for MAO (f.eks. dopamin, epinefrin, norepinefrin, eller L-DOPA) og indirekte virkende sympatomtraétiske legemidler (f.eks. amfetaminer fdr forkjølelse, høyfeber eller vektregulerende preparater som inneholder en vaso-konstriktor). Potensieringen av pressoreffekten av indirekte virkende sympatomimetiske legemidler er spesiell dyp. Dette er på grunn av at slike legemidler virker periferisk primært ved å frigi catecholaminer i nerveender, og konsentrasjonen av de frigitte catecholaminer vil bli meget alvorlig forhøyet hvis den metaboliske nedbrytning av catecholaminene via MAO blokkeres. I tillegg må en MAO-inhibitor ikke anvendes i kombinasjon med en annen MAO-inhibitor eller med hypotensive midler, dibenzaze-pin-antidepressive, meperidin, CNS depres-sive midler og anticholinerge. midler.
Biokjemiske og farmakologiske.studier indikerer at MAO-enzymet eksisterer i to former kjent som "MAO Type A"
(MAO-A) og "MAO Type B" (MAO-B). De to former av avviker i deres fordeling i kroppsorganer, i deres substratspesifisitet og i deres følsomhet overfor inhibitorer. Generelt oxyderer MAO-A selektivt i såkalte "neurotransmitter" monoaminer (epinefrin, norepinefrin og 5-hydroxytryptamin) mens MAO-B
selektivt oxyderer "spor" monoaminene (o-tyramin, fenethylamin og tele-N-methylhistamin)'. Både MAO-A og MAO-B oxyderer tyramin, tryptamin og dopamin. I mennesket har dopamin imidlertid vist seg å være et foretrukket substrat for MAO-B. Formene avviker også i deres følsomhet overfor inhibering,
og de kan således preferanseinhiberes avhengig av den kjemiske struktur av inhibitoren og/eller de relative konsentra-sjoner av inhibitor og enzymet. De MAO-inhibitorer som for tiden selges i USA for behandling av depresjon (tranylcypro-min, fenelzine og isocarboxazid) er ikke prefensielle i deres virkning på MAO. Imidlertid er forskjellige kjemiske forbindelser kjent innen faget for å være preferensielle inhibitorer av MAO, hvor de mest viktige er klorgylin, pargylin og L-deprenyl som alle er angitt å være klinisk effektive antidepressive midler. MAO inhiberes fortrinnsvis av klorgylin mens MAO-B fortrinnsvis inhiberes av pargylin og L-deprenyl. Det skal bemerkes at "selektiviteten" av en MAO-inhibitor oppstår på grunn av at inhibitorer har en større affinitet for én form av enzymet. Således vil selektiviteten av en inhibitor for MAO-A eller MAO-B in vivo være dose-avhengig, idet selektiviteten tapes ettersom dosen økes. Klorgylin, pargylin og L-deprenyl er^ selektive inhibitorer ved lavere doser, men er ikke selektive inhibitorer ved høye-re doser. Litteraturen angående MAO-A og MAO-B og den selektive inhibering derav er utstrakt, [se for eksempel Goodman and Gilman, ibid, sider 204 - 205; Neff et al., Life Sciences, 14, 2061 (1974); Murphy, Biochemical Pharmacology, 27, 1889
(1978); Knoll, kapitel 10, s. 151 - 171 og Sandler, kapitel 11, s. 173 - 181, i Enzyme Inhibitors as Drugs, M. Sandler, Ed., McMillan Press Ltd., London, 1980; Lipper et al., Psychopharmacology, 62, 123 (1979); Mann et al., Life Sciences, 26, 877 (1980), og forskjellige artikler i Monoamines Oxidase: Structure, Function og Altered Functions, T. Singer et al., Ed., Academic Press. N.Y., 1979],
Av de selektive inhibitorer av MAO er L-deprenyl
av interesse da "osteeffekten" ikke observeres ved de lave doser hvor preferensiell inhibering av MAO-B finner sted (se Knoll, TINS, s. 111 - 113, mai 1979). Denne observasjon
er ikke uventet da intestinalslimhinnen inneholder i domi-nerende grad MAO-A, som på grunn av at den ikke inhiberes, muliggjør oxydasjon og fjerning av det fordøyede tyramin. Selektiviteten av L-deprenyl for MAO-B kan forklare dets evne til å potensiere L-DOPA ved behandling av Parkinson's sykdom uten å gi perifere bivirkninger, slik som hypertensjon på grunn av potensiering av pressor catecholaminer (se Lees et al., Lancet, s. 791 - 795, 15, oktober, 1977, og Birkmeyer, Lancet, s. 439 - 443, 26. februar 1977).
Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel:
hvori
R er fenyl; fenyl som er monosubstituert eller disubstituert med (C^-Cg) alkyl, (C-^-Cg) alkoxy, hydroxy, klor, trifluormethyl; 1- eller 2-nafthyl; eller 2- eller 3-thienyl;
R^ er hydrogen, (C^-Cgjalkyl eller (C-^-Cg)alkoxycarbonyl,
X og Y er uavhengig hydrogen, fluor, klor eller brom, forutsatt at ikke både X og Y samtidig kan være hydrogen; og A er radikalet -CH2", -CH2CH2- eller -CH2CH2CH2".
Forbindelsene av formel I og II er i stand til å inhibere MAO in vitro og in vivo. Forbindelsene av formel I og II er anvendbare for behandling av psykiatriske forstyrrelser, i særdeleshet depresjon, som ikke er kjent for å svare på MAO-inhibitorterapi. For behandling av depresjon kan forbindelsene anvendes på lignende måte som kjente klinisk aktive MAO-inhibitorer, slik som fenelzin og tranyl-cypromin.
Visse - forbindelser av formel I eller II er i stand til preferensiell inhibering av B-formen av MAO in vitro, og ved egnede lave doser in vivo, og slike forbindelser vil inhibere MAO-B uten hovedsakelig inhibering av MAO-A. Ved dosenivåer hvor slike forbindelser utviser en sélektiv effekt på MAO-B, vil forbindelsene ikke fremkalle en markert "osteffekt".
Som ved L-deprenyl, en kjent selektiv inhibitor av MAO-B, kan således slike forbindelser anvendes ved egnede doser for behandling av depresjon, eller for potensiering av L-DOPA ved behandling av Parkinsons sykdom, med en betydelig nedsatt risiko for dannelse av bivirkninger slik som "osteffekten". De foretrukne forbindelser av formel I eller II som utviser selektiv inhibering av MAO-B er (E)-2-(4'-methoxy-fenyl)-3-fluorallyl-amin og (E)-2-(3<1>,4<1->dimethoxyfenyl)-3-luor-allylamin. Begge forbindelser er derfor de meste foretrukne utførelsesformer av formel I eller II.
For fremstilling av de nye forbindelser av formel I og II anvendes kjemiske forbindelser av formel
hvori X, Y, R og A har de tidligere angitte betydninger med hensyn til Formel I eller II; med det unntak at R ikke kan, være mono-, di- eller tri-hydroxyfenyl; og når Y er fluor, klor eller brom kan X ikke være hydrogen.
Som anvendt her omfatter uttrykket "alkyl" både rettkjede og forgrenede alkylgrupper. Rettkjedede alkylgrupper foretrekkes. Eksempler på (C-^-Cg)-alkylgrupper er methyl, ethyl, n-propyl, iso-ropyl, n-butyl, iso-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n-hexyl, n-heptyl og n-octyl. Methyl og ethyl er mest foretrukket. Uttrykket "alkoxy" omfatter både rettkjedede og forgrenede alkoxygrupper. Rettkjedede alkoxygrupper er foretrukne. Eksempler på (C-^-Cg)-alkoxygrupper er methoxy, ethoxy, n-proopxy- iso-propoxy, n-butoxy-iso-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy, n-hexyloxy, n-heptyloxy og n-octyloxy. Methoxy og ethoxy er mest foretrukne. Uttrykket "alkylcarbonyloxy" omfatter både rettkjede og forgrenede alkylcarbonyloxygrupper. Rettkjedede grupper er foretrukne. Eksempler på (C^-Cg)-alkylcarbonyloxygrupper er acetoxy, propionyloxy, n-butyroyloxy. Acetoxy er den mest foretrukne. Uttrykket "monosubstituert" som anvendt her i definisjonen av R i Formel I eller II, angir at fenylringen er substituert med en substituentgruppe som kan være lokalisert ved en hvilken som helst av de tilgjengelige stillingene i ringen (dvs. i ortho-, para- eller meta-stilling). Uttrykket "disubstituert" betyr at fenyl-
ringen kan være substituert med to substituentgrupper som kan være lokalisert ved hvilke som helst av de tilgjengelige stillinger i ringen eller orientert på en hvilken som helst måte i forhold til hverandre.
Det vil være tydelig for en fagmann at da forbindelsene av Formel I, II, III éller IV inneholder en dobbeltbinding, er geometrisk isomeri mulig avhengig av betydningene av X og Y. Det skal derfor forståes i Formel I eller II er en gruppe representert ved Y orientert i stillingen trans til gruppen representert ved -R eller -AR, mens en gruppe representert ved X er orientert i stillingen cis til en gruppe representert ved -R eller -AR. Nar således X er fluor, brom eller jod og Y er hydrogen angir Formel I eller II forbindelser hvori halogenet er orientert i cis-stillingen i forhold til gruppen representert ved -R eller -AR, og når Y er fluor, brom eller jod og X er hydrogen angir Formel I eller II forbindelser hvori halogenet er orientert i trans-stillingen i forhold til gruppene representert ved -R eller -AR. Forbindelsene hvori halogenet er orientert i cis-stillingen i forhold til -R eller -AR er foretrukne. Ved angi-velse av forbindelsene av formel I, II, III eller IV anvendes prefiksene "(E)" og "(Z)" på vanlig måte for å indikere stereokjemien ved dobbeltbindingen. Hvis ingen stereokje-misk betegnelse er gitt menes både de hovedsakelig rene iso-merer eller blandinger derav. Forbindelsene av Formel I eller II kan isoleres enten i form av den fri base eller i form av et ikke-toksisk farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt. Ikke-toksiske farmasøytisk akseptable syrer egnet for fremstilling av syreaddisjonssaltene er kjent innen faget. De fri baser kan omdannes til syreaddisjonssaltene, eller syreaddisjonssaltene kan omdannes til fri. baser ved konvensjonelle kjemiske metoder.
En foretrukken forbindelse er (E)-2-(3',4'-di-methoxyfenyl)-3-fluorallylamin.
For farmakologisk bruk kan forbindelsene av Formel
I eller II administreres i form av et syreaddisjonssalt av
en ikke-toksisk organisk eller uorganisk syre. Egnede salter er de som dannes eksempelvis fra følgende syrer: saltsyre, hydrobromsyre, sulfonsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpeter-syre, maleinsyre, fumarsyre, benzoesyre, ascorbinsyre, pamoin-syre, ravsyre, methansulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, vin-syre, sitronsyre, melkesyre, maleinsyre, mandelsyre, kanel-syre, palmitinsyre, itaconsyre og benzensulfonsyre.
Når forbindelsene anvendes for å behandle depresjon vil den effektive dose av forbindelsene av Formel I eller II variere alt etter den spesielle forbindelse som anvendes, strengheten og arten av depresjon og den bestemte pasient som behandles. Generelt kan effektive resultater oppnås ved administrering av en forbindelse ved et dosenivå på fra 5 mg til 100 mg pr. dag, gitt systemisk. Behandlingen bør startes ved lavere doser, idet dosene deretter brukes
inntil den ønskede effekt oppnås.
Ved de ovenfor angitte dosenivåer vil forbindelsene av Formel I eller II generelt inhibere begge former av MAO. Ved lavere doseringsnivåer kan visse forbindelser av Formel
I eller II fortrinnsvis inhibere MAO-B og kan ha en nedsatt risiko for å fremkalle "osteffekten". For eksempel vil
(E)-2-(4'-methoxy)fenyl-3-fluorallylamin eller (E)-2-(3',4'-dimethoxy)fenyl-3-fluorallylamin selektivt inhibere MAO-B
ved et systemisk doseområde på fra 0,1 til 5 mg pr. dag, og ved dette doseområde vil risikoen for den uheldige reaksjon fra "osteffekten" være betydelig redusert eller eliminert.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan administreres på forskjellige måter for å oppnå den ønskede effekt. Forbindelene kan administreres alene eller i kombinasjon med farmasøytisk akseptable bærer eller fortyn-ningsmidler, og hvor mengden og arten av slike bestemmes av løseligheten og de kjemiske egenskaper av den valgte forbindelse, den valgte administreringsmåte og standard farmasøy-tisk praksis. Forbindelsene kan administreres oralt i faste doseringsformer, for eksempel kapsler, tabletter, pulvere, eller i væskeformer, f.eks. løsninger eller suspensjoner. Forbindelsene kan også injiseres parenteralt i form av sterile løsninger eller suspensjoner. Faste orale former kan inneholde konvensjonelle excipienter, f.eks.: lactose, sukro-se, magnesiumstearat, harpikser og lignende materialer. Væskeformige orale former kan inneholde forskjellige smaks-givende midler, farvestoffer, konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, løseliggjørende midler eller suspenderingsmidler. Parenterale preparater er sterile vandige eller ikke-vandige løsninger eller suspensjoner som kan inneholde forskjellige konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, buffer-midler, løseliggjørende midler eller suspenderingsmidler.
Om ønsket kan additiver slik som saltvann eller glucose tilsettes for å gjøre løsningene isotoniske.
Mengden av den administrerte aktive forbindelse vil variere og kan være en hvilken som helst effektiv mengde. Enhetsdoser av disse forbindelser kan for eksempel inneholde fra 5 mg til 100 mg av forbindelsene, og kan f.eks. admini-
streres én eller, flere ganger daglig etter behov.
Uttrykket "enhetsdoseringsform" anvendes her for å angi en enkel eller flere doseformer inneholdende en mengde aktiv bestanddel i blanding med eller på annen måte i forbindelse med fortynningsmidlet eller bæreren, hvilken mengde er slik at én eller flere på forhånd bestemte enheter normalt kreves for en enkel terapeutisk administrering. Når det gjelder multiple doseformer slik som væsker eller oppdelte tabletter, vil den på forhånd bestemte enhet være en fraksjon slik som 5 ml (teskje) mengde av en væske eller halvparten eller fjerdedelen av en oppdelt tablett, av den multiple dose-form.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at
(a) en forbindelse av formel:
hvori X, Y, R og A er som ovenfor definert og W er j[ jj eller , på i og for seg kjent måte behandles for å omdanne succinimido, maleimido eller fthalimidogruppen til den primære aminogruppe, hvori X, Y og R er som ovenfor definert, forutsatt at når Y er fluor, klor eller brom kan X ikke være hydrogen, på i og for seg kjent måte behandles for å omdanne hydroxygruppen til en primær aminogruppe, (c) for fremstilling av forbindelser av formel I eller II hvor Rj^ f (C^-Cg) alkyl, og R, X, Y og A er som tidligere definert,
at en forbindelse med formel:
hvori X, Y, A og R er som tidligere definert, alkyleres på
i og for seg kjent måte.
Fremgangsmåtene for fremstilling av forbindelsene av Formel I eller II vil nå bli diskutert under henvisning til de etterfølgende tegninger. Forbindelsene av Formel I og II hvori: (a) X og Y er hver hydrogen; (b) X er fluor, klor eller brom og Y er hydrogen, og (c-) X og Y er uavhengig fluor, klor eller brom; kan generelt fremstilles ved de prosesstrinn som er angitt i Reaksjonsskjema I i tegningene. I Reaksjonsskjema A har symbolene Rfl, R^, Rc, R^, Re, B, Q, X, Y, W og Z i de forskjellige fomler følgende betydninger: Ra er R- eller R-A- hvori R og A har de betydninger som er definert i forbindelse med Formel I og II;
R, er tert-butyl, benzyl, difenylmethyl eller trifenylmethyl;
Rc er (C-^-C^rettkjedet alkyl, tertiær butyl, benzyl, difenylmethyl eller trifenylmethyl;
Rd er hydrogen eller rettkjedet(C^-C^)alkyl;
Z er en halomethylgruppe av formel:
-CHFX . -CF0X . -CH0X , -CHC1X, , -CC10X, , -CHBrX eller a' 2 a 2 a b 2b c CBr0 2 X c , hvori X a er fluor, klor, brom eller jod; X, b er klor, brom eller jod; og Xc er brom eller jod; X og Y er uavhengig hydrogen, fluor, klor eller brom, forutsatt at når Y er fluor, klor eller brom, kan X ikke være hydrogen; Q er klor, brom, jod, benzensulfonyloxy, p-toluensulfo-nyloxy (tosyloxy), methylsulfonyloxy (mesyloxy) eller annen forlatende gruppe; B er hexamethylentetraammoniumgruppen, eller fthalimido, succinimido, maleimidogruppen, eller en gruppe av formel -NHC<0>2<R>e, hvori R£ er { C-^- C^)alkyl; eller en annen gruppe som er i stand til å danne en primær aminogruppe;
Den prosess som er angitt i Reaksjonsskjerna I omfatter følgende trinn: (1) Halomethylering av en malonsyrediester av Formel (1) under dannelse av halomethyldiesteren av Formel (2) [Trinn A]. (2) Hydrolyse av halomethyldiesteren under sure betingelser eller katalytisk hydrogenering av diesteren for å splitte én eller begge av estergruppene og deretter behandling av det således dannede mellomprodukt med en base, hvorved mellomproduktet undergår decarboxylering og eliminering av et halogenion under dannelse av acrylsyre eller acrylatesteren av Formel (3) [Trinn B). (3) Redusering av acrylsyren eller acrylatesteren under dannelse av allylalkoholen av Formel 4 (Trinn C]. (4) Erstatning av hydroxygruppen i allylalkholen av formel (4) med en primær aminogruppe under dannelse av det allylprimære amin av Formel (8), via dannelse av mellomprorukdtene av Formel (5), Formel (6) eller Formel (7) [Trinn D - J].
