JPS6160685A - 置換２‐フエニル‐１，３‐ジオキソラン類 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
式中、記号Ｑ及びＱ′の一方は基−ＣＨ＝を表わし且つ
他方は基−ＣＨ＝または−Ｎ＝を表わし、Ｒ１、Ｒ１及
び／？３は各々水素またはへ口ｒンを表わし、そしてｎ
は数０．１または２を表わす、 これらの化合物は価値ある抗糸状菌（αｎｔｉ−倶ｖｃ
ｏｔｓｃ ）４？性を有し、病原菌・カビ類ｌ ｐａｔ
ｈｏｇｅｎｉｃ ｆｌＬｎｇｉ ）に起因する感染を
抑制するために用いることができる。
他方は基−ＣＨ＝または−Ｎ＝を表わし、Ｒ１、Ｒ１及
び／？３は各々水素またはへ口ｒンを表わし、そしてｎ
は数０．１または２を表わす、 これらの化合物は価値ある抗糸状菌（αｎｔｉ−倶ｖｃ
ｏｔｓｃ ）４？性を有し、病原菌・カビ類ｌ ｐａｔ
ｈｏｇｅｎｉｃ ｆｌＬｎｇｉ ）に起因する感染を
抑制するために用いることができる。
本発明は式１の新規化合物及びその製薬学的に許容し得
る散村加塩それ自体、治療的に活性物質として使用する
ための該化合物及びその酸付加塩、その製造方法及び該
製造方法のための中間体の製造、該化合物を含有する薬
剤及びその製造、並びに病気の抑制または予防における
その用途及び抗糸状菌的に活性な薬剤の製造のためのそ
の用途に関する。
る散村加塩それ自体、治療的に活性物質として使用する
ための該化合物及びその酸付加塩、その製造方法及び該
製造方法のための中間体の製造、該化合物を含有する薬
剤及びその製造、並びに病気の抑制または予防における
その用途及び抗糸状菌的に活性な薬剤の製造のためのそ
の用途に関する。
「ハロゲノ」なる用語は塩素、臭素、フッ素及びヨウ素
の４８１ｔ−表わす。以下に用いた［ｐａ脱性基Ｊ （
” ｌｅａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐ ” ）なる用語は置
換（よって容易罠交換され得る原子または基、例えば塩
素、臭素及びヨウ素の如きハロデフ原子、低級アルキル
スルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ基
及ヒアリールスルホニルオキシ基、例、ｔばｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ基を表わす。これに関して、好まし
いアリール基は随時低級アルキルまたはハロゲノで置換
されていてもよいフェニル基でらる。「低級アルキル」
なる用語は炭素原子７個まで、好ましくは４個までを有
する直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素炒基、例えば
メチル等を表わす。
の４８１ｔ−表わす。以下に用いた［ｐａ脱性基Ｊ （
” ｌｅａｖｉｎｇ ｇｒｏｕｐ ” ）なる用語は置
換（よって容易罠交換され得る原子または基、例えば塩
素、臭素及びヨウ素の如きハロデフ原子、低級アルキル
スルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシ基
及ヒアリールスルホニルオキシ基、例、ｔばｐ−トルエ
ンスルホニルオキシ基を表わす。これに関して、好まし
いアリール基は随時低級アルキルまたはハロゲノで置換
されていてもよいフェニル基でらる。「低級アルキル」
なる用語は炭素原子７個まで、好ましくは４個までを有
する直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素炒基、例えば
メチル等を表わす。
好ましい具体例においては、Ｑ及びＱ′は双方が基−Ｃ
Ｈ＝を表わす。好ましくは、ＲＩ及びＲ２は各々ハロゲ
ノを表わし、セしてＲ３は水素を表わす。殊に好ましい
具体例においては、Ｒ１及びＲ１は双方が塩素を表わし
、セしてＲ３が水素を表わし、セしてＲＩ及びＲ２がそ
れぞれ２−及び４−位置にろる。外は数２を表わす。
Ｈ＝を表わす。好ましくは、ＲＩ及びＲ２は各々ハロゲ
ノを表わし、セしてＲ３は水素を表わす。殊に好ましい
具体例においては、Ｒ１及びＲ１は双方が塩素を表わし
、セしてＲ３が水素を表わし、セしてＲＩ及びＲ２がそ
れぞれ２−及び４−位置にろる。外は数２を表わす。
式Ｉの特に好ましい化合物は次のものである；シス−４
−（４−〔Ｃ２−＋２，４−ジクロ・ロフェニル）−２
−Ｃ（（ミタソルー１−イル）１チル）−１，３−ジオ
キソラン−４ヘイル〕メトキシ〕フェニル〕−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−１，４−チアジン１．１−ジオキシド。
−（４−〔Ｃ２−＋２，４−ジクロ・ロフェニル）−２
−Ｃ（（ミタソルー１−イル）１チル）−１，３−ジオ
キソラン−４ヘイル〕メトキシ〕フェニル〕−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−１，４−チアジン１．１−ジオキシド。
一般式Ｉによって定義される物質群の他の特定の代表例
は次のものでｂる： シスー４−〔４−〔〔２−１２，４−ジクロロフェニル
）−２−１イばダシルー１−イル）メチル）−１，３−
ジオキソラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕−テト
ラヒドロ−４／７−１．４−チアジン、 シス−４−Ｃ４−１：［”２−（２，ａ−ジクロロフェ
ニル）−２−Ｃ（（ミ／ゾルー１−イル）メチル）−１
，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕
−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド
、 シス−４−〔〔２−＋２，４−ジクロロフェニル）−２
−［＜１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチ
ル）−１，３−ジオキンラン−４−イル〕メトキシ〕フ
ェニル〕−テトラヒドロ−４ｆｆ−１，４−チアジン、 シス−４−［−〔［２−１２，４−ジクロロフェニル）
−２〜（（ＩＨ−１，２，４−）リアゾル−１−イル）
メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ
〕フェニル〕−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン
１−オキシド、シス−４−Ｃ４−〔〔２−（２，４−ジ
クロロフェニル）−２−〔１１＃−１，２，４１リアゾ
ル−１−イル）メチル）−１，３−ジオキソラン−４−
イル〕メトｌ？７〕フェニル〕−テトラヒドロ−４Ｈ−
１，４−チアジン１．１−ジオキシド及び シス−４−Ｃ４−〔〔２−＜２，４−ジクロロフェニル
）−２−Ｃ（４Ｈ−１，２，４１リアゾ喜ルー４−イル
）メチル）−１，５−ジオキンラン−４−イル）メトキ
シ〕フェニル〕−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジ
ン１．１−ジオキシド。
は次のものでｂる： シスー４−〔４−〔〔２−１２，４−ジクロロフェニル
）−２−１イばダシルー１−イル）メチル）−１，３−
ジオキソラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕−テト
ラヒドロ−４／７−１．４−チアジン、 シス−４−Ｃ４−１：［”２−（２，ａ−ジクロロフェ
ニル）−２−Ｃ（（ミ／ゾルー１−イル）メチル）−１
，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕
−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド
、 シス−４−〔〔２−＋２，４−ジクロロフェニル）−２
−［＜１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチ
ル）−１，３−ジオキンラン−４−イル〕メトキシ〕フ
ェニル〕−テトラヒドロ−４ｆｆ−１，４−チアジン、 シス−４−［−〔［２−１２，４−ジクロロフェニル）
−２〜（（ＩＨ−１，２，４−）リアゾル−１−イル）
メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ
〕フェニル〕−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン
１−オキシド、シス−４−Ｃ４−〔〔２−（２，４−ジ
クロロフェニル）−２−〔１１＃−１，２，４１リアゾ
ル−１−イル）メチル）−１，３−ジオキソラン−４−
イル〕メトｌ？７〕フェニル〕−テトラヒドロ−４Ｈ−
１，４−チアジン１．１−ジオキシド及び シス−４−Ｃ４−〔〔２−＜２，４−ジクロロフェニル
）−２−Ｃ（４Ｈ−１，２，４１リアゾ喜ルー４−イル
）メチル）−１，５−ジオキンラン−４−イル）メトキ
シ〕フェニル〕−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジ
ン１．１−ジオキシド。
式１の化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩は
、 α） 一般式 式中、Ｑ、Ｑ′、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記の意味を有
