FI90531C - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten -(fluorimetyleeni)-5-hydroksitryptofaanijohdannaisten valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten -(fluorimetyleeni)-5-hydroksitryptofaanijohdannaisten valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI90531C FI90531C FI882360A FI882360A FI90531C FI 90531 C FI90531 C FI 90531C FI 882360 A FI882360 A FI 882360A FI 882360 A FI882360 A FI 882360A FI 90531 C FI90531 C FI 90531C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- fluoromethylene
- compound
- aadc
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/18—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D209/20—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals substituted additionally by nitrogen atoms, e.g. tryptophane
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
1 90531
Menetelma terapeuttisesti kayttbkelpoisten β-(fluorimety-leeni)-5-hydroksitryptofaanijohdannaisten valmistamiseksi
KeksinnOn kohteena on menetelma kaavan (I) mukais-5 ten, terapeuttisesti kayttokelpoisten β-fluorimetyleeni- 5-hydroksitryptofaanijohdannaisten ja niiden ei-myrkyl-listen farmaseuttisesti hyvaksyttavien suolojen valmistamiseksi,
HO
10 \ CHF
>=\ II
<\ /)—K-C-CH-C02-R1 \ / NH-R2
N
15 i (I) jossa Rx on vety tai alempi alkyyliryhma ja R2 on vety tai formyyliryhma. Nama yhdisteet ovat monoamiinioksi-20 daasin inhibiittoreita, ja niita voidaan kayttåa masen-nuksesta karsivien potilaiden hoitamiseen.
Monoamiinioksidaasin inhibiittoreina (MAO-inhi-biittoreina) tunnettuja yhdisteita on kaytetty psykia-triassa yli 20 vuoden ajan masennuksen hoitoon. USArssa 25 taiia hetkelia masennuksen hoitoon kaytettyja MAO-inhi- biittoreita ovat muun muassa tranyylikypromiini, fenelt-siini ja isokarboksatsidi. MAO-inhibiittoreita voidaan kayttaa myos muiden psykiatristen tautien, kuten fobisten levottomuustilojen, hoitoon. Lisaksi verenpaineen hoitoon 30 on saatavissa viela eras MAO-inhibiittori, pargyliini.
Uskotaan, etta MAO-inhibiittorit lievittavåt psy-kiatrisia sairauksia, kuten masennusta, lisaamaiia yhden tai useamman biogeenisen monoamiinin pitoisuutta keskus-hermostossa. Monoamiinioksidaasientsyymilia (MAO) on tar-... 35 kea rooli monoamiinien aineenvaihdunnan saatelysså, koska 2 90531 se katalysoi monoamiinien biologista hajoamista oksida-tiivisen deaminaation kautta. Inhiboimalla MAO:a monoamiinien hajoaminen estetaån ja nain monoamiinien saata-vuus niiden fysiologisiin toimintoihin lisaantyy. Fysio-5 logisesti aktiivisia monoamiineja, joiden tiedetaan ole-van MAO:n substraatteja, ovat: (a) niin kutsutut "neurotransmitteri"-monoamiinit, kuten katekoliamiinit (esim. norepinefriini, dopamiini) ja 5-hydroksitryptamiini, 10 (b) niin kutsutut "trace"-amiinit (esim. tryptamiini, o- tyramiini, fenetyyliamiini ja tele-N-metyylihistamiini) ja (c) tyramiini.
MAO-inhibiittoreiden kayttOkelpoisuus masennuksen 15 hoidossa on ollut rajoitettua, silia naiden aineiden anto saattaa potentoida tiettyjen ruoka-aineiden tai laakeai-neiden farmakologista vaikutusta ja aiheuttaa vaaralli-sia ja joskus kuolettavia seurauksia. Esimerkiksi MAO-inhibiittoria saavien henkilOiden on vaitettava paljon 20 tyramiinia sisaitavia ruoka-aineita (kuten juustoa), kos-ka MAO-inhibiittori estaa tyramiinin metabolisen hajoami-sen suolessa ja maksassa, jolloin syntyy korkeita tyra-miinipitoisuuksia verenkiertoon, josta seuraa katekoli-amiinien vapautuminen aareishermostossa perifeerisessa 25 verenkierrossa ja lopuksi vakava verenpaineen nousu.
Juuston nauttimisesta johtuvan tyramiinin verenpainetta kohottavan vaikutuksen potentoituminen MAO-inhibiittorin vaikutuksesta ja sen aiheuttama verenpaineen nousu tunne-taan yleisesti "juustoreaktiona" tai "juustovaikutukse-30 na". Edelleen tavanomaista MAO-hoitoa saaville henkilbil-le ei voida antaa suoraan vaikuttavia sympatomimeettisia lSSkeaineita (eikS niiden esiasteita), jotka itse ovat MAO:n substraatteja (esim. dopamiinia, epinefriiniS, no-repinefriiniS ja L-dopaa), eika epasuorasti vaikuttavia 35 sympatomimeettisia låakeaineita (esim. amfetamiineja tai 3 90531 vapaassa myynnisså olevia vilustumis-, heinSnuha- tai painon kontrollointivalmisteita, jotka sisaitavat veri-suonia supistavaa ainetta). EpSsuorasti vaikuttavien sym-patomimeettisten laakeaineiden verenpainetta kohottavien 5 vaikutusten potentointi on erityisen huomattavaa. Tåhån on syyna se, etta nSma laSkeaineet vaikuttavat perifeeri-sesti ensisijaisesti vapauttamalla katekoliamiineja her-mopSissa ja vapautuneiden katekoliamiinien pitoisuus nou-see vaarallisesti, jos katekoliamiinien metabolinen ha-10 joaminen estetaan MAO :11a.
EP-hakemusjulkaisusta 57631 ja FR-hakemusjulkai-susta 2 395 995 tunnetaan samantyyppisia yhdisteita, joissa ei kuitenkaan ole β-fluorimetyleenisubstituutiota, kuten keksinnOn mukaisissa yhdisteissa. Sita paitsi mai-15 nituista EP- ja FR-julkaisuista tunnetut yhdisteet ovat L-aminohappodekarboksylaasi(AADC)-inhibiittoreita, kun taas esilia keksinnOn mukaiset yhdisteet ovat AADC:n sub-straatteja eika inhibiittoreita.
Julkaisuissa JACS 106 (1987) 12772y ja J. Med.
20 Chem. 28 (1985) 186 on kuvattu tiettyja 2-amino-4-fluori- 3-(substituoitu fenyyli)-3-buteenihappojohdannaisia, jotka ovat kSyttOkelposia tiettyjen irreversiibeleiden mono-amiinioksidaasi(MAO)-inhibiittoreiden prekursoreina tai : esiiaakkeinO in vivo, minka johdosta niita voidaan kayt- 25 taa depression hoitoon.
