HUT54125A - Process for producing triazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same - Google Patents

Process for producing triazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same Download PDF

Info

Publication number
HUT54125A
HUT54125A HU901569A HU156990A HUT54125A HU T54125 A HUT54125 A HU T54125A HU 901569 A HU901569 A HU 901569A HU 156990 A HU156990 A HU 156990A HU T54125 A HUT54125 A HU T54125A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compounds
triazine
alkyl
alkoxy
Prior art date
Application number
HU901569A
Other languages
English (en)
Other versions
HU901569D0 (en
Inventor
Frank Ellis
Alan Naylor
Christopher John Wallis
Ian Waterhouse
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB898905914A external-priority patent/GB8905914D0/en
Priority claimed from GB898924135A external-priority patent/GB8924135D0/en
Priority claimed from GB898924138A external-priority patent/GB8924138D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of HU901569D0 publication Critical patent/HU901569D0/hu
Publication of HUT54125A publication Critical patent/HUT54125A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

ELJÁRÁS TRIAZINSZÁRMAZÉKOK ÉS AZ EZEKET TARTALMAZÓ GYÓGYÁSZATI KÉSZÍTMÉNYEK ELŐÁLLÍTÁSÁRA
GLAXO GROUP LIMITED, London, Nagy-Britannia
Feltalálók:
ELLIS Frank,
NAYLOR Alán,
WALLIS Christopher John, UócY < '<£7 H e-vtp ¢(% AYo-e
WATERHOUSE lan, ; í , Γ ; , >' . Ϊ k.>v V ‘d w , v •i
Nagy- Britannia
A bejelentés napja: 1990. 03. 14.
Elsőbbségei: 1989. 03. 15. (8905914)
19^, 10. 26. (8924135)
1989. 10. 26. (8924138)
Α-942β-21~5
Nagy-Britannia
A találmány tárgya eljárás új heterociklusos vegyületek, valamint az ezeket a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány szerint előállított vegyületek az 5-lipoxigenáz enzim inhibitorai.
Az 5-lipoxigenáz enzim katalizálja a potenciális biológiai mediátorok, például a leukotriének (LTB^, LTC^, LTD^, LTE^) bioszintézisének első reakcióját, amely arachidonsavból indul ki. Az LTC^, LTD^ és LTE^ leukotriének és más 5-lipoxigenáz termékek az első mediátorok az allergiás asztma patogenézisében. Az LTD^ leukotrién a gyulladásos megbetegedések patogenézisében mediátor. így azok a vegyületek, amelyek az 5-lipoxigenáz enzimet gátolják, csökkentik ezeknek a potenciális biológiai mediátoroknak a termelését, és így alkalmasak az ezeknek a mediátoroknak a túltermeléséből adódó betegségek kezelésére. Ilyen megbetegedések a légzőrendszeri megbetegedések, így például az asztma, a bronchitis, a felnőtt légzőrendszeri distressz szindróma, az allergiás nátha és a tüdő szarkoidózisa, a gyomor bél rendszer gyulladásos megbetegedése, többek között a gyomorhurut, a nyelőcső gyulladás, a nyombél gyulladás, a belek gyulladásos megbetegedése (például a colitis ulcerosa), az irritációs bélmegbetegedések, a gyomorfekély, a Crohn megbetegedés, és a genuin coeliakia, az ízületi megbetegedések, például a rheumatoid arthritis, a rheumatoid spondylitis, az osteoarthritis és a qouty arthritis, a bőr megbetegedései, például a pszoriázis, az akcéma, a kontakt dermatitis és az atopikus dermatitis, a nagyobb szervek ischémiás megbetegedése, így az agyban, a májban és a vesében fellépő ilyen megbetegedések, az ischémiás • « ·
- 3 szív megbetegedések, például az angina és a miokardiális infarktus, valamint a kariovaszkuláris rendellenességek, így a perifériális vaszkuláris megbetegedések, és a cerebrovaszkuláris megbetegedések. Az 5-lipoxigenáz enzimet gátló vegyületek a felsoroltak mellett alkalmasak transzplantáció után a bevitt idegen szövetek kidobásának a megakadályozására, illetve erre való hajlam csökkentésére, az endotoxin sokk kezelésére és a jóindulatú prosztata túltengés kezelésére és citoprotektív szerekként.
Az arachidonsav lényeges eleme számos fontos mediátor bioszintézisének az emberi testben. így tehát kívánatos, hogy az 5-lipoxigenáz inhibitorok kis hatással legyenek más, arachidonsavból származó mediátorok bioszintézisére, vagy ezekre egyáltalán ne hassanak.
A találmányunk szerint előállított új heterociklusos vegyületek potenciális és szelektív inhibitorai az 5-lipoxigenáz enzimnek.
A találmányunk szerint az (I) általános képletű triazinszármazékokat és sóikat, különösen fiziológiailag elfogadható sóikat állítjuk elő. A képletben
R1 jelentése halogénatom, hidroxil-, C-^_g alkil-, alkoxi-, alkoxi-C-^_-jalkoxi, fenoxi-, fenil-C^_-j alkoxi-csoport, ahol a fenilcsoport lehet helyettesitetlen vagy helyettesített halogénatommal, C|_-jalkil-, ^alkoxivagy hidroxilcsoporttal; fluor-C^_^alki1-, cianocsoport vagy CC^R^ általános képletű csoport - a képletben r3 jelentése hidrogénatom vagy C|_^alkilcsoport -,
-C0NR4R5 általános képletű csoport - a képletben
5
Rí és R jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, vagy jelentésük a közbezárt nitrogénatommal együtt 5-7-tagyú gyűrű, amely adott esetben egy vagy több oxigénatomot, kénatomot vagy -NH- vagy -N(CH^)-csoportot tartalmaz -, ο
R jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, alkil- vagy alkoxicsoport.
Az (I) általános képletben a halogénatom lehet fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom. Az alkilcsoport (mint maga az alkilcsoport vagy más csoportnak a része) lehet egyenes vagy elágazó szénláncű alkilcsoport. A alkilcsoport lehet például metil-, etil-, propil-, butil-, pentil- vagy hexilcsoport. A Cj_g alkilcsoport a felsoroltakon kívül lehet meg heptil- vagy oktilcsoport. A alkoxicsoport lehet például metoxi-, etoxi-, propoxi-, butoxi-, pentoxi- vagy hexil-oxi-csoport. A fenil-C^_-j alkoxi-csoport lehet például benzil-oxi-, fenil-etoxi- vagy fenil-propoxi-csoport, különösen benzil-oxi-csoport.
A fenilgyűrűn a szubsztituens(ek) lehet(nek) a 2-, 3-,
4-, 5- vagy 6-helyzetben. Az R1 szubsztituens előnyösen a fenilgyűrű 3-as vagy 4-es helyzetében van.
A kétszeresen helyettesített fenilcsoport lehet például két alkilcsoporttal (például metilcsoporttal) vagy két halogénatommal (például fluoratommal) vagy egy alkilcsoporttal és egy halogénatommal helyettesítve.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, amelyeknek képletében R^ jelentése halogénatom vagy C^_g alkil-, alkoxi-, alkoxi-C|_-j alkoxi-, fenoxi- vagy fenil-C^ -j alkoxi-csoport, ahol a fenilcsoport helyettesítetlen vagy halogénatommal, alkil-, alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal helyettesített; fluor-C^_-j alkil-csoport. A fluor-C^_-j alkil-csoport célszerűen dif luor-metil-csoport. Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek is, amelyeknek képletében R^ jelentése fenil-C|_^ alkoxi-csoport. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyeknek képletében R1 jelentése halogénatom (különösen fluoratom) vagy C^_g alkilcsoport, különösen -5 alkilcsoport, legelőnyösebben metil- vagy etilcsoport .
R jelentése előnyösen halogénatom (különösen fluoratom) , alkilcsoport (különösen metilcsoport), különösen előnyösek 2 azok a vegyületek, amelyekben R hidrogénatomot jelent.
Különösen előnyös találmány szerinti vegyület a dihidro-1-(3-metil-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion; valamint ennek fiziológiailag elfogadható sója.
Szintén előnyös találmány szerinti vegyület a dihidro-l-(3-etil-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion, valamint ennek fiziológiailag elfogadható sója.
Szintén előnyös találmány szerinti vegyület a dihidro-l-(3-n-propil-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion, valamint ennek fiziológiailag elfogadható sója.
Szintén előnyös találmány szerinti vegyület a dihidro-l-(3-fluor-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion, valamint ennek fiziológiailag elfogadható sója.
Szintén előnyös találmány szerinti vegyület a dihidro-l-(4-fluor-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion, valamint ennek fiziológiailag elfogadható sója.
Szintén előnyös találmány szerinti vegyület a dihidro-l-(3-klór-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion, valamint ennek fiziológiailag elfogadható sója.
Szintén előnyös találmány szerinti vegyület a dihidro-l-(3-bróm-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion, valamint ennek fiziológiailag elfogadható sója.
Szintén előnyös találmány szerinti vegyület a dihidro-l-(3,5-difluor-feni 1)-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion, valamint ennek fiziológiailag elfogadható sója.
Szintén előnyös találmány szerinti vegyület a dihidro-l-(3-metoxi-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion, valamint ennek fiziológiailag elfogadható sója.
Szintén előnyös találmány szerinti vegyület a dihidro-1-/3-(4-fluor-fenil-metoxi)-feni17-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dión, valamint ennek fiziológiailag elfogadható sója.
Megfelelő fiziológiailag elfogadható sói az (I) általános képletű vegyületeknek a savaddíciós sók, amelyeket szerves vagy szervetlen savakkal képzünk, ilyenek például a hidrokloridok, a hidrobromidok, a szulfátok, a metánszulfonátok, a foszfátok, a cifrátok, a fumarátok és a maleátok. Az (I) általános képletű vegyületek megfelelő bázisokkal is képezhetnek sókat. Ilyen sók az alkálifémsók (például nátrium- vagy káliumsók).
A találmányunk magában foglalja az (I) általános képletű vegyületek minden optikai izomerjének és ezek elegyének, a racém elegyeknek az előállítását is. A találmányunk vonatkozik ezen kívül az (I) általános képletű vegyületek minden geometriai (cisz- és transz-) izomerjének és ezek elegyeinek az előállítására is. Az (I) általános képletű vegyületek szóivátjainak • · · · · · · ···· ··· «««» « • · · · · ♦ · • ····· · · · ···· · · · ·*·· ·
- 7 az előállítása szintén találmányunk tárgyát képezi.
A találmány szerint előállított vegyületek szelektív 5-lipoxigenáz gátló hatása humán fehérvérsejteken mutatható ki. A 23187 jelű vegyülettel /G. Hansson és 0. Radmardk, FEBS. Letters 1980, 122(1), 877 stimulált humán fehérvérsejteken végzett vizsgálatban a találmány szerint előállított vegyületek az LTC^ és LTD^ leukotriének szintézisét olyan koncentrációban gátolják, amelyeknek csak kis hatása van, vagy egyáltalán hatástalan más arachidonsavból származó mediátor bioszintézisében.
Az (I) általános képletű vegyületek így tehát hatásosak az olyan betegségek kezelésében, amelyekben a leukotriének (LTB^, LTC^, LTD^ és LTE^) és más 5-lipoxigenáz termékek mediátorok.
A találmány szerinti vegyületekkel kezelhetők és megelőzhetők az olyan megbetegedések, amelyekben a leukotriének és más 5-lipoxigenáz termékek mediátorok, a betegségek leküzdésére az embernek vagy állatnak az (I) általános képletű triazin-származéknak vagy fiziológiailag elfogadható sójának a hatásos mennyiségét adagoljuk.
Megjegyezzük, hogy a találmány szerint előállított vegyületek elsősorban a már kialakult tünetek csökkentésére alkalmasak, a megelőzés sem kizárt azonban.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű triazin-származékokat vagy fiziológiailag elfogadható sóikat gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. Ezek az (I) általános képletű triazin-származékok vagy fiziológiailag elfogadható sóik mellett a szokásos fiziológiailag elfogadható hordozóanya·« • · · ···« « • *·««* · · · ···· · ·« ·»·· *
- 8 gokat és/vagy hígítóanyagokat tartalmazzák. A készítményeket a humán és állatgyógyászatban szokásos készítményekké alakítjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek alakíthatók orálisan, bukálisan, parenterálisan, topikusan vagy rektálisan alkalmazható készítményekké, vagy pedig olyan készítményekké, amelyeket inhalálással vagy befúvással (a szájon vagy az orron át) alkalmazunk.
Orális adagolás esetén a gyógyászati készítmények lehetnek például tabletták vagy kapszulák, amelyeket ismert módon állítunk elő gyógyászatilag elfogadható hígítóanyagokkal, így kötőanyagokkal (például előre zselatinizált kukorica keményítővel, polivinil-pirrolidonnal vagy hidroxi-propil-metil-cellulózzal); töltőanyagokkal (például laktózzal, mikrokristályos cellulózzal vagy kalcium-hidrogén-foszfáttal); sikosítóanyagokkal (például magnézium-sztearáttal, talkummal vagy szilicium-dioxiddal); szétesést elősegítő anyagokkal (például burgonya keményítővel vagy nátrium-keményítő-glikoláttal); vagy nedvesítőszerekkel (például nátrium-lauril-szulfáttal). A tablettákat ismert módon bevonhatjuk. Az orális adagolással alkalmazott folyékony készítmények lehetnek például oldatok, szirupok vagy szuszpenziók, vagy pedig száraz formájú termékek, amelyeket vízzel vagy más hordozóanyaggal keverünk a felhasználás előtt. Ilyen folyékony készítményeket ismert módon állítunk elő gyógyászatilag elfogadható adalékanyagokkal, így szuszpendálószerekkel (például szorbit-sziruppal, cellulóz-származékokkal, vagy hidrogénezett ehető zsírokkal); emulgeálószerekkel (például lecitinnel vagy akázmézgával); nemvizes hordozóanyagokkal (például • · · · ·• · · ··· · .
♦ · · · · · « • ·«··· · · · ««·« « «· ·»·* ·
- 9 mandulaolajjal, olajos észterekkel, etil-alkohollal vagy frakcionált növényi olajokkal); és konzerválószerekkel (például metil- vagy propil-p-hidroxi-benzoátokkal vagy szorbinsavval) . A készítmények tartalmazhatnak puffersókat, ízesítő, színező,, édesítőanyagokat is.
Az orális adagolásra szánt készítményeket előállíthatjuk úgy is, hogy a hatóanyagot szabályozottan adják le.
Bukkális adagolásra szolgáló készítmények lehetnek a tabletták és az oldatok, amelyeket ismert módon állítunk elő.
Topikus adagolásra szolgáló gyógyászati készítmények például a kenőcsök, az oldatok és a krémek, ezeket szintén ismert módon állítjuk elő, például vizes vagy olajos alapanyaggal, általában megfelelő sűrítőszereknek és/vagy oldószereknek az alkalmazásával. Orron keresztül történő adagolásra szolgáló készítmények a sprayek, ezek lehetnek vizes oldatok vagy szuszpenziók, vagy megfelelő hajtóanyaggal készítetett aeroszolok.
Az (I) általános képletű vegyületeket parenterális adagolásra alkalmas készítményekké, például injekciós készítményekké, így bolus injekciókká vagy folyamatos infúziókká alakíthatjuk. Az injekciós célra szolgáló készítmények lehetnek adagolási egységben, például ampullákban vagy több adagot tartalmazó tartályokban, megfelelő konzerválószerrel együtt. A készítmények lehetnek szuszpenziók, oldatok vagy emulziók, olajos vagy vizes hordozóanyagban és tartalmazhatnak formálási segédanyagokat, így szuszpendálószereket, stabilizálószereket és/vagy diszpergálószereket. A hatóanyag lehet por alakú is, és ezt megfelelő hordozóanyaggal, például steril pirogénmentes vízzel hígítjuk alkalmazás előtt.
* · » ··· *··· · • · · · ♦ * · ♦ ·««·· · « 4 ·««« « ·* *··· ·
- 10 Az (I) általános képletű vegyületeket rektális készítményekké,így kúpokká vagy beöntésre alkalmas készítményekké is alakíthatjuk, például a szokásos kúp alapanyagnak a felhasználásával, amely kakaóvajat vagy más glicerideket tartalmaz.
Az előzőekben felsorolt készítmények lehetnek depót készítmények is, az ilyen hosszan ható készítményeket például implantálással (például szubkután, transzkután vagy intramuszkuláris) vagy intramuszkuláris injekcióval alkalmazzuk. így például az (I) általános képletű vegyületeket megfelelő polimer vagy hidrofób anyagokkal formálhatjuk (például emulziókként vagy elfogadható olajokként), vagy pedig használhatunk ioncserélő gyantákat vagy rosszul oldódó származékokat, például rosszul oldódó sókat.
Ha a találmány szerinti vegyületeket inhalálással alkalmazzuk, ezek általában aeroszol sprayek, amelyek nyomás alatti edényből vagy aeroszol készülékből adagolhatok, és a készítmények megfelelő hajtóanyagot, például diklór-difluor-metánt, trifluor-fluor-metánt, diklór-tetrafluor-etánt, széndioxidot vagy más megfelelő gázt tartalmaznak. A nyomás alatti aeroszolok alkalmazása esetén az adagolási egységet megfelelő szeleppel szabályozhatjuk. Az inhalálással vagy befúvással alkalmazott, például zselatinból készült kapszulák és patronok az (I) általános képletű vegyületnek és megfelelő por alapanyagnak, így laktóznak vagy keményítőnek a keverékét tartalmazzák.