De individuelle prosesstrinn vist i Reaksjonsskjema I og beskrevet generelt ovenfor, kan utføres på kjent måte. Eksempler på metoder som kan anvendes for å utføre de bestemte omforminger som er angitt i Reaksjonsskjerna I beskrives som følger: I trinn A halomethyleres en diester av Formel (1) på kjent måte ved først å behandle diesteren med en sterk base under dannelse av det tilsvarende carbanion og deretter bringe carbanionet i kontakt med et egnet halomethylerings-middel. Den sterke base må være ikke-nukleofil og være av tilstrekkelig styrke til å fjerne et proton fra carbonet tilstøtende carboxygruppene i utgangsdiesteren. Egnede slike baser er kjent innen faget. Eksempler er: (a) alkyllithium (f.eks. n-butyllithium), (b) et aryllithium (f.eks. fenyl-lithium), (c) et lithium-dialkylamid (f .eks. lithiumdiisopropylamid), (d) natrium eller lithiumamid, (e) et metall-hydrid (f.eks. natrium eller kaliumhydrdid), (f) metall-alkoholat (f.eks. natrium eller kalium-tert-butoxyd), eller (g) lithium eller dilihtium-acetylid. Reaksjonen mellom diesteren og basen kan utføres i et aprotisk organisk løs-ningsmiddel [slik som tetrahydrofuran (THF), diethylether, dimethylformamid (DMF), dimethylsulfoxyd (DMSO), dimethoxyethan eller dioxan, eller blandinger derav], under anvendelse av omgivende temperatur og en reaksjonstid varierende fra 5 minutter til 2 timer. Foretrukne baser for dannelse av carbanionet er natriumhydrid i dimethoxyethan, kalium-tert-butoxyd/n-butyllihium i THF, eller natrium-tert-butoxyd i THF.
Egnede halomethyleringsmidler er for eksempel poly-halomethanene av formel CH2FXa, CHF(Xa)2, CF2UXa)2, CH2ClXa, CHCl(Xa)2, CCl2(Xb)2, CH2BrXb, CHBr(XB)2, CF (Xc)3, CBr2I2 , CClBr3 eller CH2I2, hvori Xa er klor, brom eller jod; Xb er brom eller jod; og Xc er klor eller brom. Valget av det bestemte polyhalomethan som skal anvendes for innføring av halomethylgruppen som ønskes i forbindelsene av Formel (2) vil være innlysende for fagmannen. Foretrukne polyhalome-thaner er: CHCIF2 og CHBrF2 for innføring av -CHF2-gruppen; CHC12F for innføring av -CHClF-gruppen; -CHBrCl2 og CHCI3 for innføring av -CHCl2-gruppen; -CH2BrCl for innføring av -CH2Cl-gruppen ; CHB^Cl for innføring av -CHClBr-gruppen; CHB<r>2 for innføring av -CHBr2~gruppen; og CBr2F2 for inn-føring av -CBrF2~gruppen.
Halomethyleringe av carbanionet kan utføres in situ ved tilsetning av det egnede polyhalomethan ved et temperaturområde fra omgivende temperatur til 6 0° C og la reaksjonen forløpe i ca. 15 minutter til 16 timer. Avhengig av reaktiviteten av reaktantene kan polyhalomethanet innføres ved en høyere temperatur (ca. 40° C), og reaksjonsblandingen kan avkjøles til romtemperatur for å fullføre reaksjonen, eller polyhalomethanet kan innføres ved romtemperatur.
En foretrukket prosedyre for utførelse av Trinn A innbefatter omsetning av diesteren med natrium-tert-butoxyd i THF ved omgivende temperatur i ca. 30 minutter under dannelse av carbanionet, behandling av carbanionet in situ med halomethyleringsmidlet ved 4 5° C i ca. 5 minutter, hvorpå reaksjonsblandingen får stå i 1 time ved romtemperatur.
Trinn B kan utføres på i og for seg kjent måte i to trinn. I det første trinn splittes halomethylmalonsyre-diesteren av Formel (2) ved syrehydrolyse eller ved katalytisk hydrogenering for å omdanne enten én eller begge av estergruppene (-COOR^ eller -COORc) til en fri carboxylsyre-gru-pe. Hvorvidt splittingen av én eller begge estergruppene finner sted, vil avhenge av arten av hver estergruppe og de anvendte betingelser ved splittingsreaksjonen. For å bevirke splitting av bare én estergruppe, foretrekkes det at diesteren er blandet, idet gruppene definert ved R^ og Rc er valgt slik at estergruppen -COOR^ selektivt kan splittes uten splitting av estergruppen -COORc. Valget av de bestemte estergrupper som selektivt kan splittes og metoder for ut-førelse av den selektive splitting vil være innlysende for fagmannen. For å utføre selektiv splitting av diesteren foretrekkes det å anvende en halomethyl blandet diester av Formel (2) hvori R, er tert-butyl, benzyl, difenylmethyl eller trifenylmethyl og Rc er en rettkjedet (C-^-C^) alkyl-gruppe (slik som methyl, ethyl, propyl eller n-butyl).
Estergruppen definert ved -COOR^ kan selektivt hydrolyseres ved behandling med en organisk eller uorganisk syre, enten med eller uten et tilsatt løsningsmiddel, under anvendelse av et temperaturområde på fra 0 til 25° C og en reaksjonstid på fra 1 til 10 timer. Omgivende temperatur foretrekkes. Valget av syren for hydrolysene er ikke kri-tisk, med det unntak at syren skal velges slik at den lett kan fjernes etter hydrolysetrinnet. Trifluoreddiksyre er foretrukket på grunn av dets lave kokepunkt gjør det mulig å fjerne dette lett fra hydrolyseproduktet. Når R^ er benzyl, difenylmethyl eller trifenylmethyl og Rc er en rettkjedet (C1~C4)alkylgruppe, kan estergruppen COORb også selektivt splittes ved å underkaste den blandede diester av Formel (2) katalytisk hydrogenolyse under anvendelse av konvensjonelle prosedyrer: for eksempel ved behandling under en hydrogen-atmosfære i nærvær av en katalysator (f.eks. Pd/C) ved omgivende temperatur i fra 1 til 48 timer. Som kjent for fagmannen kan estergruppene velges slik at begge grupper kan splittes samtidig ved syrehydrolyse eller katalytisk hydrogenolyse. Når det er ønskelig å splitte begge estergrupper samtidig, bør således hver av R^ og Rc være en tert-butyl, benzyl, difenyl eller trifenylmethylgruppe. I det andre trinn av Trinn B behandles syren erholdt ved splitting av diesteren (enten en disyre eller en. blandet syre-ester) med en base hvorved syren gjennomgår decarboxylering og eliminering av halogenidion under dannelse av acrylsyren eller acrylatesteren av Formel (3). Hvorvidt produktet er en ester [Rc er en rettkjedet ( C-^- C^)alkylgruppe] eller en syre (Rc er hydrogen) avhenger av hvorvidt splittingsreaksjonen i det første trinn ble utført selektivt eller ikke-selektivt. Reaksjonen kan utføres under anvendelse av et vandig eller ikke-vandig løsningsmiddel. Sterke baser slik som natriumhydroxyd og lignende, eller svake baser slik som triethylamin eller natriumbicarbonat, kan anvendes. Med sterke baser må imidlertid forsiktighetsregler taes for å unngå anvendelse av et overskudd av base for å unngå samme reaksjon med dobbeltbindingen. Svake baser (som ikke samreagerer med dobbeltbindingen) kan anvendes i overskudd. Valget av en bestemt base, reaksjonsløsningsmidlet og reaksjonsbetingel-sene vil være innlysende for fagmannen. En foretrukket prosedyre er å anvende vandig natriumhydroxyd i THF ved omgivende temperatur. Generelt kan et temperaturområde på fra 0 til 25° C og en reaksjonstid på fra 15 minutter til 2 timer anvendes.
I Trinn C reduseres acrylsyren eller acrylatesteren av Formel (3) på i og for seg kjent måte under dannelse av allylalkoholen av Formel (4). Reduksjonsmidlet som anvendes for denne omforming kan være et hvilket som helst reagens som er kjent innen faget for å være istand til selektivt å redusere en esterfunksjon eller carboxylsyrefunksjon til den tilsvarende carbinol i nærvær av en dobbeltbinding. Et foretrukket reduksjonsmiddel er diisobutylaluminiumhydrid
(DIBAL-H<R>)
i hexan, THF, diethylethér eller diklormethan, eller blandinger derav. I en foretrukket prosedyre avkjøles en løsning av acrylatmethylesteren i THF til 0 til -78° C (fortrinnsvis 0 til -10° C), DIBAL-H oppløst i hexan tilsettes, og temperaturen på blandingen tillates å stige til omgivende temperatur. Reaksjonstiden kan være fra 30 minutter til 5 timer (fortrinnsvis 1 time). Syreopparbeidelse av produktet er ønskelig.
Allylalkoholen av Formel (4) kan omdannes til det ønskede allylprimære amin på i og for seg kjent måte til å bli anvendbare for erstatning av en allylisk hydroxylgruppe med en allylisk primær aminogruppe. En foretrukket metode er vist ved Trinn D og Trinn E. Dette innbefatter direkte dannelse på kjent måte av et imidoderivat av Formel (6), fortrinnsvis fthalimidet og etterfølgende splitting på kjent måte av imidogruppen for å danne den primære aminogruppe.
1 Trinn D kan imidoderivatet av Formel (6) hensiktsmessig fremstilles ved behandling av allylalkoholen av Formel (4) med det egnede imid (f.eks. fthalimid, succinimid.eller maleimid) i nærvær av et triarylfosfin (f.eks. trifenylfosfin) eller et triarylfosfin og diethylazodicarboxylat i et aprotisk organisk løsningsmiddel (f.eks. THF eller dioxan). Reaksjonen kan utføres under anvendelse av et temperaturområde på fra 0 til 70° C og en reaksjonstid på fra 1 til 24 timer. Omgivende temperatur foretrekkes. I Trinn E kan imidoderivatet av Formel (6) splittes, fortrinnsvis ved omsetning med hydrazin i et organisk løsningsmiddel som en alkanol (f.eks. ethanol) ved tilbakeløpstemperatur (50 til 100° C) og en reaksjonstid på fra 30 minutter til 10 timer. Det foretrekkes å tilsette en syre (f.eks. saltsyre) etter hydrazinbe-handlingen for å omdanne produktet til syreaddisjonssaltet. Andre reagenser kan anvendes for å splitte imidofunksjonen. For eksempel kan imidet oppvarmes med en sterk uorganisk syre (f.eks. saltsyre eller svovelsyre) eller en blanding av saltsyre og eddiksyre. Syrer slik som hydrobromsyre, som er reaktive overfor olefiner kan vanligvis ikke anvendes. Slutt-produktene av Formel (8) kan hensiktsmessig renses og isoleres som syreaddisjonssaltet under anvendelse av konvensjonelle rensemetoder.
Allylalkohollen av Formel (4) kan også omdannes på kjent måte til det allylprimære amin via dannelsen (Trinn F) av det reaktive mellomprodukt av Formel (5), hvori -OH-gruppen erstattes med en forlatende gruppe (Q). Egnede forlatende grupper er kjent innen faget. For eksempel kan klor, brom, jod, tosyloxy eller mesyloxy anvendes. Metoder for erstatning av hydroxygruppen med den forlatende gruppe er kjent. Eksempelvis kan allylalkoholen av Formel (4) behandles med et f osf ortrihalogenid (f .eks. PCI2 eller PBr-j) i et organisk løsningsmiddel slik som toluen eller benzen, for å innføre halogen (f.eks. klor eller brom). En foretrukket prosedyre anvender fosfortribromid i toluen ved et temperaturområde varierende fra 0 til 25° C (fortrinnsvis 5 til 10°C) og en reaksjonstid varierende fra 30 minutter til 5 timer (fortrinnsvis 1 til 5 timer). Allylalkoholen kan også behandles med et tosylhalogenid eller mesylhalogenid (f.eks. tosyl-klorid eller mesylklorid) i nærvær av en base (f.eks. pyri-din) for å innføre tosyloxy eller mesyloxy-gruppen. Det reaktive mellomprodukt av Formel (5) kan omdannes til det allyl-primære amin av Formel (8) på kjent måte ved fortreng-ning av den forlatende gruppe (Q) enten i Trinn J direkte ved ammoniakk eller i Trinn G ved en nukleofil gruppe (B)
som deretter kan splittes (Trinn H) under dannelse av den primære aminogruppe. Eksempler på grupper definert ved B i Formel (7) som kan anvendes for å danne en primær aminogruppe er hexamethylentetraammoniumgruppen, en imidogruppe (f.eks. fthalimido, succinimido eller maleimidogruppe) eller en alkylcarboxyaminogruppe av formelen: -NHC02Re hvori Rg er (C^-C^)alkyl. Hexamethylen-tetraammoniumgruppen kan innføres ved behandling av det reaktive mellomprodukt av Formel (5) med hexamethylentetramin i et organisk løsningsmiddel [f .eks. en (C^-C^)alkanol ellerkloroform] under anvendelse av omgivende temperatur og en reaksjonstid fra 30 minutter til 24 timer. Hexamethylentetraammoniumgruppen kan splittes for å danne den primære aminogruppe ved behandling ved oppvarming med sterk vandig syre (f.eks. saltsyre), fortrinnsvis under tilbakeløpskjøling. Syrer som er reaktive overfor dobbeltbindingen kan ikke anverides. Imidogruppen kan innføres ved behandling av det reaktive mellomprodukt av Formel (5) med et egnet alkalimetallimid (f.eks. natrium eller kaliumfthalimid, succinimid eller maleimid) i et organisk løsningsmid-del slik som THF, DMF, DMSO eller dioxan under anvendelse av et temperaturområde på fra 40 til 100° C (fortrinnsvis 60 til 70° C) og en reaksjonstid på fra 2 til 16 timer (fortrinnsvis 3 timer). En foretrukket metode anvender kaliumfthalimid i
DMF ved en temperatur på 65° C og en reaksjonstid på 4 timer. Imidogruppen kan splittes for å danne den primære aminogruppe under anvendelse av de tidligere beskrevne metoder vedrørende Trinn E i Reaksjonsskjerna I. Alkylcarboxyaminogruppen
-NHCC^Rg kan innføres ved behandling av det reaktive mellomprodukt av Formel (5) ved et alkalimetallcyanat (f.eks. natrium eller kaliumcyanat) og en (C-^-C^) alkanol under anvendelse av et temperaturområde på 70 til 150° C, fortrinnsvis 100° C, og en reaksjonstid på fra 1 til 6 timer, fortrinnsvis 2 timer. Alkylcarboxyaminogruppen kan splittes for å danne den primære aminogruppe ved behandling med jodtri-
methylsilan etterfulgt av hydrolyse. Reaksjonen med jodtri-methylsilan utføres i et organisk løsningsmiddel (f.eks. kloroform) under anvendelse av et temperaturområde fra 0 til 100° C, fortrinnsvis 50° C, og en reaksjonstid på fra 1 til 24 timer, fortrinnsvis 1 til 2 timer.
Det skal bemerkes at i Trinn B i metoden angitt i Reaksjonsskjema I gir, når Z er en dihalomethylgruppe, elimi-neringen av halogenionet den geometriske isomer hvori det gjenværende halogen lokalisert på dobbeltbindingen er orientert cis til gruppen representert ved R a.[dvs. produktet er en forbindelse av Formel (3) hvori X er fluor, klor eller brom og Y er hydrogen].
Forbindelsen av Formel I eller II hvori X og Y uavhengig er hydrogen, klor eller brom, kan fremstilles ved den fremgangsmåte som er angitt i tegningene i Reaksjonsskjerna II. I Reaksjonsskjema II har symbolene Ra, W og X følgende betydninger:
Ra er gruppen R- eller RA- hvori R- og RA- har de betydninger som er angitt i forbindelse med Formel I og Formel II,
X er klor eller brom
I Trinn K kloreres eller bromeres et allylamido-derivat av Formel (9) under anvendelse av i og for seg kjente metoder til å bli anvendbare for addering av klor eller brom til en dobbeltbinding. Det dannede produkt er dihaloimidoderivatet av Formel (10). Bromerings- eller klorerings-reaksjonen kan utføres ved behandling av allylimidoderivatet med klor eller brom i et egnet løsningsmiddel, slik som carbontetraklorid, kloroform eller methylenklorid, i fravær av lys under anvendelse av et temperaturområde på fra -10 til omgivende temperatur, fortrinnsvis 0 til 5° C, og en reaksjonstid på fra 1 til 6 timer, fortrinnsvis 3 timer. De ole-finiske amidoforbindelser av Formel (lia) og (11b) fremstilles fra dihaloimidoderivatet ved behandling med et konvensjonelt dehydrohalogeneringsmiddel. Et foretrukket dehydrohalogeneringsmiddel er 1,5-diazabicyclo[5.4.0]undec-5-en
(DBU). Reaksjonen utføres i DMSO under anvendelse av et temperaturområde fra omgivende temperatur til 120° C, fortrinnsvis 85 - 95° C, og en reaksjonstid på fra 4 til 24 timer. Produktet fra dehydrohalogeneringsreaksjonen er en blanding av monoklor- eller monobrom-allylimidoderivater vist i Formel (lia) og (11b), hvilke forbindelser er isomere og avviker når det gjelder orienteringen av halogenatomet til dobbeltbindingen. Isomerene kan separeres etter konvensjonelle metoder, slik som kolonnekromatografi. De individuelle imidoderivater av Formel (lia) og (11b), eller en blanding derav, kan splittes i Trinn M på kjent måte under anvendelse av de metoder som er tidligere beskrevet i tilknytning til Trinn E i Reaksjonsskjerna I, under dannelse av monohaloallyl-primære aminer vist i Formel (12a) eller Formel (12b). De dihaloallylprlmære aminer av Formel (15) kan fremstilles i Trinn N, 0 og P ved klorering eller bromering av dobbeltbindingen i et monohaloallylimidoderivat av Formel (lia) eller Formel (11b), eller én blanding derav, under dannelse av tri-haloallylimidoderivatet av Formel (13), og behandling av tri-haloderivatet med et dehydrohalogeneringsreagens, og splitting av imidofunksjonen. Metoder for klorering eller bromering av dobbeltbindingen (Trinn N) og for dehydrohalogeneringsreaksjonen (Trinn O) er beskrevet tidligere i forbindelse med Trinn K og L. I Trinn P splittes imidodelen av dihaloallyl-imidoderivåtet av Formel (14) under dannelse av dihaloallyl-primært amin av Formel (15) under anvendelse av kjente metoder slik som tidligere beskrevet i forbindelse med Trinn E
i Reaksjonsskjerna I.
Forbindelsene av Formel I hvori (a) X er fluor og
Y er klor eller brom, (b) Y er fluor og X er klor eller brom, kan også fremstilles fra en forbindelse av Formel (lia) eller (11b) hvori X^ er fluor, via Trinnene N, 0 og P under anvendelse av de tidligere beskrevne metoder. Klorering eller bromering som beskrevet i Trinn N etterfulgt av dehydrohalo-genering som beskrevet i Trinn O vil gi dihaloallylimidderi-vatet av formel:
hvor R 3.er en gruppe R- eller RA- hvori R- og RA- har de
10 tidligere angitte betydninger i forbindelse med Formel I oq
II, er klor eller brom og W er
Imidogruppene kan splittes ved de tidligere beskrevne metoder
i forbindelse med Trinn E, M og P.
