HU199790B

HU199790B - Process for producing beta-/fluoromethylene/-5-hydroxy-tryptophan derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Info

Publication number: HU199790B
Application number: HU882617A
Authority: HU
Inventors: Ian A Mcdonald; Michael G Palfreyman; Jean-Noel Collard
Original assignee: Merrell Dow Pharma
Priority date: 1987-05-21
Filing date: 1988-05-20
Publication date: 1990-03-28
Also published as: KR880013891A; AU605865B2; IL86387A0; EP0291998A2; AU1634788A; NZ224661A; NO882240L; HUT50117A; FI90531C; JP2520285B2; AR246952A1; NO882240D0; NO172576B; PH25384A; US4822812A; EP0291998A3; FI882360A; DK278388D0; IL86387A; KR960016521B1

Description

A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képletű β-Cfluor- metilén)-5-hidroxi-triptofán-származékok és az ezeket hatóanyagként tartalmazó antidepresszáns hatású gyógyszerkészítmények előállítására.

A vegyületeket felölelő vegyületcsalád egyes tagjait mint ismert monoamin oxidáz inhibitorokat (MAO inhibitorok) több mint 20 éve használják a pszichiátriában a depresszió kezelésére. Az USA-ban jelenleg MAO inhibitorként a depresszió kezelésére a tranylcypromint, phenelzint és az izocarboxazidot használják. A MAO inhibitorokat és más pszichiátriai rendellenességek, így például a fóbiás szorongásos állapotok kezelésében is alkalmazzák. Sőt, egy másik MAO inhibitor, a pargylin, a magas vérnyomás kezelésében használatos.

Általános elképzelés szerint a MAO inhibitorok azáltal hatásosak bizonyos pszichiátriai rendellenességek, így a depresszió kezelésében, hogy megnövelik egy vagy több biogén monoamin koncentrációját a központi idegrendszerben. Lásd például R.J. Baldessarini „Drugs and the treatment of Psychiatric Disorders” (Ch. 19, p. 427-30, Goodman and Gillman’s The Pharmacologial Basis of Therapeutics, 6. kiadás, 427-30 oldal, 1980. New York) című közleményét.

A monoamin-oxidáz enzim (MAO) fontos szerepet játszik a monoaminok metabolitikus szabályozásában, mivel oxidatív dezamineződésen keresztül katalizálja a monoaminok biodegradációját. A MAO gátlásakor, a monoaminok degradációja megáll és az eredmény: a monoaminok fiziológiás funkcióiknak jobban eleget tudnak tenni. A MAO enzimnek az alábbi fiziológiailag aktív monoaminok ismert szubsztrátjai:

a) az úgynevezett „neurotranszmitter” monoaminok, így a katecholaminok (például a norepinefrin, doparnin) és az 5-hidroxi- triptamin;

b) az úgynevezett „nyom” aminok (például a triptamin, o-tiramin, fenetil-amin, tele-N-metilhisztamín); és

c) tiramin.

A MAO inhibitoroknak a depresszió kezelésében való alkalmazhatósága korlátozott, mivel ezeknek a szereknek a beadása bizonyos élelmiszerek vagy gyógyszerek olyan farmakológiai hatását ébresztheti fel, amely veszélyes és néha halálos effektusokhoz vezethet. Például, a MAO inhibitorokat szedő betegeknek óvakodnia kell a magas tiramintartalmú élelmiszerek - ilyen a sajt - fogyasztásától, mivel a MAO inhibitor blokkja a tiramin metabolitikus degradációját a bélben és a májban, aminek következménye a magas tiraminszint, majd a katecholaminok felszabadulása a perifériás rendszerben és végül komoly hipertenzió. A MAO inhibitornak a sajt elfogyasztása következtében megemelkedő tiraminszint vémyomásfokozó hatására fellépő potenciálódását és az ezáltal létrejövő magas vérnyomásos epizódot „sajt reakció”-nak vagy „sajt effektusának nevezik. Sőt, a közönséges MAO terápiában résztvevő pácienseknek nem adhatók direkt-ható szimpatikus működést fokozó gyógyszerek (vagy azok prekurzorai), amelyek önmagukban MAO szubsztrátok (például ilyen a dopamin, epinefrin, norepinefrin vagy az L-dopa) vagy indirekt-ható szimpatikus működést fokozó gyógyszerek (például amfetaminok vagy érszűkítőt tartalmazó szénanátha gyógyszerek, illetve fogyasztószerek). Az indirekt-ható szimpatikus működést fokozó gyógyszerek vémyomásfokozó hatásának feltámadása különösen erőteljes. Ez azért van, mert az ilyen gyógyszerek főleg perifériásán hatnak felszabadítva a katecholaminokat az idegvégződésekben és a felszabadult katecholaminok koncentrációja veszélyesen megemelkedik, ha metabolikus degradációjukat a MAO enzim blokkolja.

A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol

Rl jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkil- csoport;

R2 jelentése hidrogénatom vagy formil-csoport előállítására.

