JPH02240085A - α―アドレナリン作動性受容体拮杭剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 及呈Δ主！ 本発明はα−アドレナリン作動性受容体拮抗剤である新
規な置換２−アミノアルキル−３．４．５．６−テトラ
ヒド口７ｅ’［４．３．２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼ
ビン化合物に関する。

及肌二！ｉ 自律神経系は、コリン作動性とアドレナリン作動性神経
系に分けられる。アドレナリン作動性神経糸の神経伝達
物質であるノルエビネ７リンは、効果器官または神経終
末における受容体（アドレノセプター）との相互作用に
よりその活性を発渾する。アドレノセプターには、αお
よびβの２つの主要な塁がある。一連の作動剤および拮
抗剤に対する受容体の選択性に基づき、σアドレノセプ
ターはσ８およびα，サブタイプに細分割される。

今日、多くの実験証拠は、α，サブタイプが異質性アド
レノセプタ一種であるという見解を支持している。（一
般的な総説として、チメルマンスおよびヴアン・ツヴイ
ーテン（７　ｉｍｍａｒｍａｎｓおよびＶａｎ　Ｚｖｉ
ｅｔｅｎ）、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミス
トリー（　Ｊ　．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）＋　　２　５　
＋　　ｌ　３　８９（１９８２）参照）。６−クロロ−
９−（３−メチル−２−ブテニルオキシ）−３−メチル
−２．３．４．５−テトラヒド口−ＩＨ−３−ペンズア
ゼビン（Ｓ　Ｋ＆Ｆ１０４０７８）を用いる実験は、古
典的アドレノセプターは異質的であり、それはＳＫ＆Ｆ
ｌ０４０７８−鈍感とＳＫ＆Ｆｌ０４０７８一敏感α２
アドレノセプターに分けることができることを示してい
る。後者は、種々、接合後（　ｐｏｓ　ｔ　ｊｕｎｃ　
ｔ　ｉｏｎａ　ｌ）ａ２アドレノセプターまたは、好ま
しくは、α，アド１／ノセプターと称される；米国特許
第４６８３２２９号、１９８７年、７月２８日。

末梢血管トーンの主な調節剤の１つとして、ａアドレノ
セブターは、長い間、高血圧のような疾患の治療におけ
る用途として、血管のトーンを変え、１・−ン変化にお
ける血管抵抗の変化が治療的有益性をもたらす育効な薬
剤を開発する際の対象であった。現在、臨床的使用にお
いて、ａアドレノセプター“との相互作用を介して作用
する杭高血圧化合物は、メチルドバ（ｍｅｔｈｙｌｄｏ
ｐａ）　、クｅｙ二ジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）および
プラゾシン（　ｐｒａｚｏｓ　ｉｎ）を包含する。σア
ドレノセプターとの相互作用を介する交惑神経性のトー
ンを調節する試みにより、α１またはα，アドレノレセ
プターと幾分選択的に相互に作用するいくつかの化合物
が得られた，選択的作動剤は、優先的にα１受容体を活
性化するフェニレフリン（ｐｈｅｎｙ４ｅｐｈｒｔｎｅ
）およびメトキサミン（ｍｅｔｈｏｘａｍｉｎｅ）　；
およびクロニジン（ｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）、ａ−メチル
ーノルエビ不フリン（　ａ　−ｍｅｔｈｙｌｎｏｒｅｐ
ｉｎｅｐｈｒｉｎｅ）　、および優先的にａ！アドレノ
セブターを活性化するトラマゾリン（ｔｒａｍａｚｏｌ
ｉｎｅ）を包含する。選択的α−アド１／ノセプター拮
抗剤の例は、α，アドレノセプターに対して高選択性を
有するプラゾシン（　ｐｒａｚｏｓ　ｉｎ）　；および
ａ，一選択的遮断剤であるヨヒンビン（ｙｏｈｉ．ｌｌ
ｂＩｎｓ）およびラウボルスシン（ｒａｕｖｏｌｓｃｉ
ｎｅ）を也含する。

米国特許第４４６９６３４号は、α，アド１７ノセプタ
ー親和性樹脂の調製用中間体として、かつ杭高血圧剤と
して有用なアリルオキシーおよびアリルチオー２．３．
４．５−テトラヒド”−ＩＨ−３−べ冫ズアゼビンを記
載している。

米国特許第３８３３５９１号、第３９０４６４５号およ
び！３９０８０００号は、以下の基本構造を有する置換
化合物を開示している：これらの化合物は、血糖降下剤
としての有用性を冑すると開示されている。

ＰＣＴＩｆｌ［番号Ｗ０　　８７／００５２２ｆｔ、一
連の４−アミノテトラピドロベンズ［ｃ．ｄ，Ｍンドー
ル８よび一般弐： ［式中、Ａ−Ｂは−Ｃ　Ｈ　２　−　Ｃ　Ｈ　（　Ｎ　
Ｒ　Ｒ　）−　Ｃ　Ｈ　２または−Ｃ　Ｈ　Ｊ−Ｃ　Ｈ
　ａ−Ｎ　Ｒ　−Ｃ　Ｈ　ｊを意味するＪで示されるテ
トラヒドロアゼビノ［３．４．５−Ｃ，ｄ］インドール
を記載している。これらの化合物は、高血圧の治療にお
いて、ドーバミン作動剤としての有用性を有すると開示
されている。

発明の要約 本発明は、種々の置換２−アミノアルキル−３４．５．
６−テトラヒドａフ哩４．３．２−ｅ　ｆ］［３］べ冫
ズアゼビン化合物がα−アドレノセプター拮抗剤である
という知見にある。本発明の代表的な好ましい化合物は
： Ｎ−［（７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒド口−
４−メチルフｏ［４，３．２−ｅ　ｆ］（３］ベンズア
ゼビン−２−イル）メチル］−２−メチルプロパンスル
ホンアミド； ７−クロロ−３．４，５．６−テトラヒド口−４−メチ
ルフｏ［４，３＋２−ａ　ｆ］［３１ペンズアゼビン−
２−メタンアミン： Ｎ−［（７−ク四ロ−３．４，５．６−テトラヒドロー
４−メチルフロ（４．３．２−ｅ　ｆｌ［３］ペンズア
ゼピン−２−イル）メチル〕ベンゼンプロパンアミド；
Ｎ−［（７−クロロ−３．４，５．６−テトラヒドロ−
４−メチル７口［４，３．２−ｅ　ｆ］（３１ペンズア
ゼピン−２−イル）メチル）−２−７エノキシアセトア
ミド；Ｎ−（（７−クＯｅ７−３．４．５．６−テトラ
ヒドｒ３−４−メチ．＋＋，ｙｏ［４，３．２−ｅ　ｆ
ｌ（］］ベンズアゼビン−２−イル）メチル］カルバミ
ン酸フエニルメチルエステル； Ｎ−［（７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒド口−
４−メチル７口（４．３．２−ｅ　ｆＨ３］ベンズアゼ
ビンー２−イル）メチル］カルバミン酸エチルエステル
；Ｎ−［（７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒドロ
−４ーメチル７ｏ［４，３．２−ｅ　ｆ］［３］ペンズ
アゼピン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル力ルバミン
酸エチルエステル； Ｎ−［（７−ク四ロー３．４，５．６−テトラヒド口−
４−メチルフロ［４，３．２−ｅ　ｆｌ［：３］ペンズ
アゼピン−２−イル）メチル１ブロバンアミド；Ｎ−［
（７−クロロ−３．４，５．６−テトラヒドロ−４−メ
チル７口［４．３．２−ｅ　ｆｌ［３］ベンズアゼビン
−２−イル）メチル］−Ｎ−メチルプロパンアミド；お
よび Ｎ−［（７−クロロー３．４．５．６−テトラヒド口−
４−メチルフロ（４，３．２−ｅ　ｆｌ［３］ペンズア
ゼビンー２−イル）メチル〕ベンズアミドを包含する。

さらなる態様において、本発明は、有効量の置換２−ア
ミノアルキル−３．４．５．６−テトラヒド口７口［４
．３．２−ｅ　ｆ］［３］ペンズアゼピン化合物を患者
に内服投与することからなるヒトを包含する啼乳動物に
おけるαアドレノセプターの拮抗方法を提供する。

本発明はまた、本発明の方法において有用な化合物と好
適な医薬担体とからなる医薬組成物を包含する。これら
の組成物は、アドレノセプター拮抗作用を発現するよう
に用い、本発明の方法において有効量の有用な化合物を
含有することが好ましい。

及■ユ色叉 ａ−アドレノセプター拮抗剤であるか、まｔ；はα−ア
ドレノセプター拮抗剤を製造するのに有用な本発明の化
合物は、次式（Ｉ）： 〔式中、Ｘは水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＦ
，、炭素数１〜６のアルキル、Ｃｏ，Ｒ”，ＣＯＲ”、
ＣＯＮＲ”Ｒ３、ＣＮ，Ｎｏｔ、ＮＲ’Ｒ’、ＯＲ４、
Ｓ−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）、Ｓ　（Ｃ　
Ｈ　，）。一。アリール、ＳＣＦ，またはこれらの３個
までの置換基のいずれか可能な組合せ；Ｒは、各々、独
立して水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数３〜
５のアルケニル（ただし、二重結合はｌ一位以外にある
）；Ｒ１は、各々、独立して水素または炭素数１〜６の
アルキル；２はＲ，ＣＯＲ’，ＣＯＮＲ”Ｒ’ＳＣｏ！
Ｒ＠またはＳＯ２Ｒ’Ｈｍおよびｎは、各々、０〜２で
あるが、ｍ＋ｎは２以下である；Ｒ２は、各々、独立し
て炭素数１〜６のアルキルまたは（ｃ　Ｈ　２）。一．
アリール，Ｒ３は、各々、独立して水素、炭素数１〜６
のアルキルまたは（ＣＨ！）。一．アリール；Ｒ４は、
各々、独立して水素、炭素数１〜６のアルキル、ＣＯＲ
”まｌ；はＳｏ！Ｒ’；Ｒ’は水素、炭素数１−６のア
ルキル、（ＣＨ！）。１アリール、ＣＨ−ＣＨ−アリー
ル、炭素数３〜５のアルケニノ呟（Ｃ　Ｈ　ｚ）＋−ｓ
−０−アリール、（Ｃ　Ｈ　ｘ）＋−ｓ−Ｓ−アリール
または（Ｃ　Ｈ　ｚ’）よ−ｓ−○Ｒ　ｌ　，　Ｒ＆は
水素、炭素数ｌ〜６のアルキル、（ＣＨｘ）。一．アリ
ール、（Ｃ　Ｈｚ）ｘ−ｓ−０−７　！Ｊ−１１１／、
（ｃ　Ｈ　＊）＊−ｓ−Ｓ−アリールまたは（Ｃ　Ｈ　
ｚ）ｚ−３−Ｏ　Ｒ▲；Ｒ７は炭素数１〜６のアルキル
、（ＣＨ！）。一．アリール、ＣＨ−ＣＨ−アリール、
炭素数３〜５のアルケニル、（ＣＨ！）ｌ−３一〇−ア
リール、（Ｃ　Ｈ　＊）ｔ−ｓ−Ｓ−アリールまたは（
Ｃ　Ｈ　＊）＋−ｓ−Ｏ　Ｒ　’　；　８よびＲ　’ｌ
［素数１〜６　ノアルキル、（ＣＨｔ）。−．アリール
、（Ｃ　Ｈ　ｔ）ｔ−ｓ−０　−アリール、（Ｃ　Ｈ　
＊）ｚ−＞−Ｓ−アリールまたは（Ｃ　Ｈ　ｘ）ｘ−ｓ
−Ｏ　Ｒ　’を意味する］で示される化合物またはその
医薬上許容される塩で表される。

本願明細書において用いる場合、炭素数１〜６のアルキ
ルは、１〜６個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖ア
ルキルを意味し、炭素数３〜５のアルケニルは、３〜５
個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルケニルを意
味し、アリールは３個までのＸ基で置換されたフエニル
基を意味し、「その可能な組合せ」は化学合成により利
用でき、かつ安定しているフエニル基上り３個までの置
換基のいずれかの組合せを意味する。

