KR101938354B1 - 3-(알케닐)인돌리진 화합물 및 이의 제조방법 - Google Patents

3-(알케닐)인돌리진 화합물 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 3-(알케닐)인돌리진 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 피리도트리아졸 화합물 및 1,3-디엔 화합물로부터 3-(알케닐)인돌리진 화합물을 원-팟으로 제조하는 방법 및 신규 3-(알케닐)인돌리진 화합물에 관한 것이다.

Description

3-(알케닐)인돌리진 화합물 및 이의 제조방법{3-(ALKENYL)INDOLIZINE COMPOUNDS AND ITS PREPARATION METHOD}
본 발명은 3-(알케닐)인돌리진 화합물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
질소를 포함하는 헤테로고리 화합물은 높은 생리활성 및 약리활성을 나타내며 전자재료 분야에서 호스트 물질로 많이 사용되며 천연물에 다양하게 존재하고 있어 생물학적 활성 연구 및 의약품 뿐만 아니라 전자재료 이용에 있어 매우 중요하다.
특히 고리 접합부에 질소를 함유하는 인돌리진(indolizine) 유도체는 다수의 천연물, 의약 및 바이오활성 화합물의 핵심 구조로서 발견되었기 때문에, 인돌리진의 구성 및 기능화에 대한 연구가 활발히 진행되고 있다.
이러한 인돌리진 유도체의 합성법은 치치바빈　반응(Tschitschibabin reaction), Scholtz 반응, 알케닐디아조아세테이트와 피리딘의 고리화, 전자-결핍 알킨 또는 알켄과 피리디늄 및 관련 헤테로방향족 일라이드의 쌍극자 고리첨가 반응, 알키닐피리딘 유도체의 전이금속-촉매화 고리이성질화 및 C-H 활성화 반응을 포함한다.
또한, 최근 인돌리진 유도체의 합성을 위해 피리도트리아졸을 이용한 전이금속-촉매화 트랜스애뉼레이션(transannulation) 반응이 보고되었으며, 이는 Rh2(S-DOSP)4의 존재 하 피리도트리아졸과 말단 알킨으로부터 생성된 3-(2-피리딜)-사이클로프로펜의 Rh- 또는 Cu-촉매화 재배열(a, b, 및 c), 피리도트리아졸과 말단 알킨의 Rh- 또는 Cu-촉매화 트랜스애뉼레이션 반응(d 및 e) 또는 피리도트리아졸과 말단 알킨의 Cu-촉매화 분자내 트랜스애뉼레이션 반응(f)을 수반한다.
Figure 112017117424618-pat00001
그러나 기존의 인돌리진 합성법의 경우 여러단계를 거처 합성해야하며, 기질의 제한이 있다. 또한 반응시간이 길며 고온의 반응이 대부분이다. 따라서, 온화한 분위기에서의 다양한 인돌리진의 합성법의 개발은 매우 중요하다.
N-헤테로고리 화합물의 합성에 대한 현재의 접근법 중, 동일한 반응물로부터 시작되는 유사한 골격을 갖는 기능화된 N-헤테로사이클의 제조는 선도 화합물을 면밀히 조사하고 개발하기 위한 라이브러리를 효율적으로 확립하는 능력을 포함하는 많은 이점을 갖는다.
합성 화학에서의 중요성 때문에 인돌리진 코어 상에 관능기 변형을 가능하게하는 인돌리진 유도체의 합성을 위한 또 다른 방법은 구조 및 생물 활성 평가에 매우 바람직하다. 그러나, PI3K(phosphoinositide 3-kinase) 저해제를 구축하기 위한 중요 골격인 3-(알케닐)-인돌리진 유도체는 거의 보고된 바 없다.
이에 본 발명자들은 이용하기 쉽고 효과적인 합성법을 개발하고자 피리도트리아졸 화합물 및 1,3-디엔 화합물을 이용하여 거의 보고되지 않은 인돌리진의 3번 위치에 올레핀이 도입된 3-(알케닐)-인돌리진 유도체의 합성법을 개발하고자 하였다.
KR 10-1125531 B1　 Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 4757.
Org. Lett. 2007, 9, 4463. Angew. Chem., Int. Ed. 2007, 46, 4757. Chem. Sci. 2015, 6, 1928. Angew. Chem., Int. Ed. 2012, 51, 862. Chem. Commun. 2015, 51, 17166.
본 발명은 약리 활성 및 생리 활성을 갖는 신규한 3-(알케닐)인돌리진 화합물을 제공하는데 목적이 있다.
또한 본 발명은 피리도트리아졸 화합물 및 1,3-디엔 화합물을 로듐 촉매 하 [2+1]-사이클로프로판화(Cyclopropanation), 팔라듐 촉매 하 고리 확장(Ring Expansion) 및 산화 반응시켜 3-(알케닐)인돌리진 화합물을 원-팟으로 제조하는 방법을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
또한 본 발명은 로듐 촉매 하에서 피리도트리아졸 화합물 및 1,3-디엔 화합물을 [2+1]-사이클로프로판화시켜 사이클로프로판-1-카복실레이트 화합물을 제조한 후 팔라듐 촉매 하 고리 확장 및 산화 반응시켜 3-(알케닐)인돌리진 화합물을 제조하는 방법을 제공하는데 또 다른 목적이 있다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 3-(알케닐)인돌리진 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017117424618-pat00002
상기 화학식 1에서,
R1은 수소 또는 할로겐이고;
R2는 (C1-C10)알킬 또는 할로(C1-C10)알킬이고;
R3은 수소, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬이고;
R4는 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, 할로(C1-C10)알킬카보닐, 할로(C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴카보닐 또는 (C6-C20)아릴옥시카보닐이고, 상기 R4의 아릴은 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴, (C6-C12)아릴옥시, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬옥시, 할로겐, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, 할로(C1-C10)알킬카보닐, 할로(C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴카보닐, (C6-C20)아릴옥시카보닐, 할로(C1-C10)알킬, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 3-(알케닐)인돌리진 화합물의 제조방법으로서, 하기 화학식 2로 표시되는 피리도트리아졸 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 1,3-디엔 화합물을 로듐 촉매 하 [2+1]-사이클로프로판화(Cyclopropanation), 팔라듐 촉매 하 고리 확장(Ring Expansion) 및 산화 반응시켜 원-팟으로 상기 화학식 1의 3-(알케닐)인돌리진 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 2]
Figure 112017117424618-pat00003
[화학식 3]
Figure 112017117424618-pat00004
상기 화학식 2 및 3에서, R1 내지 R4는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다.
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 3-(알케닐)인돌리진 화합물의 다른 제조방법으로서, 로듐 촉매 하에서 하기 화학식 2로 표시되는 피리도트리아졸 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 1,3-디엔 화합물을 [2+1]-사이클로프로판화시켜 화학식 4로 표시되는 사이클로프로판-1-카복실레이트 화합물을 제조하는 단계; 및 팔라듐 촉매 하에서 화학식 4로 표시되는 사이클로프로판-1-카복실레이트 화합물을 고리 확장시킨 후 산화 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 3-(알케닐)인돌리진 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1의 3-(알케닐)인돌리진 화합물의 제조방법을 제공한다:
[화학식 2]
Figure 112017117424618-pat00005
[화학식 3]
Figure 112017117424618-pat00006
[화학식 4]
Figure 112017117424618-pat00007
상기 화학식 2 내지 4에서, R1 내지 R4는 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다.
본 발명에 따른 3-(알케닐)인돌리진 화합물은 생리 활성 및 약리활성을 나타내 천연물이나 카이랄 보조제, 비대칭 합성에 사용되는 리간드, 항균제, 키나아제 억제제, H1-수용체 길항제, 항암제 등의 의약 또는 농약 등의 분야에서 중요 원료물질 또는 중간체로서 유용하게 이용될 수 있고, 또한, 염료 및 색소로 이용되어 전자재료의 호스트 물질로서 사용될 수 있다.
또한 본 발명에 따른 3-(알케닐)인돌리진 화합물의 제조방법은 피리도트리아졸 화합물과 1,3-디엔 화합물을 로듐 촉매 하 [2+1]-사이클로프로판화, 팔라듐 촉매 하 고리 확장 및 산화 반응시켜 원-팟으로 온화한 조건에서 3번 위치에 올레핀이 도입된 3-(알케닐)인돌리진 화합물을 고수율로 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
이때, 사용되는 기술 용어 및 과학 용어에 있어서 다른 정의가 없다면, 이 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 통상적으로 이해하고 있는 의미를 가진다. 또한, 종래와 동일한 기술적 구성 및 작용에 대한 반복되는 설명은 생략하기로 한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 3-(알케닐)인돌리진 화합물을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112017117424618-pat00008
상기 화학식 1에서,
R1은 수소 또는 할로겐이고;
R2는 (C1-C10)알킬 또는 할로(C1-C10)알킬이고;
R3은 수소, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬이고;
R4는 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, 할로(C1-C10)알킬카보닐, 할로(C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴카보닐 또는 (C6-C20)아릴옥시카보닐이고, 상기 R4의 아릴은 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴, (C6-C12)아릴옥시, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬옥시, 할로겐, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, 할로(C1-C10)알킬카보닐, 할로(C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴카보닐, (C6-C20)아릴옥시카보닐, 할로(C1-C10)알킬, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.
본 발명의 용어 “알킬”은 탄소 및 수소 원자만으로 구성된 1가의 직쇄 또는 분쇄 포화 탄화수소 라디칼을 의미하는 것으로, 이러한 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 기재된 “아릴”은 하나의 수소 제거에 의해서 방향족 탄화수소로부터 유도된 유기 라디칼로, 각 고리에 적절하게는 4 내지 7개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리원자를 포함하는 단일 또는 융합고리계를 포함하며, 다수개의 아릴이 단일결합으로 연결되어 있는 형태까지 포함한다. 구체적인 예로서는 페닐, 나프틸, 비페닐, 안트릴, 플루오레닐, 인데닐(indenyl) 등을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명에 기재된 “할로” 또는 “할로겐”은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 의미한다.
본 발명에 기재된 “할로알킬”은 알킬에 존재하는 하나이상의 수소가 할로겐으로 치환된 것을 의미하다.