A készítményeket kívánt esetben pakolásként vagy automata adagoló egységként szerelhetjük ki, amelyek egy vagy több adagolási egységet tartalmaznak. A pakolások például tartalmazhatnak fém vagy műanyag fóliát, így például egy pakolási blokkot.
« « · · · · · • «··«· · · · •··· · «· *·*· »
- 11 A pakolások és az automata adagoló egységek az adagolásra vonatkozó előírásokat tartalmazzák.
A találmány szerint előállított vegyületek javasolt napi adagolási mennyisége embereknek (mintegy 70 kg testtömeg) 1 mg és 2 g közötti, ezt a mennyiséget például napi 1-4 adagban adjuk be.
A pontos adagolási mennyiség a kezelt beteg állapotától, az adagolás módjától és a beteg korától és testtömegétől függ.
így például orális adagolás esetén a megfelelő napi mennyiség 100 mg és 2 g közötti. Inhalálással vagy befúvással való alkalmazás esetén az adagolási mennyiség előnyösen 1 - 100 mg, különösen előnyösen 1-50 mg, ezt a mennyiséget 1-4 adagra osztjuk naponta.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények alkalmazhatók olyan megbetegedések kezelésére és megelőzésére, amelyekben a leukotriének és más lipoxigenáz termékek mediátorok.
Az (I) általános képletű vegyületeket és fiziológiailag elfogadható sóikat a következőkben ismertetett módszerekkel
2 állíthatjuk elő. A továbbiakban R és R jelentése az (I) általános képletnél megadott.
Az első eljárás (A) szerint az (I) általános képletű triazinszármazékot úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületet - a képletben
X és Y jelentése aminocsoport vagy lehasadó csoport, így például halogénatom vagy imidazolid csoport vagy -0R^ általános képletű csoport - a képletben
R6 jelentése rövidszénláncú (C^ ^) alkilcsoport (például • · · ·« · «4 ··· • · · · · · · • · · · 4 4· » * -ff 4 4 4 · ·· • · · ♦ * «4 « « « ··
- 12 metilcsoport), acilcsoport (például acetilcsoport), C| alkoxi-karbonil-csoport (például metoxi-karbonil-csoport) vagy (R^O^PO általános képleté csoport - a képletben R? jelentése C^_4 alkil- vagy fenilcsoport azzal a kikötéssel, hogyha X jelentése lehasadó csoport, akkor
Y jelentése aminocsoport, és ha X jelentése aminocsoport, akkor
Y jelentése lehasadó csoport cikli záljuk.
A ciklizálást lefolytathatjuk bázissal, így például alkálifém-alkoxiddal (például nátrium-metoxiddal vagy kálium-terc-butoxiddal) vagy alkálifém-hidroxiddal (például nátrium-hidroxiddal), oldószerben, így alkoholban (például metanolban) vagy ketonban (például metil-izobutil-ketonban), célszerűen szobahőmérsékleten. A ciklizálást lefolytathatjuk alkálifém-hidridekkel (például nátrium-hidriddel) vagy tetraalkil-ammónium-fluoriddal, például tetrabutil-ammónium-fluoriddal, inért oldószerben, így tetrahidrofuránban, célszerűen szobahőmérsékleten.
Az (A) eljárás egyik foganatosítási módja szerint az (I) általános képletű triazinszármazékot közvetlenül a (III) általános képletű vegyületnek - a képletben
Y jelentése megfelelő lehasadó csoport - alkálifémmel, például nátriummal, cianáttal és trifluor-ecetsavval lefolytatott reakciójával állítjuk elő közvetlenül oldószerben, így toluolban, célszerűen szobahőmérsékleten, majd ezt követően az előzőekben ismertetett ciklizálási reakciót folytatjuk le.
* · *· · • * *> · · « « · • ♦ W ♦ · · · • ·<|«» · 4 · « • * · * · ·* ··«« «
- 13 Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok közvetlenül a (II) általános képletű vegyületnek - X jelentése aminocsoport és Y jelentése hidroxilcsoport - difenil-foszfonsav-aziddal /(PhO^P (O)N^ 7 való reagáltatásával.
Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatok közvetlenül a (III) általános képletű vegyületnek - a képletben Y jelentése aminocsoport - N,N'-karbonil-diimidazollal (CDI) vagy foszgénnel való reagáltatásával, majd az előzőek szerinti ciklizálással.
Az előzőekben ismertetett eljárásokban a (II) általános képletű vegyületeket - a képletben X és Y közül az egyik jelentése lehasadó csoport, és a másik jelentése aminocsoport intermedierekként izolálhatjuk.
Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében X és Y közül az egyik jelentése lehasadó csoport és a másik jelentése aminocsoport, újak, és találmányunk tárgyát képezik.
Azok a (III) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében Y jelentése lehasadó csoport, szintén újak, és találmányunk tárgyát képezik.
Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében Y jelentése lehasadó csoport, előállíthatjuk például úgy, hogy a (III) általános képletű vegyületet nátrium-cianáttal és trifluor-ecetsavval reagáltatjuk. A reakciót célszerűen oldószerben, így toluolban folytatjuk le szobahőmérsékleten.
Az olyan (II) általános képletű vegyületeket, amelyeknek képletében Y jelentése lehasadó csoport, előállíthatjuk például ** ···« ·♦· » * 9 · · • * · · « · · * »9* Λ * · · w • · « · » < « «·«« «
- 14 úgy is, hogy a (IV) általános képletű vegyületet az (V) általános képletű vegyülettel - a képletben
L jelentése lehasadó csoport, előnyösen halogénatom (például klór- vagy brómatom) és
Y jelentése megfelelő lehasadó csoport, például az előzőekben megadott csoportokreagáltatjuk bázis, így alkálifém-hidrogén-karbonát (például nátrium-hidrogén-karbonát) vagy tercier amin (például diizopropil-eti1-amin) jelenlétében megfelelő oldószerben, így acetonitrilben, aromás szénhidrogénben (például toluolban), megfelelő amidban (például dimetil-formamidban) vagy ketonban (például metil-iobutil-ketonban) megemelt hőmérsékleten.
Az olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyeknek képletében Y jelentése acil-oxi-, alkoxi-karbonil-oxi- vagy imidazolid-csoport, előállíthatok például a (VI) általános képletű vegyületnek vagy sójának megfelelő savhalogeniddel, alkil-klór-formiáttal vagy imidazol-származékkal (például N,N '-karbonil-diimidazollal) való reagáltatásával ismert módon .
A (III) általános képletű vegyületeket például a (VII) általános képletű vegyületeknek - a képletben Y jelentése a megadott - vagy ezek védett származékának megfelelő nitrozálószerrel (például vizes nátrium-nitrit-oldattal ecetsavban) való reagáltatásával állíthatjuk elő 0 °C hőmérsékleten, majd a kapott vegyületnek megfelelő redukálószerrel (például cinkporral) való redukálásával.
A (IV) általános képletű vegyületek vagy ismertek, vagy előállíthatok például a (VIII) általános képletű vegyületekből • V V ·« ·· ·»·♦ • · · ···« * • · · · · <c · • ····· » · · ··«* · «· ·«·« · karbamiddal. A reakciót általában oldószerben, így vízben folytatjuk le az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén.
A (VI) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az
Y helyén lehasadó csoportot tartalmazó (II) általános képle- . tű vegyületek hidrolízisével ismert módon.
A (VII) általános képletű vegyületek ismertek, vagy előállíthatok például a (IX) általános képletű vegyületnek az (V) általános képletű vegyülettel való reagáltatásával bázis, így alkálifém-hidrogén-karbonát (például nátrium-hidrogén-karbonát) vagy nátrium-acetát-trihidrát jelenlétében, adott esetben megfelelő oldószerben, így acetonitrilben vagy alkoholban (például metanolban) megemelt hőmérsékleten (célszerűen az oldószer visszafolyatási hőmérsékletén).
Az (V), (VIII) és (IX) általános képletű vegyületek ismertek, vagy ismert módon állíthatók elő.
Az (I) általános képletű vegyületek egy másik eljárás (B) szerint előállíthatok a (X) általános képletű vegyületek
- a képletben
L jelentése lehasadó csoport, előnyösen halogénatom (például klór- vagy brómatom) ciklizálásával.
A ciklizálást a (II) általános képletű vegyületek ciklizálási reakciójához hasonlóan folytatjuk le.
A (X) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a (VIII) általános képletű vegyöleteknek a (XI) általános képletű vegyületekkel való reagáltatásával.
Egy harmadik eljárás (C) szerint az (I) általános képletű triazin-származékok másik (I) általános képletű triazin16 • · · · · e « • ···· · · · · ···· · 4« ···· ·
-származékká alakíthatók ismert módon.
így például az R^ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) a'ltalános képletű triazin-származékok előállíthatok például az r! helyén benzil-oxi-csoportot tartalmazó (I) általános képletű triazin-származékok hidrogénezésével.
A hidrogénezést ismert módon folytatjuk le katalizátor, így például csontszénre felvitt platina vagy palládium katalizátor jelenlétében oldószerben, így alkoholban (például etanolban vagy metanolban), normál vagy megemelt hőmérsékleten és nyomáson, például 20 - 100 °C hőmérsékleten, és 1 - 10 atmoszféra nyomáson.
Az (I) általános képletű vegyületek fiziológiailag elfogadható sóit előállíthatjuk az (I) általános képletű szabad bázisnak a megfelelő savval vagy bázissal való ismert módon történő reagáltatásával.
A fiziológiailag elfogadható sókat előállíthatjuk másik sókból is, ezek lehetnek más fiziológiailag elfogadható sói az (I) általános képletű vegyületeknek. Az eljárásokat ismert módon folytatjuk le.
Az előzőekben ismertetett különböző eljárásokat alkalmazhatjuk a kívánt csoportok bevitelére a kívánt vegyületek előállításának bármelyik lépésében, és ezeket az eljárásokat kombinálhatjuk is különböző módon többlépéses eljárásokká. A többlépéses eljárások reakcióinak a sorrendjét úgy választjuk meg, hogy azok ne hassanak olyan csoportokra, amelyeknek a végtermékben jelen kell lenniük.
A következőkben találmányunkat a példákkal mutatjuk be.
A hőmérsékleteket °C-ban adjuk meg. A vékonyrétegkromatográfiás
vizsgálatot (TLC) szilikagélen, a flash-kromatográfiás vizsgálatot (FCC) szilikagélen (Merek 9385) folytattuk le. A petroléter olyan frakciót jelent, amelynek a forráspontja 40 - 60 °C, ha másképp nem adjuk meg. A szerves extraktumokat magnézium- . -szulfáton vagy nátrium-szulfát felett szárítottuk. Az A oldószerrendszer éter:petroléter, a B oldószerrendszer etil-acetát:petroléter elegyét jelenti.
1. intermedier
N-(3-Brőm-fenil)-glicin-metil-észter
3-bróm-anilinnek (88,6 g), metil-klór-acetátnak (44 ml), nátrium-acetát-trihidrátnak (114 g) és metanolnak (70 ml) az elegyét 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet vízbe (500 ml) öntjük, és diklór-metánnal (3 x 250 ml) extraháljuk. Az egyesített, szárított szerves extraktumot bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 10 %-os, metanolos, tömény kénsav-oldattal (250 ml) kezeljük. 3 óra elteltével a reakcióelegyet óvatosan 8 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba (1200 ml) öntjük. A kapott szilárd anyagot kiszűrjük, feloldjuk diklór-metánban (1000 ml), és a kapott oldatot szárítjuk és bepároljuk, így szilárd anyagot (94 g) kapunk. A kapott anyagnak egy részét (1 g) FCC-vel tisztítjuk, eluálószerként az A rendszert (1:1) alkalmazva, így félszilárd anyagot kapunk, amelyet az A rendszerből átkristályosítunk, és így kapjuk a cím szerinti vegyületet.
Op °C
2. intermedier
N-(3-Fluor-fenil)-glicin-metil-észter
3-Fluor-anilint (55,5 g), metil-klór-acetátot (44 ml) és nátrium-acetát-trihidrátot (114 g) az 1. intermediernél leírtak szerint kezelünk, így szilárd anyagot (50 g) kapunk, amelyből egy kis mintát (mintegy 1 g) FCC-vel tisztítunk, eluálószerként a B rendszert (1:3) alkalmazva, és így szilárd anyagot kapunk, amelyet petroléterből (60 - 80 °C) átkristályosítunk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk.
0p.: 68 - 69 °C.
3. intermedier
N-(3-Metil-fenil)-glicin-metil-észter m-Toluidinnek (55,0 g), metil-klór-acetátnak (85,0 g) és nátrium-hidrogén-karbonátnak (86,2 g) acetonitrilben (400 ml) készített elegyét 2 napig nitrogén légkörben visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyhez etil-acetátot (250 ml) adunk, és az így kapott reakcióelegyet vízzel (2 x 250 ml) mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így olajat (120 g) kapunk, amelyből egy mintát (1,4 g) FCC-vel tisztítunk, eluálószerként az A rendszert (3:7) alkalmazva, így a cím szerinti vegyületet (0,8 g) kapjuk szilárd anyagként.
0p.: 40 °C.
4. intermedier N-(3,4-Dimetil-fenil)-glicin-metil-észter
3,4-Dimetil-anilint (70,0 g) és metil-bróm-acetátot (44,2 g) 2 órán át nitrogén légkörben 100 °C hőmérsékleten keverünk. A lehűlt reakcióelegyet éterbe (700 ml) öntjük, és szűrjük. Az összegyűjtött szilárd anyagot éterrel (2 x 100 ml) mossuk, és az egyesített szűrletet bepároljuk, így szlárd anyagot (45,6 g) kapunk, amelyet FCC-vel tisztítunk trietil-aminnal dezaktivált szilikagélen, eluálószerként diklór-metán:petroléter • « ·
- 19 (1:3) elegyet alkalmazva, így szilárd anyagot (21,8 g) kapunk, amelynek egy részét (2,5 g) tovább tisztítjuk FCC-vel az előzőekben megadottak szerint, és így a cím szerinti vegyületet (2,06 g) kapjuk.
Op.. 53 - 55 °C.
5. intermedier
N-(3,4-Difluor-fenil)-glicin-meti1-észtér
3.4- Difluor-anilinnek (15,0 g) és nátrium-hidrogén-karbonátnak (19,5 g) metil-klór-acetátban (15,2 ml) készített szuszpenzióját 80 - 90 °C hőmérsékleten keverjük nitrogén légkörben 16 órán át. A lehűlt reakcióelegyet éterbe (100 ml) öntjük és szűrjük. A szűrletet 2 n vizes sósav-oldattal (100 ml) mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így szilárd anyagot (16,5 g) kapunk, amelyet diklór-metánból (20 ml) és n-hexánból (40 ml) átkristályosítunk, így a cím szerinti vegyületet (9,21 g) kapjuk. 0p.: 71 - 73 °C.
6. intermedier
N-(3,5-Difluor-fenil)-glicin-meti1-észter
3.5- Difluor-anilinnek (15,0 g) és nátrium-hidrogén-karbonátnak (19,5 g) metil-klór-acetátban (15,2 ml) készített szuszpenzióját 80 - 90 °C hőmérsékleten keverjük 60 órán át nitrogén légkörben. A kapott reakcióelegyhez további nátrium-hidrogén-karbonátot (4,88 g) és metil-klór-acetátot (5,1 ml) adunk, és a kapott szuszpenziót további 24 órán át keverjük 80 - 90 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet az 5. intermediernél leírtak szerint dolgozzuk fel, így szilárd anyagot (16 g) kapunk, amelyet kloroformból (10 ml) és n-hexánból (120 ml) átkristályosítunk, így a cím szerinti vegyületet (8,34 g) kapjuk. 0p.: 75 - 77 °c.
Az átkristályosításból származó anyalúgot bepároljuk és n-hexánnal (100 ml) trituráljuk, így további cím szerinti vegyületet (1,83 g) kapunk.
7. intermedier
N-(3-Metoxi-fenil)-glicin-metil-észter
3-kietoxi-anilinnek (61,6 g), metil-klór-acetátnak (44 ml), nátrium-acetát-trihidrátnak (114 g) és metanolnak (70 ml) az elegyet 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyet vízbe (500 ml) öntjük, és diklór-metánnal (3 x 250 ml) extraháljuk. Az egyesített, szárított szerves extraktumot bepároljuk, és a visszamaradó anyagot 10 %-os, metanolos, tömény kénsav-oldattal (250 ml) kezeljük. 3 óra elteltével a kapott oldatot óvatosan 8 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba (1200 ml) öntjük, és megosztjuk éterrel (4 x 500 ml). Az egyesített szerves extraktumot egymást követően mossuk 0,5 n citromsav-oldattal (5 x 200 ml) és sóoldattal (500 ml), szárítjuk és olajjá pároljuk be. FCC-vel való tisztítás után, amelynél eluálószerként először éter:petroléter (60-80 °C) (2:3) elegyet, majd éter:petroléter (60-80 °C) (1:1) elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet (52 g) kapjuk olajként, t.l.c. (A rendszer, 1:1) Rf = 0,31.
