RU2212404C2 - Производные индола и фармацевтические композиции, включающие их - Google Patents
Производные индола и фармацевтические композиции, включающие их Download PDFInfo
- Publication number
- RU2212404C2 RU2212404C2 RU2000122435/04A RU2000122435A RU2212404C2 RU 2212404 C2 RU2212404 C2 RU 2212404C2 RU 2000122435/04 A RU2000122435/04 A RU 2000122435/04A RU 2000122435 A RU2000122435 A RU 2000122435A RU 2212404 C2 RU2212404 C2 RU 2212404C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- carbon atom
- ethyl
- indole
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 0 CCC(C)Cc(cc1*)cc2c1[n](CCC*)cc2 Chemical compound CCC(C)Cc(cc1*)cc2c1[n](CCC*)cc2 0.000 description 11
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Abstract
Изобретение относится к новым производным индола формулы I
где R обозначает этильную или 2,2,2-трифторэтильную группу; Y - гидрокси- или пивалоилоксигруппа; атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации, или его фармацевтически приемлемым солям. Соединения I снижают внутриглазное давление, что позволяет использовать их в фармацевтической композиции, обладающей блокирующей активностью в отношении α-адренорецепторов, полезной также для профилактики или лечения глаукомы. 6 с. и 7 з.п.ф-лы, 6 табл.
где R обозначает этильную или 2,2,2-трифторэтильную группу; Y - гидрокси- или пивалоилоксигруппа; атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации, или его фармацевтически приемлемым солям. Соединения I снижают внутриглазное давление, что позволяет использовать их в фармацевтической композиции, обладающей блокирующей активностью в отношении α-адренорецепторов, полезной также для профилактики или лечения глаукомы. 6 с. и 7 з.п.ф-лы, 6 табл.
Description
Область техники
Изобретение относится к новым производным индола и их фармацевтически приемлемым солям, которые являются полезными в качестве лекарственных средств.
Изобретение относится к новым производным индола и их фармацевтически приемлемым солям, которые являются полезными в качестве лекарственных средств.
Предпосылки изобретения
До настоящего времени, например, тимололмалеат и изопропилунопростон являются известными как соединения, которые используются в качестве агентов для снижения внутриглазного давления.
До настоящего времени, например, тимололмалеат и изопропилунопростон являются известными как соединения, которые используются в качестве агентов для снижения внутриглазного давления.
Недавно разработан в качестве средств для лечения глаукомы гидрохлорид буназозина, который оказывает блокирующее действие на α1-адренорецепторы (называемое далее как α1-блокирующее действие), совершенно отличное от действия вышеуказанных соединений, и привлекает внимание общественности.
Однако гидрохлорид буназозина прежде всего разработан в качестве агента для лечения гипертензии. Следовательно, гидрохлорид буназозина оказывает сильное действие на кровяное давление, и полагают, что он может вызывать побочные эффекты, такие как гипотензия и ортостатическая гипотензия.
Обычно большинство средств, предназначенных для снижения внутриглазного давления, применяют местно в виде глазных капель. Даже в этом случае активное вещество распределяется кровотоком по всему организму и оказывает системное действие. Поэтому желательно свести до минимума возможное системное побочное действие даже при местном применении.
Соединения, которые абсорбируются в глазах сразу же после применения и действуют в течение продолжительного времени, являются наиболее предпочтительными, чтобы действовать как можно более местно.
Поэтому соединения, которые оказывают сильное снижающее внутриглазное давление действие с меньшей вероятностью возникновения побочных эффектов, таких как гипотензия и ортостатическая гипотензия, быстро абсорбируются в глазах после введения и действуют в течение длительного периода, больше всего рекомендуются в качестве агентов для снижения внутриглазного давления.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к производному индола общей формулы
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу; Y обозначает гидроксигруппу или пивалоилоксигруппу при условии, что Y обозначает пивалоилоксигруппу, когда R является 2,2,2-трифторэтильной группой, и атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации,
или к его фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение относится к производному индола общей формулы
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу; Y обозначает гидроксигруппу или пивалоилоксигруппу при условии, что Y обозначает пивалоилоксигруппу, когда R является 2,2,2-трифторэтильной группой, и атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации,
или к его фармацевтически приемлемым солям.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей производное индола общей формулы
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу; Y обозначает гидроксигруппу или пивалоилоксигруппу при условии, что Y обозначает пивалоилоксигруппу, когда R является 2,2,2-трифторэтильной группой, и атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации,
или его фармацевтически приемлемую соль.
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу; Y обозначает гидроксигруппу или пивалоилоксигруппу при условии, что Y обозначает пивалоилоксигруппу, когда R является 2,2,2-трифторэтильной группой, и атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации,
или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение относится к средству для снижения внутриглазного давления, которое включает в качестве активного ингредиента производное индола общей формулы
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу; Y обозначает гидроксигруппу или пивалоилоксигруппу и атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации,
или его фармацевтически приемлемую соль.
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу; Y обозначает гидроксигруппу или пивалоилоксигруппу и атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации,
или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение относится к средству для предотвращения или лечения глаукомы или внутриглазной гипертензии, которое включает в качестве активного ингредиента производное индола общей формулы
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу; Y обозначает гидроксигруппу или пивалоилоксигруппу и атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации,
или его фармацевтически приемлемую соль.
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу; Y обозначает гидроксигруппу или пивалоилоксигруппу и атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации,
или его фармацевтически приемлемую соль.
Настоящее изобретение относится к способу предотвращения или лечения глаукомы или внутриглазной гипертензии, который включает введение терапевтически эффективного количества производного индола общей формулы
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу; Y обозначает гидроксигруппу или пивалоилоксигруппу и атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации,
или его фармацевтически приемлемой соли.
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу; Y обозначает гидроксигруппу или пивалоилоксигруппу и атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации,
или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение относится к применению производного индола общей формулы
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу; Y обозначает гидроксигруппу или пивалоилоксигруппу и атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации,
или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтической композиции для предотвращения или лечения глаукомы или внутриглазной гипертензии.
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу; Y обозначает гидроксигруппу или пивалоилоксигруппу и атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации,
или его фармацевтически приемлемой соли для производства фармацевтической композиции для предотвращения или лечения глаукомы или внутриглазной гипертензии.
Настоящее изобретение относится к применению производного индола общей формулы
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу; Y обозначает гидроксигруппу или пивалоилоксигруппу и атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации,
или его фармацевтически приемлемой соли в качестве средства для предотвращения или лечения глаукомы или внутриглазной гипертензии.
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу; Y обозначает гидроксигруппу или пивалоилоксигруппу и атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации,
или его фармацевтически приемлемой соли в качестве средства для предотвращения или лечения глаукомы или внутриглазной гипертензии.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции для предотвращения или лечения глаукомы или внутриглазной гипертензии, характеризующемуся использованием в качестве неотъемлемого составляющего указанной фармацевтической композиции производного индола общей формулы
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу; Y обозначает гидроксигруппу или пивалоилоксигруппу и атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации,
или его фармацевтически приемлемой соли.
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу; Y обозначает гидроксигруппу или пивалоилоксигруппу и атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации,
или его фармацевтически приемлемой соли.
Наилучший способ осуществления изобретения
Авторы настоящего изобретения провели исследования с целью поиска лекарственных средств, которые обладают сильным и продолжительным α1-блокирующим действием с меньшими побочными эффектами, такими как гипотензия и ортостатическая гипотензия, и характеризуются высокой способностью проникать в глаза. В результате было найдено, что (R)-1-(3-гидроксипропил)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси] этил]амино]пропил]-1Н-индол-7-карбоксиамид (называемый далее соединением А), одно из производных индола, которые ранее разрабатывались в качестве средств для лечения дизурии, оказывающих избирательное супрессивное действие на сокращения мочеиспускательного канала и в меньшей степени влияющих на кровяное давление (опубликованная заявка на патент Японии (Kokai) Hei 7-330726), и гидрохлорид (R)-5-[2-[[2-(2-этоксифенокси)-этил] амино]пропил]-1-(3-гидроксипропил)-1Н-индол-7-карбоксамида (называемого далее соединением В) оказывают чрезвычайно сильное α1-блокирующее действие, которое в 70 раз сильнее, чем гидрохлорид буназозина, при менее выраженном проявлении побочных эффектов, таких как гипотензия и ортостатическая гипотензия, и ожидается, что эти соединения действуют в течение длительного периода вследствие низкой скорости экскреции после проникновения в глаза и являются полезными в качестве предпочтительных средств для снижения внутриглазного давления.
Авторы настоящего изобретения провели исследования с целью поиска лекарственных средств, которые обладают сильным и продолжительным α1-блокирующим действием с меньшими побочными эффектами, такими как гипотензия и ортостатическая гипотензия, и характеризуются высокой способностью проникать в глаза. В результате было найдено, что (R)-1-(3-гидроксипропил)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси] этил]амино]пропил]-1Н-индол-7-карбоксиамид (называемый далее соединением А), одно из производных индола, которые ранее разрабатывались в качестве средств для лечения дизурии, оказывающих избирательное супрессивное действие на сокращения мочеиспускательного канала и в меньшей степени влияющих на кровяное давление (опубликованная заявка на патент Японии (Kokai) Hei 7-330726), и гидрохлорид (R)-5-[2-[[2-(2-этоксифенокси)-этил] амино]пропил]-1-(3-гидроксипропил)-1Н-индол-7-карбоксамида (называемого далее соединением В) оказывают чрезвычайно сильное α1-блокирующее действие, которое в 70 раз сильнее, чем гидрохлорид буназозина, при менее выраженном проявлении побочных эффектов, таких как гипотензия и ортостатическая гипотензия, и ожидается, что эти соединения действуют в течение длительного периода вследствие низкой скорости экскреции после проникновения в глаза и являются полезными в качестве предпочтительных средств для снижения внутриглазного давления.
