KR101957572B1 - 옥시인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 - Google Patents

옥시인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 항암 활성을 갖는 신규 옥시인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 구체적으로는 로듐 (Ⅲ) 촉매를 이용한 C-H 알킬화(C-H alkylation) 및 연이은 분자내 고리화 반응(intramolecular cyclization) 반응 결과로 생성된 옥시인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물에 대한 것이다. 본 발명에 따른 신규 옥시인돌 유도체는 다양한 인간 암 세포주에 대해 우수한 항암 활성을 나타낸바, 암 예방 및 치료를 위한 약학 조성물로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 로듐 (Ⅲ) 촉매를 이용한 옥시인돌 유도체 제조 방법은 광범위한 작용기에 적용 및 도입 가능하며, 위치선택성 및 화학선택성을 지닌 반응으로서, 새로운 의약품이나 생물학적 활성을 갖는 화합물의 합성에 있어 매우 유용할 것이다.

Description

옥시인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물 {Oxindoles derivatives, preparation method thereof and pharmaceutical compositions for the prevention or treatment of cancer containing the same as an active ingredient}
본 발명은 항암 활성을 갖는 신규 옥시인돌 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물 등에 관한 것이다.
옥시인돌 골격은 생리 활성 천연물 및 의약 응용 분야의 합성 화합물에서 흔히 발견되는 헤테로고리구조로 인식되어 왔다. 특히, 3-치환 및 스피로 옥시인돌 유도체는 세로토닌성, 항종양성, 항알츠하이머성, 항파킨슨병, 당단백질 매개 MDR 억제, 항박테리아 및 항염증 활성을 비롯한 다양한 생물학적 활성에 관련되어왔다. 또한 옥시인돌은 인돌 및 이사틴(isatins)를 포함한 다른 복소환 화합물의 합성 전구체 역할을 한다. 그러므로, 유기합성에서 옥시인돌 구조의 합성을 위한 고효율적인 새로운 전략의 개발은 크게 주목받고 있다. 최근의 직접 촉매 C-H 관능기화의 발전과 함께, 전이 금속 촉매 또는 금속이 없는 산화적 C-H 관능기화를 통한 옥시인돌의 합성에 대한 연구가 다수 이루어졌다.
특히, 아크릴 아미드의 탠덤 고리화(tandem cyclization)는 다양한 관능 화된 옥시인돌의 합성에 있어 주목받고 있다. 다른 경로는 β-케토 아미드 유도체의 Ir 또는 Cu 촉매 분자 내 고리화에 의한 합성이 있다. 또한, α-디아조아미드의 Ag 또는 Rh 촉매 작용에 의한 방향족 C-H 관능기화는 C3-관능화된 옥시인돌을 합성하는 또 다른 효과적인 방법이다. 그러나, 이들 방법은 특정 작용기를 갖는 출발 물질이 필수적으로 필요하고, 이로 인해 옥시인돌의 하위분류(subclass)를 형성하기도 한다.
최근, 아조벤젠은 방향족 그룹으로서 아조 작용기를 사용함으로써 촉매성 C-H 작용화에 사용되어왔다. 이러한 맥락에서, C-H 첨가 및 후속 고리화 반응은 다양한 N-헤테로 사이클릭 분자를 구성하기 위한 목적으로 응용된다.
예를 들면, 아조벤젠과 아릴 알데히드의 Rh(Ⅲ), Co(Ⅲ) 또는 Re(0)촉매 산화 환원 중성 커플링 반응을 통한 (2H)-인다졸의 합성이 알려진 바 있고, 또한, (2H)-인다졸의 형성은 Pd(Ⅱ) 촉매 산화 아실화 및 아조벤젠의 알데히드 환원 고리화에 의해 개시되었다. 다양한 1-아미노인돌을 합성하는 Rh(Ⅲ) 촉매에 의한 고리화 포획 접근법도 알려져 있다.
또한, Rh(Ⅲ) 또는 Pd(Ⅱ) 촉매 작용의 아민화 및 고리화 반응을 통해 아조벤젠 및 유기 아지드에서 벤조 트리아졸의 합성이 알려져 있고, 최근 본 발명자 그룹은 Rh (Ⅲ) 촉매 하에서 아조벤젠 및 α-디아조에스테르로부터 유도된 고도로 치환된 시놀리논을 제시하였다(S. Sharma, S. H. Han, S. Han, W. Ji, J. Oh, S.-Y. Lee, J. S. Oh, Y. H. Jung, I. S. Kim, Org. Lett. 2015, 17, 2852). 또한 시놀린, 3-아실-인다졸 및 인돌과 같은 다른 헤테로 사이클도 C-H 관능화 후 고리화 전략에 의해 형성되었다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술상의 필요성을 해결하기 위해 안출된 것으로서, 본 발명자들은 항암 활성을 갖는 신규 옥시인돌 유도체를 제조하고, 이를 처리함으로써, 암 세포 증식의 억제를 통해 암에 대한 예방 또는 치료 효과를 확인한바, 이에 기초하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이에, 본 발명의 목적은 항암 활성을 갖는 신규 옥시인돌 유도체 및 이의 약학적 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 다른 목적은 항암 활성을 갖는 신규 옥시인돌 유도체의 제조방법을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 항암 활성을 갖는 신규 옥시인돌 유도체 및 이의 약학적 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
상기와 같은 본 발명의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 화학식 1로 표시되는 옥시인돌 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017050490572-pat00001
이 때, 상기 화학식 1에 있어서,
상기 R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
상기 R3 는 NHMe, NHEt, NHBn, NHCyHex, NHtBu, NH2, NHPh, NHCO2Me, NHCO2Et, NHCHCH3CO2Me, OMe, OnBu, OiPr, 또는 OiBu일 수 있다.
또한, 본 발명은 로듐 촉매 존재 하에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 하기 화학식 3 또는 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 첨가제를 혼합하여 C-H 알킬화 반응(C-H alkylation)을 수행하는 단계(S1); 및
상기 반응 후, 아연 분말과 첨가제를 추가하여 분자내 고리화 반응(intramolecular cyclization)을 수행하는 단계(S2);를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 옥시인돌 유도체의 제조방법을 제공한다:
[화학식 2]
Figure 112017050490572-pat00002
이 때, 상기 화학식 2에 있어서,
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이다.
[화학식 3]
Figure 112017050490572-pat00003
[화학식 4]
Figure 112017050490572-pat00004
이 때, 상기 화학식 3 및 4에 있어서,
상기 R3 는 NHMe, NHEt, NHBn, NHCyHex, NHtBu, NH2, NHPh, NHCO2Me, NHCO2Et, NHCHCH3CO2Me, OMe, OnBu, OiPr, 또는 OiBu일 수 있다.
본 발명의 다른 구현예로서, 상기 로듐 촉매는 C1-C5 알킬로 치환되거나, 또는 비치환된 사이클로펜타다이엔일(cyclopentadienyl) 로듐 (Ⅲ) 복합체 촉매일 수 있고, 보다 바람직하게는 펜타메틸사이클로펜타다이엔일로듐(Ⅲ) 클로라이드 이량체 (Pentamethylcyclopentadienylrhodium(Ⅲ) chloride dimer; [RhCp*Cl2]2) 촉매일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 첨가제는 실버헥사플루오로안티모네이트(Silver hexafluoroantimonate; AgSbF6), 아세트산(acetic acid; AcOH) 또는 이들의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 또 다른 구현예로서, 상기 제조방법은 다이클로로에테인(Dichloroethene; DCE) 또는 에탄올(Ethanol) 용매에서 이루어질 수 있다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 옥시인돌 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로서, 상기 암은 전립선암, 유방암, 난소암, 폐암, 및 신장암으로 이루어지는 군에서 선택되는 1종 이상일 수 있다.
나아가, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암 예방 또는 치료 방법을 제공한다.
뿐만 아니라, 본 발명은 상기 약학적 조성물의 암 예방 또는 치료 용도를 제공한다.
본 발명에 따른 신규 옥시인돌 유도체는 다양한 인간 암 세포에 대해 우수한 항암 활성을 나타내는 바, 암 예방 및 치료를 위한 약학 조성물로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다.
또한, 본 발명에 따른 제조방법은, 로듐 촉매 하에서 아조벤젠 및 내부 올레핀(말레이미드, 말레에이트 및 푸마 레이트)의 로듐(Ⅲ) 촉매에 의한 위치 선택적인 C-H 알킬화와 뒤이은 환원성 분자 내 고리화를 통해 옥시인돌을 한번의 공정에 의해 합성하는 것으로, 디클로로에탄 용매에 아세트산 첨가제 존재하여 로듐 촉매를 통해 아조벤젠을 오르토 알킬화(Ortho-alkylated)한 후, 아연 분말 및 아세트산을 사용하여 C3 관능화된 옥시인돌을 형성한 것이며, 이는 종래 옥시인돌의 제조가 다단계로 진행되어야했던 것과 비교하여 한번의 공정에 의해 합성이 가능하여 공정의 효율성 및 수율이 크게 증가한 장점이 있다. 아울러, 상기 옥시인돌 골격은 새로운 의약품이나 생물학적 활성을 갖는 화합물의 합성에 있어 매우 유용할 것으로 예상된다.
도 1은 본 발명의 옥시인돌 유도체의 제조 과정을 나타낸 것이다.
도 2는 본 발명의 로듐 (Ⅲ) 촉매를 이용한 옥시인돌 유도체의 제조방법(this work)과 종래 제조방법(previous work)을 나타낸 것이다.
도 3은 다양한 아조벤젠 화합물을 이용하여 합성된 옥시인돌 유도체 및 수율을 나타낸 것이다.
도 4는 다양한 말레이미드 화합물을 이용하여 합성된 옥시인돌 유도체 및 수율을 나타낸 것이다.
도 5는 비대칭형 아조벤젠을 이용하여 합성된 옥시인돌 유도체 및 수율을 나타낸 것이다.
도 6은 말레이트 및 푸마레이트를 이용하여 합성된 옥시인돌 유도체 및 수율을 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명의 C-H 알킬화 및 연이은 환원성 분자내 고리화 반응을 통한 옥시인돌 형성 반응의 예상 메커니즘을 나타낸 것이다.
본 발명은 항암 활성을 갖는 신규 옥시인돌 유도체, 이의 이성질체, 이의 약학적 허용 가능한 염 및 이를 유효성분으로 포함하는 암 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 암 세포의 증식을 억제하여 암에 대한 예방 또는 치료 효과를 나타낸바, 암의 예방 또는 치료에 유용하게 활용할 수 있을 것이다.
이하, 본 발명에 대해 상세히 설명한다.
본 발명은 화학식 1로 표시되는 옥시인돌 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112017050490572-pat00005
이 때, 상기 화학식 1에 있어서,
상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C6 알킬이고;
상기 R3 는 NHMe, NHEt, NHBn, NHCyHex, NHtBu, NH2, NHPh, NHCO2Me, NHCO2Et, NHCHCH3CO2Me, OMe, OnBu, OiPr, 또는 OiBu일 수 있다.
상기에서, Me는 CH3, Et는 CH2CH3, Bn은 CH2Ph(benzyl), Cyhex는 사이클로헥실(Cyclohexyl)이고, tBu는 삼차부틸(tertiarybutyl), nBu은 노말부틸(normalbutyl), iPr은 아이소프로필(isopropyl), iBu은 아이소부틸(isobutyl)을 의미하는 것이다.
더욱 바람직하게는, 상기 화학식 1에 있어서, 상기 R1 및 R2 는 각각 독립적으로 수소, 메틸, 에틸, 플로오로, 클로로, 또는 브로모일 수 있다.
다음은 본 발명에 따른 화합물들을 제조하는 여러 가지 치환기의 정의를 설명한다.
본 발명에서 사용된 용어 "C1-C6 알킬"은 탄소원자수 1 내지 6의 1가 알킬기를 의미한다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, tert-부틸, n-헥실 등과 같은 기능기를 예로 들 수 있다.
