DE69916586T2

DE69916586T2 - Indol-derivate und medizinische zusammensetzungen die diese enthalten

Info

Publication number: DE69916586T2
Application number: DE69916586T
Authority: DE
Inventors: Makio Matsumoto-shi KITAZAWA; Toshiaki Matsumoto-shi YAMAGUCHI; Hiroshi Matsumoto-shi MIYATA; Yukiyoshi Okaya-shi AJISAWA
Original assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Kissei Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1998-02-27
Filing date: 1999-02-19
Publication date: 2004-09-16
Anticipated expiration: 2019-02-20
Also published as: PL342477A1; SK12722000A3; TWI241293B; EP1057813A4; DE69916586D1; US6310086B1; KR20010041403A; EP1057813A1; DK1057813T3; HUP0100680A2; AR014964A1; JP4342101B2; RU2212404C2; NZ506497A; NO20004277L; ES2220043T3; HUP0100680A3; CN1157375C; BR9908301A; CA2321547A1

Description

Technischer Bereich
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Indolderivate und pharmazeutisch verträgliche Salze davon, welche als Medikamente geeignet sind.
Hintergrundtechnik
Bis heute sind z. B. Timololmaleat und Isopropylunoproston bekannte Verbindungen, die als Mittel zum Erniedrigen des Augeninnendrucks verwendet worden sind.
In jüngerer Zeit ist Bunazosinhydrochlorid, welches α₁-Adrenozeptorblockierungswirkung (hier nachfolgend als α₁-Blockierungswirkung bezeichnet) aufweist, welche deutlich verschieden von den Wirkungen dieser Verbindungen ist, als ein Mittel für die Behandlung von Glaukom entwickelt worden und es zieht öffentliche Beachtung auf sich. Jedoch wurde Bunazosinhydrochlorid primär als ein Mittel zur Behandlung von Hypertension entwickelt. Daher hat Bunazosinhydrochlorid eine potente Wirkung auf den Blutdruck und es besteht die Befürchtung, dass es Nebenwirkungen induzieren kann, wie etwa Hypotension und orthostatische Hypotension.
Im Allgemeinen werden die meisten Mittel zum Erniedrigen des Augeninnendrucks topisch als Augentropfen angewendet. Selbst in diesem Falle wird eine aktive Komponente im gesamten Körper über den Blutstrom verteilt und es wird erwartet, dass sie systemische Wirkung zeigt. Daher ist es gewünscht, dass erwartete systemische Nebenwirkungen selbst bei topischer Verabreichung minimiert werden.
Verbindungen, welche in Augen unmittelbar nach Anwendung absorbiert werden und für eine lange Zeitdauer wirken, sind am bevorzugtesten, um so stark wie möglich topisch zu wirken.
Folglich werden Verbindungen, die potente erniedrigende Wirkung auf den Augeninnendruck bei geringerem Auftreten von Nebenwirkungen, wie etwa Hypotension und orthostatische Hypotension, aufweisen, schnell in Augen nach Instillation absorbiert werden und für eine lange Zeitdauer wirken, üblicherweise als Mittel zum Erniedrigen des Augeninnendrucks empfohlen.
Offenbarung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Indolderivat, dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin R eine Ethylgruppe oder eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe darstellt; Y eine Hydroxygruppe oder eine Pivaloyloxygruppe darstellt, mit der Maßgabe, dass Y eine Pivaloyloxygruppe darstellt, wenn R eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe darstellt; und worin das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in (R)-Konfiguration bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Indolderivat, dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin R eine Ethylgruppe oder eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe darstellt; Y eine Hydroxygruppe oder eine Pivaloyloxygruppe darstellt, mit der Maßgabe, dass Y eine Pivaloyloxygruppe darstellt, wenn R eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe darstellt; und worin das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in (R)-Konfiguration bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel zum Erniedrigen des Augeninnendrucks, umfassend als den aktiven Bestandteil ein Indolderivat, dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin R eine Ethylgruppe oder eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe darstellt; Y eine Hydroxygruppe oder eine Pivaloyloxygruppe darstellt, mit der Maßgabe, dass Y eine Pivaloyloxygruppe darstellt, wenn R eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe darstellt; und worin das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in (R)-Konfiguration bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel zur Verhinderung oder Behandlung von Glaukom oder Okularhypertension, umfassend als aktiven Bestandteil ein Indolderivat, dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin R eine Ethylgruppe oder eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe darstellt; Y eine Hydroxygruppe oder eine Pivaloyloxygruppe darstellt, mit der Maßgabe, dass Y eine Pivaloyoxylgruppe darstellt, wenn R eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe darstellt; und worin das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in (R)-Konfiguration bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine Verwendung eines Indolderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin R eine Ethylgruppe oder eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe darstellt; Y eine Hydroxygruppe oder eine Pivaloyloxygruppe darstellt, und worin das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in (R)-Konfiguration bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung oder Behandlung eines Glaukoms oder einer Augenhypertension bzw. Okularhypertension.
Darüber hinaus betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung oder Behandlung von Glaukom oder Okularhypertension, gekennzeichnet durch die Verwendung als einen wesentlichen Bestandteil der pharmazeutischen Zusammensetzung eines Indolderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin R eine Ethylgruppe oder eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe darstellt; Y eine Hydroxygruppe oder eine Pivaloyloxygruppe darstellt und worin das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in (R)-Konfiguration bedeutet, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon.
Beste Art zum Durchführen der Erfindung
Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben zum Auffinden von Arzneimitteln, welche potente und ausgedehnte α₁-Blockierungswirkung mit weniger Nebenwirkungen, wie etwa Hypotension und orthostatische Hypotension, aufweisen und welche hohe Permeabilität in Augen aufweisen, Untersuchungen angestellt. Als ein Ergebnis ist gefunden worden, dass (R)-1-(3-Hydroxypropyl)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenoxy]ethyl]amino]propyl]-1H-indol-7-carboxamid (hier nachfolgend als Verbindung A bezeichnet) eines der Indolderivate ist, die früher entwickelt worden sind als Mittel zur Behandlung von Dysurie, welche selektive suppressive Wirkung auf Urethralkontraktionen mit weniger Beeinträchtigung des Blutdrucks aufweist (veröffentlichte japanische Patentanmeldung (Kokai) Nr. Hei 7-330726) und (R)-5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]-amino]propyl]-1-(3-hydroxypropyl)-1H-indol-7-carboxamidhydrochlorid (hier nachfolgend als Verbindung B bezeichnet) extrem potente α₁-Blockierungswirkung aufweisen, mehr als 70-fach stärker als Bunazosinhydrochlorid, mit weniger Anzeichen von Nebenwirkungen, wie etwa Hypotension und orthostatische Hypotension, und dass von diesen Verbindungen erwartet wird, dass sie für eine lange Zeitdauer wirken, aufgrund einer geringen Exkretionsrate nach der Permeation in Augen und dass sie geeignet sind als bevorzugte Mittel zum Erniedrigen des Augeninnendrucks.
