JPS59176262A

JPS59176262A - トリアゾリル−およびイミダゾリル−置換フルオロアルカン誘導体、その製造方法および該誘導体を含有する医薬組成物

Info

Publication number: JPS59176262A
Application number: JP59050797A
Authority: JP
Inventors: ジヨン・ジエツセン・ライト; ア−サ−・ジヨン・エリオツト; アラン・ブル−ス・ク−パ−; ジヤグデイシユ・アルミトラル・デサイ
Original assignee: Schering Plough Corp
Current assignee: Schering Plough Corp
Priority date: 1983-03-18
Filing date: 1984-03-16
Publication date: 1984-10-05
Also published as: EP0122452A1

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、抗真菌薬として有用な゛トリアゾリルおよび
イミダゾリル−置換フルオロアルカン誘導体およびその
製造法に関する。本発明はまた、トリアゾリルまたはイ
ミダゾリル化合物を含有する医薬および家畜用薬組成物
に関する。イミダゾリル−およびトリアゾリル−置換フ
ェノール類およびエタノール類は英国特許明細書第２０
７８７１９号、欧州特許出願第４８５４８号、同第３６
１５３号および同第５４９７４号明細書に開示されてお
り公知化合物である。

本発明は一般式Ｉの化合物；および医薬的に受容できる
酸付加塩に関する。

■ 〔式中、ｎは０または１である；ＡはＸ−置換フェニルまたはＸ−置換チェニル（ここで
、該フェニルおよびチェニル基しま置換基Ｘを１個、２
個または６個有する）であるか、若しくはｎが１である
場合にはＡはＯＲ’　、　ＳＲ／　、　１−イミダゾリ
ルまたは１−　（１，２，４−）リアゾリル）であるこ
ともできる；キル、フェニル、非置換フェニル、または置換若しくは
非置換フェニル低級アルキル（ここで置換基は１個また
は２個のハロゲン原子である）である；Ｒ“およびＲ″′は各々、同一であるか、または異なり
、低級アルキルである；Ｘはハロゲン、低級アルコキシまたは低級アルキルであ
る；ＹはＮまたはＣＨである。〕本明細書中の用語”低級アルキル”は、炭素原子数１〜
６個からなる直鎖または分枝アルキル基；１４Ｊ工ばメ
チル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソ−ブチ
ル、ペンチルおよびヘキシル基を意味する。同様に”１
氏級アルコキシ”は、炭素原子数１〜６個からなる直鎖
または分枝アルコキシ基；例えばメトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イン−プロポキシおよびブトキシ基を意味
する。用語６ハロゲン”は、塩素、臭素、またはフッ素
でアル。６チエニル”は、２−チェニルまたは６−チェ
ニルである。

式１の好ましい化合物は、式中Ｙが窒素のものである。

式中ｎが１である式Ｉの好、ましい化合物のうち。

より好ましいものは、式中Ａが１−　（１，２，４）−
トリアゾリル、特には１．３−ジー１−Ｎ−）リアゾリ
ル化合物である。

式中ｎが０である式１の好ましい化合物のうち、より好
ましいものは式中Ａが置換フェニルであるものである。

式中Ｘがハロゲン、特には塩素である化合物もまた好ま
しい。

本発明の範囲には、式Ｉの化合物またはその医薬的に受
容できる組成物の抗真菌作用量を投与することにより真
菌感染したヒトあるいは動物、特には温血動物に抗真菌
反応を惹起する方法も含まれる。非経口投与（例えば、
局所投与）も有用であるが、経口投与の方が好ましい。

式１の化合物は、力／シダおよびトリコフィトンのよう
なヒトおよび動物病原体に対して、動物を用いた通常の
生体内試験、例えばマウス全身感染モデルにおいて抗真
菌作用を示す。本試験法は、本発明の化合物が経口投与
で有効であることを示した。該試験法のひとつ、マウス
慢性カンジダ腎感染モデルにおいて、１日あたり１００
ｍ９／に９の２−（４−クロロフェニル）−２−フルオ
ロ−１゜６−ジー［１−（１，２，４−ＩＨ−トリアシ
リノリ〕プロパンを１０日間投与後５日目に殺し調べた
感染マウスでは、市販の経口抗真菌薬ケトコナゾールを
同様投与したマウスに比ベコロニー形成単位の１５係低
下が認められた。

投与量および投与方法は、宿主の種類、感染のタイプお
よび程度に基いて治療にあたる臨床医の判断で変更でき
る。通常、経口投与の場合、１日あたり約１００−５０
０１ｎ９、好ましくは約１２５−２５０■の薬物を適描
な医薬的に受容できる担体あるいは希釈剤とともに投与
する。