본 발명에 기재된 알킬, 및 그 외 알킬부분을 포함하는 치환체는 직쇄 또는 분쇄 형태를 모두 포함한다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 옥시인돌 유도체의 바람직한 구현 예는 하기와 같다:
2-(7-에틸-1-((2-에틸페닐)아미노)-2-옥소인돌린-3-일)-N-메틸아세트아미드(2-(7-Ethyl-1-((2-ethylphenyl)amino)-2-oxoindolin-3-yl)-N-methylacetamide) (3a);
N-메틸-2-(7-메틸-2-옥소-1-(o-톨릴아미노)인돌린-3-일)아세트아미드(N-Methyl-2-(7-methyl-2-oxo-1-(o-tolylamino)indolin-3-yl)acetamide)) (3b);
2-(1-((2,3-디메틸페닐)아미노)-6,7-디메틸-2-옥소인돌린-3-일)-N-메틸아세트아미드(2-(1-((2,3-Dimethylphenyl)amino)-6,7-dimethyl-2-oxoindolin-3-yl)-N-methylacetamide) (3c);
2-(6-플루오로-1-((3-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-7-메틸-2-옥소인돌린-3-일)-N-메틸아세트아미드(2-(6-Fluoro-1-((3-fluoro-2-methylphenyl)amino)-7-methyl-2-oxoindolin-3-yl)-N-methylacetamide) (3d);
2-(6-클로로-1-((3-클로로-2-메틸페닐)아미노)-7-메틸-2-옥소인돌린-3-일)-N-메틸아세트아미드(2-(6-Chloro-1-((3-chloro-2-methylphenyl)amino)-7-methyl-2-oxoindolin-3-yl)-N-methylacetamide) (3e);
2-(6-브로모-1-((3-브로모-2-메틸페닐)아미노)-7-메틸-2-옥소인돌린-3-일)-N-메틸아세트아미드 (2-(6-Bromo-1-((3-bromo-2-methylphenyl)amino)-7-methyl-2-oxoindolin-3-yl)-N-methylacetamide) (3f);
2-(1-((2,4-디메틸페닐)아미노)-5,7-디메틸-2-옥소인돌린-3-일)-N-메틸아세트아미드(2-(1-((2,4-Dimethylphenyl)amino)-5,7-dimethyl-2-oxoindolin-3-yl)-N-methylacetamide) (3g);
2-(5-플루오로-1-((4-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-7-메틸-2-옥소인돌린-3-일)-N-메틸아세트아미드(2-(5-Fluoro-1-((4-fluoro-2-methylphenyl)amino)-7-methyl-2-oxoindolin-3-yl)-N-methylacetamide) (3h);
2-(5-클로로-1-((4-클로로-2-메틸페닐)아미노)-7-메틸-2-옥소인돌린-3-일)-N-메틸아세트아미드(2-(5-Chloro-1-((4-chloro-2-methylphenyl)amino)-7-methyl-2-oxoindolin-3-yl)-N-methylacetamide) (3i);
2-(1-((2,5-디메틸페닐)아미노)-4,7-디메틸-2-옥소인돌린-3-일)-N-메틸아세트아미드(2-(1-((2,5-Dimethylphenyl)amino)-4,7-dimethyl-2-oxoindolin-3-yl)-N-methylacetamide) (3j);
2-(4-플루오로-1-((5-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-7-메틸-2-옥소인돌린-3-일)-N-메틸아세트아미드(2-(4-Fluoro-1-((5-fluoro-2-methylphenyl)amino)-7-methyl-2-oxoindolin-3-yl)-N-methylacetamide) (3k);
2-(4-브로모-1-((5-브로모-2-메틸페닐)아미노)-7-메틸-2-옥소인돌린-3-일)-N-메틸아세트아미드(2-(4-Bromo-1-((5-bromo-2-methylphenyl)amino)-7-methyl-2-oxoindolin-3-yl)-N-methylacetamide) (3l);
N-메틸-2-(2-옥소-1-(페닐아미노)인돌린-3-일)아세트아미드(N-Methyl-2-(2-oxo-1-(phenylamino)indolin-3-yl)acetamide) (3m);
N-메틸-2-(5-메틸-2-옥소-1-(p-톨릴아미노)인돌린-3-일)아세트아미드(N-Methyl-2-(5-methyl-2-oxo-1-(p-tolylamino)indolin-3-yl)acetamide) (3n);
2-(6-에틸-1-((3-에틸페닐)아미노)-2-옥소인돌린-3-일)-N-메틸아세트아미드(2-(6-Ethyl-1-((3-ethylphenyl)amino)-2-oxoindolin-3-yl)-N-methylacetamide) (3o);
2-(1-(2,4-디메틸페닐아미노)-7-메틸-2-옥소인돌린-3-일)-N-메틸아세트아미드 (2-(1-(2,4-Dimethylphenylamino)-7-methyl-2-oxoindolin-3-yl)-N-methylacetamide) (3p);
2-(5,7-디메틸-2-옥소-1-(o-톨릴아미노)인돌린-3-일)-N-메틸아세트아미드(2-(5,7-dimethyl-2-oxo-1-(o-tolylamino)indolin-3-yl)-N-methylacetamide) (3p');
N-메틸-2-(2-옥소-1-(p-톨릴아미노)인돌린-3-일)아세트아미드(N-Methyl-2-(2-oxo-1-(p-tolylamino)indolin-3-yl)acetamide) (3q);
N-메틸-2-(5-메틸-2-옥소-1-(페닐아미노)인돌린-3-일)아세트아미드(N-methyl-2-(5-methyl-2-oxo-1-(phenylamino)indolin-3-yl)acetamide) (3q');
2-(1-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)-7-메틸-2-옥소인돌린-3-일)-N-메틸아세트아미드(2-(1-(4-Chloro-2-methylphenylamino)-7-methyl-2-oxoindolin-3-yl)-N-methylacetamide) (3r);
2-(5-클로로-7-메틸-2-옥소-1-(o-톨릴아미노)인돌린-3-일)-N-메틸아세트아미드(2-(5-Chloro-7-methyl-2-oxo-1-(o-tolylamino)indolin-3-yl)-N-methylacetamide) (3r');
N-에틸-2-(7-에틸-1-((2-에틸페닐)아미노)-2-옥소인돌린-3-일)아세트아미드(N-Ethyl-2-(7-ethyl-1-((2-ethylphenyl)amino)-2-oxoindolin-3-yl)acetamide) (4b);
N-벤질-2-(7-에틸-1-((2-에틸페닐)아미노)-2-옥소인돌린-3-일)아세트아미드(N-Benzyl-2-(7-ethyl-1-((2-ethylphenyl)amino)-2-oxoindolin-3-yl)acetamide) (4c);
N-사이클로헥실-2-(7-에틸-1-((2-에틸페닐)아미노)-2-옥소인돌린-3-일)아세트아미드(N-Cyclohexyl-2-(7-ethyl-1-((2-ethylphenyl)amino)-2-oxoindolin-3-yl)acetamide) (4d);
N-(tert-부틸)-2-(7-에틸-1-((2-에틸페닐)아미노)-2-옥소인돌린-3-일)아세트아미드(N-(tert-Butyl)-2-(7-ethyl-1-((2-ethylphenyl)amino)-2-oxoindolin-3-yl)acetamide) (4e);
2-(7-에틸-1-((2-에틸페닐)아미노)-2-옥소인돌린-3-일)아세트아미드 (2-(7-Ethyl-1-((2-ethylphenyl)amino)-2-oxoindolin-3-yl)acetamide) (4f);
2-(7-에틸-1-((2-에틸페닐)아미노)-2-옥소인돌린-3-일)-N-페닐아세트아미드(2-(7-Ethyl-1-((2-ethylphenyl)amino)-2-oxoindolin-3-yl)-N-phenylacetamide) (4g);
에틸(2-(7-에틸-1-((2-에틸페닐)아미노)-2-옥소인돌린-3-일)아세틸)카르바메이트 (Ethyl (2-(7-ethyl-1-((2-ethylphenyl)amino)-2-oxoindolin-3-yl)acetyl)carbamate) (4h);
메틸(2-(7-에틸-1-((2-에틸페닐)아미노)-2-옥소인돌린-3-일)아세틸)카르바메이트 (Methyl (2-(7-ethyl-1-((2-ethylphenyl)amino)-2-oxoindolin-3-yl)acetyl)carbamate) (4i);
메틸(2-(7-에틸-1-((2-에틸페닐)아미노)-2-옥소인돌린-3-일)아세틸)-L-알라니에이트 (Methyl (2-(7-ethyl-1-((2-ethylphenyl)amino)-2-oxoindolin-3-yl)acetyl)-L-alaninate) (4j);
메틸 2-(7-에틸-1-((2-에틸페닐)아미노)-2-옥소인돌린-3-일)아세테이트 (Methyl 2-(7-ethyl-1-((2-ethylphenyl)amino)-2-oxoindolin-3-yl)acetate) (6a);
부틸 2-(7-에틸-1-((2-에틸페닐)아미노)-2-옥소인돌린-3-일)아세테이트 (Butyl 2-(7-ethyl-1-((2-ethylphenyl)amino)-2-oxoindolin-3-yl)acetate) (6b);
이소프로필 2-(7-에틸-1-((2-에틸페닐)아미노)-2-옥소인돌린-3-일)아세테이트 (Isopropyl 2-(7-ethyl-1-((2-ethylphenyl)amino)-2-oxoindolin-3-yl)acetate) (6c); 및
이소부틸 2-(7-에틸-1-((2-에틸페닐)아미노)-2-옥소인돌린-3-일)아세테이트 (Isobutyl 2-(7-ethyl-1-((2-ethylphenyl)amino)-2-oxoindolin-3-yl)acetate) (6d).
본 발명의 상기 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용할 수 있으며, 염으로는 약학적으로 허용가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산부가염이 유용하다.
본 발명에서 사용되는 용어 "염"은 약학적으로 허용 가능한 유리산(free acid)에 의해 형성된 산 부가염이 유용하다. 산 부가염은 염산, 질산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 아질산 또는 아인산과 같은 무기산류와 지방족 모노 및 디카르복실레이트, 페닐-치환된 알카노에이트, 하이드록시 알카노에이트 및 알칸디오에이트, 방향족 산류, 지방족 및 방향족 설폰산류와 같은 무독성 유기산으로부터 얻는다. 이러한 약학적으로 무독한 염류로는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 니트레이트, 포스페이트, 모노하이드로겐 포스페이트, 디하이드로겐 포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 플루오라이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포메이트, 이소부티레이트, 카프레이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말리에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥산-1,6-디오에이트, 벤조에이트,클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로 벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 테레프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트,클로로벤젠설포네이트, 크실렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, β-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트 또는 만델레이트를 포함한다.
본 발명에 따른 산 부가염은 통상의 방법, 예를 들면, 상기 화합물을 과량의 산 수용액 중에 용해시키고, 이 염을 수혼화성 유기 용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 아세톤 또는 아세토니트릴을 사용하여 침전시켜서 제조할 수 있다. 또한 이 혼합물에서 용매나 과량의 산을 증발시킨 후 건조시키거나 또는 석출된 염을 흡입 여과시켜 제조할 수도 있다.
또한, 염기를 사용하여 약학적으로 허용 가능한 금속염을 만들 수도 있다. 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염은 예를 들면, 화합물을 과량의 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 용액 중에 용해하고, 비용해 화합물 염을 여과하고, 여액을 증발, 건조시켜 얻는다. 이때, 금속염으로는 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염을 제조하는 것이 제약상 적합하다. 이에 대응하는 은염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 염을 적당한 음염 (예, 질산은)과 반응시켜 얻는다.
또한, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용되는 염뿐만 아니라, 통상의 방법에 의해 제조될 수 있는 모든 염, 이성질체, 수화물 및 용매화물을 모두 포함한다.
또한, 본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 로듐 촉매 존재 하에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 하기 화학식 3 또는 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 첨가제를 혼합하여 C-H 알킬화 반응(C-H alkylation)을 수행하는 단계(S1); 및
상기 반응 후, 아연 분말과 첨가제를 첨가하여 분자내 고리화 반응(intramolecular cyclization)을 수행하는 단계(S2);를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 옥시인돌 유도체의 제조방법을 제공한다. 상기 제조방법은 도 1에 나타내었다.
[화학식 2]
Figure 112017050490572-pat00006
[화학식 3]
Figure 112017050490572-pat00007
[화학식 4]
Figure 112017050490572-pat00008
이 때, 상기 화학식 2, 3 및 4에서 R1, R2, 및 R3는 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 옥시인돌 유도체 제조방법은 로듐 촉매 하에서 C-H 알킬화와 환원성 분자내 고리화를 통해 옥시인돌을 한번의 공정에 의해 합성하는 것으로, 로듐 촉매를 통해 아조벤젠을 오르토 알킬화(Ortho-alkylated)한 후, 아연 분말 및 아세트산을 사용하여 C3 관능화된 옥시인돌을 최초로 합성한 것이다.
본 발명의 로듐 촉매는 C1-C5 알킬로 치환되거나, 또는 비치환된 사이클로펜타다이엔일(cyclopentadienyl) 로듐 (Ⅲ) 복합체 촉매일 수 있고, 보다 바람직하게는 펜타메틸사이클로펜타다이엔일로듐(Ⅲ) 클로라이드 이량체 (Pentamethylcyclopentadienylrhodium(Ⅲ) chloride dimer; [RhCp*Cl2]2) 촉매일 수 있으며, 상기 화학식 2 화합물 1몰에 대해 1 내지 4 몰%, 바람직하게는 2 내지 3 몰%로 사용될 수 있다.
본 발명의 제조방법에서, 상기 반응은 첨가제를 더 포함하여 수행되는 것이 바람직하다. 상기 첨가제는 실버헥사플루오로안티모네이트(Silver hexafluoroantimonate; AgSbF6), 아세트산(acetic acid; AcOH) 또는 이들의 혼합물인 것이 수득율 면에서 바람직하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 일 실시예에 따른 반응은 유기용매 하에서 이루어 질 수 있으며, 상기 반응물질을 용해할 수 있는 것이라면 유기용매에 제한을 둘 필요는 없다. 상기 유기용매의 일례로는 다이클로로에테인(Dichloroethene; DCE), 에탄올(Ethanol), 테트라하이드로퓨란(tetrahydrofuran; THF), 아세토나이트릴(acetonitrile; MeCN), 톨루엔(toluene) 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되며 반응물의 용해성 및 제거의 용이성 또한 반응 효율면을 고려할 때 다이클로로에테인(DCE) 또는 에탄올을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 일 실시예에서는 상기 화학식 1로 표시되는 옥시인돌 유도체를 제조한 후, NMR 또는 Mass 스펙트럼으로 구조를 분석 및 확인하였다(실시예 1 내지 8 참조).