Кроме того, поскольку соединения А и В плохо проникают через мембраны, такие как роговица, авторы настоящего изобретения провели исследования, чтобы найти производные, которые обладают высокой способностью проникать через мембрану и быстро превращаются после проникновения в плохо проницаемые для мембраны соединения А или В. В результате найдено, что сложноэфирные производные пиваловой кислоты общей формулы
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу и атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации,
обладают исключительно высокой способностью проникать через мембрану и после проникновения быстро превращаются под действием гидролазы в соединения А или В, плохо проникающие через мембрану, и являются весьма стабильными в водном растворе, который имеет обычную форму глазных капель, что и образует основу настоящего изобретения.
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу и атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации,
обладают исключительно высокой способностью проникать через мембрану и после проникновения быстро превращаются под действием гидролазы в соединения А или В, плохо проникающие через мембрану, и являются весьма стабильными в водном растворе, который имеет обычную форму глазных капель, что и образует основу настоящего изобретения.
А именно, авторы настоящего изобретения обнаружили, что соединения А и В оказывают сильное α1-блокирующее действие и являются предпочтительными соединениями в качестве средств для снижения внутриглазного давления. Однако эти соединения плохо проникают через роговицу, и их концентрация во внутриглазной жидкости является довольно низкой, когда эти соединения применяются местно в виде глазных капель. Поэтому авторы настоящего изобретения провели обширные исследования, чтобы найти способ получить полную концентрацию лекарственного средства во внутриглазной жидкости даже при применении в виде глазных капель.
Чтобы найти производное соединений А или В, которые легко превращаются в соединения А или В после проникновения через роговицу или во внутриглазную жидкость и способны быстро оказывать лечебное действие, авторы настоящего изобретения превращали соединения А или В в различные их производные и оценивали способность их расщепления эндогенной гидролазой с помощью измерения степени конверсии их в соединения А или В в крови с течением времени. В результате было найдено, например, что степень конверсии некоторых сложноэфирных производных соединения А в соединение А в крови спустя 30 минут является крайне низкой, составляя соответственно около 12% для соответствующего производного 2-этилбутирата, около 4% для соответствующего производного 2,2-диметилвалерата, около 2% для соответствующего производного α,α-диметилфенилацетата и около 6% для соответствующего производного 2,2-диметилбутирата. При этом соответствующее пивалатное производное превращается в соединение А в количестве около 67% через 30 минут и почти полностью через 2 часа. Таким образом, авторы настоящего изобретения нашли, что пивалатные производные общей формулы (Iа) согласно настоящему изобретению отличаются от других карбоксилатных производных и являются специфическими соединениями, которые очень легко превращаются в соединения А или В в роговице или внутриглазной жидкости под действием эндогенной гидролазы.
Для определения степени проникновения через роговицу данного пивалатного производного авторы настоящего изобретения измеряли концентрацию лекарственного средства во внутриглазной жидкости в зависимости от времени после закапывания в глаза кролика. Например, при закапывании в глаза пивалатного производного соединения В концентрация соединения В во внутриглазной жидкости была примерно в 70 раз выше через 20 минут и примерно в 27 раз выше через 2 часа, чем в случае закапывания гидрохлорида соединения В. Таким образом, пивалатные соединения общей формулы (Iа) настоящего изобретения являются превосходными соединениями по способности проникновения через роговицу и продолжительности действия.
Кроме того, в вышеописанном эксперименте было установлено, что пивалатное производное соединения В быстро превращается в соединение В после проникновения через роговицу или во внутриглазную жидкость и не может быть обнаружено во внутриглазной жидкости даже через 20 минут. Таким образом, пивалатные производные общей формулы (Iа) настоящего изобретения легко проникают через роговицу и быстро превращаются в соединения А или В. Поэтому они являются весьма предпочтительными соединениями, обеспечивающими быстрое и надежное действие соединения А или В. С помощью эксперимента с использованием кроликов было доказано, что пивалатные производные общей формулы (Iа) обладают очень сильным и продолжительным действием, снижающим внутриглазное давление. Пивалатные производные общей формулы (Iа) являются исключительно полезными соединениями в качестве глазных капель для профилактики (предотвращения) или лечения глаукомы или внутриглазной гипертензии.
Кроме того, пивалатные производные общей формулы (Iа) настоящего изобретения почти не разлагаются в растворе глазных капель при высокой температуре и являются исключительно устойчивыми соединениями. Например, когда пивалатное производное соединения А оставляли стоять примерно в течение 1 месяца при 40oС в водном растворе, только около 0,1% этого соединения превратилось в соединение А. Аналогичным образом лишь около 1,1% этого соединения превращалось в соединение А даже при 70oС. Таким образом, пивалатные производные общей формулы (Iа) согласно настоящему изобретению являются исключительно стабильными соединениями в виде водного раствора и глазных капель, содержащих указанные соединения, и характеризуются великолепной стабильностью при длительном хранении. Поэтому пивалатные производные общей формулы (Iа) настоящего изобретения являются весьма подходящими для местного применения в виде глазных капель.
Соединения представленной выше общей формулы (I) согласно настоящему изобретению можно получить, например, с помощью защиты обычным образом вторичного атома азота производного индолина общей формулы
где R и атом углерода, помеченный символом (R), имеют указанные выше значения,
такой защитной группой, как трет-бутоксикарбонильная группа, и окисления индолинового кольца, полученного в результате соединения в присутствии металлического катализатора, такого как палладий на угле и формиат аммония, с получением производного индола общей формулы
где Р означает аминозащитную группу и R, и атом углерода, помеченный символом (R), имеют указанные выше значения,
которое подвергают взаимодействию с пивалоилгалогенидом в присутствии основания в зависимости от потребности и удаляют защитную группу обычным путем.
где R и атом углерода, помеченный символом (R), имеют указанные выше значения,
такой защитной группой, как трет-бутоксикарбонильная группа, и окисления индолинового кольца, полученного в результате соединения в присутствии металлического катализатора, такого как палладий на угле и формиат аммония, с получением производного индола общей формулы
где Р означает аминозащитную группу и R, и атом углерода, помеченный символом (R), имеют указанные выше значения,
которое подвергают взаимодействию с пивалоилгалогенидом в присутствии основания в зависимости от потребности и удаляют защитную группу обычным путем.
Пивалатные производные общей формулы (Iа) можно также получить из соединений общей формулы (I) настоящего изобретения с помощью защиты вторичного атома азота производного индолина общей формулы (II) такой защитной группой, как трет-бутоксикарбонильная группа, обычным способом и подвергания полученного соединения взаимодействию с пивалоилгалогенидом в присутствии основания с получением производного индолина общей формулы
где Р, R и атом углерода, помеченный символом (R), имеют указанные выше значения,
окисления индолинового кольца полученного соединения в присутствии металлического катализатора, такого как палладий на угле и формиат аммония, и удаления защитной группы обычным способом.
где Р, R и атом углерода, помеченный символом (R), имеют указанные выше значения,
окисления индолинового кольца полученного соединения в присутствии металлического катализатора, такого как палладий на угле и формиат аммония, и удаления защитной группы обычным способом.
Производные индола общей формулы (I) настоящего изобретения могут превращаться обычным способом в их фармацевтически приемлемые соли. Примерами таких солей являются кислотно-аддитивные соли с минеральными кислотами (например, хлористоводородной кислотой, бромистоводородной кислотой, иодистоводородной кислотой, серной, азотной, фосфорной кислотой и аналогичными) и соли с органическими кислотами (такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, метансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, пропионовая, лимонная, янтарная, винная, фумаровая, масляная, щавелевая, малоновая, малеиновая, молочная, яблочная, салициловая, бензойная, адипиновая, угольная, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота и аналогичные).
Производные индола общей формулы (I) настоящего изобретения и их фармацевтически приемлемые соли, используемые в лечебной практике, можно вводить в виде разных лекарственных форм. Из этих форм наиболее предпочтительным является местное введение в виде глазных капель. Глазные капли могут быть подходящим образом получены в виде готовых форм в соответствии с известными способами. Например, глазные капли можно получить добавлением пивалатных производных общей формулы (Iа) настоящего изобретения к стерильной очищенной воде, растворением путем добавления подходящих фармацевтических добавок, таких как антисептики, изотонические растворы и буферы, и, если необходимо, подогреванием и фильтрованием для удаления частиц пыли и/или микробов.
Дозу лекарственного средства определяют соответственно в зависимости от пола, возраста, веса тела, степени симптомов каждого пациента и других факторов. Например, в случае глазных капель предпочтительно закапывание в глаза 0,001-0,5% раствора 1-3 раза в день.
Настоящее изобретение далее более подробно иллюстрируется нижеследующими справочными примерами, примерами и примерами испытаний. Настоящее изобретение не ограничивается ими.
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 1. (R)-3-[7-Циано-5-[2-[[2-(2-этоксифенокси)этил] амино]пропил]-2,3-ди-гидро-1Н-индол-1-ил]пропилбензоат.
К раствору карбоната калия (32,3 г) в дистиллированной воде (120 мл) добавляют этилацетат (120 мл) и к смеси при перемешивании порциями добавляют L-тартрат (R)-3-[5-(2-аминопропил)-7-циано-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]пропилбензоата (12,0 г). После реакции в течение 1 часа реакционную смесь экстрагируют этилацетатом и этилацетатный слой последовательно промывают 10% водным раствором карбоната калия и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, получая (R)-3-[5-(2-аминопропил)-7-циано-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]пропилбензоат (8,98 г) в виде коричневого масла.
Полученный (R)-3-[5-(2-аминопропил) -7-циано-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил] пропилбензоат (8,98 г) растворяют в трет-бутаноле (43 мл). К раствору добавляют 2-(2-этоксифенокси)этилметансульфонат (7,02 г) и карбонат натрия (2,86 г) и нагревают смесь с обратным холодильником в течение ночи. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, добавляют к остатку насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, остаток очищают хроматографией на колонке из силикагеля (элюент: этилацетат и этилацетат/метанол=100/6). Полученное маслянистое вещество концентрируют в азеотропных условиях, получая (R)-3-[7-циано-5-[2-[[2-(2-этоксифенокси)этил] амино]пропил]-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил] пропилбензоат (7,46 г) в виде коричневого масла.