15 Forbindelsene av Formel I eller II hvori X er hydrogen og Y er fluor, klor eller brom, kan fremstilles fra et egnet imidoderivat av FOrmel (6) i Reaksjonsskjerna I, hvori Y er fluor, klor eller brom og X. er hydrogen, ved en
fremgangsmåte som innbefatter halogenering av dobbeltbindin-20 gen, dehalogenering for å gjeninnføre dobbeltbindingen, og splitting av imidofunksjonen for å danne det primære amin. Eksempelvis bromeres (E)-1-fluor-2-fenyl-3-fthalimidopropan i methylenklorid i fravær av lys, 1,2-dibromproduktet debro-meres deretter under anvendelse av kaliumjodid i aceton, og 25 til slutt splittes ftalimidogruppen under anvendelse av hydrazin i ethanol. Hovedproduktet er (Z)-2-fenyl-3-fluorallylamin.
I prosedyrene i Reaksjonsskjema I og II er produktet primært allylamin. De sekundære allylaminer av Formel I 30 eller II kan fremstilles ved konvensjonelle N-alkylerings-metoder. Eksempelvis kan N-ethylderivatene fremstilles ved behandling av det primære amin med benzaldehyd i en lavere alkohol (f.eks. ethanol) under dannelse av Schiff-basen,
Schiff-basen behandles med triethyloxonium-tetralfuorborat, 35 og det dannede mellomprodukt hydrolyseres.
Forbindelsene av Formel I eller II hvori R er en mono- eller di-hydroxyfenylgruppe, kan fremstilles ved anvendelse som utgangsforbindelse i Reaksjonsskjerna I eller
II en forbindelse hvori Ra er R, hvori R er en mono-
eller di-alkoxyfenylgruppe. Prosessene angitt i Reaksjonsskjema I eller II kan utføres uforandret opp til fremstilling av allylimidoderivatet av Formel (6), (lia og b) eller (14). Ved dette punkt splittes den aromatiske alkoxy-gruppe til hydroxygruppen på kjent måte. En foretrukket prosedyre anvender bortribromid i diklormethan ved en temperatur varierende fra -78 til omgivende temperatur (fortrinnsvis -78 - 0° C) og en reaksjonstid på fra 10 minutter til 1 time (fortrinnsvis 30 minutter). Imidfunksjonen splittes deretter som ovenfor diskutert, for å danne den primære aminogruppe. Produktet isoleres hensiktsmessig via N-tert-butyloxycarbonylderivatet.
Malonsyrediesteren av Formel (1) anvendt som utgangsforbindelser ved fremgangsmåten angitt i Reaksjonsskjema I er enten kjente forbindelser eller de kan fremstilles fra kjente forbindelser under anvendelse av kjente metoder eller selvsagte modifikasjoner derav. I særdeleshet kan diestrene av Formel (1) fremstilles ved acylering av en egnet carboxylsyreester av Formel (16) eller (16b) som vist i det etterfølgende:
I Formel (16a) eller (16b) er R= lik R- eller RA- hvori R og A har de tidligere definerte betydninger i forbindelse med Formel I og II; Rfa er tert-butyl, benzyl, difenylmethyl eller trifenyl og Rc er (<C>1-C4)-rettkjedet alkyl, tert-butyl, benzyl, difenylmethyl eller trifenylmethyl. Metoder for acylering av esteren av Formel (16a) eller (16b) er kjent innen faget. En metode er å behandle esteren med en ikke-nukleofil sterk base for å danne carbanionet, og deretter å omsette carbanionet med et egnet acyleringsmiddel. Egnede sterke baser er kjent innen faget og er diskutert i forbindelse med Trinn A i Reaksjonsskjema I. En foretrukket base er lithiumdiisopropylamid. Et hvilket som helst konvensjonelt acyleringsmiddel kan anvendes. Et foretrukket acyleringsmiddel er et reaktivt halogenid av en marusyrealkylester, som vist i Formel (17a) eller (17b):
hvori Rtø og Rc er som tidligere definert i forbindelse med Formel (16a) eller (16b) og Hal er klor eller brom. I en foretrukket acyleringsprosedyre behandles en ester av Formel (16a) eller (16b) med en base (f.eks. lithiumdiisopropylamid) i et organisk løsningsmiddel (f.eks. THF, diethyletehr, acetonitril, DMF, DMSO eller dioxan) ved en lav temperatur (f.eks. fra -30 til -78° C, fortrinnsvis -65 til -78° C). Reaksjonen kan tillates å forløpe i et tidsrom av fra 5 minutter til 2 timer, fortrinnsvis ca. 1 time. Acylerings-reaksjonen kan utføres ved tilsetning av haloformiatesteren til den avkjølte reaksjonsblanding inneholdende carbanionet, hvorpå blandingen får oppvarmes til romtemperatur. Acylerin-gen tillates å fortsette i et tidsrom på fra 4 til 24 timer, fortrinnsvis 16 timer.
Diesterne av Formel (1) i Reaksjonsskjema I hvori Ra„ er RA-, som definert i forbindelse med Formel II, kan fremstilles ved en alternativ metode. I denne metode alkyleres en malonsyrediester av Formel (18): hvori Rb og Rc har de tidligere angitte betydninger i forbindelse med Formel (17a) og (17b), under anvendelse av et alkyleringsmiddel av Formel (19):
hvori RA- har den tidligere angitte betydning i forbindelse med Formel II, og Q er en forlatende gruppe, slik som klor, brom, jod, tosyloxy eller metyloxy. Alkyleringen utføres i to trinn, idet det første er behandling med en sterk base
for å danne carbanionet, og det andre trinn er behandling av carbanionet med alkyleringsmidlet. Metoder for utførelse av malonsyreesteralkyleringen er diskutert tidligere og er velkjent innen faget.
I forbindelsene av Formel II og IV er gruppen "A" definert som et divalent radikal som er en "brodannende" gruppe innført mellom dobbeltbindingen og gruppen definert ved "R". Det vil være innlysende for fagmannen at det divalente radikal definert ved "A" kan enten være symmetrisk eller usymmetrisk avhengig av det bestemte radikal som anvendes. Når yA" er et usymmetrisk divalent radikal skal det forstås at det divalente radikal må være bundet til dobbeltbindingen ved hjelp av endecarbonatomet vist på venstre side av den divalente form som opptegnet her, og det divalente radikal må være bundet til gruppen definert ved "R" ved hjelp av et endecarbonatom vist på høyre side av den divalente formel som angitt her.
I de følgende eksempler illustreres oppfinnelsen.
I eksemplene er alle temperaturer angitt i grader Celsius. Eksempel 1-13, 28, 31-34, 36 og 39-44 illustrerer fremstilling av utgangsmaterialer.
Eksempel 1 (utgangsmateriale)
Ethyl- 2- carbo- tert- butoxy( 3', 4'- dimethoxy) fenylacetat
En løsning av lithiumdiisopropylamid i THF ble fremstilt ved 5° C ved tilsetning av 200 ml (1,4 M) n-butyllithium til 41,2 ml diisopropylamid i 500 ml THF. Temperaturen ble senket til -6 5° C og en løsning av 65 g tert-butyl-3,4-dimethoxyfenylacetat i 100 ml THF ble tilsatt. Etter 1 time ved denne temperatur ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av 33,02 g ethylklorformiat i 100 ml THF. Kjølebadet ble fjernet og løsningen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet blandet med ether, vasket fortløpende med N HC1, vann og saltvann. Etherløsningen ble tørket og løsningsmidlet fjernet ved fordampning. Produktet, 91,8 6 g av en gul olje ble renset ved kromatografi på 1 kg silicagel under anvendelse av 20 %-ig ether/80 % lett petroleum som elueringsmiddel, under dannelse av 61,79 g ethyl-2-carbo-tert-butoxy(3',4<1->dimethoxy)fenylacetat: NMR (CC14): 6 1,25, t (J = 7 Hz), 3H; 1,43, s, 9H; 3,75,
3,78, to s, 6H; 4,12, q (J = 7Hz), 2H; 4,25, s,
1H; 6,72, s, 2H; 6,85, s, 1H.
Analyse for C^ H^^ O^ :
Funnet: C 62,96 H 7,26 %
Kreves: C 6 2,95 H 7,46 %.
Eksempel 2 (utgangsmateriale)
Ethyl- 2- carbo- tert- butoxy-( 4'- methoxy) fenylacetat
En løsning av 500 ml lithiumdiisopropylamin ble fremstilt ved 5° C ved tilsetning av 42 7 ml av 1,5 M løsning av methyllithium til 89,5 ml (64,64 g) diisopropylamin i 500 ml THF. Temperaturen ble senket til -65° C og en løsning av 70,47 g tert-butyl-4-methoxyfenylacetat i 100 ml THF ble tilsatt i løpet av 5 minutter. Etter 1 time ved denne temperatur ble reaksjonsblandingen behandlet med en løsning av 34,6 g ethylklorformiat i 100 ml THF. Kjølebadet ble fjernet og løsningen omrørt over natten ved romtemperatur. 350 ml 6N HCl ble langsomt tilsatt slik at temperaturen ikke steg over 20° C. THF ble fordampet og residuet, løst i ether, ble vasket med vann, IN HCl og med vann (4 ganger). Etherløs-ningen ble tørket og løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning under dannelse av 93,76 g ethyl-2-carbo-tert-butoxy-(4'-methoxy)fenylacetat som en oransje olje, k.p. 124 - 125°C/ 0,05 mm: NMR (CDVI3): 61,17, t (J = 7 Hz), 3H; 1,38, s, 9H; 3,67, s,
3H; 4,10, q (J = 7 Hz), 2H; 4,37, s, lHj
sentrert ved 6,96, A2B2(JAB = 9 Hz), 4H.
Eksempel 3 (utgangsmateriale)
Ved å gjenta prosedyren beskrevet i Eksempel 1, men anvende egnede utgangsmaterialer i stedet for tert-butyl-3,4-dimethoxyfenylacetat ble følgende forbindelser erholdt: (a) Ethyl-2-carbo-tert-butoxyfenylacetat: k.p. 90°/0,06 mm: NMR (CC14): 61,22, t (J = 7 Hz), 3Hj 1,38, s, 9H;
4,07, q (J = 7Hz), 2H; 4,32, s, 1H; 7,22,
s, 5H.
(b) Ethyl-2-carbo-tert-butoxy-(3'-methoxy)fenylacetat:
k.p. 132 - 133°/0,04 mm: NMR (CCI4): 1,22, t (J = 7 Hz), 3H; 1,37, s 9H; 3,70, s, 3H; 4,07, q (J = 7 Hz), 2H; 4,23, s, 1H; 6,52 til 7,20, m, 4H. (c) Ethyl-2-carbo-tert-butoxyfenylpropionat: k.p. 95°/0,05 mm (ovn): NMR (CDCI3): 61,22, t (J = 7Hz), 3H; 1,40, s, 9H;
3,17 og 3,55, AB2 system, 3H; 4,17, q
(J = 7Hz), 2H; 7,22, s, 5H.
Eksempel 4 (utgangsmateriale)
Ved å gjenta prosedyren beskrevet i Eksempel 2,
men anvende egnede utgangsmaterialer i stedet for tertiær butyl-4-methoxyfenylacetat, ble følgeride forbindelser erholdt:
(a) Ethyl-2-carbo-tert-butoxy(2'-methoxy)fenylacetat:
NMR (CC14): 61,23, t (J 7 Hz), 3H, 1,45, s 9H, 3,77,
s, 3H, 4,13, q (J 7 Hz), 2H, 4,87, s, 1H, 6,67 til 7,43, m, 4H.
Analyse for C^gH22<0>^<:>
Funnet: C 65,04 H 7,26 %
Kreves: C 65,29 H 7,53 %
(b) Ethyl-2-carbo-tert-butoxy(4'-klor)fenylacetat: sm.p.
56 - 57°:
NMR (CDC1): 61,27, t (J = 7 Hz), 3H, 1,47, s, 9H,
4,19, q (J = 7 Hz), 2H; 4,52, s, 1H, 7,35, s, 1H.
Analyse for C^j-<H>^ClO^:
Funnet: C 60,32 H 6,28 %
Krevet: C 60,30 H 6,41 %
(c) Ethyl-2-carbo-tert-butoxy(3<1->trifluormethyl)fenyl acetat: NMR (CC1): 61,23, t (J = 7 Hz), 3H, 1,43, s, 9H,
4,13, q (J = 7 Hz), 2H; 4,43, s, 1H, 7,37 til 7,70,
m, 4H.
Analyse for ci6<H>19<F>3°4<:>
Funnet: C 57,9 7 H 5,69 %
Krevet: C 57,83 H 5,76 %
(d) Ethyl-2-carbo-tert-butoxy(4'-methoxy)fenylpropionat: NMR (CDC13): 61,20, t (J = 7 Hz), 3H, 1,38, s, 9H, 3,12 og 3,50, AB2-system, 3H; 3,75, s, 3H, 4,15, q (J = 7 Hz), 2H, sentrert ved 6,97, A2B2-system
(J = 9 Hz) , 4H.
Analyse for C^^<H>24<0>5<:>
Funnet: C 66,34 H 7,94 %
Krevet: C 66,21 H 7,84 %
Eksempel 5 (utgangsmateriale)
Ethyl- 2- difluormethyl- 2- carbo- tert- butoxy( 3', 4'- dimethoxy)-fenylacetat
En løsning av 9,72 g ethyl-2-carbo-tert-butoxy(3', 4'-dimethoxy)fenylacetat i 80 ml dimethoxyethan (DME) ble tilsatt til 1,58 g natriumhydrid (som en 50 - 55 %-ig dis-persjonolje som på forhånd var vasket fri for olje med lys petroleum). Når aniondannelsen var fullført ble reaksjonsblandingen oppvarmet til 40° og en strøm av klordifuormethan (Freon 22) ble boblet gjennom blandingen i noen minutter. En ballong ble festet til reaksjonskaret og Freon 22 ble tilsatt inntil ballongen var full. Varmebadet ble deretter fjernet og blandingen ble omrørt i ca. 16 timer. DME ble delvis fordampet og residuet ble blandet med vann og ekstrahert med ether. Etherløsningen ble vasket med saltvann og tørket (MgS04). Fordampning av løsningsmidlet ga 9,93 g urent ethyl-2-difluormethyl-2-carbo-tert-butoxy (3',4'-dimethoxy)fenylacetat som en lys oransje olje: NMR (CC14): (5 1,25, t (J = 7 Hz), 3H, 1,42, s, 9H, 3,73,
s, 6H, 4,20, q (J = 7Hz), 2H, 6,25, t (J = 56 Hz),
1H; 6,68, s, 2H, 6,78, s (bred), 1H.
Eksempel 6 (utgangsmateriale)
Ved å gjenta prosedyren beskrevet i Eksempel 5 men anvende egnede utgangsmaterialer i stedet for ethyl-2-carbo-tert-butoxy(3<1>,4'-dimethoxy)fenylacetat, ble følgende forbindelser erholdt: (a) Ethyl-2-difluormethyl-2-carbo-tert-butoxy-fenylacetat: NMR (CC14): 6 1,27, t (J = 7 Hz), 3H, 1,47, s, 9H, 4,18, q (J = 7Hz) , 2H;' 6,30, t (J = 55 Hz), 1H, 7,30,
3, 5H.
Analyse for ClgH20OOF2O4:
Funnet: C 61,49 H 6,48 %
Krevet: C 61,14 H 6,41 %
(b) Ethyl-2-difluormethyl-2-carbo-tert-butoxy(4<1->methoxy)-fenylacetat : k.p. 118 - 119°/0,05 mm: NMR (CDC13): 6 1,23, t (J = 7Hz), 3H, 1,42, s, 9H, 3,67, s, 3H, 4,20, q (J = 7 Hz), 2H, 6,30, t (J = 57 Hz), 1H; sentrert ved 6,97, A2B2 (JAB = 9 Hz), 4H. (c) Ethyl-2-difluormethyl-2-carbo-tert-butoxy(3'-methoxy)-fenylacetat: k.p. 101 - 108°/0,05 mm:
NMR (CDCI3) : (5 1,16, t (J= 7 Hz) , 3H, 1,37, s, 9H, 3,63,
s, 3H, 4,05, q (J = 7Hz), 2H, 6,38, t (J = 54 Hz),
1H, 6,63 til 7,28, m, 4H.
Analyse for ci7<H>22<F>2°5<:>
Funnet: C 59,16 H 6,41 %
Krevet: C 59,29 H 6,44 %
(d) Ethyl-2-difluormethyl-2-carbo-tert-butoxy(4'-klor)-fenylacetat:
NMR (CCI4): 1,28, t (J = 7 Hz), 3H, 1,48, s, 9H, 4,27, q
(J = 7 Hz), 2H, 6,38, t (J = 55 Hz), 1H, 7,28, s, 4H. (e) Ethyl-2-difluormethyl-2-carbo-tert-butoxyfenylpropionat: NMR (CDCI3): 6 1,25, t (J = 7 Hz), 3H, 1,43, s, 9H, 3,38, s,
2H, 4,20, q (J = 7 Hz), 2H, 6,03, t (J = 55 Hz), 1H, 7,23, s, 5H.
Analyse for ci7H22F2°4:
Funnet: C 62,56 H 6,80 %
Krevet: C 62,18 H 6,75 %
Eksempel 7 (utgangsmateriale)
Ved å gjenta prosedyren beskrevet i Eksempel 5, men anvende egnede utgangsmaterialer i stedet for ethyl-2-carbo-tert-butoxy(3<1>,4'-dimethoxy)fenylacetat og kalium-tert-butoxyd/n-butyllihtium i THF i stedet for natriumhydrid i DME, ble følgende forbindelser erholdt: (a) Ethyl-2-difluormethyl-2-carbo-tert-butoxy(2'-methoxy)- fenylacetat: NMR (CC14): 6 1,25, t (J = 7 Hz), 3H, 1,47, s, 9H, 3,73, s,
3H, 4,22, q (J = 7 Hz), 2H, 6,53, t (J = Hz), 1H;
6,67 til 7,50, m, 4H.