Termi "alempi alkyyliryhma" kaavassa (I) tarkoit-taa 1-4 hiiliatomia sisaitavia alkyyliradikaaleja, joilla on suoraketjuinen tai haaroittunut konfiguraatio, ja niita voivat olla metyyli, etyyli, propyyli, isopro-30 pyyli, butyyli, sek-butyyli ja t-butyyli. Termi "formyy-liryhma" tarkoittaa kaavan HCO-mukaista radikaalia.
Kaavan (I) mukaisissa yhdisteissa edullisia R1-substituentteja ovat vety, metyyli ja etyyli ja edullinen R2-substituentti on vety.
35 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden sopivat, ei-myr- kylliset, farmaseuttisesti hyvaksyttåvat suolat tunnetaan 4 9 Π 5 31 hyvin alalia ja niita voivat olla aminoryhma protonoimal-la muodostetut happoadditiosuolat ja karboksyylihappo-funktio neutraloimalla muodostetut suolat. Kun kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat aminohappomuodossa, nåma yhdis-5 teet voivat esiintya kahtaisioneina. Esimerkkeja happoad-ditiosuoloista ovat seuraavista hapoista muodostetut happoadditiosuolat: kloorivety-, bromivety-, sulfoni-, rik-ki-, fosfori-, typpi-, maleiini-, fumaari-, bentsoe-, as-korbiini-, pamoiini-, meripihka-, metaanisulfoni-, etik-10 ka-, propioni-, viini-, sitruuna-, maito-, omena-, mante-li-, kaneli-, palmitiini-, itakoni- ja bentseenisulfoni-happo. Esimerkkeja karboksyylihappo neutraloimalla muo-dostetuista suoloista ovat metallisuolat (esim. natrium-, kalium-, litium-, kalsium- tai magnesiumsuolat) ja 15 ammonium- tai substituoidut ammoniumsuolat. Kalium- ja natriumsuolat ovat edullisia.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat in vivo tietty-jen aineiden, jotka ovat irreversiibeleita MAO-inhibiit-toreita, esiasteita (tai "laakeaineen esiasteita") ja 20 mainittuja yhdisteita voidaan kSyttaa psykiatriassa ma- sennuksesta karsivien potilaiden hoidossa. Kaavan (I) mukaiset yhdisteet eivat ole irreversiibeleita MAO-inhi-biittoreita in vitro. Irreversiibeleiden MAO-inhibittto-rien valmistamiseksi in vivo ja niiden masennusta ehkai-25 Sevan vaikutuksen kaynnistamiseksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet on muutettava uudeksi aktiiviseksi metabolii-tiksi, joka on β-fluorimetyleeni-5-hydroksitryptamiini, jolla on alia esitetty kaava (II).
30 HO
Nh2 35 I (II)
H
I: 5 90531
Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden muuttaminen in vivo kaa-van (II) mukaiseksi aktiiviseksi metaboliitiksi tapahtuu "aromaattisena L-aminohappodekarboksylaasina" (AADC) tun-netun entsyymin kataloiman dekarboksylaatioi'eaktion kaut-5 ta. AADCrn tiedetåån dekarboksyloivan erilaisia biologi-sesti tfirkeitå aminohappoja (kuten L-dopaa, m-tyrosiinia, fenyylialaniinia, tryptofaania ja 5-hydroksitryptofaa-nia), jolloin muodostuu vastaavia monoamiineja. Kun kaavan (I) mukaiset yhdisteet ovat karboksyylihappoesterin 10 tai formyyliryhmållå substituoidun amiinin muodossa, nåmå yhdisteet eivåt ole AADC:n substraatteja. Niinpå ennen kuin dekarboksylaatio voi tapahtua, esteri- tai amidiryh-måt hydrolysoidaan in vivo joko entsymaattisesti tai ei-entsymaattisesti, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen 15 yhdiste, jossa ja R2 ovat vetyja.
Koska AADC:tå on aivoissa ja aivojen ulkopuolisis-sa kudoksissa, kaavan (I) mukaisen yhdisteen dekarboksy-laatiota, jolloin muodostuu kaavan (II) mukaista vastaa-vaa metaboliittia, tapahtuu sekå aivoissa ettå aivojen 20 ulkopuolella. Aivojen ulkopuolella aivoihin tunkeutumis-ta vårten saatavissa olevan yhdisteen mååråå voidaan li-såtå antamalla kaavan (I) mukaista yhdistettå yhdesså sellaisen yhdisteen kanssa, joka pystyy ensisijaisesti inhiboimaan aivojen ulkopuolista AADCrta. Siten annettuna 25 yhdesså aivojen ulkopuolisen AADCrn inhibiittorin kanssa kaavan (I) mukaisilla yhdisteillå saadaan MAO:n "paikka-kohtainen" tai "paikan suhteen valikoiva" inhiboituminen, jolloin tåmå inhiboituminen tapahtuu edullisesti aivoissa eikå aivojen ulkopuolisissa kudoksissa.
30 Verrattuna kaavan (I) mukaisen yhdisteen antoon yksin antamalla kaavan (I) mukaista yhdistettå yhdesså aivojen ulkopuolisen AADCrn inhibiittorin kanssa voidaan saada farmakologisesti tarkoituksenmukainen, edullinen vaikutus aivojen MAO-aktiivisuuteen kåyttåmållå våhemmån 35 annettua yhdistettå. Lisåksi tåmå vaikutus voidaan saada 6 90531 siten, etta taipumus "juustovaikutuksen" tai aivojen ul-kopuolisen MAO:n inhiboitumiseen liittyvien mulden peri-feeristen komplikaatioiden tuottamiseen on suhteellisesti pienempi.
5 Kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kanssa yhdessa kåytettavåksi sopivat AADC-inhibiittorit ovat itsestaan selviS alan asiantuntijoille. Seka kompetetiivisia etta irreversiibeleita inhibiittoreita voidaan kayttaa. Kay-tetyilia annoksilla AADC:n inhibiittorin tulee pystya 10 oleellisesti inhiboimaan AADC:ta aivojen ulkopuolisesti oleellisesti inhiboimatta AADC:ta aivoissa. Esimerkkeja AADC-inhibiittoreista, joita voidaan kayttaa yhdessa kaavan (I) mukaisten yhdisteiden kanssa, ovat karbidopa ja bentseratsidi, yhdisteet, joita voidaan kayttaa myds 15 Parkinsonin taudin hoitamiseksi annetun eksogeenisen L-dopan perifeerisen dekarboksylaation eståmiseksi. Mui-ta esimerkkeja sopivista AADC-inhibiittoreista ovat 2-amino-2-(mono- tai difluorimetyyli)-3-( mono- tai dihydr-oksifenyyli)propionihapot seka vastaavat yhdisteet, jotka 20 on kuvattu belgialaisissa patenttijulkaisuissa nro 868 881 ja 882 105. Edullisia yhdisteita ovat karbidopa ja bentseratsidi.
