JP3331047B2 - インドリン誘導体 - Google Patents
インドリン誘導体Info
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- JP3331047B2 JP3331047B2 JP14390394A JP14390394A JP3331047B2 JP 3331047 B2 JP3331047 B2 JP 3331047B2 JP 14390394 A JP14390394 A JP 14390394A JP 14390394 A JP14390394 A JP 14390394A JP 3331047 B2 JP3331047 B2 JP 3331047B2
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- JP
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- propyl
- ethylamino
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- trifluoroethoxy
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は医薬品として有用なイン
ドリン誘導体に関するものである。
ドリン誘導体に関するものである。
【０００２】さらに詳しく述べれば、本発明は選択的な
尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、強い血圧低下作用また
は起立性低血圧を惹起することなく尿道内圧を低下さ
せ、排尿困難治療剤として有用な、一般式
尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、強い血圧低下作用また
は起立性低血圧を惹起することなく尿道内圧を低下さ
せ、排尿困難治療剤として有用な、一般式
【０００３】
【化９】
【０００４】（式中のＲは置換基として１個ないしそれ
以上のハロゲン原子，水酸基，低級アルコキシ基，カル
ボキシ基，低級アルコキシカルボニル基，シクロアルキ
ル基またはアリール基を有していてもよく不飽和結合を
有することもある脂肪族アシル基、ヒドロキシアルキル
基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換基として低級
アルコキシ基，カルボキシ基，低級アルコキシカルボニ
ル基，アリール置換低級アルコキシカルボニル基，カル
バモイル基，モノまたはジ低級アルキル置換カルバモイ
ル基またはシアノ基を有する低級アルキル基、置換基と
して１個ないしそれ以上のハロゲン原子を有していても
よい芳香族アシル基、フロイル基またはピリジルカルボ
ニル基であり、R1およびR2はどちらか一方が置換基とし
てカルボキシ基を有していてもよい低級アルキル基であ
り、他方は水素原子または低級アルキル基であるか、両
者が結合して隣接する窒素原子と共に脂環式含窒素複素
環を形成し、R3は置換基として１個ないしそれ以上のハ
ロゲン原子またはアリール基を有していてもよい低級ア
ルキル基である）で表されるインドリン誘導体またはそ
の薬理学的に許容される塩に関するものである。
以上のハロゲン原子，水酸基，低級アルコキシ基，カル
ボキシ基，低級アルコキシカルボニル基，シクロアルキ
ル基またはアリール基を有していてもよく不飽和結合を
有することもある脂肪族アシル基、ヒドロキシアルキル
基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換基として低級
アルコキシ基，カルボキシ基，低級アルコキシカルボニ
ル基，アリール置換低級アルコキシカルボニル基，カル
バモイル基，モノまたはジ低級アルキル置換カルバモイ
ル基またはシアノ基を有する低級アルキル基、置換基と
して１個ないしそれ以上のハロゲン原子を有していても
よい芳香族アシル基、フロイル基またはピリジルカルボ
ニル基であり、R1およびR2はどちらか一方が置換基とし
てカルボキシ基を有していてもよい低級アルキル基であ
り、他方は水素原子または低級アルキル基であるか、両
者が結合して隣接する窒素原子と共に脂環式含窒素複素
環を形成し、R3は置換基として１個ないしそれ以上のハ
ロゲン原子またはアリール基を有していてもよい低級ア
ルキル基である）で表されるインドリン誘導体またはそ
の薬理学的に許容される塩に関するものである。
【０００５】
【従来の技術】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるイ
ンドリン誘導体は文献未記載の新規な化合物であり、こ
のような化合物が尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、尿道
内圧低下作用を示すことは全く報告されていない。ま
た、尿道内圧低下作用を有する排尿困難治療剤として塩
酸プラゾシン（塩酸１−（４−アミノ−６，７−ジメト
キシ−２−キナゾリニル）−４−（２−フロイル）ピペ
ラジン）が市販されているが、塩酸プラゾシンは同時に
血圧低下作用も有するため、例えば、起立性低血圧等を
惹起するという副作用が報告されており、患者、特に老
人には慎重な服用が要求される等の使用上の問題点が指
摘されている。
ンドリン誘導体は文献未記載の新規な化合物であり、こ
のような化合物が尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、尿道
内圧低下作用を示すことは全く報告されていない。ま
た、尿道内圧低下作用を有する排尿困難治療剤として塩
酸プラゾシン（塩酸１−（４−アミノ−６，７−ジメト
キシ−２−キナゾリニル）−４−（２−フロイル）ピペ
ラジン）が市販されているが、塩酸プラゾシンは同時に
血圧低下作用も有するため、例えば、起立性低血圧等を
惹起するという副作用が報告されており、患者、特に老
人には慎重な服用が要求される等の使用上の問題点が指
摘されている。
【０００６】このように、尿道内圧低下作用を主薬効と
する排尿困難治療剤は、副作用として強い血圧低下作用
を示すため、選択的に尿道平滑筋の収縮を抑制し、強い
血圧低下作用または起立性低血圧を惹起することのない
新しいタイプの排尿困難治療剤の開発が強く嘱望されて
いる。
する排尿困難治療剤は、副作用として強い血圧低下作用
を示すため、選択的に尿道平滑筋の収縮を抑制し、強い
血圧低下作用または起立性低血圧を惹起することのない
新しいタイプの排尿困難治療剤の開発が強く嘱望されて
いる。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、選択
的な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、血圧に対して影響
が少なく、強い血圧低下作用または起立性低血圧を惹起
することのない排尿困難治療剤として有用である新規な
インドリン誘導体を提供することである。
的な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、血圧に対して影響
が少なく、強い血圧低下作用または起立性低血圧を惹起
することのない排尿困難治療剤として有用である新規な
インドリン誘導体を提供することである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは選択的な尿
道平滑筋収縮抑制作用を有し排尿困難治療剤として有用
な化合物を見い出すべく鋭意研究した結果、前記一般式
（Ｉ）で表されるある種のインドリン誘導体が、強力な
尿道内圧低下作用を発揮し、さらにまた、血圧低下作用
が緩和であるという知見を得、本発明を成すに至った。
道平滑筋収縮抑制作用を有し排尿困難治療剤として有用
な化合物を見い出すべく鋭意研究した結果、前記一般式
（Ｉ）で表されるある種のインドリン誘導体が、強力な
尿道内圧低下作用を発揮し、さらにまた、血圧低下作用
が緩和であるという知見を得、本発明を成すに至った。
【０００９】ここで、本発明の一般式（Ｉ）で表される
化合物について低級アルキルとは炭素数１〜６の直鎖状
および分枝状のアルキルを、ヒドロキシアルキルとは水
酸基を有し、但し、該水酸基はα位以外の位置に存す
る、炭素数２〜６の直鎖状および分枝状のアルキルを、
低級アルコキシとは炭素数１〜６の直鎖状および分枝状
のアルコキシを、シクロアルキルとは５〜７員環の環状
アルキルをそれぞれいう。また、アリールとはフェニ
ル、ナフチル等の芳香族炭化水素を、芳香族アシルとは
上述と同じ意味を有するアリールを有するカルボン酸の
アシルを、不飽和結合を有することもある脂肪族アシル
とは炭素数２〜７からなる直鎖状および分枝状のアルキ
ルカルボン酸または炭素数３〜７からなる直鎖状および
分枝状のアルケニルカルボン酸のアシルを、脂肪族アシ
ルオキシアルキルとは上記脂肪族アシル基で置換された
水酸基を有し、但し、該脂肪族アシルオキシ基はα位以
外の位置に存する、炭素数４〜１３のアルキルカルボニ
ルオキシアルキルをそれぞれいう。さらに、脂環式含窒
素複素環とは、ピロリジニル、ピペリジニル等の５乃至
６員環状の脂環式含窒素複素環を、フロイルとは、２−
フロイル、３−フロイルを、ピリジルカルボニルとは、
２−ピリジルカルボニル、３−ピリジルカルボニルおよ
び４−ピリジルカルボニルを、ハロゲン原子とは、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子等をそれぞれいう。
化合物について低級アルキルとは炭素数１〜６の直鎖状
および分枝状のアルキルを、ヒドロキシアルキルとは水
酸基を有し、但し、該水酸基はα位以外の位置に存す
る、炭素数２〜６の直鎖状および分枝状のアルキルを、
低級アルコキシとは炭素数１〜６の直鎖状および分枝状
のアルコキシを、シクロアルキルとは５〜７員環の環状
アルキルをそれぞれいう。また、アリールとはフェニ
ル、ナフチル等の芳香族炭化水素を、芳香族アシルとは
上述と同じ意味を有するアリールを有するカルボン酸の
アシルを、不飽和結合を有することもある脂肪族アシル
とは炭素数２〜７からなる直鎖状および分枝状のアルキ
ルカルボン酸または炭素数３〜７からなる直鎖状および
分枝状のアルケニルカルボン酸のアシルを、脂肪族アシ
ルオキシアルキルとは上記脂肪族アシル基で置換された
水酸基を有し、但し、該脂肪族アシルオキシ基はα位以
外の位置に存する、炭素数４〜１３のアルキルカルボニ
ルオキシアルキルをそれぞれいう。さらに、脂環式含窒
素複素環とは、ピロリジニル、ピペリジニル等の５乃至
６員環状の脂環式含窒素複素環を、フロイルとは、２−
フロイル、３−フロイルを、ピリジルカルボニルとは、
２−ピリジルカルボニル、３−ピリジルカルボニルおよ
び４−ピリジルカルボニルを、ハロゲン原子とは、フッ
素原子、塩素原子、臭素原子等をそれぞれいう。
【００１０】本発明の一般式（Ｉ）で表されるインドリ
ン誘導体は新規な化合物であり、以下のようにして製造
することができる。すなわち、本発明の一般式（Ｉ）で
表される化合物は、一般式
ン誘導体は新規な化合物であり、以下のようにして製造
することができる。すなわち、本発明の一般式（Ｉ）で
表される化合物は、一般式
【００１１】
【化１０】
【００１２】（式中のR10 およびR11 はどちらか一方が
置換基としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を有して
いてもよい低級アルキル基であり、他方は水素原子また
は低級アルキル基であるか、両者が結合して隣接する窒
素原子と共に脂環式含窒素複素環を形成し、Ｂｏｃはｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、R3は前記と同じ
意味をもつ）で表される化合物と、一般式
置換基としてｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル基を有して
いてもよい低級アルキル基であり、他方は水素原子また
は低級アルキル基であるか、両者が結合して隣接する窒
素原子と共に脂環式含窒素複素環を形成し、Ｂｏｃはｔ
ｅｒｔ−ブトキシカルボニル基であり、R3は前記と同じ
意味をもつ）で表される化合物と、一般式
【００１３】 Ｒ12ＯＨ （III)
【００１４】（式中のR12 は置換基として１個ないしそ
れ以上のハロゲン原子，保護基で保護された水酸基，低
級アルコキシ基，低級アルコキシカルボニル基，シクロ
アルキル基またはアリール基を有していてもよく不飽和
結合を有することもある脂肪族アシル基、置換基として
１個ないしそれ以上のハロゲン原子を有していてもよい
芳香族アシル基、フロイル基またはピリジルカルボニル
基である）で表されるカルボン酸またはそれらの反応性
官能的誘導体とを、必要に応じ、１，３−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾ
ール、オキシ塩化リンまたは三塩化リン等の縮合剤の存
在下反応させるか、または、一般式
れ以上のハロゲン原子，保護基で保護された水酸基，低
級アルコキシ基，低級アルコキシカルボニル基，シクロ
アルキル基またはアリール基を有していてもよく不飽和
結合を有することもある脂肪族アシル基、置換基として
１個ないしそれ以上のハロゲン原子を有していてもよい
芳香族アシル基、フロイル基またはピリジルカルボニル
基である）で表されるカルボン酸またはそれらの反応性
官能的誘導体とを、必要に応じ、１，３−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾ
ール、オキシ塩化リンまたは三塩化リン等の縮合剤の存
在下反応させるか、または、一般式
【００１５】 Ｒ13− Ａ (IV)
【００１６】（式中のR13 は保護基で保護されたヒドロ
キシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換
基として低級アルコキシ基，低級アルコキシカルボニル
基，アリール置換低級アルコキシカルボニル基，カルバ
モイル基，モノまたはジ低級アルキル置換カルバモイル
基またはシアノ基を有する低級アルキル基であり、Ａは
ハロゲン原子、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基
またはメタンスルホニルオキシ基である）で表される化
合物とを反応させ、必要に応じて、常法に従い、水酸基
の保護基を除去するか、常法に従い加水分解し、さらに
必要に応じてＯ−アシル化した後、トリフルオロ酢酸、
濃塩酸等の試薬により得られた化合物を処理し、 Boc基
または Boc基およびｔｅｒｔ−ブチル基の両者を除去す
ることなどにより製造することができる。
キシアルキル基、脂肪族アシルオキシアルキル基、置換
基として低級アルコキシ基，低級アルコキシカルボニル
基，アリール置換低級アルコキシカルボニル基，カルバ
モイル基，モノまたはジ低級アルキル置換カルバモイル
基またはシアノ基を有する低級アルキル基であり、Ａは
ハロゲン原子、４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ基
またはメタンスルホニルオキシ基である）で表される化
合物とを反応させ、必要に応じて、常法に従い、水酸基
の保護基を除去するか、常法に従い加水分解し、さらに
必要に応じてＯ−アシル化した後、トリフルオロ酢酸、
濃塩酸等の試薬により得られた化合物を処理し、 Boc基
または Boc基およびｔｅｒｔ−ブチル基の両者を除去す
ることなどにより製造することができる。
【００１７】上記製造方法において、カルボン酸の反応
性官能的誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、混合
酸無水物、活性エステル、活性アミド等を挙げることが
できる。
性官能的誘導体としては、酸ハライド、酸無水物、混合
酸無水物、活性エステル、活性アミド等を挙げることが
できる。
【００１８】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の
うち、一般式
うち、一般式
【００１９】
【化１１】
【００２０】（式中のR14 は置換基として１個ないしそ
れ以上のハロゲン原子，水酸基，低級アルコキシ基，カ
ルボキシ基，低級アルコキシカルボニル基，シクロアル
キル基またはアリール基を有していてもよく不飽和結合
を有することもある脂肪族アシル基、置換基として１個
ないしそれ以上のハロゲン原子を有していてもよい芳香
族アシル基、フロイル基またはピリジルカルボニル基で
あり、R1、R2およびR3は前記と同じ意味をもつ）で表さ
れる化合物は、一般式、
れ以上のハロゲン原子，水酸基，低級アルコキシ基，カ
ルボキシ基，低級アルコキシカルボニル基，シクロアル
キル基またはアリール基を有していてもよく不飽和結合
を有することもある脂肪族アシル基、置換基として１個
ないしそれ以上のハロゲン原子を有していてもよい芳香
族アシル基、フロイル基またはピリジルカルボニル基で
あり、R1、R2およびR3は前記と同じ意味をもつ）で表さ
れる化合物は、一般式、
【００２１】
【化１２】
【００２２】（式中のR3、R12 およびＢｏｃは前記と同
じ意味をもつ）で表される化合物と、一般式
じ意味をもつ）で表される化合物と、一般式
【００２３】 ＮＨＲ10Ｒ11 (VI)
【００２４】（式中のR10 およびR11 は前記と同じ意味
をもつ）で表されるアミノ化合物またはその塩とを、必
要に応じ、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
１，１’−カルボニルジイミダゾール、オキシ塩化リン
または三塩化リン等の縮合剤の存在下反応させ、一般式
をもつ）で表されるアミノ化合物またはその塩とを、必
要に応じ、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、
１，１’−カルボニルジイミダゾール、オキシ塩化リン
または三塩化リン等の縮合剤の存在下反応させ、一般式
【００２５】
【化１３】
【００２６】（式中のR3、R10 、R11 、R12 およびＢｏ
ｃは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を得た
後、必要に応じて、常法に従い、水酸基の保護基を除去
するか、常法に従い加水分解した後、トリフルオロ酢
酸、濃塩酸等の試薬により得られた化合物を処理し、 B
oc基または Boc基およびｔｅｒｔ−ブチル基の両者を除
去することなどにより製造することができる。
ｃは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物を得た
後、必要に応じて、常法に従い、水酸基の保護基を除去
するか、常法に従い加水分解した後、トリフルオロ酢
酸、濃塩酸等の試薬により得られた化合物を処理し、 B
oc基または Boc基およびｔｅｒｔ−ブチル基の両者を除
去することなどにより製造することができる。
【００２７】本発明の一般式（Ｉ）で表される化合物の
うち、一般式
うち、一般式
【００２８】
【化１４】
【００２９】（式中のR15 は置換基としてカルボキシ基
を有していてもよい低級アルキル基であり、R3およびR
14 は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物は、一
般式、
を有していてもよい低級アルキル基であり、R3およびR
14 は前記と同じ意味をもつ）で表される化合物は、一
般式、
【００３０】
【化１５】
【００３１】（式中のR16 は置換基として１個ないしそ
れ以上のハロゲン原子，保護基で保護された水酸基，低
級アルコキシ基，低級アルコキシカルボニル基，シクロ
アルキル基またはアリール基を有していてもよく不飽和
結合を有することもある低級アルキル基、置換基として
１個ないしそれ以上のハロゲン原子を有していてもよい
アリール基、フリル基またはピリジル基であり、R3およ
びＢｏｃは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物
と、一般式、
れ以上のハロゲン原子，保護基で保護された水酸基，低
級アルコキシ基，低級アルコキシカルボニル基，シクロ
アルキル基またはアリール基を有していてもよく不飽和
結合を有することもある低級アルキル基、置換基として
１個ないしそれ以上のハロゲン原子を有していてもよい
アリール基、フリル基またはピリジル基であり、R3およ
びＢｏｃは前記と同じ意味をもつ）で表される化合物
と、一般式、
【００３２】 Ｒ17− Ｘ (IX)
【００３３】（式中のR17 は置換基としてｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル基を有していてもよい低級アルキル基
であり、Ｘは臭素原子または沃素原子である）で表され
る化合物とを、塩基の存在下に反応させた後、例えば、
水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムメタノール溶液
（４０％）のような塩基と処理し、一般式、
トキシカルボニル基を有していてもよい低級アルキル基
であり、Ｘは臭素原子または沃素原子である）で表され
る化合物とを、塩基の存在下に反応させた後、例えば、
水酸化ベンジルトリメチルアンモニウムメタノール溶液
（４０％）のような塩基と処理し、一般式、
【００３４】
【化１６】
【００３５】（式中のR3、R12 、R17 およびＢｏｃは前
記と同じ意味をもつ）で表される化合物を得た後、必要
に応じて、常法に従い、水酸基の保護基を除去するか、
常法に従い加水分解した後、トリフルオロ酢酸、濃塩酸
等の試薬により得られた化合物を処理し、 Boc基または
Boc基およびｔｅｒｔ−ブチル基の両者を除去すること
などにより製造することができる。
記と同じ意味をもつ）で表される化合物を得た後、必要
に応じて、常法に従い、水酸基の保護基を除去するか、
常法に従い加水分解した後、トリフルオロ酢酸、濃塩酸
等の試薬により得られた化合物を処理し、 Boc基または
Boc基およびｔｅｒｔ−ブチル基の両者を除去すること
などにより製造することができる。
【００３６】上記製造方法において用いられる前記一般
式（ＩＩ）で表される化合物は、前記一般式（ＶＩＩ）
で表される化合物または前記一般式（Ｘ）で表される化
合物を、常法に従い、苛性ソーダ等で処理し脱アシル化
することにより製造することができる。
式（ＩＩ）で表される化合物は、前記一般式（ＶＩＩ）
で表される化合物または前記一般式（Ｘ）で表される化
合物を、常法に従い、苛性ソーダ等で処理し脱アシル化
することにより製造することができる。
【００３７】また、上記製造方法において用いられる前
記一般式（ＩＩ）で表される化合物は、一般式
記一般式（ＩＩ）で表される化合物は、一般式
【００３８】
【化１７】
【００３９】（式中のR3、R10 およびR11 は前記と同じ
意味をもつ）で表される化合物を、常法に従い、Ｂｏｃ
化試薬を用いて、Ｂｏｃ化することにより製造すること
ができる。
意味をもつ）で表される化合物を、常法に従い、Ｂｏｃ
化試薬を用いて、Ｂｏｃ化することにより製造すること
ができる。
【００４０】上記製造方法において用いられる前記一般
式（Ｖ）で表される化合物は、一般式
式（Ｖ）で表される化合物は、一般式
【００４１】
【化１８】
【００４２】（式中のR3、R12 およびＢｏｃは前記と同
じ意味をもつ）で表される化合物を、常法に従い、亜硝
酸イソアミルで処理することにより製造することができ
る。
じ意味をもつ）で表される化合物を、常法に従い、亜硝
酸イソアミルで処理することにより製造することができ
る。
【００４３】上記製造方法において用いられる前記一般
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、前記一般式（ＸＩ
Ｉ）で表される化合物を、常法に従い、炭酸カリウムの
存在下で反応させ、環化させることにより製造すること
ができる。
式（ＶＩＩＩ）で表される化合物は、前記一般式（ＸＩ
Ｉ）で表される化合物を、常法に従い、炭酸カリウムの
存在下で反応させ、環化させることにより製造すること
ができる。
【００４４】上記製造方法において用いられる前記一般
式（ＸＩ）で表される化合物は、前記一般式（ＸＩＩ）
で表される化合物を、常法に従い、濃塩酸で処理し、続
いて前記一般式（ＶＩ）で表されるアミノ化合物または
その塩とを、必要に応じ、１，３−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール、
オキシ塩化リンまたは三塩化リン等の縮合剤の存在下反
応させることにより製造することができる。
式（ＸＩ）で表される化合物は、前記一般式（ＸＩＩ）
で表される化合物を、常法に従い、濃塩酸で処理し、続
いて前記一般式（ＶＩ）で表されるアミノ化合物または
その塩とを、必要に応じ、１，３−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール、
オキシ塩化リンまたは三塩化リン等の縮合剤の存在下反
応させることにより製造することができる。