Az (I) általános képletű vegyületek esetében a „rövidszénláncú alkil-csoport” kifejezés 1-4 szénatomos egyenes- vagy elágazó láncú alkil-csoportot, így metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, szek-butil- és terc-butil-csoportot jelent. A „formil-csoport” kifejezés HCO-képletű csoportot jelent.

Az (I) általános képletű vegyületek esetében előnyösek az Rí helyén hidrogénatomot, metil- és etilcsoportot, R2 helyén pedig hidrogénatomot tartalmazó vegyületek.

Az (Γ) általános képletű vegyületek in vivő prekurzorai (vagy „prodrug”-jai) bizonyos anyagoknak, amelyek a MAO enzim irreverzibilis inhibitorai, és ezek a vegyületek a pszichiátriában a depresszió kezelésében használatosak. Az (I) általános képletű vegyületek nem irreverzibilis inhibitorai a MAO enzimnek in vitro. Az irreverzibilis in vivő MAO gátlás fellépése és az entidepresszáns hatás elérése céljából az (I) általános képletű vegyületeket át kell alakítani egy új aktív metabolittá, s ez a (Π) képletű β-fluor-metilén-5-hidroxi-triptamin.

Az (I) általános képletű vegyületek in vivő átalakítása a (II) képletű aktív metabolittá dekarboxilezési reakción keresztül megy végbe, ezt a reakciót egy enzim, az „aromás L-aminosav dekarboxiláz” enzim (AADC) katalizálja. Az AADC ismert módon különböző biológiailag fontos aminosavakat (mint amilyen az L- dopa, m-tirozin, fenil-alanin, triptofán és 5hidroxi-triptofán) dekarboxilez, a megfelelő monoaminok keletkezése közben. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, amelyek karbonsavészter vagy formil-szubsztituált amin formában vannak, nem szubsztrátjai az AADC-nek. így, mielőtt a dekarboxilezés végbemehetne, az észter vagy amid funkciókat in vivő hidrolizáljuk akár enzimatikusan, akár nemenzimatikusan, s ily módon megkapjuk az Rí és R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet.

Mivel az AADC az agyi és extracerebrális szövetekben van jelqp, valamely (I) általános képletű vegyület dekarboxileződése a megfelelő (II) képletű metabolit keletkezése közben cerebrálisan és extracerebrálisan egyaránt végbemegy. Az extracerebrálisan létező vegyület mennyisége megnövelhető, ha az (I) általános képletű vegyületet olyan vegyülettel kombinálva adjuk be, amely előnyösen az extracerebrális AADC inhibiciójára képes. így, ha valamilyen extracerebrális inhibitorral együtt adjuk be, az (I) általános képletű vegyületek ,Jiely-irányított” vagy „helyszelektív” („site-directed”, „site-selective”) MAO gátlást mutatnak, amely gátlás inkább az agyi, mint az extracerebrális szövetekben jön létre.

HU 199790 Β

Összehasonlítva valamilyen (I) általános képletű vegyület egyedül vagy egy extracerebrális AADC-vel együtt történő beadását, az utóbbi esetben kevesebb vegyület beadásával érhető el farmakológiailag jelentősen előnyös agyi MAO aktivitásra gyakorolt hatás. Sőt, ez a hatás úgy érhető el, hogy sokkal kisebb lesz a „sajt effektus”-ra való egyéb, az extracerebrális MAO gátlással kapcsolatos perifériás komplikációra való hajlam.

Az (1) általános képletű vegyületekkel kombinálva alkalmazható megfelelő AADC inhibitorok a szakbember számára jól ismertek. Kompetitív és irreverzibilis inhibitorok egyaránt használhatók. Az alkalmazott dózisoknál az AADC inhibitorok gyakorlatilag extracerebrálisan gátolja az AADC-t anélkül, hogy agyi AADC gátló hatás mutatkoznék. Az (I) általános képletű vegyületekkel együtt alkalmazott AADC inhibitorok lehetnek a carbidopa és beserazid, amely vegyületek használhatók a Parkinsonizmus kezelésében alkalmazott exogén L-dopa perifériás dekarboxilezésének blokkolására is. Egyéb megfelelő AADC inhibitorok például a 2- amino-2-(mono- vagy di-fluor-metil)-3-(mono- vagy di-hidroxi- feniljpropionsavak és hasonló vegyületek, amelyeket a 868, 881 és 882, 105 számú belga szabadalmi leírások ismertetnek. Előnyös ilyen hatású vegyületek a carbidopa és benserazid.

Az (I) általános képletű vegyületeket az A reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő.

Az általános képletekben Bi valamilyen aromás hidroxil- csoport védőcsoportja, B2 heterociklusos amin védőcsoportja lehet és Y rövidszénláncú alkilcsoport, melynek jelentése az előzőekben megadott. A Bi és B2 védőcsoportok bármilyen, az aromás hidroxil-csoportok és a heterociklusos amino-csoportok védésénél használt csoportok lehetnek, amelyek könnyen eltávolithatók úgy, hogy nem következnek be mellékreakciók, így például polimerizáció. Megfelelő Bi védőcsoportok lehetnek az 1-6 szénatomos alkil-, tetrahidropiranil-, metoxi-metil-, metoxi-etoximetil-, tere- butil-, benzil- és trifenil-metil-csoportok.

