KR20180116661A - 피롤로인돌리디온 유도체, 및 이의 제조방법 - Google Patents

피롤로인돌리디온 유도체, 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항암 활성을 갖는 신규 피롤로인돌리디온 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 로듐 (Ⅲ) 촉매를 이용한 C-H 아미드화 및 연이은 C-N 결합 형성 반응 (C-H amidation 및 C-N bond formation reaction) 반응 결과로 생성된 피롤로인돌리디온 유도체, 및 이의 제조방법에 대한 것이다. 본 발명의 로듐 (Ⅲ) 촉매를 이용한 피롤로인돌리디온 유도체 제조 방법은 광범위한 작용기에 적용 및 도입 가능하며, 위치선택성 및 화학선택성을 지닌 반응으로서, 새로운 의약품이나 생물학적 활성을 갖는 화합물의 합성에 있어 매우 유용할 것이다.

Description

피롤로인돌리디온 유도체, 및 이의 제조방법 {Pyrroloindolidione derivatives, and preparation method thereof}
본 발명은 신규 피롤로인돌리디온 유도체 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
질소를 포함하는 헤테로 사이클은 광범위한 의약 응용 분야를 가진 천연 제품 및 의약품에서 발견되는 필수 구조 단위 중 하나이다. 특히, N-헤테로사이클이 연결된 N-아실우레아는 항염증제, 진통제, 구충제, 살충제 및 항균성과 생물학적 활성을 보이면서, 의약학 및 식물화학 분야에서 주목되고 있다. 예를 들어, N-아실우레아 그룹을 갖는 천연 인돌 유사체인 카버골린(carbergoline)은 뇌하수체 프로락틴 세포에 대하여 장시간 지속되는 강력한 억제 효과를 나타내는 것으로 알려져있다. 또한, N-아실우레아 잔기는 살충제 및 항암제의 핵심 구조로 확인되었다. 상기와 같은 독특한 구조적 특징과 광범위한 의약 용도로 인해 유기화학 연구 분야에서는 N-아로일우레아를 합성하는 효율적인 방법에 대한 연구가 활발히 일어나고 있다. N-아실 또는 N-아로일우레아의 제조를 위한 전통적인 접근법은 카르복실산 유도체와 카르보디이미드 사이의 커플링 반응에 의해 제조하는 것이며, 아민과 아실 이소시아네이트의 축합 반응 역시 N-아실우레아 화합물을 제조하는 방법으로 알려져 있다. 최근, N-아로일우레아 유도체의 형성을 위한 대안적인 프로토콜은 CO 또는 Mo(CO)8의 존재 하에 아릴할라이드를 갖는 우레아의 마이크로파 조사에 의한 Pd(Ⅱ)-촉매 카르보닐화를 통해 이루어지는 것도 알려져 있다.
알켄, 알킨, 알렌 등과 같은 다양한 불포화물과의 새로운 C-C 결합 형성에 대한 효율적인 접근법을 제공하기 때문에, 전이금속 촉매에 의한 C-H 관능기화에 대해서는 많은 연구가 이루어져 왔다. 또한 C(sp2)-H 결합을 불포화 C=O 및 C=N 결합에 전이금속 촉매 하에 직접적으로 첨가하는 분야에서는 최근 진전을 보였는데, 특히, 이소시아네이트의 극성 π- 결합에 C-H 결합을 직접 삽입하는 것은 합성적으로 유용한 아미드 잔기를 제공하는 것에서 상당히 유용하다. 예를 들면, 방향족 알디민과 이소시아네이트의 Re(I)-촉매에 의한 분자 사이의 반응으로 프탈이미딘 유도체를 얻을 수 있다는 것이 알려져 있고, N-아실안트라닐 아미드와 β-엔아민 아미드의 합성을 위해 이소시아네이트를 첨가하여 아릴 및 비닐 C-H 결합을 Rh(Ⅲ)-촉매에 의해 아미드화 반응을 하는 것도 알려져 있다(Y. Kuninobu, Y. Tokunaga, A. Kawata, K. Takai, J. Am. Chem. Soc. 2006, 128, 202). 또한, 페닐피리딘, N-아릴피라졸, 옥심 및 벤조산 유도체와 같은 다양한 지향성기가 이소시아네이트와 효율적으로 결합되어 Rh, Ru, Re 및 Co와 같은 촉매 작용 하에 상응하는 오르토-아미드화 반응 또는 탠덤 고리화 생성물을 제공한다.