또한, 본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 상기 화학식 1로 표시되는 옥시인돌 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는 암 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "예방"이란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 암을 억제시키거나 발병을 지연시키는 모든 행위를 의미한다.
본 발명에서 사용되는 용어, "치료"란 본 발명에 따른 약학적 조성물의 투여에 의해 암에 대한 증세가 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 의미한다.
본 발명의 조성물에 의한 예방, 치료 대상 질병인 "암"은 정상인 조직세포가 어떤 원인으로 무제한 증식하여 그 생체의 생활현상이나 주위의 조직상태 등에 관계없이 급속한 발육을 계속하는 질환으로 구분되며, 본 발명에서의 암은 바람직하게는 전립선암, 유방암, 난소암, 폐암, 또는 신장암일 수 있으나, 상기 종류에 제한되지 않는다.
본 발명의 일 실시예에서는 본 발명의 제조방법에 따라 합성된 옥시인돌 유도체를 이용하여 다양한 인간 암 세포에 대한 항암 활성을 평가하였으며(실시예 9 참조), 본 발명의 화합물은 다양한 암종에 대하여 강력한 항암 활성을 나타낸 것을 확인하였다.
따라서 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 옥시인돌 유도체, 이의 이성질체 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 이를 유효성분으로 포함하는 암의 예방, 개선 또는 치료용 약학적 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 약학적 조성물은 유효성분 이외에 약제학적으로 허용되는 담체를 포함할 수 있다. 이때, 약제학적으로 허용되는 담체는 제제 시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산 칼슘, 미세 결정성셀룰로스, 폴리비닐피로리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필 히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일등을 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 또한, 상기성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 감미제, 향미제, 유화제, 현탁제, 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 목적하는 방법에 따라 경구 투여하거나 비경구투여(예를 들어, 정맥 내, 피하, 복강 내 또는 국소에 적용)할 수 있으며, 투여량은 환자의 상태 및 체중, 질병의 정도, 약물형태, 투여경로 및 시간에 따라 다르지만, 당업자에 의해 적절하게 선택될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 약학적으로 유효한 양으로 투여한다. 본 발명에 있어서 "약학적으로 유효한 양"은 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 수혜/위험 비율로 질환을 치료하기에 충분한 양을 의미하며, 유효용량 수준은 환자의 질환의 종류, 중증도, 약물의 활성, 약물에 대한 민감도, 투여 시간, 투여 경로 및 배출비율, 치료기간, 동시 사용되는 약물을 포함한 요소 및 기타 의학 분야에 잘 얄려진 요소에 따라 결정될 수 있다. 본 발명에 다른 약학적 조성물은 개별 치료제로 투여하거나 다른 치료제와 병용하여 투여될 수 있고 종래의 치료제와는 순차적 또는 동시에 투여될 수 있으며, 단일 또는 다중 투여될 수 있다. 상기한 요소들을 모두 고려하여 부작용 없이 최소한의 양으로 최대 효과를 얻을 수 있는 양을 투여하는 것이 중요하며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
구체적으로 본 발명의 약제학적 조성물의 유효량은 환자의 연령, 성별, 상태, 체중, 체내에 활성 성분의 흡수도, 불활성율 및 배설속도, 질병종류, 병용되는 약물에 따라 달라질 수 있으며, 일반적으로는 체중 1 kg 당 0.001 내지 150 ㎎, 바람직하게는 0.01 내지 100 ㎎을 매일 또는 격일 투여하거나, 1일 1 내지 3회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나 투여 경로, 비만의 중증도, 성별, 체중, 연령 등에 따라서 증감 될 수 있으므로 상기 투여량이 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
본 발명의 다른 양태로서, 본 발명은 상기 약학적 조성물을 개체에 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법을 제공한다. 본 발명에서 "개체"란 질병의 치료를 필요로 하는 대상을 의미하고, 보다 구체적으로는, 인간 또는 비-인간인 영장류, 생쥐(mouse, 개, 고양이, 말 및 소 등의 포유류를 의미한다.
도 1에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 로듐 (Ⅲ) 촉매를 이용한 반응 결과로 생성된 신규 옥시인돌 유도체는 다양한 인간 암 세포에 대해 우수한 항암 활성을 나타낸바, 암 예방 및 치료를 위한 약학 조성물로 유용하게 사용될 수 있을 것으로 기대된다. 또한, 본 발명의 로듐 (Ⅲ) 촉매를 이용한 옥시인돌 유도체 제조방법은 광범위한 작용기에 적용 및 도입 가능하며, 위치선택성 및 화학선택성을 지닌 반응으로서, 새로운 의약품이나 생물학적 활성을 갖는 화합물의 합성에 있어 매우 유용할 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[ 실시예 ]
본 발명의 실시예에서는 별도로 언급하지 않는 한, 시판되는 시약을 추가 정제 없이 사용하였다. 밀폐된 튜브 (13 × 100 mm2)는 Fischer Scientific에서 구입하였고, 오븐에서 밤새 건조시킨 다음 사용 전에 실온에서 냉각시켜 사용하였고, 박층 크로마토 그래피는 Kieselgel 60 F254 (Merck)로 코팅된 플레이트를 사용하여 수행하였으며, 플래시 칼럼 크로마토 그래피의 경우, E. Merck Kieselgel 60 (230-400 메쉬)을 사용 하였다.
핵자기 공명 스펙트럼 (1H 및 13C NMR)은 Bruker Unity 400 및 500 분광기에서 CDCl3 용액을 사용하여 기록된 것으로, 화학적 이동은 백만분율(ppm) 단위로 기재된 것이다. 공명 패턴은 s (singlet), d (doublet), t (triplet), q (quartet), quint (quintet), sext (sextet) 및 m (multiplet)로 함께 표시되는 것이며, br는 넓은 신호를 나타내는 것에 사용된다. 커플링 상수(J)는 헤르쯔 (Hz)로 표시한다.
IR 스펙트럼은 Varian 2000 적외선 분광 광도계에서 기록되었고 cm-1로 기재하였다. 고해상도 질량 스펙트럼 (HRMS)은 JEOL JMS-600 분광기를 통해 분석된 것이다.
실시예 1. 옥시인돌 유도체의 합성을 위한 최적 반응 조건 탐색
본 실시예 1에서는 아조벤젠 및 말레이미드의 커플링 반응을 통한, 옥시인돌(Oxindoles) 유도체 합성의 반응 최적 조건을 설정하고자, 하기 반응식 1에 도시된 바와 같이, 로듐 촉매 하에서 아조벤젠(1a)과 N-메틸말레이미드(2a)의 커플링 반응을 조사하여 최적화 조건을 도출하고자 하였다. 그 결과 표 1에 나타낸 것과 같이, [RhCp*Cl2]2와 AgSbF6에서 유래된 양이온성 로듐 착화합물이 1a와 2a의 커플링 반응을 촉매하여 오르토-알킬호 아조벤젠(3aa)를 18%의 수율로 생성한다는 것을 확인하였다(항목 1). 이후 PivOH 및 AcOH와 같은 산 첨가제를 다른 조건으로 처리하여 3aa가 고수율로 수득된다는 것을 확인하였다(항목 2 및 항목 3). 그러나, NaOAc, AgOAc, Cu(OAc)2 및 Ag2CO3와 같은 다른 첨가제는 항목 4 내지 7에 나타낸 것과 같이 상기 합성에서 덜 효과적이라는 것을 확인하였다.
대조 실험 결과, AgSbF6또는 Rh (Ⅲ) 촉매를 배제하면, 3aa가 형성되지 않았고(항목 8 및 9), Ru (Ⅱ) 및 Co (Ⅲ)와 같은 다른 촉매([Ru(p-cymene)Cl2]2 및 [CoCp*(CO)I2])는 상기 커플링 반응에서 효과가 없는 것이 확인되었다(항목 10 및 항목 11). 일정 범위의 용매를 스크리닝하는 동안, DCE는 3aa의 형성에 대해 가장 높은 반응성을 나타내는 것으로 밝혀졌다(항목 12 내지 15). 또한, 상기 반응은 1 당량의 AcOH를 사용하여 3aa를 90 % 수율로 수득하였다(항목 16). 그러나 AcOH 및 Rh (Ⅲ) 촉매의 양을 낮추면 3aa의 형성이 각각 81 % 및 69 %로 감소되었다(항목 17 및 18).
[반응식 1]
Figure 112017050490572-pat00009
항목 Additive (mol %) Solvent Yield[b]
1 AgSbF6(10) DCE 18
2 AgSbF6(10),PivOH(200) DCE 89
3 AgSbF6(10),AcOH(200) DCE 88
4 AgSbF6(10),NaOAc(200) DCE trace
5 AgSbF6(10),AgOAc(200) DCE 11
6 AgSbF6(10),Cu(OAc)2(200) DCE 75
7 AgSbF6(10),Ag2CO3(200) DCE N.R.
8 AcOH (200) DCE N.R.
9[c] AgSbF6(10),AcOH(200) DCE N.R.
10[d] AgSbF6(10),AcOH(200) DCE 10
11[e] AgSbF6(10),AcOH(200) DCE 20
12 AgSbF6(10),AcOH(200) THF 39
13 AgSbF6(10),AcOH(200) MeCN N.R.
14 AgSbF6(10),AcOH(200) t-BuOH N.R.
15 AgSbF6(10),AcOH(200) DMSO N.R.
16 AgSbF6(10),AcOH(100) DCE 90
17 AgSbF6(10),AcOH(50) DCE 81
18[f] AgSbF6(5),AcOH(200) DCE 69
- 반응 조건 : 1a (0.2 mmol), 2a (0.3 mmol), [RhCp*Cl2]2(2.5mol%),첨가제 (mol%, 표에 기재), 용매 (1 mL), 80℃에서 16시간 동안 압력관(pressure tubes) 내에서 반응
- 수득율(Yield)는 flash column chromatography에 의해 도출
숙신이미드는 분자 간 및 분자 내 커플링 반응에서 카보닐 친전자체로 사용되어왔다. 따라서, 본 발명자들은 상기 옥시인돌 3a를 제조하기 위하여, 환원 반응 조건 하에서 합성 화합물 3aa의 분자 내 고리화를 계획하였다. 하기 반응식 2와 표 2와 같이, 반응 조건을 스크리닝한 후, 실온에서 EtOH 용매 중 Zn 분말과 AcOH의 조합이 옥시인돌 3a를 91 % 수율로 수득할 수 있다는 것을 확인하였다.
[반응식 2]
Figure 112017050490572-pat00010
Entry Additive (equiv.) Solvent Yield[a,b]
1 AcOH (5) EtOH N.R.
2 AcOH (5) EtOH 91
3 NH4Cl(5) EtOH 85
4 AcOH (5) DCE N.R.
5 AcOH (5) MeOH 90
6 AcOH (5) H2O 50
7 AcOH (5) EtOH 75
8 AcOH (3) EtOH 80
9 AcOH (6) EtOH 92.
이러한 결과를 바탕으로, 추가로 말레이미드 2a로 아조벤젠 1a의 one-pot C-H 알킬화 및 분자 내 고리 화를 수행하였다. 특히, C-H 알킬화 반응 후, 반응 혼합물을 환원성 고리화 조건 하에서 3aa의 추가 정제없이 직접 처리 하였다. 만족스럽게도, 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이, 옥시인돌 생성물 3a의 생성은 양호한 수율 (72 %)로 관찰되었다.
[반응식 3]
Figure 112017050490572-pat00011
실시예 2. 다양한 아조벤젠의 커플링 반응을 통한 옥시인돌 유도체의 합성
상기 실시예 1을 통해 결정된 커플링 반응 반응의 최적 조건에서, 다양한 화합물의 커플링 반응을 수행하였다. 보다 구체적으로, 하기 반응식 4에 도시한 바와 같이, 다양한 아조벤젠(1a 내지 1o)을 말레이미드(2a)와 반응시켰다. 그 결과로 생성된 생성물(3a 내지 3o)과 그 수득률을 도 3에 나타내었다.
[반응식 4]
Figure 112017050490572-pat00012
- 반응 조건 : 1) 1a-1o (0.2 mmol), 2a (0.3 mmol), [RhCp*Cl2]2 (2.5mol%), AgSbF6(10mol%), AcOH(1당량), DCE (0.5 mL), 80℃에서 16시간 동안 압력관 내에서 반응, 일부 알킬화 단계는 100℃에서 수행 2)아연 분말(Zn powder, 5당량), AcOH(5 당량), EtOH(1mL), 상온에서 12시간 반응
오르토-메틸-치환된 아조벤젠 1b의 반응은 목적 생성물 3b를 55% 수율로 제공하였다. 또한, 2,3-이중치환 아조벤젠(1c-1f)도, 2a와 결합하여 상응하는 옥시인돌(3c-3f)을 적당한 수율 내지 양호한 수율로 제공하였다. 더욱이, 2,4- 이중 치환 아조벤젠은 매우 유사한 반응성을 나타내어 옥시인돌 부가물 3g-3i를 제공하였다. 놀랍게도, 상기 변형은 입체 장애가 있는 2,5-이중 치환 아조벤젠 1j에 의해 상응하는 생성물 3j를 81 %의 수율로 제공하는 반면, C5-위치에 전자 불완전 그룹을 함유하는 2,5-이중 치환 된 아조벤젠 1k 및 1l은 옥시인돌 3k 및 3l의 형성에 대한 반응성이 적은 것이 확인되었다.
