KR20010041403A - 인돌유도체 및 이 유도체를 함유하는 의약품 조성물 - Google Patents

인돌유도체 및 이 유도체를 함유하는 의약품 조성물 Download PDF

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KR20010041403A
KR20010041403A KR1020007009536A KR20007009536A KR20010041403A KR 20010041403 A KR20010041403 A KR 20010041403A KR 1020007009536 A KR1020007009536 A KR 1020007009536A KR 20007009536 A KR20007009536 A KR 20007009536A KR 20010041403 A KR20010041403 A KR 20010041403A
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간자와 무츠와
깃세이 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 현저하게 동시에 지속적인 안압저하작용을 갖고, 안압 저하제로서 유용한 화학식 I
(화학식 I)
(식중의 R은 에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, Y는 수산기 또는 피발로일옥시기, (R)이 붙어있는 탄소원자는 R 배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 인돌유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

Description

인돌유도체 및 이 유도체를 함유하는 의약품 조성물{INDOLE DERIVATIVES AND MEDICINAL COMPOSITIONS CONTAINING THE SAME}
지금까지 안압(眼壓)강하제로서 사용되고 있는 화합물로서는, 말레산티몰, 이소프로필우노프로스톤 등이 알려져 있다.
또, 최근 이것들의 화합물과는 전혀 다른 α1-아드레날린수용체 차단작용(이하, 단순히 α1차단작용이라 함)을 갖는 염산부나조신이 녹내장 치료제로서 개발되어, 주목을 모으고 있다. 그러나, 염산부나조신은 원래 고혈압치료제로서 개발된 것이고, 이 때문에, 혈압에 대한 작용이 강하고, 저혈압 혹은 기립성빈혈 등의 부작용을 야기하는 것이 걱정되는 것이다.
안압강하제는, 가장 일반적으로는 점안제로서 국소에 투여되지만, 이경우에도 혈액을 통하여 전신에 분포하고, 전신적인 작용을 발현하는 것이 예상된다. 따라서 국소투여제일지라도 예상되는 전신적인 부작용이 될 수 있는대로 적은것이 요망된다.
또 될수 있는대로 국소에서만 작용하도록 투여후 신속히 눈 속으로 둘러싸여지고, 게다가 지속적으로 작용하는 것이 가장 알맞다.
이상의 사실로부터, 안압강하제로서는, 강한 안압 저하작용을 갖고, 저혈압 혹은 기립성 빈혈등의 부작용의 발현이 적고, 게다가 점안후 신속히, 눈 속으로 둘러싸여지고, 지속적으로 작용하는 특성을 나타내는 것이 가장 추장된다.
[발명의 개시]
본 발명은, 화학식 I
(식중의 R는 에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, Y는 수산기 또는 피발로일옥시기, 다만 R이 2,2,2-트리플루오로에틸기인 경우, Y는 피발로일옥시기이고, (R)이 붙어있는 탄소원자는 R 배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 인돌유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명은, 화학식 I
(화학식 I)
(식중의 R는 에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, Y는 수산기 또는 피발로일옥시기, 다만 R이 2,2,2-트리플루오로에틸기인 경우, Y는 피발로일옥시기이고, (R)이 붙어있는 탄소원자는 R 배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 인돌유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 의약품 조성물에 관한 것이다.
본 발명은, 화학식 I
(화학식 I)
(식중의 R는 에틸기 또는, 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, Y는 수산기 또는 피발로일옥시기, (R)이 붙어있는 탄소원자는 R 배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 인돌유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 안압강하제에 관한 것이다.
본 발명은 화학식 I
(화학식 I)
(식중의 R는 에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, Y는 수산기 또는 피발로일옥시기, (R)이 붙어있는 탄소원자는 R배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 인돌유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 녹내장 또는 고 안압증의 예방 또는 치료제에 관한 것이다.
본 발명은, 화학식 I
(화학식 I)
(식중의 R는 에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, Y는 수산기 또는 피발로일옥시기, (R)이 붙어있는 탄소원자는 R배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 인돌유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것에 의하여 녹내장 또는 고 안압증의 예방 또는 치료방법에 관한 것이다.
본 발명은, 화학식 I
(화학식 I)
(식중의 R는 에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, Y는 수산기 또는 피발로일옥시기, (R)이 붙어있는 탄소원자는 R배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 인돌유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염의 녹내장 또는 고 안압증의 예방 또는 치료용의 제제의 제조를 위하여 사용하는데 관한 것이다.
본 발명은, 화학식 I
(화학식 I)
(식중의 R는 에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, Y는 수산기 또는 피발로일옥시기, (R)이 붙어있는 탄소원자는 R배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 인돌유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염의 녹내장 또는 고 안압증의 예방 또는 치료제로서의 사용에 관한 것이다.
더욱더, 본 발명은, 화학식 I
(화학식 I)
(식중의 R는 에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, Y는 수산기 또는 피발로일옥시기, (R)이 붙어있는 탄소원자는 R배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 인돌유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염을 약제의 유효성분으로서 사용하는 것을 특징으로 하는 녹내장 또는 고 안압증의 예방 또는 치료용의 약제의 제조방법에 관한 것이다.
[발명을 실시하기위한 최량의 형태]
본 발명자등은, 저혈압 또는 기립성 빈혈 등의 부착용의 발현이 적고, 게다가 눈속 이행율이 높고, 지속적인 동시에 강력한 α1차단작용을 갖는 약제를 발견하기 위하여 연구를 거듭한 결과, 선택적인 요도근 수축억제작용을 갖고, 혈압에 대하여 영향이 적은 배뇨곤란증 치료제로서 앞서 개발된 인돌유도체(일본특개평 7-330726호 공보)중의 화합물의 하나인 (R)-1-(3-히드록시프로필)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-7-카르복사미드(이하, 화합물 A라 함) 및 (R)-5-[2-[[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-7-카르복사미드(이하 화합물 B라 함)의 염산염이 염산부나조신의 약 70배 이상이라는 극히 강한 α1차단작용을 나타내고, 게다가 저혈압 혹은 기립성 빈혈등의 부작용의 발현이 적고, 일단 눈속으로 이행한 후는 배출이 낮아, 지속성이 기대되고, 알맞는 안압강하제로 될 수 있는 것을 발견하였다.