한편, 인돌린의 C7 관능화 지향성기 그룹은 많은 생물학적 활성 천연물 및 의약품에서 발견되는 다양한 구조적 모티프로 이용될 수 있음이 알려지면서, 상기 인돌린의 C7-관능화에 대한 수요가 증가하고 있다. 특히, C7-아미드화 인돌린의 촉매적 합성은 유용한 생물학적 특성의 발견에 의해 상당한 관심을 끌고 있다. 이와 관련하여 Ru(Ⅱ), Ir(Ⅲ) 및 Rh(Ⅲ) 촉매 하에서 유기 아자이드, 디아졸론 및 안트라닐을 아미드화를 위한 공급원으로 사용하는 경우도 알려져 있다.
아울러, 최근 본 발명자들은 아조벤젠과 인돌과 이소시아네이트의 Rh(Ⅲ)-촉매에 의한 구역-선택적(site-selective)인 C-H 아미드화 반응을 제시한 바 있다. 그러나, 이소시아네이트를 사용하여 피롤로인돌리디온를 형성한 내용은 전혀 제시된 바 없다.
본 발명은 상기와 같은 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명자들은 신규 피롤로인돌리디온 유도체를 제조한 바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이에, 본 발명의 목적은 신규 피롤로인돌리디온 유도체 및 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 신규 피롤로인돌리디온 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 피롤로인돌리디온 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00001
이 때, 상기 화학식 1에 있어서,
상기 R1 은 C1-C10 알킬일 수 있다.
또한, 본 발명은 로듐 촉매 존재 하에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 화학식 3으로 표시되는 이소시아네이트와 100℃ 내지 200℃의 온도에서 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 1로 표시되는 피롤로인돌리디온 유도체의 제조방법을 제공한다:
[화학식 2]
Figure pat00002
[화학식 3]
Figure pat00003
이 때, 상기 화학식 3에 있어서,
상기 R1 은 C1-C10 알킬일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 로듐 촉매는 C1-C5 알킬로 치환되거나, 또는 비치환된 사이클로펜타다이엔일(cyclopentadienyl) 로듐 (Ⅲ) 복합체 촉매일 수 있고, 보다 바람직하게는 펜타메틸사이클로펜타다이엔일로듐(Ⅲ) 클로라이드 이량체 (Pentamethylcyclopentadienylrhodium(Ⅲ) chloride dimer; [RhCp*Cl2]2) 촉매일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 반응은 첨가제를 더 포함하여 수행되는 것일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 첨가제는 실버트리플루오로메틸설포닐이미드(silver tri(fluoromethylsulfonyl)imide, AgNTf2), 구리아세트산(Copper(Ⅱ) acetate; Cu(OAc)2) 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 제조방법은 다이클로로에테인(Dichloroethene; DCE), 또는 톨루엔(toluene) 용매에서 이루어질 수 있다.
본 발명의 또다른 구현예로서, 상기 제조방법은, 화학식 2로 표시되는 화합물과 화학식 3으로 표시되는 화합물의 반응 후, 하기 화학식 4로 표시되는 N-에틸-1-피발로일인돌린-7-카르복사마이드 화합물을 추가 생성하며, 하기 화학식 4로 표시되는 화합물은 상기 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응하여 상기 화학식 1로 표시되는 피롤로인돌리디온 유도체를 형성하는 것일 수 있다.
[화학식 4]
Figure pat00004
본 발명의 피롤로인돌리디온 유도체 제조방법은 상온 조건에서 로듐 촉매 하에서 두 번의 연속적인 이소시아네이트 결합반응을 통해 피롤로인돌리디온를 한번의 공정에 의해 합성하는 것으로, 탄소-수소 결합의 분해를 통해 새로운 구조를 가진 피롤로인돌리디온 화합물의 직접적인 합성 방법을 최초로 제시하는 것이고. 이는 종래 제조방법이 다양한 합성방법을 통해 아마이드 화합물을 합성하고, 이후 이소시아네이트와의 결합을 통해 합성하는 다단계의 합성공정이 필요하며, 아마이드 화합물과 이소시아네이트와의 결합반응에서 과량의 염기가 필요했던 문제점을 극복한 것이다.