8. intermedier
N-/3-Fenil-metoxi)-fenil7-glicin-metil-észter
3-Benzil-oxi-anilinnak (69,0 g) és nátrium-hidrogén-karbonátnak (58,1 g) metil-klór-acetátban (45,4 ml) készített szuszpenzióját 16 órán át nitrogén légkörben 80 - 90 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott szilárd anyagot éterbe (400 ml) öntjük, és a kapott szuszpenziót szűrjük. Az összegyűjtött szilárd • * • · · ♦ · · · ··· · ♦ · · A • ··«·· « · a *··· · · · ···· »
- 21 anyagot megosztjuk víz (400 ml) és diklór-metán (200 ml) között. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist diklór-metánnal (2 x 200 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet (66,9 g) kapjuk szilárd anyagként.
Op.: 92 - 94 °C:
9. intermedier
N-/4-(Fenil-metoxi)-fenil7-glicin-metil-észter
4-Benzil-oxi-anilin-hidrokloridot (70 g), metil-klór-acetátot (49 ml) és nátrium-hidrogén-karbonátot (75 g) száraz acetonitrilben (200 ml) 6,5 órán át visszafolyatás közben forralunk. A reakcióelegyet a 8. intermediernél megadottak szerint dolgozzuk fel, a kapott szilárd anyagot kloroform/hexán elegyéből átkristályosítjuk, így a cím szerinti vegyületet (55 g) kapjuk.
0p.: 106 - 107 °C.
10. intermedier
Metil-/I-(3-bróm-fenil)-hidrazino7-acetát
Nátrium-nitritnek (30 g) vízben (200 ml) készített oldatát hozzácsepegtetjük N-(3-bróm-fenil)-glicin-metil-észternek (94 g) vizes ecetsavban (850 ml) készített oldatához 0 °C hőmérsékleten. 1 óra elteltével a reakcióelegyhez metanolt (200 ml) adunk, és a kapott reakcióelegyet lehűtjük -10 °C hőmérsékletre. Az így kapott reakcióelegyhez 2 óra alatt részletekben hozzáadunk cinkport (351 g), ennek során a hőmérsékletet -10 és 0 °C között tartjuk. Az így kapott reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, etil-acetátba (1000 ml) öntjük és szűrjük. A szűrletet vízbe (1000 ml) öntjük, és a fázisokat • · • · • · elválasztjuk. A szerves extraktumot 2 n nátrium-karbonát-oldattal (500 ml) mossuk, és szilárd nátrium-karbonátot adagolunk be, míg az oldat lúgos lesz. A vizes extraktumot etil-acetáttal (1000 ml) ismételten extraháljuk, és az egyesített szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó anyagot FCC-vel tisztítjuk, eluálószerként az A rendszert (1:1) alkalmazva, így a cím szerinti vegyületet (25,1 g) kapjuk olajként, t.l.c. (A rendszer, 1:1), R^ = 0,26.
11. intermedier
Metil-/l-(3-fluor-fenil)-hidrazino7-acetát
N-(3-Fluor-fenil)-glicin-metil-észtert (10,0 g) a 10. intermediernél leírtak szerint kezelünk, cinkport (14,3 g) alkalmazva. A visszamaradó anyagot FCC-vel tisztítjuk éter/petroléter (60-80 °C) (1:1) elegyét alkalmazva, így a cím szerinti vegyületet (4,56 g) kapjuk olajként, t.l.c. (éter/petroléter (60-80 °C) (1:1), Rf = 0,16.
12. intermedier
Metil-/!-(3-metoxi-fenil)-hidrazino7-acetát
N-(3-Metoxi-fenil)-glicin-metil-észternek (50 g) vizes ecetsav-oldatban (800 ml) készített hideg (0 °C) oldatához hozzácsepegtetjük nátrium-nitritnek (21,2 g) a vizes oldatát (200 ml), és a reakcióelegyet 30 percig keverjük. A kapott reakcióelegyhez metanolt (200 ml) adunk, és az így kapott reakcióelegyet lehűtjük -10 °C hőmérsékletre. A reakcióelegyhez ezután 2 óra alatt részletekben cinkport (83,2 g) adunk, ezalatt a belső hőmérsékletet -10 °C és 0 °C között tartjuk, a reakcióelegyet ezután 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyhez diklór-metánt (800 ml) és vizet (800 ml) adunk, • · · · • · · · » · · • «···· ·· . ···· · ·< ♦♦♦» ·
- 23 és a kapott szuszpenziót szűrjük. A szűrletet vízzel (500 ml) és diklór-metánnal (500 ml) hígítjuk. A fázisokat elválasztjuk, és a vizes fázist megosztjuk diklór-metánnal (2 x 500 ml). Az egyesített szerves extraktumot vízzel (3 x 500 ml) mossuk .
és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat 8 Vos nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (1000 ml) kezeljük, és megosztjuk éterrel (3 x 700 ml). Az egyesített szerves fázist sóoldattal (500 ml) mossuk, szárítjuk és bepároljuk. FCC-vel végzett tisztítás után eluálószerként az A rendszert (1:1), majd ismét az A rendszert (7:3) alkalmazva a cím szerinti vegyületet (8,2 g) kapjuk olajként, t.l.c. (A rendszer, 1:1) Rf - 0,12.
A visszamaradó anyagot FCC-vel tisztítjuk, eluálószerként éter:petroléter (60-80 °C) (1:1), így a cím szerinti vegyületet (4,56 g) kapjuk olajként, t.l.c. (éter:petroléter (60-80 °C), (1:1), Rf = 0,16.
A 13-21. számú intermediereket a 10. intermediernél leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy csak 3-5 ekvivalensnyi cinkport használunk, és egyes esetekben a szerves oldatot nátrium-karbonát helyett vízmentes nátrium-hidrogén-karbonáttal vagy nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal lúgosítjuk meg. A 16-19. számú intermediereket úgy állítjuk elő, hogy a cinkpor adagolása előtt nem adunk metanolt a reakcióelegyhez.
13. intermedier Metil-/I-(3-metil-fenil)-hidrazino7-acetát A cím szerinti vegyületet (18,0 g) olajként kapjuk, t.l.c.
(B rendszer, 1:9) R^ = 0,15, N-(3-metil-fenil)-glicin-metil-észterből (116 g). A terméket FCC-vel tisztítjuk, eluálószerként a B rendszert (1:9) alkalmazva.
14. intermedier
Meti1-/I-(4-metil-fenil)-hídrazino7-acetát
A cím szerinti vegyületet (12,0 g) olajként kapjuk, t.l.c. (éter) R^ = 0,5, N-(4-metil-fenil)-glicin-metil-észterből (19,0 g). A terméket diklór-metánnal való extrahálással izoláljuk (etil-acetát helyett), és FCC-vel tisztítjuk, eluálószerként az A rendszert (2:3) alkalmazva.
15. intermedier
Metil-/!-(4-fluor-fenil)-hidrazino7-acetát
A cím szerinti vegyületet (2,12 g) olajként kapjuk, t.l.c. (B rendszer, 1:3) R^ = 0,37, N-(4-fluor-fenil)-glicin-metil-észterből (15,0 g). A terméket FCC-vel tisztítjuk, eluálószerként a B rendszert (1:3) alkalmazva.
16. intermedier
Metil-/!-(2-fluor-fenil)-hidrazino7-acetát
A cím szerinti vegyületet (5,7 g) olajként kapjuk, t.l.c. (B rendszer, 2:5) N-(2-fluor-feni1)-glicin-metil-észterből (25,1 g). A terméket FCC-vel tisztítjuk, eluálószerként a B rendszert (2:5) alkalmazva.
A 17-19. számú intermediereket FCC-vel tisztítjuk, eluálószerként kloroformot alkalmazva.
17. intermedier
Meti1-/1-(3,4-dimetil-fenil)-hidrazino7-acetát
A cím szerinti vegyületet (6,25 g) olajként kapjuk, t.l.c. (kloroform) R^ = 0,17, N-(3,4-dimetil-fenil)-glicin-metil-észterből (19,23 g).
·· « · ·
18. intermedier
Meti1-/1-(3,4-difluor-fenil)-hidrazino7-acetát
A cím szerinti vegyületet (4,60 g) olajként kapjuk,
t.l.c. (kloroform) - 0,2, N-(3,4-difluor-fenil)-glicin-metil-észterből (9,56 g).
19. intermedier
Meti1-/I-(3,5-difluor-fenil)-hidrazino7-acetát
A cím szerinti vegyületet (2,98 g) olajként kapjuk, t.l.c. (kloroform) R^ = 0,21, N-(3,5-difluor-fenil)-glicin-metil-észterből (8,00 g).
20. intermedier
Metil- £l-/3-(fenil-metoxi)-fenil7-hidrazinoj -acetát
A cím szerinti vegyületet (4,56 g) olajként kapjuk, t.l.c. (B rendszer, 1:5) R^ = 0,36, N-/3-(fenil-metoxi)-fenil7-glicin-metil-észterből (22 g). A terméket FCC-vel tisztítjuk, eluálószerként a B rendszert (1:5) alkalmazva.
21. intermedier
Metil-£l-/4-fenil-metoxi)-fenil7-hidrazinoy -acetát
A cím szerinti vegyületet (6,02 g) szilárd anyagként kapjuk, op.: 72 - 73 °C, N-/4-(fenil-metoxi)-fenil7-glicin-metil-észterböl (50 g). A terméket FCC-vel tisztítjuk, trietil-aminnal dezaktivált szilikagélen, eluálószerként kloroform:petroléter (1:1) elegyét alkalmazva.
1. példa
Dihidro-l-(3-metil-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
Metil-/l-(3-metil-fenil)-hidrazino7-acetátnak (2 g) és nátrium-cianátnak (2 g) száraz toluolban (125 ml) készített ♦♦ · ·· Μ ··»« ·· · · 4 ·4 • **«» » 4 ·, •··· « *4 ··««4
- 26 oldatához 23 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük trifluor-ecetsavnak (2,37 ml) száraz toluolban (25 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet 23 °C hőmérsékleten keverjük nitrogén légkörben 2,5 órán át, majd megosztjuk 8 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldat (300 ml) és diklór-metán (300 + 200 ml) között. Az egyesített szerves extraktumot telített sóoldattal (250 ml) mossuk, szárítjuk és bepároljuk, így az intermedier karbamidot olajként kapjuk.
A kapott olajat feloldjuk metanolban (25 ml), és hozzácsepegtetünk nátrium-metoxid-oldatot (1,63 m metanolos oldat,
18,95 ml) nitrogén légkörben, 23 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük, majd 15 %-os foszfát-puffer-oldatba (150 ml) öntjük, és etil-acetáttal (2 x 100 ml) extraháljuk. Az egyesített, szárított szerves extraktumot bepároljuk, és a viszamaradó anyagot FCC-vel tisztítjuk, eluálószerként a B rendszert (2:1) alkalmazva, így szilárd anyagot kapunk. A kapott szilárd anyagot trituráljuk és szűrjük, így a cím szerinti vegyületet (137 mg) kapjuk. , T.l.c. (B rendszer, 2:1) = 0,36.
^Ή-NMR spektrum 0,18 mól etil-acetát jelenlétét mutatja. Elemanalízis a ^qH-^N^C^ + Ο,ΙδΟ^Ηθί^ összegképlet alapján: számított: C % = 58,6, H % = 5,5, N % = 19,0;
talált: C % = 58,3, H % = 5,6, N % = 19,0.
A 2-12. példa szerinti vegyületeket az 1. példában leírtakhoz hasonlóan állítjuk elő, azaz a megfelelő hidrazino-acetát-származékot 3 mól ekvivalensnyi nátrium-cianáttal és trifluor-ecetsavval reagáltatjuk toluollal szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet ezután megosztjuk nátrium-hidrogén-karbonát ··« · 4 * »* • · · · * · « • 4···· · ♦« ·*·· · < · ····4
- 27 (vagy a 3. példában foszfát-puffer-oldat) és/vagy diklór-metán vagy etil-acetát között. A szerves extraktumot szárítjuk és bepároljuk, így az intermedier karbamidot kapjuk, amelyet feloldunk metanolban, és nátrium-metoxidnak metanolos oldatával keverünk szobahőmérsékleten (a 4. és 5. példában az intermedier karbamidot először szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 2 % metanolt etil-acetátban alkalmazva). A reakcióelegyet ezután foszfát-puffer-oldatba öntjük, és vagy etil-acetáttal vagy diklór-metánnal extraháljuk. Az egyesített, szárított szerves extraktumot bepároljuk, és a terméket különböző módon kromatografáljuk. így a 2., 6., 7., 8., 9. és 11. példában a vegyületeketéterrel trituráljuk, a 2. és 9. példában emellett a terméket a B rendszerből és tetrahidrofurán/hexán elegyéből átkristályosítjuk. A 4. és 5. példa szerinti termékeket etil-acetát/éter elegyével trituráljuk. A 10. példa szerinti terméket feloldjuk forró etil-acetátban, csontszénnel kezeljük, a kapott oldatot szűrjük és a szűrletet bepároljuk mintegy 10 ml térfogatra, majd petrolétert (60-80 °C) adunk addig hozzá, míg az oldat zavaros lesz, és hűtés közben a terméket kicsapjuk.
2. példa
Dihidro-l-(3-brőm-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion Metil-/I-(3-bróm-fenil)-hidrazino7-acetátból (5,18 g) állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (1,4 g), op.: 238 - 240 °C.
Elemanalízis a ^ΐδ^θ^Ο^ összegképlet alapján: számított: C % = 40,2, H % = 3,0, N % = 15,3;
H % =3,0, N % = 15,6.
talált:
C % = 40,0 ·· * ·* ·· ·«·· ··· · « « ·4 • · · » » 4*
9444444· • ·· * t «· <444««
3. példa
Dihidro-l-(3-fluor-fenil)-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dión
Metil-/l-(3-fluor-fenil)-hidrazino7-acetátból (1,5 g) állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (0,53 g), op. : 186 °C.
Elemanalízis
összegképlet alapján :
számított: C % = 51,7, H % = 3,9, N % = 20,1;
talált: C % = 51,7, H % = 3,8, N % = 19,7.
4. példa
Dihidro-l-(4-metil-fenil)-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dión
Metil-/l-(4-metil-fenil)-hidrazino7-acetátból (500 mg) állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (218 mg) (ezt vákuumban szárítjuk 44 °C hőmérsékleten 4 órán át).
Op.: 270 °C (bomlás).
T.l.c. (etil-acetát) R^ - 0,57.
5. példa
Dihidro-l-(4-fluor-fenil)-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dión
Metil-/l-(4-fluor-fenil)-hidrazino7-acetátból (2,67 g) állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (1,26 g), op. : 232 - 233 °C.
T.l.c. (B rendszer, 1:2) R^ - 0,1.
6. példa
Dihidro-l-(2-fluor-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
Metil-/l-(2-fluor-fenil)-hidrazino7-acetátból (2,80 g) állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (794 mg), op. : 203 - 205 °C
T.l.c. (B rendszer, 1:2) R^ - 0,30.
7. példa
0ihidro-l-(3,4-dimetil-feni1)-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
Metil-/I-(3,4-dimetil-fenil)-hidrazino7-acetátból (3,0 g) állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (0,772 g), op.:
205 - 206 °C.
T.l.c. (etil-acetát) = 0,70.
8. példa
Dihidro-l-(3,4-difluor-feni1)-1,2,4-triazin-3, 5-(2H,4H)-dion
Metil-/1-(3,4-difluor-fenil)-hidrazino7-acetátból (2,0 g) állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (0,283 g). 0p. : 208 - 210 °C.
Elemanalízis a 0^-^2^02 összegképlet alapján: számított: C’-ó = 47,4, H% = 3,1, N % - 18,4;
talált:
C % = 47,6, H % = 3,1, N % = 18,5.
9. példa
Dihidro-l-(3,5-difluor-fenil)-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
Metil-/l-(3,5-difluor-fenil)-hidrazino7-acetátból (1,33 g) állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (0,131 g) (a terméket 60 °C hőmérsékleten és 0,1 torr nyomáson szárítjuk 16 órán át), op.: 256 - 258 °C (bomlás).
T.l.c. (etil-acetát :kloroform, 1:1) = 0,45.
10. példa
Dihidro-l-(3-metoxi-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
Metil-/l-(3-metoxi-fenil)-hidrazino7-acetátból (1,95 g) • 1 ν··« • · • V <·
Λ állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (0,23 g).
Op. : 210 - 212 °C.
Elemanalízis a ^jqH^N^Oj összegképlet alapján: számított: C % = 53,9, H % - 5,0, N % = 18,9;
talált: C % = 54,3, H % = 5,0, N % = 19,0.
11. példa
Dihidro-1- £3-/(fenil-metoxi)-fenil7j -1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
Metil- £ 1-/3-(fenil-metoxi)-fenil7-hidrazinoy -acetátből (5,0 g) állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (1,97 g), ennek egy részét (0,97 g) 60 °C hőmérsékleten és 0,1 torr nyomáson szárítjuk 16 órán át, így a cím szerinti vegyületet (0,92 g) kapjuk.
Op.: 171-173 °C.
Elemanalízis
összegképlet alapján:
számított: C % = 64,7, H % = 5,1, N % = 14,2;
talált: C % = 64,6, H % = 5,1, N % = 14,1.
12. példa
Dihidro-l-/4-(feni1-metoxi)-feni17-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
Metil-£l-/4-(fenil-metoxi)-fenil7-hidrazino£ -acetátból (1,27 g) állítjuk elő a cím szerinti vegyületet (0,70 g), op. : 214 - 220 °C.
T.l.c. (etil-acetát) R^ = 0,33.