더욱더, 본 발명자등은, 화합물 A 및 화합물 B는 각막등의 막투과성이 낮기 때문에, 막투과성이 높고, 게다가 투과후에 신속히 막투과성이 낮은 화합물 A 또는 화합물 B로 변환되는 유도체를 발견하기 위하여 검토를 거듭한 결과, 놀라운 사실로, 화학식 Ia
(식중의 R는 에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, (R)이 붙어있는 탄소원자는 R배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 피발산 에스테르 유도체가 극히 높은 막투과성을 나타내고, 투과후에는 가수분해효소에 의하여 신속히 막투과성이 낮은 화합물 A 또는 화합물 B로 변환되고, 게다가 통상의 점안제의 형태인 수용액의 상태에서는 극히 안정한 것을 발견하고, 본 발명을 이루기에 이르렀다.
즉, 본 발명자등은, 화합물 A 및 화합물 B가 강력한 α1차단작용을 갖고 있고, 안압강하제로서 알맞는 화합물인 것을 발견하였다. 그러나, 이들의 화합물은 각막투과성이 나쁘고, 그대로의 형태로 점안제로서 국소투여한 경우, 낮은 방수중(房水中) 약물농도밖에 얻을 수 없었다. 그러므로 투여형태가 점안제인 경우에서도 방수중에서 충분한 약물농도를 획득할 수 있는 방법을 발견하기 위하여 예의 검토를 행하였다.
본 발명자등은, 각막투과시 또는 방수중에서, 화합물 A 또는 화합물 B로 용이하게 변환되어, 작용효과를 신속히 발현 할수있는 화합물 A 또는 화합물 B의 유도체를 발견하기 위하여, 여러가지 유도체로 변환하여, 그것의 혈중에서 화합물 A 또는 화합물 B에의 변환율을 경시적으로 측정하고, 체내의 가수분해요소에 의한 분해용이성을 조사하였다. 그 결과, 예를들면, 화합물 A의 각종 카르복실산 에스테르유도체의 30분 경과후의 혈중에서 화합물 A에의 변환율은, 상당하는 2-에틸 부티르산 에스테르 유도체가 약 12%, 상당하는 2,2-디메틸 발레르산 에스테르 유도체가 약 4%, 상당하는 α,α-디메틸페닐 아세트산 유도체가 약 2%, 상당하는 2,2-디메틸 부티르산 에스테르 유도체에 약 6%로 극히 낮은데 대하여, 상당하는 피발산 에스테르 유도체는, 30분 경과후로 이미 약 67%가 화합물 A로 변환되고, 2시간 경과후에는, 그것의 대부분이 화합물 A로 변환된다는 놀라운 식견을 얻었다. 이와같이 본 발명의 상기 화학식 Ia로 표시되는 피발산 에스테르 유도체가, 기타의 카르복실산 에스테르 유도체와는 달리, 각막 또는 방수중의 체내가수분해효소로 화합물 A 또는 화합물 B로 매우 변환하기 쉬운 특이한 화합물인 것을 발견하였다.
다음에 이 피발산 에스테르 유도체의 각막투과성을 확인하기 위하여, 집토끼를 사용하여 점안후의 방수중에서의 약물농도를 경시적으로 측정하였다. 예를 들면, 화합물 B의 피발산 에스테르 유도체의 염산염을 점안한 경우의 화합물 B의 방수중 약물농도는, 20분 경과후에 화합물 B의 염산염을 점안한 경우의 약 70배이고, 2시간 경과후에는 약 27배이었다. 이와같이 본 발명의 상기 화학식 Ia로 표시되는 피발산 에스테르 유도체는, 각막 투과성이 매우 우수한 화합물이고, 또 지속적인 작용을 발휘할 수 있는 화합물이다.
게다가, 상기 시험에 있어서, 화합물 B의 피발산 에스테르 유도체는, 각막 투과시 또는 방수중에서 신속히 화합물 B로 변환되고, 20분 경과후의 단계에서 이미 방수중에서 전혀 검출되지 않았다. 즉, 본 발명의 상기 화학식 Ia로 표시되는 피발산 에스테르 유도체는, 각막 투과성이 신속하고 동시에 양호하며, 게다가 조속히 화합물 A 또는 화합물 B로 변환되는 특성을 갖고 있고, 화합물 A 또는 화합물 B의 작용효과를 확실히 동시에 신속히 발현시킬수 있는 알맞는 화합물이다. 사실, 집토끼를 사용한 실험에서, 상기 화학식 Ia로 표시되는 피발산 에스테르유도체가 매우 강력하고 동시에 지속적인 안압저하작용을 나타내는 것이 확인되었다. 따라서 상기 화학식 Ia로 표시되는 피발산 에스테르 유도체는, 녹내장 내지 고 안압증의 예방 또는 치료용의 점안제로서 유용성이 극히 높은 화합물이다.
