MX2007016239A - Derivados de pirido[2,3-d)pirimidina, su preparacion, su aplicacion en terapeutica.]. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a derivados de pirido[2,3-d]pirimidina, su preparacion y su aplicacion en terapeutica. Dichos compuestos son potencialmente utiles para tratar los trastornos de proliferacion celular.

Description

•RBVADTS DE P.R.DOIT2.3-dlPIR|]C>flaDI)MA. SO ÜEFAR^ SO APLICACIÓN EM TERAPS La presente invención tiene como objetivo derivados de pirido[2, 3-d]pirimidina, su preparación y su aplicación en terapéutica. Se describen compuestos derivados de pirido[2,3-d]pirippidi na en las solicitudes de patente WO 01 /55 147 y WO 03/000 01 1 y en las patentes EP-B-790 997 y US 5 733 913. Estos compuestos son potencialmente útiles para tratar trastornos de la proliferación celular. Así, y según un primer aspecto, la presente invención tiene como objetivo compuestos que responden a la fórmula ( I) : en la que: - R, se elige entre un grupo constituido por alquilo C? -C6, alquil C?-C6-cicloalquilo C3-C7, CH2COR3 l fenilo, o fenilo sustituido con hidroxi y/o halógeno y/o alquilo C? -C5. R3 representa un grupo hidroxilo, alcoxi C1 -C4, amino, alquilami no C1-C4, dialquilamino C?-C4; - -Ar! representa un radical elegido entre: en el que X representa O o S, Y representa CH2 o NH, y R2 se elige entre el grupo constituido por H, alquilo C1 -C6 o (CH2)nNR4R5, y R'2 es (CH2)nNR4R5. R y R5 representan cada uno independientemente el uno del otro un sustituyente elegido entre H, alquilo C?-C , alquil Ci-Cß-cicloalquilo C3-C7 l cicloalquilo C3-C7 l C(=NH)NH2, SO2-alquilo C?-C6, Rs puede igualmente representar un grupo CO-alquilo C?-C4, CO-cicloalquilo C3-C7, CO-arilo, SO2-arilo, terc-butoxicarbonilo o benziloxicarbonilo; o R y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos constituyen un radical azetidinilo, pirrolidinilo, piperitíinilo, piperazinilo o morfolinilo, estando dicho radical no sustituidlo o sustituido una o varias veces con un grupo alquilo Ci-Ce, alquilo C1-C4-OH, COO-alquilo C?-C6; Ar2 representa un grupo fenilo no sustituido o sustituido de 1 a 5 veces con sutituyentes similares o diferentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, trifluorometilo o alco?i C1-C4; n representa 1 , 2 ó 3; Según una variante preferida, los compuestos de fórmula (I) tienen un sustituyente An que representa un radical elegido entre: en el que R2 es CH3 o (CH2)nNR4R5, y R'2 es CH2NR4R5, en el que R4 y R5 se eligen independientemente entre H y alquilo Ci-C6, Y representa CH2 o NH. Los productos según la invención tienen ventajosamente un sustituyente Ar2 que representa un radical: en el que cada R6, R7 se elige independientemente entre el grupo constituido por H, CH3, OCH3 l F, Cl , Br. R6 y R están ventajosamente en posición 2 y 6. Los productos según la invención tienen ventajosamente un sustituyente Ar2 elegido entre fenilo, 2-metoxifenilo, 2,6-diclorofenilo, 3,5-dimeto?ifenilo, 3,4-dimeto?ifenilo, 2,6-dibromofenilo, 2-bromo-6-clorofenilo, 2,4-diclorofenilo, 3,5- diclorofenilo, 2,6-dimetilfenilo, y 2,6-difluorofenilo. Según una variante preferida, los compuestos de fórmula (I) tienen un sustituyente Ar1 que representa un radical elegido eoíre: Un compuesto más particularmente preferido según la invención es: (N-[2-(2, 1 ,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2, 3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1 , 1 -dimetiletil)-urea) . Los compuestos de los ejemplos que siguen son un objetivo de la presente invención. Un compuesto conforme a la invención puede (i) esíar en forma no quiral , o racémica, o enriquecido en un estereoisómero, o enriquecido en un enantiómero; (ii) estar eventualmente en forma de sal, y (iii) estar eventualmente hidratado o solvatado. Los compuestos de fórmula (I) pueden comprender uno o varios átomos de carbono asimétrico. Pueden existir, por tanío, en la forma de enantiómeros o de diastereoisómeros. Esíos enantiómeros, diastereoisómeros así como sus mezclas, incluyendo las mezclas racémicas, forman parte de la invención. Los compuestos de fórmula (I) pueden existir en forma de bases o de sales de adición a ácidos. Cuando compuestos de fórmula (I) comprenden funciones ácidos libres, por ejemplo carboxílico, sulfónico, fosfónico, estas funciones acidas pueden pasarse a forma de sal con ayuda de bases para formar sales de adición. Tales sales de adición forman parte de la invención. Las sales de adición de ácidos o de bases se preparan ventajosamente con, respecíivameníe, ácidos o bases farmacéuticamente aceptables, pero las sales de otros ácidos o de bases útiles, por ejemplo, para la purificación o el aislamiento de compuestos de fórmula (I) forman parte igualmente de la invención. Los compuestos de fórmula (I) pueden existir igualmente en forma de hidratos o de solvatos, es decir, en forma de asociaciones o de combinaciones con una o varias moléculas de agua o con un disolvente. Tales hidratos y solvatos forman parte igualmente de la invención. En el marco de la presente invención se entiende por: - un átomo de halógeno: flúor, cloro, bromo o yodo; un grupo alquilo: un grupo alifático saturado, lineal o ramificado. A título de ejemplo se pueden citar los grupos metilo, etilo, n-propilo, n-buíilo, n-peníilo, n-hexilo, n-hepíilo, 1 -metUetilo, 1 -meíilpropilo, 2-metilpropilo, 1 , 1 -dimetileíilo, 1 -meíilbuíilo, 2-meíilbutilo, 3-metilbutilo, 1 , 1 -dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-metilpentilo, 2-meíilpentilo, 3-meíilpeníilo, 4-metilpentilo, 1,1-dimeíilbuíilo, 1 ,2-dimeíilbuíilo, 1,3-dimeíilbi3tilo, 2,2-dimetilbutilo, 2,3-dimetilbutilo, 3,3-dimeíilbuíilo, 1,1,2-trimetilpropilo, 1 ,2,2-trimetilpropilo, 1-etil-1-metilpropilo, 1-etil-2-meíilpropilo, 1-etilbutilo, 2-eíilbulilo, 1-melilhexilo, 2-metilhe?ilo, 3-metilhe?ilo, 4-meíilhe?ilo, 5-metilhe?ilo, 1,1-dimetilpeníilo, 1,2-dimeiilpenlilo, 1 ,3-dimelilpeníilo, 1,4-dime?ilpeníilo, 2,2-dimeiilpentilo, 2,3-dimetilpentilo, 2,4-dimetilpentilo, 3,3-dimetilpentilo, 3,4-dimetilpentilo, 4,4-dimetilpentilo, 1,1,2-írimetilbutilo, 1,1,3-írimeíilbutilo, 1,2,2-irimeíilbuiilo, 1,2,3-írimeiilbuíilo, 1,3,3-trimeíilbulilo, 2,2,3-írimeiilbutilo, 2,3,3-trimetilbutilo, 1 ,1,2,2-tetrametilpropilo, 1-etilpentilo, 2-etilpentilo, 3-etilpenlilo, 1-etil-1-metilbuíilo, 1-etil-2-metilbutilo, 1-etil-3-metilbutilo, 2-etil-1-metilbuíilo, 2-eíil-2-meiilbu?ilo, 2-etil-3-meíilbulilo, 1-propilbulilo, 1-(1-meíileíil)buíilo, 1-(1-meíileíil),2-meíilpropilo. un grupo cicloalquilo: ciclopropilo, ciclobuíilo, ciclopentilo, ciclohe?ilo, cicioheptilo, biciclo[2.2.1]hepíilo, cicloocíilo, biciclo[2.2.2]ocíilo, biciclo[3.2.1]oc?ilo, adamantilo. Los compuestos de fórmula (I) se preparan por reacción entre un compuesto de fórmula (II): en la que R^ y Ar2 son tal como se han definido para (".), y una amina de fórmula Ar'? NH2 (l l l) en la que Ar'! representa Ar-i , tal como se ha definido para (I) o un precursor de An ; llegado el caso se transforma el grupo Ar'i del compuesto así obtenido en un grupo Ar! . De acuerdo con la invención, se pueden preparar los compuestos de la fórmula (I) según un procedimiento que se caracteriza porque se hace reaccionar: (i) un compuesto de fórmula: en la que R10 es un grupo saliente íal que: (a) halógeno, en particular Cl o Br, o (b) alquil-S(O)m- con m = 0, 1 , ó 2; Rn es NHC(O)-NH-R! ; y (ii) una amina de fórmula Ar'? NH2 (l ll) en la que Ar1! representa Ari tal como se ha definido para (I) o un precursor de Ari ; llegado el caso se transforma el grupo Ar'i del compuesto así obtenido en un grupo Ar! . Cuando R10 es halógeno o alquil-S(O)m- con m = 2, La reación se efectúa en un disolvente, preferentemeníe polar: (i) por ejemplo tetrahidrofurano, dimetilsulfóxido o ettanol , eveníualmente en presencia de una traza de ácido tal como cloruro de hidrógeno; o (ii) en dimetilsulfó?ido en presencia de una base fuerte ?al como tBuOK; a una íemperatura comprendida entre la temperatura ambiante y la temperatura de reflujo del disolvente. Cuando R10 es alquil-S(O)m- con m = 0 ó 1 , se puede efectuar la reacción con Ar'? NH2 (l ll) en el estado fundido, preferentemente a una temperatura cercana a 200°C, sin catalizador. Llegado el caso, las funciones aminas presentes en el grupo Ar'i del compuesto (l l l) se transforman en sal o se protegen previamente. Los compuestos de fórmula (I I) se preparan siguiendo el modo operatorio descrito en la patente europea 790 997 y la patente de EE. UU. 5 733 913, como se describen en el esquema 1 a continuación: Esqyepraa 1 MCPBA: ácido meia-cloroperbenzoico. Las aminas de fórmula (l ll) Ar'?NH2 se conocen o se preparan medíanle méíodos conocidos a pariir de derivados nitrados Ar'? NO2 (IV) correspondientes, por reducción bien (i) en medio ácido en presencia de un meial ial como hierro o cinc en polvo, bien (ii) con hidrógeno en presencia de un caíalizador íal como Pd/C. Ar' représenla Ar o un precursor de Ar. Los compuestos de fórmula (IV) se conocen o se preparan mediante métodos conocidos. Los compuestos según la invención se obtienen en forma racémica; se puede preparar a continuación los isómeros ópticamente puros al utilizar métodos de desdoblamienío conocidos por el e?perto en la técnica, tal como la cristalización por formación de sales con agentes quirales. Se pueden preparar igualmente compuesíos según la invención en forma óplicameníe pura al utilizar métodos de síntesis asimétrica o estereoespecífica, la uíilización de técnicas cromatográficas al utilizar una fase quiral. Además, los productos de la invención pueden separarse via la formación de diastereoisómeros, su separación, luego la descomposición del diastereoisómero farmacológicamente útil en su produelo activo enantioméricamente puro. Se pueden emplear técnicas enzimáticas también. Se pueden utilizar técnicas separativas suplementarias conocidas. Incluyen aquellas divulgadas en: Enantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and Sons, New York ( 1981 ).