또한, 대칭 아조벤젠 (1m 및 1n) 역시 C-H 알킬화 및 환원성 고리화 반응을 거쳐 옥시인돌(3m 및 3n)을 제공하는 것이 확인되었다. 놀랍게도 메타-치환된 아조벤젠 (1o)이 반응 조건의 최적화에 많은 노력을 기울였음에도 불구하고 유의적으로 감소 된 반응성을 나타내어 발견되지 않은 불순물의 분리 불가능한 혼합물 및 3o의 형성을 유도한다는 것을 확인하였다.
실시예 3. 다양한 말레이미드의 커플링 반응을 통한 옥시인돌 유도체의 합성
말레이미드 반응물의 범위를 평가하기 위해, 하기 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 다양한 말레이미드(2b 내지 2j) 및 아조벤젠(1a)의 고리 형성 반응을 수행하였다.
[반응식 5]
Figure 112017050490572-pat00013
- 반응 조건 : 1) 1a (0.2 mmol), 2b-2j (0.3 mmol), [RhCp*Cl2]2 (2.5mol%), AgSbF6(10mol%), AcOH(1당량), DCE (0.5 mL), 80℃에서 16시간 동안 압력관 내에서 반응; 2)아연 분말(Zn powder, 5당량), AcOH(5 당량), EtOH(1mL), 상온에서 12시간 반응
그 결과, 수득된 생성물과 그 수득률을 도 4에 나타내었다. 선형 및 분지형 알킬-치환 말레이미드 2b-2d는 커플링 반응에서 바람직한 생성물 4b-4d를 고수율로 수득하기에 유리하다는 것이 확인되었다. 그러나, N-tert-부틸 말레이미드 2e는 현재 반응 조건 하에서 낮은 반응성을 보였다. 또한, unprotected 및 N-아릴 말레이미드 2f 및 2g는 상응하는 생성물 4f 및 4g을 제공하기 위한 우수한 기질로 확인되었다. 특히, 상기 반응은 N-카르복실레이트 말레이미드 2h 및 2i로 용이하게 진행되어 옥시인돌 4h 및 4i를 중간 정도 내지 양호한 수율로 수득할 수 있는 것을 알 수 있다. 나머지 아실 카르바메이트 잔기는 다층 합성을 위한 다기능성 합성 작용을 제공 할 수 있다. 또한, 상기 변환은 해당 아미노산으로부터 유래된 말레이미드 2j의 커플링 반응에서 높은 반응성을 나타내었고, 1 : 1의 부분 입체 이성질체 비율로 79 %의 수율로 4j를 화학적으로 전달하였다.
실시예 4. 비대칭 아조벤젠을 이용한 화학 선택성 확인
본 발명의 반응에서 화학 선택성을 확인하기 위해서, 하기 반응식 6과 같이 비대칭 아조벤젠 1p-1r과 2a의 분자 간 경쟁 반응을 확인하였다. 그 결과 생성된 생성물과 수득률을 도 5에 나타내었다. 도 5에서 확인할 수 있는 것과 같이, 1p의 경우 3p 및 3p'가 56% 수득률로 수득되었고, 1:1의 비율로 존재하였고, 1q의 경우도 유사하게 40% 수득률로 수득되었고 1.1:1 비율로 존재하여, 비율 간에 유의미한 차이는 관찰되지 않았다. 그러나 para-Cl-치환된 아조벤젠 1r은 2.3 : 1 비율의 생성물을 66 %의 수율로 수득되었다.
[반응식 6]
Figure 112017050490572-pat00014
- 반응 조건 : 1) 1p-1r (0.2 mmol), 2a (0.3 mmol), [RhCp*Cl2]2(2.5mol%), AgSbF6(10mol%), AcOH(1당량), DCE (0.5 mL), 80℃에서 16시간 동안 압력관 내에서 반응; 2)아연 분말(Zn powder, 5당량), AcOH(5 당량), EtOH(1mL), 상온에서 12시간 반응
실시예 5. 내부 올레핀을 이용한 옥시인돌의 합성 확인
한편, 말레이미드를 이용한 옥시인돌의 one-pot 합성에 대한 결과로부터, 본 실시예에서는 도 6에 나타낸 것과 같이 말레산염 및 푸마레이트와 같은 다른 internal olefin을 사용하여 옥시인돌이 형성되는 것을 확인하였다. 내부 시스-올레핀(internal cis-olefin) 5a 및 5b는 C-H 알킬화 및 환원 반응을 통해 옥시인돌 6a 및 6b로 수득되었다. 놀랍게도, 내부 트랜스-올레핀으로서의 푸마 레이트 5c 및 5d는 상기 커플링 반응에 원활하게 참여하여 상응하는 옥시인돌 생성물 6c 및 6d를 우수한 수율로 제공한다는 것이 확인되었다. 5a와 5c 사이의 경쟁 실험은 옥시인돌 6a를 28%로, 6c를 32%로 수득하는 결과를 가져왔다.
흥미롭게도, 아조벤젠과 내부 올레핀(internal olefin) 사이의 커플링 반응을 더 최적화하는 동안, AcOH 대신에 Cu(OAc)2 첨가제를 적용하면, 하기 반응식 7에 나타낸 것과 같이 양이온 Rh (Ⅲ) 촉매 반응 하에서 아조벤젠 10o과 n-부틸말레에이트 (5b)의 반응에 의해 예상치 못한 2,3-이중치환 된 인돌 7a가 60 %로 수득되었다. 상기 반응은 아마 중간체상의 C-Rh 결합이 N-N 결합 절단을 겪을 수 있는 아조벤젠의 N=N 결합으로 친핵성 첨가를 일으키고, 이어서 산화 조건 하에서 방향족화되어 free-(NH)-인돌 생성물 7a을 제공하는 것으로 판단된다.
[반응식 7]
Figure 112017050490572-pat00015
실시예 6. 옥시인돌 합성의 대량 생성 가능성 및 유용성 확인
본 발명의 옥시인돌 방법에 있어서 합성의 규모가 확대될 수 있는 지 확인하기 위하여, 아조벤젠을 3mmol로 증량하여 옥시인돌을 제조하였다. 그 결과, 반응식 8에 나타낸 것과 같이 최적 반응 조건 하에서 71% 수율로 0.75 g의 3a를 수득하였다.
1-아미노옥시인돌의 유용성을 입증하기 위해, 하기 반응식 9에서는 라니(Raney) Ni 매개 환원 조건 하에서 3a 및 6c에서 NH-아릴기의 절단을 시도하여 51% 및 64% 수율로 유리-(NH)-옥시인돌 8a 및 8b를 수득하였다.
[반응식 8]
Figure 112017050490572-pat00016
[반응식 9]
Figure 112017050490572-pat00017
실시예 7. 옥시인돌 생성의 메커니즘 확인
매커니즘을 확인하기 위하여, 하기 반응식 10에 나타낸 것과 같이 표준 반응 조건 하에서 2a와 1m 및 deuterio-1m의 2가지 평행 반응을 수행하였고, 반응 동위원소 효과(kH/kD)가 3.17로 나타나 C-H 결합 절단이 속도 결정 단계에 포함될 수 있다는 것을 확인하였다.
[반응식 10]
Figure 112017050490572-pat00018
이에, 본 발명의 제조방법에 대한 메커니즘 경로를 도 6에 나타내었다. 1m의 azo 그룹은 양이온성 Rh(Ⅲ) 촉매와 배위할 수 있고, 뒤이은 C-H 절단은 five-membered 로다사이클 I을 생성할 수 있다. 이어서 말레이미드(2a)는 착물 I과 배위되어 중간체 Ⅱ를 제공하며, 이는 Rh-N 결합에 이동삽입되어 로다사이클종 Ⅲ을 형성한다. 상기 로다사이클 종 Ⅲ의 양성자화는 오르토-알킬화된 아조벤젠 3ma를 제공한다. Zn과 AcOH에 의한 3ma의 환원 고리화는 옥시인돌 생성물 3m을 전달하기 위해 아레니아조(areneazo) 라디칼 중간체를 포함하도록 제안되었다.
결론적으로, 도 7에 본 발명의 생성 메커니즘을 나타내었고, 본 발명은 아조벤젠과 내부 올레핀(예를 들어 말레이미드, 말레에이트 및 푸마 레이트)의 위치선택적 Rh(Ⅲ) 촉매에 의한 C-H 알킬화 및 환원성 고리화 반응에 의해 옥시인돌을 합성하는 것이다. 이러한 합성은 생물학적으로 유용한 활성을 보이는 화합물에서 발견되는 중요한 구조로 알려져있는 C3 관능화된 옥시인돌 유도체를 합성할 수 있다. 특히, Raney Ni 및 H2가스를 사용하여 형성된 옥시인돌에서 NH-아릴기의 환원성 절단은 자유-(NH)-옥시인돌을 제공하였다.
또한, Cu(OAc)2 첨가제의 존재 하에 아조벤젠과 말레에이트의 커플링 반응에 의해, 예상치 못한 2,3-이중치환된 인돌을 합성할 수 있었다.
실시예 8. NMR 분석을 통한 신규 화합물의 구조 분석
8.1. 말레이미드를 기질로 이용한 합성
8.1.1. 2-(7-Ethyl-1-((2- ethylphenyl )amino)-2- oxoindolin -3- yl )-N- methylacetamide (3a)의 생성 및 구조 분석
1,2-비스(2-에틸페닐)디아진(1a) (47.7 mg, 0.2 mmol, 100 mol %)을 장입 한 오븐 건조 밀봉된 튜브에, [RhCp*Cl2]2(3.1mg,0.005mmol,2.5mol%), AgSbF6(6.9mg,0.02mmol,10mol%) 및 AcOH (12.0 mg, 0.2 mmol, 100 mol %)을 혼합하고, 1-메틸-1H-피롤 (2a) (33.3 mg, 0.3 mmol, 150 mol %) 및 DCE (0.5 mL)을 처리하여 실온 및 공기 중에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 생성된 반응 혼합물에 Zn 분말 (65.4 mg, 1.0 mmol, 500 mol %), AcOH (60.0 mg, 1.0 mmol, 500 mol %) 및 EtOH (1 ml)을 더 이상의 정화 또는 후처리 없이 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 디클로로 메탄 (20 mL)으로 세척하여 진공 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토그래피 (n- 헥산 / EtOAc = 1 : 3)로 정제하여 3a (50.6 mg)를 72 % 수율로 수득하였다. 이하 3a 내지 3r, 4b 내지 4j 및 6a 내지 6d의 생성도 상기 조건에 따라 생성되었다.
[화학식 3a]
Figure 112017050490572-pat00019
50.6 mg (72%); white solid; mp = 182.8-185.3 ℃;1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.18-7.16 (m, 2H), 7.10 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.90 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.58-6.55 (m, 2H), 6.46 (br s, 1H), 3.93 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 15.2, 6.4 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.75-2.63 (m, 5H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR(100MHz, CDCl3)δ177.2, 170.4, 144.0, 139.7, 130.4, 128.9, 128.8, 127.3, 127.0, 126.4, 123.4, 121.9, 121.7, 111.9, 40.6, 37.1, 26.4, 23.8, 23.4, 16.4, 13.3; IR (KBr) υ 3298, 3100, 3060, 2965, 2932, 2872, 2360, 1713, 1652, 1604, 1588, 1509, 1455, 1410, 1375, 1295, 1213, 1165, 1137, 1063, 933, 743 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C21H25N3O2[M]+351.1947, found 351.1947.
8.1.2. N-Methyl-2-(7-methyl-2-oxo-1-(o-tolylamino)indolin-3-yl)acetamide (3b)의 생성 및 구조 분석
[화학식 3b]
Figure 112017050490572-pat00020
35.8 mg (55%); white solid; mp = 190.2-193.7 ℃; 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.16-7.11 (m, 2H), 7.05-6.97 (m, 3H), 6.85 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.44 (br s, 2H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 15.6, 6.4 Hz, 1H), 2.76 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.67 (dd, J = 15.2, 5.6 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.30 (s, 3H); 13C NMR(100MHz, CDCl3)δ177.1, 170.4, 144.6, 140.4, 131.9, 130.7, 127.1, 126.3, 123.2, 122.9, 121.8, 121.4, 120.8, 111.6, 40.6, 36.9, 26.4, 17.0, 16.7; IR (KBr) υ 3296, 3095, 3055, 2963, 2931, 2347, 1711, 1654, 1589, 1557, 1462, 1410, 1380, 1326, 1296, 1266, 1219, 1162, 1136, 1049, 990, 738 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C19H21N3O2[M+H]+324.1718, found 324.1707.
8.1.3. 2-(1-((2,3-Dimethylphenyl)amino)-6,7-dimethyl-2-oxoindolin-3-yl)- N -methylacetamide (3c)의 생성 및 구조 분석
[화학식 3c]
Figure 112017050490572-pat00021
45.9 mg (65%); white solid; mp = 172.2-174.3 ℃; 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.04 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92-6.89 (m, 2H), 6.77 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.55 (br s, 2H), 6.43 (br s, 1H), 3.85 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 15.2, 6.4 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.67-2.63 (m, 1H), 2.29 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.19 (s, 3H); 13C NMR(100MHz, CDCl3)δ177.5, 170.5, 144.5, 140.2, 138.5, 137.2, 126.2, 124.7, 124.2, 123.5, 121.6, 121.2, 120.0, 109.9, 40.2, 37.1, 26.3, 20.4, 20.2, 12.3, 11.7; IR (KBr) υ 3304, 3056, 2923, 2854, 2362, 2341, 1715, 1653, 1617, 1589, 1558, 1472, 1412, 1267, 1211, 1174, 1098, 989, 815, 768, 741 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C21H26N3O2[M+H]+352.2020, found 352.2030.
