NO161438B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av anti-depressiva. - Google Patents
Analogifremgangsmaate ved fremstilling av anti-depressiva. Download PDFInfo
- Publication number
- NO161438B NO161438B NO821798A NO821798A NO161438B NO 161438 B NO161438 B NO 161438B NO 821798 A NO821798 A NO 821798A NO 821798 A NO821798 A NO 821798A NO 161438 B NO161438 B NO 161438B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- mao
- formula
- acid
- amino
- fluoro
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 23
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 68
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 11
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 4
- STYQVTVGBBOPGX-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluoro-3-(3-hydroxy-4-methoxyphenyl)but-3-enoic acid Chemical compound COC1=CC=C(C(=CF)C(N)C(O)=O)C=C1O STYQVTVGBBOPGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- LAUWCWCSEOWJMQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluoro-3-(3-hydroxyphenyl)but-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C(=CF)C1=CC=CC(O)=C1 LAUWCWCSEOWJMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 45
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 45
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 29
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 28
- 102100038238 Aromatic-L-amino-acid decarboxylase Human genes 0.000 description 23
- 101710151768 Aromatic-L-amino-acid decarboxylase Proteins 0.000 description 23
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- -1 o-tryamine Chemical class 0.000 description 19
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 16
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 14
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 12
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- NRNSHPCDKHOUOE-SNVBAGLBSA-N (2s)-2-amino-2-[(3,4-dihydroxyphenyl)methyl]-3-fluoropropanoic acid Chemical compound FC[C@@](N)(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 NRNSHPCDKHOUOE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 11
- QPEJHSFTZVMSJH-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-hydroxybenzoic acid Chemical compound NC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 QPEJHSFTZVMSJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 8
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 8
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 7
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 6
- 150000003943 catecholamines Chemical class 0.000 description 6
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 229960004205 carbidopa Drugs 0.000 description 5
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 5
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 5
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical group C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 3,4-Dihydroxy-phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 CFFZDZCDUFSOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 5-hydroxyindoleacetic acid Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 DUUGKQCEGZLZNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 4
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 4
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N tryptamine Chemical compound C1=CC=C2C(CCN)=CNC2=C1 APJYDQYYACXCRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N (1S,2R)-2-phenylcyclopropan-1-amine (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 IGLYMJRIWWIQQE-QUOODJBBSA-N 0.000 description 3
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 3
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NMRNNUQAGGEBSU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-(3-hydroxyphenyl)but-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C(=C)C1=CC=CC(O)=C1 NMRNNUQAGGEBSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-N'-(phenylmethyl)-3-isoxazolecarbohydrazide Chemical compound O1C(C)=CC(C(=O)NNCC=2C=CC=CC=2)=N1 XKFPYPQQHFEXRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTFHLQRNAMSNLC-UHFFFAOYSA-N clorgyline Chemical compound C#CCN(C)CCCOC1=CC=C(Cl)C=C1Cl BTFHLQRNAMSNLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 3
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 3
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 3
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003741 tranylcypromine Drugs 0.000 description 3
- WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxyamphetamine Chemical compound COC1=CC(CC(C)N)=CC(OC)=C1OC WGTASENVNYJZBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 235000005612 Grewia tenax Nutrition 0.000 description 2
- 244000041633 Grewia tenax Species 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000009566 Mao-to Substances 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- IGOIFSHYXFJREE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dibromo-4-fluoro-3-(3-methoxyphenyl)butanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)C(Br)(CF)C1=CC=CC(OC)=C1 IGOIFSHYXFJREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQBPJCMBGWJQJS-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-fluoro-3-(3-methoxyphenyl)but-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(N)C(=CF)C1=CC=CC(OC)=C1 MQBPJCMBGWJQJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSIZLNYZTFFEJE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-4-fluoro-3-(3-methoxyphenyl)but-3-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)C(=CF)C1=CC=CC(OC)=C1 NSIZLNYZTFFEJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AAVLSRVDTRCOQK-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-fluoro-3-(3-methoxyphenyl)but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C(CF)C1=CC=CC(OC)=C1 AAVLSRVDTRCOQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 229940127231 indirect-acting sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 229960002672 isocarboxazid Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 2
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000002315 pressor effect Effects 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphonoacetate Chemical compound CCOC(=O)CP(=O)(OCC)OCC GGUBFICZYGKNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- BAYUSCHCCGXLAY-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)ethanone Chemical compound COC1=CC=CC(C(C)=O)=C1 BAYUSCHCCGXLAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-amine Chemical class C1=CC=C2NC(N)=CC2=C1 IHWDSEPNZDYMNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMEVAQARAVDUNY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethyl)phenol Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1O FMEVAQARAVDUNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1h-imidazole Chemical compound FC1=CC=CC(C=2NC=CN=2)=C1 JAHNSTQSQJOJLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RLMQBEPWHOEQRU-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(oxan-2-yloxy)phenyl]-1-phenylethanone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)CC(C=1)=CC=CC=1OC1CCCCO1 RLMQBEPWHOEQRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIKFCXGHULRYQK-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-phenylbut-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C(=C)C1=CC=CC=C1 FIKFCXGHULRYQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNJXOPMSRNABSW-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-fluoro-3-(2-hydroxyphenyl)but-3-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C(=CF)C1=CC=CC=C1O VNJXOPMSRNABSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJKWCINQRSAVPA-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4-fluoro-3-(3-methoxyphenyl)but-3-enoic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(=CF)C(Br)C(O)=O)=C1 QJKWCINQRSAVPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 2-methoxyacetophenone Chemical compound COCC(=O)C1=CC=CC=C1 YRNDGUSDBCARGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWCNPQKNIWRGLI-UHFFFAOYSA-N 2-phenylprop-2-en-1-amine Chemical class NCC(=C)C1=CC=CC=C1 OWCNPQKNIWRGLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASZZHBXPMOVHCU-UHFFFAOYSA-N 3,9-diazaspiro[5.5]undecane-2,4-dione Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CC11CCNCC1 ASZZHBXPMOVHCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 6-(4-aminophenyl)sulfonylpyridin-3-amine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=N1 XVMSFILGAMDHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004031 Carboxy-Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000489 Carboxy-Lyases Proteins 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N Meperidine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)OCC)CCN(C)CC1 XADCESSVHJOZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N [(1s,2r)-2-phenylcyclopropyl]azanium;[(1r,2s)-2-phenylcyclopropyl]azanium;sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O.[NH3+][C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1.[NH3+][C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 BKPRVQDIOGQWTG-ICOOEGOYSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000005076 adamantyloxycarbonyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)OC(=O)* 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 229940127232 direct-acting sympathomimetic drug Drugs 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 1
- UHGPOYQSNNIFAT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2,3-dibromo-3-[3-(oxan-2-yloxy)phenyl]butanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)C(C)(Br)C1=CC=CC(OC2OCCCC2)=C1 UHGPOYQSNNIFAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGXCUXTUGMITEF-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-[3-(oxan-2-yloxy)phenyl]but-3-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC(C(=O)OCC)C(=C)C1=CC=CC(OC2OCCCC2)=C1 PGXCUXTUGMITEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYVITEXMWXGKEH-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-4-fluoro-3-(3-methoxyphenyl)but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)=C(CF)C1=CC=CC(OC)=C1 OYVITEXMWXGKEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTYPJVSNHUSDTM-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[2-(oxan-2-yloxy)phenyl]but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C(C)C1=CC=CC=C1OC1OCCCC1 OTYPJVSNHUSDTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXWFZIRKJUTLGN-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[3-(oxan-2-yloxy)phenyl]but-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C=C(C)C1=CC=CC(OC2OCCCC2)=C1 QXWFZIRKJUTLGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 208000021760 high fever Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005928 isopropyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(OC(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940110127 marplan Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- TYXHBFGDAZRKNT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-phenylbut-2-enoate Chemical compound COC(=O)C=C(C)C1=CC=CC=C1 TYXHBFGDAZRKNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N methylenebutanedioic acid Natural products OC(=O)CC(=C)C(O)=O LVHBHZANLOWSRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940087524 nardil Drugs 0.000 description 1
- 210000001640 nerve ending Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007833 oxidative deamination reaction Methods 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087824 parnate Drugs 0.000 description 1
- 229960000482 pethidine Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 125000001557 phthalyl group Chemical group C(=O)(O)C1=C(C(=O)*)C=CC=C1 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000005588 protonation Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 229950005792 tenoate Drugs 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C229/36—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings with at least one amino group and one carboxyl group bound to the same carbon atom of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/63—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by introduction of halogen; by substitution of halogen atoms by other halogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
- C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
- C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
- C07C45/673—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by change of size of the carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Compounds Of Unknown Constitution (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av farma-kologisk aktive nye forbindelser.
Klassen av forbindelser kjent som monoaminoxydaseinhi-bitorer (MAO inhibitorer) har vært anvendt innen psykiatrien i over 20 år for behandling av depresjon [Se Goodman and Gilman, The Pharmalogical Basis of Therapeutics, 6. ed., McMillan Publishing Co., Inc., N.Y., 1980, sider 427 - 430].