本発明の好ましい式（Ｉ）の化合物は式（Ｉａ）：Ｘ ［式中、Ｘは水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＦ
ｓ、炭素数１〜６のアルキノ呟ＣＯ．Ｒ２、ＣＯＲ”．
ＣＯＮＲ３Ｒ”、ＣＮ，Ｎｏ！、ＮＲ’ＲＩ、ＯＲ’，
Ｓ−アルキル（アルキルの炭素数１〜４）、Ｓ（ＣＨＩ
）ｅ−。アリールまたはＳＣＦドＲは、各々、独立して
水素、炭素数１〜６のアルキルまたは炭素数３〜５のア
ルケニル（ただし、二重結合はｌ一位以外にある）；Ｒ
１は、各々、独立して水素または炭素数１〜６のアルキ
ル；２はＲ１ＣＯＲ’、ＣＯＮＲ”Ｒ’、ｃｏｇＲ”ま
たはＳＯＩＲ’；ｍおよびｎは、各々、０〜２であるが
、ｍ＋　ｎ　ｌよ２以下である，Ｒ２は、各々、独立し
て炭素数１〜６のアルキルまたは（ＣＨ．）。−．アリ
ール；８３は、各々、独立して水素、炭素数１〜６のア
ノ仁キルまたはｃＣＨ，）。一，アリール，Ｒ４は、？
々、独立して水素、炭素数１〜６のアルキル、ＣＯＲ”
まｌ：はＳｏ，Ｒ”．Ｒ’は水素、炭素数１〜６のアル
キル、（ＣＨｇ）ｏ−尋アリール、ＣＨ−ＣＨ−アリー
ル、炭素数３〜５のアルケニル、（ＣＨｘ）＋−ａ−０
−７リール、（ＣＨｚ）＋−ｓ−Ｓ−７！Ｊ−ルまたは
（ＣＨ■），−，−Ｏ　Ｒ１；　Ｒ“は水素、炭素数１
〜６のアルキル、（ＣＨ■）．−。アリール、（Ｃ　Ｈ
　ｘ）ｓ−ｓ−０−アリール、（Ｃ　Ｈ　ｍ）＊−ｓ−
Ｓ−アリールまたは（Ｃ　Ｈ　＊）ｉ−ａ−Ｏ　Ｒ　’
　；　Ｒ　’は炭素数１〜６のアルキル、（ＣＨ■）．
−．アリール、Ｃ｝！−ＣＨ−アリール、炭素数３〜５
のアルケニル、（ＣＨ＋ｌ）ｌ−３一〇−アリール、（
Ｃ　Ｈ　Ｊｘ−ｓ−　Ｓ−アリールまたは（Ｃ　Ｈ　ｉ
）＋−３−Ｏ　Ｒ　’　；およびＲｌ１は炭素数１〜６
のアルキル、（ＣＨｘ）。−．アリール、（ＣＨ２）！
−３一〇−アリール、（Ｃ　Ｈ　ｚ）＊−３−　Ｓ−ア
リールまたは（ｃ　Ｈ　ｘ＞ｘ−ｓ−ｏ　Ｒ　１を意味
する〕で示される化合物またはその医薬と許容される塩
を包含する。

式（工）の化合物は、反応式エないし■にて示される合
成経路により製造される。反応式エないし■において、
Ｘは式（Ｉ）の記載と同じである。３反応式Ｉは、２一
位の置換基がＣＨ．ＮＨ！である式（１）の化合物の合
成を示す。これらの化合物はａ−アドレノセプター拮抗
剤であり、また他の弐（Ｉ）の化合物の合成における中
間体として有用である。反応式工において、Ｘは式（Ｉ
）の記載と同じであり、アゼピン環の窒素に結合したＲ
基はメチル基で示されている。

反応式工に従って、フェノールまたは置換フェノールを
、トルエンのような好適な有機溶媒中、水素化ナトリウ
ムのような塩基と反応させる。得られたナトリウム７エ
ノラートを、４０℃〜１２０゜Ｃ１好ましくは約８０℃
にて、炭素数１〜４のアルキルの２−ハロアセト酢酸エ
ステル、好ましくは２−クロロアセト酢酸エチルと一緒
に加熱し、炭素数１〜４のアルキルの２−（フエノキシ
）アセト酢酸エステル化合物（１）を得る。置換ベンゾ
７ラン化合物（２）は、式（１）の化合物を、−４０℃
〜４８℃、好ましくは約Ｏ℃にて強酸、好ましくは硫酸
と反応させることによって製造する。

式（２）の化合物を、不活性有機溶媒、好ましくは四塩
化炭素（ＣＣＱ４）中、好ましくは還流温度にてハロゲ
ン化剤、好ましくはＮ−プロモスクシンイミド（ＮＢＳ
）および開始剤、好ましくは過酸化ジベンゾイルと反応
させて式（３）の化合物を得る。式（４）の化合物は、
式（３）の化合物をアセトンのような有機溶媒に溶かし
、好適な塩基、好ましくは炭酸カリウム（ＫｘＣＯｓ）
およびＮ−（炭素数１〜６のアルキル）一アミノアセト
アルデヒドジ（炭素数１〜４のアルキル）アセタール、
好ましくはメチルアミノアセトアルデヒドジメチルアセ
クールを加えることにより製造する。

式（４）の化合物を、無水トリ７ルオ口メタンスルホン
酸中、酸、好ましくはトリ７ルオロメタンスルホン酸と
反応させ、式（５）のエナミン化合物を得る。式（５）
の化合物を、テトラヒド口７ランのような不活性有機溶
媒中、還元剤、好ましくはジポランを用いて還元するか
、または接触還元を行ない、式（６）のペンズアゼビン
化合物を得る。

その後、式（６）の化合物を、好適な溶媒、好ましくは
酢酸中、強酸、好ましくは濃塩酸を用いて式（７）の化
合物に加水分解する。塩化チオニルのような好適な試薬
と反応させることにより、これら式（７）の化合物を酸
塩化物に変えて式（８）の化合物を得る。式（８）の化
合物を、アンモニア気体で飽和させた濃水酸化アンモニ
ウム溶液のようなアミンと反応させて式（９）のアミド
化合物を得る。式（９）の化合物を、テトラヒド口フラ
ンのような不活性有機溶媒中、還元剤、好ましくはジボ
ランと反応させ、式（１０）のペンズアゼビン−２−メ
チルアミン化合物を得る。

反応式πは、２　−Ｃ　Ｈ　！　Ｎ　Ｈ　Ｊが、Ｒ，Ｃ
ＯＲ”、ＣＯＮＲＲ”、Ｇｏ，Ｒ”またはＳＯｔＲ’で
あるＺ基により置換されている式（Ｉ）の化合物の合成
を示す。反応式Ｈにおいて、Ｘは式（１）の記載と同じ
であり、アゼピン環の窒素に結合したＲ基はメチル基で
示されている．反応式■によれば、式（ｌ１）、（１２
）および（１３）で例示されている型の化合物は、式（
１０）の化合物から得ることができる。

式（１１）の化合物は、式（１０）の化合物を、不活性
溶媒、例えば、テトラヒド口フラン中、トリエチルアミ
ンのような塩基の存在下、スチリルスルホニルクロリド
のような適宜置換したスルホニルクロリドと反応させる
ことにより製造し、所望のスルホンアミド誘導体（ｌ１
）を得る。

式（ｌ２）の化合物は、テトラヒド口フランのような好
適な溶媒中、トリエチルアミンのような塩基の存在下、
好適な八ロギ酸エステル、例えば、クロロギ酸ベンジル
またはクロロギ酸エチルで処理することにより、式（１
０）の化合物から製造する。

式（ｌ３）の化合物は、式（ｌＯ）の化合物を、テトラ
ヒド口フランのような不活性溶媒中、トリエチルアミン
のような塩基の存在下、酸塩化物、例えば、ヒドロシン
ナモイルクロリドまたはプロビオニルクロリドと反応さ
せることにより製造する。

式（１ｌ）、（１２）および（１３）の化合物をさらに
反応させ、２　−Ｃ　Ｈ　ｔＭ　Ｈ　ｚ基の窒素がさら
に置換された化合物を得る。式（ｌ４）の化合物がこの
一群の化合物の一例である。これらの生成物は、式（ｌ
３）の化合物を、ジメチルホルムアミドのような好適な
溶媒中、水素化ナトリウムのような塩基の存在下、ヨウ
化メチルまたはヨウ化アリルのような炭素数１〜６のア
ルキルのハロゲン化物または炭素数３〜５のアルケニル
のハロゲン化物でアルキル化しｔ；場合に形成される。

反応式■は、反応式■の式（１１）の化合物である式（
Ｉ）の置換２−（スルホンアミド）メチルの化合物を製
造する別の製造経路を示す。反応弐■において、Ｘは式
（Ｉ）の記載と同じであり、アゼピン環の窒素に結合し
たＲ基はメチル基で示されている。

反応弐■によれば、式（６）の化合物を、エチルエーテ
ルのような不活性溶媒中、好適な還元剤、好ましくは水
素化アルミニウムリチウム（ＬＡＨ）および塩化アルミ
ニウムに添加して式（ｌ５）の化合物を得る。式（１６
）の化合物は、塩化メチレンのような不活性溶媒中、塩
化チオニルのような好適なハロゲン化剤と反応させるこ
とにより式（ｌ５）の化合物から製造する。式（ｌ６）
の化合物におけるハライドは、ジメチルホルムアミドの
ような好適な溶媒中、塩基、好ましくは水素化ナトリウ
ムの存在下、Ｎ，２−ジメチルーｌ−プロパンスルホン
アミド（米国特許第４４５４　１３９号に記載の合成物
）のような適当に置換されたスルホンアミドにより置換
され、式（１７）の化合物を得る。

反応式Ｉ−■は、Ｒがメチルである式（１）の化合物の
製造概略を示す。Ｒがメチル以外である式（Ｉ）の化合
物は、窒素が所望によって置換されるように、反応式Ｉ
の式（４）の化合物の墓造に用いたＮ−（炭素数１〜６
のアルキノリアミノアセトアルデヒドジ（炭素数１〜４
のアルキル）アセタールを選択することによって形成さ
れる。また、Ｒがメチル以外である式（１）の化合物は
、Ｒがメチルである式（Ｉ）の化合物を、ハロギ酸アル
キル、好ましくは、クロロギ酸トリクロ口エチルと、約
５０゜Ｃ〜１００℃にて反応させることにより製造し、
カルバミン酸トリハロアルキルを得る．テトラヒドロフ
ランのような好適な有機溶媒に溶かしたこのカルバミン
酸エステルに、酸、好ましくは、酢酸および亜鉛粉末の
ような還元剤を加え、Ｒが水素である生成物を得る．つ
づいて、この生成物を、ハローＲ８化合物（Ｒ１は炭素
数２〜６のアルキルまたは炭素数３〜５のアルケニル）
と反応させ、Ｒが、各々、炭素数２〜６のアルキルまた
は炭素数３〜５のアルケニルである式（１）の化合物を
得る。

反応式Ｉにおいて出発物質として用いる置換フェノール
および炭素数１〜４のアルキルの２−ハロアセト酢酸エ
ステルは商業上入手可能であるか、または公知方法によ
り入手可能な物質から合成できる。反応式Ｉ〜■におい
て用いる反応体もまた、入手可能であるか、または公知
方法により入手可能な物質から合成することができる。

式（Ｉ）の遊離塩基の有用性を有する医薬上許容される
非毒性の酸付加塩は、当業者によく知られた方法により
無機または有機酸を用いて形成される。好適な酸の代表
例は、マレイン酸、フマール酸、安息香酸、アスコルビ
ン酸、パモ酸、スクシン酸、ビスメチレンサリチル酸、
メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロビ
オン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、
アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコ
ン酸、グリコール酸、ｐ−アミノ安息香酸、グルタミン
酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素ａ、ｉｓ、シ
クロへキシルスルフアミン酸、リン酸および硝酸である
。

式（Ｈの化合物は、σ−アドレノセプター拮抗剤である
ため、該化合物は、高血圧、肺動脈高血圧、うっ血性心
不全、心筋虚血、狭心症および末梢血管疾患を包含する
血管抵抗の変化が望ましい心臓血管疾患を治療するのに
有用である。式（Ｉ）の化合物はまた、良性前立膝肥大
、糖Ｒｆ！Ｉｉ，緑内障、眼高血圧、肥満症、結腸痙牽
、感応性Ｉｌ！症候群および便秘症を包含する胃腸運動
の障害、不能症およびうつ病および老人痴呆のような中
枢神経系疾患を治療するのに有用である。加えて、本発
明の化合物は、不適当な血小板凝集により生じる疾患を
治療するにおいて有用である。