13. példa
Dihidro-1-(3-metil-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion (i) Meti1-/2-(amino-karboni1)-1-(3-metil-fenil)-hidrazino7-
-acetát ··· • · · «
2-(3-metil-fenil)-hidrazin-karboxamidnak (5 g), OEA-nak (10,5 ml) és metil-bróm-acetátnak (4,5 ml) toluolban (100 ml) készített elegyét 20 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd a reakcióelegyet megosztjuketil-acetát (200 ml) és víz (200 ml) között. A szerves fázist vízzel (2 x 100 ml) és telített sóoldattal (100 ml) mossuk, majd szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így olajat (6,1 g) kapunk. A kapott olajat FCC-vel tisztítjuk, eluálószerként éti1-acetátot alkalmazva, így a cím szerinti vegyületet (4,4 g) kapjuk szilárd anyagként, op.: 68 - 70 °C etil-acetátból való átkristályosítás és éterből való triturálás után.
(ii) Dihidro-l-(3-metil-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
Nátrium-metoxidnak az oldatát (2,17 m metanolos oldat;
ml) hozzáadjuk metil-/2-(amino-karbonil)-l-(3-metil-fenil)-hidrazino7-acetátnak (0,5 g) metanolban (1 ml) készített oldatához, és a reakcióelegyet 1 órán át keverjük 20 °C hőmérsékleten. A kapott reakcióelegyhez vizet (20 ml) adunk, majd pH-értékét foszfát-puffer-oldattal (30 ml) 6,5-re állítjuk be, és az így kapott reakcióelegyet etil-acetáttal (3x80 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel (2 x 80 ml) és telített sóoldattal (80 ml) mossuk, szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így szilárd anyagot kapunk, amelyet éterrel (30 ml) triturálunk, és így a cím szerinti vegyületet (261 mg) kapjuk.
Op.: 245 - 247 °C.
T.l.c. (etil-acetát) = 0,59.
• · ·
14. példa
Dihidro-l-(3-klőr-fenil)-1,2,4-triazin-3, 5(2H,4H)-dion (a) N-3-(Klór-fenil)-glicin-metil-észter (22. intermedier)
Nátrium-hidrogén-karbonátot (66 g, 0,79 mól), 3-klór-anilint (50 g, 0,39 mól) és metil-klór-acetátot (51,5 ml, 0,59 mól) nitrogén légkörben összekeverünk, és a reakcióelegyet keverés közben 6 órán át 80 - 100 °C hőmérsékleten melegítjük. A melegítést egy éjszakán át folytatjuk 90 °C hőmérsékleten. Ezután a lehűlt reakcióelegyet éterbe (400 ml) öntjük. A kapott szuszpenziót lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, majd szűrjük. Az így kapott szilárd anyagot eltesszük, és a szűrletet híg sósav-oldattal (200 ml; 2 m) mossuk, így a reagálatlan kiindulási vegyületet eltávolítjuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így olajos szilárd anyagot kapunk. Az előzőleg eltett szűrőpogácsát feloldjuk etil-acetátban (400 ml), és vízzel (2 x 200 ml), majd híg sósav-oldattal (200 ml, 2 m) mossuk. A szerves fázist szárítjuk és vákuumban bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet (16,4 g, 21 %) kapjuk fehér szilárd anyagként, op.: 75 - 76 °C. A szűrletből kapott olajos szilárd anyagot éter/hexán (1:1) elegyével (300 ml) trituráljuk és szűrjük, így további cím szerinti vegyületet (20 g, 26 %) kapunk fehér szilárd anyagként.
(b) Metil-/l-(3-klór-fenil)-hidrazino7-acetát (23. intermedier)
A 22. intermediert (10 g, 50,1 mmól) feloldjuk ecetsavban (50 ml), enyhe melegítés közben. A kapott reakcióelegyhez vizet (5 ml) adunk, és az így kapott reakcióelegyet lehűtjük 0 és 5 °C közötti hőmérsékletre. A glicines oldathoz nátrium-nitritet (3,63 g, 52,6 mmól) adunk vízben (10 ml), alacsony hőmérsékleten,
és a kapott reakcióelegyet 1 órán át keverjük. Az így kapott reakcióelegyet lehűtjük -10 °C hőmérsékletre, és cinkport (13 g, 199 mmól) adunk olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet 0 °C alatt maradjon. A kapott reakcióelegyet néhány percig 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd további ecetsavat (40 ml) és meta nolt (10 ml) adunk hozzá. A kapott reakcióelegyet 0 °C hőmérsék leten keverjük 5 órán át, majd felmelegítjük szobahőmérsékletre, és vízbe (400 ml) öntjük. A vizes fázist etil-acetáttal (3 x 300 ml) extraháljuk, és az egyesített szerves fázist nát rium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, míg a gázfejlődés megszűnik. A szerves oldatot szárítjuk (Na2S04), és vákuumban bepároljuk, így a nyersterméket kapjuk, amelyet szilikagélen (500 g) kromatográfiásan tisztítjuk diklór-metánnal, majd diklór-metán/ etil-acetát (4:1) elegyével és így a cím szerinti vegyületet sötétsárga olajként (3,25 g, 30 %)kapjuk.
T.l.c. SÍO2, etil-acetát, = 0,70.
(c) Dihidro-l-(3-klór-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
A hidrazin-származékot (23. intermedier; 700 mg, 3,3 mmól) feloldjuk száraz toluolban (15 ml, nitrogén légkörben, és hozzáadunk nátrium-cianátot (0,74 g, 11,0 mmól). A kapott reakcióelegyhez lassan trifluor-ecetsavat (0,8 ml, 10,4 mmól) adunk, és az így kapott reakcióelegyet 6 órán át keverjük szobahőmérsékleten. Ezután a nyers anyagot telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba (100 ml) öntjük, és etil-acetáttal (3 x 75 ml) extraháljuk. A szárított (Ν32δ04) szerves fázist vákuumban bepároljuk, így a nyersterméket színtelen habként kapjuk. Az intermedier karbamidot feloldjuk metanolban (15 ml), nitrogén légkörben, • · · · ·
- 34 és lassan hozzáadunk nátrium-metoxidot (4,5 ml; 2,17 m; 9,8 mmól). A reakcióelegyet ezután 3,5 órán át keverjük szobahőmérsékleten .
A kapott reakcióelegyet 6,5 pH-értékű fosztát-pufferbe (50 ml) öntjük, és etil-acetáttal (3 x 50 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot szárítjuk (^250^) és vákuumban bepároljuk, így szürkésfehér kristályos fehér anyagot kapunk. A kapott nyersterméket éterrel (2 x 20 ml) trituráljuk és szűrjük, így a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyagként (340 mg, 46 %) kapjuk, op.: 224 - 226 °C (mintegy 190 °C hőmérsékleten szublimál).
T.l.c.: S1O2, EtOAc, Rj = 0,64.
15. példa
Dihidro-l-(4-klór-feni)-l,2,4-triazin-3,5-(2H, 4H)-dion
A cím szerinti vegyületet a 14. példában leírtak szerint állítjuk elő, 4-klór-anilinből (50 g, 0,39 mól). A kapott cím szerinti vegyület és intermedier fizikai jellemzői a következők.
(a) N-(4-klór-fenil)-glicin-metil-észter (24. intermedier)
Fehér kristályos szilárd anyag, op.: 111 - 114 °C.
T.l.c., Si02 (trietil-aminnal dezaktivált) , hexán/etil-acetát (1:1), Rf = 0,67.
(b) Metil-/l-(4-klór-fenil)-hidrazino7-acetát (25. intermedier)
Halványsárga olaj.
T.l.c, SÍO2, hexán/etil-acetát (1:1), R^ - 0,62.
(c) Metil-/I-(4-klor-feni1)-2-/(amino-karbonil)-hidrazino7-
-acetát (26. intermedier)
Fehér por, op.: 124 - 126 °C.
T.l.c, Si02, etil-acetát, Rf = 0,20.
• · · ·
- 35 (d) Dihidro-l-/4-klór-fenil7-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
A reakciót dimetoxi-etánban folytatjuk le metanol helyett, 4A molekulaszita jelenlétében, így fehér port kapunk.
Op. : 265 - 270 °C (bomlás).
T.l.c., S1O2, hexán/etil-acetát (1:1), R^ = 0,23.
16. példa
Dihidro-l-(3-jód-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
A cím szerinti vegyületet a 14. példában leírtak szerint állítjuk elő, 3-jód-anilinből (40,0 g). A cím szerinti vegyület és intermedier fizikai jellemzői a következők:
(a) N-3-(3ód-fenil)-(glicin-metil-észter (27. intermedier)
A 27. intermediert acetonitrilben (400 ml) állítjuk elő.
A termék szilárd anyag, op.: 83 °C.
(b) Metil-/í-(3-jód-fenil)-hidrazino7-acetát (28. intermedier)
A cinkpor adagolása előtt a reakcióelegyhez metanolt adunk a homogén oldat fenntartása céljából. A terméket olajként kapjuk.
T.l.c. SÍO2, Etil-acetát/petroléter (1:4), Rf = 0,13.
(c) Meti1-/2-(amino-karboni1)-1-(3-jód-fenil)-hidrazino7-acetát (29. intermedier)
Fehér por, op.: 165 - 167 °C.
T.l.c, SÍO2, Etil-acetát, R^ - 0,2.
(d) Dihidro-l-(3-jód-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
Krémszínű szilárd anyag, op.. ) 250 °C.
T.l.c., S1O2, etil-acetát, R^ = 0,63.
17. példa
Dihidro-l-/3-(l-metil-etil)-feni17-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion (a) Metil (2-amino-karbonil)-l-/3-(2'-metil-etenil)-fenil7-hidrazino -acetát (30. intermedier)
Ezüst-oxidnak (1,5 g, 5 mmól),izopropenil-bórsavnak (2,5 ml, 0,89 g 5 ml-es oldat, 4,9 mmól), palládium-tetrakrisz-trifenil-foszfinnak (200 mg, 25 %) és jodidnak (29. intermedier; 0,57 g, 1,63 mmól) száraz, frissen desztillált tetrahidrofuránban (6,5 ml) készített szuszpenzióját 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, nitrogén légkörben. A reakcióelegyet ezután szűrjük, 6,5 pH-értékű foszfát-pufferrel elegyítjük, és etil-acetáttal extraháljuk, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk (Na2S04) és bepároljuk. Flash-kromatográfiásan (Sií^, 5 % metanol triklór-metánban) a cím szerinti vegyületet (30. intermedier; 0,466 g) kapjuk színtelen olajként.
T.l.c. SÍO2 EtOAc; = 0,63.
(b) Dihidro-1-/3-(2’-metil-etenil)-fenil7-l,2,4-triazin-3,5- (2H,4H)-dion (31. intermedier)
Nátrium-metoxidot (0,185 mg, 3,42 mmól) hozzáadunk a karbamid-származéknak (30. intermedier) (0,45 g, 1,17 mmól) száraz dimetoxi-etanban (17 ml) 4A molekulaszitával készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten keverjük 15 percig, majd 6,5 pH-értékű foszfát-pufferbe öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk (Na2S04) és bepároljuk. A visszamaradó szilárd anyagot felvesszük etil-acetátban, szűrjük, bepároljuk, és éterrel trituráljuk, így a cím szerinti vegyületet (31. inter medir, 0,133 g, 31 %) kapjuk szürkéstehér szilárd anyagként, op.: 178 - 180 °C. Az anyalúgból további 70 mg (15 %) cím szerinti vegyületet kapunk.
T.l.c. Si02; 5 % MeOH CH2Cl2-ben; Rf = 0,50.
(c) Dihidro-l-/3-(l-metil-etil)-feni17-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H-
-dion)
A 31. intermediernek (70,0 mg, 0,28 mmól) és 5 %-os, szénre felvitt palládiumnak (30 mg) etanolban (14 ml) készített, hidrogénnel telített szuszpenzióját hidrogén légkörben keverjük addig, míg a hidrogénfejlődés befejeződik (1 óra). A kapott szuszpenziót gázmentesítjük, celiten szűrjük és bepároljuk. A visszamaradó anyagot FCC-nek vetjük alá (SiO2, 5 % metanol diklór-metánban), és így a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyagként kapjuk.
0p.; 130 - 132 °C (45 mg, 65 %).
T.l.c. Si02; 5 % MeOH CH2Cl2-ben, Rf = 0,40.
18. példa
Dihidro-l-(3-propil-fenil)-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion (a) N-(3-Propil-fenil)-glicin-metil-észter (32. intermedier)
3-n-propil-anilint (20 g, 148 mmól), nátrium-hidrogén-karbonátot (24,9 g, 296 mmól) és metil-klór-acetátot (24,0 g, 221 mmól) nitrogén légkörben összekeverünk és 24 órán át keverünk 80 - 90 °C hőmérsékleten. A lehűlt reakcióelegyet éterbe (100 ml) öntjük és szűrjük. A szűrletet vízzel (100 ml), híg sósav-oldattal (100 ml) és vízzel (100 ml) mossuk, majd szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott olajos terméket (21,2 g) golyós hűtő alkalmazásával desztilláljuk és összegyűjtjük a 160 °C/0,35 Hgmmnél forró frakciókat, így a cím szerinti vegyületet (32. inter• · · ·
- 38 medier) kapjuk színtelen folyadékként, amely halványsárga, alacsony olvadáspontú termékké (16,1 g, 53 %) szilárdul meg. T.l.c. SiO^, kloroform-etanol 98:2, = 0,67.
(b) Metil-/I-(3-propil-fenil)-hidrazino7~acetát (33. intermedier)
A glicin-származékot (32. intermedier, 10 g, 48 mmól) feloldjuk ecetsavban (50 ml) és jégben (5 ml). Az oldatot lehűtjük 0 °C hőmérsékletre, és hozzáadunk nátrium-nitritet (3,67 g, 53 mmól) vízben (10 ml), olyan sebességgel, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 5 °C fölé. A kapott sárga oldat piros, majd barna lesz, és ezt 1 órán keresztül keverjük 0 °C hőmérsékleten.
A kapott reakcióelegyet lehűtjük -5 °C hőmérsékletre, és olyan lassan adagolunk be cinkport (12,6 g, 193 mmól), hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 0 °C fölé. Az így kapott reakcióelegyet 5 órán át keverjük 0 °C hőmérsékleten, majd vízbe (400 ml) öntjük, és etil-acetáttal (3 x 150 ml) extraháljuk. Az egyesített, zárított (Na2S0^) szerves extraktumot vákuumban bepároljuk, így sötétsárga olajat kapunk. A kapott nyersterméket szilikagélen (500 g) kromatográfiásan tisztítjuk eluálószerként kloroform/ etaol 98:2 arányú elegyét alkalmazva, és így a cím szerinti vegyületet (33. intermedier, 1,4 g, 13 %) kapjuk sárga olajként .
T.l.c. S1O2; kloroform-etanol 98:2; R^ = 0,17.
(c) Meti1-/2-(amino-karboni1)-1-(3-propil-fenol)-hidrazino7-acetát (34. intermedier)
A hidrazin-származékot (33. intermedier, 910 mg, 4,1 mmól) feloldjuk száraz toluolban (30 ml), szobahőmérsékleten, nitrogén légkörben. A reakcióelegyhez nátrium-cianátot (880 mg, 13,5 ·♦·
- 39 mmól), majd difluor-ecetsavat (0,95 ml, 12,3 mmól) adunk. A kapott reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba (30ml, 8 %-os) öntjük, és etil-acetáttal (3 x 75 ml) extraháljuk. Az egyesített, szárított, Na^SO^ szerves fázist vákuumban bepároljuk, így sárga olajat kapunk. A kapott nyersterméket éterrel és hexánnal trituráljuk, így a cím szerinti vegyületet (34. intermedier, 500 mg, 46 %) kapjuk fehér porként, op.: 111 - 116°C.
T.l.c. SiO^, etil-acetát; = 0,26.
(d) Dihidro-l-(3-propil-fenil)-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
A karbamid-származékot (34. intermedier, 316 mg, 1,2 mmól) feloldjuk metanolban (20 ml), nitrogén légkörben szobahőmérsékleten, és egyszerre hozzáadunk szilárd nátrium-metoxidot (130 mg, 2,4 mmól). A kapott reakcióelegyet 4,5 órán át keverjük, majd 6,5 pH-értékű foszfát-puffer-oldatba (50 ml) öntjük, és etil-acetáttal (3 x 25 ml) extraháljuk. Az egyesített, szárított (Na2S0^) extraktumot vákuumban bepároljuk, így narancssárga szilárd anyagot kapunk.
A kapott nyersterméket éterrel (4 x 20 ml) trituráljuk, így a cím szerinti vegyületet fehér porként (110 mg, 40 %) kapjuk, op.: 188 - 190 °C.
T.l.c. SÍO2; etil-acetát, R^ = 0,63.
19. példa
Dihidr0-1-(3,5-dimetil-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
A cím szerinti vegyületet a 14. példában leírtak szerint állítjuk elő 3,5-dimetil-anilinből (47,5 g, 0,39 mól). A cím szerinti vegyület és intermedierek fizikai jellemzői a következők :
' ·· · (a) N-(3,5-Dimetil-fenil)-glicin-metil-észter (35. intermedier)
A reakcióban nátrium-hidrogén-karbonát helyett nátrium-hidrogén-karbonátot alkalmazunk. A kapott termék halványsárga kristályos anyag.
Op.: 74 - 76 °C.
T.l.c., Si0£ (trietil-aminnal dezaktivált) , hexán/etil-acetát (3:1), Rf - 0,6.