MAO-inhibitorer som for tiden anvendes i USA for behandling av depresjon, er tranylcypromin (PARNATE, SKF), phenelzin, (NARDIL, Parke-Davis), og isocarboazid (MARPLAN, Roche). I tillegg er en annen MAO-inhibitor, pargylin (EUTRON, Abbot) tilgjengelig for behandling av hypertensjon [Se Physlcian' s Desk Referen ce, 34. ed., Medical Economics Co., Oradell, N.J., 1980, sider 1327 - 1328 (phenelzin) sider 1466 - 1468 (iso-carboxazid) , sider 1628 - 1630 (tranylcypromin), og sider 521 - 522 (pargylin)]. MAO-inhibitorer kan også anvendes for å behandle andre psykiatriske forstyrrelser, slik som fobiske angsttilstander.
Det er antatt at MAO-inhibitorene lindrer psykiatriske forstyrrelser, slik som depresjon, ved å øke konsentra-sjonen av én eller flere biogene monoaminer i det sentrale nervesystem. Monoaminoxydaseenzymet (MAO) spiller en viktig rolle i den metaboliske regulering av monoaminene da det katalyserer bionedbrytningen av monoaminene gjennom oxydativ deaminering.Ved inhibering av MAO, blokkeres ned-brytningen av monoaminene og resultatet er en økning i til-gjengeligheten av monoaminene for deres fysiologiske funk-sjoner. Blant de fysiologisk aktive monoaminer som er kjente substrater for MAO er:(a) såkalt "neurotransmitter" monoaminer, slik som catecholaminene (f.eks. dopamin, epinefrin,
og norepinefrin) og indolaminene (f.eks. tryptamin og 5-hydroxytryptamin), (b) i det såkalte "spor"-aminer (f.eks. o-tryamin, fenethylamin, tele-N-methylhistamin) og (c)
tyramin.
Anvendeligheten av MAO-inhibitorene ved behandling av depresjon har vært begrenset på grunn av at administrering av slike midler kan potensiere de farmakologiske virkninger av visse næringsmidler eller legemidler som fører til alvoriige og enkelte ganger letale effekter. Personer som f.eks. mottar en MAO-inhibitor, må unngå inntak av næringsmidler som har et høyt tyramininnhold (slik som ost) fordi MAO-inhibitoren vil blokkere den metaboliske nedbrytning av tyramin i tarmen og leveren og føre til høye sirkulerende nivåer av tyramin,
og følgelig frigivelse av catecholaminer i periferien, og endelig alvorlig hypertensjon. Potensieringen med en MAO-inhibitor av pressoreffekten av tyramin som oppstår fra inntak av ost, og den hypertensive episode fremkalt derved, er vanlig kjent som "ost-reaksjon" eller " ost-effekt". Personer på konvensjonell MAO-terapi kan ennvidere ikke gis direkte-virkende sympatomimetiske legemidler (eller forløpere derav) som i seg selv er substrater for MAO (f.eks. dopamin, epinefrin, norepinefrin eller L-dopa) og av indirekte-virkende sympatomimetiske legemidler (f.eks. amfetaminer eller preparater for behandling av forkjølelse, høyfeber eller over-vekt som inneholder en vasokonstriktor). Potensieringen av pressoreffekten av indirekte-virkende sympatomimetiske legemidler er spesielt dyp. Dette på grunn av at slike legemidler virker periferisk primært ved å frigi catecholaminer i nerveendene, og konsentreringen av de frigitte catecholaminer vil bli alvorlig forhøyet hvis den metaboliske nedbrytning av catecholaminene via MAO blokkeres. En bestemt MAO-inhibitor må i tillegg ikke anvendes i kombinasjon med
en annen MAO-inhibitor eller med hypotensive midler, di-benzapinantidepressiv, meperidin, CNS depressiva og anti-cholinære midler.
Biokjemiske og farmakologiske undersøkelser har indi-kert at MAO-enzymet eksisterer i to former kjent som "MAO Type A" (MAO-B) og "MAO Type B" (MAO-B). Formene avviker med hensyn til deres fordeling i kroppsorganer, i deres sub-stratspesifisitet, og i deres følsomhet overfor inhibitorer. Generelt oxyderer MAO-A selektivt i såkalte "neurotransmitter" monoaminer (epinefrin, norepinefrin og 5-hydroxy-tryptamin) mens MAO-B selektivt oxyderer "spor"-monoaminene (o-tyramin, fenethylamin, og tele-N-methylhistamin). Både MAO-A og MAO-B oxyderer tyramin, tryptamin og dopamin. I mennesket har imidlertid dopamin vist seg å være et foretrukket substrat for MAO-B. Formene avviker også i deres følsomhet overfor inhibering, og kan således preferensielt inhiberes avhengig av denne kjemiske struktur av inhibitoren og/eller i relative konsentrasjoner av inhibitoren og enzymet. De MAO-inhibitorer som for tiden selges i USA for behandling av depresjon (tranylcypromin, fenelzin og iso-carboxazid), er ikke preferensielle i deres virkning på MAO. Forskjellige kjemiske forbindelser er imidlertid kjent innen faget for å være pref erensielle med inhibitorer av MA.O, og den mest betydningsfulle er klorgylin, pargylin og L-deprenyl som alle er rapportert å være klinisk effektive antidepressive midler. MAO-A inhiberes fortrinnsvis av klorgylin, mens MAO-B fortrinnsvis inhiberes av pargylin og L-deprenyl. Det skal bemerkes at "selektiviteten" av en MAO-inhibitor oppstår på grunn av at inhibitoren har en større affinitet for en form av enzym. Selektiviteten av MAO-inhibitor for MAO-A eller MAO-B in vivo ville således være dose-avhengig, idet selektiviteten tapes ettersom dosen økes. Klorgylin, pargylin og L-deprenyl er selektive inhibitorer ved lave doser, men er ikke effektive inhibitorer ved høyere doser. Litteraturen angående MAO-A og MAO-B og en selektiv inhibering derav er omfattende, [Se f.eks. Goodman and Gilman, ibid, sider 204 - 205; Neff et al. Life Sciences, 14, 2061 (1974); Murphy, Biochemical Pharmacology, 27, 1889
(1978); Knoll, kapittel 10, sider 151 - 171 og Sandler, kapittel 11, sider 173 - 181, i Enzyme Inhibitors as Drugs,
M. Sandler Ed., McMillan Press Ltd., London, 1980; Lipper
et al, Psychopharmacology, 62, 123 (1979); Mann et al.,
Life Sciences, 26, 877 (1980; og forskjellige artikler i Monoamines Oxidase: Structure Function, and Altered Functions, T. Singer et al., Ed., Academic Press, N.Y. 1979].
Blant de selektive inhibitorer av MAO er L-deprenyl
av interesse da "ost-effekten" ikke observeres ved lave doser hvor preferensiell inhibering av MAO-B finner sted [Se Knoll, TINS, sider 111 - 113, mai 1979]. Denne observa-sjon er ikke uventet da de intestinale slimhinner inneholder i dominerende mengde MAO-A, som, fordi de ikke inhiberes, tillater oxydasjon og fjerning av det inntatte tyramin. Selek-
tiviteten av L-deprenyl for MAO-B kan forklare dets evne til å potensiere L-dopa for behandling av Parkinsons sykdom uten å gi perifere bivirkninger, slik som hypertensjon på grunn av potensiering av pressorcatecholaminer [See Lees et al., Lancet, sider 791 - 795, oktober 15, 1977 og Birkmeyer, Lancet, sider 439 - 443, 26. februar 1977].
Foreliggende oppfinnelse angår således en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel:
hvori X er fluor, klor eller brom;
R er en gruppe av formel:
hvori R4 er (C^-C^)-alkoxy.
Uttrykket " (C^-C^)-alkyl" omfatter methyl, ethyl, propyl, iso-propyl, n-butyl, tert.-butyl og iso-butyl. Methyl er foretrukket. Uttrykket " (C^-C^>-alkoxy" omfatter methoxy, ethoxy, n-propoxy, iso-propoxy, iso-butoxy, tert.-butoxy og n-butoxy-grupper. Methoxy er foretrukket.
Egnede ikke-toksiske farmasøytisk akseptable salter av forbindelsene av formel I eller II er kjent innen faget og innbefatter syreaddisjonssalter dannet ved proto-nering av a-aminogruppen og salter dannet ved nøytralisering av carboxylsyrefunksjonen. Som enhver aminosyre kan forbindelsene eksistere i form av et zwitterion. Eksempler på syreaddisjonssalter er de som dannes fra følgende syrer: saltsyre, hydrobromsyre, sulfonsyre, svovelsyre, fosforsyre, salpetersyre, maleinsyre, fumarsyre, benzosyre, ascorbinsyre, pamoinsyre, ravsyre, methasulfonsyre, eddiksyre, propionsyre, vinsyre, sitronsyre, melkesyre, maleinsyre, mandelsyre, kanel-syre, palmitinsyre, itaconsyre og benzensulfonsyre. Eksempler på salter dannet ved nøytralisering av carboxylsyren er metalliske salter (f.eks. natron, kalium, lithium, kalsium eller magnesium) og ammonium eller (substituert) ammonium-salter. Kalium og natriumsaltene er foretrukne.
Foretrukne forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen, er: 2-amino-3-(3'-hydroxy-4<1->methoxyfenyl)-4-fluor-3-butensyre, 2-amino-4-fluor-3-(2'-hydroxyfenyl)-3-butensyre, 2-amino-4-fluor-3-(3<1->hydroxyfenyl)-3-butensyre.