1-6 szénatomos alkil-csoportként 1-6 szénatomos telített egyenes láncú, elágazó vagy gyűrűs konfigurációjú aíkil-csoportok szerepelhetnek. Előnyösek az enyhe reakciókörülmények között eltávolítható védőcsoportok. Legelőnyösebb Bi védőcsoport a metilcsoport. Megfelelő B2 védőcsoportok a p-toluolszulfonil-(tozil-), benzolszulfonil-, benzil-oxi-karbonil-, (szubsztituált)- benzil- oxi-kaibonil- (például a p-klór-, ρ-bróm-, p-nitro-, ρ-metoxi-, 2,4-diklór- és 2,6-diklór-származékok), terc-butil-oxi-karbonil- (Boc), terc-amil-oxi-karbonil-, izopropil-oxi-karbonil-, 2-(pbifenil)-izopropil-oxi-karbonil-, allil-oxi-karbonil-, ciklopentil-oxi-karbonil-, ciklohexil-oxi-karbonil- és adamantil- oxi-kaibonil-csoport. Előnyös heterociklusos amin védőcsoport a terc-butil-oxi-karbonil-csoport (Boc), amelyet di-(terc-butil)- dikaibonátos reakcióval vihetünk be. A különböző Bi és B2 blokkoló csoportok kiválasztása és alkalmazása a szakember számára nyilvánvaló. Y esetében előnyös az etilcsoport.

Az A reakcióvázlat szerint a 3 kiindulási anyagot, például az 5- metoxi-indolt, bróm-fluor-acetil-kloriddal kondenzáljuk, Bergman módszere szerint [J. Heterocyclic Chem., 7, 1071 (1970)] eljárva. A brómfluor-acetil-kloridot Midleton eljárásával [J. Org. Chem., 44, 2291 (1971)] állítjuk elő.

Az így kapott 4 5-szubsztituált 3-bróm-fluor-acetil-indolt egy megfelelő blokkoló szerrel tovább reagáltatjuk a b reakciólépésben az 5 vegyület keletkezése közben, amelyben a gyűrűs aminocsoport védett. Az 5 vegyület esetében a Boc származék előnyös: azt úgy kapjuk meg, ha a 4 vegyületet di- (t-butil)dikarbonáttal reagáltatjuk katalitikus mennyiségű pdimetil-amino-piridin (DMAP) jelenlétében, Grehn és Ragnarsson módszere [Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 23, 296 (1984)] szerint eljárva.

A 6 képletű oxazolin-származékokat úgy kapjuk meg, hogy az 5 vegyületet a c reakciólépésben valamilyen megfelelő izociano- ecetsav-észterrel reagáltatjuk lényegében Heinzer és Bellus [Helv. Chim. Acta, 64, 2279 (1981)] módszere szerint eljárva. Az izociano-acetátot úgy kell kiválasztani, hogy a kívánt karbonsavésztert nyerjük. Előnyös az izociano-ecetsav-etilészter alkalmazása. Mivel a 6 oxazolinok viszonylag bomlékonyak, előnyös tisztítási módszer a c reakciólépés reakcióelegyének szárazra párolása, majd 6 újra feloldása dietil-éterben, amelyben 5 lényegében oldhatatlan marad és az éteres oldat celiten való átbocsátása.

A d reakciólépésben 6 reduktív eliminációját végezzük, ekkor a 7P-(f]uor-metilén)-triptofán-származék Z- és E-izomerjeinek keverékét kapjuk. A redukciót úgy előnyös végrehajtani, hogy a 6 vegyületet trifluor-ecetsavval (TFA) vagy TFA és trifluor- ecetsavanhidrid 20:1 arányú keverékével előkezeljük, majd cinkkel reagáltatjuk. A Z- és E-izomerek-keverékét a d reackiólépésben keletkező melléktermékektől szilikagélen oszlopkromatográfiásan különítjük el, de előzőleg a melléktermékeket szililezzük oly módon, hogy a d reakciólépés reakciótermékét bisz(trimetil- szilil)-acetamiddal (BSA) kezeljük.

Az (E/Z)-p-(fluor-metilén)triptofán-származékok Bi és B2 védőcsoportjait az e reakciólépésben eltávolítjuk, így megkapjuk az (la) P-(fluor-metilén)-5hidroxi-triptofán (E/Z)-N- formilésztert. Az aromás alkoholok és a gyűrűs aminok védőcsoportjainak eltávolításánál szokásosan használt reakciókörülményeket alkalmazhatjuk. Ezek a reakciókörülmények a különféle védőcsoportok esetében jól ismertek az irodalomban. Olyan reakciókörülményeket előnyös választani, amelyeknél a reakciópartnerek vagy a termék minimális bomlást szenved. Azon esetben, amikor Bi jelentése metil- és B2 jelentése Boc-csoport, előnyös módszer az e reakciólépésben, ha 7-et bórtribromiddal reagáltatjuk, majd vízzel hidrolizáljuk.