本発明の化合物の場合、前記の投与量レベルでは実質的
に非毒性であると判断される。

式１の化合物の抗真菌作用量と医薬的に受容できる無毒
性担体とからなる医薬処方、好ましくは経口投与処方も
本発明に含まれる。典型的な投与剤形は、錠剤、カプセ
ル剤、エリキシル剤、懸濁剤およびこれら類似物である
。これらの剤形は、典型的な医薬的に受容できる担体、
例えば乳糖またはショ糖のような糖類、コーンスターチ
のようなデンプン類、セルロースおよびソジウムカルボ
キシセルロースまたはメチルセルロースのような誘導体
、リン酸カルシウム、ステアリン酸、ステアリン酸マグ
ネシウムのようなステアリン酸アルカリ土類金属塩およ
びポリエチレングリコールを含有する。

本発明の抗真菌化合物は、治療を必要とする動物の餌、
あるいは、通常用いる飲料水を介して投与することも可
能である。

式１の化合物は、当業者に公知の製造法で製造できる。

Ａ１式Ｉの化合物〔式中、ｎは１であり、Ａは０１Ｒ’
　、　ＳＲ’　、イミダゾリルまたは１．２．４−）リ
アゾリルである；ル、置換もしくは未置換フェニル、または置換もしくは
未置換フェニル低級アルキル（ここで置換基は１個また
は２個のハロゲン原子である）である；Ｒ“およびＲ″′は各々同一であるか、または異なり低
級アルキルである；Ｘはハロゲン、低級アルコキシまたは低級アルキルであ
る；ＹはＮまたはＣＨである〕は、弐■ Ｈ鴫の化合物；またはその反応性誘導体を化合物Ａ−Ｈ（Ｉｌｌ）（式
中Ｘ、ＹおよびＡは、本文節中で定義した通りである）
またはその反応性誘導体とを反応させることにより製造
できる。

弐■の化合物の適当な反応性誘導体は例えば対応するト
リフルオロメチルスルフォネートであり、弐■の化合物
の適当な反応性誘導体は例えばノ・ロゲン化物、好まし
くは塩化物・である。

１式中Ｒ′が一〇−Ｒ“であるものを除き、上記に定義し
た化合物０）の製造に際し元は、反応は、不活性溶媒、
例えばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン
中で塩基例えば水素化す）　１１ウムの存在下で実施で
きる。式中ＡがＯＦ、７、臂ｌ；１式中Ｒ′が一〇−Ｒ“であるかまたは低級アルキルであ
る化合物は、通常のアシル化あるいはアルキル化反応に
よりそれぞれ製造できる。

製造法人の出発化合物は公知の化合物であるか、または
公知の製造法で製造できるものである。式■の化合物は
、不活性溶媒（例えばジメチルホルムアミド″′）中、
水素化ナトリウムのような塩基の存在下で１．２．４−
）リアゾールまたはイミダゾールと任意に置換されたα
−ブロモメチルスチレ／とを反応させ、その後、クロロ
ホルムのような溶媒中でｍ−クロル過安息香酸のような
過酸とともに加熱し、さらに生じたイミダゾリル−また
はトリアゾリル−置換スチレンオキシドゝをクロロホル
ムのような溶媒中でフッ化水素−ビリジン錯体（Ｓｙｎ
　ｔｈｅｓｉｓ　ｙ　７７９，７８０＋　７８５　（１
９７３）および同書、８９６および６５ろ（１９７４）
　；　Ｃｈｅｍ　Ｃｏｍｍｕｎ　、。

４５１（１９７６））　　のような試薬で処理し対応す
る２−フルオロ−２−フェニルプロパツール誘導体（Ｉ
Ｉ）を得ることが製造できる。所望ならば、本化合物は
、その活性化誘導体、例えばトリフルオロメチルスルフ
ォネート誘導体へ転換できる。

Ｂ０式Ｉの化合物〔式中ｎはＯまたは１である、ＡはＸ
−置換フェニルまたはＸ−置換チェニルであるか、若し
くは、ｎが１である場合には、Ａはイミダゾリルまたは
１．２．４−トリアゾリルであることもできる；Ｘは、ハロゲン、低級アルコキシまたは低級アルキルで
ある：ＹはＮまたはＣＨである〕は、式１ｖの対応する第３級アルコールのフッ素化により製造でき
る。本製造法は、例えばジクロルメチタンのような溶媒
中でジエチルアミノスルファ−トリフル第１１　ト’　
（ＤＡＳＴ　）とで遂行できろ。本製造法で使用する出
発化合物は、公知の化合物であるか、あるいは公知の製
造法で製造できるものである。