し、そしてｘＦ′ｉ離脱性基を表わす、 の化合物を塩基の存在下において一般式式中、九は上記
の意味を有する、 の化合物と反応ばせるか、 ｂ） 一般式 式中、ｑ１Ｑ′、ＲＩ、Ｒ２及びＲ１は上記の意味を有
する、 の化合物を一般式 ％式％ 式中、ｎは上記の意味を有する、 のグリコールによって対応するケクールに転化するか、 Ｃン 一般式 式中１．ｌ？１ 、Ｒ１、Ｒ３及びｎは上記の意味を有
し、そしてＸ′は離脱性基を表わす、の化合物を一般式 式中、Ｑ及びＱ′は上記の意味を有する、の化合物と反
応させるか、或いは ｄ） 一般式 式中、ＲＩ、Ｒ１、Ｒ’ 、Ｑ及ＵＱ’は上記の意味を
有する、 の化合物を硫黄原子において酸化し、そしてｇ） 必要
に応じて、式ｌの化合物を製薬学的に許容し得る酸付加
塩に転化する ことＫよって製造することができる。
、 α） 一般式 式中、Ｑ、Ｑ′、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は上記の意味を有
し、そしてｘＦ′ｉ離脱性基を表わす、 の化合物を塩基の存在下において一般式式中、九は上記
の意味を有する、 の化合物と反応ばせるか、 ｂ） 一般式 式中、ｑ１Ｑ′、ＲＩ、Ｒ２及びＲ１は上記の意味を有
する、 の化合物を一般式 ％式％ 式中、ｎは上記の意味を有する、 のグリコールによって対応するケクールに転化するか、 Ｃン 一般式 式中１．ｌ？１ 、Ｒ１、Ｒ３及びｎは上記の意味を有
し、そしてＸ′は離脱性基を表わす、の化合物を一般式 式中、Ｑ及びＱ′は上記の意味を有する、の化合物と反
応させるか、或いは ｄ） 一般式 式中、ＲＩ、Ｒ１、Ｒ’ 、Ｑ及ＵＱ’は上記の意味を
有する、 の化合物を硫黄原子において酸化し、そしてｇ） 必要
に応じて、式ｌの化合物を製薬学的に許容し得る酸付加
塩に転化する ことＫよって製造することができる。
方法α）による式■の化合物と弐■のフェノールとの反
応は好ましくはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドまたは不活性エーテル、例えばテトラヒ
ドロフラン、エチレンクリコールジメチルエーテル及□
ｔ−ｊチルエーテル中で行われる。Ｘによって表わされ
る離脱性基は好ｔＬ＜は低級アルキルスルホニルオキシ
基またはアリールスルホニルオキシ基でらる。メタンス
ルホニルオキシ基が殊に好ましい離脱性基でおる。
応は好ましくはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドまたは不活性エーテル、例えばテトラヒ
ドロフラン、エチレンクリコールジメチルエーテル及□
ｔ−ｊチルエーテル中で行われる。Ｘによって表わされ
る離脱性基は好ｔＬ＜は低級アルキルスルホニルオキシ
基またはアリールスルホニルオキシ基でらる。メタンス
ルホニルオキシ基が殊に好ましい離脱性基でおる。
適当な塩基は例えば水素化ナトリウム、アルカリ金属水
酸化物、例えば水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム、
アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリクムでめる。特釦
好ましい具体例においては、塩基として鉱油中に分散し
ている水素化ナトリウムを用いる。この反応は約２０℃
乃至１００℃の温度範囲で行うことができる。
酸化物、例えば水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム、
アルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カリクムでめる。特釦
好ましい具体例においては、塩基として鉱油中に分散し
ている水素化ナトリウムを用いる。この反応は約２０℃
乃至１００℃の温度範囲で行うことができる。
方法ｂ）Ｋ、従い、式■のケトンと式Ｖのグリコールと
の反応による対応するケクールの生成は好ましくは強酸
、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下において且つ
生成する反応水を共沸的に除去しながら行われる。適当
な溶媒は例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トル
エン及びキシソノ、ハロゲン化された炭化水素、例えば
塩化メチレン及びクロロホルム、並び１にれらの溶媒と
低級アルコール、例１：エタノール、クロパノール、ブ
タノールまたはペンタノールとの混合物でめる。
の反応による対応するケクールの生成は好ましくは強酸
、例えばｐ−トルエンスルホン酸の存在下において且つ
生成する反応水を共沸的に除去しながら行われる。適当
な溶媒は例えば芳香族炭化水素、例えばベンゼン、トル
エン及びキシソノ、ハロゲン化された炭化水素、例えば
塩化メチレン及びクロロホルム、並び１にれらの溶媒と
低級アルコール、例１：エタノール、クロパノール、ブ
タノールまたはペンタノールとの混合物でめる。
の反応は好ましくは不活性有機溶媒、例えばＭ。
Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまた
はＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド中で塩基の存在下にお
いて行われる。適当な塩基は例えばアルカリ金属炭酸塩
、例えば炭酸ナトリクム及び炭酸カリウム、アルカリ金
属アルコレート、例えばナトリウムメチレート及びカリ
ウムメチレート、第三アミン例えばトリエチルアミン、
水素化ナトリウム等である。しかしながら、また塩基と
して式■の化合物を用いることができ、勿論、その際に
過剰量を用いなければならない。Ｘ′によって表わされ
る離脱性基は好ましくはハロダン原子、例えは塩素、臭
素またはヨウ素原子である。この反応は約０℃乃至１７
０℃の温度範囲で有利に行われる。
はＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミド中で塩基の存在下にお
いて行われる。適当な塩基は例えばアルカリ金属炭酸塩
、例えば炭酸ナトリクム及び炭酸カリウム、アルカリ金
属アルコレート、例えばナトリウムメチレート及びカリ
ウムメチレート、第三アミン例えばトリエチルアミン、
水素化ナトリウム等である。しかしながら、また塩基と
して式■の化合物を用いることができ、勿論、その際に
過剰量を用いなければならない。Ｘ′によって表わされ
る離脱性基は好ましくはハロダン原子、例えは塩素、臭
素またはヨウ素原子である。この反応は約０℃乃至１７
０℃の温度範囲で有利に行われる。
方法ｄ）Ｉｃ従い、式Ｉαの化合物Ｏ酸化による九が数
１を表わす式Ｉの化合物の生成は好ましくは不活性有機
溶媒中で過酸、例えばｍ−クロ口過安息香ｆｌ！によっ
て行われる。適轟な溶媒は例えばへロｒノ化された炭化
水素例えばジクロロメタン及びクロロホルムで心る。こ
の反応は好ましくは約−２０℃乃至室温の温度範囲で行
われる。。
１を表わす式Ｉの化合物の生成は好ましくは不活性有機
溶媒中で過酸、例えばｍ−クロ口過安息香ｆｌ！によっ
て行われる。適轟な溶媒は例えばへロｒノ化された炭化
水素例えばジクロロメタン及びクロロホルムで心る。こ
の反応は好ましくは約−２０℃乃至室温の温度範囲で行
われる。。
式Ｉの化合物を製薬学的に許容し得る酸付加塩江転化す
ることができる。かかる酸付加塩の製造許容し得る無機
酸による塩のみならず、また製薬学的に許容し得る有機
酸くよる塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝
酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ｐ−トルエ／スルホ／酸塩等が考えられる。
ることができる。かかる酸付加塩の製造許容し得る無機
酸による塩のみならず、また製薬学的に許容し得る有機
酸くよる塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝
酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、コハク酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、ｐ−トルエ／スルホ／酸塩等が考えられる。
また、出発物質として用いる式■、但し、Ｑは基−Ｎ＝
を表わし、そしてＱ′は基−ＣＨ；を表わす、の化合物
は新規なものであり、一般式式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３
は上記の意味を有する、 の化合物におけるヒドロキシル基をそれ自体公知の方法
において離脱性基に換えるか、或いＦｉ該ヒドロキシル
基をそれ自体公知の方法において離脱性基に転化するこ
とＫよって製造することができる。低級アルキルスルホ
ネート及びアリールスルホネートは例えば式壇の化合物
をピリジンの如き塩基の存在下において、対応するスル
ホン酸クロライドで処理して製造することができる。式
■の化合物及び式■の残りの化合物は公知の物質でらる
。
を表わし、そしてＱ′は基−ＣＨ；を表わす、の化合物