Kaavan (I) mukaiset yhdisteet valmistetaan keksin-ndn mukaisesti siten, etta 25 (a) annetaan suojatun 5-hydroksi-3-bromifluoriasetyyli- indolin reagoida isosyaanietikkahappoesterin kanssa, (b) annetaan saadun oksatsoliinijohdannaisen reagoida pelkistavan aineen kanssa seka (c) poistetaan suojaryhmat.
30 Kaavan (i) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa reaktiokaavion A mukaisesti: i 7 90531
Reaktiokaavio A
Β,-0 \ B,-0 V=T\ χ COCHFBr Q3 ~ ΓΗ -ju
N -A
I N
— H 4 |
H
BrO
X COCHFBr ? \ / BrO BrFHC 0 ^ —-
I \-Λ CO2-Y
5 L I
5 l
BrO CHF
Μ HO rwF
/==\ l| co2-Y \ JHF
\\ />—( /=\ A /COrY
\_J^A [ ά )—(γ^ XN^ NHCHO e '-/ χν
I -► N ^ NHCHO
z b2 I
H (la)
HO CHF
V=r\ II COOH
/ \ /y^ no CHF
>-C I / \ J\ ^COOH
X, ^ NHCHO (v /)-(
f ϊ 9 V V X
-► I * A ^ Η N NH2 (lb) H (ic) 8 90531 jossa on aromaattisen hydroksiryhman suojaryhma, on heterosyklisen amiinin suojaryhma ja Y on aikai-semmin mScir itelty alempi alkyyliryhma. Ryhmåt ja B2 ovat mita tahansa ryhmia, joita tiedetaan voitavan kayt- ^ taa kemian alalia aromaattisen hydroksiryhman ja heterosyklisen aminoryhman, vastaavasti, suojana alia kuvatus-sa synteesissa ja jotka voidaan helposti poistaa olosuh-teissa, joissa ei synny kaksoissidoksiin liittyvia sivu-reaktioita (kuten polymeroitumista). Esimerkkeja sopi-10 vista B^-suojaryhmista ovat C^^-alkyyli, tetrahydropyra-nyyli, metoksimetyyli, metoksietoksimetyyli, t-butyyli, bentsyyli ja trifenyylimetyyli. Termi C^g-alkyyli viit-taa yhdesta kuuteen hiiliatomia sisåltavåSn, tyydyttynee-seen hiilivetyradikaaliin, jolla voi olla suoraketjuinen, 15 haaroittunut tai syklinen konfiguraatio. Edullisia suoja-ryhmia ovat sellaiset, jotka voidaan poistaa hyvin lie-vissa olosuhteissa. Metyyli on edullisin B^. EsimerkkejS sopivista B2-suojaryhmista ovat p-tolueenisulfonyyli (tosyyli), bentseenisulfonyyli, bentsyloksikarbonyyli, 20 substituoitu bentsyloksikarbonyyli (esim. ρ-kloori-, p-bromi-, ρ-nitro-, p-metoksi-, ρ-kloori-, 2,4-dikloori-ja 2,6-dikloorijohdannaiset), t-butyloksikarbonyyli (Boc), t-amyloksikarbonyyli, isopropyloksikarbonyyli, 2-(p-bifen-yyli)-isopropyloksikarbonyyli, allyloksikarbonyyli, syk-25 lopentyloksikarbonyyli, sykloheksyloksikarbonyyli ja ada-mentyloksikarbonyyli. Edullinen heterosyklisen aminoryhman suojaryhma on t-butyloksikarbonyyli (Boc), joka voidaan lisatS reaktiolla di-t-butyylidikarbonaatin kanssa. Tiettyjen B^- ja B2-SU0jaryhmien valinta ja kSyttd ovat 30 hyvin tunnettuja kemian alalia. Etyyli on edullinen Y.
Kohdassa (a) IShtdaine 3, kuten 5-metoksi-indoli, kondensoidaan bromifluoriasetyylikloridin kanssa Berg-manin (J. Heterocyclic Chem. 7 (1970) 1071) kuvaaman menetelmSn mukaisesti. Bromifluoriasetyylikloridi valmis-35 tetaan Middletonin (J. Org. Chem. 44 (1979) 2291) kuvaa-malla menetelmalla.
9 90531
Nain muodostetun 5-substituoidun 3-bromifluori-asetyyli-indolin (4) annetaan edelleen reagoida sopivan estavan aineen kanssa, jolloin saadaan yhdiste 5, jossa heterosyklinen aminoryhma on suojattu. Yhdiste 5 on edul-5 lisesti Boc-johdannainen ja se saadaan antamalla yhdis- teen 4 reagoida di-t-butyylidikarbonaatin kanssa katalyyt-tisten maarien p-dimetyyliaminopyridiiniH (DMAP) lasnS-ollessa, kuten Grehn ja Ragnarsson (Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 23 (1984) 296) ovat kuvanneet.
10 Oksatsoliinit (6) saadaan antamalla yhdisteen 5 reagoida sopivan isosyaanietikkahappoesterin kanssa koh-dassa (c) kayttaen oleellisesti Heinzerin ja Bellusin (Helv. Chim. Acta 64 (1981) 2279) kuvaamaa menetelmaa. Isosyaaniasetaatin tulisi olla sellainen, etta saadaan 15 haluttu karboksyylihappoesteri. Etyyli-isosyaaniasetaatti on edullinen. Koska namS oksatsoliinit (6) ovat suhteel-lisen pysymåttdmiå, edullisessa menetelmassa yhdisteen 6 puhdistamiseksi haihdutetaan kohdan (c) reaktioseos kui-viin, liuotetaan yhdiste 6 dietyylieetteriin, johon 20 yhdiste 5 on oleellisesti liukenematon, ja viedaan eet-teriliuos seliitin lapi.
Sitten suoritetaan yhdisteen 6 pelkistava elimi-nointi, jolloin saadaan /3 -(fluorimetyleeni)-trypto-faanijohdannaisen (7) Z- ja E-isomeerien seos kohdassa 25 (d). On edullista suorittaa pelkistys antamalla yhdis teen 6 reagoida sinkin kanssa sen jalkeen, kun yhdiste 6 on esikasitelty trifluorietikkahapolla (TFA) tai TFA:n ja trifluorietikkahappoanhydridin seoksella suhteessa noin 20:1, vastaavasti. fluorimetyleeni)-tryptofaani- 30 johdannaisten Z- ja E-isomeerien seos eristetaan kohdas-.. sa (d) mybs muodostuneista sivutuotteista kromatografi sesti silikageelia kayttaen sen jalkeen, kun sivutuot-teet on silyloitu kasittelemalla kohdan (d) reaktiotuo-te bis-(trimetyylisilyyli)-asetamidilla (BSA).