본 발명에 기재된 “알콕시”는 -O-알킬 라디칼을 의미하는 것으로, 여기서 ‘알킬’은 상기 정의한 바와 같다. 이러한 알콕시 라디칼의 예는 메톡시, 에톡시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, t-부톡시 등을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 R1은 수소 또는 할로겐이고; R2는 (C1-C7)알킬 또는 할로(C1-C7)알킬이고; R3은 수소, (C1-C7)알킬 또는 할로(C1-C7)알킬이고; R4는 (C1-C7)알킬, 할로(C1-C7)알킬, (C6-C20)아릴 또는 (C1-C7)알콕시카보닐이고, 상기 R4의 아릴은 (C1-C7)알킬, (C1-C7)알콕시, (C6-C20)아릴, 할로겐, (C1-C7)알콕시카보닐, 할로(C1-C7)알킬, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 R1은 수소, 클로로 또는 브로모이고; R2는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 퍼플루오로에틸, 퍼플루오로프로필 또는 퍼플루오로부틸이고; R3은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 퍼플루오로에틸, 퍼플루오로프로필 또는 퍼플루오로부틸이고; R4는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 퍼플루오로에틸, 퍼플루오로프로필, 퍼플루오로부틸, 페닐, 바이페닐, 나프틸, 안트릴, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐 또는 부톡시카보닐이고, 상기 R4의 페닐, 바이페닐, 나프틸 또는 안트릴은 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 페닐, 나프틸, 클로로, 브로모, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 트리플루오로메틸, 트리플루오로에틸, 트리플루오로프로필, 퍼플루오로에틸, 퍼플루오로프로필, 퍼플루오로부틸, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 일 실시예에 있어서, 상기 3-(알케닐)인돌리진 화합물은 보다 구체적으로 하기의 화합물들로부터 선택될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
Figure 112017117424618-pat00009
Figure 112017117424618-pat00010
Figure 112017117424618-pat00011
Figure 112017117424618-pat00012
Figure 112017117424618-pat00013
이하, 본 발명에 따른 3-(알케닐)인돌리진 화합물의 제조방법에 대하여 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 2의 피리도트리아졸 화합물 및 화학식 3의 1,3-디엔 화합물을 로듐 촉매 하 [2+1]-사이클로프로판화(Cyclopropanation), 팔라듐 촉매 하 고리 확장(Ring Expansion) 및 산화 반응시켜 하기 화학식 1의 3-(알케닐)인돌리진 화합물을 원-팟으로 제조하는 방법을 제공한다:
[화학식 1]
Figure 112017117424618-pat00014
[화학식 2]
Figure 112017117424618-pat00015
[화학식 3]
Figure 112017117424618-pat00016
상기 화학식 1 내지 3에서,
R1은 수소 또는 할로겐이고;
R2는 (C1-C10)알킬 또는 할로(C1-C10)알킬이고;
R3은 수소, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬이고;
R4는 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, 할로(C1-C10)알킬카보닐, 할로(C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴카보닐 또는 (C6-C20)아릴옥시카보닐이고, 상기 R4의 아릴은 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴, (C6-C12)아릴옥시, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬옥시, 할로겐, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, 할로(C1-C10)알킬카보닐, 할로(C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴카보닐, (C6-C20)아릴옥시카보닐, 할로(C1-C10)알킬, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.
본 발명에 따른 상기 화학식 1의 3-(알케닐)인돌리진 화합물의 제조방법은 화학식 2의 피리도트리아졸 화합물과 화학식 3의 1,3-디엔 화합물을 로듐 촉매 하 [2+1]-사이클로프로판화, 팔라듐 촉매 하 고리 확장 및 산화 반응시켜 원-팟으로 온화한 조건에서 화학식 1의 3-(알케닐)인돌리진 화합물을 고수율로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 일 실시예에 있어서, 상기 화학식 1의 3-(알케닐)인돌리진 화합물은 하기 반응식 1에 도시한 바와 같이, 화학식 2의 피리도트리아졸 화합물과 화학식 3의 1,3-디엔 화합물로부터 일련의 반응, 즉 로듐 촉매 하 [2+1]-사이클로프로판화, 팔라듐 촉매 하 고리 확장 및 산화 반응을 통해 원-팟으로 제조되거나, 각 반응에서 생성된 중간체를 분리하여 2단계 또는 3단계로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 일 실시예에 있어서, 로듐 촉매 하에서 화학식 2의 피리도트리아졸 화합물 및 화학식 3의 1,3-디엔 화합물을 [2+1]-사이클로프로판화시켜 화학식 4의 사이클로프로판-1-카복실레이트 화합물을 제조하는 단계; 및 팔라듐 촉매 하에서 화학식 4의 사이클로프로판-1-카복실레이트 화합물을 고리 확장시킨 후 연이어 산화 반응시켜 화학식 1의 3-(알케닐)인돌리진 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 화학식 1의 3-(알케닐)인돌리진 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 일 실시예에 있어서, 로듐 촉매 하에서 화학식 2의 피리도트리아졸 화합물 및 화학식 3의 1,3-디엔 화합물을 [2+1]-사이클로프로판화시켜 화학식 4의 사이클로프로판-1-카복실레이트 화합물을 제조하는 단계; 팔라듐 촉매 하에서 화학식 4의 사이클로프로판-1-카복실레이트 화합물을 고리 확장시켜 화학식 5의 3-(알케닐)디하이드로인돌리진 화합물을 제조하는 단계; 및 화학식 5의 3-(알케닐)디하이드로인돌리진 화합물을 산화 반응시켜 화학식 1의 3-(알케닐)인돌리진 화합물을 제조하는 단계를 포함하여 화학식 1의 3-(알케닐)인돌리진 화합물을 제조할 수 있다.
[반응식 1]
Figure 112017117424618-pat00017
상기 반응식 1에서, R1 내지 R5은 상기 화학식 1에서의 정의와 동일하다.
즉, 상기 화학식 2의 피리도트리아졸 화합물과 화학식 3의 1,3-디엔 화합물로부터 일련의 반응, 즉 로듐 촉매 하 [2+1]-사이클로프로판화, 팔라듐 촉매 하 고리 확장 및 산화 반응을 통해 원-팟으로 화학식 1의 3-(알케닐)인돌리진을 제조하는 경우 상기 화학식 2의 피리도트리아졸 화합물과 화학식 3의 1,3-디엔 화합물을 [2+1]-사이클로프로판화시킨 후 남아있는 로듐 촉매는 팔라듐 촉매를 이용한 고리 확장 반응에 거의 영향을 미치지 못하며, 산화제에 의한 화학식 5의 3-(알케닐)디하이드로인돌리진의 산화 반응은 잔존하는 로듐 촉매 및 팔라듐 촉매에 의해 영향을 받지 않는다.
본 발명에 따른 일 실시예에 있어서, 상기 화학식 3의 1,3-디엔 화합물은 상기 화학식 2의 피리도트리아졸 화합물에 대해 1 내지 5 당량 범위, 보다 바람직하게는 1 내지 3 당량 범위로 사용할 수 있으며, 상기 범위 내에서 화학식 3의 1,3-디엔 화합물을 사용할 경우 목적 화합물의 수율 및 경제성을 더욱 향상시킬 수 있어 보다 바람직하다.
본 발명에 따른 일 실시예에 있어서, 상기 로듐 촉매는 Rh2(oct)4 (oct=octanoate, Rhodium(II) octanoate), Rh2(OPiv)4 (Piv=pivaloyl,　Rhodium(II)　pivalate), Rh2(OAc)4 (Rhodium(II) acetate), Rh2(pfb)4 (pfb=perfluorobutyrateRhodium(II) perfluorobutyrate), Rh2(esp)2 (bis[rhodium(α,α,α',α'-tetramethyl-1,3-benzenedipropionic acid)]), Rh2(TFA)4 (Rhodium(II) trifluoroacetate), Rh2(TPA)4 (rhodium(II) triphenylacetate), Rh2(R-PTAD)4 (Tetrakis-[(R)-(-)-(1-adamantyl)-(N-phthalimido)acetato]dirhodium(II)), Rh2(S-PTAD)4 (Tetrakis-[(S)-(-)-(1-adamantyl)-(N-phthalimido)acetato]dirhodium(II)), Rh2(R-BTPCP)4 (Tetrakis[(R)-(-)-[(1R)-1-(4-bromophenyl)-2,2-diphenylcyclopropanecarboxylato] dirhodium(II)), Rh2(S-BTPCP)4 (Tetrakis[(S)-(+)-[(1S)-1-(4-bromophenyl)-2,2-diphenylcyclopropanecarboxylato]dirhodium(II)), Rh2(R-DOSP)4 (Tetrakis[(R)-(+)-N-(p-dodecylphenylsulfonyl)prolinato]-dirhodium(II)), Rh2(S-DOSP)4 (tetrakis[(S)-(-)-N-(p-dodecylphenylsulfonyl)-prolinato]dirhodium(II)) 및 Rh2(S-PTAD)4 (Tetrakis[(S)-(+)-(1-adamantyl)-(N-phthalimido)acetato]dirhodium(II))로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물일 수 있으며, 그 중에서 Rh2(oct)4 또는 Rh2(OPiv)4를 선택하는 것이 [1+2]사이클로프로판화를 더욱 촉진시킬 수 있어 보다 바람직하다.
본 발명의 일실시예에 따른 로듐 촉매의 양은 상기 화학식 2의 피리도트리아졸 화합물에 대해 0.5 내지 20 mol %, 보다 바람직하게는 1.0 내지 5.0 mol %로, 상기 범위 내에서 로듐 촉매를 사용할 경우 [2+1]사이클로프로판화를 더욱 촉진시킬 수 있어 보다 바람직하다.
본 발명에 따른 일 실시예에 있어서, 상기 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4 [Tetrakis(triphenylphosphine)palladium(0)], PdCl2 [Palladium(II) chloride], PdBr2 [Palladium(II) bromide], Pd(OAc)2 [Palladium(II) acetate], Pd(dba)2 [Bis(dibenzylideneacetone)palladium(0)], Pd2(dba)3 [Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)], Pd2dba3ㆍCHCl3 [Tris(dibenzylideneacetone)dipalladium(0)-chloroform adduct], Pd(TFA)2 [Palladium(II) trifluoroacetate], PdCl2(MeCN)2 [Bis(acetonitrile)dichloropalladium(II)], PdCl2(PPh3)2, Pd(dppf)Cl2 [1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium(II)] 및 [PdCl(C3H5)]2 [Allylpalladium(II) chloride dimer]로 이루어진 군에서 선택되는 하나 또는 둘 이상의 혼합물일 수 있으며, 그 중에서 Pd(PPh3)4를 선택하는 것이 고리 확장 반응을 더욱 촉진시킬 수 있어 보다 바람직하다.