は新規なものであり、一般式式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３
は上記の意味を有する、 の化合物におけるヒドロキシル基をそれ自体公知の方法
において離脱性基に換えるか、或いＦｉ該ヒドロキシル
基をそれ自体公知の方法において離脱性基に転化するこ
とＫよって製造することができる。低級アルキルスルホ
ネート及びアリールスルホネートは例えば式壇の化合物
をピリジンの如き塩基の存在下において、対応するスル
ホン酸クロライドで処理して製造することができる。式
■の化合物及び式■の残りの化合物は公知の物質でらる
。
出発物質として用いる九が数２を表わす弐ｍの化合物は
新規なものでおり、エタノールの如き低級アルコール中
で４−アミンフェノールをジビニルスルホンと反応させ
て製造することができる。
新規なものでおり、エタノールの如き低級アルコール中
で４−アミンフェノールをジビニルスルホンと反応させ
て製造することができる。
この反応は好ましくはほぼ室温から反応混合物の沸点ま
での温度範囲で行われる。弐ｍの残りの化合物は公知の
物質である。
での温度範囲で行われる。弐ｍの残りの化合物は公知の
物質である。
出発物質として用いる式■及び■の化合物は新規なもの
であり、例えば次の反応式Ｉに従って製造することがで
きる。
であり、例えば次の反応式Ｉに従って製造することがで
きる。
反 応 式 Ｉ
ＩＸ Ｘ
℃
ＨＯＯＨ
式中、Ｒ’ 、Ｒ” 、Ｒ” 、Ｘ、Ｘ’ 及びｎは上
記の意味を有し： Ｒ及びＲ′は各々水素または低級アルキルを表わす。
記の意味を有し： Ｒ及びＲ′は各々水素または低級アルキルを表わす。
式Ｘの化合物は、式■の化合物から式■、但し、Ｑは基
−Ｎ＝を表わし、そしてＱ′は基−ＣＨ＝を表わす、の
化合物の上記の製造方法と同様にして、式■の公知の化
合物から製造することができる。式Ｘの化合物から式Ｘ
Ｉの化合物の製造は、式■の化合物から式１の化合物を
製造する方法と同様にして行われる。式ＸＩの化合物の
式Ｖの化合物への転化は例えば水及び強酸、例えばｐ−
トルエンスルホン酸の存在下において１，５−ジオキソ
ラン環の加水分解によって、或いはメタノールの如＊低
Ｒアルコール及びｐ−トルエンスルホン酸の如き酸の存
在下においてアセタール転位によって行うことができる
。
−Ｎ＝を表わし、そしてＱ′は基−ＣＨ＝を表わす、の
化合物の上記の製造方法と同様にして、式■の公知の化
合物から製造することができる。式Ｘの化合物から式Ｘ
Ｉの化合物の製造は、式■の化合物から式１の化合物を
製造する方法と同様にして行われる。式ＸＩの化合物の
式Ｖの化合物への転化は例えば水及び強酸、例えばｐ−
トルエンスルホン酸の存在下において１，５−ジオキソ
ラン環の加水分解によって、或いはメタノールの如＊低
Ｒアルコール及びｐ−トルエンスルホン酸の如き酸の存
在下においてアセタール転位によって行うことができる
。
式Ｖの化合物から式■の化合物の製造は、式Ｖの化合物
から式Ｉの化合物を製造する方法と同様にして、式Ｖの
化合物を一般式 ＲＩ ８！ 式中・Ｒ′・Ｒ１、Ｒｓ及びＸ′は上記の意味を有する
、 の化合物と反応させることによって行われる。
から式Ｉの化合物を製造する方法と同様にして、式Ｖの
化合物を一般式 ＲＩ ８！ 式中・Ｒ′・Ｒ１、Ｒｓ及びＸ′は上記の意味を有する
、 の化合物と反応させることによって行われる。
出発物質として用いる式■及び罰の化合物はそれ自体公
知の物質群に属する。
知の物質群に属する。
またＱが基−Ｎ＝を責わし、そしてＱ′が基−ＣＨ＝を
表わす式■の化合物、九が数２を表わす弐■の化合物、
並びに式Ｖ及び■の化合物は本発明の一目的でろる。
表わす式■の化合物、九が数２を表わす弐■の化合物、
並びに式Ｖ及び■の化合物は本発明の一目的でろる。
すでに述べた如く、式１の化合物及びその製薬学的に許
容し得る酸付加塩は価値おる抗糸状菌特性を有している
。これらの化合物は局所的及び全身的感染を引き起こす
大多数の病原菌・カビ類に対して活性である。本化合物
は例えば驚口行カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ ａＬｂｉ
ｃａｎｓ ）及びヒストグラズマ・カブスラタム（Ｈゼ
ｓｔｏｐｌａｓｍαｃａｐｓｒｂｌａｔｘｍ）Ｋ対して
活性で６Ｄ、この活性を例えば次の如くして立証するこ
とができる：制菌活性（ｆｕｎｇｉｓｔａｔｉｃ ａ
ｃｔｉｖｉｔｙ）Ｋ対する検査のための試験を、各々カ
シトン（Ｃａｓｉｔｏｎ）寒天４．５ ｍｌを含み且つ
１２０℃で１５分間殺菌した試験管内で行った。試験化
合物を２０岬／ｌｎｔの濃度でジメチルスルホキシドに
溶解し、次にこの溶液を無菌の蒸留水で１０〜／−のジ
度に希釈した。続いて、原液を、順次各々の場合（無菌
の蒸留水で処理して、最初の濃度の１イ。まで希釈して
一連の溶液を調製した。カシトン寒天４．５−を含む各
試験管（、各々の場合に原液（ｌＳｒＲｔを加え、かく
して、媒質１ゴ当り１００．１０．１またはα１μＩの
活性物質濃度が得られた。
容し得る酸付加塩は価値おる抗糸状菌特性を有している
。これらの化合物は局所的及び全身的感染を引き起こす
大多数の病原菌・カビ類に対して活性である。本化合物
は例えば驚口行カンジダ（Ｃａｎｄｉｄａ ａＬｂｉ
ｃａｎｓ ）及びヒストグラズマ・カブスラタム（Ｈゼ
ｓｔｏｐｌａｓｍαｃａｐｓｒｂｌａｔｘｍ）Ｋ対して
活性で６Ｄ、この活性を例えば次の如くして立証するこ
とができる：制菌活性（ｆｕｎｇｉｓｔａｔｉｃ ａ
ｃｔｉｖｉｔｙ）Ｋ対する検査のための試験を、各々カ
シトン（Ｃａｓｉｔｏｎ）寒天４．５ ｍｌを含み且つ
１２０℃で１５分間殺菌した試験管内で行った。試験化
合物を２０岬／ｌｎｔの濃度でジメチルスルホキシドに
溶解し、次にこの溶液を無菌の蒸留水で１０〜／−のジ
度に希釈した。続いて、原液を、順次各々の場合（無菌
の蒸留水で処理して、最初の濃度の１イ。まで希釈して
一連の溶液を調製した。カシトン寒天４．５−を含む各
試験管（、各々の場合に原液（ｌＳｒＲｔを加え、かく
して、媒質１ゴ当り１００．１０．１またはα１μＩの
活性物質濃度が得られた。
次に、鵞口癒カンジダの細胞（２４時間培養したもの）
を数え、ろらかじめ調製した試験管の各々に１−当り１
０３個の細胞を入れ、次に斜面培養器に入れた。ヒスト
プラズマ・カブスラタムの細胞を１ｄ当り約１０７個の
酵母細胞の４度で試験管に加え、この場合、５日間培養
したものを用いた。鵞口衝カンジダの場合、培養を６７
℃で４８時間行い、セしてヒストプラズマ・カグスラタ
ムの場合、培養を３０℃で７日間行った。かくして、Ｍ
ＩＣ値を４８時間後または７日後に測定した。こうして
測定した結果を次の第１表に集計した。更にこの表には
本発明による化合物の急性毒性に関するデータ（マウス
に１回の経口投与後のＬＤｓｏ）が含まれる： 本発明による生成物は製剤調製物の形態で薬剤として用
いることができる。薬剤調製物は例えば錠剤、被覆きれ
た錠剤、糖衣丸、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、溶
液、乳液、懸濁液または生薬の形態で経腸的に、注射溶
液の形態で非経腸的（に、或いは軟膏、クリームまたは
ｒルの形態で局部的に投与することができる。
を数え、ろらかじめ調製した試験管の各々に１−当り１
０３個の細胞を入れ、次に斜面培養器に入れた。ヒスト
プラズマ・カブスラタムの細胞を１ｄ当り約１０７個の
酵母細胞の４度で試験管に加え、この場合、５日間培養
したものを用いた。鵞口衝カンジダの場合、培養を６７
℃で４８時間行い、セしてヒストプラズマ・カグスラタ
ムの場合、培養を３０℃で７日間行った。かくして、Ｍ
ＩＣ値を４８時間後または７日後に測定した。こうして
測定した結果を次の第１表に集計した。更にこの表には
本発明による化合物の急性毒性に関するデータ（マウス
に１回の経口投与後のＬＤｓｏ）が含まれる： 本発明による生成物は製剤調製物の形態で薬剤として用
いることができる。薬剤調製物は例えば錠剤、被覆きれ
た錠剤、糖衣丸、硬質及び軟質ゼラチンカプセル剤、溶
液、乳液、懸濁液または生薬の形態で経腸的に、注射溶
液の形態で非経腸的（に、或いは軟膏、クリームまたは
ｒルの形態で局部的に投与することができる。
かかる調製物を製造するために、本発明による生成物を
製薬学的に不活性な無機または有機性担体で処理するこ
とができる。適当な担２体は例えばラクトース、トウモ
ロコシ殿粉またはその誘導体、メルク、ステアリン酸ま
たはその塩、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリ
オール、水、サッカロース、転化糖、グルコース等でち
る。
製薬学的に不活性な無機または有機性担体で処理するこ
とができる。適当な担２体は例えばラクトース、トウモ
ロコシ殿粉またはその誘導体、メルク、ステアリン酸ま
たはその塩、植物油、ロウ、脂肪、半固体及び液体ポリ
オール、水、サッカロース、転化糖、グルコース等でち
る。
を変えるための塩、緩衝剤、被覆剤または酸化防止剤を
含ませることができる。またｙＪ４ｉＪＪ物には他の治
療的に価値ある物質を含ませることもできる。
含ませることができる。またｙＪ４ｉＪＪ物には他の治
療的に価値ある物質を含ませることもできる。
かかる薬剤ｖ４製物の製造はそれ自体公知の且つ当該分
野に精通せる者にとってはよく知られた方法に従って行
われる。