또한, 본 발명의 로듐 (Ⅲ) 촉매를 이용한 피롤로인돌리디온 유도체 제조방법은 광범위한 작용기에 적용 및 도입 가능하며, 위치선택성 및 화학선택성을 지닌 반응으로서, 새로운 의약품이나 생물학적 활성을 갖는 화합물의 합성에 있어 매우 유용할 것이다.
도 1은 본 발명의 로듐 (Ⅲ) 촉매를 이용한 피롤로인돌리디온 유도체의 제조방법(this work)과 종래 제조방법(previous work)을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 로듐 (Ⅲ) 촉매를 이용한 피롤로인돌리디온 유도체의 제조방법에 의해 생성된 피롤로인돌리온 유도체를 나타낸 것이다.
도 3은 본 발명에서 합성한 피롤로인돌리디온 유도체 5a의 X-선 결정화 분석을 통해 분석한 구조를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명에서 C-H 아미드화 및 연이은 C-N 결합 형성 반응을 통한 피롤로인돌리디온 형성 반응의 예상 메커니즘을 나타낸 것이다.
본 발명은 신규 피롤로인돌리디온 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적 허용 가능한 염과 이의 제조방법을 제공한다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 위치선택성 및 화학선택성을 지닌 구조로, 새로운 의약품이나 생물학적 활성을 갖는 화합물의 합성에 있어 매우 유용할 것이다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 피롤로인돌리디온 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure pat00005
이 때, 상기 화학식 1에 있어서,
상기 R1 은 C1-C10 알킬일 수 있다.
더욱 바람직하게는, 상기 화학식 1에 있어서, 상기 R1 은 에틸, n-부틸, n-펜틸 또는 n-옥틸일 수 있다.
다음은 본 발명에 따른 화합물들을 제조하는 여러 가지 치환기의 정의를 설명한다.
본 발명에서 사용된 용어 "C1-C10 알킬"은 탄소원자수 1 내지 10의 1가 알킬기를 의미한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, n-헥실, n-펜틸, n-옥틸 등과 같은 기능기를 예로 들 수 있다.
본 발명에 기재된 알킬, 및 그 외 알킬부분을 포함하는 치환체는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 피롤로인돌리디온 유도체의 바람직한 구현 예는 하기와 같다:
7-에틸-1-피발로일-2,3-디하이드로피롤로[3,4-지]인돌-6,8(1H,7H)-다이온(7-Ethyl-1-pivaloyl-2,3-dihydropyrrolo[3,4-g]indole-6,8(1H,7H)-dione) (5a);
7-부틸-1-피발로일-2,3-디하이드로피롤로[3,4-지]인돌-6,8(1H,7H)-다이온 (7-Butyl-1-pivaloyl-2,3-dihydropyrrolo[3,4-g]indole-6,8(1H,7H)-dione) (5b);
7-헥실-1-피발로일-2,3-디하이드로피롤로[3,4-지]인돌-6,8,(1H,7H)-다이온 (7-Hexyl-1-pivaloyl-2,3-dihydropyrrolo[3,4-g]indole-6,8(1H,7H)-dione) (5c); 및
7-옥틸-1-피발로일-2,3-디하이드로피롤로[3,4-지]인돌-6,8,(1H,7H)-다이온 (7-Octyl-1-pivaloyl-2,3-dihydropyrrolo[3,4-g]indole-6,8(1H,7H)-dione) (5d).
본 발명의 상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다.
본 발명에서 사용되는 용어 "염"은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 상기 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수도 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 은염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
또한, 본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 로듐 촉매 존재 하에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 하기 화학식 3으로 표시되는 이소시아네이트와 100 내지 200℃의 온도에서 반응시키는 단계를 포함하는, 상기 화학식 1로 표시되는 피롤로인돌리디온 유도체의 제조방법을 제공한다.