1Н ЯМР (CDCl3), δ (миллионные доли): 1,4 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 1,41 (т, J= 6,9 Гц, 3Н), 2,10-2,20 (м, 2Н), 2,42 (дд, J=13,6, 6,9 Гц, 1Н), 2,63 (дд, J= 13,6, 6,0 Гц, 1Н), 2,80-3,10 (м, 5Н), 3,50-3,60 (м, 2Н), 3,75 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 4,00-4,15 (м, 4Н), 4,40-4,50 (м, 2Н), 6,85-7,00 (м, 6Н), 7,40-7,50 (м, 2Н), 7,50-7,60 (м, 1Н), 8,00-8,10 (м, 2Н).
Удельное вращение [α] = -14,8o (с=1,04, метанол).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 2. (R)-5-[2-[[2-(2-Этоксифенокси)этил]амино]пропил]-1-(3-гидроксипропил)-2,3-дигидро-1Н-индол-7-карбонитрил.
(R)-3-[7-Циано-5-[2-[[2-(2-этоксифенокси)этил] амино] пропил]-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил] пропилбензоат (7,23 г) растворяют в метаноле (46 мл) и раствор добавляют к раствору гидроксида калия (1,54 г) в дистиллированной воде (9,2 мл). После нагревания с обратным холодильником в течение 1 часа реакционную смесь концентрируют в вакууме. К остатку добавляют дистиллированную воду (100 мл) и полученную смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в толуоле (30 мл) и толуол удаляют в вакууме, получая (R)-5-[2-[[2-(2-этоксифенокси)этил]амино]пропил ]-1-(3-гидроксипропил)-2,3-дигидро-1Н-индол-7-карбонитрил (6,06 г) в виде бледно-коричневого масла.
1H ЯМР (CDCl3), δ (миллионные доли): 1,05 (д, J=6,0 Гц, 3Н), 1,41 (т, J= 6,9 Гц, 3Н), 1,50-1,90 (м, 1Н), 1,85-2,00 (м, 2Н), 2,43 (дд, J=13,6, 6,9 Гц, 1Н), 2,63 (дд, J=13,6, 6,3 Гц, 1Н), 2,80-3,10 (м, 5Н), 3,50-3,60 (м, 2Н), 3,67 (т, J=7,3 Гц, 2Н), 3,75-3,85 (м, 2Н), 4,00-4,15 (м, 4Н), 6,85-7,30 (м, 6Н).
Удельное вращение [α] = -19,4o (с=1,06, метанол).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 3. (R)-5-[2-[[2-(2-Этоксифенокси)этил]амино]пропил]-1-(3-гидроксипропил)-2,3-дигидро-1Н-индол-7-карбоксамид.
(R)-5-[2-[[2-(2-Этоксифенокси)этил] амино]пропил]-1-(3-гидроксипропил)-2,3-дигидро-1Н-индол-7-карбонитрил (5,95 г) растворяют в диметилсульфоксиде (16,4 мл) и к раствору добавляют 5 н. раствор гидроксида натрия (0,25 мл). К смеси добавляют 30% перекись водорода (1,55 мл), поддерживая температуру внутри ниже 25oС, и смесь перемешивают в течение ночи при температуре внутри 25-30oС. К реакционной смеси добавляют раствор сульфита натрия (2,39 г) в дистиллированной воде (82 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, дистиллированной водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, остаток перекристаллизовывают из этилацетата, получая (R)-5-[2-[[2-(2-этоксифенокси)этил] амино] пропил]-1-(3-гидроксипропил)-2,3-дигидро-1Н-индол-7-карбоксамид (4,72 г).
1Н ЯМР (СDСl3), δ (миллионные доли): 1,07 (д, J=6,2 Гц, 3Н), 1,37 (т, J= 7,0 Гц, 3Н), 1,60-1,85 (м, 3Н), 2,54 (дд, J=13,6, 6,5 Гц, 1Н), 2,68 (дд, J= 13,6, 6,4 Гц, 1Н), 2,85-3,10 (м, 6Н), 3,19 (т, J=6,6 Гц, 2Н), 3,35-3,45 (м, 2Н), 3,75 (т, J= 5,4 Гц, 2Н), 3,95-4,20 (м, 4Н), 5,70 (шс, 1Н), 6,66 (шс, 1Н), 6,80-6,95 (м, 4Н), 7,02 (с, 1Н), 7,16 (с, 1Н).
Удельное вращение [α] = -15,3o (с=0,98, метанол).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 4. трет-Бутил-(R)-N-[2-[7-карбамоил-1-(3-гидроксипропил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил] -1-метилэтил] -N-[2-(2-этоксифенокси)этил] карбамат.
(R)-5-[2-[[2-(2-Этоксифенокси)этил] амино]пропил]-1-(3-гидроксипропил)-2,3-дигидро-1Н-индол-7-карбоксамид (10,9 г) растворяют в метиленхлориде (100 мл) и при перемешивании при охлаждении льдом к раствору по каплям добавляют раствор ди-трет-бутилдикарбоната (5,87 г) в метиленхлориде. После перемешивания в течение 30 минут в тех же условиях реакционную смесь перемешивают в течение 10 часов при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате (150 мл). Раствор последовательно промывают 10% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, получая бледно-коричневый аморфный трет-бутил-(R)-N-[2-[7-карбамоил-1-(3-гидроксипропил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-1-метилэтил]-N-[2-(2-этоксифенокси)этил]карбамат (10,2 г).
1H ЯМР (CDCl3), δ (миллионные доли): 1,20-1,50 (м, 15Н), 1,70-1,85 (м, 2Н), 2,50-4,40 (м, 18Н), 5,75 (шг, 1Н), 6,63 (шс, 1Н), 6,80-7,20 (м, 6Н).
Удельное вращение [α] = -50,4o (с=1,27, метанол).
ПРИМЕР 1. (R)-5-[2-[[2-(2-Этоксифенокси)этил] амино]пропил]-1-(3-гидроксипропил)-1Н-индол-7-карбоксамид (соединение В).
трет-Бутил-(R)-N-[2-[7-карбамоил-1-(3-гидроксипропил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил] -1-метилэтил] -N-[2-(2-этоксифенокси) -этил] карбамат (4,93 г) растворяют в метаноле (150 мл) и добавляют к раствору 10% палладий на угле (490 мг) и формиат аммония (2,96 г). После того как смесь нагревают с обратным холодильником в течение 36 часов и охлаждают, нерастворимое вещество отфильтровывают. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в метаноле (150 мл). К раствору добавляют 10% палладий на угле (490 мг) и формиат аммония (2,96 г). После того как смесь нагревают с обратным холодильником в течение 24 часов и охлаждают, нерастворимое вещество отфильтровывают. Фильтрат концентрируют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате. Раствор промывают водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, получая белый аморфный трет-бутил-(R)-N-[2-[7-карбамоил-1-(3-гидроксипропил)-1Н-индол-5-ил] -1-метилэтил] -N-[2-(2-этоксифенокси)этил]карбамат (4,55 г).
1H ЯМР (СDСl3), δ (миллионные доли): 1,05-1,50 (м, 15Н),
1,90-2,10 (м, 2Н), 2,70-3,00 (м, 3Н), 3,30-3,75 (м, 4Н), 3,80-4,65 (м, 7Н), 5,75-5,95 (м, 1Н), 6,40-6,65 (м, 2Н), 6,75-7,55 (м, 7Н).
1,90-2,10 (м, 2Н), 2,70-3,00 (м, 3Н), 3,30-3,75 (м, 4Н), 3,80-4,65 (м, 7Н), 5,75-5,95 (м, 1Н), 6,40-6,65 (м, 2Н), 6,75-7,55 (м, 7Н).
Удельное вращение [α] = -47,8o (с=1,05, метанол).
трет-Бутил-(R)-N-[2-[7-карбамоил-1-(3-гидроксипропил)-1Н-индол-5-ил] -1-метилэтил] -N-[2-(2-этоксифенокси)этил] карбамат (4,45 г) растворяют в изопропаноле (50 мл) и при перемешивании и охлаждении льдом к раствору порциями добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (25 мл). После того как смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре, при охлаждении льдом к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают хроматографией на колонках из аминопропилсиликагеля (элюент: метиленхлорид/метанол=20/1), получая белый аморфный (R)-5-[2-[[2-(2-этоксифенокси)этил]амино]пропил]-1-(3-гидроксипропил)-1H-индол-7-карбоксамид (1,27 г). Неочищенную смесь далее очищают хроматографией на колонке из аминопропилсиликагеля (элюент: этилацетат/этанол= 7/1) и очищенный продукт объединяют с ранее очищенным продуктом, получая белый аморфный (R)-5-[2-[[2-(2-этоксифенокси)этил]амино]пропил]-1-(3-гидроксипропил)-1Н-индол-7-карбоксамид (2,39 г).
1H ЯМР (СDСl3), δ (миллионные доли): 1,11 (д, J=6,3 Гц, 3Н), 1,25 (т, J= 7,0 Гц, 3Н), 1,95-2,10 (м, 2Н), 2,70-3,20 (м, 6Н), 3,52 (т, J=5,6 Гц, 2Н), 3,93 (кв, J= 7,0 Гц, 2Н), 4,00-4,20 (м, 2Н), 4,38 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 5,90 (шс, 1Н), 6,38 (шс, 1Н), 6,49 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 6,75-6,95 (м, 4Н), 7,11 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=1,5 Гц, 1Н) 7,53 (д, J=1,4 Гц, 1Н).
Удельное вращение [α] = -15,5o (с=1,02, метанол).
ПРИМЕР 2. Гидрохлорид (R)-5-[2-[[2-(2-этоксифенокси)этил]амино]пропил] -1-(3-гидроксипропил)-1Н-индол-7-карбоксамида (гидрохлорид соединения В).
(R)-5-[2-[[2-(2-Этоксифенокси)этил] амино]пропил]-1-(3-гидроксипропил)-1Н-индол-7-карбоксамид (862 мг) растворяют в этаноле (5 мл) и к раствору добавляют 2 н. раствор хлористоводородной кислоты (985 мкл). Растворитель удаляют в вакууме, остаток растворяют в этаноле (3 мл) и к раствору добавляют этилацетат (12 мл). После того как смесь оставляют выстаиваться, образующиеся кристаллы собирают фильтрованием, получая гидрохлорид (R) -5-[2-[[2-(2-этоксифенокси)этил] амино] пропил] -1-(3-гидроксипропил)-1Н-индол-7-карбоксамида (821 мг).