Forbindelsene av formel I og II er in vivo
forløpere (eller "prolegemidler") av visse substanser som er irreversible inhibitorer av MAO, og hvilke forbindelser er anvendbare innen psykiatrien for behandling av depresjon. Forbindelsene av formel I og II er ikke irreversible inhibitorer av MAO in vitro. For å fremkalle irreversibel inhibering av MAO in vivo og for å utvise deres antidepressive effekt må forbindelsene av formel I og II overføres til aktive metabolitter som er 2-fenylallylaminforbindelsene vist nedenfor i formel IV eller V:
hvori X, R og har de tidligere angitte betydninger.
In vivo-overføringen av forbindelsene av formel I eller II til de aktive metabolitter av formel IV eller V finner sted gjennom en decarboxyleringsreaksjon katalysert av et enzym kjent som "aromatisk-L-amino decarboxylase"
(AADC). AADC er kjent for å decarboxylere forskjellige biologisk viktige aminosyrer (slik som dopa, tyrosin, fenyl-alanin, tryptopan og 5-hydroxytryptopan) under dannelse av
de tilsvarende monoaminer.
De antidepressive forbindelser av formel IV eller
V som inhiberer MAO in vitro og in vivo er beskrevet i norsk patent 152.837.
Det er kjent at AADC er tilstede både i hjernen og ekstracerebralt vev. Således kan deaarboxylering av en forbindelse av formel I eller II finne sted både i hjernen og i ekstracerebralt vev med en følgelig inhibering av MAO. Ved administrering av en forbindelse av formel I
eller II i kombinasjon med en forbindelse som er i stand til preferensiell blokkering av ekstracerebral AADC, vil decarboxyleringsreaksjon som danner den aktive metabolitt;finne sted primært i hjernen, og således vil primært hjerne MAO bli inhibert. Administreringen av en forbindelse av formel I
eller II i kombinasjon med en perifer AADC inhibitor for behandling av depresjon medfører derfor de fordeler at man hovedsakelig unngår "ost-effekten" og andre perifere kompli-kasjoner som vanligvis er forbundet med konvensjonell MAO inhibitorterapi. I kombinasjon med en ekstracerebral AADC inhibitor vil forbindelsene av formel I eller II til-veiebringe en "sete-rettet"inhibering av MAO, idet inhi-ber ingen primært er begrenset til hjernen som har høy AADC-aktivitet.
Egnede AADC-inhibitorer for bruk i kombinasjon med forbindelsene av formel I eller II vil være innlysende for fagmannen. Både konkurrerende og irreversible inhibitorer kan anvendes.
Ved de anvendte doser må AADC-inhibitoren være i stand til å inhibere AADC ekstracerebralt uten å hovedsakelig inhibere AADC i hjernen. Eksempler på AADC-inhibitorer for bruk i kombinasjon med en forbindelse av formel I eller II er carbidopa og benzerazid, forbindelser som også er funnet å være anvendbare for blokkering av perifer decarboxylering av exogen L-dopa administrert for behandling av Parkisons sykdom [Se kapittel 21, spesielt sider 482 - 483, " The Pharma-cological Basis of Therapeutics" , Goodman og Gilman Ed., McMillan Publishing Co., Inc., N.Y. , 6. ed., 1980]. Andre eksempler på egnede AADC-inhibitorer er 2-amino-3-(monofluor-methyl- eller difluormethyl)-3-(monohydroxyfenyl eller di-hydroxyfenyl)-propionsyrer og lignende forbindelser, som er beskrevet i US patentsøknad 6/210500 innlevert 26. november 1980 av P. Bey og M. Jung med tittel "a-Halomethyl Amino Acids". De ovenfor angitte 2-halomethylerte 2-amino-3-(substituerte fenyl)-propionsyrer er også beskrevet i belgiske patentskrifter 868 881 og 882 105. Foretrukne forbindelser er 2-amino-2-(monofluormethyl- eller difluormethyl)-3-(3<1>4'-dihydroxyfenyl)-propionsyre og 2'3<*-> eller 2<1>,5<1->dihydroxyfenyl-isomerene derav.
Fremstilling av 2-amino-3-fenyl-3-butensyre og 2-amino-3-(3'-hydroxyfenyl)-3-butensyre fra methyl-3-fenyl-2-butenoat og methyl-2-(3'-tetrahydropyranyloxyfenyl)-2-butenoat er beskrevet av R. Chari i doktoravhandlingen med tittel " Synthesis of ( 3, y- Unsaturated Amino Acids as Potential Irreversible Enzyme Inhibitors" , University of Detroit 1979 (tilgjengelig trykt fra University Microfilm International,
Ann Arbor, Mich.). Forbindelsene av formel I kan generelt fremstilles etter metodene ifølge Chari, eller en modifikasjon derav, avhengig av typen av substitusjon på fenylringen og en følgelig sensibilitet av dobbeltbindingen for syre.
Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at en forbindelse av formel:
hvori R og X er som ovenfor definert, og
Rfa er (C1-C4)-alkyl; eller et aromatisk hydroxybeskyttet
og/eller aminobeskyttet derivat derav hydrolyseres, og om nødvendig, at de beskyttende grupper på i og for seg kjent måte fjernes enten samtidig med eller etter hydrolysereak-sjonen.
De foretrukne utgangsmaterialer er de hvori R, er methyl, ethyl eller tert.-butyl. Formålet med gruppen definert ved R^, er å beskytte carboxygruppen fra uønskede bireaksjoner under de etterfølgende prosesstrinn.
I metoden ifølge Chari bromeres en forbindelse av formel VII
i carbontetraklorid ved -10°C under dannelse av den tilsvarende alkyldibrombutyratforbindelse av formel VIII: som ved behandling med ammoniakk i dimethylsulfoxyd (DMSO) gir en alkyl-2-amino-3-bu.tenoatforbindelse av formel IX: Når mellomproduktet av formel IX ikke har en beskyttet -OH-gruppe eller en alkoxygruppe i 2- og/eller 4-stillingen i fenylringen, kan mellomproduktet omdannes til en forbindelse av formel I i to trinn: (a) behandling med en syre (fortrinnsvis fortynnet saltsyre eller mettet etherisk hydrogenklorid) under milde betingelser (temperatur på fra 0 til 25°C) i opptil 16 dager under hvilke betingelser den aromatiske -OH-beskyttende gruppe fjernes,
og (b) behandling med en sterk syre (6N saltsyre) ved til-bakeløpstemperaturen under hvilke betingelser estergruppen hydrolyseres.
Når mellomproduktet av formel IX har en beskyttet aromatisk -OH-gruppe eller en alkoxygruppe i 2- og/eller 4-stillingen på fenylringen, kan mellomproduktet omdannes til en forbindelse av formel I ved en 3-trinns-prosess som omfatter: (a) alkalisk hydrolyse (fortrinnsvis med lithiumhydroxyd i dioxan/vann) ved omgivende temperatur for å fjerne ester-alkylgruppen (R^), (b) nøytralisering av det således dannede salt (til pH ca.4,0, fortrinnsvis med fortynnet saltsyre) for å gi den tilsvarende frie syre, og (c) behandling med en syre (fortrinnsvis fortynnet saltsyre eller etherisk hydrogenklorid) under milde betingelser ( en temperatur på fra 0 til 25°C) i opptil 16 timer for å fjerne den aromatiske -OH-beskyttende gruppe.
Når R, i formel IX er tertiær butyl, kan trinn (a) og (b) utelates. For de syrefølsomme mellomprodukter er 3-trinns-prosessen foretrukket på grunn av at anvendelse av basiske betingelser og/eller milde sure betingelser for å hydrolysere esterfunksjonen og for å fjerne de beskyttende grupper vil redusere til et minimum tilsynekomst av bireaksjoner innbefattende dobbeltbindingen (f.eks. polymerisering) hvilke reaksjoner aktiveres under kraftige sure betingelser.
En modifikasjon av den ovenfor beskrevne metode innbefatter mellomproduktfremstilling og isolering av en N-beskyttet 2-amino-3-butenoat-forbindelse av formel X:
hvori R og R, har de tidligere angitte betydninger, og B, er en beskyttende gruppe for en primær a-aminogruppe.
Gruppen representert ved B^ kan være en hvilken som helst gruppe som er kjent innen faget for å være anvendbar for å beskytte en primær a-aminogruppe, hvilken gruppe lett kan fjernes under sure betingelser som ikke vil bevirke bireaksjoner (som polymerisering) innbefattende dobbeltbindingen. Valg av en bestemt beskyttende gruppe og dennes an-vendelsesmetode er kjent innen faget. Eksempler på egnede beskyttende grupper for a-aminogruppen er: formyl, acetyl, trifluoracetyl, fthalyl, tosyl, benzen-sulfonyl, benzyloxycarbonyl, (substituert)-benzyloxycarbonyl, (f.eks. p-klor-, p-brom-, p-nitro-, p-methoxy-, o-klor-, 2,4-diklor- og 2,6-diklor-derivatene), t-butyloxycarbonyl (Boe), t-amyloxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, 2-(p-bifenyl)-isopropyloxycarbonyl, allyloxycarbonyl, cyclopentyloxy-carbonyl, cyclohexyloxycarbonyl, adamantyloxycarbonyl, fenyl-thiocarbonyl eller trifenylmethyl. Den foretrukne a-aminobeskyttende gruppe er t-butyloxycarbonyl (Boe) som kan inn-føres ved omsetning med di-tert.-butyl-dicarbonat.
