KR890002756B1 - 알릴아민 mao 억제제의 제조 방법 - Google Patents

알릴아민 mao 억제제의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

알릴아민 MAO 억제제의 제조 방법
본 발명은 알릴라민 MAO 억제제의 제조 방법에 관한 것이다.
모노아민 옥시다제 억제제(MAO 억제제)라고 알려진 일군의 화합물들은 20여년 이상 정신의학에서 우울증을 치료하는데 이용되어 왔다 [참조 : Goodmam and Gilman, The Pharmacological Basis lf Theropeutics6판, McMillan Publishing Co., Inc., N.Y., 1980, 427-430레이지].현재 미국에서 우울증을 치료하기 위해 사용되고 있는 MAO 억제제는 트라닐시프로민(PARNATE,SKF), 페넨진(NARDIL, Parke-Davis) 및 이소파복사지드(MARPLAN,Roche)이다. 또한 또 다른 MAO 억제제인 파기린(EUTRON,Abbott)이 고혈압치료에 이용되고 있다. [Physicians'Desk Reference, 34판, Medical Economics Co., Oradel, N.j., 1980, 1327-1328 페이지(페넬진), 1466-1468페이지 (이소카복사지드), 1628-1630 페닐 (트라닐 시프로민) 및 521-522페이지 (파기린) 참조].
MAO 억제제는 우울증을 치료하는데 이용되는 것 이외에, 공포성 불안증과 같은 기타의 정신질환을 치료하는 데에도 이용될 수 있다.
MAO억제제는 뇌 또는 교감신경계 내의 하나 이상의 생체 모노아민의 농도를 등가시킴으로써 우울증과 같은 정신질환을 완화시키는 작용을 하는 것으로 생각된다. 모노아민 옥시다제 효소(MAO)는 산화적 탈아민 반응으로 모노아민의 생물학적 분해반응에 촉매작용을 하기 때문에, 모노아민의 대사를 조절하는데 있어서 중요한 역할을 담당한다. MAO의 기능을 억제하면 모노아민의 분해가 중단되고, 그 결과 생리적 기능을 할 수 있는 모노아민이 증가하게 된다.
MAO의 기질로 알려져 있는 생리적 활성이 있는 모노 아민에는 다음과 같은 것들이 있다 : (a)소위 "신경전도체"모노아민, 예를 들면 카테콜아민 (예를들면 도파민, 에피네프린 및 노레피네프린)과 인돌아민 (예를들면 트립타민 및 5-하이드록시 트립타민). (b) 소위"미량"아민 (예를들면 0-티라민, 페네틸아민), 텔레-N-메틸히스타민, 페넬틸아민, (c) 티라민.
우울증을 치료하는데 있어서 MAO 억제제의 유용성은 제한을 받게 되는데, 그 이유는 그러한 의약품의 투여가 어떤 음식물이나 약품의 약리작용을 증진시켜 위험성이있거나 때로는 치명적인 효과를 초래할 수 있기 때문이다.예를 들면 MAO 억제제를 투여받는 사람은 다량의 티라민을 함유하는 식물 (예를들면 치즈)의 섭취를 피해야 하는데, 그 이유는 MAO 억제제는 장내에서 티라민의 분해대사를 방해할 것이며, 그 결과 높은 농도의 티라민이 순환하게 되고 말초에 카테콜아민이 유리되어 마침내 심한 고혈압을 초래하게 되기 때문이다. 치즈 섭취로 인해 생긴 티라민의 혈압에 미치는 효과가 MAO 억제제에 의해 상승되며, 이에 의해 생긴 고혈압 현상은 흔히"치즈반응" 또는 치즈효과"로 알려져 있다. 더구나 통상의 MAO 치료를 받는 사람에게는 그 자체가 MAO기질인 직접 교감신경 흥분제로 작용하는 흥분제로 작용하는 의약품 (예를들면 도파민, 에피네프린, 노레피네프린, L-도파) 및 간접 교감신경흥분제로 작용하는 의약품 (예를 들면 암페타민 또는 혈관수축제를 함유하는 감기, 건초열, 체충조절용 제제들)을 투여하여서는 안된다. 간접 교감신경 흥분제들의 혈압증진효과 상승작용이 특히 심각한데, 왜냐하면 그러한 의약품들은 신경말단에서 카테콜아민을 유리시킴으로써 말초에서 일차적으로 작용을 하게 되며, 만일 MAO에 의한 카테콜아민의 분해대사가 중단되면, 방출된 카테콜아민의 농도가 위험한 수준으로 상승될 것이기 때문이다. 또한 MAO 억제제는 다른 MAO 억제제나 혈압 강하제, 디벤제핀, 항우울제, 메페리딘, 중추신경계 억제제, 및 콜린억제제와 함께 사용되어서는 안된다.
생화학적, 약리학적 연구에 의해 MAO 효서는 "MAO타입 A"(MAO-A) 및 "MAO타입 B"(MAO-B)라고 알려진 두가지 형태로 존재하는 것으로 밝혀졌다. 그 두 형태는 체내 기관에서의 분포와 기질에 대한 특이성 및 억제제에 대한 민감성에 차이가 있다. 일반적으로 MAO-A는 소위 " 신경전도체"모노아민 (에피네프린, 노레피네프린 및 5-하이드록시 프립타민)을 선택적으로 산화시키는 반면, MAO-B는 "미량"모노아민(O-티라민, 페네틸아민, 텔레-N-메틸히스타민)을 선택적으로 산화시킨다. MAO-A와 MAO-B모두 티라민, 트립타민 및 도파민을 산화시킨다. 그러나 사람에게 있어서는 도파민이 MAO-B의 바람직한 기질인 것으로 알려져 왔다. 그 두 형태는 억제제에 대한 모감도도 또한 달라서, 억제제의 화학구조와 또는 억제제와 효소의 상대적인 농도에 따라 선택적으로 억제될 수 있다. 현재 미국에서 우울증의 치료용으로 시판되고 있는 MAO 억제제들 (트라닐 시프로민, 페낼진, 이소카복사지드)은 MAO에 대한 작용에 선택성이 없다. 그러나 어러가지 화학 합성물들이 선택적인 MAO억제제인 것으로 본 분아에 알려져 있으며, 가장 중요한 것들에는 모두 임상적으로 효과적인 항우울제로 보고된 클로로기린, 파기린 및 L-데프레닐이 있다. MAO-A는 클로로기린에 의해 선택적으로 억제되는 반면, MAO-B은 파기린과 L-데프레닐에 의해 선택적으로 억제된다. MAO억제제의 선택성은 억제제가 MAO효소의 한 형태에 대해 더 큰 친화력을 가짐으로써 일어나는 것으로 관찰 될 것이다. 즉, 생체내에서의 MAO-A 또는 MAO-B에 대한 억제제의 선택성은 투여량 의존성일 것이며, 투여량이 증가됨에 따라 선택성을 잃게 된다. 클로로기린, 파기린 및 L-데프리닐은 저용량에서는 선택적인 억제제이나, 고용량에서는 선택적인 억제제로 작용하지 않는다.
MAO-A, MAO-B 및 그의 선택적 억제에 관한 많은 참고문헌들이 있다. [참조 : 예를 들면 Goodmam and Gilman, ibid, pages 204-205 : Neff et al, Life Sciences, 14, 2061(1974) ; Murphy,Bilchemical Pharmacolgy, 27, 1889(1978) ; Knoll, Chapter 10, pages 151-171 and Sandler, Chapter 11, pages 173-181, in Enzyme Inhibitor as Druge, M Sandler, Ed., McMillan Press Ltd., London, 1980 ; Lipper
Figure kpo00001
, 62, 123(1979) ; Mann et al., Life Scieces, 26, 877 (1980) ; and various articles in Monoamines Oxidase : Structure, Function, and Altered Functions, T .Singer et al., Ed., Academic Press N.Y., 1979].
선택적인 MAO 억재재중 L-데프레닐은 MAO-B를 선택적으로 억제시키는 저용량에서는 "치즈효과"가 관찰되지 않기 때문이다. [참조 : Knoll, TINS, 111-113페이지, May 1979]. 장 점막은 주로 MAO-A를 함유하고 있는데. MAO-A는 억제작용을 받지 않고 섭취된 티타민을 산화시켜 제거할 수 있기 때문에, 이러한 결과는 예측할 수 있다. L-테프레닐의 MAO-B에 대한 선택성은 혈압증진 작용을 하는 카테콜아민과의 상승작용으로 인한 고혈압과 같은 말초적 부작용을 부작용을 유발하지 않고 파킨슨시병 치료시 L-도파효과를 상승시킬 수 있는 것으로 설명이 될 것이다.[참조 : Lee et al., Lancet, 791-795페이지, October 15, 1977 and Birkmeyer, Lanet, 439-443페이지, February 26, 1977].
그의 첫번째 국면에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 약리학적으로 활성인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 비독성 산부가염에 관한 것이다. :
Figure kpo00002
상기식에서, R은 3.4-메틸렌디옥시페닐 : 페닐 : (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C1-C6)일킬카보닐옥시, 하이드록시, 염소, 브롬, 요오드, 불소, 트리플루오로메틸, 니트로, (C1-C6)알킬카보닐, 벤조일 또는 페닐에 의해 모노-, 디- 또는 트리- 치환된 페닐 : 1- 또는 2-나프틸 : 1-, 2- 또는 3-인데닐 : 1-,2- 또는 9-플루오레닐 : 2- 피리디닐 : 1.2- 또는 3-피페리디닐 : 2- 또는 3-피롤릴 : 2- 또는 3-티에닐 : 2- 또는 3-푸라닐 : 2-또는 3-인돌릴 : 2- 또는 3-티아나트테닐, 또는 3-벤조푸라닐이고 : R1은 수소, (C1-C8)알킬, 벤질 또는 페네틸이며 : X 및 Y는 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 브롬이고 : A는 일반식 -
Figure kpo00003
-(여기서 R2는 수소, 메틸 또는 에틸이고 : m 및 n은 독립적으로 0 내지 4의 정수인데, 단, m＋n은 4이하이다). - (CH2)p-D-(CH2)q-(여기서 D는 산소 또는 황이고 : p는 2 내지 4의 정수이며 : q는 0 내지 2의 정수인데, 단, p＋q는 4이하이다.) 또는 -(CH2)rCH=CH(CH2)6- (여기서 r은 1 내지 3의 정수이고 : s는 0 내지 2의 정수인데, 단, r＋s는 3이하이다)의 2가 라디칼이며 : 단, 일반식(Ⅰ)중 X 및 y가 각기 수소일 경우에는 R이 페닐이 될수 없다.
일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물은 약리학적으로 활성이 있으며, 생체내 및 시험관내에서 MAO를 억제할 수 있다. 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 MAO 억제제 요법에 대해 적용되는 것으로 알려진 정신질환, 특히 우울증의 치료에 유용하다. 이 화합물등은 우울증을 치료하는데 있어서 임상적으로 활성인 MAO 억제제(예를들면 페넬진 및 트라닐 시크로민)와 유사한 방법으로 사용할 수 있다.
특정한 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 화합물들은 시험관내에서 MAO-B를 선택적으로 억제할 수 있으며, 생체내에서는 적당한 저용량으로 MAO-A는 실직적으로 억제하지 않고 MAO-B를 억제할 수 있다. 이들 화합물들이 MAO-B에 대해 선택적 호과를 나타내는 용량에서는 뚜렷한 " 치즈효과"를 나타내지 않을 것이다. 그러므로 이러한 화합물들은 MAO-B의 선택적 억제제로 알려진 L-데프레닐 경우와 같이 적절한 투여량에서는 "치즈효과"와 같은 부작용을 유발하는 위험성을 크게 감소시키면서 우울증의 치료 또는 파킨슨씨병 치료시 L -도파의 효과를 상승시킬 수 있다. MAO-B에 대한 선택적 억제작용을 나타내는 일반식(Ⅰ)또는 (Ⅱ)의 바람직한 화합물은 (E)-2-(4'-메톡시페닐)-3-플루오로알릴-아민과(E)-2-(3',4'-디메톡시페닐)3-플루오로알릴-아민이다. 그러므로 이 두 화합물은 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 가장 바람직한 화합물이다.
그의 두번째 국면에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화학적 화합물에 관한 것이다.
Figure kpo00004
상기식에서, X, Y, R및 A는 상술한 바와같되, 단, R은 모노-, 디- 또는 트리하이드록시 페닐이 될수 없고 : Y가 불소, 염소 또는 브롬일 경우, X는 수소가 될수 없으며 : R3하이드록시 또는 이탈 그룹이다.
일반식(Ⅲ) 도는 (Ⅳ)의 화합물은 각기 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)의 약리학적으로 활성인 화합물 제조시 중간물질이다. R3라고 정의된 이탈 그룹의 바람직한 예로는 염소, 브롬, 토실옥시 또는 메실옥시가 있다. 다른 적절한 이탈 그룹들은 화학분야의 숙련가에게는 인지될 수 있을 것이다.
본 명세서에서 "알킬"이란 용어에는 직쇄 및 측쇄 알킬 그룹 모두가 포함되는데, 직쇄 알킬 그룹이 바람직하다. (C1-C8)알킬 그룹의 대표적인 예로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, 3급-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸 및 n-옥틸이 있는데, 메틸 및 에틸이 가장 바람직하다. "알콕시"란 용어에는 직쇄 및 측쇄 알콕시 그룹 모두가 포함되는데, 직쇄 알콕시 그룹이 바람직하다. (C1-C8)알콕시 그룹의 대표적인 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, 3급-부톡시, n-펜틸옥시, n-헥실옥시 n-헵틸옥시 및 n-옥틸옥시가 있는데, 메톡시 및 에톡시가 가장 바람직하다. "알킬카보닐옥시"란 용어에는 직쇄 및 측쇄 알킬카보닐옥시 그룹 모두가 포함 되는데, 직쇄 그룹이 바람직하다.
(C1-C6)알킬카보닐옥시 그룹의 대표적인 예로는 아세톡시, 프로피오닐옥시, n-부티로일옥시가 있는데, 아세톡시가 가장 바람직하다. "알킬카보닐"이란 용어에는 직쇄 및 측쇄 알킬카보닐 그룹 모두가 포함되는데, 직쇄 알킬카보닐 그룹이 바람직하다. (C1-C6)알킬카보닐 그룹의 대표적인 예로는 아세틸, 프로피오닐 및 n-부티릴이 있는데, 아세틸이 가장 바람직하다. 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ) 중 R을 정의하는데 쓰인 "모노치환된"이란 용어는 페닐환이 어느 위치에서나 (즉, 오르토, 파라 또는 메타위치) 한개의 치환체그룹에 의해 치환되어 있음을 의미한다. "디치환된"이란 용어는 페닐환의 두개의 치환체 그룹에 의해 치환되어 있음을 의미하는데, 그 두 치환체 그룹은 페닐환의 어느 곳에서나 위치할 수 있고 또는 서로간에 어떠한 위치든지 취할 수 있다. "트리치환된"란 말은 페닐환이 세개의 치환체 그룹에 의해 치환되어 있음을 의미하는데, 그 새 치환체 그굽은 페일한의 어느곳에서나 위치할 수 있고 또는 서로간에 어떠한 위치든지 취할 수 있다. 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)중 R이 디- 또는 트리치환된 페닐기를 나타낼 경우, 그 페닐환에 치환된 치환체 그룹들은 같거나 다를수 있다.
A로 표시된 2가 그룹의 대표적인 예로는 -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -CH2S(CH2)2-, -CH2O(CH2)2- 및 -CH=CH-CH2가 있는데, 메틸렌이 바람직하다.
일반식(Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물들은 화합물들은 한개의 2중결합을 함유하고 있기 때문에, X 및 Y에 따라 기하 이성체를 가질 수 있으리라는 사실은 본 분야의 숙련가에세 인지될 것이다. 그러므로 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)중 Y 그룹은 -R 또는 -AR 그룹에 대해 트란스 위치에 위치하는 반면, A 그룹은 -R 또는 -AR 그룹에 대해 시스 위치에 위치하는 것이 이해되어야 한다. 즉, X가 불소, 브롬 또는 염소이고 Y가 수소일 경우엔, 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)는 할로겐이 -R 또는 -AR 그룹에 대해 시스 위치에 위치하고 있는 화합물들을 나타내게 되며 : Y가 불소, 브롬 또는 요오드이고 X가 수소일 경우엔, 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)는 할로겐이 -R 또는 -AR 그룹에 대해 트란스 위치에 위치하는 화합물들을 나타내게 된다.할로겐이 -R 또는 -AR에 대히 시스 위치에 위치하는 화합물이 바람직하다. 일반식(Ⅰ), (Ⅱ), (Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물을 명명하는데 있어서, 이중결합 부분에서의 입체화학을 나타내게 위해 접두사 "(E)" 와"(Z)가 통상의 방법대로 사용되었다. 만일 입체화학적인 표시가 없을 경우엔, 실질적으로 순수한 이성체 두가지 모두를 의미하거나 그의 혼합물임을 의미한다. 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물은 유리염기 형태 또는 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가염의 형태로 분리 될 수 있다. 산부가염 제조에 적합한, 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가염의 형태로 분리 될 수 있다. 산부가염 제조에 적합한, 약재학 적으로 허용되는 비독성 산은 본 분야에 공지되어 있다. 통산적인 화학적 방법으로 유리염기를 산부가염의 형태로 전환시키거나 산부가염을 유리염기로 전환시킬 수 있다.
일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 바람직한 화합물들은 Y가 수소이고 : X가 불소이며 : R1수소, 메틸 또는 에틸이고 : R이 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 또는 (C1-C8)알킬, (C1-C8)알킬카보닐옥시, (C1-C6)알콕시, 하이드록시 염소, 브롬, 요오드, 불소, 트리플루오로메틸, 니트로, (C1-C6)알킬카모닐, 벤조일 또는 페닐에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된 페닐인 화합물이다.
일반식(Ⅰ)의 가장 바람직한 회합물들은 Y 은 수소이고 : X는 불소이며 R1은 수소이고 : R은 페닐, (C1-C8)알콕시페닐 (예를들면 메톡시페닐 및 에톡시페닐), 디(C1-C8)알콕시페닐, (예를들면 디메톡시페닐 및 디에톡시페닐), 메틸페닐, 하이드록시페닐, 디하이드록시페닐, 클로로페닐, 트리풀루오로메틸페닐, 1-나트틸 또는 2-나프틸인 화합물들이다. 일반식(Ⅱ)의 가장 바람직한 회합물들은 A가 일반식 -(CH2)t- (여기서 t는 1내지 5의 정수이다 )의 2가 알킬렌 라디칼인 화합물들인데, 예를들면 메틸렌이다.
그의 부수적인 국면에 있어서, 본 발명은 다음과 같은 아류의 화합물들을 포함한다. : (ⅰ) X가 불소이고, Y가 수소이며, R1수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물. (ⅱ) X가 수소이고, Y가 수소이며, R1이 수소인 일반식(Ⅰ) 의 화합물, (ⅱ) X가 수소이고, Y가 불소이며, R1이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물. (ⅲ) X 및 Y가 각각 불소이고, R1이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물. (ⅳ) X가 불소이고, Y가 수소이며, R1이 수소이고, A가 일반식 -(CH2)t- (t는 1 내지 5의 정수이다)의 알킬렌 라디칼인 일반식(Ⅱ)의 화합물. (ⅴ) X가 수소이고, Y가 불소이며, R1이 수소이고, A가 일반식 -(CH2)t- ( 여기서 t는 1 내지 5의 정수이다)의 알킬렌 라디칼인 일반식(Ⅲ)의 화합물. (ⅵ) X 및 Y가 모두 불소이고, R1이 수소이며, A가 일반식 -(CH2)t- (t는 1 내지 5의 정수이다)의 알킬렌 라디칼인 일반식(Ⅱ)의 화합물. (ⅶ) 상기 (ⅰ), (ⅱ), (ⅲ), (ⅳ), (ⅴ) 또는 (ⅵ)에서 정의된 바와 같되, 단, R이 페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸인 화합물. (ⅷ) 상기 (ⅰ), (ⅱ), (ⅲ), (ⅳ), (ⅴ) 또는 (ⅵ)에서 정의 된 바와 같되, 단, R이 (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C1-C6)알킬카보닐옥시, 하이드록시, 염소, 브롬, 요오드, 불소, 트리플루오로 메틸, 니트로, (C1-C8)알킬카보닐, 벤조일 또는 페닐에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된 페닐인 화합물.
(ⅸ) 상기 (ⅰ), (ⅱ), (ⅲ), (ⅳ), (ⅴ) 또는 (ⅵ)에서 정의된 바와 같되, 단, R이 (C1-C8)알콕시 (C1-C8)알킬, 하이드록시, 염소 또는 트리플루오로메틸레닐에 의해 모노 치환된 페닐인 화합물.
(ⅹ)상기 (ⅰ), (ⅱ), (ⅲ), (ⅳ), (ⅴ) 또는 (ⅵ)에서 정의된 바와 같되, 단, R이 (C1-C8)알콕시 또는 하이드록시에 의해 디치환된 페닐인 화합물:
상시 (ⅰ) 내지 (ⅹ) 각각에서 정의된 바와 같이, 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅲ)의 가장 바람직한 화합물들은 R1이 수소, 메틸 또는 에틸이고 : R이 페닐, (C1-C8)알콕시페닐 (예를들면 메톡시 페닐 및 에톡시페닐, 디(C1-C8)알콕시페닐, 트리플루오로메틸페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸인 화합물들이다. 상기 (ⅳ) 내지 (ⅸ)에서 정의된 바와같이, 일반식(Ⅱ)의 가장 바람직한 화합물은 A가 메틸렌인 화합물이다.