Az észtert az f reakciólépésben karbonsavvá hidrolizáljuk. A hidrolízishez olyan bázist alkalmazunk, amely elég reakcióképes az észter elhidrolizálásához, ugyanakkor eléggé enyhe ahhoz, hogy ne károsítsa túlságoan a reagálószert vagy a terméket. Az Eizomer elhidrolizálásához előnyös bázis a lítium-hidroxid, körülbelül kétszeres mólkoncentrációban véve az észterhez viszonyítva. A hidrolízist előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Ilyen körülmények között az (la) Z izomer elbomlik. A reakciókörülmények gondos optimalizálásával (így az alkalmazott bázis, reakcióhőmérséklet, reakcióidő, oldószer gondos megválasztásával) a szakirodalomban ismert módon állíthatjuk elő az (lb) Z-izomert.

Az (lb) képletű vegyületeket a g reakciólépésben az (Ic) képletű (E/Z-p-(fluor-metilén)-5-hidroxi-trip3

HU 199790 Β tofánná alakítjuk oly módon, hogy (Ib)-t valamilyen protikus savval, majd propilén-oxiddal kezeljük. Előnyösen sósavat alkalmazunk körülbelül 2N végsó koncentrációban, s a reakciót szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Az így keletkezett (Ic) képletű (E/Z)p-(fluor-metilén)-5- hidroxi-triptofánná alakítjuk oly módon, hogy (Ib)-t valamilyen protikus savval, majd propilin-oxiddal kezeljük Előnyösen sósavat alkalmazunk körülbelül 2N végső koncentrációban, és a reakciók szobahőmérsékleten hajtjuk végre. Az így keletkezett (Ic) képletű (E/Z)-P-(fluor-metilén)-5-hidroxi-triptofánt tovább reagáltatjuk, s ismert reakciókban különféle észtereket, a-N-szubsztituált-származékokat képezünk belőlük.

Az (I) képletű vegyületeket 5-metoxi-3-acetil-indolból kiindulva is előállíthatjuk egy Wittig-típusú reakcióban, McDonald és társai módszere [Bioorg. Chem. 14, 103 (1986)] szerint. így eljárva főleg a (E)-konfigurációjú (1) vegyület keletkezik.

A szakember számára nyilvánvaló, hogy az (I) képletű vegyületek viselhetnek olyan szubsztituenseket is, amelyek in vivő enzimatikusan vagy nem-enzimatikusan képesek lehasadni, s ilymódon in vivő létrejönnek az (I) általános képletű vegyületek. Például, az (I) képletű vegyületek aromás hidroxil-csoportját átalakíthatjuk rövidszénláncú alkil-karbonsavészterré; az amino- csoportot rövidszénláncú alkilkarbonsavamiddá; a karbonsav- csoportot átalakíthatjuk amino-csoportot vagy rövidszénláncú alkil-szubsztituált amino-csoportot magában foglaló amiddá. Az szintén nyilvánvaló a szakember számára, hogy az olyan (I) képletű származékok, amelyek ilyen szubsztituenseket tartalmaznak az aromás-hidroxil-karbonsav vagy amino-csoportokon, in vivő MAO gáltó hatással rendelkeznek és alkalmasak a depresszióban szenvedő páciensek kezelésére. Ezért az ilyen származékok az (I) képletű vegyületek ekvivalenseinek tekinthetők a találmány oltalmi körét tekintve.

Mivel az (I) képletű vegyületek aszimmetrikus szénatomot tartalmaznak, lehetségesek enantiomerek, s a találmány szerinti vegyületek tiszta enantiomer formában vagy enantiomerkeverék, vagyis racemát formában egyaránt létezhetnek.

Az (I) képletű vegyületek lézetheznek olyan formában is, ahol a fluor szubsztituens cisz- vagy transz-állásban van az indol- csoporthoz viszonyítva, így tehát a találmány szerinti vegyületek tiszta cisz vagy tiszta transz formában vagy ezek keverékének formájában létezhetnek.

A (II) képletű vegyületek enzimatikus úton állítnak elő oly módon, hogy az (Ic) képletű vegyületet AADC-vel hozzuk érintkezésbe, az irodalomban jól ismert standard körülmények között. A (II) képletű vegyületek kémiai úton is előállíthatók, a 4 454 158 számú USA-beli szabadalmi leírásban ismertetett módszerrel analóg módon.

Az (I) képletű vegyületeket depresszióban szenvedő betegek gyógyításában vagy olyan betegek gyógyításában alkalmazhatjuk, akiknek kezelésében agyi MAO-gátlás elérésére van szükség. A szükséges effektív dózis a depresszió klinikai szimptómáitól függ és az alkalmazott vegyülettől, a betegség komolyságától és természetétől, valamint a kezelendő személytől függően változhat. Általában, orális vagy parenterális beadás esetén hatásos eredmények érhetők el körülbelül 20-200 mg/napi dózis alkalmazásával. A terápiát alacsonyabb dózisokkal célszerű kezdeni, majd a kívánt hatás eléréséig emelni.

