JPH02289555A - トリアジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は複素環式化合物、その製法、それを含有する医
薬組成物および薬剤におけるその使用に関する。詳しく
云えば、本発明は酵素５一リポキシゲナーゼの阻害剤と
して作用する化合物に関する。

酵素５−リポキシゲナーゼはアラキドン酸からの強力な
生物学的メデイエータ、例えばロイコトリエン類（　Ｌ
ＴＢいＬＴＣいＬＴＤいＬＴＥ４）の生合成における第
１の反応を触媒する。これらのロイコトリエンＬＴＣい
ＬＴＤ，およびＬＴＥ．並びにその他の５−リポキシゲ
ナーゼ生産物はアレルギー性喘息の発病における最も重
要なメデイエー夕であると広く考えられている。ロイコ
トリエンＬＴＢ４は炎症の発生におけるメデイエー夕で
あると考えられている。従って、酵素５−リポキシゲナ
ーゼを阻害する化合物はこれらの強力な生物学的メデイ
エー夕の産生を減少させるもので、それゆえこれらメデ
イエー夕の過剰生産から生ずる疾患の治療に有用である
。かかる疾患の例としては気道の呼吸器疾患例えば喘息
、気管支炎、成人の呼吸困難症候群、アレルギー性鼻炎
および肺のサルコイドーシス：胃腸管の炎症例えば胃炎
、食道炎、十二指腸炎、炎症性腸疾患（例えば潰瘍性結
腸炎）、刺激性腸症候群、消化性潰瘍、クローン病およ
び小児脂肪便症一関節の炎症例えばりウマチ様関節炎、
リウマチ様背椎炎、骨肉節炎および痛風性関節炎；皮膚
疾患例えば乾鮮、湿疹、接触性皮膚炎、およびアトピー
性皮膚炎；主要器官例えば脳、肝臓および腎臓の虚血；
虚血性心疾患例えばアンギナおよび心筋梗塞および心臓
血管障害例えば末梢血管性疾患および脳血管性疾患を挙
げることができる。さらに、酵素５−リボキシゲナーゼ
を阻害する化合物は移植外科手術の結果として生ずる組
織拒絶の抑制、エンドトキシンショックおよび良性前立
腺肥大の治療、並びに細胞保護剤として使用しうる。

アラキドン酸はまた人体における多数のその他の重要な
メデイエー夕の生合成に必須の成分でもある。従ってい
ずれの５−リボキシゲナーゼ阻害剤もアラキドン酸から
の他のメデイエータの生合成にほとんどまたは全く影響
を及ぼさないことが望ましい。

本発明者等は酵素５−リポキシゲナーゼの強物を見出し
た。

すなわち、本発明の観点の一つは下記の式〔式中　Ｒｌ
はハロゲン原子を示すかまたはヒドロキシ；０１〜，ア
ルキル：０１〜６アルコキシ；０１〜，アルコキシ０１
〜３アルコキシ；フエノキシもしくはフエニル０１〜，
アルコキシ（ここでフエニル基はハロゲン原子、または
０１〜，アルキル、Ｃｌ〜，アルコキシもしくはヒドロ
キシから選択される基によって場合により置換されてい
る）；フルオロＣ，〜，アルキル；シアノ．−Ｃｏ，Ｒ
３（ここでＲ３は水素原子またはＣ１〜４アルキル基を
示す）；−ＣＯＮＲ’Ｒ’　｛ここでＲ４およびＲ５は
それぞれ独立して水素原子またはＣ，〜．アルキル基を
示すかまたはそれらが結合している窒素原子と一緒にな
って飽和の５〜７員環（該環は酸素もしくは硫黄原子か
ら選択される１個またはそれ以上の原子または一ＮＨ一
もしくは一Ｎ（ＣＨｓ）一から選択される１個の基を場
合により含有する）を形成する｝から選択される基を示
しそして Ｒ２は水素もしくはハロゲン原子を示すかまたはヒドロ
キシ、０１〜．アルキルもしくはＣ，〜．アルコキシか
ら選択される基を示す〕で表されるトリアジン誘導体ま
たはその塩、特にその生理学的に許容しうる塩を提供す
ることである。

式（Ｉ）においてハロゲン原子はフッ素、塩素、臭素ま
たは沃素であることができる。アルキル基（そのままの
または基の一部分としての）は直鎖または分枝鎖状アル
キル基であることができる。０１〜．アルキル基はメチ
ル、エチル、プロビル、ブチル、ベンチルまたはヘキシ
ル基であることができる。Ｃ，〜．アルキル基はさらに
ヘプチルまたはオクチル基であることもできる。

Ｃ，〜．アルコキシ基は例えばメトキシ、エトキシ、プ
ロポキシ、ブトキシ、ペントキシまたはへキシルオキシ
基であることができる。フエニルＣＩ−３アルコキシ基
は例えばペンジルオキシ、フエニルエトキシまたはフエ
ニルプロポキシ基であることができるが、特にペンジル
オキシ基が好ましい。

フエニル環上の置換基は２−　　３−　　４−５−また
は６一位にあることができる。しかしながら　Ｒｌは３
−または４−フエニル置換基であるのが好ましい。

ジ置換フエニル基の詳細な例をあげれば、２個のアルキ
ル（例えばメチル）基によりまたは２個のハロゲン（例
えばフッ素）原子によりまたは１個のアルキル基および
１個のハロゲン原子により置換された７エニルである。

本発明の好ましい態様においては　Ｒｌはハロゲン原子
を示すかまたは０１〜．アルキル；０１〜６アルコキシ
；Ｃ１〜，アルコキシＣ，〜，アルコキシ；７エノキシ
もしくはフエニル０１〜，アルコキシ（ここで７エニル
基は置換されていないかまたはハロゲン原子、Ｃｌ〜，
アルキル、Ｃｌ〜，アルコキシもしくはヒドロキシから
選択される基によって置換されている）；７ル才ロ０１
〜３アルキルから選択される基を示す。フル才ロＣ，〜
，アルキル基はトリフルオロメチルが好都合である。本
発明の好ましい態様においてはＲｌは７エニルＣ１−３
アルコキシ基である。本発明の特に好ましい態様におい
ては　Ｒ　ｌはハロゲン（特にフッ素）原子またはＣ，
〜６アルキル特にＣ，−３アルキル、最も好ましくはメ
チルもしくはエチル基を示す。

Ｒ２はハロゲン（特にフッ素）、０１〜．アルキル（特
にメチル）基または特に好ましくは水素原子であるのが
好都合である。

特に好ましい本発明化合物はジヒドロ−１−（３−メチ
ルフエニル）−１．２．４−トリアジン−３．５−　（
２Ｈ，４Ｈ）一ジオンまたはその生理学的に許容しうる
塩である。

他の好ましい本発明化合物は下記のとおりである。

ジヒドロ−１−（３−エチルフェニル）１，２．４−　
トリアジン−３．５−　（２Ｈ，４Ｈ）一ジオンまたは
その生理学的に許容しうる塩： ジヒドロ−１−（３−ｎ−７”口ピルフエニル）−　１
．２．４−　１−リアジン−３．５−　（２Ｈ，４Ｈ）
一ジオンまたはその生理学的に許容しうる塩： ジヒドロ−１−（３−７ルオロフエニル）１．２．４−
　トリアジン−３．５−　Ｃ２Ｈ．４Ｈ）一ジオンまた
はその生′理学的に許容しうる塩； ジヒドＯ−１−（４−７ルオロ７エニル）１．２．４−
　１−リアジン−３．５−　（２Ｈ，４Ｈ）一ジオンま
たはその生理学的に許容しうる塩： ジヒドロ−１−（３−クロロフェニル）１，２．４−　
｝リアジン−３．５−　（２Ｈ．４Ｈ）一ジオンまたは
その生理学的に許容しうる塩； ジヒドロー１−（３−プロモフェニル）１，２．４−　
トリアジン−３．５−　（２Ｈ，４Ｈ）一ジオンまたは
その生理学的に許容しうる塩； ジヒドロ−１　−　（３．５　−　シフルオ口７エニル
）−　１．２．４−　トリアジン−３．５−（２Ｈ，４
Ｈ）一ジオンまたはその生理学的に許容しうる塩； ジヒドロ−１−（３−メトキシ７エニル）１．２．４−
　ｈリアジン−３．５−　（２Ｈ．４Ｈ）一ジオンまた
はその生理学的に許容しうる塩；およびジヒドロ−１−
（（３−（４−フル才ロフエニルメトキシ）フエニル）
　−　１．２．４−　トリアジン３．５−　（２Ｈ，４
Ｈ）一ジオンまたはその生理学的に許容しうる塩。

式（Ｉ）の化合物の生理学的に許容しうる適当な塩とし
ては有機酸または無機酸で形成される酸付加塩例えば塩
酸塩、臭化水素酸塩、ｆ！ＬｒＩ１塩、メタンスルホン
酸塩、リン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩およびマレイ
ン酸塩があげられる。

また式（１）の化合物は適当な塩基と塩を形成すること
もできる。このような塩の例としてはアルカリ金属（例
えばナトリウムおよびカリウム）塩がある。

式（Ｉ）の化合物の光学異性体の全て並びにそれらの混
合物例えばそのラセミ混合物が本発明に包含される。式
（Ｉ）の化合物の幾何（シスートランス）異性体の全て
およびそれらの混合物も本発明に包含される。また式（
１）の化合物の溶媒和物も本発明に包含される。

本発明化合物の選択的な５−リボキシゲナーゼ阻害作用
はヒトの白血球を用いて容易に証明される。すなわち、
化合物Ａ２３１８７　（Ｇ．Ｈａｎｓｓｏｎ　ａｎｄ　
Ｏ．　Ｒａｄｍａｒｋ，　ＦＥＢＳ　Ｌｅｔｔｅｒｓ　
１９３Ｑ，！２２（１），　８７）で刺激されたヒト白
血球を用いる経験において本発明化合物はアラキドン酸
からの他のメデイエータの生合成に対してはほとんどま
たは全く影響を及ぼさない濃度でロイコトリエンＬＴＣ
，およびＬＴＤ，の合成を阻害する。

すなわち、式（Ｉ）の化合物はロイコトリエン類（　Ｌ
ＴＢいＬＴＣいＬＴＤ．およびＬＴＥ４）並びにその他
の５−リポキシゲナーゼ生産物がメデイエー夕である疾
患状態の治療に有用である。

従って、本発明はロイコトリエン類およびその他の５−
リポキシゲナーゼ生産物がメデイエー夕である疾患の軽
減または予防のための治療法を提供する。それは該治療
を必要とするヒトまたは動物に式（Ｉ）のトリアジン誘
導体またはその生理学的に許容しうる塩の有効量を投与
することからなる。

本発明化合物は確立された症状を軽減させるのに主とし
て有用であるが、しかし予防も除外されないことが認識
されよう。

もう一つの観点においては、本発明は特にロイコトリエ
ン類またはその他の５−リポキシゲナーゼ生産物がメデ
イエータである疾患の軽減または予防用の治療活性物質
として使用するための前記式（Ｉ）のトリアジン誘導体
またはその生理学的に許容しうる塩を提供する。

さらに別の観点によれば、本発明はヒトまたは動物用の
薬物として使用するために任意の都合のよい経路による
投与用に製剤化された、式（Ｉ）のトリアジン誘導体ま
たはその生理学的に許容しうる塩を含有する医薬組成物
を提供する。

このような組成物は１種またはそれ以上の生理学的に許
容しうる担体および／または賦形剤を用い慣用法で調製
されうる。

すなわち、式（Ｉ）の化合物は経口、口内、非経口、局
所または直腸投与用に、または吸入もしくは吹入法によ
る投与（口または鼻を介する）に適した形態に製剤化さ
れうる。

経口用の場合、医薬組成物は製薬的に許容しうる賦形剤
例えば結合剤（例えばあらかじめゼラチン化されたコー
ンスターチ、ポリビニルビロリドンまたはヒドロキシプ
口ピルメチルセルロース）；充填剤（例えばラクトース
、微結晶生セルロースまたはリン酸水素カルシウム）；
潤滑油（例えばステアリン酸マグネシウム、タルクまた
はシリカ）：崩壊剤（例えばポテトスターチまたはデン
プングリコーノレ酸ナトリウム）：または湿潤剤（例え
ばラウリル硫酸ナトリウム）を用いて慣用法により調製
される例えば錠剤またはカプセルの形態をとることがで
きる。錠剤は当業者によく知られた方法によって被覆さ
れうる。経口投与用液体製剤は例えば溶液、シロップま
たは懸濁液の形態をとることができるし、またはそれら
は使用前に水またはその他の適当な付形剤を用いて調製
するための乾燥生成物として提供されうる。このような
液体製剤は製薬的に許容しうる添加剤例えば懸濁剤（例
えばソルビトールシロップ、セルロース誘導体または食
用硬化脂肪）：乳化剤（例えばレシチンまたはアラビア
ゴム）：非水性ビヒクル（例えばアーモンド油、油性エ
ステル、エチルアルコールまたは分別された植物性油）
；および防腐剤（例えばメチルまたはプロビルーｐ−ヒ
ドロキシペンゾエートまたはソルビン酸）を用いて慣用
法により調製されうる。該製剤はまた所望により緩衝塩
、香味剤、着色剤および甘味剤を含有することもできる
。

経口投与用製剤は活性化合物の放出を調整できるような
適当な製剤となすこともできる。

口内用の場合、該組成物は慣用法で調製される錠剤また
はトローチ剤の形態をとることができる。

局所用の場合、医薬組成物は一般的には適当な濃化剤お
よび／または溶媒を添加して、例えば水性または油性の
基剤を用いて慣用法で調製された軟こう、ローションま
たはクリームの形態をとることができる。鼻への適用の
場合、該組成物は例えば水性の溶液または懸濁液として
または適当な噴射剤を用いたエーロゾルとして調製され
た噴霧剤の形態をとることができる。

式（Ｉ）の化合物は注射例えば巨丸注射または連続注入
による非経口投与用に製剤化することもできる。注射用
製剤は例えば防腐剤を添加してアンプル中またはバイア
ル容器中における単位剤形で提供されうる。該組成物は
油性または水性ビヒクル中における懸濁液、溶液または
乳液のような形態をとることができそして製剤化剤例え
ば懸濁剤、安定剤および／または分散剤を含有しうる。

あるいはまた、活性成分は使用前に適当なビヒクル例え
ば無菌のパイロジエン不含水を用いて調製するための粉
末形態であることもできる。

また式（Ｉ）の化合物は慣用の坐薬基剤例えばココアバ
ターまたその他のグリセリドを含有する坐薬また貯留浣
腸剤のような直腸用組成物に製剤化することもできる。

前記製剤に加えて該化合物はまたデポー製剤としても製
剤化されうる。このような長期作用製剤はインプラント
（例えば皮下、経皮的または筋肉内）によりまたは筋肉
内注射により投与されうる。すなわち、例えば式（Ｉ）
の化合物は適当な重合体状もしくは疎水性物質（例えば
許容しうる油状物中の乳液として）またはイオン交換樹
脂を用いて調製されうるかまたは難溶性誘導体例えば難
溶性塩として調製されうる。

吸入用の場合、本発明化合物は適当な噴射剤例えばジク
ロ口ジ７ルオ口メタン、トリクロロフルオロメタン、ジ
クロロテトラフルオ口エタン、二酸化炭素またはその他
の適当なガスを用い加圧パックまたはネブライザーから
のエー口ゾル噴霧物の形態で好都合に放出される。加圧
エーロゾルの場合には投薬単位は計量された量を放出す
るバルブを設けることによって測定されうる。吸入器ま
たは吸入器で使用するための例えばゼラチン製のカプセ
ルまたはカートリッジは、式（１）の化合物および適当
な粉末基剤例えばラクトースまたはデンプンの粉末混合
物を含有して調製されうる。

所望により、これらの組成物は活性成分を含有する単位
剤形の１種またはそれ以上を含有することのできるパッ
クまたは分配用具中にて提供されうる。該パンクは例え
ば金属またはグラスチックホイル例えばブリスターバツ
クからなることができる。該パックまたは分配用具には
服用指示を添付できる。

ヒト（体重約７０ｋｇ）に投与する場合の本発明化合物
の１日当たりの望ましい用量は１１１１９〜２ｇである
。これは例えば１日にｌ〜４回に分けて投与できる。

正確な用量は治療される状態、投与経路並びに治療され
る患者の年令および体重の如何による。

すなわち例えば、経口投与のために適当な１日当たりの
用量は１００１１１９〜２ｇである。吸入または吹入に
よる投与に対して好ましい投与量単位はｌ　＝　１００
１９、より好ましくは１〜５０ｍｇであり、これを１日
１〜４回に分けて投与することができる。

さらにもう一つの観点では本発明はまた、ロイコトリエ
ン類またはその他の５−リボキシゲナーゼ生産物がメデ
イエー夕である疾患の軽減または予防用の医薬の製造へ
の式（Ｉ）のトリアジン誘導体またはその生理学的に許
容しうる塩の使用をも提供するものである。

式（１）の化合物およびその生理学的に許容しうる塩は
以下に記載される一般的方法によって製造されうる。以
下の記載において基Ｒ１およびＲ２は式（Ｉ）の化合物
について定義されたとおりである。

第１の一般法（Ａ）によれば、式（Ｉ）のトリアジン誘
導体は式（ＩＩ） 〔式中、ＸおよびＹはそれぞれＮＨ，を示すかまたは離
脱基例えばハロゲン原子、またはイミダゾリド基または
−ＯＲ“｛ここでＲ１は低級（ｃｔ−４）アルキル（例
えばメチル）基、ｃＩ〜．アシル（例えばアセチル）、
０１〜４アルコキシカルポニル（例えばメトキシカルボ
ニル）または（Ｒ’Ｏ），ＰＯｔ−示しモしてＲ７はＣ
，−．アルキルもしくは７エニル基を示す｝を示すが、
ただしＸが離脱基を示す場合にはＹはＮＨ，でありそし
てＸがＮＨ，を示す場合にはＹは離脱基である〕の化合
物を環化することによって製造されうる。

この環化はアルコール（例えばメタノール）またはケト
ン（例えばメチルイソブチルケトン）のような溶媒中に
おいて塩基例えばアルカリ金属アルコキシド（例えばナ
トリウムメトキシドもしくはカリウムｔ−ブトキシド）
またはアルカリ金属水酸化物（例えば水酸化ナトリウム
）を用いて好都合には室温で実施するのが好ましい。あ
るいはまた、該環化は不活性溶媒例えばテトラヒドロフ
ラン中においてアルカリ金属水素化物（例えば水素化ナ
トリウム）またはフツ化テトラアルキルアンモニウム例
えばフツ化テトラブチルアンモニウムを用いて好都合に
は室温で実施することもできる。

一般法（Ａ）の特に好ましい形態によれば、式（１）の
トリアジン誘導体は式（ＩＩＩ）Ｋ＋ （式中Ｙは適当な離脱基を示す）の化合物を溶媒例えば
トルエン中においてアルカリ金属（例えばナトリウム）
シアネートおよびトリ７ルオロ酢酸と好都合には室温で
反応させ次いで前記のように環化することによって直接
製造することができる。

別法とじて、式（Ｉ）の化合物は式（■）（式中ＸはＮ
Ｈ！を示しそしてＹはＯＨを示す）の化合物をジフエニ
ルホスホン酸アジド（　（ＰｈＯ）＊Ｐ（０）Ｎｓ）と
反応させることによって直接製造されうる。

あるいはまた式（１）の化合物は式（■）（式中ＹはＮ
Ｈ，を示す）の化合物をＮ，Ｎ’一カルポニルジイミダ
ゾール（ＣＤＩ）またはホスゲンと反応させ次いで前記
のように環化することによって直接製造するこもできる
。

これら個々の態様においてＸおよびＹのうちの一方が離
脱基を示しそして他方がＮＨ，を示す式（Ｉ）の化合物
は中間体として単離することができる。

ＸおよびＹのうちの一方が離脱基を示しそして他方がＮ
Ｈ，を示す式（ＩＩ）の化合物は新規化合物であって、
本発明のさらに別の特徴を構成する。

Ｙが離脱基を示す式（Ｉ［Ｉ）の化合物もまた新規化合
物であって、本発明のさらに別の特徴を構成する。

Ｙが離脱基を示す式（ＩＩ）の化合物は例えば式（ＩＩ
Ｉ）の化合物をナトリウムシアネートおよびトリフルオ
口酢酸と反応させることによって製造されうる。この反
応は溶媒例えばトルエン中で室温において行われるのが
好都合である。

Ｙが離脱基を示す式（ｎ）の化合物はまた、例えば式（
ＩＶ） Ｋ１ の化合物を適当な溶媒例えばアセトニトリル、芳香族炭
化水素（例えばトルエン）、置換アミド（例えばジメチ
ルホルムアミド）またはケトン（例えばメチルイソブチ
ルケトン）中で塩基例えば炭酸水素アルカリ金属（例え
ば炭酸水素ナトリウム）または第三アミン（例えばジイ
ソプ口ピルエチルアミン）の存在下に式（Ｖ）ＬｃＨｔ
ｃｏＹ（　Ｖ　） 〔式中Ｌは離脱基好ましくはハロゲン原子（例えば塩素
または臭素原子を示しそしてＹは前述の定義を有する適
当な離脱基である〕の化合物と高められた温度で反応さ
せることにより製造することもできる。

Ｙがアシルオキシ、アルコキシ力ルポニルオキシまたは
イミダゾリド基を示す式（ＩＩ）の化合Ｋ＋ の化合物またはその塩をそれぞれ適当なアシルハライド
、アルキルク口ロホルメートまたはイミダゾール誘導体
（例えばＮ，Ｎ’一カルポニルジイミダゾール）と反応
させることにより製造されうる。

式（ＤＩ）の化合物は例えば式（■） ｐ Ｋ６ （式中Ｙは前述の定義を有する）の化合物またはその保
護された誘導体を適当な二トロン化剤（例えば酢酸中に
溶解した亜硝酸ナトリウムの水溶液）と０℃で反応させ
次いで適当な還元剤（例えば亜鉛末）を用いて環元する
ことにより製造されうる。

式（ＩＶ）の化合物は知られているかまたは例えば式（
■） Ｋ６ の化合物と尿素との反応によって製造されうる。

この反応は水のような溶媒中で該溶媒の還流温度におい
て有利に実施されうる。

式（Ｖｌ）の化合物は慣用の方法を用いて、Ｙが離脱基
を示す式（ＩＩ）の化合物を加水分解することにより製
造されうる。

式（■）の化合物は知られているかまたは例えば式（ｆ
ｆ） の化合物を場合により適当な溶媒例えばアセトニトリル
またはアルコール（例えばメタノール）中で塩基例えば
炭酸水素アルカリ金属（例えば炭酸水素ナトリウム）ま
たは酢酸ナトリウム三水和物の存在下に式（Ｖ）の化合
物と高められた温度（有利には溶媒の還流温度）におい
て反応させることにより製造されうる。

式（Ｖ）、（■）および（Ｉ！）の各化合物は知られて
いるかまたは知られた化合物から慣用法により製造され
うる。

別の一般法（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化合物は式（Ｘ
） Ｋ１ （式中Ｌは離脱基好ましくはハロゲン原子例えば塩素原
子または臭素原子を示す）の化合物を環化することによ
り製造され゜うる。

この環化は前記式（Ｉ［）の化合物の環化と同じ方法で
実施されうる。

式（Ｘ）の化合物は前記式（■）の化合物を式（ｎ） ＬＣＨＩＣＯＮＣＯ　　　　　　　　　　（ＩＩ　）の
化合物と反応させることにより製造されうる。

別の一般法（Ｃ）によれば、式（１）のトリアジン誘導
体は慣用の方法を用いて別の式（１）のトリアジン誘導
体に変換されうる。

すなわち該相互変換法の一態様によれば　Ｒｌがヒドロ
キシ基を示す式（１）のトリアジン誘導体は例えば　Ｒ
ｌがペンジルオキシ基を示す相当する式（Ｉ）のトリア
ジン誘導体を水素化することによって製造されうる。

水素化は溶媒例えばアルコール（例えばエタノールまた
はメタノール）中において例えば木炭支持体上の白金ま
たはパラジウムのような触媒の存在下に常温または高め
られた温度および圧力、例えば２０°〜１００℃および
ｌ−１０気圧において有利に実施されうる。

式（１）の化合物の生理学的に許容しうる塩は慣用法を
用いて遊離塩基形態の式（１）の化合物を適当な酸また
は塩基と反応させることによって製造されうる。

また生理学的に許容しうる塩は慣用法を用いて式（Ｉ）
の化合物の他の塩例えば他の生理学的に許容しうる塩か
ら製造することもできる。

前記の種々の一般法は、必要とする化合物の段階的形成
のいずれかの段階で所望の基を導入するのに用いること
ができ、そしてこれらの一般法はこのような多段階工程
中に種々の方法で合一されうる。勿論多段階法における
各反応の順序は、適用される反応条件が最終生成物に所
望される分子中の各基に影響しないように選択されるべ
きである。

以下に、本発明を製造例および実施例によりさらに説明
する。すべて温度は℃で示される。

薄層クロマトグラフィー（ｔ．ｌ．ｃ．）はシリヵで実
施され、フラッシュ力ラムクロマトグラフィ−　（ＦＣ
Ｃ）はシリカ（　Ｍｅｒｃｋ　９３８５）で実施された
。

石油エーテルは特記しない限り、沸点４０〜６０℃を有
する７ラクションを意味する。有機抽出物は硫酸マグネ
シウムまたは硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒系Ａはエ
ーテル：石油エーテルを意味しそして溶媒系Ｂは酢酸エ
チル：石油工一テルを意味する。