Darüber hinaus haben aufgrund dessen, dass die Verbindungen A und B geringe Permeabilität von Membranen, wie etwa der Cornea bzw. Augenhornhaut, zeigen, die Erfinder der vorliegenden Erfindung Untersuchungen durchgeführt, um Derivate zu finden, welche hohe Membranpermeabilität aufweisen und rasch in die schwach membranpermeable Verbindung A oder B nach Permeation übergehen. Als ein Ergebnis ist überraschenderweise gefunden worden, dass Pivalinsäureesterderivate, dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin R eine Ethylgruppe oder eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe bedeutet; und worin das Kohlenstoffatom, das mit (R) gekennzeichnet ist, ein Kohlenstoffatom in (R)-Konfiguration darstellt, extrem hohe Membranpermeabilität aufweisen, rasch in Verbindung A oder B durch Hydrolase nach Permeation übergeführt werden, welche schwache Membranpermeabilität aufweisen, und extrem stabil in wässriger Lösung sind, welche die normale Form von Augentropfen ist, wobei dadurch die Basis der vorliegenden Erfindung gebildet wird.
Im Speziellen haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung gefunden, dass die Verbindungen A und B potente α₁-Blockierungswirkung aufweisen und bevorzugte Verbindungen als Mittel zum Erniedrigen des Augeninnendrucks sind. Jedoch haben diese Verbindungen schwache Augenhornhautpermeabilität bzw. Augenhornhautdurchlässigkeit und ihre Konzentration in wässriger Körperflüssigkeit ist ziemlich gering wenn diese Verbindungen topisch als Augentropfen angewendet werden. Daher haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung ausführliche Untersuchungen durchgeführt, um einen Weg zu finden, um volle Arzneimittelkonzentration in wässriger Körperflüssigkeit zu erhalten, selbst bei Anwendung als Augentropfen.
Um Derivate von Verbindung A oder B zu finden, welche leicht in Verbindung A bzw. B im Falle einer Permeation bzw. Durchdringung von Augenhornhaut oder in wässriger Flüssigkeit übergeführt werden, und in der Lage sind, ihre Wirkungen rasch zu zeigen, haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung Verbindung A oder B in verschiedene Derivate übergeführt und die Leichtigkeit der Spaltung durch endogene Hydrolase durch Messen des Umsetzungsverhältnisses in Verbindung A oder B im Blut im Verlauf der Zeitbeurteilt. Als ein Ergebnis ist z. B. überraschenderweise gefunden worden, dass Umsetzungsverhältnisse bzw. Umwandlungsverhältnisse einiger Esterderivate der Verbindung A in Verbindung A nach 30 Minuten im Blut extrem gering waren, etwa 12% im Falle des entsprechenden 2-Ethylbutyratderivats, etwa 4% im Falle des entsprechenden 2,2-Dimethylvaleratderivats, etwa 2% im Falle des entsprechenden α,α-Dimethylphenylacetatderivats bzw. etwa 6% im Falle des entsprechenden 2,2-Dimethylbutyratderivats. Während das entsprechende Pivalatderivat in Verbindung A in einem Anteil von etwa 67% nach 30 Minuten und nahezu vollständig in Verbindung A nach 2 Stunden umgesetzt war. So haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung gefunden, dass die Pivalatderivate, die durch die obige allgemeine Formel (Ia) der vorliegenden Erfindung dargestellt sind, verschieden von anderen Carboxylatderivaten sind und spezifische Verbindungen sind, welche sehr leicht in Verbindung A oder B durch endogene Hydrolyse in Cornea bzw. Augenhornhaut oder wässriger Körperflüssigkeit übergeführt werden können.
Ebenfalls haben die Erfinder der vorliegenden Erfindung die Arzneimittelkonzentration in wässriger Körperflüssigkeit nach Instillation in Kaninchenaugen im Zeitverlauf gemessen, um Corneapermeabilität dieses Pivalatderivats zu bestätigen. Zum Beispiel war im Falle einer Instillation bzw. einer Eintröpfelung in Augen des Hydrochloridpivalatderivats von Verbindung B die Arzneimittelkonzentration von Verbindung B in wässriger Körperflüssigkeit etwa 70 mal höher nach 20 Minuten und etwa 27 mal höher nach 2 Stunden als diejenige im Falle einer Instillation von Verbindung B-Hydrochlorid. Daher sind die Pivalatderivate, die durch die obige allgemeine Formel (Ia) der vorliegenden Erfindung dargestellt werden, ausgezeichnete Verbindungen hinsichtlich Corneapermeabilität und sind Verbindungen mit Langzeitwirkung.
Zusätzlich wurde in dem obigen Versuch das Pivalatderivat von Verbindung B im Falle der Permeation von Cornea oder in wässriger Körperflüssigkeit rasch umgewandelt und konnte in wässriger Körperflüssigkeit sogar nach 20 Minuten überhaupt nicht nachgewiesen werden. Demgemäß sind die Pivalatderivate, die durch die obige allgemeine Formel (Ia) der vorliegenden Erfindung dargestellt werden, rasch und vorteilhaft durch Cornea permeabel und bieten die Möglichkeit in Verbindung A oder B rasch übergewandelt zu werden. Daher sind diese extrem bevorzugte Verbindungen, um die Wirkung von Verbindung A oder B sicher und rasch zu zeigen. Tatsächlich wurde in einem Versuch unter Verwendung von Kaninchen bestätigt, dass die Pivalatderivate, die durch die obige allgemeine Formel (Ia) dargestellt werden, sehr potente und ausgedehnte Verringerungswirkung auf den Augeninnendruck zeigen. Demgemäß sind die Pivalatderivate, dargestellt durch die obige allgemeine Formel (Ia), extrem geeignete Verbindungen als Augentropfen zur Verhinderung oder Behandlung von Glaukom oder Okularhypertension.
Darüber hinaus werden die Pivalatderivate, die durch die obige allgemeine Formel (Ia) der vorliegenden Erfindung dargestellt werden, im Zustand von Augentropfen unter hoher Temperatur kaum zersetzt und sind extrem stabile Verbindungen. Wenn man z. B. das Pivalatderivat von Verbindung A für etwa 1 Monat bei 40°C im Zustand einer wässrigen Lösung stehen ließ, wurden nur etwa 0,1% dieser Verbindung in Verbindung A zersetzt. Ähnlich wurden selbst bei 70°C etwa 1,1% dieser Verbindung in Verbindung A zersetzt. Daher sind die Pivalatderivate, die durch die obige allgemeine Formel (Ia) der vorliegenden Erfindung dargestellt werden, extrem stabile Verbindungen im Zustand einer wässrigen Lösung und Augentropfen, die die Verbindungen enthalten, weisen ausgezeichnete Stabilität bei Langzeitlagerung auf. Daher sind die Pivalatderivate, die durch die obige allgemeine Formel (Ia) der vorliegenden Erfindung dargestellt werden, sehr geeignete Verbindungen zur topischen Anwendung als Augentropfen.