35 (E/Z)-/^ -(fluorimetyleeni)-tryptofaanijohdannais ten suojaryhmat (B^ ja B2) poistetaan kohdassa (e), jol- 10 90 531 loin saadaan (E/Z)-N-formyyli- /3 - (fluorimetyleeni)-5-hydroksitryptofaanin esteri (la). Olosuhteita, joissa eri suojaryhmat voidaan poistaa aromaattisesta alkoholista ja heterosyklisesta amiinista, voidaan kayttaa.
5 Nama olosuhteet eri suojaryhmille ovat hyvin tunnettuja kemian alalia. On edullista poistaa suojaryhmat kayt-taen olosuhteita, joissa tapahtuu mahdollisimman vahSn reagoivan aineen tai tuotteen hajoamista. Kun on metyyli ja B2 on Boc, edullinen menetelmS kohdalle (e) 10 on antaa yhdisteen 7 reagoida BBr^:n kanssa, jonka jal-keen seuraa vesihydrolyysi.
Esteri muutetaan karboksyylihapoksi kohdassa (f) hydrolysoimalla esteri kayttaen emasta, joka on tarpeek-si reaktiivinen hydrolysoimaan esteri ja kuitenkin tar-15 peeksi mieto estamaan reagoivan aineen tai tuotteen liial-linen hajoaminen. Edullinen emas (E)-konfiguraatiossa ole-van isomeerin hydrolyysin suorittamiseksi on litiumhydr-oksidi molaarisena pitoisuutena noin kaksi kertaa este-rin molaarinen pitoisuus ja noin huoneenlampotilassa.
20 Naissa olosuhteissa (Ia):n (Z)-konfiguraatioissa oleva isomeeri kuitenkin hajoaa. Optimoimalla reaktio-olosuh-teet (kuten kaytetty emSs, reaktiolåmpStila, reaktioaika ja liuotin) huolellisesti kemian alalla tunnetulla taval-la voidaan valmistaa (Ib):n Z-konfiguraatiossa oleva 25 isomeeri.
Kaavan (Ib) mukaiset yhdisteet muutetaan (E/Z)-β>-(fluorimetyleeni)-5-hydroksitryptofaaniksi (Ic) kohdassa (g) kSsittelemSlla yhdistettS (Ib) proottisella ha-polla ja sitten propyleenioksidilla. On edullista kayt-30 taa kloorivetyhappoa loppupitoisuutena noin 2 mol/1 ja suorittaa reaktio huoneenlampotilassa. NMin muodostetun (E/F)-β- (fluorimetyleeni)-5-hydroksitryptofaanin (Ic) annetaan edelleen reagoida, jolloin saadaan erilaisia estereita, c^,-N-substituoituja johdannaisia ja 5-hydroksi-35 substituoituja johdannaisia alalla hyvin tunnetuissa reaktioissa.
li 11 90531
LisSksi kaavan (I) mukaisia yhdisteita voidaan syntetisoida 5-metoksi-3-asetyyli-indolista kSyt-tåen menetelmaå, joka sisaltaa Wittig-tyyppisen reaktion, analogisesti McDonald et al.'n (Bioorg. Chem. 14 5 (1986) 103) kuvaaman tavan kanssa. Tama lahestymistapa johtaa oleellisesti ainoastaan kaavan (I) mukaisten yh-disteiden (E)-konfiguraatiossa olevan isomeerin syntee-siin.
Alan asiantuntijat ymmSrtåvat, etta kaavan (I) mu-10 kaisissa yhdisteissS saattaa olla substituentteja, jotka, kuten alalla hyvin tiedetSan ja ymmårretåån, voidaan pois-taa in vivo joko entsymaattisesti tai ei-entsymaattisesti, jolloin saadaan kaavan (I) mukaisia yhdisteita in vivo. Esimerkiksi kaavan (I) mukaisten yhdisteiden aromaattinen 15 hydroksiosa voidan derivatisoida alemman alkyylikarboks-yylihapon esteriksi; kaavan (I) mukaisten yhdisteiden amino-osa voidaan derivatisoida alempien alkyylikarboks-yylihappojen amideiksi; kaavan (I) mukaisten yhdisteiden karboksyylihappo-osa voidaan derivatisoida amidiksi, jos-20 sa on aminoryhmS tai alemmalla alkyylilla substituoitu aminoryhma. Alan asiantuntijat ymmartavat my6s, etta nMrnå kaavan (I) mukaisten yhdisteiden johdannaiset, jotka sisåltavat tallaisia substituentteja aromaatti-sissa hydroksi-, karboksyylihappo- tai aminoryhmissa, 25 voidaan myos kayttåå MAO:n inhiboimiseen in vivo ja ma-sentuneiden potilaiden hoitamiseen. Niinpa nama johdannaiset vastaavat kaavan (I) mukaisia yhdisteita taman keksinnon mukaisissa tarkoituksissa.
Koska kaavan (I) mukaisissa yhdisteitta on asym-30 metrinen hiiliatomi, enantiomeerit ovat mahdollisia ja keksinnon mukaiset yhdisteet voivat olla yksittaisen enantiomeerin tai enantiomeerien seoksien, kuten rase-maatin muodossa.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteita voidaan saada puh-35 taana enantiomeerina joko eriståmalla haluttu raseemi-nen tuote tai eristSmallå raseeminen valituote missa 12 90 531 tahansa kaytannSllisessS synteesin vaiheessa. Mene-telmat naiden eristamisten suorittamiseksi ovat hyvin tunnettuja kemian alalia. Kun tassa annetaan annos-rnaariS, ne sopivat rasemaatille.
5 Lisaksi kaavan (I) mukaiset yhdisteet voivat esiin- ty3 muodoissa, joissa fluorisubstituentti voi olla joko cis- tai trans-asemassa indoliryhmMSn nahden. Ymmarre-taån, etta keksinnon mukaiset yhdisteet voivat esiintya puhtaina cis- tai trans-muotoina tai niiden seoksina.
10 Kaavan (II) mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa entsymaattisesti saattamalla kaavan (Ic) mukainen yhdis-te kosketukseen AADC:n kanssa alalia hyvin tunnetuissa, normaaleissa olosuhteissa. LisSksi kaavan (II) mukainen yhdiste voidaan valmistaa kemiallisesti kayttaen US-pa-15 tenttijulkaisussa 4 454 158 julkaistun menetelman kanssa analogista menetelmSM.