中間体　ｌ Ｎ−（３−プロモフェニル）グリシンメチルエステル ３−プロモアニリン（８８．６ｇ）、クロロ酢酸メチル
（４４ｍｇ）　、酢酸ナトリウム三水和物（１１４９）
およびメタノール（　７０ｒａＱ）からなる混合物を１
８時間還流下に加熱した。混合物を水（５００ｌｌＩｆ
ｆ）中に注ぎ次いでジクロロメタン２５０ｍ（２ずつで
３回抽出した。乾燥した有機抽出物を合一し、それを蒸
発し次いで残留物をメタノール（２５０＋ａＱ）中のｌ
Ｏ％濃硫酸で処理した。３時間後、溶液を８％炭酸水素
ナトリウム（　１２００ｍＩ２）中に慎重に注いだ。得
られた固形物を枦去し、ジクロ口メタン（　１０００ｍ
＜１）中に溶解し、次にこの溶液を乾燥しさらに蒸発さ
せて固形物（９４ｇ）を得た。この固形物の一部（１９
）を系Ａ　（１　：　ｌ）で溶離させるＦＣＣにより精
製して半固形物を得、それを系Ａから再結晶して標記化
合物を得た。融点６６〜６８° 中間体　２ Ｎ−　（３−フルオロフエニル）クリシンメチルエステ
ル ３−フルオロアニリン（５５．５９）　、クロロ酢酸メ
チル（　４４ｍｆｆ）および酢酸ナトリウム三水和物（
１１４９）を前記中間体ｌの方法に従って処理して固形
物（５０９）を得た。このうちの小量の試料（約１９）
を系Ｂ（１：３）で溶離させるＦＣＣにより精製して固
形物を得、それを石油エーテル（６０〜８０°）から再
結晶して標記化合物を得た。

融点６８〜６９° 中間体　３ Ｎ−　（３−メチルフエニル）グリシンメチルエステル アセトニトリル（４００ｉ１２）中におけるｍ−トルイ
ジン（５５．０９）　、クロロ酢酸メチル（８５．０９
）および炭酸水素ナトリウム（８６．２９）の混合物を
窒素下で２日間還流下に加熱した。酢酸エチル（　２５
ｈ＋ｌを加え、その混合物を水２５ＯｉＱずつで２回洗
浄し、乾燥し次いで蒸発させて油状物（１２０９）を得
た。その試料（１．４ｇ）を系Ａ（３：７）で溶離させ
るＦＣＣにより精製して標記化合物（０．８ｇ）を固形
物として得た。融点４０’中間体　４ Ｎ　−　（３．４−ジメチルフエニル）グリシンメチル
エステル 窒素下、３．４−ジメチルアニリン（　７０．０ｇ）お
よびプロモ酢酸メチル（　４４．２９）を１００゜Ｃで
２時間撹拌した。冷却した反応混合物をエーテル（７０
０ｍ（１）中に注ぎ次いでか遇した。集めた固形物をエ
ーテルｌ００＋＋＋Ｑずつで２回洗浄し、合一したが液
を濃縮して固形物（４５．６ｇ）を得、それをジクロ口
メタン：石油エーテル（１：３）で溶離させるトリエチ
ルアミン失活化シリカ上でのＦＣＣにより精製して固形
物（２１．８９）を得た。その一部分（２．５ｇ）を前
記のようにＦＣＣによりさらに精製して標記化合物（２
．０６ｇ）を得た。融点５３〜５５° 中間体　５ Ｎ　−　（３．４−ジ７ル才口フエニル）グリシンメチ
ルエステル 窒素下、クロロ酢酸メチル（　１５．２＋ｌ＋１２）中
に懸濁した３．４−ジフルオロアニリン（１５．０９）
　オよび炭酸水素ナトリウム（１９．５９）の懸濁液を
８０〜９０°で１６時間撹拌した。冷却した反応混合物
を工一テル（１００ｍｌ２）中に注ぎ次いで枦過した。

枦液を２Ｎ塩酸水溶液（１００ｍｒＬ）で洗浄し、乾燥
しそして濃縮して固形物（１６．５ｇ）を得、それをジ
クロ口メタン（　２０＋ｉＱ）およびｎ−ヘキサン（４
０１１１＜１）から再結晶して標記化合物（９．２１９
）を得た。

融点７１〜７３６ 中間体　６ Ｎ　−　（３．５−ジフルオ口フエニル）グリシンメチ
ルエステル 窒素下、クロロ酢酸メチル（　１５．２ｍＩｌ）中に懸
濁した３．５−ジフルオロアニリン（　１５．０ｇ）お
よび炭酸水素ナトリウム（１９．５ｇ）の懸濁液を８０
〜９０°で６０時間撹拌した。さらに炭酸水素ナトリウ
ム（　４．８８９）およびクロロ酢酸メチル（５．ｌｍ
ｆｆ）を加え、その懸濁液を８０〜９０°でさらに２４
時間撹拌した。中間体５の方法に従って後処理を行って
固形物（１６ｇ）を得、それをクロロホルム（１０＋ｍ
Ｑ）およびｎ−ヘキサン（　１２０ｍＱ）から再結晶し
て標記化合物（８．３４９）を得た。融点７５〜７７″ 再結晶からの母液を濃縮し、ｎ−ヘキサン（ＬＯＯｍＱ
）で摩砕してさらに標記化合物（１．８３ｇ）を得た。

中間体　７ Ｎ一（３−メトキシフエニル）グリシンメチルエステル ３−メトキシアニリン（６１．６９）　、クロロ酢酸メ
チル（４４ｍＱ）　、酢酸ナトリウム三水和物（１１４
ｇ）およびメタノール（　７０１１＜２）の混合物を還
流下に１８時間加熱した。混合物を水（５００ｍｌ２）
中に注ぎ次いでジクロロメタン２５０ｍｌ２ずつで３回
抽出した。乾燥した有機抽出物を合一し、それを蒸発さ
せ次に残留物をメタノール（２５０ｌ＋＋Ｑ）中におい
てｌＯ％濃硫酸で処理した。３時間後、その溶液を慎重
に８％炭酸水素ナトリウム（　１２００ｍｌ中に注ぎそ
してエーテル５００ｍＱずつを４回用いて分配した。合
一した有機抽出物を０．５Ｍクエン酸溶液２００ｍ（２
ずつで５回および塩水（　５００ｍｆｆ）で順次洗浄し
、乾燥し次いで蒸発させて油状物を得た。最初はエーテ
ル二石油エーテル６０〜８０’（２：３）で次はエーテ
ル：石油エーテル６０〜８０’（１：１）で溶離させる
ＦＣＣにより精製して標記化合物（５２９）を油状物と
して得た。Ｌ．ｌ．ｃ．（系Ａ，　　ｌ　　：　　ｌ）
　Ｒｆ　Ｏ．３１．中間体　８ Ｎ−　（３−　（７エニルメトキシ）７．エニル〕グリ
シンメチルエステル 窒素下、クロロ酢酸メチル（　４５．４ｍ＜２）中に懸
濁した３−ペンジルオキシアニリン（６９．ｈ）および
炭酸水素ナトリウム（５８．１９）の懸濁液を８０〜９
０°で１６時間撹拌した。得られた固形物をエーテル（
４００肩α）中に注ぎそして懸濁液を枦過した。集めた
固形物を水（４００ｍ＋２）とジクロ口メタン（２００
Ｉ１２）との間に分配した。有機層を分離し、水性層を
ジクロ口メタン２００＋ｌずつで２回抽出した。合一し
た有機抽出物を乾燥し、濃縮して標記化合物（６６．ｈ
）を固形物として得た。融点９２〜９４° 中間体　９ Ｎ−　（４−（フエニルメトキシ）７エニル〕グリシン
メチルエステル 乾燥アセトニトリル（２００ｍｌ２）中の４−ペンジル
オキシアニリン塩酸塩（７０ｇ）、クロロ酢酸メチル（
　４９＋＊１２）および炭酸水素ナトリウム（７５ｇ）
を６．５時間還流下に加熱した。中間体８の方法により
後処理して固形物を得、それをクロロホルムーヘキサン
から再結晶して標記化合物（５５９）を得た．融点１０
６〜１０７’ 中間体　ｌＯ メチル（１−（３−プロモフエニル）ヒドラジノ〕アセ
テート 酢酸水溶液（　８５０ｍＱ）中に溶解したＮ−（３−プ
ロモ７エニル）グリシンメチルエステル（９４ｇ）の溶
液に水（２００ｍｆｆ）中における亜硝酸ナトリウム（
３０ｇ）の溶液を００で滴加した。１時間後メタノール
（　２００ｓ＋ｆｆ）を加え、その混合物を−１０°に
冷却した。亜鉛末（　３５１９）を２時間かけて少しず
つ加え、その間温度をーｌＯ〜０″に維持した。

次にこの混合物をそのまま室温に加温させしめ、酢酸エ
チル（　１０００＋ａＱ）中に注ぎそして炉過した。

枦液を水（　ｌｏｏｈ＜１）中に注ぎ次いで各層を分離
した。有機抽出物を２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（５００ｍ
ｌ２）で洗浄し、溶液が塩基性になるまで固形の炭酸ナ
トリウムを加えた。水性抽出物を酢酸エチル（　１００
０ｍｌ！）を用いて再抽出し、合一した有機抽出物を乾
燥し次いで蒸発させた。残留物を系Ａ（１　：　ｌ）で
溶離させるＦＣＣにより精製して標記化合物（２５．１
９）を油状物として得た。

ｔ．１．ｃ．　（系Ａ，　　ｌ　：　　ｌ）　Ｒｆ　Ｏ
．２６。

中間体　１１ メチル（１−’（３−フルオロフエニル）ヒドラジノ〕
アセテート 中間体１０の方法によりＮ−（３−７ルオロ７エニル）
グリシンメチルエステル（１０．０９）　’ｋ亜鉛末（
１４．３９）を用いて処理した。残留物をエーテル：石
油エーテル（６０〜８０’）　（１　：　ｌ　’）で溶
離させるＦＣＣにより精製して櫟記化合物（４．５６９
）を油状物として得た。ｔ．Ｉ．ｃ．　（エーテル：石
油エーテル（６０〜８０°）．１：ｌ）Ｒｆ０．１６。

中間体　ｌ２ メチル（１−（３−メトキシフエニル）ヒドラジノ〕ア
セテート 酢酸水溶液（　８００＋＋ＩＱ）中に溶解したＮ−（３
−メトキシフエニル）グリシンメチルエステル（５０９
）の冷（０°）溶液に亜硝酸ナトリウム（　２１．２ｇ
）の水溶液（　２００ｍｆｆ）を滴加し、混合物を３０
分間撹拌した。メタノール（２００ｍＱ）を加え、その
混合物を−１０″に冷却した。亜鉛末（８３．２ｇ）を
２時間かけて滴加し、その間内部温度を１０°〜０°に
維持しそして混合物を０６でさらに１時間撹拌した。ジ
クロ口メタン（８００ｍｇ）および水（８００ｍｌ２）
を加え、得られた懸濁液を枦過した。枦液をさらに水（
５００ｍｌ２）およびジクロロメタン（５００ｍｆ２）
で希釈した。各相を分離し、水性層をさらにジクロロメ
タン５００＋ＩｌＱずつを２回用いて分配した。合一し
た有機抽出物を水５００ｍＱずつで３回洗浄し次いで真
空中で蒸発させた。

残留油状物を８％炭酸水素ナトリウム（ｌＯＯＯ＋＋Ｉ
Ｑ）で処理し次いでエーテル７００ｍＩ２ずつを３回用
いて分配しｔ；。合一した有機層を塩水（５００ｍ［）
で洗浄し、乾燥し次いで蒸発させた。系Ａ　（１　：ｌ
）そして次に系Ａ　（７　：　３）を用いて溶離させる
ＦＣＣにより精製して標記化合物（８．２ｇ）を油状物
として得た，　ｔ．ｌ．ｃ．　　（系Ａ，ｌ：ｌ）Ｒｆ
Ｏ．ｌ２。

残留物をエーテル二石油エーテル（６０〜８０°）（１
：ｌ）で溶離させるＦＣＣにより精製して標記化合物（
４．５６９）を油状物として得ｔ；。ｔ．ｌ．ｃ．（エ
ーテル二石油エーテル（６０〜８０°）；ｌ：ｌ）Ｒｆ
　Ｏ．１６。

中間体１３〜２ｌは単に３〜５当量の亜鉛末を用いそし
てある場合には有機溶液を炭酸ナトリウムの代りに無水
炭酸水素ナトリウムまたは炭酸水素ナトリウム溶液で塩
基性にして前記中間体ＩＯと同様の手法で製造された。

さらに、中間体ｌ６およびｌ９は亜鉛末を加える前に反
応混合物にメタノールを添加せずに製造された。

中間体　ｌ３ メチル（１−（３−メチルフエニル）ヒドラジノ〕アセ
テート 標記化合物（１８．０９）はＮ一（３−メチルフェニル
）グリシンメチルエステル（１１６ｇ）がら油状物とし
て得られた。ｔ．ｔ．ｃ．　（系Ｂ，ｌ：９）Ｒｆ　Ｏ
．１５。生成物は系Ｂ（１　：　９）で溶離させるＦＣ
Ｃにより精製された。

中間体　１４ メチル（１−（４−メチルフエニル）ヒドラジノ〕アセ
テート 標記化合物（　１２．０ｇ）はＮ一（４−メチル７エニ
ル）グリシンメチルエステル（１９．０９）から油状物
として得られた。Ｌ．ｌ．ｃ．　（エーテル）ＲｆＯ．
５。生成物はジクロ口メタン（酢酸メチルの代りに）で
の抽出により単離されそして系Ａ（２：３）で溶離させ
るＦＣＣにより精製された。

中間体　ｌ５ メチル［１−（４−７ル才口フエニル）ヒドラジノ〕ア
セテート 標記化合物（２．１２９）はＮ一（４−フルオロフエニ
ル）グリシンメチルエステル（１５．０９）から油状物
として得られた。ｔ．ｌ．ｃ．（系Ｂ，ｌ：３）Ｒｆ　
Ｏ．３７。生成物は系Ｂ（１　：　３）で溶離させるＦ
ＣＣにより精製された。

中間体　ｌ６ メチル（１−（２−フルオロ７エニル）ヒドラジノ〕ア
セテート 標記化合物（５．７９）はＮ−（２−フルオロフエニル
）グリシンメチルエステル（２５．１９）から油状物と
して得られた。Ｌ．ｌ．ｃ．（系Ｂ，２：５）。

生成物は系Ｂ（２：５）で溶離させるＦＣＣにより精製
された。

中間体１７〜ｌ９はクロロホルムで溶離させるＦＣＣに
より精製された。

中間体　ｌ７ メチル（１−（３．４−ジメチルフェニル）ヒドラジノ
〕アセテート 標記化合物（６．２５ｇ）はＮ−（３．４−ジメチルフ
エニル）クリシンメチルエステル（　１９．２３９）か
ら油状物として得られた。ｔ．１．ｃ．　（クロロホル
ム）　Ｒｆ−０．１７。

中間体　ｌ８ メチル（　１　−　（３．４−　’；フルオロフエニル
）ヒトラジノ〕アセテート 標記化合物（４．６０ｇ）はＮ−（３．４−ジフルオロ
フエニル）グリシンメチルエステル（９。５６９）から
油状物として得られた。ｔ．ｌ．ｃ．　（クロロホルム
）　Ｒｆ　Ｏ．２。

中間体ｌ９ メチル（　１　−　（３．５−ジフルオ口フエニル）ヒ
ドラジノ〕アセテート 標記化合物（２．９８９）はＮ−（３．５−ジフル才口
フエニル）グリシンメチルエステル（８．００９）から
油状物として得られた。Ｌ．Ｉ．ｃ．　（クロロホルム
）　Ｒｆ　Ｏ．２１。

中間体　２０ メチル（１−　（３−　（フエニルメトキシ）フエニル
〕ヒドラジノ〕アセテート 標記化合物（４．５６９）はＮ−　［：３−（フエニル
メトキシ）フエニル〕グリシンメチルエステル（２２９
）から油状物として得られた。ｔ．ｌ．ｃ．　（系Ｂ，
　　ｌ　：　５）　Ｒｆ　Ｏ．３６。生成物は系Ｂ（１
　：　５）で溶離させるＦＣＣで精製された。

中間体　２ｌ メチル（１−　（４−　（フエニルメトキシ）フエニル
〕ヒドラジノ〕アセテート 標記化合物（６．０２９）はＮ−（４−（フエニルメト
キシ）フエニル〕グリシンメチルエステル（　５０ｇ）
から固形物として得られた。（融点７２〜７３＠）。生
成物はクロロホルム二石油エーテル（１：１）で溶離さ
せるトリエチルアミン失活化シリカ上でのＦＣＣにより
精製された。

実施例　ｌ ジヒドローｌ一（３゜−メチルフエニル）−１．２．４
一トリアジン−３．５−　（２Ｈ．４Ｈ）一ジオン乾燥
トルエン（ｌ２５肩Ｑ）中のメチル（１−（３ーメチル
７エニル）ヒドラジノ〕アセテート（２ｇ）およびシア
ン酸ナトリウム（２ｇ）の溶液に、乾燥トルエン（　２
５＋ｍｆｆ）中のトリフルオロ酢酸（　２．３７＊ｆｆ
）の溶液を２３℃で滴下して加えた。

混合物を２．５時間窒素下に２３℃で撹拌し、次に８％
重炭酸ナトリウム溶液（３００ｍ＜２）とジクロロメタ
ン（３００　＋　２００ｍ（２）との間に分配した。合
わせた有機抽出液を飽和食塩水（２５０＊ｆｆ）で洗浄
し、乾燥して蒸発させ、油状物として中間体尿素を得　
Ｉこ　。

窒素下２３℃でナトリウムメトキシドの溶液（メタノー
ル中１．６３Ｍの溶液；　１Ｂ．９５ｍｌ２）に滴下し
て添加した。混合物を１時間撹拌し、次に１５％リン酸
塩緩衝溶液（１５０ｍｆｆｉ）に注ぎ込み、酢酸エチル
（２　Ｘ　ｌｏｏｍＩ２）で抽出した。合わせて乾燥し
た有機抽出液を蒸発させ、残留物を溶媒系Ｂ（２：ｌ）
を溶離剤としたＦＣＣで精製し、固体を得た。この固体
を摩砕し、枦過して標題化合物（１３７１１９）を得た
。

Ｔ．１．ｃ．　　（溶媒系Ｂ，　２　：　ｌ）　Ｒｆ　
Ｏ．３６．　　’Ｈ−ＮＭＲは０．１８モルの酢酸エチ
ルの存在を示した。

元素分析値　実測値Ｃ　５８．６；　Ｈ　ｓ．ｓ；　Ｎ
　１９．０％Ｃ，。Ｈｓ＋ＮｉＯｔ＋ ０．１８Ｃ４Ｈ，Ｏ，　　理論値Ｃ　５８．３；　Ｈ　
５．６ｉ　Ｎ　１９．０％実施例２〜ｌ２の調製には実
施例１と同様の方法を用いた。即ち、適当なヒドラジノ
アセテートを、室温で、トルエン中シアン酸ナトリウム
およびトリフルオロ酢酸の３モル当量ずつと反応させた
。次に、得られた混合物を重炭酸ナトリウム（あるいは
、実施例３の場合はリン酸塩緩衝液）とジクロロメタン
または酢酸エチルのいずれかとの間に分配した。有機抽
出液を乾燥し、蒸発させて中間体尿素とし、これをメタ
ノールに溶解して、室温でメタノール中のナトリウムメ
トキシドの溶液とともに撹拌した。（実施例４および５
では中間体尿素をまず、酢酸エチル中２％メタノールを
溶離剤としたシリカ上のクロマトグラフイーに付した。

）次に混合物をリン酸塩緩衝液に注ぎ込み、酢酸エチル
またはジクロ口メタンで抽出した。合わせた乾燥有機抽
出液を蒸発させ、生成物を種々の方法の１つにより精製
した。即ち、実施例２、６、７、８、９およびｌ１の生
成物はエーテルで摩砕し、実施例２および９の生成物は
さらにそれぞれ溶媒系Ｂおよびテトラヒド口フラン／ヘ
キサンから再結晶させた。実施例４および５の生成物は
酢酸エチル／エーテルで摩砕した。実施例ｌＯの生成物
は熱酢酸エチルに溶解し、チャコールで処理し、溶液を
枦過してか液を約１０ｍ＋２になるまで蒸発させ、石油
エーテル（６０〜８０℃）を溶液が濁るまで添加し、冷
却により生成物を沈澱させ　ｌこ　。

実施例　２ ジヒドロ−１−（３−プロモフエニル）−１．２．４−
トリアジン−３．５−　（２Ｈ，４Ｈ）一ジオンメチル
（１−（３−プロモフエニル）ヒトラジノ〕アセテート
（５．１８９）から、標題化合物（１．４９）を得た。

融点２３８〜２４０゜Ｃ０元素分析値　実測値Ｃ　４０
．２；　Ｈ　３．０；　Ｎ　１５．３％Ｃ，Ｈ，ＢｒＮ
，Ｏ！　　理論値Ｃ　４０．０；　Ｈ　３．０；　Ｎ　
１５．６％実施例　３ ジヒドロ−１−（３−７ルオロ７エニル）１．２．４−
　トリアジン−３．５−（２Ｈ，４Ｈ）一ジオンメチル
（１−（３−フル才口フエニル）ヒドラジノ〕アセテー
ト（１．５ｇ）から、標題化合物（　０．５３９）を得
た。融点１８６℃元素分析値　実測値Ｃ　５１．７；　
Ｈ　３．９；　Ｎ　２０．１％ＣＩ　１８３。Ｎ，０３
　　理論値Ｃ　５１．７；　Ｈ　３．８；　Ｎ　１９．
７％実施例　４ ジヒドローｌ−（４−メチルフエニル）−１．２．４ー
トリアジン−３．５−　（２Ｈ．４Ｈ）一ジオンメチル
（１−（４−メチルフエニル）ヒドラジノ〕アセテート
（５００ｍｇ）から標題化合物（２１８Ｂ）（４時間４
４゜Ｃで真空下に乾燥）を得た。

融点２７０゜Ｃ（分解） Ｔ．ｌ．ｃ．　（酢酸エチル）　Ｒｆ　Ｏ．５７実施例
　５ ジヒドロ−１−（４−７ルオロフエニル）１，２．４−
　｝リアジン−３．５−　（２１｛，４１｛）一ジオン
メチル（１−（４−フルオロフエニル）ヒドラジノ〕ア
セテート（２．６７ｇ）から標題化合物（　１．２６ｇ
）を得た。融点２３２〜２３３°ＣＴ．ｌ．ｃ．　（溶
媒系Ｂ，　　ｌ　：　２）　Ｒｆ　Ｏ．１実施例　６ ジヒドロ−１−（２−フルオロフエニル）１，２．４−
　トリアジン−３．５−　（２Ｈ，４Ｈ）一ジオンメチ
ル（１−（２−フルオロフエニル）ヒトラジノ〕アセテ
ート（２．８０９）から標題化合物（　７９４ｍｇ）を
得た。融点２０３〜２０５゜ＣＴ．Ｉ．仁（溶媒系Ｂ．
　　ｌ　：　２）　ＲＥ　０．３０実施例　７ ジヒドロ−１−（３．４−ジメチルフエニル）１，２．
４−トリアジン−３．５−　（２Ｈ，４Ｈ）一ジオンメ
チル（　１−（３．４−ジメチルフエニル）ヒドラジノ
）アセテート（３．０ｇ）から標題化合物（　０．７７
２ｇ）を得た。融点２０５〜２０６℃Ｔ．Ｉ．ｃ．　（
酢酸エチル）　Ｒｆ　Ｏ．７０実施例　８ ジヒドロ−１−（３．４−ジフル才口フエニル）１，２
．４−　トリアジン−３．５−　（２Ｈ．４Ｈ）一ジオ
ンメチル（　１　−　（３．４−　’；フルオロフエニ
ル）ヒドラジノ）アセテート（　２．０ｇ）から標題化
合物（　０．２８３ｇ）を得た。融点２０８〜２　１　
０　’０元素分析値　実測値Ｃ　４７．４　　Ｈ　３．
Ｉ　　Ｎ　１８−４％Ｃ，Ｉ１７Ｆ，Ｎ，Ｏ，　　理論
値ｃ　４７．６　　Ｈ　３．Ｉ　　Ｎ．　１８．５％実
施例　９ ジヒドロ−１−（３．５−’；フルオロフエニル）１．
２．４−　トリアジン−３．５−（２Ｈ．４Ｈ）一ジオ
ンメチル（　１　−　（３．５−　’；フルオロフエニ
ル）ヒドラジノ〕アセテート（１．３３９）から標題化
合物（０．１３１９）　（１６時間６０゜Ｃ！Ｉ　Ｏ．
１　ｔｏｒｒで乾燥）を得た。融点２５６〜２５８゜Ｃ
（分解）。