Die durch die obige allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellten Verbindungen können z. B. hergestellt werden durch Schützen des sekundären Stickstoffatomes eines Indolinderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin R und das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom die gleichen Bedeutungen wie oben definiert aufweisen, mit einer Schutzgruppe, wie etwa üblicherweise einer tert-Butoxycarbonylgruppe, wodurch Oxidation des Indolinrings der resultierenden Verbindung in der Gegenwart eines Metallkatalysators, wie etwa Palladiumkohlenstoff, und Ammoniumformiat erlaubt wird, um ein Indolderivat herzustellen, dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin P eine Amino-Schutzgruppe bedeutet; und R und der mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoff die gleichen Bedeutungen wie oben definiert haben, wobei die Reaktion mit einem Pivaloylhalogenid in der Gegenwart einer Base zugelassen wird, was eine gelegentlich Anforderung ist, und die Schutzgruppe auf die übliche Art entfernt wird.
Unter den Verbindungen, die durch die obige allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellt werden, können die Pivalatderivate, die durch die obige allgemeine Formel (Ia) dargestellt werden, auch hergestellt werden durch Schützen des sekundären Stickstoffatoms eines Indolderivats, dargestellt durch die obige allgemeine Formel (II), mit einer Schutzgruppe, wie etwa üblicherweise einer tert-Butoxycarbonylgruppe, Zulassen, dass die resultierende Verbindung mit einem Pivaloylhalogenid in der Gegenwart einer Base reagiert, um ein Indolinderivat herzustellen, das dargestellt wird durch die allgemeine Formel:
worin P, R und das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom die gleichen Bedeutungen wie oben definiert aufweisen, Zulassen einer Oxidation des Indolinrings der resultierenden Verbindung in der Gegenwart eines Metallkatalysators, wie etwa Palladiumkohlenstoff, und Ammoniumformiat, und Entfernen der Schutzgruppe auf die übliche Art.
Die durch die obige allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellten Indolderivate können in ihre pharmazeutisch verträglichen Salze auf die übliche Art übergeführt werden. Beispiele derartiger Salze umfassen Säurezugabesalze mit Mineralsäuren (z. B. Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure) und Säurezugabesalze mit organischen Säuren (z. B. Ameisensäure, Essigsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Propionsäure, Zitronensäure, Succinsäure, Weinsäure, Fumarsäure, Buttersäure, Oxalsäure, Malonsäure, Maleinsäure, Milchsäure, Hydroxybernsteinsäure, Salicylsäure, Benzoesäure, Adipinsäure, Carbonsäure, Glutaminsäure und Asparaginsäure).
Wenn die durch die obige allgemeine Formel (I) der vorliegenden Erfindung dargestellten Indolderivate und pharmazeutisch verträglichen Salze davon bei der praktischen Behandlung verwendet werden, sind verschiedene Verabreichungsformen anwendbar. Unter den Formen ist topische Verabreichung unter Verwendung von z. B. Augentropfen bevorzugt. Augentropfen können gemäß herkömmlichen Verfahren geeignet formuliert werden. Zum Beispiel können Augentropfen hergestellt werden durch Zugeben der Pivalatderivate, die durch die obige allgemeine Formel (Ia) der vorliegenden Erfindung dargestellt werden, zu sterilem, gereinigtem Wasser, Lösen durch geeignetes Zugeben pharmazeutischer Additive, wie etwa Antiseptika, Isotonika und Puffer, falls erforderlich, unter Erwärmen und Filtrieren, um Stäube und/oder Mikroben zu entfernen.
Die Dosis wird geeignet festgelegt in Abhängigkeit von Geschlecht, Alter, Körpergewicht und dem Ausmaß der Symptome jedes zu behandelnden Patienten. Zum Beispiel ist eine Instillation in Augen einer Lösung im Bereich von 0,001 bis 0,5% 1- bis 3-mal pro Tag im Falle von Augentropfen bevorzugt.
Beispiele
Die vorliegende Erfindung wird weiter detaillierter durch die folgenden Vergleichsbeispiele, Beispiele und Testbeispiele veranschaulicht. Die vorliegende Erfindung ist nicht darauf begrenzt.
Vergleichsbeispiel 1
(R)-3-[7-Cyano-5-[2-[[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]aminolpropyl]-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]propylbenzoat
Zu einer Lösung von Kaliumcarbonat (32,3 g) in destilliertem Wasser (120 ml) wurde Ethylacetat (120 ml) gegeben, und (R)-3-[5-(2-Aminopropyl)-7-cyano-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]propylbenzoat-L-tartrat (12,0 g) wurde portionsweise zu dem Gemisch unter Rühren gegeben. Nach Reaktion für 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch mit Ethylacetat extrahiert und die Ethylacetatschicht wurde mit 10%-iger wässriger Kaliumcarbonatlösung und Kochsalzlösung nachfolgend gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um (R)-3-[5-(2-Aminopropyl)-7-cyano-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]propylbenzoat (8,98 g) als braunes Öl zu erhalten.
Das resultierende (R)-3-[5-(2-Aminopropyl)-7-cyano-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]propylbenzoat (8,98 g) wurde in tert-Butanol (43 ml) gelöst. 2-(2-Ethoxyphenoxy)ethylmethansulfonat (7,02 g) und Natriumcarbonat (2,86 g) wurden zu der Lösung gegeben und das Gemisch wurde unter Rückfluss über Nacht erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert, eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung wurde zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und nachfolgend Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt (Eluent: Ethylacetat und Ethylacetat/Methanol = 100/6). Azeotrope Konzentration des resultierenden öligen Materials ergab (R)-3-[7-Cyano-5-[2-[[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]propylbenzoat (7,46 g) als ein braunes Öl.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,04 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 2,10– 2,20 (m, 2H), 2,42 (dd, J = 13,6, 6,9 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 13,6, 6,0 Hz, 1H), 2,80–3,10 (m, 5H), 3,50–3,60 (m, 2H), 3,75 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,00–4,15 (m, 4H), 4,40–4,50 (m, 2H), 6,85–7,00 (m, 6H), 7,40–7,50 (m, 2H), 7,50–7,60 (m, 1H), 8,00– 8,10 (m, 2H).