Ha az (I) képletű vegyületeket valamilyen AADC inhibitor effektív dózisával együtt adjuk be, az (I) általános képletű vegyületek effektív dózisa alacsonyabb mint az AADC inhibitor nélkül lenne.

Az AADC inhibitor effektív dózisa olyan kell legyen, hogy a vegyület AADC katalizált dekarboxilezését extracerebrálisan lényegében blokkolja anélkül, hogy az agyban blokkolná az AADC katalizált dekarboxilezést. Az effektív dózis ezenkívül változik a szóbanforgó vegyülettől és a beadott antidepresszáns „prodrug” dózisától függően is. Általánosságban elmondhatjuk, hogy carbidopával és benseraziddal orális vagy parenterális úton hatásos eredmények érhetők el körülbelül 50-500 mg/nap, előnyösen körülbelül 50-250 mg/nap dózisoknál. A fent leírt 2-halo- metilezett 2-amino-3-(szubsztituált fenil)-propionsavakkal hatásos eredmények orális vagy parenterális beadás esetén körülbelül 0,1 mg-1000 mg/nap dózisoknál érhetők el. Például, 2- amino-2-difluor-metil-3(3’,4’-dihidroxi-fenil)propionsavval hasonló vegyületekkel, mint amilyen a 2,3-dihidroxi-fenil izomer, az effektív dózis körülbelül 0,1-50 mg/nap, előnyösen körülbelül 0,5-10 mg.

Az AADC inhibitort beadhatjuk az (I) képletű vegyületteí egyidejűleg, vagy azt megelőzően. Ha az (I) képletű vegyület előtt adjuk be az AADC inhibitort, akkor ezt 4 órával az (I) képletű vegyület beadása előtt kell beadni. A pontos dózismennyiség a beadás útjáról és a kezelt beteg állapotának komolyságától függ.

Ha az (I) képletű vegyületeket valamilyen AADC inhibitorral együtta adjuk be, ez történhet két különböző készítmény formájában, ahol a készítmények külön-külön tartalmazzák a két hatóanyagot, de beadhatjuk olyan készítmény formájában is, ahol a készítmény a két hatóanyagot együtt tartalmazza. Ez utóbbi esetben a hatóanyagok mennyisége a szóbanforgó alkalmazott vegyietektől függ.

A találmány szerinti vegyületeket különbözői módokon adhatjuk be a kívánt hatás elérése céljából. A vegyületeket beadhatjuk önmagukban vagy gyógyászatilag alkalmazható hordozókkal vagy adalékanyagokkal együtt. Ez utóbbiak aránya és milyensége a kiválasztott vegyület oldhatóságától és kémiai tulajdonságaitól, a beadás módjától és egyéb standard gyógyászati gyakorlattól függ. A vegyületeket orálisan szilárd dózisformákban, így például kapszulák, tabletták, porok formájában, vagy folyékony formákban, így például oldatok vagy szuszpenziók formájában adhatjuk be. A vegyületeket beadhatjuk parenterálisan is, steril oldatos vagy szuszpenziók injekciós formájában. A szilárd orális dózisfonnák közönségesen alkalmazott adalékanyagokat, így például laktózt, szacharózt, magnézium-stearátot, gyantákat, stb. tartalmazhatnak. A folyékony orális dózisformák tartalmazhatnak különböző ízesítő, színező, konzerváló, stabilizáló, szolubilizáló vagy szuszpendáló szereket is. A parenterális készítmények steril vizes vagy nem-vizes oldatok vagy szuszpenziók lehetnek amelyek különböző konzerváló, stabilizáló, szolubilizáló vagy szuszpendáló szereket, továbbá puffereket tartalmazhatnak. Szükség esetén izotoniás adalékanyagokat, így sót vagy glükózt is adhatunk az oldatokhoz.

HU 199790 Β

A beadott hatóanyag mennyisége változó és bármilyen hatásos mennyiség lehet A találmány szerinti vegyűletek egységdózisai például körülbelül 10 pg100 mg hatóanyagot tartalmazhatnak és szükség szerint naponta egyszer vagy többször adhatók be.

Az „egységdózis forma” egyszeres vagy többszörös dózisformát jelent, amely a hatóanyag egy mennyiségét tartalmazza gyógyászatilag alkalmazható hordozókkal vagy adalékanyagokkal összekeverve; ez a hatóanyagmennyiség olyan kell legyen, hogy egy vagy több ilyen egységre van szükség az egyszeri beadáshoz.

A találmány oltalmi körében tartoznak az (I) képletű vegyületet valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hoidozó- vagy adalékanyaggal együtt tartalmazó gyógyszerkészítmények is.

A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) képletű vegyület mellet valamilyen aromás L-aminosav dekarboxiláz inhibitor hatásos mennyiségét, valamint gyógyászatilag alkalmazható hordozó- vagy adalékanyagokat tartalmazó gyógyszerkészítmények is. Előnyös AADC inhibitorok a benserazid, carbidopa és valamilyen 2-amino-3-(mono- vagy dihidroxi-fenil)propionsav.