[화학식 2]
Figure pat00006
[화학식 3]
Figure pat00007
본 발명의 피롤로인돌리디온 유도체 제조방법은, 상온 조건에서 로듐 촉매 하에서 두 번의 연속적인 이소시아네이트 결합반응을 통해 N-아로일우레아를 합성하는 방법을 연구하던 중, 공정의 최적화를 위해 온도를 변화시킨 결과 100℃ 이상의 온도로 변화시킬 때, 분자 내부 고리화반응에 의해 형성된 C7-아미드화 산물인 3aa의 아미도-직접(amido-directed) C6-아미드화를 통해 피롤로인돌리디온 유도체가 제조된다는 것을 확인하여 완성된 것이다. 상기 온도는 본 발명의 실시예와 같이 110 내지 130℃인 것이 더욱 바람직할 수 있다.
본 발명의 로듐 촉매는 C1-C5 알킬로 치환되거나, 또는 비치환된 사이클로펜타다이엔일(cyclopentadienyl) 로듐 (Ⅲ) 복합체 촉매일 수 있고, 보다 바람직하게는 펜타메틸사이클로펜타다이엔일로듐(Ⅲ) 클로라이드 이량체 (Pentamethylcyclopentadienylrhodium(Ⅲ) chloride dimer; [RhCp*Cl2]2) 촉매일 수 있으며, 상기 화학식 2 화합물 1몰에 대해 1 내지 4 몰%, 바람직하게는 2 내지 3 몰로 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에서, 상기 반응은 첨가제를 더 포함하여 수행되는 것을 특징으로 한다. 본 발명의 첨가제는 실버트리플루오로메틸설포닐이미드(silver tri(fluoromethylsulfonyl)imide, AgNTf2), 구리아세트산(Copper(Ⅱ) acetate; Cu(OAc)2) 또는 이들의 혼합물인 것이 수득율 면에서 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 따른 반응은 유기용매 하에서 이루어질 수 있으며, 상기 반응물질을 용해할 수 있는 것이라면 유기용매에 제한을 둘 필요는 없다. 상기 유기용매의 일례로는 다이클로로에테인(Dichloroethene; DCE), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran; THF), 아세토나이트릴(acetonitrile; MeCN), 톨루엔(toluene) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되며 반응물의 용해성 및 제거의 용이성 또한 반응 효율면을 고려할 때 다이클로로에테인(DCE) 또는 톨루엔을 사용하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 DCE를 사용할 수 있다.
본 발명에서, 상기 화학식 1로 표시되는 화합물은, 상기 제조방법 외에, 화학식 4로 표시되는 N-에틸-1-피발로일인돌린-7-카르복사마이드(N-Ethyl-1-pivaloylindoline-7-carboxamid) 화합물이 화학식 3으로 표시되는 화합물과 반응하여 피롤로인돌리디온 유도체를 형성하는 것을 특징으로 한다.
[화학식 4]
Figure pat00008
상기 화학식 4로 표시되는 화합물은, 화학식 2로 표시되는 인돌린 화합물과 화학식 3의 이소시아네이트 화합물이 반응할 때 형성되는 화합물 중 하나이다.
본 발명의 일 실시예에서는 상기 화학식 1로 표시되는 피롤로인돌리디온 유도체를 제조한 후, NMR 또는 Mass 스펙트럼으로 구조를 분석 및 확인하였다(실시예 1 내지 6 참조).
도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 로듐 (Ⅲ) 촉매를 이용한 반응 결과로 생성된 신규 피롤로인돌리디온 유도체는 광범위한 작용기에 적용 및 도입 가능하며, 위치선택성 및 화학선택성을 지닌 반응으로서, 새로운 의약품이나 생물학적 활성을 갖는 화합물의 합성에 있어 매우 유용할 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
본 발명의 실시예에서는 별도로 언급하지 않는 한, 시판되는 시약을 추가 정제 없이 사용하였다. 밀폐된 튜브 (13 × 100 mm2)는 Fischer Scientific에서 구입하였고, 오븐에서 밤새 건조시킨 다음 사용 전에 실온에서 냉각시켜 사용하였고, 박층 크로마토 그래피는 Kieselgel 60F254 (Merck)로 코팅된 플레이트를 사용하여 수행하였으며, 플래시 칼럼 크로마토 그래피의 경우, E. Merck Kieselgel 60 (230-400 메쉬)을 사용 하였다.