【００４５】上記製造方法において用いられる前記一般
式（ＸＩＩ）で表される化合物は、一般式
式（ＸＩＩ）で表される化合物は、一般式
【００４６】
【化１９】
【００４７】（式中のR3は前記と同じ意味をもつ）で表
される化合物を、常法に従い、Ｂｏｃ化試薬を用いてＢ
ｏｃ化することにより得られる、一般式
される化合物を、常法に従い、Ｂｏｃ化試薬を用いてＢ
ｏｃ化することにより得られる、一般式
【００４８】
【化２０】
【００４９】（式中のR3およびＢｏｃは前記と同じ意味
をもつ）で表される化合物を得た後、常法に従い、苛性
ソーダ等で処理し脱アセチル化して、一般式
をもつ）で表される化合物を得た後、常法に従い、苛性
ソーダ等で処理し脱アセチル化して、一般式
【００５０】
【化２１】
【００５１】（式中のR3およびＢｏｃは前記と同じ意味
をもつ）で表される化合物を得、次いで、苛性ソーダ存
在下、過酸化水素で処理し、一般式
をもつ）で表される化合物を得、次いで、苛性ソーダ存
在下、過酸化水素で処理し、一般式
【００５２】
【化２２】
【００５３】（式中のR3およびＢｏｃは前記と同じ意味
をもつ）で表される化合物とした後、前記一般式（ＩＩ
Ｉ）で表されるカルボン酸またはそれらの反応性官能的
誘導体と、必要に応じ、１，３−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール、オ
キシ塩化リンまたは三塩化リン等の縮合剤の存在下反応
させることにより製造することができる。
をもつ）で表される化合物とした後、前記一般式（ＩＩ
Ｉ）で表されるカルボン酸またはそれらの反応性官能的
誘導体と、必要に応じ、１，３−ジシクロヘキシルカル
ボジイミド、１，１’−カルボニルジイミダゾール、オ
キシ塩化リンまたは三塩化リン等の縮合剤の存在下反応
させることにより製造することができる。
【００５４】上記製造方法において用いられる前記一般
式（ＸＩＩＩ）で表される化合物は、式
式（ＸＩＩＩ）で表される化合物は、式
【００５５】
【化２３】
【００５６】で表される化合物と２−ブロモプロピオン
酸ハライドとをルイス酸の存在下反応させるか同様の条
件下プロピオン酸ハライドと反応させた後、例えば、三
臭化水素酸ピロリドン等のブロム化剤を用いてブロム化
することにより、式
酸ハライドとをルイス酸の存在下反応させるか同様の条
件下プロピオン酸ハライドと反応させた後、例えば、三
臭化水素酸ピロリドン等のブロム化剤を用いてブロム化
することにより、式
【００５７】
【化２４】
【００５８】で表される化合物を得、フタルイミドカリ
ウムと反応させ、式
ウムと反応させ、式
【００５９】
【化２５】
【００６０】で表される化合物とし、トリエチルシラン
等の還元剤で還元することにより、式
等の還元剤で還元することにより、式
【００６１】
【化２６】
【００６２】で表される化合物に変換した後、Ｎ−ブロ
モスクシンイミド等のブロム化剤でブロム化して、式
モスクシンイミド等のブロム化剤でブロム化して、式
【００６３】
【化２７】
【００６４】で表される化合物を得、さらにシアン化銅
を用いて反応を行い、式
を用いて反応を行い、式
【００６５】
【化２８】
【００６６】で表される化合物を得た後、ヒドラジン一
水和物で処理し、式
水和物で処理し、式
【００６７】
【化２９】
【００６８】で表される化合物に変換し、次いで、一般
式
式
【００６９】
【化３０】
【００７０】（式中のR3は前記と同じ意味をもつ）で表
される化合物と反応させることにより製造することがで
きる。
される化合物と反応させることにより製造することがで
きる。
【００７１】上記製造方法において用いられる前記一般
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）および
（ＸＶＩＩ）で表される化合物は、市販品として入手す
るか、公知の方法により製造することができる。
式（ＩＩＩ）、（ＩＶ）、（ＶＩ）、（ＩＸ）および
（ＸＶＩＩ）で表される化合物は、市販品として入手す
るか、公知の方法により製造することができる。
【００７２】上記製造方法において用いられる前記一般
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、市販品または相当するメチ
ルエーテル誘導体を例えば、三臭化ホウ素等により分解
することにより得られる、一般式
式（ＸＸＩＶ）の化合物は、市販品または相当するメチ
ルエーテル誘導体を例えば、三臭化ホウ素等により分解
することにより得られる、一般式
【００７３】
【化３１】
【００７４】（式中のR3は前記と同じ意味をもつ）で表
される化合物を２−クロロエタノールまたは２−ブロモ
エタノールと反応させ、一般式
される化合物を２−クロロエタノールまたは２−ブロモ
エタノールと反応させ、一般式
【００７５】
【化３２】
【００７６】（式中のR3は前記と同じ意味をもつ）で表
される化合物を得、次いで、メタンスルホニルクロリド
と反応させることにより製造することができる。
される化合物を得、次いで、メタンスルホニルクロリド
と反応させることにより製造することができる。
【００７７】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物は、北田真一郎らの試験 (J. Smooth Muscle Res., 2
7(4), 254 (1991)) に準拠した方法で実施した、ラット
を用いたin vivo の試験において、概ね 0.6〜80μg/kg
の用量でフェニレフリン（30μg/kg) による尿道の収縮
から生じる尿道内圧の上昇を50％阻害する活性を示し
た。例えば、（Ｒ）−４−〔７−（Ｎ−メチルカルバモ
イル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピ
ル〕インドリン−１−イル〕酪酸エチルは0.62μg/kg
で、（Ｒ）−４−〔７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕
インドリン−１−イル〕酪酸エチルは1.7 μg/kgで、
（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−プロピオニル−５−〔２−
〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリン
カルボキサミドは1.4 μg/kgで、（Ｒ）−１−ブチリル
−Ｎ−メチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕−７−インドリンカルボキサミドは2.0 μg/kg
でそれぞれ50％阻害活性を示した。同様にして、現在排
尿困難症の治療に使用されている塩酸プラゾシンについ
て試験を行った結果、4.0 μg/kgで同様の効果が確認さ
れた。
物は、北田真一郎らの試験 (J. Smooth Muscle Res., 2
7(4), 254 (1991)) に準拠した方法で実施した、ラット
を用いたin vivo の試験において、概ね 0.6〜80μg/kg
の用量でフェニレフリン（30μg/kg) による尿道の収縮
から生じる尿道内圧の上昇を50％阻害する活性を示し
た。例えば、（Ｒ）−４−〔７−（Ｎ−メチルカルバモ
イル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピ
ル〕インドリン−１−イル〕酪酸エチルは0.62μg/kg
で、（Ｒ）−４−〔７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイ
ル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕
インドリン−１−イル〕酪酸エチルは1.7 μg/kgで、
（Ｒ）−Ｎ−メチル−１−プロピオニル−５−〔２−
〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリン
カルボキサミドは1.4 μg/kgで、（Ｒ）−１−ブチリル
−Ｎ−メチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕−７−インドリンカルボキサミドは2.0 μg/kg
でそれぞれ50％阻害活性を示した。同様にして、現在排
尿困難症の治療に使用されている塩酸プラゾシンについ
て試験を行った結果、4.0 μg/kgで同様の効果が確認さ
れた。
【００７８】被検化合物を大腿静脈から静脈内投与した
ラットにおける通常行われる in vivoでの血圧測定試験
において、塩酸プラゾシンが２μg/kg程度で10％血圧降
下作用を示したのに対し、本発明の化合物は約１０〜１
５０μg/kgで10％血圧降下作用を示した。例えば、
（Ｒ）−４−〔７−（Ｎ−メチルカルバモイル）−５−
〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン
−１−イル〕酪酸エチルは19μg/kg程度で、（Ｒ）−４
−〔７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−５−〔２
−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−１
−イル〕酪酸エチルは37μg/kg程度で、（Ｒ）−Ｎ−メ
チル−１−プロピオニル−５−〔２−〔２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボキサミ
ドは27μg/kg程度で、（Ｒ）−１−ブチリル−Ｎ−メチ
ル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−
７−インドリンカルボキサミドは24μg/kg程度でそれぞ
れ同様の作用を示した。このように、本発明の化合物
は、強力な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、一般的に尿
道内圧を低下させる作用に比して、血圧降下に及ぼす影
響が軽微であり、尿道平滑筋収縮抑制作用を発現する投
与量での血圧低下作用は極めて緩和である。例えば、塩
酸プラゾシンと比較した場合、尿道平滑筋に対する作用
は血管に対して数倍以上の良好な選択性を示し、中には
10倍ないし30倍以上の卓越した選択性を示す化合物もあ
り、強力な血圧低下または起立性低血圧を惹起すること
のない排尿困難治療剤として非常に有用な化合物であ
る。
ラットにおける通常行われる in vivoでの血圧測定試験
において、塩酸プラゾシンが２μg/kg程度で10％血圧降
下作用を示したのに対し、本発明の化合物は約１０〜１
５０μg/kgで10％血圧降下作用を示した。例えば、
（Ｒ）−４−〔７−（Ｎ−メチルカルバモイル）−５−
〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン
−１−イル〕酪酸エチルは19μg/kg程度で、（Ｒ）−４
−〔７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−５−〔２
−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−１
−イル〕酪酸エチルは37μg/kg程度で、（Ｒ）−Ｎ−メ
チル−１−プロピオニル−５−〔２−〔２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボキサミ
ドは27μg/kg程度で、（Ｒ）−１−ブチリル−Ｎ−メチ
ル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−
７−インドリンカルボキサミドは24μg/kg程度でそれぞ
れ同様の作用を示した。このように、本発明の化合物
は、強力な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、一般的に尿
道内圧を低下させる作用に比して、血圧降下に及ぼす影
響が軽微であり、尿道平滑筋収縮抑制作用を発現する投
与量での血圧低下作用は極めて緩和である。例えば、塩
酸プラゾシンと比較した場合、尿道平滑筋に対する作用
は血管に対して数倍以上の良好な選択性を示し、中には
10倍ないし30倍以上の卓越した選択性を示す化合物もあ
り、強力な血圧低下または起立性低血圧を惹起すること
のない排尿困難治療剤として非常に有用な化合物であ
る。
【００７９】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物は少なくとも１個の不斉炭素を有しており、それぞれ
の不斉炭素において（Ｒ）配置および（Ｓ）配置の２つ
の立体配置が存在するが、本発明においてはいずれの配
置の化合物を使用してもよく、またそれらの混合物を使
用してもよい。
物は少なくとも１個の不斉炭素を有しており、それぞれ
の不斉炭素において（Ｒ）配置および（Ｓ）配置の２つ
の立体配置が存在するが、本発明においてはいずれの配
置の化合物を使用してもよく、またそれらの混合物を使
用してもよい。
【００８０】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物において、相当する光学活性体は、出発原料として光
学活性体を用いて反応させるか、製造工程の途中で適宜
常法に従い光学分割し、その後得られた光学活性体を用
いて同様にして反応させるか、または最終工程で相当す
るラセミ体を常法に従い光学分割することにより製造す
ることができる。例えば、前記一般式（ＸＩＩＩ）で表
される化合物を常法に従い、例えば、（−）または
（＋）−マンデル酸等を用いて光学分割することによ
り、その光学活性体を分離し、以後得られた光学活性体
を用いて同様にして反応させることにより、本発明の前
記一般式（Ｉ）で表される化合物の光学活性体を製造す
ることができる。
物において、相当する光学活性体は、出発原料として光
学活性体を用いて反応させるか、製造工程の途中で適宜
常法に従い光学分割し、その後得られた光学活性体を用
いて同様にして反応させるか、または最終工程で相当す
るラセミ体を常法に従い光学分割することにより製造す
ることができる。例えば、前記一般式（ＸＩＩＩ）で表
される化合物を常法に従い、例えば、（−）または
（＋）−マンデル酸等を用いて光学分割することによ
り、その光学活性体を分離し、以後得られた光学活性体
を用いて同様にして反応させることにより、本発明の前
記一般式（Ｉ）で表される化合物の光学活性体を製造す
ることができる。
【００８１】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物のうち、不飽和結合を有するものには、ＥおよびＺの
幾何学異性が存在するが、本発明においてはいずれを使
用してもよい。
物のうち、不飽和結合を有するものには、ＥおよびＺの
幾何学異性が存在するが、本発明においてはいずれを使
用してもよい。
【００８２】本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合
物において、尿道内圧低下作用に比して血圧低下作用が
緩和である、すなわち、尿道平滑筋に対する選択性の高
い化合物が好ましい。
物において、尿道内圧低下作用に比して血圧低下作用が
緩和である、すなわち、尿道平滑筋に対する選択性の高
い化合物が好ましい。
【００８３】本発明の化合物の有する置換基として、置
換基Ｒにおいては脂肪族アシル基、ヒドロキシアルキル
基、置換基として低級アルコキシ基または低級アルコキ
シカルボニル基を有していてもよい低級アルキル基が好
ましく、置換基R3においてはエチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、２，２，２−トリフルオロエ
チル基等の１個ないしそれ以上のハロゲン原子を有して
いてもよい炭素数２〜４のアルキル基が好ましく、具体
的には、１−ブチリル−Ｎ−メチル−５−〔２−〔２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボ
キサミド、１−アセチル−Ｎ−メチル−５−〔２−〔２
−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノ
キシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカル
ボキサミド、Ｎ−メチル−１−プロピオニル−５−〔２
−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリ
ンカルボキサミド、Ｎ−メチル−５−〔２−〔２−〔２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕
エチルアミノ〕プロピル〕−１−バレリル−７−インド
リンカルボキサミド、１−ヘキサノイル−Ｎ−メチル−
５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−
インドリンカルボキサミド、１−ブチリル−Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピ
ル〕−７−インドリンカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−１−プロピオニル−５−〔２−〔２−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボキサミド、１
−アセチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−〔２−〔２−〔２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕
エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボキサ
ミド、１−ブチリル−Ｎ−イソプロピル−５−〔２−
〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリン
カルボキサミド、〔７−（Ｎ−メチルカルバモイル）−
５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インド
リン−１−イル〕酢酸エチル、４−〔７−（Ｎ−メチル
カルバモイル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕
プロピル〕インドリン−１−イル〕酪酸エチル、１−ブ
チリル−Ｎ−エチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボキサミド、１
−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−〔２
−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリ
ンカルボキサミド、４−〔７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロ
ピル〕インドリン−１−イル〕酪酸エチル、１−（３−
ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−〔２−
〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリン
カルボキサミド、１−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−
メチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピ
ル〕−７−インドリンカルボキサミド、〔〔１−ブチリ
ル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕イ
ンドリン−７−イル〕カルボニルアミノ〕酢酸、１−ブ
チリル−５−〔２−〔２−（２−イソプロポキシフェノ
キシ）エチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ−メチル−７−イ
ンドリンカルボキサミド、４−〔５−〔２−〔２−（２
−イソプロポキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピ
ル〕−７−（Ｎ−メチルカルバモイル）インドリン−１
−イル〕酪酸エチル、１−（３−ヒドロキシプロピル）
−５−〔２−〔２−（２−イソプロポキシフェノキシ）
エチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ−メチル−７−インドリ
ンカルボキサミド、４−〔５−〔２−〔２−（２−エト
キシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕−７−（Ｎ
−メチルカルバモイル）インドリン−１−イル〕酪酸エ
チル、５−〔２−〔２−（２−エトキシフェノキシ）エ
チルアミノ〕プロピル〕−１−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ−メチル−７−インドリンカルボキサミド、４
−〔５−〔２−〔２−（２−ブトキシフェノキシ）エチ
ルアミノ〕プロピル〕−７−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）インドリン−１−イル〕酪酸エチル、５−〔２−
〔２−（２−ブトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロ
ピル〕−１−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル
−７−インドリンカルボキサミド、１−〔１−ブチリル
−〔５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕イ
ンドリン−７−イル〕カルボニル〕ピロリジン等を挙げ
ることができる。
換基Ｒにおいては脂肪族アシル基、ヒドロキシアルキル
基、置換基として低級アルコキシ基または低級アルコキ
シカルボニル基を有していてもよい低級アルキル基が好
ましく、置換基R3においてはエチル基、プロピル基、イ
ソプロピル基、ブチル基、２，２，２−トリフルオロエ
チル基等の１個ないしそれ以上のハロゲン原子を有して
いてもよい炭素数２〜４のアルキル基が好ましく、具体
的には、１−ブチリル−Ｎ−メチル−５−〔２−〔２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボ
キサミド、１−アセチル−Ｎ−メチル−５−〔２−〔２
−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノ
キシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカル
ボキサミド、Ｎ−メチル−１−プロピオニル−５−〔２
−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリ
ンカルボキサミド、Ｎ−メチル−５−〔２−〔２−〔２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕
エチルアミノ〕プロピル〕−１−バレリル−７−インド
リンカルボキサミド、１−ヘキサノイル−Ｎ−メチル−
５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−
インドリンカルボキサミド、１−ブチリル−Ｎ，Ｎ−ジ
メチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピ
ル〕−７−インドリンカルボキサミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−１−プロピオニル−５−〔２−〔２−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボキサミド、１
−アセチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−〔２−〔２−〔２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕
エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボキサ
ミド、１−ブチリル−Ｎ−イソプロピル−５−〔２−
〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリン
カルボキサミド、〔７−（Ｎ−メチルカルバモイル）−
５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インド
リン−１−イル〕酢酸エチル、４−〔７−（Ｎ−メチル
カルバモイル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕
プロピル〕インドリン−１−イル〕酪酸エチル、１−ブ
チリル−Ｎ−エチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボキサミド、１