Spezifische Drehung: [α]_D ²⁷ = –14,8° (c = 1,04, Methanol)
Vergleichsbeispiel 2
(R)-5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyllaminolpropyl]-1-(3-hydroxypropyl)-2,3-dihydro-1H-indol-7-carbonitril
(R)-3-[7-Cyano-5-[2-[[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]propylbenzoat (7,23 g) wurde in Methanol (46 ml) gelöst und die Lösung wurde zu einer Lösung von Kaliumhydroxid (1,54 g) in destilliertem Wasser (9,2 ml) gegeben. Nach Erhitzen unter Rückfluss für 1 Stunde wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum konzentriert. Destilliertes Wasser (100 ml) wurde zu dem Rückstand gegeben und das resultierende Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Toluol (30 ml) gelöst und das Toluol wurde im Vakuum entfernt, um (R)-5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-1-(3-hydroxypropyl)-2,3-dihydro-1H-indol-7-carbonitril (6,06 g) als ein blass-braunes Öl zu erhalten.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,05 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 1,41 (t, J = 6,9 Hz, 3H), 1,50– 1,90 (m, 1H), 1,85–2,00 (m, 2H), 2,43 (dd, J = 13,6, 6,9 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 13,6, 6,3 Hz, 1H), 2,80–3,10 (m, 5H), 3,50–3,60 (m, 2H), 2,67 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,75–3,85 (m, 2H), 4,00–4,15 (m, 4H), 6,85–7,30 (m, 6H)
Spezifische Drehung: [α]_D ²⁷ = –19,4° (c = 1,06, Methanol)
Vergleichsbeispiel 3
(R)-5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-1-(3-hydroxypropyl)-2,3-dihydro-1H-indol-7-carboxamid
(R)-5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-1-(3-hydroxypropyl)-2,3-dihydro-1H-indol-7-carbonitril (5,95 g) wurde in Dimethylsulfoxid (16,4 ml) gelöst und 5 N Natriumhydroxidlösung (0,25 ml) wurde zu der Lösung gegeben. Zu dem Gemisch wurde 30%-iges Wasserstoffperoxid (1,55 ml) gegeben, wobei die Innentemperatur unter 25°C gehalten wurde, und das Gemisch wurde über Nacht bei einer Innentemperatur von 25 bis 30°C gerührt wurde. Eine Lösung von Natriumsulfit (2,39 g) in destilliertem Wasser (82 ml) wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, destilliertem Wasser und Kochsalzlösung anschließend gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde aus Ethylacetat umkristallisiert, um (R)-5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)-ethyl]amino]propyl]-1-(3-hydroxypropyl)-2,3-dihydro-1H-indol-7-carboxamid (4,72 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,07 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,37 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,60– 1,85 (m, 3H), 2,54 (dd, J = 13,6, 6,5 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 13,6, 6,4 Hz, 1H), 2,85–3,10 (m, 6H), 3,19 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,36–3,45 (m, 2H), 3,75 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,95–4,20 (m, 4H), 5,70 (br s, 1H), 6,66 (br s, 1H), 6,80–6,95 (m, 4H), 7,02 (s, 1H), 7,16 (s, 1H)
Spezifische Drehung: [α]_D ²⁷ = –15,8° (c = 0,98, Methanol)
Vergleichsbeispiel 4
tert-Butyl (R)-N-[2-[7-carbamoyl-1-(3-hydroxypropyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-1-methylethyl]-N-[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]carbamat
(R)-5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-1-(3-hydroxypropyl)-2,3-dihydro-1H-indol-7-carboxamid (10 9 g) wurde in Methylenchlorid (100 ml) gelöst und eine Lösung von di-tert-Butyldicarbonat (5,87 g) in Methylenchlorid (25 ml) wurde tropfenweise zu der Lösung unter Rühren unter Eiskühlung gegeben. Nach Rühren für 30 Minuten unter den gleichen Bedingungen wurde das Reaktionsgemisch für 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde in Ethylacetat (150 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 10%-iger wässriger Zitronensäurelösung, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und nachfolgend Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um blass-braunes amorphes tert-Butyl (R)-N-[2-[7-carbamoyl-1-(3-hydroxypropyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-1-methylethyl]-N-(2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]carbamat (10,2 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,20–1,50 (m, 15H), 1,70–1,85 (m, 2H}, 2,50–4,40 (m, 18H), 5,75 (br s, 1H), 6,63 (br s, 1H), 6,80–7,20 (m, 6H)
Spezifische Drehung: [α]_D ²⁷ = –50,4° (c = 1,27, Methanol)
Beispiel 1
(R)-5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-1-(3-hydroxypropyl)-1H-indol-7-carboxamid (Verbindung B)
tert-Butyl (R)-N-[2-[7-carbamoyl-1-(3-hydroxypropyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-1-methylethyl]-N-[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]carbamat (4,93 g) wurde in Methanol (150 ml) gelöst und 10% Palladium auf Kohlenstoff (490 mg) und Ammoniumformiat (2,96 g) wurden zu der Lösung gegeben. Nachdem das Gemisch unter Rückfluss für 36 Stunden erhitzt und abgekühlt wurde, wurde unlösliches Material abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde in Methanol (150 ml) gelöst. 10% Palladium auf Kohlenstoff (490 mg) und Ammoniumformiat (2,96 g) wurden zu der Lösung gegeben. Nachdem das Gemisch unter Rückfluss für 24 Stunden erhitzt und abgekühlt wurde, wurde das unlösliche Material abfiltriert. Das Filtrat wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um weißes amorphes tert-Butyl (R)-N-[2-[7-carbamoyl-1-(3-hydroxypropyl)-1H-indol- 5-yl]-1-methylethyl]-N-[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]-carbamat (4,55 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,05–1,50 (m, 15H), 1,90–2,10 (m, 2H), 2,70–3,00 (m, 3H), 3,30–3,75 (m, 4H), 3,80–4,65 (m, 7H), 5,75–5,95 (m, 1H), 6,40–6,65 (m, 2H), 6,75–7,55 (m, 7H)
Spezifische Drehung: [α]_D ³⁰ = –47,8° (c = 1,05, Methanol)
tert-Butyl (R)-N-[2-[7-carbamoyl-1-(3-hydroxypropyl)-1H-indol-5-yl]-1-methylethyl]-N-[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]carbamat (4,45 g) wurde in Isopropanol (50 ml) gelöst und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (25 ml) wurde portionsweise zu der Lösung unter Eiskühlen unter Rühren gegeben. Nachdem das Gemisch für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt war, wurde eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung zu dem Reaktionsgemisch unter Eiskühlen gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Aminopropylsilikagel gereinigt (Eluent: Methylenchlorid/Methanol = 20/1), um weißes amorphes (R)-5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]-propyl]-1-(3-hydroxypropyl)-1H-indol-7-carboxamid (1,27 g) zu ergeben. Ungereinigtes Gemisch wurde durch Säulenchromatographie auf Aminopropylsilikagel weiter gereinigt (Eluent: Ethylacetat/Ethanol = 7/1) und das gereinigte Produkt wurde mit dem zuvor gereinigten Produkt vereinigt, um weißes amorphes (R)-5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-1-(3-hydroxypropyl)-1H-indol-7-carboxamid (2,39 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,11 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,25 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,95– 2,10 (m, 2H), 2,70–3,20 (m, 6H), 3,52 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,93 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,00–4,20 (m, 2H), 4,38 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 5,90 (br s, 1H), 6,38 (br s, 1H), 6,49 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,75–6,95 (m, 4H), 7,11 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 1,4 Hz, 1H).
Spezifische Drehung: [α]_D ³⁰ = –15,5° (c = 1,02, Methanol)
Beispiel 2
(R)-5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]aminolpropyl]-1-(3-hydroxypropyl)-1H-indol-7-carboxamidhydrochlorid (Verbindung B-Hydrochlorid)
(R)-5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-1-(3-hydroxypropyl)-1H-indol-7-carboxamid (862 mg) wurde in Ethanol (5 ml) gelöst und 2 N Chlorwasserstoffsäure (985 μl) wurden zu der Lösung gegeben. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde in Ethanol ( 3 ml) gelöst und Ethylacetat (12 ml) wurde zu der Lösung gegeben. Nachdem man das Gemisch stehenließ, wurden resultierende Kristalle durch Filtration gesammelt, um (R)-5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-1-(3-hydroxypropyl)-1H-indol-7-carboxamidhydrochlorid (821 mg) zu ergeben.