本発明のある種の化合物のσ−アドレノセプター活性を
、以下に示すｉｎ　ｖｉｔｒｏ系を用いて測定しＩ；。

σ、アドレノセブター拮抗剤活性は、ウサギの大動脈を
用いて測定した。雄の二二一ジランド（Ｎｅｗ　Ｚｅａ
ｌａｎｄ）のホワイト・ウサギ（Ｗｈｉｔｅｔａｂｂｉ
ｔ）　（２〜４　ｋｇ）を頚部振盪により殺した。

胸部大動脈４ａｎ部を摘出し、冷却した（１０゜Ｃ）ク
レープスーヘンゼライト（Ｋｒｅｂｓ−Ｈｅｎｓｌｅｉ
Ｌ）溶液の皿に置いた。組織を脂肪および連結組織につ
いてぬぐい去り、長さが約３ｒｒｎのセグメントに切断
した。これらのセグメントを、０．２５ｍｍのタングス
テンワイヤーで構成されＩ；ハンガーを介して組織浴１
０ｍｌ２に吊り下げた。一方のハンガーを該浴の支持体
に固定し、他方を絹糸を介して応力一置換変換器に取り
付けた。

組織セグメントは、薬剤試験の２時間前に平衡状態とし
、その間、基底張力は２　ｇｍｌ：：維持しｔ；。

この平衡期間の間、組織を３０分間隔で洗浄した。

該クレープスーヘンゼライト溶液は、ニューロン摂取を
遮断するためコカイン（ｃｏｃａｉｎｅＸ　６μＭ）お
よびβアドレノセプターを遮断するためプロブラノロー
ル（ｐｒｏｐｒａｎｏｌｏｌＸ　Ｉ　ｐ　Ｍ）を含有レ
たゆ組織を、通常、該平衡期間中にノルエビ不フリン（
０．１μＭ）で一回攻撃し、生存能力をチェックした。

ノルエビネフリンに対する累積濃度一応答曲線を、各大
動脈セグメントにて得た。ノルエビネフリンを洗い流し
た後、試験すべきσアドレノセプター拮抗剤を該俗に加
えた。該組織を３０〜６０分間拮抗剤と接触させた後、
拮抗剤の存在下、ノルエビネフリン濃度一応答曲線を繰
り返した。ついで、該組織を再度洗浄し、１０倍高濃度
の拮抗剤を加えた。平衡（３０〜６０分間）後、該拮抗
剤の存在下にて第３のノルエビネフリン濃度一応答曲線
を測定した。

拮抗剤についての受容体解離定数（Ｋｌ）を、関連式： （ファーチゴット・アール・工７　（　Ｆ　ｕｒｃｈｇ
ｏＬｔ，　Ｒ　．Ｆ．）、ハンドブック・オブ・ニクス
ベリメンタル・ファーマコロジイ（Ｈａｎｄｂｏｏｋ　
ｏｆ　ＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＰ　ｈａｒｍａｃｏ！
ｏｇｙ）、エイチラーら（　Ｅ　ｉｃｈｌｅｒ，ｅｔ　
ａｔ　．）編、２　８　３−３　３　５頁（スプリンガ
−（　Ｓ　ｐｒｉｎｇａｒ）１９７２））を用いて測定
しｊ；。各拮抗剤濃度にて得られたＫ．値を平均して各
実験での平均Ｋ，を得た。

化合物のａ，アドレノセプター桔抗剤活性を、単離した
過冷モルモットの左心房を用いて測定した。簡巣に、ベ
ントバルビタールー麻酔した雄のモルモットから心臓を
摘出した。左心房を分離し、外来組織なく切開し、過冷
チャンバー２ｍＱに封入した。該組織は３０バルス／分
にて整調され、交感神経をフィールド刺激により６分間
隔にて興奮させた。神経刺激に対する応答は、基底収縮
と神経刺激後のピーク収縮の間の収縮応力における差異
として測定する。Ｂ−ＨＴ９２Ｑ（公知のα２作動剤）
に関する濃度一応答曲線は、各連続刺激後、Ｂ−ＨＴ９
２θの濃度を増加して投与することにより作成される。

ついで、組織を試験すべきα−７ドレノセプター拮抗剤
と共に３０分間過冷却し、拮抗剤の存在下にてＢ−ＨＴ
９２０濃度一効果曲線を繰り返した。データーは前記と
同様にＫ１″として記録する。さらに、この試験系の細
部は、ヒーブル・ジェイ・ビイおよびアール・ジイ・ベ
ンドレトン（Ｈ　ｉｅｂｌｅ，　Ｊ　．　Ｐ　．および
Ｒ　．　Ｇ　．　Ｐ　ｅｎｄｌｅＬｏｎ）、アーカイブ
ス・オブ・ファーマコロジイ（Ａｒｃｈ．Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ．），　　３０９　：　２　１７〜２２４　（１
　９７９）に示されている。

α，アドレノセプター拮抗剤受容体活性は、試験系とし
てイヌの伏在静脈（Ｄ　Ｓ　Ｖ）を用いて測定した。こ
の試験系は好適な調製例で示されており、シナプス後部
ａｍ（ａ３）アドレノセプターを特徴とする；サリバン
・エイ・ティーおよびジイ・エム・ドリュ（　Ｓ　ｕｌ
ｌｉｖａｎ，　Ａ　．　Ｔ　．およびＧ．Ｍ．ｐｒｅｙ
）、アーカイブス・オプ・７アーマコロジイ．主上土：
２４９〜５８Ｃ１９８０＞。この試験系は、麻酔したイ
ヌから外側伏在静脈を摘出し、該静脈を長さが４■のセ
グメントに切断することにより調製する。セグメントを
、単離したウサギ大動脈における記載のように封入する
。

本発明の化合物のａ，アドレノセブター拮抗剤活性を、
該試験化合物により誘発された特異作動剤の用量一応答
曲線におけるシフトを測定することにより決定する。α
，、α，作動剤、Ｂ−｝｛Ｔ９２０を、第１表に列挙し
た化合物を試験するのに用いた。

前記のｉｎ　ｖｉｔｒｏ試験系を用いて試験した代表的
な式（Ｉ）の化合物を＄１表に列挙する。各試験化合物
は、１以上のζ−アドレノセプターサブタイプにて拮抗
活性を有することが見いだされた。

第　　　１　　　表 Ｎ−（（７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒド口−
４−メチノレフｏ［４．３．２−ｅ　ｆ］［３］べ冫ズ
アゼピンー２−イル）メチル］−２−メチルプロパンス
ルホンアミド； ７−クｅＴｅ＋−３．４，５．８−テトラヒドｏ−４−
７１チルフ口［４，３．２−ｅ　ｆｌ［３］べ冫ズアゼ
ピンー２−メタンアミン； Ｎ−［（７−クロロ−３．４．５．６−テトラ辷ドロー
４−メチルフロ［４，３．２−ｅ　ｆ］［３］ペンズア
ゼビン−２−イル）メチル１ベンゼンプロパンアミド；
Ｎ−［（７−クロロー３．４，５．６−テトラヒド口−
４−メチルフロ［４，３．２−ｅ　ｆｊ［３］ベンズア
ゼビン−２−イル）メチル１−２−７エノキシアセトア
ミド；Ｎ−［（７−クロロ−３．４，５．６−テトラヒ
ド口−４＝メチル７口［４，３．２−ｅ　ｆ］［３］ペ
ンズアゼビン−２−イル）メチル］カルバミン酸フェニ
ルメチルエステル； Ｎ−［（７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒドロ−
４−メチル７口［４，３．２−ｅ　ｆｌ［３］ペンズア
ゼヒン−２−イノＬ，）メチル］カルバミン酸エチルエ
ステル；Ｎ−［（７−クロロ−３．４．５．６−テトラ
ヒドロ−４−メチルフロ［４．３．２−ｅ　ｆｌ［３］
ペンズアゼピン−２−イル）メチル］一Ｎ−メチル力ル
バミン酸エチルエステル； Ｎ−［（　７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒド口
−４一メチル７口［４，３．２−ａ　ｆｌ［３］ベンズ
アゼピン＝２−イル）メチルｊプロパンアミド；Ｎ−［
（７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒド口−４一メ
チル７ｏ（４，３．２−ｅ　ｆｌ［３］ペンズアゼビン
−２−イル）メチル］−Ｎ−メチルプロパンアミド；お
よび Ｎ−［（７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒド口−
４−メチルフ’［４，３．２−ｅ　ｆ］［３］ベンズア
ゼビン−２−イル）メチル１ベンズアミド。

本発明のある種の化合物の杭高血圧活性を、自発的高血
圧ラットのモデルを用いて測定した。このｉｎ　ｖＬｖ
ｏ試験の細部は、ロエスラー・ジェイ・エムら（Ｒｏｅ
ｓｌｅｒ，　Ｊ　．Ｍ．，　ｅｔ　ａｌ．）、ジャーナ
ル・オブ・ファーマコロジイ・アンド・エクスペリメン
タル−セラビューティックス（　Ｊ　．　Ｐ　ｈａｒｍ
ａｃｏｌ　．　Ｅ　ｘｐ−Ｔｈｅｒ．），２３６：１−
７（１　９８６）に示されている。

化合物を医薬担体と共にカプセル、錠剤または注射調製
物のような都合のよい投与形に配合した場合、新規な医
薬組成物が得られる。標準的な固体または液体医薬担体
を用いることができる。固体担体は、澱粉、ラクトース
、硫酸カルシウムニ水和物、白土、シュークロース、タ
ルク、ゼラチン、寒天、ベクチン、アカシア、ステアリ
ン酸マグネシウムおよびステアリン酸を包含する。液体
担体は、シロップ、落花生油、オリーブ油、セイライン
および水を包含する。同様に、担体または希釈剤は、単
独で、またはワックスと共に、モノステアリン酸グリセ
リルまたはジステアリン酸グリセリルのようないずれの
長期放出物質を包含してもよい。固体担体の量は広範に
変わるが、好ましくは、投与単位当たり、約２５ｍｇか
ら約１ｇである。液体担体を用いる場合、該調製物はシ
ロップ、エリキシル、エマルジョン、ソフトゼラチンカ
プセル、滅菌注射液体または水性もしくは非水性液体懸
濁液もしくは溶液の形態である。

医薬調製物は、錠剤形では、混合し、顆粒化し、要すれ
ば圧縮するか、または混合し、充填し、適宜該成分を溶
かすことからなる製薬化学の通常の方法に従い製造し、
所望の経口または非経口生成物を得る。

医薬投与単位における本発明の化合物の投与量は、活性
化合物０．０　１〜１０ｔ）ｍｇ／ｋｇ，好ましくは０
．１〜５０ｍｇ／ｋｇの範囲から選択した効能を有する
非毒性量である。選択用量を、１日に１〜４回、治療を
必要とするヒト患者に、経口的、直腸的、局所的、吸入
により、または注射により、または点滴により連続的に
投与する。しかしながら、患者にとっては経口投与が都
合がよいため、経口投与が好ましい。

罠皇！ 次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例ｌ ７−ク四ロ−３．４，５．６−テトラヒド口−４−メチ
ルフロ［４．３．２−ａ　ｆ］［３］ペンズアゼビン−
２一カルボン酸エチル ｉ）２（４−クロロフェノキシ）アセ１・酢酸エチノレ 鉱油中、水素化ナトリウムの６０％分散液４０ｇ（１モ
ル）を乾燥石油エーテルで洗浄し、乾燥トルエン７００
ｍｌ２に懸濁させた。該懸濁液をアルゴン下にて撹拌し
、滴下した乾燥トルエン３０〇一中の４−クロロフェノ
ール１２８．６ｇ（１モル）の溶液と注意して反応させ
た。得られた懸濁液を１時間撹拌し、８０℃に加温し、
滴下した２−クロロアセト酢酸エチル１６５ｇ　（１モ
ル）と反応させて内部温度を８０〜８５゜Ｃの間に維持
した。