Ｔ．ｌ．ｃ．　（酢酸エチル：クロロホルム．ｌ：ｌ）
Ｒｆ　Ｏ．４５ 実施例　１０ ジヒドロ−１−（３−メトキシ７エニル）１．２．４−
　１−リアジン−３．５−　（２Ｈ．４Ｈ）一ジオンメ
チル（１−（３−メトキシ７エニル）ヒドラジノ〕アセ
テート（１．９５９）から標題化合物（　０．２３ｇ）
を得た。融点２１０〜２１２℃元素分析値　実測値Ｃ　
５３．９　　Ｈ　５．Ｏ　　Ｎ　１８．９％Ｃ，。Ｈ．
　，Ｎ．Ｏ．　　理論値Ｃ　５４．３　　Ｈ　５．Ｏ　
　Ｎ　１９．０％実施例　１１ ジヒドロ−１−（３−（（フエニルメトキシ）フエニル
）−　１．２．４−　｝リアジン−３．５−（２Ｈ．４
Ｈ）一ジオン メチル（１−　（３−（フエニルメトキシ）フエニル〕
ヒドラジノ〕アセテート（５．０９）から標題化合物（
１．９７９）を得て、その一部（０．９７ｇ）を１６時
間６０°Ｏｓ　Ｏ．１　ｔｏｒｒで乾燥して標題化合物
（０．９２９）を得た。融点１７１−１７３゜Ｃ元素分
析値　実測値Ｃ　６４．７　　Ｈ　５．Ｉ　　Ｎ　１４
．２％Ｃ＋ｉＨ＋ｓＮｓＯｓ　　理論値Ｃ　６４．６　
　Ｈ　５．Ｉ　　Ｎ　１４．１％実施例　ｌ２ ジヒドロ−１−（４−（７エニルメトキシ）７エニル）
　−１．２．４−　トリアジン−３．５−（２Ｈ．４Ｈ
）ージオン メチル（１−　（４−　（フエニルメトキシ）フエニル
〕ヒドラジノ〕アセテート（１．２７９）から標題化合
物（０．７０９）を得た。融点２１４〜２２０゜ＣＴ．
Ｉ．ｃ．（酢酸エチル）　Ｒｆ　Ｏ．３３実施例　ｌ３ ジヒドロ−１−（３−メチルフエニル）　−１．２．４
−トリアジン−３．５−　（２Ｈ．４Ｈ）一ジオン（ｉ
）　　メチル〔２−（アミノカルボニル）−１（３−メ
チルフエニル）ヒドラジノ〕 アセテート トルエン（４．５ｍＱ）中２−（３−メチル７エニル）
ヒドラジンカノレボキシアミド（５ｇ）、ＤＥＡ（１０
．５ｍ（２）およびメチルブロモアセテート（４．５ｍ
ｌ２）の混合物を２０時間還流下に加熱し、次に酢酸エ
チル（　２００ｍＱ）と水（　２００＋＊１２）との間
に分配した。有機層を水（２　Ｘ　ｌ００ｍｆｆ）およ
び飽和食塩水（１００ｍ＜２）で洗浄した後に、乾燥し
、真空下に蒸発させて油状物（６．１９）とした。これ
を酢酸エチルを溶離剤としたＦＣＣにより精製し、酢酸
エチルから再結晶させ、エーテルで摩砕した後に、固体
として、標題化合物（　４．４９）を得た。融点６８〜
７０゜Ｃ （ｉｉ）　　’；ヒドロ−１−（３−メチルフェニル）
−　１．２．４−　｝リアジン−３．５−　（２Ｈ，４
Ｈ）ジオン ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中２．　１７Ｍ
　，　３　ｍ１２）をメタノール（　ｌ　ｍＱ＞中のメ
チル〔２−（アミノ力ルポニル）−１−（３−メチル７
エニル）ヒドラジノ）アセテート（０．５ｇ）の撹拌溶
液に添加し、混合物を１．０時間２０℃で撹拌した。水
（２０ｍｌ２）　、次にｐＨ６．５のリン酸塩緩衝液（
３０ｍｌ２）を添加し、混合物を酢酸エチル（３Ｘ　８
０ｍｌ２）で抽出した。合わせた抽出液を水（２Ｘ　８
０ｍＱ）および飽和食塩水（　８０ｍＱ）で洗浄し、乾
燥し、真空下に蒸発させて固体とし、これをエーテル（
３０ｍ＜＋）で摩砕して標題化合物（２６１ｍｇ）を得
た。融点２４５〜２４７℃ Ｔ．ｌ．ｃ．（酢酸エチル）Ｒｆ　Ｏ．５９実施例　ｌ
４ ジヒドロ−１−（３−クロロフエニル）−１．２．４−
トリアジン−３．５−（２Ｈ．４Ｈ）一ジオン（ａ）Ｎ
−３−（クロロフエニル）グリシンメチルエステル（中
間体２２） 重炭酸ナトリウム（６６９，　０．７９モル）、３−ク
ロロアニリン（５０ｇ，　０．３９モル）およびメチル
クロロアセテート（５１．５ｍｌ２．　０．５９モル）
を窒素下に混合し、反応混合物を６時間撹拌しながら８
０〜１００℃に加熱した。９０℃での加熱を一夜継続し
た。次に、冷却した混合物をエーテル（４００ｍＱ）中
に注ぎ込んだ。懸濁液を０°Ｃまで冷却した後、枦過し
た。固形枦過ケーキを保持し、枦液は希塩酸（２００ｍ
ｌ２．　２Ｍ）で洗浄して未反応の出発物質を除去した
。有機相を乾燥し、真空下に濃縮して油状の固体とした
。前に得られた枦過ケーキを酢酸エチル（４００＋＋１
２）に溶解し、水（２Ｘ２００ｍｆ２）　、次に希塩酸
（　２００ｍＱ．　２　Ｍ　）で洗浄した。

有機相を乾燥し、真空下に濃縮して白色固体として標題
化合物（１６．４ｇ．　２１％）を得た。融点７５〜７
６゜Ｃ０枦液より得られた油状の固体をエーテル：ヘキ
サン（　１　：　ｌ　）　（３００＋＋＋１２）で摩砕
し、枦過して白色固体として標題化合物（２０９．　２
６％）を更に収穫した。

（ｂ）メチル（１−　（３−クロロフエニル）ヒドラジ
ノ〕アセテート（中間体２３） 中間体２２（１０９，　５０．１ミリモル）をおだやか
に加温しながら酢酸（　５０ｍ（２）に溶解した。水（
５ｍＱ）を添加し、混合物を０℃〜５゜Ｃに冷却した。

水（　１０ｍＱ）中亜硝酸ナトリウム（３．６３ｇ，　
５２．６ミリモル）を、低温を維持しながらグリシン溶
液にゆっくりと添加し、混合物を１時間撹拌した。

反応液を−１０’ｃ！に冷却し、亜鉛粉末（１３ｇ，　
１９９ミリモル）を温度が０゜Ｃより下に維持されるよ
うな速度で添加した。反応液を数分間０゜Ｃで撹拌し、
次にさらに酢酸（　４０ｍＱ）およびメタノール（　１
０＋Ｑ）を添加した。反応液を５時間０゜Ｃで撹拌し、
次に室温まで加温して水（４００ｍ（２）中に注ぎ込ん
だ。水相を酢酸エチル（３　Ｘ　３００ｍｌ２）で抽出
し、合わせた有機相を、発泡が停止するまで重炭酸ナト
リウム溶液で洗浄した。有機溶液を乾燥し（　Ｎａ２Ｓ
Ｏ＊）　、真空下に濃縮して、粗生成物を得て、これを
ジクロ口メタン、次にジクロ口メタンー酢酸エチル（４
　：　ｌ）を溶離剤とするシリカ（　５００ｇ）上のク
ロマトグラフイーにより精製し、暗黄色油状物として標
題化合物（３．２５ｇ．　３０％）を得た。Ｔ．ｌ．ｃ
．　Ｓｉｎ２，酢酸エチル　Ｒｆ　Ｏ．７０ （ｃ）　’；ヒドロｌ−（３−”ロロフエニル）１，２
．４−　｝リアジン−３．５−　（２Ｈ，４Ｈ）一ジオ
ン ヒドラジン（中間体２３；　７００ｍｇ．　３．３ミリ
モル）を窒素下、乾燥トルエン（　１５ｍ（２）に溶解
し、シアン酸ナトリウム（０．７４ｇ．　１１．４ミリ
モル）を添加した。トリフルオロ酢酸（０．８ｍｆｆ，
　１０．４ミリモル）をゆっくり添加し、混合物を６時
間室温で撹拌した。次に、粗製の物質を飽和重炭酸ナト
リウム溶液（１００ｍｌ２）に注ぎ込み、酢酸エチル（
　３　ｘ　７５ｎ＋ｆｆ）で抽出した。乾燥（Ｎａ２Ｓ
０４）シた有機層を真空下に濃縮して無色の泡状物とし
て粗生成物を得た。中間体尿素を窒素下、メタノール（
　１５ｍ＋２）に溶解し、ナトリウムメトキシド（４．
５ｍ＋２　；　２．１７Ｍ　，　９．８ミルモル）をゆ
っくり添加した。反応液を３．５時間室温で撹拌した。

反応混合物をｐＨ６．５のリン酸塩緩衝液（５０ｍｇに
注ぎ込み、酢酸エチル（　３　ｘ　５０ｍｌ２）で抽出
した。合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａｚｓｏ＋）　Ｌ
、真空下に濃縮してオフホワイトの結晶固体を得た。粗
製の物質をエーテル（　２　Ｘ　２０ｍ（２）で摩砕し
、枦過して白色固体として標題化合物（３４０＋ｎｇ４
６％）を得た。融点２２４−２２６゜Ｃ（約１９０゜ｃ
で昇華）　，　Ｔ．Ｉ．ｃ．：　Ｓｉｎ２，　ＥｔＯＡ
ｃ，　Ｒｆ　Ｏ．６４実施例　ｌ５ ジヒドローｌ−（４−クロロフエニル）−１．２．４ー
トリアジン−３．５−　（２Ｈ，４８）一ジオン（ａ）
Ｎ−（４−クロロフエニル）グリシンメチルエステル（
中間体２４） 重炭酸ナトリウム（　６６．０９．　０．７９ミリモル
）、４−クロロアニリン（５０９．　０．３９モル）お
よびメチルクロロアセテート（５１．５＋ｎ（！．　０
．５９モル）の混合物を一夜約８０℃で加熱して、固体
の生成物を得た。この物質を砕いて粉末とし、水（２０
０＋１２）および酢酸エチル（２Ｘｌ５０ｍα）で洗浄
しＩ；。得られた固体（８０９）の両分（５０９）を無
水エタノールから再結晶させて白色の結晶生成物（３１
９．４０％）を得た。融点Ｉｌｌ−１１４℃。Ｔ．１．
ｃ．　ＳｉＯｘ．トリエチルアミン不活性化，ヘキサン
／酢酸エチル（１　：　ｌ）　，　Ｒｆ　Ｏ．６７（ｂ
）メチル（１−（４−クロロフエニル）ヒドラジノ〕ア
セテート（中間体２５） グリシン（中間体２４．　１５．０９，　０．０７５モ
ル）を氷酢酸（　５０ｔＱ）および水（　１０ｍｉ２）
中に懸濁し、混合物を氷浴中で冷却し、水（　２０ｍｌ
２）中の亜硝酸ナトリウム（５．４９．　０．０７８ミ
リモル）の溶液を、反応温度が１５℃未満に保たれるよ
うな速度で滴下して添加した。添加終了後、混合物を約
９０分間室温で撹拌した後に、温度が２５°Ｃ未満に維
持されるような速度で、少しずつ、亜鉛粉末（２０．５
９．　０．３０モル）を慎重に添加した。反応液をさら
に約３時間室温で撹拌した後、水（４００＋＋＋Ｑ）に
注ぎ込み、酢酸エチル（３　８　１００ｍ＋２）で抽出
した。合わせた抽出層を水性炭酸水素ナトリウム（炭酸
水素ナトリウム約１２０ｇ）で中和し、水（２５０ｍｆ
ｆ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて黄色の湿潤固体を得
た。この物質をエーテル（５０ｍα）で摩砕して白色固
体を得た。

摩砕液を蒸発させて、得られたオレンジ色の油状物（８
．３９）を、溶離剤としてヘキサン／酢酸エチル（３．
５：ｌ）を用いてシリカゲル（４５０ｇ）上の７ラッシ
ュ力ラムクロマトグラフイー（ＦＣＣ）に付した。標題
化合物（中間体２５）は明黄色の油状物（３．１７９．
　　１９．７％）として得られた。

Ｔ．１．ｃ．　Ｓｉ０１、ヘキサン／酢酸エチル（１：
ｌ）Ｒｆ　Ｏ．６２ （Ｃ）メチル（１−（４−クロロフエニル）−２〔（ア
ミノ力ルボニル）ヒドラジノ〕アセテート（中間体２６
） ヒドラジン（中間体２５．　１．００ｇ．　４．７ミリ
モル）を乾燥トルエン（　５０＋ｍ１２）に溶解し、シ
アン酸ナトリウム（０．９７９．　１４．９ミリモル）
を添加した。

次にトリフルオロ酢酸（１．０４ｍＬ　１３．６ミリモ
ル）を添加し、得られた混合物を約３時間約５０℃で窒
素下に撹拌した。得られた粘稠な不溶性ガム状物を８％
水性炭酸水素ナトリウム（　５０ｍＩ２）で処理し、酢
酸エチル（　３　Ｘ　７５ｍｌ２）で抽出した。

合わせた抽出液を食塩水で洗浄し、乾燥した。

蒸発により溶媒を除去して明黄色の泡状物とし、これを
ヘキサン／酢酸エチル（３　：　１　）　（１５＋Ｑ）
で摩砕して、白色粉末として標題化合物（中間体２６．
　０．９８ｇ．　８２％）を得た。融点１２４〜１２６
°ＣＴ．１．ｃ．　Ｓｉｎ．酢酸エチル，　Ｒｆ　Ｏ．
２０（ｄ）　’；ヒドロ−１−（４−クロロフエニル〕
１．２．４−トリアジン−３．５−　（２Ｈ．４Ｈ）一
ジオン ４Ａモレキュラーシーブ上のジメトキシエタン（２０肩
Ｑ）中の尿素（中間体２６．　０．７０９．　２．７２
ミリモル）の撹拌溶液に、窒素下で、ナトリウムメトキ
シド（　０．２９ｇ．　５．４ミリモル）を添加した。

約３０分後、混合物をｐ　Ｈ　６　．　５の水性リン酸
塩緩衝液（　５０＋ａ１２）に添加し、酢酸エチル（３
　Ｘ　ｌ００ｍｌ２）で抽出した。合わせた抽出液を食
塩水（　５０ｍｌ２）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、
明黄色の固体を得た。ヘキサン／酢酸エチル（２　：　
ｌ）で摩砕して白色粉末として標題化合物゜（０．４９
ｇ．　　８０％）を得た。融点２６５　〜２７０℃（分
解）　．　Ｔ．ｌ．ｃ．ＳｔＯ．、ヘキサン／酢酸エチ
ル（１：ｌ），Ｒｆ０．２３ 実施例　ｌ６ ジヒドロ−ｌ一（３−ヨードフエニル）−１．２．４−
トリアジン−３．５−　（２Ｈ，４Ｂ）一ジオン（ａ）
Ｎ−（３−ヨードフエニル）クリシンメチルエステル（
中間体２７） ３−ヨードアニリン（４０．０９）　、メチノレクロロ
アセテートＣ３７．１２ｇ）　８よび重炭酸ナトリウム
（　３０−７５９）の混合物を、窒素下、２日間、還流
下に、アセトニトリル（　４００＋＋ＩＱ）中で加熱し
た。

次に酢酸エチル（２５０ｍ＜２）を添加し、混合物を水
（　２　Ｘ　２５０ｍ（２）で洗浄し、乾燥し、蒸発さ
せて油状物（約８０ｇ）とし、その一部（１．２ｇ）を
、溶離剤としてエーテルー石油エーテル（７−３）を用
いたＦＣＣにより精製し、固体として標題化合物（中間
体２７；　０．８９）を得た。融点８３゜Ｃ（ｂ）メチ
ル（１−（３−ヨード７エニル）ヒドラジノ〕アセテー
ト（中間体２８） 水（　５０＋Ｑ）中の亜硝酸ナトリウム（　１６．１５
９）の溶液を、Ｑ　’Ｏの水性酢酸（８５０ｓｌ２）中
のＮ一（３−ヨードフエニル）一グリシンメチルエステ
ル（中間体２７；　６１．０９）の溶液に滴下して添加
した。１時間後、メタノール（ｌｌｏｍＱ）を添加し、
混合物を−ｌθ℃まで冷却した。亜鉛粉末（５０９）を
２時間かけて少しずつ添加し、その間温度は−１０℃〜
０°Ｃに維持した。次に混合物を室温まテ戻し、酢酸エ
チル（２００ｍＱ）に注ぎ込み、枦過した。炉液を水（
４００ｍ（２）中に注ぎ込み、層を分離させた。有機抽
出液を２Ｎ炭酸ナトリウム溶液（２００ｍ＜１）で洗浄
し、溶液が塩基性となるまで固体の炭酸ナトリウムを加
えた。水性抽出液は酢酸エチル（２００＋＋１２）で再
抽出し、合わせた有機抽出液を乾燥し、蒸発させて油状
物（２０．　１ｇ）とした。生成物は、酢酸エチル：石
油エーテル（１：４）を溶離剤とするＦＣＣで精製し、
そして、次にその一部を同条件下で再度クロマトグラフ
イーに付し、メチル（１−（３−ヨード７エニル）ヒド
ラジノ〕アセテート（　０．７９）を得た。

Ｔ．１．ｃ．，　　Ｓｉｎ．，酢酸エチル二石油エーテ
ル（１　：　４）　．　Ｒｆ　Ｏ．１３ （ｃ）メチル〔２−（アミノカルボニル）−１−（３−
ヨードフエニル）ヒドラジノ〕アセテート（中間体２９
） 乾燥トルエン（２００＋Ｒｉ２）中のトリ７ルオ口酢酸
（　１８．５ｍｆｆ；　２７．４ｇ．　２４２ミリモル
）の溶液を、窒素下、２３゜Ｃで、乾燥トルエン（８０
０ｍＱ）中のヒドラジン（中間体２８．　２３．９８ｇ
，　７８ミリモル）およびシアン酸ナトリウム（１５．
６７ｇ．　２４２ミリモル）の混合物に滴下して添加し
た。１．７５時間後、懸濁液を約４００ｍＱまで濃縮し
、次に、８％重炭酸ナトリウム溶液（　１０００ｍＱ）
に注ぎ込み、ジクロ口メタン（３　Ｘ　６００ｍｌ２）
で抽出した。合わせた抽出液を飽和食塩水（　１０００
ｍｌ２）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留固体を酢
酸エチルーエーテルで摩砕し、枦過し、真空下に乾燥し
て、白色粉末として泳素（中間体２９．　２０．７ｇ．
　７６％）を得た。

融点１６５〜１６７°Ｏ Ｔ．ｌ．ｃ．　ＳｉＯ＝−ＥｔＯＡｃ，　Ｒｆ　Ｏ．２
（ｄ）ジヒドローｌ−（３−ヨードフェニル）１．２．
４−トリアジン−３．５−　（２Ｈ，４Ｈ）一ジ才ン ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（　２．１７Ｍ
　−　２．７６ｒｎＱ，　６ミリモル）を、２３℃で、
メタノール（１０ｍｆｆ）中の尿素（中間体２９．　７
００ｍ９．２ミリモル）の懸濁液に添加した。混合物を
１．５時間窒素下に撹拌し、次に１５％リン酸塩緩衝液
（２００ｍｆｆ）に注ぎ込み、クロロホルム（３Ｘ１０
０ｍｌ＋）および酢酸エチル（　ｌｏＯｍＱ）で抽出し
た。

合わせて乾燥した抽出液を蒸発させて、残留物を酢酸エ
チルで摩砕し、クリーム色の固体として、トリアジンジ
オン（３０５ｍｇ，　４８％）を得た。

融点〉２５０℃ Ｔ．１．ｃ．Ｓｉｎ．，ＥｔＯＡｃ，Ｒｆ　　Ｑ．６３
実施例　ｌ７ ジヒドロ−１−（３−（１−メチルエチル）７エニル）
　−　１．２．４−１−リアジン−３．５−　（２Ｈ，
４Ｈ）一ジオン （ａ）メチル〔（２−アミノカルポニル）−ｌ一（３−
（２’−メチルエテニル）フエニル）ヒドラジノ〕アセ
テート（中間体３０）乾燥した、新たに蒸留したテトラ
ヒド口フラン（　６．５ｍａ）中の酸化銀（１．５９．
　５ミリモル）、イソプロペニルボロンＲ　（０．８９
ｇを含有する５ｍＱ溶液の２．５ｍｌ２．　４．９ミリ
モル）、パラジウムテトラキストリフエニルホスフイン
（２００１１１９．　２５％）およびヨウ化物（中間体
２９．　０．５７９．　１．６３ミリモル）の懸濁液を
、窒素下、室温で３０分間撹拌した。次に反応液を枦過
し、クエンチングし（ｐＨ６．５リン酸塩緩衝液）、酢
酸エチルで抽出し、水および飽和塩化ナトリウムで洗浄
し、乾燥し（Ｎａ２Ｓ０４）、濃縮した。フラッシュク
ロマトグラフイー（Ｓｉｎ．，ジクロ口メタン中５％メ
タノール）により無色油状物として標題化合物（中間体
３０；　０．４６６ｇ）を得た。

Ｔ．Ｉ．ｃ．　Ｓｉｎ．　ＥｔＯＡｃ　Ｒｆ　Ｏ．６３
（ｂ）ジヒドロ−１−（３−（２’一メチルエテニル）
７エニル）　−　１．２．４−トリアジン−３．５（２
Ｈ，４Ｈ）一ジオン（中間体３１）ナトリウムメトキシ
ド（０．１８５ｍｇ．　３．４２ミリモル）を、４Ａモ
レキュラーシーブを用いた乾燥ジメトキシエタン（１７
ｍＱ）中の尿素（中間体３０）の懸濁液に添加した。１
５分間室温で撹拌した後、混合物をｐＨ６．５のリン酸
塩緩衝液中に注ぎ込み、酢酸エチルで抽出し、水および
飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し（ＮａＳＯ＋）　
、濃縮した。固形の残留物を酢酸エチルにとり、炉渦し
、蒸発させ、エーテルで摩砕して、オフホワイトの固体
として標題化合物（中間体３１．　０．１３３９．　３
１％）を得た。融点１７８〜１８０℃。母液よりさらに
７０ｍ９（１５％）の標題化合物を得た。

Ｔ．ｌ．ｃ．　ＳｉＯ＊，　ＣＨ．ＣＱ．中５％ＭｅＯ
Ｈ，　Ｒｆ　Ｏ．５０（ｃ）ジヒドロ−１−（３−（１
−メチルエチル）フエニル）　−１．２．４−　｝リア
ジン−３．５一（２Ｈ，４Ｈ）一ジオン エタノール（１４ｍｌ２）中の中間体３１　（７０．０
ｍｇ．０．２８ミリモル）および５％Ｐｄ／Ｃ　（３０
１９）の水素飽和懸濁液を、水素の吸収が完了するまで
（ｌ時間）、水素下に撹拌した。懸濁液を脱気し、セラ
イトで枦過し、濃縮した。残留物をＦＣＣ（Ｓｉ０２，
ジクロロメタン中５％メタノール）に付し、白色固体と
して標題化合物（４５ｍｇ，　６５％）を得た。融点１
３０−１３２℃ Ｔ．ｌ．ｃ．　Ｓｉ０２，　ＣＨ２Ｇ＜２２中５％Ｍｅ
ＯＨ，　Ｒｆ　Ｏ．４０実施例　ｌ８ ジヒドロ−１−　（３−７’口ピルフエニル）１，２．
４−　｝リアジン−３．５−　（２Ｈ，４８）一ジオン
（ａ）Ｎ−（３−プロビルフエニル）グリシンメチルエ
ステル（中間体３２） ３−ｎ−プロピルアニリン（２０９．　１４８ミリモル
）、重炭酸ナトリウム（２４．９９．　２９６ミリモル
）およびメチルクロロアセテート（２４．０ｇ，　２２
１ミリモル）を窒素下に混合し、２４時間８０〜９０゜
Ｃで撹拌した。冷却した反応液をエーテル（１００ｍＣ
）中に注ぎ込み、枦過した。枦液を水（１００ｍ（２）
、希塩酸（ｌＯＯ＋＋Ｉｆｆ）および水（　ｌｏＯｍＱ
）で洗浄し、次に、乾燥して真空下に濃縮した。油状の
生成物（２１．２ｇ）をクーゲルロア上で蒸留し１６０
゜Ｃ／０．３５ｍｍＨｇで沸とうする両分を回収し、無
色の液体として標題化合物（中間体３２）を得たが、こ
れは固化してより融点の低い淡黄色固体となっＩこ　　
（１６．１９．　　　５３％　）　　。