Los compuestos según la i nvención pueden prepararse igualmente en forma enriquecida en un estereoisómero desde la preparación de intermedios de síntesis. Así , el desdoblamiento de los enantiómeros de ami nas de fórmula ( l l l ) o de precursores nitrados (IV) puede realizarse mediante métodos precitados. Los ejemplos siguientes describen la preparación de ciertos intermedios y compuestos conforme a la invención. Estos ejemplos no son limitativos y sólo sirven para ilustrar la presente invención.

En los ejemplos, se utilizan las abreviaturas siguientes: Boc: terc-butoxicarbonilo BOP: he?afluorofosfato de benzotriazol-1 -iloxitris(dimetilami no)fosfonio THF: tetrahidrofurano TA: temperatura ambiente TFA: ácido trifluoroacético DCM : diclorometano DMSO: dimetilsulfó?ido DM F: di metilformamida M eOH: metanol . DCCI : diciclohexilcarbodiimida DI PEA: di i sopropi I etil ami na KHSO4/K2SO4: solución al 5% de KHSO4/K2SO4. Los espectros de resonancia magnética nuclear (RM N) de protón se registran a 200 ó 250 M Hz en DMSO-d6, salvo i ndicación de lo contrario. La señal de DMSO-d6 está a 2, 5 ppm y sirve de referencia. Para la i nterpretación de los espectros, se utilizan las siguientes abreviaturas: s: singlete, d: doblete, í: íriplete, m: masivo, mt: multiplete, se: singlete e?pandido, dd: doblete de doblete, cd: cuadruplete, qt: qui ntuplete. F: punto de fusión (en grados Celsi us) tal como se mide sobre un aparato Büchi B545 con un gradiente de temperatura de 1 °C por minuío. M H+ : Espectro de M asas; Los compuestos se analizaron por acoplamiento HPLC - UV - M S (cromatografía líquida- detección UV - espectrometría de masas). El aparato utilizado, comercializado por Agilent, está compuesto por un cromatógrafo HP1 100 equi pado con un detector de barra de diodos Agilent y con un espectrómetro de masas cuadrupolar MS D Quad. Las condiciones analíticas son las siguientes: Columna: Si metría C18 (50 ? 2, 1 mm; 3,5 µm) Eluyente A: H2O + TFA 0,005 % a pH 3, 1 5 Eluyente B: CH3CN + TFA 0, 005 % Gradiente: Tiempos (min) % B 0 0 10 90 1 5 90 16 0 20 0 Temperatura de la columna: 30°C Caudal : 0,4 mL/min. Detección: = ?210 nm tr: Tiempo de retención v: volumen.