핵자기 공명 스펙트럼 (1H 및 13C NMR)은 Bruker Unity 400 및 500 분광기에서 CDCl3 용액을 사용하여 기록된 것으로, 화학적 이동은 백만분율(ppm) 단위로 기재된 것이다. 공명 패턴은 s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), quint (quintet), sext (sextet) 및 m (multiplet)로 함께 표시되는 것이며, br는 넓은 신호를 나타내는 것에 사용된다. 커플링 상수(J)는 헤르쯔 (Hz)로 표시한다.
IR 스펙트럼은 Varian 2000 적외선 분광 광도계에서 기록되었고 cm-1로 기재하였다. 고해상도 질량 스펙트럼 (HRMS)은 JEOL JMS-600 분광기를 통해 분석된 것이다.
실시예 1. 아로일우레아 유도체의 합성을 위한 최적 반응 조건 탐색
본 실시예 1에서는 인돌린 및 이소시아네이트의 커플링 반응을 통한, 엔아로일우레아(N-aroylurea) 유도체를 합성하고자 하였다. 상기 합성에 있어 반응 최적 조건을 설정하고자, 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 로듐 촉매 하에서 N-피발로일 인돌린(1a)와 에틸 이소시아네이트 (2a)의 커플링 반응을 조사하여 최적화 조건을 도출하고자 하였다. 그 결과 표 1에 나타낸 것과 같이, [RhCp*Cl2]2와 AgSbF6에서 유래된 양이온성 로듐 복합체가 1a와 2a의 커플링 반응을 촉매하여 N-아로일우레아 3a(36%)와 C7-아미드화(amidated)된 인돌린 3aa(25%)를 형성한다는 것을 확인하였다. 항목 2에서는 [RhCp*Cl2]2를 사용하지 않았으며, 생성물이 생성되지 않았다.
[반응식 1]
Figure pat00009
Entry Additive (mol %) Solvent Yield (%)
3a 3aa
1 AgSbF6(10) DCE 36 25
2 AgSbF6(10) DCE N.R. N.R.
3 AgSbF6(10),Cu(OAc)2(100) DCE 75 5
4 Cu(OAc)2(100) DCE N.R. N.R.
5 AgSbF6(10),Cu(OAc)2(30) DCE 70 8
6 AgNTf2(10),Cu(OAc)2(30) DCE 92 4
7 AgPF6(10),Cu(OAc)2(30) DCE 45 14
8 AgNTf2(10),Cu(OAc)2(10) DCE 72 10
9 AgNTf2(10),NaOAc(30) DCE 54 21
10 AgNTf2(10),CuOAc(30) DCE 79 5
11 AgNTf2(10),AgOAc(30) DCE 78 11
12 AgNTf2(10),Cu(OAc)2(30) THF 12 20
13 AgNTf2(10),Cu(OAc)2(30) toluene 70 5
14 AgNTf2(10),Cu(OAc)2(30) MeCN N.R. N.R.
15 AgNTf2(10),Cu(OAc)2(30) MeOH N.R. N.R.
16 AgNTf2(10),Cu(OAc)2(30) DCE 86 3
17 AgNTf2(10),Cu(OAc)2(30) DCE 31 28
18 AgNTf2(10),Cu(OAc)2(30) DCE 26 13
19 AgNTf2(10),Cu(OAc)2(30) DCE N.R. N.R.
- 반응 조건 : 1a (0.2 mmol), 2a (0.6 mmol), [RhCp*Cl2]2 (2.5 mol %), 첨가제 (mol%, 표에 기재), 용매 (1 mL), 상온에서 20시간 동안 압력관(pressure tubes) 내에서 반응
- 수득율(Yield)는 flash column chromatography에 의해 도출
또한, Cu(OAc)2 첨가제를 첨가하자, 75% 수율로 3a의 현저한 개선된 형성을 보였으나(항목 3), 중성 Rh (Ⅲ) 촉매는 어떠한 커플링 생성물도 제공하지 못했다(항목 4). 흥미롭게도 30 mol%로 감소된 Cu(Ⅱ) 염의 양이 변환에서 비교 가능하다는 것이 발견되었다 (항목 5). 더욱이, 은 첨가제를 AgSbF6에서 AgNTf2로 교환하면, 원하는 N-아로일우레아 3a의 형성이 92% 수율로 증가되었다 (항목 6).
