TWI321566B - Pyrido[2,3-d]pyrimidine derivatives, preparation thereof, therapeutic use thereof - Google Patents
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- TWI321566B TWI321566B TW095123940A TW95123940A TWI321566B TW I321566 B TWI321566 B TW I321566B TW 095123940 A TW095123940 A TW 095123940A TW 95123940 A TW95123940 A TW 95123940A TW I321566 B TWI321566 B TW I321566B
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Description
1321566 九、發明說明: 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於吡啶幷[2,3-d]嘧啶衍生物、其製備及其、a 療用途^ 【先前技術】 由吡啶幷[2,3-d]嘧啶所衍生之化合物係描述於專利申古青 案WO 01/55 147及WO 03/000 011中且係描述於專利 EP-B-790 997及US 5 733 913中。該等化合物係潛在地適用 於治療細胞增殖病症。 【發明内容】 因此,且根據第一態樣’本發明之一主題為對應於式(I) 之化合物:
(I)
Ar, NH-C-NH-R,II ο 其中:
Ri 係選自包含以下基團之群:(C丨-C6)烷基、((:丨-(:6) 烷基(C3-C7)環烷基、ch2cor3、苯基或經羥基及/或鹵素及/ 或烷基取代之苯基; -厌3 .為輕基、(C1-C4)烧氧基、胺基、(C1-C4)烧胺基或二 (C1-C4)烧胺基; -Ar丨 為選自以下各基之基團: 112318.doc 1321566
其中X為0或S ’ Y為CHdNH,且^係選自包含H、(Ci c6) * 烷基或(CH2)nNR4R5之基團,且R,2為(CH2)nNR4R5 ; _R4與Rs各自相互獨立為選自以下各基之取代基:h、(Ci_C4) 烷基、(q-cd烷基(c3_C7)環烷基、(C3_C7)環烷基、 C(=NH)NH2 及 S02(CVC6)烧基,r5 亦可為 c〇_(Ci_c4)垸基、 C〇-(CVC7)環烷基、co·芳基、s〇2·芳基、第三丁氧羰基或 苄氧羰基; -或1與I及其所連接之氮原子一同組成氮雜環丁烷基、吡 咯啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基,該基團係未經取代或 經(CkCs)院基、(Κ4)烧基-OH或C0CKCVC6)院基一或多 I 次取代; -Ar2為未經取代或經選自以下各基之相似或不同取代基取 代1至5次之苯基:鹵素原子、(CVC:4)烷基、三氟甲基或 (Ci-C4)烷氧基; -η為 1、2 或 3。 根據一較佳變體’式(I)之化合物具有選自以下基團之取 代基Ar i : 112318.doc 1321566
其中 R2 為 CH3 或(CH2)nNR4R5,且 R,2 為 CH2NR4R5,其中 R4 與R5獨立選自Η及(CVQ)烷基且Y為CH2或NH。
根據本發明之產物有利地具有為以下基團之取代基ΑΓ2 :
6 7 其中各R6、R7獨立選自包含Η、CH3、〇CH3、F、Cl、Br之 群。尺6及R_7在2-位及6-位係有利的。
根據本發明之產物有利地具有選自以下各基之取代基 Ar2:苯基、2-甲氧基苯基、2,6·二氯苯基、3,5•二甲氧基 苯基、3,4_二甲氧基苯基、2,6二演苯基、2溴-6氯苯 基、2,4-二氯苯基、3,5_二氣苯基、26_二甲基苯基及π 一氣苯基。 、根據-較佳變體’式⑴之化合物具有選自以下基團之取 代基Ari
根據本發明之尤其更佳之化合物為: 112318.doc -8 - 1321566
^仰,丨,3·苯幷^5_基胺基)·6_(2,6二氯苯基㈣ 幷[2,3姻咬-7_基].n'h二甲基乙基购。
下文實例之化合物為本發明之一主題。 根據本發明之化人% -r a 〇物可為⑴非對掌形式,或外消旋形 式’或以-立體異構體富集之形式,或以一對映異構體富 集之形式’ GO視情況經鹽化;及㈣視情況經水合或溶劑 化。 式⑴之化合物可含有_或多個不對稱碳原子。因此,其 可以對映異構體或非對映異構體之形式存在。包括外消旋 混合物的料對映異構體及㈣映異㈣以及其混合物為 本發明之一部分。 式⑴之化合物可以鹼或與酸之加成鹽的形式存在。當式 (I)之化合物含有游離酸官能基,例如羧酸、磺酸或膦酸時, 該等酸官能基可使用鹼來鹽化以形成加成鹽。該等加成鹽 為本發明之一部分。 與酸或與鹼之加成鹽可分別有利地以醫藥學上可接受之 酸或驗來製備,但適用於例如式(1)化合物之純化或分離的 其他酸或鹼的鹽亦為本發明之一部分。 式(I)之化合物亦可以水合物或溶劑合物之形式(意即以 112318.doc -9- 1321566 與一或多個水分子或溶劑缔合或組合之形式)存在。該等水 合物及溶劑合物亦為本發明之一部分。 在本發明之上下文中: -術語"齒素原子"欲意謂:氟、氯、溴或碘。 _術語”烷基,,欲意謂:直鏈或支鏈飽和脂族基。舉例而 言’可提及甲I、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己 基、正庚基、1-甲基乙基、丨·甲基丙基、2·曱基丙基、H 二甲基乙基、1-甲基丁基、2_甲基丁基、3_甲基丁基、^· 二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2_二甲基丙基、i•甲基戊 基、2-甲基戊基、3_甲基戊基、4_甲基戊基、u二甲基丁 基、1,2-二甲基丁基、1>3_二甲基丁基、2,2二甲基丁基、 2.3- 二曱基丁基、3,3_二甲基丁基、lit三甲基丙基、12 2_ 二甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、乙基_2_甲基丙基、卜 乙基丁基、2-乙基丁基、1-甲基已基、2_甲基己基、3甲基 己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1,1_二甲基戊基、12•二 甲基戊基、1,3-二甲基戊基、l,4-二甲基戊基、2,2-二甲基 戊基、2,3-二曱基戊基、2,4-二甲基戊基、3,3_二甲基戊基、 3.4- 二甲基戊基、4,4-二甲基戊基、1,1,2·三甲基丁基、ι,ι,3_ 二甲基丁基、1,2,2-三f基丁基、1,2,3-三曱基丁基、ι,3,3-三甲基丁基、2,2,3-三甲基丁基、2,3,3-三甲基丁基、ι,ι,2,2-四甲基丙基、1-乙基戊基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、1-乙基-1-甲基丁基、1-乙基-2-甲基丁基、1_乙基·3·甲基丁 基、2-乙基-1-甲基丁基、2-乙基-2-甲基丁基、2-乙基-3-甲 基丁基、1-丙基丁基、1-(1-甲基乙基)丁基及1_(1_甲基乙 112318.doc -10- 叫566 基)-2-甲基丙基; '術語”環烷基"欲意謂:環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、%庚基、雙環[2.2.1]庚基、環辛基、雙環[2 2 2]辛某、 雙環[3.2.1]辛基、金剛烷基。 土、 式(I)之化合物可藉由以下式(11)之化合物與式 Ar'丨ΝΗ2(ΙΠ)之胺之間的反應來製備: 、$