式■の１，３−ジ−イミダゾリルおよび１，３−ジトリ
アゾ−リルー化合物は、例えばジクロルメタンのような
溶媒中でＸ−置換−α−ブロモメチルスチレ／をｍ−ク
ロル過安息香酸のような試薬で酸化し対応するスチレン
オキシドを得ることで製造できる。本スチレンオキシド
ゝは、その後、ジメチルホルムアミドのような不活性溶
媒中で水素化ナトリウムのような塩基の存在下に１．２
．４−ドリアゾリルまたはイミダゾールと反応させ１，
３−ジー１−Ｎ−）リアゾリルまたは１．６−ジー１−
Ｎ＝イミダゾリル−２−ヒドロキシプロパノへ転換すれ
る。

弐■の化合物（式中、ＡはＸ−置換フェニルまたはＸ−
置換チェニルである）は、例えば、Ｘ−置換α−ブロモ
エチルスチレンをＡ−リチウムのような試薬でＴ、ＨＦ
のような溶剤中においてアルキル化し、対応するＸ−置
換フェニルまたはＸ−ｔｍチェニル−スチレンを得るこ
とによって製造できる。次いで、この化合物をｍ−クロ
ロ過安息香酸のような過酸でクロロホルムのような溶剤
中において処理し、対応するスチレンオキシド９を得る
ことができる。次いでこのスチレンを１．２．４−トリ
アゾールまたはイミダゾールと、ＤＭＦのような不活性
溶剤中において水素化ナトリウムのような塩基の存在下
で反応させることによって対応する１−フェニルマタは
チェニル−３−（１−Ｎ−イミダゾリルまたは１−Ｎ−
１，２，４−トリアゾリル）プロパンに転化させる。

式１め化合物の酸付加塩は、遊離の塩基を適当な酸で中
和するような公知の方法により製造される。

式１の化合物（式中、ｎはゼロである）は不斉中心を有
する。従って、異性体の形で存在する。

異性体類は当業界で公知の方法により単離できる。

式１の化合物の製造を例証する実施例を以下に示す。

オカルバメート撹拌した４、Ｏｇの水素化ナトリウム（６０係の油溶液
）および１００ｍ１のホルムアミＶ混合物へ６８９９の
１．２．４−）リアゾールを加えた。この混合物を５℃
まで冷却後、さらに２３．１　Ｆの１−ブロム−２−（
４−クロロフェニル）−２−プロＲンを温度が１０’Ｃ
以上にならないよう滴加した。

６０分間撹拌し溶媒を真空下に蒸発させた。残渣を５Ｄ
Ｄ７ｄの酢酸エチルおよび３００７ｄの水で分配した。

有機溶媒層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥した後真
空下で溶媒を留去し１５．３ｇの無色固型物；　ｍｐ　
　５８−６００；　′ＨＮＭＲ（Ｃ；ＤＣＡ３）δ５．
１３（Ｓ、３Ｈ）、５．５７（Ｓ、１）Ｉ）、７．２７
（Ｓ、４Ｈ）。

７．８９（Ｓ、ＩＨ）、８．００（Ｓ、ＩＨ）を得た。

ロバノール工程への生成物ｉｉ、６ｇおよび１２．ＯＦのｍ−クロ
ロ過安息香酸を２００１１Ｌｌのクロロホルムに溶解し
、撹拌しながら２時間還流した。真空下で溶媒を留去後
、残留物を７５１ｒＬｌのクロロホルムに溶解し、さら
に短いシリカゲルカラムへ注入した。

生成物をテトラヒドロフラン（４９分）、ヘキサン（４
９分）およびトリエチルアミン（２分）の混合液で溶出
させた。所望する生成物を含む分画を真空下で溶媒留去
し、残留物を１５０ｍ１のクロロホルムに溶解した。本
溶液をポ１ノエチレン容器へ移した後、さらに１Ｑｍ／
！のフッ化水素−ビリジン複合体を加えた。室温で６時
間混冶物を撹拌した後、ｓｏｏｍｚのクロロホルムで希
釈した。飽和炭酸水素す）　ＩＪウム液で全ての酸が中
和されるま・で洗浄後、炭酸カリウムを用いて溶液を乾
燥させさらに真空下で溶媒留去した。残留物をエーテル
で研和し６．８ｇの生成物　ｍｐ　　１３４−６０　；
’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）　δ３．８０（ｄｄ、Ｊ
＝６．２０Ｈｚ。

２Ｈ）、４．８７（ａ、Ｊ＝２１Ｈｚ、２Ｈ）、５．４
３（ｔ、、Ｊ−６Ｈｚ、ＯＨ）、７．４０（ｓ、４Ｈ）
、７．８５（ｐ、、ＩＨ）、８．３０（ｓ、ＩＨ）を得
た。

工程Ｂの生成物２．５！Ｍを、撹拌した０、４ｇの水素
化す）　Ｉ）ラム（６０チの油溶液）および５０酎のジ
メチルホルムアミド９の混合液へ５０℃で添加した。本
混合物を１５分間撹拌後、１．２６ｇのジメチルチオカ
ルバモイル　クロリドを添加した。