得られた溶液を８０℃にて４時間撹拌し、冷却し、氷で
注意して旭理した。有機相を水（３Ｘ２００一）、ｌＯ
％水酸化ナトリウム（２Ｘ７５−）．．水（２０ｍｌ２
）およびブライン（１００−）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムを用いて乾燥させ、濾過して濃縮した。得られた油
状物を真空下にて留去し［沸点１２６〜１３２℃（０．
１＋ｏｍ）］　、２−（４−クロロ７エノキシ）アセト
酢酸エチル９５ｇ（収率３７％）を得た。

ｉｊ）５−ク四ロ−３−メチル−２−ベンゾフランヵル
ボン酸エチル ２−（４−ク四ロフェノキシ）アセト酢酸エチル９０．
３ｇ　（０．３５３モル）を、０゜Ｃにて撹拌した硫酸
２４０−に滴下した。得られた懸濁液をＯ″Ｃにて３．
５時間撹拌し、クラッシュ氷上に注ぎ、該混合物を０．
５時間撹拌した。該混合物をトルエンで抽出し、有機相
を５％炭酸水素ナトリ９ムおよび水で洗浄した。有機相
を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して濃縮した。粗
製生成物をシクロヘキサンから再結晶し、５−クロロ−
３一メチルー２−ベンゾフランカルポン酸エチル５４．
５ｇ（収率６５％）を得た。融点８０〜８２℃。

ｉ）３−プロモメチル−５−クロロ−２−ベンゾフラン
カルボン酸エチル 四塩化炭素７５０ｍｌ２、５−クロロ−３〜メチル−２
一ベンゾフランカルボン酸エチル５２．５ｇ（０．２２
モル）、Ｎ−プロモスクシンイミド３９．１５ｇ（０．
２２モル）および過酸化ベンゾイル０．４ｇの混合物を
ｌＯ時間撹拌して還流した。該混合物を冷却し、濾過し
、濾液を濃縮した。粗製生成物をヘキサンから再結晶し
、３−プロモメチル−５−クロロ−２−ベンゾフランヵ
ルボン酸エチル５２、８ｇ（収率７６％）を得た。融点
１１２〜１１４℃。

ｉｖ）５−クロロ−３４Ｎ−（２．２−ジメトキシエチ
ル）Ｎ−メチル（アミノメチル）］−２−ベンゾフラン
カルボン酸エチル 乾燥アセｊ・ン６０〇一中、３−プロモメチル−５一ク
ロロ−２−ベンゾフランヵルポン酸エチル５２７５ｇ　
（０．１６８モル）、メチルアミノアセ１・アルデヒド
ジメチルアセタール１９．０ｇ　（０．１６７モル）お
よび炭酸カリウム４５ｇの混合物を、アルゴン下にて３
０分間撹拌し、濾過して濾液を蒸発させた。残渣をエチ
ルエーテルと水の間に分配し、有機相を硫酸マグネシウ
ムで乾燥させ、濾過し、濃縮して５−クロロ−３−［Ｎ
−（２．２−ジメトキシエチル）一Ｎ−メチル（アミノ
メチル）］−２−ベンゾ７ランカルボン酸エチルを得た
。融点５８〜６０℃。

ｖ）７−クロロ−３，４−ジヒドロ−４−メチル７口［
４，３．２−ｅ　ｆ］［３］ペンズアゼビン−２−カル
ボン酸エチル ５−クロロ−３−［Ｎ−（２．２−ジメトキシエチル）
一Ｎ−メチル（アミノメチル）］−２−ベンゾフランカ
ルボン酸エチル８．５ｇ（２４ミリモル）を、水浴中、
アルゴン下にて撹拌した無水トリフルオロメタンスルホ
ン酸３ＩＩ１２およびトリフルオロメタンスルホン酸３
Ｍの混合物に、１０分間にわたって滴下し、内部温度を
２５〜３０゜Ｃの間に維持した。

該混合物を０．５時間撹拌し、エチルエーテル７５０−
および氷水２００−の撹拌混合物中に注ぎ、水相を炭酸
カリウムで注意してｐＨ９．５に塩基性化した。該相を
分離し、水相をエチルエーテル（２Ｘ２００ｍ）で抽出
した。有機相を合し、硫議マグネシウムで乾燥させ、濾
過し、濃縮して７−クロロ−３．４−ジヒドロ−４−メ
チル７口［４．３．２−ｅｆｌ［３］ペンズアゼピン−
２−カルボン酸エチルを得た。

ｖｉ）７−クロロ−３．４，５．６−テトラヒド口−４
一メチノレフ口［４，３．２−ｅ　ｆｌ［３］ペンズア
ゼピン＝２−カルボン酸エチル 乾燥テトラヒド口７ラン５〇一中、７−クロロー３．４
−ジヒドロ−４−メチルフロ［４　．３　．２−ｅ　ｆ
　］［３１ベンズアゼピン−２−カルボン酸エチルの溶
液を、テトラヒドロ７ラン中のボラン（ＩＭ，１００ｍ
、０．１モル）に加え、アルゴン下、０℃にて撹拌した
．得られた溶液を３．５時間還流し、冷却し、エタノー
ルで注意して処理して蒸発させた。残渣を無水エタノー
ル１２５一中にて１．５時間還流して濃縮した。残りの
油状物をエチルエ一テル５００艷と共に撹拌し、該混合
物を濾過しｔ；。濾液を塩化水素で処理し、得られた固
体をエタノールから再結晶し、７−クロロ−３．４．５
．６−テトラヒド口−４−メチル７ｅｌ［４．３．２−
ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼビン−２−カルポン酸エチル
・塩酸塩を得た。融点２４４〜２４７℃。

実施例２ 塩化７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒド口−４−
メチル７口［４，３．２−ｅ　ｆ］［３］ペンズアゼビ
ン＝２−カルポニル 氷酢酸８２ｍｌ２中の実施例１にて製造した７−クロロ
ー３．４，５．６−テトラヒド口−４−メチル７口［４
３．２−ａ　ｆ］［３］ペンズアゼビンーカルボン酸エ
チル５．２ｇ　（１　７．５ミリモル）および６Ｎ塩酸
の混合物を、５時間撹拌しながら還流した。混合物を、
真空下、５０℃にて濃縮し、トルエンと共沸混合し、固
体として該カルボン酸・塩酸塩を得、それを塩化チオニ
ル５００ｄ中にて２．５時間還流した。該反応溶液を濃
縮し、塩化チオニルを除去し、残渣を塩化メチレンと共
沸混合し、塩化７一クロロ−３　　４．５．６−テトラ
ヒド口−４−メチル７口（４　．３　．２−ｅ　ｆ　０
３１ベンズアゼビン−２−カルボニル６ｇ（収率１００
％）を得た。

実施例３ ７−クロロ−３．４，５．６−テトラヒド口−４−メチ
ル７口［４．３．２−ｅ　ｆｌ［３］ベンズアゼピン−
２一力ルポキシアミド ドライアイス／アセトン浴中、テトラヒド口７ラン２０
０一中の実施例２にて製造した塩化７−クロロー３．４
．５．６−テトラヒドロ−４−メチル７口［４．３．２
−ｅ　ｆ］［３］ペンズアゼビン−２−カルボニル５ｇ
（１５．６ミリモル）の混合物に、無水アンモニア気体
を１５分間吹き込んだ。該混合物を室温にて２時間撹拌
させて濃縮した。残渣を１０％水酸化ナトリウム溶液５
−でトリチュレーシッンし、濾過して７−クロロ−３．
４．５．６−テトラヒド口−４−メチル７ロ［４，３．
２−ｅ　ｆ］［３］ペンズアゼピン−２−カルポキシア
ミド３．２ｇ（収率７８％）を得た。融点２３０℃。

実施例４ ７−クロロー３．４．５．６−テトラヒド口一Ｎ，Ｎ４
−トリメチル７口［４，３．２−ｅ　ｆ］［３コベンズ
アゼビン−２−カルボキシアミド 塩化メチレン３０ｌＩＩ２中、Ｏ℃での実施例２にて製
造した塩化７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒドＬ
ｆｆ−４−メチル７口Ｅ４．３．２−ｅ　ｆコ［３］ペ
ンズアゼピンー２−カルボニルの混合物に、ジメチルア
ミンを５分間吹き込んだ。得られた溶液を１時間撹拌し
、１０％水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上にて乾燥させた。溶媒を諏去し、７−クロロー３
．４．５．６−テトラヒド口一Ｎ，Ｎ，４−トリメチル
７口［４　，３　．２−ｅ　ｆ　Ｈ３］ペンズアゼビン
−２−カルボキンアミドＯ．１５ｇ（収率８２％）を得
た。

実施例５ ７−クロロー３．４，５．６−テトラヒド口−４−メチ
ルフｔ７［４．３．２−ｅ　ｆｌ［３］ベンズアゼビン
−２−メタンアミン テトラヒド口７ラン２〇一中、実施例３にて製造した７
−ク口ロー３．４．５．６−テトラヒド口−４−メチル
フ”７［４，３．２−ｅ　ｆ］［３］ペンズアゼビン−
２−カルポキシアミド２．５ｇ　（９．４ミリモル）の
溶液に、ジポランＩＭ（ｔｏミリモル）を添加した。該
混合物を３時間還流し、ついでメタノールｌＯＩＩＩＩ
２および希塩酸ＩＱｍｌ２で旭理した。該混合物を３０
分間還流し、室温にて一夜撹拌した。

白色塩酸塩としての生成物が該混合物から沈澱し，、７
−クロロ−３．４．５．６−テトラヒド口−４−メチル
フＯ［４．３．２−ｅ　ｆ］［３］ペンズアゼピン−２
−メタンアミン２．３ｇ（収率７３％）を得ｔ；。融点
２３０℃。

実施例６ Ｎ−［（７−クロロ−３．４，５．６−テＩ・ラヒドロ
−４−メチル７口［４．３．２−ｅ　ｒｌ（３］ベンズ
アゼビン−２−イル）メチル１ベンゼンプロパンアミド
テトラヒド口フラン６一中、０〜５℃にて、．実施例５
にて製造した７−クロロ−３．４，５．６−テトラヒド
口−４−メチル７口［４，３．２−ｅ　ｆｌ［３）ベン
ズアゼビン−２−メタンアミン・塩酸塩０．５ｇ（２，
０ミリモル）８よびトリエチルアミン１．１ｄ　（７．
９ミリモル）の溶液に、塩化ヒドロシンナモイル０．３
ｍｌ２　（１．９　８ミリモル）の溶液を５分間にわノ
；って滴下した。該反応混合物を水浴にて３０分間撹拌
し、氷冷した５％炭酸水素ナトリウム溶液８０−でクエ
ンチした。生成物を酢酸エチルに抽出した。抽出物を蒸
発させ、粗製生成物０．６ｇ（収率７９％）を得た。シ
リカ上のクロマトグラフィー（垣化メチレン中、４％メ
タノール）に付し、Ｎ−［（７−クロロ−３．４．５．
６−テトラヒド口−４−メチル７口［４．３．２−ｅ　
ｆｌ［３］ペンズアゼビン−２−イル）メチル］ベンゼ
ンブロバンアミド０．４２ｇ（融点１４１〜１４３℃）
を得た。

実施例７ Ｎ−［（７−クロロ−３．４．５．８−テトラヒド口−
４一メチルフｅｆｆ［４．３．２−ｅ　ｆ］［３］ベン
ズアゼビン−２−イル）メチル１−２〜７エノキシアセ
トアミド水浴中、テトラヒド口フラン２５一中の実施例
５にて製造した７−クロロー３．４．５．６−テトラヒ
ド口−４−メチル７口［４．３．２−ｅ　ｆ］［３］ペ
ンズアゼビン−２−メタンアミン・塩酸塩０．５７ｇぐ
１７７ミリモル）およびトリエチルアミン１−の懸濁液
に、塩化７エノキシアセチル０．２８ｍ４（２．０ミリ
モル）を滴下した。水浴を取り外した後、該混合物を室
温にて一夜撹拌し、氷水でクエンチしてエチルエーテル
で抽出した。合した抽出物を硫酸マグネシウム上にて乾
燥させ、蒸発させて油状物０．３ｇ（収率４４％）を得
、それを塩化メチレン中の３％メタノールで溶出するシ
リカゲルのフラッシュクロマトグラフィーに付した。残
渣をインプロバノールでトリチュレーションし、Ｎ−［
（７−ク四ロ−３．４，５．６−テトラヒド口−４−メ
チル７口（４．３．２−ａ　ｆｌ［３］ペンズアゼビン
−２−イル）メチル１−２−７エノキシアセトアミドを
得た。融点１２６〜１２７℃。