Analyse for ci7<H>22<F>2°5<:>
Funnet: C 59,24 H 6,45 %
Krevet: C 59,29 H 6,44 %
(b) Ethvl-2-difluormethvl-2-carbo-tert-butoxv(3'-trifluor- me thvl )fenvlacetat: NMR (CC14): 6 1,30. t (J = 7 Hz), 3H, 1.50, s, 9H, 4.35, a (J = 7 Hz) . 2H. 4,87. t (J = 55 Hz) . 1H. 7.60. m. 4H. (c) Ethvl-2-difluormethvl-2-carbo-tert-butoxv(4'-methoxv)- fenylpropionat: NMR (CDC13): 61,25, t (J = 7Hz), 3H, 1,42, s, 9H, 3,35, s,
2H, 3,73, s, 3H, 4,18, q (J = 7 Hz), 2H, 6,00, t
(J = 54 Hz), 1H, senter ved 6,92, A2B2 (JAfi = 9 Hz), 4H. Analyse for c^g<H>24<F>2°5:
Funnet: C 60,43 H 5,71 %
Krevet: C 60,32 H 6,75 %
Eksempel 8 (utgangsmateriale)
Ethyl ( E)- 2-( 3', 4'- dimethoxy) fenyl- 3- fluoracrylat
En løsning av 61,70 g ethyl-2-difluormethyl-2-carbo-tert-butoxy(3',4<1->dimethoxy)fenylacetat i 152 ml trifluoreddiksyre ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, hvorpå blandingen ble fordampet til tørrhet. Residuet ble løst i 70 ml tetrahydrofuran (THF) og ble behandlet med 83 ml 2M natriumhydroxyd ved romtemperatur i 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann og ekstrahert med ether. Etherløsningen ble vasket med saltvann, tørket (MgSC-4) og fordampet under dannelse av 44,05 g av en oransje olje. Kromatografi på 200 g silicagel under anvendelse av 20 % ethylacetat i lettpetroleum som elueringsmiddel ga 39,7 0 g av en olje som langsomt krystalliserte. Rensing ved krystallisering fra n-pentan ga ethyl (E)-2-(3',4'-dimethoxy)-fenyl-3-fluoracetylat: farveløse plater, sm.p. 71 - 72° C. NMR (CC14): 6 1,27, t (J= 7 Hz), 3H, 3,75, s, 6H, 4,15, q
(J = 7 Hz), 2H, 6,72, s, 3H, 7,53, d (J = 42 Hz), 1H. Analyse for ci3H;l5F04:
Funnet: C 61,49 H 5,94 %
Krevet: C 61,41 H 5,95 %
Eksempel 9 (utgangsmateriale)
Ved å gjenta prosedyren beskrevet i Eksempel 8, men anvende egnede utgangsmaterialer i stedet for 2-difluormethyl-2-carbo-tert-butoxy(3',4'-dimethoxy)fenylacetat ble følgende forbindelser erholdt: (a) Ethyl (%)-2-fenyl-3-fluoracrylat: k.p. 81°/0,4 mm: NMR (CC14): 6 1,25, t (J = 7 Hz), 3H, 4,18, q (J = 7 Hz),
2H, 7,27, s, 5H, 7,80, d (J = 81 Hz), 1H.
(b) Ethyl (E)-2-(3'-methoxy)fenyl-3-fluoracrylat: k.p.
74 - 75°/0,05 mm: NMR (CDC13): 6 1,35, t (J = 7Hz) , 3H, 3,80, s, 3H, 4,25, q (J = 7 Hz), 2H, 6,77 til 7,47, m, 4H, 7,72, d
(J = 82 Hz), 1H.
Analyse for ci2H13F03:
Funnet: C 63,93 H 5,89 %
Krevet: C 64,28 H 5,84 %
(c) Ethyl (E)-2-(2'-methoxy)fenyl-3-fluoracrylat: k.p. 68°/0,05 mm: NMR (CC14): 6 1,20, t (J = 7 Hz), 3H, 3,72, s, 3H, 4,13, q (J = 7 Hz), 2H, 6,67 til 7,42, m, 4H, 7,57, d
(J = 82 Hz) , 1H.
Analyse for ci2H13F03:
Funnet: C 64,45 H 5,83 %
Krevet: C 64,28 H 5,84 %
(d) Ethyl (E)-2-(3<1->trifluormethyl)fenyl-3-fluoracrylat: NMR (CDCI3): 61,30, t (J = 7 Hz), 3H, 4,28, q (J = 7 Hz),
2H, 7,55, m, 4H, 7,80, d (J = 80 Hz), 1H.
(e) Ethyl (E)-2-(4'-klor)fenyl-3-fluoracrylat:
NMR (CC14): 1,27, t (J = 7 Hz), 3H, 4,22, q (J = 7 Hz),
2H, 7,27, s, 4H, d (J = 81 Hz), 1H.
(f) Ethyl (E)-2-(4'-methoxy)benzyl-3-fluoracerylat: k.p. 104°/0,04 mm: NMR (CDCI3): 6 1,18, t (J = 7 Hz), 3H, 3,53, d (J % 3 Hz),
2H, 3,70, s, 3H, 4,12, q (J = 7 Hz), 2H, sentrert ved
6,93, <A>2<B>2 (JAB = 9 Hz), 4H, 7,55, d (J = 83 Hz), 1H. Analyse for ci3<H>i5F03:
Funnet: C 65,50 H 6,49 %
Krevet: C 65,53 H 6,34 %
(g) Ethyl (E)-2-benzyl-3-fluoracrylat: k.p. 75°(ovn)/ 0,05 mm: NMR (CDCI3): 6 1,18, t (J = 7Hz), 3H, 3,60, d (J = 4 Hz),
2H, 4,12, q (J = 7 Hz), 2H, 7,18, s, 5H, 7,60, d
(J = 83 Hz) , 1H.
(h) Ethyl (E)-2-(4'-methoxy)fenyl-3-fluoracerylat: k.p.
89 - 90°/0,04 mm: NMR (CDC13): 6 1,42, t (J = 7 Hz), 3H, 3,90, s, 3H, 4,37,
q, (J = 7 Hz), 2H, sentrert ved 7,17, A2B2 (JAB = 9 Hz),
4H, 7,77, d (J = 80 Hz), 1H.
Analyse for C^H^FO-j:
Funnet: C 63,80 H 5,83 %
Krevet: C 64,28 H 5,84 %
Eksempel 10 (utgangsmateriale)
( E)- 2-( 3', 4'- dimethoxy) fenyl- 3- fluorallyl- alkohol
En løsning av 35 g ethyl (E)-2-(3',4'-dimethoxy)-3-fluoracrylat i 650 ml THF ble avkjølt til -78° og behandlet med en løsning av 6 90 ml diisobutylaluminiumhydrid i IM hexanløsning. Kjølebadet ble fjernet og temperaturen fikk stige til romtemperatur i løpet av 4,5 timer. Løsningen ble igjen avkjølt (ca. 5°) og ble deretter forsiktig behandlet med 140 ml methanol, etterfulgt av 70 ml 10 %-ig vandig KOH. Blandingen ble tørket ved tilsetning av MgSO^ og filtrert. Det faste materiale ble vasket grundig med methanol. Løs-ningsmidlet ble fjernet ved fordampning under dannelse av 25,48 g av en praktisk talt farveløs, krystallinsk masse. Vanligvis anvendes dette produkt direkte i neeste reaksjons-trinn uten ytterligere rensing. Om nødvendig kan produktet omkrystalliseres fra n-hexan som gir (E)-2-(3',4'-dimethoxy)-fenyl-3-fluorallyl-alkohol: farveløse plater, sm.p. 56 - 57°C. NMR (CDC13): 6 2,60, s (bred), 1H, 3,83, s, 6H, 4,24, d
(J = 5 Hz), 2H, 6,78, d (J = 83 Hz), 1H, 6,68 til
7,20, m. 3H.
Analyse for C11H13F03:
Funnet: C 6 2,21 H 6,32 %
Krevet: C 62,26 H 6,17 %
Eksempel 11 (utgangsmateriale)
Ved å gjenta prosedyren beskrevet i Eksempel 10 men å anvende egnede utgangsmaterialer i stedet for ethyl (E)-2-(3,4-dimethoxy)fenyl-3-fluoracrylat, ble følgende forbindelser erholdt:
(a) (E)-2-fenyl-3-fluorallyl-alkohol:
NMR (CDCI3) : 6 1,68, s, 1H, 4,33, d (bredt;. J = 5 Hz),
2H, 6,17, s, 1/2 H, 7,20 til 7,63, m, 5 1/2 H.
(b) (E)-2-(3'-methoxy)fenyl-3-fluorallyl-alkohol:
sm.p. 4 7 - 4 8°: NMR (CDCI3): & 2,13, s, 1H, 3,85, s, 3H, 4,37, m, 2H, 6,92,
d (bred, J = 82 Hz), 1H, 7,13 til 7,53, m, 4H.
(c) (E)-2-(2'-methoxy)fenyl-3-fluorallyl-alkohol:
NMR (CC14): 6 3,27, s, 1H, 3,67, s, 3H, 4,08, d.d (J = 5 Hz, 1,5 Hz), 2H, 6,60 til 7,40, m, 4H, 6,45, d
(J = 82 Hz), 1H.
(d) (E)-2-(3'-trifluormethyl)fenyl-3-fluorallyl-alkohol.
(e) (E)-2-(4'-klor)fenyl-3-fluorallyl-alkohol.
(f) (E)-2-(4'-methoxy)benzyl-3-fluorallyl-alkohol:
NMR (CDCI3): 6 2,48, s (bred), 1H, 3,30, d (J = 2 Hz), 2H,
3,60, s, 3H, 3,70, d (J = 4 Hz), 2H, 6,52, d (J =
84 Hz), 1H, sentrert ved 6,82, A2B2 (JAfi = 9 <Hz>), 4H.
(g) (E-) -2-benzyl-3-f luorallyl-alkohol:
NMR (CC14): 6 3,43, m, 3H, 3,72, d (bred, J = 4 Hz), 2H,
6,53, d (J = 85 Hz), 1H, 7,17, m, 5H.
(h) (E)-2-(4<1->methoxy)fenyl-3-fluorallyl-alkohol, sm.p.
43 - 44°:
NMR (CDC13): 6 1,93, s, 1H, 3,80, s, 3H, 4,33, d (bred,
J = 4,5 Hz), 2H, 6,82, d (J = 82 Hz), 1H, sentrert
ved 7,20, A2B2 (JAB = 9 Hz).
Eksempel 12 (utgangsmateriale)
( E)- 1- fluor- 2-( 3', 4'- dimethoxy) fenyl- 3- fthalimidopropen
En løsning av 25 g (E)-2-(3<1>,4'-dimethoxy)fenyl-3-fluorallyl-alkohol, 31,23 g trifenylfosfin og 17,52 g fthalimid i 450 ml THF ble behandlet med en løsning av 20,74 g diethylazodicarboxylat i 100 ml THF. Blandingen ble deretter omrørt i 16 timer. THF ble fordampet og biproduk-ter ble stort sett fjernet ved å krystallisere fra toluen, og deretter fra ether. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet renset ved kromatografi på 1 kg silicagel under anvendelse av 20 % ethylacetat i lyst petroleum. Hoved-fraksjonen (20,48 g) ble omkrystallisert fra diklormethan/n-hexan under dannelse av (E)-l-fluor-2-(3',4'-dimethoxy)-fenyl-3-fthalimidopropan (16,50 g): farveløse plater,
sm.p. 102 - 103°: NMR (CDCI3): 6 3,80, 3,85, to overlappende singletter, 6H,
4,52, m, 2H, 6,32, s, 1/2 H, 6,68 til 7,28, m, 3H,
7,52 til 7,88, m, 4 1/2 H.
Analyse for C19<H>16FN04:
Funnet: C 66,76 H 4,89 N 4,34 %
Krevet: C 66,86 H 4,72 N 4,10 %
Eksempel 13 (utgangsmateriale)
Ved å gjenta prosedyren beskrevet i Eksempel 12 men å anvende egnede utgangsmaterialer i stedet for (E)-2-(3',4'-dimethoxy)fenyl-3-fluorallyl-alkohol, ble følgende forbindelser erholdt: (a) (E)-1-fluor-2-fenyl-3-fthalimidopropen: sm.p. 98 - 99°: NMR (CDCI3): 6 4 ,55 , m, 2H, 6,32, s (bred), 1/2 H; 7,13 til
7,93, m, 9 1/2 H.
Analyse for C^H FN02:
Funnet: C 72,63 H 4,49 N 4,47 %
Krevet: C 72,59 H 4,30 N 4,98 %
(b) (E)-l-fluor-2-(3'-methoxy)fenyl-3-fthalimidopropen, sm.p. 85 - 86°: NMR (CDC13): 6 3,80, s, 3H, 4,57, m, 2H, 6,30, s (bred), 1/2
H, 6,63 til 7,43, m, 4H, 7,50 til 7,96, m, 4 1/2 H. (c) (E)-l-fluor-2-(2'-methoxy)fenyl-3-fthalimidopropen: sm.p. 128 - 129°: NMR (CDC13): <5 3,68, s, 3H, 4,50, m, 2H, 6,20, s, 1/2 H,
6,53 til 7,40, m, 4H, 7,60, m, 4 1/2 H.
Analyse for <C>18<H>14<F>N03:
Funnet: C 69,43 H 4,69 N 4,48 % Krevet: C 69,45 H 4,53 N 4,50 % (d) (E)-l-fluor-2-(3'-trifluormethyl)fenyl-3-fthalimido propen: NMR (CDC13): 6 4,57, d (J = 4 Hz, bred), 2H, 3,82, s, 1/2 H, 4,38 til 7,83, m, 8 1/2 H. (e) (E)-l-fluor-2-(4'-klor)fenyl-3-fthalimidopropen, sm.p. 118 - 119°: NMR (CDC13): 6 4,59, m, 2H, 6,32, s (bred), 1/2 H, 7,07 til
7,83, m, 8 1/2 H.
Analyse for C^H^ClFNC^:
Funnet: C 64,57 H 3,67 N 4,32 % Krevet: C 64,67 H 3,51 N 4,44 % (f) (E)-l-fluor-2-(4'-methoxy)benzyl-3-fthalimidopropen: sm.p. 138 - 139°: NMR (CDC13): 6 3,33, d (J = 2,5 Hz), 2H, 3,58, s, 3H, 4,07,
d (J = 3 Hz), 2H, sentrert ved 6,83, A2N2 (JAB = 9 Hz),
4H, 6,88, d (J = 86 Hz), 1H, 7,68, s (bred), 4H.
(g) (E)-1-fluor-2-benzyl-3-fthalimidopropen: sm.p. 114 -
115°: NMR (CDC13): 6 3,45, d (J = 2,5 Hz), 2H, 4,13, d.d (J = 3 Hz,
1 Hz), 2H, 6,21, s (bred), 1/2 H, 7,20 til 7,30, m,
5H, 7,67, m, 5 1/2 H.
Analyse for Cl<gH>14<F>N02:
Funnet: C 73,22 H 5,16 N 4,63 % Krevet: C 73,21 H 4,78 N 4,74 % (h) (E)-l-fluor-2-(4<1->methoxy)fenyl-3-fthalimidopropen: sm.p. 169 - 170°: NMR (CDCI3): 6 3,78, s, 3H, 4,55, d.d (J = 3,5 Hz, 1,5 Hz),
2H,'7,00, m, 1/2 H, sentrert ved 7,50, & 2B2 ^JAB =
9 Hz), 4H, 7,63 til 7,90, m, 4 1/2 H.
Analyse for C^gH^FNC^:
Funnet: C 69,42 H 4,51 N 4,40 %
Krevet: C 69,45 H 4,53 N 4,50 %
Eksempel 14
( E)- 2- ( 3', 4'- dimethoxy) fenyl- 3- fluorallylamin
En blanding av 6,82 g (E)-l-fluor-2-(3',4<1->dimethoxy)fenyl-3-fthalimidopro<p>en og 1,10 g hydrazinhdrat i 45 ml methanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 12 ml 18 %-ig vandig saltsyre. Kokningen under tilbakeløpskjøling ble fortsatt i ytterligere 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og filtrert. Løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning under dannelse av et residuum som ble triturert flere ganger med methanol. Krystallisering av det faste residuum fra ethanol/diethylether ga 2,56 g (E)-2-(3<1>,4'-dimethoxy)fenyl-3-fluorallylamin som hydroklorid: farveløse plater: sm.p. 216 - 217°:
MMR (D20): 6 3,87, s, 6H overlappende 4,00, d (bred, J =
4 Hz), 2H, 7,10, s (bred), 3H, 7,17, d (J = 82 Hz), 1H. Analyse for C-^H^ClFNC^: Funnet: C 53,38 H 6,02 N 5,60 %
Krevet: C 53,34 H 6,10 N 5,65 %
Eksempel 15
Ved å gjenta prosedyren beskrevet i Eksempel 14 men anvende egnede utgangsmaterialer i stedet for (E)-fluor-2-(3',4<1->dimethoxy)fehyl-3-fthalimidopropen, ble følgende forbindelser erholdt: (a) (E)-2-fenyl-3-fluorallylamin som hydrokloridet: sm.p.
195'- 196°:
NMR (D20): 6 3,98, d (J = 3 Hz), 2H, 7,13, d (J = 8 Hz),
1H, 7,50, s, 5H.
Analyse for CgH^ClFN:
Funnet: C 57,53 H 5,93 N 7,53 %
Krevet: C 57,61 H 5,91 N 7,46 %
Eksempel 18
2- fenylallylamln- hydroklorid
(A) N-methoxycarbonyl-2-fenylallylamin
En blanding av 2-fenyl-3-brom-l-propen (67 % av
blandingen) og l-brom-2-fenyl-l-propen (33 %) ble fremstilt ved den metdde som er beskrevet av S. Reed, J. Org. Chem. 30, 3258 (1965). 18 g av denne blanding ble løst i 20 ml di-methylfomramid (DMF) og behandlet med 7,7 g methanol og 8,1 g fint pulverformet, tørt kaliumcyanat ved 200° i 2 timer. Blandingen ble avkjølt og filtrert. Filtratet ble deretter
fortynnet med vann og ekstrahert med ether. Etherekstraktet ble vasket med vann og tørket (magnesiumsulfat). Fordampning av løsningsmidlet ga 17,5 g av en oransje olje. Kromatografi på 200 g silicagel under anvendelse av 15 %-ig ethylacetat i lett petroleum ga 9,5 g rent N-methoxycarbonyl-2-fenylallylamin som farveløs olje, k.p. 103 - 105°/0,005 mm: NMR (CDC13): 6 3,42, s, 3H, 4,00, d (J = 6 Hz), 2H, 5,03,
s (bred), 1H, 5,20, s, 1H, 5,60, t (bred), 1H,
6,92 til 7,33, m, 5H.