더욱더, 본 발명의 상기 화학식 Ia로 표시되는 피발산 에스테르 유도체는, 점안제로서의 안정성에서도, 고온하에서도 거의 분해가 일어나지 않는, 극히 안정한 화합물이다. 예를들면 화합물 A의 피발산 에스테르 유도체는, 수용액중, 40℃에서 약 1개월 방치한 결과, 불과 0.1% 정도가 화합물 A로 분해되는것 뿐이고, 70℃에서도 동일하게 1.1% 정도가 화합물 A로 분해하는 것 뿐이다. 이와같이 본 발명의 상기 화학식 Ia로 표시되는 피발산 에스테르 유도체는, 수용액중의 안정성이 극히 높은 화합물이고, 이 화합물을 함유하는 점안제는 장기보존성이 우수하다. 따라서 본 발명의 상기 화학식 Ia의 피발산 에스테르 유도체는, 점안제로서의 국소적용에 매우 적합한 화합물이다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 인돌유도체는, 예를들면, 화학식 Ⅱ
(식중의 R 및 (R)가 붙어있는 탄소원자는 상기와 같은 의미를 갖는다)로 표시되는 인돌린 유도체의 제2차 질소원자를 상법에 따라 tert-부톡시 카르보닐기 등의 보호기를 사용하여 보호한 후, 팔라듐탄소등의 금속촉매 및 포름산암모늄의 존재하에서, 인돌린고리를 산화하여, 화학식 Ⅲ
(식중의 P는 질소원자의 보호기이고, R 및 (R)이 붙어있는 탄소원자는 상기와 같은 의미를 갖는다)로 표시되는 인돌유도체를 제조하고, 더욱더, 소망에 따라 피발산 할라이드와 염기의 존재하에 반응시킨후, 상기 보호기를 상법에 따라 제거하므로서 제조할 수가 있다.
또, 본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 화합물중, 상기 화학식 Ia로 표시되는 피발산 에스테르 유도체는, 상기 화학식 Ⅱ로 표시되는 인돌린 유도체의 제2차 질소원자를 상법에 따라 tert-부톡시 카르보닐기등의 보호기를 사용하여 보호한 후, 피발산 할라이드와 염기의 존재하에 반응시켜, 화학식 Ⅳ
(식중의 P,R 및 (R)이 붙어있는 탄소원자는 상기와 같은 의미를 갖는다)로 표시되는 인돌린 유도체를 제조하고, 팔라듐 탄소 등의 금속촉매 및 포름산 암모늄의 존재하, 인돌린 고리를 산화한 후, 상기 보호기를 상법에 따라 제거하므로서도 제조할 수가 있다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 인돌유도체는, 상법에 따라, 그것의 약리학적으로 허용되는 염으로 할 수가 있다. 이와같은 염으로서는, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 광산과의 산부가염, 포름산, 아세트산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 프로피온산, 시트르산, 숙신산, 타르타르산, 푸마르산, 부티르산, 옥살산, 말론산, 말레산, 락트산, 말산, 살리실산, 벤조산, 아디프산, 탄산, 글루탐산, 아스파라긴산 등의 유기산과의 산부가염을 들 수 있다.
본 발명의 상기 화학식 I로 표시되는 인돌유도체 및 그것들의 약리학적으로 허용되는 염을 실제의 치료에 사용하는 경우, 점안제등에 의한 국소투여가 바람직하지만, 여러가지 투여형태로도 적용가능하다. 점안제는 일반적으로 행해지는 제제학적 수법에 의하여 적당히 조제할 수가 있다. 예를 들면, 멸균 정제수에 본 발명의 상기 화학식 Ia로 표시되는 피발산에스테르 유도체를 가하여, 필요에 따라 가온하여, 용해하고, 방부제, 등장화제, pH 조정제 등의 의약품 첨가물을 적당히 가하고 용해한 후, 제진·제균 여과를 행하므로서 조제할 수가 있다.
그것의 투여량은 대상으로 되는 환자의 성별, 연령, 체중, 증상의 정도에 의하여 적당히 결정할수가 있다. 예를들면, 점안제의 경우, 바람직하게는, 0.001∼0.5% 농도의 용액을 1일 1∼3회 점안한다.
본 발명은, 의약품으로서 유용한 신규의 인돌유도체 및 그것들의 약리학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명의 내용을 이하의 참고예, 실시예 및 시험예로 더욱더 상세하게 설명하지만, 본 발명은 그 내용에 한정되는 것은 아니다.
참고예 1
벤조산(R)-3-[7-시아노-5-[2-[[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]프로필
탄산칼슘 32.3g의 증류수 120ml 수용액에, 아세트산에틸 120ml를 가한후, 교반하에 벤조산 (R)-3-[5-(2-아미노프로필)-7-시아노-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]프로필 L-타르타르산염 12.0g를 약간씩 가하여, 1시간 반응시켰다. 반응혼합물에 아세트산 에틸을 가하여 추출후, 아세트산 에틸층을 10% 탄산칼륨 수용액 및 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류제거하고, 갈색유상(油狀)의 벤조산 (R)-3-[5-(2-아미노프로필)-7-시아노-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]프로필 8.98g를 얻었다.
얻어진 벤조산 (R)-3-[5-(2-아미노프로필)-7-시아노-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]프로필 8.98g를 tert-부탄올 43ml에 용해하고, 메탄술폰산 2-(2-에톡시페녹시)에틸 7.02g와 탄산나트륨 2.86g를 가하여, 하룻밤 가열환류하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 잔류물에 포화탄산 수소나트륨수용액을 가하여 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 순차 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피(용출액: 아세트산에틸 및 아세트산 에틸/메탄올=100/6)로 정제후, 얻어진 유상물을 톨루엔으로 공비(共沸)하고, 갈색유상의 벤조산 (R)-3-[7-시아노-5-[2-[[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]프로필 7.46g를 얻었다.