Mellomproduktet av formel X kan fremstilles ved behandling av en forbindelse av formel IX som fremstilt etter den ovenfor beskrevne metode av Chari, med di-tert.-butyl-dicarbonat i tetrahydrofuran ved 60°C i fra 2 til 4 timer. Mellomproduktet av formel X kan uten hensyn til type av substitusjon)! fenylringen omdannes til en forbindelse av formel I ved en tre-trinnsprosedyre som omfatter: (a) alkalisk hydrolyse (fortrinnsvis med lithiumhydroxyd i dioxan/vann) ved omgivende temperatur for å fjerne ester-alkylgruppen (R^), (b) nøytralisering av det således dannede salt (til pH ca. 4,0, fortrinnsvis med fortynnet saltsyre) for å gi den tilsvarende fri syre, og (c) behandling med en syre (fortrinnsvis fortynnet saltsyre eller etherisk hydrogenklorid) under milde betingelser (en temperatur på fra 0 til 25°C) i opptil 16 timer for å
fjerne den aromatiske -OH-beskyttende gruppe og a-aminogruppen (B1). Når i formel X er tert.-butyl, kan trinnene (a) og (b) utelates.
Den modifiserte metode som ovenfor beskrevet, er spesielt foretrukket for fremstilling av forbindelsene av formel I som har -OH-gruppen eller en alkoxygruppe i 2- eller 4-stillingen på fenylringen. Anvendelse av det N-beskyttede derivat av formel X i den modifiserte prosedyre istedenfor det fri amin-mellomprodukt av formel IX forhindrer spaltning av aminosyren under det etterfølgende basehydrolysetrinn og hjelper til med rensning av hydroiyseproduktet.
Forbindelsene av formel II kan fremstilles på i og for seg kjent måte ved den nedenfor antydede metode:
I det ovenfor angitte reaksjonsskjema er Rc en gruppe av formel:
eller en gruppe som definert ved Ra i formel VII; R^ er (C1-C4)-alkyl; er en beskyttende gruppe for en primær a-aminogruppe; og X er fluor, klor eller brom med det unntak at den beskyttende gruppe (B) som definert ved R c eller R a, ikke kan være tetrahydropyranyl. I trinn A bromeres en alkyl-4-halo-2-butenoat-forbindelse av formel XI på i og for seg kjent måte, fortrinnsvis i carbontetraklorid ved 0°C, under dannelse av en alkyl-2,3-dibrom-4-halobutenoat-forbindelse av formel XII. I trinn C dehydrohalogeneres forbindelsen av formel XII på i og for seg kjent måte, fortrinnsvis ved behandling med natriumhydrid i tetrahydrofuran (THF) ved tilbakeløpstemperatur, under dannelse av alkyl-4-halo-2-brom-2-butenoat-forbindelsen av formel XIII, deretter isomeriseres på kjent måte til den tilsvarende 3-butenoat-forbindelse av formel XIV, fortrinnsvis ved behandling med lithiumdiisopropylamid i THF ved -78°C. I trinn D behandles 3-butenoatforbindelsen av formel XIV med ammoniakk, fortrinnsvis i dimethylsulfoxyd (DMSO), ved omgivende temperatur for å gi alkyl-4-halo-2-amino-3-butenoat-forbindelsen av formel XV, som i trinn E behandles på kjent måte under dannelse av det beskyttede derivat av formel XVI. Omdannelsen (trinn F) av det N-beskyttede derivat av formel XVI til et sluttprodukt av formel II kan utføres ved en tre-trinnsprosedyre som omfatter: (a) alkalisk hydrolyse (fortrinnsvis med lithiumhydroxyd i dioxan/vann) ved omgivende temperatur for å fjerne ester-alkylgruppen (R^), (b) nøytralisering av det således dannede salt (til pH ca. 4,0, fortrinnsvis med fortynnet saltsyre) for å gi den tilsvarende fri syre, og (c) behandling med en syre (fortrinnsvis fortynnet saltsyre eller etherisk hydrogenklorid) under milde betingelser (en temperatur på fra 0 til 25°C) i opptil 16 timer for å fjerne den aromatiske -OH-beskyttende gruppe (B) og a-aminogruppen (B^). Når R^ i formel XVI er tert.-butyl, kan trinnene (a) og (b) utelates.
Når det ønskes å fremstille en forbindelse av formel II hvori -OH-gruppen er tilstede i 3-stillingen på fenylringen, og en -0H- eller alkoxy-gruppe ikke er tilstede i 2- eller 4-stillingen på fenylringen, kan en ytterligere modifisert prosedyre anvendes. Denne prosedyre er lik den som er beskrevet ovenfor for fremstilling av forbindelsene av formel II, med det unntak at utgangsmaterialet er en forbindelse av formel XI hvori den aromatiske -OH-beskyttende gruppe (B),
som definert ved RQ også kan være en (C^-C^) rettkjedet alkyl-gruppe. Fremstillingen utføres på en lignende måte som ovenfor beskrevet for trinn A, B, C, D og E. Imidlertid kan det N-beskyttede derivat dannet i trinn E omdannes til en forbindelse av formel I i ett trinn ved behandling med 47%-ig hydrobromsyre ved tilbakeløpstemperaturen. Slik behandling vil fjerne den aromatiske -OH-beskyttende gruppe (B), fjerne esteralkylfunksjonen (R^) og fjerne den a-aminobeskyttende gruppe (B^, ) . Alternativt kan det N-beskyttede derivat behandles med fortynnet saltsyre eller mettet etherisk hydrogenklorid for å fjerne den a-aminobeskyttende gruppe før behandling med 47%-ig hydrogenbromid.
I trinn E er den foretrukne N-beskyttende gruppe tert.-butoxycarbonyl (Boe) som kan innføres i en forbindelse av formel XV på i og for seg kjent måte som ved omsetning med di-tert.-butyldicarbonat.
Da forbindelsene av formel I eller II utviser et asymmetrisk carbonatom, er enantiomerer mulige, og forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan være i form av den biologisk aktive enantiomer eller racematet.
Forbindelsene av formel I eller II kan erholdes i
form av en ren enantiomer enten ved oppløsning av det ønskede
racemiske produkt eller ved oppløsning av et racemisk ut-gangsmateriale eller mellomprodukt ved et hvilket som helst trinn i syntesen. Metoder for utførelse av oppløsningen er velkjente innen faget. Når doseringsområder er gitt i det etterfølgende, er disse anvendbare for racematet.
I tillegg kan forbindelsene av formel II eksistere i former hvori substituentene representert ved X kan være enten cis eller trans til gruppen representert ved R. Det skal forstås at forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen kan eksistere som den rene cis- eller trans-form, eller som blandinger derav.
Ved behandling av depresjon vil den effektive dose av forbindelsene av formel I eller II variere alt etter den bestemte forbindelse som anvendes, strengheten og arten av depresjonen og den bestemte pasient som behandles. Med forbindelser av formel I kan generelt effektive resultater oppnås ved oral eller parenteral administrering ved et doseringsnivå på fra 20 til 200 mg pr. dag, mens med forbindelsene av formel II kan effektive resultater oppnås ved oral eller parenteral administrering ved et doseringsnivå på fra 0,5
til 50 mg pr. dag.
Behandlingen bør startes med lavere doser, idet dosen deretter økes inntil den ønskede effekt er oppnådd.
Når en AADC-inhibitor co-administreres med en forbindelse av formel I eller II, for behandling av depresjon, må den effektive dose av AADC-inhibitoren være i stand til hovedsakelig å blokkere den AADC-katalyserte decarboxylering av forbindelsen ekstracerebralt uten hovedsakelig blokkering av den AADC-katalyserte decarboxylering i hjernen. Den effektive dose vil imidlertid variere alt etter den bestemte forbindelse som anvendes og dosen av det antidepressive "prolegemiddel" som administreres. Med carbidopa og benzerazid kan generelt effektive resultater oppnås ved oral eller parenteral administrering ved et doseringsnivå på fra 50 til 500 mg pr. dag, fortrinnsvis 50 til 250 mg. Med de 2-halomethylerte 2-amino-3-(substituert fenyl)-propionsyrer som tidligere er beskrevet, kan effektive resultater oppnås ved oral eller parenteral administrering ved et doseringsnivå
på fra 0,1 mg til 1000 mg pr. dag. Med f.eks. 2-amino-2-difluormethyl-3-(3<1>,4<1->dihydroxyfenyl)-propionsyre og lign-
ende forbindelser er den effektive dose fra 10 til 1000 mg pr. dag, fortrinnsvis 100 til 500 mg. 2-amino-2-fluormethyl-3-(3<1>,4'-dihydroxyfenyl)-propionsyre og lignende forbind-
elser slik som 2,3-dihydroxyfenylisomeren derav, er den effektive dose ca. 0,1 til 50 mg pr. dag, fortrinnsvis 0,5
til 10 mg.
Det skal forstås at AADC-inhibitoren kan co-administreres
enten hovedsakelig samtidig eller før administrering av for-
bindelsen av formel I eller II. Administrert
før kan AADC-inhibitoren gis opptil 4 timer før, avhengig av administreringsmåte og strengheten av de tilstander som skal behandles.