Analyse for C^H^3N02:
Funnet: C 69,08" H 6,88 N 7,21 %
Krevet: C 69,09 H 6,90 N 7,24 %
(B) 2-fenylallylamin
En løsning av 0,88 g N-methoxycarbonyl-2-fenylallylamin i 2,5 ml kloroform ble behandlet med 1,20 g jod-trimethylsilan ved 50° i 90 minutter. Løsningen ble avkjølt til romtemperatur. 0,64 g methanol ble tilsatt, og etter 30 minutter ble løsningsmidlene fordampet. Det resulterende 2-fenylallylamin ble løst i ether og behandlet med ether mettet med hydrogenklorid. 0,65 g 2-fenylallylamin som hydroklorid ble dannet: farveløse plater, sm.p. 178 - 179°.
NMR (D20): 6 4,08, s, 2H, 5,43, m, 1H, 5,66, s, 1H, 7,45,
s, 5H.
Analyse for CgH-^<C>lN:
Funnet: C 63,72 H 7,13 N 8,26 %
Krevet: C 63,70 H 7,12 N 8,08 %
Eksempel 19
2- fenyl- 3- bromallylamin
(A) 2-fenyl-3-fthalimidopropen
En blanding av 75 % 2-fenyl-3-brom-l-propen og
25 % l-brom-2-fenyl-l-propen ble fremstilt ved metoden ifølge S. Reed, J. Org, Chem., 30, 3258 (1965).
En 30,13 g's porsjon av denne blanding ble behandlet med 21,20 g kaliumfthalimid i 100 ml DFM ved 90° i 3 timer. Blandingen ble deretter avkjølt på et isbad, slukket med kaldt vann, og ekstrahert med kloroform. Kloroformeks-traktet ble vasket med saltvann, tørket (MgS04) og fordampet under dannelse av en delvis krystallinsk masse. Triturering med methanol etterfulgt av omkrystallisering fra kloroform/ lett petroleum ga 18,6 g 2-fenyl-3-fthalimidopropen: farve-løse nåler, sm.p. 122 - 124°: NMR (CDC13): 6 4,63, m, 2H, 5,00, s (bred), 1H, 5,33, s, 1H,
6,97 til 7,90, m, 9H. 2- fenyl-3-fthalimidopropen er en kjent forbindelse. Se Lattrell, R. and Lohaus, G., Liebigs Ann Chem., 870 (1974).
(B) 1,2-dibrom-2-fenyl-3-fthalimidopropan
Til en omrørt løsning av 2,63 g 2-fenyl-3-fthalimidopropen i 50 ml carbontetraklorid ved 5° i nærvær av lys ble tilsatt dråpevis en løsning av 1,76 g brom i 40 ml carbontetraklorid. Blandingen ble deretter omrørt i 3 timer, 50 ml vann ble tilsatt og de to faser ble avfarvet med en alikot av vandig natriumsulfitt. Fordampning av det organiske lag ga 4,25 g av en farveløs masse som krystalliserte fra n-hexan/kloroform under dannelse av 3,85 g 1,2-dibrom-2-fenyl-3- fthalimidopropan, fraveløse nåler, sm.p. 162 - 163°.
NMR (CDC13): 6 4,42, q AB (vft = 4,60, vfi = 4,23, J = 12 Hz),
2H, 4,65, m, 2H, 7,38 til 8,17, m, 9H.
Analyse for C17H13Br2N02:
Funnet: C 48,02 H 3,09 N 3,14 %
Krevet: C 48,26 H 3,10 N 3,31 %
(C) l-brom-2-feny1-3-fthalimidopropen
En løsning av 1,2 7 g 1,2-dibrom-2-fenyl-3-fthali-midopropan og 0,51 g 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU)
i 50 ml dimethylsulfoxyd (DMSO) ble oppvarmet til 90° i 16
timer. Løsningen ble avkjølt, fortynnet med isvann og ekstrahert kraftig med ether. 0,98 g av den oransje olje ble kromatografert på 75 g silicagel med 20 % ethylacetat i lett petroleuom som elueringsmiddel, under dannelse av en farveløs masse somkrystalliserte fra n-hexan/diklor-
methan under dannelse av 0,66 g l-brom-2-fenyl-3-fthalimidopropen; farveløse plater, sm.p. 128 - 129°: NMR (CDC13): <$> 4,58, d (J = 1,5 Hz), 2H, 6,48, t (J = 1,5 Hz),
1H, 7,28, s, 5H, 7,53 til 7,90, m, 4H.
Analyse for C-^H-^BrNC^:
Funnet: C 59,90 H 3,58 N 4,12 %
Krevet: C 59,67 H 3,53 N 4,09 %
(E) 2-fenyl-3-bromallylamin
En blanding av 0,34 g l-brom-2-fenyl-3-fthalimidopropen og 0,06 g hydrazinhydrat i 5 ml methanol ble kokt under tilbakeløspkjøling i 2 1/2 time, hvoretter 4 ml 50 %-ig vandig saltsyre ble tilsatt. Oppvarmingen ble fortsatt i ytterligere 1 time. Blandingen ble avkjølt og filtrert. Fordampning av løsningsmidlet ga et fast residuum ble ble triturert flere ganger med metanol. Omkrystallisering fra ethanol/diethylether ga 0,17 g 2-fenyl-3-^bromallylamin som hydrokloridet: farveløse nåler, sm.p. 190 - 191°.
NMR (D20): 64,03, s (bred), 2H, 6,93, s (bred), 1H, 7,48,
s, 5H.
Analyse for CgH^BrClN:
Funnet: C 43,48 H 4,37 N 5,62 %
Krevet: C 43,49 H 4,46 N 5,64 %
Eksempel 20
2- fenyl- 3, 3- dibrom- allylamin
(A) 1,1,2-tribrom-2-fenyl-3-fthalimidopropan
Bromering av 1,03 g l-brom-2-fenyl-3-fthalimidopropen under anvendelse av den prosedyre som er beskrevet i Eksempel 19 (B), ga 1,42 g av et farveløst fast materiale. Omkrystallisering fra n-hexan/dikloforom ga l,l,2-tribrom-2-fenyl-3-fthalimidopropan: farveløse nåler, sm.p. 175 - 176°. NMR (CDC13): 64,67, m, 2H, 6,55, s, 1H, 7,08. til 7,83, m,
9H.
Analyse for C^H^Br^NC^:
Funnet: C 40,81 H 2,48 N 2,89 %
Krevet: C 4 0,67 H 2,41 N 2,79 %
(B) 1,l-dibrom-2-fenyl-3-fthalimidopropen
En løsning av 1,22 g 1,1,2-tribrom-2-fenyl-3-fthalimidopropan og 0,50 g DBU i 50 ml DMSO ble oppvarmet til 85° i 4 timer. Opparbeidelse som beskrevet i Eksempel 19 (C) ga 0,71 g 1,l-dibrom-2-fenyl-3-fthalimidopropen: farveløse nåler, sm.p. 154 - 155°: NMR (CDC13): 4,78, s, 2H, 7,13, s, 5H, 7,65, s, 4H.
Analyse for C-^H^Br-jNO., :
Funnet: C 48,57 H 2,67 N 3,43 %
Krevet: C 48,45 H 2,63 N 3,33 %
(C) 2-fenyl-3,3-dibromallylamin-hydroklorid
Behandling av 241 mg 1,l-dibrom-2-fenyl-3-fthalimidopropen med 55 mg hydrazinhydrat og 6 ml methanol etterfulgt av 50 %-ig vandig saltsyre som beskrevet i Eksempel 19 (D), ga 175 mg 2-fenyl-3,3-dibromallylamin-hydroklorid: farveløse nåler, sm.p. 243 - 244°:
NMR (CD3OD): 4,12, s (bred), 2H, 7,38, s, 5H,
Analyse for C9H12B<r>2ClN
Funnet: C 32å81 H 3,09 N 4,36 %
Krevet: C 33,02 H 3,08 N 4,28 %
Eksempel 21
( Z)- og ( E)- 2- fenyl- 3- klorallylamln
(A) 1,2-diklor-2-fenyl-3-fthalimidopropan
En løsning av 7,9 g 2-fenyl-3-fthalimidopropan i
100 ml diklormethan ble avkjølt på et isbad og beskyttet mot lys. Klorgass ble deretter boblet gjennom løsningen i 5 minutter. Etter 10 minutter ble blandingen helt over 1 200 ml saltvann. Den resulterende blanding ble deretter ekstrahert med pentan. Pentanekstraktet ble vasket suksessivt med vann, 2 %-ig vandig natriumbicarbonat og vann. Ekstraktet ble tørket og løsningsmidlet fjernet ved fordampning. 9,30
g av det resulterende farveløse residuum ble krystallisert fra n-hexan/diklormethan under dannelse av 1,2-diklor-2-fenyl-3-fthalimidopropan (6,70 g) : farveløse nåler: 114 - 115°: med en mettet løsning av hydrogenklorid i ether. Det resulterende bunnfall ble krystallisert fra ethanol/diethylether under dannelse av 191 mg (E)-N-ethyl-2-(3'-methoxy)fenyl-3-fluorallylamin-hydroklorid: farveløse nåler, sm.p. 166 - 167°: NMR (D20): 6 1,25, t (J = 7,5 Hz), 3H, 3,10, q (J = 7,5 Hz),
2H, 3,87, s, 3H, 4,05, d (J = 3 Hz), 2H, 7,20, d
(J = 80 Hz), 1H, 6,93 til 7,67, m, 4H.
Analyse for C12H17C1FN0:
Funnet: C 58,79 H 6,80 N 5,55 % Krevet: C 58,66 H 6,97 N 5,70 % (B) (E)-N-ethyl-2-(3<1>,4'-dimethoxy)fenyl-3-fluorallylamin .
Ved å gjenta prosedyren i del (A) men anvende (E)-2-(3<*>,4'-dimethoxy)fenyl-3-fluor-allylaminhydroklorid i stedet for (E)-2-(3'-methoxy)fenyl-3-fluorallylaminhydro-klorid, ble det erholdt: (E)-N-ethyl-2-(3',4'-dimethoxy)-fenyl-3-fluorallylamin, som hydrokloridet: sm.p. 145°: ;NMR (D20): 6 1,28, t (J = 8 Hz), 3H, 3,13, q (J = 8 Hz), ;2H, 3,90, s, 6H, 4,03, d (bred, J = 3 Hz), 2H, ;7,13, s (bred), 3H, 7,17, d (J = 82 Hz), 1H. ;Analyse for C13H19C1FN02:;Funnet: C 56,67 H 6,97 N 5,04 % ;Krevet: C 56,62 H 6,95 N 5,08 % ;Eksempel 23 ;2- fenyl- 3, 3- difluorallylamin ;(A) Ethyl-2-bromdifluormethy1-2-carbo-tert-butoxy-fenylacetat. ;En løsning av 15,84 g (60 mmol) ethyl-2-carbo-tert-butoxyfenylacetat i 200 ml tetrahydrofuran (THF) ble tilsatt til 5,76 g (ca. 120 mmol) natriumhydrid (50 - 55 % disper-sjon i olje som var vasket med tørr lettpetroleum for å fjerne oljen). Når aniondannelsen var fullstendig, ble bad-temperaturen hevet til 40°, og en løsning av 63 g, 300 ml dibromdifluormethan i 100 ml THF ble tilsatt. Blandingen ble omrørt ved denne temperatur i 30 minutter, og fikk deretter avkjøles til romtemperatur i løpet av 3 1/2 time. Løsningsmidlet ble fordampet og residuet behandlet med vann. Vannløsningen ble deretter ekstrahert med ether. Etherekstraktet ble vasket med vann, tørket (MgSO^), og fordampet under dannelse av 21,21 g av en gul olje. ;Kromatografi på 200 g silicagel under anvendelse av 3 % ethylacetat i lett petroleum som elueringsmiddel ga 19,69 g av en farveløs olje av ethyl-2-bromdifluormethyl-2-carbo-tert-butoxyfenylacetat: NMR (CC14): 6 1,28, t (J = 7 Hz), 3H, 1,52, s, 9H, 4,25, q ;(J = 7 Hz), 2H, 7,13 til 7,55, m, 5H. ;Produktet var forurenset med ethyl-2-difluormethyl-2-carbo-tert-butoxyfenylacetat og muligens med ethyl-2-dibromfluormethyl-2-carbo-tert-butoxyfenylacetat. ;(B) Ethyl-2-fenyl-3,3-difluoracrylat ;En løsning av 20,95 g urent ethyl-2-bromdirluor-2-carbo-tert-butoxyfenylacetat i 44 ml trifluoreddiksyre ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning under dannelse av 17,29 g av en lysebrun olje som deretter ble omrørt i 350 ml THF og ble behandlet med kraftig omrøring med 25,7 ml (1 ekvivalent) 2M vandig natriumhydroxyd i 15 minutter. Løsningen ble deretter fortynnet med vann og ekstrahert med ether. Etherekstrakten ble vasket med vann, tørket (magnesiumsulfat), og fordampet. 10,80 g av den gule restolje ble destillert under dannelse av ethyl-2-fenyl-3,3-difluoracrylat: farveløs olje: ;NMR (CC14): S 1,25, t (J = 7 Hz), 3H, 4,15, q (J = 7 Hz), ;2H, 7,18, s (bred), 5H. ;Produktet kan være forurenset med små mengder av ethyl-2-fenyl-3-fluoracrylat og ethyl-2-fenyl-3-brom-3-fluoracrylat . ;(C) 2-fenyl-3,3-difluorallylalkohol ;En løsning av 7,13 g (33,6 mmol) uren ethyl-2-fenyl-3,3-difluoracrylat i 180 ml THF ble avkjølt til -78° og ble behandlet med'en løsning av 136 mmol diisobutylaluminiumhydrid i hexan (IM løsning). Kjølebadet ble fjernet og temperaturen fikk stige til romtemperatur i løpet av 45 minutter. Løsningen ble igjen avkjølt (ca. 5°) og 50 ml methanol og deretter 13,5 ml 10 %-ig vandig kaliumhydroxyd ble forsiktig tilsatt; Blandingen ble deretter tørket over (M<g>S04) og filtrert. ;Fjerning av løsningsmidlet ga 4,60 g av en gul olje. Kromatografi på 200 g silicagel under anvendelse av 20 % ethylacetat i lett petroleum ga to hovedprodukter. Den første eluerte forbindelse var 1,94 g 2-fenyl-3,3-difluor-allylalkohol, en praktisk talt farveløs olje: NMR (CC14): 5 2,70, s, 1H, 4,13 til 4,43, m, 2H, 6,98 til 7,35, m, 5H. ;Oljen ble anvendt uten ytterligere rensing i det etterfølgende trinn. Den andre eluerte forbindelse var 1,42 g 2-fenyl-3-fluorallylalkohol. I tillegg til den ovenfor angitte fraksjon, ble det erholdt 1,00 g ytterligere materiale som er en blanding av de to forbindelser. ;(D) 1,l-dibrom-2-fenyl-3-fthalimidopropen ;En løsning av 1,94 g 2-fenyl-3,3-difluorallyl-alkohol, 2,99 g trifenylfosfin og 1,68 g fthalimid i 80 ml THF ble behandlet med en løsning av 1,99 g diethylazodicarboxylat i 20 ml THF ved romtemperatur. Reaksjonen fikk forløpe i 16 timer. THF ble fordampet. Mye av biproduktet kan fjernes ved omkrystallisering fra toluen og deretter fra ether. 3,22 g av det ether-løselige materiale ble renset ved kromatografi på 200 g silicagel under anvendelse av 10 % ethylacetat i lett petroleum. Omkrystallisering av hovedporsjonen (2,12 g) fra hexan ga 1,1-difluor-2-fenyl-3-fthalimidopropen: farveløse nåler, sm.p. 102 - 103°: NMR (CC14): 6 4,67, m, 2H, 7,28, s (bred), 5H, 7,57 til ;7,88, m, 4H. ;Analyse for ci7HiiF2N02: ;Funnet: C 68,40 H 3,78 N 4,68 % ;Krevet: C 68,22 H 3,70 N 4,68 % ;(E) 2-fenyl-3,3-difluorallylamin ;En blanding av 0,60 g 1,1-difluor-2-fenyl-3-fthalimidopropen og 0,11 g hydrazinhydrat i 4 ml ethanol ble kraftig omrørt og kokt under tilbakeløpskjøling i 1 time. 4 ml vann og 4 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i ytterligere 1 time. Filtratet ble vasket med ether og fordampet til tørrhet under dannelse av 0,41 g av et praktisk talt farve-løst residuum. Det urene amin ble renset ved dets N-tert- ;butoxycarbonylderivat: farveløse nåler, sm.p. 44 - 45°: ;NMR (CCI4): 6 1,33, s, 9H, 3,93 - 4,27, m, 2H, 4,60, s ;(bred), 1H, 7,27, s, 5H. ;Analyse for C14H17<F>2N02: ;Funnet: C 62,19 H 6,28 N 4,92 % ;Krevet: C 62,44 H 6,36 N 5,20 % ;0,14 g av N-tert-butoxycarbonylderivatet ble behandlet i 16 timer ved romtemperatur med en mettet løsning av hydrogenkloridgass i 20 ml tørr ether. Etter fjerning av løsningsmidlet ble 0,18 g av residuet omkrystallisert fra ethanol/diethylether under dannelse av 0,07 g 2-fenyl-3,3-difluorallylamin som hydrokloridet; farveløse nåler, sm.p. 139 - 140°: ;NMR (D20): 64,10, s (bred), 2H, 7,43, s, 5H. ;Analyse for CgH17ClF2N: ;Funnet: C 52,53 H 5,00 N 6,74 % ;Krevet: C 52,57 H 4,90 N 6,81 % ;Eksempel 24 ;2-( 3'- hydroxy) fenylallylamin ;(A) 2-(3<1->methoxy)fenyl-3-brompropen ;En blanding av 3,00 g 2-(3'-methoxy)fenylpropen og ;3,60 g N-bromsuccinimid i 1 ml CCI4 ble oppvarmet til 180° ;(badtemperatur) inntil en kraftig reaksjon fant sted. Blandingen fikk avkjøles i løpet av 2 timer, hvoretter den ble blandet med mer løsningsmiddel. Etter filtrering og fordampning av løsningsmidlet ble det erholdt 4,18 g av en restolje: NMR (CDC13): 6 2,13, d (J = 1,5 Hz), 3,70, s, 4,22, s, ;5,42, d (J = 3 Hz), 6,35, m, 6,57 - 7,37, m. ;Oljen er en blanding av 25 % 2-(3<1->methoxy)fenyl-1-brompropen og 75 % 2-(3'-methoxy)fenyl-3-brompropen. ;(B) 2-(3<1->methoxy)fenyl-3-fthalimidopropen ;En blanding av 0,43 g inneholdende 75 % 2-(3'-methoxy)fenyl-3-brompropen og 25 % 2-(3'-methoxy)fenyl-1-brompropen ble behandlet med 2,77 g kaliumfthalimid i 35 ml dimethylformamid ved 90° i 3 timer. Ved omsetning i romtemperatur ble reaksjonsblandingen behandlet med isvvann, og den resulterende blanding ble ekstrahert med CHCl-j. Det organiske lag ble vasket med 10 %-ig vandig KOH, vann og saltvann. Etter tørkning og fjerning av løsningsmidlet ved fordampning ble det erholdt 3,62 g av en farveløs masse. Krystallisering fra n-hexan/CH2Cl2 ga 3,11 g 2-(3<1->methoxy)fenyl-3-fthalimidopropen: farveløse prismer, sm.p. 118 - 119°. NMR (CDC13): 6 3,73, s, 3H, 4,60, s (bred), 2H, 5,10, s (bred), 1H, 5,40, s (bred), 1H, 6,60 til 7,30, m, 4H, ;7,40 til 7,87, m, 4H. ;Analyse for C^gH^NG^: ;Funnet: C 73,81 H 5,13 N 4,65 % ;Krevet: C 73,71 H 5,15 N 4,78 % ;(C) 2-(3<1->hydroxy)fenyl-3-fthalimidopropen ;En løsning av 2,9 3 g 2-(3'-methoxy)fenyl-3-fthalimidopropen i 25 ml CH2C12 ved -78° ble behandlet med 2,76 g bortribromid. Kjølebadet ble fjernet og blandingen ble omrørt i 1 time. Den ble deretter helt over i is-vann og blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter. Blandingen ble mettet med salt og ekstrahert med CH2C12. CH2C12-ekstraktet ble vasket med vann, tørket og fordampet under dannelse av 2,68 g av en oransje olje. Kromatografi på ;120 g silicagel under anvendelse av CH2C12 som elueringsmiddel ga hovedsakelig ren 2-(3'-hydroxy)fenyl-3-fthalimidopropen (1,62 g): sm.p. 108 - 109°: ;NMR (CDC13): 6 4,60, s (bred), 2H, 5,00, s (bred), 1H, ;6,53 til 7,26, m, 4H, 7,50 til 7,93, m, 4H. ;(D) 2-(3<1->hydroxy)fenylallylamin ;1,40 g 2-(3'-hydroxy)fenyl-3-fthalimidopropen ble ;behandlet med 0,28 g hydrazinhydrat under dannelse av det urene amin, som ble omdannet til tert-butoxycarbonylderivatet. 