1H ЯМР (ДМСО-d6), δ (миллионные доли): 1,19 (д, J=6,4 Гц, 3Н), 1,26 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 1,70-1,85 (м, 2Н), 2,65-2,80 (м, 1Н), 3,20-3,55 (м, 5Н), 3,64 (шс, 1Н), 4,02 (к, J=7,0 Гц, 2Н), 4,20-4,40 (м, 4Н), 4,55 (т, J=5,0 Гц, 1Н), 6,45 (д, J=3,1 Гц, 1Н), 6,85-7,15 (м, 5Н), 7,36 (д, J=3,1 Гц, 1Н), 7,49 (д, J=1,3 Гц, 1Н) 7,60 (шс, 1Н), 7,99 (шс, 1Н), 9,05-9,30 (м, 2Н).
Удельное вращение [α] = -7,8o (с=1,16, метанол).
ПРИМЕР 3. (R)-3-[7-Карбамоил-5-[2-[[2-(2-этоксифенокси)этил]амино]пропил]-1Н-индол-1-ил]пропилпивалат (соединение С).
трет-Бутил-(R)-N-[2-[7-карбамоил-1-(3-гидроксипропил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-1-метилэтил]-N-[2-(2-этоксифенокси)этил]карбамат (6,24 г)растворяют в сухом пиридине (9,4 мл) и к раствору добавляют пивалоилхлорид (1,54 мл). Реакционную смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре и добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия. Смесь экстрагируют этилацетатом и этилацетатный слой промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают хроматографией на колонке из аминопропилсиликагеля (элюент: гексан/этилацетат= 1/1), получая бесцветный аморфный (R)-3-[5-[2-N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[2-(2-этоксифенокси)этил] амино]пропил]-7-карбамоил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]пропилпивалат (4,30 г).
1H ЯМР (СDСl3), δ (миллионные доли): 1,15-1,50 (м, 24Н), 1,85-2,00 (м, 2Н), 2,55-3,20 (м, 6Н), 3,30-3,60 (м, 4Н), 3,85-4,40 (м, 7Н), 5,52 (шс, 1Н), 6,80-7,40 (м, 7Н).
Удельное вращение [α] = -38,3o (с=1,03, метанол).
(R)-3-[5-[2-N-(трет-Бутоксикарбонил)-N-[2-(2-этоксифенокси)этил] амино] пропил]-7-карбамоил-2,3-дигидро-1Н-индол-1-ил]пропилпивалат (8,53 г) растворяют в метаноле (280 мл) и к раствору добавляют 10% палладий на угле (853 мг) и формиат аммония (3,97 г). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение 13 часов и катализаторы отфильтровывают. Растворитель удаляют в вакууме, получая бледно-зеленый аморфный (R)-3-[5-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[2-(2-этоксифенокси)этил] амино]пропил ]-7-карбамоил-1Н-индол-1-ил] пропилпивалат (8,20 г).
1H ЯМР (СDСl3), δ (миллионные доли): 1,05-1,50 (м, 24Н), 1,90-2,10 (м, 2Н), 2,70-3,05 (м, 2Н), 3,30-3,75 (м, 2Н), 3,85-4,70 (м, 9Н), 5,66 (шс, 1Н), 6,35-6,50 (м, 2Н), 6,75-7,55 (м, 7Н).
Удельное вращение [α] = -44,5o (с=1,06, метанол).
(R)-3-[5-[2-N-(трет-Бутоксикарбонил)-N-[2-(2-этоксифенокси)этил] амино] пропил] -7-карбамоил-1Н-индол-1-ил] пропилпивалат (7,81 г) растворяют в изопропаноле (78 мл) и при перемешивании и охлаждении льдом к раствору в течение 10 минут по каплям добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (39 мл). После того как смесь перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре и реакционную смесь доводят до рН 8 добавлением порошка бикарбоната натрия при перемешивании и охлаждении льдом. Смесь разбавляют водой (200 мл) и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия, водой и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают хроматографией на колонке из аминопропил-силикагеля (элюент: этилацетат) и перекристаллизовывают из смеси эфира и гексана (2/1), получая (R)-3-[7-карбамоил-5-[2-[[2-(2-этоксифенокси)этил] амино] пропил]-1Н-индол-1-ил]пропилпивалат (5,21 г) в виде бесцветных кристаллов.
1H ЯМР (CDCl3), δ (миллионные доли): 1,11 (д, J=6,2 Гц, 3Н), 1,21 (с, 9Н), 1,27 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 1,90-2,10 (м, 2Н), 2,75 (дд, J=13,6, 6,4 Гц, 1Н), 2,85 (дд, J=13,6, 6,6 Гц, 1Н), 2,95-3,10 (м, 3Н), 3,85-4,00 (м, 4Н), 4,00-4,20 (м, 2Н), 4,35-4,45 (м, 2Н), 5,55-5,65 (шс, 1Н), 6,05-6,20 (шс, 1Н), 6,47 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 6,75-6,95 (м, 4Н), 7,06 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,21 (д, J=1,5 Гц, 1Н) 7,54 (д, J=1,5 Гц, 1Н).
Удельное вращение [α] = -15,8o (с=1,06, метанол).
ПРИМЕР 4.
Следующее соединение получали по способу, аналогичному описанному в примере 3, используя трет-бутил-(R)-N-[2-[7-карбамоил-1-(3-гидроксипропил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил] -1-метилэтил] -N-[2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси] этил] карбамат вместо трет-бутил-(R)-N-[2-[7-карбамоил-1-(3-гидроксипропил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил] -1-метилэтил]-N-[2-(2-этоксифенокси) этил]карбамата.
(R)-3-[7-Карбамоил-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси] этил]амино] пропил]-1Н-индол-1-ил]пропилпивалат(соединение D).
1Н ЯМР (СDСl3), δ (миллионные доли): 1,11 (д, J=6,2 Гц, 3Н), 1,21 (с, 9Н), 2,00-2,10 (м, 2Н), 2,73 (дд, J=13,5, 6,5 Гц, 1Н), 2,84 (дд, J=13,5, 6,8 Гц, 1Н), 2,95-3,15 (м, 3Н), 3,90-4,00 (м, 2Н), 4,00-4,30 (м, 4Н), 4,35-4,45 (м, 2Н), 5,73 (шс, 1Н), 6,10 (шс, 1Н), 6,47 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 6,80-7,05 (м, 4Н), 7,07 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=1,4 Гц, 1Н) 7,54 (д, J=1,4 Гц, 1Н).
Удельное вращение [α] = -17,5o (с=0,79, метанол).
ПРИМЕР 5. Гидрохлорид (R)-3-[7-карбамоил-5-[2-[[2-(2-этоксифенокси)этил] амино]пропил]-1Н-индол-1-ил]пропилпивалата (гидрохлорид соединения С).
К раствору (R)-3-[7-карбамоил-5-[2-[ [2-(2-этоксифенокси)этил] амино] пропил] -1Н-индол-1-ил] пропилпивалата (6,07 г) в этаноле (58 мл) по каплям добавляют 1 н. хлористоводородную кислоту (11,6 мл) при охлаждении льдом и перемешивании и смесь перемешивают в течение 15 минут в тех же условиях. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и к остатку добавляют этанол. После азеотропного удаления воды остаток растворяют в этаноле (6 мл) и добавляют к раствору этилацетат (60 мл). После того как смесь оставляют стоять в течение 16 часов при комнатной температуре получают бесцветные сырые кристаллы (5,14 г). После того как кристаллы объединяют с другими сырыми кристаллами, полученными аналогичным способом, перекристаллизация объединенных кристаллов (8,12 г) из этанола/этилацетата (15/1) дает гидрохлорид (R)-3-[7-карбамоил-5-[2-[[2-(2-этоксифенокси)этил]амино]пропил]-1Н-индол-1-ил]пропилпивалата (7,46 г) в виде бесцветных кристаллов.
1H ЯМР (CDCl3), δ (миллионные доли): 1,21 (с, 9Н), 1,29 (т, J=7,0 Гц, 3Н), 1,45 (д, J=6,5 Гц, 3Н), 1,95-2,10 (м, 2Н), 3,12 (дд, J=14,0, 7,2 Гц, 1Н), 3,30-3,60 (м, 3Н), 3,85-4,05 (м, 5Н), 4,30-4,50 (м, 4Н), 5,87 (с, 1Н), 6,40 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 6,80-7,00 (м, 4Н), 7,05 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,33 (д, J= 1,5 Гц, 1Н), 7,36 (с, 1Н), 7,50 (д, J=1,5 Гц, 1Н), 9,10-9,30 (шс, 1Н), 9,50-9,65 (шс, 1Н).
Удельное вращение [α] = -7,0o (с=1,22, метанол).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 5. (R)-3-[7-Карбамоил-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси] этил] амино] пропил] -1Н-индол-1-ил] пропил-2-этилбутират (соединение а).
К раствору (R)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси]этил]амино]пропил]-1-(3-гидроксипропил)-2,3-дигидро-1Н-индол-7-карбоксамида (3,0 г) в метиленхлориде (50 мл) при охлаждении льдом добавляют ди-трет-бутилдикарбонат (1,32 г) и смесь перемешивают в течение 30 минут при охлаждении льдом и в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и остаток растворяют в этилацетате (50 мл). Раствор последовательно промывают 10% водным раствором лимонной кислоты, насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, получая бледно-коричневый аморфный трет-бутил-(R)-N-[2-[7-карбамоил-1-(3-гидроксипропил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил]-1-метилэтил]-N-[2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси]этил]карбамат (2,99 г).
1H ЯМР (СDСl3), δ (миллионные доли): 1,20-1,50 (м, 12Н), 1,70-1,85 (м, 2Н), 2,50-4,50 (м, 18Н), 5,89 (шс, 1Н), 6,69 (шс, 1Н), 6,80-7,20 (м, 6Н).