항목 7 내지 11에서 확인할 수 있는 것과 같이, 다른 종류의 은 첨가제 및 아세테이트 공급원의 조합은 본 발명의 커플링 반응에서 효과적이지 않다는 것을 확인하였다. 이에 일정 범위의 용매를 스크리닝한 후, 용매로 DCE를 사용하는 것이 3a의 형성에 대해 가장 높은 반응성을 나타내는 것을 확인하였다(항목 12 내지 15).
이후 추가 조사를 통해, 2a를 5당량 사용하거나(항목 16), 2a를 1.5당량 사용한 결과(항목 17), 3 당량의 2a를 사용하는 것이 커플링 생성물 3a를 고수율을 형성하는 최적의 양인 것을 확인하였다.
또한 다른 종류의 양이온성 촉매인 Ru(Ⅱ) 촉매([Ru(p-cymene)Cl2]2)를 사용하거나(항목 18) Co(Ⅲ) 촉매([CoCp*(CO)I2])를 사용할 경우(항목 19), 생성에 효과가 없다는 것을 확인하였다.
실시예 2. 상승된 반응 온도를 통한 피롤로인돌리디온 유도체의 합성
상기 실시예 1을 통해 결정된 커플링 반응 반응의 최적 조건에서, 온도 조건을 최적화하고자 온도를 상승시킨 결과, 아마도 분자 내 고리화에 이어 C7-아미드화된 생성물인 3aa의 아미도-유도 C6-아미드화에 기인하여 57% 수율로 피롤로인돌리온 5a가 생성된다는 것을 확인하였다.
하기 반응식 2에 도시한 바와 같이, 피롤로인돌리디온 유도체가 생성되는 것이며, 그 결과로 생성된 생성물(5a 내지 5d)를 도 2에 나타내었다.
[반응식 2]
Figure pat00010
실시예 3. 피롤로인돌리디온 유도체의 구조 확인
생성된 피롤로인돌리디온 유도체의 구조를 확인하기 위해서, X-선 결정 분석을 통해 그 구조를 분석하였다.
그 결과, 도 3에 도시한 바와 같이, 인돌린 1a 및 이소시아네이트 1a의 커플링 반응을 거쳐, 7-Ethyl-1-pivaloyl-2,3-dihydropyrrolo[3,4-g]indole-6,8(1H,7H)-dione (5a) 화합물이 생성되었음을 확인할 수 있다.
실시예 4. C7- 아미드화된 인돌린(N-Ethyl-1-pivaloylindoline-7-carboxamide)의 반응 조건에 따른 피롤로인돌리디온 유도체의 합성
본 발명의 N-피롤로인돌리디온 유도체의 생성에 대한 기계론적 통찰을 얻기 위해, 먼저 고리화된 생성물의 형성을 확인하기 위해, 하기 반응식 3에 나타낸 반응 조건에서 3aa와 2a의 반응을 추가로 수행 하였다. 피롤로인돌리디온 5a가 52 %의 수율로 형성되었고 N-아실우레아 3a의 형성이 관찰되지 않았으며, 이는 C7-아미드화된 인돌린의 아미도-유도 C6-아미드화 이후의 분자 내 고리화에 의해 피 롤로 인돌리디온이 생성될 수 있음을 시사한다. 이는 반응식 4에 나타낸 것과 같이 이소시아네이트 2b를 처리하여 거의 동일한 양의 5a 및 5b를 제공하는 것으로 확인되었다.