(b) Meti1-/1-(3,5-dimetil-fenil)-hidrazino7-acetát (36. intermedier)
Fehér szilárd anyag, op.: 56 - 58 °C.
T.l.c, S1O2, hexán/etil-acetát, = 0,3.
(c) Metil-/2-(amino-karbonil)-l-(3,5-dimetil-feni1)-hidrazino7-
-acetát (37. intermedier)
Fehér por, 139 - 141 °C.
T.l.c. SÍO2, etil-acetát, R^. = 0,25.
(d) Dihidro-l-/3,5-dimetil-fenil7-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-
-dion
A reakciót metanol helyett dimetoxi-etánban folytatjuk le, 4A molekulaszita jelenlétében, így halvány rózsaszín szilárd anyagot kapunk, op.. mintegy 255 °C (bomlás).
T.l.c. SÍO2 etil-acetát/hexán (1:1), = 0,33.
20. példa
Dihidro-l-/3-etil-feni17-1,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion (a) N-(3-Etil-fenil)-glicin-metil-észter (38. intermedier) m-Etil-anilinhez (50 g, 0,413 mól) és nátrium-hidrogén-karbonáthoz (69,33 g, 0,825 mól) hozzáadunk metil-klór-acetátot (39,79ml, 0,454 mól) és acetonitrilt (50 ml). A kapott reakcióelegyet keverésközben 48 óra alatt hagyjuk 130 °C hőmér• · ·« ··«» • * * * * . * • · · · • » ♦ · · » <
- 41 sékletre felmelegedni. A kapott reakcióelegyet felvesszük éterben. Az éteres extraktumot 2 n sósav-oldattal kezeljük, a savas fázist ezután éterrel extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel, sóoldattal mossuk és szárítjuk (^250^). Szűrés, és az oldószer lepárlása után a cím szerinti vegyületet olajként kapjuk (36,95 g, 46 %).
T.l.c. S1O2; etil-éter : petróleum-éter (1:1);
Rf = 0,75.
(b) Metil-/l-(3-etil-fenil)-hidrazino7-acetát (39.intermedier)
A glicin-származékhoz (38. intermedier; 35 g, 0,181 mól) ecetsavban (50 ml) -5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük nátrium-nitritnek (13,75 g, 0,199 mól) vízben (10 ml) készített oldatát. A reakcióelegy hőmérsékletét nem engedjük 0 °C fölé emelkedni. A reakcióelegyet 2 órán át keverjük, ezután részletekben hozzáadunk cinkport (26,02 g, 0,398 mól), a hőmérsékletet eközben nem hagyjuk 0 °C fölé emelkedni. 5 óra elteltével további cinkport (13,01 g, 0,199 mól) adagolunk be, és az elegyet egy éjszakán át keverjük. A feleslegben lévő cinkport celiten való szűréssel eltávolítjuk. A reakcióelegyet ezután nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal elegyítjük. Etil-acetátba történő extrahálás után a reakcióelegyet vízzel, sóoldattal mossuk és szárítjuk G^SO^ felett), így a nyers cím szerinti vegyületet (mintegy 35 g) kapjuk. A kapott nyersterméket etil-acetát:petroléter (1:3) elegyével kromatograf ál juk , így a 39. intermediert ( 5,21g } 14 %) kapjuk olajként.
T.l.c. SÍO2; etil-acetát - petroléter: 1:3, = 0,25.
* • ·»♦· · I »’ , ‘ * · ·» ·♦»· · (c) Metil-/2-(amino-karbonil)-1-(3-etil-fenil)-hidrazino/-
-acetát (40. intermedier)
A hidrazin-származékhoz (39. intermedier, 3,75 g, 0,018 mól) és nátrium-cianáthoz (3,54 g, 0,054 mól) toluolban (30 ml) hozzácsepegtetünk trifluor-ecetsavat (5,82 g, 3,93 ml, 0,051 mól). A reakcióelegyet 3 órán át keverjük, majd nátrium-hidrogén-karbonáttal elegyítjük és etil-acetátba extraháljuk. A szerves extraktumot nátrium-hidrogén-karbonáttal, vízzel és sóoldattal mossuk és szárítjuk (^250^). Szűrés és bepárlás után krémszerű szilárd anyagot kapunk, amelyből éterrel való triturálás után a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyagként (2,21 g, 49 %) kapjuk, op.: 128 - 130 °C.
T.l.c. Si02, éter, Rf - 0,3.
(d) Dihidro-l-/3-(etil-fenil)7-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
A karbamid-származékhoz (40. intermedier, 1,9 g, 8 mmól) metanolban (30 ml) hozzáadunk nátrium-metoxidot (612 mg, 11 mmól) metanolban (10 ml). A reakcióelegyet 14 órán át hagyjuk szobahőmérsékleten állni. Az oldószert ezután eltávolítjuk, és a kapott reakcióelegyet 2,0 n sósav-oldattal elegyítjük. A kapott terméket kloroformmal extraháljuk, vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (^250^). Szűrés és bepárlás után szürkésfehér kristályos anyagot kapunk, amelyet metanolból kristályosítunk és dioxánból átkristályosítunk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk,op.: 238 °C (bomlás).
T.l.c. S1O2; etil-acetát; = 0,75.
21. példa
Dihidro-l-/3-(trifluor-metil)-fenil7-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
A cím szerinti vegyületet a 14. példában leírtak szerint állítjuk elő3-(trifluor-metil)-anilinből (80,5 g). A cím szerinti vegyület és intermedierek fizikai jellemzői a következők:
(a) N-/3-(Trifluor-metil)-fenil7-glicin-meti1-észter (41. intermedier)
A cím szerinti vegyületet 3-(trifluor-metil)-anilinnek (80,5 g), metil-klór-acetátnak (44 ml) és nátrium-acetát-trihidrátnak (114 g) metanolban készített elegyéből állítjuk elő. A kapott szilárd anyagot éter/petroléter elegyéből átkristályosítjuk, op.: 60 - 63 °C.
(b) Metil-£ l-/3-(trifluor-metil)-íenil7-hidrazino-acetát (42. intermedier)
A cinkpor adagolása előtt a reakcióelegyhez metanolt adunk, homogén oldat fenntartása céljából, a kapott termék olaj.
T.l.c. SÍO2J Etil-acetát/petroléter (1:1), Rf = 0,28.
(c) Dihidro-l-/3-(trifluor-metil)-fenil7-l,2,4-triazin-3,5-
-(2H,4H)-dion
Fehér szilárd anyag, op.: 298 - 305 °C (bomlás)
T.l.c. S1O2 etil-acetát, R^ = 0,67.
22. példa
Dihidro-l-/3-(1-metil-etoxi)-fenil7-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion (a) 3-(l-Metil-etoxi)-nitro-benzol (43. intermedier)
3-nitro-fenolnak (20 g, 144 mmól), 2-jód-propánnak (21,45 m, 36,6 g, 216 mmól) és kálium-karbonátnak (23,8 g, • ' ' · ί · ·· ···· .· ί · · : · .· ,·
- 44 172 mmól) dimetil-formamidban (100 ml) készített elegyét 2 órán át 50 °C hőmérsékleten keverjük, majd a hőmérsékletet 70 °C-ra emeljük, és ezen a hőmérsékleten keverjük az elegyet 2 órán át. A kapott reakcióelegyhez további 2-jód-propánt (7,15 ml, 72 mmól) adunk, és a keverést további 1,5 órán át folytatjuk 70 °C hőmérsékleten, majd a reakcióelegyet vízbe (400 ml) öntjük és etil-acetáttal (2 x 400 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumot nátrium-hidroxid-oldattal (300 ml), majd telített sóoldattal (300 ml) mossuk, szárítjuk és bepároljuk.
A visszamaradó anyagot szilikagélen (675 g) kromatografáljuk petroléter (40-60 °C)/etil-acetát (10:1) elegyét eluálószerként alkalmazva. így a cím szerinti vegyületet (43. intermedier, 22,37 g, 86 %) kapjuk sárga olajként.
T.l.c Si0£ petroléter (40-60 °C):éter (9:1), Rf = 0,4.
(b) 3-(l-Metil-etoxi)-benzol-amin (44. intermedier)
A nitro-benzol-származéknak (43. intermedier, 20 g, 0,11 mól) etanolban (1 liter) készített oldatát 23 °C hőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénezzük 10 %-os, csontszénre felvitt palládiumkatalizátor (1,9 g) jelenlétében. 3 óra elteltével, amikor a hidrogénfelvétel befejeződött (7392 ml, 0,33 mól), a reakcióelegyet hyflon szűrjük, és a szűrletet bepároljuk, így az anilin-származékot (44. intermedier, 14,6 g, 88 %) kapjuk vörös olajként.
T.l.c. SÍO2, petroléter (40-60 °C) : etil-acetát (7:1), Rf = 0,34.
A cím szerinti vegyületet a 14. példában leírtak szerint állítjuk elő 3-(1-metil-etoxi)-benzol-aminból. A cím szerinti vegyület és az intermedierek fizikai jellemzői a következők:
« · • « • ·· (c) N-/3-(l-Metil-etoxi)-fenil7-glicin-metil-észter (45. intermedier)
A reakciót acetonitrilben folytatjuk le, a cím szerinti vegyületet halványbarna olajként kapjuk.
T.l.c. SiC^, etil-acetát/hexán (1:1), = 0,69.
(d) Metil- £l-/3-(l-metil-etoxi)-fenil7-hidrazino } -acetát (46. intermedier)
A cinkpor adagolása előtt metanolt adunk a reakcióelegyhez homogén oldat fenntartása céljából. A terméket barna olajként kapjuk.
T.l.c. SÍO2 (trietil-amin dezaktivált), kloroform/hexán (1:1) Rf = 0,27.
(e) Dihidro-l-/3-(metil-etoxi)-fenil7-l,2,4-triazin-3,5(2H,4H)-dion
Fehér szilárd anyag, op.: 170 - 172 °C.
T.l.c, S1O2, etil-acetát, - 0,66.
23. példa
Dihidro-l-3-(butil-oxi-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
A cím szerinti vegyületet az ismert glicinszármazékból, N-/3-n-butil-oxi-fenil7-glicin-metil-észterből állítjuk elő a 14. példában leírtak szerint. A cím szerinti vegyület és az intermedier fizikai jellemzői a következők:
(a) Metil-/l-(3-butil-oxi-fenil)-hidrazino7-acetát (47. intermedier)
Vörös olaj
T.l.c, Si02 (trietil-amin dezaktivált), dietil-éter,
Rf = 0,55.
··· · (b) Dihidro-l-(3-butil-oxi-fenil)-1,2,4-triazin-3, 5-(2H,4H)-
-dion o
Halványbarna szilárd anyag, op.: 100 - 105 C.
T.l.c, Si0£ (trietil-amin dezaktivált), etil-acetát,
Rf = 0,45.
24. példa
A cím szerinti vegyületet 3-fenoxi-anilinből (25 g, 0,135 mól) állítjuk elő a 14. példában leírtak szerint. A cím szerinti vegyület és az intermedierek fizikai jellemzői a következők:
(a) N-(3-Fenoxi-fenil)-glicin-metil-észter (48. intermedier)
Szürkészöld szilárd anyag, op.: 44-45 °C.
T.l.c, SÍO25 éter/hexán (1:1), R^ = 0,46.
(b) Metil-/I-(3-fenoxi-fenil)-hidrazino7-acetát (49. inter- medier)
Barna olaj
T.l.c, SÍO2, éter/hexán (1:1), R^ - 0,31.
(c) Dihidro-1-(3-fenoxi-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
Fehér szilárd anyag, op.: 172-173 °C.
T.l.c, SÍO2 éter R^ = 0,54.
25. példa
Dihidro-l-/3-(2-metoxi-etoxi)-fenil7-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion (a) 3-(2-Metoxi-etoxi)-nitro-benzol (50. intermedier)
3-Nitro-fenolt (25 g, 0,18 mól), 2-bróm-eti1-metil-étert (17 ml, 25 g, 0,18 mól), és kálium-karbonátot (25,0 g, 0,18 mól) acetonban (150 ml) melegítünk 72 órán át visszafolyatás közben. A kapott szuszpenziót feloldjuk vízben és éterrel extraháljuk. Az extraktumot 2 n nátrium-karbonát-oldattal, • * « ·
- 47 vízzel és telített sóoldattal mossuk, szárítjuk (K^CO-j) és bepároljuk, így a cím szerinti vegyületet (50. intermedier) kapjuk barna olajként (35,12 g, 99 %).
T.l.c: trietil-amin (dezaktivált) SÍO2: Et20, = 0,5.
(b) 3-(2-Metoxi-etoxi)-anilin-hidroklorid (51. intermedier)
Csontszénre felvitt palládiumot (0,94 g), és az 50. intermediert (35,0 g, 177 mmól) etanolban (250 ml) hidrogén légkörben keverünk 30 percig. Amikor a szuszpenzió felvette a számított mennyiségű hidrogént (8,5 litet), a szuszpenziót szűrjük és a szűrletet bepároljuk, így a cím szerinti szabad bázist kapjuk. A kapott sárga olajnak (7,83 g, 26 %) egy részéből az 52. intermediert állítjuk elő, a másik részét a cím szerinti vegyületté (51. intermedier) alakítjuk (23,08 g, 64 %) tömény sósav-oldattal, és a kapott terméket etil-acetáttal trituráljuk, így szürkésfehér szilárd anyagot kapunk.
0p.: 100 - 102 °C.
A cím szerinti vegyületet 3-(2-metoxi-etoxi)-anilin-hidrokloridból állítjuk elő a 14. példában leírtak szerint. A cím szerinti vegyület és az intermedierek fizikai jellemzői a következők:
(c) N-/3-(2-Metoxi-etoxi)-fenil7-glicin-metil-észter (52. intermedier)
Nátrium-hidrogén-karbonát helyett nátrium-hidrogén-karbonátot használunk. A glicinszármazékot barna olajként kapjuk. Elemanalízis a összegképlet alapján:
számított: C % = 60,00, H % = 7,13?, N % = 5,77 ; talált: C % = 60,24, H% = 7,16, N % = 5,85.
• . · · (d) Metil- £l-/3-(2~metoxi-etoxi)-fenil7-hidrazino£ -acetát (53. intermedier)
Fekete olaj
T.l.c. 51O2 (trietil-amin dezaktivált) 5 % metaol diklőr-metánban, Rf = 0,35.
(e) Dihidro-1-/3-(2-metoxi-etoxi)-feni17-1,2,4-triazin-3,5-(3H,4H)-dion
Halványbarna or, op.: 125 - 128 °C
T.l.c. SiO^ (trietil-amin dezaktivált), etil-acetát, Rf = 0,45.
26. példa
Dihidro-l-/3-(monofluor-metil)-fenil7-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
A cím szerinti vegyületet 3-fluor-metil-anilinből állítjuk elő a 14. példában leírtak szerint. A cím szerinti vegyület és az intermedierek fizikai jellemzői a következők.
(a) N-/3-(Fluor-metil)-fenil7-glicin-metil-észter (54. intermedier)
A reakciót 3-fluor-metil-anilinnel (37 % 3-metil-anilint tartalmaz), nátrium-hidrogén-karbonáttal és metil-klór-acetáttal folytatjuk le acetonitrilben. Fehér kristályos szilárd anyagot kapunk, op.: 47-47,5 °C.
T.l.c, SÍO2, éter/hexán (1:1), R^ = 0,34.
(b) Metil-£l-/3-(fluor-metil)-fenil7-hidrazino / -acetát (55. intermedier)
Narancssárga olaj
T.l.c, Si02, éter/hexán (1:1), R^ - 0,07.
· ♦· .:.. ·*·· · · ·' • · * · *χ · · (c) Metil- £2-(amino-karbonil)-l-/3-(fluor-metil)-fenil7-hidrazinoj -acetát (56. intermedier)
Színtelen por, op.: 169 - 170 °C.
T.l.c, Si02 etil-acetát, R^ = 0,14.
(d) Dihidro-l-/3-(fluor-metil)-fenil7-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
Színtelen szilárd anyag, op.: > 300 °C.
T.l.c, SiO^ etil-acetát, R^ = 0,64.
27. példa
Dihidro-l-(4-brőm-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
A cím szerinti vegyületet 4-bróm-anilinből (25 g, 0,145 mól) állítjuk elő a 14. példában leírtak szerint. A cím szerinti vegyület és az intermedierek fizikai jellemzői a következők.
(a) N-(4-Brőm-fenil)-glicin-metil-észter (57. intermedier)
Szilárd anyag, op.: >110 °C (bomlás) (b) Metil- £l-/4-brom-fenil7-hidrazino^ -acetát (58. intermedier)
Olaj.
T.l.c Si02, éter/hexán (1:1), R^ = 0,25.
(c) Metil-/2-(amino-karbonil)-l-(4-brőm-fenil)-hidrazino7-
-acetát (59. intermedier)
Krémszínű szilárd anyag, op.: 117,5-122,5 °C.
T.l.c, Si02, THF/hexán (1:1), R^ = 0,06.
(d) Dihidro-l-(4-bróm-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dión
Szilárd anyag, op.: 3190 °C (bomlás)
T.l.c, SiO-j, 5: metanol kloroformban, R^ = 0,58.
• * • ' · · ♦ β • *«·*· · » « *··» « * *<· «·» · «
28. példa
Dihidro-l-(4-etil-fenil)-1,2,4-triazin-3,5-(2H , 4H)-dion
A cím szerinti vegyületet 4-etil-anilinből (25 g, 0,206 mól) állítjuk elő a 14. példában leírtak szerint. A cím szerinti vegyület és az intermedierek fizikai jellemzői a következők:
(a) N-(4-Etil-fenil)-glicin-metil-észter (60. intermedier)
Olaj
T.l.c, SÍO2, éter, Rj = 0,62.