Preparac6?p? ú® un ©@?ppiPM®sfto de jférm?fla ÍU}. repar ® o era H N-(t-Butil)-N' ß-.I2.8-dlclo?roffe?pill.-2Hímß^^^ ^] irimicil??p°7-ñiniiLi??r®a. 1LH 4°^o? fl6 ?@°2°(? ®líoBiiG@l)párflmiidlñ[p?°S°©arí @^?llg?fi@ di© ®ftñO©. A una suspensión de 50,7 g de 4-cloro-2-(metiltio)pirimiolin-5-carboxilato de etilo en 400 mL de EtOH se añadieron en 20 minutos, y manteniendo la temperatura hacia 20°C, 140 mL de una solución de NH4OH al 20%. Después de 20 horas de agitación a temperalura ambiante, el medio de reacción se concentró a vacío casi hasta sequedad, luego se retomó el residuo en 350 mL de agua, se agitó 20 minutos, se filtró, se lavó con 3?60 mL de agua luego se secó a vacío en presencia de P2O5. Se obtuvo un sólido blanco, F = 134-135°C, m = 39,9 g. O H° mii[p)@"2 m<?¡ai.fl(..o@))PD[n A 39,68 g de éster obtenido en la etapa precedente disuelto en 1 litro de THF se añadieron en 45 minutos 210 mL de una solución 1 M en LiAIH4 en THF, maníeniendo la íemperatura inferior a 30°C. Se agitó todavía 1 hora luego se bajó la temperatura a 5°C y se añadieron sucesivamente gota a gota 9 mL de agua, 6,5 mL de sosa 5N luego 32 mL de agua. Después de 10 minutos de agitación, el sólido se filtró luego se enjuagó con THF. El filtrado se concentró a vacío hasta sequedad luego el residuo se redisolvió en 600 mL de tolueno a ebullición, se filtró rápidamente en calienle para eliminar un poco de insoluble y el filtrado se dejó enfriar una noche. Los cristales blancos obtenidos se filtraron, se lavaron con un poco de tolueno luego de éter y se secaron, F = 124-127°C, m = 23,9 g. H .3 °AmBn®°2°íg!riiefgit5©)) íi flmgdSM°i°© LrfeaB^®l!??o ]©^ A una suspensión de 23,8 g de alcohol obtenido en la etapa precedente en 1600 mL de cloroformo, se añadieron en 2 minutos 79,5 g de MnO2 activo y se agitó 1 noche a temperatura ambiante; el sólido se filtró, se lavó con 3?75 mL CHCI3 y el filtrado se concentró a vacío hasía sequedad; el residuo sólido blanco se retomó en éter, se filtró, se secó, F = 184-186°C, m = 21 ,05 g. H .4 S 2.6"D5@B@r@f®?p5fl))"2"(,m®tBB 5@,)[g>o»^ anuirá®. A 21 g del aldehido obtenido en la etapa precedente, disuelto en 240 mL de DMF y enfriado a 5°C se añadieron en 5 minutos 5,47 g de NaH 60% luego en 20 minutos, en pequeñas fracciones, 29,05 g de 2,6-diclorofenilacetonitrilo. La agitación se continuó 30 minutos a 5°C luego una noche a temperatura ambiante. El medio de reación se enfrió a 5°C y se añadieron 65 mL de una solución saturada de NH4CI luego 500 mL de una mezcla agua/hielo; se formó un precipitado rojo que se filtró, se lavó 2 veces con agua, se secó por succión, se lavó con éter, con 100 mL de cloroformo, luego con éter de nuevo; después de secado se obtuvo un sólido blanco, F = 250-253°C, m = 29,92 g. Las fases éter y cloroformo de lavado se concentraron hasta sequedad, se retomó en un poco de cloroformo al que se añadió éter: se obtuvo un segundo lote de 3, 15 g, m tolal= 33,07 g. H .8 W-(t-Butll)-W'-IT6-([2.8-dlclo?roffenllt-2-tgneSllftlo))?g)llrldoir2.S-(g-lpiiB,8n.¡c85n-7-5BTlmr®a. A 29,9 g de la amina obtenida anteriormente en solución en 300 mL de DM F, se añadieron en 10 minutos y manteniendo la temperatura inferior a 25°C, 4,6 g de NaH al 60%; se agitó todavía 20 minutos luego se añadieron en 20 minutos 12,2 mL de isocianaío de tertiobuíilo luego se agiíó una noche. El medio de reacción se vertió lentamente sobre 800 mL de una mezcla agua/hielo + 100 mL d' HCI 6N; el precipitado formado se filtró, se lavó con agua, se secó por succión luego se agitó 1 hora en 300 mL de éter, luego se filtró, se lavó con éter y se secó. Se obtuvo un sólido beige, F = 195-196°C (dec), m = 26,5 g. 1.6 N-r ButlO)-N'-E6-(2,ß-dicl (ImetS8sullfonSB)piiFódelf2.3-dlp-?rñ?pp?ñdl?rii-7-BBTlMff'®g?.

A 21 ,95 g de urea obtenida anteriormente en solución en 300 mL de cloroformo, se añadieron en 25 minutos, y manteniendo la temperatura inferior a 25°C, 27 g de ácido métacloroperben?oico (77%). Se formó un precipiíado. Después de 2 horas el medio de reacción se diluyó con 1 litro de diclorometano y se añadió Na2SO4, luego 14 g de Ca(OH)2. Después de 30 minutos de agitación el sólido se filtró, se lavó con dícloromeíano luego el filírado se concentró hasta sequedad. El residuo se trituró en 80 mL de éter en caliente; se dejó enfriar, luego el sólido blanco se filtró, se lavó con éter y se secó, F = 138-140°C, m= 20,5 g. De la misma manera que para el compuesto descriío en la preparación 1 , se pueden preparar los compuesíos de fórmula general (I I) siguienles: TabBa 1 P re p a ra <so ó IGD di® B@s copppi?asftcis d© fféirmaiDa Los números de preparación utilizados reenvían a los números de los compuestos de la tabla 2 descrita a continuación.