일반식(Ⅰ)의 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다. : 2-페닐-3플루오로알릴아민, 2-(2'-메톡시)페닐-3-플루오로알릴아민, 2-(3'-메톡시)페닐-3-플루오로알릴아민, 2-(4'-메톡시)페닐-3-플루오로알릴아민, 2-(2', 3'-디메톡시)페닐-3-플루오로알릴아민, 2-(2', 4'-디메톡시)페닐-3-플루오로알릴아민, 2-(2', 5'-디메톡시)페닐-3-플루오로알릴아민, 2-(2', 6'-디메톡시)페닐-3-플루오로알릴아민, 2-(3', 4'-디메톡시)페닐-3-플루오로알릴아민, 2-(3', 5'-디메톡시)페닐-3-플루오로알릴아민, 2-(3', 4'-디메톡시)페닐-3-플루오로알릴아민, 2-(2'-하이드록시)페닐-3-플루오로알릴아민, 2-(3'-하이드록시)페닐-3-플루오로알릴아민, 2-(4'-하이드록시)페닐-3-를루오로알릴아민, 2-(2', 3'-디하이드록시)페닐-3-플루오로알릴아민, 2-(2', 4'-디하이드록시)페닐-3-플루오로알릴아민, 2-(2', 5'-디하이드록시)페닐-3-플루오로알릴아민, 2-(2', 6'-디하이드록시)페닐-3-플루오로알릴아민, 2-(3', 4'-디하이드록시)페닐-3'플루오로알릴아민, 2-(3', 5'-디하이드록시)페닐-3-플루오로알릴아민, 2-(2'-메틸)페닐0-3-플루오로알릴아민, 2-(3'-메틸)페닐-3-플루오로알릴아민, 2-(4'-메틸)페닐-3-플루오로알릴아민, 2-(2'-클로로)페닐-3-플루오로알릴아민, 2-(3'-클로로)페닐-3-플루오로알릴아민, 2-(4'-클로로)페닐-3-플루오로알릴아민, 2-(2'-트리플루오로메틸)페닐-3-플루오로알릴아민, 2-(3'-트리플루오로메틸)페닐-3-플루오로알릴아민, 2-(4'-트리플루오로메틸)페닐-3-플루오로알릴아민, 2-벤질-3-플루오로알릴아민, 2-(2'-메톡시)벤질-3-플루오로알릴아민, 2-(3'-메톡시)벤질-3-플루오로알릴아민, 2-(4'-메톡시)벤질-3-플루오로알릴아민, 2-(2',3'-디메톡시)벤질-3-플루오로알릴아민, 2-(2',4'-디메톡시)벤질-3-플루오로알릴아민, 2-(2',5'-디메톡시)벤질-3-플루오로알릴아민, 2-(2'6'-디메톡시)벤질-3-플루오로알릴아민, 2-(3', 4'-디메톡시)벤질-3-플루오로알릴아민, 2-(3', 5'-디메톡시)벤질-3-플루오로알릴아민 2-(2'하이드록시)벤질-3-플루오로알릴아민, 2-(2', 3'-디하이드록시)벤질-3-플루오로알릴아민, 2-(2'3'-디하이드록시)벤질-3-플루오로알릴아민, 2-(2',4'-디하이드록시)벤질-3-플루오로알릴아민, 2-(2', 5'-디하이드록시)벤질-3-플루오로알릴아민, 2-(2', 6'-디하이드록시)벤질-3-플루오로알릴아민, 2-(3', 4'-디하이드록시)벤질-3-플루오로알릴아민, 2-(3', 5'-디하이드록시)벤질-3-플루오로알릴아민, 2-(3', 4'-메틸레디옥시)-3-플루오로알릴아민, 2-(2'-메틸)벤질-3-플루오로알릴아민, 2-(3'-메틸)벤질-3-플루오로알릴아민, 2-(4'-메틸)벤질-3-플루오로알릴아민, 2-(2'-클로로)벤질-3-플루오로알릴아민, 2-(3'-클로로)벤질-3-플루오로알릴아민, 2-(4'-클로로)벤질-3-플루오로알릴아민, 2-(2'-트리플루오로메틸)벤질-3-플루오로알릴아민, 2-(3'-트리플루오로메틸)벤질-3-플루오로알릴아민, 2-(4'-트리플루오로메틸)벤질-3-플루오로알릴아민, 2-(1-나프릴)벤질-3-플루오로알릴아민, 2-(2-나프릴)벤질-3-플루오로알릴아민.
일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 바람직한 화합물들은 X가 불소이고 : Y가 수소이거나 : X 및 Y 모두가 불소이고 : R이 페닐 또는, (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C1-C6)알킬카보닐옥시, 염소, 브롬, 요오드, 불소, 트리플루오로메틸, 니트로, (C1-C6)알킬카보닐, 벤조일 또는 페닐에 의해 모노-, 디- 또는 트리치환된 페닐인 화합물이다. 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 가장 바람직한 화함물들은 R이 페닐, (C1-C8)-알콕시페닐 (예를들면 메톡시페닐 또는 에톡시페닐), 디(C1-C8)알콕시페닐 (예를들면 디메톡시페닐 또는 디에톡시페닐), 메틸페닐, 클로로페닐, 트리플루오로메틸, 1-나프틸 또는 2-나프틸인 화합물이다. 일반식(Ⅳ)의 가장 바람직한 화합물은 A가 메틸렌인 화합물이다.
일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)화합물의 대표적인 예는 다음과 같다. : 2-페닐-3플루오로알릴 알코올, 2-벤질-3-플루오로알릴 알코올, 2-(2'-메톡시)페닐-3-플루오로알릴 알코올, 2-(3'-메톡시)페닐-3-플루오로알릴 알코올,2-(4'-메톡시)페닐-3-플루오로알릴 알코올, 2-(2',3'-디메톡시)페닐-3-플루오로알릴 알코올, 2-(2',4'-디메톡시)페닐-3-플루오로알릴 알코올, 2-(2',5'-디메톡시)페닐-3-플루오로알릴 알코올, 2-(2',6'-디메톡시)페닐-3-플루오로알릴 알코올, 2-(3',4'-디메톡시)페닐-3-플루오로알릴 알코올, 2-(3',5'-디메톡시)페닐-3-플루오로알릴 알코올, 2-(2'-메톡시)벤질-3-플루오로알릴 알코올, 2-(3'-메톡시)벤질-3-플루오로알릴 알코올,2-(4'-메톡시)벤질-3-플루오로알릴 알코올, 2-(2',3'-디메톡시)벤질-3-플루오로알릴 알코올, 2-(2',4'-디메톡시)벤질-3-플루오로알릴 알코올, 2-(2',5'-디메톡시)벤질-3-플루오로알릴 알코올, 2-(2',6'-디메톡시)벤질-3-플루오로알릴 알코올, 2-(3',4'-디메톡시)벤질-3-플루오로알릴 알코올, 2-(3',5'-디메톡시)벤질-3-플루오로알릴 알코올, 2-(1-나프틸)페닐-3-플루오로알릴 알코올, 2-(2-나프틸)페닐-3-플루오로알릴 알코올, 2-(2'-메틸)페닐-3-플루오로알릴 알코올, 2-(3'-메틸)페닐-3-플루오로알릴 알코올, 2-(4'-메틸)페닐-3-플루오로알릴 알코올, 2-(2'-클로로)페닐-3-플루오로알릴 알코올, 2-(3'-클로로)페닐-3-플루오로알릴 알코올, 2-(4'-클로로)페닐-3-플루오로알릴 알코올, 2-(2'-트리플루오로메틸)페닐-3-플루오로알릴 알코올, 2-(3'-트리플루오로메틸)페닐-3-플루오로알릴 알코올, 2-(4'-트리플루오로메틸)페닐-3-플루오로알릴 알코올, 2-(2'-메틸)벤질-3-플루오로알릴 알코올, 2-(3'-메틸)벤질-3-플루오로알릴 알코올, 2-(4'-메틸)벤질-3-플루오로알릴 알코올, 2-(2'-클로로)벤질-3-플루오로알릴 알코올, 2-(3'-클로로)벤질-3-플루오로알릴 알코올, 2-(4'-클로로)벤질-3-플루오로알릴 알코올, 2-(2'-트리플루오로메틸)벤질-3-플루오로알릴 알코올, 2-(3'-트리플루오로메틸)벤질-3-플루오로알릴 알코올, 2-(4'-트리플루오로메틸)벤질-3-플루오로알릴 알코올.
그의 사용방법 국면에 있어서, 본 발명은 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용되는 비독성 산 부가염의 유효량을 우울증 환자에게 투여함을 특징으로 하여, 우울증을 치료하는 방법을 제공한다 :
Figure kpo00005
상기식에서 R이페닐 : 3, 4-메틸렌디옥시페닐 : (C1-C8)알킬, (C1-C8)알콕시, (C1-C6)알킬카보닐옥시, 염소, 브롬, 요오드, 불소, 트리플루오로메틸, 니트로, (C1-C6)알킬카보닐, 벤조일 또는 페닐에 의해 모노-, 디- 또는 트리 치환된 페닐 : 1- 또는 2-나프틸 : 1-, 2- 또는 3-인데닐 : 1-, 2- 또는 9-플루오레닐 : 2-피리디닐 : 1-,2- 또는 3-피레리디닐 : 2-또는 3-피톨릴 : 2- 또는 3-티에닐 : 2-또는 3-푸라닐 : 2-또는 3-인돌릴 : 2-또는 3-티아 나프테닐 : 또는 2- 또는 3-벤조푸라닐이고: R1은 수소, (C1-C8)알킬, 벤질 또는 페네틸이며 : X 및 Y는 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 브롬이고 :
A가 일반식
Figure kpo00006
(여기서 R2는 수소, 메틸 또는 에텔이고 : m 및 n은 독립적으로) 내지 4의 정수인데, 단 m+n은 4이하이다), -(CH2)P-D-(CH2)Q- (여기서 D는 산소 또는 황이고 : p는 2 내지 4의 정수이며 : q는 0 내지 2의 정수인데, 단, p+q는 4이하이다) 또는 -(CH2)rCH=CH(CH2)S- (여기서 r은 1내지 3의 정수이고 : s는 0내지 2의 정수인데, 단, r+s는 3이하이다)의 2가 라디칼이며 : 단, 일반식(Ⅰ)중 X 및 Y가 각각 수소일 경우에는 R이 페닐이 될수 없다.
약리학적으로 사용할 경우, 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물들은 비독성 유기 또는 무기산과의 산 부가염의 형태로 투여할 수 있다. 적당한 염은, 예를들면 다음과 같은 산으로부터 형성된 것들이다 : 염산, 브롬화수소산, 황산, 설폰산, 인산, 질산, 말레산, 푸마르산, 벤조산, 아스코르브산, 파모산, 석신산, 메탄설폰산, 아세트산, 프로피온산, 타타르산, 시트르산, 락트산, 말산, 만델산, 신남산, 팔미트산, 이타콘산 및 벤질설폰산.
우울증 치료에 사용할 경우, 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물들의 유효용량은 사용하는 특정한 화합물, 우울증의 중증도 및 양상, 치료를 받는 특정한 환자에 따라 달라질 것이다. 일반적으로 1일 약 5 내지 약 100mg 용량의 화합물을 전신 투여할 경우, 효과적인 결과를 얻을 수 있다. 치료는 저용량에서 시작해야 하며, 그후 만족할 만한 효과가 나타날때까지 증량시킨다. 상기의 용량에서 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물은 일반적으로 MAO의 두 타입 모두를 억제한다. 일반식(Ⅰ) 도는 (Ⅱ)의 특정한 화합물은 저용량으로 MAO-B를 선택적으로 억제시킬 수 있으며, "치즈효과"를 초래할 위험을 감소시킬 수 있다. 예를들면, (
Figure kpo00007
)-2-(4'-메톡시)페닐-3-플루오로알릴아민 또는 (
Figure kpo00008
-2-(3', 4'-디메톡시)페닐-3-플루오로알릴아민은 1일 약 0.1 내지 약 5mg의 전신적 용량범위에서 MAO-B를 선택적으로 억제시키며, 이 용량범위에서는 "지즈효과"에 의한 부작용의 위험성은 현저히 감소되거나 없어질 것이다.
본 발명의 화합물들은 목적하는 효과를 얻기 위해 다양한 방법으로 투여될 수 있다. 이 화합물들은 단독으로 투여될 수 있고 혹은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 배합시켜 투여될 수 있는데, 이들의 비율과 종류는 선택적 화합물의 용해도와 화학적 성질, 선택된 투여경로 및 표준 약제학적 관행에 의하여 결정된다. 이 화합물들은 고체 용량 형태 (예를들면 캡슐제, 정제, 산제)또는 액체 용량 형태 (예를들면 액제 또는 현탁제)로 경구 투여될 수 있다. 이 화합물들은 또한 멸균액 또는 현탁액 형태로서 비경구로 주사될 수 잇다. 경구용 고형제제는 통상의 부형제 수지 (예를들면 락토즈, 수크로즈, 마그네슘, 스테아레이트, 수지 및 이들과 유사 물질들)를 함유할 수 있다. 경구용 액상제제는 여러 향료, 착색제, 저정제, 안정화제, 용해제 또는 현탁제를 함유할 수 있다. 비경구용 제제에는 멸균된 수용성 혹은 비수용성 용액 또는 현탁액이 있는데, 그들은 여러 저정재, 안정화제, 완충제, 용해제 또는 현탁제를 함유할 수 있다. 필요할 경우, 용액을 등장성으로 만들기 위해 염수 또는 글루코즈와 같은 첨가제를 가할 수도 있다.
활성화합물의 투여량은 변화시킬 수 있다. 이들 화합물의 단위용량은 예를들면 약 5 내지 약 100mg이며, 필요할 경우 예를들면 1일 1회 이상 투여될 수 있다.
여기서 사용된 "단위용량형태(unit dosage form)"란 용어는 일정량의 활성성분을 희석제 또는 담체와 혼합제 형태 또는 그들과 결합된 형태로서 함유하는 단일용량 형태 또는 다중용량 형태를 의미하는데, 여기서 일정량이란 치료목적으로 일회 투여시 통상 1이상의 소정 단위가 요구되는 양을 말한다. 액체 또는 눈금 새긴 정제와 같은 다중 용량 형태일 경우엔, 소정단위란 눈금새긴 정제의 반 혹은 4분의 1, 또는 액제의 티스푼량(5ml)과 같이 수회용량 형태의 한 분획을 말한다.
본 발명의 한 국면에 있어서, 본 발명의 활성 화합물이 통상 이용되는 형태인 약제학적 조성물을 제공한다.이들 조성물은 제약분야에서 그 자체 공지된 방법에 의해 제조되며, 통상적으로 본 발명의 활성화합물 적어도 하나를 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합제 형태 아니면 그들과 결합된 형태로 함유한다. 담체 또는 희석제는 고체, 반고체, 또는 액체상의 물질이 될수 있는데, 그들은 활성성분에 대해 비히클, 부형제 또는 매질로서 작용한다. 적절한 희석제 또는 담체는 그 자체 공지되어 있다. 약제학적 조성물은 장내용 또는 비경구용으로 사용할 수 있으며, 정제, 켑슐제, 좌제, 액제, 현탁재 등의 형태로 환자에게 투여할 수 있다.
하기의 특정 실시예에서 적절한 약제학적 조성물의 대표적인 예를 기술한다 : 이제 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법은 도식을 참고하여 기술하고자 한다 : (a) X 및 Y가 각각 수소이고 : (b) X가 불소, 염소 또는 브롬이고, Y가 수소이며, : (c) X 및 Y가 각각 불소, 염소 또는 브롬인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물은 일반적으로 도식 Ⅰ에 기술된 반응단계에 의하여 제조될 수 있다. 도식Ⅰ에서 여러 일반식중 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, B, Q, X, Y, W 및 Z는 다음과 같은 의미를 가진다. : Ra는 -R 또는 -AR (여기서 R 및 A는 일반식(Ⅰ) 과 (Ⅱ)에서 정의된 바와 같다)이고 : Rb는 3급-부틸, 벤질, 디페닐메틸 또는 프리페닐메틸이며 : Rb는 직쇄(C1-C4)알킬, 3급-부틸, 벤질, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸이고 : Rd는 수소 또는 직쇄(C1-C4)알킬이며 : Z는 일반식-CHFXA, -F2Xa, -CH1Xa. -CHCIXb, -CCI2Xbz. -CHBrXc또는 CBr2Xc(여기서 Xa는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드이고 : Xb는 염소, 브롬 또는 요오드이며 : Xc는 브롬 또는 요오드이다)의 할로메틸 그룹이고 : X 및 Y는 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 브롬인데, 단, Y가 불소, 염소, 또는 브롬일경우에는 X가 수소가 될 수 없으며 : Q는 염소, 브롬, 요오드, 벤질설포닐옥시, n-톨루엔 설포닐옥시(토실옥시), 메틸설포닐옥시(메실옥시) 또는 다른 이탈 그룹이고 : B는 핵사메틸렌테트라암모늄 그룹, 또는 프탈이미도, 석신이미도, 말레이미도 그룹, 또는 일반식 - NHCO2Re[여기서 Re(C1-C4)알킬 : 또는 1급 아미노그룹을 생성할 수 있는 다른 그룹이다]의 그룹이며 :
W는
Figure kpo00009
또는
Figure kpo00010
이다.
도식Ⅰ에 기술된 방법에는 다음과 같은 단계들이 포함된다 : (1) 일반식(Ⅰ)의 말론산 디에스테르를 할로메틸화하여 일반식(2)의 할로메틸 디에스테르를 제조하는 단게[단계 A].
(2) 산성 조건하에서 할로메틸 디에스테르를 가수분해하거나, 그 디에스테를 촉매적 수소화함으로써 하나 또는 두개의 에스테를 그룹 모두를 분해시킨 다음, 그결과 생성된 중간물질을 염기로 처리하여 중간물질이 탈카복실화되고 할라이드 이온이 제거되어, 일반식(3)의 아크릴산 혹은 아크릴산에스테르를 형성하는 단계[단계 B]
(3) 아크릴산 혹은 아크릴산에스테를 환원시켜 일반식(4)의 알릴알콜을 제조하는 단계[단계 C]
(4) 일반식(4)의 알릴알콜의 하이드록시 그룹을 1급 아미노 그룹으로 치환시킴으로써 일반식(5), (6), (7)을 갖는 중간체들을 거쳐 일반식(8)의 알릴 1급 아민을 제조하는 단계[단계 D 내지 J].
도식 Ⅰ에 표시되어 있고 상기에서 총괄적으로 서술한 개개의 반응단계들은 화학분야에서 그 자체 공지된 방법에 의해 수행될 수 있다. 도식Ⅰ에 서술된 특정한 상호변환을 수행하는데 이용될 수 있는 방법을 다음과 같이 설명하였다 : 단계 A에서, 일반식(1)의 디에스테르는 그 자체 공지된 방법에 의해 우선 디에스테르를 강염기로 처리하여 상응하는 카르보 음이온 (carbanion)을 만든 다음, 그것을 적당한 할로메틸화 시약으로 접촉시켜 할로메틸화한다. 상기 강염기는 비 친핵성이어야 하고, 출발물질 디에스테르의 카복시 그룹에 인접한 탄소원자로부터 양성자를 충분히 제거할 수 있어야 한다. 이러한 목적에 적합한 염기들은 본 분야에 공지되어 있는데, 예를들면 다음과 같다 : (a) 알킬리튬 (예를들면 n-부틸리튬), (b) 아릴리튬 (예를들면 페닐리튬), (c) 리튬 디알킬아미드 (예를들면 리튬 디이소프로필아미드), (d)나트륨 또는 리튬 아미드, (e) 금속 수소화물 (예를들면 나트륨 또는 칼륨 하이드라이드), (f) 금속 알코올레이트 (예를들면 나트륨 또는 칼륨 3급-부톡사이드), 또는 (g) 리튬 또는 디리튬아세틸라이드.
디스테르와 염기의 반응은 바양자성 유기용매 [예를들면 테트라하이드로푸란(THF), 디에틸에테르, 디메틸포름아미드(DMF), 디메틸설폭사이드(DMSO), 디메톡시에탄, 디옥산 또는 그들의 혼합물]중 주변 온도에서 약 5분 내지2시간 동안 반응시켜 수행할 수 있다. 카르보 음이온 제조시 바람직한 염기는 디메톡시에탄 중나트륨 하이드라이드, THF중 칼륨 3급-부톡사이드,
Figure kpo00011
-부틸리튬, 또는 THF중 나트륨 3급-부톡사이드이다.
적절한 하로메틸화 시약들은, 예를들면 일반식 CH2FXa·CHF(Xa)2·CF2(Xa)2·CH2ClXa·CHCl(Xa)2·CCl2(Xb)2·CH2BrXb·CHBr(Xb)2·CF(Xc)3·CBr2I2·CClBr3또는 CH2I2(여기서 Xa는 염소, 브롬 또는 요오드이고 : Xb는 브롬 또는 요오드이며 : Xc는 염소 또는 브롬이다.)의 폴리할로메탄이다. 일반식 (2)의 화합물에 필요한 할로메틸 그룹의 도입에 사용할 특정한 폴리할로메탄의 선택은 본 분야의 숙련가들이 인지할 수 있을 것이다. 바람직한 폴리할로메탄에는 -CHF2그룹을 도입할 수 있는 CHClF2및 CHBrF2: -CHClF그룹을 도입할 수 있는 CHCl2F그룹을 도입할 수 있는 -CHBrCl2및 CHCl3: -CH2Cl 그룹을 도입할 수 있는 -CH2BrCl : -CHClBr 그룹을 도입할 수 있는 CHBr2Cl : -CHBr2그룹을 도입할 수 있는 CHBr3: 및 -CBrF2그룹을 도입할 수 있는 CBr2F2가 있다.
카르보 음이온의 하로케틸화 반응은 약 주변온도 내지 60℃의 온도범위에서 적당한 폴리할로멤탄을 가하고 약 15분 내지 16시간 동안 반응을 진행시켜 동일 반응계 내에서 수행할 수 있다. 반응물질들의 반응성에 따라 폴리할로메탄을 보다 고온 (약 40℃)에서 도입시킬 수 있으며, 반응 혼합물은 반응을 완결시키기 위해 실온으로 냉각시킬 수도 있고, 또는 폴리하로메탄을 실온에서 도입시킬 수도 있다.
단계 A를 수행할 경우, 바람직한 공정은 디에스테르를 THF중 나트륨 3급-부톡사이드와 주변 온도에서 약30분 동안 반응시켜 카르보 음이온을 제조하고, 그 카르보 음이온을 할로메틸화 시약으로 동일 반응계내 45℃에서 5분 동안 처리한 다음, 그 반응 혼합물을 실온에서 약 1시간 동안 정치시킨다.
단계 B는 그 자체 공지된 방법에 의해 2단계로 수행할 수 있다. 첫번째 단계에서는 일반식(2)의 할로메틸말론산 디에스테르를 산가수분해 또는 촉매적 수소화에 의해 분해시켜 에스테르 그룹을 한개 또는 둘다(-COORb또는 -COORc)을 유리 카복실산 그룹으로 전환시킨다. 에스테르 그룹이 한개만 분해될지 아니면 둘다 분해될지는 각 에스테르 그룹의 성질과 분해반응에 사용된 조건에 따라 결정된다. 단지 한개의 에스테르그룹만 효과적으로 분해시키기 위하여는, 디에스테르가 혼합된 형태인 것이 바람직한데, 이때 -COORc에스테르 그룹은 분해되지 않고 -COORb에스테르 그룹만 선택적으로 분해되도록 Rb및 Rc그룹을 선택하여야 한다. 선택적으로 분해될 수 있는 특정한 에스테르 그룹을 선택하는 것과 선태적인 분해를 수행하는 방법은 본분야의 숙련가들이 인지할 것이다. 디에스테르를 선택적으로 분히하기 위하여, Rb가 3급-부틸, 벤질, 디페닐메틸 또는 트리페닐메틸이고, Rc가 직쇄(C1-C4) 알킬 그룹, (예를들면 메틸, 에틸, 프로필 또는 n-부틸)인 일반식(2)의 할로메틸 혼합 디에스테르를 사용하는 것이 바람직하다.