Anvendt i kombinasjon med en AADC-inhibitor kan en for-
bindelse av formel I eller II, og AADC-
inhibitoren administreres separat, hvor hver er inneholdt i en formulering hvori forbindelsen eller AADC-inhibitoren er det eneste aktive middel, eller de kan administreres sammen i en formulering inneholdende både forbindelsen og AADC-
inhibitor som aktive midler. Når begge midler er inneholdt i en enkelt formulering, kan de relative mengder av hvert middel variere avhengig av de bestemte forbindelser som anvendes.
Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan
administreres på forskjellige måter for å oppnå den ønskede effekt. Forbindelsene kan administreres alene eller i kom-
binasjon med farmasøytisk akseptable bærere eller fortynnere,
hvor mengden og arten bestemmes av løseligheten og de kjemiske egenskaper av den valgte forbindelse, den valgte administreringsmåte og standard farmasøytisk praksis. Forbindelsene kan administreres oralt i faste doseringsformer,
f.eks. tabletter, kapsler, pulvere eller i væskeformer,
f.eks. løsninger eller suspensjoner. Forbindelsen kan også
injiseres parenteralt i form av sterile løsninger eller sus-
pensjoner. Faste orale former kan inneholde konvensjonelle eksipienter, f.eks.: lactose, sucrose, magnesiumstearat, harpikser og lignende materialer. Væskeformige orale former kan inneholde forskjellige smaksmidler, farvestoffer, konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, løseliggjørende midler eller suspenderingsmidler. Parenterale preparater er sterile vandige eller ikke-vandige løsninger eller suspensjoner som kan inneholde forskjellige konserveringsmidler, buffermidler, løseliggjørende midler eller suspenderingsmidler. Om ønsket, kan additiver som saltvann eller glucose tilsettes for å gjøre løsningene isotoniske.
Mengden av den aktive forbindelse som administreres, vil vairiere og kan være en hvilken som helst effektiv mengde. Enhetsdoser av disse forbindelser kan f.eks. inneholde fra 1 mg til 100 mg av forbindelsene, og kan f.eks. administreres én eller flere ganger daglig etter behov.
Uttrykket "enhetsdoseringsform" anvendes her for å angi en enkel eller multippel doseform inneholdende en mengde av den aktive bestanddel i blanding eller på annen måte i forbindelse med fortynningsmidlet eller bæreren, hvilken mengde er slik at én eller flere på forhånd bestemte enheter normalt kreves for en enkelt terapeutisk administrering. Når det gjelder multiple doseringsformer, som væsker eller graderte tabletter, vil den på forhånd bestemte enhet være en fraksjon som 5 ml (teskje) mengde av en væske eller halvparten eller en fjerdedel av en gradert tablett, av den multiple doser-ingsform.
De etterfølgende eksempler illustrerer fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Alle temperaturer er i °C.
Fremstilling av utgangsmaterialer:
a- fluor- 3- methoxyacetofenon
En løsning av 6,0 g 3-methoxyacetofenon i 20 ml eddiksyre ble behandlet langsomt med 6,4 g brom slik at tempera-turen ikke oversteg 20°. Etter endt tilsetning ble løs-ningen omrørt i 1 time ved 20°, og eddiksyren ble fullstendig fordampet. Residuet ble krystallisert fra ethanol under dannelse av a-brom-3-methoxyacetofenon (7,51 g) som krem-farvede nåler.
En blanding av 6,87 g a-brom-3-methoxyacetofenon og
7,0 g kaliumhydrogenfluorid i 50 ml diethylenglycol ble oppvarmet til 100° og omrørt i 5 timer. Blandingen ble avkjølt, helt over i is/vann og ekstrahert med ether. Etherekstraktet ble vasket suksessivt med mettet vandig natriumbicarbonat og vann, tørket og fordampet under dannelse av en fast masse. Denne ble omkrystallisert fra en blanding av ethanol og ether under dannelse av 3,28 g rent a-fluor-3-methoxyacetofenon: farveløse nåler, smp, 53-54°:
NMR (CDC13): 6 3,82, s, 3H; 5,43, d (J = 46 Hz),
2H; 6,93 til 7,53, m, 4H.
Analyse for CgHgFO,,:
Funnet: : C, 64,59; H, 5,34 %
Krever: : C, 64,28; H, 5,39 %
Ethyl- 3- ( 3 '- methoxyfeny] J- 4- f luor- 2- butenoat
En løsning av 5,6 g diethyl-ethoxycarbonylmethanfosfonat i 80 ml dimethoxyethan ble dråpevis tilsatt til en avkjølt (0°) suspensjon av 0,6 g natriumhydrid i 30 ml dimethoxyethan. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 2 timer, og en løsning av 4,20 g a-fluor-3-methoxyacetofenon i 100 ml dimethoxyethan ble langsomt tilsatt. Omrøringen ble fortsatt i 30 minutter etter endt tilsetning. Løsningen ble avkjølt til 10° og deretter helt over i 200 ml is-vann, hvoretter blandingen ble ekstrahert med ether. Etherløsningen ble vasket med vann, tørket og fordampet under dannelse av 5,23 g av en orange olje. Rensning ble oppnådd ved kromatografi på 200 g silicagel under anvendelse av 90% lett petroleum/ 10% ether som elueringsmiddel, hvorved det ble erholdt 3,92 g rent ethyl-3-(3'-methoxyfenyl)-4-fluor-2-butenoat som praktisk talt farveløs olje:
NMR (CDClj): 6 1, 28, t (J = 7 Hz),,3H; 3,77, s,
3H; 4,20, q (J = 7 Hz),; 5,83, d.d (J = 47 Hz, 1,5 Hz); 6,15, s
(bred)., 1H; 6,73 til. 7,43, m, 4H.
Analyse for C,„H,,,_F0o :
lu -L^ o
Funnet: : C , 65,53; H, 6, 44 %
Krever: : C, 65,53; H, 6y35 %
Ethyl- 2, 3- dibrom- 3-( 3'- methoxyfenyl)- 4- fluorbutyrat
Til en løsning av 1,85 g ethyl-3-(3'-methoxyfenyl)-4-fluor-2-butenoat i 40 ml carbontetraklorid avkjølt til ca. -10° ble dråpevis tilsatt en løsning av 1,48 g brom i 10 ml carbontetraklorid. Omrøringen ble fortsatt ved denne temperatur i 2 timer, hvoretter løsningen ble fordampet til tørr-het. Residuet var 3,27 g av en lys orange olje og var hovedsakelig rent ethyl-2,3-dibrom-3-(3'-methoxyfenyl)-4-fluorbutyrat :
NMR (CDC13): 6 1,23, t (J = 7 Hz) , 3H; 3,75, s,
3H; 4,20, q (J = 7 Hz), 2H; 5,00, s,
1H; 5,35, d (J = 50 Hz), 2H; 6,63 til 7,43, m, 4H.
Ethyl- 2- brom- 3-( 3'- methoxyfenyl)- 4- fluor- 2- butenoat
En løsning av 5,55 g ethyl-2,3-dibrom-3-(3<1->methoxy-fenyl)-4-fluorbutyrat i 10 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt til en suspensjon av 0,41 g NaH i 40 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble kokt under tilbakeløpskjøling i
5 timer, ble avkjølt og forsiktig behandlet med vann. Blandingen ble deretter ekstrahert med ether. Etherekstraktet ble vasket med vann, tørket og fordampet under dannelse av 4,52 g av en orange olje. Rensning ble oppnådd ved silicagelkromatografi (200 g) under anvéndelse av en blanding av 90% lett petroleum/10% ether som elueringsmiddel, hvorved det ble erholdt 3,85 g rent ethy1-2-brom-3-(3'-methoxyfenyl)-4-fluor-2-butenoat som en praktisk talt farveløs olje:
NMR (CDClg): «0,97, t (J = 7 Hz), 3H; 3,78, s,
3H; 4,00, q (J = 7 Hz), 2H; 5,35, d (J = 48 Hz), 2H; 6,70 til 7,52, m,
4H.
Analyse for C1?H1 ABrFO
Funnet: : C, 49,18; H, 4,35 %
Krever: : C, 49,23; H, 4,45 %
Ethyl- 2- brom- 3-( 3'- methoxyfenyl)- 4- fluor- 3- butenoat
En løsning av 3,80 g ethyl-2-brom-3-(3<1->methoxyfenyl)-4-fluor-2-butenoat i 15 ml tetrahydrofuran ble tilsatt til en avkjølt (-75°) løsning av lithiumdiisopropylamid fremstilt på vanlig måte fra 2,1 ml diisopropylamin og 10 ml av en 1,5 M butyllithiumløsning i hexan i 60 ml tetrahydrofuran. Etter tilsetningen ble reaksjonsblandingen omrørt i 90 minutter ved -75°. Deretter ble 10 ml 5%-ig vandig saltsyre, etterfulgt av 20 ml vann forsiktig tilsatt. Blandingen ble ekstrahert med ether, og etherekstraktet ble vasket med fortynnet vandig saltsyre, deretter med vann, ble tørket og fordampet under dannelse av 3,76 g 2-brom-3-(3'-methoxyfenyl)-4-fluor-3-butenoat som en brun olje, som kunne anvendes uten ytterligere rensning.