8.1.4. 2-(6-Fluoro-1-((3-fluoro-2-methylphenyl)amino)-7-methyl-2-oxoindolin-3-yl)- N -methylacetamide (3d)의 생성 및 구조 분석
Figure 112017050490572-pat00022
39.7 mg (55%); White solid; mp = 231.3-233.1 ℃; 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.10 (br s, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 6.77 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.67 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.40-6.38 (m, 2H), 5.94 (br s, 1H), 3.87 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 15.6, 5.6 Hz, 1H), 2.80 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.71 (br s, 1H), 2.24 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 177.3, 169.9, 161.7(d,J C-F=279.0Hz), 161.6(d,J C-F=204.1Hz), 146.1, 141.5, 127.4(d,J C-F=10.2Hz), 121.7(d,J C-F=71.2Hz), 117.5(d,J C-F=22.5Hz), 110.4(d,J C-F=19.8Hz), 109.7(d,J C-F=22.4Hz), 109.4(d,J C-F=24.4Hz), 108.5(d,J C-F=23.5Hz), 107.4(d,J C-F=2.7Hz), 40.1, 36.7, 26.5, 8.1(d,J C-F=6.0Hz), 7.6(d,J C-F=5.9Hz); IR (KBr) υ 3292, 3100, 2921, 2852, 1709, 1652, 1619, 1591, 1468, 1377, 1240, 1220, 1156, 1093, 1071, 815, 773, 735 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C19H19F2N3O2 [H]+359.1445, found 359.1443.
8.1.5. 2-(6-Chloro-1-((3-chloro-2-methylphenyl)amino)-7-methyl-2-oxoindolin-3-yl)- N -methylacetamide (3e)의 생성 및 구조 분석
[화학식 3e]
Figure 112017050490572-pat00023
38.7 mg (49%); white solid; mp = 98.6-100.2 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ7.12 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.65 (br s, 1H), 6.50 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.02 (br s, 1H), 3.84 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 15.6, 5.6 Hz, 1H), 2.75 (br s, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 177.2, 169.9, 145.7, 141.3, 136.1, 135.2, 127.3, 125.0, 124.1, 122.6, 122.1, 121.3, 119.7, 110.4, 40.1, 36.4, 26.4, 13.2, 12.6; IR (KBr) υ 3296, 2921, 2853, 2360, 1703, 1654, 1602, 1579, 1459, 1377, 1276, 1164, 1119, 1071, 1012, 864, 773, 736 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C19H20Cl2N3O2 [M+H]+ 392.0927, found 392.0946.
8.1.6. 2-(6-Bromo-1-((3-bromo-2-methylphenyl)amino)-7-methyl-2-oxoindolin-3-yl)- N -methylacetamide (3f)의 생성 및 구조 분석
[화학식 3f]
Figure 112017050490572-pat00024
46.5 mg (48%); brown sticky solid; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.66 (br s, 1H), 6.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.01 (br s, 1H), 3.80 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 15.6, 5.6 Hz, 1H), 2.75 (br s, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H); 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 176.8, 169.8, 145.6, 141.2, 127.8, 127.4, 127.1, 126.1, 125.9, 125.8, 122.9, 122.5, 121.2, 111.1, 40.1, 36.3, 26.4, 16.4, 15.7; IR (KBr) υ 3309, 3093, 2923, 2854, 2362, 1703, 1654, 1594, 1573, 1455, 1440, 1375, 1265, 1174, 999, 809, 735 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C19H19Br2N3O2 [M]+ 478.9844, found 478.9845.
8.1.7. 2-(1-((2,4-Dimethylphenyl)amino)-5,7-dimethyl-2-oxoindolin-3-yl)- N -methylacetamide (3g)의 생성 및 구조 분석
[화학식 3g]
Figure 112017050490572-pat00025
45.1 mg (64%); white solid; mp = 190.8-193.3 ℃; 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 6.98 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.84-6.82 (m, 2H), 6.55 (br s, 1H), 6.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 3.87 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 15.6, 6.8 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.65 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.28 (d, J = 2.8 Hz, 6H), 2.22 (s, 3H); 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 177.0, 170.5, 142.3, 137.9, 132.7, 132.3, 131.4, 130.7, 127.4, 126.4, 122.9, 122.6, 120.4, 111.8, 40.7, 37.1, 26.4, 20.9, 20.4, 16.9, 16.5; IR (KBr) υ 3310, 3052, 3009, 2921, 2855, 2734, 2364, 1710, 1652, 1613, 1555, 1509, 1475, 1410, 1366, 1335, 1265, 1220, 1158, 1136, 1071, 1037, 988, 857, 807, 735 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C21H26N3O2 [M+H]+ 352.2020, found 352.2034.
8.1.8. 2-(5-Fluoro-1-((4-fluoro-2-methylphenyl)amino)-7-methyl-2-oxoindolin-3-yl)- N -methylacetamide (3h)의 생성 및 구조 분석
[화학식 3h]
Figure 112017050490572-pat00026
56.9 mg (79%); white solid; mp = 161.2-163.4 ℃; 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 6.90-6.83(m,2H), 6.76-6.71 (m, 2H), 6.55-6.51 (m, 1H), 6.43 (br s, 1H), 6.14 (br s, 1H), 3.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 15.6, 5.6 Hz, 1H), 2.74 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.70 (dd, J = 15.6,6.4 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 176.7, 169.8, 159.1(d, J C-F=239.8Hz), 157.8(d, J C-F=237.4Hz), 140.5(d, J C-F=2.0Hz), 136.2, 128.0(d, J C-F=8.8Hz), 125.1(d, J C-F=7.4Hz), 122.3(d, J C-F=7.5Hz), 118.0(d, J C-F=22.6Hz), 117.4(d, J C-F=22.6Hz), 113.1(d, J C-F=22.1Hz), 112.8(d, J C-F=8.2Hz), 109.5(d, J C-F=24.5Hz), 40.8, 36.3, 26.4, 17.1, 16.6; IR (KBr) υ 3309, 3109, 2922, 2853, 2367, 1714, 1651, 1623, 1557, 1491, 1476, 1412, 1371, 1338, 1267, 1238, 1202, 1153, 1129, 1070, 999, 979, 952, 862, 806, 736 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C19H20F2N3O2 [M+H]+ 360.1518, found 360.1530.
8.1.9. 2-(5- Chloro -1-((4- chloro -2- methylphenyl )amino)-7-methyl-2- oxoindolin -3- yl )- N -methylacetamide (3i)의 생성 및 구조분석
[화학식 3i]
Figure 112017050490572-pat00027
50.3 mg (64%); white solid; mp = 185.5-188.2 ℃; 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.12 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.03-7.01 (m, 2H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.38 (br s, 1H), 5.89 (br s, 1H), 3.85 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 16.0, 5.2 Hz, 1H), 2.79-2.77 (m, 4H), 2.28 (d, J = 11.2 Hz, 6H); 13C NMR(100MHz, CDCl3)δ176.4, 169.7, 143.2, 139.1, 131.5, 130.5, 128.3, 128.1, 126.9, 126.3, 124.9, 122.2, 122.1, 113.1, 40.5, 36.2, 26.5, 16.9, 16.5; IR (KBr) υ 3273, 3055, 2985, 2359, 2329, 1730, 1651, 1403, 1365, 1267, 1217, 1144, 1029, 806, 742 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C19H20Cl2N3O2 [M+H]+ 392.0927, found 392.0944.
8.1.10. 2-(1-((2,5- Dimethylphenyl )amino)-4,7- dimethyl -2- oxoindolin -3- yl )- N - methylacetamide (3j)의 생성 및 구조분석
[화학식 3j]
Figure 112017050490572-pat00028
57.2 mg (81%); white solid; mp = 206.8-209.3 ℃; 1H NMR(500MHz, CDCl3)δ6.99 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.40-6.34 (m, 2H), 3.82 (br s, 1H), 2.98 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 2.76-2.71 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.18 (s, 3H); 13C NMR(125MHz, CDCl3) δ 177.4, 170.3, 144.4, 140.5, 136.8, 131.9, 131.8, 130.5, 125.1, 123.9, 122.1, 119.9, 118.3, 112.3, 40.4, 35.8, 26.3, 21.3, 18.2, 16.7, 16.5; IR (KBr) υ 3307, 3098, 3050, 2921, 2362, 1709, 1654, 1618, 1583, 1521, 1459, 1412, 1323, 1246, 1160, 1068, 1038, 857, 799, 734 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C21H26N3O2 [M+H]+ 352.2020, found 352.2034.
8.1.11. 2-(4- Fluoro -1-((5- fluoro -2- methylphenyl )amino)-7-methyl-2- oxoindolin -3- yl )- N -methylacetamide (3k)의 생성 및 구조분석
[화학식 3k]
Figure 112017050490572-pat00029
27.5 mg (38%); white solid; mp = 139.1-141.6 ℃; 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.03-6.95(m,2H),6.72-6.65 (m, 2H), 6.53 (td, J = 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.31 (br s, 1H), 5.97 (br s, 1H), 3.85 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 3.12-3.09 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 15.2, 5.6 Hz, 1H), 2.65 (br s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.16 (br s, 3H); 13C NMR(100MHz, CDCl3)δ176.5, 169.7, 162.4(d, J C -F=242.1Hz), 157.2(d, J C -F=242.4Hz), 146.1, 142.1, 133.1(d, J C -F=8.0Hz), 131.4(d, J C -F=8.6Hz), 118.2, 116.5, 111.8(d, J C -F=21.0Hz), 109.9(d, J C -F=20.4Hz), 107.3, 99.4, 38.8, 34.7, 26.2, 16.3, 16.2; IR (KBr) υ 3309, 3056, 2923, 2854, 2358, 1714, 1654, 1616, 1501, 1459, 1412, 1378, 1267, 1243, 1158, 1101, 1066, 1004, 967, 869, 795, 742 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C19H20F2N3O2 [M+H]+ 360.1518, found 360.1530.
8.1.12. 2-(4- Bromo -1-((5- bromo -2- methylphenyl )amino)-7-methyl-2- oxoindolin -3- yl )- N -methylacetamide (3l)의 생성 및 구조분석
[화학식 3l]
Figure 112017050490572-pat00030
65.4 mg (68%); white solid; mp = 144.0-146.9 ℃; 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.09 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95-6.89 (m, 3H), 6.68 (br s, 1H), 5.89 (br s, 1H), 3.71 (s, 1H), 3.33 (dd, J = 15.6, 5.6 Hz, 1H), 3.18 (dd, J = 15.6, 2.8 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.16 (s, 3H); 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 176.4, 169.8, 146.1, 142.9, 133.5, 131.9, 126.3, 125.1, 124.0, 121.9, 120.4, 120.0, 115.9, 114.5, 41.9, 34.3, 26.3, 16.7, 16.6; IR (KBr) υ 3311, 3095, 3063, 2923, 2854, 2347, 1780, 1698, 1657, 1588, 1475, 1408, 1276, 1249, 1220, 1116, 1047, 996, 943, 883, 795, 736 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C19H19Br2N3O2 [M]+ 478.9844, found 478.9845.
8.1.13. N -Methyl-2-(2-oxo-1-(phenylamino)indolin-3-yl)acetamide (3m)의 생성 및 구조분석
[화학식 3m]
Figure 112017050490572-pat00031
15.6 mg (26%); white solid; mp = 100.7-103.2 ℃; 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.32 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 2H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.78-6.75 (m, 2H), 6.56 (br s, 1H), 6.24 (br s, 1H), 3.96 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 2.77 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.68 (dd, J = 15.6, 7.2 Hz, 1H); 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 176.5, 170.3, 145.8, 143.2, 129.4, 128.6, 125.9, 124.3, 123.4, 121.7, 113.5, 108.9, 41.2, 36.8, 26.4; IR (KBr) υ 3283, 3055, 2922, 2852, 1707, 1652, 1601, 1540, 1463, 1410, 1303, 1265, 1174, 1100, 1026, 991, 841, 734 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C17H18N3O2 [M+H]+ 296.1394, found 296.1404.
8.1.14. N -Methyl-2-(5-methyl-2- oxo -1-( p - tolylamino ) indolin -3- yl ) acetamide (3n)의 생성 및 구조분석
[화학식 3n]
Figure 112017050490572-pat00032
29.2 mg (45%); yellow sticky solid; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.14 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.37 (br s, 1H), 3.91 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.64 (dd, J = 15.6, 7.2 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.24 (s, 3H); 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 176.4, 170.4, 143.4, 140.8, 133.0, 131.1, 129.8, 128.8, 125.9, 125.1, 113.7, 108.7, 41.2, 36.9, 26.4, 21.2, 20.5; IR (KBr) υ 3282, 3109, 2922, 2853, 2359, 1712, 1649, 1512, 1487, 1410, 1375, 1331, 1240, 1211, 1123, 1040, 943, 810, 734 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C19H22N3O2 [M+H]+ 324.1707, found 324.1719.
