JP3068208B2 - Ｐｄｅｉｖ阻害性の２―シアノイミノイミダゾール誘導体 - Google Patents
Ｐｄｅｉｖ阻害性の２―シアノイミノイミダゾール誘導体Info
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- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明はホスホジエステラーゼIV（PDE IV）およびサ
イトカイン抑制活性を有する２−シアノイミノイミダゾ
ール誘導体およびそれらの製造に関し、それはさらにそ
れらを含んでなる組成物、並びに薬品としてのそれらの
使用に関する。
イトカイン抑制活性を有する２−シアノイミノイミダゾ
ール誘導体およびそれらの製造に関し、それはさらにそ
れらを含んでなる組成物、並びに薬品としてのそれらの
使用に関する。
スミスクライン・ビーチャム・コーポレーション（Sm
ithkline Beecham Corporation）による1995年２月23日
に公開されたWO95/05386は、ホスホジエステラーゼIV関
連疾病状態を処置するために有用なフェネチルアミン誘
導体、例えばＮ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−
３−メトキフェニル）エチル］イミドジカルバミドおよ
びＮ′−シアノ−１−［２−（３−シクロペンチルオキ
シ−４−メトキシフェニル）エチル］カルボキシイミド
アミドを開示している。それはまたシアノグアニジン部
分を含有するフェネチルアミン誘導体を一般的に開示し
ている。
ithkline Beecham Corporation）による1995年２月23日
に公開されたWO95/05386は、ホスホジエステラーゼIV関
連疾病状態を処置するために有用なフェネチルアミン誘
導体、例えばＮ−［２−（３−シクロペンチルオキシ−
３−メトキフェニル）エチル］イミドジカルバミドおよ
びＮ′−シアノ−１−［２−（３−シクロペンチルオキ
シ−４−メトキシフェニル）エチル］カルボキシイミド
アミドを開示している。それはまたシアノグアニジン部
分を含有するフェネチルアミン誘導体を一般的に開示し
ている。
本発明の化合物は、それらが必ず２−シアノイミノイ
ミダゾール部分を含有することにより、既知のPDE IV阻
害剤とは構造的に異なる。それらはPDE IVの異常な酵素
もしくは触媒活性に関連する疾病状態および／または生
理学的に有害な過剰なサイトカインに関連する疾病状
態、特にアレルギー、アトピーおよび炎症性疾患の処置
における治療用途を有する。本化合物はまたPDE IV阻害
剤にしばしば伴われる胃腸への副作用をほとんど有して
いない。
ミダゾール部分を含有することにより、既知のPDE IV阻
害剤とは構造的に異なる。それらはPDE IVの異常な酵素
もしくは触媒活性に関連する疾病状態および／または生
理学的に有害な過剰なサイトカインに関連する疾病状
態、特にアレルギー、アトピーおよび炎症性疾患の処置
における治療用途を有する。本化合物はまたPDE IV阻害
剤にしばしば伴われる胃腸への副作用をほとんど有して
いない。
本発明は式 ［式中、R1およびR2は各々独立して水素;C1-6アルキ
ル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル;C3-6シク
ロアルキル；酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１
個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−
もしくは７−員の複素環；インダニル;6,7−ジヒドロ−
5H−シクロペンタピリジニル；ビシクロ［2.2.1］−２
−ヘプテニル；ビシクロ［2.2.1］ヘプタニル;C1-6アル
キルスルホニル；アリールスルホニル；またはアリー
ル、ピリジニル、チエニル、フラニル、インダニル、6,
7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリジニル、C3-7シク
ロアルキルおよび酸素、硫黄もしくは窒素から選択され
る１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、
６−もしくは７−員の複素環から各々独立して選択され
る１個もしくは２個の置換基で置換されたC1-10アルキ
ルであり、 R3は水素、ハロまたはC1-6アルキルオキシであり、 R4は水素；ハロ;C1-6アルキル；トリフルオロメチル;C
3-6シクロアルキル；カルボキシル;C1-4アルキルオキシ
カルボニル;C3-6シクロアルキルアミノカルボニル；ア
リール;Het1;またはシアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1-4
アルキルカルボニルアミノ、アリールもしくはHet1で置
換されたC1-6アルキルであるか、或いは R4は式： −Ｏ−R7 （ａ−１）、または −NH−R8 （ａ−２） の基であり、 ここでR7は水素;C1-6アルキル；ヒドロキシ、カルボキ
シル、C1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−
もしくはジ（C1-4アルキル）アミノ、Het1またはアリー
ルで置換されたC1-6アルキルであり、 R8は水素;C1-6アルキル;C1-4アルキルカルボニル；ヒド
ロキシ、カルボキシル、C1-4アルキルオキシカルボニ
ル、アミノ、モノ−もしくはジ（C1-4アルキル）アミ
ノ、Het1またはアリールで置換されたC1-6アルキルであ
り、 R5は水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキルまたはC1-6