−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−〔２
−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリ
ンカルボキサミド、４−〔７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロ
ピル〕インドリン−１−イル〕酪酸エチル、１−（３−
ヒドロキシプロピル）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−〔２−
〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリン
カルボキサミド、１−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−
メチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピ
ル〕−７−インドリンカルボキサミド、〔〔１−ブチリ
ル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕イ
ンドリン−７−イル〕カルボニルアミノ〕酢酸、１−ブ
チリル−５−〔２−〔２−（２−イソプロポキシフェノ
キシ）エチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ−メチル−７−イ
ンドリンカルボキサミド、４−〔５−〔２−〔２−（２
−イソプロポキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピ
ル〕−７−（Ｎ−メチルカルバモイル）インドリン−１
−イル〕酪酸エチル、１−（３−ヒドロキシプロピル）
−５−〔２−〔２−（２−イソプロポキシフェノキシ）
エチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ−メチル−７−インドリ
ンカルボキサミド、４−〔５−〔２−〔２−（２−エト
キシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕−７−（Ｎ
−メチルカルバモイル）インドリン−１−イル〕酪酸エ
チル、５−〔２−〔２−（２−エトキシフェノキシ）エ
チルアミノ〕プロピル〕−１−（３−ヒドロキシプロピ
ル）−Ｎ−メチル−７−インドリンカルボキサミド、４
−〔５−〔２−〔２−（２−ブトキシフェノキシ）エチ
ルアミノ〕プロピル〕−７−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）インドリン−１−イル〕酪酸エチル、５−〔２−
〔２−（２−ブトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロ
ピル〕−１−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル
−７−インドリンカルボキサミド、１−〔１−ブチリル
−〔５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕イ
ンドリン−７−イル〕カルボニル〕ピロリジン等を挙げ
ることができる。
【００８４】さらに、置換基Ｒがアセチル基、プロピオ
ニル基、ブチリル基、エトキシカルボニルメチル基、２
−エトキシカルボニルエチル基、３−エトキシカルボニ
ルプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、３−メトキ
シプロピル基である化合物が好ましく、置換基R1、R2は
どちらか一方がメチル基、エチル基、イソプロピル基ま
たはカルボキシメチル基であり、他方が水素原子である
か、両方がメチル基である化合物が好ましく、置換基R3
は２，２，２−トリフルオロエチル基、イソプロピル
基、エチル基、ブチル基である化合物が好ましく、特に
２，２，２−トリフルオロエチル基である化合物が好ま
しい。そのような化合物としては、例えば、１−ブチリ
ル−Ｎ−メチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕
プロピル〕−７−インドリンカルボキサミド、１−アセ
チル−Ｎ−メチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミ
ノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボキサミド、Ｎ−
メチル−１−プロピオニル−５−〔２−〔２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボキサミ
ド、１−アセチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−〔２−〔２
−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノ
キシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカル
ボキサミド、１−ブチリル−Ｎ−イソプロピル−５−
〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−イン
ドリンカルボキサミド、〔７−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕
インドリン−１−イル〕酢酸エチル、４−〔７−（Ｎ−
メチルカルバモイル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ〕プロピル〕インドリン−１−イル〕酪酸エチル、
１−ブチリル−Ｎ−エチル−５−〔２−〔２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボキサミ
ド、１−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−５
−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−イ
ンドリンカルボキサミド、４−〔７−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミ
ノ〕プロピル〕インドリン−１−イル〕酪酸エチル、１
−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−〔２−
〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリン
カルボキサミド、〔〔１−ブチリル−５−〔２−〔２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−イル〕
カルボニルアミノ〕酢酸、１−ブチリル−５−〔２−
〔２−（２−イソプロポキシフェノキシ）エチルアミ
ノ〕プロピル〕−Ｎ−メチル−７−インドリンカルボキ
サミド、４−〔５−〔２−〔２−（２−イソプロポキシ
フェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕−７−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）インドリン−１−イル〕酪酸エチ
ル、１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−〔２
−（２−イソプロポキシフェノキシ）エチルアミノ〕プ
ロピル〕−Ｎ−メチル−７−インドリンカルボキサミ
ド、４−〔５−〔２−〔２−（２−エトキシフェノキ
シ）エチルアミノ〕プロピル〕−７−（Ｎ−メチルカル
バモイル）インドリン−１−イル〕酪酸エチル等を挙げ
ることができ、特にはＮ−メチル−１−プロピオニル−
５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−
インドリンカルボキサミド、１−ブチリル−Ｎ−メチル
−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７
−インドリンカルボキサミド、４−〔７−（Ｎ−メチル
カルバモイル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕
プロピル〕インドリン−１−イル〕酪酸エチル、４−
〔７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−５−〔２−
〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−１−
イル〕酪酸エチル等を挙げることができる。
ニル基、ブチリル基、エトキシカルボニルメチル基、２
−エトキシカルボニルエチル基、３−エトキシカルボニ
ルプロピル基、３−ヒドロキシプロピル基、３−メトキ
シプロピル基である化合物が好ましく、置換基R1、R2は
どちらか一方がメチル基、エチル基、イソプロピル基ま
たはカルボキシメチル基であり、他方が水素原子である
か、両方がメチル基である化合物が好ましく、置換基R3
は２，２，２−トリフルオロエチル基、イソプロピル
基、エチル基、ブチル基である化合物が好ましく、特に
２，２，２−トリフルオロエチル基である化合物が好ま
しい。そのような化合物としては、例えば、１−ブチリ
ル−Ｎ−メチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕
プロピル〕−７−インドリンカルボキサミド、１−アセ
チル−Ｎ−メチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミ
ノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボキサミド、Ｎ−
メチル−１−プロピオニル−５−〔２−〔２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボキサミ
ド、１−アセチル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−〔２−〔２
−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノ
キシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカル
ボキサミド、１−ブチリル−Ｎ−イソプロピル−５−
〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−イン
ドリンカルボキサミド、〔７−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕
インドリン−１−イル〕酢酸エチル、４−〔７−（Ｎ−
メチルカルバモイル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ〕プロピル〕インドリン−１−イル〕酪酸エチル、
１−ブチリル−Ｎ−エチル−５−〔２−〔２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボキサミ
ド、１−（３−ヒドロキシプロピル）−Ｎ−メチル−５
−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエト
キシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−イ
ンドリンカルボキサミド、４−〔７−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルカルバモイル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，
２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミ
ノ〕プロピル〕インドリン−１−イル〕酪酸エチル、１
−（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−５−〔２−
〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリン
カルボキサミド、〔〔１−ブチリル−５−〔２−〔２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−イル〕
カルボニルアミノ〕酢酸、１−ブチリル−５−〔２−
〔２−（２−イソプロポキシフェノキシ）エチルアミ
ノ〕プロピル〕−Ｎ−メチル−７−インドリンカルボキ
サミド、４−〔５−〔２−〔２−（２−イソプロポキシ
フェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕−７−（Ｎ−メ
チルカルバモイル）インドリン−１−イル〕酪酸エチ
ル、１−（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−〔２
−（２−イソプロポキシフェノキシ）エチルアミノ〕プ
ロピル〕−Ｎ−メチル−７−インドリンカルボキサミ
ド、４−〔５−〔２−〔２−（２−エトキシフェノキ
シ）エチルアミノ〕プロピル〕−７−（Ｎ−メチルカル
バモイル）インドリン−１−イル〕酪酸エチル等を挙げ
ることができ、特にはＮ−メチル−１−プロピオニル−
５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−
インドリンカルボキサミド、１−ブチリル−Ｎ−メチル
−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロ
エトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７
−インドリンカルボキサミド、４−〔７−（Ｎ−メチル
カルバモイル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２
−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕
プロピル〕インドリン−１−イル〕酪酸エチル、４−
〔７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）−５−〔２−
〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フ
ェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−１−
イル〕酪酸エチル等を挙げることができる。
【００８５】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるイン
ドリン誘導体は、常法に従い、薬理学的に許容される塩
とすることができる。また、本発明の化合物のうち塩基
性窒素原子を２個有する化合物はモノないしジ酸付加塩
とすることができ、本発明においてはいずれを使用して
もよい。
ドリン誘導体は、常法に従い、薬理学的に許容される塩
とすることができる。また、本発明の化合物のうち塩基
性窒素原子を２個有する化合物はモノないしジ酸付加塩
とすることができ、本発明においてはいずれを使用して
もよい。
【００８６】薬理学的に許容される塩としては、例え
ば、カルボキシ基を有する化合物はナトリウム、カリウ
ム、カルシウム等のような無機塩基との塩、モルホリ
ン、ピペリジンなどの有機アミンとの塩に変換すること
もできる。また、本発明の化合物のうち、置換基Ｒが置
換または無置換のアシル基またはフロイル基である化合
物である場合は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、酢酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、２，４−ジメ
チルベンゼンスルホン酸、２，５−ジメチルベンゼンス
ルホン酸、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン
酸、（＋）−カンファースルホン酸、（−）−カンファ
ースルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナ
フタレンスルホン酸、１−ブタンスルホン酸、フマル
酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等とのモノ酸付加塩
に変換することができる。さらに、本発明の化合物のう
ち、置換基Ｒが置換アルキル基またはピリジルカルボニ
ル基である化合物は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸、２，５−
ジメチルベンゼンスルホン酸、２，４，６−トリメチル
ベンゼンスルホン酸、（＋）−カンファースルホン酸、
（−）−カンファースルホン酸、４−クロロベンゼンス
ルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１−ブタンスル
ホン酸等とのモノまたはジ酸付加塩、または酢酸、クエ
ン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、グルタミン酸、ア
スパラギン酸等とのモノ酸付加塩に変換することができ
る。これらの薬理学的に許容される塩もフリー体と同様
に選択的な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、強力な血圧
低下作用または起立性低血圧を惹起することのない排尿
困難治療剤として有用である。
ば、カルボキシ基を有する化合物はナトリウム、カリウ
ム、カルシウム等のような無機塩基との塩、モルホリ
ン、ピペリジンなどの有機アミンとの塩に変換すること
もできる。また、本発明の化合物のうち、置換基Ｒが置
換または無置換のアシル基またはフロイル基である化合
物である場合は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、酢酸、クエン酸、コハク酸、酒石酸、２，４−ジメ
チルベンゼンスルホン酸、２，５−ジメチルベンゼンス
ルホン酸、２，４，６−トリメチルベンゼンスルホン
酸、（＋）−カンファースルホン酸、（−）−カンファ
ースルホン酸、４−クロロベンゼンスルホン酸、２−ナ
フタレンスルホン酸、１−ブタンスルホン酸、フマル
酸、グルタミン酸、アスパラギン酸等とのモノ酸付加塩
に変換することができる。さらに、本発明の化合物のう
ち、置換基Ｒが置換アルキル基またはピリジルカルボニ
ル基である化合物は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、メタン
スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホ
ン酸、２，４−ジメチルベンゼンスルホン酸、２，５−
ジメチルベンゼンスルホン酸、２，４，６−トリメチル
ベンゼンスルホン酸、（＋）−カンファースルホン酸、
（−）−カンファースルホン酸、４−クロロベンゼンス
ルホン酸、２−ナフタレンスルホン酸、１−ブタンスル
ホン酸等とのモノまたはジ酸付加塩、または酢酸、クエ
ン酸、コハク酸、酒石酸、フマル酸、グルタミン酸、ア
スパラギン酸等とのモノ酸付加塩に変換することができ
る。これらの薬理学的に許容される塩もフリー体と同様
に選択的な尿道平滑筋収縮抑制作用を有し、強力な血圧
低下作用または起立性低血圧を惹起することのない排尿
困難治療剤として有用である。
【００８７】本発明の前記一般式（Ｉ）で表されるイン
ドリン誘導体およびその塩を実際の治療に用いる場合、
適当な医薬品組成物、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カ
プセル剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的に
投与される。これらの医薬品組成物は一般の調剤におい
て行われる製剤学的方法により調製することができる。
ドリン誘導体およびその塩を実際の治療に用いる場合、
適当な医薬品組成物、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カ
プセル剤、注射剤などとして経口的あるいは非経口的に
投与される。これらの医薬品組成物は一般の調剤におい
て行われる製剤学的方法により調製することができる。
【００８８】その投与量は対象となる患者の性別、年
齢、体重、症状の度合などによって適宜決定されるが、
経口投与の場合、概ね成人１日当たり 0.5〜500 mg、非
経口投与の場合、概ね成人１日当たり0.05〜100 mgの範
囲内で投与される。
齢、体重、症状の度合などによって適宜決定されるが、
経口投与の場合、概ね成人１日当たり 0.5〜500 mg、非
経口投与の場合、概ね成人１日当たり0.05〜100 mgの範
囲内で投与される。
【００８９】
【実施例】本発明の内容を以下の参考例および実施例で
さらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中
の化合物の融点はすべて未補正である。
さらに詳細に説明する。なお、各参考例および実施例中
の化合物の融点はすべて未補正である。
【００９０】参考例 １ 1-アセチル−５−（２−アミノプロピル）−７−インド
リンカルボニトリル １，２−ジクロロエタン 500mlに塩化アルミニウム 200
gを懸濁した液に、０℃攪拌下２−ブロモプロピオニル
ブロミド 140.3 gを加えた後、30分攪拌した。この反応
液に０℃攪拌下１−アセチルインドリン 80 g を１，２
−ジクロロエタン 500mlに溶かした溶液を１時間かけて
滴下後、室温で３時間攪拌した。反応液を氷水 2000 ml
に注ぎ、30分攪拌後有機層を分取した。水層を塩化メチ
レン 500mlで２回抽出後、先の有機層と合わせ２N 塩酸
500mlで２回、水 500mlで２回、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液 500mlで２回、水 500mlで１回順次洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残留結晶に酢酸エチル250ml を加え結晶を細かくし
たのち、ヘキサン 250mlを加え、ろ取後乾燥し、融点 1
40〜142 ℃の１−アセチル−５−（２−ブロモプロピオ
ニル）インドリン131.7 g を得た。
リンカルボニトリル １，２−ジクロロエタン 500mlに塩化アルミニウム 200
gを懸濁した液に、０℃攪拌下２−ブロモプロピオニル
ブロミド 140.3 gを加えた後、30分攪拌した。この反応
液に０℃攪拌下１−アセチルインドリン 80 g を１，２
−ジクロロエタン 500mlに溶かした溶液を１時間かけて
滴下後、室温で３時間攪拌した。反応液を氷水 2000 ml
に注ぎ、30分攪拌後有機層を分取した。水層を塩化メチ
レン 500mlで２回抽出後、先の有機層と合わせ２N 塩酸
500mlで２回、水 500mlで２回、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液 500mlで２回、水 500mlで１回順次洗浄後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残留結晶に酢酸エチル250ml を加え結晶を細かくし
たのち、ヘキサン 250mlを加え、ろ取後乾燥し、融点 1
40〜142 ℃の１−アセチル−５−（２−ブロモプロピオ
ニル）インドリン131.7 g を得た。
【００９１】IR (KBr): νC=O 1675, 1660 cm-1 NMR (CDCl3) δ: 1.89(3H, d, J=6.4Hz), 2.27(3H, s), 3.26(2H, t,
J=8.4Hz), 4.14(2H,t, J=8.4Hz), 5.27(1H, q, J=6.4H
z), 7.87(1H, s), 7.89(1H, d,J=8.4Hz), 8.26(1H, d,
J=8.4Hz)
J=8.4Hz), 4.14(2H,t, J=8.4Hz), 5.27(1H, q, J=6.4H
z), 7.87(1H, s), 7.89(1H, d,J=8.4Hz), 8.26(1H, d,
J=8.4Hz)
【００９２】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 1700 mlに
１−アセチル−５−（２−ブロモプロピオニル）インド
リン 260 g及びフタルイミドカリウム 163g を加え、攪
拌下100℃で40分間反応させた。反応液を水 5000ml に
注ぎ、析出する白色結晶をろ取し、水 1000 mlで洗った
のち乾燥し、融点 207〜210 ℃の１−アセチル−５−
（２−フタルイミドプロピオニル）インドリン 273.6 g
を得た。
１−アセチル−５−（２−ブロモプロピオニル）インド
リン 260 g及びフタルイミドカリウム 163g を加え、攪