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ ppm: 1,19 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,26 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,70–1,85 (m, 2H), 2,65–2,80 (m, 1H), 3,20–3,55 (m, 5H), 3,64 (br s, 1H), 4,02 (q, J = 7,0 Hz, 2H), 4,20–4,40 (m, 4H), 4,55 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,85–7,15 (m, 5H), 7,36 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,49 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,60 (br s, 1H), 7,99 (br s, 1H), 9,05–9,30 (m, 2H)
Spezifische Drehung: [α]_d ³⁰ = –7,8° (c = 1,16, Methanol)
Beispiel 3
(R)-3-[7-Carbamoyl-5-[2-[[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-1H-indol-1-yl]propylpivalat (Verbindung C)
tert-Butyl (R)-N-[2-[7-carbamoyl-1-(3-hydroxypropyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-1-methylethyl]-N-[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]carbamat (6,24 g) wurde in trockenem Pyridin (9,4 ml) gelöst und Pivaloylchlorid (1,54 ml) wurde zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung wurde zu dem Reaktionsgemisch gegeben. Das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert und die Ethylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Aminopropylsilikagel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 1/1), um farbloses amorphes (R)-3-[5-[2-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-7-carbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]propylpivalat (4,30 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,15–1,50 (m, 24H), 1,85–2,00 (m, 2H), 2,55–3,20 (m, 6H), 3,30–3,60 (m, 4H), 3,85–4,40 (m, 7H), 5,52 (br s, 1H), 6,80–7,40 (m, 7H)
Spezifische Drehung: [α]_D ²⁷ = –38,3° (c = 1,03, Methanol)
(R)-3-[5-[2-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-7-carbamoyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl]propylpivalat (8,53 g) wurde in Methanol (280 ml) gelöst und 10% Palladium auf Kohlenstoff (853 mg) und Ammoniumformiat (3,97 g) wurden zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde unter Rückfluss für 13 Stunden erhitzt und die Katalysatoren wurden abfiltriert. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um blass-grünes amorphes (R)-3-[5-[2-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-7-carbamoyl-1H-indol-1-yl]propylpivalat (8,20 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,05–1,50 (m, 24H), 1,90–2,10 (m, 2H), 2,70–3,05 (m, 2H), 3,30–3,75 (m, 2H), 3,85–4,70 (m, 9H), 5,66 (br s, 1H), 6,35–6,50 (m, 2H), 6,75–7,55 (m, 7H)
Spezifische Drehung: [α]_D ²⁷ = –44,5° (c = 1,06, Methanol)
(R)-3-[5-[2-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-7-carbamoyl-1H-indol-1-yl]propylpivalat (7,81 g) wurde in Isopropanol (78 ml) gelöst und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (39 ml) wurde tropfenweise über eine Dauer von 10 Minuten zu der Lösung unter Eiskühlung unter Rühren gegeben. Nachdem das Gemisch für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt war, wurde das Reaktionsgemisch auf pH-Wert 8 eingestellt durch Zugabe von Natriumbicarbonatpulver unter Eiskühlung unter Rühren. Das Gemisch wurde mit Wasser (200 ml) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, Wasser und nachfolgend Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Aminopropylsilikagel gereinigt (Eluent: Ethylacetat) und aus Diethylether/Hexan (2/1) umkristallisiert um (R)-3-[7-Carbamoyl-5-[2-[[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-1H-indol-1-yl]propylpivalat (5,21 g) als farblose Kristalle zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,11 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H), 1,27 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,95–2,10 (m, 2H), 2,75 (dd, J = 13,6, 6,4 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 13,6, 6,6 Hz, 1H), 2,95–3,10 (m, 3H), 3,85–4,00 (m, 4H), 4,00–4,20 (m, 2H), 4,35–4,45 (m, 2H), 5,55–5,65 (br s, 1H), 6,05–6,20 (br s, 1H), 6,47 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,75–6,95 (m, 4H), 7,06 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,5 Hz, 1H)
Spezifische Drehung: [α]_D ²⁷: –15,8° (c = 1,06, Methanol)
Beispiel 4
Die folgende Verbindung wurde entsprechend einer ähnlichen Art wie in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt, unter Verwendung von tert-Butyl-(R)-N-[2-[7-carbamoyl-1-(3-hydroxypropyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-1-methylethyl]-N-[2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenoxy]ethyl]carbamat anstelle von tert-Butyl-(R)-N-[2-[7-carbamoyl-1-(3-hydroxypropyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-1-methylethyl]-N-[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]carbamat.
(R)-3-[7-Carbamoyl-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenoxy]ethyl]amino]propyl]-1H-indol-1-yl]propylpivalat (Verbindung D)
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,11 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,21 (s, 9H), 2,00–2,10 (m, 2H), 2,73 (dd, J = 13,5, 6,5 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 13,5, 6,8 Hz, 1H), 2,95–3,15 (m, 3H), 3,90–4,00 (m, 2H), 4,00–4,30 (m, 4H), 4,35–4,45 (m, 2H), 5,73 (br s, 1H), 6,10 (br s, 1H), 6,47 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,80–7,05 (m, 4H), 7,07 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,4 Hz), 1H)
Spezifische Drehung: [α]_D ²⁷ = –17,5° (c = 0,79, Methanol)
Beispiel 5
(R)-3-[7-Carbamoyl-5-[2-[[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-1H-indol-1-yl]propylpivalathydrochlorid (Verbindung C Hydrochlorid)