Preparaciones 17 y 18: Producto comercial. Preparación 19 Preparado según J . Hetero. Chem. 1986, 23, 1645-1649 y aislado en forma de hidrocloruro. Preparación 20 Preparado según J. Chem. Soc. 1928, 121 . Preparación 21 21 .1 A 1 , 12 g de 5-nitro-benzo[b]furan-2-carboxilato de etilo en 50 mL de THF, se añadieron 2,27 g de NaBH4 en pequeñas porciones durante 8 horas, luego se agitó durante 40 horas. Se añadieron 5 mL de metanol luego 5mL de agua. El medio de reacción se extrajo con AcOEt, la fase orgánica se lavó con agua, con una solución de KHSO4/K2SO4 5%, con agua, luego con una solución saíurada de NaCl. Después de secado y concenlración bajo presión reducida, se recogieron 0,74 g del producto esperado en forma sólida.21.2 730 mg del producto obtenido en la etapa 21 .1 se disolvieron en 9 mL de DCM y se mantuvieron a 5°C. Se añadió 1 mL de trieíilamina a 5°C, luego en 15 minutos, se añadieron 536 mg de cloruro de metanosulfonilo. La temperatura se mantuvo a 5°C durante 15 minutos, luego el medio de reacción se dejó subir hasía temperatura ambiante durante 55 minutos. El medio de reacción se diluyó a continuación con DCM y agua. La fase orgánica se decantó, se lavó con agua, con una solución saturada de NaCI, se secó y se evaporó bajo presión reducida. Se obtuvieron 0,98 g de aceite, que comprendía una mezcla de mesilato (producto esperado) y de cloruro (producto de sustitución de CH2OH en posición 2 del benzo[b]furano con un CH2CI). 21 .3 Se trataron 0,97 g del producto obtenido en la etapa 21 .2 en 10 mL de DM F, con 1 ,05 g de dietilamina durante 18 horas. El medio de reacción se e?trajo con AcOEt, la fase orgánica se lavó con agua, con una solución saturada de NaCI , se secó, luego los disolventes se evaporaron bajo presión reducida. Se obtuvieron 0,93 g de aceite. 21.4 A 1 , 16 g de producto obtenido en la etapa 21 .3 en 40 rrtL de THF, se añadieron 4,48 g de Zn en polvo, luego, a -5°C, 5 L de ácido acético, durante un período de 25 minutos. Después de 1 h15 de reacción, el sólido residual se eliminó del medio de reacción mediante filtración, el sólido se lavó con un poco de THF, las fases orgánicas se juntaron, se diluyeron con AcOEt y agua, luego se llevaron a pH = 9 con NaOH 10N. Después de decantación, la fase orgánica se aisló y se lavó con una solución de Na2CO3 al 15%, con agua, con una solución saturada de NaCI, se secó y se evaporó. Se obtuvieron 900 g de aceite. Preparación 22 22.1 A 1 ,64 g de 2-clorometil-5-nitro-benzo?azol (preparado según Synth. Communications 1989, 19, 2921 -2924) en 25 mL de DM F, se añadieron 1 ,26 g de nitruro de sodio y se agitó una noche a temperatura ambiente. El medio de reacción se vertió sobre 150 mL de AcOEt y se lavó dos veces con agua helada, luego con una solución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó y se concentró bajo presión reducida. Se recogió 1 ,42 g de aceite negro. 22.2 A 1 ,40 g del producto obtenido en la etapa 22.1 en 30 mL de AcOEt, se añadieron 2,84 g de trifenilfosfina en 10 minutos, luego, después de 10 minutos, se añadieron 1 , 16 mL de agua en 2 minutos. Después de 24 horas bajo agitación a 60°C, luego enfriamiento, el medio de reacción se diluyó con AcOEl, la fase orgánica se lavó con agua luego con una solución saiurada de NaCl. La fase orgánica se secó y se conceníró bajo presión reducida. El residuo se retomó en Et2O y se e?trajo dos veces con HCl 1 . Las fases acidas se juntaron, se pusieron en contacto con AcOEt y se llevaron a pH = 10 con NaOH 10N. Después de decantación, la fase orgánica se lavó con agua, luego con una solución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó y se concentró bajo presión reducida para proporcionar 468 mg del producto esperado en forma de aceite. 22.3 El producto obtenido en la etapa 22.2 se disolvió en 10 mL de DCM , luego se añadieron 0,4 equivalentes de Irietilamina luego 1 , 1 equivalentes de BOC2O. Después de 5H, el medio de reacción se diluyó con CH2CI2 luego se lavó con, sucesivamente, una solución al 5% de KHSO4/K2SO4, agua, una solución saturado de NaCl. El bruto se secó y se evaporó bajo presión reducida para la obtención de 388 mg del producto esperado.