拌下100℃で40分間反応させた。反応液を水 5000ml に
注ぎ、析出する白色結晶をろ取し、水 1000 mlで洗った
のち乾燥し、融点 207〜210 ℃の１−アセチル−５−
（２−フタルイミドプロピオニル）インドリン 273.6 g
を得た。
【００９３】IR (KBr): νC=O 1778, 1708, 1666 cm
-1 NMR (CDCl3) δ: 1.71(3H, d, J=7.1Hz), 2.21(3H, s), 3.15-3.25(2
H, m), 4.07(2H,t, J=8.5Hz), 5.61(2H, q, J=7.1Hz),
7.63(1H, d, J=8.7Hz), 7.65-7.70(2H, m), 7.75-7.85
(2H, m), 8.13(1H, d, J=8.7Hz)
-1 NMR (CDCl3) δ: 1.71(3H, d, J=7.1Hz), 2.21(3H, s), 3.15-3.25(2
H, m), 4.07(2H,t, J=8.5Hz), 5.61(2H, q, J=7.1Hz),
7.63(1H, d, J=8.7Hz), 7.65-7.70(2H, m), 7.75-7.85
(2H, m), 8.13(1H, d, J=8.7Hz)
【００９４】トリフルオロ酢酸 818ｇに１−アセチル−
５−（２−フタルイミドプロピオニル）インドリン 260
gを溶かした溶液に、氷冷攪拌下トリエチルシラン192
g を加えた。この混合物を50℃で１時間攪拌した。反応
液を減圧下に濃縮したのち、残留物を氷水 1500 ml中に
攪拌下注ぎ、更に酢酸エチル 250 ml を加えた。更にヘ
キサン 1000 mlを加えると白濁し始めたのち結晶が析出
した。この混合物を20分間攪拌後、結晶をろ取し、ヘキ
サン 500mlで洗ったのち減圧乾燥し、融点 204〜207 ℃
の１−アセチル−５−（２−フタルイミドプロピル）イ
ンドリン 229.7gを得た。
５−（２−フタルイミドプロピオニル）インドリン 260
gを溶かした溶液に、氷冷攪拌下トリエチルシラン192
g を加えた。この混合物を50℃で１時間攪拌した。反応
液を減圧下に濃縮したのち、残留物を氷水 1500 ml中に
攪拌下注ぎ、更に酢酸エチル 250 ml を加えた。更にヘ
キサン 1000 mlを加えると白濁し始めたのち結晶が析出
した。この混合物を20分間攪拌後、結晶をろ取し、ヘキ
サン 500mlで洗ったのち減圧乾燥し、融点 204〜207 ℃
の１−アセチル−５−（２−フタルイミドプロピル）イ
ンドリン 229.7gを得た。
【００９５】IR (KBr): νC=O 1708, 1659 cm-1 NMR (CDCl3) δ: 1.51(3H, d, J=6.9Hz), 2.17(3H, s), 2.90-3.20(3
H, m), 3.29(1H,dd, J=13.8, 9.4Hz), 3.99(2H, t, J=
8.4Hz), 4.50-4.70(1H, m), 6.96(1H, d, J=8.4Hz), 7.
02(1H, s), 7.60-7.85(4H, m), 8.00(1H, d, J=7.9Hz)
H, m), 3.29(1H,dd, J=13.8, 9.4Hz), 3.99(2H, t, J=
8.4Hz), 4.50-4.70(1H, m), 6.96(1H, d, J=8.4Hz), 7.
02(1H, s), 7.60-7.85(4H, m), 8.00(1H, d, J=7.9Hz)
【００９６】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 3100ml に
１−アセチル−５−（２−フタルイミドプロピル）イン
ドリン 218 gを懸濁したのち、Ｎ−ブロムスクシンイミ
ド145.0gを加え攪拌下に50℃で１時間反応させた。反応
液に攪拌下亜硫酸ナトリウム７水和物 55.5gの水 560ml
溶液を加えた。この混合物を氷水4000mlに攪拌下ゆっく
り注ぎ、析出した白色結晶をろ取後、水 1000ml で２回
洗ったのち、減圧乾燥し、融点 178〜182 ℃の１−アセ
チル−７−ブロモ−５−（２−フタルイミドプロピル）
インドリン 228.7 gを得た。
１−アセチル−５−（２−フタルイミドプロピル）イン
ドリン 218 gを懸濁したのち、Ｎ−ブロムスクシンイミ
ド145.0gを加え攪拌下に50℃で１時間反応させた。反応
液に攪拌下亜硫酸ナトリウム７水和物 55.5gの水 560ml
溶液を加えた。この混合物を氷水4000mlに攪拌下ゆっく
り注ぎ、析出した白色結晶をろ取後、水 1000ml で２回
洗ったのち、減圧乾燥し、融点 178〜182 ℃の１−アセ
チル−７−ブロモ−５−（２−フタルイミドプロピル）
インドリン 228.7 gを得た。
【００９７】IR (KBr): νC=O 1701, 1673 cm-1 NMR (CDCl3) δ: 1.51(3H, d, J=6.9Hz), 2.23(3H, s), 2.90-3.00(2
H, m), 3.05(1H,dd, J=13.9, 7.1Hz), 3.26(1H, dd, J=
13.9, 8.9Hz), 4.10(2H, t, J=7.5Hz), 4.55-4.65(1H,
m), 7.04(1H, s), 7.21(1H, s), 7.65-7.85(4H, m)
H, m), 3.05(1H,dd, J=13.9, 7.1Hz), 3.26(1H, dd, J=
13.9, 8.9Hz), 4.10(2H, t, J=7.5Hz), 4.55-4.65(1H,
m), 7.04(1H, s), 7.21(1H, s), 7.65-7.85(4H, m)
【００９８】Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 1200ml に
１−アセチル−７−ブロモ−５−（２−フタルイミドプ
ロピル）インドリン 215g を懸濁した後、シアン化銅 4
9.6gを加え攪拌下に70℃で40分間反応させた。反応液を
28％水酸化アンモニウム 177g 、29％塩化アンモニウム
水溶液 8800ml 及び塩化メチレン 2000ml の混液に攪拌
下に注ぎ、４時間激しく攪拌後、不溶物をろ去し有機層
を分取した。得られた有機層を飽和食塩水 500mlで洗っ
たのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒
を留去した。残留結晶に酢酸エチル 300mlを加え攪拌し
た後、ヘキサン250mlを加え結晶をろ取後、メタノール
300mlで洗い減圧下に乾燥し、融点 207〜209 ℃の１−
アセチル−５−（２−フタルイミドプロピル）−７−イ
ンドリンカルボニトリル 127.8 gを得た。
１−アセチル−７−ブロモ−５−（２−フタルイミドプ
ロピル）インドリン 215g を懸濁した後、シアン化銅 4
9.6gを加え攪拌下に70℃で40分間反応させた。反応液を
28％水酸化アンモニウム 177g 、29％塩化アンモニウム
水溶液 8800ml 及び塩化メチレン 2000ml の混液に攪拌
下に注ぎ、４時間激しく攪拌後、不溶物をろ去し有機層
を分取した。得られた有機層を飽和食塩水 500mlで洗っ
たのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下に溶媒
を留去した。残留結晶に酢酸エチル 300mlを加え攪拌し
た後、ヘキサン250mlを加え結晶をろ取後、メタノール
300mlで洗い減圧下に乾燥し、融点 207〜209 ℃の１−
アセチル−５−（２−フタルイミドプロピル）−７−イ
ンドリンカルボニトリル 127.8 gを得た。
【００９９】IR (KBr): νCN 2228 cm -1 νC=O 1707, 1673 cm-1 NMR (CDCl3) δ: 1.52(3H, d, J=6.9Hz), 2.27(3H, s), 3.00-3.15(3
H, m), 3.35(1H,dd, J=13.9, 9.4Hz), 4.09(2H, t, J=
8.4Hz), 4.50-4.70(1H, m), 7.27(1H, s), 7.28(1H,
s), 7.65-7.85(4H, m)
H, m), 3.35(1H,dd, J=13.9, 9.4Hz), 4.09(2H, t, J=
8.4Hz), 4.50-4.70(1H, m), 7.27(1H, s), 7.28(1H,
s), 7.65-7.85(4H, m)
【０１００】メタノール 630mlに１−アセチル−５−
（２−フタルイミドプロピル）−７−インドリンカルボ
ニトリル 50.0gを懸濁したのち、ヒドラジン１水和物 2
0.1gを加えた。この混合物を攪拌下３時間加熱還流し、
冷却後イソプロパノール 500mlを加え析出結晶をセライ
トを用いてろ去した。結晶をイソプロパノール 500mlで
２回洗い、ろ液を合わせ減圧下に濃縮した。残留物にイ
ソプロパノール 300mlを加え不溶物をセライトを用いて
ろ去し、不溶物をイソプロパノール 300mlで洗ったの
ち、ろ液を合わせ減圧下に濃縮した。次いで、残留物に
塩化メチレン 300mlを加え不溶物をセライトを用いてろ
去し、不溶物を塩化メチレン 100mlで洗った。ろ液を合
わせ減圧下に濃縮後、更に残留物にトルエン 300mlを加
え減圧下に濃縮乾固した。残留物を室温減圧下に15時間
乾燥し、融点 94 〜96℃の１−アセチル−５−（２−ア
ミノプロピル）−７−インドリンカルボニトリル 32.4
g を得た。
（２−フタルイミドプロピル）−７−インドリンカルボ
ニトリル 50.0gを懸濁したのち、ヒドラジン１水和物 2
0.1gを加えた。この混合物を攪拌下３時間加熱還流し、
冷却後イソプロパノール 500mlを加え析出結晶をセライ
トを用いてろ去した。結晶をイソプロパノール 500mlで
２回洗い、ろ液を合わせ減圧下に濃縮した。残留物にイ
ソプロパノール 300mlを加え不溶物をセライトを用いて
ろ去し、不溶物をイソプロパノール 300mlで洗ったの
ち、ろ液を合わせ減圧下に濃縮した。次いで、残留物に
塩化メチレン 300mlを加え不溶物をセライトを用いてろ
去し、不溶物を塩化メチレン 100mlで洗った。ろ液を合
わせ減圧下に濃縮後、更に残留物にトルエン 300mlを加
え減圧下に濃縮乾固した。残留物を室温減圧下に15時間
乾燥し、融点 94 〜96℃の１−アセチル−５−（２−ア
ミノプロピル）−７−インドリンカルボニトリル 32.4
g を得た。
【０１０１】IR (KBr): νNH 3375 cm -1 νCN 2220 cm -1 νC=O 1670 cm-1 NMR (CDCl3) δ: 1.11(3H, d, J=6.4Hz), 2.32(3H, s), 2.51(1H, d
d, J=13.4, 7.9Hz),2.67(1H, dd, J=13.4, 5.4Hz), 3.0
5 -3.25(3H, m), 4.15(2H, t, J=7.9Hz), 7.25(1H, s),
7.30 (1H, s)
d, J=13.4, 7.9Hz),2.67(1H, dd, J=13.4, 5.4Hz), 3.0
5 -3.25(3H, m), 4.15(2H, t, J=7.9Hz), 7.25(1H, s),
7.30 (1H, s)
【０１０２】参考例 ２ メタンスルホン酸２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エチル ２−メトキシフェノール 93.1g、１，１，１−トリフル
オロ−２−ヨードエタン 105.0g 及び炭酸カリウム 10
3.6g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 1000ml中に加
え、130 ℃攪拌下に22時間反応させた。反応液に室温攪
拌下水 1000ml を加えトルエン1000 ml で３回抽出後、
有機層を２N 水酸化ナトリウム水溶液 500mlで２回、水
500mlで２回順次洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物を減圧蒸留
し、沸点 89 〜93℃／13mmHg、淡黄色の１−メトキシ−
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン8
2.7 gを得た。
ロエトキシ）フェノキシ〕エチル ２−メトキシフェノール 93.1g、１，１，１−トリフル
オロ−２−ヨードエタン 105.0g 及び炭酸カリウム 10
3.6g をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 1000ml中に加
え、130 ℃攪拌下に22時間反応させた。反応液に室温攪
拌下水 1000ml を加えトルエン1000 ml で３回抽出後、
有機層を２N 水酸化ナトリウム水溶液 500mlで２回、水
500mlで２回順次洗ったのち、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。減圧下に溶媒を留去後、残留物を減圧蒸留
し、沸点 89 〜93℃／13mmHg、淡黄色の１−メトキシ−
２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）ベンゼン8
2.7 gを得た。
【０１０３】NMR (CDCl3) δ: 3.86(3H, s), 4.38(2H, q, J=8.4Hz), 6.85-7.10(4
H, m)
H, m)
【０１０４】１−メトキシ−２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）ベンゼン 112g を塩化メチレン 230ml
に溶かし、氷冷攪拌下に三臭化ホウ素 62ml と塩化メチ
レン110mlの混液を２時間かけて滴下後１時間反応させ
た。反応液を氷水 1000ml にゆっくり注ぎ炭酸水素ナト
リウム約 160 gで中和後、不溶物をろ去し、ろ液を酢酸
エチル 1000ml で３回抽出後、水 500 ml で２回洗い無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、融点49〜50℃の２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノール 100.5g を得た。
ルオロエトキシ）ベンゼン 112g を塩化メチレン 230ml
に溶かし、氷冷攪拌下に三臭化ホウ素 62ml と塩化メチ
レン110mlの混液を２時間かけて滴下後１時間反応させ
た。反応液を氷水 1000ml にゆっくり注ぎ炭酸水素ナト
リウム約 160 gで中和後、不溶物をろ去し、ろ液を酢酸
エチル 1000ml で３回抽出後、水 500 ml で２回洗い無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、融点49〜50℃の２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノール 100.5g を得た。
【０１０５】IR (KBr): νOH 3310 cm -1 NMR (CDCl3) δ: 4.41(2H, q, J=8.1Hz), 5.52(1H, s), 6.80-6.90(2
H, m), 6.95-7.00(2H, m)
H, m), 6.95-7.00(2H, m)
【０１０６】２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）フェノール 100.5g をエタノール210mlに溶かした
溶液に室温攪拌下に炭酸カリウム 188g 及び２−クロロ
エタノール 55ml を加えた。この混合物を攪拌下50℃で
19時間反応させた。反応液に室温攪拌下水 1000ml を加
え酢酸エチル 1000ml で２回抽出した。有機層を水 500
mlで２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下に溶媒を留去後、残留物を減圧蒸留し、沸点85〜87
℃／0.1mmHg 、無色の２−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）フェノキシ〕エタノール 115g を得
た。
シ）フェノール 100.5g をエタノール210mlに溶かした
溶液に室温攪拌下に炭酸カリウム 188g 及び２−クロロ
エタノール 55ml を加えた。この混合物を攪拌下50℃で
19時間反応させた。反応液に室温攪拌下水 1000ml を加
え酢酸エチル 1000ml で２回抽出した。有機層を水 500
mlで２回洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減
圧下に溶媒を留去後、残留物を減圧蒸留し、沸点85〜87
℃／0.1mmHg 、無色の２−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）フェノキシ〕エタノール 115g を得
た。
【０１０７】IR (neat): νOH 3400 cm -1 NMR (CDCl3) δ: 2.32(1H, t, J=6.4Hz), 3.90-4.25(4H, m), 4.39(2
H, q, J=8.4Hz),6.90-7.15(4H, m)
H, q, J=8.4Hz),6.90-7.15(4H, m)
【０１０８】２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エタノール115g を塩化メチレン
440 ml に溶かした溶液に、氷冷攪拌下トリエチルアミ
ン74.6ml を加え、次いでメタンスルホニルクロリド 3
9.6ml の塩化メチレン 50ml溶液を30分かけて滴下し
た。反応液を室温で２時間攪拌後、塩化メチレン 300ml
と水 1000ml を加え、有機層を分取した。この有機層を
１N 塩酸 200 ml 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 200
ml及び水200 mlで順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にヘキサン 500
mlを加え、結晶化させ、融点 40.5 〜42.0℃のメタンス
ルホン酸２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）フェノキシ〕エチル 145 gを得た。
トキシ）フェノキシ〕エタノール115g を塩化メチレン
440 ml に溶かした溶液に、氷冷攪拌下トリエチルアミ
ン74.6ml を加え、次いでメタンスルホニルクロリド 3
9.6ml の塩化メチレン 50ml溶液を30分かけて滴下し
た。反応液を室温で２時間攪拌後、塩化メチレン 300ml
と水 1000ml を加え、有機層を分取した。この有機層を
１N 塩酸 200 ml 、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 200
ml及び水200 mlで順次洗い、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物にヘキサン 500
mlを加え、結晶化させ、融点 40.5 〜42.0℃のメタンス
ルホン酸２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキ
シ）フェノキシ〕エチル 145 gを得た。
【０１０９】IR (KBr): νSO2 1355, 1130 cm -1 NMR (CDCl3) δ: 3.11(3H, s), 4.20-4.30(2H, m), 4.38(2H, q, J=
8.3Hz), 4.55-4.65(2H, m), 6.90-7.10(4H, m)
8.3Hz), 4.55-4.65(2H, m), 6.90-7.10(4H, m)
【０１１０】参考例 ３ １−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕−７−インドリンカルボニトリル １−アセチル−５−（２−アミノプロピル）−７−イン
ドリンカルボニトリル18.85 gとメタンスルホン酸２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチル 24.34g をエタノール 155mlに溶かし、炭酸
水素ナトリウム7.81gを加え24時間加熱還流させた。反
応液に水１ lを加えジエチルエーテルで抽出したのち、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／
１）で精製し、融点64〜65℃の１−アセチル−５−〔２
−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリ
ンカルボニトリル 23.48g を得た。
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕−７−インドリンカルボニトリル １−アセチル−５−（２−アミノプロピル）−７−イン
ドリンカルボニトリル18.85 gとメタンスルホン酸２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチル 24.34g をエタノール 155mlに溶かし、炭酸
水素ナトリウム7.81gを加え24時間加熱還流させた。反
応液に水１ lを加えジエチルエーテルで抽出したのち、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／
１）で精製し、融点64〜65℃の１−アセチル−５−〔２
−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリ
ンカルボニトリル 23.48g を得た。
【０１１１】IR (KBr): νNH 2931 cm -1 νCN 2221 cm -1 νC=O 1673 cm-1 NMR (CDCl3) δ: 1.06(3H, d, J=6.4Hz), 2.31(3H, s), 2.56(1H, d
d, J=13.2, 6.9Hz),2.75(1H, dd, J=13.2, 6.4Hz), 2.9
0-3.20(5H, m), 4.00-4.20(4H,m), 4.33(2H, q, J=8.4H
z), 6.80-7.20(4H, m), 7.24(1H, s), 7.30(1H, s)
d, J=13.2, 6.9Hz),2.75(1H, dd, J=13.2, 6.4Hz), 2.9
0-3.20(5H, m), 4.00-4.20(4H,m), 4.33(2H, q, J=8.4H
z), 6.80-7.20(4H, m), 7.24(1H, s), 7.30(1H, s)
【０１１２】参考例 ４ 参考例３と同様にして表の化合物を製造した。
【０１１３】
【化３３】
【０１１４】
【表１】
【０１１５】参考例 ５ （Ｒ）−（−）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕
エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボニト
リル （±）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボニトリル 4.4
6gをエタノール 20 mlに溶かし、（＋）−マンデル酸
1.52gを加え室温で放置後、析出結晶をろ取した。得ら
れた結晶をメタノール−エタノール (35ml／35ml) 、メ
タノール−エタノール (28ml／14ml) 、メタノール（15
ml) 、メタノール（13ml) より順次再結晶し、（Ｒ）−
（−）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボニトリルと
（＋）−マンデル酸の塩 740mgを得た。この塩を、酢酸
エチル 50 mlと10％炭酸ナトリウム水溶液 50 mlの混液
に加え、室温で２時間反応させた。反応液を酢酸エチル
で抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し
たのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒
を留去し、融点57〜59℃の（Ｒ）−（−）−１−アセチ
ル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−
７−インドリンカルボニトリル 494 mg を得た。
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕
エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボニト
リル （±）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボニトリル 4.4
6gをエタノール 20 mlに溶かし、（＋）−マンデル酸
1.52gを加え室温で放置後、析出結晶をろ取した。得ら
れた結晶をメタノール−エタノール (35ml／35ml) 、メ