Ethyl- 2- tert.- butoxycarbonylamino- 3-( 3'- methoxyfenyl)- 4-fluor- 3- butenoat
En avkjølt (5°) mettet løsning av ammoniakk i 15 ml dimethylsulfoxyd ble tilsatt til 0,62 g ethyl-2-brom-3-(3'-methoxyfenyl)-4-fluor-3-butenoat i et trykkar. Karet ble forseglet og fikk stå i 2 dager ved romtemperatur. Løsningen ble deretter helt over i is-vann og ekstrahert med diklor-methan. Diklormethanekstraktet ble vasket grundig med vann, ble tørket og fordampet under dannelse av 0,36 g av en orange olje. Denne substans ble oppløst i 30 ml tetrahydrofuran inneholdende 0,31 g di-tert.-butyl-dicarbonat, og ble deretter omrørt ved 60° i 2 timer. Fordampning av løsningsmidlet og rensning av residuet (0,64 g) med silicagelkromatografi
(10 g) under anvendelse av 90% lett petroleum/10% ether som elueringsmiddel muliggjorde isolering av 0,22 g rent racemisk ethyl-2-tert.-butoxycarbonylamino-3-(3'-methoxyfenyl)-4-fluor-3-butenoat som en farveløs olje:
NMR (CDClg): 5 1,17, t (J = 7 Hz), 3H; 1,42, s,
9H; 3,72, s, 3H; 4,13, q (J = 7 Hz),
2H; 4,90, d (J = 8 Hz), 1H; 5,30, d (bred), J = 8 Hz), 1H; 6,85, d (J = 82 Hz), 1H; 6,70 til 7,40, m, 4H.
Analyse for C-^H 24 FN0
Funnet: : c, 61,22, H, 6,66; N, 3,87 %
Krever:^: c, 61,18; H, 6,85; N, 3,96 %
Ethyl- 2- amino- 3-( 3'- methoxyfenyl)- 4- fluor- 3- butenoat
En løsning av 218 mg ethyl-2-tert.-butoxycarbonylamino-3-(3<1->methoxyfenyl)-4-fluor-3-butenoat i 10 ml ether mettet med tørr HCl fikk stå over natten under hvilket tidsrom farveløse nåler krystalliserte. Disse ble oppsamlet og tørket under dannelse av 150 mg rent racemisk ethyl-2-amino-3-(3'-methoxyfenyl)-4-fluor-3-butenoat som farveløse nåler med smp. 141-142°:
Analyse for C^H^ <C>IFNOg :
Funnet: : C, 54,22; H, 6,25; N, 4,67 %
Krever: : C, 53,89; H, 5,91; N, 4,83 %
a- fluor- 3- tetrahydropyranyloxy- 4- methoxyacetofenon
En løsning av 53 g 3-acetoxy-4-methoxyacetofenon i 700 ml kloroform ble avkjølt på et isbad og behandlet langsomt med en løsning av 41 g brom i 100 ml kloroform. Løsningen ble deretter omrørt i 90 minutter hvoretter kloroformen ble fordampet. Residuet ble løst i ether, vasket i vann, tørket og fordampet. Det faste residuum ble omkrystallisert fra di-klormethan/hexan under dannelse av 59,51 g a-brom-3-acetoxy-4-methoxyacetofenon som farveløse plater: smp. 116-117°.
En 57,4 g's porsjon av dette bromid, blandet med
46,8 g KH2F i 500 ml diethylenglycol ble oppvarmet til 100°
i 8 timer. Blandingen ble avkjølt, helt over i isvann og ekstrahert med ether. Det etherløselige materiale ble renset ved silicagelkromatografi under anvendelse av 50% lett petroleum og 50% diethylether som elueringsmiddel, hvorpå 22,4 g a-fluor-3-hydroxy-4-methoxyacetofenon ble erholdt. Omkrystallisering fra diklormethan/hexan ga 20,2 g farveløse plater med smp. 70-71°.
18,35 g av fenolen ble behandlet med 20 ml dihydropyran og 10 dråper konsentrert saltsyre ved romtemperatur i 3 1/2 time. Løsningen ble helt over i 300 ml 2%-ig vandig natriumhydroxyd og ekstrahert med ether. Det etherløselige materiale ble renset ved silicagelkromatografi (80% lett petroleum/20% diethylether) og ved omkrystallisering fra diklormethan/hexan under dannelse av 17,15 g a-fluor-3-tetrahydropyranyloxy-4-methoxyacetofenon som farveløse nåler: smp. 78-79°: NMR (CDC1 3 ): 5 1,57 til 1,93, m, 6H; 3,43 til 4,10,
m og 3,87, s, 5H; 5,40, d (J = 47
Hz), 2H; 5,40, s (bred), 1H; 6,80
til 7,63, ABC system, 3H
Analyse for c 14H 17F04:
Funnet: : C, 62,59; H, 6,32 %
Krever: : C, 62,68; H, 6,39 %
Ethyl- 3-( 3*- tetrahydropyranyloxyfenyl)- 2- buténoat
En løsning av 10,3 g diethyl-ethoxycarbonylmethanfosfonat i 100 ml dimethoxyethan ble dråpevis tilsatt til en avkjølt (0°) suspensjon av 1,2 g natriumhydrid i 50 ml dimethoxyethan. Når tilsetningen var fullført (ca. 30 minutter) , ble kjølebadet fjernet og blandingen omrørt i ytterligere 2 timer. Til denne blanding ble langsomt tilsatt en løsning av 10,0 g 3-tetrahydropyranyloxyfenylacetofenon i 200 ml dimethoxyethan ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til 70° i 4 timer, avkjølt til romtemperatur og helt over i 1 liter vann. Etherekstraksjon etterfulgt av kromatografi på 200 g silicagel (80% lett petroleum/20% ether som elueringsmiddel) muliggjorde isolering av 8,45 g rent ethyl-3-(3'-tetrahydropyranyloxyfenyl)-2-butenoat som farveløs olje:
NMR (CDC1 o): S 1,27, t (J = 7 Hz), 3H; 1,40 til
2,07, m, 6H; 2,50, d (J = 1,5 Hz),
3H; 3,33 til 3,93,' m, 2H; 4,13, q (J
= 7 Hz), 2H; 5,35, s (bred), 1H;
4,37, t (J = 1,5 Hz), 1H; 6,83 til 7,57, m, 4H.
Fremstilling av sluttprodukter:
Eksempel 1
2- amino- 3- ( 3 ' - hydroxyf eny3)- 4- f luor- 3- butensyre
En løsning av 150 mg ethyl-2-amino-3-(3<1->methoxyfenyl)-4-fluor-3-butenoat i 10 ml 47%-ig vandig hydrobromsyre ble kokt under tilbakeløpskjøling i 3 timer hvoretter vannet ble fullstendig fordampet. 112 mg residuum (orange olje) ble løst i 1 ml ethanol og behandlet med et svakt overskudd av propylenoxyd slik at pH ble justert til 4 til 5. Det resulterende bunnfall ble oppsamlet og deretter omkrystallisert fra ethanol/vann hvorpå 29 mg rent racemisk 2-amino-3-(3'-hydroxyfenyl)-4-fluor-3-butensyre ble erholdt: farveløse nåler, smp. 215°: NMR (CD30D): « 4,62, s, 1H; 6,28 til 7,13, m, 4H;
6,98, d (J = 80 Hz), 1H.
Analyse for C^H^FNOg.-
Funnet: : C, 56,73; H, 5,21; N, 6,49 %
Krever: : C, 56,87; H, 4,77; N, 6,63 %
Eksempel 2
2- amino- 3-( 3'- hydroxy- 4'- methoxyfenyl)- 4- fluor- 3- butensyre
Ved å gjenta de tidligere beskrevne prose-
dyrer, kan a-fluor-3-tetrahydropyranyloxy-4-
methoxyacetofenon omdannes til ethy1-2-tert.-butoxycarbonylamino-3-(3'-tetrahydropyranyloxy-4-methoxyfenyl)-4-fluor-3-
butenoat. Omdannelsen av dette mellomprodukt til slutt-
produktet oppnås som følger:
En blanding av 0,45 g av dette produkt og 0,09 g
lithiumhydroxyd-monohydrat i 3 ml vann og 13 ml THF ble om-rørt ved romtemperatur i 2 timer. Fortynnet vandig saltsyre ble tilsatt for å justere pH til 4, deretter ble syren isolert ved etherekstraksjon. Råmaterialet ble behandlet over natten med 20 ml av en mettet løsning av hydrogenklorid i ether. Fil-
trering ga 0,21 g av et farveløst pulver som ble løst i 20 ml ethanol og behandlet med 0,20 g propylenoxyd ved romtempera-
tur over natten. Filtrering av bunnfallet ga 0,12 g 2-amino-3- (3'-hydroxy-4'-methoxyfenyl)-4-fluor-3-butensyre som
et farveløst pulver med smp. 214°:
NMR (D20 + DC1): & 3,87, s, 3H; 5,00, s, 1H; 6,77
til 7,13, m, 3H; 7,25, d (J = 80
Hz), 1H.