본 발명의 일 실시예에 따른 팔라듐 촉매의 양은 상기 화학식 2의 피리도트리아졸 화합물 또는 화학식 4의 사이클로프로판-1-카복실레이트 화합물에 대해 1 내지 10 mol %, 보다 바람직하게는 2 내지 5 mol %로, 상기 범위 내에서 팔라듐 촉매를 사용할 경우 고리 확장 반응을 더욱 촉진시킬 수 있어 보다 바람직하다.
본 발명에 따른 일 실시예에 있어서, 상기 산화 반응은 MnO2 (Manganese(IV) oxide), AgO (silver(I) oxide), Ag2O (sliver(II) oxide), AgOAc (silver acetate), Ag2CO3 (silver(II) carbonate), AgSbF6 (Silver hexafluoroantimonate(V)), AgOTf (silver triflate), Cu(OAc)2ㆍH2O (Copper (II) Acetate Monohydrate), CuCl (copper(I) chloride), CuO (copper(II) oxide), Cu2O (copper(I) oxide), CuOAc (copper(I) acetate), Cu(OAc)2 (copper(II) acetate), Cu(OTf)2 (copper triflate), Na2S2O8 (sodium persulfate), K2S2O8 (Potassium persulfate), (NH4)2S2O8 (ammonium persulfate), 산소, 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리딘일록시 (2,2,6,6-tetramethyl-1-piperidinyloxy(free radical), TEMPO), NaOAc (Sodium acetate), 벤조퀴논 (p-benzoquinone), N-아이오도숙신이미드 (NIS), N-클로로숙신이미드 (N-클로로succinimide, NCS), N-브로모숙신이미드 (NBS), FeCl3 (Iron(III) chloride), Mn(OAc)3ㆍ2H2O (manganese(III) acetate dehydrate), V2O5 (Vanadium(V) oxide), PhI(OAc)2 (iodosobenzene diacetate), PhI(TFA)2 (bis(trifluoroacetoxy)iodobenzene), IOAc (Acetyl hypoiodite) 및 오존으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 산화제 존재 하에서 수행될 수 있으며, 그 중에서 MnO2를 선택하는 것이 경제성, 반응성 및 수율 측면에서 가장 바람직하다.
본 발명의 일 실시예에 따른 산화제의 양은 상기 화학식 2의 피리도트리아졸 화합물 또는 화학식 4의 사이클로프로판-1-카복실레이트 화합물에 대해 1 내지 10 당량, 보다 바람직하게는 3 내지 7 당량으로, 상기 범위 내에서 산화제를 사용할 경우 반응성 및 수율 측면에서 보다 바람직하다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 반응은 통상의 유기 용매 하에서 이루어질 수 있으며, 상기 반응물질을 용해할 수 있는 것이라면 유기 용매에 제한을 둘 필요는 없다. 구체적으로는 디클로로메탄(DCM), 디클로로에탄(DCE), 1,4-다이옥산, 테트라하이드로퓨란(THF), 아세토나이트릴(MeCN), 톨루엔, 디메틸포름아마이드(DMF), 나이트로메탄 및 클로로포름으로 이루어진 군에서 선택하여 하나 또는 둘 이상을 사용할 수 있으며, 반응물의 용해성 및 제거의 용이성을 고려하여 디클로로에탄(DCE), 1,4-다이옥산 또는 테트라하이드로퓨란(THF)을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 화학식 1의 3-(알케닐)인돌리진 화합물을 제조하기 위한 반응 온도는 25 내지 150℃로, 반응시간이 지나치게 길어지거나 부산물이 발생하여 반응 수율의 저하를 방지하고자 로듐 촉매 하 [2+1]-사이클로프로판화는 25 내지 130℃, 팔라듐 촉매 하 고리 확장은 40 내지 60℃, 산화 반응은 70 내지 100℃에서 수행될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 반응시간은 반응물질, 용매의 종류 및 용매의 양에 따라 달라질 수 있으며, TLC 등을 통하여 출발물질인 상기 화학식 2의 피리도트리아졸 화합물이 완전히 소모됨을 확인한 후 반응을 완결시킨다. 반응이 완결되면 감압 하에서 용매를 증류시킨 후, 관 크로마토그래피 등의 통상의 방법을 통하여 목적물을 분리 정제할 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명의 구성을 보다 구체적으로 설명하지만, 하기의 실시예들은 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 여기에 국한된 것은 아니다.
실시예 : 3-(알케닐)인돌리진(3-(alkynyl)-indolizine) 화합물 (1)의 원-팟(one-pot) 제조
Figure 112017117424618-pat00018
글로브 박스에서, 건조된 테스트 튜브에 Rh2(oct)4 (1.0 mol %), 피리도트리아졸 화합물 (2) (0.2 mmol, 1.0 equiv), 디클로로에탄 (2.0 mL) 및 1,3-디엔 화합물 (3) (0.22 mmol, 1.1 equiv)을 넣고, 질소 대기 하 25 ℃에서 1시간동안 교반시킨 후 DCE (1.0 mL)에 Pd(PPh3)4 (4.0 mol %)를 녹여 반응물에 가하고 50℃에서 2시간동안 교반시켰다. 고리 확장 반응(ring expansion reaction)이 완료되면, MnO2 (5.0 equiv)를 가하고 80 ℃에서 1시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고 감압 하에서 농축시킨 다음, 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물인 3-(알케닐)인돌리진 화합물 (1)을 수득하였다.
상기 기재된 방법을 이용하여 다양한 3-(알케닐)인돌리진 화합물 (1)을 제조하였다.
[실시예 1] (E)-에틸 5-클로로-3-스티릴인돌리진-1-카복실레이트 (화합물 1a)의 제조
Figure 112017117424618-pat00019
수율 : 48.9 mg (75 %), 백색 고체, 녹는점 : 78-80 ℃, R f = 0.3 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:5), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (dd, J = 8.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.1 Hz, 8.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 7.1 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.3, 139.4, 137.3, 128.8, 128.7, 128.0, 127.8, 127.6, 126.3, 121.9, 119.9, 118.8, 117.1, 115.2, 105.9, 59.9, 14.6; IR (film) 3079, 3057, 3022, 2978, 2930, 1696, 1536, 1514, 1486, 1428, 1283, 1238, 1191, 1059, 953, 782, 748, 707, 691 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C19H16ClNO2 325.0870; Found 325.0868.
[실시예 2] (E)-메틸 5-클로로-3-스티릴인돌리진-1-카복실레이트 (화합물 1b)의 제조
Figure 112017117424618-pat00020
수율 : 44.9 mg (72 %), 백색 고체, 녹는점 : 97-99 ℃, R f = 0.3 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:5), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (dd, J = 8.9 Hz, 1.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.49-7.47 (m, 3H), 7.37 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.94 (dd, J = 7.1 Hz, 8.9 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 7.1 Hz, 1.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.7, 139.5, 137.3, 129.0, 128.8, 128.1, 127.8, 127.6, 126.4, 122.0, 119.8, 118.8, 117.1, 115.2, 105.5, 51.2; IR (film) 3081, 3054, 3021, 2946, 2896, 1697, 1536, 1486, 1447, 1282, 1239, 1191, 1062, 951, 782, 748, 707, 691 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C18H14ClNO2 311.0713; Found 311.0715.
[실시예 3] (E)-에틸 5-클로로-7-메틸-3-스티릴인돌리진-1-카복실레이트 (화합물 1c)의 제조
수율 : 42.1 mg (62 %), 백색 고체, 녹는점 : 107-109 ℃, R f = 0.3 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:7), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (s, 1H), 7.98 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.36 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.25 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.83 (d, 15.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.5, 140.0, 137.5, 133.2, 128.7, 128.2, 127.4, 127.4, 127.3, 126.3, 119.9, 117.6, 117.4, 116.9, 104.3, 59.7, 20.7; IR (film) 3078, 3057, 3020, 2977, 2914, 2859, 1690, 1537, 1486, 1446, 1423, 1241, 1167, 1133, 1061, 952, 831, 774, 747, 691 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C20H18ClNO2 339.1026; Found 339.1024.
[실시예 4] 에틸 (E)-5-클로로-3-(3-메틸스티릴)인돌리진-1-카복실레이트 (화합물 1d)의 제조
Figure 112017117424618-pat00022
수율 : 42.4 mg (62 %), 노란색 고체, 녹는점: 105-107 ℃, R f = 0.3 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:10), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 8.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.30-7.24(m, 3H), 7.08 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 8.9 Hz, 7.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 6.9 Hz, 1.1 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.4, 139.4, 138.3, 137.3, 129.1, 128.6, 128.4, 128.2, 127.8, 127.1, 123.5, 121.8, 119.7, 118.8, 117.1, 115.1, 105.9, 59.9, 21.5, 14.6; IR (film) 3056, 3023, 2980, 2925, 2866, 1710, 1490, 1448, 1370, 1260, 1175, 1060, 1020, 815, 690 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C20H18ClNO2 339.1026; Found 339.1029.
[실시예 5] (E)-에틸 5-클로로-3-(2-클로로스티릴)인돌리진-1-카복실레이트 (화합물 1e)의 제조
Figure 112017117424618-pat00023
수율 : 44.5 mg (62 %), 백색 고체, 녹는점 : 128-130 ℃, R f = 0.3 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:7), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (dd, J = 8.9 Hz, 1.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.63 (dd, J = 7.7 Hz, 1.5 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 7.9 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.20 (td, J = 7.5 Hz, 1.6 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.1 Hz, 8.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.1 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.3, 139.6, 135.4, 133.2, 129.9, 128.4, 127.8, 127.0, 126.3, 124.5, 122.2, 122.1, 118.9, 117.7, 115.3, 106.1, 60.0, 14.6; IR (film) 3108, 3057, 2978, 2932, 2905, 2853, 1696, 1485, 1440, 1237, 1191, 1060, 952, 782 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C19H15Cl2NO2 359.0480; Found 359.0482.