タノール−エタノール (28ml／14ml) 、メタノール（15
ml) 、メタノール（13ml) より順次再結晶し、（Ｒ）−
（−）−１−アセチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボニトリルと
（＋）−マンデル酸の塩 740mgを得た。この塩を、酢酸
エチル 50 mlと10％炭酸ナトリウム水溶液 50 mlの混液
に加え、室温で２時間反応させた。反応液を酢酸エチル
で抽出し、10％炭酸ナトリウム水溶液および水で洗浄し
たのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒
を留去し、融点57〜59℃の（Ｒ）−（−）−１−アセチ
ル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−
７−インドリンカルボニトリル 494 mg を得た。
【０１１６】比旋光度： 〔α〕D 25 -21.3゜(c=1.0
2, MeOH)
2, MeOH)
【０１１７】この物のＮＭＲは参考例３で得られた化合
物と完全に一致した。
物と完全に一致した。
【０１１８】参考例 ６ １−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミ
ノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボニトリル １−アセチル−５−〔２−〔２−（２−エトキシフェノ
キシ）エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカル
ボニトリル 200 mg を乾燥塩化メチレン 2 mlに溶か
し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル 160 mg を加え室温で
２時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝４／１）で精製し、
油状の１−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−２−（２−エトキシフェノキシ）エチ
ルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボニトリル
167mgを得た。
ルボニル−２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミ
ノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボニトリル １−アセチル−５−〔２−〔２−（２−エトキシフェノ
キシ）エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカル
ボニトリル 200 mg を乾燥塩化メチレン 2 mlに溶か
し、二炭酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチル 160 mg を加え室温で
２時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮し、残留物を
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：クロロホルム／酢酸エチル＝４／１）で精製し、
油状の１−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニル−２−（２−エトキシフェノキシ）エチ
ルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボニトリル
167mgを得た。
【０１１９】IR (neat): νCN 2225 cm -1 νC=O 1685 cm -1 NMR (CDCl3) δ: 1.26(3H, d, J=6.4Hz), 1.43(12H, br s), 2.31(3
H, s), 2.65-2.75(1H, m), 2.90-3.10(3H, m), 3.40-3.
55(2H, m), 3.85-4.25(7H, m),6.75-6.95(4H, m), 7.15
-7.30(2H, m)
H, s), 2.65-2.75(1H, m), 2.90-3.10(3H, m), 3.40-3.
55(2H, m), 3.85-4.25(7H, m),6.75-6.95(4H, m), 7.15
-7.30(2H, m)
【０１２０】参考例 ７ 参考例６と同様にして表の化合物を製造した。
【０１２１】
【化３４】
【０１２２】
【表２】
【０１２３】参考例 ８ ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
−７−インドリンカルボニトリル １−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミ
ノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボニトリル 167mg
をエタノール 2.2mlに溶かし、５N 水酸化ナトリウム水
溶液 1.1mlを加え、室温で 2.5時間反応させた。反応液
に酢酸を加えて中和した後、塩化メチレンで抽出し水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄したのち無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、油状
の５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２
−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピ
ル〕−７−インドリンカルボニトリル 133mgを得た。
（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
−７−インドリンカルボニトリル １−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミ
ノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボニトリル 167mg
をエタノール 2.2mlに溶かし、５N 水酸化ナトリウム水
溶液 1.1mlを加え、室温で 2.5時間反応させた。反応液
に酢酸を加えて中和した後、塩化メチレンで抽出し水、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄したのち無水硫酸
マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、油状
の５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２
−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピ
ル〕−７−インドリンカルボニトリル 133mgを得た。
【０１２４】IR (neat): νCN 2214 cm -1 νC=O 1686 cm -1 NMR (CDCl3) δ: 1.24(3H, d, J=6.6Hz), 1.42(12H, br s), 2.55-2.
65(1H, m), 2.70-2.90(1H, m), 3.02(2H, t, J=8.5Hz),
3.35-3.45(2H, m), 3.66(2H, t,J=8.5Hz), 3.80-4.25
(5H, m), 4.32(1H, br s), 6.80-7.10(6H, m)
65(1H, m), 2.70-2.90(1H, m), 3.02(2H, t, J=8.5Hz),
3.35-3.45(2H, m), 3.66(2H, t,J=8.5Hz), 3.80-4.25
(5H, m), 4.32(1H, br s), 6.80-7.10(6H, m)
【０１２５】参考例 ９ 参考例８と同様にして表の化合物を製造した。
【０１２６】
【化３５】
【０１２７】
【表３】
【０１２８】参考例 １０ ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
−７−インドリンカルボキサミド ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
−７−インドリンカルボニトリル 120mgをジメチルスル
ホキシド 2.5mlに溶かし、30％過酸化水素水 0.26 mlを
加え室温で15分間撹拌したのち５N 水酸化ナトリウム水
溶液 0.26 mlを加え、室温で 1.5時間反応させた。反応
液に酢酸を加え水で希釈し酢酸エチルで抽出し飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液及び水で洗ったのち無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、油状の５
−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
−７−インドリンカルボキサミド 127mgを得た。
（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
−７−インドリンカルボキサミド ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
−７−インドリンカルボニトリル 120mgをジメチルスル
ホキシド 2.5mlに溶かし、30％過酸化水素水 0.26 mlを
加え室温で15分間撹拌したのち５N 水酸化ナトリウム水
溶液 0.26 mlを加え、室温で 1.5時間反応させた。反応
液に酢酸を加え水で希釈し酢酸エチルで抽出し飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液及び水で洗ったのち無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、油状の５
−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
−７−インドリンカルボキサミド 127mgを得た。
【０１２９】IR (neat): νC=O 1687, 1659 cm -1 NMR (CDCl3) δ: 1.28(3H, t, J=7.1Hz), 1.36(3H, s), 1.41(9H,
s), 2.50-2.70(1H,m), 2.80-2.90(1H, m), 2.95-3.00(2
H, m), 3.40-3.50(2H, m), 3.65(2H, t, J=8.4Hz), 3.9
0-4.00(1H, m), 4.05-4.15(4H, m), 5.20-6.10(2H, m),
6.24(1H, br s), 6.80-7.05(6H, m)
s), 2.50-2.70(1H,m), 2.80-2.90(1H, m), 2.95-3.00(2
H, m), 3.40-3.50(2H, m), 3.65(2H, t, J=8.4Hz), 3.9
0-4.00(1H, m), 4.05-4.15(4H, m), 5.20-6.10(2H, m),
6.24(1H, br s), 6.80-7.05(6H, m)
【０１３０】参考例 １１ 参考例１０と同様にして表の化合物を製造した。
【０１３１】
【化３６】
【０１３２】
【表４】
【０１３３】参考例 １２ １−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミ
ノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボキサミド ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
−７−インドリンカルボキサミド 50 mgを乾燥塩化メチ
レン 1 ml に溶かし、トリエチルアミン 21 mgと無水酢
酸 21 mgを加え、室温で 3.5時間反応させた。反応液に
水を加え塩化メチレンで抽出し水洗したのち無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、アモル
ファスの１−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−２−（２−エトキシフェノキシ〕エ
チルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボキサミ
ド40 mgを得た。
ルボニル−２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミ
ノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボキサミド ５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
−７−インドリンカルボキサミド 50 mgを乾燥塩化メチ
レン 1 ml に溶かし、トリエチルアミン 21 mgと無水酢
酸 21 mgを加え、室温で 3.5時間反応させた。反応液に
水を加え塩化メチレンで抽出し水洗したのち無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、アモル
ファスの１−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−２−（２−エトキシフェノキシ〕エ
チルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボキサミ
ド40 mgを得た。
【０１３４】IR (KBr): νNH 3340 cm -1 νC=O 1678 cm -1 NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.30(3H, m), 1.41(12H, br s), 2.22(3H,
s), 2.65-2.75(1H, m), 2.90-3.10(3H, m), 3.35-3.60
(2H, m), 3.95-4.15(7H, m),5.40-6.00(2H, m), 6.85-
7.25(6H, m)
s), 2.65-2.75(1H, m), 2.90-3.10(3H, m), 3.35-3.60
(2H, m), 3.95-4.15(7H, m),5.40-6.00(2H, m), 6.85-
7.25(6H, m)
【０１３５】参考例 １３ 無水酢酸の代わりに対応する酸ハライドを用い参考例１
２と同様にして表の化合物を製造した。
２と同様にして表の化合物を製造した。
【０１３６】
【化３７】
【０１３７】
【表５】
【０１３８】参考例 １４ ８−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
−５，６−ジヒドロ−３−メチルピロロ〔３，２，１−
ｉｊ〕キナゾリン−１−オン １−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミ
ノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボキサミド 1.32g
をエタノール 13 mlに溶かし、炭酸カリウム 0.35gを加
え60℃で２時間反応させた。反応液に水 60ml を加え、
酢酸エチルで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、融点 203〜 205℃
の８−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２
−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピ
ル〕−５，６−ジヒドロ−３−メチルピロロ〔３，２，
１−ｉｊ〕キナゾリン−１−オン 1.15gを得た。
（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピル〕
−５，６−ジヒドロ−３−メチルピロロ〔３，２，１−
ｉｊ〕キナゾリン−１−オン １−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカ
ルボニル−２−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミ
ノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボキサミド 1.32g
をエタノール 13 mlに溶かし、炭酸カリウム 0.35gを加
え60℃で２時間反応させた。反応液に水 60ml を加え、
酢酸エチルで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウム
で乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、融点 203〜 205℃
の８−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２
−（２−エトキシフェノキシ）エチルアミノ〕プロピ
ル〕−５，６−ジヒドロ−３−メチルピロロ〔３，２，
１−ｉｊ〕キナゾリン−１−オン 1.15gを得た。
【０１３９】IR (KBr): νC=O 1694, 1623 cm -1 NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.55(15H, m), 2.47(3H, s), 2.70-2.95(1H,
m), 3.00-3.20(1H,m), 3.25-3.60(4H, m), 3.85-4.45(7
H, m), 6.70-6.95(4H, m), 7.20-7.80(2H, m)
m), 3.00-3.20(1H,m), 3.25-3.60(4H, m), 3.85-4.45(7
H, m), 6.70-6.95(4H, m), 7.20-7.80(2H, m)
【０１４０】参考例 １５ 参考例１４と同様にして表の化合物を製造した。
【０１４１】
【化３８】
【０１４２】
【表６】
【０１４３】参考例 １６ （Ｒ）−（−）−１−ブチリル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕−Ｎ−メチル−７−インドリンカルボキサミド （Ｒ）−（−）−８−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル−５，６
−ジヒドロ−３−メチルピロロ〔３，２，１−ｉｊ〕キ
ナゾリン−１−オン 1.57gと水酸化ナトリウム 128mgを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 13 mlに溶かし、ヨウ化
メチル 0.2 ml を加え室温で15時間反応させた。更にヨ
ウ化メチル 0.2 ml を加え室温で５時間攪拌した後、水
酸化ベンジルトリメチルアンモニウムメチルアルコール
溶液 (40％) 1.2ml を加え室温で30分間攪拌した。反応
液に水60 ml を加え酢酸エチルで抽出し水洗したのち無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、油状の（Ｒ）
−（−）−１−ブチリル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピ
ル〕−Ｎ−メチル−７−インドリンカルボキサミド 1.4
2gを得た。
ｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕−Ｎ−メチル−７−インドリンカルボキサミド （Ｒ）−（−）−８−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル−５，６
−ジヒドロ−３−メチルピロロ〔３，２，１−ｉｊ〕キ
ナゾリン−１−オン 1.57gと水酸化ナトリウム 128mgを
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド 13 mlに溶かし、ヨウ化
メチル 0.2 ml を加え室温で15時間反応させた。更にヨ
ウ化メチル 0.2 ml を加え室温で５時間攪拌した後、水
酸化ベンジルトリメチルアンモニウムメチルアルコール
溶液 (40％) 1.2ml を加え室温で30分間攪拌した。反応
液に水60 ml を加え酢酸エチルで抽出し水洗したのち無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、油状の（Ｒ）
−（−）−１−ブチリル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピ
ル〕−Ｎ−メチル−７−インドリンカルボキサミド 1.4
2gを得た。
【０１４４】比旋光度： 〔α〕D 25 -41.7゜(c=1.1
0, MeOH) IR (neat): νNH 3320 cm -1 νC=O 1670 cm -1 NMR (CDCl3) δ: 0.98(3H, t, J=7.3Hz), 1.15-1.50(12H, m), 1.65-
1.80(2H, m), 2.40(2H, t, J=7.3Hz), 2.67(1H, dd, J=
13.4, 7.0Hz), 2.85-3.15(6H, m),3.30-3.55(2H, m),
3.85-4.45(7H, m), 5.78(1H, br s), 6.85-7.20(6H, m)
0, MeOH) IR (neat): νNH 3320 cm -1 νC=O 1670 cm -1 NMR (CDCl3) δ: 0.98(3H, t, J=7.3Hz), 1.15-1.50(12H, m), 1.65-
1.80(2H, m), 2.40(2H, t, J=7.3Hz), 2.67(1H, dd, J=
13.4, 7.0Hz), 2.85-3.15(6H, m),3.30-3.55(2H, m),
3.85-4.45(7H, m), 5.78(1H, br s), 6.85-7.20(6H, m)
【０１４５】参考例 １７ 参考例１６と同様にして表の化合物を製造した。
【０１４６】
【化３９】
【０１４７】
【表７】
【０１４８】参考例 １８ （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ−
メチル−７−インドリンカルボキサミド （Ｒ）−（−）−１−ブチリル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕−Ｎ−メチル−７−インドリンカルボキサミド
4.5g をエタノール 70ml に溶かし、５N 水酸化ナトリ
ウム水溶液 7.2 ml を加え60℃で６時間反応させた。反
応液に飽和食塩水 300 ml を加え酢酸エチルで抽出し水
洗したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝
３／２）で精製し、油状の（Ｒ）−（−）−５−〔２−
〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チルアミノ〕プロピル〕−Ｎ−メチル−７−インドリン
カルボキサミド 2.74 gを得た。
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ−
メチル−７−インドリンカルボキサミド （Ｒ）−（−）−１−ブチリル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕−Ｎ−メチル−７−インドリンカルボキサミド
4.5g をエタノール 70ml に溶かし、５N 水酸化ナトリ
ウム水溶液 7.2 ml を加え60℃で６時間反応させた。反
応液に飽和食塩水 300 ml を加え酢酸エチルで抽出し水
洗したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下
に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムク
ロマトグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝
３／２）で精製し、油状の（Ｒ）−（−）−５−〔２−
〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チルアミノ〕プロピル〕−Ｎ−メチル−７−インドリン
カルボキサミド 2.74 gを得た。
【０１４９】比旋光度： 〔α〕D 25 -47.8゜(c=1.0
0, MeOH) IR (neat): νNH 3410 cm -1 νC=0 1687, 1638 cm -1 NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.50(12H, m), 2.50-3.05(7H, m), 3.30-3.55
(2H, m), 3.62(2H,t, J=8.5Hz), 3.75-4.15(2H, m), 4.