さらに１時間撹拌後、真空下で溶媒を留去した。

残留物を３００ｍ１の酢酸エチルと２００ｍ１の水とで
分配し、さらに有機層を分取後硫酸マグネシウムで乾燥
し、真空下で溶媒を留去し標題化合物、ｍ−ｐ−１２０
−１２２℃を得た。

撹拌した０、４ｇの水素化ナトリウム（６０チの油溶液
）および５０ｍ１のＤＭＦの混合物へ５０℃で実施例１
、工程Ｂの生成物２．５ＥＭを添加した。

１５分間撹拌後、１．９５’、９の２，４−ジクロロベ
ンジルクロリド８を添加し、５０℃でさらに８時間撹拌
した。真空下で溶媒を留去後、残留物を３００ｍ１の酢
酸エチルおよび３００ｍ１の水とで分配した。

有機層を分取し、硫酸マグネシウムで乾燥後真空下で溶
媒を留去した。残留物を２００ｍ１のエーテルに溶解後
、さらに１０罰の飽和エーテル性塩化水素液を添加した
。真空下で溶媒を留去し標題化合物　ｍ−ｐ、１６Ｂ−
１７８°を得た。

実施例６撹拌した実施例１、工程Ｂの生成物０．７５ｇ、５−の
塩化メチレンおよび０．６祷のトリエチルアミンの混合
物に一４０℃で０．４０　ｍｌｌのトリフルオーロメタ
ンスルフオニルクロリドを添加した。冷却浴を取り除き
、さらに２０分撹拌後、そのまま標題化合物溶液として
工程Ｂで使用した。

撹拌した１、　１４　ｇの４−クロロチオフェノール。

０．６６ｇの水素化ナトリウム（６０チの油溶液）およ
び５Ｑｍｌのテトラヒト８０７ラン混合物へ工程への生
成物溶液な０℃で添加した。室温で１時間撹拌後、真空
下で溶媒を留去し、残留物を３００−の酢酸エチルおよ
び２００ｍ１の水とで分配した。

有機層を硫酸す）　ＩＪウムで乾燥後、真空下で溶媒を
留去した。残留物を１００威のエーテルに溶解し、つい
で５ｒｎｌの飽和エーテル性塩化水素溶液を添加した。

真空下で溶媒を留去し標題化合物ｍ−ｎ、１６６　１７
０℃を得た。

実施例６、工程Ｂで４−クロロチオフェノールの代りに
等量の４−クロロ−ベンジルメルカプタンに用いること
で標題化合物、ｙｐ−１６６−１６６℃を得た。

実施例６、工程Ｂで４−クロロチオフェノールの代りだ
等量の４−クロロフェノールを用いることで標題化合物
を得た。

実施例６、■程Ｂで４−クロロチオフェノールの代りに
等量のイミダゾールを用いることで標題化合物、ｍ、ｐ
、１７１−１７３℃を得た。

９４．４１’）４−クロロ−α−メチルスチレン、９０
、０９．９のＮ−ブロモコノ・り酸イミド、および５０
．０祷の四塩化炭素を１６０−１７０℃で還流させた。

（緩和な還流条件を保持するため必要ならば冷却する）
。１０−１２分後、Ｎ−ブロモコハク酸イミドが全て浴
解した時屯で、反応混液を水浴を用いて還流温度直前ま
で冷却し、その３時間をかけてゆっくりと冷却した。沈
殿したコハク酸イミドを炉別除去し、さらに四塩化炭素
および過剰のα−メチルスチレンを蒸発させた。、混合
物を蒸留し８４．８ＦのＰ−クロロ−α−ブロモメチル
スチレンおよび４−クロロ−α−メチルβ−ブロモスチ
レンの７０／ＩＯ混合物、　　ｂ、ｐ−６ロー６７’Ｃ
（０，９ｍｍ　）；　　Ｎ”Ｄ　　１．５９２４；’　
ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ　。

ＣＤＣ１３）δＺろ６（４Ｈ，ｓ＋−＋ｐｅｒｆｉｃｉ
ａｌ　ｄｏｕｂｌｅｔ　。

Ｊ　＝１．５Ｈｚ）、　５．４７Ｇ２Ｈ，ｄ、　Ｊ　＝
３Ｈｚ）、　４．３０（２Ｈ。

Ｓ）を得た。

８．４−クロロ−ブロモメチルスチレンオキシドゝ８．
７１１の４−クロロ−α−ブロモメチルスチレンを５３
ｍＪのジクロールメタンに溶解し、さらに水浴中で冷却
した。その後、撹拌しながら１００ｍ１のジクロールメ
タンに９．０　、？のｍ−クロロ過安息香酸を溶解した
ものを滴加した。生じた懸濁液を室温で一晩撹拌した。