[실시예 6] (E)-에틸 5-클로로-3-(4-클로로스티릴)인돌리진-1-카복실레이트 (화합물 1f)의 제조
Figure 112017117424618-pat00024
수율 : 50.4 mg (70 %), 백색 고체, 녹는점 : 140-142 ℃, R f = 0.3 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:7), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (dd, J = 8.9 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.39 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.94 (dd, J = 7.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.3, 139.5, 135.9, 133.1, 128.9, 127.71, 127.68, 127.5, 127.3, 122.0, 120.4, 118.9, 117.3, 115.3, 106.0, 59.9, 14.6; IR (film) 3105, 3075, 2976, 2932, 2899, 2853, 1693, 1489, 1428, 1238, 1191, 1059, 782, 508 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C19H15Cl2NO2 359.0480; Found 359.0484.
[실시예 7] (E)-에틸 5-클로로-3-(3,4-디클로로스티릴)인돌리진-1-카복실레이트 (화합물 1g)의 제조
Figure 112017117424618-pat00025
수율 : 52.9 mg (67 %), 백색 고체, 녹는점 : 123-125 ℃, R f = 0.3 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:7), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (dd, J = 8.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 16.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.0 Hz, 1.0 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 7.1 Hz, 8.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.1 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.2, 139.6, 137.5, 132.8, 131.0, 130.6, 127.8, 127.7, 127.2, 125.8, 125.4, 122.2, 121.5, 118.9, 117.6, 115.4, 106.2, 60.0, 14.6; IR (film) 3119, 3082, 2979, 2934, 2904, 2864, 1694, 1485, 1470, 1236, 1192, 1060, 782 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C19H14Cl3NO2 393.0090; Found 393.0092.
[실시예 8] (E)-에틸 5-클로로-7-메틸-3-스티릴인돌리진-1-카복실레이트 (화합물 1h)의 제조
Figure 112017117424618-pat00026
수율 : 59.1 mg (73 %), 백색 고체, 녹는점 : 80-82 ℃, R f = 0.3 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:7), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (dd, 8.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.1 Hz, 8.9 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 7.1 Hz, 1.1 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.2, 139.60, 139.58, 130.3, 130.2, 129.0, 127.8, 127.5, 127.0, 125.0, 123.0, 122.1, 121.2, 118.9, 117.5, 115.3, 106.1, 59.9, 14.6; IR (film) 3112, 3080, 3063, 2978, 2929, 2899, 2868, 1694, 1485, 1238, 1192, 1059, 950, 781 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C19H15BrClNO2 402.9975; Found 402.9977.
[실시예 9] (E)-에틸 5-클로로-3-(4-(에톡시카보닐)스티릴)인돌리진-1-카복실레이트 (화합물 1i)의 제조
Figure 112017117424618-pat00027
수율 : 47.7 mg (60 %), 백색 고체, 녹는점 : 166-168 ℃, R f = 0.3 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:7), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (dd, J = 8.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.96 (dd, J = 7.1 Hz, 8.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 7.1 Hz, 1.1 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.42 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.4, 164.2, 141.8, 139.7, 130.1, 129.1, 127.8, 127.5, 127.2, 126.0, 122.2, 122.1, 118.9, 117.6, 115.5, 106.3, 60.9, 60.0, 14.6, 14.4; IR (film) 3118, 3087, 2977, 2932, 2902, 1695, 1602, 1487, 1276, 1239, 1192, 1105, 1060, 784 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C22H20ClNO4 397.1081; Found 397.1080.
[실시예 10] (E)-에틸 5-클로로-3-(4-(트리플루오로메틸)스티릴)인돌리진-1-카복실레이트 (화합물 1j)의 제조
Figure 112017117424618-pat00028
수율 : 49.6 mg (63 %), 백색 고체, 녹는점 : 138-140 ℃, R f = 0.3 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:7), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (dd, J = 8.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.8 Hz, 3H), 6.96 (dd, J = 7.1 Hz, 8.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 16.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.2, 140.8, 139.7, 129.1 (q, Jcf = 32.4 Hz), 124.2 (q, Jcf = 271.8 Hz), 127.7, 127.3, 126.7, 126.3, 125.7 (q, Jcf = 3.8 Hz), 122.2, 122.2, 118.9, 117.6, 115.5, 106.2, 60.0, 14.6; 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -62.4; IR (film) 3102, 2980, 2929, 2899, 1696, 1609, 1536, 1509, 1485, 1321, 1239, 1186, 1162, 1119, 1067, 782 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C20H15ClF3NO 393.0743; found: 393.0741.
[실시예 11] (E)-에틸 5-클로로-3-(3-니트로스티릴)인돌리진-1-카복실레이트 (화합물 1k)의 제조
Figure 112017117424618-pat00029
수율 : 43.8 mg (59 %), 백색 고체, 녹는점 : 146-148 ℃, R f = 0.2 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:7), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 8.09 (ddd, J = 8.2 Hz, 2.2 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 7.1 Hz, 8.9 Hz, 1H), 6.89 (d, 16.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.2, 148.8, 139.8, 139.2, 132.0, 129.6, 127.8, 126.9, 125.6, 122.7, 122.4, 121.9, 120.7, 118.9, 117.9, 115.6, 106.3, 60.2, 14.6; IR (film) 3093, 2976, 2929, 2857, 1695, 1528, 1484, 1348, 1239, 1191, 1059, 777, 669 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C19H15ClN2O4 370.0720; Found 370.0721.
[실시예 12] (E)-에틸 5-클로로-3-(2-(나프탈렌-2-일)비닐)인돌리진-1-카복실레이트 (화합물 1l)의 제조
Figure 112017117424618-pat00030
수율 : 43.6 mg (58 %), 백색 고체, 녹는점 : 140-142 ℃, R f = 0.3 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:7), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (dd, J = 8.9 Hz, 1.3 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.85-7.81 (m, 4H), 7.70 (dd, J = 8.7 Hz, 1.4 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.03 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 7.1 Hz, 8.9 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 7.1 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.4, 139.5, 134.9, 133.7, 133.0, 128.9, 128.4, 128.1, 128.0, 127.8, 127.7, 126.4, 126.4, 125.9, 123.4, 121.9, 120.2, 118.9, 117.2, 115.3, 106.0, 59.9, 14.6; IR (film) 3122, 3095, 3053, 2982, 2931, 2904, 2852, 1696, 1536, 1487, 1231, 1191, 1060, 953, 811, 779 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C23H18ClNO2 375.1026; Found 375.1029.
[실시예 13] (E)-에틸 3-(2-([1,1'-비페닐]-4-일)비닐)-5-클로로인돌리진-1-카복실레이트 (화합물 1m)의 제조
Figure 112017117424618-pat00031
수율 : 54.6 mg (68 %), 백색 고체, 녹는점 : 153-155 ℃, R f = 0.3 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:7), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (dd, J = 8.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.63-7.60 (m, 4H), 7.55 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.45 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 6.93 (dd, J = 7.1 Hz, 8.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 7.1 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.4, 140.6, 140.3, 139.5, 136.4, 128.8, 128.2, 128.1, 127.8, 127.4, 127.4, 126.9, 126.8, 121.9, 119.9, 118.8, 117.2, 115.3, 106.0, 59.9; IR (film) 3119, 3088, 3061, 3034, 2977, 2934, 2904, 1698, 1487, 1238, 1191, 1060, 780 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C25H20ClNO2 401.1183; Found 401.1183.
[실시예 14] 에틸 (E)-5-클로로-3-(프로프-1-엔-1-일)인돌리진-1-카복실레이트 (화합물 1n)의 제조
Figure 112017117424618-pat00032
수율 : 31.5 mg (60 %), 노란색 고체, 녹는점 : 98-100 ℃, R f = 0.3 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:10), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (dd, J = 8.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.20 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.9 Hz, 7.1 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 7.1 Hz, 1.1 Hz, 1H), 5.96 (dq, J = 15.2 Hz, 6.7 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.90 (dd, J = 6.7 Hz, 1.7 Hz, 3H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.5, 138.8, 128.2, 127.7, 127.4, 122.8, 121.3, 118.6, 116.9, 114.6, 105.2, 59.7, 18.6, 14.6; IR (film) 3121, 3090, 3058, 3030, 2978, 2934, 2904, 1694, 1486, 1238, 1189, 1063, 781 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C14H14ClNO2 263.0713; Found 263.0715.
[실시예 15] 에틸 (E)-5-클로로-3-(옥트-1-엔-1-일)인돌리진-1-카복실레이트 (화합물 1o)의 제조
Figure 112017117424618-pat00033
수율 : 37.3 mg (75 %), 노란색 오일, R f = 0.3 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:10), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (dd, J = 8.9 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.18 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.9 Hz, 7.1 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 7.1 Hz, 1.1 Hz, 1H), 5.95 (dt, J = 15.1 Hz, 7.1 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.49 (pent, J = 7.1 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.39-1.22 (m, 6H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.5, 138.8, 133.0, 128.4, 127.8, 121.5, 121.3, 118.6, 116.8, 114.6, 105.2, 59.7, 33.0, 31.7, 29.1, 28.9, 22.7, 14.6, 14.1; IR (film) 3120, 3089, 3060, 3035, 2978, 2935, 2904, 1690, 1486, 1237, 1192, 1059, 782 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C19H24ClNO2 333.1496; Found: 333.1493.
[실시예 16] 에틸 (E)-5-클로로-3-(3-에톡시-3-옥소프로프-1-엔-1-일)인돌리진-1-카복실레이트 (화합물 1p)의 제조
Figure 112017117424618-pat00034
수율 : 27.0 mg (42 %), 노란색 오일, R f = 0.3 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:10), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.80 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.05 (dd, J = 8.9 Hz, 7.2 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 15.4 Hz, 1H), 4.38 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.7 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 167.0, 163.8, 140.7, 134.8, 128.4, 125.0, 123.3, 119.8, 118.9, 116.2, 115.5, 107.1, 60.4, 60.1, 14.5, 14.4; IR (film) 3023, 2921, 2859, 1713, 1510, 1443, 1365, 1264, 1174, 1019, 805, 744, 698 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C16H16ClNO4 321.0768; Found 321.0770.
실시예 : 사이클로프로판-1-카복실레이트(Cyclopropane-1-carboxylate) 화합물 (4)의 제조
Figure 112017117424618-pat00035
글로브 박스에서, 건조된 테스트 튜브에 Rh 촉매 (1.0 mol %), 피리도트리아졸 화합물 (2) (0.2 mmol, 1.0 equiv), 디클로로에탄 (2.0 mL) 및 1,3-디엔 화합물 (3) (1.1 equiv, 1.5 equiv, 2.0 equiv 또는 3.0 equiv)을 넣고, 질소 대기 하 25 ℃에서 1시간 교반 또는 130 ℃에서 0.5시간동안 교반시킨 다음, 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고 감압 하에서 농축시켰다. 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물인 사이클로프로판-1-카복실레이트 화합물 (4)을 수득하였다.