Zu einer Lösung von (R)-3-[7-Carbamoyl-5-[2-[[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-1H-indol-1-yl]propylpivalat (6,07 g) in Ethanol (58 ml) wurde tropfenweise 1 N Chlorwasserstoffsäure (11,6 ml) unter Eiskühlung unter Rühren gegeben und das Gemisch wurde für 15 Minuten unter der gleichen Bedingung gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und zu dem Rückstand wurde Ethanol gegeben. Nach azeotropem Entfernen von Wasser wurde der Rückstand in Ethanol (6 ml) gelöst und Ethylacetat (60 ml) wurde zu der Lösung gegeben. Nachdem man das Gemisch für 16 Stunden bei Raumtemperatur stehenließ, wurden die resultierenden farblosen rohen Kristalle (5,14 g) erhalten. Nachdem die Kristalle mit anderen rohen Kristallen, die ähnlich erhalten wurden, vereinigt wurden, ergab Umkristallisation der vereinigten Kristalle (8,12 g) aus Ethanol/Ethylacetat (15/1) (R)-3-[7-Carbamoyl-5-[2-[[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-1H-indol-1-yl]propylpivalathydrochlorid (7,46 g) als farblose Kristalle.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,21 (s, 9H), 1,29 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,45 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,95–2,10 (m, 2H), 3,12 (dd, J = 14,0, 7,2 Hz, 1H), 3,30–3,60 (m, 3H), 3,85– 4,05 (m, 5H), 4,30–4,50 (m, 4H), 5,87 (s, 1H), 6,40 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,80–7,00 (m, 4H), 7,05 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,50 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,10–9,30 (br s, 1H), 9,50–9,65 (br s, 1H)
Spezifische Drehung: [α]_D ²⁸ = –7,0° (c = 1,22, Methanol)
Vergleichsbeispiel 5
(R)-3-[7-Carbamoyl-5-[2-[[2-[2-(2,2,2trifluorethoxy)phenoxy]ethyl]amino]propyl]-1H-indol-1-yl]propyl 2-ethylbutyrat (Verbindung a)
Zu einer Lösung von (R)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-Trifluorethoxy)phenoxy]ethyl]amino]propyl]-1-(3-hydroxypropyl)-2,3-dihydro-1H-indol-7-carboxamid (3,0 g) in Methylenchlorid (50 ml) wurde di-tert-Butyldicarbonat (1,32 g) unter Eiskühlung gegeben und das Gemisch wurde für 30 Minuten unter Eiskühlung und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum konzentriert und der Rückstand wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst. Die Lösung wurde mit 10%-iger wässriger Zitronensäurelösung, einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und nachfolgend Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um blass-braunes amorphes tert-Butyl-(R)-N-[2-[7-carbamoyl-1-(3-hydroxypropyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-1-methylethyl]-N-[2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenoxy]ethyl]carbamat (2,99 g) zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,20–1,50 (m, 12H), 1,70–1,85 (m, 2H), 2,50–4,50 (m, 18H), 5,89 (br s, 1H), 6,69 (br s, 1H), 6,80–7,20 (m, 6H)
Spezifische Drehung: [α]_D ²⁵ = –41,6° (c = 1,12, Methanol)
tert-Butyl-(R)-N-[2-[7-carbamoyl-1-(3-hydroxypropyl)-2,3-dihydro-1H-indol-5-yl]-1-methylethyl]-N-[2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenoxy]ethyl]carbamat (12,0 g) und Ammoniumformiat (12,7 g) wurden in Methanol (300 ml) gelöst und 10 Palladium auf Kohlenstoff (1,20 g) wurde vorsichtig zu der Lösung gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht unter Rückfluss erhitzt und das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Wasser wurde zu dem Rückstand gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt, um amorphes tert-Butyl-(R)-N-[2-[7-carbamoyl-1-(3-hydroxypropyl)-1H-indol-5-yl]-1-methylethyl]-N-[2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenoxy]ethyl]carbamat (12,2 g) zu ergeben.
¹N-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,1–1,4 (m, 12H), 1,95–2,1 (m, 2H), 2,7–3,0 (m, 2H), 3,25– 3,7 (m, 4H), 3,8–4,2 (m, 3H), 4,3–4,6 (m, 4H), 5,91 (br s, 1H), 6,45–6,6 (m, 2H), 6,75–7,6 (m, 7H)
Spezifische Drehung: [α]_D ²⁷ = –44,5° (c = 1,11, Methanol)
tert-Butyl-(R)-N-[2-[7-carbamoyl-1-(3-hydroxypropyl)-1H-indol-5-yl]-1-methylethyl]-N-[2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenoxy]ethyl]carbamat (2,00 g) wurde in trockenem Pyridin (3 ml) gelöst und 2-Ethylbutyrylchlorid (0,54 g), hergestellt aus 2-Ethylbuttersäure und Oxalylchlorid, wurde zu der Lösung gegeben. Nachdem das Gemisch über Nacht bei Raumtemperatur gerührt war, wurde eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung zu dem Reaktionsgemisch gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung und nachfolgend Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel (Eluent: Hexan/Ethylacetat = 2/1) gereinigt, um weißes amorphes (R)-3-[5-[2-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-[2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenoxy]ethyl]amino]propyl]-7-carbamoyl-1H-indol-1-yl]propyl-2-ethylbutyrat (1,66 g) zu ergeben.
¹N-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,10–1,40 (m, 12H), 1,45–1,70 (m, 4H), 1,90–2,10 (m, 2H), 2,15–2,30 (m, 1H), 2,70–3,00 (m, 2H), 3,30–3,70 (m, 2H), 3,80–4,70 (m, 7H), 4,36 (q, J = 8,4 Hz, 2H), 5,62 (br s, 1H), 6,40–6,50 (m, 2H), 6,85–7,40 (m, 6H), 7,45–7,55 (m, 1H)
Spezifische Drehung: [α]_D ³¹ = –41,8° (c = 0,99, Methanol)
(R)-3-[5-[2-[N-(tert-Butoxycarbonyl)-N-[2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenoxy]ethyl]amino]propyl]-7-carbamoyl-1H-indol-1-yl]propyl-2-ethylbutyrat (1,56 g) wurde in Isopropanol (10 ml) gelöst und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (5,0 ml) wurde tropfenweise zu der Lösung unter Eiskühlung unter Rühren gegeben. Nachdem das Gemisch für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt war, wurde eine gesättigte wässrige Natriumbicarbonatlösung zu dem Reaktionsgemisch unter Eiskühlung gegeben und das Gemisch wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatschicht wurde mit Kochsalzlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel (Eluent: Methylenchlorid/Methanol = 20/1) gereinigt und aus Diethylether-Hexan umkristallisiert, um (R)-3-[7-Carbamoyl-5-[2-[[2-[2-(2,2,2- trifluorethoxy)phenoxy]ethyl]amino]propyl]-1H-indol-1-yl]propyl-2-ethylbutyrat (1,10 g) als weiße Kristalle zu ergeben.
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,90 (t, J = 7,4 Hz, 6H), 1,11 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,45– 1,70 (m, 4H), 2,00–2,10 (m, 2H), 2,15–2,25 (m, 1H), 2,65–2,90 (m, 2H), 2,95–3,15 (m, 3H), 3,99 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,00–4,30 (m, 4H), 4,41 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 5,64 (br s, 1H), 6,07 (br s, 1H), 6,47 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,80–7,05 (m, 4H), 7,08 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H)
Spezifisch Drehung: [α]_D ³⁰ = –16,4° (c = 1,00, Methanol)
Vergleichsbeispiel 6
Die folgenden Verbindungen wurden entsprechend einer ähnlichen Art wie der in Vergleichsbeispiel 5 beschriebenen hergestellt, unter Verwendung des entsprechenden Säurehalogenids anstelle von 2-Ethylbutyrylchlorid.