36(2H, q, J=8.4Hz), 5.95-6.30(2H, m), 6.75-7.10(6
H, m)
0, MeOH) IR (neat): νNH 3410 cm -1 νC=0 1687, 1638 cm -1 NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.50(12H, m), 2.50-3.05(7H, m), 3.30-3.55
(2H, m), 3.62(2H,t, J=8.5Hz), 3.75-4.15(2H, m), 4.
36(2H, q, J=8.4Hz), 5.95-6.30(2H, m), 6.75-7.10(6
H, m)
【０１５０】参考例 １９ 参考例１８と同様にして表の化合物を製造した。
【０１５１】
【化４０】
【０１５２】
【表８】
【０１５３】参考例 ２０ ヨウ化メチルの代わりにヨウ化エチルを用いて８０℃で
１０時間反応させ、参考例１６と同様にして以下の化合
物を製造した。
１０時間反応させ、参考例１６と同様にして以下の化合
物を製造した。
【０１５４】（Ｒ）−（−）−１−ブチリル−５−〔２
−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チルアミノ〕プロピル〕−Ｎ−エチル−７−インドリン
カルボキサミド
−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チルアミノ〕プロピル〕−Ｎ−エチル−７−インドリン
カルボキサミド
【０１５５】比旋光度： 〔α〕D 25 -41.7゜(c=1.0
8, MeOH) IR (neat): νNH 3328 cm -1 νC=0 1679 cm -1 NMR (CDCl3) δ: 0.90-1.10(3H, m), 1.15 -1.35(6H, m), 1.43(9H,
s), 1.65-1.80(2H,m), 2.41(2H, t, J=7.3Hz), 2.60-2.
75(1H, m), 2.85-3.10(3H, m),3.30-3.60(4H, m), 3.85
-4.40(7H, m), 5.79(1H, br), 6.85-7.20(6H,m)
8, MeOH) IR (neat): νNH 3328 cm -1 νC=0 1679 cm -1 NMR (CDCl3) δ: 0.90-1.10(3H, m), 1.15 -1.35(6H, m), 1.43(9H,
s), 1.65-1.80(2H,m), 2.41(2H, t, J=7.3Hz), 2.60-2.
75(1H, m), 2.85-3.10(3H, m),3.30-3.60(4H, m), 3.85
-4.40(7H, m), 5.79(1H, br), 6.85-7.20(6H,m)
【０１５６】参考例 ２１ ヨウ化メチルの代わりにブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチルを
用い６０℃で３時間反応後、室温で１５時間反応させ、
参考例１６と同様にして以下の化合物を製造した。
用い６０℃で３時間反応後、室温で１５時間反応させ、
参考例１６と同様にして以下の化合物を製造した。
【０１５７】（Ｒ）−（−）−〔〔１−ブチリル−５−
〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕
エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−イル〕カル
ボニルアミノ〕酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕
エチルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−イル〕カル
ボニルアミノ〕酢酸ｔｅｒｔ−ブチル
【０１５８】比旋光度： 〔α〕D 25 -39.3゜(c=1.1
6, MeOH) IR (neat): νNH 3416, 3328 cm -1 νC=0 1741, 1678 cm -1 NMR (CDCl3) δ: 0.97(3H, t, J=7.4Hz), 1.15-1.30(3H, m), 1.42(9
H, s), 1.48(9H,s), 1.65-1.80(2H, m), 2.41(2H, t, J
=7.4Hz), 2.68(1H, dd, J=13.5,7.1Hz), 2.85-3.10(3H,
m), 3.35-3.60(2H, m), 3.85-4.45(9H, m),6.26(1H, b
r s), 6.80-7.30(6H, m)
6, MeOH) IR (neat): νNH 3416, 3328 cm -1 νC=0 1741, 1678 cm -1 NMR (CDCl3) δ: 0.97(3H, t, J=7.4Hz), 1.15-1.30(3H, m), 1.42(9
H, s), 1.48(9H,s), 1.65-1.80(2H, m), 2.41(2H, t, J
=7.4Hz), 2.68(1H, dd, J=13.5,7.1Hz), 2.85-3.10(3H,
m), 3.35-3.60(2H, m), 3.85-4.45(9H, m),6.26(1H, b
r s), 6.80-7.30(6H, m)
【０１５９】参考例 ２２ （Ｒ）−（−）−１−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕−Ｎ−メチル−７−インドリンカルボキサミド （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ−
メチル−７−インドリンカルボキサミド 250mgとピリジ
ン 83 μl を塩化メチレン 2.5 ml に溶かし、塩化アセ
チル 37 μl を加え室温で１時間反応させた。反応液に
水 10 mlを加え、酢酸エチルで抽出し水洗したのち無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、
残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：酢酸エチル／エタノール＝１０／１）で精
製し、アモルファスの（Ｒ）−（−）−１−アセチル−
５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ−メチル−７−イン
ドリンカルボキサミド 250 mg を得た。
ｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕−Ｎ−メチル−７−インドリンカルボキサミド （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ−
メチル−７−インドリンカルボキサミド 250mgとピリジ
ン 83 μl を塩化メチレン 2.5 ml に溶かし、塩化アセ
チル 37 μl を加え室温で１時間反応させた。反応液に
水 10 mlを加え、酢酸エチルで抽出し水洗したのち無水
硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、
残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒：酢酸エチル／エタノール＝１０／１）で精
製し、アモルファスの（Ｒ）−（−）−１−アセチル−
５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ−メチル−７−イン
ドリンカルボキサミド 250 mg を得た。
【０１６０】比旋光度： 〔α〕D 25 -42.0゜(c=1.1
2, MeOH) IR (film): νNH 3332 cm -1 νC=0 1676 cm -1 NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.50(12H, m), 2.19(3H, br s), 2.60-2.75(1
H, m), 2.85-3.10(6H, m), 3.30-3.55(2H, m), 3.85-4.
40(7H, m), 5.80(1H, br s),6.80-7.20(6H, m)
2, MeOH) IR (film): νNH 3332 cm -1 νC=0 1676 cm -1 NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.50(12H, m), 2.19(3H, br s), 2.60-2.75(1
H, m), 2.85-3.10(6H, m), 3.30-3.55(2H, m), 3.85-4.
40(7H, m), 5.80(1H, br s),6.80-7.20(6H, m)
【０１６１】参考例 ２３ 参考例２２と同様にして表の化合物を製造した。
【０１６２】
【化４１】
【０１６３】
【表９】
【０１６４】参考例 ２４ （Ｒ）−（−）−４−〔５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕
−７−（Ｎ−メチルカルバモイル）インドリン−１−イ
ル〕酪酸エチル （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ−
メチル−７−インドリンカルボキサミド 300 mg と３−
ブロモ酪酸エチル 116μl をトルエン 0.5 ml に溶か
し、無水炭酸カリウム 150 mg を加え24時間加熱還流さ
せた。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し水洗し
たのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒
を留去し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／
２）で精製し、油状の（Ｒ）−（−）−４−〔５−〔２
−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チルアミノ〕プロピル〕−７−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）インドリン−１−イル〕酪酸エチル 286mgを得た。
トキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕
−７−（Ｎ−メチルカルバモイル）インドリン−１−イ
ル〕酪酸エチル （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ−
メチル−７−インドリンカルボキサミド 300 mg と３−
ブロモ酪酸エチル 116μl をトルエン 0.5 ml に溶か
し、無水炭酸カリウム 150 mg を加え24時間加熱還流さ
せた。反応液を水で希釈後、酢酸エチルで抽出し水洗し
たのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒
を留去し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／
２）で精製し、油状の（Ｒ）−（−）−４−〔５−〔２
−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チルアミノ〕プロピル〕−７−（Ｎ−メチルカルバモイ
ル）インドリン−１−イル〕酪酸エチル 286mgを得た。
【０１６５】比旋光度： 〔α〕D 25 -35.3゜(c=1.0
0, MeOH) IR (neat): νC=0 1729, 1687, 1659 cm -1 NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.35(6H, m), 1.40(9H, s), 1.80-1.95(2H,
m), 2.32(2H, t, J=7.3Hz), 2.63(1H, dd, J=13.7, 6.9
Hz), 2.70-3.10(8H, m), 3.30-3.65(4H, m), 3.80-4.20
(5H, m), 4.36(2H, q, J=8.4Hz), 6.80-7.15(6H,m), 7.
24(1H, s)
0, MeOH) IR (neat): νC=0 1729, 1687, 1659 cm -1 NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.35(6H, m), 1.40(9H, s), 1.80-1.95(2H,
m), 2.32(2H, t, J=7.3Hz), 2.63(1H, dd, J=13.7, 6.9
Hz), 2.70-3.10(8H, m), 3.30-3.65(4H, m), 3.80-4.20
(5H, m), 4.36(2H, q, J=8.4Hz), 6.80-7.15(6H,m), 7.
24(1H, s)
【０１６６】参考例 ２５ 参考例２４と同様にして表の化合物を製造した。
【０１６７】
【化４２】
【０１６８】
【表１０】
【０１６９】
【表１１】
【０１７０】参考例 ２６ （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−１−
（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−７−インドリ
ンカルボキサミド （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ−
メチル−７−インドリンカルボキサミド 300 mg 、４−
ニトロベンゼンスルホン酸３−メトキシプロピル 265 m
g をトルエン 1 ml に溶かし、無水炭酸カリウム 225 m
g を加え100 ℃で 7.5時間反応させた。反応液を水で希
釈後、酢酸エチルで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：塩化メチレン／エーテル／メタノール＝１０／１０
／１）で精製し、油状の（Ｒ）−（−）−５−〔２−
〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チルアミノ〕プロピル〕−１−（３−メトキシプロピ
ル）−Ｎ−メチル−７−インドリンカルボキサミド 200
mgを得た。
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−１−
（３−メトキシプロピル）−Ｎ−メチル−７−インドリ
ンカルボキサミド （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ−
メチル−７−インドリンカルボキサミド 300 mg 、４−
ニトロベンゼンスルホン酸３−メトキシプロピル 265 m
g をトルエン 1 ml に溶かし、無水炭酸カリウム 225 m
g を加え100 ℃で 7.5時間反応させた。反応液を水で希
釈後、酢酸エチルで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：塩化メチレン／エーテル／メタノール＝１０／１０
／１）で精製し、油状の（Ｒ）−（−）−５−〔２−
〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チルアミノ〕プロピル〕−１−（３−メトキシプロピ
ル）−Ｎ−メチル−７−インドリンカルボキサミド 200
mgを得た。
【０１７１】比旋光度： 〔α〕D 25 -41.2゜(c=1.0
5, MeOH) IR (neat): νNH 3346 cm -1 νC=0 1687, 1659 cm -1 NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.30(3H, m), 1.41(9H, s), 1.75-1.90(2H,
m), 2.63(1H, dd, J=13.6, 6.5Hz), 2.75-3.00(5H, m),
3.04(2H, t, J=7.4Hz), 3.20-3.60(10H, m), 3.80-4.1
5(3H, m), 4.36(2H, q, J=8.4Hz), 6.80-7.30(7H,m)
5, MeOH) IR (neat): νNH 3346 cm -1 νC=0 1687, 1659 cm -1 NMR (CDCl3) δ: 1.20-1.30(3H, m), 1.41(9H, s), 1.75-1.90(2H,
m), 2.63(1H, dd, J=13.6, 6.5Hz), 2.75-3.00(5H, m),
3.04(2H, t, J=7.4Hz), 3.20-3.60(10H, m), 3.80-4.1
5(3H, m), 4.36(2H, q, J=8.4Hz), 6.80-7.30(7H,m)
【０１７２】参考例 ２７ （Ｒ）−（−）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）
−Ｎ−メチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕−７−インドリンカルボキサミド （Ｒ）−（−）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）
−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２
−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノ
キシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ−メチル−７−イ
ンドリンカルボキサミド 307 mg をイソプロピルアルコ
ール 0.7 ml に溶かし氷冷下濃塩酸 0.7ml を滴下し室
温で30分間反応させた。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えて中和後、クロロホルムで抽出
し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲル中圧液体カラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノ
ール＝１５／１）で精製し、融点80〜 82 ℃の（Ｒ）−
（−）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）−Ｎ−メ
チル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕
−７−インドリンカルボキサミド 224 mg を得た。
−Ｎ−メチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕−７−インドリンカルボキサミド （Ｒ）−（−）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）
−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２
−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノ
キシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ−メチル−７−イ
ンドリンカルボキサミド 307 mg をイソプロピルアルコ
ール 0.7 ml に溶かし氷冷下濃塩酸 0.7ml を滴下し室
温で30分間反応させた。反応液を氷冷し、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液を加えて中和後、クロロホルムで抽出
し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧
下に溶媒を留去後、残留物をシリカゲル中圧液体カラム
クロマトグラフィー（溶出溶媒：塩化メチレン／メタノ
ール＝１５／１）で精製し、融点80〜 82 ℃の（Ｒ）−
（−）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）−Ｎ−メ
チル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕
−７−インドリンカルボキサミド 224 mg を得た。
【０１７３】比旋光度： 〔α〕D 25 -9.6゜(c=1.0
1, MeOH) IR (KBr): νNH 3346 cm -1 νC=0 1638 cm-1 NMR (CDCl3) δ: 1.07(3H, d, J=6.2Hz), 1.75-1.90(2H, m), 2.52(1
H, dd, J=13.5, 7.0Hz), 2.71(1H, dd, J=13.5, 6.5H
z), 2.87(3H, d, J=4.9Hz), 2.90-3.10(7H, m), 3.42(2
H, t, J=8.5Hz), 3.49(2H, t, J=6.3Hz), 4.00-4.15 (2
H, m), 4.30(2H, q, J=8.4Hz), 4.48(2H, s), 6.85-7.4
0(12H,m)
1, MeOH) IR (KBr): νNH 3346 cm -1 νC=0 1638 cm-1 NMR (CDCl3) δ: 1.07(3H, d, J=6.2Hz), 1.75-1.90(2H, m), 2.52(1
H, dd, J=13.5, 7.0Hz), 2.71(1H, dd, J=13.5, 6.5H
z), 2.87(3H, d, J=4.9Hz), 2.90-3.10(7H, m), 3.42(2
H, t, J=8.5Hz), 3.49(2H, t, J=6.3Hz), 4.00-4.15 (2
H, m), 4.30(2H, q, J=8.4Hz), 4.48(2H, s), 6.85-7.4
0(12H,m)
【０１７４】参考例 ２８ 参考例２７と同様にして表の化合物を製造した。
【０１７５】
【化４３】
【０１７６】
【表１２】
【０１７７】参考例 ２９ （Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−〔２−〔２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボ
キサミド （Ｒ）−（−）−１−ブチリル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕−７−インドリンカルボキサミド 3.00gを濃塩
酸 30 mlに溶かし、90℃で２時間反応させた。反応液を
濃縮乾固した後、塩化メチレン 26 mlを加えて懸濁さ
せ、トリエチルアミン 3.68 ml、１，３−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド 2.18g、ジメチルアミン塩酸塩 1.2
9 g を順次加え、室温で64時間反応させた。反応液をろ
過し、ろ液に酢酸エチル 100 ml を加え、水洗したのち
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／
１）で精製し、油状の（Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−
７−インドリンカルボキサミド 2.13gを得た。
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボ
キサミド （Ｒ）−（−）−１−ブチリル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕−７−インドリンカルボキサミド 3.00gを濃塩
酸 30 mlに溶かし、90℃で２時間反応させた。反応液を
濃縮乾固した後、塩化メチレン 26 mlを加えて懸濁さ
せ、トリエチルアミン 3.68 ml、１，３−ジシクロヘキ
シルカルボジイミド 2.18g、ジメチルアミン塩酸塩 1.2
9 g を順次加え、室温で64時間反応させた。反応液をろ
過し、ろ液に酢酸エチル 100 ml を加え、水洗したのち
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去
し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒：クロロホルム／メタノール＝１０／
１）で精製し、油状の（Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチ
ル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオ
ロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−
７−インドリンカルボキサミド 2.13gを得た。
【０１７８】比旋光度： 〔α〕D 25 -15.2゜(c=1.1
0, MeOH) IR (neat): νNH 3389 cm -1 νC=0 1628 cm-1 NMR (CDCl3) δ: 1.06(3H, d, J=6.2Hz), 2.48(1H, dd, J=13.5, 7.0
Hz), 2.68(1H, dd,J=13.5, 6.4Hz), 2.85-3.15(11H,
m), 3.57(2H, t, J=8.5Hz), 4.00-4.15(2H, m), 4.33(2
H, q, J=8.4Hz), 4.80(1H, br s), 6.80(1H, s),6.85-
7.05(5H, m)
0, MeOH) IR (neat): νNH 3389 cm -1 νC=0 1628 cm-1 NMR (CDCl3) δ: 1.06(3H, d, J=6.2Hz), 2.48(1H, dd, J=13.5, 7.0
Hz), 2.68(1H, dd,J=13.5, 6.4Hz), 2.85-3.15(11H,
m), 3.57(2H, t, J=8.5Hz), 4.00-4.15(2H, m), 4.33(2
H, q, J=8.4Hz), 4.80(1H, br s), 6.80(1H, s),6.85-
7.05(5H, m)
【０１７９】参考例 ３０ 参考例２９と同様にして以下の化合物を製造した。 （Ｒ）−（−）−１−〔〔５−〔２−〔２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−イル〕カルボ
ニル〕ピロリジン
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チルアミノ〕プロピル〕インドリン−７−イル〕カルボ
ニル〕ピロリジン
【０１８０】比旋光度： 〔α〕D 25 -16.2゜(c=1.0
3, MeOH) IR (neat): νNH 3395 cm -1 νC=0 1623 cm-1 NMR (CDCl3) δ: 1.07(3H, d, J=6.2Hz), 1.70-2.00(4H, m), 2.50(1
H, dd, J=13.5, 6.9Hz), 2.66(1H, dd, J=13.5, 6.6H
z), 2.80-3.10(5H, m), 3.40-3.70(6H, m), 4.00-4.20
(2H, m), 4.33(2H, q, J=8.4Hz), 5.25(1H, s),6.85-7.