実施例８ Ｎ−［（７−クロ四−３．４，５．６−テトラヒド口−
４−メチル７口［４，３．２−ｅ　ｆｌ（３１ベンズア
ゼビン−２−イル）メチル１カルバミン酸フェニルメチ
ルエステル 氷浴中、テトラヒド口フラン６．０ｍｌ２中の実施例５
にて製造した７−クロロー３．４．５．６−テトラヒド
口−４−メチル７口［４，−３．２−ｅ　ｆ］［３］ペ
ンズアゼビン−２−メタンアミン・塩酸塩０．５ｇ　（
２．０ミリモル）およびトリエチルアミン１．１−の溶
液に、テトラヒドロフラン２一中のクロロギ酸ベンジル
０．２’Ｍ（１．９３ミリモル）の溶液を４分間にわた
って滴下した。該反応混合物を４０分間撹拌し、冷却５
％炭酸水素ナトリウム溶液８０−でクエンチして酢酸エ
チルで抽出した。合した抽出物を飽和塩化ナトリウム溶
液で洗浄し、硫酸ナトリウム上にて乾燥させ、蒸発させ
て褐色油０．７３ｇを得、それを塩化メチレン中の２％
メタノールで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマ
トグラフィーに付し、Ｎ−［（７−クロロ−３．４，５
．６−テトラヒド口−４−メチル７口［４．３．２−ｅ
ｆｌ（３］ベンズアゼピン−２−イル）メチル１カルバ
ミン酸７エニルメチルエステル０．２７ｇ（収率３７％
）を得た。融点１１２〜１１５℃。

実施例９ Ｎ−［（７−クロロ−３．４，５．６−テトラヒド口−
４−メチル７口（４，３．２−ｅ　Ｎ［３］ペンズアゼ
ピン−２−イル）メチル１カルバミン酸エチルエステル
テトラヒドロフラン１〇一中、５℃の実施例５にて躯遺
した７−クロロー３．４，５．６−テトラヒド口−４−
メチル７口［４．３．２−ｅ　ｆｌ［３］ペンズアゼピ
ン−２−メタンアミン・塩酸塩０．７４ｇ（３．０ミリ
モル）およびトリエチルアミン１．７−の磁石で撹拌さ
せた溶液に、クロロギ酸エチル０．３ｄ　（３．０ミリ
モル）をゆっくりと添加した。

０．５時間後、該混合物を５％炭酸水素ナトＩＪウム溶
液ｌ００−でクエンチして酢酸エチル（２Ｘ５０−）で
抽出した。合した有機抽出物を水および飽和塩化ナトリ
ウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させ、
蒸発させて褐色固体０．８３ｇ（収率８６％）を得た。

粗製生成物を塩化メチレン中の３．５％エタノールで溶
出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ７イーに
より精製し、Ｎ−［（７−クロロ−３．４．５．６−テ
トラヒド口−４−メチルフロ［４　，３　．２−ｅ　ｆ
　］［３］ベンズアゼビン−２−イル）メチル１カルバ
ミン酸エチルエステルを得た。融点１４９〜１５１″Ｃ
．実施例ｌＯ Ｎ−［（７−クロロ−３．４，５．６−テトラヒド口−
４−メチル７口［４　．３　．２−ｅ　ｆ　］［３］ベ
ンズアゼビン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル力ルバ
ミン酸エチルエステル ジメチルホルムアミド６一中、実施例９にて製造したＮ
−［（７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒド口−４
−メチル７口［４．３．２−ｅ　ｆ］［３］ペンズアゼ
ピン−２−イル）メチル］カルバミン酸エチルエステル
０．６７ｇ（２．１ミリモル）の溶液を、０℃にて水素
化ナトリウム（油中、５０％分散液、０．２ｇ、４−２
ミリモル）と反応させた。ついで、ジメチルホルムアミ
ドｌ一中、ヨードメタン０．１４ｇ（２．２ミリモル）
の溶液を加えｔ；。得られた混合物を、水浴中にてｌＳ
分間撹拌し、冷却５％炭酸水素ナトリウム溶液１００−
でクエンチし、酢酸エチルおよびヘキサン（７５／１５
＝ｖ／　ｖ１２　Ｘ　５　０ｎ＋４）で抽出した。合し
た抽出物を水（２Ｘ１５ｍＱ）および飽和塩化ナトリウ
ム溶液（ｌＸｌ５ｎ＋Ｍ）で洗浄し、硫酸マグネシウム
上にて乾燥させ、蒸発させて油状物０．６９ｇ（収率８
４％）を得た。酢酸エチル中の１％エタノールで溶出す
るシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ７イーに付し
、Ｎ−（（７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒド口
−４−メチル７口［４，３．２−ｅ　ｆ］［３］ペンズ
アゼピン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル力ルバミン
酸エチルエステル０．３２ｇを得た。融点１９９〜２０
０゜Ｃ０ 実施例１ｌ Ｎ−［（７−クロロ−３．４，５．６−テトラヒド口−
４一メチル７口［４　．３　．２−ｅ　ｆ　］［３］ペ
ンズアゼビン−２−イル）メチル１プロパンアミド テトラヒド口７ランｌ２一中、５℃の実施例５にて製造
した７−ク口ロー３．４，５．６−テトラヒド口−４−
メチルフロ［４．３．２−ｅ　ｆｌ［３］ベンズアゼビ
ン−２−メタンアミン・塩酸塩０．８ｇ　（３．２ミリ
モル）およびトリエチルアミン１．８ｍｌ２（１２．４
ミリモル）の磁石で撹拌した溶液に、５℃にてテトラヒ
ド口フラン３一中の塩化プロビオニル０．２！Ｍ　（３
．２８ミリモル）の溶液をゆっくりと添加した。得られ
た混合物を１時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの冷却溶
液中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合した抽出物を水
、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム
上にて乾燥させた。蒸発後に得られた残渣を、塩化メチ
１／ン中の３．５％メタノールで溶出するシリカゲル上
のフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、Ｎ−［
（７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒド口−４−メ
チルフロ［４，３．２−ｅ　ｆｌ［３ゴベンズアゼビン
−２−イル）メチノレ１プロパンアミド０．７ｇ（収率
７ｌ％）を得た。融点１５７．５〜１６０℃。

実施例ｌ２ Ｎ−［（７−クロロ−３．４，５．６−テトラヒド口−
４−メチルフ！：７　［４　．３　．２−ｅ　ｆ　］［
３］ベンズアゼビン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチル
ブロバンアミドジメチルホルムアミド８１ＩＩｌ２中、
アルゴン下、寅施例１１にて製造したＮ−［（７−クロ
ロ−３．４．５．６−テトラヒド口−４−メチルフロ［
４　，３　．２−ｅ　ｆ　］［３］ペンズアゼビン−２
−イル）メチル１プロパンアミド０．４２ｇ　（１．４
ミリモル）の撹拌溶液に、鉱油中に分散させた水素化ナ
トリウムＯ−１ｇ（２３ミリモル）を室温にて添加した
。ｌ５分後、該反応混合物を０℃に冷却し、ヨードメタ
ン溶液０．１ＩＩｌ！（１．３ミリモル）を５分間にわ
たって添加した。該混合物を炭酸水素ナトリウムおよび
飽和塩化ナトリウムの冷却溶液中に注いだ。水相を酢酸
エチルで抽出し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させて蒸
発させた。塩化メチレン中の４％エタノールで溶出した
シリカゲル上のフラッシュクロマトグラ７イーに付し、
Ｎ−［（７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒド口−
４−メチルフｌ：＋［４，３．２−ｅ　ｆ］［３］ペン
ズアゼビン〜２−イル）メチル］−Ｎ−メチルプロパン
アミド０．１４ｇ（収率３ｌ％）を得た。

融点１９５〜１９８℃。

実施例ｌ３ Ｎ−１：（７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒドご
−４−メチル７口［４　，３　．２−ｅ　ｆ　］［３］
ベンズアゼビンー２−イル）メチル１ベンズアミド 塩化メチレン３一中、５℃の実施例５にて製造した７−
クロロ−３．４，５．６−テトラヒド口−４−メチルフ
ロ［４，３．２−ｅ　ｆｌ［３］ペンズアゼピン−２−
メタンアミン・塩酸塩０．２５ｇ（１．０ミリモル）お
よびトリエチルアミン０．４　３ｍｉ２　（３．１ミリ
モル）の磁石で撹拌した溶液に、塩化メチレン２，５一
中の塩化ベンゾイル０．１　５ｍｌｍ　（１．３ミリ七
ノリの溶液を、５℃にてゆっくりと添加した。得られた
混合物を室温にて２時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの
冷却溶液８一中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。合し
た抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸
マグネシラム上にて乾燥させた。蒸発後に得られた残渣
０．４７ｇを、塩化メチレン中の３．５％メタノールで
溶出するシリカゲル上の７ラッシュクロマトグラフィー
により精製し、Ｎ−［（７−クロロ−３．４，５．６−
テトラヒドＩ：ｌ−４−メチルフｅｙ（４，３．２−ｅ
　ｒｌ［３］べ・ンズアゼビンー２−イル）メチル１ベ
ンズアミド０．１５ｇ（収率４４％）を得、それを対応
する塩酸塩に変えた。融点１３５〜１３７℃。

実施例ｌ４ ７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒド口−４−メチ
ルフＯ［４，３．２−ｅ　ｆ］［３］ペンズアゼビン−
２−メタノール 水浴中、無水ジエチルエーテル２８０−の無水塩化アル
ミニウム３−３ｇ（２４ミリモル）の懸濁液に、水素化
アルミニウムリチウム２−７ｇ（７０ミリモル）を少し
づつ加えた。該混合物を水浴温度にて９０分間撹拌し、
無水ジエチルエーテル２００ｍｌ２中、実施例ｌにて製
造した７−クロロ〜３４．５．６−テトラヒド口−４−
メチル７口［４，３．２−ｅｆｌ［３］ペンズアゼピン
−２−カルボン酸エチル１０ｇ（３４ミリモル）の溶液
を４５分間にわたって加えた。得られた白色懸濁液を５
０分間撹拌し、水４ＩＩＩＩ２、ｌＯ％水酸化ナトリウ
ム溶液４−および水４−を遭統的に注意して添加した。

混合物を工一テル５００−で希釈して濾過した。濾液を
蒸発させ、７−クロロー３．４．５．６−テトラヒド口
−４−メチルフロ［４。３　．２−ｅ　ｆ　］［３］ベ
ンズアゼピン−２−メタノール６．１ｇ（＊率７２％）
を得た。

実施例１５ ２−クロロメチル−７−クロロ−３．４，５．６−テト
ラヒドロ−４−メチル７口［４．３．２−ｅ　ｆｌ［３
］ベンズアゼビン 塩化メチレン１５０ｍｌｍ中、０℃の実施例ｌ４にて製
造しｔ二７−クロロ−３．４，５．６−テトラヒド口−
４−メチル７口［４，３．２−ｅ　ｆｌ［３］ベンズア
ゼビン−２−メタノール６．０ｇ（２４．０ミリモル）
の懸濁液に、塩化チオニル１５０ｍｌ２を１５分間にわ
たって添加した。混合物を蒸発させて２−クロロメチル
−７−クロロ−３．４，５．６−テトラヒドロー４−メ
チル７口［４，３．２−ｅ　ｆ］［３］ペンズアゼビン
・塩酸塩７．３ｇ（収率９９％）を得た。