Удельное вращение [α] = -41,6o (с=1,12, метанол).
трет-Бутил-(R)-N-[2-[7-карбамоил-1-(3-гидроксипропил)-2,3-дигидро-1Н-индол-5-ил] -1-метилэтил]-N-[2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси]этил]карбамат (12,0 г) и формиат аммония (12,7 г) растворяют в метаноле (300 мл) и к раствору осторожно добавляют 10% палладий на угле (1,20 г). Смесь нагревают с обратным холодильником в течение ночи и растворитель удаляют в вакууме. К остатку добавляют воду и смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом натрия. Растворитель удаляют в вакууме, получая аморфный трет-бутил-(R)-N-[2-[7-карбамоил-1-(3-гидроксипропил)-1Н-индол-5-ил] -1-метилэтил]-N-[2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси]этил]карбамат (12,2 г).
1H ЯМР (СDСl3), δ (миллионные доли): 1,1-1,4 (м, 12Н), 1,95-2,1 (м, 2Н), 2,7-3,0 (м, 2Н), 3,25-3,7 (м, 4Н), 3,8-4,2 (м, 3Н), 4,3-4,6 (м, 4Н), 5,91 (шс, 1Н), 6,45-6,6 (м, 2Н), 6,75-7,6 (м, 7Н).
Удельное вращение [α] = -44,5o (с=1,11, метанол).
трет-Бутил-(R)-N-[2-[7-карбамоил-1-(3-гидроксипропил)-1Н-индол-5-ил] -1-метилэтил] -N-[2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси] этил] карбамат (2,00 г) растворяют в сухом пиридине (3 мл) и к раствору добавляют 2-этилбутирилхлорид (0,54 г), полученный из 2-этилмасляной кислоты и оксалилхлорида. После того как смесь перемешивают в течение ночи при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой последовательно промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме и остаток очищают хроматографией на колонке из силикагеля (элюент: гексан/этилацетат= 2/1), получая белый аморфный (R)-3-[5-[2-[N-(трет-бутоксикарбонил)-N-[2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси] этил] амино]пропил]-7-карбамоил-1Н-индол-1-ил]пропил-2-этилбутират (1,66 г).
1H ЯМР (СDСl3), δ (миллионные доли): 0,90 (т, J=7,4 Гц, 6Н), 1,10-1,40 (м, 12Н), 1,45-1,70 (м, 4Н), 1,90-2,10 (м, 2Н), 2,15-2,30 (м, 1Н), 2,70-3,00 (м, 2Н), 3,30-3,70 (м, 2Н), 3,80-4,70 (м, 7Н), 4,36 (к, J=8,4 Гц, 2Н), 5,62 (шс, 1Н), 6,40-6,50 (м, 2Н), 6,85-7,40 (м, 6Н), 7,45-7,55 (м, 1H).
Удельное вращение [α] = -41,8o (с=0,99, метанол).
(R)-3-[5-[2-[N-(трет-Бутоксикарбонил)-N-[2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси]этил]амино]пропил]-7-карбамоил-1Н-индол-1-ил]пропил-2-этилбутират (1,56 г) растворяют в изопропаноле (10 мл) и к раствору при охлаждении льдом и перемешивании по каплям добавляют концентрированную хлористоводородную кислоту (5,0 мл). После того как смесь перемешивают в течение 4 часов при комнатной температуре к реакционной смеси добавляют при охлаждении льдом насыщенный водный раствор бикарбоната натрия и смесь экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный слой промывают насыщенным раствором соли и сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель удаляют в вакууме, остаток очищают хроматографией на колонке из силикагеля (элюент: метиленхлорид/метанол=20/1) и перекристаллизовывают из смеси диэтилового эфира и гексана, получая (R)-3-[7-карбамоил-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси] этил] амино]пропил] -1Н-индол-1-ил]пропил-2-этилбутират (1,10 г) в виде белых кристаллов.
1H ЯМР (СDСl3), δ (миллионные доли): 0,90 (т, J=7,4 Гц, 6Н), 1,11 (д, J= 6,2 Гц, 3Н), 1,45-1,70 (м, 4Н), 2,00-2,10 (м, 2Н), 2,15-2,25 (м, 1Н), 2,65-2,90 (м, 2Н), 2,95-3,15 (м, 3Н), 3,99 (т, J=6,3 Гц, 2Н), 4,00-4,30 (м, 4Н), 4,41 (т, J=6,9 Гц, 2Н), 5,64 (шс, 1Н), 6,07 (шс, 1Н), 6,47 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 6,80-7,05 (м, 4Н), 7,08 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=1,6 Гц, 1Н).
Удельное вращение [α] = -16,4o (с=1,00, метанол).
СПРАВОЧНЫЙ ПРИМЕР 6.
Следующие соединения получают по способу, аналогичному описанному в справочном примере 5, используя соответствующий галогенангидрид кислоты вместо 2-этилбутирилхлорида.
(R)-3-[7-Карбамоил-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси] этил]амино] пропил]-1Н-индол-1-ил]пропил-2,2-диметилвалерат (соединение b).
1H ЯМР (СDСl3), δ (миллионные доли): 0,90 (т, J=7,3 Гц, 3Н), 1,11 (д, J= 6,2 Гц, 3Н), 1,18 (с, 9Н), 1,19-1,28 (м, 2Н), 1,49-1,53 (м, 2Н), 2,03-2,06 (м, 2Н), 2,73 (дд, J= 13,5, 6,5 Гц, 1Н), 2,84 (дд, J=13,5, 6,8 Гц, 1Н), 3,00-3,10 (м, 3Н), 3,96 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 4,07-4,23 (м, 4Н), 4,40 (т, J=6, 9 Гц, 2Н), 5,66 (шс, 1Н), 6,09 (шс, 1Н), 6,47 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 6,84-7,03 (м, 4Н), 7,07 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=1,6 Гц, 1Н).
Удельное вращение [α] = -16,2o (с=0,82, метанол).
(R)-3-[7-Карбамоил-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси] этил]амино] пропил]-1Н-индол-1-ил]пропил-α,α-диметилфенилацетат (соединение с).
1H ЯМР (СDСl3), δ (миллионные доли): 1,10 (д, J=6,2 Гц, 3Н), 1,60 (с, 6Н), 1,80-1,96 (м, 2Н), 2,71 (дд, J=13,7, 6,4 Гц, 1Н), 2,82 (дд, J=13,5, 6,7 Гц, 1Н), 2,96-3,10 (м, 3Н), 3,90 (т, 2Н), 4,03-4,28 (м, 6Н), 5,58 (шс, 1Н), 6,00 (шс, 1Н), 6,37 (д, J=3,1 Гц, 1Н), 6,84-7,03 (м, 4Н), 6,68 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=1,6 Гц, 1Н).
Удельное вращение [α] = -13,7o (с=1,15, метанол).
(R)-3-[7-Карбамоил-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси] этил]амино] пропил]-1Н-индол-1-ил]пропил-2,2-диметилбутират (соединение d).
1H ЯМР (СDСl3), δ (миллионные доли): 0,85 (т, J=7,5 Гц, 3Н), 1,12 (д, J= 6,2 Гц, 3Н), 1,17 (с, 6Н), 1,57 (к, J=7,5 Гц, 4Н), 2,00-2,10 (м, 2Н), 2,70-2,90 (м, 2Н), 2,95-3,15 (м, 3Н), 3,97 (т, J=6,2 Гц, 2Н), 4,00-4,40 (м, 4Н), 4,40 (т, J=7,0 Гц, 2Н), 5,70 (шс, 1Н), 6,12 (шс, 1Н), 6,47 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 6,80-7,05 (м, 4Н), 7,07 (д, J=3,2 Гц, 1Н), 7,19 (д, J=1,6 Гц, 1Н), 7,54 (д, J=1,6 Гц, 1Н).
Удельное вращение [α] = -15,4o (с=1,00, метанол).
ПРИМЕР ИСПЫТАНИЯ 1. Измерение действия, блокирующего α1-адренорецептор.
У самцов крыс Wistar (вec около 300 - 350 г) удаляли семявыводящие протоки (на расстоянии примерно 1,5 см от стороны яичка). После удаления кровеносного сосуда и соединительной ткани каждый препарат вертикально суспендировали в ванне Магнуса, содержащей 10 мл раствора Кребса-Хенслейта, поддерживаемого при 37oС, и обрабатывали смесью 95% кислорода и 5% углекислого газа при напряжении покоя, равном 1 г. В ванну Магнуса добавляли раствор смеси, содержащей пропанолол и иохимбин (конечная концентрация: пропанолол 1 мкМ и иохимбин 0,1 мкМ). Через 30 минут в ванну Магнуса добавляли норэпинефрин с конечной концентрацией 10 мкМ до тех пор, пока не будет достигнуто максимальное сокращение, и каждый препарат промывали. Эту процедуру повторяли несколько раз до тех пор, пока показатели сокращения не были стабильными. Каждый препарат за 30 минут до испытания предварительно обрабатывали раствором испытуемого соединения и измеряли сократительный ответ обработкой 10 мкМ норэпинефрином. Сокращение каждого препарата без обработки испытуемым соединением принимали равным 100%. Блокирующее действие испытуемого соединения на α1-адренорецепторы оценивали в виде молярной концентрации соединения, необходимой для 50% ингибирования сокращения до добавления норэпинефрина (то есть значение IC50). Результаты приведены в таблице 1.
ПРИМЕР ИСПЫТАНИЯ 2. Измерение концентрации лекарственного средства во внутриглазной жидкости.
(1) Методика
Кроликам породы "японский белый" (вес около 3 кг; Japan SCL) закапывали в глаза 0,1% раствор гидрохлорида (R)-5-[2-[[2-(2-этоксифенокси)этил]амино] пропил]-1-(3-гидроксипропил)-1Н-индол-7-карбоксамида (гидрохлорид соединения В) (50 мкл) и по истечении времени собирали внутриглазную жидкость. К собранной внутриглазной жидкости (0,1 мл) добавляли (R)-3-хлор-1-(3-гидроксипропил)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси] этил] амино]пропил]-1Н-индол-7-карбоксамид (10 нг) в качестве внутреннего стандарта и к смеси добавляли 0,1 М фосфатный буфер (рН 7,6) и хлорид натрия (около 1 г). Полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (5 мл) и диэтиловоэфирный слой концентрировали в токе азота. Остаток растворяли в подвижной фазе (200 мкл), 100 мкл раствора исследовали высокоэффективной жидкостной хроматографией и определяли соединение В в нижеследующих условиях. Результаты приведены в таблице 2.