アルキルオキシであるか、或いは R4およびR5は一緒になって式： −（CH2）ｎ− （ｂ−１）、 −CH2−CH2−Ｏ−CH2−CH2− （ｂ−２）、 −CH2−CH2−Ｎ（R9）−CH2−CH2−（ｂ−３）、また
は −CH2−CH＝CH−CH2− （ｂ−４） の２価の基を形成してもよく、 ここでｎは２、３、４または５であり、 R9は水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルスルホ
ニルまたはｐ−トルエンスルホニルであり、 R6は水素またはC1-4アルキルであるか、或いは R4およびR6は一緒になって式−（CH2）ｍ−の２価の基
を形成してもよく、 ここでｍは１、２、３または４であり、 −Ａ−Ｂ−は式： −CR10＝CR11− （ｃ−１）、または −CHR10−CHR11 （ｃ−２） の２価の基であり、 ここで各々のR10およびR11は独立して水素またはC1-4ア
ルキルであり、そして Ｌは水素;C1-6アルキル;C1-6アルキルカルボニル;C1-6
アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシ、C1-4アルキル
オキシ、C1-4アルキルオキシカルボニル、モノ−および
ジ（C1-4アルキル）アミノ、アリールおよびHet2よりな
る群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換さ
れたC1-6アルキル;C3-6アルケニル；アリールで置換さ
れたC3-6アルケニル；ピペリジニル;C1-4アルキルもし
くはアリールC1-4アルキルで置換されたピペリジニル;C
1-6アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルであ
り、 アリールはフェニル、またはハロ、ヒドロキシ、C1-4ア
ルキル、C1-4アルキルオキシ、C3-6シクロアルキル、ト
リフルオロメチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C
1-4アルキルオキシカルボニルおよびC1-4アルキルカル
ボニルアミノから選択される１個、２個もしくは３個の
置換基で置換されたフェニルであり、 Het1はピリジニル;C1-4アルキルで置換されたピリジニ
ル；フラニル;C1-4アルキルで置換されたフラニル；チ
エニル;C1-4アルキルカルボニルアミノで置換されたチ
エニル；ヒドロキシピリジニル、C1-4アルキルもしくは
C1-4アルコキシ−C1-4アルキルで置換されたヒドロキシ
ピリジニル；イミダゾリル;C1-4アルキルで置換された
イミダゾリル；チアゾリル;C1-4アルキルで置換された
チアゾリル；オキサゾリル;C1-4アルキルで置換された
オキサゾリル；イソキノリニル;C1-4アルキルで置換さ
れたイソキノリニル；キノリノニル、C1-4アルキルで置
換されたキノリノニル；モルホリニル；ピペリジニル;C
1-4アルキル、C1-4アルキルオキシカルボニルもしくは
アリールC1-4アルキルで置換されたピペリジニル；ピペ
ラジニル;C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシカルボニ
ルもしくはアリールC1-4アルキルで置換されたピペラジ
ニルであり、そして Het2はモルホリニル；ピペリジニル;C1-4アルキルもし
くはアリールC1-4アルキルで置換されたピペリジニル；
ピペラジニル;C1-4アルキルもしくはアリールC1-4アル
キルで置換されたピペラジニル；ピリジニル;C1-4アル
キルで置換されたピリジニル；フラニル;C1-4アルキル
で置換されたフラニル；チエニルまたはC1-4アルキルも
しくはC1-4アルキルカルボニルアミノで置換されたチエ
ニルである］ を有する２−シアノイミノイミダゾール誘導体、そのＮ
−オキシド形態、製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基
付加塩および立体化学的異性体形態に関する。
ル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル;C3-6シク
ロアルキル；酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１
個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−
もしくは７−員の複素環；インダニル;6,7−ジヒドロ−
5H−シクロペンタピリジニル；ビシクロ［2.2.1］−２
−ヘプテニル；ビシクロ［2.2.1］ヘプタニル;C1-6アル
キルスルホニル；アリールスルホニル；またはアリー
ル、ピリジニル、チエニル、フラニル、インダニル、6,
7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリジニル、C3-7シク
ロアルキルおよび酸素、硫黄もしくは窒素から選択され
る１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、
６−もしくは７−員の複素環から各々独立して選択され
る１個もしくは２個の置換基で置換されたC1-10アルキ
ルであり、 R3は水素、ハロまたはC1-6アルキルオキシであり、 R4は水素；ハロ;C1-6アルキル；トリフルオロメチル;C
3-6シクロアルキル；カルボキシル;C1-4アルキルオキシ
カルボニル;C3-6シクロアルキルアミノカルボニル；ア
リール;Het1;またはシアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1-4
アルキルカルボニルアミノ、アリールもしくはHet1で置
換されたC1-6アルキルであるか、或いは R4は式： −Ｏ−R7 （ａ−１）、または −NH−R8 （ａ−２） の基であり、 ここでR7は水素;C1-6アルキル；ヒドロキシ、カルボキ