-COORb예스테르 그룹은 약 0 내지 25℃에서 약 1시간 내지 10시간 동안 용매 존재하 또는 부재하에 유기 또는 무기산으로 처리하여 선택적으로 가수분해시킬 수 잇는데 주변온도가 바람직하다. 가수분해에 사용할 산을 선택하는 것은 중요하지는 않지만, 단, 가수분해 단계후 쉽게 제거할 수 있어야 한다. 트리플루오로아세트산이 바람직한데, 왜냐하면 비점이 작아 가수분해 생성물로부터 쉽게 제거할 수 있게 때문이다. Rb가 벤질, 디페닐메틸 또는 트리메닐네틸이고 Rc가 직쇄 (C1-C4)알킬 그룹일 경우에도, -COORb에스테르 그룹은 일반식(2)의 혼합 디에스테르를 통상의 방법 (예를들면 pd/c)와 같은 촉매 존재하 주변온도에서 1시간 내지 48시간 동안 수소 기류하에 처리)에 의해 촉매적 가수소분해시켜 선택적으로 분해될 수 있다.
본 분야의 숙련가에게 인지된 바와 같이 두 에스테르 그룹이 동시에 산가수분해 혹은 촉매적 가수분해에 의해 분해될 수 있도록 두 에스테르 그룹을 선택할 수 있다. 즉, 두 에스테르 그룹이 동시에 분해되도록 할 경우, Rb및 Rc는 각각 3급-부틸, 벤질, 디페닐 또는 트리페닐 메틸 그룹이어야 한다. 단계 B의 두번째 단계에서는, 디에스테르의 분해결과로 수득된 산[이산(diacid) 또는 혼합 산-에스테르]을 염기로 처리하여 탈카복실화시키고 할라이드 이온을 제거하여, 일반식(3)의 아크릴산 또는 아크릴산 에스테르를 제조한다. 첫번째 단계에서의 분해반응이 선택적으로 일어났는지 아닌지에 의해 두번째 단계의 반응 생성물이 에스테르[Rc는 직쇄(C1-C4)알킬 그룹]또는 산(Rc는 수소)이 된다. 이반응은 수성 또는 비수성 용매를 사용하여 수행할 수 있다. 강염기(예를 들면 수산화나트륨)등 또는 약염기(예를 들면 트리에틸아민 또는 중탄산나트륨)를 사용할 수 있다. 그러나 강염기를 사용할 경우, 이중결함과의 상호반응을 피하기 위해 과량의 염기를 사용하는 것은 피해야 한다. 이중결함과 반응하지 않는 약염기는 과량으로 사용할 수 있다. 특정한 염기, 반응용매 및 반응조건의 선택은 본 분야의 숙련가에게 인지될 것이다. 주변온도에서 THF 중 수성 수산화나트륨을 사용하는 것이 바람직하다. 일반적으로 온도범위는 0 내지 25℃이고 반응시간은 15분 내지 2시간이다.
단계 C에서는 일반식(3)의 아클릴산 또는 아크릴산 에스테르를 그차제 공지된 방법에 의해 환원시켜 일반식(4)의 알릴알콜을 수득한다. 이 반응에 사용되는 환원제는 이중결합 존재하에 에스테르 그룹 또는 카복실산 그룹을 상응하는 카비놀로 선택적으로 환원시킬 수 있는 본 분야에 공지된 시약이라면 어느 것이든지 가능하다.
바람직한 환원제는 헥산, THF, 디에틸에티르, 디클로로메탄 또는 그들의 혼합물 중 디이소부틸알루미늄하이드라이드(DIBAL-H
Figure kpo00012
)이다. 바람직한 공정은 THF 중 아크릴산 메틸 에스테르 용액을 약 0 내지 -78℃, 바람직하게는 0 내지 -10℃로 냉각시키고, 헥산에 용해된 DIBAL-H
Figure kpo00013
을 가한다음, 그 혼합물의 온도를 주변온도로 상승시킨다. 반응시간은 약 30분 내지 약 5시간, 바람직하게는 1시간으로 할 수 있다. 생성물을 산성으로 조작 완결시키는 것이 바람직하다.
일반식(4)의 알릴알콜은 알릴계 하이드록실기를 알릴 1급 아민으로 전환시키는 데 유용한 그 자체 공지된 방법에 의해 목적하는 알릴 1급 아민으로 전환시킬 수 있다.
바람직한 방법이 단게 D 및 단계 E에 표시되어 있다. 여기엔 그 자체 공지된 방법에 의해 일반식(6)의 이미도 유도체, 바람직하게는 프탈이미드를 직접 만들고, 이어서 그 자체 공지된 방법에 의해 이미드 그룹을 분해하여 1급 아미노 그룹을 제조하는 반응이 포함된다. 단계 D에서는 일반식(4)의 알릴알콜을 적절한 이미드(예를들면 프탈이미드, 선신이미드 또는 말레이미드)로 처리하여 일반식(6)의 이미도 유도체를 제도할 수 있는데, 이때 반응은 비양자성 유기용매(예를들면 THF 또는 헥산)중 트리아릴포스핀(예를들면 트리페닐 포스핀)또는, 트리알킬포스핀 및 디에틸아조 디카복실레이트의 존재하에 진행한다. 이 반응은 약 0 내지 약 70℃의 온도법위에서 약 1시간 내지 24시간 동안 진행시키는데 주변온도가 바람직하다. 단계 E에서는 일반식(6)의 이미도 유도체를 바람직하게는 알칸올(예를들면 에탄올)과 같은 유기용매 중 환류온도(50 내지 100℃)에 서 30분 내지 1시간 동안 하이드라진과 반응시켜 분해시킬 수 있다. 하이드라진 처리를 한후, 산(예를들면 염산)을 가하여 반응생성물을 염으로 전환시키는 것이 바람직하다. 다른 시약들도 이미도기를분해하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 이미드를 강한 무기산(예를들면 염산 또는 황산) 또는 염산 및 아세트산의 혼합물과 함께 가열하면 된다.올레핀에 대해 반응성이 있는 산(예를 들면 브롬화수소산)들은 사용할 수 없다. 일반식(8)의 최종 생성물은 통상의 정제방법으로 용이하게 정제되어 산부 가염의 형태로 분리될 수 있다.
일반식(4)의 알릴알콜도 그 자체 공지된 방법에 의해 일반식(5)의 방응성 중간체의 생성(단계 F)을 거쳐 알릴 1급 아민으로 전환될 수 있는데, 이때 -OH 그룹이 이탈 그룹(Q)로 치환된다. 적합한 이탈 그룹은 본 분야에 잘 알려져있는데, 예를 들면 염소, 브롬, 요오드, 토실옥시 또는 메실옥시를 사용할 수 있다. 수산 그룹을 아탈 그룹으로 치환시키는 방법은 그 자체 공지되어 있다.
예를 들면 유기용매(예를들면 툴루엔 또는 벤젠)중 일반식(4)읠 알릴알콜을 포스포러스 트리할라이드(예를 들면 PCl3또는 PBr3)로 처리하여 할로겐(예를 들면 염소 또는 불소)을 도입할 수 있다.약 0 내지 약25℃, 바람직하게는 5 내지 10℃에서 약30분 내지 약 5시간, 바람직하게는 1시간 내지 5시간 동안 툴루엔 중포스포러스 트리브로마이드를 사용하는 것이 바람직하다. 알릴 알콜을 염기(예를 들면 피리딘)존재하에 토실할라이드 또는 메실할라이드(예를 들면 토실클로라이드 또는 메실 클로라이드)로 처리하여 토실옥시 또는 메실옥시 그룹을 도입 할 수도 있다. 일반식(5)의 반응성 중간물질은 그 자체 공지된 방법에 의해 이탈 그룹(Q)를 단계 J에서와 같이 직접 암모니아로 치환하거나, 단계 G에서와 같인 친핵성 그룹(B)로 치환한 후, 이 그룹을 분해하여 (단계 H) 1급 아니노 그룹을 생성시켜, 일반식(8)의 알릴 1급 아민으로 전환시킬 수 있다.
일반식(7)에서 B로 정의 된 그룹은 1급 아미노 그룹을 만들 수 있는 것들인데, 예를 들면 헥사메틸렌 테트라암모늄 그룹, 이미도 그룹(예를 들면 프탈이미도, 석신이미도 또는 말레이미도) 또는 일반식 -NHCO2Re[여기서 Re는 (C1-C4)알킬이다]의 알킬 카복시아미노 그룹이다. 일반식(5)의 반응성 중간체를 주변 온도에서 약 30분 내지 24시간 동안 유기용매[예를 들면(C1-C4)알칸올 또는 클로로포름]중 헥사메틸렌테트라민으로 처리하여 헥사메틸렌 테트라암모늄 그룹을 도입할수 있다. 헥사메틸렌테트라 암모늄 그룹은 수성 강산(예를 들면 염산)으로 바람직하게는 환류하에 가열하면서 처리하면, 분해되어 1급 아미노 그룹을 생성한다. 이중 결합과 반응할 수 있는 산은 사용할 수 없다. 일반식(5)의 반응성 중간체를 약 40 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 60 내지 약 70℃에서 약 2시간 내지 약 16시간, 바람직하게는 3시간 동안 유기용매(예를들면 THF, DMF, DMOS 또는 디옥산)중 적절한 알칼리금속 이미드(예를 들면 나트륨 또는 칼륨 프탈이미드, 석신 이미드 또는 말레이미드)로 처리하여 이미도 그룹을 도입할 수 있다.
약 65℃ 및 약 4시간 동안 DMF 중 칼륨 프탈이미드를 사용하는 방법이 바람직하다. 이 이미도 그룹을 도식Ⅰ의 단계 E에서 서술한 바와 같은 방법을 사용하며, 분해되어 1급 아미노 그룹을 생성할 수 있다. 일반식(5)의 반응성 중간물질을 약 70 내지 150℃, 바람직하게는 100℃ 및 약 1시간내지 6시간, 바람직하게는 2시간 동안 알칼리 금속 시아네이트(예를 들면 나트륨 또는 칼륨 시아네이트) 및 (C1-C4)알칸올로 처리하여 알킬카복시 아미노 그룹 -NHCO2Re를 도입할 수 있다. 이 알킨카복시 아미노 그룹은 요오드 트리메틸실란으로 처리한 후 가수분해시키면, 분해되어 1급 아미노기를 생성할 수 있다. 요오드트리메틸실란과의 반응은 약 0 내지 100℃, 바람직하게는 50℃ 및 1시간 내지 24시간, 바람직하게는 2시간 동안 유기용매(예를 들면 클로로포름)중에서 수행한다.
도식Ⅰ에 기술된 단계B에서 Z가 디할로메틸 그룹일 경우, 할라이드 이온을 제거하면 2중 결합에 위치한 할로겐이 Ra그룹에 대해 시스 위치로 되는 기하 이성체를 만든다는 사실을 주목해야 한다[예를 들면 생성물은 X가 불소, 염소 또는 브롬이고, Y가 수소인 일반식(3)의 생성물이다 ]
X 및 Y가 독립적으로 수소, 염소 또는 브롬인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물들은 도식 Ⅱ에 나타낸 과정에 의해 제조할 수 있다. 도식 Ⅱ에서 Ra, W 및 X는 다음과 같다 : Ra는 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)에 각각 정의된 바와 같은 -R 또는 -AR 그룹이고 :
W는
Figure kpo00014
,
Figure kpo00015
또는
Figure kpo00016
이며 ;
X는 염소 또는 브롭이다.
단계 K에서는 일반식(9)의 알릴이미도 유도체, 이중결합에 염소 또는 브롬을 첨가할 경우 유용한 그 자체 공지된 방법을 사용하여 염화 또는 브롬화시킨다. 이렇게 생성된 생성물은 일반식(10)의 디할로이미도 유도체이다. 브롬화 또는 염화반응은 알릴이미도 유도체를 약 -10℃내지 주변온도, 바람직하게는 0 내지 5℃에서 약 1시간 내지 6시간, 바람직하게는 3시간 동안 차광하 적절한 용매(예를 들면 사염화탄소, 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드)중에서 염소 또는 브롬과 반응시켜 수행할 수 있다. 일반식(11a) 및 (11b)의 올레핀계 아미도 화합물들은 디할로 이미도 유도체를 통상적인 탈하이드로 할로겐화제로 처리하여 제조할 수 있다.
바람직한 탈하이드로 할로겐화제는 1,5-디아자비시클로[5,4,0]-운데크-5-엔(DBU)이다. 이 반응은 주변온도 내지 120℃, 바람직하게는 85 내지 95℃에서 약 4시간 내지 24시간 동안 DMSO 중에서 수행한다. 이 탈하이드로할로겐화 반응의 생성물은 일반식(11a) 및 (11b)의 모노클로로 또는 모노브로모 알릴이미도 유도체들의 혼합물인데, 이 화합물들은 이성체로서 이중결합에서의 할로겐 원자에 대한 방향이 다르다. 이 이성체들은 칼럼크로마토그라피와 같은 통상의 방법에 의해 분리할 수 있다. 일반식(11a) 및 (11b)의 이미도 유도체들 각각 또는 그들의 혼합물은 단계 M에서는 공지된 방법에 의해, 일반식(12a) 또는 (12b)의 모노할로알릴 1급 아민을 생성하기 위한 도식Ⅰ의 단계 E에서 서술한 것과 같은 방법을 사용하여 분해시킬 수 있다.
일반식(15)의 디할로알릴 1급 아민은 단계 N, 0 및 P에서 일반식(11a) 또는 (11b)의 모노할로알릴이미도 유도체 또는 그들 혼합물의 이중 결합을 염화 또는 브롬화하여 일반식(13)의 트리할로 알릴이미도 유도체를 제조하고, 이 트리할로 유도체를 탈하이드로 할로겐화제로 처리한 후, 이미도 작용그룹을 분해시켜 제조할 수 있다. 이중결합을 염화 또는 브롬화(단계 N)하고, 탈하이드로 할로겐화 반응(단계 O)을 시키는 방법은 단계 K 및 L에서 각각 설명한 바와 같다.
단계 P에서는 일반식(14)의 디할로알킬이미도 유도체의 이미도잔기를 도식 Ⅰ의 단계 E에서 기술한 바와 같이 공지된 방법을 이용하여 분해시켜, 일반식(15)의 디할로알릴 1급 아민을 생성한다.
(a) X가 불소이고 Y가 염소 또는 브롬이며, (b) Y가 불소이고 X가 염소 또는 브롬인 일반식(Ⅰ)의 화합물도 또한 Xd가 불소인 일반식(Ⅱa) 또는 (Ⅱb)화합물로부터 앞에서 설명한 방법들을 사용하여 단계 N, O 및 P를 거쳐 제조할 수 있다. 단계 N에 기술된 바와같이 염화 또는 브롬화시킨후, 단계 O에 기술된 바와 같이 탈하이드로 할로겐화시키면, 다음 일반식의 디할로 알릴이미드 유도체를 제조할 수 있다.
Figure kpo00017
또는
Figure kpo00018
상기식에서 Ra는 -R 또는 -AR(여기서 R 및 AR은 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)에서 각각 정의된 바와 같다) 그룹이고 : Xd는 염소 또는 브롬이며 ; W는
Figure kpo00019
,
Figure kpo00020
또는
Figure kpo00021
이다.
이미도 그룹은 단계 E, M 및 P에서 상술한 방법에 의해 분해시킬 수 있다. X가 수소이고 Y가 불소, 염소 또는 브롬인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물은 도식Ⅰ의 일반식(6)의 적절한 이미도 유도체(여기서 Y는 불소, 염소 또는 브롬이고, X는 수소이다)로부터 이중결합의 할로겐화, 이중결합을 재도입하기 위한 탈할로겐화, 및 1급 아민을 형성하기 위한 이미도 그룹의 분해를 포함하는 공정에 의해 제조할 수 있다.
예를 들면, (E)-1-플루오로-2-페닐-3-프탈이미도프로펜을 차광하에 메틸렌 클로라이드 중에서 브롬화시킨 다음, 1,2-디브로모 생성물을 아세톤 중 칼륨 요오다이드를 사용하여 탈브롬화시키고, 마지막으로 에탄올 중 하이드라진을 사용하여 프탈이미도 그룹을 분해시킨다. 주 생성물은(Z)-2-페닐-3-플루오로알릴아민이다.
도식Ⅰ과 Ⅱ공정에서의 생성물은 1급 알릴아민이다. 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 2급 알릴아민은 통상의 N-알킬화 방법에 의하여 제조할 수 있다.
예를 들면, N-에틸 유도체들은 1급 아민을 저급알콜(예를 들면 에탄올)중 벤즈알데히드로 처리하여 쉬프 염기를 형성시키고, 이 쉬프염기를 트리에틸 옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리하고, 생성된 중간 물질을 가수 분해시켜 제조할 수 있다.
R이 모노-, 디-또는 트리-하이드록시페닐기인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물은 도식Ⅰ또는 Ⅱ 에서의 출발 화합물로서 Ra가 R(여기서 R은 모노-, 디-또는 트리 알콕시 페닐 그룹이다)인 화합물을 사용하여 제조할 수 있다. 도식Ⅰ 또는 Ⅱ에 기술된 방법을 사용하여 일반식(6), (11a 및 b) 또는 (14)의 알릴아미도 유도체를 제조할 수 있다. 여기서 방향성 알콕시기는 그 자체 공지된 방법에 의해 하이드록시 그룹으로 분해된다. 약 -78℃ 내지 주변 온도, 바람직하게는 약 -78℃ 내지 0℃에서 약 10분 내지 1시간, 바람직하게는 30분 동안 디클로로메탄 중 보론트리브로마이드를 사용하는 공정이 바람직하다.
그후 이미드 그룹을 상술한 바와 같이 분해시켜 1급 아미노 그룹을 형성한다. 생성물은 N-3급-부틸옥시-카보닐 유돌체를 통해 용이하게 분리된다.
R이 모노-, 디-또는 트리-(C1-C5)알킬 카보닐 옥시 그룹인 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물을 제조할 경우, 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 상응하는 화합물을 그 자체 공지된 방법에 의해 아실화시킬 수 있는데, 단 유리 1급 아미노를 공지된 방법에 의해, 바람직하게는 3급-부틸옥시카보닐(BOC) 또는 벤질옥시카보닐 그룹으로 보호시킨다. 1급 아미노 그룹을 보호 및 제거하는 방법은 본 분야에 공지되어 있다. 아실화 반응은, 예를 들면 불활성 용매중 산한라이드 또는 산 무수물을 사용하여 수행할 수 있다.
도식 Ⅰ에 나타낸 공정의 출발물질인 일반식(Ⅰ)의 말론산 디에스테르는 공지된 화합물이거나, 또는 공지된 화합물로부터 그 자체 공지된 방법 또는 그의 변형 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 특히, 일반식(Ⅰ)의 디에스테르는 하기 일반식(16a) 또는 (16b)의 적절한 카복실산 에스테르를 아실화시켜 제조할 수 있다 :
RaCH2CO2R6RaCH2CO2RC
(16a) (16b)
상기식에서 Ra는 -R 또는 AR(여기서 R 및 AR은 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)에 정의되 바와 같다)이고 : Rb는 3급-부틸, 벤질, 디페닐메틸이고 : RC는 직쇄(C1-C4)-알킬, 3급-부틸, 벤질, 디페닐메틸 도는 트리페닐메틸이다.
일반식(16a) 또는 (16b)의 에스테르를 아실화하는 방법은 분 분야에 공지되어 있다. 그중 한 방법은 에스테르를 비 친핵성 강염기로 처리하여 카르보 음이온을 형성한 후, 적당한 아실화제로 처리하는 것이다. 적절한 강염기들은 본 분야에 공지되어 있고, 도식Ⅰ의 단계 A에 설명되어 있다.
바람직한 염기는 리튬디이소프로필아미드이다. 어떤 통상의 아실화제도 사용할 수 있다. 바람직한 아실화제는 일반식(17a)나 (17b)의 포름산 알킬에스테르의 반응성 할라이드이다 :
Hal-CO2RbHal-CO2RC
(17a) (17b)
상기식에서 Rb및 RC는 일반식(16a) 또는 (16b)에 정의된 바와 같고 : Hal은 염소 또는 브롬이다.
바람직한 아실화 공정은 일반식(16a) 또는 (16b)의 에스테르를 저온(예를 들면 약 -30 내지 약 -78℃, 바람직하게는 -65 내지 -78℃)에서 유기용매(예를 들면 THF, 디에틸에테르, 아세토니트릴, DMF, DMSO 또는 디옥산)중 염기 (예를 들면 리튬 디이소프로필아미드)로 처리한다.
이 반응은 5분 내지 2시간, 바람직하게는 약 1시간 동안 수행할 수 있다. 아실화 반응은 카르보 음이온을 함유하는 냉각시킨 반응 혼합물에 할로포름산 에스테르를 가한 다음, 그 혼합물을 실온으로 가온시켜 수행할 수 있다. 이 아실화 반응은 약 4시간 내지 24시간, 바람직하게 16시간 동안 계속시킨다.
도식 Ⅰ중 일반식(1)의 디에스테르[단, Ra는 -AR(여기서 AR은 일반식(Ⅱ)에서 정의한 바와 같다)이다]는 다른 방법으로도 제조할 수 있다. 이 방법에서는 일반식(18)의 말론산 디에스테르를 일반식(19)의 알킬화제를 사용하여 알킬화한다 :
RbO2C-CH2-CO2Rc(18)
R-A-Q (19)
상기식에서 Rb및 Rc는 일반식(17a) 및 (17b)에서 정의한 바와 같고 : RA-는 일반식(Ⅱ)에서 정의된 바와 같으며 : Q는 이탈 그룹(예를 들면 염소, 브롬, 요오드, 토실옥시 또는 매실옥시)이다.
이 알킬화 반응은 두 단계로 이루어지는데, 첫째 단계에서는 강염기로 처리하여 카르보 음이온을 형성하고, 둘째 단계에서는 카르보 음이온을 알킬화제로 처리한다. 말론산 에스테르를 알킬화하는 방법은 상술되었고 본 분야에 공지되어 있다.
일반식(Ⅱ) 및 (Ⅳ)의 화합물에서"A"그룹은 이중결합과"R"그룹 사이에 존재하는 "가교(bridging)"그룹인 2가 라디칼이다."A"라고 정의된 2가 라디칼이 사용하는 특정한 라디칼에 따라 대칭 또는 비대칭일 수 있다는 사실을 본 분야의 숙련가들은 인지할 것이다."A"가 비대칭 2가 라디칼일 경우, 2가 라디칼은 본 명세서에서 기술된 2가 일반식의 왼쪽 말단 탄소가 2중결합에 부착되어야 하며, 또한 같은 방식으로 오른쪽 말단 탄소가"R"그룹에 부착되어야 한다.