A gyógyszerkészítményeket önmagukban ismert módon állítjuk elő. A hordozó vagy adalékanyag lehet szilárd, félszilárd vagy folyékony anyag, amely a hatóanyag közege, vagy mellette töltőanyag lehet A gyógyszerkészítmény enterális vagy parenterális beadásra alkalmas, amelyet a betegnek tabletták, kapszulák, kúpok, oldat, szuszpenziók, stb. formájában adhatunk be.

A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik anélkül, hogy igényünket ezekre a példákra korlátoznánk.

1. példa

3-bróm-fluor-acetil-5 -metoxi-indol

7,42 g (42,4 mmól) bróm-fluor-acetil-kloridot cseppenként 6,22 g (42,3 mmól) 5-metoxi-indol és 3,4 ml (42,3 mmól) piridin 50 ml dioxánban készült oldatához adjuk erőteljes keverés közben 0 ’C hőmérsékleten. Ezután eltávolítjuk a hűtőfiirdőt és az elegyet 1 óra hosszat keverjük. Ezt követőleg a reakcióelegyet 150 ml vízbe öntjük és további 1/2 óra hosszat keverjük. A kapott elegyet átszűrjük és az így nyert nyers terméket etanolból átkristályosítjva

8,1 g 3-bróm-fluor-acetil-5-metoxi-indolt kapunk.

Termelés: 67 %.

OLvadáspont: 184-185 ‘C.

NMR (aceton-de) d 3,87 (s, 3H), 6,80-7,03 (m,2H), 7,03 (d, J=50 Hz, 1H), 7,45 (d, J=8 Hz, 1H), 7,87 (d, J=2 Hz, 1H), 8,27-8,40 (m, 1H), 11,07 (széles s, 1H).

2. példa

-(terc-Butil-oxi-karbonil)-3 -bróm-fluor-acetil-5-metoxi-indol

7,5 g (26,22 mmól) 3-bróm-fIuor-acetil-5-metoxiindol és 0,24 g (2,62 mmól) 4-dimetil-amino-piridin 150 ml tetrahidrofuránban készült oldatához cseppenként 6,3 g (28,9 mmól) di-(terc-butil)- dikarbonátot adunk szobahőmérsékleten és 1 óra hosszan hagyjuk a reakciót végbemenni. Elpárologtatjuk a tetrahidrofuránt és a terc-butanolt, és a kapott nyers terméket dietil-éterben 1 óra hosszat keverjük. A terméket szűréssel összegyűjtjük és acetonból átkristályosítjuk; így 9,11 g l-(terc-butil-oxi-karbonil)-3-bróm- fluoracetil-5-metoxi-indolt kapunk.

Termelés: 90 %.

Olvadáspont: 165-166 ’C.

NMR (aceton-de) d 1,70 (s, 9H), 3,85 (s, 3H),

6,83-7,13 (m, 1H), 7,01 (d, J=50 Hz, 1H), 7,63-8,17 (m, 2H), 8,47-8,63 (m, 1H).

3. példa

5-Bróm-fluor-metil-5-(5-metoxi-I-terc-butil-oxi-karbonil-indol)- 2-oxazolin-4-karbonsav-etil-észter

2,64 g (23,32 mmól) etil-izociano-acetátot és 150 mg réz-oxidot (Cu₂O) adunk 9 g (23,32 mmól) 1 -(terc-butil-oxi-karbonil)- 3-brt5m-fluor-acetil-5-metoxi-indol 300 ml tetrahidrofuránban készült oldatához, s a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 óra hosszat keverjük. Eltávolítjuk a tetrahidrofuránt, 200 ml dietil-étert adunk a maradékhoz és 0,5 órán át keverjük. Az elegyet szűrjük, a szűrletet egy celites oszlopon bocsátjuk át a rézsók eltávolítása céljából. A dietil-éter eltávolítása után 8,2 g cím szerinti vegyületet kapunk, pasztaszerű szilárd anyag formájában, amely 3 izomer keveréke.

Termelés: 70,5 %.

(2E-1Z: 52-48), NMR (CDCL3) δ 0,80 és 083 (2t, J=7 Hz, 3H: E izomerek), 1,37 (t, J=7 Hz), 3H: Z izomer), 1,63 (s, 9H), 3,37-3,97 (m, 2H: E izomerek), 3,82 (s, 3H), 4,34 (q, J=2 Hz, 2H: Z izomer), 5,05-5,30 (m, 1H), 5,95-8,12 (m, 7H).