Analyse for C± H_12FN04:
Funnet: : C, 54,68; H, 5,18; N, 5,74 %
Krever : C, 54,77; H, 5,01; N, 5,81 %
Eksempel 3
Trinn A:
Ethyl- 2/ 3- dibrom- 3-( 3'- tetrahydropyranyloxyfenyl)- butyrat
En løsning av 3,50 g brom i 60 ml carbontetraklorid
ble dråpevis tilsatt til en avkjølt (-10°) løsning av 5,80 g ethyl-3-(tetrahydropyranyloxyfenyl)-2-butenoat og 10 dråper pyridin i 60 ml carbontetraklorid. Etter endt tilsetning ble reaksjonsblandingen omrørt i 1 time ved -10°, og løsnings-midlet ble fordampet under dannelse av 9,42 g av en orange olje. Kromatografi på 200 g silicagel under anvendelse av en blanding av 80% lett petroleum og 20% ether som elueringsmiddel muliggjorde separering av 5,4 7 g rent ethyl-2,3-dibrom-3-(3'-tetrahydropyranyloxyfenyl)-butyrat: farveløs olje:
NMR (CDClg): S 1,37, t (J = 7 Hz), 3H; 1,27 til 2,20,
m, 6H; 2,55, s, 3H; 3,40 til 4,13, m, 2H;
4,33, q (J = 7 Hz), 2H; 5,05, s, 1H; 5,10,
s (bred), 1H; 6,73 til 7,43, m, 4H.
Trinn B:
Racemisk) ethyl- 2-( tert.- butoxycarbonylamino)- 3-( 3'- tetra-hydropyranyloxyf enyl) - 3- butenoat
En mettet løsning av ammoniakk i 20 ml dimethylsulfoxyd ble tilsatt til 1,5 g ethyl-2,3-dibrom-3-(3 *-tetrahydro-pyranyloxyf enyl)-butyrat i et egnet trykkar ved ca. 5°. Reaksjonskaret ble tett forseglet. Løsningen fikk stå ved omgivende temperatur i 40 timer og ble deretter helt over 1 200 ml iskaldt vann som deretter ble ekstrahert med diklor-methan. Det organiske ekstrakt ble grundig vasket med vann, tørket og fordampet under dannelse av 0,64 g av en gul olje.
En løsning av dette materiale og 0,45 g di-tert.-butyl-dicarbonat i 50 ml tetrahydrofuran ble oppvarmet til 60° i 2 timer. Fordampning til tørrhet ga 0,9 3 g av en orange olje. Rensning ble foretatt ved kromatografi på 30 g silicagel under anvendelse av 90% lett petroleum/10% ether som elueringsmiddel, hvorved det ble erholdt 0,43 g racemisk ethyl-2-(tert.-butoxycarbonylamino)-3-(3'-tetrahydropyranyloxyfenyl)-3-butenoat: farveløs olje:
NMR (CDClg): 6 1,08, t (J = 7 Hz), 3H; 1,37, s,
9H; 1,40 til 2,10, m, 6H; 3,30 til 3,90, m, 2H; 4.,08, q (J = 7 Hz), 2H;
4,92 til 5,53, m, 5H; 6,77 til 7,33,
m, 4H.
Trinn C;
(Racemisk) 2-( tert.- butoxycarbonylamino)- 3-( 3'- tetrahydro-pyranyloxyf enyl )- 2- butensyre
En løsning av 0,40 g ethyl-2-(tert.-butoxycarbonylamino) -3- (3'-tetrahydropyranyloxyfenyl)-3-butenoat i 10 ml dimethoxyethan og 2 ml vann ble behandlet med 0,02 g fast lithiumhydroxyd-monohydrat. Etter omrøring i 2 timer ved romtemperatur ble blandingen fortynnet med vann og surgjort med 0,1 N saltsyre til pH 4. Ekstraksjon med ether ga 0,25 g av hovedsakelig ren racemisk 2-(tert.-butoxycarbonylamino)-3-(3'-tetrahydropyranyloxyfenyl)-butensyre som et farveløst fast materiale.
Trinn D:
Hydroklorid av ( racemisk) 2- amino- 3-( 3'- hydroxyfenyl)- 3-buterisyre
En løsning av 0,25 g 2-(tert.-butoxycarbonylamino)-3-(3'-tetrahydropyranyloxyfenyl)-3-butensyre i 10 ml ether mettet med tørt hydrogenklorid fikk stå ved 5° i 16 timer under hvilket tidsrom farveløse krystaller utfeltes. Disse ble oppsamlet og tørket under dannelse av 0,12 g av hydrokloridet av racemisk 2-amino-3-(3'-hydroxyfenyl)-3-butensyre: farveløse nåler, smp. 199-200°:
Analyse for C10H12eiN03:
Funnet: C 52,08; H 5,24; N 5,95%
Krever: C 52,29; H 5,27; N 6,10%
Trinn E:
(Racemisk) 2- amirio- 3-( 3'- hydroxyfenyl)- 3- butensyre
En løsning av 0,12 g av hydrokloridet av 2-amino-3-(3'-hydroxyfenyl)-3-butensyre i 2 ml ethanol ble behandlet med et svakt overskudd av propylenoxyd. Etter flere timer ble det utfelte materiale oppsamlet og tørket under dannelse av ren racemisk 2-amino-3-(3'-hydroxyfenyl-3-butensyre: farveløst pulver, smp. 204-205°: NMR (CDgOD): S 4,8, s mørkgjort av CD^OH topp;
5,33, s, 1H; 5,47, s, 1H; 6,47 til 7,13, m, 4H.
I de etterfølgende eksempler som angår farmasøytiske
preparater, er uttrykket "aktiv forbindelse" anvendt for å indikere forbindelsen 2-amino-3-(3<1->hydroxy)-fenyl-3-fluor-allylamin. Denne forbindelse kan erstattes i disse preparater med en hvilken som helst annen forbindelse fremstilt ifølge oppfinnelsen. Justeringer i mengden av medikament kan være nødvendig eller ønskelig avhengig av aktivitetsgraden av medikamentet, hvilket er vel kjent innen faget.
2-amino-3-(3'-hydroxyfenyl)-3-butensyre (heretter angitt som "AHBA"), 2-amino-4-fluor-3-(3'-hydroxyfenyl)-3-butensyre (heretter angitt som "AFHBA") og 2-amino-4-fluor-3-(3<1->hydroxy-4-methoxyfenyl)-3-butensyre (heretter angitt som "AFMBA") ble testet som følger:
A. In vitro- testing
AHBA eller AFHBA ble inkubert med delvis renset svine-nyre AADC ved 37° i forskjellige tidsrom opptil 2 timer. HPLC-analyse fastslo at etter 2 timer gjennomgikk hver forbindelse (som DL-blandingen) 50%-ig decarboxylering under dannelse av det tilsvarende allylamin [2-(3'-hydroxy)-fenyl-allylamin eller 2-(3<1->hydroxy)-fenyl-3-fluorallylamin]. Når forsøket ble gjentatt i nærvær av lO^uM a-monofluormethyl-dopa (MFMD) (en AADC-inhibitor), ble ingen decarboxylering observert.
De decarboxylerte produkter er tidsavhengige irreversible inhibitorer av MAO in vitro: IC5Q for 2-(3'-hydroxy)-f enylallylamin, -~- > 10 ; Iccn ^or 2-(3'-hydroxy)-fenyl-3-fluorallylamin, ~ 10 -9. AHBA og AFHBA er inaktive eller meget svake inhibitorer av MAO.
B. Ex vivo- testing
I. Mus ble injisert med enten AHBA (250 mg/kg i.p.) alene eller med AHBA (250 mg/kg i.p.) i kombinasjon med MFMD (1 mg/kg i.p.) administrert 30 minutter før AHBA. Musene ble avlivet 4 timer senere, og MAO-aktivitet (tyramin som substrat) ble bestemt i hjerne og hjerte. AHBA administrert alene ga 30% inhibering av MAO i hjerne og hjerte. AHBA i kombinasjon med MFMD ga 65% inhibering av MAO i hjernen.
For å bestemme den sete-selektive effekt ble MAO-aktiviteten bestemt i musehjerne under anvendelse av det neuronale substrat 5-HT og det ikke-neuronale substrat fenyl-ethylamin (PEA). AHBA administrert i kombinasjon med MFMD inhiberte neuronal MAO (5-HT substrat) med 82% og ikke-neuronal MAO (PEA substrat) med 15%. II. Rotter ble injisert med AFHBA (0,5 mg/kg, i.p.) alene eller med AFHBA (0,5 mg/kg, i.p.) i kombinasjon med MFMD (2,0 mg/kg, i.p.) administrert 30 minutter før AFHBA. Dyrene ble avlivet 18 timer senere, og MAO-aktiviteten (5-HT og fenethylamin som substrater) ble bestemt i hjerne, hjerte og lever. I hjernen inhiberte AFHBA administrert alene, neuronal MAO med 72% og ikke-neuronal MAO med 37%. Prebehandling med MFMD reduserte ikke vesentlig inhiberingen av neuronal MAO (68%), men den reduserte inhiberingen av ikke-neuronal MAO til 28%. I hjertet inhiberte AFHBA neuronal MAO med 52% og ikke-neuronal MAO med 44%, men prebehandling med MFMD reduserte neuronal inhibering av MAO til 18% og ikke-neuronal inhibering til 4%. I leveren var MAO-inhiberingen av AFHBA alene 29% (neuronal) og 38% (ikke-neuronal), men prebehandling med MFMD blokkerte totalt MAO-inhibering.