참고예 2
(R)-5-[2-[[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1-(3-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르보니트릴
벤조산 (R)-3-[7-시아노-5-[2-[[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필-2,3-히드로-1H-인돌-1-일]프로필 7.23g를 메탄올 46ml에 용해한 후, 수산화칼륨 1.54g를 증류수 9.2ml에 용해한 용액에 가하여, 1시간 가열 환류하였다. 반응혼합물을 감압하여 농축하고, 잔류물에 증류수 100ml를 가한후, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 세척한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압하여 용매를 증류제거하고, 잔류물을 톨루엔 30ml에 용해하고, 감압하에 톨루엔을 증류제거후, 담갈색 유상의 (R)-5-[2-[[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1-(3-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르보니트릴 6.06g를 얻었다.
참고예 3
(R)-5-[2-[[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1-(3-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르복사미드
(R)-5-[2-[[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1-(3-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르보니트릴 5.95g를 디메틸술폭시드 16.4ml에 용해한 후, 5 규정 수산화나트륨 수용액 0.25ml를 가하였다. 반응혼합물에 30% 과산화수소수 1.55ml를 내온 25℃ 이하로 유지하면서 가한후, 내온 25∼30℃로 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물에 아황산나트륨 2.39g의 증류수 82ml 용액을 가한후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층을 포화탄산수소나트륨수용액, 증류수 및 포화식염수로 순차 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류제거후, 잔류물을 아세트산 에틸로부터 재결정하고, (R)-5-[2-[[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1-(3-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르복사미드 4.72g를 얻었다.
참고예 4
(R)-N-[2-[7-카르바모일-1-(3-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-1-메틸에틸]-N-[2-(2-에톡시페녹시)에틸]카르바민산 tert-부틸
(R)-5-[2-[[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1-(3-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르복사미드 10.9g를 염화메틸렌 100ml에 용해한후, 빙냉 교반하에 2탄산디-tert-부틸 5.87g의 염화메틸렌 25ml 용액을 적하하고, 동일 조건하에서 30분간 교반한후 실온에서 10시간 교반하였다. 반응액을 감압하에 농축후, 잔류물을 아세트산에틸 150ml에 용해하고, 10% 시트르산수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 순차 세척후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류제거하고, 담갈색 무정형의 (R)-N-(2-[7-카르바모일-1-(3-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-1-메틸에틸]-N-[2-(2-에톡시페녹시)에틸]카르바민산 tert-부틸 10.2g를 얻었다.
실시예 1
(R)-5-[2-[[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]1-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-7-카르복사미드 (화합물 B)
(R)-N-[2-[7-카르바모일-1-(3-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-1-메틸에틸]-N-[2-(2-에톡시페녹시)에틸]카르바민산 tert-부틸 4.93g를 메탄올 150ml에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소 490mg 및 포름산 암모늄 2.96g를 가하여, 36시간 가열 환류하였다. 냉각후, 불용물을 여과제거하고 감압하에 용매를 증류제거후, 잔류물을 메탄올 150ml에 용해하고, 10% 팔라듐탄소 490mg 및 포름산 암모늄 2.96g를 가하여, 24시간 가열 환류하였다. 불용물을 여과제거후, 여액을 감압하에 농축하고, 잔류물을 아세트산에틸에 용해하고, 물 및 포화식염수로 세척후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류제거하고, 백색 무정형의 (R)-N-[2-[7-카르바모일-1-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-5-일]-1-메틸에틸]-N-[2-(2-에톡시페녹시)에틸]카르바민산 tert-부틸 4.55g를 얻었다.
(R)-N-[2-[7-카르바모일-1-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-5-일]-1-메틸에틸]-N-[2-(2-에톡시페녹시)에틸]카르바민산 tert-부틸 4.45g를 이소프로판올 50ml에 용해하고, 빙냉교반하에 농염산 25ml를 소량씩 가한후, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물에, 빙냉하 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화식염수로 세척후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류제거하고, 잔류물을 아미노프로필화 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 염화메틸렌/메탄올=20/1)로 정제하고, 백색 무정형의 (R)-5-[2-[[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필-1-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-7-카르복사미드 1.27g를 얻었다. 더욱더, 분리정제하지 못했던 혼합물을 아미노프로필화 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 아세트산 에틸/에탄올 = 7/1)로 정제하고, 앞에서 정제한 화합물과 합하여 백색 무정형의 (R)-5-[2-[[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-7-카르복사미드 2.39g를 얻었다.
실시예 2
(R)-5-[2-[[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-7-카르복사미드 염산염 (화합물 B의 염산염)
(R)-5-[2-[[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-7-카르복사미드 862mg를 에탄올 5ml에 용해하고, 2규정 염산 985㎕를 가한후, 감압하에 용매를 증류제거하였다. 잔류물을 에탄올 3ml에 용해후, 아세트산에틸 12ml을 가하였다. 방치후, 석출결정을 여취하고, (R)-5-[2-[[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-7-카르복사미드 염산염 821mg를 얻었다.
실시예 3
피발산 (R)-3-[7-카르바모일-5-[2-[[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-1-일]프로필 (화합물 C)
(R)-N-[2-[7-카르바모일-1-(3-히드록시프로필)-(2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-1-메틸에틸]-N-[2-(2-에톡시페녹시)에틸]카르바민산 tert-부틸 6.24g를 건조 피리딘 9.4ml에 용해하고, 피발산 클로라이드 1.54ml를 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 순차 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류제거하고, 잔류물을 아미노프로필화 실리카겔 컬럼크로마토그래피(용출용매: 헥산/아세트산 에틸=1/1)로 정제하고, 무색 무정형의 피발산 (R)-3-[5-[2-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-7-카르바모일-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]프로필 4.30g를 얻었다.