実施例ｌ６ Ｎ−［（クロロ−３．４．５．６−テトラヒド口−４一
メチル７口［４．３．２−ｅ　ｆｌ［３］ペンズアゼビ
ン−２−イル）メチル］−２−メチルプロパンスルホン
アミド ジメチルホルムアミド６一中、Ｎ，２−ジメチルーｌ−
グロバンスルホンアミド０．３　ｇ　（２．０ミリモル
、米国特許第４４５４１３９号）の磁石で撹拌した溶液
に、鉱油中、水素化ナトリウムの５０％分散液０．２　
６　ｇ　（５．３　１ミリモル）にゆっくりと添加した
。水素気体発生が沈静化した後、実施例１５にて製造し
た２−クロロメチル−７−ク四ロ−３．４，５．６−テ
トラヒド口−４−メチル７口［４，３．２−ｅｆＨ３］
ベンズアゼピン・塩酸塩０．４２ｇ（１．３８ミリモル
）を少しづつ添加した。得られた混合物を室温にて１時
間撹拌し、氷水ｌ０〇一中に注ぎ、酢酸エチルで抽出し
た。合した抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させた。蒸発後に得ら
れた残渣０．４７ｇを、酢酸エチル中の０．３％エタノ
ールで溶出するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラ
フィーにより精製し，Ｎ−［（７−クロロ−３．４．５
．６−テトラヒド口−４−メチルフロ［４，３．２−ｅ
　ｆ］［３］ペンズアゼピン−２−イル）メチル１−２
−メチルプロパンスルホンアミド０．２６ｇ（収率４８
％）を得た。融点１０１−１０３℃。

実施例ｌ７ Ｎ−［（７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒドロ−
４−メチルフロ［４，３．２−ｅ　ｆ］［３］ペンズア
ゼビン−２−イル）メチル］−２−７エニルエテンスル
ホンアミド テトラヒド口７ラン２５一中、５゜○の実施例５にて製
造した７−クロロー３．４．５．６−テトラヒド口−４
−メチルフロ［４．３．２−ｅ　ｆｌ［３］ペンズアゼ
ビン−２−メタンアミン・塩酸塩１．５ミリモルおよび
トリエチルアミン２．５ミリモルの磁石で撹拌した溶液
に、テトラヒド口フラン２．５ｄ中のスチリルスルホニ
ルクロリドＬ．Ｓミリモルの溶液をゆっくりと添加する
。得られた混合物を室温にて２時間撹拌し、炭酸水素ナ
トリウムの冷却溶液８ｔＩＩ２中に注ぎ、塩化メチレン
で抽出する。合した抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシ
ウム上にて乾燥させ、濃縮してＮ−［（７−ク四ロ−３
．４．５．６−テトラヒドロー４−メチル７ロ［４，３
．２−ｅｆｌ［３］ペンズアゼピン−２−イル）メチル
］−２−７二二ルエテンスルホンアミドを得る。

実施例ｌ８ Ｎ−［（７−クロｅ＋−３．４．５．６−テトラＩ：’
７ａ−４ーメチル７口（４，３．２−ｅ　ｆｌ［３］ペ
ンズアゼビンー２−イル）メチル］−２−ベンゼンエタ
ンスルホンアミド スチリルスルホニルクロリドの代わりに２−７エネチル
スルホニルクロリドを用い、実施例ｌ７の一般操作に従
ってＮ−［（７−クロロー３．４．５．６−テトラヒド
ロ−４−メチル７口［４　，３　．２−ｅ　ｆ　］［３
］ベンズアゼピン−２−イノレ）メチノレ］−２−ベン
ゼンエタンスルホンアミドを得る。

実施例ｌ９ Ｎ−（（７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒド口−
４−メチノレｙａ〔４．３．２−ｅ　ｆＨ３］ベンズア
ゼビン−２−イル）メチル】−２−ベンゼンスルホンア
ミドスチリルスルホニルクロリドの代わりにベンゼンス
ルホニルクロリドを用い、実施例ｌ７の一般操作に従っ
てＮ−［（７−クロロ−３．４，５．６−テトラヒド口
−４−メチル７口［４　．３　．２−ｅ　ｆ　］［３］
ベンズアゼピン−２−イル）メチル１−２−ベンゼンス
ルホンアミドを得る。

実施例２０ ７−メチル−３．４．５．６−テトラヒド口−４−メチ
ル７口［４．３．２−ｅｆゴ［３］ベンズアゼピン−２
−メタンアミン ４−クロロフェノールの代わりに４−メチルフェノール
を用い、実施例ｌの一般操作に従って７一メチル−３．
４，５．６−テトラヒド口−４−メチルフｏ［４．３．
２−ｅ　ｆｌ［３］ベンズアゼビン−２−カルボン酸エ
チルを得る。

寅施例２、３８よび５の一般操作に従って、該７−メチ
ルカルポン酸エチルを酢酸中、塩酸で脱エステル化し、
塩化チオニルで酸塩化物に変え、アンモニア気体でアミ
ノ化し、ジボランで還元して７−メチル−３．４，５．
６−テトラヒド口−４−メチルフｏ［４．３．２−ｅ　
ｆｌ［３１ベンズアゼピン−２−メタンアミンを得る。

実施ｆｌ２１ Ｎ−［（７−メチル−３．４，５．６−テトラヒド口−
４−メチルフロ［４　．３　．２−ｅ　ｆ　］（３］ベ
ンズアゼビン−２−イル）メチル］ベンゼンプロパンア
ミド７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒド口−４−
メチル７口［４．３．２−ｅ　ｆｌ［３］ベンズアゼビ
ン−２−メタンアミンの代わりｌ；実施例２０にて製造
した７−メチル−３．４，５．６−テトラヒド口−４−
メチル７ロ［４．３．２−ｅ　ｆｌ［３］ペンズアゼビ
ン−２−メタンアミンを用い、実施例６の一般操作に従
ってＮ−［（７−メチル−３．４，５．６−テ１・ラヒ
ドロ−４−メチルフｏ［４，３．２−ｅ　ｆ］［３］ペ
ンズアゼビン−２−イノレ）メチノレ１ベンゼンプロパ
ンアミドを得る。

実施例２２ Ｎ−［（７−メチル−３．４．５．６−テトラヒド口−
４一メチルフロ（４．３．２−ｅ　ｆｌ［３］ベンズア
ゼビン−２−イル）メチルｊカルバミン酸フェニルメチ
ルエステル ７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒド口−４−メチ
ルフロ［４．３．２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼビン−
２一メタンアミンの代わりに実施例２０にて製造した７
−メチル−３．４．５．６−テトラヒド口−４−メチル
フ口［４．３．２−ｅ　ｆｌ［３］ベンズアゼビン−２
−メタンアミンを用い、実施例８の一般操作に従ってＮ
−［ぐ７−メチル−３．４，５．６−テトラヒド口−４
−メチル７口［４．３．２−ｅ　ｆ］［３］ベンズアゼ
ビンー２−イル）メチル］カルバミン酸フェニルメチル
エステルを得る。

実施例２３ Ｎ−［（７−メチル−３．４，５．６−テトラヒド口−
４一メチル７ロ［４．３．２−ｅ　ｆｌ（３１べ冫ズア
ゼピン＝２−イル）メチル］−２−フェニルエテンスル
ホンアミド ７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒド口−４−メチ
ル７口〔４．３．２−ｅ　ｒＨ３］ペンズアゼビン−２
−メタンアミンの代わりに実施例２０にて製造した７−
メチル−３．４．５．６−テトラヒド口−４−メチルフ
ロ［４　，３　．２−ｅ　ｆ　１［］ペンズアゼピン−
２−メタンアミンを用い、実施例ｌ７の一般操作に従っ
てＮ−［（７−メチル−３．４．５．６−テトラヒドロ
ー４−メチルフＪ４．３．２−ｅ　ｆ］［３１ベンズア
ゼビン−２−イル）メチル］−２−７ェニルエテンスル
ホンアミドを得る。

実施例２４ ９−クロロ−３．４，５．６−テトラヒド口−４−メチ
ル７口［４．３．２−ａ　ｆｌ［３］ペンズアゼビン−
２−メタンアミン ４−クロａフェノールの代わりに２−クロロ７エノール
を用い、実施例ｌの一般操作に従って９ークロロ−３．
４．５．６−テトラヒド口−４−メチル７口［４．３．
：”ｅ　ｆｌ［３］ベンズアゼピン−２−カルポン酸エ
チルを得る。

実施例２、３および５の一般操作に従って、９一クロロ
ー３．４，５．６−テトラヒド口−４−メチルフロ［４
，３．２−ｅ　ｆ］［３）ベンズアゼビン−２−カルポ
ン酸エチルを脱エステル化し、酸塩化物に変え、アミノ
化し、還元して９−クロロ−３。４．５．６−テトラヒ
ド口−４−メチルフロ［４，３．２−ｅ　ｆ］ｌ：３］
ペンズアゼビン−２−メタンアミンを得る。

実施例２５ Ｎ−（（９−クロロ−３．４，５．６−テトラヒドロ〜
４−メチノレ７四［４，３．２−ｅ　ｆ］［３］べ冫ズ
アゼビン−２−イル）メチル１ベンゼンプロパンアミド
７−クロロー３．４．５．６−テトラヒド口−４一メチ
ル７ｒｙｃ４　，３　．２−ｅ　ｆ　］［３］ペンズア
ゼビン−２−メタンアミンの代わりに実施例２４にて製
造した９−クロロ−３．４，５．６−テトラヒドロ−４
−メチル７口［４，３．２−ｅ　ｆｌ［３］ペンズアゼ
ピン−２−メタンアミンを用い、実施例６の一般操作に
従ってＮ−［（９−クロロ−３．４，５．６−テトラヒ
ド口−４−メチルフロ［４　．３　．２−ｅ　ｆ　］［
３］ペンズアゼピンー２−イル）メチル１ベンゼンプロ
パンアミドを得る。

実施例２６ Ｎ−［（９−クロロ−３．４，５．６−テトラヒド口−
４−メチル７口［４　，３　．２−ｅ　ｆ　］［３］ベ
ンズアゼヒン−２−イル）メチル１カルバミン酸７エニ
ルメチルエステル ７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒド口−４−メチ
ルフロ［４，３．２−ｅ　ｆ］［３］ペンズアゼビン−
２−メタンアミンの代わりに実施例２４にて製造した９
−クロロ−３．４，５．６−テトラピドロ−４−メチル
７ｏ［４’，３．２−ｅ　ｆｌ［３］ペンズアゼピン−
２−メタンアミンを用い、実施例８の一般操作に従って
Ｎ−［（９−ク四ロ−３．４，５．８−テトラヒドロ−
４一メチルフｏ［４，３．２−ｅ　ｆｌ［３］ペンズア
ゼビン−２−イル）メチル］カルバミン酸フェニルメチ
ルエステルを得る。

実施例２７ Ｎ−［（９−クロロー３．４．５．δ〜テトラヒド口−
４一メチルフロ［４，３．２−ｅ　ｆ］［３］ペンズア
ゼビン−２−イノレ）メチノレ］−２−フェニノレエテ
ンスノレホンアミド ７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒド口−４−メチ
ル７口［４，３．２−ａ　ｆｌ［３］ペンズアゼビン−
２−メタンアミンの代わりに実施例２４にて製造した９
−クロロー３．４，５．６−テトラヒドロ−４−メチル
７１：＋［４．３．２−ｅ　ｆ］［３］ペンズアゼビン
−２−メタンアミンを用い、実施例１７の一般操作に従
ってＮ−（（９−クロロ−３．４，５．６−テトラヒド
口−４一メチル７ロ［４，３．２−ｅ　ｆｌ［３］ペン
ズアゼビン−２−イル）メチル］−２−７エニルエテン
スルホンアミドを得る。

実施例２８ ７．９−ジクロロー３．４，５．６−テトラヒド口−４
−メチルフロ［４．３．２−ｅ　ｆｌ［３］ペンズアゼ
ピン−２−メタンアミン ４−クロロフェノールの代わりに２．４−ジクロ口フェ
ノールを用い、実施例１の一般操作に従って７．９−ジ
クロロー３．４，５．６−テトラヒドロ−４一メチル７
口［４，３．２−ａ　ｆ］［３］ベンズアゼピン−２−
カルボン酸エチルを得る． 実施例２、３８よび５の一般操作に従って、７．９−ジ
クロロー３．４，５．６−テトラヒド口−４−メチル７
ｏ［４，３．２−ｅ　ｆ］［３］ペンズアゼピン−２一
カルポン酸エチルを脱エステル化し、酸塩化物に変え、
アミノ化し、還元して７．９−ジクロロー３，４，５．
６−テトラヒド口−４−メチル７口［４．３．２一ｅｆ
ｌ［３］ベンズアゼビン−２−メタンアミンを得る。