상기 기재된 방법을 이용하여 다양한 사이클로프로판-1-카복실레이트 화합물 (4)을 제조하였다.
[실시예 17] (E)-에틸 1-(6-클로로피리딘-2-일)-2-스티릴사이클로프로판카복실레이트 (화합물 4a)의 제조
Figure 112017117424618-pat00036
Rh2(oct)4 (1.0 mol %), 1,3-디엔 화합물 (3) (1.5 equiv), 반응온도 25℃, 반응시간 1시간
수율 : 64.9 mg (99 %), 무색 오일, R f = 0.3 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:5), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23-7.20 (m, 3H), 7.16 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 15.8 Hz, 9.3 Hz, 1H), 4.21-4.07 (m, 2H), 2.79 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 4.9 Hz, 8.9 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 5.0 Hz, 7.0 Hz, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.2, 156.2, 150.3, 138.4, 136.9, 132.3, 128.5, 127.3, 127.2, 125.9, 125.9, 122.8, 61.5, 37.6, 33.0, 21.6, 14.1; IR (film) 3081, 3058, 3025, 2982, 2937, 2905, 2871, 1717, 1583, 1556, 1446, 1400, 1273, 1247, 1186, 1163, 1137, 1073, 961, 754, 693 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C19H18ClNO2 327.1026; Found 327.1027.
[실시예 18] (E)-에틸 1-(6-클로로피리딘-2-일)-2-(4-메틸스티릴)사이클로프로판카복실레이트 (화합물 4b)의 제조
Figure 112017117424618-pat00037
Rh2(oct)4 (1.0 mol %), 1,3-디엔 화합물 (3) (1.1 equiv), 반응온도 25℃, 반응시간 1시간
수율 : 60.1 mg (88 %), 무색 오일, R f = 0.5 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:7), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.05-7.00 (m, 4H), 6.52 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.17 (dd, J = 15.7 Hz, 9.3 Hz, 1H), 4.20-4.07 (m, 2H), 2.78 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 4.9 Hz, 8.9 Hz, 1H), 1.97 (dd, J = 4.9 Hz, 7.1 Hz, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.3, 156.3, 150.2, 138.4, 137.2, 134.1, 132.2, 129.2, 126.1, 126.0, 125.8, 122.8, 61.5, 37.5, 33.1, 21.7, 21.2, 14.1; IR (film) 3118, 3079, 3060, 3021, 2979, 2915, 2860, 1715, 1538, 1487, 1445, 1420, 1240, 1168, 1134, 1060, 953, 830, 775, 744, 690 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C20H20ClNO2 341.1183; Found 341.1185.
[실시예 19] (E)-에틸 1-(6-클로로피리딘-2-일)-2-(4-메톡시스티릴)사이클로프로판카복실레이트 (화합물 4c)의 제조
Figure 112017117424618-pat00038
Rh2(oct)4 (1.0 mol %), 1,3-디엔 화합물 (3) (1.1 equiv), 반응온도 25℃, 반응시간 1시간
수율 : 60.8 mg (85 %), 노란색 오일, R f = 0.2 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:5), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.49 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.09 (dd, J = 15.8 Hz, 9.2 Hz, 1H), 4.19-4.09 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.77 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 2.03 (dd, J = 4.8 Hz, 8.9 Hz, 1H), 1.97 (dd, J = 4.9 Hz, 7.1 Hz, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.3, 159.0, 156.3, 150.2, 138.4, 131.8, 129.8, 127.1, 126.0, 124.9, 122.7, 113.9, 61.4, 55.3, 37.5, 33.2, 21.6, 14.1; IR (film) 3069, 3032, 2983, 2960, 2936, 2907, 2836, 1714, 1607, 1583, 1557, 1511, 1445, 1253, 1175, 1032, 962, 815, 742 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C20H20ClNO3: 357.1132, found: 357.1129.
[실시예 20] (E)-에틸 2-(2-(안트라센-9-일)비닐)-1-(6-클로로피리딘-2-일)사이클로프로판카복실레이트 (화합물 4d)의 제조
Figure 112017117424618-pat00039
Rh2(oct)4 (1.0 mol %), 1,3-디엔 화합물 (3) (1.1 equiv), 반응온도 25℃, 반응시간 1시간
수율 : 53.2 mg (99 %), 무색 오일, R f = 0.4 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:3:9), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (s, 1H), 7.93 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.42-7.33 (m, 5H), 7.28 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 16.0 Hz, 8.7 Hz, 1H), 4.25-4.16 (m, 2H), 3.13 (q, J = 8.5 Hz, 1H), 2.11 (dd, J = 7.2 Hz, 2.5 Hz, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.2, 156.4, 150.5, 138.6, 135.0, 132.1, 131.3, 129.2, 128.5, 128.4, 126.2, 125.7, 125.5, 125.3, 125.0, 122.9, 61.6, 37.7, 33.3, 21.1, 14.1.; IR (film) 3074, 3042, 2912, 2904, 1728, 1623, 1571, 1346, 1214, 1146, 1145, 1041, 932, 844, 792 cm-1; HRMS (EI) m/z calcd. for C27H22ClNO2: 427.1339, found: 427.1342.
[실시예 21] (E)-에틸 1-(6-브로모피리딘-2-일)-2-스티릴사이클로프로판카복실레이트 (화합물 4e)의 제조
Figure 112017117424618-pat00040
Rh2(oct)4 (1.0 mol %), 1,3-디엔 화합물 (3) (1.1 equiv), 반응온도 25℃, 반응시간 1시간
수율 : 57.3 mg (77 %), 무색 오일, R f =0.3 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:7), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 7.6 Hz, 0.8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.17 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.13-7.11 (m, 2H), 6.56 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.23 (dd, J = 15.8 Hz, 9.4 Hz, 1H), 4.21-4.07 (m, 2H), 2.78 (td, J = 13.4 Hz, 7.4 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 4.9 Hz, 8.9 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 4.9 Hz, 7.1 Hz, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.2, 156.7, 140.8, 138.1, 136.9, 132.4, 128.5, 127.3, 127.2, 126.6, 126.3, 125.9, 61.5, 37.6, 33.1, 21.7, 14.1; IR (film) 3081, 3058, 3025, 2982, 2936, 2905, 2871, 1718, 1580, 1551, 1443, 1396, 1368, 1273, 1247, 1186, 1162, 1130, 1103, 961, 911, 734, 693 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C19H18 79BrNO2 371.0521, C19H18 81BrNO2: 373.0500; Found: 371.0522, 373.0503.
[실시예 22] (E)-에틸 1-(피리딘-2-일)-2-스티릴사이클로프로판카복실레이트 (화합물 4f)의 제조
Figure 112017117424618-pat00041
Rh2(OPiv)4 (1.0 mol %), 1,3-디엔 화합물 (3) (2.0 equiv), 반응온도 130℃, 반응시간 0.5시간
수율 : 48.7 mg (83 %), 노란색 오일, R f =0.3 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:5), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 7.62 (td, J = 7.7 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.22-7.11 (m, 4H), 7.07 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 15.8 Hz, 9.4 Hz, 1H), 4.19-4.09 (m, 2H), 2.80 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 4.7 Hz, 8.9 Hz, 1H), 1.96 (dd, J = 4.7 Hz, 6.9 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.8, 155.3, 148.9, 137.1, 135.8, 131.7, 128.4, 127.9, 127.2, 127.1, 125.9, 122.2, 61.3, 37.9, 32.5, 21.4, 14.1; IR (film) 3081, 3057, 3026, 2982, 2937, 2905, 1715, 1589, 1475, 1268, 1244, 1184, 1110, 1020, 995, 961, 751, 694 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C19H19NO2 293.1416; Found 293.1414.
[실시예 23] (E)-에틸 2-(2-클로로스티릴)-1-(피리딘-2-일)사이클로프로판카복실레이트 (화합물 4g)의 제조
Figure 112017117424618-pat00042
Rh2(OPiv)4 (1.0 mol %), 1,3-디엔 화합물 (3) (2.0 equiv), 반응온도 130℃, 반응시간 0.5시간
수율 : 42.0 mg (64 %), 노란색 오일, R f = 0.3 (EtOAc:CH2Cl2:Hexane = 1:1:5), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (dq, J = 4.9 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 11.5 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.36 (dt, J = 7.9 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 7.6 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 4.9 Hz, 7.5 Hz, 1.2 Hz, 1H), 7.10-6.99 (m, 3H), 6.91 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 15.8 Hz, 9.4 Hz, 1H), 4.22-4.08 (m, 2H), 2.86 (td, J = 7.0 Hz, 9.1 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 4.7 Hz, 8.8 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 4.7 Hz, 7.0 Hz, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.7, 155.2, 148.9, 135.9, 135.2, 132.5, 130.8, 129.6, 128.1, 127.9, 127.2, 126.6, 126.4, 122.2, 61.4, 38.1, 32.5, 21.4, 14.1; IR (film) 3080, 3056, 3020, 2980, 2940, 2906, 2871, 1715, 1582, 1553, 1448, 1402, 1270, 1245, 1185, 1162, 1135, 1071, 963, 754, 692 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C19H18ClNO2 327.1026; Found 327.1026
[실시예 24] (E)-에틸 2-(3,4-디클로로스티릴)-1-(피리딘-2-일)사이클로프로판카복실레이트 (화합물 4h)의 제조
Figure 112017117424618-pat00043
Rh2(OPiv)4 (1.0 mol %), 1,3-디엔 화합물 (3) (2.0 equiv), 반응온도 130℃, 반응시간 0.5시간
수율 : 44.9 mg (62 %), 노란색 오일, R f =0.3 (EtOAc:CH2Cl2:Hexane = 1:1:5), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (dq, J = 4.9 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 11.5 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.33 (dt, J = 7.9 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 4.9 Hz, 7.5 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 8.3 Hz, 2.1 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 15.8 Hz, 9.4 Hz, 1H), 4.21-4.08 (m, 2H), 2.78 (td, J = 6.9 Hz, 9.1 Hz, 1H), 2.04 (dd, J = 4.7 Hz, 8.9 Hz, 1H), 1.96 (dd, J = 4.7 Hz, 6.9 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.6, 155.1, 149.0, 137.2, 136.0, 132.5, 130.7, 130.3, 130.1, 129.3, 127.5, 127.0, 125.0, 122.3, 61.4, 38.1, 32.2, 21.5, 14.1; IR (film) 3081, 3054, 2981, 2935, 2905, 2868, 1717, 1589, 1474, 1369, 1258, 1242, 1184, 1026, 961, 813, 748, 668 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C19H17Cl2NO2 361.0636; Found 361.0639.