シル、C1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−
もしくはジ（C1-4アルキル）アミノ、Het1またはアリー
ルで置換されたC1-6アルキルであり、 R8は水素;C1-6アルキル;C1-4アルキルカルボニル；ヒド
ロキシ、カルボキシル、C1-4アルキルオキシカルボニ
ル、アミノ、モノ−もしくはジ（C1-4アルキル）アミ
ノ、Het1またはアリールで置換されたC1-6アルキルであ
り、 R5は水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキルまたはC1-6
アルキルオキシであるか、或いは R4およびR5は一緒になって式： −（CH2）ｎ− （ｂ−１）、 −CH2−CH2−Ｏ−CH2−CH2− （ｂ−２）、 −CH2−CH2−Ｎ（R9）−CH2−CH2−（ｂ−３）、また
は −CH2−CH＝CH−CH2− （ｂ−４） の２価の基を形成してもよく、 ここでｎは２、３、４または５であり、 R9は水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルスルホ
ニルまたはｐ−トルエンスルホニルであり、 R6は水素またはC1-4アルキルであるか、或いは R4およびR6は一緒になって式−（CH2）ｍ−の２価の基
を形成してもよく、 ここでｍは１、２、３または４であり、 −Ａ−Ｂ−は式： −CR10＝CR11− （ｃ−１）、または −CHR10−CHR11 （ｃ−２） の２価の基であり、 ここで各々のR10およびR11は独立して水素またはC1-4ア
ルキルであり、そして Ｌは水素;C1-6アルキル;C1-6アルキルカルボニル;C1-6
アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシ、C1-4アルキル
オキシ、C1-4アルキルオキシカルボニル、モノ−および
ジ（C1-4アルキル）アミノ、アリールおよびHet2よりな
る群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換さ
れたC1-6アルキル;C3-6アルケニル；アリールで置換さ
れたC3-6アルケニル；ピペリジニル;C1-4アルキルもし
くはアリールC1-4アルキルで置換されたピペリジニル;C
1-6アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルであ
り、 アリールはフェニル、またはハロ、ヒドロキシ、C1-4ア
ルキル、C1-4アルキルオキシ、C3-6シクロアルキル、ト
リフルオロメチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C
1-4アルキルオキシカルボニルおよびC1-4アルキルカル
ボニルアミノから選択される１個、２個もしくは３個の
置換基で置換されたフェニルであり、 Het1はピリジニル;C1-4アルキルで置換されたピリジニ
ル；フラニル;C1-4アルキルで置換されたフラニル；チ
エニル;C1-4アルキルカルボニルアミノで置換されたチ
エニル；ヒドロキシピリジニル、C1-4アルキルもしくは
C1-4アルコキシ−C1-4アルキルで置換されたヒドロキシ
ピリジニル；イミダゾリル;C1-4アルキルで置換された
イミダゾリル；チアゾリル;C1-4アルキルで置換された
チアゾリル；オキサゾリル;C1-4アルキルで置換された
オキサゾリル；イソキノリニル;C1-4アルキルで置換さ
れたイソキノリニル；キノリノニル、C1-4アルキルで置
換されたキノリノニル；モルホリニル；ピペリジニル;C
1-4アルキル、C1-4アルキルオキシカルボニルもしくは
アリールC1-4アルキルで置換されたピペリジニル；ピペ
ラジニル;C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシカルボニ
ルもしくはアリールC1-4アルキルで置換されたピペラジ
ニルであり、そして Het2はモルホリニル；ピペリジニル;C1-4アルキルもし
くはアリールC1-4アルキルで置換されたピペリジニル；
ピペラジニル;C1-4アルキルもしくはアリールC1-4アル
キルで置換されたピペラジニル；ピリジニル;C1-4アル
キルで置換されたピリジニル；フラニル;C1-4アルキル
で置換されたフラニル；チエニルまたはC1-4アルキルも
しくはC1-4アルキルカルボニルアミノで置換されたチエ
ニルである］ を有する２−シアノイミノイミダゾール誘導体、そのＮ
−オキシド形態、製薬学的に許容可能な酸もしくは塩基
付加塩および立体化学的異性体形態に関する。
式（Ｉ）の化合物の一部はそれらの互変異性体形態で
も存在できる。そのような形態は上記の式では明確に示
されていないが本発明の範囲内に含まれることが意図さ
れる。特に、Ｌが水素である式（Ｉ）の化合物はそれら
の対応する互変異性体形態で存在できる。
も存在できる。そのような形態は上記の式では明確に示
されていないが本発明の範囲内に含まれることが意図さ
れる。特に、Ｌが水素である式（Ｉ）の化合物はそれら
の対応する互変異性体形態で存在できる。
R1およびR2において、酸素、硫黄または窒素から選択
される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５
−、６−または７−員の複素環は、例えば、テトラヒド
ロフラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、モルホリ
ニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロ
ピラニルの如き複素環から適当に選択することができ
る。該複素環式基は炭素原子によりまたは適宜窒素原子