野に精通せる者にとってはよく知られた方法に従って行
われる。
すでに述べた如く、かかる薬剤！＋１１物及びその製造
はまた本発明の一目的でらる。
はまた本発明の一目的でらる。
本発明による生成物は病気の抑制または予防、特に病Ｉ
Ｋ菌類の抑制に用いることができる。投薬量は広い範囲
内で変えることができ、勿論、各々特定の場合に個々の
必要性忙適合させる。投与方法に応じて、本発明による
物質を１日当り約０．５Ｗ／に９〜２００キ／に９の投
薬量で投与する。
Ｋ菌類の抑制に用いることができる。投薬量は広い範囲
内で変えることができ、勿論、各々特定の場合に個々の
必要性忙適合させる。投与方法に応じて、本発明による
物質を１日当り約０．５Ｗ／に９〜２００キ／に９の投
薬量で投与する。
以下の実施例は本発明を更に詳細に説明するもので６る
。しかしながら、これらの実施例は決してその範囲を限
定するものではない。！度はすべて摂氏度でわる。
。しかしながら、これらの実施例は決してその範囲を限
定するものではない。！度はすべて摂氏度でわる。
実施例 １
αα） ヒドロキノン９９１１塩化鋼（１）１五５Ｉ及
びチオモルホリン１８０−の混合物をアルゴン下にて還
流下で４８時間加熱沸騰させた。
びチオモルホリン１８０−の混合物をアルゴン下にて還
流下で４８時間加熱沸騰させた。
冷却後、混合物を１Ｎ水酸化す） ＩＪウム溶液及びジ
クロロメタン間に分配させ、水波化ナトリウム抽出液を
氷で冷却しながら濃塩酸でｐＨ値約１に調節し、次に（
Ｌ１／／塩酸及びアルコール１０％を含むジクロロメタ
ン間に分配させた。酸性抽出液を氷で冷却しながら５０
％水酸化ナトリウム溶液でｐ Ｈ値約６に調節し、その
後、各々の場合３回、アルコール１０％を含むジクロロ
メタン、並びにアルコール２０％を含むジクロロメタン
で抽出した。得られた物質を球管中くて１８０℃及び０
．０１Ｔｏｒｒで蒸留し、次にメタノール／エーテルか
ら再結晶させた。融点１５６〜１５８℃のｐ−（テトラ
ヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）フェノー
ルが得られた。
クロロメタン間に分配させ、水波化ナトリウム抽出液を
氷で冷却しながら濃塩酸でｐＨ値約１に調節し、次に（
Ｌ１／／塩酸及びアルコール１０％を含むジクロロメタ
ン間に分配させた。酸性抽出液を氷で冷却しながら５０
％水酸化ナトリウム溶液でｐ Ｈ値約６に調節し、その
後、各々の場合３回、アルコール１０％を含むジクロロ
メタン、並びにアルコール２０％を含むジクロロメタン
で抽出した。得られた物質を球管中くて１８０℃及び０
．０１Ｔｏｒｒで蒸留し、次にメタノール／エーテルか
ら再結晶させた。融点１５６〜１５８℃のｐ−（テトラ
ヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）フェノー
ルが得られた。
αｂ） チオホルホリ、ン２３ゴを、内部温度が１１０
℃以上に上昇せぬようにして、ｐ−フルオロニトロベン
ゼン１７．１７．５’に約８０℃テ徐々に滴下した。次
に混合物を１２０℃で更に１時間攪拌し、ジクロロメタ
ン各１１で５回抽出し、有機相を水苔５００ ｍｌで５
回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させ
た。粗製の生成物をジクロロメタン／エーテルから再結
晶させ、融点１４２〜１４４℃の４−（ｐ−ニトロフェ
ニルンーテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジンが得ら
れた。
℃以上に上昇せぬようにして、ｐ−フルオロニトロベン
ゼン１７．１７．５’に約８０℃テ徐々に滴下した。次
に混合物を１２０℃で更に１時間攪拌し、ジクロロメタ
ン各１１で５回抽出し、有機相を水苔５００ ｍｌで５
回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発させ
た。粗製の生成物をジクロロメタン／エーテルから再結
晶させ、融点１４２〜１４４℃の４−（ｐ−ニトロフェ
ニルンーテトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジンが得ら
れた。
ジオキサン１．５１中の４−１ｐ−ニトロフェニル）−
テトラヒドロ−１７−１，４−チアン／２５．４７１の
溶液をラネーニッケル上で、水素の吸収が終わるまで水
素添加した。その後、触媒ｔＦ別し、ジオキサ／で十分
に洗浄し、Ｐ液を真壁下で蒸発させた。粗製の生成物を
ジクロロメタン／エーテルから結晶させ、融点１０９〜
１１１℃０４−（ｐ−アミノフェニル）−テトラヒドロ
−４Ｈ−１，４−チアジンが得られた。
テトラヒドロ−１７−１，４−チアン／２５．４７１の
溶液をラネーニッケル上で、水素の吸収が終わるまで水
素添加した。その後、触媒ｔＦ別し、ジオキサ／で十分
に洗浄し、Ｐ液を真壁下で蒸発させた。粗製の生成物を
ジクロロメタン／エーテルから結晶させ、融点１０９〜
１１１℃０４−（ｐ−アミノフェニル）−テトラヒドロ
−４Ｈ−１，４−チアジンが得られた。
４−（ｐ−アミノフェニル）−テトラヒドロ−４Ｈ−１
，４−デアジン２，５４１１を５５％硫１！ｆ２１１２
−に溶解し、これに氷１１を加え、水１２ｍ１中の亜硝
酸すｌ−ＩＪウム１．０５ ＃の冷ｆｆＩ液を表面下に
徐々に導入し、混合物を約０℃で５分間接伴した。その
後、ウレア６０〜、水４２０ゴ甲の硝酸鋼（ｎ）三水和
物１４４１１の溶液、そして最後にはげしく攪拌しなが
ら、酸化銅（１）１．５９ｇを加えた。混合物を５分間
攪拌し、水酸化ナトリウム溶液でｐＨ値約６に調節し、
ジクロロメタン各６００−で５回、そしてジクロロメタ
ン／エタノール！４：１）６００−炉１回抽出した。有
機相を水各６００−で２回洗浄し、硫酸ナトリクム上で
乾燥し、そして蒸発させた。粗製の生成物をシリカグル
４００ｙ上で、アセトン５％を含むジクロロメタンを用
いてクロマトグラフィーにかけた。得られた物質をジク
ロロメタン／メタノール／エーテルから再結晶させ、か
くして１．融点１５５〜１５７℃のｐｉテトラヒドロ−
４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）フェノールが得ら
れた。
，４−デアジン２，５４１１を５５％硫１！ｆ２１１２
−に溶解し、これに氷１１を加え、水１２ｍ１中の亜硝
酸すｌ−ＩＪウム１．０５ ＃の冷ｆｆＩ液を表面下に
徐々に導入し、混合物を約０℃で５分間接伴した。その
後、ウレア６０〜、水４２０ゴ甲の硝酸鋼（ｎ）三水和
物１４４１１の溶液、そして最後にはげしく攪拌しなが
ら、酸化銅（１）１．５９ｇを加えた。混合物を５分間
攪拌し、水酸化ナトリウム溶液でｐＨ値約６に調節し、
ジクロロメタン各６００−で５回、そしてジクロロメタ
ン／エタノール！４：１）６００−炉１回抽出した。有
機相を水各６００−で２回洗浄し、硫酸ナトリクム上で
乾燥し、そして蒸発させた。粗製の生成物をシリカグル
４００ｙ上で、アセトン５％を含むジクロロメタンを用
いてクロマトグラフィーにかけた。得られた物質をジク
ロロメタン／メタノール／エーテルから再結晶させ、か
くして１．融点１５５〜１５７℃のｐｉテトラヒドロ−
４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）フェノールが得ら
れた。
ｂ） Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド５４ｄ中のｐ−
［テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジ／−４−イル）
フェノール２，６９．Ｆの溶液全アルゴン下にて油中の
水素化ナトリウム分散体（５５％） ８１５Ｆ及びＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド２７−の混合物に滴下し、次
に混合物を４０℃で５０分間攪拌した。その後、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアばド１０２ｍｇ中のシス−［２−（
２，４−ジクロロ７二二ルー２−Ｃ１１１−イルｆゾル
ー１イル）メチル）−１，３−ジオキンラ／−４−イル
）メチルメタンスルホネート５．０９Ｊの溶液を２０℃
で滴下した。この混合物を９０℃で２，５時間攪拌し、
これに氷で冷却しながら水１５０ｔＩｔｔを加え、混合
物をジクロロメタン各５００−で５回抽出した。有機相
を水各１５０ばで２回洗浄し、硫酸ナトリクム上で乾燥
し、真を下で蒸発させた。
［テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジ／−４−イル）
フェノール２，６９．Ｆの溶液全アルゴン下にて油中の
水素化ナトリウム分散体（５５％） ８１５Ｆ及びＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド２７−の混合物に滴下し、次
に混合物を４０℃で５０分間攪拌した。その後、Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアばド１０２ｍｇ中のシス−［２−（
２，４−ジクロロ７二二ルー２−Ｃ１１１−イルｆゾル
ー１イル）メチル）−１，３−ジオキンラ／−４−イル
）メチルメタンスルホネート５．０９Ｊの溶液を２０℃