피발산(R)-3-[5-(2-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-7-카르바모일-2,3-디히드로-1H-인돌-1-일]프로필 8.53g를 메탄올 280ml에 용해한 후, 10% 팔라듐 탄소 853mg 및 포름산 암모늄 3.97g를 가하여, 13시간 가열환류하였다. 촉매를 여과제거후, 감압하에 용매를 증류 제거하고, 담녹색 무정형의 피발산(R)-3-[5-(2-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-7-카르바모일-1H-인돌-1-일]프로필 8.20g를 얻었다.
피발산(R)-3-[5-(2-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-7-카르바모일-1H-인돌-1-일]프로필 7.81g를 이소프로판올 78ml에 용해한후, 빙냉 교반하에 농염산 39ml를 10분간 걸려서 적하하고, 실온에서 4시간 교반하였다. 빙냉교반하, 반응혼합물에 탄산수소나트륨 분말을 pH 8로 될때까지 가한후, 물 200ML로 희석후, 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층을 포화탄산수소나트륨수용액, 물 및 포화식염수로 순차 세척한후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류제거하고, 잔류물을 아미노프로필화 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 아세트산에틸)로 정제후, 디메틸에테르/헥산=2/1로부터 재결정하고, 무색투명 결정의 피발산 (R)-3-[7-카르바모일-5-[2-[[2-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-1-일]프로필 5.21g를 얻었다.
실시예 4
(R)-N-[2-[7-카르바모일-1-(3-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-1-메틸에틸]-N-[2-(2-에톡시페녹시)에틸]카르바민산 tert-부틸 대신에 (R)-N-[2-[7-카르바모일-1-(3-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-1-메틸에틸]-N-[2-[2-(2,2,2-트리플루오로)에톡시페녹시]에틸]카르바민산 tert-부틸을 사용하여, 실시예 3과 동일한 방법에 의하여 이하의 화합물을 제조하였다.
피발산(R)-3-[7-카르바모일-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-1-일]프로필 (화합물 D)
실시예 5
피발산(R)-3-[7-카르바모일-5-[2-[[2-[2-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-1-일]프로필 염산염 (화합물 C의 염산염)
피발산(R)-3-[7-카르바모일-5-[2-[[2-[2-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-1-일]프로필 6.07g의 에탄올 58ml 용액에 빙냉 교반하 1규정염산 11.6ml를 적하하고, 동일 조건하에 15분간 교반하였다. 감압하에 반응 혼합물을 농축후, 잔류물에 에탄올을 가하여 물을 공비 제거하였다. 잔류물을 에탄올 6ml에 용해하고, 아세트산 에틸 60ml을 가하여, 실온에서 16시간 정치(靜置)하고, 무색투명 결정의 조(粗) 결정 5.14g를 얻었다. 동일하게 하여 얻은 별도의 로트의 조결정과 합한 조결정 8.12g를 에탄올/아세트산 에틸=15/1로부터 재결정하고, 무색투명결정의 피발산(R)--3-[7-카르바모일-5-[2-[[2-[2-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-1-일]프로필 염산염 7.46g를 얻었다.
참고예 5
2-에틸부티르산(R)-3-[7-카르바모일-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-1-일]프로필 (화합물 a)
(R)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]아미노]프로필-1-(3-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1H-인돌-7-카르복사미드 3.0g의 염화메틸렌 50ml 용액에 빙냉하에 2탄산디-tert-부틸 1.32g를 가하여, 30분간 교반한후, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물을 감압하에 농축하고, 찌꺼기를 아세트산 에틸 50ml에 용해하고, 10% 시트르산 수용액, 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 순차 세척후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류제거하고, 담갈색 무정형의 (R)-N-[2-[7-카르바모일-1-(3-히드록시프로필)-2.3-디히드로-1H-인돌-5-일]-1-메틸에틸]-N-[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]카르바민산 tert-부틸 2.99g를 얻었다.
(R)-N-[2-[7-카르바모일-1-(3-히드록시프로필)-2,3-디히드로-1H-인돌-5-일]-1-메틸에틸]-N-[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]카르바민산 tert-부틸 12.0g과 포름산 암모늄 12.7g를 메탄올 300ml에 용해하고, 10% 팔라듐 탄소 1.20g를 주의 깊게 가하고, 하룻밤 가열 환류하였다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 잔류물에 물을 가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류제거하고, 무정형의 (R)-N-[2-7-카르바모일-1-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-5-일]-1-메틸에틸]-N-[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]카르바민산 tert-부틸 12.2g를 얻었다.
(R)-N-[2-[7-카르바모일-1-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-5-일]-1-메틸에틸]-N-[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]카르바민산 tert-부틸 2.00g를 건조피리딘 3ml에 용해하고, 2-에틸 부티르산 및 옥살릴클로라이드로 부터 조제한 2-에틸 부티르산 클로라이드 0.54g를 가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응혼합물에 포화탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 아세트산 에틸로 추출하였다. 아세트산 에틸층을 포화탄산수소나트륨 수용액 및 포화식염수로 순차세척하고, 무수황산 마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(용출용매: 헥산/아세트산 에틸=2/1)로 정제하고, 백색 무정형의 2-에틸부티르산 (R)-3-[5-[2-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]아미노]프로필]-7-카르바모일-1H-인돌-1-일]프로필 1.66g를 얻었다.
2-에틸 부티르산 (R)-3-[5-[2-[N-(tert-부톡시카르보닐)-N-[2-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]아미노]프로필]-7-카르바모일-1H-인돌-1-일]프로필 1.56g를 이소프로판올 10ml에 용해하고, 빙냉교반하, 농염산 5.0ml를 적하후, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응혼합물에 빙냉하, 포화탄산수소나트륨수용액을 가하여, 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 포화식염수로 세정후, 무수황산마그네슘으로 건조하였다. 감압하에 용매를 증류제거하고, 잔류물을 실리카겔컬럼크로마토그래피(용출용매: 염화메틸렌/메탄올-20/1)로 정제후, 디에틸에테르-헥산에서 재결정하고, 백색결정의 2-에틸부티르산 (R)-3-[7-카르바모일-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-1-일]프로필 1.10g를 얻었다.