により酸素原子またはC1-10アルキル基に結合される。
される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５
−、６−または７−員の複素環は、例えば、テトラヒド
ロフラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、モルホリ
ニル、ピペリジニル、ピペラジニルおよびテトラヒドロ
ピラニルの如き複素環から適当に選択することができ
る。該複素環式基は炭素原子によりまたは適宜窒素原子
により酸素原子またはC1-10アルキル基に結合される。
R1およびR2においてまた、6,7−ジヒドロ−5H−ピリ
ジンニルとも称される6,7−ジヒドロ−5H−シクロペン
タピリジニルという語は6,7−ジヒドロ−5H−シクロペ
ンタ［ｂ］ピリジンまたは6,7−ジヒドロ−5H−シクロ
ペンタ［ｃ］ピリジニルを表すことを意味しそして脂肪
族または芳香族炭素原子のいずれかにより分子の残部に
結合することができる。
ジンニルとも称される6,7−ジヒドロ−5H−シクロペン
タピリジニルという語は6,7−ジヒドロ−5H−シクロペ
ンタ［ｂ］ピリジンまたは6,7−ジヒドロ−5H−シクロ
ペンタ［ｃ］ピリジニルを表すことを意味しそして脂肪
族または芳香族炭素原子のいずれかにより分子の残部に
結合することができる。
ここで使用されているハロという語はフルオロ、クロ
ロ、ブロモおよびヨードの総称であり、C1-4アルキルと
いう語は炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和
炭化水素、例えば、メチル、エチル、１−メチルエチ
ル、1,1−ジメチルエチル、プロピル、２−メチルプロ
ピルおよびブチルを含むことを意味し、C1-6アルキルと
いう語はC1-4アルキルおよび炭素数５または６はその高
級同族体、例えば、２−メチルブチル、ペンチル、ヘキ
シルなどを含むことを意味し、C1-6アルキルという語は
C2-6アルキルおよび炭素数１のその低級同族体、例え
ば、メチルを意味し、C1-10アルキルはC1-6アルキルお
よび炭素数７〜10のその高級同族体、例えば、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、１−メチルヘキシル、
２−メチルヘプチルなどを含むことを意味し、C3-6アル
ケニルという語は１個の二重結合および３〜６個の炭素
原子を含有する直鎖状および分枝鎖状の炭化水素基、例
えば２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２
−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテ
ニルなどを定義し、そして窒素原子に結合されている該
C3-6アルケニルの炭素原子は好ましくは飽和されてお
り、C3-6シクロアルキルという語はシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを表
し、C3-7シクロアルキルという語はC3-6シクロアルキル
およびシクロヘプチルを含むことを意味し、C1-4アルカ
ンジイルという語は炭素数１〜４の直鎖状および分枝鎖
状の飽和２価炭化水素基、例えば、メチレン、1,2−エ
タンジイル、1,1−エタンジイル、1,3−プロパンジイ
ル、1,2−プロパンジイル、1,4−ブタンジイル、２−メ
チル−1,3−プロパンジイルなどを含むことを意味す
る。
ロ、ブロモおよびヨードの総称であり、C1-4アルキルと
いう語は炭素数１〜４の直鎖状もしくは分枝鎖状の飽和
炭化水素、例えば、メチル、エチル、１−メチルエチ
ル、1,1−ジメチルエチル、プロピル、２−メチルプロ
ピルおよびブチルを含むことを意味し、C1-6アルキルと
いう語はC1-4アルキルおよび炭素数５または６はその高
級同族体、例えば、２−メチルブチル、ペンチル、ヘキ
シルなどを含むことを意味し、C1-6アルキルという語は
C2-6アルキルおよび炭素数１のその低級同族体、例え
ば、メチルを意味し、C1-10アルキルはC1-6アルキルお
よび炭素数７〜10のその高級同族体、例えば、ヘプチ
ル、オクチル、ノニル、デシル、１−メチルヘキシル、
２−メチルヘプチルなどを含むことを意味し、C3-6アル
ケニルという語は１個の二重結合および３〜６個の炭素
原子を含有する直鎖状および分枝鎖状の炭化水素基、例
えば２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル、２
−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテ
ニルなどを定義し、そして窒素原子に結合されている該
C3-6アルケニルの炭素原子は好ましくは飽和されてお
り、C3-6シクロアルキルという語はシクロプロピル、シ
クロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを表
し、C3-7シクロアルキルという語はC3-6シクロアルキル
およびシクロヘプチルを含むことを意味し、C1-4アルカ
ンジイルという語は炭素数１〜４の直鎖状および分枝鎖
状の飽和２価炭化水素基、例えば、メチレン、1,2−エ
タンジイル、1,1−エタンジイル、1,3−プロパンジイ
ル、1,2−プロパンジイル、1,4−ブタンジイル、２−メ
チル−1,3−プロパンジイルなどを含むことを意味す
る。
前記および以下の定義で使用されているように、ハロ
C1-4アルカンジイルはモノ−もしくはポリハロ置換され
たC1-4アルカンジイル、特に１個もしくはそれ以上のフ
ルオロ原子で置換されたC1-4アルカンジイルとして定義
される。
C1-4アルカンジイルはモノ−もしくはポリハロ置換され
たC1-4アルカンジイル、特に１個もしくはそれ以上のフ