0,6 3 g hovedsakelig rent N-tert-butoxycarbonyl-2-(3'-hydroxy)fenylallylamin, sm.p. 65 - 66°, ble erholdt etter kromatografi på 30 g silicagel under anvendelse av 70 % ;lett petroleum/30 % ether som elueringsmiddel. Behandling av denne forbindelse med tørr ether mettet med hydrogenklorid ga et bunnfall av 0,50 g 3-(3'-hydroxy)fenylallylamin som hydroklorid som farveløse nåler med sm.p. 172 - 173°: Analyse for CgH-^ClNO: Funnet: C 58,04 H 6,23 N 7,48 % ;Krevet: C 58,23 H 6,52 N 7,54 % ;Eksempel 25 ;( Z)- 2- fenyl- 3- fluorallylamin ;(A) 1,2-dibrom-l-fluor-2-fenyl-3-fthalimidopropan ;Til en omrørt løsning av 0,56 g (E)-1-fluor-2-fenyl-3-fthalimidopropen i 30 ml CH2C12 i fravær av lys og ved 0° ble tilsatt en løsning av 0,35 g brom i 5 ml CH^Cl,,. Blandingen ble omrørt i 24 timer hvoretter løsningen ble avfarvet ved risting med vandig natriumsulfitt. Det organiske lag ble fraskilt, tørket og fordampet under dannelse av 0,88 g farveløst fast materiale. Omkrystallisering fra n-hexan/ CH2C12 ga 1,2-dibrom-l-fluor-2-fenyl-3-fthalimidopropan (0,66 g): farveløse nåler, sm.p. 163 - 164° C. ;NMR (CDC13): 6 4,50, m, 2H, 7,83, d (J = 47 Hz), 1H, 7,07 til 7,90, m, 9H. ;(B) (Z)-1-fluor-2-fenyl-3-fthalimidopropen ;Til en omrørt løsning av 0,66 g 1,2-dibrom-l-fluor-2- fenyl-3-fthalimidopropan i 100 ml aceton ble tilsatt 15 g fast natriumjodid. Blandingen ble kokt under tilbakeløps-kjøling i 4 timer, ble avkjølt og avfarvet ved tilsetning av tilstrekkelig natriumsulfitt. Acetonet ble fordampet under dannelse av et residuum som ble ekstrahert med ether. Etherekstraktet ble deretter vasket med vann, ble tørket og fordampet under dannelse av 0,34 g av en farveløs masse. Kromatografi på 25 g silicagel under anvendelse av lett petroleum/ethylacetat som elueringsmiddel ga to rene sub-stanser. Den første som ble eluert var (Z)-1-fluor-2-fenyl-3- fthalimidopropen (0,25 g), sm.p. 78 - 79°: ;NMR (CDCI3): 6 4,78, d.d (J = 3 Hz, 1,5 Hz), 2H, 6,80, ;d.t. (J = 82 Hz, 1,5 Hz), 1H, 7,07 til 7,87, m, 9H. Analyse for C^H^2FN02: Funnet: C 72,30 H 4,63 N 4,70 % ;Krevet: C 72,59 H 4,30 N 4,98 % ;Det andre produktet er 0,08 g (E)-1-fluor-2-fenyl-3-fthalimidopropen. ;(C) (Z)-2-fenyl-3-fluorallylamin ;0,25 g (Z)-1-fluor-2-fenyl-3-fthalimidopropen ble ;behandlet med 50 mg hydrazinhydrat i 2 ml ethanol, og,deretter med 2 ml konsentrert saltsyre og 2 ml vann. Omkry- ;stallisering av det resulterende produkt (0.19 g) fra ethanol/ether ga rent (Z)-2-fenyl-fluorallylamin som hydrokloridet: sm.p. 145°: NMR (D20): 6 4,20, d (bred, J = 3 Hz), 2H, 7,13, d (J = 82 Hz), ;1H, 7,50, m, 5H. ;Analyse for CgH-^ClFN: ;Funnet: C 57,60 H 5,91 N 7,52 % ;Krevet: C 57,61 H 5,91 N 7,46 % ;Eksempel 26 ;( E)- 2- ( 4'- methoxy) fenyl- 3- klorallylamin ;(A) Ethyl-2-klormethyl-2-carbo-tert-butoxy(4'-methoxy)-fenylacetat ;En løsning av 11,80 g ethyl-2-carbo-tert-butoxy-(4'-methoxy)fenylacetat i 120 ml THF ble avkjølt til -70° ;og behandlet med 4,9 3 g kalium-tert-butoxyd og 33 ml (50 ;mmol) n-butyllithium. Løsningen ble omrørt i 30 minutter hvoretter kjølebadet ble fjernet og temperaturen fikk stige i løpet av 1 time. Løsningen ble deretter oppvarmet til 45°. ;12 g kloroform ble dråpevis tilsatt i løpet av 15 minutter og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer, ble avkjølt, helt over i vann og ekstrahert med ether. Etherekstraktet ble vasket med vann, tørket og fordampet under dannelse av 15,65 g av en mørk olje. En liten del ble renset ved silicagelkromatografi under dannelse av ethyl-2-klormethyl-2-carbo-tert-butoxy(4<*->methoxy)fenylacetat: farveløs olje, k.p. 119 - 120°/0,05 mm: NMR (CDC13): 6 1,30, t (J = 7 Hz), 3H, 1,48, s, 9H, 3,80,
s, 3H, 4,28, q (J = 7 Hz), 2H, 6,60, s, 1H, sentrert ved 7,17, A2B2 (J = 9 Hz), 4H.
Analyse for C17H22<C1>2C>5:
Funnet: C 54,16 H 5,79 %
Krevet: C 54,12 H 5,87 %
(B) Ethyl- (E)-2-(4'-methoxy)fenyl-3-kloracrylat Ethyl-2-klormethyl-2-carbo-tert-butoxy-(4'-methoxy)-fenylacetat ble behandlet som beskrevet i Eksempel 8 under dannelse av ethyl (E)-2-(4'-methoxy)fenyl-3-kloracrylat: k.p. 94 - 95°/0,05 mm: NMR (CDC13): 6 1,20, t (J = 7 Hz), 3H, 3,67, s, 3H, 4,13,
q (J = 8 Hz), 2H, sentrert ved 7,00, & 2B2 (J =
9~Hz), 4H, 7,43,s, 1H.
Analyse for C^H-^CIC^:
Funnet: C 59,88 H 5,32 %
Krevet: C59,88 H 5,44 %
(C) (E)-2- (4'-methoxy)fenyl-3-klorallylalkohol
En løsning av 4,80 g ethyl (E)-2-(4'-methoxy)fenyl-3-kloracrylat i 50 ml hexan ble dråpevis tilsatt til en løsning av 60 mmol diisobutylaluminiumhydrid i hexan slik at temperaturen ble holdt under 20°. Blandingen ble omrørt i 2 timer, avkjølt i et isbad, og ble behandlet med 8 ml methanol og 10 %-ig vandig svovelsyre (til en pH på 4 - 5). Lagene ble fraskilt og hexanlaget vasket med vann, tørket og fordampet. Residuet ble krystallisert fra lys petroleum/ ether under dannelse av 2-(4<1->methoxy)fenyl-3-klorallyl-alkohol (3,10 g) : farveløse nåler, sm.p. 58 - 59°: NMR (CDC13): 6 3,10, s (bred), 1H, 3,73, s, 1H, 4,23, s (bred), 2H, 6,27, s (bred), 1H, sentrert ved 7,07, A2B2 (J = 9 Hz), 4H. (D) (E)-l-klor-2-(4'-methoxy)fenyl-3-fthalimidopropen (E)-2-(4'-methoxy)fenyl-3-klorallylalkohol ble behandlet som beskrevet i Eksempel 12 under dannelse av (E)-1- klor-2-(4'-(methoxy)fenyl-3-fthalimidopropen: sm.p. 154 - 155°: NMR (CDC13): <5 3,70, s, 3H, 4,53, m, 2H, 6,32, m, 1H,
sentrert ved 7,07, A2B2 (J = 9 Hz), 4H, 7,43 til
7,83, m. 4H.
Analyse for ClgH14ClN02:
Funnet: C 65,91 H 4,51 N 4,20 % Krevet: C 65,96 H 4,30 N 4,27 % (E) 2-(4<1->methoxy)fenyl-3-klorallylamin (E)-l-klor-2-(4'-methoxy)fenyl-3-fthalimidopropen ble behandlet som beskrevet i Eksempel 14 under dannelse av 2- (41-methoxy)fenyl-3-klorallylamin som hydrokloridet: sm.p. 150 - 152°: NMR (D20 + DC1): 6 3,87, s, 3H, 4,08, s, 2H, 6,78, s, 1H,
sentrert ved 7,27, A2B2 (J = 9 Hz), 4H.
Analyse for C^qJ-^C^NO:
Funnet: C 51,05 H 5,39 N 5,86 %
Krevet: C 51,30 H 5,59 N 5,98 %
Eksempel 27
2- ( 3'- methoxy) fenylallylamin- hydroklorid
2-(3'-methoxy)fenyl-3-fthalimidopropen ble behandlet med hydrazinhydrat under dannelse av urent amin som ble renset ved dets N-beskyttede derivat, N-tert-butoxycarbonyl-2-(3'-methoxy)fenylallylamin: NMR (CDC13): 6 1,43, s, 9H, 4,07, d (J = 6 Hz), 2H, 4,83,
t (J = 6 Hz), 1H, 5,13, s, 1H, 5,32, s, 1H, 6,63 til 7,30, m, 4H, 7,50, s, 1H.
Behandling av dette derivat med ether/hydrogenklorid ga 2-(3'-methoxy)fenylallylamin som hydroklorid: farveløse nåler, sm.p. 136°.
NMR (D20): 6 3,87 s, 3H, 4,13, s (bred), 2H, 5,50, t
(J = 1,5 Hz), 1H, 5,70, s, 1H, 6,87 til 7,60, m, 4H. Analyse for C10H14C1NO: Funnet: C 60,05 H 6,84 N 6,93 %
Krevet: C 60,15 H 7,07 N 7,01 %
Eksempel 28 (utgangsmateriale)
( E)- 1- flur- 2-( 3', 4- dihydroxyfenyl)- 3- fthalimidopropen
En løsning av 3,20 g (E),1-fluor-2-(3',4'-dimethoxy-fenyl)-3-fthalimidopropen i 50 ml tørr methylenklroid ble avkjølt til -78° og behandlet med en.molar løsning av bortribromid i methylenklorid (31 ml; dvs. 3,3 ekvivalenter). Etter 15 minutter ble kjølebadet fjernet og omrøringen fortsatt i 30 minutter. Løsningen ble deretter helt over i en blanding av is og vann. Blandingen ble omrørt i 30 minutter. Produktet ble isolert ved ekstraksjon med methylenklorid og ble omkrystallisert fra ethylacetat/n-hexan. 2,58 g (E)-l-fluor-2-(3',4'-dihydroxy)fenyl-3-fthalimidopropen ble erholdt som kremfarve nåler, sm.p. 184 - 185°.
NMR (d6 aceton): 6 4,17, d.d (J = 3 Hz, 1,5 Hz), 2H, 6,10
til 6,33, m, 3H, 6,37, d (J = 84 Hz), 1H, 7,17, s, 4H, 7,37, s, 2H.
Analyse for C17<H1>2FN04:
Funnet: C 65,48 H 4,05 N 4,33 %
Krevet: C 65,18 H 3,86 N 4,47 %
Eksempel 29
( E)- 2-( 3', 4'- dihydroxyfenyl)- 3- fluorallylamin
En blanding av 0,62 g (E)-1-fluor-2-(3<1>,4'-dihydroxyfenyl)-3-fthalimidopropen og 0,11 g hydrazinhydrat i 5 ml ethanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3'timer. Blandingen ble deretter avkjølt og filtrert. Fordampning av filtratet ga 0,41 g av et oransje skum, som ble oppløst i 30 ml THF. 0,44 g di-tert-butyldicarbonat ble tilsatt og løsningen kokt under tilbakeløpskjøling i 2 timer, ble av-kjølt, filtrert og fordampet under dannelse av 0,82 g av en oransje olje. Kromatografi på 100 g silicagel med 50 % ethylacetat i lett petroleum ga en krystallinsk substans som ved omkrystallisering fra kloroform ga 0,6 3 g av BOC-deriva-tet som farveløse plater med sm.p. 145 - 146°. Avbeskyt-telse ble oppnådd ved omrøring av blandingen av BOC-deri-vater i 20 ml ether mettet med hydrogenklorid i ca. 16 timer. Filtrering ga 0,28 g (E)-2-(3',4'-dihydroxyfenyl)-3-fluorallylamin som hydrokloridet: sm.p. 193°.
NMR (D20): 6 3,92, d (J = 3 Hz), 2H, 6,97, m, 3H, 7,07,
d (J = 81 Hz), 1H.
Analyse for CgH-^ClFNC^:
Funnet: C 48,92 H 4,93 N 6,22 %
Krevet: C 49,22 H 5,05 N 6,38 %
Eksempel 30
( E)- 2-( 3'- hydroxy) fenyl- 3- fluorallylamin
Ved å gjenta fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 28 og 29 i rekkefølge, men å anvende egnede utgangsmaterialer i hver prosedyre, ble det erholdt (E)-2-,(3'-hydroxy)fenyl-3-fluorallylamin som hydrokloridet: sm.p. 143°.
NMR (D20): 6 4,00, d.d (J = 3,5 Hz, 1Hz), 2H, 6,83 til
7,57, m, 4H, 7,13, d (J = 80 Hz), 1H.
Analyse for CgH^ClFNO:
Funnet: C 52,75 H 5,74 N 6,82 %
Krevet: C 53,08 H 5,44 N 6,88 %
Eksempel 31 (utgangsmateriale)
Ethyl- 2- difluormethyl- 2- carbo- tert- butoxy( 3) nafthylacetat
En løsning av 1,54 g ethyl-2-carbo-tert-butoxy(3)_ nafthylacetat i 10 ml THF ble tilsatt til en oppslemming av 0,94 g natrium-tert-butoxyd i 10 ml THF. Blandingen ble om-rørt i 30 minutter ved romtemperatur, og temperaturen ble deretter øket til 45°. En hurtig strøm av klordifluormethan (Freon 22) ble innført i løpet av 5 minutter, varmebadet ble fjernet og blandingen ble omrørt i 1 time. Vann ble tilsatt og produktet ble isolert ved etherekstraksjon. 1,6 8 g hovedsakelig rent ethyl-2-difluormethyl-2-carbo-tert-butoxy(3)-nafthylacetat ble erholdt som en lys oransje olje. En liten del av oljen ble renset ved kromatografi under dannelse av krystallinsk materiale: sm.p. 70 - 71°:
NMR (CDCI3): 6 1,28, t (J = 7 Hz), 3H, 1,50, s, 9H, 4,35,
q (J = 7 Hz), 2H, 6,62, t (J = 56 Hz), 1H, 7,38 til
7,93, m, 7H.
Analyse for C20<H>22<F>2°4:
Funnet: C 64,81 H 6,18 %
Krevet: C 65,95 H 6,04 %
Eksempel 32 (utgangsmateriale)
( E)- 2-( 3', 4'- dimethoxy) fenyl- 3- fluorallylalkohol
En løsning av 30 g ethyl-(E)-2-(34'-dimethoxy)-fenyl-3-fluoracrylat i en blanding av 170 ml tørr hexan og 40 ml tørr diklormethan ble avkjølt til 0°. Til denne blanding ble tilsatt en IM løsning av diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL-H) i 170 ml hexan med en slik hastighet at temperaturen ikke overskred 10°. Etter endt tilsetning (ca. 20 minutter) ble den resulterende løsning omrørt ved omgivende temperatur i 1 time og ble deretter avkjølt til 5°. 130 ml methanol og 83 ml 6N saltsyre ble tilsatt. Temperaturen ble holdt under 10° med ytre avkjøling som tidligere. Det organiske lag ble fraskilt og det vandige lag ble ekstrahert flere ganger med ether. De kombinerte, organiske løsninger ble vasket med vann og tørket. Fordampning av løsningsmidlet ga 18,60 g (E)-2-(3',4'-dimethoxy)fenyl-3-fluorallylalkohol som en lysegul fast masse.