4. példa

2-Formil-amino-3-(5-metoxi-l-terc-butil-oxi-karbonil-indol)-4- fluor-3-buténsav-etil-észter

A 3. példában kapott vegyület 2,77 g-jának (5,55 mmól) 50 ml Ν,Ν- dimetil-formamidban készült oldatához 0 ’C-on, cseppenként 0,43 ml (5,57 mmól) trifluor-ecetsavat adunk. 15 perc után 1,09 g (16,6 mmól) cinkgyapotot (zinc wool) adunk az elegyhez és szobahőmérsékleten 24 órán át keveqük. Ezután leszűijUk és a szűrletet 200 ml vízbe öntjük. A

2-formil-amino-3-(2-terc-butil- oxi-karbonil-indol)-4fluor-3-buténsav-etilészter (E/Z) izomeqeit 200 ml dietil-éterben extraháljuk Vizes mosás után eltávolítjuk a dietil-étert. A (Z) izomert szilikagélen oszlopkromatográfiásan elkülönítjük, eluensként 40 %-os dietil- éteres petrolétert alkalmazva. (Hozam: 0,115 g, 4,9 %-os termelés). Az (E) izomert az oxazolinok hidrolízis termékeitől a következőképpen különítjük el: eltávolítjuk az oldószert, a terméket 20 ml metil-cianidban (CH3CN) újra feloldjuk, az oldatot 1 órán keresztül melegítjük 0,47 g (2,31 mmól) bisz(trimetil-szilil)-acetamid jelenlétében, visszafolyató hűtő alatt, majd eltávolítjuk az oldószert és a fent leírt módon kromatografálunk. (Hozam: 0,33 g, termelés 13,9 %).

Összes termelés: 18,8 % (Z/E=26/74).

Z izomer (sárga olaj);

NMR (CDCI3) δ 1,27 (t, J=7H, 3H), 1,63 (s, 9H), 3,77 (s, 3H), 4,17 (q, J=7 Hz, 2H), 5,77 (d, J=8 Hz, 1H), 6,47-7,07 (m, 3H), 6,87 (d, J=82 Hz, 1H), 7,50 (s, IH), 7,97 (d, J=9 Hz, IH), 8,13 (s, 1H). E-izomer (sárga olaj), NMR (CDCI3 d 1,20 (t, J=7 Hz, 3H), 1,63 (s, 9H), 3,77 (s, 3H), 4,15 (q, J=7 5

HU 199790 Β

Hz, 2H), 5,33 (d, J=8 Hz, IH), 6,57-7,03 (m, 3H),

7,42 (s, IH), 7,73 (d, J=80 Hz, IH), 7,91 (d, J=9 Hz, IH), 8,12 (s, IH).

5. példa

2-Formil-amino-3-(5-metoxi-l-terc-butil-oxi-karbonil-indol)-4- fluor-buténsav-etilészter

A 4. példában leírt módon járunk el, de az oxazolinokat (8,2 g, 16,43 mmól) 1,27 ml (16,43 mmól) trifluor-ecetsav és 0,12 ml (0,85 mmól) trifluor-ecetsavanhidrid keverékével kezeljük, így 0,35 g (5 %-os termlés) Z izomert és 1,03 g (14,5 %-os termelés) E izomert kapunk. Összes termelés: 19,5 % (Z/E=26/74).

6. példa (E)-2-Formil-amino-3-(5-hidroxi-indol)-4-fluor-3-buténsav-etil-észter

0,35 g (0,83 mmól) (E)-2-formil-amino-3-(5-metoxi-1-terc-butil- oxi-karbonil-indol)-4-fluor-3-buténsav-etil-észter 15 ml diklór- metánban készült kevert oldatához 2,5 mmól bór-tribromidot adunk, miközben az elegyet szobahőmérsékletét 0 °C-on tartjuk. Hagyjuk az elegyet szobahőmérsékletre visszamelegedni és folytatjuk a keverést további 1 óra hosszat Ezután az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát oldat hozzáadásával semlegesítjük és a nyers terméket folyamatosan extraháljuk diklór-metánnal, 24 óra hosszat. Végül oszlopkromatográfiás tisztítás (szilikagél, eluens 10 %-os etanolos kloroform) után 0,15 g (E)-2-formil-amino-3-(5- hidroxi-indol)-4-fluor-3buténsav-etilésztert kapunk.

Termelés: 59 %.

NMR (CD₃OD) δ 1,15 (t, J=7 Hz, 3H), 4,10 (Q, J=7 Hz, 2H), 5,77 (s, IH), 6,53-7,30 (m, 4H), 6,85 (d, J=84 Hz, IH), 7,97 (s, IH).

7. példa (Z)-2-Formil-amino-3-(5-hidroxi-indol)-4-fluor-3-buténsav-etil-észter

A 6. példában leírt módon járunk el, és 0,6 g (1,43 mmól) (Z)-2- formil-amino-3-(5-metoxi-l-tercbutil-oxi-karbonil-indol)-4- fluor-3-buténsav-észter 0,37 g (Z)-2-formil-amino-3-(5-hidroxi- indol)-4-fluor-3-buténsav-etil-észterré alakítunk.

Termelés: 85 %.

NMR (CD3OD) δ 1,13 (t, J=7 Hz, 3H), 4,08 (q, J=7 Hz, 2H), 5,27 (széles, s IH), 6,50-7,23 (m, 4H),

6,92 (d, J=82 Hz, IH), 7,97 (s, IH).