El producto obtenido en la etapa 19.3 se redujo cuantitativameníe con Zn/AcOH para la obtención de un aceite, según el método descrito en la preparación 18.4 Preparación 23 23.1 Preparado según J. Hetero. Chem. 1973, 10, 755. 23.2 Reducción del producto obtenido en la etapa 23.1 con Sn/HBr en agua según Chem. Abstr. 1950, 4474. Preparación 24 Preparado según J. Hetero. Chem. 1970, 7, 1019-1027. Preparación 25 Preparado según Boíl. Sci. Fac. Chim. lnd. Bologna 1964 vol.22 páginas 33-37 Preparación 26 Preparado según el modo operatorio descrito en la solicitud de patente WO92/05164. Los compuestos de fórmula (ll l) están caracterizados en la tabla 2 siguiente: TabOa 2 Prepa?ta©ñ@B'ii®s ú® B@s ©@o?tiiPM®stes ® fférmnuBa (fHDBD: Los números de los compuestos de los ejemplos llevan a los que se dan en la tabla 3 siguiente, que ilustra las estrucíuras químicas y las propiedades físicas de algunos compuesíos según la invención. Cuando conlienen un carbono asimétrico, estos compuestos se obtienen en forma racémica. ESempBo D : ([G®iTi)p?.?.®sti® M° 11) l^°[f2°(í2 .3°[o)®?p?a@ftoadoiig@P°§° inamlno)-ß-(2.8-dlclorof»nlllpl?rldof2.3-dTlplrl adB?p?-7-IITI-W 1l .'il -dimetHe&iiD-?irea. A 3,32 g (20 mmoles) de la amina de la preparación 17 de la tabla 2 en 45 mL de DMSO, se añdieron 3,21 g (28,6 mmoles) de t-BuOK en 15 minutos, luego se añadieron en 20 minutos 7,71 g (16,5 mmoles) de la urea de la preparación 1 de la tabla 1 . Se añadió 1 g de t-BuOK después de 2 horas, luego se añadió 1 g de í-BuOK además después de 2 horas. Después de 6 horas de reacción, el medio de reacción se diluyó con agua helada, luego se exlrajo con AcOEt. 2 La fase orgánica se lavó dos veces con agua, una vez con una solución saturada de NaCI, se secó, se concentró bajo presión reducida. El bruto se trituró en una mezcla Et2O/heptano, el precipitado se filtró luego se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con CHCI3/AcOEt 88/12 (v/v). Se obtuvieron 5 g del producto esperado. M H+ = 539. EiempBo 2: ([C@?pri.poj@sft© M° 2]) M°lí2°fl2.H .$"lb®[razoftSatiDaz@D-4° ?n mino)°S .ß-£io©B@r@ (§Lp8ni)@Brñ ®ff2.3°(atiPfl?7flm8á?p° -?n M° ^ n1l ° ünraetBBetii])°M?'®®. El compuesto 2 se preparó de la misma manera que el compuesto 1 , de partida la amina de la preparación 18 de la tabla 2. EiempB© 3: íC@pr y®sfi@ W° 3D M-?<J>-í2.<j>- 'wi® r©ti@nM 2-Wíl .$- e¡Ehi€aro-2.2°?áñ®??d®-2.1 -IÍ3®?p?z5s@tBa2®B°§-ñflDa?prDáBTi@Íp5?r5d©Í d PÍrimldln-7-IITI-N'-(I1.1l'(5llimatlletlH-u?roa. Una mezcla de 437 mg de la amina de la preparación 19 de la tabla 2 en forma de hidrocloruro, y de 750 mg de la urea de la preparación 1 de la tabla 1 , se calentaron en 15 mL de eíanol duraníe 5 horas. El medio de reacción se evaporó hasla sequedad luego se reíomó en 50 mL de CHCI3 y 20 mL de una solución salurada de NaHCO3. La fase orgánica se decantó, se lavó con agua luego con una solución saturada de NaCl. La fase orgánica se secó y se evaporó bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía flash con un gradiente de 0 a 20% (v/v) de AcOEt en cloroformo. Se obtuvieron 275 mg de un sólido amarillo. M H+: 572. ESempB® 4: iG@m®M®st© ®° 4D M-K 2,< - <S-] @$®mn~2-M ~*M®U-}-@°b8nzo»azolDB))a Dn®Tlp5?rDd®|f2.3-dlPDr'S??g?iDd5w°7-D0Tl°IM''°p .il° ]gm®t88etBBD-y?r®a. 210 mg de la amina de la preparación 20 de la tabla 2 y 562 mg de la urea de la preparación 1 de la íabla 1 , se calentaron duraníe 8 horas a 45°C en 20 mL de eíanol que coníenía 0,02 mL de HCl concentrado. Después de concentración bajo presión reducida, el residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con CHCI3/MeOH: 98/2 (v/v). Se aislaron 300 mg de producto en la forma de un sólido amarillo. M H+: 536. EieropB® S>: (IC@mp ®sft® M" S> M ®-d2. - l©i@ff©ti&faü 2-M2-|f([da®taBam¡rD@)) ®tflBTI-§-te®?p?z®ff??rapDB1aiiTfaDip?®1?s)DirDd®lf2.3° dlplrimidin-7-IDTl-lfflW1l -dlmaftilattBDI-Mirga. El compuesto 5 se preparó de la misma manera que el compuesto 4, de partida la amina 21.4 de la preparación 21 de la tabla 2. EieimpB© S: fCompiuiasfto M° @D ITirS-irir8-í2.6-dicl®?r®ff®.DlH-7-l[|I|[p.1l-riiim® BBet¡81amáp]?1©arlb@[rDó81 ??p?®Tlpprp^ ñniarirBBii?®1°2°!b®nz©.%az@BñBT1m®ftDB1-©a?rtea? ?a © ® H.D° lDirwet8l]eftD?@. El compuesto 6 se preparó de la misma manera que el compuesto 4, de partida la amina 22.4 de la preparación 22 de la tabla 2. EjerarapO® 7: (fC@[prapy®sít@ M° 7D M°|f2°[[[f2°([aíppiB[rii@?pri)®,£EB))°S° l @nzoxa ©BBfl1 mBW@l-ß-(í2,ß-do©fl@r@ff®?raDD,,[B)Bn IH1-NWH.H-dlmßtt¡lpfti»-?u??raffl. Se trataron 190 mg del compuesto 6 durante 1 hora con 3 mL de TFA en 2 mL de DCM. Después de concentración bajo presión reducida, el residuo se retomó en una mezcla DCM / agua luego el pH se llevó a 9 al añadir una solución de Na2CO3 al 15%. Después de decantación, la fase orgánica se lavó con agua, luego con una solución saturada de NaCI, se secó, y se concentró bajo presión reducida. El bruto se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice, eluyendo de 0 a 10% (v/v) de metanol en DCM. Se aislaron 100 mg de sólido amarillo. MH + : 551. Esempi© 8: (íC@Effiipy@sft@ M" D M°|f@°([2.i° l5©n@r©ff®?riiDD))°2° Qm¡dazoH.2-aTlp8rDdi?p-8-fiBamDiffl®tPDir8d®ff2.$-d1p5?r5e^ (f1.H-dim®t5Bet?fl])-y?r®a.

El compuesto 8 se preparó de la misma manera que el compuesío 4, de partida la amina 23.2 de la preparación 23 de la tabla 2. Eü®?¡?ppQ@ §> : íC@?pr?ipy®sfe@ W i]) M°[f@°(!2,S°^fl©B@?r@t7®?r ?00))°2° IOH-ffl H .H -dlm«ftB.aftm)-?.r«a. El compuesto 9 se preparó de la misma manera que el compuesto 4, de partida la amina de la preparación 24 de la íabla 2. E ®prapB® 11 (0): (ÍO®?pp?py®sft@ M" H @D ^°[r2°([2.H .S°fe®?p?z®aagfl5az@n°i° 8na ón®.)-®-(.g.@- ñ©D®?r®ff®ot?ó.))pi^^ A una mezcla de 0,468 g del produelo de la preparación 1 y 0,202 g de la amina (l l l) de la preparación 25 de la tabla 2, en 6 mL de DMSO, se añadieron 0, 168 g de IBuOK en 25 mn luego además 0, 168 g en 1 hora. Después de 2 horas de agitación el medio de reacción se extrajo con acétalo de etilo que se lavó sucesivamente con agua y una solución saíurada de NaCl.

Después de secado sobre Na2SO4 y evaporación del acelato de etilo, el producto bruto se purificó mediante cromatografía flash sobre gel de sílice con un gradiente de 0 a 8% (v/v) de acetato de etilo en diclorometano. Se obtuvo un polvo beige, m= 0,22 g.

M H + = 523. 2 .3°bep?z®&5ad5as®B°i°5Ba Dip?®l)°@-(í2.8-d5©n®?r®ff®?p??O])p??r8<sil®lí2.3° dlpirimldln-7-IIITI-W'-p .1l -dll?np?a<ilHeftlH)-?u??rea. El compuesto 1 1 se preparó de la misma manera que el compuesto 4, de partida la amina de la preparación 26 de la tabla 2. EiempBes 12-21 (fO@.¡trapy®sft®s M° 12-21]) Los compuestos 12-21 se prepararon de la misma manera que el compuesto 1 , de partida la amina (l l l) de la preparación 17 de la tabla 2 y de una urea apropiada elegida entre los productos de fórmula (I I) de las preparaciones de la tabla 1. ESeimpß® 12: (Compuesto N° 12) N-[2-(2, 1 ,3-ben?oliadiazol- 5-ilamíno)-6-(2-bromo-6-clorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N1-(1 , 1 -dimetiletil)-urea. Eiemisfl® 13: (Compuesto N° 13) N-[2-(2, 1 ,3-benzoíiadia?ol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]piri mi di n-7-il]-N'-eti I-urea. Eá€smpD© 14: (Compuesto N° 14) N-[2-(2, 1 ,3-benzotiadiazol- 5-ilamino)-6-(2, 6-di bromofenil)pirido[2, 3-d] pirimidi n-7-il]-N'-( 1 , 1 -dimelilelil)-urea. EiempB® U S: (Compuesto N° 15) N-[2-(2, 1 ,3-benzotiadiazol-5-il ami no)-6-(2, 6-di bromofenil)pirido[2,3-d]piri midi n-7-il]-N'-elil-urea. Ei®mij3in® 118: (Compuesío N° 16) N-[2-(2, 1 ,3-ben?oliadia?ol- 5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-feni3-urea. EiemeB© 17: (Compueslo N° 17) N-[2-(2, 1 ,3-benzotiad?a?ol-5-ilamino)-6-(3,5-dimetoxifenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1 , 1 - dimetiletil)-urea. EiempB© 18: (Compuesto N° 18) N-[2-(2, 1 ,3-ben?otiadia?ol-5-ilamino)-6-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1 , 1 -dimetileíil)-urea.