참고예 6
2-에틸부티르산 클로라이드 대신에 상당하는 산할라이드를 사용하여, 참고예 5와 동일한 방법에 의하여 이하의 화합물을 제조하였다.
2,2-디메틸 발레르산 (R)-3-[7-카르바모일-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-1-일]프로필 (화합물 b)
α,α-디메틸페닐부티르산(R)-3-[7-카르바모일-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로 에톡시)페녹시]에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-1-일]프로필 (화합물 c)
2,2-디메틸 부티르산 (R)-3-[7-카르바모일-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로 에톡시]페녹시]에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-1-일]프로필 (화합물 d)
시험예 1
α1-아드레날린 수용체 차단작용 측정시험
위스터계 수컷 래트(약 300∼350g)로부터 고환측으로부터 약 1.5cm의 길이로 수정관을 적출하고, 혈관 및 결합조직을 취하여 제거한 후, 10ml의 Krebs-Henseleit 액을 채운 마구누스 조(槽)에 37℃, 95%의 산소와 5%의 탄산가스를 포함하는 혼합기체 통기하에 정지시 1g의 장력으로 현수(懸垂)하였다. 프로프라놀올 요힘빈혼합액(최종농도: 프로프라놀올 1μM, 요힘빈 0.1μM)을 첨가하고, 30분후에 최종농도 10μM의 노르에피네프린을 첨가하고, 수축이 최대로 된후 세척하였다. 이 조작을 수회 반복한 후, 수축의 높이가 안정하게 되면 피험화합물을 포함하는 용액을 30분 전처치하고, 10μM 노르에피네프린 첨가에 의한 수축높이를 측정하였다. 피험약물 비첨가시의 10μM 노르에피네프린에 의한 수축을 100%로 하고, 이 수축을 50% 저해할때의 피험화합물의 농도(IC50)를 구하고, 피험화합물의 α1-아드레날린 수용체 차단작용의 지표로 하였다. 그 결과는 표 1과 같다.
시험화합물 IC50(nM)
화합물 A 2.7
화합물 B의 염산염 4.3
염산 부나조신 315
시험예 2
방수중 약물농도 측정시험 (1)
(1) 방법
일본백색 집토끼(체중 3kg전후, 일본 SLC제)에 (R)-5-[2-[[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-7-카르복사미드 염산염(화합물 B의 염산염)의 0.1%용액 50㎕를 점안하고 경시적으로 방수를 채취하였다. 이 방수 0.1ml에 내부표준물질 [(R)-3-클로로-1-(3-히드록시프로필)-5-[2-[[2-(2,2,2-트리플루오로 에톡시)페녹시]에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-7-카르복사미드] 10ng을 첨가하고, 0.1M인산완충액(pH7.6) 및 염화나트륨 약 1g를 가하여, 디에틸에테르 5ml로 추출하였다. 디에틸 에테르층을 분리하고, 질소기류하에서 용매를 증류제거한 후, 잔류물을 이동상 200㎕에 용해하고 그것의 100㎕를 고속액체크로마토그래피에 주입후, 하기의 조건으로 측정하고, 화합물 B를 정량하였다. 그 결과는 표 2와 같다.
(2) 측정조건
사용컬럼 : Inertsil ODS-3 (4.6×250mm)
이동상 : 아세토니트릴/0.1%인산+2mM 라우릴 황산나트륨 = 1:1
컬럼온도 : 50℃
유속 : 1.0ml/분
형광검출법 : 여기파장 270nm, 형광파장 435nm.
측정화합물 약물농도 (ng/ml)
20분후 2시간후 6시간후
화합물 B 2 20 8
시험예 3
체내효소에 의한 가수분해율 측정시험
(3) 방법
위스터계 수컷 래트로부터 헤파린혈로서 채혈한 전혈 0.5ml에 (R)-1-(3-히드록시프로필)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-7-카르복사미드 (화합물 A)의 각종 카르복실산에스테르유도체 1μg 및 내부표준물질 [(R)-3-클로로-1-(3-히드록시프로필)-5-[2-[[2-[2-(2,2,2-트리플루오로 에톡시)페녹시]에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-7-카르복사미드] 1μg를 첨가하고, 37℃에서 인큐베이팅하였다. 15분, 30분, 1시간 및 2시간후에 각각 에스테라제 저해제로서 0.7M 플루오로화 나트륨 수용액 0.5ml를 가하여 반응을 정지한후, 0.1M 인산완충액(pH 7.6) 및 염화나트륨 약 1g을 가하여 디에틸에테르 5ml로 추출하였다. 디에틸 에테르층을 분리하여, 질소기류하에 용매를 증류제거하고, 잔류물을 이동상 300㎕에 용해하고, 그의 10㎕를 고속 액체크로마토그래피에 주입후, 하기의 조건으로 측정하고, 피험화합물 및 화합물 A를 정량하였다. 그 결과는 표 3과 같다.
(2) 측정조건
사용컬럼 : Inertsil ODS-3 (4.6×250mm)
이동상 : 아세토니트릴/20mM 아세트산 완충액(pH 5.0)=40:60
컬럼온도 : 50℃
유속 : 1.0ml/분
형광검출법 : 여기파장 270nm, 형광파장 435nm.