Eksempel 33 (utgangsmateriale)
( E)- l- fluor- 2-( 3', 4'- dimethoxyfenyl)- 3- fthalimidopropen
En løsning av 13,72 g 2-(3',4'-dimethoxyfenyl)-3-fluorallylalkohol i 200 tørr toluen ble avkjølt til 10° og behandlet med en løsning av 7,59 g fosfortribromid i 200 ml toluen. Reaksjonen fikk fortsette i 1 1/2 time uten avkjø-ling under hvilket tidsrom noe tjære ble dannet. Den over-liggende væske ble helt over i mettet, vandig kaliumcarbonat. Etherekstraksjon ga 16,0 g (E)-1-fluor-2-(3<!>,4'-dimethoxy-fenyl)-3-brompropen som brune krystaller. 16 g av dette mellomprodukt og 11,32 g kaliumfthalimid ble oppvarmet i 130 ml tørr DMF til 65° i 4 timer, hvoretter blandingen ble helt over i vann. Ekstraksjon med ether ga (E)-1-fluor-2-(34'-dimethoxyfenyl)-3-fthalimidopropen som ble omkrystallisert fra n-hexan/diklormethan under dannelse av 15,9 5 g praktisk talt farveløse nåler.
Eksempel 34 (utgangsmateriale)
Ved å gjenta prosedyren beskrevet i Eksempel 2, 31, 8 og 10 i rekkefølge, men anvende de egnede utgangsmaterialer i hver prosedyre, ble følgende forbindelser erholdt:
(a) (E)-2-a-nafthyl-3-fluorallylalkohol:
NMR (CDC13): 6 2,26, s (bred), 1H, 4,13, d (J = 4 Hz),
2H, 6,13, s, 1/2 H, 7,13 til 8,00, m, 7 1/2 H.
(b) (E)-2-0-nafthyl-3-fluorallylalkohol:
NMR (CDCI3): 2,73, s (bred), 1H, 4,23, d (J = 4,5 Hz),
2H, 6,07, s, 1/2 H, 7,27 til 8,00, m, 7 1/2 H.
(c) (E)-2- (4'-methyl)fenyl-3-fluorallylalkohol:
NMR (CDCI3): 6 2,30, s, 3H, 2,57, s (bred), 1H, 4,17,
d (J = 5 Hz), 2H, 6,70, d (J = 82 Hz), 1H, sentrert ved 7,23, A2B2 (JAB = 8 Hz), 4H.
Eksempel 35
Ved å gjenta prosedyrene beskrevet i Eksempel 12 og 14 i rekkefølge, men anvende egnede utgangsmaterialer i hver prosedyre, ble følgende forbindelser erholdt: (a) (E)-2-(a)-nafthyl-3-fluorallylamin som hydrokloridet:
sm.p. 246°:
NMR (D20): 6 4,07, d.d (J = 3 Hz, 1 Hz), 2H, 6,68, s,
1/2 H, 7,53 til 8,10, m, 7 1/2 H.
Analyse for C13H13C1FN:
Funnet: C 65,59 H 5,44 N 5,90 % Krevet: C 65,69 H 5,51 N 5,89 % (b) (E)-2-(3)-nafthyl-3-fluorallylamin som hydrokloridet:
sm.p. 205°:
NMR (CD3OD): 6 4,05, d (J = 3,5 Hz), 2H, 6,60, s, 1/2 H,
7,37 til 8,07, m, 7 1/3 H.
Analyse for C13H13<C>1FN:
Funnet: C 65,51 H 5,41 N 5,77 % Krevet: C 65,69 H 5,51 N 5,89 % (c) (E)-2-(4'-methyl)fenyl-3-fluorallylamin som hydrokloridet:
Analyse for C10H13C1FN:
Funnet: C 59,56 H 6,52 N 6,71 %
Krevet: C 59,59 H 6,45 N 6,95 %
Eksempel 36 (utgangsmateriale)
Ved å gjenta prosedyrene beskrevet i Eksempel 2, 7, 8 og 32 i rekkefølge, men anvende egnede utgangsmaterialer i hver prosedyre, ble det erholdt (E)-2-(4'-methoxy)-fenyl-3-klorallylalkohol: NMR (CDC13): & 3,10, s (bred), 1H, 3,73, s, 3H, 4,23, s,
2H, 6,27, s (bred), 1H, sentrert ved 7,00, A2B2
(JM = 9 Hz) , 4H.
Eksempel 37
Ved å gjenta prosedyrene beskrevet i Eksempel 12 og 14 i rekkefølge, men anvende egnede utgangsmaterialer i hver prosedyre, ble det erholdt (E)-2-(4'-methoxy)fenyl-3-klorallylamin som hydrokloridet: sm.p. 143°.
NMR (D20 + DC1): & 3,88, s, 3H, 4,08, s, 2H, 6,80, s, 1H,
sentrert ved 7,28, A2B2 (J = 8 Hz), 4H. Analyse for C10H13C12NO: Funnet: C 51,0 5 H 5,39 N 5,86 %
Krevet: C 51,30 H 5,60 N 5,98 %
Eksempel 38
Ved å gjenta prosedyren beskrevet i Eksempel 17, men å anvende egnede utgangsmaterialer i stedet for (E)-2-(4'-klor)fenyl-3-fluorallylamin, ble følgende forbindelser erholdt:
(a) (E)-N-tert-butoxycarbonyl-2-(2<1->methoxy)fenyl-3-fluor allylamin, farveløs olje: NMR (CDC13): & 1,37, s, 9H, 3,75, s, 3H, 3,92, m, 2H, 4,80,
m, 1H, 6,67 til 7,28, m, 4H, 6,73, d (J = 82 Hz),
1H.
Analyse for C15H2QFN03:
Funnet: C 64,03 H 7,32 N 4,94 % Krevet: C 64,04 H 7,16 N 4,98 % (b) (E)-N-tert-butoxycarbonyl-2-(4<1->klor)fenyl-3-fluorallyl amin,. sm.p. 50 - 51°: NMR (CDC13): 6 1,42, s 9H, 4,00, m, 2H, 4,48, m, 1H, 6,80,
d (J = 82 Hz), 1H, 7,38, s, 4H.
Analyse for C14H17C1FN02:
Funnet: C 58,98 H 6,08 N 4,94 %
Krevet: C 58,85 H 6,00 N 4,90 %
Eksempel 39 (utgangsmateriale)
tert- butyl- 3, 4- dimethoxyfenylacetat
En 10 liters reaksjonskolbe ble fylt med 800 g 3,4-dimethoxyfenyleddiksyre, 8 liter tert-butylacetat og 24 ml perklorsyre. Blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Løsningen ble helt langsomt over i en blanding av 3,9 kg natriumbicarbonat og 6,9 liter vann. Når brusingen avtok ble blandingen filtrert, og etter dekantering ble den organiske fase tørket over 0,7 kg natriumsulfat. Løsnings-midlet ble fordampet under redusert trykk og residuet omrørt i 2 timer ved 0° C med 1,3 liter heptan. Etter filtrering og tørking ble det erholdt 6 72 g tert-butyl-3,4-dimethoxyfenylacetat med smeltepunkt 75,8°.
Eksempel 4 0 (utgangsmateriale)
Ethyl- 2- carbo- tert- butoxy( 3', 4'- dimethoxy) fenylacetat
En 100 liters rustfri reaktor under nitrogen ble fylt med 5,9 liter diisopropylamin og 24 liter tetrahydrofuran. Løsningen ble avkjølt til -78 og 17 kg 15 %-ig butyllithiumhexan ble tilsatt i løpet av 1 time. Etter om-røring i 15 minutter ble en løsning av 4,9 kg tert-butyl-3,4-dimethoxyfenylacetat i 18 liter tetrahydrofuran tilsatt ved
-78°, og blandingen ble holdt ved denne temperatur i. løpet av 1 time. Deretter ble en løsning av 2 liter ethylklorfor-
miat i 9 liter tetrahydrofuran tilsatt ved -78° i løpet av 80 minutter. Etter tilsetningen fikk blandingen anta romtemperatur og ble omrørt over natten. Blandingen ble avkjølt til 10° og 3,4 liter 5N HCl ble tilsatt. THF ble fjernet under redusert trykk og residuet tatt opp med 34 liter methylenklorid og 4 liter vann. Den organiske fase ble vasket to ganger med en løsning av 1,6 kg natriumklorid i 8 liter vann, og ble tørket over 5 kg natriumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmidlet fordampet under redusert trykk og ethyl-2-carbo-tert-butoxy(3,4-dimethoxy)fenylacetat (6,345 kg) ble erholdt som en olje som ble anvendt uten ytterligere rensing i det neste trinn.
Eksempel 41 (utgangsmateriale)
Ethyl- 2- difluormethyl- 2- carbo- t- butoxy- 3', 4'- dimethoxyfenyl)-acetat
En 6 liters reaksjonskolbe under nitrogen ble fylt med 250 g natrium-tert-butoxyd og 3 liter tetrahydrofuran. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur og en løsning av
750 g ethyl-t-buty1-3,4-dimethoxyfenylmalonat i 1 liter tetrahydrofuran ble tilsatt i løpet av 1/2 time. Temperaturen steg til 32° og ble holdt ved 30 - 32° i 1/2 time etter endt tilsetning. Deretter ble en hurtig strøm av klordifluormethan boblet gjennom løsningen. Temperaturen steg til 65°.
Omrøringen ble fortsatt under klordifluormethan i 10 minutter. Blandingen ble fordampet under redusert trykk og residuet ble omrørt med 4 liter methylenklorid og en løsning av 0,3 liter eddiksyre i 1,5 liter vann. Etter dekantering ble den organiske fase vasket med 1,5 liter vann og 1,5 liter saltvann, og ble tørket over 500 g natriumsulfat. Løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og det erholdte residuum ble omrørt over natten ved romtemperatur med 2 liter hexan.
Etter filtrering og tørking ble det erholdt 672 g ethyl-2-difluor-methyl-2-carbo-t-butoxy(3<1>,4'-dimethoxyfenyl)acetat som et hvitt fast materiale med sm.p. 55,4°.
Eksempel 42 (utgangsmateriale)
Ethyl-( E)- 2-( 3', 4'- dimethoxy) fenyl- 3- fluoracrylat
E. 20 liters reaksjonskolbe ble fylt med 1,4 kg ethyl-2-difluormethyl-2-carbo-t-butoxy(3',4'-dimethoxyfenyl)-acetat og 6 liter trifluoreddiksyre. Løsningen ble omrørt ved 25° i 16 timer. Blandingen ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble løst i 5 liter tetrahydrofuran og løs-ningen ble avkjølt til 10 - 15°. Deretter ble 2,9 liter vandig 2M natriumhydroxyd tilsatt og blandingen ble omrørt ved 25° i 1 time. 5 liter diisopropylether ble tilsatt og etter dekantering ble den vandige fase dekantert med 2 x 2 liter diisopropylether. Den organiske fase ble kombinert, vasket med 2 liter saltvann og tørket over 0,5 kg natrium-sulf at. Etter filtrering og fordampning under redusert trykk ble residuet omrørt ved 10° i 1 time, med en blanding av 0,2 liter ethylacetat og 2 liter hexan. Krystallene ble filtrert, tørket og 0,725 kg ethyl-(E)-2-(3<1>,4'-dimethoxy)-fenyl-3-fluoracrylat ble erholdt: sm.p. 72,6°.
Eksempel 4 3 (utgangsmateriale)
( E)- 2-( 3', 4'- dimethoxyfenyl)- 3- fluoralkylalkohol
En 60 liters rustfri reaktor under nitrogen ble fylt med 980 g ethyl-2-(3',4'-dimethoxy)fenyl-3-fluoracrylat, 1,4 liter methylenklorid tørket over CaCl2 og 5,6 liter hexan tørket over molekylsiler. Løsningen ble omrørt og avkjølt til -10/-5<0>. Deretter ble en løsning av 8,5 liter IM DIBAL 1 hexan tilsatt i løpet av 1 time ved temperaturer mellom
-10 og -5°. Etter endt tilsetning ble blandingen omrørt i
2 timer ved romtemperatur. Løsningen ble avkjølt til 0° og 0,7 liter methanol ble tilsatt. Deretter ble en løsning av 2 liter 34 %-ig saltsyre i 4 liter vann tilsatt. Løsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. Deretter ble 6 liter methylenklorid tilsatt til residuet. Etter dekantering ble den vandige fase ekstrahert med 2x2 liter methylenklorid. De organiske lag ble kombinert og tørket over 500 g natriumsulfat. Etter filtrering og fordampning av løsnings-midlet under redusert trykk ble residuet løst i 1 liter toluen og 4 liter hexan ble tilsatt med god omrøring. Produktet krystalliserte. Blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur, og etter filtrering og tørking ble det erholdt 776 g 2-(3',4'-dimethoxy)fenyl-3-fluorallylalkohol med sm.p. 59°.
Eksempel 4 4 (utgangsmateriale)
( E)- l- fluor- 2-( 3', 4'- dimethoxy) fenyl- 3- fthalimido- 1- propen
En 10 liters reaksjonskolbe ble fylt med 615 g 2-(3',4'-dimethoxy)fenyl-3-fluorallylalkohol og 5 liter toluen. Blandingen ble avkjølt til -5°/0°, og en løsning av 105 ml fosfortribromid i 0,8 vliter toluen ble tilsatt ved denne temperatur i løpet av 1 1/2 time. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og en løsning av 300 g kaliumcarbonat i 1 liter vann ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 1/2 time. Etter dekantering ble den organiske fase vasket med en løsning av 30 0 g kaliumcarbonat i 1 liter vann og 1 liter saltvann. Etter tørking over 500 g natriumsulfat ble løs-ningsmidlet fordampet under redusert trykk. Residuet ble helt over i en 10 liters reaksjonskolbe med 6,6 liter DMF tørket over molekylsiler. Deretter ble kaliumfthalimid tilsatt og blandingen ble omrørt ved 70° i 4 timer. DMF ble fordampet under redusert trykk og 8 liter methylenklorid og 1,8 liter vann ble tilsatt til blandingen. Den organiske fase ble vasket med 2 liter vann og 2 x 2 liter saltvann, og ble tørket over 500 g natriumsulfat. Etter filtrering ble løsningsmidlet fordampet under redusert trykk og det erholdte residuum ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer med 2,5 liter methanol. Krystallene ble filtrert, tørket og 602 g (E)-l-fluor-2-(3<1>,4<1->dimethoxy)fenyl-3-fthalimido-l-popen ble erholdt, sm.p. 107,8°.
Eksempel 45
( E)- 2-( 3', 4'- dimethoxy) fenyl- 3- fluorallylamin
En 10 liters reaksjonskolbe ble fylt med 631 g 1-fluor-2-(3',4'-dimethoxy)fenyl-3-fthalimido-l-propen, 6 liter methanol og 103 g hydrazinhydrat, og blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling over natten. En løsning av 0,45 liter 34 %-ig saltsyre i 0,45 liter vann ble tilsatt, og kokning under tilbakeløpskjøling ble fortsatt i 1 time.
Etter avkjøling til romtemperatur ble blandingen filtrert og filtratet ble fordampet under redusert trykk. Residuet ble omrørt over natten ved 0° med 0,45 liter vann og 5 liter aceton. Etter filtrering og tørking ble 420,2 g urent (E)-2-(3',4'-dimethoxy)fenyl-3-fluorallylamin erholdt. En 10 liters reaksjonskolbe ble fylt med 420,2 g av det urene produkt, 4 liter kloroform, 0,4 liter vann og 0,4 liter triethylamin. Blandingen ble omrørt i 30 minutter. Etter dekantering ble den organiske fase vasket med 0,4 liter vann. Den vandige fase ble kombinert og ekstrahert med 0,8 liter kloroform. Den organiske fase ble tørket over 500 g natriumsulfat, ble filtrert og helt over i en 10 liters reaksjonskolbe. Deretter ble en løsning av 300 ml 34 %-ig saltsyre i 3 liter vann tilsatt under god omrøring. Etter dekantering ble den • vandige fase vasket med 1 liter kloroform. Den vandige fase ble oppvarmet til 6 0° i 1 time med 5 g kull. Etter filtrering ble vannet fordampet under redusert trykk. Når krystal-liseringen startet ble 4 liter aceton tilsatt og blandingen ble oppvarmet i 2 timer ved romtemperatur. De hvite krystaller ble filtrert, vasket med 1 liter kloroform og tørket ved 60° under redusert trykk. 392 g (E)-2-(3<1>,4'-dimethoxy)-fenyl-3-fluorallylamin ble erholdt.
Eksempel 4 6
( E)- 2- fenethyl- 3- fluorallylamin
En blanding av 1,13 g (E)-1-fluor-2-fenethyl-3-fthalimidopropen og 0,36 g hydrazinhydrat i 13 ml ethanol ble kokt under tilbakeløpskjøling i 2,5 timer. Til reaksjonsblandingen ble tilsatt 4 ml 18% vandig saltsyre, og kokingen under tilbakeløpskjøling ble fortsatt i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt og filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet ved fordampning under dannelse av et urent produkt. Rensing ble oppnådd ved å omdanne aminet til dets N-tert-butoxy-carbonyl-derivat under anvendelse av 1,59 g di-tert-butyldicarbonat på kjent måte. Kromatografi på silicagel ga rent, beskyttet materiale. Fjerning av den beskyttende gruppe ble oppnådd med hydrogenklorid-mettet ether under dannelse av 300 g (E)-2-fenethyl-3-fluorallylamin som farveløse nåler: smp. 110°C.
NMR (D20): 62,43 til 2,63, m, 2H; 2,77 til 2,93, m, 2H;
3,52, d (J = 3Hz), 2H; 6,83, d (J = 82Hz), 1H;
7,37, s, 5H.
Analyse for C^H^CIFN:
Funnet: C 61,77; H 7,03; N 6,50%.
Beregnet: C 61,25; H 7,01; N 6,49%.
Ved å følge samme prosedyre, men å anvende
(a) (E)-l-fluor-2-(3'-trifluormethylfenyl)-3-fthalimidopropen, (b) (E)-l-fluor-2-(2'-thienyl)-3-fthalimidopropen og (c) (E)-l-fluor-2-(3<1>,4<1->dimethoxyfenylpropyl)-3-fthalimidopropen istedenfor (E)-1-fluor-2-fenethyl-3-fthalimidopropen ble følgende forbindelser fremstilt: (a) ( E)- 2-( 3'- trifluormethylfenyl)- 3- fluorallylamin smp. 175°C.