(R)-3-[7-Carbamoyl-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenoxylethyl]aminolpropyl]-1H-indol-1-yl]propyl-2,2-dimethylvalerat (Verbindung b)
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,90 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,18 (s, 9H), 1,19–1,28 (m, 2H), 1,49–1,53 (m, 2H), 2,03–2,06 (m, 2H), 2,73 (dd, J = 13,5, 6,5 Hz, 1H), 2,84 (dd, J = 13,5, 6,8 Hz, 1H), 3,00–3,10 (m, 3H), 3,96 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,07–4,23 (m, 4H), 4,40 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 5,66 (br s, 1H), 6,09 (br s, 1H), 6,47 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,84–7,03 (m, 4H), 7,07 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H)
Spezifische Drehung: [α]_D ³⁰ = –16,2° (c = 0,82, Methanol)
(R)-3-[7-Carbamoyl-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenoxy]ethyl]amino]propyl]-1H-indol-1-yl]propyl-α,α-dimethylphenylacetat (Verbindung c)
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 1,10 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,60 (s, 6H), 1,80–1,96 (m, 2H), 2,71 (dd, J = 13,7, 6,4 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 13,5, 6,7 Hz, 1H), 2,96–3,10 (m, 3H), 3,90 (t, 2H), 4,03–4,28 (m, 6H), 5,58 (br s, 1H), 6,00 (br s, 1H), 6,37 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 6,84–7,03 (m, 4H), 6,68 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,6 Hz, 1H)
Spezifische Drehung: [α]_D ²⁹ = –13,7° (c = 1,15, Methanol)
(R)-3-[7-Carbamoyl-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenoxy]ethyl]amino]propyl]-1H-indol-1-yl]-propyl-2,2-dimethylbutyrat (Verbindung d)
¹H-NMR (CDCl₃) δ ppm: 0,85 (t, J = 7,5 Hz, 3H), 1,12 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,17 (s, 6H), 1,57 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 2,00–2,10 (m, 2H), 2,70–2,90 (m, 2H), 2,95–3,15 (m, 3H), 3,97 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 4,00–4,40 (m, 4H), 4,40 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 5,70 (br s, 1H), 6,12 (br s, 1H), 6,47 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 6,80–7,05 (m, 4H), 7,07 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 1,5 Hz, 1H)
Spezifische Drehung: [α]_D ³¹ = –15,4° (c = 1,00, Methanol)
Testbeispiel 1
Test zum Messen der α₁-Adrenozeptorblockierungswirkung
Ductus deferenses (etwa 1,5 cm von der Hoden-Stelle) wurden aus männlichen Wistar-Ratten (etwa 300 bis 350 g Körpergewicht) isoliert. Nach Entfernen des Blutgefäßes und von Bindegewebe wurde jedes Präparat vertikal in Magnus-Bad suspendiert, welches 10 ml Krebs-Henseleit-Lösung enthielt, gehalten bei 37°C und ein Gemisch aus 95% Sauerstoff und 5% Kohlendioxid unter einer verbleibenden Spannung von 1 g eingegast. Eine Lösung eines Gemischs, enthaltend Propranorol und Yohimbin (Endkonzentration: Propranorol 1 μm und Yohimbin 0,1 μm) wurde zu dem Magnus-Bad zugegeben. Nach 30 Minuten wurde Norepinephrin mit einer Endkonzentration von 10 μm zu dem Magnus-Bad gegeben bis maximale Kontraktion erhalten wurde und jedes Präparat wurde gewaschen. Dieses Verfahren wurde mehrfach wiederholt bis die Konzentrationshöhen stabil waren. Jedes Präparat wurde mit einer Lösung vorbehandelt, die 30 Minuten zuvor die Testverbindung enthielt und die Kontraktionsantworten durch Behandlung mit 10 μm Norepinephrin wurden gemessen. Die Kontraktion von jedem Präparat ohne Vorbehandlung der Testverbindung wurde als 100% ausgedrückt. Die α₁-Adrenozeptorblockierungswirkung der Testverbindung wurde als die molare Konzentration der Verbindung beurteilt, die erforderlich ist, um 50% Inhibierung der Kontraktion vor der Zugabe von Norepinephrin zu erzeugen (d. h. IC₅₀-Wert). Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
[Tabelle 1]
Testbeispiel 2
Test zum Messen der Arzneimittelkonzentration in wässriger Körperflüssigkeit (1) (1) Verfahren
Nachdem eine 0,1%-ige Lösung von (R)-5-[2[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-1-(3-hydroxypropyl)-1H-indol-7-carboxamidhydrochlorid (Verbindung B-Hydrochlorid) (50 μl) auf das Auge von japanische weiße Kaninchen (Japanese White rabbits) (etwa 3 kg Körpergewicht; Japan SLC) instilliert war, wurde wässrige Körperflüssigkeit im Verlauf der Zeit gesammelt. Zu der gesammelten wässrigen Körperflüssigkeit (0,1 ml) wurde (R)-3-Chlor-1-(3-hydroxypropyl)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenoxy]ethyl]amino]propyl]1H-indol-7-carboxamid (10 ng) als ein interner Standard gegeben und 0,1 M Phosphatpuffer (pH-Wert 7,6) und Natriumchlorid (etwa 1 g) wurden zu dem Gemisch gegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit Diethylether (5 ml) extrahiert und die Diethyletherschicht wurde unter einem Stickstoffstrom konzentriert. Nachdem der Rest in mobiler Phase (200 μl) gelöst war, wurden 100 μl der Lösung in einen Hochleistungsflüssigchromatographen injiziert und Verbindung B wurde unter den folgenden Bedingungen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt.
(2) HPLC-Bedingungen

Analytische Säule: Inertsil ODS-3 (4,6 × 250 mm)
Mobile Phase: Acetonitril/0,1% Phosphorsäure + 2 mM Natriumlaurylsulfat = 1/1
Säulentemperatur: 50°C
Flussrate: 1,0 ml/Minute
Fluorometrie: Anregungswellenlänge 270 nm, Emissionswellenlänge 435 nm

[Tabelle 2]
Testbeispiel 3
Test der Hydrolyserate durch endogenes Enzym
(3) Verfahren
Zu Gesamtblut (0,5 ml), das von männlichen Wistar-Ratten als heparinisiertes Blut gesammelt wurde, wurde jeweils Esterderivat (1 μg) von (R)-1-(3-Hydroxypropyl)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenoxy]ethyl]amino]propyl]-1H-indol-7-carboxamid (Verbindung A) und internem Standard [(R)-3-Chlor-1-(3-hydroxypropyl)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenoxy]ethyl]amino]propyl]-1H-indol-7-carboxamid] (1 μg) gegeben und das Gemisch wurde bei 37°C inkubiert. Nach 15 Minuten, 30 Minuten, 1 Stunde und 2 Stunden wurden 0,7 M wässrige Natriumfluoridlösung (0,5 ml) als ein Esteraseinhibitor zu jeder Probe gegeben, um die Reaktion zu stoppen. 0,1 M Phosphatpuffer (pH-Wert 7,6) und Natriumchlorid (etwa 1 g) wurden zu dem Gemisch gegeben, das resultierende Gemisch wurde mit Diethylether (5 ml) extrahiert und die Diethyletherschicht wurde unter einem Stickstoffstrom konzentiert. Nachdem der Rückstand in mobiler Phase (300 μl) gelöst war, wurden 10 μl der Lösung in einen Hochleistungsflüssigchromatographen injiziert und die Testverbindung und Verbindung A wurden unter den folgenden Bedingungen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt.