시험화합물 분해율 (%)
15분후 30분후 1시간후 2시간후
화합물 D 54.8 67.1 86.5 98.6
화합물 a 8.4 12.0 12.6 25.2
화합물 b 2.2 3.8 7.5 10.2
화합물 c 0.6 1.6 3.2 3.7
화합물 d 2.1 5.6 8.4 21.7
시험예 4
방수중 약물농도 측정시험(2)
(1) 방법
일본 백색집토끼(체중 3kg전후, 일본 SLC제)에 피발산(R)-3-[7-카르바모일-5-[2-[[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-1-일] 프로필염산염(화합물 C의 염산염)의 0.1%용액 50㎕를 점안하고, 경시적으로 방수를 채취하였다. 이 방수 0.1ml에 내부표준물질 [(R)-3-클로로-1-(3-히드록시프로필)-5-[2-[[2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)페녹시]에틸]아민]프로필]-1H-인돌-7-카르복사미드]10ng을 첨가하고, 0.1M 인산완충액(pH7.6) 및 염화나트륨 약 1g을 가하여 디에틸에테르 5ml로 추출하였다. 디에틸에테르층을 분리하고, 질소기류하에서 용매를 증류제거한 후, 잔류물을 이동상 200㎕에 용해하고, 그것의 100㎕를 고속액체크로마토그래피에 주입후, 하기의 조건으로 측정하고, 화합물 C 및 (R)-5-[2-[[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1-(3-히드록시프로필)-1H-인돌-7-카르복사미드(화합물 B)를 정량하였다. 그 결과는 표 4와 같다.
(2) 측정조건
사용컬럼 : Inertsil ODS-3 (4.6×250mm)
이동상 : 아세토니트릴/0.1% 인산+ 2mM 라우릴황산나트륨=1:1
컬럼온도 : 50℃
유속 : 1.0ml/분
형광검출법 : 여기파장 270nm, 형광파장 435nm.
측정화합물 약물농도 (ng/ml)
20분후 2시간후 6시간후
화합물 B 140 546 136
화합물 C ＜1 ＜1 ＜1
시험예 5
안정성 시험
pH 5.0의 0.1M 아세트산완충액에 피험화합물을 용해하고 0.1% 용액을 조제한후, 어두운곳에서 40℃, 50℃, 60℃ 또는 70℃에서 각각 28일간 방치하였다. 그 결과는 표 5와 같다.
측정화합물 존재율 (%)
40℃ 50℃ 60℃ 70℃
화합물 D 99.9 99.7 99.5 98.9
화합물 A 0.1 0.3 0.5 1.1
시험예 6
급성독성시험
7주령 SD계 수컷 래트 5마리(체중 190∼210g)를 18시간 절식후, 피발산 (R)-3-[7-카르바모일-5-[2-[[2-(2-에톡시페녹시)에틸]아미노]프로필]-1H-인돌-1-일]프로필 염산염을 0.5% 메틸셀룰로스 수용액에 100mg/ml의 농도로 현탁하고, 1000mg/kg의 용량으로 경구적으로 단회 투여하였다. 그 결과, 투여후 24시간에서 사망예는 관찰되지 않았다.

Claims (17)

  1. 화학식 I
    (화학식 I)
    (식중의 R은 에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, Y는 수산기 또는 피발로일옥시기, 다만, R이 2,2,2-트리플루오로에틸기인 경우, Y는 피발로일옥시기이고, (R)이 붙어있는 탄소원자는 R 배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 것을 특징으로 하는 인돌유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염.
  2. 제 1 항에 있어서, 화학식 Ia
    (화학식 Ia)
    (식중의 R은 에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, (R)이 붙어있는 탄소원자는 R 배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 것을 특징으로 하는 인돌유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염.
  3. 제 1 항에 있어서, 화학식
    (식중의 (R)이 붙어있는 탄소원자는 R 배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 것을 특징으로 하는 인돌유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염.
  4. 화학식 I
    (화학식 I)
    (식중의 R은 에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, Y는 수산기 또는 피발로일옥시기, 다만, R이 2,2,2-트리플루오로에틸기인 경우, Y는 피발로일옥시기이고, (R)이 붙어있는 탄소원자는 R 배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 인돌유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 의약품조성물.
  5. 제 4 항에 있어서, 화학식 Ia
    (화학식 Ia)
    (식중의 R은 에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, (R)이 붙어있는 탄소원자는 R 배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 인돌유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염으로 이루어지는 것을 특징으로 하는 의약품 조성물.
  6. 화학식 I
    (화학식 I)
    (식중의 R은 에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, Y는 수산기 또는 피발로일옥시기, (R)이 붙어있는 탄소원자는 R 배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 인돌유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 안압강하제.
  7. 제 6 항에 있어서, 화학식 Ia
    (화학식 Ia)
    (식중의 R은 에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, (R)이 붙어있는 탄소원자는 R 배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 인돌유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 안압강하제.
  8. 화학식 I
    (화학식 I)
    (식중의 R은 에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, Y는 수산기 또는 피발로일옥시기, (R)이 붙어있는 탄소원자는 R 배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 인돌유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 녹내장 또는 고 안압증의 예방 또는 치료제 .
  9. 제 8 항에 있어서, 화학식 Ia
    (화학식 Ia)
    (식중의 R은 에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, (R)이 붙어있는 탄소원자는 R 배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 인돌유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염을 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 녹내장 또는 고 안압증의 예방 또는 치료제.
  10. 화학식 I
    (화학식 I)
    (식중의 R은 에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, Y는 수산기 또는 피발로일옥시기, (R)이 붙어있는 탄소원자는 R 배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 인돌유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 녹내장 또는 고 안압증의 예방 또는 치료방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 화학식 Ia
    (화학식 Ia)
    (식중의 R은 에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, (R)이 붙어있는 탄소원자는 R 배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 인돌유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 녹내장 또는 고 안압증의 예방 또는 치료방법.
  12. 화학식 I
    (화학식 I)
    (식중의 R은 에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, Y는 수산기 또는 피발로일옥시기, (R)이 붙어있는 탄소원자는 R 배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 인돌유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염의 녹내장 또는 고 안압증의 예방 또는 치료용의 제제의 제조를 위한 사용.