EÍ®B?PB@ 118: (Compuesto N° 19) N-[2-(2, 1 ,3-ben?otiadía?ol-5-ilamino)-6-(2,6-dimetilfenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1 , 1 -dimetiletil)-urea. Efl®meB@ 20: (Compuesto N° 20) N-[2-(2, 1 ,3-benzoíiadiazol-5-ilamino)-6-(2, 6-dif luorof enil) pirido[2,3-d]piri midi n-7-íl]-N'-( 1 , 1 -dimetiletil)-urea. Eieimpfl® 21 : (Compuesto - N° 21 ) N-[2-(2, 1 ,3-ben?otiadia?ol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1 -metiletil)-urea. Las tablas 3 y 4 siguientes, ilustran las estructuras químicas y las propiedades físicas de algunos ejemplos según la invención. En estas tablas, Me, Et, i Pr y tBu representan respectivamente los grupos metilo, etilo, isopropilo y terc-butilo, y Boc (o BOC) representa el grupo terc-buto?icarbonilo. TabOa 3 TafeDa 4 Los compuestos según la invención han sido el objeto de ensayos farmacológicos que permiten determinar su actividad anticancerígena. Los compuestos de fórmula (I) según la presente invención se ensayaron in vitro sobre un panel de líneas tumorales de origen humano que provenía: de cáncer de mama: M DA-MB231 (colección de cultivo American Type, Rockville, Maryland, USA, ATCC-HTB26), M DA-A1 o MDA-ADR (dicha línea resistente a varios fármacos M DR, y descrita por E.Collomb et al. , en Cytometry, 12(1 ): 15-25, 1991 ), y MCF7 (ATCC-HTB22), de cáncer de próstata: DU145 (ATCC-HTB81 ) y PC3 (ATCC-CRL1435), - de cáncer du colon: HCT1 16 (ATCC-CCL247) y HCT15 (ATCC-CCL225), de cáncer de pulmón: H460 (descrita por Carmichael en Cáncer Research 47 (4):936-942, 1987 y entregada por el National Cáncer I nstitute, Frederick Cáncer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA), de glioblastoma: SF268 (descrita por Westphal en Biochemical & Biophysical Research Communications 132 (1 ): 284-289, 1985 y entregada por el National Cáncer institute, Frederick Cáncer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA), de leucemia: CM LT1 (descrita por Kuriyama et al. en Blood, 74: 1989, 1381 -1387, por Soda et al. en British Journal of Haematology, 59: 1985, 671 -679 y por Dre?ler, en Leukemia Research, 18: 1994, 919-927 y entregada por la sociedad DSMZ (Deutsche Sammiung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH) Mascheroder Weg 1 b, 38124 Braunschweig, Germany), K-562 (descrito por Lozzio et al . , J Natl Cáncer I nst 50: 535 ( 1973), por Lo??io et al. , Blood 45: 321 ( 1975), y entregada por DSMZ n° ACC 10), KG-1 a (descrita porKoeffler et al . , Blood 56: 265 (1980), y entregada por DSMZ n°ACC 421 ), y Kasumi-1 (descrita por Asou et al . , Blood 77: 2031 (1991 ), y entregada por DSMZ n° ACC 220).

La proliferación y la viabilidad celular se determinaron ®n un ensayo que utilizaba 3-(4,5-dimetiltia?ol-2-il)-5-(3-carboximetoxifenil)-2-(4-sulfofenil)-2H-tetra?olio (MTS) según Fujishita T. et al . , Oncology, 2003, 64 (4), 399-406. En este ensayo, se midió la capacidad mitocondrial de las células vivientes para transformar el MTS en un compuesto coloreado después de 72 horas de incubación de un compuesto de fórmula (I) según la invención. Las concentraciones en compuesto según la invención, que conducen a 50 % de pérdida de proliferación y de viabilidad celular (CI5o) están comprendidas eníre 1 nM y 10 µM , según la línea íumoral y el compuesto ensayado. Por ejemplo, el compuesto n°1 presenta una CI5o de 40nM sobre la línea K-562, una Clgo de 50 nM sobre la línea KG-1 a y una Clso de 40 nM sobre la línea Kasumi-1. Sobre la línea K-562, el compuesto n°5 presenta una CI5o de 5 nM, el compuesto n°9 presenta una Cl50 de 19 nlVl , el compuesto n° 13 presenta una Cl50 de 74 nM. Sobre la línea SF268, el compuesto n°7 presenta una Cl50 de 43 nM . Así, según la presente invención, parece que los compuestos de fórmula (I) conllevan una pérdida de proliferación y de viabilidad de las células tumorales. Parece por lo tanto que los compuestos según la invención tienen una acíividad anlicancerígena y una actividad en el íratamiento de otras enfermedades proliferativas tales como la soriasis, reestenosis, arterioesclerosis, el SI DA por ejemplo, así como las enfermedades provocadas por la proliferación de células del músculo liso vascular y en la poliartritis reumatoide. Así según otro de sus aspectos, la invención tiene por objetivo medicamentos que comprenden un compuesto de fórmula (I), o una sal de adición de este último a un ácido farmacéuíicameníe aceptable o también un hidrato o un solvato del compuesío de fórmula (I). Eslos medicameníos encueniran su empleo en íerapéuíica, principalmenle en el tratamiento o la prevención de enfermedades causadas o exacerbadas por la proliferación de células y en paríicular de células íumorales. Un producío según la invención podrá uíilizarse para la fabricación de un medicamenío útil para tratar un estado patológico, en particular un cáncer. Como inhibidor de la proliferación de células tumorales, estos compuestos son útiles en la prevención y el íraiamienío de leucemias, de íumores sólidos a la vez primarios y meíasíásicos, de carcinomas y cánceres, en paríicular: cáncer de mama; cáncer de pulmón; cáncer del intestino delgado, cáncer de colon y de recio; cáncer de las vías respiratorias, de orofaringe y de hipofaringe; cáncer de esófago; cáncer de hígado, cáncer de estómago, cáncer de los canales biliares, cáncer de la vesícula biliar, cáncer de páncreas; cánceres de las vías urinarias incluyendo riñon, urotelio y vejiga; cánceres del irado geniíal femenino, incluyendo cáncer de útero, del cuello del útero, de los ovarios, coriocarcinoma y trofoblastoma; cánceres del Irado genual masculino, incluyendo cáncer de prósiaía, de las vesículas seminales, de los testículos, íumores de las células germinales; cánceres de las glándulas endocrinas, incluyendo cáncer de tiroides, de hipófisis, de las glándulas suprarrenales; cánceres de la piel, incluyendo hemangiomas, melanomas, sarcomas, que incluyen el sarcoma de Kaposi; íumores del cerebro, de los nervios, de los ojos, de las meninges, incuyendo aslrocitomas, gliomas, glioblastomas, reíinoblasiomas, neurinomas, neuroblastomas, schwanomas, meningiomas; tumores malignos hematopoyéiicos; leucemias, (Leucemia Aguda Linfocítica (ALL por sus siglas en inglés), Leucemia Aguda Mieloide (AM L por sus siglas en inglés), Leucemia Mieloide Crónica (CML por sus siglas en inglés), Leucemia Linfociíica Crónica (CLL por sus siglas en inglés)) cloromas, plasmocitomas, leucemias de células T o B, linfomas no hodgquinianos o hodgquinianos, mielomas, hemopatías malignas diversas. Según otro de estos aspectos, la preseníe invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden, como principio acíivo, un compuesio según la invención. Esías composiciones farmacéuticas coníienen una dosis eficaz de al menos un compuesto según la invención, o una sal farmacéuticamente acepíable, un hidraío o solvaio de dicho compuesto, así como al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Una composición farmacéutica puede íambién contener además otro principio anticancerígeno. Dichos e?cipientes se eligen según la forma farmacéutica y el modo de administración deseado, entre los e?cipientes habituales que son conocidos por los e?pertos en la íécnica. En las composiciones farmacéuticas de la preseníe invención, para la adminisíraci?n oral, sublingual, subcutánea, intramuscular, intravenosa, tópica, local , intratraqueal , intranasal , transdérmica o rectal , el principio activo de fórmula (I ) antepor, o su sal , solvato o hidrato opcional , se puede administrar en forma unitaria de administración, mezclado con e?cipientes farmacéuticos clásicos, a los animales y a los seres humanos para profilaxis o el traíamiento de los trasíornos o enfermedades anieriores. Las formas unitarias de administración apropiadas comprenden las formas para via oral tales como los comprimidos , las cápsulas blandas o duras, los polvos, los granulos y las soluciones o suspensiones orales, las formas de administración sublingual , bucal , intratraqueal, i ntraocular, intranasal, por inhalación, las formas de administración tópica, transdérmica, subcutánea, intramuscular o intravenosa, las formas de administración rectal y los implantes. Para la aplicación tópica, se pueden utilizar los compuestos según la i nvención en cremas, geles, pomadas o lociones. A modo de ejemplo, una forma unitaria de administración de un compuesío según la invención bajo la forma de comprimido puede comprender los siguienies componentes: Compuesto según la invención 50,0 mg Manitol 223,75 mg Croscarmelosa sódica 6,0 mg Almidón de maíz 15, 0 mg Hidro?ipropil-metilcel ulosa 2,25 mg Estearalo de magnesio 3,0 mg Los compuesios de fórmula (I) anterior pueden utilizarse a dosis diarias de 0,002 a 2000 mg por kilogramo de peso corporal del mamífero que se va a tratar, preferentemente a dosis diarias de 0, 1 a 300 mg/kg. En el ser humano, la dosis puede variar preferentemente de 0,02 a 10000 mg por día, más particularmeníe de 1 a 3000 mg, según la edad del sujeto que se va a tratar o del tipo de tratamiento: profiláctico o curativo. Puede haber casos particulares en los que sean apropiadas dosis más altas o más bajas, y tales dosis no están fuera del alcance de la invención. Según la práctica habitual , la dosificación apropiada para cada paciente se determina por el médico según el modo de administración, el peso y la respuesta de dicho paciente.