Кроликам породы "японский белый" (вес около 3 кг; Japan SCL) закапывали в глаза 0,1% раствор гидрохлорида (R)-5-[2-[[2-(2-этоксифенокси)этил]амино] пропил]-1-(3-гидроксипропил)-1Н-индол-7-карбоксамида (гидрохлорид соединения В) (50 мкл) и по истечении времени собирали внутриглазную жидкость. К собранной внутриглазной жидкости (0,1 мл) добавляли (R)-3-хлор-1-(3-гидроксипропил)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси] этил] амино]пропил]-1Н-индол-7-карбоксамид (10 нг) в качестве внутреннего стандарта и к смеси добавляли 0,1 М фосфатный буфер (рН 7,6) и хлорид натрия (около 1 г). Полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (5 мл) и диэтиловоэфирный слой концентрировали в токе азота. Остаток растворяли в подвижной фазе (200 мкл), 100 мкл раствора исследовали высокоэффективной жидкостной хроматографией и определяли соединение В в нижеследующих условиях. Результаты приведены в таблице 2.
(2) Условия ВЭЖХ
Аналитическая колонка: Intersil ODS-3 (4,6 х 250 мм).
Аналитическая колонка: Intersil ODS-3 (4,6 х 250 мм).
Подвижная фаза: ацетонитрил/0,1% фосфорная кислота + 2 мМ лаурилсульфат натрия=1/1.
Температура колонки 50oС.
Скорость потока 1,0 мл/минуту.
Флуорометрия: длина волны возбуждения 270 нм, длина волны излучения 435 нм.
ПРИМЕР ИСПЫТАНИЯ 3. Определение скорости гидролиза под действием эндогенного фермента.
(3) Методика
К цельной крови (0,5 мл), взятой у самцов крыс Wistar в качестве гепаринизированной крови, добавляли соответственно сложноэфирное производное (1 мкг) (R)-1-(3-гидроксипропил)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси]этил] амино] пропил] -1Н-индол-7-карбоксамид (соединение А) и внутренний стандарт [(R)-3-хлор-1-(3-гидроксипропил)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси] этил] амино]пропил]-1Н-индол-7-карбоксамид] (1 мкг) и смесь инкубировали при 37oС. Через 15 минут, 30 минут, 1 час и 2 часа к каждой пробе добавляли 0,7 М водный раствор фторида натрия (0,5 мл) в качестве ингибитора эстеразы для прекращения реакции. К смеси добавляли 0,1 М фосфатный буфер (рН 7,6) и хлорид натрия (около 1 г), полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (5 мл) и диэтиловоэфирный слой концентрировали в потоке азота. После того как остаток растворяли в подвижной фазе (300 мкл), 10 мкл раствора исследовали высокоэффективной жидкостной хроматографией и определяли испытуемое соединение и соединение А в нижеследующих условиях. Результаты приведены в таблице 3.
К цельной крови (0,5 мл), взятой у самцов крыс Wistar в качестве гепаринизированной крови, добавляли соответственно сложноэфирное производное (1 мкг) (R)-1-(3-гидроксипропил)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси]этил] амино] пропил] -1Н-индол-7-карбоксамид (соединение А) и внутренний стандарт [(R)-3-хлор-1-(3-гидроксипропил)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси] этил] амино]пропил]-1Н-индол-7-карбоксамид] (1 мкг) и смесь инкубировали при 37oС. Через 15 минут, 30 минут, 1 час и 2 часа к каждой пробе добавляли 0,7 М водный раствор фторида натрия (0,5 мл) в качестве ингибитора эстеразы для прекращения реакции. К смеси добавляли 0,1 М фосфатный буфер (рН 7,6) и хлорид натрия (около 1 г), полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (5 мл) и диэтиловоэфирный слой концентрировали в потоке азота. После того как остаток растворяли в подвижной фазе (300 мкл), 10 мкл раствора исследовали высокоэффективной жидкостной хроматографией и определяли испытуемое соединение и соединение А в нижеследующих условиях. Результаты приведены в таблице 3.
(2) Условия ВЭЖХ
Аналитическая колонка: Intersil ODS-3 (4,6 x 250 мм).
Аналитическая колонка: Intersil ODS-3 (4,6 x 250 мм).
Подвижная фаза: ацетонитрил/20 мМ ацетатный буфер=40/60 (pH 5,0).
Температура колонки 50oС.
Скорость потока 1,0 мл/минуту.
Флуорометрия: длина волны возбуждения 270 нм, длина волны излучения 435 нм.
ПРИМЕР ИСПЫТАНИЯ 4. Измерение концентрации лекарственного средства во внутриглазной жидкости (2).
(1) Методика
Кроликам породы "японский белый" (вес около 3 кг; Japan SCL) закапывали в глаза 0,1% раствор (50 мкл) гидрохлорида (R)-3-[7-карбамоил-5-[2-[[2-(2-этоксифенокси)этил] амино] пропил]-1Н-индол-1-ил]пропилпивалата (гидрохлорид соединения С) и по истечении определенного периода времени собирали внутриглазную жидкость. К собранной внутриглазной жидкости (0,1 мл) добавляли (R)-3-хлор-1-(3-гидроксипропил)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси] этил] амино] пропил]-l-lH-индол-7-карбоксамид (10 нг) в качестве внутреннего стандарта, 0,1 М фосфатный буфер (рН 7,6) и хлорид натрия (около 1 г). Полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (5 мл) и диэтиловоэфирный слой концентрировали в потоке азота. После того как остаток растворяли в подвижной фазе (200 мкл), 100 мкл раствора исследовали высокоэффективной жидкостной хроматографией и определяли соединение С и (R)-5-[2-[[2-(2-этоксифенокси)этил] амино] пропил] -1-(3-гидроксипропил)-1Н-индол-7-карбоксамид (соединение В) в следующих условиях. Результаты приведены в таблице 4.
Кроликам породы "японский белый" (вес около 3 кг; Japan SCL) закапывали в глаза 0,1% раствор (50 мкл) гидрохлорида (R)-3-[7-карбамоил-5-[2-[[2-(2-этоксифенокси)этил] амино] пропил]-1Н-индол-1-ил]пропилпивалата (гидрохлорид соединения С) и по истечении определенного периода времени собирали внутриглазную жидкость. К собранной внутриглазной жидкости (0,1 мл) добавляли (R)-3-хлор-1-(3-гидроксипропил)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенокси] этил] амино] пропил]-l-lH-индол-7-карбоксамид (10 нг) в качестве внутреннего стандарта, 0,1 М фосфатный буфер (рН 7,6) и хлорид натрия (около 1 г). Полученную смесь экстрагировали диэтиловым эфиром (5 мл) и диэтиловоэфирный слой концентрировали в потоке азота. После того как остаток растворяли в подвижной фазе (200 мкл), 100 мкл раствора исследовали высокоэффективной жидкостной хроматографией и определяли соединение С и (R)-5-[2-[[2-(2-этоксифенокси)этил] амино] пропил] -1-(3-гидроксипропил)-1Н-индол-7-карбоксамид (соединение В) в следующих условиях. Результаты приведены в таблице 4.
(2) Условия ВЭЖХ
Аналитическая колонка: Intersil ODS-3 (4,6 x 250 мм).
Аналитическая колонка: Intersil ODS-3 (4,6 x 250 мм).
Подвижная фаза: ацетонитрил/0,1% фосфорная кислота + 2 мМ лаурилсульфат натрия=1/1.
Температура колонки 50oС.
Скорость потока 1,0 мл/минуту.
Флуорометрия: длина волны возбуждения 270 нм, длина волны излучения 435 нм.
ПРИМЕР ИСПЫТАНИЯ 5. Испытание на стабильность.
Испытуемые соединения растворяли в 0,1 М ацетатном буфере (рН 5,0) для получения 0,1% растворов. Каждый 0,1% раствор оставляли стоять в темноте в течение 28 дней соответственно при 40, 50, 60 и 70oС. Результаты приведены в таблице 5.
ПРИМЕР ИСПЫТАНИЯ 6. Испытание на острую токсичность.
Самцов крыс SD в 7-недельном возрасте (n=5; вес 190-210 г) не кормили в течение 18 часов. Гидрохлорид (R)-3-[7-карбамоил-5-[2-[[2-(2-этоксифенокси)этил] амино]пропил]-1H-индол-1-ил]пропилпивалата, суспендированный в 0,5% водном растворе метилцеллюлозы при концентрации 100 мг/мл, перорально вводили крысам в дозе 1000 мг/кг. Гибель крыс не обнаруживалась в течение 24 часов после введения.
Приложение
Дополнительные данные по биологической активности
Определение действия по снижению внутриглазного давления
Испытуемое соединение - гидрохлорид (R)-3-[7-карбомоил-5-[2-[[2-этоксифенокси)этил] амино] пропил]-1Н-индол-1-ил]пропилпивалата (гидрохлорид соединения С) растворяли в физиологическом растворе для получения 0,1% раствора, который затем использовали в качестве 0,1% глазных капель для подтверждения эффективности по снижению внутриглазного давления следующим методом.
Дополнительные данные по биологической активности
Определение действия по снижению внутриглазного давления
Испытуемое соединение - гидрохлорид (R)-3-[7-карбомоил-5-[2-[[2-этоксифенокси)этил] амино] пропил]-1Н-индол-1-ил]пропилпивалата (гидрохлорид соединения С) растворяли в физиологическом растворе для получения 0,1% раствора, который затем использовали в качестве 0,1% глазных капель для подтверждения эффективности по снижению внутриглазного давления следующим методом.