Kaavan (I) mukaisia yhdisteita voidaan kayttaa hoi-dettaessa masennuksesta kSrsivia potilaita tai MAO:n in-hiboimiseen sita tarvitsevan potilaan aivoissa antamalla 20 tehoava annos. Tehoava annos on sellainen, jolla saa-daan haluttu farmakologinen vaikutus parannettaessa masennuksen kliinisiS oireita tai inhiboitaessa MAO:a aivoissa. Tehoava annos voi vaihdella kaytetysta tie-tysta yhdisteesta, taudin vakavuudesta ja luonteesta 25 seka hoidettavasta tietystS yksilosta riippuen. Yleensa tehokkaita tuloksia voidaan saada kayttSen suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolista antoreittia annok-sena 20-200 mg/paiva. Hoito tulisi aloittaa alemmilla annoksilla, jonka jalkeen annosta lisStSSn, kunnes ha-30 luttu vaikutus on saatu.
Kun kaavan (I) mukaisia yhdisteita annetaan yhdes-sa tehoavan annoksen AADC-inhibiittoria kanssa, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden pienin mahdollinen tehoava annos on tyypillisesti pienempi kuin pienin mahdolli-35 nen tehoava annos annettaessa niitå ilman AADC-inhibiittoria.
I· 13 90 5 31 AADC-inhibiittorin tehoavan annoksen tulee pystya oleellisesti eståmaSn mainitun yhdisteen AADC:n kataloima dekarboksylaatio aivojen ulkopuolella oleellisesti esta-matta AADC:n kataloima dekarboksylaatio aivoissa. Tehoava 5 annos vaihtelee kuitenkin kaytetyn tietyn yhdisteen ja annetun masennusta estavan "ISakeaineen esiasteen" annoksen mukaan. Yleensa karbidopalla ja bentseratsidilla tehokkaita tuloksia voidaan saada kayttaen suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolista antoreittia annok-10 sena noin 50-500 mg/påiva, edullisesti noin 50-250 mg.
Yllcl kuvatuilla 2-halometyloiduilla 2-amino-3-(substi-tuoitu fenyyli)-propionihapoilla tehokkaita tuloksia voidaan saada kayttHen suun kautta tai ruuansulatuskanavan ulkopuolista antoreittia annoksena noin 0,1-1000 mg/-15 pSivH. Esimerkiksi 2-amino-2-difluorimetyyli-3-(3',4'-di-hydroksifenyyli)-propionihapolla ja vastaavilla yhdis-teilla tehoava annos on noin 10-1000 mg/paivå, edullisesti noin 100-500 mg 2-amino-2-fluorimetyyli-3-(3',4'-di-hydroksifenyyli)-propionihapolla ja vastaavilla yhdis-20 teilla, kuten sen 2,3-dihydroksifenyyli-isomeerilla, tehoava annos on noin 0,1-50 mg/paiva, edullisesti noin 0,5-10 mg.
YmmarretSHn, ettS AADC-inhibiittori voidaan antaa yhdessS joko oleellisesti samanaikaisesti tai ennen kuin 25 annetaan kaavan (I) mukainen yhdiste. KUn AADC-inhibiittori annetaan ennen kaavan (I) mukaista yhdistetta, se voidaan antaa enintcLSn nelja tuntia ennen kaavan (I) mukaista yhdistetta. Tarkka annosaikataulu riippuu antoreitistS ja hoidettavan tilan vakavuudesta.
30 KSytettcLessM yhdessa AADC-inhibiittorin kanssa kaa van (I) mukainen yhdiste ja AADC-inhibiittori voidaan antaa erikseen, jolloin molemmat yhdisteet ovat formulaa-tiona, jossa yhdiste tai AADC-inhibiittori on ainoa vai-kuttava aine, tai ne voidaan antaa yhdessS formulaationa, 35 joka sisSltaS sekå yhdisteen etta AADC-inhibiittorin vai-kuttavina aineina. Kun molemmat yhdisteet ovat samassa 14 9 Ο 531 formulaatiossa, kunkin aineen suhteelliset maarat riippu-vat kaytetyista tietyista yhteisteista. Edullisia AADC-inhibiittoreita keksinnOn mukaisten yhdisteiden kanssa kaytettaviksi ovat bentseratsldi, karbidopa ja 2-amino-5 3-(mono- tai dihydroksifenyyli)-propionihappo.
Taman keksinnOn mukaisten yhdisteiden valmistami-sen valaisemiseksi taydellisemmin annetaan seuraavat esi-merkit. Esimerkit ovat vain valaisevia, eika niiden ole tarkoitettu rajoittavan keksinnOn piiria miliaan tavalla. 10 Esimerkki 1 3-bromifluoriasetyyli-5-metoksi-indoli Bromifluoriasetyylikloridia (7,42 grammaa (g), 42,3 millimoolia (mmol)) lisattiin tipoittain hyvin se-koitettuun liuokseen, joka sisaisi 5-metoksi-indolia 15 (6,22 g, 42,3 mmol) ja pyridiinia (3,4 ml) (42,3 mmol) dioksaanissa (50 ml), 0°C:ssa. Kun lisays oli tehty, poistettiin jaahdytyshaude ja seosta sekoitettiin yhden tunnin (h) ajan. Seos kaadettiin veteen (150 ml) ja sekoitettiin 0,5 h. Saatu seos suodatettiin ja syntynyt 20 raakatuote uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saa-tiin 3-bromifluoriasetyyli-5-metoksi-indolia (8,1 g, 67 %:n saanto); sp = 184 - 185°C; NMR (asetoni-d6) 6 3,87 (s, 3H), 6,80-7,03 (m, 2H), 7,03 (d, J = 50 Hz, 1H, 7,45 (d, J = 8Hz, 1H), 7,87 (d, J = 25 2Hz, 1H), 8,27-8,40 (m, 1H), 11,07 (levea s, 1H). Esimerkki 2 1-(t-butyloksikarbonyyli)-3-bromifluoriasetyyli- 5-metoksi-indoli
Hyvin sekoitettuun liuokseen, joka sisaisi 3-bro-30 mifluoriasetyyli-5-metoksi-indolia (7,5 g, 26,22 mmol) ja 4-dimetyyliaminopyridiinia (0,24 g, 2,62 mmol) 150 ml:ssa tetrahydrofuraania (THF), lisattiin tipoittain di-t-bu-tyylidikarbonaattia (6,3 g, 28,9 mmol) huoneenlåmpotilas-sa ja annettiin reagoida yhden tunnin ajan. THF ja t-bu-35 tanoli haihdutettiin syntyneesta seoksesta ja raakatuo- li 15 90 531 tetta sekoitettiin dietyylieetterissa yhden tunnin ajan. Tuote kerattiin talteen suodattamalla ja uudelleenkitey-tettiin asetonista, jolloin saatiin l-(t-butyloksikarbon-yyli)-3-bromifluoriasetyyli-5-metoksi-indolia; (9,11 g, 5 90 %:n saanto); sp 165 - 166°C, NMR (asetoni-d6) δ 1,70 (s, 9H), 3,85 (s, 3H), 6,83-7,13 (m, IH), 7,01 (d, J = 50Hz, IH), 7,63-8,17 (m, 2H), 8,47-8,63 (m, IH).