La presente invención, según otro de sus aspectos, se refiere igualmente a un método de tralamienío de las patologías indicadas antes, que comprende la administración, a un paciente, de una dosis eficaz de un compuesto según la invención, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o hidratos o solvatos. Según la presente invención , el o los compuesios de fórmula (I) pueden administrarse en asociación con uno (o varios) principio(s) activo(s) anticancerígenos, en particular compuestos antitumorales tales como los agentes alquilantes tales como alquilsulfonatos (busulfán), dacarbazina, procarbazina, mostazas nitrogenadas (clormetina, melfalán, clorambucilo), ciclofosfamida, ifosfamida; nitrosoureas tales como carmustina, lomuslina, semusíina, esírepiozocina; alcaloides antineoplásicos tales como vincristina, vinblastina; ía?anos tales como paclita?el o la?otere; antibióticos antineoplásicos íales como acíinomicina; agentes iníercalanies, antimetaboliios aniineoplásicos, aníagonisías de folaios, meiolre?aío; inhibidores de la síniesis de purinas; los análogos de la purina íales como mercapíopurina, 6-íioguanina; inhibidores de la síníesis de pirimidinas, inhibidores de aromatasa, capeciíabina, los análogos de la pirimidina íales como fluorouracilo, gemcitabina, citarabina y citosina arabinósida; brequinar; inhibidores de topoisomerasas íales como campíotecina o eíopósido; agonislas y aniagonisías hormonales aníicancerígenos que incluyen tamo?ifeno; inhibidores de quinasa, imatinib; inhibidores de factores de crecimiento; antiinflamatorios íales como pentosano polisulfato, corticosíeroides, prednisona, de?ametasona; antitopoisomerasas tales como etopósido, antraciclinas que incluyen do?orubicina, bleomicina, mitomicina y metramicina; complejos melálicos aníicancerígenos, complejos de platino, cisplaíino, carboplaíino, o?aliplaíino; iníerferón alfa, trifenilíiofosforamida, alíreíamina; ageníes antiangiogénicos; talidomida; adyuvantes de inmunoterapia; vacunas. Según la presente invención los compuestos de fórmulla (I) pueden administrarse igualmente en asociación con uno o varios otros principios activos útiles en una de las paiologías indicadas aníeriormente, por ejemplo un agenie aníi-emético, anti-doloroso, anti-inflamatorio, anii-caque?ia.

También es posible asociar los compuestos de la presente invención con un tratamiento con radiaciones. Esíos tratamientos se pueden administrar de manera simultánea, separada o secuencialmente. El tratamiento será adaptado por el médico en función del enfermo a traíar.

Claims (1)