其中RjAr2係如(I)所定義,且式Ar,iNH2(m)中,a。為如 (1)所定義之八^或八^之前驅物;若適當,則將由此所得化 合物之ΑΛ基團轉化為Ar!基團。 根據本發明,式(I)之化合物可根據一種方法來製備,該 方法之特徵在於使以下物質起反應: (i)下式之化合物: r ΛΑΑ _
Rio N N Rn 其中R10為離去基’諸如:(a)鹵素,詳言之〇1或仏,或(b) 烷基-S(0)m- ’ m=0、1或 2 ; R"為 NHC^CO-NH-Ri ;及 (ii)式Ar^NHKIII)之胺,其中Ah為如(1)所定義之Ar〗或
An之前驅物;若適當,則將由此所得化合物之A。基團轉 化為Αΐ*ι基團。 112318.doc -11 - 1321566 當1110為鹵素或烧基-S(0)m-時(m=2),該反應係在溶劑、 較佳極性溶劑: (i) 例如四氫呋喃、二曱亞颯或乙醇中,視情況在痕量酸 諸如鹽酸之存在下;或 (ii) 在強鹼諸如tBuOK存在下在二甲亞砜中; 在環境溫度與溶劑之回流溫度之間的溫度下進行。 當111()為烷基-S(0)m時(m=0或1)時,該反應可無需觸媒較 佳在200°C範圍内之溫度下以熔融狀態之ArSNHKIII)來進 行。 若適當,則事先鹽化或保護在化合物(ΙΠ)之八匕基團中存 在之胺官能基。 【實施方式】 式(II)之化合物係藉由遵循歐洲專利790 997及美國專 利5 733 913中所述之程序來製備,其係如以下流程1中所描 述:
流程1
RiNCO
MeS
N 叫或 ^rnCPBA fl HH-C-NHR! — II 1 Ο
112318.doc •12- 1321566 mCPBA :間氣過苯甲酸。 式即〜卿之胺已為人所知,或藉由已知方法由相庫 . 魏衍生物Ar,lN〇2(IV)藉由⑴在酸性介質中在金屬諸如; 粉或鐵粉存在下或者⑴)在觸媒諸如Pd/C存在下藉由氫來 • 還原而製備。Ar'為Ar或Ar之前驅物。 ‘ <(IV)之化合物為已知的’或藉由已知方法來製備。 . 根據本發明之化合物可以外消旋形式來獲得;接荽祐田 #為熟習該項技術者已知之解析法(諸如結晶法)藉由與對掌 劑形成鹽來製備光學純的異構體。光學純形式之根據本發 明之化合物亦可使用不對稱或立體定向合成方法、使用層 析技術(使用對掌相)來製備。此外’本發明之產物可經: 非對映異構物之形成、其分離、及接著將醫藥學上有用之 非對映異構體分解成其對映異構上純的活性產物來分離。 亦可使用酶促技術。可使用其他已知的分離技術。其包括 nantiomers, Racemates, and Resolutions, John Wiley and • Sons’ New York (1981)中所揭示的彼等技術。 一旦存在合成中間物之製備,則本發明之化合物亦可以 一立體異構體富集之形式來製備。因此,可藉由上述方法 中之一者進行式(ΙΠ)之胺或硝化前驅物㈤的對映異構體 之解析。 以下實例描述某些中間物及根據本發明之化合物的製 備。該等實例僅說明而非限制本發明。 在該等實何中,使用以下縮寫詞:
Boc :第三丁氧羰基 112318.doc 1321566 BOP:苯幷三唑-1-基氧基三(二甲胺基)六氟磷酸鱗 THF :四氮°夫喃 AT :環境溫度 TFA :三氟乙酸 DCM :二氣甲烷 DMSO :二甲亞砜 DMF :二甲基甲醢胺
MeOH :甲醇 DCCI :二環己基碳化二醯亞胺 DIPEA :二異丙基乙胺 KHS04/K2S04 : KHS04/K2S04之 5%溶液 除非另有說明,否則於DMSO-d6中在200或250 MHz下記 錄質子核磁共振(NMR)光譜。DMSO-d6訊號為2.5 ppm下之 訊號且充當參考訊號。對於光譜之分析,使用以下縮寫 詞:s:單峰,d:雙峰,t:三重峰,m:未解析之峰, mt :多重岭,bs :寬單峰,dd :雙組雙重峰,qd :四重 峰,qt :五重峰。
Mp:如在具有每分鐘1°C之溫度梯度的Biichi B545儀器上 所量測之熔點(以攝氏度計)。 MH+ :質譜。藉由HPLC-UV-MS(液體層析-UV偵測-質譜 分析)聯合來分析該等化合物。所用裝置(由Agilent出售)包 含配有Agilent二極體陣列偵測器之HP 1100層析儀及MSD Quad四極質譜儀。 分析條件如下: 112318.doc -14- 1321566 管柱:C 18 Symmetry(5〇x2.1 mm ; 3.5 μιη) 溶離劑 A : H20 + 0.005% TFA,pH 3·15 溶離劑B : CH3CN + 0.005% TFA 梯度: 時間(min) % B 0 0 10 90 15 90 16 0 20 0
管柱溫度:30°C 流率:〇·4 ml/min 4貞測:λ= 2 10 nm tr :滯留時間 v :體積。 式(II)化合物之製備 製備1 N-(第三丁基)-Ν·-[6-(2,6-二氣苯基)-2-(甲磺醯基)°比啶幷 [2,3-d]嘧啶-7-基]脲
112318.doc -15- 1.1. 4-胺基-2-(甲硫基)嘴咬·5·敌酸乙酿 20分鐘内,且將溫度維持在約2〇〇c的同時,將14〇山之 20% NH4〇H溶液添加至50.7 g 4-氯-2-(甲硫基)嘴咬-5-叛酸 乙酯於400 ml EtOH中之懸浮液中。在環境溫度下攪拌2〇小 時後’將反應介質在真空下濃縮幾乎至乾,且接著將殘留 物溶於350 ml水中’攪拌20分鐘’過濾,以3x6〇 ml水洗滌, 且接著在真空下在P2〇5存在下乾燥。獲得白色固體,Mp = 134 - 135〇C,m = 39.9 g。 1.2· [4-胺基-2-(甲硫基)喷咬·5_基]曱醇 45分鐘内’在將溫度維持在低於3〇〇〇的同時,將21〇 ml 於THF中之L1AIH4之1 Μ溶液添加至溶於丨公升THF、在前一 階段所獲得之39.68 g酯。將混合物攪拌另外一小時,且接 著將溫度降至5°C,且依次逐滴添加9ml水、6.5 1111之51^氫 氧化納及接者32 ml之水。授拌1〇分鐘後,將固體濾出,且 接著以THF沖洗。將濾液在真空下濃縮至乾,且接著將殘 留物再溶解於600 ml沸騰甲苯中,將產物在熱條件下快速 過濾以便移除某些不溶性物質,且使濾液冷卻隔夜。將所 獲得之白色晶體過濾’以少量曱苯且接著以少量醚洗滌, 且乾燥,Mp = 124 - 127°C,m = 23.9 g。 1.3. 4-胺基-2-(甲硫基)嘧啶甲醛 在2分鐘内將79.5 g活性Mn〇2添加至23.8 g在前一階段所 獲得之醇於1600 ml氯仿中之懸浮液中,且將混合物在環境 溫度下攪拌隔夜;將固體濾出,且以3x75 mliCHCl3洗務, 且將濾液在真空下濃縮至乾;將白色固體殘留物溶於醚 112318.doc -16 - 1321566 中’過滤且乾燥 ’ Mp = 184 · 18fC,m = 21 〇5 g。 1.4. 6-(2,6-二氣苯基)_2_(甲硫基)吡啶幷[2 3 d]嘧啶_7胺 在5分鐘内將5·47 §之6〇% NaH添加至21 g溶於24〇 w DMF中之在前一階段所獲得之醛中,且冷卻至5它,繼之在 20分鐘内以小份添加29 〇5 g之2,6二氣苯乙腈。在5。匚下繼 續攪拌30分鐘,且接著在環境溫度下攪拌隔夜。將反應介 質冷卻至5°C,且添加65 ml飽和^^^以溶液及接著添加5〇〇 ml水/冰混合物;形成紅色沉澱物,將其濾出,以水洗滌兩 次,濾乾至最高程度,且以醚、1〇〇 ml氯仿、及接著再以 醚洗滌;乾燥之後’獲得淺褐色固體,Mp = 250 - 253t ’ m = 29.92 g。 將醚與氯仿洗滌相濃縮至乾,且將產物溶於少量氯仿 中,向其中添加醚:獲得3.15g第二管型,總m = 33〇7g。 