で滴下した。この混合物を９０℃で２，５時間攪拌し、
これに氷で冷却しながら水１５０ｔＩｔｔを加え、混合
物をジクロロメタン各５００−で５回抽出した。有機相
を水各１５０ばで２回洗浄し、硫酸ナトリクム上で乾燥
し、真を下で蒸発させた。
残渣をジクロロメタン／エーテルから再結晶させた。融
点１６４〜１６６℃のシス−４−Ｃ４−１：Ｃ２−（２
，４−ジクロロフェール）−２−〔（イばダシルー１−
イル）メチル）−１，Ｓ−ジオキンラン−４−イル）メ
トキシ〕フェニル〕−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チ
アジンが得られた。
点１６４〜１６６℃のシス−４−Ｃ４−１：Ｃ２−（２
，４−ジクロロフェール）−２−〔（イばダシルー１−
イル）メチル）−１，Ｓ−ジオキンラン−４−イル）メ
トキシ〕フェニル〕−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チ
アジンが得られた。
実施例 ２
シス−４−Ｃ４−〔〔２−＜２，４−ジクロロフェニル
）−２−Ｃ（イミダゾルー１−イル）メチル）−１，３
−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕−テ
ト２ヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン１．５６Ｊ’をジ
クロロメタン５０ｔＩｔｔに溶解し、これに炭酸カリウ
ム６００ｑを加え、混合物を０℃に冷却しこれにジクロ
ロメタン／酢酸エチル＋１：１）中の濯−クロロ過安息
香酸の４．２％溶液１７．５ｄを加え、次に混合物をα
℃で更に５０分間攪拌した。水７５ゴ及び亜硫酸ナトリ
ウム５ａｏｑの添加後、混合物をジクロロメタン各１５
０−で３回抽出した。有機相を１０％重炭酸カリウム溶
液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下
で蒸発させた。得られた粗製の生成物をシリカグル５９
０１１上で、溶離剤としてメタノール５％を含むジクロ
ロメタンを用いてクロマトグラフィーにかけた。エタノ
ール／エーテルから再結晶させ、融点１７４〜１７５℃
のシス−４−［：４−０２− （２，４−ジクロロ７エ
二ル）−２−Ｃｌイミダゾルー１−イルンメチル〕−１
，５−ジオキンラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕
−テトラヒドロ−４ＩＩ−１，４−チアジン１−オキシ
ドが得うレタ。
）−２−Ｃ（イミダゾルー１−イル）メチル）−１，３
−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕−テ
ト２ヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン１．５６Ｊ’をジ
クロロメタン５０ｔＩｔｔに溶解し、これに炭酸カリウ
ム６００ｑを加え、混合物を０℃に冷却しこれにジクロ
ロメタン／酢酸エチル＋１：１）中の濯−クロロ過安息
香酸の４．２％溶液１７．５ｄを加え、次に混合物をα
℃で更に５０分間攪拌した。水７５ゴ及び亜硫酸ナトリ
ウム５ａｏｑの添加後、混合物をジクロロメタン各１５
０−で３回抽出した。有機相を１０％重炭酸カリウム溶
液及び水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空下
で蒸発させた。得られた粗製の生成物をシリカグル５９
０１１上で、溶離剤としてメタノール５％を含むジクロ
ロメタンを用いてクロマトグラフィーにかけた。エタノ
ール／エーテルから再結晶させ、融点１７４〜１７５℃
のシス−４−［：４−０２− （２，４−ジクロロ７エ
二ル）−２−Ｃｌイミダゾルー１−イルンメチル〕−１
，５−ジオキンラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕
−テトラヒドロ−４ＩＩ−１，４−チアジン１−オキシ
ドが得うレタ。
実施例 ５
αン エタノール１７〇−中の４−アミノフェノール＆
７４Ｉの懸濁液をジビニルスルホン１１．３４Ｉｉに５
０℃で滴下し、次にエタノール５０ｍですすぎを行い、
次に混合物をアルゴン下にて還流下で３時間加熱沸騰さ
せた。冷却後、混合物を水４８０−で処理し、０℃で１
時間攪拌した。沈殿した結晶を吸引Ｆ別し、２０％エタ
ノール及び水で洗浄し、そして乾燥した。ジクロロメタ
ン／メタノール／エーテルから再結晶させ、融点１５５
〜１５５℃の４−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−テトラ
ヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン１．１−ジオキシドが
得られた。
７４Ｉの懸濁液をジビニルスルホン１１．３４Ｉｉに５
０℃で滴下し、次にエタノール５０ｍですすぎを行い、
次に混合物をアルゴン下にて還流下で３時間加熱沸騰さ
せた。冷却後、混合物を水４８０−で処理し、０℃で１
時間攪拌した。沈殿した結晶を吸引Ｆ別し、２０％エタ
ノール及び水で洗浄し、そして乾燥した。ジクロロメタ
ン／メタノール／エーテルから再結晶させ、融点１５５
〜１５５℃の４−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−テトラ
ヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン１．１−ジオキシドが
得られた。
ｂ） Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドロ２−中の４−
（ｐ−ヒドロキシフェニル）−テトラヒドロ−４Ｈ−１
，４−チアジン１，１−ジオキシド！Ａ、ｏｓ、ｐの溶
液を油中の水素化す） ＩＪウム分散体（５５％）９２
０１７及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２６ゴの混合
物に滴下し、次に混合物をアルゴン下にて４０℃で１５
分間攪拌した。その後、これにＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド９９ｍ１中ノシスーＣ２−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−Ｃ（ＩＨ−イミダゾルー１−イル）メチ
ルツー１．５−ジオキソラン−４−イル〕メチルメタン
スルラネート４．９５１／の溶液を２０℃で滴下し、７
１合物をアルゴン下にて９０℃で２，５時間攪拌し、氷
で冷却しながら水１５０ゴで処理し、ジクロロメタン各
３００ ｔｎｌで５回抽出した。有機相を水各１５０ｄ
で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発
させた。粗製の生成中をジクロロメタン／エーテルから
結晶させ、エタノールから再結晶嘔せた。融点１７０〜
１７２℃のシス−４−［４−〔〔２−（２，４−ジクロ
ロフェニルツー２−Ｃｌイミダゾルー１−イル）メチル
〕−１，６−シオキソランー４−イル〕メトキシ〕フェ
ニル〕−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン１．１
−ジオキシドが得られた。
（ｐ−ヒドロキシフェニル）−テトラヒドロ−４Ｈ−１
，４−チアジン１，１−ジオキシド！Ａ、ｏｓ、ｐの溶
液を油中の水素化す） ＩＪウム分散体（５５％）９２
０１７及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２６ゴの混合
物に滴下し、次に混合物をアルゴン下にて４０℃で１５
分間攪拌した。その後、これにＮ、Ｎ−ジメチルホルム
アミド９９ｍ１中ノシスーＣ２−（２，４−ジクロロフ
ェニル）−２−Ｃ（ＩＨ−イミダゾルー１−イル）メチ
ルツー１．５−ジオキソラン−４−イル〕メチルメタン
スルラネート４．９５１／の溶液を２０℃で滴下し、７
１合物をアルゴン下にて９０℃で２，５時間攪拌し、氷
で冷却しながら水１５０ゴで処理し、ジクロロメタン各
３００ ｔｎｌで５回抽出した。有機相を水各１５０ｄ
で２回洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして蒸発
させた。粗製の生成中をジクロロメタン／エーテルから
結晶させ、エタノールから再結晶嘔せた。融点１７０〜
１７２℃のシス−４−［４−〔〔２−（２，４−ジクロ
ロフェニルツー２−Ｃｌイミダゾルー１−イル）メチル
〕−１，６−シオキソランー４−イル〕メトキシ〕フェ
ニル〕−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン１．１
−ジオキシドが得られた。
実施例 ４
Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド６８−中のｐ−（テトラ
ヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）フェノー
ル３．５７１の溶液を油中の水素化ナトリウム分散体（
５５％）１．０２Ｆ及びＩｔ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド５４ｒｒｔの混合物に滴下し、次に混合物をアルゴン