(2) HPLC-Bedingungen

Analytische Säule: Inertsil ODS-3 (4,6 × 250 mm)
Mobile Phase: Acetonitril/20 mM Acetatpuffer (pH-Wert 5,0) = 40/60
Säulentemperatur: 50°C
Flussrate: 1,0 ml/Minute
Fluorometrie: Anregungswellenlänge 270 nm, Emissionswellenlänge 435 nm.

[Tabelle 3]
Testbeispiel 4
Test zum Messen der Arzneimittelkonzentration in wässriger Körperflüssigkeit (2)
(1) Verfahren
Nachdem eine 0,1%-ige Lösung (50 μl) von (R)-3-[7-Carbamoyl-5-[2-[[2-(2-ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-1H-indol-1-yl]propylpivalathydrochlorid (Verbindung C Hydrochlorid) auf ein Auge von japanischen weißen Kaninchen (etwa 3 kg Körpergewicht; Japan SLC) instilliert war, wurde wässrige Körperflüssigkeit im Verlauf der Zeit gesammelt. Zu der gesammelten wässrigen Körperflüssigkeit (0,1 ml) wurde interner Standard [(R)-3-Chlor-1-(3-hydroxypropyl)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-trifluorethoxy)phenoxy]ethyl]amino]propyl]-1H-indol-7-carboxamid] (10 ng) gegeben und 0,1 M Phosphatpuffer (pH-Wert 7,6) und Natriumchlorid (etwa 1 g) wurden zu dem Gemisch gegeben. Das resultierende Gemisch wurde mit Diethylether (5 ml) extrahiert und die Diethyletherschicht wurde unter einem Stickstoffstrom konzentiert. Nachdem der Rückstand in der mobilen Phase (200 μl) gelöst war, wurden 100 μl der Lösung in einen Hochleistungsflüssigchromatographen injiziert und die Verbindung C und (R)-5-[2-[[2-(2-Ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-1-(3-hydroxypropyl)-1H-indol-7-carboxamid (Verbindung B) wurde unter den folgenden Bedingungen bestimmt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 gezeigt.
(2) HPLC-Bedingungen

[Tabelle 4]
Testbeispiel 5
Stabilitätstest
Die Testverbindungen wurden in 0,1 M Acetatpuffer (pH-Wert 5,0) gelöst, um 0,1 %-ige Lösungen herzustellen. Man ließ jede 0,1%-ige Lösung im Dunkeln für 28 Tage bei 40°C, 50°C, 60°C bzw. 70°C stehen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 gezeigt.
[Tabelle 5]
Testbeispiel 6
Test der akuten Toxizität
Männliche SD-Ratten im Alter von 7 Wochen (n = 5; 190 bis 210 g Körpergewicht) ließ man 18 Stunden fasten. (R)-3-[7-Carbamoyl-5-[2-[[2-(2- ethoxyphenoxy)ethyl]amino]propyl]-1H-indol-1-yl]propylpivalathydrochlorid, welches in 0,5%-iger wässriger Methylcelluloselösung in einer Konzentration von 100 mg/ml suspendiert war, wurde oral den Ratten in einer Dosis von 1000 mg/kg verabreicht. Es wurden keine toten Ratten während 24 Stunden nach Verabreichung beobachtet.

Claims

Indolderivat, dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin R eine Ethylgruppe oder eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe darstellt; Y eine Hydroxygruppe oder eine Pivaloyloxygruppe darstellt, mit der Maßgabe, dass Y eine Pivaloyloxygruppe darstellt, wenn R eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe darstellt; und worin das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in (R)-Konfiguration bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Indolderivat nach Anspruch 1, dargestellt durch die folgende allgemeine Formel:
worin R eine Ethylgruppe oder eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe darstellt; und worin das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in (R)-Konfiguration bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Indolderivat nach Anspruch 1, dargestellt durch die Formel:
worin das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in (R)-Konfiguration bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend ein Indolderivat, dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin R eine Ethylgruppe oder eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe darstellt; Y eine Hydroxygruppe oder eine Pivaloyloxygruppe darstellt, mit der Maßgabe, dass Y eine Pivaloyloxygruppe darstellt, wenn R eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe darstellt; und worin das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in (R)-Konfiguration bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 4, umfassend ein Indolderivat, dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin R eine Ethylgruppe oder eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe darstellt; und worin das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in (R)-Konfiguration bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Mittel zum Verringern des Augeninnendrucks, umfassend als den aktiven Bestandteil ein Indolderivat, dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin R eine Ethylgruppe oder eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe darstellt; Y eine Hydroxygruppe oder eine Pivaloyloxygruppe darstellt, mit der Maßgabe, dass Y eine Pivaloyloxygruppe darstellt, wenn R eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe darstellt; und worin das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in (R)-Konfiguration bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Mittel zum Verringern des Augeninnendrucks nach Anspruch 6, umfassend als den aktiven Bestandteil ein Indolderivat dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin R eine Ethylgruppe oder eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe darstellt; und worin das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in (R)-Konfiguration bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Mittel zur Verhinderung oder Behandlung eines Glaukoms oder einer Augenhypertension, umfassend als aktiven Bestandteil ein Indolderivat, dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin R eine Ethylgruppe oder eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe darstellt; Y eine Hydroxygruppe oder eine Pivaloyloxygruppe darstellt, mit der Maßgabe, dass Y eine Pivaloyoxylgruppe darstellt, wenn R eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe darstellt; und worin das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in (R)-Konfiguration bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Mittel zur Verhinderung oder Behandlung eines Glaukoms oder einer Augenhypertension nach Anspruch 8, umfassend als aktiven Bestandteil ein Indolderivat, dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin R eine Ethylgruppe oder eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe darstellt; und worin das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in (R)-Konfiguration bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Verwendung eines Indolderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin R eine Ethylgruppe oder eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe darstellt; Y eine Hydroxygruppe oder eine Pivaloyloxygruppe darstellt, und worin das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in (R)-Konfiguration bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung oder Behandlung eines Glaukoms oder einer Augenhypertension.
Verwendung nach Anspruch 10 eines Indolderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin R eine Ethylgruppe oder eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe darstellt; und worin das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in (R)-Konfiguration bedeutet, oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon, zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung oder Behandlung eines Glaukoms oder einer Augenhypertension.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung oder Behandlung eines Glaukoms oder einer Augenhypertension, gekennzeichnet durch die Verwendung eines Indolderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin R eine Ethylgruppe oder eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe darstellt; Y eine Hydroxygruppe oder eine Pivaloyloxygruppe darstellt und worin das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in (R)-Konfiguration bedeutet, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon, als wesentlichen Bestandteil der pharmazeutischen Zusammensetzung.
Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verhinderung oder Behandlung eines Glaukoms oder einer Augenhypertension nach Anspruch 12, gekennzeichnet durch die Verwendung eines Indolderivats, dargestellt durch die allgemeine Formel:
worin R eine Ethylgruppe oder eine 2,2,2-Trifluorethylgruppe darstellt; und worin das mit (R) gekennzeichnete Kohlenstoffatom ein Kohlenstoffatom in (R)-Konfiguration bedeutet, oder eines pharmazeutisch verträglichen Salzes davon als wesentlichen Bestandteil der pharmazeutischen Zusammensetzung.