Esimerkki 3 10 4-etyylikarboksylaatti-5-bromifluorimetyyli-5-(5- metoksi-l-t-butyloksikarbonyyli-indoli)-2-oksatso-liini
Etyyli-isosyaaniasetaatti (2,64 g, 23,32 mmol) ja Cu20 (150 mg) lisattiin liuokseen, joka sisalsi l-(t-bu-15 tyloksikarbonyyli)-3-bromi-fluoriasetyyli-5-metoksi-indo- lia (9 g, 23,32 mmol) 300 mlrssa THF:åa, ja sekoitettiin huoneeniampcitilassa 18 tunnin ajan. Poistettiin THF, li-sattiin 200 ml dietyylieetteria ja sekoitettiin 0,5 tunnin ajan. Seos suodatettiin ja suodoksen annettiin kulkea 20 seliittipylvaan 13pi kuparisuolojen poistamiseksi. Di- etyylieetteri poistettiin, jolloin saatiin 4-etyylikar-boksylaatti-5-bromifluorimetyyli-5-(5-metoksi-l-t-buty-loksikarbonyyli-indoli)-2-oksatsoliinia (8,2 g, 70,5 %:n saanto) tahnamaisena kiinteané aineena, 3 isomeeria 25 (2E-1Z: 52-48), NMR (CDCL3) 6 0,80 ja 0,83 (2t, J = 7Hz, 3H E-isomeereis-ta) 1,37 (t, J = 7Hz, 3H Z-isomeereista) 1,63 (s, 9H), 3,37-3,97 (m, 2HE-isomeereista) 3,82 (s, 3H), 4,34 (q, J = 2Hz, 2H Z-isomeereista) 5,05-5,30 (m, IH, 5,95-8,17 30 (m, 7H).
Esimerkki 4
Etyyli-2-formyyliamino-3-(5-metoksi-l-t-butyloksi-karbonyyli-indoli)-4-fluori-3-butenoaatti Liuokseen, joka sisålsi 4-etyylikarboksylaatti-5- 35 bromifluorimetyyli-5-(5-metoksi-l-t-butyloksikarbonyyli- 16 90 531 indoli)-2-oksatsoliinia (2,77 g, 5,55 mmol) 50 ml:ssa N,N-dimetyyliformamidia, 0°C:ssa tipoittain tri-fluorietikkahappoa (0,43 ml, 5,57 mmol). 15 minuutin ku-luttua lisSttiin sinkkivillaa (1,09 g, 16,6 mmol) ja se-5 koitettiin huoneenlåmpotilassa 24 tunnin ajan. Seos suo-datettiin ja suodos kaadettiin 200 ml:aan vettå. Etyyli- 2-formyyliamino-3-(2-t-butyloksikarbonyyli-indoli)-4-fluori-3-butenoaatin (E/Z)-isomeerit uutettiin 200 ml:aan dietyylieetteria. Dietyylieetteri poistettiin vedellå pe-10 sun jaikeen. (Z)-konfiguraatiossa oleva stereoisomeeri erotettiin kromatografisesti silikaa kayttaen eluoimalla 40-% petrolieetterilia dietyylieetterissa (0,115 g, 4,9 %:n saanto). (E)-konfiguraatiossa oleva isomeeri erotettiin oksatsoliinien hydrolyysituotteista, jotka eluoi-15 tuvat sen kanssa, poistamalla liuotin, liuottamalla tuote uudelleen 20 ml:aan CH3CN:a, refluksoimalla liuosta yhden tunnin ajan bis-(trimetyylisilyyli)-asetamidin (0,47 g, 2,31 mmol) lasnaollessa, poistamalla liuotin ja kromato-grafoimalla uudelleen samoissa olosuhteissa kuin yllå 20 (0,33 g, 13,9 %:n saanto). Kokonaissaanto 18,8 % (Z/E = 26/74). Z-isomeeri (keltainen dljy), NMR(CDC13) δ 1,27 (t, J = 7H, 3H), 1,63 (s, 9H) 3,77 (s, 3H, 4,17 (q, J = 7Hz, 2H), 5,77 (d, J = 8Hz, IH), 6,47- 7,07 (m, 3H), 6,87 (d, J = 82Hz, IH), 7,50 (s, IH, 7,97 25 (d, J = 9Hz, IH), 8,13 (s, IH). E-isomeeri (kelt. oljy), NMR (CDC13) 6 1,20 (t, J = 7Hz, 3H), 1,63 (s, 9H), 3,77 (s, 3H), 4,15 (q, J = 7Hz, 2H), 5,33 (d, J = 8Hz IH), 6,57-7,03 (m, 3H), 7,42 (s, IH), 7,73 (d, J = 80Hz, IH), 7,91 (d, J = 9Hz, IH), 8,12 (s, IH).
30 Eslmerkki 5
Etyyli-2-formyyliamino-3-(5-metoksi-l-t-butyloksi-karbonyyli-indoli)-4-fluori-3-butenoaatti Kaytettiin esimerkissa 4 kuvattua menetelmaa, paitsi ettå oksatsoliineja (8,2 g, 16,43 mmol) kåsitel-35 tiin seoksella, joka sisålsi trifluorietikkahappoa I: 17 90531 (1,27 ml, 16,43 mmol) ja trifluorietikkahapon anhydridia (0,12 ml, 0,85 mmol), jolloin saatiin Z-konfiguraatiossa olevaa isomeeria (0,35 g, 5 %:n saanto) ja E-konfiguraatiossa olevaa isomeeria (1,03 g, 14,5 %:n saanto). Koko-5 naissaanto 19,5 % (Z/E = 26/74).