8.1.15. 2-(6-Ethyl-1-((3- ethylphenyl )amino)-2- oxoindolin -3- yl )- N - methylacetamide (3o)의 생성 및 구조분석
[화학식 3o]
Figure 112017050490572-pat00033
10.7 mg (15%); white solid; mp = 79.7-81.1 ℃; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.23 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.92 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.78 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65 (br s, 1H), 6.55 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.44 (br s, 1H), 6.32 (br s, 1H), 3.92 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 15.6, 6.4 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.67-2.54 (m, 5H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.17 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 176.9, 170.4, 145.9, 145.7, 145.4, 143.4, 129.3, 124.2, 123.1, 122.8, 121.4, 113.2, 110.7, 108.5, 41.0, 37.1, 29.1, 28.8, 26.5, 15.6, 15.3; IR(KBr) υ 3283, 2963, 2923, 2359, 2340, 1710, 1698, 1652, 1626, 1558, 1455, 1368, 1261, 1165, 1122, 1063, 862,762cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C21H26N3O2 [M+H]+ 352.2020, found 352.2032.
8.1.16. 2-(1-(2,4- Dimethylphenylamino )-7-methyl-2- oxoindolin -3- yl )- N - methylacetamide (3p) 및 2-(5,7-dimethyl-2-oxo-1-( o -tolylamino)indolin-3-yl)- N -methylacetamide (3p')의 생성 및 구조분석
[화학식 3p]
Figure 112017050490572-pat00034
[화학식 3p']
Figure 112017050490572-pat00035
37.8 mg (56%); white solid; mp = 155.8-157.6 ℃; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.15 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.04-6.94 (m, 5H), 6.86-6.83 (m, 3H), 6.55-6.37 (m, 6H), 3.91-3.85 (m, 2H), 2.87-2.81 (m, 2H), 2.77-2.76 (m, 6H), 2.68-2.62 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.29 (s, 9H), 2.27 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); 13C NMR(100MHz, CDCl3)δ177.1, 177.0, 170.5, 170.4, 144.6, 152.3, 150.5, 137.9, 132.7, 132.3, 131.9, 131.5, 130.7, 130.6, 127.4, 127.1, 126.5, 126.4, 123.1, 123.0, 122.9, 122.6, 121.8, 121.3, 120.8, 120.4, 111.8, 111.6, 40.7, 40.6, 37.0(two carbon overlap), 26.4(two carbon overlap), 20.9, 20.5, 17.0, 16.9, 16.7, 16.5; IR (KBr) υ 3296, 2922, 2853, 2359, 1708, 1651, 1611, 1557, 1509, 1463, 1410, 1377, 1330, 1265, 1220, 1195, 1049, 989, 858, 808, 734cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C20H24N3O2 [M+H]+ 338.1863, found 338.1866.
8.1.17. N -Methyl-2-(2- oxo -1-( p - tolylamino ) indolin -3- yl ) acetamide (3q) and N -methyl-2-(5-methyl-2-oxo-1-(phenylamino)indolin-3-yl)acetamide (3q')의 생성 및 구조분석
[화학식 3q]
Figure 112017050490572-pat00036
[화학식 3q']
Figure 112017050490572-pat00037
24.7 mg (40%); yellow sticky solid; 1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19-7.15 (m, 2H), 7.13 (br s, 1H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 3H), 6.88 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.74-6.72 (m, 3H), 6.67-6.65 (m, 3H), 6.42 (br s, 2H), 3.93-3.88 (m, 2H), 2.89-2.83 (m, 2H), 2.73-2.71 (m, 6H), 2.66-2.60 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.23 (s, 3H); 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 176.6, 176.5, 170.5, 170.4, 145.8, 143.4, 143.3, 140.7, 132.9, 130.9, 129.8, 129.3, 128.7, 128.5, 126.0, 125.9, 125.1, 124.2, 123.2, 121.4, 113.6, 113.4, 108.9, 108.6, 41.2(two carbon overlap), 36.6(two carbon overlap), 26.4(two carbon overlap), 21.1, 20.5; IR(KBr) υ 3268, 3054, 2923, 2854, 2360, 2341, 1714, 1652, 1618, 1513, 1463, 1410, 1332, 1266, 1175, 1126, 990, 811, 738cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C18H20N3O2 [M+H]+ 310.1550, found 310.1552.
8.1.18. 2-(1-(4- Chloro -2- methylphenylamino )-7-methyl-2- oxoindolin -3- yl )- N - methylacetamide (3r)의 생성 및 구조분석
[화학식 3r]
Figure 112017050490572-pat00038
33.1 mg (46%); white solid; mp = 174.2-176.9 ℃; 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.13 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.02-6.96 (m, 3H), 6.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.26 (br s, 1H), 3.88 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 2.73-2.68 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.22 (s, 3H); 13C NMR(100MHz, CDCl3)δ177.1, 170.2, 143.4, 140.2, 131.9, 130.4, 126.8, 126.4, 126.0, 124.8, 123.2, 121.7, 120.7, 112.9, 40.6, 36.7, 26.4, 16.9, 16.6; IR(KBr) υ3296, 3097, 3053, 2922, 2853, 2356, 1710, 1651, 1556, 1482, 1463, 1410, 1378, 1327, 1297, 1265, 1219, 1185, 1141, 1071, 1039, 992, 887, 808, 732cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C19H21ClN3O2[M+H]+ 358.1317, found 358.1324.
8.1.19. 2-(5- Chloro -7-methyl-2- oxo -1-( o - tolylamino ) indolin -3- yl )- N - methylacetamide (3r')의 생성 및 구조분석
Figure 112017050490572-pat00039
14.4 mg (20%); white solid; mp = 174.9-177.3 ℃; 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.15-7.12 (m, 2H), 7.07-7.02 (m, 2H), 6.87 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 6.00 (br s, 1H), 3.89 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.89 (dd, J = 15.6, 5.2 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 2.71 (br s, 1H), 2.31 (s, 6H); 13C NMR(100MHz, CDCl3) δ 176.4, 169.8, 144.5, 139.2, 131.5, 130.8, 128.2, 128.1, 127.2, 123.1, 122.3, 122.1, 121.6, 111.7, 40.6, 36.5, 26.5, 17.1, 16.6; IR(KBr) υ 3310, 3058, 2921, 2852, 2360, 1714, 1654, 1607, 1590, 1557, 1462, 1411, 1376, 1244, 1159, 1118, 1049, 996, 939, 862, 750cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C19H21ClN3O2 [M+H]+ 358.1317, found 358.1322.
8.1.20. N -Ethyl-2-(7-ethyl-1-((2- ethylphenyl )amino)-2- oxoindolin -3- yl ) acetamide (4b)의 생성 및 구조분석
[화학식 4b]
Figure 112017050490572-pat00040
55.7 mg (76%); white solid; mp = 146.5-147.5 ℃;1H NMR(400MHz, CDCl3)δ7.17 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.90 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60-6.56 (m, 2H), 6.35 (br s, 1H), 3.94 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 3.31-3.24 (m, 2H), 2.86 (dd, J = 15.6, 6.4 Hz, 1H), 2.72-2.58 (m, 5H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.15-1.09 (m, 6H); 13C NMR(100MHz, CDCl3)δ177.0,169.6,144.0,139.7,130.4,128.9,128.7,127.3,126.9,126.5,123.3,121.9,121.6,111.9,40.5,37.3,34.6,23.8,23.4,16.4,14.7,13.3; IR (KBr) υ 3308, 3052, 2973, 2931, 2874, 2375, 1709, 1659, 1605, 1589, 1541, 1509, 1455, 1378, 1295, 1264, 1212, 1164, 1064, 979, 935, 848, 732 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C22H28N3O2[M+H]+366.2176, found 366.2188.
8.1.21. N -Benzyl-2-(7-ethyl-1-((2- ethylphenyl )amino)-2- oxoindolin -3- yl ) acetamide (4c)의 생성 및 구조분석
[화학식 4c]
Figure 112017050490572-pat00041
50.7 mg (59%); white solid; mp = 103.2-104.8 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32-7.22 (m, 5H), 7.17-7.15 (m, 2H), 7.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.90 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.60-6.53 (m, 3H), 4.43 (br s, 2H), 3.96 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.92 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 2.71-2.66 (m, 5H), 1.33 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 176.9, 169.6, 144.0, 139.7, 138.0, 130.4, 128.9, 128.7, 128.6, 127.8, 127.4, 127.3, 127.0, 126.3, 123.3, 122.0, 121.7, 111.9, 43.7, 40.5, 37.2, 23.8, 23.4, 16.4, 13.3; IR (KBr) υ 3284, 2978, 2732, 2351, 1739, 1650, 1405, 1367, 1267, 1222, 1149, 1029, 809, 744 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C27H30N3O2 [M+H]+ 428.2333, found 428.2343.
8.1.22. N - Cyclohexyl -2-(7-ethyl-1-((2- ethylphenyl )amino)-2- oxoindolin -3- yl ) acetamide (4d)의 생성 및 구조분석
[화학식 4d]
Figure 112017050490572-pat00042
65.5 mg (78%); white solid; mp = 91.9-94.4 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.27 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.11-7.10 (m, 2H), 7.05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.01 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.55 (br s, 1H), 5.93 (br s, 1H), 3.76 (br s, 1H), 2.75-2.48 (m, 6H), 1.86 (br s, 2H), 1.69-1.57 (m, 3H), 1.31-1.20 (m, 6H), 1.11-1.06 (m, 6H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.9, 169.2, 143.9, 138.9, 132.0, 129.1, 128.5, 127.8, 126.8, 123.8, 121.7, 121.5, 111.5, 72.6, 48.5, 41.7, 32.8, 32.6, 25.3, 24.8, 24.7, 23.5, 23.4, 16.3, 13.1; IR (KBr) υ 3285, 2925, 2853, 2368, 1710, 1638, 1540, 1453, 1380, 1292, 1264, 1221, 1164, 1066, 890, 738 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C26H33N3O2 [M]+ 419.2573, found 419.2570.
8.1.23. N -( tert -Butyl)-2-(7-ethyl-1-((2- ethylphenyl )amino)-2- oxoindolin -3- yl ) acetamide (4e)의 생성 및 구조분석
[화학식 4e]
Figure 112017050490572-pat00043
23.8 mg (30%); yellow sticky solid; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.16 (m, 2H), 7.10-7.02 (m, 3H), 6.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.53 (br s, 2H), 5.92 (br s, 1H), 3.98 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 14.8, 5.6 Hz, 1H), 2.73-2.68 (m, 4H), 2.46 (br s, 1H), 1.36 (s, 12H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 176.9, 168.9, 144.1, 139.7, 130.4, 129.0, 128.7, 127.2, 127.0, 126.8, 123.3, 122.2, 121.7, 112.0, 51.5, 40.7, 38.5, 28.7, 23.8, 23.4, 16.5, 13.3; IR (KBr) υ 3323, 3059, 2965, 2927, 2871, 2361, 1712, 1658, 1607, 1543, 1509, 1454, 1392, 1294, 1266, 1220, 1164, 1136, 1065, 962, 850, 745 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C24H32N3O2 [M+H]+ 394.2489, found 394.2502.
8.1.24. 2-(7-Ethyl-1-((2- ethylphenyl )amino)-2- oxoindolin -3- yl ) acetamide (4f)의 생성 및 구조분석
[화학식 4f]
Figure 112017050490572-pat00044
46.1 mg (68%); white solid; mp = 183.7-185.3 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20-7.15 (m, 2H), 7.11-7.01 (m, 3H), 6.90 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.61-6.59 (m, 2H), 6.37 (br s, 1H), 3.90 (br s, 1H), 2.89 (dd, J = 15.6, 6.0 Hz, 1H), 2.72-2.66 (m, 5H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 177.0, 172.2, 144.1, 139.7, 130.5, 128.9, 128.7, 127.3, 127.0, 126.3, 123.4, 121.9, 121.7, 111.9, 40.3, 36.5, 23.8, 23.4, 16.4, 13.4; IR (KBr) υ 3310, 3063, 2963, 2923, 2871, 2365, 1714, 1652, 1605, 1542, 1514, 1454, 1376, 1296, 1246, 1211, 1165, 1137, 1063, 1028, 964, 745 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C20H24N3O2 [M+H]+ 338.1863, found 338.1876.
8. 1. 25. 2-(7-Ethyl-1-((2- ethylphenyl )amino)-2- oxoindolin -3- yl )- N - phenylacetamide (4g)의 생성 및 구조 분석
[화학식 4g]
Figure 112017050490572-pat00045
53.9 mg (65%); white solid; mp = 191.5-194.2 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.66 (br s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.24 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.13-7.05 (m, 3H), 6.90 (br s, 2H), 6.58 (br s, 2H), 4.02 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 15.6, 7.2 Hz, 1H), 2.84-2.68 (m, 5H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 177.3, 168.1, 143.9, 139.5, 137.9, 130.7, 129.0, 128.9, 128.8, 127.5, 127.1, 126.2, 124.2, 123.7, 122.1, 121.9, 119.9, 111.8, 40.5, 38.6, 23.8, 23.4, 16.4, 13.3; IR (KBr) υ 3309, 3267, 3142, 3052, 2958, 2922, 2853, 2365, 1715, 1674, 1598, 1549, 1497, 1454, 1442, 1376, 1297, 1251, 1220, 1144, 1064, 1032, 964, 901, 748 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C26H28N3O2 [M+H]+ 414.2176, found 414.2189.