[실시예 25] (E)-에틸 4-(2-(2-(에톡시카보닐)-2-(피리딘-2-일)사이클로프로필)비닐)벤조에이트 (화합물 4i)의 제조
Figure 112017117424618-pat00044
Rh2(OPiv)4 (1.0 mol %), 1,3-디엔 화합물 (3) (2.0 equiv), 반응온도 130℃, 반응시간 0.5시간
수율 : 57.7 mg (79 %), 노란색 오일, R f = 0.3 (EtOAc:CH2Cl2:Hexane = 1:1:5), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (dq, J = 4.9 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (td, J = 11.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.20 (ddd, J = 7.5 Hz, 4.9 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.58 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 15.8 Hz, 9.6 Hz, 1H), 4.33 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.22-4.08 (m, 2H), 2.81 (td, J = 13.8 Hz, 7.0 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 4.7 Hz, 8.8 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 4.7 Hz, 6.9 Hz, 1H), 1.36 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.6, 166.3, 155.1, 149.0, 141.4, 135.9, 130.81, 130.79, 129.8, 128.9, 127.0, 125.6, 122.3, 61.4, 60.8, 38.2, 32.4, 21.6, 14.3, 14.1; IR (film) 3050, 2980, 2932, 2905, 2871, 2850, 1715, 1606, 1589, 1474, 1367, 1275, 1245, 1179, 1107, 1020, 958, 799, 766 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C22H23NO4 365.1627; Found 365.1629.
[실시예 26] (E)-에틸 1-(피리딘-2-일)-2-(4-(트리플루오로메틸)스티릴)사이클로프로판카복실레이트 (화합물 4j)의 제조
Figure 112017117424618-pat00045
Rh2(OPiv)4 (1.0 mol %), 1,3-디엔 화합물 (3) (2.0 equiv), 반응온도 130℃, 반응시간 0.5시간
수율 : 46.3 mg (64 %), 노란색 오일, R f = 0.3 (EtOAc:CH2Cl2:Hexane = 1:1:5), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (dq, J = 4.9 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (td, J = 11.5 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.34 (dt, J = 7.9 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.19 (ddd, J = 4.9 Hz, 7.5 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.57 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.29 (dd, J = 15.8 Hz, 9.5 Hz, 1H), 4.21-4.08 (m, 2H), 2.82 (td, J = 7.1 Hz, 9.0 Hz, 1H), 2.05 (dd, J = 4.7 Hz, 8.8 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 4.7 Hz, 6.9 Hz, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.6, 155.1, 149.0, 140.5, 135.9, 130.8, 130.3, 128.9 (q, Jcf = 32.3 Hz), 124.2 (q, Jcf = 271.9 Hz), 127.0, 125.9, 125.4 (q, Jcf = 3.8 Hz), 122.3, 61.4, 38.2, 32.3, 21.5, 14.1; 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -62.4; IR (film) 3057, 3015, 2983, 2836, 2907, 1718, 1614, 1590, 1475, 1432, 1325, 1245, 1164, 1120, 1067, 964, 862, 822, 747 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C20H18F3NO2 361.1290; Found 361.1287.
[실시예 27] (E)-에틸 2-(3-니트로스티릴)-1-(피리딘-2-일)사이클로프로판카복실레이트 (화합물 4k)의 제조
Figure 112017117424618-pat00046
Rh2(OPiv)4 (1.0 mol %), 1,3-디엔 화합물 (3) (2.0 equiv), 반응온도 130℃, 반응시간 0.5시간
수율 : 46.7 mg (69 %), 노란색 오일, R f = 0.3 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:2), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.60 (dq, J = 4.9 Hz, 0.9 Hz, 1H), 8.00-7.97 (m, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.65 (td, J = 11.5 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.38-7.34 (m, 3H), 7.22 (ddd, J = 7.5 Hz, 4.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 15.8 Hz, 9.5 Hz, 1H), 4.22-4.09 (m, 2H), 2.83 (td, J = 8.9 Hz, 6.9 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 4.7 Hz, 8.9 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 4.8 Hz, 6.9 Hz, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.5, 155.0, 149.1, 148.5, 138.8, 136.0, 131.7, 131.5, 129.4, 129.3, 126.9, 122.4, 121.7, 120.4, 61.5, 38.2, 32.1, 21.6, 14.1; IR (film) 3084, 3057, 2981, 2929, 2871, 2853, 1717, 1529, 1475, 1350, 1268, 1245, 1184, 1110, 963, 749, 677 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C19H18N2O4 338.1267; Found 338.1268.
[실시예 28] (E)-에틸 2-(4-시아노스티릴)-1-(피리딘-2-일)사이클로프로판카복실레이트 (화합물 4l)의 제조
Figure 112017117424618-pat00047
Rh2(OPiv)4 (1.0 mol %), 1,3-디엔 화합물 (3) (2.0 equiv), 반응온도 130℃, 반응시간 0.5시간
수율 : 32.5 mg (51 %), 노란색 오일, R f = 0.3 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:2), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.59 (dq, J = 4.9 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.64 (td, J = 11.5 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 7.5 Hz, 4.9 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.55 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.32 (dd, J = 15.8 Hz, 9.6 Hz, 1H), 4.22-4.08 (m, 2H), 2.81 (td, J = 13.6 Hz, 7.0 Hz, 1H), 2.06 (dd, J = 4.7 Hz, 8.8 Hz, 1H), 1.99 (dd, J = 4.8 Hz, 6.8 Hz, 1H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.5, 155.0, 149.0, 141.4, 136.0, 132.31, 132.30, 130.0, 126.9, 126.2, 122.3, 118.9, 110.3, 61.5, 38.3, 32.2, 21.6, 14.1; IR (film) 3084, 3050, 2981, 2929, 2878, 2857, 2225, 1716, 1603, 1474, 1432, 1369, 1269, 1246, 1184, 1110, 994, 964, 750 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C20H18N2O2 318.1368; Found 318.1370.
[실시예 29] (E)-에틸 2-(2-(나프탈렌-2-일)비닐)-1-(피리딘-2-일)사이클로프로판카복실레이트 (화합물 4m)의 제조
Figure 112017117424618-pat00048
Rh2(OPiv)4 (1.0 mol %), 1,3-디엔 화합물 (3) (2.0 equiv), 반응온도 130℃, 반응시간 0.5시간
수율 : 30.2 mg (44 %), 노란색 오일, R f = 0.3 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:2), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (dq, J = 4.9 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.60 (td, J = 11.5 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.43-7.34 (m, 3H), 7.21-7.16 (m, 2H), 6.70 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 15.8 Hz, 9.4 Hz, 1H), 4.22-4.08 (m, 2H), 2.86 (td, J = 7.1 Hz, 9.0 Hz, 1H), 2.07 (dd, J = 4.7 Hz, 7.0 Hz, 1H), 2.01 (dd, J = 4.7 Hz, 7.0 Hz, 1H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.8, 155.3, 148.9, 135.9, 134.5, 133.5, 132.7, 131.9, 128.3, 128., 127.9, 127.6, 127.2, 126.2, 125.7, 125.5, 123.2, 122.2, 61.4, 38.1, 32.7, 21.5, 14.1; IR (film) 3054, 2980, 2932, 2905, 1715, 1589, 1475, 1432, 1367, 1266, 1244, 1186, 1109, 994, 959, 813, 746 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C23H21NO2 343.1572; Found 343.1574.
[실시예 30] 에틸 (E)-2-(2-(안트라센-9-일)비닐)-1-(피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복실레이트 (화합물 4n)의 제조
Figure 112017117424618-pat00049
Rh2(OPiv)4 (1.0 mol %), 1,3-디엔 화합물 (3) (3.0 equiv), 반응온도 130℃, 반응시간 0.5시간
수율 : 42.8 mg (50 %), 노란색 고체, 녹는점: 86-88 ℃, R f = 0.3 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:3:9), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.27 (s, 1H), 7.94 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.59 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 5H), 7.29 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.19 (dd, J = 16.0 Hz, 8.7 Hz, 1H), 4.29-4.14 (m, 2H), 3.14 (q, J = 8.2 Hz, 1H), 2.14-2.09 (m, 2H), 1.24 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 172.9, 155.5, 149.1, 136.0, 135.7, 132.3, 131.3, 129.3, 128.5, 127.8, 127.0, 126.1, 125.9, 125.1, 125.0, 122.3, 61.5, 38.0, 33.0, 21.0, 14.2; IR (film) 3055, 2981, 2930, 2904, 1714, 1590, 1476, 1430, 1370, 1265, 1245, 1186, 1110, 995, 960, 813, 746 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C27H23NO2 393.1729; Found 393.1726.
[실시예 31] 에틸 (E)-2-(프로프-1-엔-1일)-1-(피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복실레이트 (화합물 4o)의 제조
Figure 112017117424618-pat00050
Rh2(OPiv)4 (1.0 mol %), 1,3-디엔 화합물 (3) (3.0 equiv), 반응온도 130℃, 반응시간 0.5시간
수율 : 23.1 mg (50%), 무색 오일, R f = 0.3 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:2:3), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.56 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.63 (td, J = 7.7 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.17 (ddd, J = 7.2 Hz, 5.2 Hz, 0.6 Hz, 1H), 5.66-5.57 (m, 1H), 4.46 (ddd, J = 15.2 Hz, 9.1 Hz, 1.6 Hz, 1H), 4.18-4.03 (m, 2H), 2.59 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 1.88 (dd, J = 9.0 Hz, 4.5 Hz, 1H), 1.76 (dd, J = 7.0 Hz, 4.6 Hz, 1H), 1.51 (dd, J = 6.5 Hz, 1.5 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.1, 155.6, 148.8, 135.6, 128.3, 127.7, 127.1, 121.9, 61.1, 37.1, 31.9, 20.8, 17.9, 14.1; IR (film) 3054, 2979, 2921, 2869, 2827, 1710, 1595, 1569, 1471, 1376, 1348, 1163, 1089, 997, 814, 751, 702, 670 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C14H17NO2 231.1259; Found 231.1257.