Ｔ．１．ｃ．　　Ｓｉ０２，　　クロロホルムーエタノ
ール９８：２　，　Ｒｆ　Ｏ．６７ （ｂ）メチル（１−（３−プロビルフエニル）ヒドラジ
ノ〕アセテート（中間体３３） グリシン（中間体３２．　１０ｇ，　４８ミリモル）を
酢酸（　５０ｍＱ）および水（　５　ｍ（１）に溶解し
た。溶液を０゜Ｃに冷却し、水（　ｌｏｍｆｆ）中亜硝
酸ナトリウム（３．６７ｇ，　５３ミリモル）を温度が
５゜Ｃを超えないような速度で添加した。黄色の溶液は
赤色、そして次に茶色に変化し、１時間０゜Ｃで撹拌し
た。混合物を−５゜Ｃに冷却し、亜鉛粉末（１２．６ｇ
．１９３ミリモル）を、温度が０°Ｃを超えないように
、極めてゆっくり添加した。混合物を５時間Ｏ０Ｃで撹
拌し、次に水（４００ｍｌ２）中に注ぎ込み、酢酸エチ
ル（３　Ｘ　１５０ｍＱ）で抽出した。合わせた乾燥（
ＮａｚＳＯ＊）有機抽出液を真空下に濃縮して暗黄色油
状物とした。粗製の物質を、クロロホルムーエタノール
９８：２を溶離剤とするシリカ（５００ｇ）上のクロマ
トグラ７イーにより精製し、黄色油状物として標題化合
物（中間体３３．　１．４９．　１３％）を得た。Ｔ．
ｌ．ｃ．，　Ｓｉｎ．，クロロホルムー工タノール９８
　：　２　．　Ｒｆ　０．１７（Ｃ）メチノレ（２−（
アミノカルボニノレ”）−１−（３−プロビルフエニル
）ヒドラジノ〕アセテート（中間体３４） ヒドラジン（中間体３３，　９１０ｍｇ，　４．１ミリ
モル）を室温で窒素下乾燥トルエン（　３０ｍＱ）中に
溶解した。反応混合物に、シアン酸ナトリウム（８８０
Ｉｆ，　１３．５ミリモル）、次いで、トリフルオロ酢
酸（０．９５ｍ＋２．　１２．３ミリモル）を添加した
。反応液を３時間室温で撹拌し、次に重炭酸ナトリウム
溶液＜３０ｍＱ，　８％）に注ぎ込み、酢酸エチル（　
３　Ｘ　７５ｍｌ２）で抽出した。合わせて乾燥（Ｎａ
，Ｓｏ，）しＩ；有機層を真空下に濃縮し、黄色油状物
を得た。粗製の物質をエーテルおよびヘキサンで摩砕し
、白色の粉末状固体として標題化合物（中間体３４：　
　５００１１９．　　４６％）を得た。融点１１１〜１
１６℃ Ｔ．Ｉ．ｃ．，　Ｓｉｎ．，酢酸エチル，　Ｒｆ　Ｏ．
２６（ｄ）　’；ヒドロ−１−（３−プロビルフエニル
）−　１．２．４−トリアジン−３．５−　（２Ｈ，４
Ｈ）一ジオン 尿素（中間体３４，　３１６ｍｇ，　１．２ミリモル）
を室温で窒素下メタノール（　２０ｍ（２）に溶解し、
固体のナトリウムメトキシド（１３０ｍｇ，　２．４ミ
リモル）を少しずつ添加した。反応液を４．５時間撹拌
し、次にｐＨ６．５のリン酸塩緩衝液（５０ｍ（２）に
注ぎ込み、酢酸エチル（　３　Ｘ　２５ｍＱ）で抽出し
た。合わせて乾燥した（Ｎａ２ＳＯ４）抽出液を真空下
に濃縮してオレンジ色の固体を得た。

粗製の物質をエーテル（　４　Ｘ　２０ｍＱ）で摩砕し
て白色粉末として標題化合物（ＩＩＯＢ．　４０％）を
得た。融点１８８〜１９０゜Ｃ Ｔ．ｌ．ｃ，　Ｓｉ０２，酢酸エチル，　Ｒｆ　Ｏ．６
３実施例　ｌ９ ジヒドロ−１−（３．５−ジメチルフエニル）１，２．
４−トリアジン−３．５　（２Ｈ，４Ｈ）一ジオン（ａ
）　Ｎ　−　（３．５−ジメチルフエニル）グリシンメ
チルエステル（中間体３５） 炭酸水素ナトリウム（６６．０ｇ，　　０．７９モル）
、３．５−ジメチルアニリン（　４７．５９，　０．３
９モル）およびメチルクロロアセテート（　５１．５ｍ
Ｌ　Ｏ．５９モル）の混合物を急速に撹拌し、一夜約８
０゜Ｃで加熱した。

混合物を室温に冷却し、得られた懸濁液に酢酸エチル（
　１５０ｍＱ）および水（　１５０ｍＱ）を添加した。

末溶解のまま残存する物質は枦過して除いた。有機層を
分離し、乾燥し、蒸発させて茶色の固体を得た。この物
質をエーテル（２　Ｘ　５０ｍＱ）で摩砕し、得られた
白色固体を前に得られた固体と合わせて合計で６７ｇを
得た。この物質を沸とうクロロホルム（　２５０ｍｌ２
）中で急速に撹拌し、末溶解の物質を枦過して除いた。

枦液を蒸発させて明黄色の固体（４７．５ｇ）とし、こ
れをヘキサン／クロロホルムから再結晶させて明黄色結
晶としてグリシン（中間体３５）　（３２．５Ｌ　４３
％）を得た。融点７４〜７６℃。Ｔ．ｌ．ｃ．．ＳｉＯ
ｚ．　　｝リエチルアミン不活性化．ヘキサン／酢酸エ
チル（３：１）　．　Ｒｆ　Ｏ．６ （ｂ）メチル（１−（３．５−ジメチル７エニル）ヒド
ラジノ〕アセテート（中間体３６） グリシン（中間体３５，　１０．０ｇ．　０．０５２モ
ル）を氷酢酸（７５ｍ（２）　ニ溶解し、水（　５　ｉ
ｎ）を溶液に加えた。約５℃に冷却した後、水（　１０
ｔＱ）中の亜硝酸ナトリウム（３．８０９．　０．０５
５モル）の溶液を、５℃未満に反応温度が維持できるよ
うな速度で、撹拌しながら、滴下して添加した。さらに
０．５時間この温度で反応液を撹拌した後、反応温度が
２５℃未満に維持できるような速度で亜鉛粉末（１３．
６ｇ．　０．２１モル）を慎重に添加した。

次に混合物を室温で一夜撹拌した後、水（４００＋＋１
２）に注ぎ込み、酢酸エチル（　３　Ｘ　３００ｍＱ）
で抽出した。合わせた抽出液に、発泡が停止するまで飽
和水性重炭酸ナトリウムを添加することにより慎重に中
和し、有機層を分離し、水（１５０ｍ２）で洗浄し、乾
燥した。溶媒を除去して黄色の固体／油状物（９．７５
９）を得た。この物質をエーテル（　２　Ｘ　２５ｍＱ
）で摩砕して出発物質（４．１９）を得た。

合わせた摩砕液を蒸発させ、溶離剤としてヘキサン／酢
酸エチル（６．５：ｌ）を用いるシリカゲル（３００９
）上のＦＣＣに付し、更に出発グリシンとオレンジ色固
体の標題化合物（中間体３６）（３．５０９）を得た。

この物質をヘキサン（　２　Ｘ　１５＋＋＋ｆｆ）で摩
砕して、白色固体としてメチル［　１　−　（３．５−
ジメチルフエニル）ヒドラジノ〕アセテート（２．１０
９．　　１９％）を得た。融点５６〜５８℃ Ｔ．１．ｃ．　Ｓ！Ｏｚ＋ヘキサン／酢酸エチル（３：
ｌ），Ｒｆ　Ｏ．３ （ｃ）メチル〔２−（アミノカルボニル）−ｌ−（３．
５−ジメチル７エニル）ヒドラジノ〕アセテート（中間
体３７） 乾燥トルエン（　３０ｍＱ）中のヒドラジン（中間体３
６．　１．００９，　４−８ミリモル）の溶液中のシア
ン酸ナトリウム（１．００９．　１５．２ミリモル）の
撹拌懸濁液に、窒素下、トリフルオロ酢酸（１．０６ｍ
ｌ２，１３．９　ミリモル）を添加した。混合物を約２
時間撹拌しながら粘稠な不活性ガム状物を形成させた。

飽和水性炭酸水素ナトリウム（　２５ｍ＜２）を添加し
（発泡させてガム状物を溶解）、混合物を酢酸エチル（
　３　Ｘ　７５ｍＱ）で抽出した。合わせた抽出層を飽
和食塩水（　５０ｍ＋２）で洗浄し、乾燥し、蒸発させ
て明黄色の固体とし、これをヘキサン／酢酸エチル（１
　：　１）で摩砕して、白色粉末として標題化合物（０
．９２９．　７６％）を得た。融点１３９〜１４１℃ Ｔ．１．仁Ｓｉｎ．，酢酸エチル，　Ｒｆ　Ｏ．２５（
ｄ）ジヒドロ−１　−　Ｃ３．５−ジメチルフエニル〕
−１．２．４−トリアジン−３．５−　（２Ｈ，４Ｈ）
一ジオン ナトリウムメトキシド（０．３２９，　５．９６ミリモ
ル）を、窒素雰囲気下、４Ａシーブ上のジメトキシｘタ
ン（３０ｍｌ中の尿素（中間体３７．　　０．７５ｇ，
２．９８　ミリモル）の撹拌溶液に添加した。約３０分
間室温で撹拌した後、得られたスラリーをｐｎ６．５の
リン酸塩緩衝液（５０１）に添加し、酢酸エチル（　３
　Ｘ　７５ｍＱ）で抽出した。合わせｔ；抽出液を飽和
食塩水（５０ＩＩＩＱ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて
オレンジ色の固体を得た。ヘキサン／エーテル（　１　
：　ｌ）　　（２　Ｘｌ５ｍｆｆ）　テコノ物質ヲ摩砕
し、明桃色固体として標題化合物（０．５２ｇ．　６４
％）を得た。融点約２５５℃（分解） Ｔ．Ｉ．ｃ．　ＳｉＯｚ，酢酸エチル／ヘキサン（１：
ｌ）．Ｒｆ　Ｏ．３３ ／′ 実施例　２０ ジヒドロ−１−〔３−エチル７エニル）−１．２．４一
トリアジン−３，５（シＨ，４Ｈ）一ジオン（ａ）Ｎ−
（３−エチルフエニル）グリシンメチルエステル（中間
体３８） ｍ一エチルアニリン（５０９．　０．４１３モル）およ
び重炭酸ナトリウム（６９．３３ｇ，　０．８２５モル
）に、メチルクロロアセテート（３９．７９ｍ１２．　
０．４５４モル）およびアセトニトリル（　５０ｍＱ）
を添加した。混合物を４８時間撹拌しながら１３０℃ま
で加熱した。

次に混合物をエーテルにとった。エーテル抽出液を２Ｎ
塩酸で処理し、次に酸性の層をエーテルで抽出した。合
わせた有機抽出液を水、食塩水で洗浄し、次に乾燥した
（ＮａｓＳＯ＋）。枦過して溶媒を蒸発させ油状物とし
て標題化合物（３６．９５ｇ，４６％）を得た。

Ｔ．ｌ．ｃ．　　ＳｉＯ２，　　エチルエーテル：石油
エーテル（１　：　ｌ）　．　Ｒｆ　Ｏ．７５ （ｂ）メチル（１−（３−エチルフエニル）ヒドラジノ
〕アセテート（中間体３９） −５℃の酢酸（５０ｍＱ．）中グリシン（中間体３８，
３５９．　０．１８１モル）に、水（　ｌｏ＋１２）中
の亜硝酸ナトリウム（１３．７５ｇ，　０．１９９モル
）の溶液を滴下して添加した。反応混合物の温度が０℃
より上がらないようにした。さらに２時間撹拌した後、
反応混合物の温度が０°Ｃより高くならないように、亜
鉛粉末（２６．０２ｇ．　０．３９８モル）を少しずつ
添加した。５時間後、さらに亜鉛粉末（１３．０１９．
０．１９９モル）を添加し、混合物を一夜撹拌した。

過剰の亜鉛粉末をセライトで枦過して除いた。

次に反応混合物を重炭酸ナトリウム溶液でクエンチした
。酢酸エチルに抽出し、水、食塩水で洗浄し、次に乾燥
（Ｎａ２Ｓｏ４上）して、粗製の標題化合物（約３５ｇ
）を得た。この粗製の物質を、酢酸エチル二石油エーテ
ル（１　：　３）を用いてクロマトグラフイーに付し、
油状物として中間体３９　（５．２１ｇ，　１４％）を
得た。

Ｔ．Ｉ．ｃ．　　Ｓｔ．．，　　酢酸エチルー石油エー
テル：１　　：　　３　，　　Ｒｆ　　Ｏ．２５（ｃ）
メチル〔２−（アミノカルポニル）−１−（３−エチル
フエニル）ヒドラジノ〕アセテート（中間体４０） トルエン（　３０ｍＱ）中のヒドラジン（中間体３９，
３．７５９．　０．０１８モル）およびシアン酸ナトリ
ウム（３．５４９．　　０．０５４モル）に、トリフル
オロ酢酸（　５．８２ｇ．　３．９３ｍｌ２．　０．０
５１モル）を滴下して添加した。この混合物を３時間撹
拌し、次に重炭酸ナトリウムでクエンチし、酢酸エチル
中に抽出した。有機抽出液を重炭酸ナトリウム、水およ
び食塩水で洗浄し、次に乾燥（ＮａｚＳＯａ）　Ｌた。

枦過し、蒸発させてクリーム色の固体とし、これをエー
テルで摩砕して白色固体として標題化合物（２．２１９
．　４９％）を得゜た。融点１２８〜１３０゜ＣＴ．ｌ
．ｃ．　Ｓｉｎ．，エーテル，　Ｒｆ　Ｏ．３（ｄ）ジ
ヒドロ−１−（３−（エチル７エニル）〕−　１．２．
４−トリアジン−３．５−　（２Ｈ，４Ｈ）一ジオン メタノール（３０＋＋＋Ｑ）中の尿素（中間体４０，１
．９９．　８ミリモル）に、メタノール（　１０ｍｆｆ
）中のナトリウムメトキシド（６１２１１１９．　１１
ミリモル）を添加した。混合物を１４時間室温で放置し
た。

溶媒を除去し、２．ＯＮ塩酸で混合物をクエンチした。

生成物をクロロホルムで抽出し、水および食塩水で洗浄
し、次に乾燥（Ｎａｚｓｏ＋）　Ｌた。

枦過し、蒸発させてオフホワイトの固体としこれをメタ
ノールから結晶化させ、次にジオキサンから再結晶させ
て標題化合物を得た。融点２３８℃（分解） Ｔ．ｌ．ｃ．　Ｓｉ０２，酢酸エチル，　Ｒｆ　Ｏ．７
５実施例　２ｌ ジヒドロ−１−Ｃ３−　（トリフルオロメチル）フエニ
ル）−　１．２．４−　トリアジン−３．５−　（２Ｈ
，４Ｈ）一ジオン （ａ）Ｎ−　（３−　（トリ７エニルメチル）フェニル
〕グリシンメチルエステル（中間体４ｌ）３−トリフル
オロメチルアニリン（８０．５９）、メチルクロロアセ
テート（４４ｍＱ）および酢酸ナトリウム３水和物（１
１４９）の混合物を、１８時間還流下、メタノール（　
７０ｍ１２）中で加熱した。混合物を水（５００ｍｆｆ
）に注ぎ込み、ジクロ口メタン（　３　Ｘ　２５０ｍｆ
ｆ）で抽出した。合わせて乾燥した有機抽出液を蒸発さ
せ、残留物をメタノール中ｌＯ％濃硫酸（２５０ｍｌ２
）で処理した。３時間後、溶液を８％重炭酸ナトリウム
（　１２００ｍｌ２）中に慎重に注ぎ込んだ。得られた
固体を炉過し、ジクロ口メタン（１００ｍａ）中に溶解
し、この溶液を乾燥し、蒸発させて固体（８４９）を得
た。この固体の一部（１９）を、エーテル二石油（１　
：　ｌ）を溶離剤とするＦＣＣで精製し、得られた固体
をエーテルー石油エーテルから再結晶させて標題化合物
（中間体４１）を得た。融点６０〜６３゜Ｃ（ｂ）メチ
ル（（３−（トリフルオ口メチル）フエニル〕ヒドラジ
ノ〕アセテート（中間体水性酢酸（　８５０ｍ４）中の
Ｎ一〔３−（トリフル才口メチル）フエニル〕グリシン
メチルエステル（中間体４１，　８４９）の冷（０゜Ｃ
）溶液に、亜硝酸ナトリウム（　３０９）の水溶液（　
２００ｍＱ）を滴下して混合物を３０分間撹拌した。メ
タノール（２００ｍ（２）を添加し、混合物を−１０℃
に冷却した。亜鉛粉末（１１７９）を２時間に渡り、少
しずつ添加し、その間、内部温度を−ｌＯ℃〜０℃に維
持し、混合物を０°Ｃでさらに１時間撹拌した。

酢酸エチル（２５０ｍＱ）を添加し、得られた懸濁液を
枦過した。枦液を水（　２０００ｍｆｆ）で希釈し、酢
酸エチル（　３　Ｘ　２０００ｍａ）で抽出した。合わ
せた有機抽出液を２Ｎ炭酸ナトリウム（　２０００ｍｌ
２）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。酢酸エチル−石油
エーテル（ｌ：３）を溶離剤としたＦＣＣで精製し、油
状物として標題化合物（中間体４２，２２．２ｇ）を得
た。

Ｔ．１．ｃ．，　ＳｉＯ，−ＥｔＯＡｃ一石油エーテル
（１　：　１）−ＲｆＯ．２８ （ｃ）ジヒドロ−１−　（３−　（トリフルオロメチル
）フエニル）　−　１．２．４−　トリアジン−３．５
（２Ｈ，４Ｈ）一ジオン トリ７ルオ口酢酸（　０．９３ｍＬ　１２．１ミリモル
）を２５℃で、トルエン（１５ｍＱ）中のヒドラジン（
中間体４２．　　１　９．　４．０３ミリモル）および
シアン酸ナトリウム（０．９１９．　１４．０７ミリモ
ル）の撹拌懸濁液に添加した。明橙色の溶液を２時間２
５℃で撹拌し、その間に、油状物が沈澱した。混合物を
８％重炭酸ナトリウム（　５０＋ｎＱ）で処理し、酢酸
エチル（　３　Ｘ　５０＋＋１２）で抽出した。合わせ
た抽出液を水（　２　Ｘ　５０ｍｌ２）および飽和食塩
水（５０ｍＱ）　テ洗浄し、次に、乾燥（Ｎａ，ｓｏ４
）シ、真空下に蒸発させて黄色固体とした。固体をメタ
ノール（１０＋ａｌ　ｌ＝溶解し、ｌ　ｌ　／−ル（１
０ｍｆｆ）　中のナトリウムメトキシド（０．６５ｇ．
　　１２．１ミリモル）で２５℃で処理した。明黄色の
溶液を０．５時間２５゜Ｏ　テ撹拌Ｌ　ｆ：後、ｐＨ６
．５（７）緩衝液（１００ｍｆｆ）　ｉ：注ぎ込み、酢
酸エチル（　３　Ｘ　５０ｍｆｆ）で抽出した。

合わせた抽出液を水（２×５０ｍ１２）および飽和食塩
水（　５０ｍＱ）で洗浄し、乾燥（ＮａｚＳＯ４）　Ｌ
、真空下に蒸発させて黄色固体として粗生成物を得た。

ジｘチルｘ−ｆル（　ｌ　Ｘ２０ｍｆｆ，　　ｌ　Ｘ　
１０ｍｌで摩砕し、白色固体として標題化合物（１０２
１１１９）を得た。融点２９８−３０５℃（分解）　、
Ｔ．ｌ．ｃ．，Ｓｉｎ，，酢酸エチル，　Ｒｆ　０．６
７実施例　２２ ジヒドロ−１−　（３−　（１−メチルエトキシ）フエ
ニル）　−１．２．４−　トリアジン−３．５−　（２
Ｈ，４Ｈ）−ジオン （ａ）３−（１−メチルエトキシ）ニトロベンセン（中
間体４３） ジメチルホルムアミド（１００ｍｆｆ）中の３一二トロ
フェノール（２０ｇ．　１４４ミリモル）、２−ヨード
プロパン（２１．４５ｍｌ２．　３６．６９．　２１６
ミリモル）および炭酸カリウム（２３．８ｇ，　１７２
ミリモル）の混合物を２時間５０°Ｃで撹拌し、その後
の２時間は温度を７０℃に上昇させた。さらに２−ヨー
ドプロパン（７．１５ｍ（！，　７２ミリモル）を添加
し、７０°Ｃでの撹拌をさらに１．５時間継続し、次に
混合物を水（４００ｍｌ２）に注ぎ込み、酢酸エチル（
２Ｘ４００ｍＱ）で抽出した。合わせた有機油田液を水
酸化ナトリウム（３００＋ＩＱ）、次に飽和食塩水（３
００ｍｆｆ）で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物を
、溶離剤に石油エーテル（４０〜６０゜Ｃ）一酢酸エチ
ル（１０：１）を用いたシリカ（　６７５９）上のクロ
マトグラ７イーに付し、黄色油状物として標題化合物（
中間体４３，　２２．３７９，　．８６％）を得た。

Ｔ．ｌ．ｃ．　Ｓｉｎｇ，石油エーテル（４０〜６０゜
Ｃ）：工一テル（９　：　１）　．　Ｒｒ　Ｏ．４（ｂ
）３−（１−メチルエトキシ）ベンゼンアミン（中間体
４４） エタノール（１１２）中の二トロベンゼン（中間体４３
，　２０ｇ，　０．１１モル）の溶液を触媒として１０
％Ｐｄ／チャコール（１．９ｇ）の存在下、２３°０１
大気圧で、水素化した。３時間後、水素の取り込みが終
了（　７３９２ｍＱ，　０．３３モル）した後、混合物
をハイク口（ｈｙｆ　Ｉｏ）で枦過し、枦液を蒸発させ
て、赤色油状物としてアニリン（中間体４４，　１４．
６ｙ．８８％）を得た。Ｔ．ｌ．ｃ．　　Ｓｉｎ，，　
　石油エーテル（４０〜６０゜Ｃ）：酢酸エチル（７　
：　Ｉ　）　，　Ｒｒ　Ｏ．３４（ｃ）　Ｎ　−　（３
　−　（Ｊ−メチルエトキシ）フエニル〕グリシンメチ
ルエステル（中間体４５）アセトニトリル（　３Ｑｍｆ
２）中の３−（ｌ−メチルエトキシ）ベンゼンアミン（
中間体４４，　３０９．０．１９８モル）、重炭酸ナト
リウム（３３．３９，　０．３９６モル）およびメチル
クロロアセテート（２６ｍＱ，０．２９７モル）の混合
物を２０時間９０℃で加熱した。

水（２５０ｍｌ２）を添加し、混合物を酢酸エチル（３
　Ｘ　２５０ｍＱ）で抽出した。有機抽出液を２Ｎ塩酸
（　３　Ｘ　２５０’ｍ（１）　、水（　２５０ｍ（１
）および飽和食塩水（　２５０ｍＱ）で洗浄した後、乾
燥（Ｎａ，Ｓｏ４）　Ｉ，、真空下に蒸発させて、淡褐
色油状物として標題化合物（中間体４５，　２９．５ｇ
，　６６．６％）を得た。

Ｔ．ｌ．ｃ．　Ｓｉ０２，酢酸エチルーヘキサン（１　
：　ｌ），Ｒｆ　Ｏ．６９％ （ｄ）メチル（１−（３−（１−メチルエトキシ）７エ
ニル〕ヒドラジノ〕アセテート（中間体４６） 水（１５＋ｍＱ）中の亜硝酸ナトリウム（２．４ｇ，　
３４．５ミリモル）の溶液を、氷酢酸（　７０ｍｌ２）
およびメタノール（１０ｍｌ２）中のグリシン（中間体
４５，　７９，３ｌ，５ミリモル）の撹拌溶液にＯ〜５
゜Ｃで、０．５時間かけて添加した。暗褐色になった溶
液を１．５時間０℃以下の温度で撹拌した後、−１０゜
Ｃまで冷却し、−５℃以下で０．７５時間かけて亜鉛粉
末（７．１７９．　０．１１モル）で処理した。混合物
を１．５時間１０℃以下で撹拌し、ハイフロで枦過して
水（１００＋＋＋ｆｆ）に投入し、酢酸エチル（　３　
×１００ｍ（２）で抽出した。合わせた抽出液を水（２
　Ｘ　１００＋ｎ（２）で洗浄し、固体炭酸ナトリウム
および水（ｌ００ｒｎＱ）で処理した。層を分離させ、
有機層を２Ｎ炭酸ナトリウム（　１００ｍｌ２）　、水
（　２　Ｘ　１００ｍ（２）および飽和食塩水（１００
ｍｌ２）で洗浄し、乾燥し、真空下に蒸発させて、出発
物質とヒドラジン（中間体４６）を含有する粗製の褐色
の油状物（　６．７ｇ）を得　Ｉこ　。

クロロホルムーヘキサン（１：１）を溶離剤とするトリ
エチルアミン不活性化シリヵ（２５０ｇ）上のカラムク
ロマトグラフイーにより褐色の油状物として標題化合物
（中間体４６，　２．５ｇ．　３３．３％）を得た。

Ｔ．Ｉ．ｃ．　　トリエチルアミン不活性化ＳｉＯ，，
　　クσロホルムーヘキサ７Ｃｌ：　ｌ）　．　Ｒｆ　
Ｏ．２７（ｅ）ジヒドロ−１−　（３−　（１−メチル
エトキシ）フエニル）　−　１．２．４−　トリアジン
−３．５−　（２Ｈ，４Ｈ）一ジオン トリ７ルオ口酢酸（　０．９７ｍｌ２．　１２．６ミリ
モル）をトルエン（　１５ｍＱ）中のヒドラジン（中間
体４６．１９．４．２ミリモル）およびシアン酸ナリト
ウム（０．９６ｇ，　１４．７ミリモル）の撹拌懸濁液
に添加した。淡黄色になった溶液を１．５時間２５℃で
撹拌し、その間に油状物が沈澱した。８％水性重炭酸ナ
リトウム（５０ｍα）を添加し、混合物を酢酸エチル（
　３　Ｘ　５０ｉ＋ｆｆ）で抽出した。合わせた抽出液
を水（　２　Ｘ　５０ｔＱ）および飽和食塩水（　５０
＊１２）で洗浄し、乾燥し（”ｚＳＯａ）　、真空下に
蒸発させて淡黄色の油状物として粗製の中間体尿素を得
た。

油状物をメタノール（２０繁α）中に溶解し、メタノー
ル（１０ｍｆｆ）中のナトリウムメトキシド（０．６８
ｇ．　１２．６ミリモル）で処理した。淡黄色溶液ヲ１
．０時間２５℃で撹拌した。混合物をｐＨ６．５の緩衝
液（　ｌｏｏｍｌ２）中に注ぎ込み、酢酸エチル（３Ｘ
　５ＱｍＱ）で抽出した。合わせた抽出液を水（３Ｘ　
５ＱｍＱ）および飽和食塩水（　５０ｍｆｆ）で洗浄し
、乾燥（Ｎａ＊ＳＯａ）　シ、真空下に蒸発させて淡黄
色泡状物として粗製の標題化合物を得た。