ルオロ原子で置換されたC1-4アルカンジイルとして定義
される。
上記の製薬学的に許容可能な酸付加塩は、式（Ｉ）の
化合物の塩基形態を適当な酸、例えば無機酸、例えば、
ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫
酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば、酢酸、ヒ
ドロキシ−酢酸、プロパン酸、乳酸、ピリビン酸、シュ
ウ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル
酸、パモ酸などで処理することにより簡便に得られる酸
付加塩形態を含んでなることを意味する。逆に、該酸付
加塩形態は適当な塩基を用いる処理により遊離塩基形態
に転化させうる。
化合物の塩基形態を適当な酸、例えば無機酸、例えば、
ハロゲン化水素酸、例えば塩酸もしくは臭化水素酸、硫
酸、硝酸、燐酸など、または有機酸、例えば、酢酸、ヒ
ドロキシ−酢酸、プロパン酸、乳酸、ピリビン酸、シュ
ウ酸、マロン酸、琥珀酸、マレイン酸、フマル酸、リン
ゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンス
ルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン
酸、シクラミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル
酸、パモ酸などで処理することにより簡便に得られる酸
付加塩形態を含んでなることを意味する。逆に、該酸付
加塩形態は適当な塩基を用いる処理により遊離塩基形態
に転化させうる。
酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物はまた、適
当な有機および無機塩基を用いる処理によりそれらの無
毒な金属またはアミン付加塩形態に転化させることもで
きる。適当な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、
アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、
ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩な
ど、有機塩基との塩、例えばベンザチン（benzathin
e）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩（h
ydrabamine salts）、並びにアミノ酸、例えば、アルギ
ニン、リシンとの塩などを含んでなる。
当な有機および無機塩基を用いる処理によりそれらの無
毒な金属またはアミン付加塩形態に転化させることもで
きる。適当な塩基塩形態は、例えば、アンモニウム塩、
アルカリおよびアルカリ土類金属塩、例えばリチウム、
ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩な
ど、有機塩基との塩、例えばベンザチン（benzathin
e）、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒドラバミン塩（h
ydrabamine salts）、並びにアミノ酸、例えば、アルギ
ニン、リシンとの塩などを含んでなる。
付加塩という語は式（Ｉ）の化合物が生成しうる水和
物および溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の
例は例えば水和物、アルコレートなどである。
物および溶媒付加形態も含んでなる。そのような形態の
例は例えば水和物、アルコレートなどである。
式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は１個もしくは
数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されてい
る式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味する。
数個の窒素原子がいわゆるＮ−オキシドに酸化されてい
る式（Ｉ）の化合物を含んでなることを意味する。
以上で使用された「立体化学的異性体形態」という語
は、式（Ｉ）の化合物が有することができる全ての可能
な異性体形態を定義する。断らない限り、化合物の化学
的表示は全ての可能な立体化学的異性体形態の混合物を
示し、該混合物は基本的分子構造の全てのジアステレオ
マーおよび鏡像異性体を含有する。より特に、ステレオ
ジェン中心はＲ−またはＳ立体配置をとることができ、
そして＝Ｎ−CNおよび置換されたC3-6アルケニル部分は
Ｅ−またはＺ−立体配置をとることができる。
は、式（Ｉ）の化合物が有することができる全ての可能
な異性体形態を定義する。断らない限り、化合物の化学
的表示は全ての可能な立体化学的異性体形態の混合物を
示し、該混合物は基本的分子構造の全てのジアステレオ
マーおよび鏡像異性体を含有する。より特に、ステレオ
ジェン中心はＲ−またはＳ立体配置をとることができ、
そして＝Ｎ−CNおよび置換されたC3-6アルケニル部分は
Ｅ−またはＺ−立体配置をとることができる。
以下で使用される時はいつでも、式（Ｉ）の化合物と
いう語はＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な酸ま
たは塩基付加塩および全ての立体異性体形態も含むこと
を意味する。
いう語はＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な酸ま
たは塩基付加塩および全ての立体異性体形態も含むこと
を意味する。
本発明における式（Ｉ）の化合物の一部および中間体