下にて４０℃で３０分間撹拌した。その後、これに２０
℃で、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１２８ｍｄ中のシ
ス−Ｃ〔２−（２，４−ジクロロフェニルｌ−２−（（
ＩＨ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル〕−
１，３−ジオキソラン−４−イル〕メチル〕メタンスル
ホネー）６．３８１！の溶液に滴下し、混合物をアルゴ
ン下にて９０°Ｃで２，５時間攪拌し、氷で冷却しなが
ら水２００ｄで処理し、ジクロロメタン各４００ｍで５
回、そしてジクロロメタン／エタノール（４： １ ）
で１回抽出した。有機相を水各２００ｍで２回洗浄し、
硫酸す） ＩＪラタム上乾燥し、真窒下で蒸発させた。
ヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン−４−イル）フェノー
ル３．５７１の溶液を油中の水素化ナトリウム分散体（
５５％）１．０２Ｆ及びＩｔ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド５４ｒｒｔの混合物に滴下し、次に混合物をアルゴン
下にて４０℃で３０分間撹拌した。その後、これに２０
℃で、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１２８ｍｄ中のシ
ス−Ｃ〔２−（２，４−ジクロロフェニルｌ−２−（（
ＩＨ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル〕−
１，３−ジオキソラン−４−イル〕メチル〕メタンスル
ホネー）６．３８１！の溶液に滴下し、混合物をアルゴ
ン下にて９０°Ｃで２，５時間攪拌し、氷で冷却しなが
ら水２００ｄで処理し、ジクロロメタン各４００ｍで５
回、そしてジクロロメタン／エタノール（４： １ ）
で１回抽出した。有機相を水各２００ｍで２回洗浄し、
硫酸す） ＩＪラタム上乾燥し、真窒下で蒸発させた。
結晶性の粗製の生成物をジクロロメタン／エーテルから
再結晶させた。
再結晶させた。
融点１１７〜１２１℃の無色のシス−４−〔４−Ｃ［２
−（２，４−ジクロロフェニル）−２−Ｃ（ＩＨ−１，
２，４１リアゾル−１−イル）メチル）−１，５−ジオ
キンラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−１゜４−チアジンが得られた。
−（２，４−ジクロロフェニル）−２−Ｃ（ＩＨ−１，
２，４１リアゾル−１−イル）メチル）−１，５−ジオ
キンラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕−テトラヒ
ドロ−４Ｈ−１゜４−チアジンが得られた。
実施例 ５
ジクロロメタン８〇−中の９０％ｍ−クロロ過安息香酸
１．６３ ！ｉの溶液を０℃ではげしく攪拌しながら、
シス−、ｓ−［４−Ｃ〔２−＋２，４−ジクロロフェニ
ル）−２−Ｃ（ｉＨ−１，２，４−トリアゾル−１−イ
／Ｉ／）メチル］−１．３−ジオ牛ノラン−４−イル〕
メトキシ〕フェニル〕−テトラヒドロ二４Ｈ−１，４−
チアジン五４１１、炭酸カリウム１．４７１及びジクロ
ロメタン１６０ｄの混合物に徐々に滴下した。０℃で６
０分間攪拌した後、これに水６２〇−及び亜硫酸ナトリ
ウム１．１４ Ｆを加え、次に混合物をジクロロメタン
各６２０蛇で５回抽出した。有機相を１０％重炭酸カリ
ウム溶Ｈ１６０ｍｌで１回、そして水各１６０ｄで２回
洗浄し、硫酸マグネシクム上で乾燥し、そして蒸発させ
た。得られた粗製の生成物をシリカケ゛ル６５０Ｉ上で
、メタノール２〜５％を含むジクロロメタンを用いてク
ロマトグラフィーにかけた。得られた物質をジクロロメ
タン／エーテルから結晶させ、エタノール／エーテルか
ら再結晶させ、融点１２５〜１２９℃のシス−４−Ｃ４
−〔Ｃ２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−〔（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−１
，５−ジオキンランー４−イル〕メトΦシ〕フェニル〕
°−テトラヒドロ−４Ｈ−１゜４−チアジン１−オキ７
ドが得られた。
１．６３ ！ｉの溶液を０℃ではげしく攪拌しながら、
シス−、ｓ−［４−Ｃ〔２−＋２，４−ジクロロフェニ
ル）−２−Ｃ（ｉＨ−１，２，４−トリアゾル−１−イ
／Ｉ／）メチル］−１．３−ジオ牛ノラン−４−イル〕
メトキシ〕フェニル〕−テトラヒドロ二４Ｈ−１，４−
チアジン五４１１、炭酸カリウム１．４７１及びジクロ
ロメタン１６０ｄの混合物に徐々に滴下した。０℃で６
０分間攪拌した後、これに水６２〇−及び亜硫酸ナトリ
ウム１．１４ Ｆを加え、次に混合物をジクロロメタン
各６２０蛇で５回抽出した。有機相を１０％重炭酸カリ
ウム溶Ｈ１６０ｍｌで１回、そして水各１６０ｄで２回
洗浄し、硫酸マグネシクム上で乾燥し、そして蒸発させ
た。得られた粗製の生成物をシリカケ゛ル６５０Ｉ上で
、メタノール２〜５％を含むジクロロメタンを用いてク
ロマトグラフィーにかけた。得られた物質をジクロロメ
タン／エーテルから結晶させ、エタノール／エーテルか
ら再結晶させ、融点１２５〜１２９℃のシス−４−Ｃ４
−〔Ｃ２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−〔（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル）−１
，５−ジオキンランー４−イル〕メトΦシ〕フェニル〕
°−テトラヒドロ−４Ｈ−１゜４−チアジン１−オキ７
ドが得られた。
実施例 ６
実施例３６）と同様の方法において、４−（ｐ−ヒドロ
ニジフェニル）−テトラヒドロ−４１−１，４−チアジ
ン１，１−ジオキシド及ヒシスー［：Ｃ２−＋２，４−
ジクロロフェニル）−２−Ｃ（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾル−１−イル）メチル）−１，３−ジオキンラン−
４−イル〕メチル〕メタンスルホネートから、融点１４
２〜１４４℃のシス−４−Ｃ４−［（２−＋２，４−ジ
クロロフェニル）−２−［（１ｕ−１，２，４−トリア
ゾル−１−イル）メチル）−１，３−ジオキフラン−４
−イル〕メトキシ〕フエニル〕−テトラヒドロ−４Ｈ−
１，４−チアジン１．１−ジオキシドが得られた。
ニジフェニル）−テトラヒドロ−４１−１，４−チアジ
ン１，１−ジオキシド及ヒシスー［：Ｃ２−＋２，４−
ジクロロフェニル）−２−Ｃ（１Ｈ−１，２，４−トリ
アゾル−１−イル）メチル）−１，３−ジオキンラン−
４−イル〕メチル〕メタンスルホネートから、融点１４
２〜１４４℃のシス−４−Ｃ４−［（２−＋２，４−ジ
クロロフェニル）−２−［（１ｕ−１，２，４−トリア
ゾル−１−イル）メチル）−１，３−ジオキフラン−４
−イル〕メトキシ〕フエニル〕−テトラヒドロ−４Ｈ−
１，４−チアジン１．１−ジオキシドが得られた。
実施例 ７
α） 融点１８１〜１８２℃のシス−〔２−（２，４−
ジクロロフェニル）−２−Ｃ（４Ｈ−１，２，４−トリ
アゾル−４−イル）メチル〕〕−１，６−シオキンラン
〕−４−メタノール２，０４１をピリジン１０ｍに溶屏
し、これＫＯ℃でメタンスルホニルクロライド１．１３
．９を滴下し、この混合物を２０℃で１５分間、３０℃
でＺ５時間攪拌し、次ＫＯ℃で水１００ばて処理し、０
℃で４５分間攪拌した。沈殿した結晶を吸引Ｆ別し、水
で洗浄し、真空下で乾燥した。ジクロロメタン／エーテ
ルから再結晶させ、融点１５５〜１３７℃のシス−Ｃ（
２−＋２，４−ジクロロフェニル）−２−［：（４Ｈ−
１，２，４−トリアゾル−４−イル）メチル）−１，Ｓ
−ジオキソラン−４−イル〕メチル〕メタンスルホネー
トが得られた。
ジクロロフェニル）−２−Ｃ（４Ｈ−１，２，４−トリ
アゾル−４−イル）メチル〕〕−１，６−シオキンラン
〕−４−メタノール２，０４１をピリジン１０ｍに溶屏
し、これＫＯ℃でメタンスルホニルクロライド１．１３
．９を滴下し、この混合物を２０℃で１５分間、３０℃
でＺ５時間攪拌し、次ＫＯ℃で水１００ばて処理し、０
℃で４５分間攪拌した。沈殿した結晶を吸引Ｆ別し、水
で洗浄し、真空下で乾燥した。ジクロロメタン／エーテ
ルから再結晶させ、融点１５５〜１３７℃のシス−Ｃ（
２−＋２，４−ジクロロフェニル）−２−［：（４Ｈ−
１，２，４−トリアゾル−４−イル）メチル）−１，Ｓ
−ジオキソラン−４−イル〕メチル〕メタンスルホネー
トが得られた。
ｂ） Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド２８ｍ中の４−
（ｐ−ヒドロキシフェニル）−テトラヒドロ−４Ｈ−１
，４−チアジン１．１−ジオキシド１．４１．９の溶液
を油中の水素化ナトリウム分散体（５５％）５４０ａｖ
及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１２ｔｌｔｔの混合
物に２０℃で滴下し、次に混合物をアルゴン下にて４０
℃で１５分間＋ｄ拌した。
（ｐ−ヒドロキシフェニル）−テトラヒドロ−４Ｈ−１
，４−チアジン１．１−ジオキシド１．４１．９の溶液
を油中の水素化ナトリウム分散体（５５％）５４０ａｖ
及びＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド１２ｔｌｔｔの混合
物に２０℃で滴下し、次に混合物をアルゴン下にて４０
℃で１５分間＋ｄ拌した。
次いでこれに２０℃でＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド４
５ｍｔ中のシス−Ｃ［：２−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−２−Ｃ（４＃−１，２，４−トリアゾル−４−イ
ル）メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メチ
ル〕メタンスルホネート２，２５＃の溶液を滴下し、こ
の混合物をアルゴン下にて９０℃で２，５時間攪拌した
。その後、水で冷却しながら水７５ｄを簡下し、次に混
合物をジクロロメタン各１５０Ｗｔで５回抽出した。有
機相を水苔７５−で２回洗浄し、硫酸ナトリ９ム上で乾
燥し、真臣下で蒸発させた。得られた粗製の生成物を７
リカｒル６６０Ｉ上で、メタノール２〜４％を含むジク
ロロメタンを用いてクロマトグラフィーにかけた。ジク
ロロメタン／エーテルから結晶させ１、エタノール／エ
ーテルから再結晶させ、融点２０２〜２０６℃のシス−
４−Ｃ４−〔Ｃ２−＋２，４−ジクロロフェニル）−２
−Ｃ＜４Ｅ−１，２，４−トリアゾル−４−）メチル）
−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ〕フェニ
ル〕−テトラヒドロ−４＃−１，４−チアジン１．１−
ジオキシドが得られた。
５ｍｔ中のシス−Ｃ［：２−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−２−Ｃ（４＃−１，２，４−トリアゾル−４−イ
ル）メチル）−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メチ
ル〕メタンスルホネート２，２５＃の溶液を滴下し、こ
の混合物をアルゴン下にて９０℃で２，５時間攪拌した
。その後、水で冷却しながら水７５ｄを簡下し、次に混
合物をジクロロメタン各１５０Ｗｔで５回抽出した。有
機相を水苔７５−で２回洗浄し、硫酸ナトリ９ム上で乾
燥し、真臣下で蒸発させた。得られた粗製の生成物を７
リカｒル６６０Ｉ上で、メタノール２〜４％を含むジク
ロロメタンを用いてクロマトグラフィーにかけた。ジク
ロロメタン／エーテルから結晶させ１、エタノール／エ
ーテルから再結晶させ、融点２０２〜２０６℃のシス−
４−Ｃ４−〔Ｃ２−＋２，４−ジクロロフェニル）−２
−Ｃ＜４Ｅ−１，２，４−トリアゾル−４−）メチル）
−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ〕フェニ
ル〕−テトラヒドロ−４＃−１，４−チアジン１．１−
ジオキシドが得られた。
実施例 Ａ
錠剤を製造するために活性成分として化合物シス−４−
［４−〔［２−１２，４−ジクロロフェニル） −２−
Ｃ（イミダゾルー１−イル）メチルツー１．３−ジオキ
ソラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕−テトラヒド
ロ−４Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシドを次の
如くして用いることができた： 成 分 ｑ／錠剤活性物質
２００ラクトース粉末
１００ポリビニルピロリドン
１５ＮαカルボキシメチルＥ−ｖｊ
１０タルク
５ステアリン酸マグネシクム
２合計Ｔｉ量 ５５０ 活性物質及び粉末ラクトースをはげしく攪拌した。次に
得られた混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で湿ら
せ、こねまぜ、次に得られた塊を造粒し、乾燥し、そし
てふるいに通した。この顆粒を残シの成分と混合し、次
にこの混合物を圧縮して適当な大きさの錠剤にした。
［４−〔［２−１２，４−ジクロロフェニル） −２−
Ｃ（イミダゾルー１−イル）メチルツー１．３−ジオキ
ソラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕−テトラヒド
ロ−４Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシドを次の
如くして用いることができた： 成 分 ｑ／錠剤活性物質
２００ラクトース粉末
１００ポリビニルピロリドン
１５ＮαカルボキシメチルＥ−ｖｊ
１０タルク
５ステアリン酸マグネシクム
２合計Ｔｉ量 ５５０ 活性物質及び粉末ラクトースをはげしく攪拌した。次に
得られた混合物をポリビニルピロリドンの水溶液で湿ら
せ、こねまぜ、次に得られた塊を造粒し、乾燥し、そし
てふるいに通した。この顆粒を残シの成分と混合し、次
にこの混合物を圧縮して適当な大きさの錠剤にした。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、記号Ｑ及びＱ′の一方は基−ＣＨ＝ を表わし、且つ他方は基−ＣＨ＝または −Ｎ＝を表わし、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は各々水素
またはハロゲンを表わし、そしてｎ は数０、１または２を表わす、 の化合物及びその製薬学的に許容し得る酸付加塩。 ２、Ｑ及びＱ′の双方が基−ＣＨ＝を表わす特許請求の
範囲第１項記載の化合物。 ３、Ｒ＾１及びＲ＾２が各々ハロゲンを表わし、そして
Ｒ＾３が水素を表わす特許請求の範囲第１項または第２
項記載の化合物。 ４、Ｒ＾１及びＲ＾２がそれぞれ２−及び４−位置にあ
り、そして双方が塩素を表わす特許請求の範囲第３項記
載の化合物。 ５、ｎが数２を表わす特許請求の範囲第１〜４項のいず
れかに記載の化合物。 ４シス−４−〔４−〔〔２−（２，４−ジクロロフェニ
ル）−２−〔（イミダゾル−１−イル）メチル〕−１，
３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕−
テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキ
シドである特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、シス−４−〔４−〔〔２−（２，４−ジクロロフェ
ニル）−２−〔（イミダゾル−１−イル）メチル〕−１
，５−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕
−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン、シス−４−
〔４−〔〔２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−〔
（イミダゾル−１−イル）メチル〕−１，３−ジオキソ
ラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕−テトラヒドロ
−４Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド、シス−４−〔
〔２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−〔（１Ｈ−
１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル〕−１，３
−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕−テ
トラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン、シス−４−〔４
−〔〔２−（２，４−ジクロロフェニル）−２−〔（１
Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル）メチル−１，
３−ジオキソラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕−
テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジン１−オキシド、
シス−４−〔４−〔〔２−（２，４−ジクロロフェニル
）−２−〔（１Ｈ−１，２，４−トリアゾル−１−イル
）メチル〕−１，３−ジオキソラン−４−イル〕メトキ
シ〕フェニル〕−テトラヒドロ−４Ｈ−１，４−チアジ
ン１，１−ジオキシド及びシス−４−〔４−〔〔２−（
２，４−ジクロロフェニル）−２−〔（４Ｈ−１，２，
４−トリアゾル−４−イル）メチル〕−１，３−ジオキ
ソラン−４−イル〕メトキシ〕フェニル〕−テトラヒド
ロ−４Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシドである
特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ８、４−（ｐ−ヒドロキシフェニル）−テトラヒドロ−
４Ｈ−１，４−チアジン１，１−ジオキシド。 ９、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IIａ 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は各々水素またはハロ