イングロパノール（　２０ｍｎ）で摩砕して、白色固体
として標題化合物（１１０１１１９．　１０．５％）を
得た。

融点１７０〜１７２°Ｃ Ｔ．１．ｃ．　Ｓｉｎ，，酢酸エチル，　Ｒｆ　Ｏ．６
６摩砕時の母液を蒸発させて黄色の泡状物とし、インプ
ロパノールーヘキサン（　１　：　ｌ　）　（１０ｍＱ
）で再摩砕し、淡いクリーム色の固体として更に標題化
合物（８７Ｉ＋１９．　８．３％）を得た。融点１６８
〜１７１゜０ 実施例　２３ ジヒドロ−１−（３−プチルオキシフエニル）−　１．
２．４−トリアジン−３．５　（２１，４Ｈ）一ジオン
（ａ）メチル（１−（３−プチルオキシフエニル）ヒド
ラジノ〕アセテート（中間体４７）水（１０ｍｆｆ）中
亜硝酸ナトリウＡ　（２．６８ｇ，　３８．９ミリモル
）を−５℃の酢酸（　５（ｌａｄ）中のグリシンＮ−（
３−ｎ−プチルオキシフエニル）グリシンメチルエステ
ル（８．８９．　３７．１ミリモル）の溶液に滴下して
添加した。温度は−２℃を超えなかった。１時間撹拌後
、温度が０℃を超えないことを確認しながら亜鉛粉末（
７．２７９．　Ｉｌｌミリモル）を少しずつ加えた。懸
濁液を２時間室温で撹拌した。懸濁液をセライトで枦過
し、酢酸エチルで抽出し、８％重炭酸ナトリウム、水お
よび食塩水で洗浄し、乾燥（Ｋ＊ＣＯｓ）　シ、濃縮し
黒色油状物とした。フラッシュクロマトグラフイー（ト
リエチルアミン不活性化Ｓｔ０２１　ジエチルエーテル
）により赤色油状物として中間体４７　（２．９ｇ．　
３１％）を得た。

Ｔ．１．ｃ．　Ｓｉｎ，（　｝リエチルアミン不活性化
），ジエチルエーテル，　Ｒｆ　Ｏ．５５ （ｂ）ジヒドロー１−（３−プチルオキシ７エニル）　
−　１．２．４−１−リアジン−３．５−　（２Ｈ，４
Ｈ）一ジオン トリフル才口酢＊（１．２＋ｘＬ　１５．５ミリモル）
を室温でトルエン（　１７票ｆｆ）中のシアン酸ナリト
ウム（１．１７ｇ．　　１８．０ミリモル）およびヒド
ラジン（中間体４７，　１．３０９．　５．１５ミリモ
ル）の懸濁液に添加し、２時間撹拌した。重炭酸ナトリ
ウム溶液で反応液をクエンチし、酢酸エチルで抽出し、
重炭酸ナトリウム、水および食塩水で洗浄し、乾燥（　
ＮａｌＳＯｉ）　Ｌ／　、濃縮して、褐色油状物として
尿素中間体を得た。この粗製尿素の一部（０．６５９，
　２．２ミリモル）をメタノール（　１０＋＊Ｑ）中に
溶解し、２時間室温で、ナトリウムメトキシド（０．４
８ｇ．　８．８ミリモル）で処理した。反応液をクエン
チ（ｐＨ６．５緩衝液）シ、酢酸エチルで抽出し、水、
次に食塩水で洗浄し、乾燥（ＮａｚＳＯ＋）　Ｌ、濃縮
して得られた赤色油状物をエーテルで摩砕し、淡褐色固
体（１０５Ｂ，　１８％）を得た。融点ｔｏｏ−１０５
゜Ｃ，　　Ｔ．ｌ．ｃ．　　｝リエチルアミン不活性化
Ｓｉｎｓ，　ＥＬＯＡｃ，　Ｒｆ　Ｏ．４５実施例　２
４ ジヒドロ−１−（３−フエノキシフエニル）１．２．４
−　｝リアジン−３．５−　（２Ｈ，４Ｈ）一ジオン（
ａ）Ｎ　一（３−フエノキシフエニル）グリシンメチル
エステル（中間体４８） ３−７エノキシアニリン（２５ｇ．　０．１３５モル）
、重炭酸ナトリウム（２２．７９，　０．２７モル）お
よびメチルクロロアセテート（　１５．５＋＊Ｑ．　０
．２０２５モル）の混合物を２０時間激しく撹拌しなが
ら９０〜１００℃で加熱した。混合物を室温まで冷却し
、次に水（２００ｍ＜１）中に注ぎ込み、ジクロロメタ
ン（２Ｘ　ｌｏｏ＋＊Ｑ）で抽出した。有機抽出液を２
Ｎ塩酸（２×ｌＯ０１ＲＱ）、水（　２　Ｘ　１００ｍ
ｌ２）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて灰緑色の固体を得
た。これをヘキサン（４００ｍｆｆ）で摩砕して、枦過
し、灰緑色固体として標題化合物（１８．４９．　５３
％）を得た。

融点４４〜４５℃，　Ｔ．Ｉ．ｃ．　　Ｓｉｎ，，　　
エーテルーヘキサン（１　：　１）　．　Ｒｆ　Ｏ．４
６（ｂ）メチル（１−（３−フエノキシ７エニル）ヒド
ラジノ〕アセテート（中間体４９）Ｎ−（３−７エノキ
シフエニル）グリシンメチルエステル（中間体４８，　
１０９．　０．０３８９モル）を氷酢Ｈ　（　６０ｍｆ
ｆ）および水（　７　ｍＱ）の混合物に溶解し、溶液を
０〜５゜Ｃに冷却した。水（８．５ｍ（２）中の亜硝酸
ナトリウム（２．８ｇ，　０．０４０８モル）の溶液を
同じ低温で１５分間かけてこれに添加した。

溶液を１時間撹拌した後に０〜−１０’ｏに冷却した。

亜鉛粉末（９．９９，　０．１５１７モル）をこの温度
でゆっくり添加し、次に反応液を４時間０〜５℃で撹拌
した。次にこれを水（３００ｍａ）中に注ぎ込み、酢酸
エチル（３　Ｘ　１５０ｉＱ）で抽出した。有機抽出液
を発泡が停止するまで８％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄
した。次にこれを乾燥し、蒸発させて暗褐色の油状物を
得た。これを、ヘキサンークロロホルム（２：ｌ）を溶
離剤として用いる不活性化シリカ（２００９）上のＦＣ
Ｃで精製し、褐色油状物として標題化合物（２．７９．
　２５％）を得Ｉこ　。

Ｔ．ｌ．ｃ．　Ｓｉｎ．，エーテルーヘキサン（１　：
　ｌ）　．ＲｆＯ．３１ （Ｃ）ジヒドロ−１−（３−７エノキシ７エニル）−１
．２．４−トリアジン−３．５−　（２Ｈ．４Ｈ）一ジ
オン トルエン（　２０ｍｆｆ）中メチル（１−（３−７エノ
キシフエニル）ヒドラジノ〕アセテート（中間体４９．
　　ｌ　９．　０．００３７モル）、シアン酸ナトリウ
ム（０．８２ｇ，　０．０１２６モル）およびトリフル
オロ酢酸（０’．８８ｍα．　０．０１１４モル）の混
合物を３時間窒素下、室温で撹拌した。次にこれを８％
重炭酸ナトリウム（５０ＩＩＩＱ）に注ぎ込み、酢酸エ
チル（　３　ｘ　７５＋＋＋１２）で抽出した。有機抽
出液を乾燥し、蒸発させて淡黄色油状物を得た。

これをメタノール（　１５ｍｌ２）に溶解し、ナトリウ
ムメトキシド溶液（１．７＋ＩＱ，　０．０１１４モル
．　２．１７モル濃度）を添加した。混合物を５〜ｌＯ
分間撹拌し、次にｐＨ６緩衝液（　７５ｍＱ）に注ぎ込
み、酢酸エチル（　３　ｘ　７５１１１１２）で抽出し
た。有機抽出液を乾燥し、蒸発させて褐色の油状物とし
、これをエーテルで摩砕し、枦過して白色固体として標
題化合物（ｌｌ４＋ｎｇ．　１１％）を得た。融点１７
２−１７３℃ Ｔ．Ｉ．ｃ．　Ｓｉｎ．，　エーテル，　Ｒｆ　Ｏ．５
４実施例　２５ ジヒドロ−１−（３−（２−メトキシエトキシ）フエニ
ルー１．２．４−トリアジン−３．５−　（２８．４Ｈ
）ージオン （ａ）３−（２−メトキシエトキシ）ニトロベンゼン（
中間体５０） アセトン（１５０＋ｆｆ）中３一二トロフェノール（２
５９．　０．１８モル）、２−プロモエチルメチルエー
テル（１７ｍｆｆ．　２５９．　０．１８モル）および
、炭酸カリウム（２５．０９，　０．１８モル）を７２
時間還流下に加熱した。懸濁液を水に溶解し、エーテル
で抽出した。抽出液を２Ｎ炭酸ナトリウム、水および飽
和食塩水で洗浄し、乾燥（Ｋ！ＣＯ３）　シ、濃縮し、
褐色の油状物として標題化合物（中間体５０，３５．１
２９．　　９９％）を得た。

Ｔ．Ｉ．ｃ．　　トリエチルアミン不活性化Ｓｉｎ，，
　Ｅｔ，Ｏ，Ｒｆ　Ｏ．５ （ｂ）３−（２−メトキシエトキシ）アニリン塩酸塩（
中間体５１） Ｐｄ／チャコール（０．９４ｇ）およびエタノール（　
２５０ｍ４）中の中間体５０（３５．０９．　１７７ミ
リモル）を３０分間水素雰囲気下に撹拌した。懸濁液が
計算された量の水素（８．５Ｑ）を取り込んだ時点で、
懸濁液を枦過し、炉液を蒸発させて標題化合物の遊離の
塩基を得た。黄色油状物の一部（７．８３９．２６％）
を中間体５２の調製に用い、残りを、濃塩酸を用い、酢
酸エチルで摩砕して灰緑色固体として標題化合物（中間
体５１．　２３．０８９．　６４％）に変換した。融点
１００〜１０２℃ （ｃ）　Ｎ　−　（３−（２−メトキシエトキシ）７エ
ニル〕グリシンメチルエステル（中間体５２）メチルク
ロロアセテート（６．２＋ｎＱ．　７０．３ミリモル）
、中間体５ｌの遊離塩基（７，８４９．　４６．９ミリ
モル）および炭酸水素ナトリウム（７．９９，　９３．
８ミリモル）を２４時間１００℃で加熱した。反応液を
冷却し、酢酸エチルで抽出し、水、２Ｎ塩酸および食塩
水で洗浄し、乾燥（ＫｘＣＯｓ）　シ、蒸発して褐色油
状物として標題化合物（中間体５２．　１１．０３９．
９８％）を得た。

元素分析値　実測値Ｃ　６０．００　Ｈ　７．１３　Ｎ
　５．７７％Ｃ＋ＪｔｒＮＯ＋　　理論値Ｃ　６０．２
４　Ｈ　７．１６　Ｎ　５．８５％（ｄ）メチル（２−
　（３−（２−メトキシェトキシ）フエニル〕　ヒドラ
ジノ）アセテート（中間体５３） 水（　２０ｍｆｆ）中ノ亜硝酸ナトリウム（７．０ｇ，
　９８ミリモル）を−５℃の酢酸（１００＋１２）中グ
リシン（中間体５２．　２２．３９．　９３ミリモル）
の溶液に滴下して添加した。温度はｏ℃を超えなかった
。溶液を１時間−５℃で撹拌した。亜鉛粉末（２４．０
９．３７３ミリモル）を少しずつ加えた。温度は５℃を
超えなかった。２時間撹拌後、反応液をセライトで枦過
し、酢酸エチルで抽出し、重炭酸ナトリウム、水および
食塩水で洗浄し、乾燥（Ｋ！Ｃｏ，）し、次に濃縮して
黒色油状物とした。フラッシュクロマトグラ７イ−（ト
リエチルアミン不活性化，　Ｓｉｎ！，溶離剤としてま
ずジクロ口メタン、次にジクロ口メタン中５％メタノー
ルを使用）により、黒色油状物として所望の中間体５３
（１１．０９．　４６％）を得た。Ｔ．Ｉ．ｃ．　　：
　トリエチル？ミン不活性化ＳｉＯ■ジクロ口メタン中
５％メタノール，　Ｒｆ　Ｏ．３５ （ｅ）ジヒドロ−１−（３−（２−メトキシェトキシ）
フエニル）　−１．２．４−　トリアジンー３．５−（
２Ｈ．４Ｈ）一ジオン トリフルオ口酢酸（５．Ｏｍｆｆ，　６５ミリモル）を
トルエン（　５０ｍＱ）中のシアン酸ナトリウム（５．
０９．７６．７ミリモル）およびヒドラジン（中間体５
３，５．７９ｇ．　２１．９ミリモル）の懸濁液に添加
した。２時間撹拌後、黒色のスラリーを８％重炭酸ナト
リウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、重炭酸ナト
リウム、水および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ！ＳＯ４
）　Ｌ、濃縮して黒色油状物とし、これを粗製物質とし
て次段階に用いた。

粗製の尿素の一部（３．７６９．　１２．６ミリモル）
をメタノール（　１３ｍｌ２）中に溶解し、ナトリウム
メトキシド（１．３６ｇ．　２５．２ミリモル）を添加
し、反応液を２時間室温で撹拌した。反応液をクエンチ
（ｐＨ６．５緩衝液）し、酢酸エチルで抽出し、水およ
び食塩水で洗浄し、乾燥（ＮａｚＳＯｔ）　シ、濃縮し
て褐色の油状物とした。７ラッシュクロマトグラフイ−
（トリエチルアミン不活性化ＳｉＯ，，酢酸エチル）に
より黄色固体を得て、これを、工一テルで摩砕して淡褐
色の化合物を得た。

酢酸エチルから再結晶させて淡褐色の化合物（６７ｍｇ
，　　１％）を得た。融点１２５　〜１２８゜ＣＴ．Ｉ
．ｃ．　　トリエチルアミン不活性化Ｓｉｎ２，　　酢
酸エチル，　Ｒｆ　Ｏ．４５ 実施例　２６ ジヒドロ−１−（３−（モノフルオロメチル）フエニル
）−　１．２．４−　トリアジン−３．５−　（２Ｈ，
４Ｈ）一ジオン （ａ）　Ｎ一（３　−　（フルオロメチル）フエニル〕
グリシンメチルエステル（中間体５４）３−フノレオ口
メチノレアニリン（３７％３−メチルア゜ニリン含有．
　１３．６ｇ．　６８ミリモル）を、乾燥アセトニトリ
ル（ｌｏｍｌ２）　、重炭酸ナトリウム（　１５．４９
，　１８３ミリモル）およびメチルクロロアセテート（
１２ｍＱ．　１３７ミリモル）と混合し、■４時間窒素
下９０゜Ｃに加熱した。冷却した反応混合物を水（１０
０ｍｆｆ）に注ぎ込み、酢酸エチル（４ＸＩＯ０１＋１
２）で抽出した。合わせた有機抽出液を乾燥（　Ｎａｘ
ＳＯ４　）　シ、真空下に濃縮してオレンジ色の油状物
とした。粗生成物を、溶離剤としてエーテルーヘキサン
（１　：　４）を用いたシリカ（Ｍｅｒｃｋ　９３８５
，　ｌ．５７２ｇ）上のクロマトグラフイーにより精製
し、白色結晶固体として中間体５４（６．４５９．　４
８％）を得た。融点４７−４７．５゜Ｃ，　Ｔ．ｌ．ｃ
．ＳｉＯ１，エーテルーヘキサン（１　：　ｌ　），　
Ｒｆ　Ｏ．３４（ｂ）メチル（１−　（３−　（フルオ
ロメチル）フエニル〕ヒドラジノ〕アセテート（中間体
酢酸（　１０ｍＱ）および水（　１　ｍＱ）にグリシン
（中間体５４．　　ｌｇ．　５．１ミリモル）を溶解し
、約５゜Ｃに冷却した一水（１．３ｍＱ）中の亜硝酸ナ
トリウム（　０．３７ｙ．　５．４ミリモル）をグリシ
ン溶液に滴下して添加し、その間温度を５℃以下に保っ
た。

反応液を１時間この温度で撹拌した。温度を４゜０未満
に維持しながら反応溶液に亜鉛（１．３３ｇ，２０。３
ミリモル）をゆっくり添加し、反応液を１時間撹拌した
。反応混合物を水（ｌｏＯｍ（２）に注ぎ込み、酢酸エ
チル（　３　Ｘ　ｌ００ｍｆｆ）で抽出した。合わせた
有機層を水（２　Ｘ　１００ｍ＋２）　、次に、飽和水
性重炭酸ナトリウム（　ｌ　Ｘ　ｌ００ｍ（２）　、次
に水（１００ｍＱ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ，Ｓ○，）シ
、真空下に濃縮してオレンジ色の油状物（１．０６９）
を得た。粗製の物質を、溶離剤としてエーテルーヘキサ
ン（１　：　４）を用いたシリカ（Ｍｅｒｃｋ　９３８
５．　２８９）上のクロマトグラ７イーにより精製し、
標題化合物（中間体５５．　４５３ｍｇ．　４０％）を
得た。

Ｔ．Ｉ．ｃ．　Ｓｉ０２，エーテルーヘキサン（１　：
　ｌ）　，Ｒｆ　Ｏ．０？ （ｃ）メチル〔２−（アミ７カルポニル）−ｌ一〔３−
フルオロメチル）７エニル〕ヒドラジノ〕アセテート（
中間体５６） ヒドラジン（中間体５５，　１．５９，　７．１ミリモ
ル）を室温で窒素下、乾燥トルエン（　３０ｍｌ２）中
に溶解した。シアン酸ナトリウム（１．６９，　２４．
６ミリモル）、次に、トリフルオロ酢酸（１．７ｍｆｆ
，　２２．１ミリモル）を添加した。反応液を２．２５
時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１００ｍ
Ｑ）中へ注ぎ込み、酢酸エチル（４　Ｘ　ｌｏＯｍＱ）
で抽出した。合わせた抽出液を乾燥（ＮａｚＳＯｉ）　
Ｌ、真空下に濃縮して、白色固体を得た。粗製の物質を
工一テル（２　Ｘ　１０（ｈｎｌ２）で摩砕して、無色
の粉末として標題化合物（中間体５６，　１．４１ｇ，
　７８％）を得た。融点１６９−１７０℃，　Ｔ．ｌ．
ｃ．　Ｓｉ０２，　ＥＬＯＡｃ，Ｒｆ　Ｏ．１４ （ｄ）ジヒドロ−１−　（３−　（フルオロメチル）フ
エニル）　−１．２．４−　トリアジン−３．５（２Ｈ
，４Ｈ）ジオン 尿素（中間体５６．　０．８ｇ，　３．１ミリモル）を
室温、窒素下で、乾燥メタノール（　２０ｍｆｆ）に懸
濁した。

固体のナトリウムメトキシド（３４０＋１１９．　６．
３ミリモル）を１回で添加した。ｌＯ分後、尿素が溶解
し、黄色の溶液となった。反応液を１時間室温で撹拌し
、次にｐＨ６．５のリン酸塩緩衝液（６０ｍｆｆ）に注
ぎ込み、酢酸エチル（４×３０ＩＩＩＱ）で抽出した。

合わせた有機抽出液を乾燥（Ｎａ＊ＳＯ４）　Ｌ、真空
下に濃縮して淡黄色の固体とした。粗製の物質をエーテ
ル（　４　ｘ　５０ｍ２）で摩砕し、真空下に乾燥し、
無色固体として標題化合物（３１０ｍｇ，４４％）を得
た。融点〉３００℃，　Ｔ．１．ｃ．　ＳｉＯ１．酢酸
エチル，　Ｒｆ　Ｏ．６４ 実施例　２７ ジヒドロ−１−（４−プロモフエニル）−１．２．４ー
トリアジン−３．５−　（２Ｈ，４｝１）一ジオン（ａ
）Ｎ−（４−プロモ７エニル）グリシンメチルエステル
（中間体５７） ｐ−プロモアニリン（２５ｇ．　０．１４５モル）、重
炭酸ナトリウム（２４．４９，　０．２９モル）および
メチルクｏｏアセテート（　１４ｍＱ，　０．１６モル
）を４８時間１３０℃で還流させた。混合物を冷却し、
２Ｎ塩酸で処理し、エーテルで抽出した。エーテル抽出
液を水、食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ，ＳＯ４）　ｌ，
た。枦過し、蒸発させて固体とした。エーテルで摩砕し
、ＥｔＯＡｃ／ヘキサンから再結晶させてグリシン（中
間体５７，　６．９４９．　２０％）を得た。融点＞１
１０℃，分解 （ｂ）メチル（１−（４−プロモフエニル〕ヒドラジノ
〕アセテート（中間体５８） 水（１０ｍｆｆ）中の亜硝酸ナトリウム（５．４１９．
０．０７８モル）の溶液を酢酸（５０ｍ（２）中のグリ
シン（中間体５７．　１７．４９．　０．０７１モル）
に添加し、その間、温度を０℃未満に維持した。０．５
時間後、温度を５℃に維持しながら亜鉛粉末（５．１３
ｇ．０．０７８モル）を少しずつ加えた。さらに亜鉛（
１０．２９．　０．１５６モル）を加え、混合物を一夜
放置した。溶液を重炭酸塩で中和し、ＥＬＯＡＣで抽出
した。抽出液を水および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａｔ
ＳＯａ）　シた。溶液を炉過し、蒸発させ、３０％エー
テル／ヘキサンを用いてクロマトグラフイーに付し、ヒ
ドラジン（中間体５８．　６．０９．３２％）を得た。

Ｔ．Ｉ．ｃ．　Ｓｉｎ．，　　ｌ　：　ｌ　−Ｌ−テル
／ヘキサン，　ＲｆＯ．２５ （ｃ）メチル〔２−（アミノカルポニル）−１−（４−
グロモフエニル）ヒドラジノ〕アセテート（中間体５９
） トルエン（３０ｍｌ２）中のヒドラジノ（中間体５８，
６．０９，　２４．５ミリモル）およびシアン酸ナトリ
ウム（４．９５ｇ．　７６．２ミリモル）に、トリフル
オロ酢酸（　５．６８＋Ｉ２，　７４ミリモル）を滴下
して添加した。

混合物を５分間撹拌しながら放置した。ＮａＨＣＯ．で
反応液をクエンチし，　ＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽
出液を水および食塩水で洗浄し、乾燥（ＮａｘＳＯｉ）
　シた。炉過し、蒸発してエーテルで摩砕してクリーム
色の固体として尿素（中間体５９．　４．４１６９．　
６３％）を得た。

Ｔ．１．ｃ．　Ｓｉｎｓ．　　ｌ　：　Ｉ　ＴＨＦ／ヘ
キサン，　Ｒｆ　Ｏ．０６，融点１１７．５〜１２２．
５℃ （ｄ）シｔ＝Ｆロー１−（４−／口モフエニル）１．２
．４−｝リアジン−３．５　（２Ｈ，４Ｈ）ジオン尿素
（中間体５９．　２．２６９．　７．５ミリモル）およ
びナトリウムメトキシド（５２５１１９．　９．７ミリ
モル）を２時間メタノール（　２０＋ＩＩｆｆ）中で窒
素下に撹拌した。さらにナトリウムメトキシド（１００
ｍｇ，１．９ミリモル）を添加し、反応液を１夜放置し
た。

反応液を酸（２ＮＨＣＩ２）で中和し、沈澱物を枦過し
た。沈澱物をジオキサンから数回再結晶させて標題化合
物（３５７１９．　１８％）を得た。

Ｔ．ｌ．ｃ．　ＳｉＯｚ．　５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣＬ．
　Ｒｆ　Ｏ．５８．融点〉１９０℃（分解） 実施例　２８ ジヒドローｌ一（４−エチルフエニル）−１．２．４−
トリアジン−３．５−　（２Ｈ．４Ｈ）一ジオン（ａ）
　Ｎ−　（４　−　（エチルフエニル））グリシンメチ
ルエステル（中間体６０） ｐ一エチノレアニリン（２５９．　０．２０６モノレ）
、重炭酸ナトリウム（３４．６６９．　０．４１２モル
）およびメチルクＤｏアセテート（１９−９ｍｆｆ，　
０．２２７％　／Ｌ．　）　ヲ７２時間１３０゜Ｃで還
流させた。次に混合物を冷却し、希塩酸でクエンチし、
エーテルで抽出した。

エーテル抽出液を水および食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ
ｔＳＯ４）　Ｌた。枦過し、蒸発させて、油状物として
グリシン（中間体６０．　３３．３９．　８４％）を得
た。Ｔ．ｌ．ｃ．　Ｓｉ０２上エーテル，　Ｒｆ　Ｏ．
６２（ｂ）メチル（１−（４−エチルフエニル〕ヒドラ
ジノ〕アセテート（中間体６１） 水（ｌＯｒＲ＋２）中の亜硝酸ナトリウム（１３．２３
９，０．１９１７モル）の溶液を、温度がＯ　’Ｃを超
えないようにして、酢酸（　５０ｍＱ）中グリシン（中
間体６０．　３３．１９，　０．１７１モル）へ滴下し
て添加した。

これを０．５時間撹拌放置した。次に、温度が５００を
超えないようにして亜鉛粉末（１２．５４９，０．１９
１８モル）を少しずつ添加しＩ；。２時間後、さらに亜
鉛粉末（１２．５４９．　０．１９１８モル）を加えた
。