の一部は非対称性炭素原子を含有できる。該化合物およ
び該中間体の純粋な立体化学的異性体形態は当該技術分
野で既知の工程の適用により得られる。例えば、ジアス
テレオマーは物理的方法、例えば選択的な結晶化または
クロマトグラフィー技術、例えば向流蒸留、液体クロマ
トグラフィーおよび同様な方法により分離することがで
きる。鏡像異性体はラセミ混合物から、最初に該ラセミ
混合物を適当な分割剤、例えばキラル酸を用いてジアス
テレオマー塩または化合物の混合物に転化させ、次にこ
のジアステレオマー塩または化合物の混合物を例えば選
択的な結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液
体クロマトグラフィーおよび同様な方法により物理的に
分離し、そして最後にこの分離されたジアステレオマー
塩または化合物を対応する鏡像異性体に転化させること
により得られる。介在する反応が立体特異的に起きる限
り、純粋な立体化学的異性体形態は適当な中間体および
出発物質の純粋な立体化学的異性体形態からも得られ
る。式（Ｉ）の化合物の純粋なおよび混合された立体化
学的異性体形態は本発明の範囲内に包括されることが意
図される。
の一部は非対称性炭素原子を含有できる。該化合物およ
び該中間体の純粋な立体化学的異性体形態は当該技術分
野で既知の工程の適用により得られる。例えば、ジアス
テレオマーは物理的方法、例えば選択的な結晶化または
クロマトグラフィー技術、例えば向流蒸留、液体クロマ
トグラフィーおよび同様な方法により分離することがで
きる。鏡像異性体はラセミ混合物から、最初に該ラセミ
混合物を適当な分割剤、例えばキラル酸を用いてジアス
テレオマー塩または化合物の混合物に転化させ、次にこ
のジアステレオマー塩または化合物の混合物を例えば選
択的な結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば液
体クロマトグラフィーおよび同様な方法により物理的に
分離し、そして最後にこの分離されたジアステレオマー
塩または化合物を対応する鏡像異性体に転化させること
により得られる。介在する反応が立体特異的に起きる限
り、純粋な立体化学的異性体形態は適当な中間体および
出発物質の純粋な立体化学的異性体形態からも得られ
る。式（Ｉ）の化合物の純粋なおよび混合された立体化
学的異性体形態は本発明の範囲内に包括されることが意
図される。
式（Ｉ）の化合物および中間体の鏡像異性体形態を分
離する別の方法は液体クロマトグラフィー、特にキラル
静止相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。
離する別の方法は液体クロマトグラフィー、特にキラル
静止相を使用する液体クロマトグラフィーを含む。
特別な化学物群は、R1およびR2が各々独立して水素;C
1-6アルキル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル;
C3-6シクロアルキル；酸素、硫黄もしくは窒素から選択
される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５
−、６−もしくは７−員の複素環；インダニル；ビシク
ロ［2.2.1］−２−ヘプテニル；ビシクロ［2.2.1］ヘプ
タニル;C1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニ
ル；またはアリール、ピリジニル、チエニル、フラニ
ル、C3-7シクロアルキル並びに酸素、硫黄もしくは窒素
から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有す
る飽和５−、６−もしくは７−員の複素環から各々独立
して選択される１個もしくは２個の置換基で置換された
C1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物を包含する。
1-6アルキル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル;
C3-6シクロアルキル；酸素、硫黄もしくは窒素から選択
される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５
−、６−もしくは７−員の複素環；インダニル；ビシク
ロ［2.2.1］−２−ヘプテニル；ビシクロ［2.2.1］ヘプ
タニル;C1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニ
ル；またはアリール、ピリジニル、チエニル、フラニ
ル、C3-7シクロアルキル並びに酸素、硫黄もしくは窒素
から選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有す
る飽和５−、６−もしくは７−員の複素環から各々独立
して選択される１個もしくは２個の置換基で置換された
C1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物を包含する。
興味ある化合物は、R1およびR2が各々独立してC1-6ア
ルキル;C3-6シクロアルキル；ジフルオロメチル；酸
素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個
のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員
の複素環、好ましくはテトラヒドロフラニル；インダニ
ル；またはアリール、インダニル、6,7−ジヒドロ−5H
−シクロペンタピリジニルもしくはC3-6シクロアルキル
で置換されたC1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物で
ある。
ルキル;C3-6シクロアルキル；ジフルオロメチル；酸