1.5. N-(第二丁基)-N’-[6-(2,6-二氯苯基)-2-(甲硫基)吼啶幷 [2,3-d]嘧啶-7-基]脲 10分鐘内,在將溫度維持在低於25。〇之同時,將4 6 g之 60% NaH添加至29.9 g以上所獲得之胺於3〇〇 mi DMF中之 溶液中;將混合物攪拌另外20分鐘且接著在2〇分鐘内添加 12.2 ml異氰酸第三丁酯,且將混合物攪拌隔夜。將反應介 質緩慢傾至800 ml水/冰混合物+1〇〇 mi之6 nhCI上;將所 形成之沉澱物過濾,以水洗滌,濾乾,且接著於3〇〇如喊 中攪拌1小時’接著過濾,以醚洗滌,且乾燥。獲得淺褐色 固體,Mp = 195 - 196。(:(分解),m = 26.5 g。 1.6. N-(第三丁基)-N,-[6-(2,6-二氯苯基)·2-(甲磺醯基)吡啶 112318.doc •17- 1321566 幷[2,3-d]嘧啶-7-基]脲 25分鐘内,且在將溫度維持在低於25°C的同時,將27 g 間氯過苯甲酸(77〇/〇)添加至21.95 g以上所獲得之脲於300 ml氣仿中之溶液中。形成沉澱物。2小時後,將反應介質以 1公升二氯曱烷及Na2S04稀釋,繼之添加14 g之Ca(OH)2。 攪拌30分鐘後,將固體濾出,且以二氯曱烷洗滌,且接著 將濾液濃縮至乾。將殘留物在熱的條件下於80 ml醚中濕 磨;使產物冷卻,且接著將白色固體濾出,以醚洗滌且乾 燥,Mp = 138 - 140°C,m = 20.5 g。 可以與用於製備1中所述之化合物相同之方式來製備以 下式(II)之化合物: 表1
製備 ΑΓ2 Ri NMR 1 2,6-二氣苯基 第三丁 基 1.40: s: 9H; 3.50: s: 3H; 7.50-7,70: m: 3H; 8.55: s: 1H; 9.10: s: 1H; 9.60: s: 1H; 9.95: s: 1H. 2 2,6-二氣苯基 苯基 3.50 ppm: s: 3H; 7.10 ppm: t: 1H; 7.40 ppm: t: 2H; 7.55-7.75 ppm: m: 5H; 8.60 ppm: s: 1H; 9.60 ppm: s: 1H; 9.80 ppm: s: 1H; 11.90 ppm: s: 1H. 3 3,5-二甲氧基苯 基 第三丁 基 1.40 ppm: s: 9H; 3.50 ppm: s: 3H; 3.80 ppm: s: 6H; 6.65-6.80 ppm: mt: 3H; 7.75 ppm: s: 1H; 8.45 ppm: s: 1H; 9.60 ppm: s: 1H; 9.80 ppm: s: 1H. 4 2,6-二氣苯基 乙基 1.20 ppm: t: 3H; 3.40 ppm: qd: 2H; 3.50 ppm: s: 3H; 7.50 ppm - 7.75 ppm: m: 3H; 8.55 ppm: s: 1H; 9.40 ppm: s: 1H; 9.60 ppm: s: 1H; 9.70 ppm: s: 1H. 5 3,4-二甲氧基苯 基 第三丁 基 1.40 ppm: s: 9H; 3.45 ppm: s: 3H; 3.80 ppm: s; 3H; 3,90 ppm: s: 3H; 7.10 - 7.20 ppm: m: 3H; 7.75 ppm: s: 1H; 8.45 ppm: s: 1H; 9.55 ppm: s: 1H; 9.80 ppm: s: 1H. 6 苯基 第三丁 基 1.40 ppm: s: 9H; 3.50 ppm: s; 3H; 7.60 ppm; bs: 6H; 8.45 ppm: s: 1H; 9.40 ppm: s: 1H; 9.80 ppm: s: 1H.
112318.doc • 18 - 1321566
7 2-甲氧基苯基 第三丁 基 1.40 ppm: s: 9H; 3.50 ppm: s: 3H; 3.80 ppm: s: 3H; 7.10 - 7.40 ppm: mt: 4H; 7.60 ppm: t: 1H; 8.40 ppm: s: 1H; 9.60 ppm: s: 1H; 9.80 ppm: s: 1H. 8 2,6-二溴苯基 第三丁 基 1.40 ppm: s: 9H; 3.50 ppm: s: 3H; 7.40 ppm: t: 1H; 7.85 ppm: d: 2H; 8.50 ppm: s: 1H; 9.00 ppm: s: 1H; 9.60 ppm: s: 1H; 10.00 ppm: s: 1H. 9 2-漠-6-氯苯基 第三丁 基 1.40 ppm: s: 9H; 3.45 ppm: s: 3H; 7.50 ppm: t: 1H; 7.65 ppm: d: 1H; 7.80 ppm: d: 1H; 8.50 ppm: s: 1H; 9.00 ppm: s: 1H; 9.50 ppm: s: 1H; 9.90 ppm: s: 1H. 10 2,6-二>臭苯基 乙基 1.15 ppm: t: 3H; 3.30 ppm: qd: 2H (masked by DOH); 3.50 ppm: s: 3H; 7.40 ppm: t: 1H; 7.85 ppm: d: 2H; 8.50 ppm: s: 1H; 9.25 ppm: s: 1H; 9.60 ppm: s: 1H; 9.70 ppm: s: 1H. 11 2- >臭-6-氣苯基 苯基 (DMSO + TFA) 3.55 ppm: s: 3H; 7.10 ppm: t: 1H; 7.30 - 7.90 ppm: m: 7H; 8.60 ppm: s: 1H; 9.65 ppm: s: 1H. 12 2,6-二溴苯基 苯基 3.55 ppm: s: 3H; 7,10 ppm: t: 1H; 7·35 ppm: qd: 3H; 7.60 ppm: d: 2H; 7.85 ppm; d: 2H; 8.60 ppm: s: 1H; 9.70 ppm: s: 1H; 9.80 ppm: s: 1H; 12.00 ppm: s: 1H. 13 2,4-二氯苯基 第三丁 基 1.35 ppm: s: 9H; 3.50 ppm: s: 3H; 7.45 -7.60 ppm: mt: 2H; 7.80 ppm: s: 1H; 8.40 ppm: s: 1H; 8.80 ppm: s: 1H; 9.55 ppm: s: 1H; 9.80 ppm: s: 1H. 14 2,6-二甲基苯基 第三丁 基 1.40 ppm; s; 9H; 2.00 ppm: s: 6H; 3,50 ppm: s: 3H; 7.10 ppm: s: 1H; 7.25-7.45: m: 3H; 8.45 ppm: s: 1H; 9.60 ppm: s: 1H; 9.80 ppm: s: 1H· 15 2,6-二氟苯基 第三丁 基 1.40 ppm: s: 9 ; 3.50 ppm: s: 3H; 7.25-7.40: mt: 2H; 7.55-7.70 ppm: mt: 1H; 8.65 ppm: s: 1H; 9.20 ppm: s: 1H; 9.60 ppm: s: 1H; 9.75 ppm: s: 1H· 16 2,6-二氯苯基 異丙基 1.20 ppm: d: 6H; 3.50 ppm: s: 3H; 3.85-4.00 ppm: mt: 1H; 7.50-7.70 ppm: m: 3H; 8.50 ppm: s: 1H; 9.25 ppm: s: 1H; 9.65 ppm: s: 1H; 9.75 ppm: bs: 1H. 式(III)化合物之製備 所使用之製備編號係指下文表2中化合物之編號。 製備17與18 商業產品。 製備19 112318.doc -19- 1321566 根據 J. Hetero. Chem. 1986, 23, 1645-1649所製備,且以鹽 酸鹽形式分離。 製備20 根據J_ Chem. Soc. 1928,121 所製備。 製備21 21.1