４時間後、さらにまた亜鉛（１２．５４ｇ．　０．１９
１８モル）を添加し、反応液を一夜放置した。過剰な亜
鉛を枦過して除いた。溶液を重炭酸塩溶液で中和し、Ｅ
ＬＯＡｃで抽出した。有機抽出液を水および食塩水で洗
浄し、次に乾燥（ＮａｔＳＯ＊）　シた。

枦過し、蒸発させて油状物とした。油状物を５０％工一
テル／ヘキサンを用いてクロマトグラフイーに付し、ヒ
ドラジン（中間体６１．　　６．＋０９，１４％）を得
た・ Ｔ．１．ｃ．エーテル／ヘキ′サン（１　：　ｌ）　，
　ＳｉＯ上，Ｒｆ　０．５８ （Ｃ一）メチル〔２−（アミノカルボニル）−■−（４
−エチルフエニル）ヒドラジノ〕アセテート（中間体６
２） トリフルオ口酢酸（　６．５５ｍ１２．　８５ミリモル
）を、トルエン（　４０ｍＱ）中のヒドラジン（中間体
６１，６．０９，　２８．３ミリモル）およびシアン酸
ナトリウム（　５．６１８ｇ，　８６．４ミリモル）の
溶液に滴下して添加した。この反応混合物を３時間放置
した。

次にＮａＨＣＯ．で反応液をクエンチングし、ＥｔＯＡ
ｃで抽出した。有機抽出液を水および食塩水で洗浄し、
乾燥（Ｎａ２ＳＯａ）　Ｌた。枦過し、蒸発してクリー
ム色の固体を得た。これをエーテルで摩砕して白色固体
として尿素（中間体６２．　４．５４ｇ．６３％）を得
た。

Ｔ．ｌ．ｃ．　ＳｉＯｚ，　５％ＭｅＯＨ／ＣＨｚＣｌ
２２．　ＲＥ　０．３８，融点１４０−１４２℃ （ｄ）　’；ヒドロ−１−（４−エチルフエニル）１，
２．４−トリアジン−３．５（２Ｈ，４Ｈ）一ジオン尿
素（中間体６２．２。２ｇ．　８．６ミリモル）および
ナトリウムメトキシド（５６７ｍ９，　１０．５ミリモ
ル）をメタノール（　１０ｉｎ）中で３時間撹拌した。

次に、さらにメトキシド（ｌｏｏｍｇ．　１．９ミリモ
ル）を添加し、反応液を２時間撹拌放置した。次に反応
混合物を２Ｎ塩酸でクエンチングしてｐＨ７とした。生
成した固体を枦過し、次に、再結晶（メタノール／ジオ
キサン）させて、標題化合物（　５６３ｍｇ，　２９％
）を得た。

Ｔ．ｌ．ｃ．　Ｓｉｎ，，　ＴＨＦ／ヘキサン（１　：
　１　）．　Ｒｆ　Ｏ．６０．融点〉１７５℃（分解） 実施例　２９ ジヒドロ−１−（４−７ルオロ−３−メチルフェニル）
　−　１．２．４−　トリアジン−３．５−　（２Ｈ，
４Ｈ）ジオン （ａ）Ｎ−（４−７ルオロ−３−メチルフエニル）グリ
シンメチルエステル（中間体６３）４−フルオロー３−
メチルアニリン（２０ｇ，０．１５９９モル）、重炭酸
ナトリウム（２６．９９．０．３１９８モル）およびメ
チルクロロアセテート（　２１ｍＱ，　０．２３９９モ
ル）の混合物を、２４時間激しく撹拌しながら９０〜１
００℃で加熱した。混合物を室温に冷却し、水（２００
ｍＱ）に注ぎ込んだ。混合物を酢酸エチル（２　Ｘ　ｌ
ｏＯｍ１２）で抽出し、抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）　
Ｌ、蒸発させてオフホワイトの固体を得た。これを摩砕
して不純物の混入している淡灰色の固体（１７．２ｇ．
　５５％）を得た。ヘキサン（１５０ｍＱ）から再結晶
させて、淡褐色固体として標題化合物（中間体６３．　
７．６９．　２４％）を得た。融点７４〜７５℃，　Ｔ
．ｌ．ｃ．　Ｓｉｆ２上エーテル，Ｒｆ　Ｏ．７４ （ｂ）メチル（１−（４−７ルオロー３−メチルフエニ
ル）ヒドラジノ〕アセテート（中間体６４） Ｎ−（４−フルオロ−３−メチル７エニル）グリシンメ
チルエステル（中間体６３．　　７．５９．０．０３８
モル）を氷酢酸（　６０ｍＱ）と水（８ｍ＋２）の混合
物に溶解し、溶液を約５℃に冷却した。これに、２０分
間かけて、同じ低温で、水（　１５ｍＱ）中の亜硝酸ナ
トリウム（４．３ｇ．　０．０６３モル）の溶液を添加
した。１時間撹拌を続け、次に温度を−１０〜０゜Ｃに
低下させた。低温を保ちながら亜鉛末（１５．３ｇ．　
０．２３４モル）を添加し、得られた懸濁液を４時間約
０℃で撹拌した。次にこれを水（２５０ｍＩ２）に注ぎ
込み、酢酸エチル（　２　Ｘ　２００ｍｌ２）で抽出し
た。発泡が停止するまで、抽出液を８％重炭酸ナトリウ
ム溶液で洗浄した。次にこれを乾燥（ＭｇＳＯ．）　Ｌ
、蒸発させて褐色の半固体を得た。これをエーテル／ヘ
キサン（１　：　２．約１５＋ｍ（１）で摩砕して白色
固体を得、これを枦過し、氷冷エーテルで洗浄した。液
体を蒸発させて、褐色油状物とし、これを、エーテル／
ヘキサン（１　：　ｌ）を溶離剤とするシリカ（Ｍｅｒ
ｃｋ　９３８５，２２５ｇ）上のフラッシュ力ラムクロ
マトグラフイーで精製し、オレンジ色の油状物として標
題化合物（中間体６４．　１．４ｇ，　１７％）を得た
。

Ｔ．ｌ．ｃ．　Ｓｉ０２．エーテルーヘキサン（１　：
　ｌ）　，Ｒｆ　Ｏ．２４ （ｃ）メチル〔２−（アミノカルボニル）−ｌ一（４−
７ルオロ−３−メチルフェニル）ヒドラジノ〕アセテー
ト（中間体６５） トルエン（１５ｍＱ）中のメチル（１−（４−７ルオロ
−３−メチルフエニル）ヒドラジノ〕アセテート（中間
体６４，　０．８９．　３８ミリモル）、シアン酸ナト
リウム（０．８４９，　０．０１２９モル）およびトリ
フルオロ酢酸（　０．９５＋＋＋Ｑ．　０．０１１４モ
ル）の混合物を２４時間室温で窒素下に撹拌した。混合
物を８％重炭酸ナトリウム溶液（　４０ｍ（２）に注ぎ
込み、酢酸エチル（　２　Ｘ　３０ｍ＜１）で抽出した
。有機抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ＋）　シ、蒸発させて赤
色油状物を得た。これをエーテルで摩砕して結晶化し、
白色固体（中間体６５．　２２８ｍｇ．　２４％）を得
た。融？１３２〜１３３゜Ｏ，　Ｔ．Ｉ．ｃ．エーテル
，　ＳｉＯ■上，　Ｒｆ０．４５ （ｄ）ジヒドロ−１−（４−７ルオロ−３−メチルフエ
ニル）　−　１．２．４−　｝リアジン−３．５−（２
Ｈ，４Ｈ）一ジオン メタノール（　３５ｍ＜２）中のメチル〔２−（アミノ
カルポニル）−１−（４−７ルオロ−３−メチル７エニ
ル）ヒドラジノ〕アセテート（中間体６５，　　ｌ　９
．　０．００３９モル）の溶液に、ナトリウムメトキシ
ド（０．２１ｇ．　０．００３９モル）を添加した。

混合物を１．５時間撹拌し、次にｐＨ６の緩衝液（１０
０ｍｆｆ）に注ぎ込んだ。これを酢酸エチル（７５１１
１＋２）　テ抽出し、抽出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）　Ｌ
、蒸発させて白色固体とした。これをエーテルで摩砕し
、枦過して白色固体（０．３５９９．　４１％）とした
。

この固体を酢酸エチルーエーテルから再結晶させて、白
色固体として標題化合物（１８１ｍｇ．　２１％）を得
た。融点２１１〜２１３゜Ｃ Ｔ．ｌ．ｃ．　　Ｓｉ０２上，酢酸エチル，　Ｒｆ　Ｏ
．７８実施例　３０ ジヒドロ−１−（３−（ヘキシルオキシ）７エニル）　
−１．２．４−　トリアジン−３．５−　（２Ｈ，４Ｈ
）一ジオン （ａ）　１　−　（ヘキシルオキシ）−３一二トロベン
ゼン（中間体６６） ３−ニトロフェノール（５７．０９．　０．４１モル）
、ｎ−へキシルヨーダイド（８７．０９，　０．４１モ
ル）、炭酸カリウム（５７．ｈ，　０．４２モル）およ
びエチルメチルケトン（３００ｍｌ２）の混合物を、１
８時間、還流下に加熱した。水（５００ｍ（２）を添加
し、混合物を酢酸エチル（　２　Ｘ　５００ｍ（＋）で
抽出した。合わせた抽出液を８％水性重炭酸ナトリウム
（２Ｘ２５０ｍＱ）および食塩水（２５０＋＋＋１２）
で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ＋）　Ｌ、蒸発させて暗褐色
液体を得た。減圧下に蒸留して流動性の黄色液体として
エーテル（中間体６６，　７０．３ｙ．　７７％）を得
た。沸点１０９〜ｌｌ３゜０　　（０．１９ｍｍＨｇ）
（ｂ）　３　−　（ヘキシルオキシ）アニリン（中間体
エタノール（　５００ｍ（２）中の１−（ヘキシルオキ
シ）−３一二トロベンゼン（中間体６６，　７０．０９
．０．３ｌモル）および５％ｐｔ／Ｃ（１．５ｇ）を水
素雰囲気下で激しく撹拌した。急速な水素の取り込みが
起こり、２２．４０Ｃ約３当量）を消費した時点で停止
した。触媒を枦過して除き、枦液を蒸発させて淡黄色油
状物を得た。ヘキサン（　５０ｍＱ）を添加し、得られ
た溶液をドライアイス中で冷却し、アニリンを晶出させ
た。蒸発によりヘキサンを除去し、白色固体としてアニ
リン（中間体６７，５９．０ｇ，　９８．５％）を得た
。

（ｃ）Ｎ−（３−へキシルオキシフエニル）グリシンメ
チルエステル（中間体６８） アニリン（中間体６７，　３８．７ｇ．　０．２０モル
）、炭酸水素ナトリウム（３３．６９，　０．５１モル
）およびエチルクロ口アセテート（　２６．４ｍＬ　Ｏ
−２４モル）の混合物を急速に撹拌し、約１８時間約９
　０　’Ｃで加熱した。水（２５０＋ａＱ）を加え、混
合物を酢酸エチル（２　Ｘ　２５０ｍ（２）で抽出した
。合わせた抽出液を水（　１００ｍｆｆ）および食塩水
（　１００ｍＱ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ＋）　Ｌ、
蒸発させて赤色油状物（４９ｇ）とした。溶離剤として
ヘキサン／エーテル（２：ｌ）を用いるシリカゲル（Ｍ
ｅｒｃｋ　９３８５．　７５０ｇ）上のフラッシュ力ラ
ムクロマトグラフィーに付し、わずかにアニリンの混在
したオレンジ色油状物としてグリシン（中間体６８）を
得た。ヘキサン（　３０ｍ＜２）で摩砕して、白色固体
として純粋なグリシン（２６．２９．　４９％）を得た
。融点３５゜ＯＴ．ｌ．ｃ．ヘキサン／エーテル（　１
　：　ｌ　）　，　Ｓｃｏｗ上，Ｒ（　０．５６ （ｄ）メチル（１−　Ｃ３−　（ヘキシルオキシ）７エ
ニル〕ヒドラジノ〕アセテート（中間体水（１５ｒＲ（
２）中の亜硝酸ナトリウム（４．３４ｇ．０．０６３モ
ル）の溶液を５−１０℃の氷酢酸（１００ｍｌ２）と水
（　１０ｍ（２）中のグリシン（中間体６８，　１６．
０ｇ，０．０６０モル）の撹拌溶液に滴下して添加した
。添加終了後、生成した暗褐色溶液をさらに１時間室温
で撹拌した。これを約５゜Ｃに冷却し、温度が２０゜Ｃ
を超えないような速度で亜鉛末（１５．６ｇ．０．２３
モル）を慎重に添加した。酢酸エチル（２５０ｍ＋２）
を添加し、混合物を枦過し、枦液を水（３Ｘ　２５０ｍ
Ｑ）で洗浄した。発泡が停止するまで固体の炭酸水素ナ
トリウムを添加することにより残留する酢酸を中和した
。混合物を再度水（　２５０ｍｌ２）で洗浄し、乾燥（
ＭｇＳＯ＋）　シ、蒸発させて褐色の油状物（１５．０
ｇ）とした。溶離剤としてヘキサン／エーテル（２　：
　ｌ）を用いるシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　９３８５．　
７００９）上のフラッシュ力ラムクロマトグラ７イーに
より褐色の油状物としてヒドラジン（中間体６９，　４
．８０ｇ．　２８％）を得た。ヘキサン（　１５ｍＱ）
で摩砕して白色固体としてヒドラジン（４．１９．　２
４％）を得た。融点４０〜４２℃ Ｔ．ｌ．ｃ．　Ｓｉ０２，ヘキサン／エーテル（１　：
　１）　，Ｒｆ　Ｏ．２５ （ｅ）メチル〔２−アミノカルポニル−１−〔３（ヘキ
シルオキシ）フエニル〕ヒドラジノ〕アセテート（中間
体７０） トルエン（　５０ｍＱ）中ヒドラジン（中間体６９．３
．００９．　１０．７ミリモル）の溶液中のシアン酸ナ
トリウム（２．２４９．　３４ミリモル）の撹拌懸濁液
に、窒素下、トリフル才口酢酸（　２．３５ｍｆｆ，　
３１ミリモル）を添加した。約４時間撹拌後、８％ｗ／
ｖの水性炭酸水素ナトリウム（　５０＋＊ｆｆ）を添加
し、混合物を酢酸エチル（　３　Ｘ　５０ｍｌ２）で抽
出した。合わせた抽出液を食塩水（５０＋ｆｆ）で洗浄
し、乾燥（ＭｇＳＯ＊）　シ、蒸発させて粘稠な黄色油
状物を得た。ヘキサン／エーテル（　１　：　ｌ　）　
　（２５ｉ＊ｆｆ）で摩砕して、白色粉末として尿素（
中間体７０，２．６５ｇ．　７７％）を得た。融点９７
〜９８℃ＣＩ）ジヒドロ−１−（３−（ヘキシルオキシ
）フエニル）−１．２．４−トリアジン−３．５一（２
Ｈ．４Ｈ）ジオン ナトリウムメトキシド（０．３３９，　６．２ミリモル
）を、４Ａモレキュラーシーブ上の１．２−ジメトキシ
エタン（２５＋ａｆｆ）中の原素（中間体７０．　１．
００９，３．１ミリモル）の撹拌溶液に、窒素下で添加
した。

１５分後、混合物をｐＨ６　．　５の水性リン酸塩緩衝
液（ｌ００ＩＩ＋１２）に注ぎ込み、酢酸エチル（３　
Ｘ　ｌｏｏｍ（２）で抽出した。合わせた抽出液を乾燥
（ＭｇＳＯ＋）　Ｌ、蒸発させてオフホワイトの固体と
して粗生成物を得た。ヘキサン／エーテル（約１：２）
（２５ｌｌＩＱ）で摩砕して白色粉末として標題化合物
（６００ｍｙ．　６７％）を得た。融点１６１−１６３
℃Ｔ．Ｉ．ｃ．　ＳｉＯ＊．酢酸エチル，　Ｒｆ　Ｏ．
６５実施例　３１ ジヒドロ−１−（３−（３−エトキシプロポキシ）フエ
ニル）−１．２．４−トリアジン−３．５一（　２Ｈ，
４Ｈ）一ジオン （ａ）３−（３−エトキシプロポキシ）ニトロベンゼン
（中間体７１） ３−エトキシブロビルクロリド（３０．０９，　０．２
４モル）ヲアセトン（５００ｍ１２）中の３一二トロフ
ェノール（３３．４９．　０．２４モル）の溶液に添加
し、７日間還流下に加熱した。次にヨウ化ナトリウム（
３６．７９．　０．２４モル）およびジメチルホルムア
ミド（２００＋ａ）を添加し、全体をさらに３日間還流
下に加熱した。次にアセトンを留去し、冷却した溶液を
クエンチング（水）し、抽出（ＥｔＯＡｃ）　Ｌ、洗浄
（ＮａｚＣＯｘ／ＮａＣｉ２）　Ｌ、乾燥し、濃縮した
。

Ｔ．Ｉ．ｃ．　Ｓｉｎ．，　−ｒ−−テル／ヘキサン（
１　：　１）　．Ｒｆ　Ｏ．７０ （ｂ）Ｎ−　（３−　（３−エトキシグロポキシフエニ
ル〕グリシンメチルエステル（中間体７２）メタノール
（３００ｍｆｆ）中のアルコキシニト口ベンゼン（中間
体７１．　０．２０２モル）および触媒の５％Ｐｔ／Ｃ
　（２．０９）を、水素の消費が止むまで（１時間）水
素雰囲気下で激しく撹拌した。脱気し、セライトで枦過
して不安定な褐色油状物としてアニリンを得た。次にア
ニリン（０．２０２モル）、メチルクロロアセテート（
１７．７ｍｆｆ．　０．２０２モル）、および炭酸水素
ナトリウム（２０．３６ｇ．　０．２４２モル）を２４
時間１００℃で加熱した。次に、反応混合物を冷却し、
酢酸エチル中にとり、洗浄（水、飽和塩化ナトリウム溶
液）し、乾燥（ＭｇＳＯ．）　Ｌ、濃縮して褐色の油状
物としてグリシン（中間体７２）を得た。グリシンの一
部をフラッシュクロマトグラ７イ−（ＳｉＯ１，　　エ
ーテル／ヘキサン（１　：　１）　）で精製し、黄色油
状物として標題化合物を得たが、これは放置により固化
して無色のプリズム晶となった。融点６２℃ Ｔ．ｌ．ｃ．　ＳｉＯ＊．エーテル／ヘキサン（１　：
　ｌ）　．？ｆ　　Ｏ．３０ （ｃ）メチル（１−　（３−　（３−エトキシプロポキ
シ）フエニル〕ヒドラジノ〕アセテート（中間体７３） 水（　２０＋ｎｆｆ）中の亜硝酸ナトリウム（　１５．
３３９．０，２２モル）を、温度が０℃未満に留るよう
に注意しながら、酢酸（２００ｏ１２）およびメタノー
ル（　２０＋Ｊ）中のグリシン（中間体７２，　０．２
０２モル）の溶液に滴下して添加した。次に温度が５゜
Ｃを超えないように注意しなからＯ℃溶液に亜鉛（３１
．６ｇ，　０．４８モル）を慎重に添加した。反応液を
中和（　２　Ｍ　Ｎａ０１１）　Ｌ、抽出（　ＥＬＯＡ
ｃ）　Ｌ，、洗浄（水，飽和ＮａＣＱ溶液）し、乾燥（
　ＮＯｔＳＯｓ）　Ｌ、そして濃縮した。残存物を７ラ
ッシュク口マトグラフイー（ＳｉＯｘ，（１　：　ｌ）
エーテル：ヘキサン，次に１００％エーテル）に付し、
赤色油状物として標題化合物（８．９４９．　１６％）
を得た。Ｔ．Ｉ．ｃ．，ＳｉＯ■（１　：　１）エーテ
ル：ヘキサン，　Ｒｆ　Ｏ．０５（ｄ）メチル〔２−ア
ミノカルポニル−１−（３−（３−エトキシプロポキシ
）フエニル〕ヒドラジノ〕アセテート（中間体７４） トリ７ルオ口酢酸（　７．３２ｍ０．　９５ミリモル）
を、室温で、トルエン（　６３ｍ（＋）中のヒドラジン
（中間体７３．　８．９４９，　３１．７ミリモル）８
よびシアン酸ナトリウム（７．２１９．　１１ミリモル
）の懸濁液に滴下して添加した。３０分間撹拌した後、
混合物をクロロホルム中にとり、クエンチング（ＮａＨ
ＣＯ３）し、抽出（ＣＨ（ｊｌＪ）　Ｌ、洗浄（水．飽
和Ｎａ（４）　シ、乾燥（ＮａｔＳＯ４）　シて濃縮し
た。残存物をカラムクロマトグラ７　イ（Ｓｉ０２，　
ＣＨＣｆｆ３中１０％ＭｅＯＨ）に付し、淡黄色のガラ
ス状物として標題化合物（６．７８９．　６６％）を得
た。

Ｔ．ｌ．ｃ．　Ｓｉｎ，，　ＣＨＣＱｓ中１０％ＭｅＯ
Ｈ，　Ｒｆ　Ｏ．４０（ｅ）ジヒドロ−１−　（３−　
（３−エトキシプロボキシ）フエニル）　−　１．２．
４−　トリアジン−３．５−　（２Ｈ．４Ｈ）一ジオン ナトリウムメトキシド（１．６７ｇ．　　３０．９ミリ
モル）をメタノール（３０ｍＱ）中の尿素（中間体７４
，６．７８ｇ．　２０．８ミリモル）の溶液に添加し、
３０分間室温で撹拌した。反応混合物を水中に注ぎ込み
、中和（２　Ｎ　ＨＣ４）　Ｌ、冷却した。固体を枦過
し、洗浄（水）シ、乾燥してオフホワイトの固体として
標題化合物（４．３１ｇ，　７１％）を得た。試料をメ
タノールから再結晶させた。融点１３７゜Ｃ　，　Ｔ．
Ｉ．ｃ．Ｓｉｎ，，　ＥｔＯＡｃ，　Ｒｆ　Ｏ．７５実
施例　３２ ジヒトロ−１−（４−フエノキシフエニル）１，２．４
−　トリアジン−３．５−　（２Ｈ，４Ｈ）一ジオン（
ａ）Ｎ−（４−７エノキシ７エニル）グリシンメチルエ
ステル（中間体７５） ４−７エノキシアニリン（３０９，　０．１６２モル）
、メチルクロ口アセテ＝　ト（２１．３ｍｌ２，　０．
２４３モル）および重炭酸ナトリウム（２７．２９．　
０．３２４モル）の混合物を２４時間磁気撹拌子を用い
て１００〜１２０℃に加熱した。得られた半固体をジク
ロ口メタン（３００ＩＩＩＱ）と水（　３００ｍＱ）と
の間に分配し、次に分離させた。水層をジクロ口メタン
（２００ｍ＜２）で抽出し、有機抽出液を合わせた。抽
出液を２Ｎ塩酸（　２　Ｘ　２００ｉＩ２）および水（
　２　Ｘ　２００ｍＱ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯａ）
　Ｌ、蒸発させて褐色の油状物とした。これをヘキサン
（３００ｍｌ２）とともに加熱し、油状懸濁液とした。

ヘキサンをデカンテーションで除き、残存する油状物は
冷却すると結晶化した。固体をエーテル／ヘキサン（１
　：　ｌ）で摩砕し、炉過して褐色の固体（１３．６９
．３３％）を得た。融点８０〜８２゜Ｃ０さらに淡黄色
固体も得られた（　１０．５９．　２５％）　。Ｔ，ｌ
，Ｃ，　ｘ−テル／ヘキサン（１　：　ｌ）　．　Ｓｉ
ｎ！上，　Ｒｆ　Ｏ．４５（ｂ）メチル（１−（４−７
エノキシフエニル）ヒドラジノ〕アセテート（中間体７
６）Ｎ−　（４−フエノキシフエニル）クリシンメチル
エステル（中間体７５．　１３．５ｇ，　０．０５２５
モル）を酢酸（　９０ｍＱ）および水（　５　ｍｌ２）
の混合物に溶解し、溶液を約５゜Ｃに冷却した。これに
１５分間かけて、水（１０ｍｆｆ）中の亜硝酸ナトリウ
ム（３．８ｇ．０．５５モル）の溶液を添加した。２時
間撹拌を継続し、反応液を約θ℃に冷却した。３０分間
かけて亜鉛末（１３．４ｇ，　０．２０４８モル）を添
加し、反応液を２時間θ〜５°Ｃで撹拌し、次に水（２
００＋ＩＱ）、に注ぎ込み、酢酸エチル（２　Ｘ　１５
０ｍｌ２）で抽出した。有機抽出液を、発泡が停止する
まで８％重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥（ＭｇＳ
Ｏａ）　シ、蒸発させて褐色の半固体を得た。これをエ
ーテル／ヘキサン（１　：　１）で摩砕し、出発物質（
６．５９．　４８％）を回収した。液体を蒸発させて、
工一テルーヘキサン（１：ｌ）を溶離剤とするシリカ（
Ｍｅｒｃｋ　９３８５．　２５０ｇ）上の７ラッシュ力
ラムクロマトグラ７イーで精製し、オフホワイトの固体
として標題化合物（中間体７６．　１．２５ｇ，９％）
を得た。融点ｕ〜７３℃ Ｔ．１．ｃ．エーテルーヘキサン（１　：　ｌ）．　Ｓ
ｉｎｓ上．Ｒｆ　Ｏ．２１ （Ｃ）メチル〔２−（アミノカルポニル）一ｌ−（４−
７エノキシ７エニル）ヒドラジノ〕アセテート（中間体
７７） 乾燥トルエン（　１５ｍＱ）中のメチル（１−（４ーフ
エノキシフエニル）ヒドラジノ〕アセテート（中間体７
６，　１１９．　０．００４モル）、シアン酸ナトリウ
ム（０，９９．　０．１３６モル）およびトリフルオロ
酢酸（　ｌ　ｒｒｒ（１．　０．０１２４モル）の混合
物を１時間室温で窒素下に撹拌した。混合物を８％重炭
酸ナトリウム溶液（　７５＋＋＋（２）に注ぎ込み、酢
酸エチル（　２　Ｘ　７５ｍｌ２）で抽出した。有機抽
出液を乾燥（ＭｇＳＯ＋）　シ、蒸発させて淡黄色の半
固体とした。