방법의 국면에 있어서, 본 발명은 하기와 같은 제조방법을 포함하고있다 :
(1) 다음 일반식(Ⅴ) 또는 (Ⅵ)화합물의 석신이미도, 말레이미도 또는 프탈이미도 그룹을 그 자체 공지된 방법에 의해 1급아미노 그룹으로 전환시킴을 특징으로 하여 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법.
Figure kpo00022
상기식에서 X, Y, R, 및 A는 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)에서 정의된 바와 같고 :
W는
Figure kpo00023
,
Figure kpo00024
또는
Figure kpo00025
이다.
(2) W가
Figure kpo00026
이고 하이드라진과의 반응,
또는 강무기산을 사용한 가수분해 반응이 특징인 상기(1)의 방법,
(3) 다음 일반식(Ⅶ) 또는 (Ⅷ)의 알콜의 하이드록시 그룹을 1급 아미노 그룹으로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법.
Figure kpo00027
상기식에서 X, Y, A 및 R은 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)에서 정의한 바와 같되, 단, Y가 불소, 염소 또는 브롬일 경우 X는 수소가 될 수 없다.
(4) 상기 알코올을 그 자체 공지된 방법에 의해 다음 일반식(Ⅸ) 또는 (Ⅹ)의 유도체로 전환시키고, 이어서 이 유도체의 석신이미도, 프탈이미도 또는 말레이미도 그룹, 헥사메틸렌테트라암모늄 그룹 또는 (C1-C4) 알킬 카복시아미노 그룹을 그 자체 공지된 방법에 의해 1급 아미노 그룹으로 전환시키는 상기(3)에서 정의된 방법.
Figure kpo00028
상기식에서 X, Y, 및 R은 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)에서 정의한 바와 같되, 단, Y가 불소, 염소 또는 브롬일 경우 X는 수소가 될 수 없고 : B는 석신이미도, 프탈이미도 또는 말레이미도 그룹, 헥사메틸렌 테트라암모늄 그룹 또는(C1-C4)알킬카복시아미노 그룹이다.
(5) (a) B가 석신이미도, 프탈이미도 또는 말레이미도 그룹이고, 아미노 그룹으로의 전환은 하이드라진과 반응시키거나, 강산을 사용하여 가수분해시킴을 특징으로 하거나 ; (b) B가 헥사메틸렌테트라암모늄 그룹이고, 아미노 그룹으로의 전환은 강산과 함께 가열처리함을 특징으로 하거나 ; (c) B가(C1-C4)알킬카복시아미노 그룹이고, 아미노 그룹으로의 전환은 강한 무기산으로 가수분해시킴을 특징으로 하는 상기(4)에 정의된 방법.
(6) 다음 일반식(XI) 또는 (XII)의 화합물을 그 자체 공지된 방법에 의해 환원시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅲ) 또는 (Ⅳ)의 화합물을 제조하는 상기 (4)에 정의된 방법.
Figure kpo00029
상기식에서 X, Y, R 및 A는 일반식(Ⅱ) 또는 (Ⅲ)에서 정의된 바와 같고 : Rd 는 수소 또는(C1-C4)알킬이다.
(7) 디이소부틸알루미늄 하이드라이드를 사용하여 환원반응을 수행하는 상기(6)에 정의된 방법.
다음 실시예(1 내지 27)들은 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)화합물의 제조방법을 더욱 설명한 것이다. 실시예 중의 모든 온도는 섭씨이다.
[실시예 1]
에틸 2-카보-3급-부록시(3',4'-디메톡시)-페닐아세테이트
5˚에서 디이소프로필아미드(41.2ml)를 THF(500ml)에 녹인 용액에 스-부틸리튬(200ml,1, 4M)을 가하여 리튬 디이소프로필아미드가 THF에 용해된 용액을 만든다. 온도를 약 -65˚로 낮추고, 3급-부틸 3,4-디메톡시 페닐 아세테이트(65g)의 용액이 THF(100ml)에 녹아있는 용액을 가한다. 이 온도에서 1시간이 지난후, 반응 혼합물을 에틸 클로로포름산(33.02g)이 THF(100ml)에 용해된 용액으로 처리한다. 냉각을 중지하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시킨다.
용매를 증발시키고, 잔류물을 에테르와 혼합합 후, 염산, 물, 소금물로 연속적으로 세척한다. 에테르 용액을 건조시키고, 증발에 의해 용매를 제거한다. 생성물(91.86g, 노란색을 띈 오일)을 20%에테르/80% 경유를 용출액으로 사용하여 실리카겔(1Kg)상 크로마토 그라피하여 정체하면, 에틸 2-카보-3급-부톡시(3',4'-디메톡시)페닐아세테이트(61.79g)이 수득된다 :
NMR(CCL4) : δ1.25,t(J=7Hz), 3H : 1.43, S, 9H : 3.75, 3.78, 2 s, 6H : 4.12, q(J=7Hz), 2H : 4.25, s, 1H : 6.72,s , 2H : 6.85,s , 1H.
C17H24O6에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 62.96, H ; 7.26%
이론치 : C ; 62.95, H ; 7.46%
[실시예 2]
에틸 2-카보-3급-부톡시(4'-메톡시)페닐아세테이트
5˚에서 디이소프로필아민(89.5ml, 64.64g)을 THF(500ml)에 녹인 용액에 스-부틸리튬(427ml, 1.5M 용액)을 가하여 리튬 디이소프로필아미드가 THF(500ml)에 녹아있는 용액을 만든다. 온도를 약 -65˚로 낮추고, 3급-부틸 4-메톡시페닐아세테이트(70.47g)을 THF(100ml)에 녹인 용액을 5분 동안에 걸쳐 가한다. 이 온도에서 1시간 지난후, 반응 혼합물을 에틸클로로포름산(34.6g)이 THF(100ml)에 녹아있는 용액으로 처리한다.냉각을 중지하고, 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 6N 염산(53ml)을 온도가 20˚이상 올라가지 않도록 서서히 가한다. THF를 증발시키고 잔류물을 에테르에 녹인 다음, 물, 1N 염산, 물(4회)로 연속적으로 세척한다. 에테르 용액을 건조시키고 용매를 증발시키면, 에틸 2-카보-3급-부록시(4'-메톡시)페닐아세테이트(93.76g)이 수득된다 : 오렌지색 오일, 비점 124 내지 125˚/0.05mm :
NMR(CDCl3) : δ1.17, t(J=7Hz), 3H : 1.38, s, 9H : 3.67, s, 3H : 4.10, q(J=7Hz), 2H : 4.37, s, 1H : 6.96, 중심, A2B2(JAB=9Hz), 4H.
[실시예 3]
실시예 1의 방법을 반복하되, 단, 3급-부틸 3,4-디메톡시페닐아세테이트 대신 적당한 출발물질을 사용하면 다음과 같은 화합물이 수득된다 :
(a) 에틸 2-카보-3급-부톡시페닐아세테이트 : 비점 : 90˚/0.06mm.
NMR(CCl4) : δ1.22,t(J=7Hz), 3H : 1.38, s, 9H : 4.07, q(J=7Hz), 2H : 4.32, s, 1H : 7.22, s, 5H.
(b) 에틸 2-카보-3급-부톡시(3'-메톡시)페닐아세테이트 : 비점 132 내지 133˚/0.04mm.
NMR(CCl4) : δ1.20,t(J=7Hz), 3H : 1.37, s, 9H : 3.70, s, 3H : 4.07,q(J=7Hz), 2H : 4.23, s, 1H : 6.52-7.20, m, 4H.
(c) 에틸 2-카보-3급-부톡시페닐프로피오네이트 : 비점 95˚/0.05mm(오븐).
NMR(CDCl3) : δ1.20,t(J=7Hz), 3H : 1.40, s, 9H : 3.17 및 3.55, AB2계, 3H : 4.17, q(J=7Hz), 2H : 7.22, s, 5H.
[실시예 4]
실시예2의 방법을 반복하되, 단, 3급-부틸 4-메톡시페닐아세테이트 대신 적당한 출발물질을 사용하면 다음과 같은 화합물이 수득된다 :
(a) 에틸 2-카보-3급-부톡시(2'-메톡시)페닐아세테이트 :
NMR(CCl4) : δ1.23,t(J=7Hz), 3H : 1.45, s, 9H : 3.77, s, 3H : 4.13, q(J=7Hz), 2H : 4.87, s, 1H : 6.67-7.43, m, 4H.
C16H22O5에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 65.04, H ; 7.26%
이론치 : C ; 65.29, H : 7.53%
(b) 에틸 2-카보-3급-부톡시(4'-클로로)페닐아세테이트 : 융점 56 내지 57˚.
NMR(CDCl3) : δ1.27,t(J=7Hz), 3H : 1.47, s, 9H : 4.19, q(J=7Hz), 2H : 4.52, s, 1H : 7.35, s, 1H.
C15H19ClO4에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 60.32, H ; 6.28%
이론치 : C ; 60.30, H ; 6.41%
(c) 에틸 2-카보-3급-부톡시(3'-트리플루오로메틸)-페닐아세테이트 :
NMR(CCl) : δ1.23,t(J=7Hz), 3H : 1.43, s, 9H : 4.13, q(J=7Hz), 2H : 4.43, s, 1H : 7.37-7.70, m, 4H.
C16H19F3O4에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 57.97, H ; 5.69%
이론치 : C ; 57.83, H ; 5.76%
(d) 에틸 2-카보-3급-부톡시(4'-메톡시)-페닐프로피오네이트 :
NMR(CDCl3) : δ1.20,t(J=7Hz), 3H : 1.38, s, 9H : 3.12 alc 3.50, AB2계, 3H : 3.75, s, 3H : 4.15, q(J=7Hz), 2H : 6.97중심, A2B2계(J=9Hz), 4H.
C17H24O5에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 66.34, H ; 7.94%
이론치 : C ; 66.21, H ; 7.84%
[실시예 5]
에틸 2-디플르오로메틸-2-카보-3급-부톡시(3',4'-디메톡시)페닐아세테이트
에틸 2-카보-3급-부톡시(3',4'-디메톡시)-페닐아세테이트(9.72g)을 디메톡시에탄(DME, 80ml)에 녹인 용액을 나트륨하이드라이드(1.58g, 미리 경유로 세척하여 오일을 제거시킨 50 내지 55% 오일현탁액)에 가한다. 음이온 형성이 완결되면, 반응혼합물을 약 40℃로 가열하고, 클로로디플루오로메탄 (프레온 22) 스트림을 혼합물속으로 수분간 버블링(bubbling)시킨다. 반응용기에 발룬(balloon)을 부착시키고, 발룬이 가득할때까지 프로온 22를 가한다. 그후 가열장치를 치우고, 반응혼합물을 약 16시간동안 교반시킨다.
DME는 일부 증발이 되고, 잔류물을 물과 혼합한후, 에테르로 추출한다. 에테르 용액을 소금물로 씻은 후, 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시키면, 조 에틸 2-디플루오로메틸-2-카보-3급-부톡시(3', 4'-디메톡시)페닐아세테이트(9.93g)가 수득된다 : 연 오렌지색 오일 :
NMR(CCl4) : δ1.25,t(J=7Hz), 3H : 1.42, s, 9H : 3.73, s, 6H : 4.20, q(J=7Hz), 2H : 6.25, t, (J=56Hz), 1H : 6.68, s, 2H : 6.78, s(브로드), 1H.
[실시예 6]
실시예5의 방법을 반복하되, 단, 에틸 2-카보-3급-부톡시(3', 4'-디메톡시)페닐아세이트 대신 적절한 출발물질을사용하면, 다음 화합물이 수득된다 :
(a) 에틸 2-디플루오로메틸-2-카보-3 급-부톡시페닐아세테이트 :
NMR(CCl4) : δ1.27,t(J=7Hz), 3H : 1.47, s, 9H : 4.18, q(J=7Hz), 2H : 6.30, t(J=55Hz), 1H : 7.30, s, 5H.
C16H20F2O4에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 61.49, H ; 6.48%
이론치 : C ; 61.14, H ; 6.41%
(b) 에틸 2-디플루오로메틸-2-카보-3급-부톡시(4'-메톡시)페닐아세테이트 : 비점 118 내지 119°/0.05mm.
NMR(CDCl3) : δ1.23,t(J=7Hz), 3H : 1.42, s, 9H : 3.67, s, 3H : 4.20, q(J=7Hz), 2H : 6.30, t(J=57Hz), 1H : 6.97중심, A2B2(JAB=9Hz), 4H.
(c) 에틸 2-디플루오로메틸-2-카보-3급-부톡시(3'-메톡시)페닐아세테이트 : 비점 101 내지 108°/0.05mm.
NMR(CDCl3) : δ1.16,t(J=7Hz), 3H : 1.37, s, 9H : 3.63, s, 3H : 4.05q(J=7Hz), 2H : 6.38, t(J=54Hz), 1H : 6.63-7.28, m, 4H.
C17H22F2O5에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 59.16, H ; 6.41%
이론치 : C ; 59.29, H ; 6.44%
(d) 에틸 2-디플루오로메틸-2-카보-3급-부톡시(4'-클로로)페닐아세테이트 :
NMR(CCl4) : δ1.28,t(J=7Hz), 3H : 1.48, s, 9H : 4.27, q(J=7Hz), 2H : 6.38, t(J=55Hz), 1H : 7.28, s, 4H.
(e) 에틸 2-디플루오로메틸 -2-카보-3급-부톡시페닐프로피오네이트 :
NMR(CDCl3) : δ1.25,t(J=7Hz), 3H : 1.43, s, 9H : 3.38, s, 2H : 4.20, q(J=7Hz), 2H : 6.03, t(J=55Hz), 1H : 7.23, s, 5H
C17H22F2O4에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 62.56, H ; 6.80%
이론치 : C ; 62.18, H ; 6.75%
[실시예 7]
실시예5의 방법을 반복하되, 단, 에틸 2-카보-3급-부톡시(3', 4'-디메톡시)페닐아세테이트 대신 적절한 출발물질을 사용하고, 나트륨하이드라이드를 DME에 녹인 용액 대신 칼륨-3급-부톡사이드/n-부틸리튬을 THF에 녹인 용액을 사용하면, 다음 화합물이 수득된다 :
(a) 에틸 2-디플루오로메틸-2-카보-3급-부톡시(2'-메톡시)페닐아세테이트 :
NMR(CCl4) : δ1.25,t(J=7Hz), 3H : 1.47, s, 9H : 3.73, s, 3H : 4.22, q(J=7Hz), 2H : 6.53, t(J=56Hz), 1H : 6.67-7.50, m, 4H.
C17H22F2O5에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 59.24, H ; 6.45%
이론치 : C ; 59.29, H ; 6.44%
(b) 에틸 2-디플루오로메틸-2-카보-3급-부톡시(3'-트리플루오로메틸)페닐아세테이트 :
NMR(CCl4) : δ1.30,t(J=7Hz), 3H : 1.50, s, 9H : 4.35, q(J=7Hz), 2H : 4.87, t(J=55Hz), 1H : 7.60, m : 4H.
(c) 에틸 2-디플루오로메틸-2-카보-3급-부톡시(4'-메톡시)페닐아세테이트 :
NMR(CDCl3) : δ1.25,t(J=7Hz), 3H : 1.42, s, 9H : 3.33, s, 2H : 3.73, s, 3H : 4.18, q (J=7Hz), 2H : 6.00, t(J=54Hz), 1H : 6.92중심, A2B2(JAB=9Hz), 4H.
C18H24F2O5에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 60.43, H ; 5.71%
이론치 : C ; 60.32, H ; 6.75%
[실시예 8]
에틸 (E)-2-(3', 4'-디메톡시)페닐-3-플루오로아크릴레이트
에틸 2-디플루오로메틸-2-카보-3급-부톡시(3', 4'-디메톡시)-페닐아세테이트(61.70g)를 트리플루오로 아세트산(152ml)에 녹인 용액을 실온에서 1시간동안 교반시킨 후, 혼합물은 증발 건고시킨다. 잔류물을 테트라하이드로푸란(THF,70ml)에 용해시킨 다음, 수산화나트륨수용액(2M,83ml)으로 15분동안 실온에서 처리한다. 이 반응혼합물을 물로 희석시킨 후, 에테르로 추출한다. 이 에테르 용액을 소금물로 세척하고 건조(MgSO4)시키고 증발시키면, 오렌지색 오일(44.05g)이 수득된다. 경유에 20% 에틸아세테이트를 녹인 용액을 용출액으로 사용하여 실리카겔(200g)상 크로마토그라피하면, 오일(39.70g)이 수득되는데 그것은 서서히 결정화한다. n-펜탄으로 재결정하여 정제하면, 에틸 (E)-2-(3', 4'-디메톡시)페닐-3-플루오로아크릴레이트가 수득된다 : 무색 판형 : 융점 71 내지 72°.
NMR(CCl4) : δ1.27,t(J=7Hz), 3H : 3.75, s, 6H : 4.15, q (J=7Hz), 2H : 6.72, s, 3H : 7.53, d(J=42Hz), 1H.
C13H15FO4에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 61.49, H ; 5.94%
이론치 : C ; 61.41, H ; 5.95%
[실시예 9]
실시예 8의 방법을 반복하되, 단, 2-디플루오로메틸-2-카보-3급-부톡시(3', 4'-디메톡시)-페닐아세테이트 대신 적절한 출발물질을 사용하면, 다음 화합물이 수득된다 :
(a) 에틸 (E)-2-페닐-3-플루오로아크릴레이트 : 비점 81°/0.4mm.
NMR(CCl4) : δ1.25,t(J=7Hz), 3H : 4.18, q (J=7Hz), 2H : 7.27, s, 5H : 7.80, d(J=81Hz), 1H.
(b) 에틸 (E)-2-(3'-메톡시)페닐-3-플루오로아크릴레이트 : 비점 74 내지 75°/0.05mm.
NMR(CDCl3) : δ1.35,t(J=7Hz), 3H : 3.80, s, 3H : 4.25, q(J=7Hz), 2H : 6.77-7.47, m, 4H : 7.72, d(J=82Hz), 1H.
C12H13FO3에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 63.93, H ; 5.89%
이론치 : C ; 64.28, H ; 5.84%
(c) 에틸 (E)-2-(2'-메톡시)페닐-3-플루오로아크릴레이트 : 비점 88°/0.05mm.
NMR(CCl4) : δ1.20,t(J=7Hz), 3H : 3.72, s, 3H : 4.13, q(J=7Hz), 2H : 6.67-7.42, m, 4H : 7.57, d(J=82Hz), 1H.
C12H13FO3에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 64.45, H : 5.82%
이론치 : C ; 64.28, H : 5.84%
(d) 에틸 (E)-2-(3'-트리플루오로메틸)페닐-3-플루오로아크릴레이트 :
NMR(CDCl3) : δ1.30,t(J=7Hz), 3H : 4.28,q (J=7Hz), 2H : 7.55, m, 4H : 7.80, d(J=80Hz), 1H.
(e) 에틸 (E)-2-(4'-클로로)페닐-3-플루오로아크릴레이트 :
NMR(CCl4) : δ1.27,t(J=7Hz), 3H : 4.22, q(J=7Hz), 2H : 7.27, s, 4H : 7.67, d(J=81Hz), 1H.
(f) 에틸 (E)-2-(4'-메톡시)벤질-3-플루오로아크릴레이트 : 비점 104°/0.04mm.
NMR(CDCl3) : δ1.18,t(J=7Hz), 3H : 3.53, d(J=3Hz), 2H : 3.70, s, 3H : 4.12, q(J=7Hz), 2H : 6.93 중심, A2B2(JAB=9Hz), 4H : 7.55, d(J=83Hz), 1H.
C13H15FO3에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 65.50, H ; 6.49%
이론치 : C ; 65.53, H ; 6.34%
(g) 에틸 (E)-2-벤질-3-플루오로아크릴레이트 : 비점 75°(오븐)/0.05mm.
NMR(CDCl3) : δ1.18,t(J=7Hz), 3H : 3.60, d(J=3Hz), 2H : 4.12, q(J=7Hz), 2H : 7.18, s, 5H : 7.60, d(J=83Hz), 1H.
(h) 에틸 (E)-2-(4'-메톡시)페닐-3-플루오로아크릴레이트 : 비점 89 내지 90°/0.04mm.
NMR(CDCl3) : δ1.42,t(J=7Hz), 3H : 3.90, s, 3H : 4.37, q(J=7Hz), 2H : 7.17중심, A2B2(JAB=9Hz), 4H : 7.77, d(J=80Hz), 1H.
C12H13FO3에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 63.80, H ; 5.83%
이론치 : C ; 64.28, H ; 5.84%
[실시예 10]
(E)-2-(3', 4'-디메톡시)페닐-3-플루오로알릴 알콜
에틸 (E)-2-(3', 4'-디메톡시)-3-플루오로-아크릴레이트(35g)를 THF(650ml)에 녹인 용액을 약 -78°로 냉각시킨 후, 디이소부틸알루미늄하이드라이드(690ml)를 헥산에 용해시켜 만든 용액(1M 용액)으로 처리한다. 냉각조를 치우고, 온도를 약 4.5시간에 걸쳐 실온으로 승온시킨다. 이 용액을 다시 냉각(약 5°)시킨 후, 메탄올(140ml), 그후 10% KOH 수용액(70ml)으로 조심스럽게 처리한다. 이 혼합물에 MgSO4를 가하여 건조시킨 다음 여과한다. 고형물을 메탄올로 충분히 세척한다. 용매를 증발시켜 제거하면, 거의 무색 결정체(25.48g)가 남는다. 일반적으로 이 생성물은 정제과정없이 바로 다음 반응에 이용한다. 필요할 경우, 이 생성물을 N-헥산으로 재결정시키면, (E)-2-(3', 4'-디메톡시)페닐-3-플루오로알릴알콜이 수득된다 : 무색 판상형 : 융점 56 내지 57°.
NMR(CDCl3) : δ2.60, s(브로드), 1H : 3.83, s, 6H : 4.25, d(J=5Hz), 2H : 6.78, d(J=83Hz), 1H : 6.68-7.20, m : 3H.
C11H13FO3에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 62.21, H ; 6.32%
이론치 : C ; 62.26, H ; 6.17%
[실시예 11]
실시예10의 방법을 반복하되, 단, 에틸 (E)-2-(3,4-디메톡시)페닐-3-플루오로아크릴레이트 대신 적절한 출발물질을 사용하면, 다음 화합물이 수득된다 :
(a) (E)-2-페닐-3-플루오로알릴 알콜 :
NMR(CDCl3) : δ1.68, s, 1H : 4.33, d(브로드, J=5Hz), 2H : 6.17, s, 1/2H : 7.20-7.63, m. 5 1/2H.