將2.27 g之NaBH4經8小時期限以小份添加至5〇 THF中 之1.12 g 5-石肖基苯幷[b]°夫喃-2-缓酸乙酿中,且接著將混合 物攪拌40小時。添加5 ml甲醇,且接著添加5如水。將反應 介質以EtOAc %取’且將有機相以水洗條,以5% KHSO4/K2SO4溶液洗務,以水洗務,且接著以飽和NaCl溶 液洗滌。乾燥及在減壓下濃縮之後,回收0,74 g固態預期產 物。 將730 mg在階段21.1中所獲得之產物溶於9 ml DCM中且 維持在5°C下。在5°C下添加1 ml三乙胺,且接著在15分鐘 内添加536 mg曱項酿氯。將溫度維持在5°C下歷時15分鐘, 且接著使反應介質回至環境溫度歷時55分鐘。接著將反應 < S ) 112318.doc -20- 1321566 介質以DCM及水稀釋。將有機相藉由沉澱來分離,以水及 飽和NaCl溶液洗滌’乾燥且在減壓下蒸發。獲得〇98 g油狀 物’其包含曱磺酸酯(預期產物)與氣化物(來自苯幷[6]呋嘀 之2-位中之CHWH經CH2C1取代之產物)之混合物。 21.3
Et 將10 ml DMF中之0.97 g在階段21.2中所獲得之產物以 1.05 g二乙胺處理ι8小時。將反應介質以Et〇Ac萃取,將有 機相以水及飽和NaCl溶液洗滌,且乾燥,且接著將溶劑在 減壓下蒸去》獲得0.93 g油狀物。 21.4
Zn/A〇OH H2N 一Et φ 將4.48 g鋅粉添加至4〇 ml THF中之丨16 g在階段2ι 3中 所獲得之產物中,繼之在_5。〔下經25分鐘期限添加5 Μ乙 酸。反應lh 15之後,藉由過遽將殘留固體自反應介質中除 去’將固體以少量THF洗蘇,且將有機相組合,以Et〇Ac 及水稀釋’且接著以1〇N Na〇H使= 9。藉由沉殿分離之 $,將有機相分離,且以15%1^/〇3溶液水及飽和 冷液洗滌,乾燥,且蒸發。獲得900 mg油狀物。 H2318.doc 1321566 製備22
將1.26 g疊氮化鈉添加至25 ml DMF中之1 64 §之2_氣甲 基-5-硝基苯幷噁唑(根據 Synth. c〇mmunicati〇ns 1989,19 2921-2924所製備)中,且將混合物在環境溫度下攪拌隔夜。 將反應介質傾至150 ml EtOAc上且以冰凍水洗滌兩次,且 接著以飽和NaCl溶液洗滌。將有機相乾燥且在減壓下濃 縮。獲得1.42 g黑色油狀物。 22.2
• 在10分鐘内將2.84 g三苯基膦添加至於3〇以EtOAc中之 1.40 g在階段22·1中所獲得之產物中,且接著在1〇分鐘之 後,於2分鐘内添加1.16 ml水。在60。(:下攪拌且接著冷卻24 小時之後’將反應介質以EtOAc稀釋,且將有機相以水洗 滌,且接著以飽和NaCl溶液洗滌。將有機相乾燥且在減壓 下濃縮。將殘留物溶於Ε^Ο中,且以1 N HC1萃取兩次。將 酸相組合’使之與EtOAc接觸,且以10 N NaOH使pH = 10。 藉由沉澱分離之後,將有機相以水洗滌,且接著以飽和NaC1 溶液洗滌。將有機相乾燥且在減壓下濃縮,以產生468 mg 112318.doc -22- 1321566 呈油形式之預期產物。 22.3
BOCp _ ^)-ch2nhboc 將階段22.2中所獲產物溶於10 ml DCM,且接著添加0.4 當量三乙胺,繼之添加1·1當量B0C20。5 h之後,將反應介 質以CH2C12稀釋,且接著依次以5% khso4/k2so4溶液、水 及飽和NaCl溶液洗滌。將粗產物乾燥且在減壓下蒸發,以 獲得388 mg預期產物。 22.4 y—ch2nhboc
HjN
Ση/AcOH ch2nhboc
根據製備18.4中所述方法,以Zn/AcOH將階段19.3中所獲 產物定量還原以獲得油狀物。 製備23 23.1 根據 J. Hetero. Chem. 1973, 10, 755 來製備。 23.2 根據Chem· Abstr· 1950, 4474以於水中之Sn/HBr還原在階段 23.1中所獲產物。 製備24 112318.doc -23- 1321566 根據 J. Hetero. Chem. 1970, 7, 1019-1027 來製備。 製備25 根據 Boll. Sci. Fac. Chim. Ind. Bologna 1964 第 22 卷第 33-37 頁來製備。 製備26 根據專利申請案WO 92/05 164中所述程序來製備。 在以下表2中表徵式(III)之化合物:
表2 : 式(III)化合物之製備
製備 An X = N〇2 (IV), HC1 NMR X = NH2(III) NMR 17 W/N、f — 商業產品 χ-< 18 χ- <s> 商業產品 19 V)^NH 根據 J. Hetero. Chem. 1986,23,1645-1649 來製 備,且以鹽酸鹽形式分離 20 O^Me 根據 J CAew. iSbc. 1928, 121來製備 21 X 乂— Et/N、Et 21.3 1.00 ppm: t: 6H; 2.50 ppm: qd: 4H; 3.75 ppm: s: 2H; 7.00 ppm: s: 1H; 7.75 ppm: d: 1H; 8.15 ppm: d: 1H; 8.50 ppm: d: 1H. 21.4 1.00 ppm: t: 6H; 2.55 ppm: qd: 4H; 3.65 ppm: s: 2H; 4.90 ppm: bs: 2H; 6.45 ppm: s: 1H; 6.50 ppm: dd: 1H; 6.65 ppm: d: 1H; 7.15 ppm: d: 1H. 112318.doc -24- 1321566 22 NHBOC 22.3 1.40 ppm: s: 9H; 4.45 ppm: d: 2H; 7.65 ppm: t: 1H; 7.95 ppm: d: 1H; 8.30 ppm: dd: 1H; 8.60 ppm: d: 1H. 22.4 1.35 ppm: s: 9H; 4.25 ppm: d: 2H; 4.95: bs: 2H; 6.55 ppm: dd: 1H; 6.75 ppm: d: 1H; 7.25 ppm: d: 1H; 7.45 ppm: t: 1H. 23 23.1 根據 J. Hetero. Chem. 1973,10, 755 來製備 23.2 根據 C/zew. vlZwir· _ 1950, 4474來製備 24 擦Hetero. Chem. 1970, 7, 1019-1027 來製備 25 々N、〇 根據 Boll. Sci. Fac. Chim. Ind Bobgna]964 第 22 卷 第33-37頁來製備 26 根據專利申請案 WO92/05164中所述程序 來製備 所例示之化合物之編號係指以下在表3中所給出之號 碼,表3說明根據本發明之某些化合物的化學結構及物理特 性。當該等化合物含有不對稱碳時,其可以外消旋形式獲 得。 實例1 : (1號化合物)N-[2-(2,l,3-苯幷噻二唑-5-基胺 基)-6-(2,6-二氯苯基户比啶幷[2,3-(1]嘧啶-7-基]-:^-(1,1-二甲 基乙基)脲 在 15 分鐘内將 3.21 g(28.6 mmol)t-BuOK 添加至 3.32 g(20 mmol)於45 ml DMSO中之製備17(表2中)之胺中,且接著在 20分鐘内添加7.71 g(l 6.5 mmol)表1中的製備1之脲。2小時 之後再添加1 g t-BuOK,且接著在2小時後再添加1 g t-BuOK。