これをエーテルで摩砕して白色固体として標題化合物（
中間体？７．　０．６９．　４８％）を得た。融点１１
０−１１３゜Ｃ ↑．１．ｃ．酢酸エチル，　ＳｉＯｚ上，　Ｒｆ　Ｏ．
３５（ｄ）ジヒドロー１−（４−７エノキシ７エニル）
−　１．２．４−　トリアジン−３．５−　（２Ｈ．４
Ｈ）一ジオン メタノール（　２０ｍｆｆ）中のメチル〔２−（アミノ
カルボニル）−１−（４−７エノキシフエニル）ヒドラ
ジノ〕アセテート（中間体７７．　５５０＋ｍｇ，０．
００１７モル）の溶液に、ナトリウムメトキシド（１８
４ｍｇ，　０．００１４モル）を添加し、混合物を２時
間撹拌し、ｐＨ６の緩衝液（　７０ｍＱ）中に注ぎ込ん
だ。これを酢酸エチル（　７５ｍ１２）で抽出し、乾燥
（ＭｇＳＯ＋）　Ｌ、蒸発させてオフホワイトの固体と
した。これを酢酸エチルーエーテルで摩砕し、枦過して
オフホワイトの固体として標題化合物（９０ｍｇ，　１
９％）を得た。融点２１１〜２１３℃（分解）Ｔ．］．
ｃ．酢酸エチル，　ＳｉＯｘ上，　Ｒｆ　Ｏ．７？実施
例　３３ ジヒドロー１−　（３−　（４−フルオロフエニルメト
キシ）フエニル）　−１．２．４−　｝リアジンー３．
５−　（２Ｈ．．４Ｈ）一ジオン （ａ）　Ｎ−　（３−（４−フルオロフエニルメトキシ
）７エニル〕グリシンメチルエステル（中間体７８） アセトニトリル（　５０ｍＱ）中の３−（４−フルオロ
フエニルメトキシ）アニリン塩酸塩（３０９．０．１１
８モル）重炭酸ナトリウム（２９．７ｇ，　０．３５４
モル）およびメチルクロロアセテート（　１５．５ｍＱ
，０．１７７モル）の混合物を４８時間９０℃で加熱し
た。

水（２００＋１２）を添加し、混合物を酢酸エチル（２
　Ｘ　２００ｍｌ２）で抽出した。合わせた抽出液を水
（　２　Ｘ　２００＋＋＋＜２）および食塩水（　２０
０ｍｌ２）で洗浄し、乾燥（ＮａｚＳＯ＊）　Ｌ、真空
下に蒸発させて帯褐色半固体を得た。エーテルーヘキサ
ン（１　：　ｌ）で摩砕して、褐色の半固体から灰色固
体の標題化合物（２４．１ｇ．　７０．６％）を得た。

融点７３〜７５゜ＣＴ．ｌ．ｃ．　ＳｉＯ１，　−Ｌ−
テルーヘキサ／（１　：　ｌ）　．Ｒｒ　Ｏ．４８ （ｂ）メチル（１−　（３−　（４−フルオロフエニル
メトキシ）７エニル〕　ヒドラジノ）アセテート（中間
体７９） 水（５０ｍＱ）中の亜硝酸ナトリウム（６，０３９．　
８７．５ミリモル）を０．５時間かけて、０〜５゜Ｃで
氷酢酸（２００ｍｆ２）およびメタノール（　５０ｍｌ
２）中のグリシン（中間体７８，　２３９，　７９．５
ミリモル）の撹拌溶液に滴下して添加した。濃いオレン
ジ色の溶液を１．５時間０゜Ｃ以下に保持した後にーｌ
Ｏ゜Ｃに冷却し　ｌこ　。

亜鉛末（　１８．１ｇ．　２７７ミリモル）をＯ℃未満
で０，５時間かけて添加し、混合物をさらに３時間０°
Ｃ以下で撹拌した。水（２００ｍｆｆ）を添加し、混合
物を酢酸エチル（　２　Ｘ　２００ｍＱ）で抽出した。

合わせた抽出液を８％重炭酸ナトリウム（４Ｘ２００ｍ
＋２）　、水（　２　ｘ　ｌ００ｍ＋２）および食塩水
（　２００ｍｌ２）で洗浄し、乾燥し、蒸発させて褐色
油状物（　１４．３ｇ）を得た。

エーテルーヘキサン（１　：　ｌ）を溶離剤とするトリ
エチルアミン不活性化シリカ（Ｍｅｒｃｋ９３８５．　
５００９）上のカラムクロマトグラフイーによりオレン
ジ色の固体として標題化合物（３．９９，１６．１％）
を得た。融点７５〜７７゜ＣＴ．ｌ．ｃ．　ｓｉｏ！　
（ＮＥＬｓ不活性化），エーテル／ヘキサン（１　：　
ｌ）　．　Ｒｒ　Ｏ．１２（ｃ）メチル〔２−（アミノ
カルボニル）−１一（３−（４−フルオ０フエニルメト
キシ）フエニル〕ヒドラジノ〕アセテート（中間体８０
） トルエン（７０ｍＱ）中のヒドラジン（中間体７９．３
．７９．　１２．２ミリモル）およびシアン酸ナトリウ
ム（　２．７１ｇ，　４１．７５ミリモル）の撹拌懸濁
液に２５℃でトリフルオロ酢酸（２．７５ｍＱ，　３５
．８ミリモル）を添加した。混合物を１時間２５°Ｃで
撹拌し、その間に白色固体が沈澱した。８％重炭酸ナト
リウム（１００ｍ（２）を添加し、混合物を酢酸エチル
（２　Ｘ　ｌ００ｍｌ２）で抽出した。合わせた抽出液
を水（　２　Ｘ　１００ｍｌ２）および食塩水（　ｌｏ
Ｏ＋ｆｆ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ、真空下
に蒸発させて黄色油状物を得た。ヘキサン／エーテル／
酢酸エチル（１　：　ｌ　：　４）で摩砕して白色結晶
性固体として標題化合物（中間体８０，　２．９ｇ．　
６８％）を得た。

融点１１９−１２ピＣ，　Ｔ．ｌ．ｃ．　　Ｓｉｎ，．
　　酢酸エチル，Ｒｆ　Ｏ．２８ （ｄ）ジヒドロ−１−（３−（４−フル才口フエニルメ
トキシ）フエニル）　　−　１．２．４−ト！Ｊ　７ジ
ン−３．５−　（２Ｈ．４Ｈ）一ジオンナトリウムメト
キシド（４６７ｍｇ．　８．６ミリモル）をメタノール
（４０ｍＣ）中の尿素（中間体８０，１９，２８８ミｌ
Ｊモル）の撹拌溶液に添加し、混合物を２時間２０〜２
５゜Ｃで撹拌した。混合物をｐＨ６．７の緩衝液（ｌｏ
ｏｍＱ）に注ぎ込み、酢酸エチル（３×１００ｍｆ２）
で抽出した。合わせた抽出液を水（２×１００＋ａ（１
）および食塩水（　ｌｏＯｍ（１）で洗浄し、乾燥（Ｎ
ａ２ＳＯ＊）　シ、真空下に蒸発させて黄色固体とした
。エーテルで摩砕して白色固体として標題化合物（２６
５１１１９．　２９％）を得た。融点１８５−１８７゜
Ｃ（分解） Ｔ．Ｉ．ｃ．　Ｓｉ０２，酢酸エチル，　Ｒｆ　Ｏ．５
＋実施例　３４ ジヒドロ−１−　（３−　（４−メチルフエニルメトキ
シ）フエニル）　−　１．２．４−　１−リアジン−３
．５一（２Ｈ，４Ｈ）一ジオン （ａ）３−（４−メチルフエニルメトキシ〕ニトロベン
ゼン（中間体８１） ４−メチルベンジルブロミド（７５９．　０．４０５モ
ル）アセトン（５００ｍ（２）中のｍ−ニトロフェノー
ル（５９．１９，　０．４２５モル）および無水炭酸カ
リウム（６１．６９，　０．４４５モル）の撹拌懸濁液
に添加した。混合物を４時間還流下に加熱した。

臭化カリウムを枦去し、アセトンを蒸発させて赤色油状
物を得た。油状物を水（２００ｍＱ）と酢酸エチル（２
　Ｘ　ｌ００ｍ１２）との間に分配し、合わせた有機抽
出液を２Ｎ水酸化ナトリウム（２ＸＩＯＯｌＩＱ）、水
（　２　Ｘ　ｌ００ｍＱ）および食塩水（　１００ｍｆ
ｆ）で洗浄し、乾燥（ＮａｚＳＯａ）　シ、蒸発させて
黄色味を帯びた半固体として粗製の標題化合物（中間体
８１）を得た。エタノールから再結晶させてクリーム色
の結晶性固体として精製されＩ；生成物（９０９，　９
１．４％）を得た。融点５８〜５９℃Ｔ．Ｉ．ｃ．ｓｉ
ｏ！．酢酸エチル，　Ｒｆ　Ｏ．７７（ｂ）３−（４−
メチル７エニルメトキシ〕ベンゼンアミン塩酸塩（中間
体８２） ニトロベンゼン（中間体８１．５９．　２０．１ミリモ
ル）を１．５時間、エタノール（３０＋ｘｆｆ）および
クロロホルム（　３０ｍ（２）中、５％酸化白金／炭素
（０．２９）上で大気圧で水素化した。ハイク口（ｈｙ
ｆ　ｌｏ）で枦過して触媒を除き、溶媒を蒸発させて褐
色の油状物とし、これをエーテルで摩砕して暗灰色の固
体（２．１９，　４１．８％）を得た。融点１５８〜１
６１℃（分解）。

Ｔ．Ｉ．Ｃ．　　｝リエチルアミン不活性化Ｓｉｎ，，
酢酸エチル，　Ｒｆ　Ｏ．６７ （ｃ）　Ｎ　一（３−（４−メチル７エニルメトキシ）
７エニル〕グリシンメチルエステル（中間体８３） アセトニトリル（　３０ｍｌ２）中アニリン（中間体８
２，　　２０９．　　０．４ミリモル）、重炭酸ナトリ
ウム（１１．８９，　１４１ミリモル）およびメチルク
ロロアセテート（９．１ｍ１２．　１０３ミリモル）の
混合物を２４時間９０〜ｌ００゜Ｃに加熱した。水（　
２００ｍＱ）を加え、混合物を酢酸エチル（　２　Ｘ　
ｌ００ｍ１２）で抽出した。

合わせた抽出液を２Ｎ塩酸（　２　Ｘ　１００１１１＜
２）　、水（　２　Ｘ　ｌ００ｍｌ２）および食塩水（
　１００＋ｎ（２）で洗浄し、乾燥（　Ｎａｌｓｏａ）
　Ｌ　、蒸発させてオレンジ色の固体とした。エーテル
で摩砕し、摩砕液を蒸発させて淡灰色固体として標題化
合物（中間体８３，１６９．　６０％）を得た。融点７
８〜８０゜ＣＴ．１．ｃ．　Ｓｉｎ，，酢酸エチル，　
Ｒｆ　Ｏ．７０（ｄ）メチルｌ一（３−（４−メチルフ
ェニルメトキシ）フエニル〕ヒドラジノアセテート（中
間体８４） 水（４０ｍｆｆ）中の亜硝酸ナトリウム（４−１７９．
６０．５ミリモル）を氷酢酸（１４０ｍｆｆ）およびメ
タノール（　４０ｍＱ）中のグリシン（中間体８３，　
１５．７９．５５ミリモル）の撹拌溶液に０〜５℃で添
加した。

濃いオレンジ色の混合物を１．５時間０００以下で撹拌
した。

亜鉛末（　１２．６９．　１９２ミリモル）を約−１０
℃で０．５時間かけて添加し′て化合物を油状とし、こ
れはさらにメタノール（　７５＋ｇ）を添加することに
より、わずかに再溶解した。次に混合物を３時間０℃以
下で撹拌した。亜鉛残渣を枦過し、水（４００ｍｌ１）
を枦液に添加し、混合物を酢酸エチル（３　Ｘ　ｌ００
ｍｆｆ）で抽出した。合わせた抽出液を８％重炭酸ナト
リウム溶液（４　Ｘ２５０＋ｇ）　、水（　２　Ｘ　２
５０ｍ（２）および食塩水（　２５０ｍＱ）で洗浄し、
乾燥（ＮａａＳＯａ）　シ、蒸発させて暗褐色の油状物
として粗生成物（　１０．６９）を得た。

ヘキサン：エーテル（１　：　ｌ）を溶離剤とするトリ
エチルアミン不活性化シリカ（Ｍｅｒｃｋ９３８５．　
５００９）上のカラムクロマトグラフイーにより、オレ
ンジ色の固体として標題化合物（中間体８４．　３．０
９．　１８．２％）を得た。融点７３〜７５℃Ｔ．ｌ．
ｃ．　ＳｉＯ１（ＮＥｔｘ不活性化），ヘキサンーエー
テル（１　：　ｌ）　，　Ｒｆ　Ｏ．１５（ｅ）メチル
〔２−（アミノカルポニル）一ｌ−（３−（４−メチル
フエニルメトキシ）フエニル〕ヒドラジノ〕アセテート
（中間体トリフルオ口酢酸（２．１５ｍｆｆ．　２８ミ
リモル）をトルエン（　６０ｍα）中のヒドラジン（中
間体８４．２．９９．　９．６５５ミリモル）およびシ
アン酸ナトリウム（２．１５９．　３３ミリモル）の撹
拌懸濁液に添加した。赤味を帯びた混合物を１時間２０
〜２５℃で撹拌したところ、その間に固体が沈澱した。

８％重炭酸ナトリウム（ｌｏＯｍ１２）を添加し、混合
物を酢酸エチル（　２　Ｘ　５０ｍＲ）で抽出した。次
に合わせた抽出液を水（　２　Ｘ　ｌ００ｍｆｆ）およ
び食塩水（１００頂ｆｆ）で洗浄し、乾ｍ　（Ｎａ，Ｓ
ｏ，）　Ｌ、真空下に蒸発させて黄色油状物とした。エ
ーテル／酢酸エチル（９　：　２）で摩砕して白色に近
い固体として標題化合物（中間体８５．　２．１ｇ．　
６３％）を得た。融点１２０〜１２２゜Ｃ Ｔ．１．ｃ．　Ｓｉ０１．酢酸エチル，　Ｒｆ　Ｏ．３
６（ｆ）ジヒドロ−１−　（３−　（４−メチルフエニ
ルメトキシ）７エニル）　−　１．２．４−　トリアジ
ン−３．５−　（２Ｈ，４Ｈ）一ジオン固体のナトリウ
ムメトキシド（　２３６ｍｇ．　４．４ミリモル）を、
メタノール（３０ｍｌ１２）中の尿素（中間体８５．　
５００ｍｙ．　１．５　ミリモル）の撹拌溶液に添加し
た。混合物を２時間２０〜２５℃で撹拌した。

次に混合物をｐＨ６．７の緩衝液（　１００ｍＱ）に注
ぎ込み、酢酸エチル（　３　Ｘ　５０＋ｌＩｌで抽出し
た。合わせた抽出液を水（２　Ｘ　ｌ００＋（Ｄおよび
食塩水（ｌ００ｍｆｆ）で洗浄し、乾燥（Ｎａｘｓｏｓ
）　シ、蒸発させて粗成の泡状物とした。酢酸エチルに
溶解し、ヘキサン、次にエーテルで処理して、白色固体
として精製された標題化合物（ｌｌ５ｉｇ．　２５％）
を得た。融点１６２〜１６４℃（分解） Ｔ．ｌ．ｃ．　Ｓｉｎ．，酢酸エチル，　Ｒｆ　Ｏ．７
１夾施例　３５ ジヒドロー１−（３−（４−メトキシフエニル）７エニ
ル）−　１．２．４−　トリアジン−３．５−　（２Ｈ
，４Ｈ）一ジオン （ａ）３−（４−メトキシ（フェニルメトキシ）〕二ト
ロベンゼン（中間体８６） アセトン（２００ｌＩｆｆ）中の３一二トロフェノール
（１８．４９９，　　０．１３３モ゜ル）、無水炭酸カ
リウム（１９．２ｇ．　０．１３９モル）、ヨウ化カリ
ウム（２１．０９．０．１２７モル）および４−メトキ
シベンジルクロリド（１９．８２９，　０．１２７モル
）の混合物を４８時間還流下に加熱した。

無機物を枦去し、溶媒を真空下に蒸発させてオレンジ色
の固体残留物を得た。エタノールから再結晶させて淡黄
色結晶性固体として標題化合物（中間体８６．　２９．
６ｇ．　８９．９％）を得た。融点８２〜８４℃ Ｔ．１．ｃ．　Ｓｉｎｇ，酢酸エチル．　Ｒｆ　Ｏ．７
６（ｂ）３−（４−メトキシ（フェニルメトキシ）〕ベ
ンゼンアミン（中間体８７） ニトロベンゼン（中間体８６．　　５　ｇ．　１９．３
ミリモル）を０．２５時間メタノール（　５０ｍＱ）お
よびジオキサン（ＩＯＯＩｌａ）中、５％酸化白金／炭
素（０．２９）上で大気圧で水素化した。

ハイ７口で枦過して触媒を除き、溶媒を蒸発させて白色
固体として標題化合物（中間体８７．４．１ｇ，　９３
％）を得た。融点１０５〜１０７℃７．ｌ．ｃ．　Ｓｉ
Ｏ１．酢酸エチル，　Ｒｆ　Ｏ．６５（ｃ）Ｎ−　（３
−　（４−メトキシ７エニルメトキシ）７エニル〕グリ
シンメチノレエステル（中間体８８） アセトニトリル（　３０ｍＱ）中のアニリン（中間体８
７．　２４．６９，　１０７．３ミリモル）、重炭酸ナ
トリウム（１３．５９．　１６１ミリモル）およびメチ
ルクロロアセテート（１０．ｌｍｆｆ．　１１８ミリモ
ル）の混合物を４８時間９０〜１００°Ｃで加熱した。

水（　２００ｍｆｆ）　ヲ添加し、混合物を酢酸エチル
（３　Ｘ　ｌ００＋＋ｆｆ）で抽出した。合わせた抽出
液を水（２×１００ＩＩＩｆｆ）、および食塩水（　１
００ｍ１２）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ，）し、真空
下に蒸発させて桃色の固体として粗製の生成物を得た。

エーテルーヘキサン（１：ｌ）で摩砕して、肌色固体と
して標題化合物（中間体８８，　３０．３ｇ．　９４％
）を得た。融点７９〜８１　’ＯＴ．ｌ．ｃ．　Ｓｉｎ
ｓ，酢酸エチル，　Ｒｆ　Ｏ．６７（ｄ）メチル！−（
３−　（４−メトキシフェニルメトキシ〕７エニル〕ヒ
ドラジノアセテート（中間体８９） 水（８０ｉｆｆ）中の亜硝酸ナトリウム（７．５１９．
１０９ミリモル）を氷酢酸（　３００ｍｆｆ）およびメ
タノー　ル（　３０＊ｆｆ）中のグリシン（中間体８８
．　２９．９ｇ．９９ミリモル）の撹拌溶液に０〜５℃
で添加した。

濃オレンジー褐色の溶液を２時間、０℃未満で撹拌した
。亜鉛末（２２．６５９，　３４７ミリモル）を０℃以
下で０．５時間かけて添加し、得られた懸濁液を３時間
、０℃以下で撹拌した。亜鉛残渣をハイフロで炉過し、
枦液を水（５００ｍｆｆ）で希釈し、酢酸エチル（３　
Ｘ　ｌ００＋ＩＱ）で抽出した。合わせた抽出液を８％
重炭酸ナトリウム（　４　Ｘ　５００＊Ｉ２）、水（　
２　Ｘ　５００＋＊Ｒ）および食塩水（　５００ｍＱ）
で洗浄し、乾燥（Ｎａ＊ＳＯｓ）Ｌ、真空下に蒸発させ
て褐色の油状物として粗製のヒドラジン（１９．１ｇ）
を得た。ヘキサン／エーテル（１　：　ｌ）を溶離剤と
したシリカ（　Ｍｅｒｃｋ　９３８５，　５００９）上
のカラムクロマトグラフイーにより白色固体として標題
化合物（中間体８９．　４．４ｇ．　１３．７％）を得
た。融点８５〜８７℃ Ｔ．１．ｃ．　Ｓｉ０２，　エーテル，　Ｒｆ　Ｏ．３
４（ｅ）メチル〔２−アミノカルポニルーｌ一〔３〔４
−メトキシフエニルメトキシ〕７エニル〕ヒドラジノ〕
アセテート（中間体９０）水（　ｌｏｔＱ）中のシアン
酸ナトリウム（０．２１ｇ．３．１６ミリモル）を、４
５℃で水（　１０ｍｆｆ）および酢酸（　１０ｍｆｆ）
中のヒドラジノ（中間体８９．　５００ｍｇ，！．５８
ミリモル）の溶液に滴下して添加した。反応混合物を１
５分間４０℃で撹拌し、３時間室温で撹拌放置した。次
に水（　２５ｍｆｆ）を添加し、混合物、を酢酸エチル
（　２　ｘ　２５ｍ４）で抽出した。合わせた抽出液を
８％重炭酸ナトリウムで洗浄し、真空下に蒸発させて褐
色の固体（４５４ｍｇ）を得た。

酢酸エチルから再結晶させて、ベージュ色の固体として
標題化合物（中間体９０．　１４０ｍｇ．　２５％）を
得た。母液を濃縮してさらに標題化合物の粗製試料（２
９０１１９．　５１％）を得た。

Ｔ．１．ｃ．　ＳｉＯ＊，　　酢酸エチル，　ＲｆＯ．
２５，　　融点１３６〜１３８℃ ＜ｒ＞ジヒドロ−１−（３−（４−メトキシフェニルメ
トキシ〕フエニル）　−　１．２．４−　｝リアジン−
３．５　（２Ｈ．４Ｈ）一ジオンカリウムｔ−ブトキシ
ドを、ジメトキシエタン中の尿素（中間体９０．　９６
０＋１９．　２．７ミリモル）の撹拌懸濁液に添加し、
混合物を３０分間室温で撹拌した。次に混合物をｐＨ６
　．　５の水性リン酸塩緩衝液（　ｌｏＯｔＱ）中に注
ぎ込み、酢酸エチル（３×５０Ｉｌ１２）で抽出した。

合わせた抽出液を水（５０ＩＩＩ２）、食塩水（５０Ｉ
ＩＩｆｆ）テ洗浄し、乾燥（Ｎａ！ＳＯ４）し、蒸発さ
せて、褐色の固体として粗生成物（７５０ｍｇ）を得た
。これをジクロ口メタンから再結晶させて、セメント色
の固体（２５０ｍｇ）を得た。

最後にこれを脱色用チャコールで処理し、エタノールか
ら再結晶させて、白色固体を得た。融点１７０〜１７６
°Ｃ（分解） Ｔ．１．ｃ．　Ｓｉｎ．，酢酸エチル，　Ｒｆ　Ｏ．６
７寅施例　３６ ジヒドロ−１−（３−（メチルフエニル）１．２．４−
　｝リアジン−３．５−（２Ｈ，４Ｈ）一ジオン（ａ）
（２−アミノカルポニルー１−（３−メチルフエニル）
ヒドラジノ〕酢酸（中間体９１）２Ｎ水酸化ナトリウム
（　２５ｍ＜２）をメタノール（３０ｍ！）中のメチル
〔２−（アミノカルポニル）−１−（３−メチルフエニ
ル〕ヒドラジノ〕アセテート（実施例ｌの記載に従って
調製、３ｇ．１２．６ミリモル）の撹拌懸濁液に添加し
、溶液を１８時間２５℃で撹拌した。次に混合物を２Ｎ
塩酸（　１００ｍａ）中に注ぎ込み、酢酸エチル（　２
　Ｘ　１００ｔＱ）で抽出した。抽出液を乾燥（ＩＩＪ
ａ．ｓｏ．）　Ｌ、蒸発させて白色固体残留物を得、こ
れをジエチルエーテル（５０１１１（２）で摩砕して白
色固体（１．７５ｇ．６２％）を得た。融点１９４〜１
９６℃Ｔ．ｌ．ｃ．　Ｓｉ０２，酢酸エチル，　Ｒｆ　
Ｏ．２３（ｂ）ジヒドロ−１−（３−メチルフェニル〕
１，２．４−　トリアジン−３．５−　（２Ｈ．４Ｈ）
一ジオン ジフエニルホスホリルアジド（　０．６ｍ（２．　２．
８ミリモル）を、トリエチルアミン（０．３９ｍｌ２．
　２．８ミリモル）を含有するジクロロメタン（　２５
ｍｆｆ）　中の酸（中間体９１．　２５０ｍｇ．　１．
１２ミリモル）の撹拌溶液に２０〜２５℃で添加しｌ；
。混合物を一夜２０〜２５゜Ｃで撹拌したところ、その
間に微細な沈澱が生成した。ｐＨ６．７の緩衝液（５０
ｍＵを添加し、混合物を酢酸エチル（　３　Ｘ　５０ｍ
ｌで抽出した。合わせた抽出液を水（　２　Ｘ　ｌｏＯ
ｍ（１）および食塩水（ｌｏＯＩＩＩ１２）で洗浄し、
乾燥（Ｎａｚｓｏａ）　Ｌ、真空下に蒸発させて黄色味
を帯びた半固体を得た。工−テルで摩砕して白色固体（
２０２１９．　８８％）を得た。融点２５０〜２５４゜
Ｃ Ｔ．Ｉ．ｃ．　Ｓｉ０２，酢酸エチル，　Ｒｆ　Ｏ．６
７実施例　３７ ジヒドロ−１−（３−ヘキシル７エニル）１．２．４−
　トリアジン−３．５−　（２Ｈ，４Ｈ）一ジオン（ａ
）メチル（２−（アミノカノレポニノレ）−１−（３−
（（ヘキス−１−イン）フエニル〕ヒドラジノ〕アセテ
ート（中間体９２）メチル（２−（アミノカルボニル）
−１−（３−ヨードフエニル）ヒドラジノ〕アセテート
（中間体２９．　　ｌ　９．　２．９ミリモル）、ヘキ
シン（０．３６２ｍＱ，　３．２ミリモル）、ヨウ化第
一銅（　３　ｍ９．　０．５％）、ビス（トリ７エニル
ホスフィン）パラジウム（Ｉ［）クロリド（２０ｍ９．
　　１％）およびＮ−Ｎ−ジイソブ口ピルエチルアミン
（　０．７４８ｍＱ．　４．３　ミ’Ｊモル）を、３日
間、ＴＨＦ（ｌｏｍｆｆ）中、窒素下に撹拌した。さら
にヘキシン（０−３６２ｍ（２）．　Ｃｕｌ（３ｍｇ）
，Ｐｄ（ＰＰｈｓ）ｚｃ（２ｔ　（２０ｍ９）およびＮ
，Ｎ−ジイソプロビルエチルアミンＣ０．７４８ｍＱ）
を添加した。混合物を２４時間放置した。ＴＨＦを蒸発
させ、反応液を塩化アンモニウムでクエンチングした。