ゲンを表わし、そしてＸは離脱性基 を表わす、 の化合物。 １０、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 式中、ｎは数０、１または２を表わす、 の化合物。 １１、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼VI 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は各々水素またはハロ
ゲンを表わし、 Ｘ′は離脱性基を表わし、そしてｎは数０、１または２
を表わす、 の化合物。 １２、特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の化
合物及び治療的に不活性な担体物質を含有する薬剤。 １３、特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載の化
合物及び治療的に不活性な担体物質を含有する抗糸状菌
的に活性な薬剤。 １４、ａ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、Ｑ、、Ｑ′、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は特許請
求の範囲第１項記載の意味を有し、そ してＸは離脱性基を表わす、 の化合物を塩基の存在下において一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、ｎは特許請求の範囲第１項記載の意 味を有する、 の化合物と反応させるか、 ｂ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼IV 式中、Ｑ、Ｑ′、Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は特許請求
の範囲第１項記載の意味を有する、 の化合物を一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ 式中、ｎは特許請求の範囲第１項記載の意 味を有する、 のグリコールによって対応するケタールに転化するか、 ｃ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼VI 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３及びｎは特許請求の範囲
第１項記載の意味を有し、そしてＸ′は離脱性基を表わ
す、 の化合物を一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼VII 式中、Ｑ及びＱ′は特許請求の範囲第１項 記載の意味を有する、 の化合物と反応させるか、或いは ｄ）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I ａ 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｑ及びＱ′は特許請求
の範囲第１項記載の意味を有する、 の化合物を硫黄原子において酸化し、そしてｅ）必要に
応じて、式 I の化合物を製 薬学的に許容し得る酸付加塩に転化する ことを特徴とする特許請求の範囲第１〜７項のいずれか
に記載の化合物の製造方法。 １５、処置を必要とする個体に、治療的に不活性な担体
物質と共に特許請求の範囲第１〜７項のいずれかに記載
の化合物の治療的に有効量を投与することからなる該個
体における病原菌・カビ類に起因する感染を処置する方
法。 １６、病気の抑制または予防における特許請求の範囲第
１〜７項のいずれかに記載の化合物の使用。 １７、病原菌・カビ類の抑制における特許請求の範囲第
１〜７項のいずれかに記載の化合物の使用。 １８、抗糸状菌的に活性な薬剤を製造するための特許請
求の範囲第１〜７項のいずれかに記載。 化合物の使用。 １７、特許請求の範囲第１４項記載の方法または明らか
にその化学的に同等の方法で製造した特許請求の範囲第
１〜７項のいずれかに記載の化合物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH417784 | 1984-08-31 | ||
| CH04177/84-4 | 1984-08-31 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6160685A true JPS6160685A (ja) | 1986-03-28 |
Family
ID=4271233
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60190023A Pending JPS6160685A (ja) | 1984-08-31 | 1985-08-30 | 置換２‐フエニル‐１，３‐ジオキソラン類 |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4640918A (ja) |
| EP (1) | EP0173258A3 (ja) |
| JP (1) | JPS6160685A (ja) |
| AU (1) | AU4669885A (ja) |
| DK (1) | DK354185A (ja) |
| IL (1) | IL76177A0 (ja) |
| ZA (1) | ZA856436B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| EP0296518A1 (de) * | 1987-06-22 | 1988-12-28 | Ciba-Geigy Ag | Neue Phenylether-derivate als Mikrobizide, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung |
| EP0318214B1 (en) | 1987-11-20 | 1994-12-14 | Schering Corporation | Tri- and tetra-substituted-oxetanes and -tetrahydrofurans and intermediates thereof |
| IL103558A0 (en) | 1991-10-30 | 1993-03-15 | Schering Corp | Tri-substituted tetrahydrofuran antifungals |
| KR100331609B1 (ko) * | 1995-04-21 | 2002-11-18 | 성 렬 류 | 신규한시스-튜불라졸유도체및그의제조방법 |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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| US4144346A (en) * | 1977-01-31 | 1979-03-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-1H-imidazoles |
| US4267179A (en) * | 1978-06-23 | 1981-05-12 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of (4-phenylpiperazin-1-yl-aryloxymethyl-1,3-dioxolan-2-yl)methyl-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| US4287195A (en) * | 1978-07-14 | 1981-09-01 | Janssen Pharmaceutica, N.V. | Heterocyclic derivatives of [4-(piperazin-1-yl-phenyloxymethyl)-1,3-dioxolan-2-ylmethyl]-1H-imidazoles and 1H-1,2,4-triazoles |
| DE3039087A1 (de) * | 1980-10-16 | 1982-05-19 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | 1-(1,3-dioxolan-2-ylmethyl)-azole, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung |
| EP0094052A3 (de) * | 1982-05-12 | 1984-07-18 | Hoechst Aktiengesellschaft | 1-(1,3-Dioxolan-2-yl-methyl)-1H-imidazole und -1H-1,2,4-triazole und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung |
-
1985
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