過剰の試薬を５チ亜硫酸ナトリウムで分解後、５％炭酸
水素ナトリウム、水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。真空下に５０℃で溶媒を蒸発させ８．Ｏ
Ｉの４−クロロ−α−ブロモメチルスチレ／オキシド４
′：’　ＨＮＭＲ（９０ＭＨｚ、　ｃＤｃｚ３）δ７．
４２（４Ｈ，Ｓ）。

３．８８３．６３（ＡＢｑ、２Ｈ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ）
、３．２１゜２．９８　（ＡＢｑ、　２Ｈ，Ｊ　＝５Ｈ
ｚ　）を得た。

−ビ／１０ｇの水素化す）　ＩＪウム（５０％の油溶液）をヘ
キサンで洗浄後、５０解の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミドへ加えた。該懸濁液に１５．６１の１．２．４−
）リアゾールを７５ｍ１の乾燥Ｎ、Ｎ−ジメチルホルム
アミドに溶解したものを５−１０℃で添加した。２５℃
で６０分間撹拌しさらに１４．０ｇの４−１０ローα−
ブロモメチルスチレンオキシドを７５ｍＡ’のＮ、Ｎ−
ジメチルポルムアミドに浴解したものを１０−１５℃で
添加した。７０’Ｃで２日間加熱した。真空下５０℃で
溶媒を蒸発させた後、残渣に１００ｍ１の水を加えさら
に１００ｄ（ｒ）　）　クロールメタ／で６回抽出した
。ジクロールメタン層を硫酸マグネシウムで乾燥し、Ｅ
過後、溶媒を蒸発させた。残渣をエーテルで研和し７．
０Ｆ／の２−　＜　４−クロロフェニル）−２−ヒトゝ
ロキシー１，６−ジー１−［１−（１，２，４−１月−
トリアゾリル）〕プロパン：　’　ＨＮＭＩ（（９０Ｍ
Ｈｚ。

ＣＤＣｌ３／ＤＭＳＯ−Ｄ　６　）δ８．１０（２Ｈ，
ｓ）、７．８３（２Ｈ。

ｓ　）、　７．３０　（４Ｈ，表Ｎ　　Ｓ　）ｙ　５−
９９　（ＩＨ＋　ｓ＋　Ｄ２０で交換）、４．５６（４
Ｈ，ＡＢＱ、Ｊ＝１５Ｈｚ）を得た。

ロバ／２−（４−クロロフェニル）−２−ヒドロキシ−１，６
−ジー［１−（１，２，４−１且−トリアゾリル）〕プ
ロパン０．６０９ｇを２ｏ−のジクロールメタンに溶解
後、乾燥条件下に氷／メタノール浴を用いて一１０℃ま
で冷却した。撹拌しながらジエチルアミノスルファート
リフルオリドを滴加した。滴加終了後、２時間さらに撹
拌しついで飽和炭酸水素す）　＋７ウム液を徐々に添加
した。５ｏｍのジクロールメタンをさらに加え分液炉斗
中で振１盪した。本ジクロールメタン層を５０ｄの水で
２回洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、さらにジクロ
ールメタンを留去し０．５３ｇの標題化合物：’　ＨＮ
　Ｍ　Ｒ（９０Ｍ　Ｈｚ、ＣＤＣｌ３　ＡＭＳＯ−Ｄ　
６　）δ８．０６（２Ｈ，ｓ）、７．８７（２Ｈ，ｓ）
、　　ス２３（４Ｈ，ＡＢＱ　　。