Når de ovenfor angitte forsøk med AFHBA ble gjentatt under anvendelse av carbidopa (50 mg/kg, i.p.), ga AADC-inhibitoren den samme beskyttende effekt mot inhibering av MAO i hjertet som MFMD (2,0 mg/kg, i.p.). For å demonstrere aktiviteten av AFHBA ved oral administrering ble rotter gitt forskjellige doser av forbindelsene og avlivet 18 timer senere. MAO-aktiviteten ble bestemt i hjernen under anvendelse av 5-HT og fenethylamin (PEA) som substrater. De følg-ende resultater ble erholdt:
III. Rotter ble injisert med AFMBA (100 mg/kg, i.p.)
og ble avlivet 18 timer senere. MAO-aktiviteten ble bestemt i hjernen, hjertet og leveren under anvendelse av 5-HT og PEA. De følgende resultater ble erholdt:
IV. Rotter ble injisert med AHBA som ethylesteren
(334 mg/kg, i.p.) alene eller i kombinasjon med carbidopa (100 mg/kg, i.p.) gitt 30 minutter før administrering av ethylesteren av AHBA. Dyrene ble avlivet 4 timer senere. MAO-aktiviteten ble bestemt i hjernen under anvendelse av 5-HT og PEA som substrater. De følgende resultater ble erholdt:
C. In vivo- testing
Rotter ble injisert med AFHBA (0,5 mg/kg, i.p.) alene eller med AFHBA (0,5 mg/kg, i.p.) i kombinasjon med MFMD
(2 mg/kg, i.p.) eller carbidopa (50 mg/kg, i.p.) gitt 30 minutter før AFHBA. Rottene ble avlivet 18 timer senere, og dopamin, DOPAC, 5-HT og 5-HIAA-konsentrasjoner ble bestemt i hjernen. Følgende resultater ble erholdt:
I et separat forsøk ble rotter gitt AFHBA oralt ved forskjellige doser. Rottene ble avlivet 18 timer senere, og dopamin-, DOPAC-, 5-HT- og 5-HIAA-konsentrasjoner ble bestemt i hjernen. De følgende resultater ble erholdt:
Claims (4)
1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive forbindelser av formel:
hvori X er fluor, klor eller brom;
R er en gruppe av formel:
hvori R4 er (C1~C4)-alkoxy;
karakterisert ved at en forbindelse av formel :
hvori R og X er som ovenfor definert, og
Rb er (C^-C4)-alkyl; eller et aromatisk hydroxybeskyttet
og/eller aminobeskyttet derivat derav hydrolyseres, og om nødvendig, at de beskyttende grupper på i og for seg kjent måte fjernes enten samtidig med eller etter hydrolysereak-sjonen.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-amino-3-(3'-hydroxyfenyl)-4-fluor-3-butensyre, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
3. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-amino-3-(3'-hydroxy-4'-methoxyfenyl)-4-fluor-3-butensyre, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
4. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 2-amino-3-(3<1->hydroxyfenyl)-3-butensyre, karakterisert ved at tilsvarende utgangsmaterialer anvendes.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US26855381A | 1981-06-01 | 1981-06-01 | |
US06/268,554 US4346110A (en) | 1981-06-01 | 1981-06-01 | Method for treating depression |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO821798L NO821798L (no) | 1982-12-02 |
NO161438B true NO161438B (no) | 1989-05-08 |
NO161438C NO161438C (no) | 1989-08-16 |
Family
ID=26953167
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO821798A NO161438C (no) | 1981-06-01 | 1982-05-28 | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av anti-depressiva. |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0066518B1 (no) |
KR (1) | KR890002771B1 (no) |
AU (1) | AU546457B2 (no) |
CA (1) | CA1190242A (no) |
DE (1) | DE3271642D1 (no) |
DK (1) | DK152425C (no) |
ES (1) | ES512700A0 (no) |
GB (1) | GB2102411B (no) |
GR (1) | GR75480B (no) |
HK (1) | HK90586A (no) |
IE (1) | IE53458B1 (no) |
IL (1) | IL65809A (no) |
MY (1) | MY8600721A (no) |
NO (1) | NO161438C (no) |
NZ (1) | NZ200643A (no) |
SG (1) | SG63686G (no) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101602687A (zh) * | 2008-06-13 | 2009-12-16 | 上海特化医药科技有限公司 | 6-硝基苯乙酮类化合物、其制备方法及用途 |
EP2332539A4 (en) * | 2008-08-21 | 2012-05-09 | Suntory Holdings Ltd | PHARMACEUTICAL PREPARATION, FOOD OR BEVERAGE WITH ANTICIPATIVE EFFECT ON THE SEROTONINE TRANSPORTER |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4275220A (en) * | 1979-08-06 | 1981-06-23 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing amino acids and esters |
-
1982
- 1982-05-17 IL IL65809A patent/IL65809A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-05-17 NZ NZ200643A patent/NZ200643A/en unknown
- 1982-05-21 GB GB08214890A patent/GB2102411B/en not_active Expired
- 1982-05-25 IE IE1247/82A patent/IE53458B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-05-27 AU AU84237/82A patent/AU546457B2/en not_active Ceased
- 1982-05-27 DE DE8282400990T patent/DE3271642D1/de not_active Expired
- 1982-05-27 EP EP82400990A patent/EP0066518B1/en not_active Expired
- 1982-05-28 DK DK244482A patent/DK152425C/da not_active IP Right Cessation
- 1982-05-28 NO NO821798A patent/NO161438C/no not_active IP Right Cessation
- 1982-05-28 CA CA000403964A patent/CA1190242A/en not_active Expired
- 1982-05-31 ES ES512700A patent/ES512700A0/es active Granted
- 1982-05-31 GR GR68305A patent/GR75480B/el unknown
- 1982-05-31 KR KR8202442A patent/KR890002771B1/ko active
-
1986
- 1986-07-22 SG SG63686A patent/SG63686G/en unknown
- 1986-11-27 HK HK905/86A patent/HK90586A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-12-30 MY MY721/86A patent/MY8600721A/xx unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
EP0066518A2 (en) | 1982-12-08 |
KR890002771B1 (ko) | 1989-07-28 |
EP0066518B1 (en) | 1986-06-11 |
ES8306472A1 (es) | 1983-06-01 |
DK152425C (da) | 1988-08-22 |
ES512700A0 (es) | 1983-06-01 |
GB2102411A (en) | 1983-02-02 |
GR75480B (no) | 1984-07-23 |
DE3271642D1 (en) | 1986-07-17 |
SG63686G (en) | 1987-03-27 |
IE53458B1 (en) | 1988-11-23 |
HK90586A (en) | 1986-12-05 |
AU8423782A (en) | 1982-12-09 |
CA1190242A (en) | 1985-07-09 |
GB2102411B (en) | 1984-12-05 |
DK152425B (da) | 1988-02-29 |
DK244482A (da) | 1982-12-02 |
IE821247L (en) | 1982-12-01 |
NO821798L (no) | 1982-12-02 |
NO161438C (no) | 1989-08-16 |
KR830010047A (ko) | 1983-12-24 |
IL65809A (en) | 1986-07-31 |
NZ200643A (en) | 1986-06-11 |
AU546457B2 (en) | 1985-09-05 |
MY8600721A (en) | 1986-12-31 |
EP0066518A3 (en) | 1984-02-29 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US4421767A (en) | Compounds and methods for treating depression | |
US5354885A (en) | Process for preparing ethyl ester of L-DOPA | |
JPH04308573A (ja) | 置換ピリジル−ジヒドロキシ−ヘプテン酸とその塩 | |
EP0067105B1 (en) | Allyl amine mao inhibitors | |
ZA200510294B (en) | Hexahydropyridoisoquinolines as DPP-IV inhibitors | |
NO125723B (no) | ||
AU2005245182B2 (en) | Process for the preparation of carvedilol | |
EP0168013B1 (en) | Fluoroallylamine derivatives | |
US4413012A (en) | Method for treating depression | |
NO161438B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av anti-depressiva. | |
US4346110A (en) | Method for treating depression | |
NO165916B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive, ikke-aromatiske fluorallylamin mao-inhibitorer. | |
DK172834B1 (da) | Benzyldimethylsilylmethanaminer og farmaceutisk acceptable salte deraf | |
NO176242B (no) | Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive 5-substituerte ornithinderivater | |
EA009258B1 (ru) | Дейтерированные производные катехоламина, а также лекарственные средства, содержащие эти соединения | |
US20100179221A1 (en) | Fluorine-substituted amphetamines and amphetamine derivatives and use thereof | |
FI90531C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten -(fluorimetyleeni)-5-hydroksitryptofaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
MXPA05006320A (es) | Derivados de pregabalina para el tratamiento de fibromialgia y otros trastornos. | |
US3629285A (en) | Derivatives of 3-hydroxy-alpha-(1-aminoethyl)-benzyl alcohol | |
NO153572B (no) | Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 5-(2-(2,3-dihydro-1,4-benzodioxan-2-ylmethyl)-amino)-1-hydroxyethyl)-2-hydroxybenzoesyre-derivater. | |
US4879305A (en) | Use of β-(fluoromethylene)-5-hydroxytryptophan and derivatives as prodrugs and mao inhibition | |
NO852616L (no) | Fenylaminopropiofenon-derivater og fremgangsmaate til fremstilling derav. | |
JPH03376B2 (no) | ||
FR2775687A1 (fr) | Nouveaux composes du benzocyclobutane, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
JP2014214132A (ja) | ニコチン依存症の予防・治療剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |
Free format text: LAPSED IN NOVEMBER 2000 |