Использовали 6 самцов цветных кроликов породы Dutch в возрасте 17-19 недель и прошедших акклиматизацию в течение более чем двух недель. За две недели и одну неделю до введения испытуемого раствора измеряли внутриглазное давление для подтверждения отсутствия каких-либо отклонений циркадного ритма внутриглазного давления или значений внутриглазного давления как такового. Затем для испытаний были произвольно отобраны 5 животных (одно животное оставили для контроля).
Затем, в 11:00, 50 мкл указанного раствора вводили в один глаз и 50 мл контрольного (физиологического) раствора в другой глаз. Внутриглазное давление измеряли с помощью аппланометра (Alcon Japan Ltd.) в 11:00 (сразу после ведения), в 13: 00 (через два часа после введения), в 15:00 (через 4 часа после введения) и в 19:00 (через 8 часов после введения) при анестезировании поверхности роговой оболочки глаза с помощью глазных капель, содержащих 0,4% гидрохлорид оксибупрокана. Средние значения различий (среднее + стандартная ошибка) для каждого значения времени внутриглазных давлений при обработке испытуемым соединением и контролем были вычислены с использованием t-критерия. Результаты приведены в таблице 6.
Как видно из таблицы, соединения настоящего изобретения проявили максимальное снижающее внутриглазное давление действие через 2 часа после закапывания, продолжительность которого сохраняется даже через 8 часов после закапывания.
Таким образом, соединения настоящего изобретения обладают очень сильным и продолжительным действием, снижающим внутриглазное давление.
Пример препаративной формы фармацевтической композиции
Глазные капли. 0,1 г гидрохлорида (R)-3-[7-карбомоил-5-[2-[[2-этоксифенокси)этил] амино] пропил] -1Н-индол-1-ил]пропилпивалата (гидрохлорид соединения С) растворяют в соответствующем количестве воды и добавляют 0,6 г уксусной кислоты, 0,4 г NaCl и 0,005 г хлорида бензалкония. Затем добавляют соответствующее количество 1 моль/л раствора гидрохлорида натрия для доведения значения рН до 5,0 и добавляют очищенную воду, чтобы довести общий объем до 100 мл. Полученный раствор подвергают стерилизации фильтрацией и заполняют им стерильный сосуд для глазных капель.
Глазные капли. 0,1 г гидрохлорида (R)-3-[7-карбомоил-5-[2-[[2-этоксифенокси)этил] амино] пропил] -1Н-индол-1-ил]пропилпивалата (гидрохлорид соединения С) растворяют в соответствующем количестве воды и добавляют 0,6 г уксусной кислоты, 0,4 г NaCl и 0,005 г хлорида бензалкония. Затем добавляют соответствующее количество 1 моль/л раствора гидрохлорида натрия для доведения значения рН до 5,0 и добавляют очищенную воду, чтобы довести общий объем до 100 мл. Полученный раствор подвергают стерилизации фильтрацией и заполняют им стерильный сосуд для глазных капель.
Claims (13)
1. Производное индола общей формулы
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу;
Y обозначает гидроксигруппу или пивалоилоксигруппу, при условии, что Y обозначает пивалоилоксигруппу, когда R является 2,2,2-трифторэтильной группой;
атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R) -конфигурации),
или его фармацевтически приемлемая соль.
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу;
Y обозначает гидроксигруппу или пивалоилоксигруппу, при условии, что Y обозначает пивалоилоксигруппу, когда R является 2,2,2-трифторэтильной группой;
атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R) -конфигурации),
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Производное индола по п. 1 общей формулы
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу;
атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации),
или его фармацевтически приемлемая соль.
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу;
атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации),
или его фармацевтически приемлемая соль.
3. Производное индола по п. 1 формулы
где атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации),
или его фармацевтически приемлемая соль.
где атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации),
или его фармацевтически приемлемая соль.
4. Производное индола общей формулы:
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу;
Y обозначает гидроксигруппу или пивалоилоксигруппу, при условии, что Y обозначает пивалоилоксигруппу, когда R является 2,2,2-трифторэтильной группой;
атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации),
или его фармацевтически приемлемая соль, полезные в качестве средства для профилактики или лечения глаукомы или внутриглазной гипертензии.
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу;
Y обозначает гидроксигруппу или пивалоилоксигруппу, при условии, что Y обозначает пивалоилоксигруппу, когда R является 2,2,2-трифторэтильной группой;
атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации),
или его фармацевтически приемлемая соль, полезные в качестве средства для профилактики или лечения глаукомы или внутриглазной гипертензии.
5. Производное индола по п. 4 общей формулы
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу;
атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации),
или его фармацевтически приемлемая соль, полезные в качестве средства для профилактики или лечения глаукомы или внутриглазной гипертензии.
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу;
атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации),
или его фармацевтически приемлемая соль, полезные в качестве средства для профилактики или лечения глаукомы или внутриглазной гипертензии.
6. Производное индола или его фармацевтически приемлемая соль по п. 1 или 2, полезные для производства фармацевтических композиций для профилактики или лечения глаукомы или внутриглазной гипертензии.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая блокирующей активностью в отношении α1-адренорецепторов, включающая в качестве активного ингредиента производное индола общей формулы
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу;
Y обозначает гидроксигруппу или пивалоилоксигруппу;
атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации),
или его фармацевтически приемлемую соль.
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу;
Y обозначает гидроксигруппу или пивалоилоксигруппу;
атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации),
или его фармацевтически приемлемую соль.
8. Фармацевтическая композиция для снижения внутриглазного давления и предотвращения или лечения глаукомы или внутриглазной гипертензии, включающая в качестве активного ингредиента производное индола общей формулы
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу;
Y обозначает гидроксигруппу или пивалоилоксигруппу при условии, что Y обозначает пивалоилоксигруппу, когда R является 2,2,2-трифторэтильной группой;
атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации,
или его фармацевтически приемлемую соль.
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу;
Y обозначает гидроксигруппу или пивалоилоксигруппу при условии, что Y обозначает пивалоилоксигруппу, когда R является 2,2,2-трифторэтильной группой;
атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации,
или его фармацевтически приемлемую соль.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, включающая производное индола общей формулы
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу;
атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации,
или его фармацевтически приемлемую соль.
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу;
атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации,
или его фармацевтически приемлемую соль.
10. Способ профилактики или лечения глаукомы или внутриглазной гипертензии, который включает введение терапевтически эффективного количества производного индола общей формулы
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу;
Y обозначает гидроксигруппу или пивалоилоксигруппу;
атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации,
или его фармацевтически приемлемой соли.
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу;
Y обозначает гидроксигруппу или пивалоилоксигруппу;
атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации,
или его фармацевтически приемлемой соли.
11. Способ профилактики или лечения глаукомы или внутриглазной гипертензии по п. 10, который включает введение терапевтически эффективного количества производного индола общей формулы
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу;
атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации,
или его фармацевтически приемлемой соли.
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу;
атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации,
или его фармацевтически приемлемой соли.
12. Способ производства фармацевтической композиции для профилактики или лечения глаукомы или внутриглазной гипертензии, отличающийся тем, что включает добавление производного индола общей формулы
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу;
Y обозначает гидроксигруппу или пивалоилоксигруппу;
атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации,
или его фармацевтически приемлемой соли, используемых в качестве неотъемлемого компонента указанной фармацевтической композиции, к одному или более фармацевтически приемлемым добавкам.
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу;
Y обозначает гидроксигруппу или пивалоилоксигруппу;
атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации,
или его фармацевтически приемлемой соли, используемых в качестве неотъемлемого компонента указанной фармацевтической композиции, к одному или более фармацевтически приемлемым добавкам.
13. Способ производства фармацевтической композиции для профилактики или лечения глаукомы или внутриглазной гипертензии по п. 12, отличающийся тем, что в качестве неотъемлемого компонента указанной фармацевтической композиции используют производное индола общей формулы
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу;
атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации,
или его фармацевтически приемлемую соль.