[실시예 32] 에틸 (E)-2-(옥트-1-엔-1-일)-1-(피리딘-2-일)사이클로프로판-1-카복실레이트 (화합물 4p)의 제조
Figure 112017117424618-pat00051
Rh2(OPiv)4 (1.0 mol %), 1,3-디엔 화합물 (3) (3.0 equiv), 반응온도 130℃, 반응시간 0.5시간
수율 : 36.2 mg (60 %), 노란색 오일, R f = 0.3 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:2:3), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (dq, J = 4.9 Hz, 0.9 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 7.7 Hz, 1.8 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 7.4 Hz, 4.9 Hz, 1.1 Hz, 1H), 5.57 (dt, J = 14.5 Hz, 7.3 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 15.3 Hz, 8.8 Hz, 1H), 4.18-4.04 (m, 2H), 2.59 (q, J = 8.3 Hz, 1H), 1.89 (dd, J = 8.9 Hz, 4.5 Hz, 1H), 1.84-1.78 (m, 3H), 1.25-1.08 (m, 11H), 0.85 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 173.1, 155.5, 148.7, 135.5, 133.4, 127.2, 127.1, 121.9, 61.1, 37.2, 32.3, 31.9, 31.6, 29.1, 28.6, 22.6, 20.7, 14.11, 14.08; IR (film) 3055, 2980, 2923, 2870, 2827, 1712, 1590, 1569, 1379, 1348, 1163, 1090, 997, 814, 752, 705, 671 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C19H27NO2 301.2042; Found 301.2041.
실시예 : 3-(알케닐)인돌리진 화합물 (1)의 제조
Figure 112017117424618-pat00052
글로브 박스에서, 건조된 테스트 튜브에 Pd(PPh3)4 (4.0 mol %), 사이클로프로판-1-카복실레이트 화합물 (4) (0.2 mmol) 및 디클로로에탄 (1.0 mL)를 넣고, 50 ℃에서 1시간동안 교반시킨 다음, MnO2 (5.0 equiv)를 가하고 80 ℃에서 1시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고 감압 하에서 농축시킨 다음, 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물인 3-(알케닐)인돌리진 화합물 (1)을 수득하였다.
상기 기재된 방법을 이용하여 다양한 3-(알케닐)인돌리진 화합물 (1)을 제조하였다.
[실시예 33] (E)-에틸 3-스티릴인돌리진-1-카복실레이트 (화합물 1q)의 제조
Figure 112017117424618-pat00053
수율 : 47.2 mg (81 %), 백색 고체, 녹는점: 132-134 ℃, R f = 0.3 (EtOAc::Hexane = 1:10), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.20 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.18 (d, d, 7.2 Hz, 1H), 7.52 (d, 7.4 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.09 (dd, J =8.6 Hz, 6.7 Hz, 1H), 6.83 (td, J = 6.8 Hz, 1.1 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 1364.8, 137.3, 136.5, 128.8, 128.2, 127.6, 126.2, 124.5, 122.9, 122.2, 120.3, 114.5, 114.0, 113.0, 105.0, 59.7, 14.7; IR (film) 3108, 3078, 3054, 3026, 2978, 2960, 2924, 2853, 1685, 1507, 1219, 1063, 738 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C19H17NO2 291.1259; Found 291.1261.
[실시예 34] (E)-에틸 3-(2-클로로스티릴)인돌리진-1-카복실레이트 (화합물 1r)의 제조
Figure 112017117424618-pat00054
수율 : 39.1 mg (60 %), 백색 고체, 녹는점: 136-138 ℃, R f = 0.3 (EtOAc:Hexane = 1:10), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 7.68 (d, d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 7.9 Hz, 1.1 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23-7.18 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8.9 Hz, 6.7 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.8, 136.7, 135.4, 133.2, 130.0, 128.4, 127.0, 126.0, 124.3, 123.6, 123.0, 122.5, 120.3, 117.0, 114.8, 113.2, 105.2, 59.7, 14.7; IR (film) 3110, 3056, 2977, 2928, 2852, 1686, 1506, 1431, 1293, 1214, 1059, 775, 745 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C19H16ClNO2 325.0870; Found 325.0870.
[실시예 35] (E)-에틸 3-(3,4-디클로로스티릴)인돌리진-1-카복실레이트 (화합물 1s)의 제조
Figure 112017117424618-pat00055
수율 : 57.6 mg (80 %), 노란색 고체, 녹는점: 130-132 ℃, R f = 0.3 (EtOAc:Hexane = 1:10), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 9.0 Hz, 6.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.7, 137.5, 136.7, 132.9, 130.9, 130.6, 127.5, 125.4, 124.9, 123.8, 122.9, 122.6, 120.3, 116.1, 114.6, 113.3, 105.4, 59.8, 14.6; IR (film) 3118, 2975, 2926, 2905, 2847, 1683, 1539, 1507, 1472, 1215, 1129, 1061, 1028, 777, 744 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C19H15Cl2NO2 359.0480; Found 359.0480.
[실시예 36] (E)-에틸 3-(4-(에톡시카보닐)스티릴)인돌리진-1-카복실레이트 (화합물 1t)의 제조
Figure 112017117424618-pat00056
수율 : 58.2 mg (80 %), 노란색 고체, 녹는점: 164-166 ℃, R f = 0.3 (EtOAc:Hexane = 1:10), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.25 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.15-7.10 (m, 2H), 6.86 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.39 (qd, J = 7.1 Hz, 1.3 Hz, 4H), 1.42 (q, J = 7.3 Hz, 6H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.4, 164.7, 141.7, 136.8, 130.1, 129.1, 126.4, 125.9, 124.1, 123.0, 122.7, 120.3, 116.6, 114.7, 113.3, 105.4, 61.0, 59.8, 14.6, 14.4; IR (film) 3112, 2978, 2936, 2902, 2868, 1716, 1686, 1507, 1275, 1216, 1176, 1103, 1060, 749 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C22H21NO4 363.1471; Found 363.1469.
[실시예 37] (E)-에틸 3-(4-(트리플루오로메틸)스티릴)인돌리진-1-카복실레이트 (화합물 1u)의 제조
Figure 112017117424618-pat00057
수율 : 58.2 mg (81 %), 백색 고체, 녹는점: 100-102 ℃, R f = 0.3 (EtOAc: Hexane = 1:10), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 5H), 7.31 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.14-7.10 (m, 2H), 6.86 (td, J = 6.9 Hz, 1.2 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.7, 140.8, 136.8, 129.1 (q, Jcf = 32.7 Hz), 126.2, 125.9, 125.7 (q, Jcf = 3.7 Hz), 124.2 (q, Jcf = 272.4 Hz), 123.9, 122.9, 122.7, 120.3, 116.7, 114.7, 113.3, 105.4, 59.8, 14.6; 19F NMR (377 MHz, CDCl3) δ -62.4; IR (film) 3112, 2984, 2932, 2850, 1685, 1537, 1509, 1323, 1219, 1164, 1122, 1066, 1016, 775, 744 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C20H16F3NO2 359.1133; Found 359.1130.
[실시예 38] (E)-에틸 3-(3-니트로스티릴)인돌리진-1-카복실레이트 (화합물 1v)의 제조
Figure 112017117424618-pat00058
수율 : 40.4 mg (60 %), 노란색 오일, R f = 0.3 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:7), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.39 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.26 (t, J = 7.8 Hz, 2H), 8.09 (dq, J = 8.2 Hz, 1.0 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.53 (t, J = 8. Hz, 1H), 7.37 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.16-7.11 (m, 2H), 6.89 (td, J = 6.8 Hz, 1.4 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.6, 148.2, 139.2, 136.9, 132.1, 129.7, 124.6, 123.5, 123.0, 122.8, 121.8, 120.4, 120.1, 117.2, 115.0, 113.4, 105.5, 59.8, 14.6; IR (film) 3083, 3050, 2982, 2929, 2870, 2852, 1715, 1530, 1476, 1349, 1270, 1247, 1185, 1111, 964, 750, 677 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C19H16N2O4 336.1110; Found 336.1111.
[실시예 39] (E)-에틸 3-(4-시아노스티릴)인돌리진-1-카복실레이트 (화합물 1w)의 제조
Figure 112017117424618-pat00059
수율 : 44.9 mg (71 %), 노란색 오일, R f = 0.3 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:7), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 7.14 (dd, J = 8.5 Hz, 6.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.6, 141.8, 137.0, 132.6, 126.4, 125.1, 123.7, 123.0, 122.9, 120.4, 119.1, 117.8, 115.2, 113.5, 110.2, 105.7, 59.8, 14.6; IR (film) 3121, 2981, 2923, 2902, 2853, 2224, 1684, 1538, 1507, 1217, 1060, 748 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C20H16N2O2 316.1212; Found 316.1213.
[실시예 40] (E)-에틸 3-(2-(나프탈렌-2-일)비닐)인돌리진-1-카복실레이트 (화합물 1x)의 제조
Figure 112017117424618-pat00060
수율 : 41.7 mg (61 %), 백색 고체, 녹는점: 136-138 ℃, R f = 0.4 (EtOAc:Hexane = 1:10), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26-8.23 (m, 2H), 7.85-7.81 (m, 4H), 7.74 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47 (pentd, J = 6.8 Hz, 1.4 Hz, 2H), 7.31 (q, J = 14.2 Hz, 2H), 7.10 (dd, J = 8.9 Hz, 6.8 Hz, 1H), 6.85 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 4.40 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 164.8, 136.6, 134.7, 133.8, 133.0, 128.4, 128.1, 128.0, 127.7, 126.5, 126.3, 126.0, 124.6, 123.2, 123.0, 122.3, 120.3, 114.7, 114.0, 113.1, 105.1, 59.7, 14.7; IR (film) 3112, 3050, 2975, 2919, 2847, 1685, 1536, 1506, 1215, 1061, 774, 745 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C23H19NO2 341.1416; Found 341.1414.