Ｊ＝９８Ｚ）、４．７３（４Ｈ，ｄｄ、Ｊｈｆ＝２１Ｈ
ｚ、ｆカラン。

１１７グで多重線）；ＭＳｍ／ｅ（椎対強度）　　３０
６．０Ｍ　。

４）、２８８．０（１２）、２８７．０（６）、２８６
．０（３６）。

２２６．１　（１２）、　２２４．１　（４５，）、　
２２２．１　（２２）、　２１８．１（１７）、２１７
．１（１９）、２０４．Ｈｌｌ）、１９９．Ｈｌｏ）。

１９７．１（ろ２）、１９１．１（１ろ）、１９０．Ｈ
９）、１８２．１（５）、１８１．０（ろ１）、１８０
．０（１２）、１７９．［］（１００）。

１７７．０（１１）、１６９．１（１０）、１５８．Ｈ
Ｉ３）、１５６．１（４０）、１５２．ＨＩ３）、１５
０．１（１６）、１４５．１（１０）。

１４６゜［３２＞、１３７．Ｈｌｌ）、１３６．Ｈｌｌ
）、１ろ５．１（１３）、１２７．１（１，！Ｓ）、１
２５．１（４４）、１２１．Ｈ２Ｓ）。

１０１．２（２０）、８３．２（１２）、８２．２（２
４）、５５．０（２４）を得た。

トリアゾリル）〕エタン１−（４−クロロフェニル）−１−（２，４−ジクロロ
フェニル）−１−ヒ）ゝｏキシー２−［１−（１，２，
４−Ｉ　Ｈ−）リアゾリル）〕−エタ／を５層ｍｌのジ
クロールメタンに一１０ｏで溶解しさらに撹拌しながら
２ｍｌのジエチルアミノスルファートリフルオリドを添
加した。２時間撹拌後、１００ｍ１の飽和炭酸水素す）
　ＩＪウム液を徐々に加えた。２層を分離後、有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、真空下に溶媒を留去し標題
化合物を得た。

適当な試薬を選択し実施例１〜８と同様な方法で以下の
化合物を製造できろ：２−（４−クロロフェニル）−１−エトキシ−２−フル
オロ−３−［１−（１，２，４−ＩＨ−）リアゾリル）
〕プロパン；２−（４−クロロフェニル）−１−エチルチオ−２−フ
ルオロ−６−［１−（１，２，４−１Ｈ−）リアゾリル
）〕ブロノξン；２−（４−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニ
ルエチルチオ）−２−フルオロ−６−［１−（１，２，
４−ＩＨ−トリアゾリル）〕プロノξン；２−〔４−ク
ロロフェニル）−１−（４−クロロフェニルエトキシ）
−２−フルオロ−３−［１−（１，２，４−１且−トリ
アゾリル）〕プロパン；２−（４−メトキシフェニル）ｌ−（４−クロロフェノ
キシ）−２−フルオロ−３−［１−（１，２，４−１旦
−トリアゾリル）〕プロパン；２−（４−エチルフェニル）−１−（４−クロロフェニ
ルチオ）−２−フルオロ−３−［１−（１，２，４−Ｈ
−トリアゾリル）〕プロパン；２−（４−クロロフェニル−２−フルオロ−１，６−ジ
ー（１−イミダゾリル）プロパン；２−（４−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニ
ルオキシ）−２−フルオロ−６−（１−イミダゾリル）
プロパン；２−（４−クロロフェニル）−１−（４−クロロベンジ
ルオキシ）−２−フルオロ−６−（１−イミダゾリル）
プロパン；２−（４−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニ
ルチオ）−２−フルオロ−６−（１−イミダゾリル）ブ
ロノぐン；２−（４−クロロフェニル）−１−（４−クロロに／ジ
ルチオ）−２−フルオロ−６−（１−イミダゾリル）プ
ロパン；２−（４−クロロフェニル）−１−プロポキシ−２−フ
ルオロ−６−（１−イミダゾリル）−プロパン；２−（
４−４０ロフエニル）−１−−Ｊ’ロピルチオ−２−フ
ルオロ−ろ−（１−イミダゾリル）プロパン：２−（４
−メトキシフェニル）−１−（４−クロロフェニルオキ
シ）−２−フルオロ−６−（１−イミダゾリル）プロパ
／；２−（４−エチルフェニル）−１−（４−クロロフェニ
ルチオ）−２−フルオロ−６−（１−イミダゾリル）プ
ロパン；２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−６（１−
イミダゾリル）プロピルジメチルチオカルバメート；２
−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−６−［１−
（１，２，４−１旦−トリアゾリル）〕プロピル　ジメ
チルジチオカルバメート；および２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−６−（１
−イミダゾリル）プロピルジメチルジチオカルバメート
。