Analyse for C-^H^qCIF^N som hydrokloridet:
Funnet: C 46,86; H 4,06; N 5,30%.
Beregnet: C 46,99; H 3,94; N 5,48%.
(b) ( E)- 2-( 2'- thienyl)- 3- fluorallylamin
smp. 191°C.
Analyse for C^HgClFN som hydrokloridet:
Funnet: C 43,56; H 4,70; N 7,32%.
Beregnet: C 43,41; H 4,68; N 7,23%.
(c) ( E)- 2-( 3', 41- dimethoxyfenylpropyl)- 3- fluorallylamin smp. 122°C.
Analyse for C14H21C1FN02 som hydrokloridet:
Funnet: C 57,90; H 7,29; N 4,88%.
Beregnet: C 58,03; H 7,30; N 4,83%.
Det etterfølgende illustrerer og beskriver testing av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen med hensyn til deres evne til å inhibere MAO-enzym.
Inhibering av MAO - in vitro testing
(A) En forbindelse av Formel I eller II's evne til å inhibere MAO kan bestemmes in vitro ved metoden beskrevet av
A. CHristman et al., Br. J. Pharmacol., 45, 490 (1972), i særdeleshet renset mitochondria fra rottehjerne under anvendelse av <14>C p-tyramin som substratet. Den MAO-inhiberende aktivitet av en forbindelse uttrykkes som "IC50"-verdi, som er den molare konsentrasjon som kreves for å gi en 50 %-ig inhibering av enzymet. IC5Q-verdiene for visse forbindelser av Formel I eller II ble bestemt under anvendelse av den ovenfor beskrevne metode, og resultatene er angitt i Tabell I. Av sammenligningsgrunner er IC^-verdiene for clorgylin, L-deprenyl og pargylin også gitt. Dataene vist i Tabell I viser ikke selektivitet av forbindelsene overfor MAO-A eller MAO-B inhibitorer, da <14>C p-pytamin er et substrat for begge former av enzymet.
Dataene vist i Tabell I viser at de testede forbindelser er kraftige inhibitorer av MAO.
(B) Forbindelsene av Formel I eller II kan testes for
å bestemme hvorvidt eller ikke MAO-inhiberingen følger tidsavhengig kinetikk ved den nedenfor beskrevne metode: Mitochondria ble fremstilt fra rottehjerne ved homogenering i fosfatbuffer (0,1 M, pH 7,2) etterfulgt av differensialsentrifugering. Mitochondria ble suspendert i den samme buffer, testforbindelsen ble tilsatt ved den ønskede konsentrasjon og systemet ble inkubert. Ved forskjellige tidsintervaller ble alikotter tatt og MAo-aktivi-14
teten målt under anvendelse av C p-tyramin (et blandet substrat) som substratet (se A. Christmas et al., supra). Når forbindelsene vist i Tabell I ble testet ifølge den ovenfor beskrevne prosedyre, øket den MAO-inhiberende aktivitet som en funksjon av inkubasjonstiden. Begynnelsesgraden av aktivitetsnedsettelse øket med økende konsentrasjon av inhibitor. (Z)-2-fenyl-3-klorallylamin viste ikke noen tidsavhengig inhiberende kinetikk. Inhiberingen av MAO viste seg å være irreversibel da dialyse mot fosfatbuffer
(24 timer) ikke restaurerte enzymaktiviteten.
(C) Selektiviteten av en forbindelse av Formel I eller II når det gjelder inhibering av MAO-A o.g MAO-B kan bestemmes ved å gjenta prosedyren i Del B og måle MAO-aktiviteten
14
under anvendelse av C 5-hydroxytryptamin (et foretrukket
14
substrat for MAO-A) og C fenethylamin (et foretrukket
14
substrat for MAO-B) som substrat i stedet for C p-pyramm (et blandet substrat). Visse forbindelser av Formel I eller II ble testet med hensyn til MAO-selektivitet etter den ovenfor beskrevne prosedyre, og resultatene er vist i Tabell II. Selektiviteten er uttrykt som forholdet mellom inhibitor-aktiviteten overfor MAO-B mot inhibitoraktivieten overfor
MAO-A.
Resultatene i Tabell II indikerer at (E)-2-(4'~ methoxy)fenyl-3-fluorallylamin, (E)-2-(3',4'-dimethoxy)-fenyl-3-fluorallylamin, (E)-2-(4'-methoxy)benzyl-3-fluorallylamin og (E)-2-benzyl-3-fluorallylamin er særlig selektive overfor MAO-B sammenlignet med MAO-A.
Inhibering av MAO - r Ex vivo
En forbindelse av I eller II's evne til å inhibere MAO kan bestemmes ex vivo ved følgende prosedyre: Testforbindelsen ble administrert intraperitonealt (i.p.), intravenøst (i.v.) eller oralt (p.o.) til rotter og mus og dyrene ble avlivet ved forskjellige tidspunkter etter behandling. Hjernen, hjertet, lever eller tollfingertarm ble fjernet og enten et råhomogenat eller e mitochondrial fraksjon, som beskrevet i Eksempel 46, Del (A), ble fremstilt. MAG—aktiviteten bestemmes i homogenatene under an-14
vendelse av C p-tyramin som substrat. Tabell III gir resultatene ved testing av visse forbindelser etter den ovenfor beskrevne prosedyre. Selektiviteten kan bestemmes ved å gjenta den ovenfor beskrevne test under anvdnelse av 14 14
C p-hydroxytryptamin (for MAO-A) eller C fenethylamin (for MAO-B) som substrat for bestemmelse av den prosentvise inhibering.
Inhibering av MAO - in vivo
En forbindelse av Formel I eller II's evne til å inhibere MAO kan bestemmes in vivo i mus etter følgende prop sedyre, hvori forandringer i konsentrasjonen av de endogene MAO-substrater og metabolittene derav bestemmes.'
Mus gies en intraperitoneal eller oral injeksjon
av testforbindelsen i 2 timer, 16 timer eller 18 timer senere, avlives dyrene. Nivåene av dopamin, dihydroxyfenyl-eddiksyre (DOPAC), 5-hydroxy-tryptamin (5-HT) og 5-hydroxy-indol-3-eddiksyre (5-HIAA) i hjernehomogenater bestemmes ved metoden ifølge I. Wagner et al., J. Chromatog., 164, 41 (1979) og P. Bey et al., Br. J. Pharmac., 70, 571 (1980) Når visse forbindelser av Formel I eller II ble testet etter den ovenfor angitte prosedyre, ble de i Tabell IV angitte resultater erholdt:
Den etterfølgende testprosedyfe kan anvendes for å fastslå en forbindelse av Formel I eller II's kapasitet for å fremkalle "osteeffekten".
(A) Rotter ble administrert en intravenøs injeksjon av testforbindelsen ved varierende doseringsnivåer, og 30
minutter senere ble rottene utfordret med flere intravenøse eller intraduodenale doser av p-tyramin. Hjertevirksomhet-respons ble målt. Forbindelser med "osteffekt" vil potensiere hjertevirksomhetresponsen overfor p-tyramin. Resultatene ved testing av visse forbindelser av Formel I eller II er vist i det etterfølgende i Tabell V, hvor de angitte ver-dier representerer den faktor med hvilken hjertevirksomhetresponsen overfor p-tyramin ble øket etter administrering av testforbindelsen.
(B) Prosedyren i Del (A) ble gjentatt med det unntak at tyraminet ble administrert ved et enkelt doseringsnivå (25 yg/kg) 15 - 30 minutter etter administrering av testforbindelsen i en dose på 0,01, 0,1, 1,0 og 10,0 mg/kg (i.v.). Potensieringen av tyramin (sammenlignet med kontrollene) av testforbindelsen er vist i Tabell VI.
De etterfølgende eksempler angår farmasøytiske preparater og uttrykket "aktiv forbindelse" anvendes for å indikere forbindelsen (E)-2-(3<1>,4'-dimethoxy)fenyl-3-fluorallylamin. Denne forbindelse kan erstattes i disse preparater med en hvilken som helst annen forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen. Justeringer i mengden av medikament kan være nødvendig eller ønskelig avhengig av graden av aktivitet av medikamentet hvilket er velkjent innen faget.

Claims (2)

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel: hvori R er fenyl; fenyl som er monosubstituert eller disubstituert med (C-^-Cg) alkyl, (C^-Cg) alkoxy, hydroxy, klor, trifluormethyl; 1- eller 2-nafthyl; eller 2- eller 3-thienyl; R.^ er hydrogen, (C^-Cg)alkyl eller (C^-Cg)alkoxycarbonyl, X og Y er uavhengig hydrogen, fluor, klor eller brom, forutsatt at ikke både X og Y samtidig kan være hydrogen; og A er radikalet -CH2~, -CH2CH2- eller -CH2CH2CH2", karakterisert ved at (a) en forbindelse av formel: hvori X, Y, R og A er som ovenfor definert og W er eller på i og for seg kjent måte behandles for å omdanne succinimido, maleimido eller fthalimidogruppen til den primære aminogruppe, (b) en alkohol av formel: hvori X, Y og R er som ovenfor definert, forutsatt at når Y er fluor, klor eller brom kan X ikke være hydrogen, på i og for seg kjent måte behandles for å omdanne hydroxygruppen til en primær aminogruppe, (c) for fremstilling av forbindelser av formel I eller II hvor R1 f (C1-C8)alkyl, og R, X, Y og A er som tidligere definert, at en forbindelse med formel: hvori X, Y, A og R er som tidligere definert, alkyleres på i og for seg kjent måte.
2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av (E)-2-(3',4'-dimethoxyfenyl)-3-fluorallylamin, karakterisert ved .at (E)-1-fluor-2-(3•,4 * - dimethoxyfenyl)-3-fthalimidopropen behandles med hydrazinhydrat i methanol.
NO821799A 1981-06-01 1982-05-28 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive allylaminderivater. NO152837C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/268,555 US4454158A (en) 1981-06-01 1981-06-01 Allyl amine MAO inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO821799L NO821799L (no) 1982-12-02
NO152837B true NO152837B (no) 1985-08-19
NO152837C NO152837C (no) 1985-11-27

Family

ID=23023513

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO821799A NO152837C (no) 1981-06-01 1982-05-28 Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive allylaminderivater.

Country Status (18)

Country Link
US (1) US4454158A (no)
EP (1) EP0067105B1 (no)
JP (1) JPS5823649A (no)
KR (1) KR890002756B1 (no)
AT (1) ATE29875T1 (no)
AU (2) AU550607B2 (no)
CA (2) CA1187500A (no)
DE (1) DE3277371D1 (no)
DK (1) DK244282A (no)
ES (4) ES512699A0 (no)
GB (2) GB2100255B (no)
GR (1) GR78033B (no)
IE (1) IE53456B1 (no)
IL (2) IL65808A (no)
MX (1) MX9202950A (no)
NO (1) NO152837C (no)
NZ (1) NZ200644A (no)
ZA (1) ZA823633B (no)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4699928A (en) * 1984-07-13 1987-10-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Fluoroallylamine derivatives
NZ214697A (en) * 1984-12-31 1988-10-28 Merrell Dow Pharma B-methylene-2- and 3-furanethanamine and pharmaceutical compositions
US4703058A (en) * 1984-12-31 1987-10-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. β-methylene furanethanamines and use as anti-hypertensive agents
NZ214698A (en) * 1984-12-31 1988-08-30 Merrell Dow Pharma Thiophene derivatives and pharmaceutical compositions containing such
US4650907A (en) * 1985-12-05 1987-03-17 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Nonaromatic fluoroallylamine MAO inhibitors
ATE71933T1 (de) * 1985-12-05 1992-02-15 Merrell Dow Pharma Nichtaromatische fluoralkylamin-mao-inhibitoren.
US4822812A (en) * 1987-05-21 1989-04-18 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. β-(Fluoromethylene)-5-hydroxytryptophan and derivatives and their use as prodrugs for MAO inhibition
CA1335897C (en) * 1987-06-16 1995-06-13 Ian A. Mcdonald (e)-2-(p-fluorophenethyl)-3-fluoroallylamine
US5059714A (en) * 1988-02-25 1991-10-22 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5182297A (en) * 1988-02-25 1993-01-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
NZ228068A (en) * 1988-02-25 1991-11-26 Merrell Dow Pharma Brominated or chlorinated allylamines and their pharmaceutical compositions
US5252608A (en) * 1988-02-25 1993-10-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4943593A (en) * 1988-02-25 1990-07-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4965288A (en) * 1988-02-25 1990-10-23 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US5120764A (en) * 1988-11-01 1992-06-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Inhibitors of lysyl oxidase
US4981868A (en) * 1989-07-25 1991-01-01 Merrell Dow Pharmaceutical Pharmaceutically active 3-heteroaryl-2-fluoro-1-olefins
TR199700878T1 (xx) * 1995-03-02 1998-01-21 R.P. Scherer Limited Monamin oksidaz B inhibit�rleri i�eren farmakotik kompozisyonlar.
US20070293548A1 (en) * 2006-03-31 2007-12-20 Wang Eric Y Inhibitors of semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) and VAP-1 mediated adhesion useful for treatment and prevention of diseases
BRPI0713944A2 (pt) * 2006-07-13 2012-12-04 Basf Se compostos, processo para preparar compostos, composição, semente e, processo para combater fungos nocivos fitopatogênicos
WO2009055002A1 (en) * 2007-10-24 2009-04-30 La Jolla Pharmaceutical Company Combined inhibitors of cyclooxygenase and semicarbazide-sensitive amine oxidase (ssao) (vascular adhesion protein, vap-1)
CN101917845A (zh) 2007-11-21 2010-12-15 法马克西斯制药公司 Ssao/vap-1的卤代烯丙胺抑制剂及其用途
RS57086B1 (sr) 2012-05-02 2018-06-29 Boehringer Ingelheim Int Supstituisani 3-haloalilamin inhibitori ssao i njihova primena
WO2015087094A1 (en) * 2013-12-10 2015-06-18 Semmelweis Egyetem New arylalkenylpropargylamine derivatives exhibiting neuroprotective action for the treatment of neurodegenerative diseases
AR115906A1 (es) 2018-08-03 2021-03-10 Pharmaxis Ltd Derivados de haloalilamina sulfona como inhibidores de lisil oxidasas

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2343038A1 (de) * 1973-08-25 1975-03-06 Hoechst Ag 2,3-diaryl-3-halogenallylamine und verfahren zu ihrer herstellung
SE7809127L (sv) * 1978-08-30 1980-03-01 Claesson Alf Allenaminer

Also Published As

Publication number Publication date
ES8503638A1 (es) 1985-04-16
MX9202950A (es) 1992-07-01
DK244282A (da) 1982-12-02
US4454158B1 (no) 1992-12-22
ES8503639A1 (es) 1985-04-16
IL65808A (en) 1986-12-31
EP0067105B1 (en) 1987-09-23
NO821799L (no) 1982-12-02
KR830010044A (ko) 1983-12-24
GB8428858D0 (en) 1984-12-27
GB2100255B (en) 1985-10-23
NO152837C (no) 1985-11-27
JPH0422898B2 (no) 1992-04-20
US4454158A (en) 1984-06-12
EP0067105A3 (en) 1984-02-22
IL65808A0 (en) 1982-08-31
IE53456B1 (en) 1988-11-23
IE821246L (en) 1982-12-01
GB2152039B (en) 1986-04-30
ES523874A0 (es) 1985-04-16
AU550607B2 (en) 1986-03-27
AU8423882A (en) 1983-02-03
ES523875A0 (es) 1985-04-16
CA1204759A (en) 1986-05-20
CA1187500A (en) 1985-05-21
KR890002756B1 (ko) 1989-07-27
DE3277371D1 (en) 1987-10-29
ES523873A0 (es) 1985-10-01
GB2152039A (en) 1985-07-31
EP0067105A2 (en) 1982-12-15
JPS5823649A (ja) 1983-02-12
ES8402810A1 (es) 1984-03-01
AU5180586A (en) 1986-06-12
GB2100255A (en) 1982-12-22
ZA823633B (en) 1983-03-30
AU576281B2 (en) 1988-08-18
NZ200644A (en) 1986-06-11
GR78033B (no) 1984-09-26
ATE29875T1 (de) 1987-10-15
ES8507461A1 (es) 1985-10-01
IL75829A0 (en) 1985-11-29
ES512699A0 (es) 1984-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO152837B (no) Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive allylaminderivater
RU2095360C1 (ru) Производные индола, их оптические изомеры и фармацевтически приемлемые соли
LU86032A1 (fr) Derive d&#39;indole
JP3100165B2 (ja) インドール誘導体
EP0510068B1 (en) NEW CENTRALLY ACTING 6,7,8,9-TETRAHYDRO-3H-BENZ(e)INDOLE HETEROCYCLICS
JP2521191B2 (ja) 新規フェニルエタノ―ルアミノメチルテトラリン化合物
TW200410935A (en) 4-pyrrolidino-phenyl-benzyl ether derivatives
US6469042B1 (en) Fluoro oxindole derivatives as modulators if KCNQ potassium channels
JPH02167253A (ja) フェニルアルキルアミノサリチルアミド及びその製造方法
US4421767A (en) Compounds and methods for treating depression
CA1265818A (en) Nonaromatic fluoroallylamine mao inhibitors
US4699928A (en) Fluoroallylamine derivatives
DK166878B (da) Fluorallylaminer og pharmakologisk acceptable syreadditionssalte deraf samt pharmaceutisk praeparat indeholdende disse forbindelser
WO2000058301A1 (fr) Derives de n-[2-(4-aminophenyl)ethyl]-2,3-dihydro-1,4-benzodioxine-2-methanamine, leur preparation et leur application en therapeutique
DK172834B1 (da) Benzyldimethylsilylmethanaminer og farmaceutisk acceptable salte deraf
NO176242B (no) Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituerte ornithinderivater
WO2002066426A2 (en) Fluoro oxindole derivatives as modulators of kcnq potassium channels
US5529988A (en) Substituted silyl alkylene amines
CA1190242A (en) 2-amino-3-hydroxyphenyl-3-butenoic acid derivatives
JPH0445509B2 (no)
NO772211L (no) Fremgangsm}te til fremstilling av nye 1-(azacykliske aralkoksyfenyl)-2- eller -3-(bis-arylalkylamino)-alkaner
JPH02240085A (ja) α―アドレナリン作動性受容体拮杭剤
AU2002247126A1 (en) Fluoro oxindole derivatives as modulators of KCNQ potassium channels

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees

Free format text: LAPSED IN NOVEMBER 2000