実施例２９ Ｎ−［（７．９−ジクロロー３．４，５．６−テトラヒ
ド口−４−メチルフｏ［４．３．２−ｅ　ｒｌｃ３］ペ
ンズアゼビン−２−イル）メチルｊベンゼンプロパンア
ミド７−クロロ−３．４，５．６−テトラヒド口−４−
メチル７ロｒ４，３．２−ｅ　ｒｌ［３１ベンズアゼビ
ン−２−メタンアミンの代わりに実施例２８にて製造し
た７．９−ジクロロー３．４，５．６−テトラヒド口−
４一メチル７口［４，３．２−ｅ　ｆｌ［３］ベンズア
ゼビンー２−メタンアミンを用い、実施例βの一般操作
に従ってＮ−［（７．９−ジクロロ−３．４，５．６−
テトラヒド口−４−メチル７口［４．３．２−ｅ　ｆ］
［３］ペンズアゼピン−２−イル）メチル］ベンゼンプ
ロパンアミドを得る。

実施例３０ Ｎ−［（７．９−ジクロロー３．４，５．６−テトラヒ
ド口−４−メチル７口［４，３．２−ｅ　ｆｌ［３］ベ
ンズアゼピン−２−イル）メチル］カルバミン酸フェニ
ルメチルエステル ７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒド口−４−メチ
ル７口［４　．３　．２−ｅ　ｆ　］［３］ペンズアゼ
ビン−２−メタンアミンの代わりに実施例２８にて製造
した７．９−ジクロロー３．４．５．６−テトラヒド口
−４−メチルフロｒ４．３．２−ｅ　ｆＨ３Ｅベンズア
ゼビンー２−メタンアミンを用い、実施例８の一般操作
に従ってＮ−［（７．９−ジクロロー３．４．５．６−
テトラヒド口−４−メチル７口［４，３．２−ｅ　ｆｌ
（３］ベンズアゼビン−２−イル）メチル］カルバミン
厳フェニルメチルエステルを得る。

実施例３ｌ Ｎ−［（７．９−ジクロロー３．４．５．６−テトラヒ
ド口−４−メチル７口［４，３．２−ｅ　ｆ］［３］ベ
ンズアゼビン−２−イル）メチル］−２−７ェニルエテ
ンスルホンアミド ７−クロロ−３．４．５．８−テトラードロー４−メチ
ルフロ〔４，３。２−ｅｆ〕［３］ペンズアゼビン−２
−メタンアミンの代わりに実施例２８にて製造した７．
９−ジクロロ−３．４．５．６−テトラヒド口−４−メ
チル７口［４．３．２−ａ　ｆｌ［３］ペンズアゼビン
ー２−メタンアミンを用い、実施例１７の一般操作に従
ってＮ−［（７，ｇ−ジクロロー３．４．５．６−テト
ラヒドロ−４−メチル７口［４．３．２−ｅ　ｆ］［３
］ペンズアゼビン−２−イル）メチル１−２−フェニル
エテンスルホンアミドを得る。

実施例３２ ７−クロＩ：Ｉ−３．４，５．６−テトラヒド口−４−
メチルフロ［４．３．２−ｅ　ｆ］［３］ペンズアゼビ
ン−２−アセトニトリル ジメチルスルホキシドｌ２一中、実施例１５にて製造し
た２−ク四ロメチル−７−クロロ−３．４，５．６−テ
トラヒド口−４−メチル７口［４　，３　．２−ｅ　ｆ
　］［３］べ冫ズアゼビン・塩酸塩（２．１　６ミリモ
ル）の水冷溶液にトリエチルアミン０．５−を加える。

ついでシアン化ナトリウム（３．０ミリモル）を一度に
加える。得られた混合物をＳＯ゜Ｃにて２時間加熱し、
氷水７０ｍｌ２でクエンチし、酢酸エチルで抽出する。

合した抽出物を水、飽和塩化ナ１・リウム溶液で洗浄し
、硫酸マグネシウム上にて乾燥させる。蒸発後に得られ
た残渣を、シリカ上の７ラッシェク口マトグラフィーに
より精製し、７一クロロ−３．４．５．６〜テトラヒド
口−４−メチル７口［４，３．２−ｅ　ｆｌ［３］ベン
ズアゼピン−２−アセトニトリルを得る。

実施例３３ ７−クロロ−３．４．５．６−テ｝１・ラヒドロ−４−
メチノレ７口［４　，３　．２−ｅ　ｆ　］［３］べ冫
ズアゼビン−２−エタンアミン 水浴中、無水ジエチルエーテル２００ｍＱおよびテトラ
ヒド口フラン５０ｍｌＸ中の水素化アルミニウムリチウ
ム（１７６ミリモル）の懸濁液に、無水ジエチルエーテ
ル２００ｍおよびテトラヒド口フラン５〇一中、実施例
３２にて製造した７−ク四ロ−３．４，５．６−テトラ
ヒド口−４−メチル７口［４，３．：ｌ”ｅ　ｆ］［３
］ペンズアゼビン−２−アセトニトリル（４４ミリモル
）の溶液を滴下する。得られた懸濁液を６時間撹拌還流
し、ついで水７ｍ、１０％水酸化ナトリウム溶液７ｌｌ
ＩＩ２および水２１−を連統的に加える。該混合物をエ
ーテル５００−で・希釈して濾過する。濾液を蒸発させ
、７−クロロ−３．４，５．６−テトラヒド口−４−メ
チルフロ［４，３．２−ｅｆｌ［３１ベンズアゼビン−
２−エタンアミンを得る。

実施例３４ Ｎ−［２−（７−ク四ロ−３．４．５．６−テトラヒド
ロ−４−メチル７口［４，３．２−ｅ　ｆ］［３］ペン
ズアゼピン−２−イル）エチル］ベンゼンエタンスルホ
ンアミド テＩ・ラヒドロ７ラン２５一中、５℃の実施例３３にて
製造した７−クロロ−３．４．５．６−テ１・ラヒドロ
−４−メチル７口［４．３．２−ｅ　ｆｌ［３］ペンズ
アゼビン−２−エタンアミン（１．５ミリモル）および
トリエチルアミン２．５艷の溶液に、テトラヒド口フラ
ン２．５−中、２−フェネチルスルホニルクロリド（１
．６ミリモル）の溶液をゆっくりと加える。得られた混
合物を室温にて２時間撹拌し、炭酸水素ナトリウムの冷
却溶液８艷中に注ぎ、塩化メチレンで抽出する。合した
抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マ
グネシウム上にて乾燥させる。蒸発後に得られた残渣を
フラッシュクロマトグラフィーに付し、Ｎ−［２−（７
−クロロ−３．４，５．６−テトラヒド口−４−メチル
７口（４．３．２−ｅ　ｆｌ［３丁ペンズアゼビン−２
−イノレ）エチル１ベンゼンエタンスルホンアミドを得
る。

実施例３５ ７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒド口ーσ．４一
ジメチルフ口［４，３．２−ｅ　ｆ］［３］ペンズアゼ
ビン−２−アセトニトリル テトラヒド口７ラン２０＋ｎｌ２中、−７８℃のリチウ
ムジイソプ口ピルアミド（２．６ミリモル）の溶液に、
テトラヒド口７ラン１一中、実施例３２にて製造した７
−クロロー３．４．５．６−テトラヒド口−４−メチル
７口［４，３．２−ｅ　ｆｌ［３］ペンズアゼビン−２
−アセトニトリルの溶液を滴下する。０．５時間後、テ
トラヒド口７ラン４一中、ヨードメタン０，ｌ８−の溶
液を加える。得られた混合物を、１．５時間にわたって
室温まで加温し、氷水でクエンチしてエチルエーテルで
抽出する。合した抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウ
ム上にて乾燥させ、濾過し、濃縮して７−クロロー３．
４，５．６−テトラヒドローσ，４−ジメチル７口［４
．３．２−ｅｆｌ［３］ベンズアゼビンー２−ア七トニ
トリルを得る。

実施例３６ ７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒド口ーβ，４一
ジメチル７口［４　，３　．２−ｅ　ｆ　］［３］ベン
ズアゼビンー２−エタンアミ゛ン 水浴中、無水ジエチルエーテル２００−およびテトラヒ
ド口７ラン５〇一中の水素化アルミニウムリチウム（１
７６ミリモル）の懸濁液に、無水ジエチルエーテル２０
０ｍｌ２およびテトラヒド口フラン５０ｍｉ２中、実施
例３５にて製造した７−クロロ−３．４．５．６−テト
ラヒド口−ａ，４−ジメチルフ口［４，３．２−ｅ　ｆ
ｌ［３］ペンズアゼビン−２−アセトニトリル（４４ミ
リモル）の溶液を滴下する。

得られた懸濁液を６時間撹拌還流し、ついで水７＋ｎ！
、１０％水酸化ナトリウム溶液７ｍｌ２ｊ；よび水２ｌ
一を連統的に加える。混合物をエチルエーテル５００−
で希釈して濾過する。濾液を蒸発させ、７−クロ口−３
．４，５．６−テトラヒドローβ，４−ジメチル７口［
４．３．２−ｅ　ｆｌ［３］ペンズアゼビンー２−エタ
ンアミンを得る． 実施例３７ Ｎ−［２−（７−クロロ−３．４，５．６−テトラヒド
口−４−メチルフＣ’［４，３．２−ｅ　ｆｌ［３］ベ
ンズアゼビンー２−イノレ）グロビノレ１べ冫ゼンエタ
ンスノレホンアミド テトラヒド口７ラン２５ｍ！２中、５℃の実施例３６に
て製造した７−クロロ−３．４．５．６−テトラヒドロ
ーβ．４−ジメチル７口［４．３．２−ｅ　ｆｌ［３］
ペンズアゼビン−２−エタンアミン（１．５ミリモル）
およびトリエチルアミン２．５−の溶液に、テトラヒド
口フラン２．５ｍｌ２中、２−７ェネチルスルホニルク
ロリド（１．６ミリモル）の溶液をゆっくりと添加する
。得られた混合物を室温にて２時間撹拌し、炭酸水素ナ
トリウムの冷却溶液８ｄ中に注ぎ、塩化メチレンで抽出
する。合した抽出物を水、飽和塩化ナトリウム溶液で洗
浄し、硫酸マグネシウム上にて乾燥させる。蒸発後に得
られた残渣を７ラッシュクロマトグラ７イーに付し、Ｎ
−［２−（７−クロロ−３．４，５．６−テトラヒド口
−４一メチルフロ［４．３．２−ｅ　ｆｌ［３］ペンズ
アゼビン−２−イル）プロビル］ベンゼンスルホンアミ
トヲ得る。

実施例３８ ７−クロロー３．４．５．６−テトラヒド口一Ｎ，Ｎ４
−トリメチル７ロ［４，３．２−ｅ　ｆｌ［３１ベンズ
アゼビン−２−メタンアミン テトラヒド口７ラン２０一中、実施例４にて製造した７
−クロロー３．４．５．６−テトラヒド口ーＮ，Ｎ，４
−トリメチルフロ［４　．３　．２−ｅ　ｆ　］［３］
ペンズアゼビン−２−カルポキシアミド（９．４ミリモ
ル）の溶液に、ジボラン（１０ミリモル）を加える。混
合物を３時間還流し、ついでメタノールｌＯｍｌ２およ
び希塩酸ｌＯ−で処理する。混合物を３０分間還流し、
室温にて一夜撹拌する。固体を該反応混合物から濾過し
、７−クロロ−３．４．５．６＝テトラヒド口−Ｎ，Ｎ
．４−トリメチル７口［４．３．２−ｅｆｌ［３１ベン
ズアゼピン−２−メタンアミン・塩酸塩を得る。

実施例３９ 本発明の化合物を投与するための経口投与形は、以下、
第２表に示された割合にて成分をスクリーニングし、混
合し、ハードゼラチンカプセルに充填することにより得
られる。

第２表 成　分　　　　　　　　　　　配合量 ２−［（Ｎ−メチル−２−メチルプロ ピルスルホンアミド）メチル］−７− クロｏ−３　．４　．５　．６−テトラヒド口　　５０
■一４−メチルフロ［４，３．２−ｅｆ］［３１ベンズ
アゼピン ステアリン酸マグネシウム　　　　　５■ラクトース　
　　　　　　　　　　７５■実施例４０ シュークロース、硫酸カルシウム・二水和物および以下
の第３表に示されている式（Ｉ）の化合物を混合し、ｌ
Ｏ％ゼラチン溶液と共に顆粒化する．該湿式顆粒をスク
リーンに付し、乾燥し、澱粉、タルクおよびステアリン
酸と混合し、スクリーンに付して錠剤に圧縮する。