２−（４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェ
ニル）−２７フルオロー６−［１−（１，２，４−１且
−トリアゾリル）〕プロパン；２−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェ
ニル）−２−フルオロ−３−［１−（１，２，，４−Ｉ
　Ｈ−トリアゾリル）〕プロパン；２−〔４−クロロフェニル）−１−（４−エチルフェニ
ル）−２−フルオロ−ろ−［１−（１，２，４−１旦１
トリアゾリル）〕プロパン；２−（４−クロロフェニル）−１−（３−クロロ−２−
チエニル〕−２−フルオロ−３−［１−（１，２，４−
１旦−トリアゾリル）］ズロバ／；２−（４−クロロフェニル）−１−（２−メチル−６−
チェニル）−２−フルオロ−３−［１−（１，２，４−
１旦−トリアゾリル）］プロパン；２−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシ−６
−チェニル）−２−フルオロ−ろ−［１−（１，２，４
−１Ｈ−トリアゾリル）〕プロパン；１−（４−４０ロフエニル）ｌ−（４−フルオロフェニ
ル）−１−フルオロ−２−（１−１ミダゾリル）エフ／
：１−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェ
ニル）−１−フルオロ−２−（１−イミダゾリル）エタ
ン；１−（４−クロロフェニル）−１−（４−メチルフェニ
ル）−１−フルオロ−２−（１−イミダゾリル）エタン
ヒ１−（４−クロロフェニル）−１−（ろ−クロロー２−
チェニル）−１−フルオロ−２−（１−ｆ　ミｆ／＋）
ル）エタン；１−（４−クロロフェニル）−１−（２−メチル−６−
チェニル）−１−フルオロ−２−（１−”ｆ？タソｌＪ
ル）エタン；１−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシ−５
−チェニル）−１−フルオロ−２−（１−イミタ／ＩＩ
ル）エタン；１−（ｄ−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェ
ニル）−１−フルオロ−２−［１−（１，２，４−１一
旦エートリアゾリル）〕エタン；１−（４−クロロフェニル）−１−（４−メトキシフェ
ニル）−１−フルオロ−２−［１−（１，２，４−１辻
−トリアゾリル）〕エタン；１−（４−フルオロフェニル−１−（４−エチルフェニ
ル）−１−フルオロ−２４１−（１，２，４１Ｈ−トリ
アゾリル）〕エタン；１−（４−クロロフェニル）−１−（ろ−クロロ−２＝
チエニル）−１−フルオロ−２−［１−、（１，２，４
−１且−トリアゾリル）〕エタン；１−（４−クロロフェニル）−１−（３−メトキシ−２
−チェニル）−１−フルオロ−２−［１−（１，２，４
−１旦−トリアゾリル）〕エタ／；１−（４−クロロフェニル）−１−（２−メチル−３−
チェニル）−１−フルオロ−２−［１−（１，２，４−
１且−トリアゾリル）〕エタン；１−（４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロフェ
ニル）−１−フルオロ−２−［１−（１，２，４−１里
−トリアゾリル）〕エタ／；１−（４−クロロフェニル）−１−（４−フルオルフェ
ニル）−１−フルオロ−２−（１−イミダゾリル）エタ
ン；１−（４−クロロフェニル）−１−（４−エトキシフェ
ニル）−１−フルオロ−２＝（１−イミダゾリル）エタ
／；１−（４−クロロフェニル）−１−（３−メチルフェニ
ル）−１−フルオロ−２−（１−イミダゾリル）エタ石１−（４−クロロフェニル）−１−（５−クロロ−２−
−ｙ−ｙ−ニル）　−１−フルオロ−２−（１−イミダ
ゾリル）エタ／；１−（４−クロロフェニル）−１−（２−メチル−６−
チェニル）−１−フルオロ−２−（１１ミクソリル）エ
タ／；および１−（４−クロロフェニル）−１−（２−メトキシ−３
−チェニル）−’１−フルオロー２−　（’ｌ−イミ６
１”／Ｅル）エタン。

以下は、活性成分（”薬物”と呼称）６として本発明の
化合物を含有させた典型的な医薬処方である。活性成分
は２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−１，６
−ジー［１−（１，２，４−１且−トリアゾリル）〕プ
ロパンまたはそれと等量の本発明のその他の化合物、例
えば、特に、２−（４−クロロフェニル）−１−（４−
クロロフェニルチオ）−２−フルオロ−３−［１−（１
，２，４−，１且−トリアゾリル）〕プロノミンマタは
２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−１−（１
−イミダゾリル）−５−（：１−（１，２，４−ＩＩ（
−）リアゾリル）〕プロパン、のいずれであってもよい
。

薬物　　　　　　１２５．ＯＱｍ９ポリエチレ／グリ：’−ル６０００　　　　１００．０
０ｍｇラウリル硫酸ナトリウム　　　　　　　　６．２
５■コーンスターチ　　　　　　　　　　３０．００■
無水乳糖　　　　　　　　　　８７２５〜ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　１．５０ｍｇ製造法ポリエチレングリコール６０００を７０−８０℃に加温
し、これに薬物、ラウリル硫酸ナトリウム。

コーンスターチおよび乳糖を加え混合後そのまま冷却す
る。固化した混合物を粉砕器にかげ造粒する。本顆粒を
ステアリン酸マグネシウムと混合後打錠する。

薬物　　　　　　２５０．００η 無水乳糖　　　　　　　　　　　１（：ｌＣ］、ＯＣｌ
■コー／スターチ　　　　　　　　　　５．０．００η
微品質セルロース　　　　　　　　　９５．００ｍ９ス
テアリン酸マグネシウム　　　　　　　５．ＯＯ〜製造
法適当な混合機を用いはじめの４成分を１０−１５分間混
合する。ステアリン酸マグネシウムを加えた後さらに１
−６分間混合する。カプセル封入機にて適当な２分割硬
ゼラチンカプセルに混合物を充填する。