反應6小時之後,將反應介質以冰冷的水稀釋,且 112318.doc -25- 1321566 接著以EtOAc萃取。將有機相以水洗蘇兩次,且以飽和Naci 溶液洗條一次’乾燥且在減壓下漠縮。將粗產物在Et2〇/庚 烷混合物中濕磨,且將沉澱物濾出,且接著在碎膠上層析, 溶離劑為88/12(v/V)CHCl3/EtOAc。獲得5 g預期產物βΜΗ+ = 539 ° 實例2 : (2號化合物)Ν-[2-(2,1,3·苯幷噻二唑_4•基胺 基)-6-(2,6_二氯苯基)吡啶幷[2,3-d]嘧啶-7-基]_1<[,-(1,1_二甲 基乙基)脲 自表2中製備18之胺開始,以與化合物1同樣之方式製備 化合物2。 實例 3 : (3號化合物)N-[6-(2,6-二氯苯基)-2-[(1,3-二氫_2,2- 二氧撐-2,1-苯幷異噻唑-5-基)胺基]吡啶幷[2,3-d]嘧啶-7-基]-Ν·-(1,1-二甲基乙基)脲 將43 7 mg以鹽酸鹽形式之表2中製備19之胺與750 mg表1 中製備1之腺的混合物在15 ml乙醇中加熱5小時。將反應介 質蒸乾且接著溶於50 ml之CHC13與20 ml飽和NaHC03溶液 中。將有機相藉由沉澱分離,且以水洗滌,且接著以飽和 NaCl溶液洗滌。將有機相乾燥且在減壓下飽和。將殘留物 藉由具有0至20%(v/v)於氣仿中之Et〇Ac梯度的急驟層析來 純化°獲得275111莒黃色固體》]^11+:572。 實例4 : (4號化合物)Ν·[6_(2,6_:氯苯基甲基_6_苯幷 °惡唾基)胺基]吡啶幷[2,3_d]嘧啶·7_基]^二甲基乙 基)脲 將210 mg表2中製備20之胺與562 mg表1中製備1之脲在 112318.doc -26- 45°C下於20 ml含有0.02 ml濃HC1之乙醇中加熱8小時。在減 壓下濃縮之後,將殘留物在矽膠上層析,溶離劑為 CHCl3/MeOH : 98/2(v/v)。分離出300 mg黃色固體狀產物。 MH+ : 536。 實例5 : (5號化合物)N-[6-(2,6-二氣笨基)-2-[[2-[(二乙胺基) 曱基]-5-苯幷吱喃基]胺基]β比啶幷[2,3 d]嘧啶_7_ 基]-Ν'-(1,1-二甲基乙基)腺 自表2中製備21之胺21.4開始’以與化合物4同樣之方式 來製備化合物5。 實例6: (6號化合物)[[5-[[6-(2,6-二氣苯基、、[[[(丨,^二甲基 乙基)胺基]幾基]胺基]β比咬幷[2,3-d]鳴咬-2-基]胺基]_2_苯 幷噁唑基]甲基]胺基甲酸1,1_二甲基乙酯 自表2中製備22之胺22.4開始,以與化合物4同樣之方式 來製備化合物6。 實例7 : (7號化合物)N-[2-[[2-(胺基曱基)-5_苯幷場唑基]胺 基]-6-(2,6 - 一 氯本基)0比咬幷[2,3-d]°^^-7-S]-N,-(l,l-:T 基乙基)脲 以於2 ml DCM中之3 ml TFA處理190 mg化合物6歷時!小 時。在減壓下濃縮之後,將殘留物溶於DCM/水混合物中, 且接著藉由添加15% NazCO3溶液使pH值為9。藉由沉澱分 離之後’將有機相以水洗滌,且接著以飽和Naci溶液洗滌, 乾燥且在減壓下濃縮。將粗產物在矽膠上藉由急驟層析純 化,洗提液為0至10〇/〇(v/v)於DCM中之曱醇》分離出1〇〇 mg 黃色固體。MH+ : 551。 112318.doc -27- 實例8 : (8號化合物)N-[6-(2,6-二氯苯基)_2-(咪唑幷[l,2-a] 吡啶-6-基胺基)吡啶幷[2,3-(1]嘧啶-7-基]->|,-(1,1-二甲基乙 基)脲 自表2中製備23之胺23.2開始,以與化合物4同樣之方式 來製備化合物8。 實例9 : (9號化合物)N-[6-(2,6-二氯苯基)_2-([1,2,4]三唑幷 [1’5-a]吡啶-6-基胺基)吡啶幷[2,3-d]嘧啶-7-基]-N'-(l,l-二 曱基乙基)脲 自表2中製備24之胺開始,以與化合物4同樣之方式來製 備化合物9。 實例10 : (10號化合物)Ν-[2·(2,ι,3_苯幷噁二唑·5·基胺 基)-6-(2,6-二氯苯基)"比咬幷[2,3-(1]痛咬-7-基]-1^,-(1,1-二甲 基乙基)脈 將0.168 g tBuOK在25分鐘内添加至0.468 g製備1之產物 與0.202 g表2中製備25之胺(III)於6 ml DMSO中的混合物 中’且接著在1小時内再添加0.168 g。檀拌2小時之後,將 反應介質以乙酸乙酯萃取,依次以水與飽和NaCl溶液洗 滌。經NazSCU乾燥且蒸去乙酸乙酯之後,將粗產物在石夕膝 上藉由急驟層析來純化’該矽膠具有〇至8%(v/v)於二氣曱 烷中之乙酸乙酯之梯度。獲得淺褐色粉末,m = 〇.22 g。 MH+ = 523。 實例 11 : (11 號化合物)Ν·[2-(1,3-二氫-2,2-二氧撐-2,1,3-苯 1 幷嗟二唾-5-基胺基)-6-(2,6-二氯苯基)》比咬幷[2,3-4]鳴唆_7_ 基]·Ν’·(1,1-二甲基乙基)脲 112318.doc •28· 1321566 自表2令製備26之胺開始,以與化合物*同樣之方式來 製備化合物1 1。 實例12-21 : (12-21號化合物) 自表2中製備17之胺(ΙΠ)及選自表i中製備之式(ιι)產 物之適合的腺開始,以與化合物i同樣方式來製備化合物 12-21。 實例I2 : 〇2號化合物)Ν-[2·(2,1,3_苯幷嗟二吐_5_基胺 基)-6-(2-溴-6-氯苯基)吡啶幷[2,3-d]嘧啶_7_基]_^,_(11_二 曱基乙基)脲 實例I3 : 〇3號化合物)N_[2_(2,l,3-笨幷噻二唑基胺 基)-6·(2,6-二氯苯基)。比啶幷[2,3-d]嘧啶_7j]_N,乙脲 實例I4 : (I4號化合物)N-[2-(2,l,3-笨幷噻二唑巧_基胺 基)-6-(2,6-二溴苯基)吡啶幷[2,3-d]嘧啶-7_基]_Ν,·(1山二甲 基乙基)脲 實例IS : (I5號化合物)N-[2_(2,l,3-苯幷噻二唑基胺 基)-6-(2,6-二溴苯基)°tb咬幷[2,3-d]痛咬-7-基]·ν· -乙腺 實例I6 : (I6號化合物)Ν-[2·(2,1,3-笨幷噻二唑_5_基胺 基)-6-(2,6-二氯苯基)D比咬幷[2,3-d]喊咬-7-基]-Ν1-苯脲 實例17 : (17號化合物)N-[2-(2,l,3-笨幷噻二唑_5_基胺 基)-6-(3,5-二甲氧基笨基)0比咬幷[2,3-(1]鳴咬_7-基]_]^,-(11_ 二甲基乙基)脲 實例18 :(18號化合物)Ν·[2-(2,1,3-苯幷噻二唑·5_基胺基)·6_ 苯基吡啶幷[2,3-d]嘧啶_7·基]-:ΝΓ-(1,1-二甲基乙基)腺 實例19 : (19號化合物)Ν-[2-(2,1,3_苯幷噻二唑_5_基胺 112318.doc -29· 丄321566 基)-6-(2,6-二甲基苯基)吡啶幷[2,3-d]嘧啶-7-基]-N,-(l,l-二 甲基乙基)脲 實例2〇 : (2〇號化合物)N-[2_(2,l,3·苯幷噻二唑-5-基胺 基)-6-(2,6-二氟苯基)吡啶幷[2,3-d]嘧啶-7-基]-Ν,·(1,1 -二甲 基乙基)腺 實例21 : (21號化合物)N-[2-(2,l,3-苯幷噻二唑-5-基胺 基)-6-(2,6-二氟苯基)吡啶幷[2,3-d]嘧啶-7-基]-N’-(l -甲基 乙基)腺 以下表3及4說明根據本發明之某些實例之化學結構及物 理特性。在該等表中,Me、Et、iPr及tBu分別為曱基、乙 基、異丙基及茗三丁基,且Boc(或BOC)為農三丁氧羰基。 表3 :