これをエーテルで抽出し、エーテル抽出液を水および食
塩水で洗浄し、次に乾燥（ＮａよＳｏ，）　Ｌた。

枦過し、蒸発させて、３％ＭｅＯＨ／　ＣＨ，Ｃｄ，で
クロマトグラフイーに付し、ガラス状固体として中間体
９２　（７００１１９．　８０％）を得た。

Ｔ．Ｉ．ｃ．　　Ｓｉｎ．，　　ジクロ口メタン中ｌＯ
％メタノール，　Ｒｆ　Ｏ．５８ （ｂ）メチル〔２−アミノカルポニル）−１一〔３−ヘ
キシル７エニルヒドラジノ〕アセテート（中間体９３） ＴＨＦ／メタノール（９：１）の溶液中の尿素（中間体
９２．　６３０ｍｇ．　２ミリモル）および触媒（５％
Ｐｄ／Ｃ，　６５ｍｇ）を３時間水素雰囲気中で撹拌し
た。

触媒をセライトで炉過し、枦液を蒸発させて粗生成物を
得た。これをエーテルで摩砕して白色固体として標題化
合物（中間体９３，　６０３１１１９．　９５％）を得
た。融点９５〜９９°０ （ｃ）ジヒドロー１−（３−へキシル７エニル）−　１
．２．４−トリアジン−３．５−　（２Ｈ，４Ｈ）シオ
ン ナトリウムメトキシド（１０５＋ｉｇ．　２．０ミリモ
ル）を、４Ａモレキュラーシーブ上のＤＭＥ（　ｌｏｍ
ｌ２）中の尿素（中間体９３．　３００ｍｇ．　１．０
ミリモル）ノ撹拌溶液に添加した。１時間後、反応混合
物をｐＨ６．５の水性リン酸塩緩衝液（３０＋１１１２
）に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。抽出液を洗浄（
水，食塩水）し、乾燥（ＮａｔＳＯ４）　Ｌ、蒸発させ
て粗生成物を得た。これをエーテルで摩砕して、一夜放
冷し、不純物の混在した固体として標題化合物＜５９ｍ
９　．２４％）を得た。水洗した際の洗液を枦過するこ
とにより第２の固体（６７１１１９　．　２５％）を得
た。１番目のバッチの摩砕液を蒸発させ、５０％エーテ
ル／ヘキサンを用いてクロマトグラフイーに付し、固体
の物質（　２０＋ｉｇ）を得た。融点１４３〜１４５Ｔ
．１−Ｃ．Ｓｔ０３＋酢酸エチル／ヘキサン，　Ｒｆ　
Ｏ．６０実施例　３８ ジヒドロー１−（３−オクチル７エニル）１．２．４−
　トリアジン−３．５−　（２Ｈ，４Ｈ）ジオン（ａ）
メチル〔２−アミノ力ルボニルーｌ−〔３一（オクトー
１−イン）フエニル〕ヒドラジノ〕アセテート（中間体
９４） メチル（２−（アミノカルボニル））−１一（３−（ヨ
ードフエニル）ヒドラジノ〕アセテート（中間体２９．
　　１ｙ．　２．９ミリモル）、オクチン（０．４６５
ｍｇ，　３．３ミリモル）、ヨウ化第１銅（３ｍ＋９．
　０．５％）、ビス（トリ７エニルホスフイン）パラジ
ウム（ＩＩ）クロリド（２０１ｌ９．　　１％）および
Ｎ，Ｎ−ジイソプ口ビルエチルアミン（０．７４ｍＬ４
３ミリモル）を、３日間、ＴＨＦ（１０ｍｆｆ）中、窒
素下に撹拌した。さらにオクチン（０．４６５ｍｆｆ）
、Ｃｕｌ　（　３　ｍ９）　、Ｐｄ（ＰＰｈｓ）ｘｃら
（　２０ｍｇ）およびＮ，Ｎ−ジイソプ口ビルエチルア
ミン（０．７４８ｍｆｆ．　４３ミリモル）を添加した
。混合物を２４時間放置した。

ＴＨＦを蒸発させて反応液を塩化アンモニウムでクエン
チングした。これをエーテルで抽出し、抽出液を水およ
び食塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ．ＳＯ４）　Ｌた。枦過
し、蒸発させ、３％ＭｅＯＨ／ＣＨ．ＣＱ，を用いてク
ロマトグラ７イーに付し、ガラス状の固体として中間体
９４（７００１１９．　７４％）を得た。ヘキサンで摩
砕して、オフホワイトの固体（６５０１１９　．　６８
％）を得た。融点８６〜８９℃Ｔ．ｌ．ｃ．　　Ｓｉｎ
，，　　ジクロ口メタン中ｌθ％メタノール，　Ｒｆ　
Ｏ．５８ （ｂ）メチル〔２−（アミノカルポニル）−１一（３−
（オクチルフエニル）〕ヒドラジノ〕アセテート（中間
体９５） オクチン（中間体９４．　　１９．　　３ミリモル）を
ＴＨＦ／メタノール（９　：　ｌ）混合物に溶解した。

窒素下にＰｄ／Ｃ（　５％，　ｌｏｏｍｇ）を添加し、
４時間水素雰囲気下で反応液を撹拌した。過剰の触媒は
セライトで炉過して除いた。枦液を蒸発させて油状物と
した。エーテル／ヘキサン（１：ｌ）で摩砕して、冷却
し、白色固体として中間体９５（８３７１１９　．　８
６％）を得た。融点９２〜９３℃（ｃ）　’；ヒドロー
１−（３−才クチルフエニル）−　１．２．４−　トリ
アジン−３．５−　（２Ｈ．４Ｈ）一ジオン 尿素（中間体９５．　３００１＋９．　０．９ミリモル
）を４Ａモレキュクーシーブ上、ＤＭＥ（７ｍｌ２）中
で撹拌した。ナトリウムメトキシド（１１２１１９．　
　２ミリモル）を添加し、反応液を窒素下に２時間撹拌
した。

反応混合物をｐＨ６．５の水性リン酸塩緩衝液（２０ｌ
ｌａ）中に注ぎ込み、抽出（酢酸エチル）した。

有機抽出液を洗浄（水，食塩水）し、乾燥（ＮａｘＳＯ
ａ）　Ｌた。蒸発させ、摩砕（エーテル／ヘキサン）シ
、摩砕液から固体として標題化合物（７７１１９．　２
８％）を得た。融点１１３９〜１７１’０Ｔ．１．ｃ．
　ＳｉＯ１，酢酸エチル／ヘキサ７（３　：　１）．Ｒ
ｆ　　Ｏ．５４ 実施例　３９ ジヒドロ−ｌ−〔４−メトキシ−３−メチル７エニル）
　−　１．２．４−　｝リアジン−３．５−　（２Ｈ．
４Ｈ）シオン （ａ）Ｎ−（４−メトキシー３−メチル７エニル）グリ
シンメチルエステル（中間体９６）メタ／　−　ルＣ３
００ｒｎＱ）中の４−メトキシ−３−メチルアニリン（
５９．　０．０３６４モル）、メチルグリオキシレート
（５．５９，　０．０６１９モル）およびパラジウム／
チャコール（３．７９．　１０％）の混合物を１時間水
素雰囲気下で撹拌した。懸濁液をハイ７口で炉過し、蒸
発させて黄色固体を得た。

これを約−７８℃でエーテルで摩砕し、枦過して、淡黄
色固体として標題化合物（３．８９．　５０％）を得た
。融点６９〜７　１　’Ｏ Ｔ．１．ｃ．　Ｓｉｎ．，　エーテノレ／ヘキサン　１
：１．Ｒｆ０．５ （ｂ）メチル（１−［４−メトキシー３−メチル７エニ
ル〕ヒドラジノ〕アセテート（中間体９７） Ｎ−（４−メトキシー３−メチルフエニル）グリシンメ
チルエステル（中間体９６　．　　５　ｇ　．０．０２
３９モル）を氷酢酸（　４５ｍＱ）と水（３ＩＩａ）ノ
混合物中に溶解し、溶液を約５℃に冷却した。

これに、３０分かけて、水（　５　＋＊Ｉ２）中の亜硝
酸ナトリウム（　１．７ｇ，　０．０２５１モル）の溶
液を添加し、反応液を１時間撹拌した。亜鉛末（　６　
９．　０．０９３モル）を同じ低温で１．５時間かけて
添加し、１時間室温で撹拌した。反応液を水（１５０ｍ
ｆｆ）に注ぎ込み、酢酸エチル（２　Ｘ　ｌ００ｍＱ）
で抽出した。有機抽出液を８％重炭酸ナトリウム溶液で
発泡が止まるまで洗浄し、次に乾燥（ＭｇＳＯ．）シ、
蒸発させて黄色油状物を得た。エーテルーヘキサンｌ：
１を溶離剤とするシリカ（Ｍｅｒｃｋ　９３８５．１０
０９）上のフラッシュ力ラムクロマトグラフイーでこれ
を精製し、オレンジ色の油状物として標題化合物（０．
４９．　７％）を得た。

Ｔ．１．ｃ．　ＳｉＯ１，エーテル／ヘキサン（１　：
　ｌ）　．Ｒｆ　Ｏ．１５ （ｃ）メチル〔２−〔アミノカルポニル〕一ｌ一〔４−
メトキシー３−メチル７エニル〕ヒドラジノ〕アセテー
ト（中間体９８） 乾燥トルエン（　ｌｏｗ＜２）中のメチル（１−（４ー
メトキシー３−メチル７エニル〕ヒドラジノ〕アセテー
ト（中間体９７．　３８０ｍｇ．　０．００１７モル）
、シアン酸ナトリウム（３８０１１１９．　０．００５
８モル）およびトリ７ルオロ酢酸（０．４謂Ｑ．　０．
００５２モル）の混合物を３．５時間、窒素下、室温で
撹拌した。これを８％重炭酸ナトリウム溶液（　２０ｍ
４）中に注ぎ込み、酢酸エチル（　２　ｘ　２０＋ｍｌ
２）で抽出した。

有機抽出層を乾燥（ＭｇＳＯ．）　Ｌ．，、蒸発させて
、黄色固体とし、これをエーテルで摩砕して枦過し、黄
色固体として標題化合物（２３７１９．　５２％）を得
た。融点１７４〜１７６゜Ｃ Ｔ．Ｉ．ｃ．　ＳｉＯ１，酢酸エチル，　Ｒｆ　Ｏ．３
６（ｄ）ジヒドローｌ−（４−メトキシ−３−メチル７
エニル）　−　１．２．４−１−リアジン−３，５一（
　２Ｈ．４｝１）一ジオン メタノール（　５　ｍＱ）中のメチル〔２−〔アミノカ
ルボニル）一１−（４−メトキシー３−メチル７エニル
〕ヒドラジノ〕アセテート（中間体９８，　２２２ｍｇ
，　０．８ミリモル）の溶液に、窒素下、撹拌しながら
ナトリウムメトキシド（４３ｍ９．　０．８ミリモル）
を添加した。３０分後、さらにナトリウムメトキシド（
４３ｍｇ，　０．８ミリモル）を添加し、反応液を１４
時間室温で撹拌した。ナトリウムメトキシド（４３ｍｇ
，　０．８ミリモル）を３０分間隔で３回添加し、次に
、反応液をｐＨ６の緩衝液（３０＋＋２）に注ぎ込み、
酢酸エチル（　２　Ｘ　２５ｔＱ）で抽出した。有機抽
出液を乾燥（ＭｇＳＯ４）　シ、蒸発させて半固体とし
、これを酢酸エチルーエーテル（〜１　：　１）で摩砕
して、オフホワイトの固体を得た。これを酢酸エチレン
（　ｌｏｍＱ）に溶解し、枦過し、蒸発させて、オフホ
ワイトの固体として標題化合物（１８１１１９．　　１
０％）を得た。融点２２０〜２２２゜Ｃ（分解） Ｔ．ｌ．ｃ．　Ｓｉｎ，，酢酸エチル，　Ｒｆ　Ｏ．８
２以下の実施例は本発明の薬学的組成物を説明するもの
である。ここで、「活性成分」という用語は式（ｒ）の
化合物を表わす。

製剤実施例　ｌ 経口用錠剤Ａ 活性成分　　　　　　　　　　７００ｍｇナトリウム澱
粉グリコレート　　ｌｏｍｇ微結晶セルロース　　　　
　　　５０ｍｇステアリン酸マグネシウム　　　４ｒｎ
ｇ４０メッシュスクリーンで活性成分と微結晶セルロー
スをふるい、適切な混合器中でブレンドした。６０メッ
シュスクリーンでナトリウム澱粉グリコレートとステア
リン酸マグネシウムをふるい、粉末混合物に加えて均質
になるまで混合した。自動錠剤圧縮器を用いて、適切な
パンチで圧縮した。錠剤は場合により当業者によく知ら
れたフイルムコーティング法で重合体の薄膜コーティン
グを施すことができる。場合により顔料をフイルムコー
ティングに配合できる。

製剤実施例　２ 経口用錠剤Ｂ 活性成分　　　　　　　　　　５００１Ａｇ乳糖　　　
　　　　　　　　　ｌｏｏｌｍｇコーンスターチ　　　
　　　　　５０１１９ポリビニルビロリドン　　　　　
３Ｉｌｇナトリウム澱粉グリコレー｝　　　１０ｍｕス
テアリン酸マグネシウム　　　４１１９錠剤重量　　　
　　　　　　　６６７ｍ＋９４０メッシュスクリーンで
活性成分、乳糖およびコーンスターチをふるい、適当な
混合器中で粉末をブレンドした。ポリビニルピロリドン
の水溶液を調製した（５〜１０％ｗ／ｖ）。この溶液を
ブレンドした粉末に添加し、顆粒化するまで混合した。

顆粒を１２メッシュスクリーンに通し、適当なオーブン
中または流動床乾燥器で顆粒を乾燥した。残りの成分を
６０メッシュスクリーンでふるい、それを乾燥顆粒とブ
レンドした。適当なパンチを用いて、自動錠剤圧縮器で
圧縮した。

錠剤は場合により当業者の良く知る膜コーティング方法
で重合体の薄膜コーティングを施しうる。場合により顔
料を膜コーティングに配合しうる。

製剤実施例　３ 吸入用カートリッジ 活性成分　　　　　　　　　　　Ｉｍｇ乳糖　　　　　
　　　　　　　２４ｍｇ粒径を非常に微細にした（重量
平均直径約５μ＋ｍ）活性成分を適当な粉末混合器中で
乳糖とブレンドし、ブレンドした粉末をＮｏ３．のハー
ドゼラチンカプセルに充填した。

カートリッジの内容物は粉末吸入器を用いて投与しうる
。

生物学的データ 本発明の化合物の選択的５−リポキシゲナーゼ阻害作用
を、ｒＪｏｕｒｎａｌ　　ｏｆ　　ＩｍｍｕｎｏｌｏＢ
Ｊ　．１９７６．　　１１６（６）．　　１６７７にＭ
．　Ｃｏｎｒｏｙ等が記載した方法に基づいて、化合物
Ａ２３１８７で刺激したヒト白血球を用いて示した。試
験結果はＥＣ，。で表わしうる。この蓮はロイコトリエ
ン合成を５０％阻害するのに必要な本発明の化合物の濃
度である。実施例ｌ〜４ｌの化合物のＥＣ．。値は０．
０５〜１６．ＯＪＩＭであった。実施例１，３、５、２
０および３３の化合物のＥＣ，。値を例示すると、それ
ぞれ、２．５、１．７．　９．２．　２．５および０．
０５μＭであった。

一般的に本発明の化合物は有効治療量では非毒性であり
、例えば、例示した全ての化合物は２０ｍ＋９／　＆９
までの用量でラットに経口投与した場合に何ら有害な作
用を生じなかった。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒ＾１はハロゲン原子を示すかまたはヒドロキ
   シ；Ｃ＿１＿〜＿８アルキル；Ｃ＿１＿〜＿６アルコキ
   シ；Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシＣ＿１＿〜＿３アルコキ
   シ；フェノキシもしくはフェニルＣ＿１＿〜＿３アルコ
   キシ（ここでフェニル基はハロゲン原子、またはＣ＿１
   ＿〜＿３アルキル、Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシもしくは
   ヒドロキシから選択される基によって場合により置換さ
   れている）；フルオロＣ＿１＿〜＿３アルキル；シアノ
   ；−ＣＯ＿２Ｒ＾３（ここでＲ＾３は水素原子またはＣ
   ＿１＿〜＿４アルキル基を示す）；−ＣＯＮＲ＾４Ｒ＾
   ５｛ここでＲ＾４およびＲ＾５はそれぞれ独立して水素
   原子またはＣ＿１＿〜＿４アルキル基を示すかまたはそ
   れらが結合している窒素原子と一緒になって飽和の５〜
   ７員環（該環は酸素もしくは硫黄原子から選択される１
   個またはそれ以上の原子または−ＮＨ−もしくは−Ｎ（
   ＣＨ＿３）−から選択される１個の基を場合により含有
   する）を形成する｝から選択される基を示しそして Ｒ＾２は水素もしくはハロゲン原子を示すかまたはヒド
   ロキシ、Ｃ＿１＿〜＿６アルキルもしくはＣ＿１＿〜＿
   ６アルコキシから選択される基を示す〕で表されるトリ
   アジン誘導体またはその塩。 ２）Ｒ＾１がハロゲン原子を示すかまたはＣ＿１＿〜＿
   ８アルキル；Ｃ＿１＿〜＿６アルコキシ；Ｃ＿１＿〜＿
   ３アルコキシＣ＿１＿〜＿３アルコキシ；フェノキシも
   しくはフェニル Ｃ＿１＿〜＿３アルコキシ（ここでフェニル基はハロゲ
   ン原子、またはＣ＿１＿〜＿３アルキル、Ｃ＿１＿〜＿
   ３アルコキシもしくはヒドロキシから選択される基によ
   って場合により置換されている）；フルオロＣ＿１＿〜
   ＿３アルキルから選択される基を示しそして Ｒ＾２が請求項１記載の定義を有することを特徴とする
   請求項１記載のトリアジン誘導体またはその生理学的に
   許容しうる塩。 ３）Ｒ＾１がフェニルＣ＿１＿〜＿３アルコキシ基であ
   ることを特徴とする請求項１または２のいずれか１項に
   記載のトリアジン誘導体。 ４）Ｒ＾１がトリフルオロメチル基であることを特徴と
   する請求項１または２のいずれか１項に記載のトリアジ
   ン誘導体。 ５）Ｒ＾１がハロゲン原子でありそしてＲ＾２が請求項
   １記載の定義を有することを特徴とする請求項１または
   ２のいずれか１項に記載のトリアジン誘導体またはその
   生理学的に許容しうる塩。 ６）Ｒ＾１がフッ素原子であることを特徴とする請求項
   ５記載のトリアジン誘導体。 ７）Ｒ＾１がＣ＿１＿〜＿８アルキル基でありそしてＲ
   ＾２が請求項１記載の定義を有することを特徴とする請
   求項１または２のいずれか１項に記載のトリアジン誘導
   体またはその生理学的に許容しうる塩。 ８）Ｒ＾１がＣ＿１＿〜＿３アルキル基であることを特
   徴とする請求項７記載のトリアジン誘導体。 ９）Ｒ＾１がメチル基またはエチル基であることを特徴
   とする請求項８記載のトリアジン誘導 体。 １０）Ｒ＾１がメチル基であることを特徴とする請求項
   ９記載のトリアジン誘導体。 １１）Ｒ＾２が水素もしくはハロゲン原子またはＣ＿１
   ＿〜＿６アルキル基であることを特徴とする請求項１〜
   １０のいずれか１項に記載のトリアジン誘導体。 １２）Ｒ＾２が水素原子であることを特徴とする請求項
   １１記載のトリアジン誘導体。 １３）Ｒ＾２がハロゲン原子であることを特徴とする請
   求項１１記載のトリアジン誘導体。 １４）Ｒ＾２がフッ素原子であることを特徴とする請求
   項１３記載のトリアジン誘導体。 １５）Ｒ＾２がＣ＿１＿〜＿６アルキル基であることを
   特徴とする請求項１１記載のトリアジン誘導体。 １６）Ｒ＾２がメチル基であることを特徴とする請求項
   １５記載のトリアジン誘導体。 １７）Ｒ＾１が３−または４−フェニル置換基であるこ
   とを特徴とする請求項１〜１６のいずれか１項に記載の
   トリアジン誘導体。 １８）ジヒドロ−１−（３−フルオロフェニル）−１，
   ２，４−トリアジン−３，５−（２Ｈ，４Ｈ）−ジオン
   またはその生理学的に許容しうる塩。 １９）ジヒドロ−１−（３−メチルフェニル）−１，２
   ，４−トリアジン−３，５−（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンま
   たはその生理学的に許容しうる塩。 ２０）ジヒドロ−１−（３−エチルフェニル）−１，２
   ，４−トリアジン−３，５−（２Ｈ，４Ｈ）−ジオンま
   たはその生理学的に許容しうる塩； ジヒドロ−１−（３−ｎ−プロピルフェニ ル）−１，２，４−トリアジン−３，５−（２Ｈ，４Ｈ
   ）−ジオンまたはその生理学的に許容しうる塩；ジヒド
   ロ−１−（４−フルオロフェニル） −１，２，４−トリアジン−３，５−（２Ｈ，４Ｈ）−
   ジオンまたはその生理学的に許容しうる塩； ジヒドロ−１−（３−クロロフェニル）− １，２，４−トリアジン−３，５−（２Ｈ，４Ｈ）−ジ
   オンまたはその生理学的に許容しうる塩； ジヒドロ−１−（３−ブロモフェニル）− １，２，４−トリアジン−３，５−（２Ｈ，４Ｈ）−ジ
   オンまたはその生理学的に許容しうる塩；またはジヒド
   ロ−１−（３，５−ジフルオロフェニル）−１，２，４
   −トリアジン−３，５−（２Ｈ，４Ｈ）ジオンまたはそ
   の生理学的に許容しうる塩。 ２１）治療治性物質として使用するための請求項１〜２
   ０のいずれか１項の記載の式（ I ）を有するトリアジ
   ン誘導体またはその生理学的に許容しうる塩。 ２２）ロイコトリエン類または他の５−リポキシゲナー
   ゼ生産物がメデイエータである疾患の軽減または予防用
   の治療活性物質として使用するための請求項１〜２０の
   いずれか１項に記載の式（ I ）のトリアジン誘導体ま
   たはその生理学的に許容しうる塩。 ２３）ロイコトリエン類または他の５−リポキシゲナー
   ゼ生産物がメデイエータである疾患の軽減または予防用
   薬剤を製造するための請求項１〜２０のいずれか１項に
   記載の式（ I ）のトリアジン誘導体またはその生理学
   的に許容しうる塩の使用。 ２４）請求項１〜２０のいずれか１項に記載の式（ I
   ）のトリアジン誘導体またはその生理学的に許容しうる
   塩を生理学的に許容しうる担体および／または賦形剤と
   ともに含有する医薬組成物。 ２５）式（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は請求項１記載の定義を有
   しそしてＸおよびＹはそれぞれＮＨ＿２または離脱基を
   示すが、ただしＸが離脱基を示す場合にはＹはＮＨ＿２
   を示しそしてＸがＮＨ＿２を示す場合にはＹは離脱基を
   示す）の化合物。 ２６）ＸおよびＹがそれぞれＮＨ＿２を示すかまたはハ
   ロゲン原子、イミダゾリド基または−ＯＲ＾６〔ここで
   Ｒ＾６はＣ＿１＿〜＿４アルキル、Ｃ＿１＿〜＿４アシ
   ル、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシカルボニルまたは（Ｒ＾
   ７Ｏ）＿２ＰＯ基（ここでＲ＾７はＣ＿１＿〜＿４アル
   キルもしくはフェニル基を示す）を示す〕から選択され
   る離脱基を示すが、ただしＸが離脱基を示す場合にはＹ
   はＮＨ＿２でありそしてＸがＮＨ＿２を示す場合にはＹ
   は離脱基である請求項２５記載の化合物。 ２７）式（III） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は請求項１記載の定義を有
   しそしてＹは離脱基を示す）の化合物。