  13. 제 12 항에 있어서, 화학식 Ia
    (화학식 Ia)
    (식중의 R은 에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, (R)이 붙어있는 탄소원자는 R 배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 인돌유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염의 녹내장 또는 고 안압증의 예방 또는 치료용의 제제의 제조를 위한 사용.
  14. 화학식 I
    (화학식 I)
    (식중의 R은 에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, Y는 수산기 또는 피발로일옥시기, (R)이 붙어있는 탄소원자는 R 배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 인돌유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염의 녹내장 또는 고 안압증의 예방 또는 치료제로서의 사용.
  15. 제 14 항에 있어서, 화학식 Ia
    (화학식 Ia)
    (식중의 R은 에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, (R)이 붙어있는 탄소원자는 R 배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 인돌유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염의 녹내장 또는 고 안압증의 예방 또는 치료제로서의 사용.
  16. 화학식 I
    (화학식 I)
    (식중의 R은 에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, Y는 수산기 또는 피발로일옥시기, (R)이 붙어있는 탄소원자는 R 배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 인돌유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염을 약제의 유효성분으로서 사용하는 것을 특징으로 하는 녹내장 또는 고 안압증의 예방 또는 치료용의 약제의 제조방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 화학식 Ia
    (화학식 Ia)
    (식중의 R은 에틸기 또는 2,2,2-트리플루오로에틸기이고, (R)이 붙어있는 탄소원자는 R 배치의 탄소원자를 나타낸다)로 표시되는 인돌유도체 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염을 약제의 유효성분으로서 사용하는 것을 특징으로 하는 녹내장 또는 고 안압증의 예방 또는 치료용의 약제의 제조방법.
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6310086B1 (en) 1998-02-27 2001-10-30 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives and medicinal compositions containing the same
JP4634560B2 (ja) * 2000-01-14 2011-02-16 キッセイ薬品工業株式会社 光学活性なインドリン誘導体の製造方法およびその製造中間体
EP1293206A4 (en) * 2000-05-15 2005-09-21 Kissei Pharmaceutical LIQUID PREPARATION BASED ON WATER
CA2408913A1 (en) * 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
JP4921646B2 (ja) * 2001-03-08 2012-04-25 キッセイ薬品工業株式会社 １−（３−ベンジルオキシプロピル）−５−（２−置換プロピル）インドリン誘導体およびその使用方法
WO2003006061A1 (fr) * 2001-07-13 2003-01-23 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Compositions de medicaments pour usage ophtalmologique
HU225505B1 (en) * 2002-09-09 2007-01-29 Richter Gedeon Vegyeszet Process for the preparation of r-(-)-tamsulosin hydrochloride and novel intermediates
PE20060373A1 (es) 2004-06-24 2006-04-29 Smithkline Beecham Corp Derivados 3-piperidinil-7-carboxamida-indazol como inhibidores de la actividad cinasa de ikk2
BRPI0517515B8 (pt) * 2004-10-27 2021-05-25 Kissei Pharmaceutical composto de indolina, bem como métodos para produção de compostos de indolina
CN101198354B (zh) 2005-06-21 2012-01-11 兴和株式会社 青光眼的预防或治疗剂
US8063071B2 (en) 2007-10-31 2011-11-22 GlaxoSmithKline, LLC Chemical compounds
US8013007B2 (en) * 2007-02-26 2011-09-06 Concert Pharmaceuticals, Inc. Alpha 1A-adrenoceptor antagonists
US20100076010A1 (en) * 2007-02-26 2010-03-25 Concert Pharmaceuticals, Inc. Alpha 1a-adrenoceptor antagonists
AR065804A1 (es) 2007-03-23 2009-07-01 Smithkline Beecham Corp Compuesto de indol carboxamida, composicion farmaceutica que lo comprende y uso de dicho compuesto para preparar un medicamento
JP2012520257A (ja) 2009-03-10 2012-09-06 グラクソ グループ リミテッド Ｉｋｋ２阻害剤としてのインドール誘導体
CN104211631A (zh) * 2013-05-30 2014-12-17 中国科学院上海药物研究所 一类吲哚类化合物、其制备方法、药物组合物及应用
WO2016042441A1 (en) 2014-09-18 2016-03-24 Mankind Research Centre A novel process for the preparation of considerably pure silodosin
ES2607639B1 (es) 2015-09-30 2018-02-28 Urquima, S.A Sal de ácido maleico de un intermedio de silodosina

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5021410A (en) * 1989-05-22 1991-06-04 Allergan, Inc. Combinations of selective alpha-adrenergic agonists and antagonists useful in lowering intraocular pressure
DE69319551T2 (de) * 1992-12-02 1998-10-29 Kissei Pharmaceutical Indolin Verbindungen zur Behandlung von Dysurien
JP3331047B2 (ja) * 1994-06-01 2002-10-07 キッセイ薬品工業株式会社 インドリン誘導体
JP3331048B2 (ja) * 1994-06-01 2002-10-07 キッセイ薬品工業株式会社 インドール誘導体
JPH08143557A (ja) * 1994-11-24 1996-06-04 Toyobo Co Ltd 新規なフェニルピペラジン誘導体、その塩及びその溶媒和物
JPH0912563A (ja) * 1995-06-30 1997-01-14 Toyobo Co Ltd 新規ベンジルアルコ−ル誘導体、その製造方法およびその用途
WO1999015202A1 (fr) * 1997-09-22 1999-04-01 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Medicaments contre la dysurie resultant d'une hypertrophie de la prostate
US6310086B1 (en) 1998-02-27 2001-10-30 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivatives and medicinal compositions containing the same

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