第３表 成　分　　　　　　　　　　　配合量 ７−クロロ−３．４，５．６−テトラ ヒドロ−４−メチル７口［４．３．２ −ｅｆ］［３１ベンズアゼビン−２−　　　　１００ｍ
ｇメタンアミン 硫酸カルシウム・二水和物　　　　　１５０■シューク
ロース　　　　　　　　　　　２０■澱粉　　　　　　
　　　　　　　　　１０＋ｎｇタルク　　　　　　　　
　　　　　　　　　５■ステアリン酸　　　　　　　　
　　　　　３■実施例４１ Ｎ一（７−クロ四−３．４，５．６−テトラヒド口−４
−メチル７ロ［４．３．２−ｅ　ｆｌ［３］ペンズアゼ
ビン−２−イル）メチル−３−７ェニルプロバミド７５
ｍｇを、標準食塩水２５一中に分散させて注射調製物を
調製する。

特許出願人　スミスクライン・ビーチャム・コーポレイ
ション

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｘは水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＦ
   ＿３、炭素数１〜６のアルキル、ＣＯ＿２Ｒ＾２、ＣＯ
   Ｒ＾２、ＣＯＮＲ＾３Ｒ＾３、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＮＲ＾
   ４Ｒ＾１、ＯＲ＾４、Ｓ−アルキル（アルキルの炭素数
   １〜４）、Ｓ（ＣＨ＿２）＿０＿−＿６アリール、ＳＣ
   Ｆ＿３またはこれらの３個までの置換基のいずれか可能
   な組合せ；Ｒは、各々、独立して水素、炭素数１〜６の
   アルキルまたは炭素数３〜５のアルケニル（ただし、Ｒ
   が炭素数３〜５のアルケニルである場合、二重結合は１
   −位以外にある）；Ｒ＾１は、各々、独立して水素また
   は炭素数１〜６のアルキル；ＺはＲ＿１、ＣＯＲ＾５、
   ＣＯＮＲ＾３Ｒ＾６、ＣＯ＿２Ｒ＾８またはＳＯ＿２Ｒ
   ＾７；ｍおよびｎは、各々、０〜２であるが、ｍ＋ｎは
   ２以下である；Ｒ＾２は、各々、独立して炭素数１〜６
   のアルキルまたは（ＣＨ＿２）＿０＿−＿６アリール；
   Ｒ＾３は、各々、独立して水素、炭素数１〜６のアルキ
   ルまたは（ＣＨ＿２）＿０＿−＿６アリール；Ｒ＾４は
   、各々、独立して水素、炭素数１〜６のアルキル、ＣＯ
   Ｒ＾２またはＳＯ＿２Ｒ＾２；Ｒ＾５は水素、炭素数１
   〜６のアルキル、（ＣＨ＿２）＿０＿−＿６アリール、
   ＣＨ＝ＣＨ−アリール、炭素数３〜５のアルケニル、（
   ＣＨ＿２）＿１＿−＿３−Ｏ−アリール、（ＣＨ＿２）
   ＿１＿−＿３−Ｓ−アリールまたは（ＣＨ＿２）＿１＿
   −＿３−ＯＲ＾１；Ｒ＾６は水素、炭素数１〜６のアル
   キル、（ＣＨ＿２）＿０＿−＿６アリール、（ＣＨ＿２
   ）＿２＿−＿３−Ｏ−アリール、（ＣＨ＿２）＿２＿−
   ＿３−Ｓ−アリールまたは（ＣＨ＿２）＿２＿−＿３−
   ＯＲ＾１；Ｒ＾７は炭素数１〜６のアルキル、（ＣＨ＿
   ２）＿０＿−＿６アリール、ＣＨ＝ＣＨ−アリール、炭
   素数３〜５のアルケニル、（ＣＨ＿２）＿１＿−＿３−
   Ｏ−アリール、（ＣＨ＿２）＿１＿−＿３−Ｓ−アリー
   ルまたは（ＣＨ＿３）＿１＿−＿３−ＯＲ＾１；および
   Ｒ＾８は炭素数１〜６のアルキル、（ＣＨ＿２）＿０＿
   −＿６アリール、（ＣＨ＿２）＿２＿−＿３−Ｏ−アリ
   ール、（ＣＨ＿２）＿２＿−＿３−Ｓ−アリールまたは
   （ＣＨ＿２）＿２＿−＿３−ＯＲ＾１を意味する］で示
   される化合物またはその医薬上許容される塩。 ２、式（ I ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） ［式中、Ｘは水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ＣＦ
   ＿３、炭素数１〜６のアルキル、ＣＯ＿２Ｒ＾２、ＣＯ
   Ｒ＾２、ＣＯＮＲ＾３Ｒ＾３、ＣＮ、ＮＯ＿２、ＮＲ＾
   ４Ｒ＾１、ＯＲ＾４、Ｓ−アルキル（アルキルの炭素数
   １〜４）、Ｓ（ＣＨ＿２）＿０＿−＿６アリールまたは
   ＳＣＦ＿３；Ｒは、各々、独立して水素、炭素数１〜６
   のアルキルまたは炭素数３〜５のアルケニル（ただし、
   Ｒが炭素数３〜５のアルケニルである場合、二重結合は
   １−位以外にある）；Ｒ＾１は、各々、独立して水素ま
   たは炭素数１〜６のアルキル；ＺはＲ、ＣＯＲ＾５、Ｃ
   ＯＮＲ＾３Ｒ＾６、ＣＯ＿２Ｒ＾６またはＳＯ＿２Ｒ＾
   ７；ｍおよびｎは、各々、０〜２であるが、ｍ＋ｎは２
   以下である；Ｒ＾２は、各々、独立して炭素数１〜６の
   アルキルまたは（ＣＨ＿）＿０＿−＿６アリール；Ｒ＾
   ３は、各々、独立して水素、炭素数１〜６のアルキルま
   たは（ＣＨ＿２）＿０＿−＿６アリール；Ｒ＾４は、各
   々、独立して水素、炭素数１〜６のアルキル、ＣＯＲ＾
   ２またはＳＯ＿２Ｒ＾２；Ｒ＾５は水素、炭素数１〜６
   のアルキル、（ＣＨ＿２）＿０＿−＿６アリール、ＣＨ
   ＝ＣＨ−アリール、炭素数３〜５のアルケニル、（ＣＨ
   ＿２）＿１＿−＿３−Ｏ−アリール、（ＣＨ＿２）＿１
   ＿−＿３−Ｓ−アリールまたは（ＣＨ＿２）＿１＿−＿
   ３−ＯＲ＾１；Ｒ＾６は水素、炭素数１〜６のアルキル
   、（ＣＨ＿２）＿０＿−＿６アリール、（ＣＨ＿２）＿
   ２＿−＿３−Ｏ−アリール、（ＣＨ＿２）＿２＿−＿３
   −Ｓ−アリールまたは（ＣＨ＿２）＿２＿−＿３−ＯＲ
   ＾１；Ｒ＾７は炭素数１〜６のアルキル、（ＣＨ＿２）
   ＿０＿−＿６アリール、ＣＨ＝ＣＨ−アリール、炭素数
   ３〜５のアルケニル、（ＣＨ＿２）＿１＿−＿３−Ｏ−
   アリール、（ＣＨ＿２）＿１＿−＿３−Ｓ−アリールま
   たは（ＣＨ＿２）＿１＿−＿３−ＯＲ＾１；およびＲ＾
   ８は炭素数１〜６のアルキル、（ＣＨ＿２）＿０＿−＿
   ６アリール、（ＣＨ＿２）＿２＿−＿３−Ｏ−アリール
   、（ＣＨ＿２）＿２＿−＿３−Ｓ−アリールまたは（Ｃ
   Ｈ＿２）＿２＿−＿３−ＯＲ＾１を意味する］で示され
   る化合物またはその医薬上許容される塩である請求項１
   記載の化合物。 ３、Ｘがフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である請求項
   １または請求項２記載の化合物。 ４、ＲがＣＨ＿３である請求項１〜請求項３記載のいず
   れか１つの化合物。 ５、Ｎ−［（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒド
   ロ−４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズ
   アゼピン−２−イル）メチル］−２−メチルプロパンス
   ルホンアミドまたはその医薬上許容される塩である請求
   項４記載の化合物。 ６、７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４−
   メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピン
   −２−メタンアミン； Ｎ−〔（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
   ４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼ
   ピン−２−イル）メチル］ベンゼンプロパンアミド；Ｎ
   −［（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−４
   −メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼピ
   ン−２−イル）メチル］−２−フェノキシアセトアミド
   ；Ｎ−〔（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ
   −４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズア
   ゼピン−２−イル）メチル］カルバミン酸フェニルメチ
   ルエステル； Ｎ−［（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
   ４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼ
   ピン−２−イル）メチル］カルバミン酸エチルエステル
   ；Ｎ−［（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ
   −４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズア
   ゼピン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチルカルバミン酸
   エチルエステル； Ｎ−［（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
   ４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼ
   ピン−２−イル）メチル］プロパンアミド； Ｎ−［（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
   ４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼ
   ピン−２−イル）メチル］−Ｎ−メチルプロパンアミド
   ；または Ｎ−［（７−クロロ−３，４，５，６−テトラヒドロ−
   ４−メチルフロ［４，３，２−ｅｆ］［３］ベンズアゼ
   ピン−２−イル）メチル］ベンズアミドまたはその医薬
   上許容される塩である請求項４記載の化合物。 ７、請求項１〜請求項６記載のいずれか１つの化合物と
   医薬上許容される担体とを組み合わせてなる医薬組成物
   。 ８、（ａ）式（Ａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ａ） 〔式中、Ｘは請求項１の記載と同じ、Ｒ＾ａは炭素数１
   〜６のアルキルを意味する］ で示される化合物を、アミド還元剤と反応させ、その後
   、（ｉ）ＺがＳＯ＿２Ｒ＾７（Ｒ＾７は請求項１の記載
   と同じ）である化合物では、工程（ａ）からの式（ I
   ）の化合物を、塩基の存在下、Ｒ＾７ＳＯ＿２Ｃｌであ
   るスルホニルクロリドと反応させるか、または（ｉｉ）
   ＺがＣＯ＿２Ｒ＾８（Ｒ＾８は請求項１の記載と同じ）
   である化合物では、工程（ａ）からの式（ I ）の化合
   物を、塩基の存在下、Ｒ＾３ＣＯ＿２Ｃｌであるハロホ
   ルメートと反応させるか、または（ｉｉｉ）ＺがＣＯＲ
   ＾５（Ｒ＾５は請求項１の記載と同じ）である化合物で
   は、工程（ａ）からの式（ I ）の化合物を、塩基の存
   在下、Ｒ＾５ＣＯＣｌである酸塩化物と反応させて、お
   よび２−アミノアルキル基に結合したＲ基が水素以外の
   基である化合物では、前記製造の式（ I ）の化合物を
   、塩基の存在下、炭素数１〜６のアルキルのハロゲン化
   物または炭素数３〜５のアルケニルのハロゲン化物を用
   いてアルキル化するか、または （ｂ）式（Ｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｂ） ［式中、Ｘは請求項１の記載と同じ、Ｒ＾ａは炭素数１
   〜６のアルキルを意味する］ で示される化合物を、塩基の存在下、 ＨＮ（Ｒ）ＳＯ＿２Ｒ＾７であるスルホンアミドと反応
   させ、その後、前記製造の式（ I ）の化合物を、（ｉ
   ）ハロギ酸アルキルと反応させ、つづいて酸性条件下に
   て還元することにより、アゼピン窒素に結合したＲ基が
   水素である対応する化合物に変え、（ｉｉ）該ＮＨ化合
   物をハロ−炭素数３〜５のアルケニル試薬と反応させる
   ことにより、対応する炭素数３〜５のアルケニル化合物
   に変えて、（ｉｉｉ）医薬上許容される塩に変えること
   からなる請求項１記載の式（ I ）の化合物またはその
   医薬上許容される塩の製造方法。 ９、α−アドレナリン作動性受容体拮抗作用が要因であ
   る疾患の治療用医薬の製造において、請求項１記載の式
   （ I ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用
   。