化合物 Ατι NMR表徵 1 Ν〜 1.50 ppm: s: 9H; 7.50 - 7.70 ppm: m: 3H; 7.95 ppm: dd: 2H; 8.15 ppm: s: 1H; 8.35 ppm: s: 1H; 9.20 ppm: s: 1H; 9.35 pmm: s: 1H; 10.65 ppm: s: 1H; 10.75 ppm: s: 1H。 2 <S> 1.40 ppm: s: 9H; 7.45 - 7.80 ppm: m: 5H; 8.15 ppm: s: 1H; 8.35 ppm: s: 1H; 8.80 ppm: d: 1H; 9.20 ppm: s: 1H; 9.55 pmm: s: 1H; 10.60 ppm: s: 1H。 112318.doc •30- 1321566 3 /^、so2 ^ \^NH 1.45 ppm: s: 9H; 4.45 ppm: s: 2H; 6.75 ppm: d: 1H; 7.45 - 7.70 ppm: m: 3H; 7.80 ppm: de: 1H; 8.05 ppm: s: 1H; 8.15 ppm: bs: 2H; 9.05 ppm: s: 1H; 10.10 ppm: s: 1H; 10.20 - 10.30 ppm: bs: 1H; 10.60 ppm: s: 1H 〇 4 〇 Me 善Ϊ 1.45 ppm: s: 9H; 2.60 ppm: s: 3H; 7.50 - 7.70 ppm: m: 5H; 8.10 ppm: s: 1H; 8.30 ppm: bs: 1H; 8.90 ppm: bs: 1H; 9.15 ppm: s: 1H; 10.45 ppm: s: 1H; 10.75 ppm: s: 1H。 5 1.00 ppm: t: 6H; 1.45 ppm: s: 9H; 2.50 ppm: qd: 4H; 3.70 ppm: s: 2H; 6.55 ppm: s: 1H; 7.40 - 7.70 ppm: m: 5H; 8.10 ppm: s: 2H; 8.55 ppm: bs: 1H; 9.10 ppm: s: 1H; 10.15 ppm: s: 1H; 10.65 ppm: s: 1H。 6 1.30 ppm: s: 9H; 1.40 ppm: s: 9H; 4.35 ppm: d: 2H; 7.45 - 7.60 ppm: m: 5H; 7.75 ppm: dd: 1H; 8.05 ppm: s: 1H; 8.10 ppm: bs: 1H; 8.65 ppm: s: 1H; 9.10 ppm: s: 1H; 10.30 ppm: s: 1H; 10.60 ppm: s: 1H。 7 ^>0 1.45 ppm: s: 9H; 2.10 ppm: bs: 2H; 3.90 ppm: s: 2H; 7.45 - 7.70 ppm: m: 4H; 7.80 ppm: dd: 1H; 8.05 ppm: s: 1H; 8.15 ppm: bs: 1H; 8.65 ppm: s: 1H; 9.10 ppm: s: 1H; 10.25 ppm: s: 1H; 10.70 ppm: s: 1H。 8 /Γ-Ν^5] ~Qr 1.50 ppm: s: 9H; 7.40 - 7.70 ppm: m: 7H; 8.10 ppm: s: 1H; 8.20 ppm: s: 1H; 9.10 ppm: s: 1H; 9.65 ppm: s: 1H; 10,30 ppm: s: 1H; 10.60 ppm: s: 1H 〇 9 J〇r 1.50 ppm: s: 9H; 7.45 - 7.70 ppm: m: 3H; 7.85 ppm: s: 2H; 8.15 ppm: s: 1H; 8.25 ppm: d: 1H; 8.40 ppm: s: 1H; 9.15 ppm: s: 1H; 10.10 pmm: s: 1H; 10.55 ppm: s: 1H; 10.60 ppm: s: 1H。 10 /、〇 -C^N 1.45 ppm: s: 9H; 7.50-7.70 ppm: mt: 3H; 7.75 ppm: d: 1H; 8.00 ppm: d: 1H; 8.20 ppm: s: 1H; 8.40 ppm: s: 1H; 9.15 ppm: s: 1H; 9.25 ppm: s: 1H; 10.65 ppm: s: 1H; 10.90 ppm: s: 1H。 11 1.45 ppm: s: 9H; 6.65 ppm: d: 1H; 7.40 ppm: s: 1H; 7.45-7.70 ppm: m: 4H; 8.05 ppm: s: 2H 9.05 ppm: s: 1H; 10.00 ppm: s: 1H; 10.55 ppm: s: 1H; 10.75 ppm: bs: 2H。 112318.doc -31- 1321566 表4 :
Η
化合物 Ri Αγ2 NMR表徵 12 第三丁基 2-漠-6-氯苯基 1.50 ppm: s: 9H; 7.45 ppm: t: 1H; 7.65 ppm: d: 1H; 7.80 ppm: d: 1H; 8.00 ppm: dd: 2H; 8.15 ppm: s: 1H; 8.25 ppm: s: 1H; 9.20 ppm: s: 1H; 9.30 ppm: s: 1H; 10.75 ppm: s: 1H; 10.85 ppm: s: 1H。 13 乙基 2,6-二氣苯基 (DMSO+ 氘化 TFA) 1.15 ppm: t: 3H; 3.35 ppm: qd: 2H; 7.50-7.70 ppm: m: 3H; 8.00 ppm: dd: 2H; 8.45 ppm: s:丨H; 9.00 ppm: s: 1H; 9.30 ppm: s: 1H。 14 第三丁基 2,6-二>臭苯基 1.50 ppm: s: 9H; 7.35 ppm: t: 1H; 7.80 ppm: d: 2H; 8.00 ppm: dd: 2H; 8.15 ppm: s: 2H; 9.15 ppm: s: 1H; 9.30 ppm: s: 1H; 10.75 ppm: s: 1H; 10_85 ppm: s: 1H。 15 乙基 2,6-二>臭苯基 1,30 ppm: t: 3H; 3.30 ppm: qd: 2H; 7.35 ppm: t: 1H; 7.80 ppm: d: 2H; 8.00 ppm: dd: 2H; 8.15 ppm: s: 1H; 8.50 ppm: s: 1H; 9.15 ppm: s: 1H; 9.20 ppm: s: 1H; 10.20 ppm: s: 1H; 10.70 ppm: s: 1H ° 16 笨基 2,6-二氣苯基 7.15 ppm: t: 1H; 7.50-7.70 ppm: mt: 5H; 7.75-8.10 ppm: mt: 4H; 8.30 ppm: s: 1H; 9.25 ppm: s: 1H; 9.35 ppm: s: 1H; 9.50 ppm: s: 1H; 10.85 ppm: s: 1H; 13.30 ppm: s: 1H。 17 第三丁基 3,5-二甲氧基苯 基 1.50 ppm: s: 9H; 3.70 ppm: s: 6H; 6.65 ppm: s: 3H; 7.30 ppm: s: 1H; 8.00 ppm: dd: 2H; 8.20 ppm: s: 1H; 9.20 ppm: s: 1H; 9.30 ppm: s: 1H; 10.50 ppm: s: 1H; 10.70 ppm: s: 1H。 18 第三丁基 苯基 1.50 ppm: s: 9H; 7.25 ppm: s: 1H; 7.45-7.65 ppm: m: 5H; 8.00 ppm: dd: 2H; 8.20 ppm: s: 1H; 9.20 ppm: s: 1H; 9.35 ppm: s: 1H; 10.50 ppm: s: 1H; 10.75 ppm: s: 1H。 