Esimerkkl 6 (E)-etyyli-2-formyyliamino-3-(5-hydroksi-indoli )- 4-fluori-3-butenoaatti
Sekoitettuun liuokseen, joka sisaisi 0,35 g 10 (0,83 mmol) (E)-etyyli-2-formyyliamino-3-(5-metoksi-l-t- butyloksikarbonyyli-indoli)-4-fluori-3-butenoaattia 15 ml:ssa CH2Cl2:a lisattiin, 2,5 mmoolia BBr3:a (moolinen CH2Cl2:ssa) pitåen seosta 0°C:ssa. Seoksen annettiin låm-meta huoneeniampdtilaan ja sekoitusta jatkettiin yhden 15 tunnin ajan. Lisattiin 4 ml vetta ja sekoitusta jatkettiin yhden tunnin ajan. Seos neutraloitiin lisaamaiia natriumbikarbonaatin kyliastettya liuosta ja raakatuotet-ta uutettiin jatkuvasti CH2Cl2:lla 24 tunnin ajan. Puh-distettiin kromatografisesti silikageelia kayttaen ja 20 eluoiden 10-% etanolilla CHCl3:ssa, jolloin saatiin (E)-etyyli-2-formyyliamino-3-(5-hydroksi-indoli)-4-fluori-3-butenoaattia (0,15 g, 59 %:n saanto).
NMR (CD30C) δ 1,15 (t, J = 7Hz, 3H), 4,10 (q, J = 7Hz, 2H), 5,77 (s, 1H), 6,53-7,30 (m, 4H), 6,85 (d, J = 84 Hz, 25 1H), 7,97 (s, 1H).
Esimerkki 7 (Z)-etyyli-2-formyyliamino-3-(5-hydroksi-indoli )- 4-fluori-3-butenoaatti
Kaytettiin esimerkissa 6 kuvattua menetelmaa muut-30 tamaan 0,6 g (1,43 mmol) (Z)-etyyli-2-formyyliamino-3- (5-metoksi-l-t-butyloksikarbonyyli-indoli) -4-fluori-3-bu-tenoaattia 0,37 g:ksi (Z)-etyyli-2-formyyliamino-3-(5-hydroksi-indoli)-4-fluori-3-butenoaatiksi 85 %:n saannol-la.
35 NMR (CD30D) δ 1,13 (t, J = 7Hz, 3H), 4,08 (q, J = 7Hz, 2H), 5,27 (levea s, 1H), 6,50-7,23 (m, 4H), 6,92 (d, J = 82 Hz, 1H), 7,97 (s, 1H).
18 90 531
Esimerkki 8 (E)-fluorimetyleeni-5-hydroksitryptofaani
Liuosta, joka sisålsi 0,35 g (1,1 mmol) (E)-etyyli-2-formyyliamino-3-(5-hydroksi-indoli)-4-fluo-5 ri-3-butenoaattia 4 ml:ssa dimetoksietaania (DME) ja 1 ml:ssa vettå, kåsiteltiin 53 milligrammalla (2,2 mmol) LiOH:a kahden tunnin ajan huoneenlåmpOtilassa typen alia. DME poistettiin, lisåttiin 10 ml vettå ja liuos pestiin kahdesti kåyttåen 10 ml CH2Cl2:a joka kerta. Lisåttiin 10 10 ml 4 mol/1 HCl:a vesipitoiseen liuokseen ja sekoitet-
tiin 24 tunnin ajan huoneenlåmpOtilassa typen alia. Saatu kiinteå tuote (vapaa happo) suodatettiin ja kylmåkuivat-tiin. Tuote liuotettiin 10 ml:aan isopropanolia, kåsiteltiin hiilellå, suodatettiin ja kåsitteltiin 0,23 ml:11a 15 (3,3 mmol) propyleenioksidia 24 tunnin ajan huoneenlåmpO
tilassa typen alia, saadut kiteet otettiin talteen suo-dattamalla typen alia, pestiin dietyylieetterilla ja kui-vattiin, jolloin saatiin 65 mg (E)-β-fluorimetyleeni-5-hydroksitryptofaania 22 %:n saannolla. Sp > 250°C, 20 IH NMR 360, MHz (D20) 64,54 (s, 1H), 6,86-6,98 (9M, 2H), 7,20 (d, J = 81,4 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,7 Hz, 1H) 19F NMR 338,84 MHz (DzO), CF3C02H ulkop. vert.aine 6 42,68 (dd, J = 81,0 Hz ja 3,0 Hz).
I·
Claims (2)
19 9 ί' S 31 Patenttivaatimus Menetelmå kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti kSyttOkelpoisten β-fluorimetyleeni-5-hydroksitryptofaani-5 johdannaisten ja niiden ei-myrkyllisten farmaseuttisesti hyvSksyttavien suolojen valmistamiseksi, H°\ CHF >=\ II <\ /)-x-C-CH-CO2-R1
10 I \ X NH-R2 N H (I) 15 jossa on vety tai alempi alkyyliryhmM ja R2 on vety tai formyyliryhma, tunnettu siita, etta (a) annetaan suojatun 5-hydroksi-3-bromifluoriasetyyli-indolin reagoida isosyaanietikkahappoesterin kanssa, 20 (b) annetaan saadun oksatsoliinijohdannaisen reagoida pel- kistavdn aineen kanssa seka (c) poistetaan suojaryhmSt. 20 9 Γ: 531 Fbrfarande fOr framstailning av terapeutiskt an-vSndbara B-fluormetylen-5-hydroxitryptofanderivat med 5 formeln (I) och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara salter darav, HO \ CHF >=\ II /)-Λ--C-CH-CO2-R1 . 10 v_y λ I (i) \ / NH-R2 N H 15 dar R2 ar vate eller en lagre alkylgrupp och R2 ar vate eller en formylgrupp, kannetecknat darav, att (a) en skyddad 5-hydroxi-3-bromfluoracetylindol omsatts med en isocyanattiksyraester, 20 (b) det erhållna oxazolinderivatet omsatts med ett redu cerende medel samt (c) skyddsgrupperna aviagsnas.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/053,212 US4822812A (en) | 1987-05-21 | 1987-05-21 | β-(Fluoromethylene)-5-hydroxytryptophan and derivatives and their use as prodrugs for MAO inhibition |
| US5321287 | 1987-05-21 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI882360A0 FI882360A0 (fi) | 1988-05-19 |
| FI882360A FI882360A (fi) | 1988-11-22 |
| FI90531B FI90531B (fi) | 1993-11-15 |
| FI90531C true FI90531C (fi) | 1994-02-25 |
Family
ID=21982670
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI882360A FI90531C (fi) | 1987-05-21 | 1988-05-19 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten -(fluorimetyleeni)-5-hydroksitryptofaanijohdannaisten valmistamiseksi |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4822812A (fi) |
| EP (1) | EP0291998A3 (fi) |
| JP (1) | JP2520285B2 (fi) |
| KR (1) | KR960016521B1 (fi) |
| CN (1) | CN1031222A (fi) |
| AR (1) | AR246952A1 (fi) |
| AU (1) | AU605865B2 (fi) |
| CA (1) | CA1310973C (fi) |
| DK (1) | DK169330B1 (fi) |
| FI (1) | FI90531C (fi) |
| HU (2) | HU199790B (fi) |
| IL (1) | IL86387A0 (fi) |
| NO (1) | NO172576C (fi) |
| NZ (1) | NZ224661A (fi) |
| PH (1) | PH25384A (fi) |
| PT (1) | PT87538B (fi) |
| ZA (1) | ZA883442B (fi) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5488188A (en) * | 1994-09-29 | 1996-01-30 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Process for the preparation of (E)-1-amino-2-(fluoromethylene)-4-(p-fluorophenyl)butane, novel processes for preparing an intermediate thereof, and novel intermediates thereof |