8.1.26. Ethyl (2-(7-ethyl-1-((2- ethylphenyl )amino)-2- oxoindolin -3- yl )acetyl) carbamate (4h)의 생성 및 구조 분석
[화학식 4h]
Figure 112017050490572-pat00046
57.6 mg (70%); brown solid; mp = 142.5-145.3 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.85 (br s, 1H), 7.14 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.10-7.00 (m, 3H), 6.91-6.88 (m, 1H), 6.67-6.61 (m, 2H), 4.18 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 18.4, 4.4 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 18.4, 6.8 Hz, 1H), 2.71-2.66 (m, 4H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 176.6, 171.3, 151.6, 144.1, 140.1, 130.3, 128.9, 128.5, 127.2, 126.9, 126.5, 123.1, 121.5, 121.4, 112.1, 62.4, 39.5, 36.9, 23.8, 23.4, 16.5, 14.1, 13.3; IR (KBr) υ 3282, 2960, 2924, 2853, 2363, 2339, 1760, 1707, 1607, 1510, 1455, 1410, 1267, 1221, 1172, 1075, 742 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C23H28N3O4 [M+H]+ 410.2074, found 410.2091.
8.1.27. Methyl (2-(7-ethyl-1-((2- ethylphenyl )amino)-2- oxoindolin -3- yl )acetyl) carbamate (4i)의 생성 및 구조분석
[화학식 4i]
Figure 112017050490572-pat00047
34.8 mg (44%); brown solid; mp = 137.6-140.3 ℃; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (br s, 1H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 7.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.04-7.00 (m, 2H), 6.89 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.65-6.62 (m, 2H), 3.92 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.55 (dd, J = 18.0, 4.0 Hz, 1H), 3.32 (dd, J = 18.0, 6.4 Hz, 1H), 2.83-2.65 (m, 4H), 1.32 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 176.8, 171.2, 152.1, 144.1, 140.1, 130.3, 128.9, 128.5, 127.3, 126.9, 126.5, 123.1, 121.5, 121.4, 112.2, 53.1, 39.5, 36.9, 23.7, 23.4, 16.5, 13.3; IR (KBr) υ 3285, 3057, 2957, 2922, 2853, 2360, 1764, 1706, 1606, 1504, 1455, 1379, 1295, 1209, 1077, 963, 748 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C22H26N3O4 [M+H]+ 396.1918, found 396.1932.
8.1.28. Methyl (2-(7-ethyl-1-((2- ethylphenyl )amino)-2- oxoindolin -3- yl )acetyl)- L - alaninate (4j)의 생성 및 구조분석
[화학식 4j]
Figure 112017050490572-pat00048
67.1 mg (79%, dr = 1:1); brown sticky solid; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.21-7.15 (m, 2H), 7.10-7.02 (m, 3H), 6.90 (td, J = 7.6, 3.2 Hz, 1H), 6.64-6.57 (m, 2H),4.62-4.57 (m, 1H), 3.95 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 2.96 (dd, J = 15.6, 5.6 Hz, 1H), 2.92-2.66 (m, 5H), 1.40-1.31 (m, 6H), 1.13 (td, J = 7.2, 1.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ: 176.8, 173.4, 173.3 (diastereomeric), 169.3, 169.2 (diastereomeric), 144.1, 144.0 (diastereomeric), 139.8, 130.5, 130.4 (diastereomeric), 129.0, 128.9 (diastereomeric), 128.7, 127.3, 127.0, 126.9 (diastereomeric), 126.4, 126.2 (diastereomeric), 123.2, 122.1, 121.9 (diastereomeric), 121.7, 121.5 (diastereomeric), 112.0, 111.9 (diastereomeric), 52.5, 52.4 (diastereomeric), 48.2, 48.1 (diastereomeric), 40.7, 40.3 (diastereomeric), 37.0, 36.9 (diastereomeric), 23.8, 23.7 (diastereomeric), 23.5, 23.4 (diastereomeric), 18.3, 18.2 (diastereomeric), 16.5, 16.4 (diastereomeric), 13.4, 13.3 (diastereomeric); IR (KBr) υ 3314, 3059, 2962, 2914, 2871, 1714, 1661, 1606, 1536, 1454, 1375, 1295, 1265, 1212, 1164, 1054, 982, 845, 737 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C24H30N3O4 [M+H]+ 424.2231, found 424.2246.
8.1.29. Methyl 2-(7-ethyl-1-((2- ethylphenyl )amino)-2- oxoindolin -3- yl )acetate (6a)의 생성 및 구조분석
[화학식 6a]
Figure 112017050490572-pat00049
36.1 mg (51%); brown sticky oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.12 (m, 3H), 7.10-7.01 (m, 2H), 6.91 (td, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 3.87 (br s, 1H), 3.69 (s, 3H), 3.08 (dd, J = 16.8, 4.8 Hz, 1H), 2.90 (dd, J = 16.8, 7.2 Hz, 1H), 2.74-2.68 (m, 4H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 176.0, 171.2, 144.2, 140.1, 130.5, 129.0, 128.7, 127.3, 127.0, 126.2, 123.1, 121.7, 121.5, 112.2, 52.1, 40.1, 34.6, 23.8, 23.4, 16.4, 13.3; IR (KBr) υ 3286, 3059, 2964, 2928, 2872, 2352, 1721, 1605, 1589, 1508, 1481, 1455, 1437, 1368, 1294, 1265, 1211, 1170, 1066, 993, 937, 827, 746 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C21H25N2O3 [M+H]+ 353.1860, found 353.1875.
8.1.30. Butyl 2-(7-ethyl-1-((2- ethylphenyl )amino)-2- oxoindolin -3- yl )acetate (6b)의 생성 및 구조 분석
[화학식 6b]
Figure 112017050490572-pat00050
28.7 mg (36%); brown sticky solid; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.09-7.04 (m, 2H), 6.91 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.63 (br s, 1H), 4.08 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.73-2.64 (m, 4H), 1.57-1.50 (m, 2H), 1.33-1.24 (m, 5H), 1.13 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.2 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 175.7, 170.4, 143.8, 139.4, 132.3, 128.9, 128.7, 128.1, 127.8, 127.1, 123.8, 121.7, 121.5, 112.0, 71.6, 65.1, 41.1, 30.3, 23.7, 23.5, 18.9, 16.4, 13.6, 13.3; IR (KBr) υ 3289, 3062, 2960, 2927, 2872, 2371, 1731, 1604, 1589, 1508, 1455, 1390, 1320, 1293, 1265, 1184, 1058, 1037, 954, 871, 799, 743 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C24H30N2O3 [M]+ 394.2256, found 394.2255.
8.1.31. Isopropyl 2-(7-ethyl-1-((2- ethylphenyl )amino)-2- oxoindolin -3- yl )acetate (6c)의 생성 및 구조분석
[화학식 6c]
Figure 112017050490572-pat00051
46.6 mg (61%); pale yellow oil; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.16 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.09 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.06-7.01 (m, 2H), 6.91 (td, J = 7.2, 0.8 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 5.02 (br s, 1H), 3.89-3.86 (m, 1H), 3.05 (dd, J = 16.8, 4.4 Hz, 1H), 2.86-2.68 (m, 5H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.22-1.12 (m, 9H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 176.1, 170.3, 144.2, 140.1, 130.4, 129.0, 128.6, 127.2, 126.9, 126.5, 123.1, 121.7, 121.5, 112.2, 68.5, 40.2, 35.2, 23.8, 23.4, 21.8, 21.7, 16.4, 13.3; IR (KBr) υ 3288, 3062, 2965, 2928, 2872, 2368, 1722, 1604, 1507, 1454, 1373, 1319, 1293, 1211, 1195, 1105, 1066, 962, 741 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C23H29N2O3 [M+H]+ 381.2173, found 381.2180.
8.1.32. Isobutyl 2-(7-ethyl-1-((2- ethylphenyl )amino)-2- oxoindolin -3- yl )acetate (6d)의 생성 및 구조분석
[화학식 6d]
Figure 112017050490572-pat00052
57.7 mg (73%); brown sticky solid; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.18-7.01 (m, 5H), 6.91 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.57 (s, 1H), 3.89-3.87 (m, 2H), 3.11 (dd, J = 16.8, 4.4 Hz, 1H), 2.93-2.68 (m, 5H), 1.93-1.87 (m, 1H), 1.34 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.15 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 0.89 (d, J = 6.8 Hz, 3H); 13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ 176.0, 170.8, 144.2, 140.1, 130.4, 128.9, 128.6, 127.2, 126.9, 126.4, 123.1, 121.6, 121.5, 112.1, 71.1, 40.1, 34.8, 27.6, 23.8, 23.4, 19.0, 16.4, 13.3; IR (KBr) υ 3291, 3061, 2963, 2931, 2873, 2362, 1728, 1604, 1504, 1455, 1378, 1265, 1188, 1159, 1063, 997, 943, 737 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C24H31N2O3 [M+H]+ 395.2329, found 395.2256.
8.2. 말레이트를 기질로 이용한 합성
8.2.1. Dibutyl 6-ethyl-1H-indole-2,3-dicarboxylate(7a)의 생성 및 구조 분석
(E)-1,2-bis(3-ethylphenyl)diazene (1o) (47.7 mg, 0.2 mmol, 100 mol %)을 장입 한 오븐 건조 밀봉된 튜브에, [RhCp*Cl2]2 (3.1 mg, 0.005 mmol, 2.5 mol %), AgSbF6 (6.9 mg, 0.02 mmol, 10 mol %) 및 Cu(OAc)2 (36.3 mg, 0.2 mmol, 100 mol %)을 혼합하고, dibutyl maleate (5b) (68.5 mg, 0.3 mmol, 150 mol %) 및 DCE (0.5 mL)을 처리하여 실온 및 공기 중에서 반응시켰다. 반응 혼합물을 130 ℃에서 12시간 동안 저어준 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시켰고, 반응 혼합물을 EtOAc (3 mL)로 희석시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류 물을 플래시 컬럼 크로마토 그래피 (n- 헥산 / EtOAc = 10 : 1)로 정제하여 7a (41.6 mg)를 60 % 수율로 수득 하였다.
[화학식 7a]
Figure 112017050490572-pat00053
41.6 mg (60%); brown sticky solid; 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.10 (br s, 1H), 7.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 4.40-4.36 (m, 4H), 2.75 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.82-1.73 (m, 4H), 1.63 (s, 1H), 1.52-1.44 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.5 Hz, 3H), 1.00-0.95 (m, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3) δ 164.3, 161.1, 142.6, 135.2, 127.5, 125.0, 123.5, 122.3, 112.3, 110.1, 65.6, 64.6, 30.8, 30.6, 29.2, 19.3, 19.1, 15.7, 13.8, 13.7; IR (KBr) υ 3313, 3053, 2958, 2926, 2871, 2359, 1698, 1571, 1535, 1507, 1455, 1428, 1378, 1327, 1264, 1215, 1182, 1135, 1067, 963, 862, 819, 771, 740 cm-1; HRMS (quadrupole, EI) calcd for C20H27NO4 [M]+ 345.1940, found 345.1940.
8.3. free-(NH)-옥시인돌 8a 및 8b의 합성 및 구조 분석
2-(7-ethyl-1-((2-ethylphenyl)amino)-2-oxoindolin-3-yl)-N-methylacetamide (3a) (70.3 mg, 0.2 mmol, 100 mol %)에 EtOH (1 mL) 용액 중 과량의 라니-니켈(150 mg, H2O 중 슬러리)을 첨가 하였다. 혼합물을 H2 분위기하에 80 ℃에서 16 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 디클로로메탄 (20 mL)으로 세척한 후 진공 농축시켰다. 잔류물을 플래시 컬럼 크로마토 그래피 (DCM / MeOH = 50 : 1)로 정제하여 5a (23.8 mg)를 51 % 수율로 수득 하였다.
8.3.1. 2-(7-Ethyl-2-oxoindolin-3-yl)- N -methylacetamide (8a)의 생성 및 구조 분석
[화학식 8a]
Figure 112017050490572-pat00054
23.8 mg (51%); white solid; mp = 222.4-224.6 ℃;1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.36(s,1H),7.11 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.46 (br s, 1H), 3.91 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 2.91-2.85 (m, 4H), 2.63-2.56 (m, 3H), 1.24 (t, J = 7.6 Hz, 3H); 13C NMR(100MHz, CDCl3)δ180.1, 170.8, 138.9, 128.7, 127.8, 125.1, 122.9, 121.9, 42.9, 37.3, 26.5, 23.9, 13.9; IR (KBr) υ 3185, 2878, 2424, 2361, 1780, 1700, 1632, 1485, 1452, 1404, 1265, 1298, 1158, 982, 745 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C13H17N2O2 [M+H]+ 233.1285, found 233.1288.
8.3.2. Isopropyl 2-(7-ethyl-2-oxoindolin-3-yl)acetate (8b)의 생성 및 구조 분석
[화학식 8b]
Figure 112017050490572-pat00055
33.5 mg (64%); white solid; mp = 84.9-87.2 ℃; 1H NMR(400MHz, CDCl3)δ9.35(s,1H),7.07(d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.01-4.96 (m, 1H), 3.85-3.82 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 16.4, 4.4 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 16.8, 8.0 Hz, 1H), 2.63 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H), 1.19 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 6.0 Hz, 3H); 13C NMR(100MHz, CDCl3)δ179.9, 170.4, 139.8, 128.5, 127.7, 125.5, 122.5, 121.5, 68.4, 42.8, 35.2, 23.9, 21.7, 21.5, 14.0; IR (KBr) υ 3189, 3074, 2973, 2926, 2873, 2359, 1707, 1622, 1451, 1412, 1374, 1333, 1265, 1213, 1106, 960, 746 cm-1; HRMS (orbitrap, ESI) calcd for C15H20NO3 [M+H]+ 262.1438, found 262.1447.