(b) Metil-/l-(4-etil-fenil)-hidrazino7-acetát (61. intermedier)
Olaj .
T.l.c, SiO2, éter/hexán (1:1), Rf = 0,58.
(c) Metil-/2-(amino-karbonil)-l-(4-etil-feni1)-hidrazino7-
-acetát (62. intermedier)
Fehér szilárd anyag, op.: 140 - 142 °C.
T.l.c, SÍO2, 5 % metanol diklór-metánban, R^ = 0,38.
(d) Dihidro-1-(4-etil-fenil)-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dión
Szilárd anyag, op.: >175 °C (bomlás)
29. példa
Dihidro-l-(4-fluor-3-metil-fenil)-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
A cím szerinti vegyületet 4-fluor-3-metil-anilinből (20 g, 0,1599 mól) állítjuk elő a 14. példában leírtak szerint. A cím szerinti vegyület és az intermedierek fizikai jellemzői a következők:
(a) N-(4-Fluor-3-metil-fenil)-glicin-metil-észter (63. intermedier)
Halványbarna szilárd anyag, op.: 74 - 75 °C.
T.l.c, S1O2, éter, R^ = 0,74.
· ··«· (b) Meti1-/1-(4-fluor-3-metil-fenil)-hidrazino7-acetát (64. intermedier)
Narancssárga olaj
T.l.c. SiC^, éter/hexán (1:1), = 0,24.
(c) Metil-/2-(amino-karbonil)-l-(4-fluor-3-meti1-fenil)-hidrazino7-acetát (65. intermedier)
Fehér szilárd anyag, op.: 132 - 133 °C.
T.l.c., S1O2, éter, Rf = 0,45.
(d) Dihidro-l-(4-fluor-3-metil-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
Fehér szilárd anyag, op.: 211- 213 °C.
T.l.c, SiC^, etil-acetát R^ - 0,78.
30. példa
Dihidro-l-/3-(hexil-oxi)-fenil7-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion (a) l-(Hexil-oxi)-3-nitro-benzol (66. intermedier)
3-Nitro-fenol (57,0 g, 0,41 mól), n-hexil-jodid (87,0 g,
0,41 mól), kálium-karbonát (57,0 g, 0,42 mól) és etil-metil-keton (300 ml) elegyét 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyhez vizet (500 ml) adunk, és a reakcióelegyet etil-acetáttal (2 x 500 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumot 8 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (2 x 250 ml) és sóoldattal (250 ml) mossuk és szárítjuk (MgSO^), és bepároljuk, így sötétbarna folyadékot kapunk. Csökkentett nyomáson történő desztillálás után az étert (66. intermedier) sárga folyadékként (70,3 g, 77 %) kapjuk.
Fp.: 109 - 113 °C/0,19 Hgmm.
• ··· (b) 3-(Hexil-oxi)-anilin (67. intermedier) l-(Hexil-oxi)-3-nitro-benzolt (66. intermedier, 70,0 g, 0,31 mól) etanolban (500 ml) és 5 Vos, szénre felvitt platinát (1,5 g) hidrogén légkörben erélyesen keverünk. A hidrogénfelvétel gyors, és abbamarad, amikor 22,4 litert (mintegy 3 ekvivalens) ér el. A katalizátort szűréssel eltávolítjuk, és a szűrletet bepároljuk, így halványsárga olajat kapunk. A kapott oldathoz hexánt (50 ml) adunk, majd száraz jéggel lehűtjük, ekkor az anilin-származék kristályosodik. A hexánt lepároljuk, így az anilin-származékot (67. intermedier) fehér szilárd anyagként (59,0 g, 98,5 %) kapjuk.
A cím szerinti vegyületet 3-(hexil-oxi)-anilinből (38,7 g, 0,2 mól) állítjuk elő a 14. példában leírtak szerint. A cím szerinti vegyület és az intermedierek fizikai jellemzői a következők :
(c) N-(3-HexiI-oxi-fenil)-glicin-metil-észter (68. intermedier)
Az anilin-származékot nátrium-hidrogén-karbonáttal és etil-klór-acetáttal kezeljük. A kapott termék fehér szilárd anyag, op.: 35 °C.
T.l.c., SÍO2, hexán/éter (1:1), = 0,56.
(d) Metil- £l-/3-(hexil-oxi)-fenil7-hidrazinoJ -acetát (69. intermedier)
Fehér szilárd anyag, op.: 40 - 42 °C. T.l.c, SÍO2, hexán/éter (1:1), R^ = 0,25.
(e) Metil-£2-amino-karbonil-l-/3-(hexil-oxi)-fenil7-hidrazino | -acetát (70. intermedier)
Fehér por, op.: 97-98 °C.
V* ···· (f) Dihidro-l-/3-(hexil-oxi)-feni17-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
A reakciót metanol helyett dimetoxi-etánban folytatjuk le 4A molekulaszita jelenlétében. A kapott termék fehér por, op. : 161-163 °C.
T.l.c, SiO£, etil-acetát, R^ = 0,65.
31. példa
0ihidro-l-/3-(3-etoxi-propoxi)-fenil7-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion (a) 3-(3-etoxi-propoxi)-nitro-benzol (71. intermedier)
3-Etoxi-propi1-kloridőt (30,0 g, 0,24 mól) hozzáadunk
3-nitro-fenolnak (33,4 g, 0,24 mól) acetonban (500 ml) készített oldatához, és a reakcióelegyet 7 napig visszafolyatás közben forraljuk. A kapott reakcióelegyhez ezután nátrium-jodidot (36,7 g, 0,24 mól) és dimetil-formamidot (200 ml) adunk, és az így kapott reakcióelegyet 3 további napig visszafolyatás közben forraljuk. Az acetont ledesztilláljuk, és a lehűlt oldatot vízzel elegyítjük, extraháljuk (EtOAc), mossuk (Νθ2θθ^/NaCl) , szárítjuk és bepároljuk.
T.l.c. SÍO2, éter/hexán (1:1), R^ = 0,70.
(b) N-/3-(3-etoxi-propoxi)-feni17-glicin-metil-észter (72. intermedier)
Az alkoxi-nitro-benzol-származékot (71. intermedier, 0,202 mól) metanolban (300 ml) 5 %-os, szénre felvitt platina katalizátorral (2,0 g) keverjük erélyesen hidrogén légkörben, míg a hidrogén felvétel befejeződik (1 óra). Gázmentesítés és celiten való szűrés után az anilin-származékot instabil barna olajként kapjuk. A kapott anilin-származékot (0,202 mól), metil-
-klór-acetátot (17,7 ml, 0,202 mól) és nátrium-hidrogén-karbonátot (20,36 g, 0,242 mól) 24 órán át 100 °C hőmérsékleten melegítünk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, felvesszük etil-acetátban, mossuk (E^O, telített NaCl-oldat), szárítjuk (MgSO^) és bepároljuk, így a glicinszármazékot (72. intermedier) barna olajként kapjuk. A kapott glicinszármazék egy részét flash kromatográfiásan tisztítjuk (SiO?, éter/hexán (1:1)), így a cím szerinti vegyületet sárga olajként kapjuk, amely állás közben színtelen prizmákká szilárdul meg.
0p.: 62 °C.
T.l.c., S1O2, éter/hexán (1:1), R^ = 0,30.
A cím szerinti vegyületet N-/3-(3-etoxi-propoxi)-fenil7-glicin-metil-észterből (0,202 mól) állítjuk elő a 14. példában leírtak szerint. A cím szerinti vegyület és az intermedierek fizikai jellemzői a következők:
(c) Metil- £l-/3-(3-etoxi-propoxi)-fenil7-hidrazino 7 -acetát (73. intermedier)
A cinkpor adagolása előtt a reakcióelegyhez metanolt adunk a homogén oldat megtartása céljából. A kapott termék vörös óla j.
T.l.c., Si02 éter/hexán (1:1), = 0,05.
(d) Metil-£2-(amino-karbonil)-l-/3-(3-etoxi-propoxi)-fenil7-
-hidrazino? -acetát (74. intermedier)
Halványsrága üveges anyag.
T.l.c., S1O2 10 %-os metanol kloroformban, R^ = 0,40.
(e) Dihidro-1-/3-(3-etoxi-propoxi)-feni17-1,2,4-triazin-3,5-
-<2H,4H)-dion
Szürkésfehér szilárd anyag, op,: 137 °C.
• · · ·
- 55 T.l.c. SiC^, etil-acetát, = 0,75.
32. példa
Dihidro-1-(4-fenoxi-fenil)-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
A cím szerinti vegyületet 4-fenoxi-anilinből (30 g, 0,162 mól) állítjuk elő a 14. példában leírtak szerint. A cím szerinti vegyület és az intermedierek fizikai jellemzői a következők:
(a) N-(4-Fenoxi-fenil)-glicin-metil-észter (75. intermedier)
Barna szilárd anyag, op.: 80 - 82 °C.
T.l.c. S1O2, éter/hexán (1:1), R^ = 0,45.
(b) Metil-/I-(4-fenoxi-fenil)-hidrazino7-acetát (76. inter- medier)
Szürkésfehér szilárd anyag, op.: 71-73 °C.
T.l.c, SÍO2, étr/hexán (1:1), = 0,21.
(c) Metil-/2-amino-karbonil)-1-(4-fenoxi-fenil)-hidrazino7-
-acetát (77. intermedier)
Fehér szilárd anyag, op.: 110-113 °C.
T.l.c, S1O2, etil-acetát, R^ = 0,35.
(d) Dihidro-1-(4-fenoxi-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
Szürkésfehér szilárd anyag, op.: 211- 213 °C.
T.l.c. S1O2, etil-acetát, = 0,77.
33. példa
Dihidro-1-/3-(4-fluor-feni1-metoxi)-feni17-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion (a) N-/3-(4-Fluor-feni1-metoxi)-feni17-glicin-metil-észter (78. intermedier)
3-(4-fluor-fenil-metoxi)-anilin-hidrokloridnak (30 g, 0,118 mól), nátrium-hidrogén-karbonátnak (29,7 g, 0,354 mól) és metil-klór-acetátnak (15,5 ml, 0,177 mól) acetonitrilben (50 ml) készített elegyet 48 órán át 90 °C hőmérsékleten melegítjük.
A kapott reakcióelegyhez vizet (200 ml) adunk, és etil-acetáttal (2 x 200 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel (2 x 200 ml) és sóoldattal (200 ml) mossuk, majd szárítjuk (NazSO^) és vákuumban bepároljuk, így barnás színű félszilárd anyagot kapunk. A terméknek éter/hexán (1:1) elegyével való triturálása után a barna félszilárd anyagból a cím szerinti vegyületet szürke szilárd anyagként (24,1 g, 70,6 %) kapjuk.
0p.: 73 - 75 °C.
T.l.c. S1O2, éter-hexán (1:1), = 0,48.
(b) Metil- £l-/3-(4-fluor-fenil-metoxi)-fenil7-hidrazino^ -
-acetát (79. intermedier)
Nátrium-nitritet (6,03 g, 87,5 mmól) vízben (50 ml) 0,5 óra alatt keverés közben hozzácsepegtetünk a glicinszármazékhoz (78. intermedier, 23 g, 79,5 mmól), jégecetben (200 ml) és metanolban (50 ml) 0 - 5 °C hőmérsékleten. A mély narancssárga oldatot ezután (0 °C hőmérsékleten tartjuk 1,5 órán át, majd lehűtjük -10 °C hőmérsékletre.
A kapott reakcióelegyhez cinkport (18,1 g, 277 mmól) adunk 0,5 óra alatt xf 0 °C hőmérsékleten, és az így kapott reakciőelegyet <0 °C hőmérsékleten keverjük további 3 órán át. A reakcióelegyhez ezután vizet (200 ml) adunk, majd etil-acetáttal (2 x 200 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumot 8 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (4 x 200 ml), vízzel (2 x 100 ml) és sóoldattal (200 ml) mossuk, majd szárítjuk és barna olajjá (14,3 g) pároljuk be.
• ·
- 57 Trietil-aminnal dezaktivált szilikagélen (Merek 9385, 500 g) végzett oszlopkromatografálás után eluálószerként éter/ hexán (1:1) elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet narancssárga szilárd anyagként (3,9 g, 16,1 %) kapjuk, op.: 75-77 °C_. T.l.c. Si02 (NEtj dezaktivált), éter/hexán (1:1), Rf = 0,12.
(c) Metil- 2-(amino-karbonil)-l-/3-(4-fluor-fenil-metoxi)-
-fenil7-hidrazino -acetát (80. intermedier)
Trifluor-ecetsavat (2,75 ml, 35,8 mmól) 25 °C hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk a hidrazin-származéknak (79. intermedier, 3,7 g, 12,2 mmól) és nátrium-cianátnak (2,71 g,
41,75 mmól) toluolban (70 ml) készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet 1 órán át keverjük 25 °C hőmérsékleten, ezalatt szilárd anyag válik ki. A reakcióelegyhez ezután 8 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot (100 ml) adunk, és a reakcióelegyet etil-acetáttal (2 x 100 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumot ezután vízzel (2 x 100 ml) és sóoldattal (100 ml) mossuk, majd szárítjuk (Na^D^), és vákuumban sárga olajjá pároljuk be. Hexán/éter/etil-acetát (1:1:4) elegyével végzett triturálás után a cím szerinti vegyületet (80. intermedier) kapjuk fehér kristályos szilárd anyagként (2,9 g, 68 %).
Op. : 119 - 121 °C. T.l.c. SiO2, etil-acetát, R^ = 0,28.
(d) Dihidro-l-/3-(4-fluor-fenil-metoxi)-feni17-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
Nátrium-metoxidot (467 mg, 8,6 mmól) keverés közben hozzáadunk a karbamidszármazéknak (80. intermedier, 1 g, 2,88 mmól) metanolban (40 ml) készített oldatához, és a reakcióelegyet 2 órán át 20 - 25 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakció58 elegyet 6,7 pH-értékű pufferbe (100 ml) öntjük, és etil-acetáttal (3 x 100 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel (2 x 100 ml) és sóoldattal (100 ml) mossuk, majd szárítjuk (Na?S04) és vákuumban sárga szilárd anyaggá pároljuk be. Éterrel égzett triturálás után a cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyagként (265 mg, 29 %) kapjuk, op.: 185 - 187 °C (bomlás). T.l.c. SiO?, etil-acetát, = 0,51.
34. példa
Dihidro-l-/3-(4-metil-fenil-metoxi)-feni17-1,2,4-triazine-3,5-(2H,4H)-dion (a) 3-(4-Metil-fenil-metoxi)-nitro-benzol (81. intermedier)
4-Metil-benzil-bromidot (75 g, 0,405 mól) keverés közben hozáadunk m-nitro-fenolnak (59,1 g, 0,425 mól) és vízmentes kálium-karbonátnak (61,6 g, 0,445 mól) acetonban (500 ml) készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyatás közben forraljuk.
A kálium-bromidot kiszűrjük és az acetont lepároljuk, így piros olajat nyerünk. Az olajat megosztjuk víz (200 ml) és etil-acetát (2 x 100 ml) között, és az egyesített szerves extraktumot 2 n nátrium-hidroxid-oldattal (2 x 100 ml), vízzel (2 x 100 ml) és sóoldattal (100 ml) mossuk, majd szárítjuk (Na2S0^) és bepároljuk, így a nyers cím szerinti vegyületet (81. intermedier) kapjuk sárgás félszilárd anyag formájában. A terméket etanolból átkristályosítjuk, a kapott tisztított termék krémszínű kristályos szilárd anyag (90 g, 91,4 %), op.: 58 - 59 °C.
T.l.c. Si02, etil-acetát, Rf = 0,77.
* · · (b) 3-(4-Metil-fenil-meoxi)-benzol-amin-hidroklorid (82. intermedier)
A nitro-benzol-származékot (81. intermedier, 5 g, 20,1 mmól) atmoszférikus nyomáson 5 Vos, szénre felvitt platina- . -oxid (0,2 g) felett hidrogénezük etanolban (30 ml) és kloroformban (30 ml) 1,5 órán át. A katalizátort Hyflo-n kiszűrjük, és az oldószert lepároljuk, így barna olajat kapunk, amelyet éterrel triturálunk, és így sötétszürke szilárd anyagot (2,1 g, 41,8 %) kapunk, op.: 158 - 161 °C (bomlás). T.l.c. Trietil-amin dezaktivált SÍO2, etil-acetát, Rf = 0,67.
(c) N-/3-(4-Metil-fenil-metoxi)-fenil7-glicin-metil-észter (83. intermedier)
Az anilin-származéknak (82. intermedier, 20 g, 94 mmól), nátrium-hidrogén-karbonátnak (11,8 g, 141 mmól) és metil-klór-acetátnak (9,1 ml, 103 mmól) acetonitrilben (30 ml) készített elegyét 24 órán át 90 - 100 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyhez ezután vizet (200 ml) adunk, és etil-acetáttal (2 x 100 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumot 2 n sósav-oldattal (2 x 100 ml), vízzel (2 x 100 ml) és sőoldattal (100 ml) mossuk, majd szárítjuk (Na2S0^) és narancssárga szilárd anyaggá pároljuk be. Éterrel való triturálás, és a triturált anyag bepárlása után a cím szerinti vegyületet (83. intermedier) halvány szürke szilárd anyagként (16 g, 60 %) kapjuk, op. : 78 - 80 °C.