19 第三丁基 2,6-二曱基苯基 1.45 ppm: s: 9H; 2.00 ppm: s: 6H; 6.55 ppm: s: 1H; 7.20-7.40: m: 3H; 7.95 ppm: dd: 2H; 8.10 ppm: s: 1H; 9.15 ppm: s: 1H; 9.30 ppm: s: 1H; 10.45 ppm: s: 1H; 10.65 112318.doc •32- ppm: s: 1H。 20 第三丁基 2,6-二氟苯基 1.45 ppm: s: 9H; 7.15-7.30: mt: 2H; 7.50-7.70 ppm: mt: 1H; 7.95 ppm: dd: 2H; 8.25 ppm: s: 1H; 8.45 ppm: s: 1H; 9.15 ppm: s: 1H; 9.30 ppm: s: 1H; 10.50 ppm: s: 1H; 10.70 ppm: s: 1H。 21 異丙基 2,6-二氣苯基 1.35 ppm: d: 6H; 3.80-4.00 ppm: mt: 1H; 7.40-7.55 ppm: mt: 1H; 7.60-7.65 ppm: mt: 2H; 7.95 ppm: dd: 2H; 8.15 ppm: s: 1H; 8.60 ppm: s: 1H; 9.15 ppm: s: 1H; 9.25 ppm: s: 1H; 10.45 ppm: d: 1H; 10.75 ppm: s: 1H。 1321566 使根據本發明之化合物經受藥理學檢定以便確定其抗癌 活性。 將根據本發明之式(I)化合物在一組人類來源之腫瘤系上 進行活體外測試,該等腫瘤來源於: - 乳癌:MDA-MB23 1 (American Type culture collection, Rockville,Maryland,USA, ATCC-HTB26)、MDA-A1 或 MDA-ADR(稱為多重耐藥之MDR系,且如E. Collomb等人在 Cytometry, 12( 1): 15-25,1991 中所描述)及 MCF7(ATCC-HTB22), - 前列腺癌:DU145(ATCC-HTB81)及 PC3(ATCC-CRL1435), • 結腸癌:HCT116(ATCC-CCL247)及 HCT15(ATCC-CCL225), - 肺癌:H460(如 Carmichael在 Cancer Research 47 (4): 936-942, 1987 中所描述且係由 National Cancer Institute, Frederick Cancer Research and Development Center, (S ) 112318.doc -33- 1321566
Frederick, Maryland,USA提供), - 神經膠母細胞瘤:SF268(如 Westphal在 Biochemical & Biophysical Research Communications 132 (1): 284-289, 1985 中所描述且係由 National Cancer Institute, Frederick Cancer Research and Development Center, Frederick, Maryland, USA提供), - 白血病:CMLT1(如 Kuriyama等人在 Blood,74: 1989,
1381-1387 中、如 Soda等人在 British Journal of Haematology, 59: 1985,671-679 中及如 Drexler 在 Leukemia Research,18: 1994,919-927中所描述且係由DSMZ公司(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH) Mascheroder Weg lb, 38124 Braunschweig,Germany)提 供)、K-562(如 Lozzio 等人,J Natl Cancer Inst 50: 535 (1973);如 Lozzio等人,Blood 45: 321 (1975)所描述且係由 DSMZNo.ACC10提供)、KG-la(如Koeffler等人,Blood56: 265 (1980)所描述且由DSMZ No_ ACC 421提供)及
Kasumi-1(如 Asou等人 ’ Blood 77: 2031 (1991)所描述且由 PSMZ No. ACC 220提供)。 根據Fujishita T.等人,Oncology,2003,64 (4),399-406 ’ 在測試中使用3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-5-(3-羧甲氧基苯 基)-2-(4-磺苯基)-2H-四唑鏘(MTS)判定細胞增殖及存活 力。在此測試中,在將根據本發明之式⑴化合物培育72小 時之後,量測活細胞線粒體將MTS轉化為有色化合物之能 力。視腫瘤系及所測試之化合物而定,導致細胞增殖及細 (S ) 112318.doc -34- 1321566 胞存活力(IC5〇)50%降低的根據本發明之化合物之濃度係介 於1 nM與10 μΜ之間。舉例而言,1號化合物No.l對K-562 腫瘤系具有40 nM之IC50,對KG-la腫瘤系具有50 nM之 IC50 ’且對Kasumi-1腫瘤系具有40 nM之IC50。對K-562腫瘤 系’ 5號化合物具有5 nM之IC5Q,9號化合物具有19 nM之 IC5〇,且13號化合物具有74 nM之IC5〇。對SF268,7號化合 物具有43 nM之IC50。 因此,可以看出根據本發明之式(I)化合物造成腫瘤細胞 增殖及存活力之降低。因此可以看出根據本發明之化合物 具有抗癌活性且在治療諸如牛皮癬、再狹窄、動脈粥樣硬 化或AIDS之其他增殖性疾病(例如)以及起因於血管平滑肌 細胞增殖之疾病與類風濕性關節炎中具有效能。 因此,根據其另一態樣’本發明之一主題為包含式⑴化 合物或其與醫藥學上可接受之酸的加成鹽或式⑴化合物之 水合物或溶劑合物的藥劑。 該等藥劑在治療學中,詳言之在治療或預防由細胞增殖 且詳言之由腫瘤細胞增殖所引發或加重之疾病中具有用 途。根據本發明之一產物可用於製造藥劑,意即用於治療 病理狀態詳言之癌的藥劑。 作為腫瘤細胞增殖之抑制劑,該等化合物可用於預防及 治療白血病、原發及轉移性實體瘤、癌瘤及癌,詳言之: 乳癌;肺癌;小腸癌、結腸癌及直腸癌;呼吸道癌、口咽 癌及舌癌;食管癌;肝癌、胃癌、膽管癌、膽囊癌、胰腺 癌,尿道(包括腎、尿路上皮及膀胱)癌;女性生殖道癌,包 112318.doc -35- 1321566 括子宮癌、子宮頸癌、卵巢癌、絨膜癌及絨膜上皮癌;男 性生殖道癌,包括前列腺癌、精囊癌、睪丸癌、生殖細胞 瘤;内分泌腺癌,包括甲狀腺癌、垂體癌、腎上腺癌;皮 膚癌’包括血管瘤、黑素瘤、肉瘤(包括Kaposi肉瘤);腦腫 瘤、神經腫瘤、眼腫瘤、腦脊膜腫瘤(包括星形細胞瘤、神 經膠質瘤、神經膠母細胞瘤、視網膜胚細胞瘤、神經纖維 瘤、神經母細胞瘤、許旺氏細胞瘤(schwannomas)、腦膜瘤); 惡性造血腫瘤;白血病(急性淋巴細胞白血病(all)、急性 骨髓白血病(AML)、慢性骨髓白血病(CML)、慢性淋巴細胞 白血病(CLL)、綠色瘤、漿細胞瘤、τ-或B-細胞白血病、非 霍奇金氏(non-Hodgkin's)淋巴瘤或霍奇金氏淋巴瘤、骨髓 瘤、各種惡性血液病。 根據其另一態樣,本發明係關於包含作為活性成份之本 發明之化合物的醫藥組合物。該等醫藥組合物含有有效劑 量之至少一種根據本發明之化合物,或該化合物之醫藥學 上可接受之鹽、水合物或溶劑合物,以及至少一種醫藥學 上可接受之賦形劑》醫藥組合物亦可含有除此之外的另一 種抗癌成份® 根據所需醫藥形式及投藥方法,該等賦形劑係自熟習該 項技術者已知的常用賦形劑中選取。 在用於經口、舌下、皮下、肌肉内、靜脈内、局部(t〇pical)、 局部(local)、氣管内、鼻内、經皮或直腸投藥的本發明之 醫藥組合物中,以上式(I)之活性成份或其任選之鹽、溶劑 合物或水合物可作為與習知醫藥賦形劑之混合物以單位投 H2318.doc -36- (S ) 藥形式投與動物及人類 病〇 以用 於預防或治療上述病症或疾