| ITRM20020255A1 (it) * | 2002-05-09 | 2003-11-10 | Polifarma Spa | Tautomero enolico dell'acido 3-indolilpiruvico, suoi sali e usi terapeutici. |
| US6972014B2 (en) * | 2003-01-04 | 2005-12-06 | Endocare, Inc. | Open system heat exchange catheters and methods of use |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2513597B2 (de) * | 1975-03-27 | 1977-06-02 | L-5-hydroxytryptophan-l-glutamatmonohydrat, verfahren zu seiner herstellung und arzneimittel | |
| US4183858A (en) * | 1977-07-01 | 1980-01-15 | Merrell Toraude Et Compagnie | α-Vinyl tryptophanes |
| FR2499076A1 (fr) * | 1981-02-02 | 1982-08-06 | Panmedica Laboratoires | Nouveaux derives de l'acide ((indol-3 yl)-3 amino-2 propionyloxy)-2 acetique, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant |
| US4454158A (en) * | 1981-06-01 | 1984-06-12 | Merrell Toraude Et Compagnie | Allyl amine MAO inhibitors |
| US4421767A (en) * | 1981-06-01 | 1983-12-20 | Merrell Toraude Et Compagnie | Compounds and methods for treating depression |
| ZA855101B (en) * | 1984-07-13 | 1986-05-28 | Merrell Dow Pharma | Fluoroallylaine derivatives |
-
1987
- 1987-05-21 US US07/053,212 patent/US4822812A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-05-15 IL IL86387A patent/IL86387A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-05-16 CA CA000566913A patent/CA1310973C/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-16 ZA ZA883442A patent/ZA883442B/xx unknown
- 1988-05-16 AR AR88310862A patent/AR246952A1/es active
- 1988-05-17 AU AU16347/88A patent/AU605865B2/en not_active Ceased
- 1988-05-17 NZ NZ224661A patent/NZ224661A/xx unknown
- 1988-05-18 PH PH36944A patent/PH25384A/en unknown
- 1988-05-19 FI FI882360A patent/FI90531C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-05-19 KR KR1019880005872A patent/KR960016521B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1988-05-19 PT PT87538A patent/PT87538B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 HU HU882617A patent/HU199790B/hu not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 EP EP88108125A patent/EP0291998A3/en not_active Withdrawn
- 1988-05-20 JP JP63122187A patent/JP2520285B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1988-05-20 DK DK278388A patent/DK169330B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 NO NO882240A patent/NO172576C/no not_active IP Right Cessation
- 1988-05-20 CN CN88103199A patent/CN1031222A/zh active Pending
- 1988-05-20 HU HU89172A patent/HUT50117A/hu unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU199790B (en) | 1990-03-28 |
| CA1310973C (en) | 1992-12-01 |
| EP0291998A3 (en) | 1989-01-25 |
| NZ224661A (en) | 1990-08-28 |
| HUT50117A (en) | 1989-12-28 |
| AR246952A1 (es) | 1994-10-31 |
| FI882360A0 (fi) | 1988-05-19 |
| HUT47905A (en) | 1989-04-28 |
| AU605865B2 (en) | 1991-01-24 |
| IL86387A (fi) | 1992-12-01 |
| NO882240L (no) | 1988-11-22 |
| JP2520285B2 (ja) | 1996-07-31 |
| EP0291998A2 (en) | 1988-11-23 |
| FI90531B (fi) | 1993-11-15 |
| US4822812A (en) | 1989-04-18 |
| PT87538B (pt) | 1992-09-30 |
| DK278388D0 (da) | 1988-05-20 |
| PT87538A (pt) | 1989-05-31 |
| DK169330B1 (da) | 1994-10-10 |
| CN1031222A (zh) | 1989-02-22 |
| ZA883442B (en) | 1988-11-16 |
| DK278388A (da) | 1988-11-22 |
| NO172576B (no) | 1993-05-03 |
| KR880013891A (ko) | 1988-12-22 |
| JPS63303965A (ja) | 1988-12-12 |
| FI882360A (fi) | 1988-11-22 |
| NO882240D0 (no) | 1988-05-20 |
| NO172576C (no) | 1993-08-11 |
| AU1634788A (en) | 1988-11-24 |
| PH25384A (en) | 1991-06-03 |
| IL86387A0 (en) | 1988-11-15 |
| KR960016521B1 (ko) | 1996-12-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US5135950A (en) | Stable polymorphic form of (e)-n,n-diethyl-2-cyano-3-(3,4-dihydroxy-5-nitrophenyl)acrylamide and the process for its preparation | |
| FI78684B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara cis, endo-2-azabicyklo-/5.3.0/-dekan-3- karboxylsyraderivat och mellanprodukter. | |
| WO2008044656A1 (fr) | Dérivé d'imidazolidinone | |
| US4421767A (en) | Compounds and methods for treating depression | |
| FI90531C (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten -(fluorimetyleeni)-5-hydroksitryptofaanijohdannaisten valmistamiseksi | |
| US4346110A (en) | Method for treating depression | |
| US4183858A (en) | α-Vinyl tryptophanes | |
| US4879305A (en) | Use of β-(fluoromethylene)-5-hydroxytryptophan and derivatives as prodrugs and mao inhibition | |
| NZ187538A (en) | 2-amino-2-halomethyl-3-phenylpropionic acid derivatives | |
| EP0066518B1 (en) | Compounds and methods for treating depression | |
| AU626640B2 (en) | Indole derivatives | |
| JPS6334145B2 (fi) | ||
| US4192881A (en) | Carboxyalkylacyl substituted imidazolylamino acids | |
| US4207342A (en) | Relieving hypertension with carboxyalkylacylamino acids | |
| GB1591120A (en) | Derivatives of a-amino benzimidazole-5-propanoic acid their preparation and compositions containing them | |
| JPS6223753B2 (fi) | ||
| NO801209L (no) | R fremgangsmaate ved fremstilling av alfa-halomethylaminosyre | |
| BE870086A (fr) | Alpha-halogenomethylamines, leur preparation et leur utilisation | |
| JPH03376B2 (fi) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: MERRELL DOW PHARMACEUTICALS INC. |