где R обозначает этильную группу или 2,2,2-трифторэтильную группу;
атом углерода, помеченный символом (R), является атомом углерода в (R)-конфигурации,
или его фармацевтически приемлемую соль.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9057298 | 1998-02-27 | ||
| JP10/90572 | 1998-02-27 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2000122435A RU2000122435A (ru) | 2002-07-10 |
| RU2212404C2 true RU2212404C2 (ru) | 2003-09-20 |
Family
ID=14002150
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2000122435/04A RU2212404C2 (ru) | 1998-02-27 | 1999-02-19 | Производные индола и фармацевтические композиции, включающие их |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6310086B1 (ru) |
| EP (1) | EP1057813B1 (ru) |
| JP (1) | JP4342101B2 (ru) |
| KR (1) | KR100576207B1 (ru) |
| CN (1) | CN1157375C (ru) |
| AR (1) | AR014964A1 (ru) |
| AT (1) | ATE264841T1 (ru) |
| AU (1) | AU766088B2 (ru) |
| BR (1) | BR9908301A (ru) |
| CA (1) | CA2321547C (ru) |
| DE (1) | DE69916586T2 (ru) |
| DK (1) | DK1057813T3 (ru) |
| ES (1) | ES2220043T3 (ru) |
| HK (1) | HK1036974A1 (ru) |
| HU (1) | HUP0100680A3 (ru) |
| NO (1) | NO317257B1 (ru) |
| NZ (1) | NZ506497A (ru) |
| PE (1) | PE20000329A1 (ru) |
| PL (1) | PL342477A1 (ru) |
| RU (1) | RU2212404C2 (ru) |
| SK (1) | SK12722000A3 (ru) |
| TW (2) | TWI241293B (ru) |
| WO (1) | WO1999043652A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA991590B (ru) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP4342101B2 (ja) | 1998-02-27 | 2009-10-14 | キッセイ薬品工業株式会社 | インドール誘導体および当該誘導体を含有する医薬品組成物 |
| JP4634560B2 (ja) * | 2000-01-14 | 2011-02-16 | キッセイ薬品工業株式会社 | 光学活性なインドリン誘導体の製造方法およびその製造中間体 |
| EP1293206A4 (en) | 2000-05-15 | 2005-09-21 | Kissei Pharmaceutical | LIQUID PREPARATION BASED ON WATER |
| EP1283199A4 (en) * | 2000-05-16 | 2003-12-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | MELANIN CONCENTRATION HORMONE ANTAGONIST |
| JP4921646B2 (ja) * | 2001-03-08 | 2012-04-25 | キッセイ薬品工業株式会社 | １−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−（２−置換プロピル）インドリン誘導体およびその使用方法 |
| WO2003006061A1 (fr) * | 2001-07-13 | 2003-01-23 | Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. | Compositions de medicaments pour usage ophtalmologique |
| HU225505B1 (en) * | 2002-09-09 | 2007-01-29 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for the preparation of r-(-)-tamsulosin hydrochloride and novel intermediates |
| PE20060373A1 (es) | 2004-06-24 | 2006-04-29 | Smithkline Beecham Corp | Derivados 3-piperidinil-7-carboxamida-indazol como inhibidores de la actividad cinasa de ikk2 |
| RU2379289C2 (ru) * | 2004-10-27 | 2010-01-20 | Киссеи Фармасьютикал Ко., Лтд. | Соединение индолина и способ его получения |
| WO2006137368A1 (ja) | 2005-06-21 | 2006-12-28 | Kowa Co., Ltd. | 緑内障の予防又は治療剤 |
| US8063071B2 (en) | 2007-10-31 | 2011-11-22 | GlaxoSmithKline, LLC | Chemical compounds |
| US8013007B2 (en) * | 2007-02-26 | 2011-09-06 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Alpha 1A-adrenoceptor antagonists |
| US20100076010A1 (en) * | 2007-02-26 | 2010-03-25 | Concert Pharmaceuticals, Inc. | Alpha 1a-adrenoceptor antagonists |
| PE20081889A1 (es) | 2007-03-23 | 2009-03-05 | Smithkline Beecham Corp | Indol carboxamidas como inhibidores de ikk2 |
| US8354539B2 (en) | 2009-03-10 | 2013-01-15 | Glaxo Group Limited | Indole derivatives as IKK2 inhibitors |
| CN104211631A (zh) * | 2013-05-30 | 2014-12-17 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类吲哚类化合物、其制备方法、药物组合物及应用 |
| WO2016042441A1 (en) | 2014-09-18 | 2016-03-24 | Mankind Research Centre | A novel process for the preparation of considerably pure silodosin |
| ES2607639B1 (es) | 2015-09-30 | 2018-02-28 | Urquima, S.A | Sal de ácido maleico de un intermedio de silodosina |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5021410A (en) * | 1989-05-22 | 1991-06-04 | Allergan, Inc. | Combinations of selective alpha-adrenergic agonists and antagonists useful in lowering intraocular pressure |
| DE122010000031I1 (de) * | 1992-12-02 | 2010-10-21 | Kissei Pharmaceutical | Indolin Verbindungen zur Behandlung von Dysurien |
| JP3331048B2 (ja) | 1994-06-01 | 2002-10-07 | キッセイ薬品工業株式会社 | インドール誘導体 |
| JP3331047B2 (ja) * | 1994-06-01 | 2002-10-07 | キッセイ薬品工業株式会社 | インドリン誘導体 |
| JPH08143557A (ja) * | 1994-11-24 | 1996-06-04 | Toyobo Co Ltd | 新規なフェニルピペラジン誘導体、その塩及びその溶媒和物 |
| JPH0912563A (ja) * | 1995-06-30 | 1997-01-14 | Toyobo Co Ltd | 新規ベンジルアルコ−ル誘導体、その製造方法およびその用途 |
| AU9095998A (en) * | 1997-09-22 | 1999-04-12 | Kissei Pharmaceutical Co. Ltd. | Remedies for dysuria resulting from prostatic hypertrophy |
| JP4342101B2 (ja) | 1998-02-27 | 2009-10-14 | キッセイ薬品工業株式会社 | インドール誘導体および当該誘導体を含有する医薬品組成物 |
-
1999
- 1999-02-19 JP JP2000533410A patent/JP4342101B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 AU AU25478/99A patent/AU766088B2/en not_active Ceased
- 1999-02-19 EP EP99905242A patent/EP1057813B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-19 HU HU0100680A patent/HUP0100680A3/hu unknown
- 1999-02-19 AT AT99905242T patent/ATE264841T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 US US09/622,871 patent/US6310086B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-19 SK SK1272-2000A patent/SK12722000A3/sk unknown
- 1999-02-19 DK DK99905242T patent/DK1057813T3/da active
- 1999-02-19 BR BR9908301-9A patent/BR9908301A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 NZ NZ506497A patent/NZ506497A/xx unknown
- 1999-02-19 PL PL99342477A patent/PL342477A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-02-19 WO PCT/JP1999/000732 patent/WO1999043652A1/ja not_active Application Discontinuation
- 1999-02-19 CN CNB998033219A patent/CN1157375C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-19 ES ES99905242T patent/ES2220043T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-19 KR KR1020007009536A patent/KR100576207B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 RU RU2000122435/04A patent/RU2212404C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-02-19 CA CA002321547A patent/CA2321547C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-02-19 DE DE69916586T patent/DE69916586T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-02-22 TW TW089116222A patent/TWI241293B/zh not_active IP Right Cessation
- 1999-02-22 TW TW088102531A patent/TWI249525B/zh active
- 1999-02-26 ZA ZA9901590A patent/ZA991590B/xx unknown
- 1999-02-26 PE PE1999000167A patent/PE20000329A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-02-26 AR ARP990100809A patent/AR014964A1/es unknown
-
2000
- 2000-08-25 NO NO20004277A patent/NO317257B1/no unknown
-
2001
- 2001-09-24 HK HK01106719A patent/HK1036974A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR20010041403A (ko) | 2001-05-15 |
| CA2321547A1 (en) | 1999-09-02 |
| JP4342101B2 (ja) | 2009-10-14 |
| HK1036974A1 (en) | 2002-01-25 |
| CA2321547C (en) | 2010-01-19 |
| SK12722000A3 (sk) | 2001-03-12 |
| CN1157375C (zh) | 2004-07-14 |
| DK1057813T3 (da) | 2004-08-16 |
| HUP0100680A3 (en) | 2001-09-28 |
| ZA991590B (en) | 1999-08-27 |
| NO20004277D0 (no) | 2000-08-25 |
| PL342477A1 (en) | 2001-06-04 |
| TWI249525B (en) | 2006-02-21 |
| HUP0100680A2 (hu) | 2001-08-28 |
| NO20004277L (no) | 2000-09-11 |
| DE69916586D1 (de) | 2004-05-27 |
| EP1057813B1 (en) | 2004-04-21 |
| ATE264841T1 (de) | 2004-05-15 |
| US6310086B1 (en) | 2001-10-30 |
| CN1291976A (zh) | 2001-04-18 |
| NO317257B1 (no) | 2004-09-27 |
| ES2220043T3 (es) | 2004-12-01 |
| TWI241293B (en) | 2005-10-11 |
| BR9908301A (pt) | 2000-10-31 |
| DE69916586T2 (de) | 2004-09-16 |
| AU766088B2 (en) | 2003-10-09 |
| AU2547899A (en) | 1999-09-15 |
| WO1999043652A1 (fr) | 1999-09-02 |
| EP1057813A4 (en) | 2001-11-21 |
| KR100576207B1 (ko) | 2006-05-03 |
| PE20000329A1 (es) | 2000-04-13 |
| AR014964A1 (es) | 2001-04-11 |
| NZ506497A (en) | 2004-12-24 |
| EP1057813A1 (en) | 2000-12-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2212404C2 (ru) | Производные индола и фармацевтические композиции, включающие их | |
| EP0558635B1 (en) | Improved matrix metalloprotease inhibitors | |
| US5114953A (en) | Treatment for tissue ulceration | |
| RU2351588C2 (ru) | Производные n-фенил(пиперидин-2-ил)метил-бензамида и их применение в терапии | |
| CZ150596A3 (en) | Tetrahydrocarbazole derivatives, process of their preparation and pharmaceutical compositions containing thereof | |
| JPH10504821A (ja) | 金属タンパク質分解酵素阻害剤 | |
| JPS61249960A (ja) | Ｎ―インドリルエチル―スルホン酸アミド類、その製法及び用途 | |
| JPH11503748A (ja) | サクシンアミド誘導体類と金属タンパク質分解酵素阻害剤としてのそれらの使用 | |
| DK164557B (da) | Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem | |
| US5270326A (en) | Treatment for tissue ulceration | |
| IE56544B1 (en) | New spirocyclic aminoacid derivatives,processes for their preparation,agents containing them and their use and new spirocyclic aminoacids as intermediates and processes for their preparation | |
| CH641759A5 (fr) | Phenethanolamines et composition pharmaceutique antineoplastique les contenant. | |
| EP0598962B1 (en) | Imidazole derivatives as calcium channel blockers | |
| JPS58501725A (ja) | アリ−ルオキシプロパノ−ルアミン誘導体のエステル | |
| RU1836330C (ru) | Способ получени полигидроксибензилоксипропаноламинов | |
| US5043346A (en) | Amino acid esters, pharmaceuticals containing them, and the use thereof in learning disorders | |
| JP2021535093A (ja) | 緑内障の治療のためのカルパイン−２選択的阻害剤化合物 | |
| CN1229339C (zh) | 抑制血管生成和肿瘤生长的化合物，含有该化合物的药用制剂，以及该化合物的制药用途 | |
| JPH04316561A (ja) | 新規イミダゾール化合物 | |
| US6534499B2 (en) | N-substituted-N′-substituted urea derivatives and the use thereof as TNF-α production inhibitory agents | |
| CZ20003126A3 (cs) | Deriváty indolu a farmaceutické prostředky, které je obsahují | |
| US4024259A (en) | 3-Anilino-2,4-diazabicyclo[3.2.1]octenes | |
| IE59185B1 (en) | New derivatives of bicyclic amino acids, a process for their preparation, agents containing them and their use | |
| WO2023133457A1 (en) | Novel kalirin inhibitors for regulation of synaptic plasticity and neuropathic pain treatment | |
| JPH05262736A (ja) | フェノキシ酢酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20060220 |