(b) (E)-2-(3'-메톡시)페닐-3-플루오로알릴 알콜 : 융점 47 내지 48°
NMR(CDCl3) : δ2.13, s, 1H : 3.85, s, 3H : 4.37, m, 2H : 6.92, d(브로드, J=82Hz), 1H : 7.13-7.53, m, 4H.
(c) (E)-2-(2'-메톡시)페닐-3-플루오로알릴 알콜 :
NMR(CCl4) : δ3.27, s, 1H : 3.67, s, 3H : 4.08, d, d(J=5Hz, 1.5Hz), 2H : 6.60-7.40, m, 4H : 6.45, d(J=82Hz), 1H.
(d) (E)-2-(3'-트리플루오로메틸)페닐-3-플루오로알릴 알콜.
(e) (E)-2-(4'-클로로)페닐-3-플루오로알릴 알콜.
(e) (E)-2-(4'-메톡시)벤질-3-플루오로알릴 알콜.
NMR(CDCl3) : δ2.48, s(브로드), 1H : 3.30, d(J=2Hz), 2H : 3.60, s, 3H : 3.70, d(J=4Hz), 2H : 6.52, d(J=84Hz), 1H : 6.82중심, A2B2(JAB=9Hz), 4H.
(g) (E)-2-벤질-3-플루오로알릴 알콜.
NMR(CCl4) : δ3.43, m, 3H : 3.72, d(브로드, J=4Hz), 2H : 6.53, d(J=85Hz), 1H : 7.17 m, 5H.
(h) (E)-2-(4'-메톡시)페닐-3-플루오로알릴 알콜 : 융점 43 내지 44°
NMR(CDCl3) : δ1.93, s, 1H : 3.80, s, 3H : 4.33, d (브로드, J=4.5Hz), 2H : 6.82, d(J=82Hz), 1H : 7.20중심, A2B2(JAB=9Hz).
[실시예 12]
(E)-1-플루오로-2-(3', 4'-디메톡시)페닐-3-프탈이미도프로펜
(E)-2-(3' , 4'-디메톡시)페닐-3-플루오로알릴 알콜(25g), 트리페닐포스핀(31.23g) 및 프탈이미드(17.52g)를 THF(450ml)에 녹인 용액을 디에틸아조디카복실레이트(20.74g)를 THF(100ml)에 녹인 용액으로 처리한다. 그후 혼합물을 약 16시간동안 교반시킨다. THF를 증발시킨 다음, 톨루엔, 그후 에테르로 각각 재결정시켜 대부분의 부산물들을 제거한다. 용매를 증발시키고, 잔류물을, 경유에 20% 에틸 아세테이트를 녹인 용액을 용출액으로 사용하여 실리카겔(1Kg)상 크로마토그라피한다. 주분획(20.48g)을 디클로로메탄/N-헥산으로 재결정시키면, (E)-1-플루오로-2-(3', 4'-디메톡시)페닐-3-프탈이미도프로펜(16.50g)이 수득된다 : 무색 판상형 : 융점 102 내지 103°
NMR(CDCl3) : δ3.80, 3.85, 2개의 중첩된 단일선, 6H : 4.52, m, 2H : 6.32, s, 1/2H, 6.68-7.28, m, 3H : 7.52-7.88, m, 4 1/2H.
C19H16FNO4에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 66.76, H ; 4.89, N ; 4.34%
이론치 : C ; 66.86, H ; 4.72, N ; 4.10%
[실시예 13]
실시예 12의 방법을 반복하되, 단, (E)-2-(3' ,4'-디메톡시)페닐-3-플루오로알릴 알콜 대신 적절한 출발물질을 사용하면, 다음 화합물이 수득된다 :
(a) (E)-1-플루오로-2-페닐-3-프탈이미도프로펜 : 융점 98 내지 99°
NMR(CDCl3) : δ4.55, m, 2H : 6.32(브로드), 1/2H : 7.13-7.93, m, 9 1/2H.
C17H12FNO2에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 72.63, H : 4.49, N ; 4.47%
이론치 : C ; 72.59, H : 4.30, N ; 4.98%
(b) (E)-1-플루오로-2-(3'-메톡시)페닐-3-프탈이미도프로펜 : 융점 85 내지 86°
NMR(CDCl3) : δ3.80, s, 3H : 4.57, m, 2H : 6.30, s(브로드), 1/2H : 6.63-7.43, m, 4H : 7.50-7.96, m, 4 1/2H.
(c) (E)-1-플루오로-2-(2'-메톡시)페닐-3-프탈이미도프로펜 : 융점 128 내지 129°
NMR(CDCl3) : δ3.68, s, 3H : 4.50, m, 2H : 6.20, s, 1/2H : 6.53-7.40, m, 4H : 7.60, m, 4 1/2H.
C18H14FNO3에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 69.43, H ; 4.69, N ; 4.48%
이론치 : C ; 69.45, H ; 4.53, N ; 4.50%
(d) (E)-1-플루오로-2-(3'-트리플루오로메틸)페닐-프탈이미도프로펜 :
NMR(CDCl3) : δ4.57, d(J=4Hz, 브로드), 2H : 3.82, s, 1/2H : 4.38-7.83, m.8 1/2H.
(e) (E)-1-플루오로-2-(4'-클로로)페닐-3-프탈이미도프로펜 : 융점 118 내지 119°
NMR(CDCl3) : δ4.50, m, 2H : 6.32, s(브로드), 1/2H : 7.07-7.83, m, 8 1/2H.
C17H11FNO2에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 64.57, H ; 3.67, N ; 4.32%
이론치 : C ; 64.67, H ; 3.51, N ; 4.44%
(f) (E)-1-플루오로-2-(4'-메톡시)벤질-3-프탈이미도프로펜 : 융점 138 내지 139°
NMR(CDCl3) : δ3.33, d((J=2.5Hz), 2H : 3.58, s, 3H : 4.07, d(J=3Hz), 2H : 6.83중심, A2B2(JAB=9Hz), 4H : 6.88, d(J=86Hz), 1H : 7.68, s(브로드), 4H.
(g) (E)-1-플루오로-2-벤질-3-프탈이미도프로펜 : 융점 114 내지 115°
NMR(CDCl3) : δ3.45, d(J=2.5Hz), 2H : 4.13, d, d(J=3Hz, 1Hz), 2H : 6.21, s(브로드), 1/2H : 7.20-7.30, m, 5 1/2H.
C18H14FNO2에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 73.22, H ; 5.16, N ; 4.63%
이론치 : C ; 73.21, H ; 4.78, N ; 4.74 %
(h) (E)-1-플루오로-2-(4'-메톡시)페닐-3-프탈이미도프로펜 : 융점 169 내지 170°
NMR(CDCl3) : δ3.78, s, 3H : 4.55, d, d(J=3.5Hz, 1.5Hz), 2H : 7.00, m,1/2H : 7.50중심, A2B2(JAB=9Hz), 4H : 7.63-7.90, m, 4 1/2H.
C18H14FNO3에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 69.42, H ; 4.51, N ; 4.40%
이론치 : C ; 69.45, H ; 4.53, N ; 4.50%
[실시예 14]
(E)-2-(3', 4'-디메톡시)페닐-3-플루오로알릴아민
(E)-1-플루오로-2-(3', 4'-디메톡시)-페닐-3-프탈이미도프로펜(6.82g)및 하이드라진 수화물(1.10g)을 메탄올(45ml)에 녹인 혼합물을 3시간동안 환류시킨다. 이 반응혼합물에 18% 염산 수용액(12ml)을 가한다. 30분간 더 환류시킨다. 이 반응 혼합물을 냉각시킨후 여과한다. 용매를 증발시켜 제거하고, 잔류물을 메탄올로 수회 연마한다. 그 고체 잔류물을 에탄올/디에틸에테르로 재결정시키면, (E)-2-(3', 4'-디메톡시)페닐-3-플루오로알릴아민이 하이드로클로라이드염 형태로서(2.56g) 수득된다 : 무색 판상형 : 융점 216 내지 217°
NMR(D2O) : δ3.87, s, 6H 중첩선 4.00 d(브로드, J=4Hz), 2H : 7.10, d(브로드), 3H : 7.17, d(J=82Hz), 1H.
C11H15ClFNO2에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 53.38, H ; 6.02, N ; 5.60%
이론치 : C ; 53.34, H ; 6.10, N ; 5.65%
[실시예 15]
실시예14의 방법을 반복하되, 단, (E)-플루오로-2-(3', 4'-디메톡시)페닐-3-프탈이미도프로펜 대신 적절한 출발물질을 사용하면, 다음 화합물이 수득된다 :
(a) (E)-2-페닐-3-플루오로알릴아민, 염산염으로서 : 융점 195 내지 196°.
NMR(D2O) : δ3.98, d(J=3Hz), 2H : 7.13, d(J=8Hz), 1H : 7.50, s, 5H.
C9H11ClFN에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 57.53, H ; 5.93, N ; 7.52%
이론치 : C ; 57.61, H ; 5.91, N ; 7.46%
(b) (E)-2-(3'-메톡시)페닐-3-플루오로알릴아민, 염산염으로서 : 융점 146 내지 147°
NMR(D2O) : δ3.87, s, 3H : 4.00, d(J=3.5Hz), 2H : 7.18, d(J=80Hz), 1H : 6.91-7.67, m, 4H.
C10H13ClFNO에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 55.25, H ; 5.81, N ; 6.41%
이론치 : C ; 55.18, H ; 6.02, N ; 6.43%
(c) (E)-2-(2'-메톡시)페닐-3-플루오로알릴아민, 염산염으로서 : 융점 224 내지 225°
C10H13ClFNO에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 55.10, H ; 5.89, N ; 6.41%
이론치 : C ; 55.18, H ; 6.02, N ; 6.43%
(d) (E)-2-(4'-클로로)페닐-3-플루오로알릴아민, 염산염으로서 : 융점 190°
NMR(CD3OD) : δ3.97, d(브로드, J=4Hz), 2H : 7.27, d(J=81Hz), 1H : 7.53, s, 4H.
C9H10Cl2FN에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 48.47, H ; 4.44, N ; 6.26%
이론치 : C ; 48.67, H ; 4.54, N ; 6.31%
(e) (E)-2-(4'-메톡시)벤질-3-플루오로알릴아민, 염산염으로서 : 융점 185 내지 186°
NMR(D2O) : δ3.98, d(J=3Hz), 2H : 7.13, d(J=8Hz), 1H : 7.50, s, 5H.
C11H15ClFNO에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 57.09, H ; 6.49, N ; 6.00%
이론치 : C ; 57.02, H ; 6.53, N ; 6.05%
(f) (E)-2-벤질-3-플루오로알릴아민, 염산염으로서 : 융점 179°
NMR(D2O) : δ3.50, d. d(J=3Hz, 1Hz), 2H : 3.63, d(J=2.5Hz), 2H : 7.05, d. m(J=82Hz), 1H : 7.37, s, 5H.
C10H13ClFN에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 59.30, H ; 6.43, N ; 6.91%
이론치 : C ; 59.56, H ; 6.50, N ; 6.95%
(g) (E)-2-(4'-메톡시)페닐-3-플루오로알릴아민, 염산염으로서 : 융점 87°
NMR(D2O) : δ3.88, s, 3H : 3.97, d(브로드, J=3.5Hz), 2H : 7.12, d(J=82Hz), 1H : 7.30중심, A2B2(JAB=9Hz), 4H.
C10H13ClFNO에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 54.84, H ; 5.90, N ; 6.24%
이론치 : C ; 55.18, H ; 6.03, N ; 6.43%
[실시예 16]
(E)-N-메톡시카보닐 2-페닐-3-플루오로알릴아민
인산트리브로마이드(227mg)을 톨루엔(2ml)에 녹인 용액을 약-5°에서 (E)-2-페닐-3-플루오로알릴 알콜(305g)을 톨루엔에 녹인 용액에 서서히 가하여 온도가 0°이상으로 올라가지 않도록 한다. 냉각조를 치우고, 3시간동안 계속 교반시킨다. 그후 반응혼합물을 탄산칼륨 포화수용액(200ml)에 붓는다. 이 혼합물을 에테르로 추출하고, 에테르용액을 물로 세척한후 건조시킨다(MgSO4). 용매를 증발시키면, (E)-2-페닐-3-플루오로알릴브로마이드(318mg)가 수득된다 : 무색 오일 :
NMR(CDCl3) : δ4.13, d(J=4Hz), 2H : 6.85, d(J=80Hz), 1H : 7.10-7.50, m, 5H.
이 브로마이드의 일부(185mg)를 정제하지 않은 채 메탄올(65mg) 및 시안산나트륨(60mg)을 함유하고 있는 디메틸포름아미드(DMF, 5ml)에 가하여 100℃에서 3시간동안 가열한다. 이 혼합물을 냉각시킨후 여과한다. 여과액을 물로 희석한후, 에테르로 추출한다. 이 에테르 추출물을 물로 세척한후, 건조시키고(MgSO4) 증발시키면, 노란색을 띈 고체(135mg)가 수득된다. 디에틸에테르/경유로 재결정시키면, (E)-N-메톡시-카보닐 2-페닐-3-플루오로알릴아민(123mg)이 수득된다 : 무색 침상형 ; 융점 73 내지 74°
NMR(CDCl3) : δ3.49, s, 3H : 3.90, m, 2H : 5.23, s(브로드),1H : 6.00, s(브로드), 1/2H : 7.07-7.5, m, 5 1/2H.
[실시예 17]
(E)-N-3급-부톡시카보닐-2-(4'-클로로)페닐-3-플루오로알릴아민
(E)-2-(4'-클로로)페닐-3-플루오로아릴아민의 염화수소염(1.23g), 중탄산나트륨(0.48g), 염화나트륨(1.1g) 및 디-3급-부틸 디카보데이트(1.22g)의 혼합물을 클로로포름(50ml)과 물(9ml)에 가하여 2시간동안 환류시킨다. 이 반응혼합물을 냉각시킨후 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름-용성 물질을 헥산/경유로 재결정시키면, 표제 화합물(0.98g)이 수득된다 : 크림색 침상형 : 융점 50 내지 51°
[실시예 18]
2-페닐알릴아민 염산염
(A) N-메톡시카보닐 2-페닐알릴아민
2-페닐-3-브로모-1-프로펜(혼합물의 67%) 및 1-브로모-2-페닐-1-프로펜(혼합물의 33%)의 혼합물을 S. Reed의 방법[참조 : J. Org. Chem. 30, 3258(1965)]에 의해 제조한다. 이 혼합물의 일부(18g)를 디메틸포름아미드(DMF,20ml)에 용해시키고, 메탄올(7.7g)과 미분된 무수 시안산 나트륨(8.1g)를 200℃에서 2시간동안 처리한다. 혼합물을 냉각시켜 여과한다. 여과액을 물로 희석시킨후, 에테르로 추출한다. 이 에테르 추출물을 물로 세척한후, 건조시킨다. (MgSO4). 용매를 증발시키면, 오렌지색 오일(17.5g)이 남는다. 경유에 15% 에틸아세테이트를 녹인 용액을 사용하여 실리카겔(200g) 상 크로마토그라피하면, 순수한 N-메톡시카보닐-2-페닐알릴아민(9.5g)이 수득된다 : 무색 오일 : 비점 103 내지 105°/0.005mm.
NMR(CDCl3) : δ3.42, s, 3H : 4.00, d(J=6Hz), 2H : 5.03, s(브로드), 1H : 5.20, s, 1H : 5.60, t(브로드), 1H : 6.92-7.33, m, 5H.
C11H13NO2에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 69.08, H ; 6.88, N ; 7.21%
이론치 : C ; 69.09, H ; 6.90, N ; 7.24%
(B) 2-페닐알릴아민
N-메톡시카보닐 2-페닐알릴아민(0.88g)을 클로로포름(2.5ml)에 녹인 용액을 요오드 트리메틸실란(1.20g)으로 50°에서 90분간 처리한다. 이 용액을 실온으로 냉각시킨다. 메탄올(0.64g)을 가하고, 30분후에 용매를 증발시킨다. 생성된 2-페닐알릴아민을 에테르에 녹인후, 염화수소로 포화된 에테르를 처리한다. 2-페닐알릴아민이 염산염(0.65g)의 형태로 생성된다 :
무색 판상형 : 융점 178 내지 179°.
NMR(D2O) : δ4.07, s, 2H : 5.43, m, 1H : 5.66, s, 1H : 7.45, s, 5H.
C9H12CIN에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 63.72, H ; 7.13, N ; 8.26％
이론치 : C ; 63.70, H ; 7.12, N ; 8.08％
[실시예 19 ]
2-페닐-3-브로모알릴아민
(A) 2-페닐-3-프탈이미도프로펜
2-페닐-3-브로모-1-프로펜(혼합물의 75%) 및 1-브로모-2-페닐-1-프로펜(혼합물의 25%)의 혼합물을 S. Reed의 방법[참조 : J. Org. Chem. 30, 3258(1965)]에 의해 제조한다.
이 혼합물의 일부(30.13g)를 DFM(100ml)에 녹인 칼륨 프탈이미드(21.20g)로 90°에서 3시간동안 처리한다. 이 혼합물을 얼음조에서 냉각시킨후, 냉수로 급냉시키고, 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름 추출물을 소금물로 세척한후, 건조시키고(MgSO4) 증발시키면, 부분적으로 결정화된 물질이 생긴다. 메탄올로 연마한 다음, 클로로포름/경유를 사용하여 재결정시키면, 2-페닐-3-프탈이미드프로펜(18.6g)이 수득된다 : 무색 침상형 : 융점 122 내지 124°
NMR(CDCl3) : δ4.63, m, 2H : 5.00, s(브로드), 1H : 5.33, s, 1H : 6.97-7.90, m, 9H.
2-페닐-3-프탈이미도프로펜은 공지된 화합물이다[참조 : Lattrell, R. and Lohaus, G., Liebigs, Ann Chem., 870(1974)].
(B) 1,2-디브로모-2-페닐-3-프탈이미도프로판
2-페닐-3-프탈이미도프로펜(2, 63g)을 사염화탄소(50ml)에 녹인 용액을 약 5°에서 차광하에 교반시키고, 브롬(1.76g)을 사염화탄소(40ml)에 녹여 만든 용액을 적가한다. 이 반응혼합물을 이어서 3시간동안 교반시키고 물(50ml)을 가한 다음, 황산나트륨 수용액 약간을 가하면, 두 상의 색깔이 없어진다. 유기용매를 증발시키면, 무색물질(4.25g)이 수득되는데, n-헥산/클로로포름을 사용하여 결정화하면, 1, 2-디브로모-2-페닐-3-프탈이미도프로판(3.85g)이 수득된다 : 무색 침상형 : 융점 162 내지 163°.
NMR(CDCl3) : δ4.42, q AB(νA=4.60,νB=4.23, J=12㎐), 2H : 4.65, m, 2H : 7.38-8.17, m, 9H.
C17H13Br2NO2에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 48.02, H ; 3.09, N ; 3.14%
이론치 : C ; 48.26, H ; 3.10, N ; 3.31%
(C) 1-브로모-2-페닐-3-프탈이미도프로펜
1, 2-디브로모-2-페닐-3-프탈이미도프로판(1.27g) 및 1, 8-디아자비시클로[5. 4. 0]운데크-7-엔(DBU, 0.51g)을 디메틸설폭사이드(DMSO, 50ml)에 녹여 만든 용액을 90°에서 16시간동안 가열한다. 용액을 냉각시킨후 얼음물로 희석시키고, 에테르로 철저히 추출한다. 노란색 오일(0.98g)을, 경유에 20% 에틸 아세테이트를 녹인 용액을 용출액으로 사용하여 실리카겔(75g)상 크로마토그라피하면, 무색물질이 수득되고 N-헥산/디클로로메탄으로 재결정시키면, 1-브로모-2-페닐-3-프탈이미드프로펜(0.66g)이 수득된다 : 무색판상형 : 융점 128 내지 129°.
NMR(CDCl3) : δ4.58, t(J=1.5㎐), 2H :6.48, t(J=1.5㎐), 1H : 7.28, s, 5H : 7.53-7.90, m, 4H.
C17H12BrNO2에 대한 원소 분석 :
실측치 : C ; 59.90, H ; 3.58, N ; 4.12%
이론치 : C ; 59.67, H ; 3.53, N ; 4.09%
(D) 2-페닐-3-브로모알릴아민
1-브로모-2-페닐-3-프탈이미도프로펜(0.34g) 및 하이드라진 수화물(0.06g)을 메탄올(5ml)에 녹인 혼합물을 2.5시간동안 환류시킨 다음, 50% 염산수용액(4ml)을 가한다. 다시 1시간동안 가열을 계속한다. 이 혼합물을 냉각시켜 여과한다. 용매를 증발시키면, 고형 잔류물이 생기는데 이를 메탄올로 수회 연마한다. 에탄올/디에틸에테르로 재결정시키면, 2-페닐-3-브로모알릴아민이 염산염(0.17g)의 형태로 수득된다 : 무색 침상형 : 융점 190 내지 191°
NMR(D2O) : δ4.03, s(브로드), 2H ; 6.93, s(브로드), 1H : 7.48, s, 5H.
C9H11BrClN에 대한 원소 분석 :
실측치 : C ; 43.48, H ; 4.37, N ; 5.62%
이론치 : C ; 43.49, H ; 4.46, N ; 5.64%
[실시예 20]
2-페닐-3, 3-디브로모알릴아민
(A) 1, 1, 2-트리브로모-2-페닐-3-프탈이미도프로판
실시예 19(B)의 방법을 사용하여 1-브로모-2-페닐-3-프탈이미도프로펜(1.03g)을 브롬화시키면, 무색고체(1.42g)가 수득된다. n-헥산/디클로로포름으로 재결정시키면, 1, 1, 2-트리브로모-2-페닐-3-프탈이미도 프로판(1.22g)이 수득된다 : 무색 침상형 : 융점 175 내지 176°
NMR(CDCl3) : δ4.67, m, 2H ; 6.55, S, 1H ; 7.08-7.83, m, 9H.
C17H12Br3NO2에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 40.81, H ; 2.48, N ; 2.89%
이론치 : C ; 40.67, H ; 2.41, N ; 2.79%
(B) 1, 1-디브로모-2-페닐-3-프탈이미도프로펜
1, 1, 2-트리브로모-2-페닐-3-프탈이미도프로판 (1.22g) 및 DBU(0.50g)를 녹인 DMSO용액(50ml)을 85°에서 4시간 동안 가열한다. 실시예 19(C)와 같이 조작 완결하면, 1,1-디브로모-2-페닐-3-프탈이미도프로펜(0.71g)이 수득된다 : 무색 침상형 : 융점 154 내지 155°
NMR(CDCl3) : δ4.78, s, 2H ; 7.13, s, 5H ; 7.65, s, 4H.