素、硫黄もしくは窒素から選択される１個もしくは２個
のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員
の複素環、好ましくはテトラヒドロフラニル；インダニ
ル；またはアリール、インダニル、6,7−ジヒドロ−5H
−シクロペンタピリジニルもしくはC3-6シクロアルキル
で置換されたC1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物で
ある。
R5が水素でありそしてR4が水素、ヒドロキシまたはC
1-6アルキルであり、より特に、R4がメチルである式
（Ｉ）の化合物も興味がある。
1-6アルキルであり、より特に、R4がメチルである式
（Ｉ）の化合物も興味がある。
他の興味ある群は、Ｌが水素、C1-6アルキルオキシカ
ルボニル、または１個もしくは２個のフェニル環で置換
されたC1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物である。
ルボニル、または１個もしくは２個のフェニル環で置換
されたC1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物である。
特別な化合物は、R1がシクロペンチル、テトラヒドロ
フラニル、シクロプロピルメチル、５−フェニルペンチ
ル、２−インダニルエチル、6,7−ジヒドロ−5H−シク
ロペンタ［ｂ］ピリジニルまたはインダニルであり、そ
してR2がメチルまたはジフルオロメチルである式（Ｉ）
の化合物である。
フラニル、シクロプロピルメチル、５−フェニルペンチ
ル、２−インダニルエチル、6,7−ジヒドロ−5H−シク
ロペンタ［ｂ］ピリジニルまたはインダニルであり、そ
してR2がメチルまたはジフルオロメチルである式（Ｉ）
の化合物である。
好ましい化合物は、R3、R5、R6、R10、R11およびＬが
水素である上記の特別な化合物である。
水素である上記の特別な化合物である。
下記の化合物が最も好ましい： ［１−［２−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−
［（テトラヒドロ−３−フラニル）オキシ］フェニル］
プロピル］−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−２−
イリデン］シアナミド、および ［１−［２−［４−（メトキシ）−３−［（1,3−ジヒ
ドロ−2H−インデン−２−イル）オキシ］フェニル］プ
ロピル］−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−２−イ
リデン］シアナミド、それらのＮ−オキシド、それらの
立体化学的異性体形態並びにそれらの製薬学的に許容可
能な付加塩。
［（テトラヒドロ−３−フラニル）オキシ］フェニル］
プロピル］−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−２−
イリデン］シアナミド、および ［１−［２−［４−（メトキシ）−３−［（1,3−ジヒ
ドロ−2H−インデン−２−イル）オキシ］フェニル］プ
ロピル］−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−２−イ
リデン］シアナミド、それらのＮ−オキシド、それらの
立体化学的異性体形態並びにそれらの製薬学的に許容可
能な付加塩。
以下で使用される時はいつでも、R1〜R11、Ｙ、−Ａ
−Ｂ−およびＬは断らない限り式（Ｉ）で定義されてい
る通りである。
−Ｂ−およびＬは断らない限り式（Ｉ）で定義されてい
る通りである。
式（Ｉ−ａ−１）により表される、−Ａ−Ｂ−が式
（ｃ−１）の基でありそしてＬが水素である式（Ｉ）の
化合物は、適当な酸、例えば、塩酸の存在下での、式
（II）の中間体またはその官能性誘導体の環化により簡
便に製造することができる。
（ｃ−１）の基でありそしてＬが水素である式（Ｉ）の
化合物は、適当な酸、例えば、塩酸の存在下での、式
（II）の中間体またはその官能性誘導体の環化により簡
便に製造することができる。
この環化は反応不活性溶媒、例えば、テトラヒドロフ
ランもしくは1,34−ジオキサンまたはそれらの混合物、
の中で実施できる。撹拌および加熱が反応速度を高め
る。
ランもしくは1,34−ジオキサンまたはそれらの混合物、
の中で実施できる。撹拌および加熱が反応速度を高め
る。
この製造および以下の製造において、反応生成物を反
応媒体から単離してもよくそして必要なら当該技術分野
で一般的に既知である方法、例えば、抽出、結晶化、磨
砕（trituration）およびクロマトグラフィーに従い精
製してもよい。
応媒体から単離してもよくそして必要なら当該技術分野
で一般的に既知である方法、例えば、抽出、結晶化、磨
砕（trituration）およびクロマトグラフィーに従い精
製してもよい。
特に、式（Ｉ−ａ−１−１）により表される、R5がヒ
ドロキシである式（Ｉ−a1）の化合物は、式（II）の中
間体からの式（Ｉ−ａ−１）の化合物の製造に関して記
載されているものと同様な方法により、式（II−１）
［式中、Ｐは水素または好ましくはトリメチルシリル保
護基である］の中間体またはその官能性誘導体を環化す
ることにより製造することができる。
ドロキシである式（Ｉ−a1）の化合物は、式（II）の中
間体からの式（Ｉ−ａ−１）の化合物の製造に関して記
載されているものと同様な方法により、式（II−１）
［式中、Ｐは水素または好ましくはトリメチルシリル保
護基である］の中間体またはその官能性誘導体を環化す
ることにより製造することができる。
式（Ｉ−ａ−２）により表される、−Ａ−Ｂ−が式
（ｃ−２）の基でありそしてＬが水素である式（Ｉ）の
化合物は、適当な試薬、例えば、シアノカルボンイミド