실시예 9. 옥시인돌 유도체의 항암 활성 평가
상기 실시예 1 내지 8에서 제조 및 분석한 옥시인돌 유도체의 항암 활성을 평가하고자, MTT assay를 수행하여, 암 세포에 대한 성장 억제 효과를 확인하였다. 보다 구체적으로, 인간 전립선 선암 세포주 (LNCaP), 인간 유방암 세포주 (MCF-7), 인간 난소암 세포주 (SKOV3), 인간 폐암 세포주 (A459) 및 인간 신장 선암종 세포주 (786-O)는 1 %의 페니실린/스트렙토마이신 및 10 % 태아 소 혈청(모두 Life Technologies, Grand Island, NY 소재)이 첨가된 DMEM 배지에서 배양하였다. 세포를 24 시간 동안 100 μL의 성장 배지를 함유한 96-웰 플레이트(3x103 cells/well)에 분주(seeding)하였다. 배지를 제거한 후, 각 농도별로 각기 다른 아날로그 화합물(DMSO에 0.025 % 이하로 용해) 100 μL를 각 웰에 넣고 37 ℃에서 48시간 동안 배양하였다. 배양 48시간 후, MTT 시약 100μL를 각 웰에 첨가하였다. 37℃에서 4시간 배양한 후, 상등액을 흡인하고, 포르마잔 결정을 DMSO 100 μL에 37℃에서 10분 동안 완만하게 교반하면서 용해시켰다. 웰 당 흡광도는 VERSA max 마이크로 플레이트 판독기 (Molecular Devices Corp.)를 사용하여 540 nm에서 측정하였다. IC50 값은 최대량의 DMSO(0.025 %)로 처리된 세포와 비교하여 세포 증식을 50% 저해하는 화합물 농도로 정의하였고 100% 생존력으로 간주하였다.
그 결과, 하기 표 3에 나타낸 바와 같이, 옥시인돌 유도체들은 전반적으로 우수한 항암활성을 보였고, 특히 3e, 3f, 4c, 4g, 6b, 6d, 및 7a는 전 암종에 대하여 우수한 저해 활성을 보였다. 3i는 LNCaP 및 786-O에서 우수한 저해 활성을 보였으며, 4b는 LNCaP, A549, 및 786-O에서, 6c는 특히 LNCaP에서 우수한 활성을 보였다.
이러한 결과는 본 발명의 제조방법에 의해 제조된 옥시인돌 유도체가 전립선암, 유방암, 난소암, 폐암 및 신장암에 대한 새로운 억제제로서 활용될 수 있음을 암시하는 것이다.
compound LNCaP
(IC50, μM)		 MCF-7
(IC50, μM)		 SKOV3
(IC50, μM)		 A549
(IC50, μM)		 786-O
(IC50, μM)
3b >50 >50 >50 >50 >50
3c 44.6 >50 >50 >50 40.9
3d >50 >50 >50 >50 >50
3e 15.5 20.5 21.3 33.3 14.7
3f 12.8 14.8 16.9 24.0 13.3
3g >50 >50 >50 >50 >50
3h 42.9 >50 >50 >50 41.3
3i 30.2 >50 44.5 >50 29.5
3k >50 >50 >50 >50 >50
3l 42.4 >50 >50 >50 42.67
3m >50 >50 >50 >50 >50
3n >50 >50 >50 >50 >50
3o >50 >50 >50 >50 >50
4b 32.2 >50 >50 >50 >50
4c 12.2 16.6 20.3 28.9 10.5
4d 33 40.4 >50 >38.6 33.1
4e 15.3 >50 >50 >50 36.6
4f >50 >50 >50 >50 >50
4g 6 9.6 13.8 16.8 4.8
4h >50 >50 >50 >50 >50
4i 33.5 >50 >50 >50 32.6
4j >50 >50 >50 >50 >50
6a >50 >50 >50 >50 >50
6b 13.9 14.7 15.1 17.6 12.2
6c 14.5 45.5 >50 >50 30.5
6d 12.5 14.2 14.5 22.5 12.6
7a 14.5 20.6 22.1 24.4 13.2
8b >50 >50 >50 >50 >50
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.

Claims (9)

  1. 화학식 1로 표시되는 옥시인돌 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 1]

    Figure 112018105319035-pat00056


    상기 화학식 1에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬이고;
    상기 R3는 NHMe, NHEt, NHBn, NHCyHex, NHtBu, NH2, NHPh, NHCO2Me, NHCO2Et, NHCHCH3CO2Me, OMe, OnBu, OiPr,또는 OiBu이며;
    상기 Me는 CH3, 상기 Et는 CH2CH3, 상기 Bn은 CH2Ph(benzyl), 상기 Cyhex는 사이클로헥실(Cyclohexyl)이고, 상기 tBu는 삼차부틸(tertiarybutyl), 상기 nBu은 노말부틸(normalbutyl), 상기 iPr은 아이소프로필(isopropyl), 상기 iBu은 아이소부틸(isobutyl)이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    상기 옥시인돌 유도체는 하기 화합물들로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는, 옥시인돌 유도체, 또는 이의 약학적 허용 가능한 염:
    2-(7-에틸-1-((2-에틸페닐)아미노)-2-옥소인돌린-3-일)-N-메틸아세트아미드 (3a);
    N-메틸-2-(7-메틸-2-옥소-1-(o-톨릴아미노)인돌린-3-일)아세트아미드 (3b);
    2-(1-((2,3-디메틸페닐)아미노)-6,7-디메틸-2-옥소인돌린-3-일)-N-메틸아세트아미드 (3c);
    2-(6-플루오로-1-((3-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-7-메틸-2-옥소인돌린-3-일)-N-메틸아세트아미드 (3d);
    2-(6-클로로-1-((3-클로로-2-메틸페닐)아미노)-7-메틸-2-옥소인돌린-3-일)-N-메틸아세트아미드 (3e);
    2-(6-브로모-1-((3-브로모-2-메틸페닐)아미노)-7-메틸-2-옥소인돌린-3-일)-N-메틸아세트아미드 (3f);
    2-(1-((2,4-디메틸페닐)아미노)-5,7-디메틸-2-옥소인돌린-3-일)-N-메틸아세트아미드 (3g);
    2-(5-플루오로-1-((4-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-7-메틸-2-옥소인돌린-3-일)-N-메틸아세트아미드 (3h);
    2-(5-클로로-1-((4-클로로-2-메틸페닐)아미노)-7-메틸-2-옥소인돌린-3-일)-N-메틸아세트아미드 (3i);
    2-(1-((2,5-디메틸페닐)아미노)-4,7-디메틸-2-옥소인돌린-3-일)-N-메틸아세트아미드 (3j);
    2-(4-플루오로-1-((5-플루오로-2-메틸페닐)아미노)-7-메틸-2-옥소인돌린-3-일)-N-메틸아세트아미드 (3k);
    2-(4-브로모-1-((5-브로모-2-메틸페닐)아미노)-7-메틸-2-옥소인돌린-3-일)-N-메틸아세트아미드 (3l);
    N-메틸-2-(2-옥소-1-(페닐아미노)인돌린-3-일)아세트아미드 (3m);
    N-메틸-2-(5-메틸-2-옥소-1-(p-톨릴아미노)인돌린-3-일)아세트아미드 (3n);
    2-(6-에틸-1-((3-에틸페닐)아미노)-2-옥소인돌린-3-일)-N-메틸아세트아미드 (3o);
    2-(1-(2,4-디메틸페닐아미노)-7-메틸-2-옥소인돌린-3-일)-N-메틸아세트아미드 (3p);
    2-(5,7-디메틸-2-옥소-1-(o-톨릴아미노)인돌린-3-일)-N-메틸아세트아미드(3p');
    N-메틸-2-(2-옥소-1-(p-톨릴아미노)인돌린-3-일)아세트아미드 (3q);
    N-메틸-2-(5-메틸-2-옥소-1-(페닐아미노)인돌린-3-일)아세트아미드 (3q');
    2-(1-(4-클로로-2-메틸페닐아미노)-7-메틸-2-옥소인돌린-3-일)-N-메틸아세트아미드 (3r);
    2-(5-클로로-7-메틸-2-옥소-1-(o-톨릴아미노)인돌린-3-일)-N-메틸아세트아미드 (3r');
    N-에틸-2-(7-에틸-1-((2-에틸페닐)아미노)-2-옥소인돌린-3-일)아세트아미드 (4b);
    N-벤질-2-(7-에틸-1-((2-에틸페닐)아미노)-2-옥소인돌린-3-일)아세트아미드 (4c);
    N-사이클로 헥실-2-(7-에틸-1-((2-에틸페닐)아미노)-2-옥소인돌린-3-일)아세트아미드 (4d);
    N-(tert-부틸)-2-(7-에틸-1-((2-에틸페닐)아미노)-2-옥소인돌린-3-일)아세트아미드 (4e);
    2-(7-에틸-1-((2-에틸페닐)아미노)-2-옥소인돌린-3-일)아세트아미드 (4f);
    2-(7-에틸-1-((2-에틸페닐)아미노)-2-옥소인돌린-3-일)-N-페닐아세트아미드 (4g);
    에틸(2-(7-에틸-1-((2-에틸페닐)아미노)-2-옥소인돌린-3-일)아세틸)카르바메이트 (4h);
    메틸(2-(7-에틸-1-((2-에틸페닐)아미노)-2-옥소인돌린-3-일)아세틸)카르바메이트 (4i);
    메틸(2-(7-에틸-1-((2-에틸페닐)아미노)-2-옥소인돌린-3-일)아세틸)-L-알라니에이트 (4j);
    메틸 2-(7-에틸-1-((2-에틸페닐)아미노)-2-옥소인돌린-3-일)아세테이트 (6a);
    부틸 2-(7-에틸-1-((2-에틸페닐)아미노)-2-옥소인돌린-3-일)아세테이트 (6b);
    이소프로필 2-(7-에틸-1-((2-에틸페닐)아미노)-2-옥소인돌린-3-일)아세테이트 (6c); 및
    이소부틸 2-(7-에틸-1-((2-에틸페닐)아미노)-2-옥소인돌린-3-일)아세테이트 (6d).
  3. 로듐 촉매 존재 하에서, 하기 화학식 2로 표시되는 화합물을 하기 화학식 3 또는 하기 화학식 4로 표시되는 화합물과 첨가제를 혼합하여 C-H 알킬화 반응을 수행하는 단계(S1); 및
    상기 반응 후, 아연 분말과 첨가제를 추가하여 분자내 고리화 반응을 수행하는 단계(S2);를 포함하는, 하기 화학식 1로 표시되는 옥시인돌 유도체의 제조방법:
    [화학식 1]
    Figure 112018105319035-pat00057

    [화학식 2]
    Figure 112018105319035-pat00058

    [화학식 3]
    Figure 112018105319035-pat00059

    [화학식 4]
    Figure 112018105319035-pat00060

    상기 화학식 1 내지 화학식 4 중 어느 하나의 화학식에 있어서,
    상기 R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 또는 C1-C6알킬이고;
    상기 R3는 NHMe, NHEt, NHBn, NHCyHex, NHtBu, NH2, NHPh, NHCO2Me, NHCO2Et, NHCHCH3CO2Me, OMe, OnBu, OiPr, 또는 OiBu이며;
    상기 Me는 CH3, 상기 Et는 CH2CH3, 상기 Bn은 CH2Ph(benzyl), 상기 Cyhex는 사이클로헥실(Cyclohexyl)이고, 상기 tBu는 삼차부틸(tertiarybutyl), 상기 nBu은 노말부틸(normalbutyl), 상기 iPr은 아이소프로필(isopropyl), 상기 iBu은 아이소부틸(isobutyl)이다.
  4. 제 3항에 있어서,
    상기 로듐 촉매는 C1-C5 알킬로 치환되거나, 또는 비치환된 사이클로펜타다이엔일(cyclopentadienyl) 로듐 (Ⅲ) 복합체 촉매인 것을 특징으로 하는, 옥시인돌 유도체의 제조방법.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 로듐 촉매는 펜타메틸사이클로펜타다이엔일로듐(Ⅲ) 클로라이드 이량체 (Pentamethylcyclopentadienylrhodium(Ⅲ) chloride dimer) 촉매인 것을 특징으로 하는, 옥시인돌 유도체의 제조방법.
  6. 제 3항에 있어서,
    상기 첨가제는 실버헥사플루오로안티모네이트(Silver hexafluoroantimonate), 아세트산(acetic acid), 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는, 옥시인돌 유도체의 제조방법.
  7. 제 3항에 있어서,
    상기 제조방법은 다이클로로에테인(Dichloroethene), 또는 에탄올(Ethanol) 용매에서 이루어지는 것을 특징으로 하는, 옥시인돌 유도체의 제조방법.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항의 옥시인돌 유도체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 포함하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
  9. 제 8항에 있어서, 상기 암은 전립선암, 유방암, 난소암, 폐암, 및 신장암으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는, 암 예방 또는 치료용 약학적 조성물.
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