[실시예 41] 에틸 (E)-3-(프로프-1-엔-1-일)인돌리진-1-카복실레이트 (화합물 1y)의 제조
Figure 112017117424618-pat00061
수율 : 24.3 mg (53 %), 무색 오일, R f = 0.3 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:7), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 8.2 Hz, 6.8 Hz, 1H), 6.73 (td, J = 6.8 Hz, 1.1 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 15.6 Hz, 1.3 Hz, 1H), 6.24 (dq, J = 15.4 Hz, 6.7 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.95 (dd, J = 6.7 Hz, 1.6 Hz, 3H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.0, 135.7, 127.1, 124.6, 122.8, 121.5, 120.0, 117.7, 113.0, 112.5, 104.1, 59.5, 18.9, 14.7; IR (film) 3110, 3080, 3055, 2980, 2961, 2923, 2852, 1686, 1508, 1220, 1065, 739 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C14H15NO2 229.1103; Found 229.1101
[실시예 42] 에틸 (E)-3-(옥트-1-엔-1-일)인돌리진-1-카복실레이트 (화합물 1z)의 제조
Figure 112017117424618-pat00062
수율 : 41.3 mg (69 %), 무색 오일, R f = 0.3 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:7), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.32 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 9.0 Hz, 6.7 Hz, 1H), 6.73 (td, J = 6.8 Hz, 1.2 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 6.24 (dt, J = 15.5 Hz, 7.0 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.26 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.52-1.29 (m, 12H), 0.90 (t, J = 6.8 Hz, 3H); 13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 165.0, 135.7, 132.5, 124.7, 122.8, 121.5, 120.0, 116.3, 113.0, 112.5, 104.1, 59.5, 33.4, 31.7, 29.4, 28.9, 22.6, 14.7, 14.1; IR (film) 3109, 3079, 3050, 3026, 2961, 2925, 2853, 1686, 1505, 1220, 1064, 736 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C19H25NO2 299.1885; Found 299.1883
[실시예 43] (E)-에틸 5-클로로-3-스티릴인돌리진-1-카복실레이트 (화합물 1a)의 제조
Figure 112017117424618-pat00063
( E )-에틸 5- 클로로 -3- 스티릴 -2,3- dihydro인돌리진 -1- 카복실레이트 (화합물 5a )의 제조
글로브 박스에서, 건조된 테스트 튜브에 (E)-에틸 1-(6-클로로피리딘-2-일)-2-스티릴사이클로프로판카복실레이트 (화합물 4a) (0.2 mmol), Pd(PPh3)4 (4.0 mol %) 및 디클로로에탄 (1.0 mL)를 넣고, 50 ℃에서 2시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고 감압 하에서 농축시킨 다음, 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물인 (E)-에틸 5-클로로-3-스티릴-2,3-dihydro인돌리진-1-카복실레이트 (화합물 5a)을 수득하였다.
수율 : 59.0 mg (90 %), 무색 오일, R f = 0.3 (Ether:CH2Cl2:Hexane = 1:1:7), 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.04 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 7.32 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 6.76 (dd, J = 6.8 Hz, 9.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 15.9 Hz, 1H), 6.27 (dd, J = 15.8 Hz, 7.8 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 6.8 Hz, 0.8 Hz, 1H), 5.13 (ddd, J = 10.6 Hz, 7.9 Hz, 2.8 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.25 (dd, J = 14.8 Hz, 11.0 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 14.8 Hz, 2.6 Hz, 1H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 13C{13C{1H} NMR (100 MHz, CDCl3) δ 166.4, 137.2, 135.9, 135.8, 131.9, 128.7, 128.2, 126.7, 126.7, 116.2, 105.4, 65.4, 58.6, 34.1, 14.9; IR (film) 3110, 3080, 3058, 3026, 2981, 2940, 2906, 2870, 1714, 1582, 1557, 1443, 1274, 1248, 1189, 1165, 1135, 1072, 961, 754, 690 cm-1; HRMS (EI) [M]+ m/z Calcd for C19H18ClNO2 327.1026; Found 327.1028.
( E )-에틸 5- 클로로 -3- 스티릴인돌리진 -1- 카복실레이트 (화합물 1a )의 제조
글로브 박스에서, 건조된 테스트 튜브에 (E)-에틸 5-클로로-3-스티릴-2,3-dihydro인돌리진-1-카복실레이트 (화합물 5a) (1.0 equiv), MnO2 (5.0 equiv) 및 디클로로에탄을 가하고 80 ℃에서 1시간동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 25 ℃로 냉각시키고 감압 하에서 농축시킨 다음, 얻어진 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 화합물인 (E)-에틸 5-클로로-3-스티릴인돌리진-1-카복실레이트 (화합물 1a)을 수득하였다(수율 : 87 %).

Claims (11)

  1. 삭제
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 하기 화학식 2로 표시되는 피리도트리아졸 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 1,3-디엔 화합물을 로듐 촉매 하 [2+1]-사이클로프로판화(Cyclopropanation), 팔라듐 촉매 하 고리 확장(Ring Expansion) 및 산화 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 3-(알케닐)인돌리진 화합물을 원-팟으로 제조하는 방법.
    [화학식 1]
    Figure 112017117424618-pat00070

    [화학식 2]
    Figure 112017117424618-pat00071

    [화학식 3]
    Figure 112017117424618-pat00072

    상기 화학식 1 내지 3에서,
    R1은 수소 또는 할로겐이고;
    R2는 (C1-C10)알킬 또는 할로(C1-C10)알킬이고;
    R3은 수소, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬이고;
    R4는 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, 할로(C1-C10)알킬카보닐, 할로(C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴카보닐 또는 (C6-C20)아릴옥시카보닐이고, 상기 R4의 아릴은 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴, (C6-C12)아릴옥시, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬옥시, 할로겐, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, 할로(C1-C10)알킬카보닐, 할로(C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴카보닐, (C6-C20)아릴옥시카보닐, 할로(C1-C10)알킬, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 화학식 3의 1,3-디엔 화합물은 상기 화학식 2의 피리도트리아졸 화합물에 대해 1 내지 5 당량 범위로 사용하는 것인 제조방법.
  7. 제 5항에 있어서,
    상기 로듐 촉매는 Rh2(oct)4, Rh2(OPiv)4, Rh2(OAc)4, Rh2(pfb)4, Rh2(esp)2, Rh2(TFA)4, Rh2(TPA)4, Rh2(R-PTAD)4, Rh2(S-PTAD)4, Rh2(R-BTPCP)4, Rh2(S-BTPCP)4, Rh2(R-DOSP)4, Rh2(S-DOSP)4 및 Rh2(S-PTAD)4로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상이고,
    상기 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)4, PdCl2, PdBr2, Pd(OAc)2, Pd(dba)2, Pd2(dba)3, Pd2dba3ㆍCHCl3, Pd(OTf)2, Pd(OTf)2ㆍ2H2O, Pd(TFA)2, PdCl2(MeCN)2, PdCl2(PPh3)2, Pd(dppf)Cl2 및 [PdCl(C3H5)]2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상인 제조방법.
  8. 제 5항에 있어서,
    상기 로듐 촉매는 상기 화학식 2의 피리도트리아졸 화합물에 대해 0.5 내지 20 mol % 범위로 사용하고, 상기 팔라듐 촉매는 상기 화학식 2의 피리도트리아졸 화합물에 대해 1 내지 10 mol % 범위로 사용하는 것인 제조방법.
  9. 제 5항에 있어서,
    상기 산화 반응은 MnO2, AgO, Ag2O, AgOAc, Ag2CO3, AgSbF6, AgOTf, Cu(OAc)2ㆍH2O, CuCl, CuO, Cu2O, CuOAc, Cu(OAc)2, Cu(OTf)2, Na2S2O8, K2S2O8, (NH4)2S2O8, 산소, 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리딘일록시 (2,2,6,6-tetra메틸-1-piperidinyloxy(free radical), TEMPO), NaOAc, 벤조퀴논 (p-benzoquinone), N-아이오도숙신이미드 (NIS), N-클로로숙신이미드 (N-클로로succinimide, NCS), N-브로모숙신이미드 (NBS), FeCl3, Mn(OAc)3ㆍ2H2O, V2O5, PhI(OAc)2, PhI(TFA)2, IOAc 및 오존으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 둘 이상의 산화제 존재 하에서 수행되는 것인 제조방법.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 산화제는 상기 화학식 2의 피리도트리아졸 화합물에 대해 1 내지 10 당량 범위로 사용하는 것인 제조방법.
  11. 로듐 촉매 하에서 하기 화학식 2로 표시되는 피리도트리아졸 화합물 및 화학식 3으로 표시되는 1,3-디엔 화합물을 [2+1]-사이클로프로판화시켜 화학식 4로 표시되는 사이클로프로판-1-카복실레이트 화합물을 제조하는 단계; 및
    팔라듐 촉매 하에서 화학식 4로 표시되는 사이클로프로판-1-카복실레이트 화합물을 고리 확장시킨 후 산화 반응시켜 하기 화학식 1로 표시되는 3-(알케닐)인돌리진 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 화학식 1의 3-(알케닐)인돌리진 화합물의 제조방법.
    [화학식 1]
    Figure 112017117424618-pat00073

    [화학식 2]
    Figure 112017117424618-pat00074

    [화학식 3]
    Figure 112017117424618-pat00075

    [화학식 4]
    Figure 112017117424618-pat00076

    상기 화학식 1 내지 4에서,
    R1은 수소 또는 할로겐이고;
    R2는 (C1-C10)알킬 또는 할로(C1-C10)알킬이고;
    R3은 수소, (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬 또는 (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬이고;
    R4는 (C1-C10)알킬, 할로(C1-C10)알킬, (C6-C20)아릴, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, 할로(C1-C10)알킬카보닐, 할로(C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴카보닐 또는 (C6-C20)아릴옥시카보닐이고, 상기 R4의 아릴은 (C1-C10)알킬, (C1-C10)알콕시, (C6-C20)아릴, (C6-C12)아릴옥시, (C6-C20)아릴(C1-C10)알킬옥시, 할로겐, (C1-C10)알킬카보닐, (C1-C10)알콕시카보닐, 할로(C1-C10)알킬카보닐, 할로(C1-C10)알콕시카보닐, (C6-C20)아릴카보닐, (C6-C20)아릴옥시카보닐, 할로(C1-C10)알킬, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상으로 더 치환될 수 있다.
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Title
Chemical & Pharmaceurical Bulletin, 20(5), 1058-1061, 1972.
Chemistry - An Asian Journal, 7(5), 884-888, 2012.
RSC Advances, 3(44), 21418-21423, 2013.*
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