C17H12Br2NO2에 대한 원소 분석 :
실측치 : C ; 48.57, H ; 2.67, N ; 3.43%
이론치 : C ; 48.45, H ; 2.63, N ; 3.33%
(C) 2-페닐-3, 3-디브로모알릴아민 염산염
실시예 19(D)의 방법을 사용하여 1, 1-디브로모-2-페닐-3-프탈이미드로펜(421mg)을 하이드라진 하이드레이트(55mg) 및 메탄올(6ml), 그후 50% 염산용액으로 처리하면, 2-페닐-3, 3-디브로알릴아민 염화수소(175mg)가 수득된다 : 무색 침상형 : 융점 243 내지 244°
NMR(CD3OD) : δ4.12, s(브로드), 2H : 7.38, s, 5H.
C9H12Br2CIN에 대한 원소 분석 :
실측치 : C ; 32.81, H ; 3.09, N ; 4.36%
이론치 : C ; 33.02, H ; 3.08, N ; 4.28%
[실시예 21]
(Z)-및 (E)-2-페닐-3-클로로알릴아민
(A) 1, 2-디클로로-2-페닐-3-프탈이미도프로판
2-페닐-3-프탈이미도프로펜(7.9g)을 디클로로메탄(100ml)에 녹인 용액을 얼음조에서 냉각시키고 차광시킨다. 염소기체를 이 용액에 5분 동안 버블링시킨다. 10분후 이 혼합물을 소금물(200ml)에 넣는다. 그후 생성된 혼합물을 펜탄으로 추출한다. 펜탄 추출물을 물, 2% 중탄산나트륨 수용액 및 물로 연속적으로 세척한다. 추출물을 건조시키고 용매는 증발시켜 제거한다. 생성된 무색 잔사(9.30g)를 n-헥산/디클로로메탄으로 재결정시키면, 1, 2-디클로로-2-페닐-프탈이미도프로판(6.70g)이 수득된다 : 무색 침상형 : 융점 114 내지 115°
NMR(CDCl3: δ4.22 q AB/VA=4.50, VB=3.94, J=12.5㎐), 2H ; 4.32, s, 2H ; 7.17-7.97, m, 5H.
C17H13ClNO2에 대한 원소 분석 :
실측치 : C ; 61.40, H ; 3.94, N ; 4.18%
이론치 : C ; 61.10, H ; 3.92, N ; 4.19%
(B) (Z)-및 (E)-1-클로로-2-페닐-3-프탈이미도프로펜
1, 2-디클로로-2-페닐-3-프탈이미도 프로판(4.00g) 및 DBU(2.74g)을 DMSO(200ml)에 녹인 용액을 95℃에서 12시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 얼음물(300ml)로 희석한 다음, 에테르로 추출한다. 에테르 용액을 물로 세척한 다음 건조시킨다. 용매를 증발시키면, 갈색오일(3.98g)이 남는다. 경유에 10% 에틸아세테이트를 녹인 용액을 용출액으로 사용하여 실리카겔(170g)상 크로마토그래피하면, 두가지 주 생성물이 수득된다. 이들은 다음과 같다 :
1. (E)-1-클로로-2-페닐-3-프탈이미도프로펜(0.91g).
n-헥산/디클로로메탄으로 결정화시키면, 무색참상형이 된다 : 융점 : 106 내지 108°
NMR(CDCl3) : δ4.58, d(J=1㎐), 2H ; 6.38, t(편중), 1H ; 7.30, s, 5H ; 7.55-7.88, m, 4H.
C17H12ClNO2에 대한 원소 분석 :
실측치 : C ; 68.65, H ; 4.18, N ; 4.48%
이론치 : C ; 68.58, H ; 4.06, N ; 4.70%
2. (Z)-1클로로-2-페닐-3-프탈이미도프로펜(0.93g).
n-헥산/디클로로메탄으로 결정화시키면, 무색 침상형이 된다 : 융점 : 133 내지 134°
NMR(CDCl3) : δ4.95, d(J=1.8㎐), 2H ; 6.42, t(편중), 1H ; 7.32, s, 5H ; 7.57-7.90, m, 4H.
C17H12ClNO2에 대한 원소 분석 :
실측치 : C ; 68.86, H ; 4.08, N ; 4.61%
이론치 : C ; 68.58, H ; 4.06, N ; 4.70%
(C) (Z)-2-페닐-3-클로로알릴아민
실시예 14의 방법을 반복하되, 단, (Z)-1-클로로-2-페닐-3-프탈이미도프로펜(450mg)을 하이드라진 하이드레이트(85mg)를 메탄올(6ml)에 녹인 용액으로 처리한다. 50% 염산 수용액(4ml)으로 가수분해시키고, 에탄올/디에틸에테르로 재결정시키면, (Z)-2-페닐-3-클로로-알릴아민(142mg)이 염산염으로서 수득된다 : 무색 침상형 : 융점 156 내지 157°
NMR(D2O/DCl) : δ4.32, s, 2H ; 6.75, s, 1H ; 7.40, s, 5H.
C9H11Cl2N에 대한 원소 분석 :
실측치 : C ; 53.02, H ; 5.57, N ; 6.83%
이론치 : C ; 52.97, H ; 5.43, N ; 6.86%
(D) (E)-2-페닐-3-클로로알릴아민
(E)-1-클로로-2-페닐-3-프탈이미도프로펜 (445mg)을 Z-이성체와 마찬가지로 하이드라진 수화물(85mg)을 메탄올(6ml)에 녹인 용액으로 처리한다. 50% 염산 수용액으로 가수분해시키면, (E)-2-페닐-3-클로로알릴아민 염산염(152mg)이 수득된다 : 무색 침상형 : 융점 185 내지 186°
NMR(D2O/DCl) : δ4.07, s(브로드), 2H ; 6.78, m, 1H ; 7.50, s, 5H.
C9H11Cl2N에 대한 원소 분석 :
실측치 : C ; 52,86, H ; 5.45, N ; 6.75%
이론치 : C ; 52.97, H ; 5.43, N ; 6.86%
[실시예 22]
(A) (E)-N-에틸 2-(3'-메톡시)페닐3-플루오로 알릴아민
(E)-2-(3'-메톡시)페닐-3-플루오로알릴아민 염산염을 10% 수산화나트륨 수용액을 처리하고, 이 혼합물을 에테르로 추출한다. 에테르 용액을 물로 세척한 후 건조시킨다. 용매를 증발시키면, 오일형태인 유리 아민이 수득된다.
(E)-2-(3'-메톡시)페닐-3-플루오로알릴아민(220mg)과 새로 증류시킨 벤즈알데히드(150mg)를 에탄올(1ml)에 녹인 혼합물을 45분동안 환류시킨다. 용매를 증발시켜 수득한 잔사(315mg)를 디클로로메탄(3ml)에 용해시키고, 트리에틸옥소늄 테트라플루오로 보레이트(230mg)로 실온에서 약16시간동안 처리한다. 용매는 증발시키고, 잔사는 물(2ml)과 에탄올(7ml)로, 30분동안 환류시킨다. 용매를 증발시킨 다음, 용액을 물로 희석하고 에테르로 세척한 후 10% 수산화나트륨 수용액으로 염기성으로 만든다. 그후 이 알칼리 용액을 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 물로 세척하고, 건조 증발시키면, 오렌지색 오일(205mg)이 남는다. 이 생성물을 에탄올에 용해시키고, 에테르에 염화수소를 포화시킨 용액으로 처리한다. 생성된 침전물을 에탄올/디에틸에테르로 결정화시키면 (E)-N-에틸2-(3'-메톡시)페닐-3-플루오로 알릴 아민 염산염(181mg)이 수득된다 : 무색침상형 : 융점 166 내지 167°.
NMR(D2O : δ1.25, t(J=7.5㎐), 3H ; 3.10. q(J=7.5㎐), 2H ; 3.87, s, 3H ; 4.05, d(J=3㎐), 2H ; 7.20, d(J=80㎐), 1H ; 6.93-7.67, m, 4H.
C12H17ClFNO에 대한 원소 분석 :
실측치 : C ; 58.79, H ; 6.80, N ; 5.55%
이론치 : C ; 58.66, H ; 6.97, N ; 5.70%
(B) (E)-N-에틸 2-(3', 4'-디메톡시)페닐-3-플루오로알릴아민
(A)의 방법을 반복하되, 단, (E)-2-(3'-메톡시)-페닐-3-플루오로알릴아민 염산염 대신 (E)-2-(3', 4°-디메톡시)페닐-3-플루오로알릴아민 염산염을 사용하면, (E)-N-에틸 2-(3', 4'-디메톡시)페닐-3-플루오로알릴아민을 염산염으로서 수득한다. 융점 145°
NMR(D2O) : δ1.28, t(J=8㎐), 3H ; 3.13. q(J=8㎐), 2H ; 3.90, s, 6H ; 4.03. d(브로드, J=3㎐ ), 2H ; 7.13, s(브로드). 3H ; 7.17, d(J=82㎐), 1H.
C13H19ClFNO2에 대한 원소 분석 :
실측치 : C ; 56.67, H ; 6.97, N ; 5.04%
이론치 : C ; 56.62, H ; 6.95, N ; 5.08%
[실시예 23]
2-페닐-3, 3-디플루오로알릴아민
(A) 에틸 2-브로모디플루오로메틸-2-카보-3급-부톡시페닐아세테이트
에틸 2-카보-3급-부톡시페닐아세테이트(15.84g, 60밀리몰)를 테트라하이드로푸란(THF, 200ml) 에 녹인 용액을 수소화나트륨(5.76g, 약 120밀리몰, 오일을 제거하기 위하여 무수 경유로 세척한 50 내지 55%오일 분산액)에 가한다. 음이온의 형성이 완결되면, 반응조의 온도를 약 40℃로 승온시킨후, 디브로모디플루오로메탄(약 63g, 300ml)을 THF(100ml) 에 녹인 용액을 가한다. 이 온도에서 혼합물을 30분간 교반시킨후, 3.5시간에 걸쳐 실온으로 냉각시킨다. 용매는 증발시키고, 잔사를 물로 처리한다. 그후 이 수용액을 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고(MgSO4)증발시켜, 노란색 오일(21.21g)을 수득한다. 경유에 3%에틸아세테이트를 녹인 용액을 용출액으로 사용하여 실리카겔(200g)상 크로마토그라피하면, 에틸 2-브로모 디플루오로메틸-2-카보-3급-부톡시페닐아세테이트의 무색오일(19.69g)이 수득된다.
NMR(CCl4) : δ1.28, t(J=7㎐), 3H ; 1.52, s, 9H ; 4.25, q(J=7㎐), 2H ; 7.13-7.55, m, 5H.
이 생성물은 에틸 2-디플루오로메틸-2-카보-3급-부톡시페닐아세테이트 및, 혹은 에틸 2-디브로모 플루오로메틸-2-카보-3급-부톡시페닐아세테이트가 불순물로 섞여있다.
(B) 에틸 2-페닐-3, 3-디플루오로아크릴레이트
조 에틸 2-브로모디플루오로-2-카보-3급-부톡시페닐아세테이트(20.95g)을 트리플루오로아세트산 (44ml)에 녹인 용액을 실온에서 1시간동안 교반시킨다. 용매를 증발시켜 수득한 연갈색 오일(17.29g)을 THF(350ml)에 용해시키고, 진탕시키면서 15분동안 2M 수산화나트륨 수용액(25.7ml, 1당량)으로 처리한다. 이 용액을 물로 희석하고, 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 물로 세척한 다음, 건조시키고 (MgSO4) 증발시킨다. 잔류 노란색 오일(10.80g)을 증류시키면, 에틸 2-페닐-3, 3-디플루오로 아크릴레이트가 수득된다 : 무색오일 :
NMR(CCl4) : δ1.25, t(J=7㎐), 3H ; 4.15, q(J=7㎐), 2H ; 7.18, s(브로드), 5H.
이 생성물은 소량의 에틸 2-페닐-3-플루오로 아크릴레이트 및 에틸 2-페닐-3-브로모-3-플루오로 아크릴레이트가 불순물로 섞여 있을 수 있다.
(C) 2-페닐-3, 3-디플루오로알릴알콜
조 에틸 2-페닐-3, 3-디플루오로 아크릴레이트(7.13g, 33.6밀리몰)을 THF(180ml)에 녹인 용액을 -78°로 냉각시키고, 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(136밀리몰)를 헥산(1M 용액)에 녹인 용액으로 처리한다. 냉각조를 치우고, 45분이상 방치하여 온도가 실온으로 상승하게 한다. 이 용액을 다시 냉각시키고 (약 5°), 메탄올(50ml) 및 10% 수산화칼륨 수용액(13.5ml) 을 조심스럽게 가한다. 그후 혼합물을 건조시키고(MgSO4), 여과한다. 용매를 제거하여 노란색 오일(4.60g)을 수득한다. 경유에 20% 에틸아세테이트를 녹인 용액을 용출액으로 사용하여 실리카겔(200g)상 크로마토 그라피하면, 두개의 주 생성물이 수득된다. 처음에 용출되는 화합물은 거의무색 오일인 2-페닐-3,3-디플루오로알릴 알콜(1.94g)이다 :
NMR(CCl4) : δ2.70, s, 1H ; 4.13-4.43, m, 2H ; 6.98-7.35, m, 5H.
상기 오일은 더이상 정제하지 않고 다음 단계에 사용한다. 두번째 용출되는 화합물은 2-페닐-3-플루오로알릴 알콜(1.42g)이다. 상기 분획외에도, 두 화합물의 혼합물인 추가물질(1.00g)이 수득된다.
(D) 1, 1-디브로모-2-페닐-3-프탈이미도프로펜
2-페닐-3, 3-디플루오로알릴알콜(1.94g), 트리페닐포스핀(2.99g) 및 프탈이미드(1.68g)를 THF(80ml)에 녹인 용액을 실온에서 디에틸 아조 디카복실레이트(1.99g)을 THF(20ml) 에 녹인 용액으로 처리한다. 약16시간동안 반응을 진행시키고, THF는 증발시킨다. 톨루엔으로 결정화시키고 에테르로 재결정시켜, 대부분의 부산물을 제거한다.
에테르-용성물질(3.22g)은 경유에 10% 에틸아세테이트를 녹인 용액을 용출액으로 사용하여 실리카겔(200g)상 크로마토그라피시켜 정제한다. 주 부분(2.12g)을 헥산으로 재결정시키면, 1, 1-디플루오로-2-페닐-3-프탈이미도프로펜을 수득한다 : 무색침상형 : 융점 102 °내지 103°.
NMR(CCl4) : δ4.67. m. 2H ; 7.28. s(브로드). 5H : 7.57-7.88. m. 4H.
C17H11F2NO2에 대한 원소 분석 :
실측치 : C ; 68.40, H ; 3.78. N ; 4.68%
이론치 : C ; 68.22, H ; 3.70, N ; 4.68%
(E) 2-페닐-3, 3-디플루오로알릴아민
1, 1-디플루오로-2-페닐-3-프탈이미도 프로펜(0.60g) 및 하이드라진 수화물(0.11g)을 에탄올(4ml)에 녹인 혼합물을 진탕시키고 1시간동안 환류시킨다. 물(4ml) 및 진한 염산(4ml)을 가하고, 이 혼합물을 1시간동안 더 환류시킨다. 여액을 에테르로 세척한후 증발시키면, 거의 무색 잔사(0.41g)가 수득된다. 조 아민을 N-3급-부톡시카보닐 유도체로서 정제시킨다 : 무색 침상형 : 융점 44 내지 45°
NMR(CCl4) : δ1.33, s, 9H ; 3.93-4.27, m, 2H ; 4.60, s(브로드), 1H ; 7.27, s, 5H.
C14H17F2NO2에 대한 원소 분석 :
실측치 : C ; 62.19, H ; 6.28, N ; 4.92%
이론치 : C ; 62.44, H ; 6.36, N ; 5.20%
N-3급부톡시카보닐 유도체(0.14g)는 실온에서 약 16시간동안 염화수소포화수용액을 무수 에테르(20ml)에 녹인 용액으로 처리한다. 용매를 제거한 잔사(0.18g)를 에탄올/디에틸에테르로 재결정시켜, 2-페닐-3, 3-디플루오로알릴아민(0.07g)이 염산염으로서 수득된다 : 무색침상형 : 융점 139 내지 140°
NMR(D2O) : δ4.10, s(브로드), 2H ; 7.43, s, 5H.
C9H17ClF2N에 대한 원소 분석 :
실측치 : C ; 52.53, H ; 5.00, N ; 6.74%
이론치 : C ; 52.57, H ; 4.90, N ; 6.81%
[실시예 24]
2-(3'-하이드록시)페닐알릴아민
(A) 2-(3'-메톡시)페닐-3-브로모프로펜
2-(3'-메톡시)페닐프로펜(3.00g) 및 N-브로모-석신이미드(3.60g)을 CCl4(1ml)에 녹인 혼합물을 격렬한 반응이 일어날때까지 180°(조온도)에서 가열한다. 이 혼합물을 2시간에 걸쳐 냉각시킨 다음, 더 많은 용매와 혼합한다. 용매를 여과하고 증발시키면, 잔류 오일(4.18g)이 수득된다.
NMR(CDCl3) : δ2.13, d(J=1.5㎐) ; 3.70, s ; 4.22, s ; 5.42, d(J=3㎐) ; 6.35, m, 6.57-7.37, m.
이 오일은 2-(3'-메톡시)페닐-1-브로모-프로펜(25%) 및 2-(3'메톡시)페닐-3-브로모프로펜(75%)의 혼합물이다.
(B) 2-(3'-메톡시)페닐-3-프탈이미도프로펜
2-(3'-메톡시)페닐-3-브로모프로펜(75%) 및 2-(3'-메톡시)페닐-1-브로모프로펜(25%)을 함유하는 혼합물(0.43g)을 90°에서 3시간동안 칼륨프탈이미드(2.77g)를 녹인 디메틸 포름아미드(35ml)용액으로 처리한다. 온도가 실온으로 올라오면, 반응혼합물을 얼음물로 처리하고, 클로로포름으로 추출한다. 유기층을 10% KOH 수용액, 물 및 소금물로 연속적으로 세척한다. 건조시킨후 용매를 증발시켜 제거하면, 무색 물질(3.62g)이 수득된다. n-헥산/CH2Cl2로 결정화시키면, 2(3'-메톡시)페닐-3-프탈이미도프로펜(3,11g)이 수득된다 : 무색 프린즘 : 융점 118 내지 119°.
NMR(CDCl3) : δ3.73, s, 3H ; 4.60, s(브로드), 2H ; 5.10, s(브로드), 1H ; 5.40, s(브로드), 1H ; 6.60-7.30, m, 4H ; 7.40-4.87, m, 4H.
C18H15NO3에 대한 원소 분석 :
실측치 : C ; 73.81, H ; 5.13, N ; 4.65%
이론치 : C ; 73.71, H ; 5.15, N ; 4.78%
(C) 2-(3'-메톡시)페닐-3-프탈이미도프로펜
2-(3'-메톡시)페닐-3-프탈이미도프로펜(2.93g을 CH2Cl2(25ml)에 녹인 용액을 약 -78 °에서 보론트리브로마이드(2.76g)로 처리한다. 냉각조를 치우고, 혼합물을 1시간동안 교반시킨다. 그후 이것을 얼음물에 붓고, 30분동안 더 교반시킨다. 혼합물을 염으로 포화시킨 다음, CH2Cl2로 추출한다. CH2Cl2추출물을 물로 세척하고, 건조시키고 증발시키면, 오렌지색 오일(2.68g)이 수득된다. CH2Cl2를 용출액으로 사용하여 실리카겔(120g)상 크로마토그라피하면, 거의 순수한 2-(3'-하이드록시)페닐-3-프탈이미도프로펜(1.62g)이 수득된다 : 융점 108 내지 109 °
NMR(CDCl3) : δ4.60, s, 2H ; 5.00, s(브로드), 1H ; 5.33, s(브로드), 1H ; 6.53-7.26, m, 4H ; 7.50-7.93, m, 4H.
(D) 2-(3'-하이드록시)페닐알릴아민
2-(3'-하이드록시)페닐-3-프탈이미도프로펜(1.40g)을 하이드라진 수화물(0.28g)로 처리하면 조 아민이 수득되는데, 이것을 3급-부톡시카보닐 유도체로 전환시킨다. 경유(70%)/에테르(30%)를 용출액으로 사용하여 실리카겔(30g)상 크로마토그라피하면, 융점65 내지 66°의 거의 순수한 N-3급-부톡시카보닐 2-(3'-하이드록시)페닐알릴아민(0.63g)이 수득된다. 이 화합물을, 염화수소로 포화시킨 무수 에테르로 처리하면, 3-(3'-하이드록시)페닐알릴아민의 침전물(0.5g)이 염산염으로서 수득된다 : 무색침상형 : 융점 172 내지 173°
C9H12ClNO에 대한 원소 분석 :
실측치 : C ; 58.04, H ; 6.23, N ; 7.48%
이론치 : C ; 58.23, H ; 6.52, N ; 7.54%
[실시예 25]
(Z)-2-페닐-3-플루오로알릴아민
(A) 1, 2-디브로모-1-플루오로-2-페닐-3-프탈이미도 프로판
(E)-1-플루오로-2-페닐-3-프탈이미도프로펜(0.56g)을 CH2Cl2(30ml)에 녹인 용액을 차광하 0°에서 교반시키면서 브롬(0.35g)을 CH2Cl2(5ml)에 녹인용액에 가한다. 이 혼합물을 24시간 교반시킨후, 아황산나트륨 수용액을 넣고 흔들어서 이 용액을 탈색시킨다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 증발시키면, 무색 고체(0.88g)가 수득된다. n-헥산/CH2Cl2로 재결정시키면, 1, 2-디브로모-1-플루오로-2-페닐-3-프탈이미도프로판(0.66g)이 수득된다 : 무색침상형 : 융점 163 내지 164°.
NMR(CDCl3) : δ4.50, m, 2H ; 7.83, d(J=47㎐), 1H ; 7.07-7.90, m, 9H.
(B) (Z)-1-플루오로-2-페닐-3-프탈이미도프로펜
1, 2-디브로모-1-플루오로-2-페닐-3-프탈이미도프로판(0.66g)을 아세톤(100ml)에 녹인 용액에 교반시키면서 고체 요오드화나트륨(15g)을 가한다. 이 혼합물을 4시간동안 환류 시킨다음 냉각시키고, 충분한 아황산나트륨을 가하여 탈색시킨다. 아세톤을 증발시켜 잔사를 수득하고, 이 잔사를 에테르로 추출한다. 그후 에테르 추출물을 물로 세척하고, 건조시키고 증발시키면, 무색 물질(0.34g)이 수득된다. 경유에 에틸 아세테이트를 녹인 용액을 용출액으로 사용하여 실리카겔(25g)상 크로마토그라피하면, 두가지의 순수한 물질이 수득된다. 첫번째 용출된 것이 (Z)-1-플루오로-2-페닐-3-프탈이미도프로펜(0.25g)이다. 융점 78 내지 79°.