T.l.c. SÍO2, etil-acetát, R^ 0,70.
*·* *··» « • · » · · · · • *···· ·· · *··· · ·· ···· · (d) Meti1-1-/3-(4-Metil-fenil-metoxi-fenil7-hidrazino-acetát (84. intermedier)
Nátrium-nitritet (4,17 g, 60,5 mmól) vízben (40 ml)
- 5 °C hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk a glicinszármazéknak (83. intermedier, 15,7 g, 55 mmól) jégecetben (140 ml) és metanolban (40 ml) készített oldatához. A mély narancssárga reakcióelegyet ^0 °C hőmérsékleten keverjük 1,5 órán át.
A kapott reakcióelegyhez mintegy -10 °C hőmérsékleten
0,5 óra alatt hozzáadunk cinkport (12,6 g, 192 mmól), ekkor termék válik ki, amelyet további metanol (75 ml) adagolásával ismét feloldunk. A reakcióelegyet ezután 3 órán át keverjük ^0°C hőmérsékleten. A maradék cinket kiszűrjük, a szűrlethez vizet (400 ml) adunk, és a reakcióelegyet etil-acetáttal (3 x 100 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumot 8 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (4 x 250 ml), vízzel (2 x 250 ml) és sóoldattal (250 ml) mossuk, majd szárítjuk (^£30^) és bepároljuk, így a nyersterméket sötétbarna olajként (10,6 g) kapjuk.
Trietil-aminnal dezaktivált szilikagélen (Merek 9385,
500 g) végzett oszlopkromatografálás után eluálószerként hexánzéter (1:1) elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet (84. intermedier) narancssárga szilárd anyagként (3,0 g, 18,2 %) kapjuk, op.: 73 - 75 °C.
T.l.c. Si02 (NEt-j dezaktivált), hexán-éter (1:1), R^ = 0,15.
(e) Metil- £2-(amino-karbonil)~l-/3-(4-metil-fenil-metoxi)-fenil7-hidrazinoJ -acetát (85. intermedier)
Trifluor-ecetsavat (2,15 ml, 28 mmól) keverés közben hozzá• · · · · · · • · · · · · ···«· · · * • * ·· ···· ·
- 61 adunk a hidrazin-származéknak (84. intermedier, 2,9 g, 9,655 mmól) és nátrium-cianátnak (2,15 g, 33 mmól) toluolban (60 ml) készített szuszpenziójához. A vöröses reakcióelegyet 1 órán át keverjük 20 - 25 °C hőmérsékleten, ezalatt szilárd anyag válik ki.
A kapott reakcióelegyhez 8 %-os nátrium-hidrogén-karbonátot (100 ml) adunk, és a reakcióelegyet etil-acetáttal (2 x 50 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel (2 x 100 ml) és sóoldattal (100 ml) mossuk, majd szárítjuk (^280^) és vákuumban sárga olajjá pároljuk be. Éter/etil-acetát (9:2) elegyével végzett triturálás után a cím szerinti vegyületet (85. intermedier) közel fehér színű szilárd anyagként (2,1 g, 63 %) kapjuk, op.: 120 - 122 0 C .· T.l.c. SÍO2, etil-acetát, R^ - 0,36.
(f) Dihidro-l-/3-(4-Metil-fenil-metoxi)-fenil7-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
Szilárd nátrium-metoxidot (236 mg, 4,4 mmól) keverés közben hozzáadunk a karbamid-származéknak (85. intermedier, 500 mg, 1,5 mmól) metanolban (30 ml) készített oldatához. A reakcióelegyet ezután 2 órán át 20 - 25 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet 6,7 pH-értékű pufferbe (100 ml) öntjük és etil-acetáttal (3 x 50 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel (2 x 100 ml) és sóoldattal (100 ml) mossuk, szárítjuk (^280^) és bepároljuk, így a nyers habot kapjuk. Etil-acetátban való oldás és hexánnal, majd éterrel való kezelés után a tisztított cím szerinti vegyületet fehér szilárd anyagként (115 mg, 25 %) kapjuk, op.: 162 - 164 °C (bomlás).
T.l.c. S1O2, etil-acetát, R^ = 0,71, • ·
35. példa
Dihidro-1-/3-(4-metoxi-fenil)-fenil7-l,2,4-triazin-3, 5-(2H,4H)-dion (a) 3-/4-Metoxi-(fenil-metoxi)7-nitro-benzol (86. intermedier)
3-Nitro-fenolnak (18,49 g, 0,133 mól), vízmentes kálium-karbonátnak (19,2 g, 0,139 mól), kálium-jodidnak (21,0 g, 0,127 mól) és 4-metoxi-benzil-kloridnak (19,82 g, 0,127 mól) acetonban (200 ml) készített elegyét 48 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A szervetlen anyagokat kiszűrjük, és az oldószert vákuumban lepároljuk, így narancssárga szilárd anyag marad vissza. Etanolból való átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet (86. intermedier) halványsárga kristályos szilárd anyagként (29,6 g, 89,9 %) kapjuk.
Op.: 82 - 84 °C.
T.l.c. S1O2 etil-acetát, - 0,76.
(b) 3-/4-Metoxi-(fenil-metoxi)7-benzol-amin (87. intermedier)
A nitro-benzol-származékot (86. intermedier, 5 g, 19,3 mmól) atmoszférikus nyomáson 5 %-os, szénre felvitt platina-oxid (0,2 g) felett hidrogénezzük metanolban (50 ml) és dioxánban (100 ml) 0,25 órán át. A katalizátort hyflo-n való szűréssel eltávolítjuk és az oldószert lepároljuk, így a cím szerinti vegyületet (87. intermedier) kapjuk fehér szilárd anyagként (4,1 g, 93 %), op.: 105-107 °C.
T.l.c. SÍO2 etil-acetát, R^ = 0,65.
(c) N-/3-(4-Metoxi-fenil-metoxi)-fenil7-glicin-metil-észter (88. intermedier)
Az anilinszármazéknak (87. intermedier, 24,6 g, 107,3 mmól), • · · •· · ·« *« ··· ««·« * • · · » « e · • · · · · · · · · ···· » ·· ···· ·
- 63 nátrium-hidrogén-karbonátnak (13,5 g, 161 mmól) és metil-klór-acetátnak (10,1 ml, 118 mmól) acetonitrilben (30 ml) készített elegyét 48 órán át 90 - 100 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyhez ezután vizet (200 ml) adunk, és etil-acetát- . tál (3 x 100 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel (2 x 100 ml) és sóoldattal (100 ml) mossuk, szárítjuk (^£50^) és vákuumban bepároljuk, így a nyersterméket barackszínű szilárd anyagként kapjuk. Éter/hexán (1:1) arányú elegyével végzett triturálás után a cím szerinti vegyületet (88. intermedier) hússzinű szilárd anyagként (30,3 g, 94 %) kapjuk.
0p.: 79-81 °C.
T.l.c. SiO?, etil-acetát, - 0,67.
(d) Metil-1- {3-/4-metoxi-fenil-metoxi7-fenilJ -hidrazino -acetát (89. intermedier) nátrium-nitritet (7,51 g, 109 mmól) vízben (80 ml), 0 - 5 °C hőmérsékleten keverés közben hozzáadunk a glicinszármazéknak (88. intermedier, 29,9 g, 99 mmól) jégecetben (300 ml) és metanolban (80 ml) készített oldatához. A kapott mély narancssárgás-barna oldatot ^0 °C hőmérsékleten keverjük 2 órán át. A kapott reakcióelegyhez (0 °C hőmérsékleten 0,5 óra alatt cinkport (22,65 g, 347 mmól) adunk, és a kapott szuszpenziót ( 0 °C hőmérsékleten keverjük 3 órán át. A maradék cinket hyflon kiszűrjük és a szűrletet vízzel (500 ml) hígítjuk és etil-acetáttal (3 x 100 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumot 8 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (4 x 500 ml), vízzel (2 x 500 ml) és sóoldattal (500 ml) mossuk, szárítjuk (Na2S04) és vákuumban bepároljuk, így a nyers hidrazin-származékot barna olajként (19,1 g) kapjuk. Szilikagélen (Merek 9385,
- 64 500 g) végzett oszlopkromatografálás után eluálószerként hexán/ /éter (1:1) elegyét alkalmazva a cím szerinti vegyületet (89. intermedier) kapjuk fehér szilárd anyagként (4,3 g, 13,7 %), op.: 85 - 87 °C.
T.l.c. SÍO2, éter = 0,34.
(e) Metil- £2-(Amino-karbonil)-l-/3-(4-metoxi-fenil-metoxi)-
-fenil7-hidrazinoj -acetát (90. intermedier)
Nátrium-cianátot (0,21 g, 3,16 mmól) vízben (10 ml) hozzácsepegtetünk 45 °C hőmérsékleten a hidrazin-származéknak (89. intermedier, 500 mg, 1,58 mmól) vízben (10 ml) és ecetsavban (10 ml) készített oldatához. A reakcióelegyet 15 percig 40 °C hőmérsékleten keverjük, majd szobahőmérsékleten keverjük 3 órán át. A kapott reakcióelegyhez vizet (25 ml) adunk, és etil-acetáttal (2 x 25 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumot mossuk (8 %-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldat, 2 x 50 ml; víz, 50 ml; sőoldat: 50 ml), szárítjuk (Na2S0^) és vákuumban bepároljuk, így barna szilárd anyagot (454 mg) kapunk. Etil-acetátból való átkristályosítás után a cím szerinti vegyületet (90. intermedier) beige színű szilárd anyagként (140 mg, 25 %) kapjuk. Az anyag bepárlásával további nyersterméket kapunk (291 mg, 51 %), op.: 136 - 138 °C.
T.l.c. S1O2, etil-acetát, R^ = 0,25.
(f) Dihidro-l-/3-(4-metoxi-fenil-metoxi)-feni17-1,2,4-triazin-
-3,5-(2H,4H)-dion
Kálium-terc-butoxidot (450 mg, 4 mmól) keverés közben hozzáadunk a karbamid-származéknak (90. intermedier, 960 mg,
2,7 mmól) dimetoxi-etánban készített szuszpenziójához, és a reakcióelegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten. A kapott • · * · ♦ ♦ · • *··· ♦ · · · •·♦· « ·· ···« ·
- 65 reakcióelegyet 6,5 pH-értékű vizes foszfát-pufferbe (100 ml) öntjük, és etil-acetáttal (3 x 50 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel (50 ml) és sóoldattal (50 ml) mossuk, szárítjuk (Na^SO^) és bepároljuk, így a nyersterméket (750 mg) barna szilárd anyagként kapjuk. A kapott terméket diklór-metánból átkristályosítjuk, így cement színű szilárd anyagot (250 mg) kapunk. Az így kapott terméket csontszénnel derítjük és etanolból átkristályosítjuk, így fehér szilárd anyagot kapunk.
0p. : 170 - 176 °C (bomlás). T.l.c. S1O2, etil-acetát, R^ - 0,67.
36. példa
Dihidro-l-/3-(metil-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion (a) /2-(Amino-karbonil)-l-(3-metil-fenil)-hidrazino7-ecetsav (91. intermedier) n nátrium-hidroxid-oldatot (25 ml) keverés közben hozzáadunk metil-/2-(amino-karboni1)-1-(3-metil-fenil)-hidrazino7-acetátnak (az 1. példa szerint állítjuk elő (3 g, 12,6 mmól) metanolban (30 ml) készített szuszpenziójához, és a kapott oldatot 18 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. A kapott reakcióelegyet 2 n sósav-oldatba (100 ml) öntjük és etil-acetáttal (2x100 ml) extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk (Na2S0^) és fehér szilárd anyaggá pároljuk be, amelyet etil-éterrel (50 ml) triturálunk és így fehér szilárd anyagot (1,75 g, 62 %) kapunk, op.: 194 - 196 °C.
(b) Dihidro-l-(3-metil-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
Oifenil-foszforil-azidot (0,6 ml, 2,8 mmól) 20 - 25 °C hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk a savnak (91. intermedier, 250 mg, 1,12 mmól) diklór-metánban (25 ml) készített ·« · • «·«»* Β ** ,* ···· · ·· ·»·« ·
- 66 oldatához, amely trietil-amint (0,39 ml, 2,8 mmól) tartalmaz. A kapott reakcióelegyet egy éjszakán át 20 - 25 °C hőmérsékleten keverjük, ezalatt finom csapadék válik ki. A reakcióelegyhez 6,7 pH-értékű puffért (50 ml) adunk, és etil-acetáttal (3x50 ml) extraháljuk. Az egyesített extraktumot vízzel (2x100 ml) és sóoldattal (100 ml) mossuk, szárítjuk (NazSO^) és vákuumban halványsárga félszilárd anyaggá pároljuk be. Éterrel való triturálás után fehér szilárd anyagot (202 mg, 88 %) kapunk, op.: 250 - 254 °C.
T.l.c. S1O2, etil-acetát, R^ = 0,67.
37. példa
Dihidro-l-(3-hexil-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion (a) Metil-/2-(amino-karbonil)-l-í 3-/(hex-l-in)-fenil7-hidrazinoj -acetát (92. intermedier)
Metil-/2-(amino-karbonil)-l-(3-jód-fenil)-hidrazino7-acetátot (29. intermedier, 1 g, 2,9 mmól), hexint (0,362 ml, 3,2 mmól), réz(I)-jodidot (3 mg, 0,5 %), bisz(trifenil-foszfin)-palládiumQD-kloridot (20 mg, 1 %) és N,N-diizopropil-etil-amint (0,748 ml, 4,3 mmól) nitrogén légkörben keverünk tetrahidrof uránban (10 ml) 3 napon át. A reakcióelegyhez ezután további hexint (0,362 ml), Cul-t (3 mg), Pd(PPh^)jC^-t (20 mg) és N,N-diizopropil-etil-amint (0,784 ml) adunk. A kapott reakcióelegyet 24 órán át állni hagyjuk. A tetrahidrofuránt lepároljuk és a reakcióelegyet ammónium-kloriddal elegyítjük. A kapott reakcióelegyet éterrel extraháljuk és az éteres extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk, majd szárítjuk (Na2S0^). Szűrés és bepárlás után 3 % MeOH/Ct^C^-ben végzett kromatografálás után a 92. intermediert (700 mg, 80 %) kapjuk üveges szilárd ···» ·· · ♦· · · · · · · • ♦ · · · · • ···* · · · t ·♦·· · ·· ···· ·
- 67 anyagként.
T.l.c., SiC^, 10 % metanol diklór-metánban, = 0,58.
(b) Metil-/(2-amino-karboni1)-1-(3-hexil-fenil)-hidrazino7-
-acetát (93. intermedier)
A karbamid-származékot (92. intermedier, 630 mg, 2 mmól) és a katalizátort (5 %-os Pd/C, 65 mg) tetrahidrofurán/metanol (9:1) elegyében készített oldat formájában hidrogén légkörben keverünk 3 órán át. A katalizátort celiten kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk, így a nyersterméket kapjuk. Ezt éterrel trituráljuk, így a cím szerinti vegyületet (93. intermedier, 603 mg, 95 %) kapjuk fehér szilárd anyagként, op.: 95 - 99 °C.
(c) Dihidro-l-(3-hexil-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
Nátrium-metoxidot (105 mg, 2,0 mmól) keverés közben hozzáadunk a karbamid-származéknak (93. intermedier, 300 mg, 1,0 mmól) DME-ben (10 ml) készített oldatához 4A molekulaszitán keresztül. 1 óra elteltével a reakcióelegyet 6,5 pH-értékű vizes foszfátpufferbe (30 ml) öntjük, és EtOAc-val extraháljuk. Az extraktumot mossuk (víz, sóoldat) és szárítjuk (^250^), majd bepároljuk, így a nyersterméket kapjuk. Ezt éterrel trituráljuk és egy éjszakán át hagyjuk lehűlni, így a cím szerinti vegyületet (59 mg, 24 %) kapjuk nem teljesen tiszta szilárd anyagként. A vizes mosóoldatból szűréssel egy következő szilárd anyagot (67 mg, 25 %) kapunk. Az elsőként kapott szilárd anyagot trituáljuk és bepároljuk, majd 50 % éter/hexán eleggyel kromatografáljuk, így szilárd anyagot (21 mg) kapunk. Op. : 143 - 145 °C.
T.l.c. Si02, etil-acetát/hexán, Rf = 0,60.
38. példa
Dihidro-l-(3-oktil-fenil)-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
A cím szerinti vegyületet a 37. példában leírtak szerint állítjuk elő, azzal az eltéréssel, hogy hex-l-in helyett okt-. -1-int alkalmazunk. A cím szerinti vegyület és az intermedierek fizikai jellemzői a következők:
(a) Metil-f 2-(amino-karboniL9-l-/3-(okt-l-in)-fenil7-hidra- zino acetát (94. intermedier)
Szürkésfehér szilárd anyag, op.: 86 - 89 QC.
T.l.c. S1O2 10 % metanol diklór-metánban = 0,58.
(b) Metil-í 2-(amino-karbonil)-l-/3-(oktil-fenil)7-hidrazi- no j -acetát (95. intermedier)
Fehér szilárd anyag, op.: 92 - 93 °C.
(c) 0ihidro-l-(3-oktil-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion
Ebben az esetben az etil-acetátos extrahálás után a reakcióelegyet bepároljuk és trituráljuk (éter/hexán elegye). A triturált elegyből a cím szerinti vegyületet szilárd anyagként kapjuk. Op.: 169 - 171 °C.