8. példa (E)-$-Fluor-metilén-5-hidroxi-triptofán

0,35 g (1,1 mmól) (E)-2-formil-amino-3-(5-hidroxi-indol)-4-fluor- 3-buténsav-etil-észter 4 ml dimetoxi-etánban (DME) és 1 ml vízben készült oldatát 53 mg (2,2 mmól) lítium-hidroxiddal (LiOH) kezeljük 2 óra hosszat szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában. Ezután eltávolítjuk a DME-t, 10 ml vizet adunk a maradékhoz és az oldatot kétszer 10 ml diklór-metánnal mossuk. Ezután a vizes oldathoz 10 ml 4 N sósavat adunk és szobahőmérsékleten 24 óra hosszat keverjük, nitrogén atmoszférában. A kapott terméket (szabad sav) szűrjük és liofilizáljuk. A kapott terméket 10 ml izopropanolban feloldjuk, csontszénnel kezeljük, szűrjük, végül 0,23 ml (3,3 mmol) propi6 lén-oxiddal kezeljük 24 óra hosszat, szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában. A kapott kristályokat nitrogén atmoszférában szűréssel elkülönítjük, dietiléterrel mossuk, majd megszárítjuk. Ily módon 65 mg (E)-p-fluor-metilén-5-hidroxi- triptofánt kapunk.

Termelés: 22 %.

Olvadáspont: >250 °C.

Ή NMR 360 MHz (D₂O) δ 4,54 (s, IH), 6,86-6,98 (9M, 2H), 7,20 (d, J=81,4 Hz, IH), 7,30 (s, IH),

7,42 (d, J=8,7 Hz, IH) ¹⁹F NMR 338,84 MHz (D₂O), CF3CO2H belső standard, 5 42,68 (dd, J=81,0 Hz és 3,0 Hz).

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek - ahol Rl jelentése hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkilcsoport;

R₂ jelentése hidrogénatom vagy formilcsoport előállítására, azzal jellemezve, hogy

i. ) valamely megfelelően védett 5-hidroxi-3-brómfluor-acetil- indolt célszerűen az l-(terc-butoxi-karbonil)-3-bróm-fluoracetil- 5-metoxi-indolt, egy megfelelő izociano-ecetsav-észterrel reagáltatunk, ii. ) a kapott oxazolin-származékot reagáltatjuk egy redukálószerrel, célszerűen cinkkel, trifluorecetsavval vagy trifluorecetsav és trifluorecetsav-anhidrid elegyével történő előkezelés után, majd iii. ) eltávolítjuk az amin- és az 5-hidroxi-védőcsoportokat, előnyösen bór-tribromidos kezeléssel, és kívánt esetben olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rí és/vagy R2 jelentése hidrogénatom, a kapott vegyületet hidrolizáljuk.
2. Eljárása antidepresszáns hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol Rí és R2 jelentése az

1. igénypontban megadott - valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozó és/vagy adalékanyaggal, és adott esetben további, az (I) általános képletű vegyületeknek szinergetikus hatást nemmutató további hatóanyagokkal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
3. A 2. igénypont szerinti eljárás antidepresszáns hatású gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti előállított (I) általános képletű vegyületet - ahol Rl és R₂ jelentése az 1. igénypontban megadott - további hatóanyagként valamilyen aromás Laminosav-dekarboxiláz (AADC) inhibitorral és valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozó vagy segédanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a fluorszubsztituens cisz- helyzetben van az indolcsoporthoz képest, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiidulási vegyületeket alkalmazzuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a fluor szubsztituens transz- helyzetben van az indolcsoporthoz képest, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
6. Az I. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű izomerkeverék előállítására, ahol a fluor szubsztituens részben cisz- és részben transz-hely-61

HU 199790 Β zetben van az indolcsoporthoz képest, azzal jellemezve, hogy a megfeleld kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
7. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ri és R2 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
8. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Ri jelentése etilcsoport és R2 jelentése formilcsoport, azzal jellemezve, hogy a kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
9. A 7. vagy 8. igénypontok szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a fluor szubsztituens cisz-helyzetű az indolcsoporthoz képest, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
10. A 7. vagy 8. igénypontok szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a fluor szubsztituens transz-helyzetű az indolcsoporthoz képest, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
11. A 7. vagy 8. igénypontok szerinti eljárás olyan (I) általános képletű izomerkeverék előállítására, ahol a fluor szubsztituens részben cisz- és részben transz-helyzetű az indolcsoporthoz képest, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási vegyületeket alkalmazzuk.
12. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egységdózisonként 10 mg-100 mg (I) általános képletű hatóanyagot valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hordozó vagy segédanyaggal összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítunk.
13. A 3. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) általános képletű hatóanyagot carbodipa, benserazid vagy valamilyen 2-amino-2-(mono- vagy difluor-metil)-3-(mono- vagy dihidroxifenil)-propionsav AADC inhibitorral összekeverve gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
14. A 3. vagy 4. igénypontok szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy (I) általános képletű hatóanyagként (E)-3-fluor-metilén-5- hidroxi-triptofánt alkalmazunk.