NMR(CDCl3) : δ4.78, d.d(J=3㎐, 1.5㎐), 2H ; 6.80. d.t. (J=82㎐, 1.5㎐), 1H ; 7.07-7.87, m, 9H.
CHFNO에 대한 원소 분석 :
실측치 : C ; 72.30, H ; 4.63, N ; 4.70%
이론치 : C ; 72.59, H ; 4.30, N ; 4.98%
두번째 생성물은 (E)-1-플루오로-2-2페닐-3-프탈이미도프로펜(0.08g)이다.
(C) (Z)-2-페닐-3-플루오로알릴아민
(Z)-1-플루오로-2-페닐-3-프탈이미도프로펜(0.25g)을 에탄올(2ml)중의 하이드라진 수화물(50mg), 진한 염산(2ml) 및 물(2ml)로 처리한다. 생성물(0.19g)을 에탄올/에테르로 재결정시키면, 순수한 (Z)-2-페닐-3-플루오로알릴아민 염산염이 수득된다 : 융점 145°
NMR(D2O) : δ4.20, d(브로드, J=3㎐), 2H ; 7.13, d(J=82㎐), 1H ; 7.50, m, 5H.
C9H11ClFN에 대한 원소 분석 :
실측치 : C ; 57.60, H ; 5.91, N ; 7.52%
이론치 : C ; 57.61, H ; 5.91, N ; 7.46%
[실시예 26]
(E)-2-(4'-메톡시-페닐-3-클로로알릴아민
(A) 에틸 2-클로로메틸-2-카보-3급-부톡시(4'-메톡시)페닐아세테이트
에틸 2-카보-3급-부톡시(4'-메톡시)-메틸아세테이트(11.80g)을 THF(120ml)에 녹인 용액을 약 -70°로 냉각시키고, 칼륨 3급-부톡사이드(4.93g) 및 n-부틸리튬(33ml), 50밀리몰)으로 계속하여 처리한다.
이 용액을 30분동안 교반시킨 후, 냉각조를 치우고 온도가 올라가도록 1시간이상 방치한다. 그후 이 용액을 45°로 가열한다. 클로로포름(12g)을 15분에 걸쳐 적가한 다음, 2시간동안 환류시키고 냉각시킨 후, 물에 붓고 에테르로 추출한다. 에테르 추출물을 물로 세척하고 건조시킨 다음, 용매를 증발시켜 진한색 오일(15.65g)을 수득한다. 소량을 실리카겔상 크로마토그라피로 정제하면, 에틸 2-클로로메틸-2-카보-3급-부톡시(4'-메톡시)페닐아세테이트가 수득된다 : 무색오일 :
비점 119내지 120°/0.05mm.
NMR(CDCL3) : δ1.30, t(J=7㎐), 3H ; 1.48, s, 9H ; 3.80, s, 3H ; 4.28, q(J=7㎐), 2H ; 6.60, s, 1H ; 7.17중심, A2B2(JAB=9㎐), 4H.
C17H22Cl2O5에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 54.16, H ; 5.79%
이론치 : C ; 54.12, H ; 5.87%
(B) 에틸(E)-2-(4'-메톡시)페닐-3-클로로아크릴레이트 실시예 8의 방법을 사용하여 에틸 2-클로로메틸-2-카보-3급-부톡시(4'-메톡시)페닐아세테이트를 처리하면, 에틸 n-2-(4'-메톡시)-페닐-3-클로로아크릴레이트가 수득된다 :
비점 94 내지 95°/0.05mm.
NMR(CDCl3) : δ1.20, t(J=7㎐), 3H ; 3.67, s, 3H ; 4.13, q(J=7㎐), 2H ; 7.00중심, A2B2(JAB=9㎐), 4H ; 7.43, s, 1H.
C12H13ClO3에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 59.88, H ; 5.32%
이론치 : C ; 59.88, H ; 5.44%
(C) (E)-2-(4'-메톡시)페닐-3-클로로알릴알콜 에틸 (E)-2-(4'-메톡시)-페닐-3-클로로아크릴레이트(4.80g)를 헥산(50ml)에 녹인 용액을 디아조부틸알루미늄 하이드라이드(60밀리몰)을 헥산에 녹인 용액에 온도가 20°보다 낮게 유지되도록 하면서 적가한다. 혼합물을 2시간동안 교반시키고, 얼음조에서 냉각시킨 다음, 메탄올(8ml) 및 10% 황산수용액(PH가 4 내지 5가 되게 하기 위하여)으로 차례로 처리한다. 층이 분리되면, 헥산층은 물로 세척하고, 건조시킨 후 증발시킨다.
잔사를 경유/에테르로 결정화시키면, 2-(4'-메톡시)페닐-3-클로로알릴알콜(3.10g)이 수득된다 :
무색침상형 : 융점 58 내지 59°
NMR(CDCl3) : δ3.10, s(브로드), 1H ; 3.73, s, 1H ; 4.23, s(브로드), 2H ; 6.27, s(브로드), 1H ; 7.07중심, A2B2(J=9㎐), 4H.
(D) (E)-1-클로로-2-(4'-메톡시)페닐-3-프탈이미도프로펜
(E)-2-(4'-메톡시)-페닐-3-클로로알릴일콜을 실시예 12의 방법으로 처리하면, (E)-1-클로로-2-(4'-메톡시)페닐-3-프탈이미도프로펜이 수득된다 :
융점 154 내지 155°
NMR(CDCL3) : δ3.70, s, 3H ; 4.53, m, 2H ; 6.32, m, 1H ; 7.07중심, A2B2(J=9㎐), 4H ; 7.43-7.83, m, 4H.
C18H14ClNO2에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 65.91, H ; 4.51, N ; 4.20%
이론치 : C ; 65.96, H ; 4.30, N ; 4.27%
(E) 2-(4'-메톡시)페닐-3-클로로알릴아민
(E)-1-클로로-2-(4'-메톡시)페닐-3-프탈이미도프로펜을 실시예 14의 방법대로 처리하면, 2-(4'-메톡시)페닐-3-클로로알릴아민 염산이 수득된다.
융점 150 내지 152°
NMR(D2O+DCl) : δ3.87, s, 3H ; 4.08, s, 2H ; 6.78, s, 1H ; 7.27중심, A2B2(J=9), 4H.
C10H13Cl2NO에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 51.05, H ; 5.39, N ; 5.86%
이론치 : C ; 51.30, H ; 5.59, N ; 5.98%
[실시예 27]
2-(3'-메톡시)페닐알릴아민 염산염
2-(3'-디메톡시)페닐-3-프탈이미도프로펜을 하이드라진 수화물로 처리하여 수득한 조 아민을 N-보호된 유도체인 N-3급-부톡시카보닐 2-(3'-디메톡시)페닐 알릴아민으로 정제한다 :
NMR(CDCl3) : δ1.43, s, 9H ; 4.07, d(J=6㎐), 2H ; 4.83, t(J=6㎐), 1H ; 5.13, s, 1H ; 5.32, s, 1H ; 6.63-7.30, m, 4H ; 7.50, s, 1H.
이 유도체를 에테르/염화수소로 처리하면, 2-(3'-디메톡시)페닐 알릴아민이 염산염으로서 수득된다 :
무색침상형 : 융점 136°
NMR(D2O) : δ3.87, s, 3H ; 4.13, s(브로드), 2H ; 5.50, t(J=1.5㎐), 1H ; 5.70, s, 1H ; 6.87-7.60, m, 4H.
C10H14ClNO에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 60.05, H ; 6.84, N ; 6.93%
이론치 : C ; 60.15, H ; 7.07, N ; 7.01%
[실시예 28]
(E) 1-플루오로-2-(3', 4'-디하이드록시페닐)-3-프탈이미도프로펜
(E)1-플루오로-2-(3', 4'-디메톡시페닐)-3-프탈이미도프로펜(3.20g)을 무수 메틸렌 클로라이드(50ml)에 녹인 용액을 -78°로 냉각시키고, 보론트리브로마이드를 메틸렌 클로라이드(31ml : 즉, 3.3당량)에 녹인 용액(molar)으로 처리한다. 15분후 냉각조를 치우고, 30분동안 교반을 계속한다. 그후 용액을 얼음 및 물의 혼합물에 붓는다. 이 혼합물을 30분동안 교반시킨다. 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출하여 분리하고, 에틸아세테이트/n-헥산으로 재결정시키면, (E) -1-플루오로-2-(3', 4'-디하이드록시)페닐-3-프탈이미도프로펜(2.58g)이 수득된다 : 크림색 침상형 :
융점 184 내지 185°
NMR(d6아세톤) : δ4.17, d, d(J=3㎐, 1.5㎐), 2H ; 6.10-6.33, m, 3H ; 6.37, d(J=84㎐), 1H ; 7.17, s, 4H ; 7.37, s, 2H.
C17H12FNO4에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 65.48, H ; 4.05, N ; 4.33%
이론치 : C ; 65.18, H ; 3.86, N ; 4.47%
[실시예 29]
(E)-2-(3', 4'-디하이드록시페닐)-3-플루오로알릴아민
(E)-1-플루오로-2-)3', 4'-디하이드록시페닐)-3-프탈이미도프로펜(0.62g) 및 하이드라진 수화물(0.11g)을 에탄올(5ml)에 녹인 혼합물에 3시간동안 환류시킨다. 그후 이 혼합물을 냉각시키고 여과한다. 여액을 증발시켜 수득한 오렌지색 거품(foam)을 THF(30ml)에 용해시킨다.
디-3급-부틸디카보네이트(0.44g)를 가하고, 이 용액을 2시간동안 환류시키고, 냉각시키고 여과한후, 증발시켜 오렌지색 오일(0.82g)을 수득한다. 경우에 50% 에틸 아세테이트를 녹인 용액을 용출액으로 사용하여 실리카겔(100g)상 크로마토그라피하면 결정물질이 수득되는데, 이것을 클로로포름으로 재결정시켜 무색판상 BOC 유도체(0.63g)를 제조한다.
융점 145 내지 146° : BOC 유도체를 무수 염화수소로 포화시킨 에테르(20ml)에 녹인 혼합물을 약 16시간동안 교반시켜 탈보호시킨다. 여과하면, (E)-2-(3', 4'-디하이드록시페닐)-3-플루오로알릴아민(0.28g)이 염산염으로서 수득된다 :
융점 193°
NMR(D2O) : δ3.92, d(J=3㎐), 2H, 6.97, m, 3H ; 7.07, d(J=81㎐), 1H.
C9H11ClFNO2에 대한 원소 분석 :
실측치 : C ; 48.92, H ; 4.93, N ; 6.22%
이론치 : C ; 49.22, H ; 5.05, N ; 6.38%
[실시예 30]
(E)-2-(3'-하이드록시)페닐-3-플루오로알릴아민
실시예 28 및 29의 방법을 반복하되, 단 각 공정에서 적당한 출발물질로 대치하면, (E)-2-(3'-하이드록시)페닐-3-플루오로알릴아민이 염산염로서 수득된다 :
융점 143°
NMR(D2O) : δ4.00, d. d(J=3.5㎐, 1㎐), 2H, 6.83-7.57, m, 4H ; 7.13, d(J=80㎐), 1H.
C9H11ClFNO에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 52.75, H ; 5.74, N ; 6.82%
이론치 : C ; 53.08, H ; 5.44, N ; 6.88%
[실시예 31]
에틸 2-디플루오로메틸-2-카보-3급-부톡시(β)나프틸 아세테이트
에틸 2-디플루오로메틸-2-카보-3급-부톡시(
Figure kpo00030
)나프틸 아세테이트(1.54g)을 THF(10ml)에 녹인 용액을 나트륨 3급-부톡사이트(0.94g)을 THF(10ml)에 녹인 슬러리에 가한다. 이 혼합물을 실온에서 30분동안 교반시키면, 온도가 45 °로 올라간다. 클로로 디플루오로메탄(프레온 22)의 급기류를 약 5분 동안 도입시키고, 가열조를 치운후, 혼합물을 1시간동안 교반시킨다. 물을 가하고, 생성물을 에테르로 추출하여 분리하면, 거의 순수한 연 오렌지색 오일의 2-에틸 2-디플루오로메틸-2-카보-3급-부톡시(
Figure kpo00031
)나프틸 아세테이트(1.68g)이 수득된다. 이 오일의 일부를 크로마토그라피로 정제하면, 결정물질이 수득된다 :
융점 70 내지 71 °
NMR(CDCl3) : δ1.28, t(J=7㎐), 3H ; 1.50, s, 9H ; 4.35, q(J=7㎐), 2H ; 6.62, t(J=56㎐), 1H ; 7.38-7.93, m, 7H.
C20H22F2O4에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 65.81, H ; 6.18%
이론치 : C ; 65.95, H ; 6.04%
[실시예 32]
(E)-2-(3', 4'-디메톡시)페닐-3-플루오로알릴알콜
에틸 (E)-2-(3', 4'-디메톡시)-페닐-3-플루오로아크릴레이트(30g)를 무수 헥산(170ml) 및 무수 디클로로메탄(40ml)의 혼합물에 녹인 용액을 0°로 냉각시킨다. 여기에 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드(DIBAL-H)가 1M이 되도록 헥산(170ml)에 녹인 용액을 온도가 10°이상 올라가지 않는 속도로 가한다. 적가를 완결한 후(약 20분), 생성된 용액을 주변 온도에서 1시간동안 교반시킨 후, 약 5°로 냉각시킨다. 메탄올(130ml) 및 6N염산(83ml)을 가한다. 외부 냉각시켜 온도를 10°이하로 유지한다.
유기층을 분리시키고, 수층은 에테르로 수회 추출한다. 유기 용액을 합하여 물로 세척하고 건조시킨다. 용매를 증발시키면, 연노란색 고체의 (E)-2-(3', 4'-디메톡시)페닐-3-플루오로알릴알콜(18.60g)이 수득된다.
[실시예 33]
(E)-1-플루오로-2-(3', 4'-디메톡시페닐)-3-프탈이미도프로펜
2-(3', 4'-디메톡시페닐)-3-플루오로알릴알콜(13.72g)을 무수 톨루엔(200ml)에 녹인 용액을 약 10°로 냉각시키고, 포스포러스 트리브로마이드(7.59g)를 톨루엔(200ml)에 녹인 용액으로 처리한다.
냉각시키지 않으면서 반응을 1.5시간동안 진행시키면, 약간의 타르(tar)가 생성된다. 상등액을 탄산칼륨 포화 수용액으로 붓는다. 에테르로 추출하면, 갈색 결정의 (E)-1-플루오로-2-(3', 4'-디메톡시페닐)-3-브로모프로펜(16.0g)이 수득된다. 이 중간체(16g) 및 칼륨 프탈이미드(11.32g)를 무수 DMF(130ml)중 65°에서 4시간 동안 가열한 다음, 이 혼합물을 물에 붓는다. 에테르로 추출하여, (E)-1-플루오로-2-(3', 4'-디메톡시페닐)-3-프탈이미도프로펜을 수득한후, n -헥산/디클로로메탄으로 재결정시켜 거의 무색 침상형(15.95g)으로 만든다.
[실시예 34]
실시예 2, 31, 8 및 10의 방법을 순서대로 반복하되, 단, 각 공정에서 적당한 출발물질로 대치하면, 다음 화합물이 수득된다 :
(a) (E)-2-α-나프틸-3-플루오로알릴알콜 :
NMR(CDCl3) : δ2.26, s(브로드), 1H ; 4.13, d(J=3㎐), 2H ; 6.13, s, 1/2H ; 7.13-8.00, m, 7 1/2H.
(b) (E)-2-β-나프틸-3-플루오로알릴알콜 :
NMR(CDCl3) : δ2.73, s(브로드), 1H ; 4.23, d(J=4.5㎐), 2H ; 6.07, s, 1/2H ; 7.27-8.00, m, 7 1/2H.
(c) (E)-2-(4'-메틸)페닐-3-플루오로알릴알콜 :
NMR(CDCl3) : δ2.30, s, 3H ; 2.57, s(브로드), 1H ; 4.17, d(J=5㎐), 2H ; 6.70, d(J=82㎐), 1H ; 7.23중심, A2B2(JAB=8㎐), 4H.
[실시예 35]
실시예 12 및 14의 방법을 순서대로 반복하되, 단 적당한 출발물질로 대치하면, 다음 화합물이 수득된다 :
(a) (E)-2-(2)-나프틸-3-플루오로알릴아민, 염산염으로서 :
융점 246°
NMR(D2O) : δ4.07, d.d(J=3㎐,1㎐), 2H, 6.68, s, 1/2H ; 7.53-8.10, m, 7 1/2H.
C13H13FN에 대한 원소 분석 :
실측치 : C ; 65.59, H ; 5.44, N ; 5.90%
이론치 : C ; 65.69, H ; 5.51, N ; 5.89%
(b) (E)-2-(β)-나프틸-3-플루오로알릴아민, 염산염으로서 :
융점 205°
NMR(CD3OD) : δ4.05, d.d(J=3.5㎐), 2H ; 6.60, s, 1/2H ; 7.37-8.07, m, 7 1/2H.
C13H13FN에 대한 원소 분석 :
실측치 : C ; 65.51, H ; 5.41, N ; 5.77%
이론치 : C ; 65.69, H ; 5.51, N ; 5.89%
(c) (E)-2-(4'-메틸)페닐-3-플루오로알릴아민, 염산염으로서 :
C10H13ClFN에 대한 원소 분석 :
실측치 : C ; 59.56, H ; 6.52, N ; 6.71%
이론치 : C ; 59.59, H ; 6.45, N ; 6.95%
[실시예 36]
실시예 2,7,8 및 32의 방법을 순서대로 반복하되, 단, 적당한 출발물질로 대치하면, (E)-2-(4'-메톡시_페닐-3-클로로알릴 알콜이 수득된다 :
NMR(CDCl3) : δ3.10, s(브로드), 1H ; 3.73, s, 3H ; 4.23, 2H ; 6.27, s(브로드), 1H ; 7.00중심, A2B2(JAB=9㎐), 4H.
[실시예 37]
실시예 및 14의 방법을 순서대로 반복하되, 단, 적당한 출발물질로 대치하면, (E)-2-(4'-메톡시)페닐-3-클로로알릴아민이 염산염으로서 수득된다 :
융점 143°
NMR(D2O+DCl) : δ3.88, s, 3H ; 4.08, s, 2H ; 6.80, s, 1H ; 7.28중심, A2B2(JAB), 4H.
C10H13Cl2NO에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 51.05, H ; 5.39, N ; 5.86%
이론치 : C ; 51.30, H ; 5.60, N ; 5.98%
[실시예 38]
실시예 17의 방법을 반복하되, 단, (E)-2-(4'-클로로)페닐-3-플루오로알릴아민 대신 적당한 출발물질을 사용하면, 다음 화합물이 수득된다 :
(a) (E)-(N)-3급-부톡시카보닐-2-(2'-메톡시)페닐-3-플루오로알릴아민 : 무색오일 :
NMR(CDCl3) : δ1.37, s, 9H ; 3.75, s, 3H ; 3.92, m, 2H ; 4.80, m, 1H ; 6.67-7.28, m. 4H ; 6.73, d(J=82㎐), 1H.
C15H20FNO3에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 64.03, H ; 7.32, N ; 4.94%
이론치 : C ; 64.04, H ; 7.16, N ; 4.98%
(b) (E)-(N)-3급-부톡시카보닐-2-(4'-클로로)페닐-3-플루오로알릴알콜 :
융점 50 내지 51°
NMR(CDCl3) : δ1.42, 9H ; 4.00, m, 2H ; 4.48, m, 1H ; 6.80, d(J=82㎐), 1H ; 7.38, s, 4H.
C14H17ClFNO2에 대한 원소분석 :
실측치 : C ; 58.98, H ; 6.08, N ; 4.94%
이론치 : C ; 58.85, H ; 6.00, N ; 4.90%
[실시예 39]
3급-부틸 3, 4-디메톡시페닐 아세테이트
10ℓ 반응 플라스크에 3, 4-디메톡시페닐 아세테이트산(800g), 3급-부틸 아세테이트(8ℓ) 및 과염산(24ml)을 채운다. 이 혼합물을 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 이 용액을 중탄산나트륨(3.9kg) 및 물(6.9ℓ)의 혼합물에 붓는다. 비등이 중지되면, 혼합물을 여과하고 경사시켜 버린 후, 유기층은 황산나트륨(0.7kg)상에서 건조시킨다. 감압하에 용매를 증발시키고, 잔류물은 헵탄(1.3ℓ)과 함께 0°에서 두시간 동안 교반시킨다. 여과하고 건조시키면, 3급-부틸 3,4-디메톡시페닐 아세테이트(672g)이 수득된다 : 융점 75.8°
[실시예 40]
에틸 2-카보-3급-부톡시(3', 4'-디메톡시)-페닐 아세테이트
100ℓ 스테인레스 반응기에 질소 가스하에서 디이소프로필아민(5.9ℓ) 및 테트라하이드로푸란(24ℓ)를 채운다. 이 용액을 -78°로 냉각시키고, 부틸 리튬(헥산중 15%, 17kg)을 1시간동안 가한다. 15분동안 교반시킨 후, -78°에서 3급-부틸 3, 4-디메톡시페닐 아세테이트(4.9kg)를 테트라하이드로푸란(18ℓ)에 녹인 용액을 가하고, 1시간 동안 이 온도를 유지시킨다.
그후 80분에 걸쳐 에틸클로로포르메이트(2ℓ)를 테트라하이드로푸란(9ℓ)에 녹인 용액을 -78°에서 가한다. 첨가를 완결한 후, 혼합물의 온도가 실온이 되게 하고 밤새도록 교반시킨다. 혼합물의 온도로 10°로 냉각시키고, 염산(SN, 3.4ℓ)을 가한다. THF는 감압하에 제거하고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드(34ℓ) 및 물(4ℓ)에 넣는다. 유기층을 소금물[소금(1.6kg)을 물(8ℓ)에 녹인것]로 2회 세척하고, 황산나트륨(5kg)으로 건조시킨다. 여과한후 용매는 감압하에 증발시키면, 오일의 에틸 2-카보-3급-부톡시(3, 4-디메톡시)페닐 아세테이트(6.345kg)을 수득하는데, 이것은 정제를 하지 않고 다음 과정에서 사용한다.
[실시예 41]
에틸 2-디플루오로메틸-2-카보-3급-부톡시(3', 4'-디메톡시페닐)아세테이트
6ℓ 반응 플라스크에 질소 가스하에서 나트륨 3급-부톡사이드(250g) 및 테트라하이드로푸란(3ℓ)을 채운다. 혼합물을 실온에서 교반시키고, 에틸 3급-부틸 3, 4-디메톡시페닐 말론산염(750g)을 THF(1ℓ)에 녹인 용액을 30분동안 가한다. 온도를 32°까지 승온시키고, 첨가완결한 후부터 30분동안 온도를 30내지 32°로 유지시켜준다. 그후 클로로 디플루오로메탄의 급기류를 이 용액에 버블링시킨다.