15(6H, m)
3, MeOH) IR (neat): νNH 3395 cm -1 νC=0 1623 cm-1 NMR (CDCl3) δ: 1.07(3H, d, J=6.2Hz), 1.70-2.00(4H, m), 2.50(1
H, dd, J=13.5, 6.9Hz), 2.66(1H, dd, J=13.5, 6.6H
z), 2.80-3.10(5H, m), 3.40-3.70(6H, m), 4.00-4.20
(2H, m), 4.33(2H, q, J=8.4Hz), 5.25(1H, s),6.85-7.
15(6H, m)
【０１８１】参考例 ３１ （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−７−インドリンカルボキサミド （Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−〔２−〔２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボ
キサミド 2.12gを塩化メチレン 20 mlに溶かし、二炭酸
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル 1.22 g の塩化メチレン 3 ml 溶
液を加え、室温で13時間反応させた。反応液を減圧下に
濃縮し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、アモルフ
ァスの（Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−インドリンカルボキサミド
0.96gを得た。
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−７−インドリンカルボキサミド （Ｒ）−（−）−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−〔２−〔２−
〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキ
シ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボ
キサミド 2.12gを塩化メチレン 20 mlに溶かし、二炭酸
ジ−ｔｅｒｔ−ブチル 1.22 g の塩化メチレン 3 ml 溶
液を加え、室温で13時間反応させた。反応液を減圧下に
濃縮し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、アモルフ
ァスの（Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−インドリンカルボキサミド
0.96gを得た。
【０１８２】比旋光度： 〔α〕D 25 -55.2゜(c=1.1
0, MeOH) IR (KBr): νNH 3396 cm -1 νC=0 1690, 1631 cm-1 NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.30(3H, m), 1.42(9H, s), 2.50 -2.65(1H,
m), 2.75-3.10(9H,m), 3.30-3.60(4H, m), 3.80-4.30(3
H, m), 4.36(2H, q, J=8.4Hz),4.84(1H, br s), 6.70-
7.05(6H, m)
0, MeOH) IR (KBr): νNH 3396 cm -1 νC=0 1690, 1631 cm-1 NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.30(3H, m), 1.42(9H, s), 2.50 -2.65(1H,
m), 2.75-3.10(9H,m), 3.30-3.60(4H, m), 3.80-4.30(3
H, m), 4.36(2H, q, J=8.4Hz),4.84(1H, br s), 6.70-
7.05(6H, m)
【０１８３】参考例 ３２ 参考例３１と同様にして以下の化合物を製造した。 （Ｒ）−（−）−１−〔〔５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピ
ル〕インドリン−７−イル〕カルボニル〕ピロリジン IR (neat): νNH 3402 cm-1 νC=0 1687, 1623 cm-1 NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.25(3H, m), 1.43(9H, s), 1.87(4H, br s),
2.55-2.65(1H, m),2.75-3.05(3H, m), 3.30-3.70(8H,
m), 3.80-4.25(3H, m), 4.36(2H,q, J=8.4Hz), 5.30(1
H, s), 6.80-7.10(6H, m)
ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフ
ルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピ
ル〕インドリン−７−イル〕カルボニル〕ピロリジン IR (neat): νNH 3402 cm-1 νC=0 1687, 1623 cm-1 NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.25(3H, m), 1.43(9H, s), 1.87(4H, br s),
2.55-2.65(1H, m),2.75-3.05(3H, m), 3.30-3.70(8H,
m), 3.80-4.25(3H, m), 4.36(2H,q, J=8.4Hz), 5.30(1
H, s), 6.80-7.10(6H, m)
【０１８４】参考例 ３３ （Ｒ）−（−）−１−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−インドリンカルボキ
サミド （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−７−インドリンカルボキサミド 129 mg
とトリエチルアミン 97 μl を塩化メチレン 2.3 ml に
溶かし、塩化アセチル 18 μl を加え室温で３時間反応
させた。反応液に水 10 mlを加えて有機層を分取し、水
層を塩化メチレンで抽出し、先の有機層と合わせ水洗し
たのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒
を留去し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、油状の
（Ｒ）−（−）−１−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−インドリンカルボキ
サミド 93 mgを得た。
ｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−インドリンカルボキ
サミド （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−７−インドリンカルボキサミド 129 mg
とトリエチルアミン 97 μl を塩化メチレン 2.3 ml に
溶かし、塩化アセチル 18 μl を加え室温で３時間反応
させた。反応液に水 10 mlを加えて有機層を分取し、水
層を塩化メチレンで抽出し、先の有機層と合わせ水洗し
たのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒
を留去し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマト
グラフィー（溶出溶媒：酢酸エチル）で精製し、油状の
（Ｒ）−（−）−１−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−インドリンカルボキ
サミド 93 mgを得た。
【０１８５】比旋光度： 〔α〕D 25 -50.4゜(c=1.0
5, MeOH) IR (neat): νC=0 1679, 1637 cm-1 NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.60(12H, m), 2.20(3H, s), 2.66(1H, dd, J
=13.4, 7.4Hz),2.85-3.60(11H, m), 3.80-4.40(7H, m),
6.80-7.15(6H, m)
5, MeOH) IR (neat): νC=0 1679, 1637 cm-1 NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.60(12H, m), 2.20(3H, s), 2.66(1H, dd, J
=13.4, 7.4Hz),2.85-3.60(11H, m), 3.80-4.40(7H, m),
6.80-7.15(6H, m)
【０１８６】参考例 ３４ 参考例３３と同様にして表の化合物を製造した。
【０１８７】
【化４４】
【０１８８】
【表１３】
【０１８９】参考例 ３５ （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−１−
ブチリル−７−インドリンカルボン酸 （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−１−
ブチリル−７−インドリンカルボキサミド 121 mg を酢
酸 0.2 ml に溶かし、亜硝酸イソアミル 55 μl を加え
室温で15時間反応させた。反応液に更に亜硝酸イソアミ
ル 55 μl を加え室温で48時間反応させた。反応液に水
を加え酢酸エチルで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、油状の
（Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−１−
ブチリル−７−インドリンカルボン酸 58 mgを得た。
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−１−
ブチリル−７−インドリンカルボン酸 （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−１−
ブチリル−７−インドリンカルボキサミド 121 mg を酢
酸 0.2 ml に溶かし、亜硝酸イソアミル 55 μl を加え
室温で15時間反応させた。反応液に更に亜硝酸イソアミ
ル 55 μl を加え室温で48時間反応させた。反応液に水
を加え酢酸エチルで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシ
リカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶
媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／１）で精製し、油状の
（Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−１−
ブチリル−７−インドリンカルボン酸 58 mgを得た。
【０１９０】比旋光度： 〔α〕D 25 -44.5゜(c=1.0
2, MeOH) IR (neat): νOH 3455, 3161 cm-1 νC=0 1726, 1688 cm-1 NMR (CDCl3) δ: 0.99(3H, t, J=7.4Hz), 1.26(3H, d, J=6.8Hz), 1.
43(9H, s), 1.70-1.85(2H, m), 2.46(2H, t, J=7.3Hz),
2.70(1H, dd, J=13.7, 7.0Hz),2.85-3.10(3H, m), 3.3
5-3.60(2H, m), 3.80-4.40(7H, m), 6.80-7.45(7H, m)
2, MeOH) IR (neat): νOH 3455, 3161 cm-1 νC=0 1726, 1688 cm-1 NMR (CDCl3) δ: 0.99(3H, t, J=7.4Hz), 1.26(3H, d, J=6.8Hz), 1.
43(9H, s), 1.70-1.85(2H, m), 2.46(2H, t, J=7.3Hz),
2.70(1H, dd, J=13.7, 7.0Hz),2.85-3.10(3H, m), 3.3
5-3.60(2H, m), 3.80-4.40(7H, m), 6.80-7.45(7H, m)
【０１９１】参考例 ３６ （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−１−
ブチリル−Ｎ−イソプロピル−７−インドリンカルボキ
サミド （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−１−
ブチリル−７−インドリンカルボン酸 1.00 g 、トリエ
チルアミン 16mgとイソプロピルアミン 200 mg をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド 20 mlに溶かし、１，３−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド 520 mg を加え室温で65
時間反応させた。反応液にイソプロピルアミン 95 mg、
トリエチルアミン 16 mg、１，３−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド 330 mg を加え更に72時間反応させた。反
応液に飽和食塩水と水を加え酢酸エチルで抽出し、水洗
したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶
媒を留去後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／
２）で精製し、アモルファスの（Ｒ）−（−）−５−
〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕
エチルアミノ〕プロピル〕−１−ブチリル−Ｎ−イソプ
ロピル−７−インドリンカルボキサミド417 mg を得
た。
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−１−
ブチリル−Ｎ−イソプロピル−７−インドリンカルボキ
サミド （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−１−
ブチリル−７−インドリンカルボン酸 1.00 g 、トリエ
チルアミン 16mgとイソプロピルアミン 200 mg をＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド 20 mlに溶かし、１，３−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド 520 mg を加え室温で65
時間反応させた。反応液にイソプロピルアミン 95 mg、
トリエチルアミン 16 mg、１，３−ジシクロヘキシルカ
ルボジイミド 330 mg を加え更に72時間反応させた。反
応液に飽和食塩水と水を加え酢酸エチルで抽出し、水洗
したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶
媒を留去後、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝１／
２）で精製し、アモルファスの（Ｒ）−（−）−５−
〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２
−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕
エチルアミノ〕プロピル〕−１−ブチリル−Ｎ−イソプ
ロピル−７−インドリンカルボキサミド417 mg を得
た。
【０１９２】比旋光度： 〔α〕D 25 -39.8゜(c=1.0
9, MeOH) IR (KBr): νNH 3445, 3346 cm-1 νC=0 1680 cm-1 NMR (CDCl3) δ: 0.98(3H, t, J=7.3Hz), 1.25(9H, d, J=6.5Hz), 1.
43(9H, s), 1.65-1.75(2H, m), 2.40(2H, t, J=7.4Hz),
2.68(1H, br s), 2.85-3.05(3H,m), 3.35-3.60(2H,
m), 3.85-4.30(6H, m), 4.36(2H, q, J=8.4Hz),5.65(1
H, br s), 6.85-7.20(6H, m)
9, MeOH) IR (KBr): νNH 3445, 3346 cm-1 νC=0 1680 cm-1 NMR (CDCl3) δ: 0.98(3H, t, J=7.3Hz), 1.25(9H, d, J=6.5Hz), 1.