1. L EBWDMDBC CDQi ES 1 . Compuesio que responde a la fórmula (I) : en la que: Ri se elige enire un grupo constituido por alquilo Ci-C6, alquil C?-C6-cicloalquilo C3-C7, CH2COR3, fenilo, o fenilo sustiíuido con hidro?i y/o halógeno y/o alquilo C?-C3. R3 representa un grupo hidro?ilo, alco?i C1-C4, amino, alquilamino C?-C4, dialquilamino C1-C4; An representa un radical elegido entre: en el que X representa O o S, Y representa CH2 o NH , y R2 se elige entre el grupo constiíuido por H, alquilo d-C6 o (CH2)nNR4R5, y R'2 es (CH2)nNR4R5. R4 y R5 represenían cada uno independieniemeníe el uno del otro un susíiiuyenle elegido enire H , alquilo C? -C4, alquil C? -C6-cicloalquilo C3-C7, cicloalquilo C3-C7, C(=NH)N H2, SO2- alquilo Ci-Cß, 5 puede representar igualmente un grupo CO-alquilo C1-C4, CO-cicloalquilo C3-C7, CO-arilo, SO2-arilo, terc-buío?icarbonilo o benzilo?icarbonilo; o R y R5 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos consíiiuyen un radical azeiidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, esiando dicho radical no susiiiuido o susíiulido una o varias veces con un grupo alquilo Ci-Cß, alquilo C1-C4-OH, COO-alquilo d-Cß; Ar2 représenla un grupo fenilo no susliíuido o sustituido de 1 a 5 veces por suíiíuyenies similares o diferentes elegidos entre un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4, irifluoro etilo o alco?i C1-C4; n representa 1 , 2 ó 3; 2. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 1 , caracterizado porque: An representa un radical elegido entre: en el que R2 es CH3 o (CH2)nNR4R5, y R'2 es CH2NR4R5, en el que R4 y Rs se eligen independientemente eníre H y alquilo C1-C6, Y représenla CH2 o NH. 3. Compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque: Ar2 es: en el que cada R6, R7 se elige independientemente entre el grupo constituido por H, CH3, OCH3, F, Cl, Br. 4. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 3, caracterizado porque: Ar2 es: en el que cada R6, R se elige independientemente entre el grupo constituido por H, CH3, OCH3 l F, Cl, Br. 5. Compuesto de fórmula (I) según la reivindicación 4, caracterizado porque: - Ar! es: 6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones precedentes; caracterizado por que se trata de: N-[2-(2,1,3-benzotiadíazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-urea. 7. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado por que se trata de: N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-4-ilamino)-6-(2,6-diclorof eni I) pirido[2, 3-d] piri mi di n-7-il]-N'-( 1,1 -dimetil etil )-urea. N-[6-(2,6-diclorofenil)-2-[(1,3-dihidro-2,2-dio?ido-2,1-benzisotiazol-5-il)amino]pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1 ,1-dimetiletil)-urea; N-[6-(2,6-diclorofenil)-2-[(2-metil-6-benzo?azolil)ami no] piri do[2, 3-d] piri midi n-7-il]-N'-( 1,1 -di metiletil)-urea; N-[6-(2,6-diclorofenil)-2-[[2-[(dietilamino)metil]-5-ben?ofuranil]ami no] piri do[2,3-d]piri midi n-7-il]-N'-( 1,1 -di metil etil)-urea; [[5-[[6-(2,6-diclorofenil)-7-[[[(1,1-dimetiletil)amino]carbonil]amino]pírido[2,3-d]pirimidin-2-il]amino]-2-benzoxazolil]metil]-carbamato de 1 ,1-dimetiletilo; N-[2-[[2-(aminometil)-5-benzoxazolil]amino]-6-(2,6-diel orofenil)pirido[2,3-d]piri midi n-7-il]-N'-( 1,1 -di metil etil)-urea; N-[6-(2,6-diclorofenil)-2-(imidazo[1,2-a]piridin-6-ilami no) piri do[2,3-d]piri mi di n-7-il]-N'-( 1,1 -di metiletil )-urea; N-[6-(2,6-diclorofenil)-2-([1 ,2,4]triazolo[1 ,5-a]piridin-6-ilamino)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-urea; N-[2-(2,1,3-benzo?adiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]p¡rimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-urea; N-[2-( 1, 3-di hidro-2,2-dio?ido-2,1,3-benzotiadia?ol-5-¡ lamí no)-6-(2, 6-di clorof eni I) piri do[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-( 1,1 -dimetiletil)-urea; N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2-bromo-6-clorofenil)pirído[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetilet¡l)-urea; N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-etil-urea; N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-dibromofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-¡l]-N'-(1,1-dimetiletil)-urea; N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-dibromofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-etil-urea; N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-fenil-urea; N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(3,5-dimeio?if enil) pirido[2,3-d]piri midi n-7-íl]-N'-( 1,1 -di metiletil)-urea; N-[2-(2,1,3-benzoiiadiazol-5-ilamino)-6-fenilpirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1 ,1-dimetileíil)-urea; N-[2-(2,1,3-benzotiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-dimetilfenil)pir¡do[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-(1,1-dimetiletil)-urea; N-[2-(2, 1 ,3-benzoíiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-difluorofenil)pirido[2,3-d]pirimidin-7-il]-N'-( 1 , 1 -dimeíileíil)-urea; N-[2-(2, 1 ,3-benzoíiadiazol-5-ilamino)-6-(2,6-diclorofenil)pirido[2,3-d]pirimídin-7-il]-N'-(1 -meíileíil)-urea. 8. Compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones precedentes, que se caracíeri?a por que está en forma: no quiral, o racémica, o enriquecida en un eslereoisómero, o enriquecida en un enaníiómero; y por que está opcionalmente en forma de sal , y porque está eveníualmente hidratada o solvatada. 9. Composición farmacéutica, caracteri?ada porque comprende un compuesío de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, así como al menos un e?cipienie farmacéuticamente aceptable. 10. Composición farmacéutica según la reivindicación 9, caracterizada porque contiene además al menos oíro principio aclivo anticancerígeno. 1 1 . Medicamento, caracterizado por que comprende un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal de adición de este compuesto con un ácido farmacéuticamente aceptable, o también un hidrato o un solvato del compuesto de fórmula (I). 12. Utilización de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para la preparación de un medicamento destinado al tratamiento y a la prevención de enfermedades causadas o e?acerbadas por la proliferación de células. 13. Utilización según la reivindicación 12, para la prevención y el tratamiento de leucemias, de tumores sólidos primarios y metastásicos, carcinomas y cánceres. 14. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque se hace reaccionar sobre un compuesto de fórmula: en la que Ri y Ar2 son tal como se han definido para (I ), y una amina de fórmula Ar'? NH2 (l l l) en la que ArS representa A , tal como se ha definido para (I) o un precursor de An ; llegado el caso se transforma el grupo kt' ? del compuesto así obtenido en un grupo Ar? . 15. Procedimiento de preparación de un compuesto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizado porque se hace reaccionar: (i) un compuesto de fórmula: en la que R-io es un grupo saliente tal que: (a) halógeno, en particular Cl o Br, o (b) alquil-S(O)m- en el que m - 0, 1 , ó 2; en la que Rn es NHC(O)-NH-R? ; y (ii) una amina de fórmula Ar'1 NH2 (l ll) en la que Ar'i representa Ar! tal como se ha definido para (I) o un precursor de An ; llegado el caso se transforma el grupo Ar'i del compuesto así obtenido en un grupo Ar! . en el que: (a) cuando R?0 es halógeno o alquil-S(O)m- con m = 2, la reacción se efectúa en un disolvente, preferentemeníe polar: (i) por ejemplo íetrahidrofurano, tíimetilsulfó?ido o etanol , eventualmente en presencia de una Iraza de ácido tal como cloruro de hidrógeno; o (ií) en dimetilsulfó?ido en presencia de una base fuerte tal como tBuOK; a una temperatura comprendida entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo del disolvente. (b) cuando Rio es alquil-S(O)m- con m = 0 ó 1 , la reacción se efectúa con Ar'? NH2 (l ll) en el estado fundido, a 200°C; llegado el caso, las funciones aminas presentes en el grupo Ar'i del compuesío (l l l) se Iransforman en sal o se protegen previamente. [ ESOMEM La invención se refiere a derivados de pirido[2,3-d]pirímidina, su preparación y su aplicación en terapéutica. Dichos compuesios son poiencialmenie útiles para tratar los trasíornos de proliferación celular.