온도는 65°까지 상승한다. 클로로 디플루오로메탄하에서 10분동안 계속 교반한다. 혼합물을 감압하에서 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드(4ℓ)와 물(1.5ℓ)중 아세트산(0.3ℓ)의 용액과 함께 교반시킨다. 경사시켜 버린후, 유기층은 물(1.5ℓ) 및 소금물(1.5ℓ)로 세척하고, 황산나트륨(500g)으로 건조시킨다. 용매를 감압하에 증발시키고, 남은 잔류물은 헥산(2ℓ)과 함께 실온에서 밤새도록 교반시킨다. 여과 및 건조시킨 후, 백색 고체인 에틸 2-디플루오로메틸-2-카보-3급-부톡시(3', 4'-디메톡시페닐)아세테이트(672g)을 수득한다 : 융점 55.4°
[실시예 42]
에틸 (E)-2-(3', 4'-디메톡시)페닐-3-플루오로아크릴레이트
20ℓ 반응 플라스크에 에틸 2-디플루오로메틸-2-카보-3급-부톡시(3'. 4'-디메톡시페닐)아세테이트(1.4kg) 및 트리플루오로 아세트산(6ℓ)을 채운다.
이 용액을 25°에서 16시간동안 교반시킨다. 혼합물을 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 THF(5ℓ)에 용해시키고, 10 내지 15°로 냉각시킨다. 그후 2M 수산화나트륨 수용액(2.9ℓ)을 가하고, 혼합물을 25°에서 1시간동안 교반시킨다. 디이소프로필에테르(5l)를 가한 다음, 경사시켜 버린후, 수층은 디이소프로필에테르(2×2ℓ)로 추출한다. 유기층은 합하여 소금물로 세척하고, 황산나트륨(0.5kg)으로 건조시킨다. 여과 및 감압하에 증발시킨후, 잔류물을 10°에서 1시간동안 에틸 아세트산(0.2ℓ) 및 헥산(2ℓ)의 혼합물과 함께 교반시킨다. 결정을 여과하고 건조시키면, 에틸(E)-2-(3', 4'-디메톡시)페닐-3-플루오로아크릴레이트(0.725kg)이 수득된다 : 융점 72.6°
[실시예 43]
(E)-2-(3', 4'-디메톡시페닐)-3-플루오로알릴알콜
6ℓ 스테인레스 반응기에 질소 가스하에서 에틸 2-(3', 4'-디메톡시)페닐-3-플루오로아크릴레이트(980g), 메틸렌클로라이드(CaCl2상에서 건조시킨것)(1.4L) 및 분자체상에서 건조시킨 헥산(5.6ℓ)을 채운다. 이 용액을 교반시키고, -10 내지 -5°로 냉각시킨다. 그후 -10°내지 -5°에서 1시간동안 DIBAL(헥산중 1M, 8.5ℓ)을 첨가한다. 첨가가 완결되면, 실온에서 2시간동안 교반시킨다. 이 용액을 0°로 냉각시키고, 메탄올(07ℓ)을 가한 다음, 염산(34%, 2ℓ)을 물(4ℓ)에 녹인 용액을 첨가한다.
감압하에 용매를 제거하여, 얻은 잔류물에 메틸렌 클로라이드(6ℓ)를 가한다. 경사시켜 버린후, 수층은 메틸렌 클로라이드(2×2ℓ)로 추출한다. 유기층을 합하고, 황산나트륨(500g)으로 건조시킨다. 여과 및 감압하에 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 톨루엔(1ℓ)에 용해시키고, 헥산(4ℓ)을 잘 교반시키면서 첨가하면, 생성물의 결정이 생긴다. 이 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시키고, 여과한 다음 건조시키면, 2'-(3', 4'-디메톡시)-페닐-3-플루오로알릴알콜(776g)이 수득된다 : 융점 59°
[실시예 44]
(E)-1-플루오로-2-(3', 4'-디메톡시)페닐-3-프탈이미도-1-프로펜
10ℓ 반응 플라스크에 2-(3', 4'-디메톡시)페닐-3-플로오로알릴알콜(615g) 및 톨루엔(5ℓ)를 채운다. 이 혼합물을 -5°내지 0°으로 냉각시키고, 포스포러스 트리브로마이드(105ml)를 톨루엔(0.8ℓ)에 녹인 용액을 이 온도에서 1.5시간 동안 가한다. 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반시키고, 탄산칼륨(300g)을 물(1ℓ)에 녹인 용액을 가한다. 혼합물을 30분동안 교반시킨다. 경사시켜 버린 후, 유기층은 탄산칼륨(300g)을 물(1ℓ)에 녹인용액과 소금물(1ℓ)로 세척한다. 황산나트륨(500g)으로 건조시킨 후, 용매는 감압하에 증발시킨다. 잔류물은 10ℓ 반응 플라스크에 분자체상에서 건조시킨 DMF(6.6ℓ)와 함께 붓는다.
그후 칼륨 프탈이미드를 가하고, 70°에서 4시간 동안 교반시킨다. DMF를 감압하에 증발시키고, 메틸렌 클로라이드(8ℓ) 및 물(1.8ℓ)을 가한다. 유기층은 물(2ℓ) 및 소금물(2×2ℓ)로 세척하고, 황산나트륨(500g)으로 건조시킨다. 여과시킨 다음, 용매는 감압하에 증발시키고, 남은 잔류물은 실온에서 2시간동안 메탄올(2.5ℓ)와 함께 교반시킨다. 결정을 여과하여 건조시키면, (E)-1-플루오로-2-(3', 4'-디메톡시)페닐-3-프탈이미도-1-프로펜(602g)이 수득된다 : 융점 107.8°
[실시예 45]
(E)-2-(3', 4'-디메톡시)페닐-3-플루오로알릴아민
10ℓ 반응 플라스크에 1-플루오로-2-(3', 4'-디메톡시)페닐-3-프탈이미도-1-프로펜(631g), 메탄올(6ℓ) 및 하이드라진 수화물(103g)을 넣고, 이 혼합물을 밤새도록 환류시킨다. 물(0.45ℓ)에 염산(34%, 0.45ℓ)을 녹인 용액을 가하고, 1시간동안 더 계속 교반시킨다. 실온으로 냉각시킨 다음, 혼합물을 여과한 여액을 감압하에 증발시킨다. 잔류물을 0°에서 물(0.45ℓ) 및 아세톤(5ℓ)와 함께 밤새도록 교반시킨다. 여과 및 건조시킨 후, 조(E)-2-(3', 4'-디메톡시)-페닐-3-플루오로알릴아민(420.2g)이 수득된다. 10ℓ 반응 플라스크에 조 생성물(420.2g), 클로로포름(4ℓ), 물(0.4ℓ) 및 트리에틸아민(0.4ℓ)을 채운다.
혼합물을 30분간 교반시킨다. 경사시켜 버린 후, 유기층을 물(0.4ℓ)로 세척한다. 수성층을 합하고, 클로로포름(0.8ℓ)으로 추출한다. 유기층을 황산나트륨(500g)으로 건조시키고 여과한후, 10ℓ 반응 플라스크에 붓는다. 그후 염산(34%, 300ml)을 물(3ℓ)에 녹인 용액을 잘 교반시키면서 가한다. 경사시켜 버린 후, 수층을 크롤로포름(1ℓ)으로 세척하고, 목탄(5g)과 함께 60°에서 1시간동안 가열한다. 여과한 후, 물은 감압하에 증발시킨다. 결정이 생기기 시작하면, 아세톤(4ℓ)을 가하고, 실온에서 2시간동안 교반시킨다.
백색결정을 여과하고, 클로로포름(1ℓ)으로 세척한 후, 감압하 60°에서 건조시키면, (E)-2-(3', 4'-디메톡시)페닐-3-플루오로알릴아민(392g)이 수득된다.
다음의 실시예들은 본 발명 화합물의 MAO 효소 억제 활성 시험을 예시한다.
[실시예 46]
MAO 억제활성-시험관내 시험
(A)일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)화합물의 MAO 억제활성은 다음 방법[참조 : A Christmas 등, Br.J.Pharmacol.45. 490(1972)]에 의해 랫트의 뇌에서 부분적으로 정제된 미토콘드리아와, 기질로서14Cp-티라민을 사용하여 시험관 내에서 측정할 수 있다.
본 화합물의 MAO 억제활성은 "IC50"값으로 나타내는데, 이것은 효소를 50% 억제하는데 필요한 몰농도를 의미한다. 상기 방법으로 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 특정한 화합물의 IC50값을 측정하여, 그 결과를 표 1에 나타낸다. 대조용 클로르기린, L-데프레닐 및 파기린의 IC50값도 나와있다. 표 1의 데이타로는 MAO-A또는 MAO-B에 대한 본 화합물의 선택성을 알 수 없는데, 이것은14C p-티라민이 양쪽 효소의 기질이기 때문이다.
[표 1]
MAO 억제활성(시험관내 시험)
Figure kpo00032
(a)염산염으로 시험
표Ⅰ의 데이타는 시험 화합물들이 MAO의 강력한 억제제인 것을 나타낸다.
(B)다음 과정으로 일반식(Ⅰ) 또는 (II)화합물들의 MAO억제가 시간에 따른 역학(time-dependent kimetics)에 따르는지 안따르는지를 측정하기 위해 실험할 수 있다 : 랫트의 뇌를 포스페이트 완충액(0.1M, pH 7.2)중에서 균질화시킨후, 분별 원심분리하여 미토콘드리아를 만든다. 미토콘트리아를 상기 완충액에 현탁시킨 후, 시험화합물을 목적하는 농도로 가한 다음, 전체를 배양한다. 다른 시간 간격으로 분취액을 취하고,14C p-티라민(혼합기질)을 기질로서 사용하여 MAO 억제활성을 측정한다(참조 : A.Christams et al.,supra). 표Ⅰ에 나타나 있는 화합물을 상기 방법으로 시험하면, MAO 억제활성이 배양시간에 따라 증가한다. 초기의 활성감소속도는 억제제농도의 증가에 따라 증가한다. (Z)-2-페닐-3-클로로알릴아민은 시간에 따른 억제역학을 나타내지 않는다.
억제활성은 비가역적인데, 이것은 포스페이트 완충액으로 투석을 시켜도(24시간)효소활성이 회복되지 않는것으로 알 수 있다.
(c)일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)화합물의 MAO-A 또는 MAO-B의 억제 선택성은 (B)의 방법을 반복하되, 단, 기질로서14C p-티타민(혼합기질)대신14C 5-하이드록시-트립타민(MAO-A의 기질) 및14C 펜에틸아민(MAO-B의 기질)을 사용하여 측정할 수 있다.
일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 특정한 화합물의 MAO선택성에 대해 상기 방법으로 시험하고, 그 결과를 표 Ⅱ에 나타낸다.
선택성은 MAO-A 억제활성에 대한 MAO-B 억제활성의 비로 나타낸다.
[표 II]
MAO 억제제의 선택성(시험관내 시험)
Figure kpo00033
(a)참조특징
표Ⅱ의 결과를 보면, (E)-2-(4'-메톡시)페닐-3-플루오로알릴아민, (E)-2-(3',4'-디메톡시)페닐-3-플루오로알릴아민, (E)-2-(4'-메톡시)벤질-3-플루오로알릴아민 및 (E)-2-벤질-3-플루오로알릴아민은 MAO-A보다 MAO-B에 특히 선택적임을 알 수 있다.
[실시예 47]
MAO 억제활성(생체의 시험)
일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)화합물의 MAO 억제활성을 다음 방법으로 생체의 시험으로 측정할 수 있다 : 시험화합물을 랫트 또는 마우스에 복강내, 정맥내 또는 경구 투여한 후, 여러 경과시간에서 동물을 치사시킨다. 뇌, 심장, 간 또는 십이지장을 분리한 다음, 실시예 46(A)의 방법으로 조 균질물 또는 미토콘드리아 분획을 만든다. MAO활성을 균질물내에서14C p-티라민을 기질로서 사용하여 측정한다. 표 Ⅲ에 상기 방법으로 특정한 화합물의 시험결과를 나타낸다. 선택성은 상기 방법을 반복하되, 단,14C, p-하이드록시트립타민(MAO-B) 또는14C 펜에틸아민(MAO-B)을 기질로 사용하여 억제율(%)를 측정할 수 있다.
[표 Ⅲ]
억제율(%) (생체의 시험)
억제율(%) (1)
Figure kpo00034
Figure kpo00035
[실시예 48]
MAO 억제활성(생체내 시험)
일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)화합물의 MAO 억제활성을 다음 방법으로 마우스중 생체내 시험으로 측정할수 있는데, 이 방법은 내인성 MAO기질 및 그의 대사물질의 농도변화를 분석한다.
시험화합물을 마우스에 복강내 또는 경구주사하고 2시간, 16시간 또는 18시간 후에 동물을 치사시킨다. 뇌균질물중 도파민, 디하이드록시페닐아세트산(DOPAC), 5-하이드록시-트립타민(5-HT) 및 5-하이드록시인돌-아시트산(5-HIAA)의 농도를 다음 방법[참조 : J.Wageer et al., J.Chromatog., 164, 41(1979)와 P.Bay et al., Br.J.Pharmac., 70. 571(1980)]으로 측정한다.
일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 특정한 화합물을 상기 방법으로 시험하고, 그 결과를 표Ⅳ에 나타낸다.
[표 Ⅳ]
변화율(%) (대조군과 비교된)
Figure kpo00036
* 참조방법[참조 : J.Wagner et al., J.Neurochem 38. 1241(1982)]으로 측정.
[실시예 49]
다음 시험 방법으로 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 화합물들이 "치즈효과"를 나타내는가를 평가하는데 사용된다 : (A)여러 농도의 시험 화합물을 랫트에 정맥내 주사한 후, 30분후 여러농도의 p-티타민을 정맥내 또는 십이지장내 투여한다. 심장박동수 반응을 측정한다. "치즈효과"를 갖는 화합물들은 p-티라민에 대한 심장박동수반응을 증가시킨다. 일반식(Ⅰ) 또는 (Ⅱ)의 특정한 화합물의 시험결과를 표 Ⅴ에 나타내는데, 이 값은 시험화합물을 투여한 후 p-티라민에 대한 심장박동수 반응의 증가된 인자를 의미한다.
[표 Ⅴ]
p-티라민에 대한 심장박동수 반응 상승효과
Figure kpo00037
(B) (A)의 방법을 반복하되, 단, 화합물을 0.01, 0.1, 1.0 및 10.0mg/㎏의 용량으로 정맥내 투여한지 15내지 30분후, 티라민을 한번에 (25㎍/㎏)투여한다. 티라민의 상승작용(대조균과 비교된)을 표 Ⅵ에 나타낸다.
[표 Ⅵ]
랫트에서 티라민의 상승효과(a)
Figure kpo00038
(a)표시된 용량의 화합물을 투여한지 15 내지 30분후, 정맥내 투여한 티라민, 25㎍/㎏.
(b))O : 티라민 심장박동수 반응에 효과 없음.
* : 티라민 심장박동수 반응 약간 증가
** : 티라민 심장박동수 반응 의미있게 증가
*** : 티라민 심장박동수 반응 크게 증가
약제학적 조성물에 관한 다음 실시예에서, "활성 화합물"이란 용어는(E)-2-(3', 4'-디메톡시)페닐-3-플루오로알릴아민을 의미한다. 이 화합물은 이들 조성물에서 본 발명의 다른 화합물로 대체될 수 있다. 본 분야에서 공지된 바와같이 약제의 활성도에 따라 양을 조정하는 것이 필요하거나 바람직하다.
[실시예 50]
경질 젤라틴 캡슐제의 대표적인 조성물은 다음과 같다 :
(a)활성물질 5mg
(b)탈크 5mg
(c)락토즈 90mg
(a)와 (b)의 건조분말을 미세 메시체를 통과시켜 거른 다음, 잘 혼합하여 제형을 제조한다. 그후 분말을 캡슐당 순 100mg이 되도록 경질 젤라틴 캡슐에 채운다.
[실시예 51]
정제의 대표적인 조성물은 다음과 같다 :
(a)활성화합물 5mg
(b)전분 45mg
(c)락토즈 48mg
(d)마그네슘 스테아레이트 2mg
락토즈 화합물(a) 및 전분을 혼합하여 입제를 만들고, 전분 페이스트와의 입제를 건조시킨 후 체로 거르고, 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 혼합물을 각각 100mg의 정제로 압착시킨다.
[실시예 52]
주사용 현탁액의 대표적인 조성물은 다음과 같은 근육내 주사용 1mg앰플이 있다
중량%
(a)활성물질 0.5
(b) 폴리비닐피롤리돈 0.5
(c)레시틴 0.25
(d)주사용 증류수 100.0
(a) 내지 (d)를 혼합하여 균질하게 하고, 1mg앰플에 채우고 봉한 다음, 121°에서 20분간 오토클레이브 시킨다. 각 앰플은 1mg당 5mg의 활성물질을 함유한다.

Claims (19)

  1. 일반식(Ⅴ)화합물의 프탈이미도 그룹을 1급 아미노 그룹으로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00039
    상기식에서 R은 페닐 ; (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 하이드록시, 염소, 브롬, 요오드, 불소 또는 트리플루오로메틸에 의해 모노-또는 디-치환된 페닐 ; (C-C4)알콕시 치환된 벤질 ; 또는 1-또는 2-나프틸이고 ; R1은 수소, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시카보닐이며 ; X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 브롬이고 ; 단, X 및 Y가 각기 수소일 경우에 R은 페닐이 될 수 없고 ;
    W는
    Figure kpo00040
    이다.
  2. 제1항에 있어서, 일반식(Ⅴ)의 화합물을 하이드라진과 반응시키거나 강무기산을 사용하여 가수분해적으로 분해시켜 처리하는 방법.
  3. 일반식(Ⅶ)의 알콜의 하이드록시 그룹을 1급 아미노 그룹으로 전환시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00041
    상기식에서 R은 페닐 ; (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 하이드록시, 염소, 브롬, 요오드, 불소 또는 트리플루오로메틸에 의해 모노-또는 디-치환된 페닐 ; (C1-C4)알콕시 치환된 벤질 ; 또는 1-또는 2-나프틸이고 ; R1은 수소, (C1-C4)알킬 또는 (C1-C4)알콕시카보닐이며 ; X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 브롬이고 ; 단, X 및 Y가 각기 수소일 경우에 R은 페닐이 될 수 없고 ; 단, 일반식(Ⅶ)에서 Y가 불소, 염소 또는 브롬일 경우에 X는 수소가 될 수 없다.
  4. 제3항에 있어서, 일반식(Ⅶ)의 알콜을 일반식(Ⅸ)의 유도체로 전환시킨 후, 이 유도체의 프탈이미도그룹을 1급 아미노 그룹으로 전환시키는 방법.
    Figure kpo00042
    상기식에서 X, Y 및 R은 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와같으며, 단, Y가 불소, 염소 또는 브롬일 경우에 X는 수소가 될 수 없고 ; B는 프탈이미도 그룹이다.
  5. 제4항에 있어서, 수득된 일반식(IX 의 유도체를 하이드라진과 반응시키거나 강산을 사용하여 가수분해적으로 분해시킴으로써 프탈이미도 그룹을 아미노그룹으로 전환시키는 방법.
  6. 제1항에 있어서, X가 불소이고 Y가 수소인 방법.
  7. 제1항에 있어서, R이 페닐 ; (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 하이드록시, 염소, 브롬, 요오드, 불소 또는 트리플루오로메틸로 모노-또는 디-치환된 페닐 : 또는 1-나프틸 또는 2-나프틸인 방법.
  8. 제7항에 있어서, R이 페닐, (C1-C4)알콕시페닐, 디(C1-C4)알콕시페닐, (C1-C4)알킬페닐, 하이드록시페닐, 디하이드록시페닐, 클로로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸인 방법.
  9. 제8항에 있어서, R이 메톡시페닐, 디메톡시페닐, 에톡시페닐 또는 디에톡시페닐인 방법.
  10. 제9항에 있어서, X가 불소이고 Y가 수소이며, R1이 수소이고 R은 3, 4-디메톡시페닐이며, 제조된 생성물이 (E)-2-(3', 4'-디메톡시페닐)-3-플루오로알릴아민인 방법.
  11. 일반식 XI)의 화합물을 환원시킴을 특징으로하여, 일반식(Ⅶ)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00043
    상기식에서 R은 페닐 : (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 하이드록시, 염소, 브롬, 요오드, 불소, 또는 트리플루오로메틸에 의해 모노- 또는 디-치환된 페닐 ; (C1-C4)알콕시 치환된 벤질 ; 또는 1- 또는 2-나프틸이고 ; X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 브롬이며 ; Rd는 수소 또는 (C1-C4)알킬이다.
  12. 제11항에 있어서, 환원반응을 디이소부틸 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 수행하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, X가 불소이고 Y가 수소인 방법.
  14. 제11항 또는 13항에 있어서, R이 페닐 ; (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 하이드록시, 염소, 브롬, 요오드, 불소 또는 트리플루오로메틸로 모노- 또는 디치환된 페닐 ; 또는 1- 또는 2-나프틸인 방법.
  15. 제14항에 있어서, R이 페닐, (C1-C4)알콕시페닐, 디(C1-C4)알콕시페닐, (C1-C4)알킬페닐, 하이드록시페닐, 디하이드록시 페닐, 클로로페닐, 트리플루오로메틸페닐, 1-나프틸 또는 2-나프틸인 방법.
  16. 제15항에 있어서, R이 메톡시페닐, 디메톡시페닐, 에톡시페닐, 또는 디에톡시페닐인 방법.
  17. 제16항에 있어서, X가 불소이고 Y가 수소이며 R이 3, 4-디메톡시페닐이고, 제조된 화합물이 (E)-2-(3', 4'-디메톡시페닐)-3-플루오로알릴알콜인 방법.
  18. 일반식(XIII)의 화합물을 알킬화시킴을 특징으로 하여, 일반식(Ⅰ')의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00044
    상기식에서 R은 페닐 ; (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 하이드록시, 염소, 브롬, 요오드, 불소 또는 트리플루오로메틸에 의해 모노- 또는 디 치환된 페닐 ; (C1-C4)알콕시 치환된 벤질 ; 또는 1- 또는 2-나프틸이고 ; R1'은(C1-C4)알킬이며 ; X 및 Y는 각각 독립적으로 수소, 불소, 염소 또는 브롬이고 ; 단, X 및 Y가 각기 수소일 경우에는 R이 페닐이 될 수 없다.
  19. 제18항에 있어서, X가 불소이고 Y가 수소이며 R이 4-메톡시페닐 또는 3, 4-디메톡시페닐이고 R1'가 메틸 또는 에틸인 방법.
    Figure kpo00045
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