軟戈硬:早位投樂形式包括:經口投藥形式,諸如錠劑、 f硬明膠膠囊、散劑、顆粒及經口溶液或懸浮液;舌下、 管二眼内及鼻内投藥形式;藉由吸入之投藥形 投藥二 皮下、肌肉内或靜脈内投藥形式;直腸 化=;及!入式。對於局部施用而言,根據本發明之 化口物可以乳膏、凝膠、軟膏或洗劑來使用。 —舉例而言,以錠劑形式的根據本發明之化合物之單位投 樂形式可包含以下組份: 根據本發明之化合物 5〇.〇 mg 甘露糖醇 223.75mg 交聯羧甲纖維素鈉 6.0 mg 玉米澱粉 15.0 mg 羥丙基甲基纖維素 2.25 mg 硬脂酸鎂 3,0 mg 以上式⑴之化合物可以待治療之哺乳動物每公斤體重 〇.〇〇2至200〇叫之日劑量來使用,較佳以〇1至3〇〇叫/^之 日劑量使用。纟人類中,視待治療之個體之年齡或治療(預 防或治療)類型而定,劑量範圍較佳可在每曰〇 〇2至1〇 〇〇〇 mg之内’更詳言之在每曰1至3〇〇〇 之内。 可存在較高或較低劑量為適宜的特殊病例,該等劑量不 彦離本發明之範疇。根據慣例,各患者之適用劑量係由醫 師根據投藥方法及該患者之重量及反應來確定。 112318.doc •37- 1321566 根據其另一態樣,本發明亦係關於上述病狀之治療方 法,其包含將有效劑量之根據本發明之化合物或一其醫藥 學上可接受之鹽或水合物或溶劑合物投與患者。
根據本發明,式(I)之化合物可與一種(或多種)抗癌活性 成份詳言之抗腫瘤化合物組合投與,該等抗腫瘤化合物係 諸如烧化劑,例如烧基續酸酯(白消安(busulphan))、氮烯咪 胺(dacarbazine)、丙卡巴肼(procarbazine)、含氮芥末(氮芥 (chlormethine)、美法命(melphalan)、苯丁 酸氮芥 (chlorambucil))、環磷醯胺、異環磷醯胺;亞硝基脲,諸如 亞硝脲氣芥(carmustine)、環己亞硝腺(lomustine)、曱基環 己亞硝腺(semustine)、鏈脲黴素(streptozocin);抗贅生性生 物驗,諸如長春新驗(vincristine)、長春花驗(vinblastine); 紫杉烧(taxanes),諸如紫杉醇(paclitaxel)或紫杉德 (taxotere);抗贅生性抗菌素,諸如放線菌素(actinomycin); 插入劑,抗贅生性抗代謝物,葉酸拮抗劑,甲胺蝶呤;嘌 呤合成抑制劑;嘌呤類似物,諸如疏基嘌吟 (mercaptopurine)、6-硫鳥嗓吟(6-thioguanine);痛咬合成抑 制劑,芳香酶抑制劑,卡西他賓(capecitabine),鳴咬類似 物,諸如氟尿嘴咬(Huorouracil)、吉西他濱(gemcitabine)、 阿糖胞苷(cytarabine)及胞,咬阿拉伯糖苷(cytosine arabinoside);布那(brequinar);拓撲異構酶抑制劑,諸 如喜樹驗(camptothecin)或依託泊發(etoposide);抗癌激素 促效劑及括抗劑(包括它莫西芬(tamoxifen));激酶抑制劑, 伊馬替尼(imatinib);生長因子抑制劑;消炎劑,諸如戊聚 (s) 112318.doc • 38 · 1321566 糖聚硫酸酯、皮質甾類(corticosteroids)、強的松 (prednisone)、地塞米松(dexamethasone) ’抗拓撲異構酶,
諸如依託泊苷(etoposide)、蒽環黴素(anthracyclines),包括 阿黴素(doxorubicin)、爭光黴素(bleomycin)、絲裂黴素 (mitomycin)及曱蘭黴素(methramycin);抗癌金屬錯合物, 翻錯合物、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奥赛力在白 (oxaliplatin);干擾素α,三苯硫鱗酿胺 、六 甲蜜胺 (altretamine);抗血管生成劑;鎮靜劑;免疫治療佐劑;疫 很據本發明 式⑴之化兮物亦可與在丄地炳變之一者中 有用的一或多種其他活性成份(例如抗吐劑、鎮痛劑、 劑或抗惡病質劑)組合。 / ^ 亦可能將本發明之化合物與輻射處理結合。仏 同夺、分別或連續投與。該治療將藉 :療可 之疾病來調適。 ㉝業者根據待治鴻
U23l8.doc -39·
Claims (1)
- TO. 7 . 1 5 年月日修正本 1321566 第095123940號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(98年7月) 十、申請專利範圍: 1. 一種對應於下式之化合物:Η特徵在於八^及心分別為: 2,6-二氯苯基及第三丁基; 或2-、/臭-6 -氯苯基及第二丁基; 或2,6-二氣苯基及乙基; 或2,6-二溴苯基及第三丁基; 或2,6-二溴苯基及乙基; 或2,6-二氯苯基及苯基; 或3,5-二甲氧基苯基及第三丁基; 或苯基及第三丁基; 或2,6-二曱基苯基及第三丁基; 或2,6-二氟苯基及第三丁基; 或2,6-二氣苯基及異丙基。 2. —種下式之化合物:3.如請求項1或2之化合物,特徵在於: 112318-980715.doc •其係視情況經鹽化;及 •其係視情況經水合或溶劑化。 4. 如請求項1或2之化合物,其係作為抗癌劑。 5. 如請求項3之化合物,其係作為抗癌劑。 6· 一種醫藥組合物,其特徵在於其包含如請求項丨至5中任 -項之化合物’以及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。 7.如請求項6之醫藥組合物,其特徵在於其另含有至少二種 其他抗癌活性成份。 8*種藥劑,其特徵在於其包含如請求項1至5中任—項之 化合物或該化合物與醫藥學上可接受之酸的加成鹽,或 其他該化合物之水合物或溶劑合物。 9·=種如請求項1至5中任一項之化合物之用途,其係用於 製備供治療及預防由細胞增殖所引發或加重之疾病之藥 劑。 w·如蜎求項9之用途,其中該藥劑係用於預防及治療白血 病、原發及轉移性實體瘤、癌瘤及癌。 11.種製備如請求項1之化合物之方法,其特徵在於使下 式之化合物: Αγ2 (II) 亨〇2 I CH, NH-C-NH-R, II 1 ο 其中Ri及Αι*2係如請求項1所定義,與下式之胺反應 112318-980715.doc 12 ''種製備如請求項1之化合物之方法’其特徵在於使以下 物質起反應: (1)下式之化合物:其中: -為離去基,諸如:(a)函素,特別是01或仏,或(b) 烷基-S(〇)m-,其中m = 0、1或2 ; ' R11 為 NHC^O^NH-R】; -Ri及Arz係如請求項1所定義; (U)及下式之胺其中: (&)當111()為鹵素或111=2之烷基-S(0)m-時,使該反應在溶 及在介於環境溫度與該溶 劑中,較佳為極性溶劑, 劑之回流溫度之間的溫度下進行; (b)當R10為m=〇或1之烧基S(0)m-時,以熔融狀離之 I12318-980715.doc 1321566nh2 進行該反應;若適當,則事先鹽化或保護式 官能基。 化合物之胺112318-980715.doc
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