T.l.c., SÍO2, etil-acetát/hexán (3:1), R^ = 0,54.
39. példa
Dihidro-l-(4-metoxi-3-metil-fenil)7-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion (a) N-(4-Metoxi-3-metil-fenil)-glicin-metil-észter (96. intermedier)
4-Metoxi3-metil-anilinnek (5 g, 0,0364 mól), metil-glioxilátnak (5,5 g, 0,0619 mól) és csontszénre felvitt palládiumnak (3,7 g, 10 %-os) metanolban (300 ml) készített elegyet hidrogén légkörben keverjük 1 órán át. A kapott szuszpenziót hyflo-n szűrjük és sárga, szilárd anyaggá pároljuk be. Ezt éterrel trituráljuk mintegy -78 °C hőmérsékleten és szűrjük, így a cím szerinti vegyületet halványsárga szilárd anyagként (3,8 g, 50 %) kapjuk.
Op.: 69 - 71 °C.
T.l.c., S1O2, éter/hexán 1:1, R^ ~ θ’^·
A cím szerinti vegyületet N-(4-metoxi-3-metil-fenil)-glicin-metil-észterből állítjuk elő a 14. példában leírtak szerint.
A cím szerinti vegyület és az intermedierek fizikai jellemzői a következők:
(b) Metil-/!-(4-metoxi-3-metil-fenil)-hidrazino7-acetát (97. intermedier)
Narancssárga olaj.
T.l.c., SÍO2, éter/hexán (1:1), R^ = 0,15.
(c) Metil-/2-(amino-karbonil)-1-(4-metoxi-3-metil-fenil)-hidrazino7-acetát (98. intermedier)
Sárga szilárd anyag, op.: 174 - 176 °C.
T.l.c., SÍO2, etil-acetát, R^ = 0,36.
(d) Dihidro-l-(4-metoxi-3-metil-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)~ -dion
Szürkésfehér szilárd anyag, op.: 220 - 222 °C.
T.l.c., S1O2, etil-acetát, R^ = 0,82.
A következő példákkal gyógyászati készítmények előállítását mutatjuk be. A hatóanyag kifejezés az (I) általános képletű vegyületet jelenti.
1. készítmény előállítási példa A orálian alkalmazható tabletta
Hatóanyag 700 mg
Nátrium-keményítő-glikolát 10 mg
Mikrokristályos cellulóz 50 mg
Magnézium-sztearát 4 mg
A hatóanyagot és a mikrokristályos cellulózt 40 mesh méretű szitán szitáljuk és megfelelő keverő berendezésben összekeverjük. A nátrium-keményítő-glikolátot és a magnézium-sztearátot 60 mesh méretű szitán szitáljuk, hozzáadjuk a porkeverékhez és az egész keveréket homogénné keverjük. A keveréket automata tabletta sajtoló berendezésen sajtoljuk. A tablettákat bevonhatjuk vékony polimerfilmmel, ismert filmbevonási módszerekkel. A filmbe pigmentet is bevihetünk.
2. készítmény előállítási példa
B orálisan alkalmazható tabletta
Hatóanyag 500 mg
Laktóz 100 mg
Kukorica keményítő 50 mg
Polivinil-pirrolidon 3 mg
Nátrium-keményítő-glikolát 10 mg
Magnézium-sztearát 4 mg
Tabletta össztömege 667 mg
A hatóanyagot a laktóz és a kukoricakeményítőt 40 mesh méretű szitán szitáljuk és megfelelő keverőberendezésben porrá keverjük. A polivinil-pirrolidonból vizes oldatot (5 - 10 tömeg/térfogat%-os) készítünk. Ezt az oldatot hozzáadjuk az előző porkeverékhez, és adódig keverjük, míg granulátumokat kapunk.
A granulátumokat 12 mesh méretű szitán szitáljuk és a száraz granulátumokat megfelelő kemencében vagy fluidizált ágyon szárítjuk. A többi komponenst 60 mesh méretű szitán szitáljuk és a szárított granulátumokkal összekeverjük. A kapott keveréket automata tablettázó berendezésen sajtoljuk.
A tablettákat vékony polimer bevonattal vonhatjuk be ismert módon. A filmbevonat pigmenteket is tartalmazhat.
3. készítmény előállítási példa
Inhalálásra alkalmazható patronok előállítása
Hatóanyag 1 mg
Laktóz 24 mg
A hatóanyagokat összekeverjük és szemcseméretüket nagyon finomra (átlagos átmérő mintegy 5 yum) állítjuk be a laktózzal megfelelő porkeverő berendezésben, és a porkeveréket No. 3. keményzselatin kapszulákba töltjük.
A patronok tartalmát por inhaláló berendezéssel adagolhatjuk.

Claims (24)

1. Eljárás az (I) általános képletű triazinszármazékok
- a képletben (A jelentése halogénatom, hidroxil-, Cj_8 alkil-, Cj_6 alkoxi-, j alkoxi-C j _-jalkoxi, fenoxi-, fenil-Cj_^ alkoxi-csoport, ahol a fenilcsoport lehet helyettesitetlen vagy helyettesített halogénatommal, Cj ^alkil-, Cj^alkoxivagy hidroxilcsoporttal; fluor-Cj_-jalkil-, cianocsoport vagy CC^R·5 általános képletű csoport - a képletben R^ jelentése hidrogénatom vagy Cj^alkilcsoport -, -CONR^fA általános képletű csoport - a képletben R^ és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
Cj_4 alkilcsoport, vagy jelentésük a közbezárt nitrogénatommal együtt 5-7-tagyű gyűrű, amely adott esetben egy vagy több oxigénatomot, kénatomot vagy -NH- vagy -N(CHp-csoportot tartalmaz -,
R jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, Cj alkil- vagy Cj alkoxicsoport -, valamint sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy a) a (II) általános képletű vegyületet - a képletben R^ és 2
R jelentése a megadott és
X és Y jelentése aminocsoport vagy lehasadó csoport, azzal a kikötéssel, hogyha X jelentése lehasadó csoport, akkor Y jelentése aminocsoport, és ha X jelentése aminocsoport, akkor Y jelentése lehasadó csoport ciklizáljuk, vagy • · · · ·
b) az (I) általános képletű triazinszármazékot ismert módon másik (I) általános képletű triazinszármazékká alakítjuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű triazinszármazékot sójává alakítjuk, vagy a só formájában kapott (I) általános képletű triazinszármazékot az (I) általános képletű triazinszármazékká vagy másik sójává alakítjuk, és kívánt esetben a kapott racemátot a kívánt enantiomerré revolváljuk.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében X és
Y jelentése aminocsoport vagy lehasadó csoport, így halogénatom vagy imidazolid-csoport vagy -OR^ általános képletű csoport, ahol R5 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos acil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy (R^CDPO általános képletű csoport, ahol R4 jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy fenilcsoport, azzal a kikötéssel, hogyha X jelentése lehasadó csoport, akkor Y jelentése aminocsoport, és ha X jelentése aminocsoport, akkor Y jelentése lehasadó csoport, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellem ez v e , hogy
a) a (III) általános képletű vegyületet - a képletben
Y jelentése lehasadó csoport - alkálitém-cianáttal reagáltatjuk, és így a (II) általános képletű vegyületet - a képletben
Y jelentése lehasadó csoport - ······ • ·· · · . . * • »···· · · φ ·**♦ * ·· · · Β · ·
- 74 állítjuk elő, és
b) a kapott (II) általános képletű vegyületet az (I) általános képletű triazin-származékká való ciklizálás előtt vagy izoláljuk, vagy a (II) általános képletű vegyületet az (I) általános képletű triazin-származékká ciklizáljuk.
4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amelyeknek képletében jelentése halogénatom vagy C^_g alkil-, C-^_^ alkaxi-, alkoxi-C^ alkoxi-csoport; fenoxi- vagy fenil-C^_3 alkoxi-csoport, amelyekben a fenilcsoport adott esetben helyettesítve van halogénatommal, vagy alkil-, alkoxi- vagy hidroxilcsoporttal, vagy fluoratom, alkilcsoport és R jelentése az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve , hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R^ helyén fenil-C^ alkoxi-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
6. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R^ helyén trifluor-alkil-csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, a zz a 1 j^e llemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
7. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R^ helyén halogénatomot és R helyén az 1. igénypontban megadott szubsztituenseket tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve , hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
• · · · · · • · · · · » • *··· · * · • · · · · *« «·«
8. A 7. igénypont szerinti eljárás R1 helyén fluoratomot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
9. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R^
2 helyén C^_g alkilcsoportot és R helyén az 1. igénypontban megadott szubsztituenseket tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
10. A 9. igénypont szerinti eljárás R^ helyén alkil- csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve , hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
11. A 10. igénypont szerinti eljárás R^ helyén metil- vagy etilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jelleme z v e , hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
12. A 11. igénypont szerinti eljárás R^ helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R helyén hidrogénatomot vagy halogénatomot vagy alkilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
14. A 13. igénypont szerinti eljárás R helyén hidrogén• · · ·
- 76 atomot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve , hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
15. A 13. igénypont szerinti eljárás R helyén halogénatomot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk .
16. A 15. igénypont szerinti eljárás R helyén fluoratomot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
17. A 13. igénypont szerinti eljárás R helyén alkil- csoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
18. A 17. igénypont szerinti eljárás R helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk .
19. Az 1-18. igénypontok bármelyike szerinti eljárás R* helyén 3- vagy 4-fenil-szubsztituenst tartalmazó vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
20. Az 1. igénypont szerinti eljárás a dihidro-l-(3-fluor-
-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion vagy fiziológiailag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
21. Az 1. igénypont szerinti eljárás dihidro-l-(3-metil• · ·· • · * • ·· · ·
-ΊΊ-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion vagy fiziológiailag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
22. Az 1. igénypont szerinti eljárás dihidro-l-(3-etil-fenil) —1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dión vagy fiziológiailag elfogadható sója, dihidro-l-(3-etil-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion vagy fiziológiailag elfogadható sója, dihidro-l-(3-n-propil-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion vagy fiziológiailag elfogadható sója, dihidro-l-(4-fluor-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion vagy fiziológiailag elfogadható sója, dihidro-l-(3-klór-feni 1)-1,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dión vagy fiziológiailag elfogadható sója, dihidro-l-(3-bróm-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion vagy fiziológiailag elfogadható sója, dihidro-l-(3,5-difluor-fenil)-l,2,4-triazin-3,5-(2H,4H)-dion vagy fiziológiailag elfogadható sója előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket alkalmazunk.
23. Eljárás az (I) általános képletű triazinszármazékok
- a képletben r! jelentése halogénatom, hidroxil-, C^_g alkil-, alkoxi-, alkoxi-C^_jalkoxi, fenoxi-, fenil-C^_j alkoxi-csoport, ahol a fenilcsoport lehet helyettesitetlen vagy helyettesített halogénatommal, C^_^alkil-, Cj_jalkoxivagy hidroxilcsoporttal; fluor-C^^alkil-, cianocsoport vagy CC^R^ általános képletű csoport - a képletben ··· jelentése hidrogénatom vagy Ci^alkilcsoport -, -CONR^R^ általános képletű csoport - a képletben R4 és R^ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alkilcsoport, vagy jelentésük a közbezárt nitrogén atommal együtt 5-7-tagyú gyűrű, amely adott esetben egy vagy több oxigénatomot, kénatomot vagy -NH- vagy
-N(CH^)-csoportot tartalmaz -,
R jelentése hidrogénatom, halogénatom, hidroxil-, C-^_g alkil- vagy alkoxicsoport -, valamint sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy
1 2 a (X) általános képletű vegyületet - a képletben R és R jelen tése a megadott és
L jelentése lehasadó csoport ciklizáljuk, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet sójává alakítjuk, vagy az (I) általános képletű triazin-származék kapott sóját az (I) általános képletű triazin-származékká vagy más sójává alakítjuk, és kívánt esetben a kapott racemátot a kívánt enantiomerré rezolváljuk.
24. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben a szubsztituensek jelentése a megadott - szokásos hordozó- vagy vivőanyagokkal gyógyászati készítménnyé alakítunk.
HU901569A 1989-03-15 1990-03-14 Process for producing triazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same HUT54125A (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB898905914A GB8905914D0 (en) 1989-03-15 1989-03-15 Chemical compounds
GB898924135A GB8924135D0 (en) 1989-10-26 1989-10-26 Chemical compounds
GB898924138A GB8924138D0 (en) 1989-10-26 1989-10-26 Chemical compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HU901569D0 HU901569D0 (en) 1990-06-28
HUT54125A true HUT54125A (en) 1991-01-28

Family

ID=27264363

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU901569A HUT54125A (en) 1989-03-15 1990-03-14 Process for producing triazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5023255A (hu)
EP (1) EP0388165A2 (hu)
JP (1) JPH02289555A (hu)
KR (1) KR900014339A (hu)
AU (1) AU5136990A (hu)
CA (1) CA2012004A1 (hu)
FI (1) FI901293A0 (hu)
HU (1) HUT54125A (hu)
NO (1) NO901201L (hu)
PL (1) PL284323A1 (hu)
PT (1) PT93457A (hu)
YU (1) YU51790A (hu)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RO112860B1 (ro) * 1991-11-22 1998-01-30 Uniroyal Chem Co Inc Derivati de fenilhidrazina, compozitie pesticida si metoda pentru controlul pestelor
FR2707294B1 (fr) * 1993-07-06 1995-09-29 Pf Medicament Nouveaux dérivés de la 3,5-dioxo-(2H,4H)-1,2,4-triazine, leur préparation et leur application en thérapeutique humaine.
US5891460A (en) * 1995-06-07 1999-04-06 University Of Southern California University Park Campus Method for reducing or preventing post-surgical adhesion formation using ketotifen and analogs thereof
US7696225B2 (en) 2003-01-06 2010-04-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. (2-carboxamido)(3-Amino) thiophene compounds
WO2019121143A1 (en) 2017-12-20 2019-06-27 Basf Se Substituted cyclopropyl derivatives

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL62151A (en) * 1981-02-18 1984-10-31 Abic B M Hexahydro-1,2,4-triazine-3,5-dione derivatives,their preparation and feed compositions,drinking water and pharmaceutical compositions containing said derivatives
DE3408924A1 (de) * 1984-03-12 1985-09-26 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Substituierte 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dione, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3531919A1 (de) * 1985-09-07 1987-03-19 Hoechst Ag Substituierte 2-phenyl-hexahydro-1,2,4-triazin-3,5-dione, verfahren zu ihrer herstellung, sie enthaltende mittel und ihre verwendung
GB8602342D0 (en) * 1986-01-30 1986-03-05 Janssen Pharmaceutica Nv 5 6-dihydro-2-(substituted phenyl)-1 2 4-triazine-3 5(2h 4h)-diones
US4970210A (en) * 1987-07-17 1990-11-13 Abbott Laboratories Triazinone lipoxygenase compounds

Also Published As

Publication number Publication date
FI901293A0 (fi) 1990-03-15
HU901569D0 (en) 1990-06-28
NO901201L (no) 1990-09-17
AU5136990A (en) 1990-09-20
EP0388165A2 (en) 1990-09-19
JPH02289555A (ja) 1990-11-29
KR900014339A (ko) 1990-10-23
CA2012004A1 (en) 1990-09-15
PL284323A1 (en) 1991-03-25
NO901201D0 (no) 1990-03-14
US5023255A (en) 1991-06-11
YU51790A (en) 1991-10-31
PT93457A (pt) 1990-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1206467B1 (en) N-heterocyclic derivatives as nos inhibitors
US8242117B2 (en) 5-membered heterocycle-based p38 kinase inhibitors
FR2501690A1 (fr) Derives heterocycliques du type 1,2,4-triazole, leur preparation et leur application pharmacologique
EP1501504B1 (en) 1-substituted imidazole derivatives as nos inhibitors
US20070185078A1 (en) Substituted triazole derivatives as oxytocin antagonists
CA2094890C (en) Antidepressant-3-halophenylpiperazinyl-propyl derivatives of substituted triazolones and triazoldiones
IE47139B1 (en) 4-substituted-pyrazoles
US4404384A (en) O-[3-(4-Substituted-piperazin-1-yl)-2-hydroxypropyl]-hydroxylamines
DK166584B1 (da) Substituerede 4-benzyl-1h-imidazoler, fremgangsmaade til deres fremstilling samt farmaceutiske praeparater indeholdende dem
HUT54125A (en) Process for producing triazine derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
EP0638568B1 (fr) Pipérazines substituées, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
US3813412A (en) Certain triazolyl benzhydrol compounds
US4985427A (en) Triazine derivatives
JPH01156966A (ja) リポキシゲナーゼ抑制作用を有するピリダジノン、トリアジノンおよびオキサピリダジノン化合物
JPH0446953B2 (hu)
JPS59176262A (ja) トリアゾリル−およびイミダゾリル−置換フルオロアルカン誘導体、その製造方法および該誘導体を含有する医薬組成物
US20100222365A1 (en) Substituted triazole deriviatives as oxytocin antagonists
FR2640975A1 (hu)
JPS606689A (ja) トリスアゾロ〔２，３−ｃ〕〔１，３〕ベンゾジアゼピン類、その製法およびそれを含む医薬組成物
BE825660A (fr) Derives de phenoxypropylamine et leur preparation

Legal Events

Date Code Title Description
DFC9 Refusal of application