43(9H, s), 1.65-1.75(2H, m), 2.40(2H, t, J=7.4Hz),
2.68(1H, br s), 2.85-3.05(3H,m), 3.35-3.60(2H,
m), 3.85-4.30(6H, m), 4.36(2H, q, J=8.4Hz),5.65(1
H, br s), 6.85-7.20(6H, m)
【０１９３】参考例 ３７ 参考例３６と同様にして以下の化合物を製造した。 （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−１−
ブチリル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−インドリンカルボキ
サミド
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−１−
ブチリル−Ｎ，Ｎ−ジメチル−７−インドリンカルボキ
サミド
【０１９４】比旋光度： 〔α〕D 25 -43.0゜(c=1.0
7, MeOH) IR (neat): νC=0 1682, 1641 cm -1 NMR (CDCl3) δ: 0.99(3H, t, J=7.4Hz), 1.15-1.60(12H, m), 1.65-
1.80(2H, m), 2.38(2H, t, J=7.5Hz), 2.65(1H, dd, J=
13.4, 7.4Hz), 2.80-3.60(11H,m), 3.80-4.40(7H, m),
6.80-7.15(6H, m)
7, MeOH) IR (neat): νC=0 1682, 1641 cm -1 NMR (CDCl3) δ: 0.99(3H, t, J=7.4Hz), 1.15-1.60(12H, m), 1.65-
1.80(2H, m), 2.38(2H, t, J=7.5Hz), 2.65(1H, dd, J=
13.4, 7.4Hz), 2.80-3.60(11H,m), 3.80-4.40(7H, m),
6.80-7.15(6H, m)
【０１９５】参考例 ３８ （Ｒ）−（−）−４−〔５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブ
トキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕
−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）インドリン−
１−イル〕酪酸エチル （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−７−インドリンカルボキサミド 300 mg
をトルエン 0.5ml に溶かし、４−ブロモ酪酸エチル 11
4μl と炭酸カリウム 183mgを加え 100℃で16時間反応
させた。反応液に酢酸エチル 60ml を加え水洗したの
ち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を
留去し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／４）
で精製し、油状の（Ｒ）−（−）−４−〔５−〔２−
〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チルアミノ〕プロピル〕−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）インドリン−１−イル〕酪酸エチル 309 mg
を得た。
トキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフル
オロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕
−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカルバモイル）インドリン−
１−イル〕酪酸エチル （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ，
Ｎ−ジメチル−７−インドリンカルボキサミド 300 mg
をトルエン 0.5ml に溶かし、４−ブロモ酪酸エチル 11
4μl と炭酸カリウム 183mgを加え 100℃で16時間反応
させた。反応液に酢酸エチル 60ml を加え水洗したの
ち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を
留去し、残留物をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグ
ラフィー（溶出溶媒：ヘキサン／酢酸エチル＝５／４）
で精製し、油状の（Ｒ）−（−）−４−〔５−〔２−
〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チルアミノ〕プロピル〕−７−（Ｎ，Ｎ−ジメチルカル
バモイル）インドリン−１−イル〕酪酸エチル 309 mg
を得た。
【０１９６】比旋光度： 〔α〕D 25 -46.2゜(c=1.0
7, MeOH) IR (neat): νC=0 1734, 1687, 1634 cm-1 NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.30(6H, m), 1.42(9H, s), 1.75-1.90(2H,
m), 2.32(2H, t, J=7.5Hz), 2.57(1H, dd, J=13.3, 6.6
Hz), 2.70-3.60(15H, m), 3.80-4.25(5H, m), 4.36(2H,
q, J=8.4Hz), 6.69(1H, br s), 6.80-7.10(5H,m)
7, MeOH) IR (neat): νC=0 1734, 1687, 1634 cm-1 NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.30(6H, m), 1.42(9H, s), 1.75-1.90(2H,
m), 2.32(2H, t, J=7.5Hz), 2.57(1H, dd, J=13.3, 6.6
Hz), 2.70-3.60(15H, m), 3.80-4.25(5H, m), 4.36(2H,
q, J=8.4Hz), 6.69(1H, br s), 6.80-7.10(5H,m)
【０１９７】参考例 ３９ 参考例３８と同様にして以下の化合物を製造した。 （Ｒ）−（−）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）
−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２
−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノ
キシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
７−インドリンカルボキサミド
−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２
−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノ
キシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
７−インドリンカルボキサミド
【０１９８】比旋光度： 〔α〕D 25 -43.7゜(c=1.0
0, MeOH) IR (neat): νC=0 1685, 1638 cm-1 NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.30(3H, m), 1.42(9H, s), 1.75-1.90(2H,
m), 2.56(1H, dd, J=13.3, 6.5Hz), 2.70-3.00(10H,
m), 3.15-3.60(7H, m), 3.85-4.25(3H,m), 4.35(2H, q,
J=8.4Hz), 4.49(2H, s), 6.69(1H, br s), 6.80-7.05
(5H, m), 7.25-7.40(5H, m)
0, MeOH) IR (neat): νC=0 1685, 1638 cm-1 NMR (CDCl3) δ: 1.15-1.30(3H, m), 1.42(9H, s), 1.75-1.90(2H,
m), 2.56(1H, dd, J=13.3, 6.5Hz), 2.70-3.00(10H,
m), 3.15-3.60(7H, m), 3.85-4.25(3H,m), 4.35(2H, q,
J=8.4Hz), 4.49(2H, s), 6.69(1H, br s), 6.80-7.05
(5H, m), 7.25-7.40(5H, m)
【０１９９】参考例 ４０ （Ｒ）−（−）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボキサミド （Ｒ）−（−）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）
−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２
−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノ
キシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
７−インドリンカルボキサミド 313mgを塩化メチレン 1
ml に溶かし、トリフルオロ酢酸 1 mlを加え、室温で
２時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に酢
酸エチル60 mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル中圧液
体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム
／メタノール＝１０／１）で精製し、油状の（Ｒ）−
（−）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）−Ｎ，Ｎ
−ジメチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロ
ピル〕−７−インドリンカルボキサミド 247 mg を得
た。
−Ｎ，Ｎ−ジメチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボキサミド （Ｒ）−（−）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）
−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−２
−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノ
キシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−Ｎ，Ｎ−ジメチル−
７−インドリンカルボキサミド 313mgを塩化メチレン 1
ml に溶かし、トリフルオロ酢酸 1 mlを加え、室温で
２時間反応させた。反応液を減圧下に濃縮し、残渣に酢
酸エチル60 mlを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶
液、水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下に溶媒を留去し、残留物をシリカゲル中圧液
体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロロホルム
／メタノール＝１０／１）で精製し、油状の（Ｒ）−
（−）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）−Ｎ，Ｎ
−ジメチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−ト
リフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロ
ピル〕−７−インドリンカルボキサミド 247 mg を得
た。
【０２００】比旋光度： 〔α〕D 25 -9.4゜(c=0.98,
MeOH) IR (neat): νNH 3441 cm -1 νC=0 1630 cm-1 NMR (CDCl3) δ: 1.05(3H, d, J=6.2Hz), 1.75-1.95(2H, m), 2.40-
2.50(1H, m), 2.60-2.70(1H, m), 2.80-3.60(18H, m),
4.05-4.15(2H, m), 4.34(2H, q, J=8.4Hz), 4.50(2H,
s), 6.72(1H, s), 6.85-7.05(5H, m), 7.25-7.40(5H,
m)
MeOH) IR (neat): νNH 3441 cm -1 νC=0 1630 cm-1 NMR (CDCl3) δ: 1.05(3H, d, J=6.2Hz), 1.75-1.95(2H, m), 2.40-
2.50(1H, m), 2.60-2.70(1H, m), 2.80-3.60(18H, m),
4.05-4.15(2H, m), 4.34(2H, q, J=8.4Hz), 4.50(2H,
s), 6.72(1H, s), 6.85-7.05(5H, m), 7.25-7.40(5H,
m)
【０２０１】実施例 １ （Ｒ）−（−）−１−ブチリル−Ｎ−エチル−５−〔２
−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリ
ンカルボキサミド （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−１−
ブチリル−Ｎ−エチル−７−インドリンカルボキサミド
2.59 g をイソプロパノール 5.8 ml に溶かし、濃塩酸
5.8 ml を加えて室温で３時間反応させた。反応液に10
％炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで
抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下に溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル−イソプロ
ピルエーテルより再結晶し、融点120 〜121 ℃の（Ｒ）
−（−）−１−ブチリル−Ｎ−エチル−５−〔２−〔２
−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノ
キシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカル
ボキサミド 1.49 g を得た。
−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリ
ンカルボキサミド （Ｒ）−（−）−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエ
トキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−１−
ブチリル−Ｎ−エチル−７−インドリンカルボキサミド
2.59 g をイソプロパノール 5.8 ml に溶かし、濃塩酸
5.8 ml を加えて室温で３時間反応させた。反応液に10
％炭酸ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸エチルで
抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
減圧下に溶媒を留去し、残留物を酢酸エチル−イソプロ
ピルエーテルより再結晶し、融点120 〜121 ℃の（Ｒ）
−（−）−１−ブチリル−Ｎ−エチル−５−〔２−〔２
−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノ
キシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカル
ボキサミド 1.49 g を得た。
【０２０２】比旋光度： 〔α〕D 25 -11.9°(c=1.0
8, MeOH) IR (KBr): νNH 3305 cm -1 νC=O 1673, 1641 cm -1 NMR (CDCl3) δ: 0.98(3H, t, J=7.1Hz), 1.06(3H, d, J=6.2Hz), 1.
21(3H, t, J=7.3H),1.45-1.80(3H, m), 2.41(2H, t, J=
7.3Hz), 2.56(1H, dd, J=13.4, 6.9Hz), 2.75(1H, dd,
J=13.4, 6.4Hz), 2.90-3.10(5H, m), 3.35-3.50(2H,
m), 4.00-4.20(4H, m), 4.33(2H, q, J=7.3Hz), 5.80(1
H, br),6.85-7.20(6H, m)
8, MeOH) IR (KBr): νNH 3305 cm -1 νC=O 1673, 1641 cm -1 NMR (CDCl3) δ: 0.98(3H, t, J=7.1Hz), 1.06(3H, d, J=6.2Hz), 1.
21(3H, t, J=7.3H),1.45-1.80(3H, m), 2.41(2H, t, J=
7.3Hz), 2.56(1H, dd, J=13.4, 6.9Hz), 2.75(1H, dd,
J=13.4, 6.4Hz), 2.90-3.10(5H, m), 3.35-3.50(2H,
m), 4.00-4.20(4H, m), 4.33(2H, q, J=7.3Hz), 5.80(1
H, br),6.85-7.20(6H, m)
【０２０３】実施例 ２ 実施例１と同様にして表の化合物を製造した。
【０２０４】
【化４５】
【０２０５】
【表１４】
【０２０６】
【表１５】
【０２０７】実施例 ３ （Ｒ）−（−）−１−アセチル−Ｎ−メチル−５−〔２
−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリ
ンカルボキサミド （Ｒ）−（−）−１−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕−Ｎ−メチル−７−インドリンカルボキサミド
100 mg を塩化メチレン 1.7 ml に溶かし、トリフルオ
ロ酢酸 210μl を加え室温で３時間反応させた。反応液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸
エチルで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルよ
り再結晶し、融点132 〜133 ℃の（Ｒ）−（−）−１−
アセチル−Ｎ−メチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボキサミド62 m
gを得た。
−〔２−〔２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）
フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピル〕−７−インドリ
ンカルボキサミド （Ｒ）−（−）−１−アセチル−５−〔２−〔Ｎ−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニル−２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕−Ｎ−メチル−７−インドリンカルボキサミド
100 mg を塩化メチレン 1.7 ml に溶かし、トリフルオ
ロ酢酸 210μl を加え室温で３時間反応させた。反応液
に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて中和し、酢酸
エチルで抽出し水洗したのち無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物を酢酸エチルよ
り再結晶し、融点132 〜133 ℃の（Ｒ）−（−）−１−
アセチル−Ｎ−メチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，
２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルア
ミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボキサミド62 m
gを得た。
【０２０８】比旋光度： 〔α〕D 25 -15.5°(c=1.0
1, MeOH) IR (KBr): νNH 3448, 3311 cm-1 νC=O 1670, 1642 cm -1 NMR (CDCl3) δ: 1.07(3H, d, J=6.2Hz), 2.20(3H, br s), 2.57(1H,
dd, J=13.5,6.8Hz), 2.74(1H, dd, J=13.5, 6.6Hz),
2.85-3.15(8H, m), 4.00-4.20(4H, m), 4.32(2H, q, J=
8.4Hz), 5.79(1H, br s), 6.85-7.20(6H, m)
1, MeOH) IR (KBr): νNH 3448, 3311 cm-1 νC=O 1670, 1642 cm -1 NMR (CDCl3) δ: 1.07(3H, d, J=6.2Hz), 2.20(3H, br s), 2.57(1H,
dd, J=13.5,6.8Hz), 2.74(1H, dd, J=13.5, 6.6Hz),
2.85-3.15(8H, m), 4.00-4.20(4H, m), 4.32(2H, q, J=
8.4Hz), 5.79(1H, br s), 6.85-7.20(6H, m)
【０２０９】実施例 ４ 実施例３と同様にして表の化合物を製造した。
【０２１０】
【化４６】
【０２１１】
【表１６】
【０２１２】
【表１７】
【０２１３】
【表１８】
【０２１４】実施例 ５ （Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−１−（３−ヒドロキシプ
ロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピ
ル〕−７−インドリンカルボキサミド （Ｒ）−（−）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）
−Ｎ−メチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕−７−インドリンカルボキサミド 238 mg をエ
タノール 2.6mlに溶かし、１N 塩酸 1.13 mlと10％パラ
ジウム炭素 24 mgを加え水素雰囲気下室温で 3.5時間攪
拌した。触媒をろ去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で中和し、酢酸エチルで抽出し水洗したのち無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物
をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：クロロホルム／メタノール＝10/1）で精製し、融
点 118〜 122℃の（Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−１−
（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボキサミ
ド 149 mg を得た。
ロピル）−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−トリ
フルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プロピ
ル〕−７−インドリンカルボキサミド （Ｒ）−（−）−１−（３−ベンジルオキシプロピル）
−Ｎ−メチル−５−〔２−〔２−〔２−（２，２，２−
トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エチルアミノ〕プ
ロピル〕−７−インドリンカルボキサミド 238 mg をエ
タノール 2.6mlに溶かし、１N 塩酸 1.13 mlと10％パラ
ジウム炭素 24 mgを加え水素雰囲気下室温で 3.5時間攪
拌した。触媒をろ去後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で中和し、酢酸エチルで抽出し水洗したのち無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。減圧下に溶媒を留去し、残留物
をシリカゲル中圧液体カラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：クロロホルム／メタノール＝10/1）で精製し、融
点 118〜 122℃の（Ｒ）−（−）−Ｎ−メチル−１−
（３−ヒドロキシプロピル）−５−〔２−〔２−〔２−
（２，２，２−トリフルオロエトキシ）フェノキシ〕エ
チルアミノ〕プロピル〕−７−インドリンカルボキサミ
ド 149 mg を得た。
【０２１５】比旋光度： 〔α〕D 25 -14.3°(c=1.0
3, MeOH) IR (KBr): νNH 3431 cm -1 νC=O 1638 cm -1 NMR (CDCl3) δ: 1.08(3H, d, J=6.3Hz), 1.65-1.90(2H, m), 2.53(1
H, dd, J=13.5, 6.5Hz), 2.65(1H, dd, J=13.5, 6.8H
z), 2.90-3.15(11H, m), 3.30-3.50(2H, m), 3.75(2H,
t, J=5.5Hz), 4.05-4.20(2H, m), 4.25-4.35(2H,m), 6.
54(1H, d, J=5.0Hz), 6.85-7.10(6H, m)
3, MeOH) IR (KBr): νNH 3431 cm -1 νC=O 1638 cm -1 NMR (CDCl3) δ: 1.08(3H, d, J=6.3Hz), 1.65-1.90(2H, m), 2.53(1
H, dd, J=13.5, 6.5Hz), 2.65(1H, dd, J=13.5, 6.8H
z), 2.90-3.15(11H, m), 3.30-3.50(2H, m), 3.75(2H,
t, J=5.5Hz), 4.05-4.20(2H, m), 4.25-4.35(2H,m), 6.
54(1H, d, J=5.0Hz), 6.85-7.10(6H, m)
【０２１６】実施例 ６ 実施例５と同様にして表の化合物を製造した。
【０２１７】
【化４７】
【０２１８】
【表１９】
フロントページの続き (72)発明者 矢崎 敏和 長野県南安曇郡穂高町有明5944−95 (72)発明者 山岸 良一 長野県松本市大字島内5003番地 フレグ ランス希望Ａ−101号 審査官 冨永 保 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 209/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (8)
- 【請求項１】 一般式 【化１】 （式中のＲは置換基として１個ないしそれ以上のハロゲ
ン原子，水酸基，低級アルコキシ基，カルボキシ基，低
級アルコキシカルボニル基，シクロアルキル基またはア
リール基を有していてもよく不飽和結合を有することも
ある脂肪族アシル基、ヒドロキシアルキル基、脂肪族ア
シルオキシアルキル基、置換基として低級アルコキシ
基，カルボキシ基，低級アルコキシカルボニル基，アリ
ール置換低級アルコキシカルボニル基，カルバモイル
基，モノまたはジ低級アルキル置換カルバモイル基また
はシアノ基を有する低級アルキル基、置換基として１個
ないしそれ以上のハロゲン原子を有していてもよい芳香
族アシル基、フロイル基またはピリジルカルボニル基で
あり、R1およびR2はどちらか一方が置換基としてカルボ
キシ基を有していてもよい低級アルキル基であり、他方
は水素原子または低級アルキル基であるか、両者が結合
して隣接する窒素原子と共に脂環式含窒素複素環を形成
し、R3は置換基として１個ないしそれ以上のハロゲン原
子またはアリール基を有していてもよい低級アルキル基
である）で表されるインドリン誘導体またはその薬理学
的に許容される塩。 - 【請求項２】 一般式 【化２】 （式中のR4は脂肪族アシル基、ヒドロキシアルキル基、
置換基として低級アルコキシ基，低級アルコキシカルボ
ニル基を有する低級アルキル基であり、R1及びR2はどち
らか一方が置換基としてカルボキシ基を有していてもよ
い低級アルキル基であり、他方は水素原子または低級ア
ルキル基であるか、両者が結合して隣接する窒素原子と
共に脂環式含窒素複素環を形成し、R5は置換基として１
個ないしそれ以上のハロゲン原子を有していてもよい低
級アルキル基である）で表される請求項１記載のインド
リン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。 - 【請求項３】 一般式 【化３】 （式中のR6はアセチル基、プロピオニル基、ブチリル
基、エトキシカルボニルメチル基、２−エトキシカルボ
ニルエチル基、３−エトキシカルボニルプロピル基、３
−ヒドロキシプロピル基または３−メトキシプロピル基
であり、R7およびR8はどちらか一方がメチル基、エチル
基、イソプロピル基またはカルボキシメチル基であり、
他方が水素原子であるか、両方ともメチル基であり、R9
は２，２，２−トリフルオロエチル基、エチル基、イソ
プロピル基またはブチル基である）で表される請求項２
記載のインドリン誘導体またはその薬理学的に許容され
る塩。 - 【請求項４】 一般式 【化４】 （式中のR6はアセチル基、プロピオニル基、ブチリル
基、エトキシカルボニルメチル基、２−エトキシカルボ
ニルエチル基、３−エトキシカルボニルプロピル基、３
−ヒドロキシプロピル基または３−メトキシプロピル基
であり、R7およびR8はどちらか一方がメチル基、エチル
基、イソプロピル基またはカルボキシメチル基であり、
他方が水素原子であるか、両方ともメチル基である）で
表される請求項３記載のインドリン誘導体またはその薬
理学的に許容される塩。 - 【請求項５】 式 【化５】 で表される請求項４記載のインドリン誘導体またはその
薬理学的に許容される塩。 - 【請求項６】 式 【化６】 で表される請求項４記載のインドリン誘導体またはその
薬理学的に許容される塩。 - 【請求項７】 式 【化７】 で表される請求項４記載のインドリン誘導体またはその
薬理学的に許容される塩。 - 【請求項８】 式 【化８】 で表される請求項４記載のインドリン誘導体またはその
薬理学的に許容される塩。
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|---|---|---|---|
| JP14390394A JP3331047B2 (ja) | 1994-06-01 | 1994-06-01 | インドリン誘導体 |
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| JP14390394A JP3331047B2 (ja) | 1994-06-01 | 1994-06-01 | インドリン誘導体 |
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-
1994
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