第１頁の続き０発　明　者　アーサー・ジョン・エリオツドアメリカ
合衆国ニューヨーク州１０９７４スローツバーグ・セブン・レイクス・ドライブ６２０発　明　者　アラン・ブルース・クーパーアメリカ合
衆国ニューシャーシー州０７００６ウエスト・コールドウェル・エイトン・サークル１４０発　明　者　ジャグディシュ・アルミトラル・プサイアメリカ合衆国ニューシャーシー州０７３０６ジヤージー・シティ・スタイウサント・アベニュー１４

Claims

【特許請求の範囲】（１）次の一般式で示されろ化合物またはその医薬的に
受容でき７−）酸付加塩。〔式中、ｎは０または１であろ；ＡはＸ−置換フェニルまたはＸ−置換チェニル（ここで
、該フェニルまたはチェニルはＸ−置換基を１．２また
は６個有する）であるか、若しくは、ｎが１である場合
には、Ａは○］”ｔ／　、　ＳＲ”１−イミダゾリルま
たは１−（１，２，４−トリアゾリル）であることもで
きる；Ｓ　　　　　　　　　　　　○ キル、フェノール、非置換フェノール、または置換もし
くは非置換フェニル低級アルキル（ここで、置換基は１
個または２個のハロゲン原子である）である；Ｒ“およびＲ″′は各々、同一であるが、または異なり
、低級アルキルである；Ｘはハロゲン、低級アルコキシまたは低級アルキルであ
る；ＹはＮ−！たはＣＨである。〕（２）Ｙがチッ素である特許請求の範囲第１項記載の化
合物。（３）Ｘがハロゲンである特許請求の範囲第１頂・１ま
たは第２項記載の化合物。（４）月が１であり、そして、Ａが１−（１，２，４−
トリアゾリル）である特許請求の範囲第２項記載の化合
物。（５１ｎが０であり、そして、Ａが置換フェニルである
特許請求の範囲第１〜３項のいずれかに記載の化合物。＋６１２−（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−１
，６−ジーＣ１−（１，２，４−ＩＨ−）リアゾリル）
〕プロパン。２−　（４−クロロフェニル）−２−フルオロ−３−［
１−（１，２，４−１Ｈ−トリアゾリル］プロピルジメ
チルチオカルボネート。１−（２，４−ジクロロベンジルオキシ）−２−（４−
１０ロフエニル）−２−フルオロ−６−［１−（１，２
，４−１Ｈ−トリアゾリル）〕プロパン。２−（４−クロロフェニル）−１−（４−クロロフェニ
ルチオ）−２−フルオロ−３−４１−（１，２，４−Ｉ
　Ｈ−トリアゾリル）〕プロ／８ン。２−（４−クロロフェニル）−１−（４−クロロベ／′
）ルチオ）−２−フルオロ−３−４１−（１，２，４−
Ｉ　Ｈ−）リアゾリル）］プロパン。または２−　（４−１０ロフエニル）−２−フルオロ−１−（
１−イミダゾリル）−３−４１−（１，２，４−１Ｈ−
トリアゾリル）〕プロパン。である特許請求の範囲第１項記載の化合物。（７）（α）式中、ｎが１であり、ＡがＯＲ’　、　Ｓ
Ｒ’　。イミダゾリルまたは１．２．４−トリアゾリルであり；
ル、置換フェニル、非置換フェニルまたは置換もしくは
非置換フェニル低級アルキル（ここで、置換基は１個ま
たは２個のハロゲン原子である）であり；Ｒ〃およびＲ
″′が各々、同一であるが、または異なり、低級アルキ
ルであり；Ｘがハロゲン。低級アルコキシまたは低級アルキルであり；ＹがＮまた
はＧＨである、式１の化合物を製造する場合、式”　　　４の化合物、またはその反応性誘導体を式、Ａ−Ｈ■ （式中、Ｘ、ＹおよびＡは前記に定義したとうりのもの
である）またはその反応性誘導体と反応させる、か、ま
たは、（ｂ）式中、ｎがＯであり、ＡがＸ−置換フェニルまた
はＸ−置換チェニルであるか、若しくはｎが１である場
合にはＡがイミダゾリルまたは１，２゜４−トリアゾリ
ルであることもでき；Ｘがハロゲン、低級アルコキシま
たは低級アルキルであり；ＹがＮまたはＣＨである、式
１の化合物を製造する場合、式■ の対応する第６級アルコールをフッ素化し；続いて、所
望により、医薬的に受容できる酸付加塩を生成する、こ
とを特徴とする特許請求の範囲第１〜６項のいずれかに
記載の化合物の製造方法。（８）製剤上受容できる担体と共に抗真菌有効量の特許
請求の範囲第１〜６項のいずれかに記載の化合物を含有
する、真菌の生長を抑制するのに有用な医薬組成物。（９）　　経口投与忙適した特許請求の範囲第８項記載
の組成物。