[반응식 3]
Figure pat00011
[반응식 4]
Figure pat00012
실시예 5. 피롤로인돌리디온 유도체 생성 반응 메커니즘확인
상기 실시예 1 내지 4로부터 본 발명의 피롤로인돌리디온 유도체의 생성 매커니즘을 도 4에 나타내었다. 도 4에 나타낸 것과 같이, 피롤로인돌리디온 5a의 형성에 대한 마커론적 경로는 로도사이클(rhodacycle) 종 E를 제공하는 C7-아미드화된 인돌 3aa의 연속적인 C-H 활성화에 관여된다는 것을 알 수 있다. 이후, 양성자화에 이은 이소시아네이트 2a의 배위 및 이동 삽입은, 높은 온도에서 5a를 전달하기 위한 분자 내 고리화를 빠르게 일으키는 bis-아미드화된 인돌린 중간체 G를 제공할 수 있다.
이러한 피롤로인돌리디온 유도체의 합성 방법은, 다양한 작용기를 지닌 화합물에 적용 가능하여, 새로운 의약품이나 생물학적 활성을 갖는 화합물의 합성에 있어 매우 유용하다.
실시예 6. NMR 분석을 통한 신규 화합물의 구조 분석
6-1. 7-Ethyl-1- pivaloyl -2,3- dihydropyrrolo[3,4-g]indole -6,8( 1H,7H )-dione (5a)의 생성 및 구조 분석
N-피발로일인돌린 (1a) (40.7 mg, 0.2 mmol, 100 mol %), [RhCp*Cl2]2 (3.1 mg, 0.005 mmol, 2.5 mol %), Cu(OAc)2 (10.9 mg, 0.06 mmol, 30 mol %) 및 AgNTf2 (7.8 mg, 0.02 mmol, 10 mol %)의 용액에 에틸이소시아네이트 (2a) (71.0 mg, 1.0 mmol, 500 mol %) 및 DCE(1mL)을 실온에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 120 ℃에서 20시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 EtOAc (3 mL)로 희석시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토 그래피 (n-헥산 / EtOAc = 6 : 1)로 정제하여 57.3 %의 수율로 5a 34.3mg을 수득하였다. 이후 5b 내지 5c는 이소시아네이트를 부틸이소시아네이트 2b, 헥실이소시아네이트 2c, 및 옥틸이소시아네이트 2d로 변경시킨 것 외에는 조건을 동일하게 하였다.
[화학식 5a]
Figure pat00013
34.3 mg (57%); yellow solid; mp = 188.1-189.6 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.72-3.67 (m, 2H), 3.19 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 178.9, 168.5, 166.3, 141.1, 140.9, 132.3, 129.2, 119.6, 119.2, 51.1, 40.5, 33.1, 30.7, 28.4, 14.1; IR (KBr) υ 2971, 2363, 2341, 1762, 1708, 1681, 1613, 1460, 1399, 1371, 1349, 1300, 1201, 1149, 1037, 949, 897, 809, 749 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C17H20N2O3 [M]+ 300.1474, found 300.1472.
6-2. 7-Butyl-1- pivaloyl -2,3- dihydropyrrolo[3,4-g]indole -6,8( 1H,7H )-dione (5b)의 생성 및 구조 분석
[화학식 5b]
Figure pat00014
26.3 mg (40%); yellow solid; mp = 156.2-157.4 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.62 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.65-1.58 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.38-1.29 (m, 2H), 0.91 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 178.9, 168.6, 166.4, 141.4, 140.9, 132.2, 129.1, 119.6, 119.2, 51.1, 40.4, 38.1, 30.8, 30.7, 28.4, 20.4, 13.9; IR (KBr) υ 3002, 2961, 2934, 2874, 2359, 2341, 1711, 1683, 1459, 1436, 1400, 1363, 1302, 1222, 1149, 1051, 986, 751 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C19H24N2O3 [M]+ 328.1787, found 328.1788.
6-3. 7- Hexyl -1- pivaloyl -2,3- dihydropyrrolo[3,4-g]indole -6,8( 1H,7H )-dione (5c)의 생성 및 구조 분석
[화학식 5c]
Figure pat00015
22.0 mg (32%); yellow solid; mp = 137.7-139.7 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.67-1.59 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.33-1.27 (m, 4H), 0.87 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 178.9, 168.6, 166.4, 141.4, 140.9, 132.3, 129.1, 119.6, 119.2, 51.1, 40.4, 38.3, 30.7, 29.3, 28.4, 28.3, 22.5, 14.2; IR (KBr) υ 2958, 2930, 2870, 2359, 2341, 1762, 1709, 1684, 1460, 1436, 1401, 1363, 1301, 1149, 1059, 994, 902, 841, 749 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C20H27N2O3 [M+H]+ 343.2016, found 343.2019.
6-4. 7- Octyl -1- pivaloyl -2,3- dihydropyrrolo[3,4-g]indole -6,8( 1H,7H )-dione (5d)의 생성 및 구조분석
[화학식 5d]
Figure pat00016
34.7 mg (45%); yellow solid; mp = 112.3-113.7 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 1.64-1.59 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.29-1.24 (m, 10H), 0.85 (t, J = 6.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 178.9, 168.6, 166.4, 141.1, 140.9, 132.3, 129.1, 119.6, 119.2, 51.1, 40.4, 38.3, 32.0, 30.7, 29.4 (two carbon overlap), 28.8, 28.4, 27.2, 22.8, 14.3; IR (KBr) υ 2954, 2924, 2855, 2360, 2341, 1763, 1710, 1685, 1614, 1461, 1437, 1401, 1364, 1300, 1222, 1149, 1037, 905, 748 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C23H33N2O3 [M+H]+ 385.2486, found 385.2489.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (8)

  1. 화학식 1로 표시되는 피롤로인돌리디온 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]
    Figure pat00017

    상기 화학식 1에 있어서,
    상기 R1 은 C1-C10 알킬일 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 피롤로인돌리디온 유도체는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 피롤로인돌리디온 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적 허용 가능한 염:
    7-에틸-1-피발로일-2,3-디하이드로피롤로[3,4-지]인돌-6,8(1H,7H)-다이온(5a); 7-부틸-1-피발로일-2,3-디하이드로피롤로[3,4-지]인돌-6,8(1H,7H)-다이온 (5b); 7-헥실-1-피발로일-2,3-디하이드로피롤로[3,4-지]인돌-6,8,(1H,7H)-다이온 (5c); 및 7-옥틸-1-피발로일-2,3-디하이드로피롤로[3,4-지]인돌-6,8,(1H,7H)-다이온 (5d).
  3. 로듐 촉매 존재 하에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 하기 화학식 3으로 표시되는 이소시아네이트와 100℃ 내지 200℃의 온도에서 반응시키는 단계를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 피롤로인돌리디온 유도체의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure pat00018

    [화학식 2]
    Figure pat00019

    [화학식 3]
    Figure pat00020

    상기 화학식들 중 어느 하나의 화학식에 있어서,
    상기 R1 은 C1-C10 알킬일 수 있다.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 로듐 촉매는 C1-C5 알킬로 치환되거나, 또는 비치환된 사이클로펜타다이엔일(cyclopentadienyl) 로듐 (Ⅲ) 복합체 촉매인 것을 특징으로 하는, 피롤로인돌리디온 유도체의 제조방법.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 로듐 촉매는 펜타메틸사이클로펜타다이엔일로듐(Ⅲ) 클로라이드 이량체 (Pentamethylcyclopentadienylrhodium(Ⅲ) chloride dimer; [RhCp*Cl2]2) 촉매인 것을 특징으로 하는 피롤로인돌리디온 유도체의 제조방법.
  6. 제 3항에 있어서,
    상기 반응은 첨가제를 더 포함하여 수행되는 것을 특징으로 하는, 피롤로인돌리디온 유도체의 제조방법.
  7. 제 6항에 있어서,
    상기 첨가제는 실버트리플루오로메틸설포닐이미드(silver tri(fluoromethylsulfonyl)imide, AgNTf2), 구리아세트산(Copper(Ⅱ) acetate; Cu(OAc)2), 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는, 피롤로인돌리디온 유도체의 제조방법.
  8. 제 3항에 있어서,
    상기 제조방법은 다이클로로에테인(Dichloroethene; DCE), 또는 톨루엔(toluene) 용매에서 이루어지는 것을 특징으로 하는 피롤로인돌리디온 유도체의 제조방법.
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