ジチオン酸ジメチルまたはＮ−シアノカルボンイミド酸
ジフェニルの存在下での式（III）の中間体またはその
官能性誘導体の環化により得られる。
（ｃ−２）の基でありそしてＬが水素である式（Ｉ）の
化合物は、適当な試薬、例えば、シアノカルボンイミド
ジチオン酸ジメチルまたはＮ−シアノカルボンイミド酸
ジフェニルの存在下での式（III）の中間体またはその
官能性誘導体の環化により得られる。
或いは、式（Ｉ）の化合物は式（IV）［式中、Ｍは適
当な金属イオンまたは金属錯イオン、例えば、Li+、（M
gBr）＋、Ｂ（OH）2 +またはSn（CH3）3 +である］の有機
金属中間体を、反応−不活性溶媒中で、式（Ｖ）［式
中、W1は反応性脱離基、例えば、ハロゲンである］の適
当な２−シアノイミノイミダゾール誘導体と反応させる
ことにより製造することができる。R4およびR5が一緒に
なりそして式（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）また
は（ｂ−４）の基を形成する場合には、式（IV）の中間
体がグリニヤール試薬であれば、W1はシアニド部分であ
ってもよい。
当な金属イオンまたは金属錯イオン、例えば、Li+、（M
gBr）＋、Ｂ（OH）2 +またはSn（CH3）3 +である］の有機
金属中間体を、反応−不活性溶媒中で、式（Ｖ）［式
中、W1は反応性脱離基、例えば、ハロゲンである］の適
当な２−シアノイミノイミダゾール誘導体と反応させる
ことにより製造することができる。R4およびR5が一緒に
なりそして式（ｂ−１）、（ｂ−２）、（ｂ−３）また
は（ｂ−４）の基を形成する場合には、式（IV）の中間
体がグリニヤール試薬であれば、W1はシアニド部分であ
ってもよい。
この反応は反応−不活性溶媒、例えば、ジメトキシエ
タン、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルの中
で実施することができる。撹拌および加熱により反応速
度を高めることができる。Ｌが適当な保護基により置換
されている式（Ｖ）の中間体がこの反応で使用される場
合には、式（Ｉ−ａ）の化合物により表されるＬが水素
である式（Ｉ）の化合物は当該技術分野で既知の保護基
除去反応を用いて得られる。
タン、テトラヒドロフランまたはジエチルエーテルの中
で実施することができる。撹拌および加熱により反応速
度を高めることができる。Ｌが適当な保護基により置換
されている式（Ｖ）の中間体がこの反応で使用される場
合には、式（Ｉ−ａ）の化合物により表されるＬが水素
である式（Ｉ）の化合物は当該技術分野で既知の保護基
除去反応を用いて得られる。
式（Ｉ）の化合物は当該技術分野で既知の官能基変換
工程に従い互いに転化させることもできる。
工程に従い互いに転化させることもできる。
例えば、式（Ｉ−ｂ）により表されるＬが水素以外で
ある式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ａ）の化合物をＬ′−
W2（VI）［式中、Ｌ′は水素以外である式（Ｉ）で定義
されたＬと同じありそしてW2は反応性脱離基、例えば、
ハロゲン原子である］と反応させることにより製造する
ことができる。
ある式（Ｉ）の化合物は式（Ｉ−ａ）の化合物をＬ′−
W2（VI）［式中、Ｌ′は水素以外である式（Ｉ）で定義
されたＬと同じありそしてW2は反応性脱離基、例えば、
ハロゲン原子である］と反応させることにより製造する
ことができる。
当該技術分野で既知の付加反応を使用して、式（Ｉ−
ａ）の化合物を式（Ｉ−ｂ）の化合物に転化させること
もできる。
ａ）の化合物を式（Ｉ−ｂ）の化合物に転化させること
もできる。
式（Ｉ）の化合物は、３価窒素をそのＮ−オキシド形
態に転化させるための当該技術分野で既知の工程に従
い、対応するＮ−オキシド形態に転化させることもでき
る。該Ｎ−酸化反応は一般的には式（Ｉ）の出発物質を
３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリ
ジンまたは適当な有機もしくは無機過酸化物と反応させ
ることにより実施することができる。適する無機過酸化
物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアル
カリ土類金属過酸化物、例えば、過酸化ナトリウム、過
酸化カリウムを含んでなり、適当な有機過酸化物はペル
オキシ酸、例えば、ベンゼンカルボペルオキソン酸（be
nzenecarboperoxoic acid）またはハロ置換されたベン
ゼンカルボペルオキソン酸、例えば３−クロロベンゼン
カルボペルオキソン酸、ペルオキソアルカン酸、例えば
ペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えば
１−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなる。適する溶
媒は、例えば、水、低級アルカノール類、例えばエタノ
ールなど、炭化水素類、例えばトルエン、ケトン類、例
えば２−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素類、例え
ばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物であ
る。
態に転化させるための当該技術分野で既知の工程に従
い、対応するＮ−オキシド形態に転化させることもでき
る。該Ｎ−酸化反応は一般的には式（Ｉ）の出発物質を
３−フェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリ
ジンまたは適当な有機もしくは無機過酸化物と反応させ
ることにより実施することができる。適する無機過酸化
物は、例えば、過酸化水素、アルカリ金属もしくはアル
カリ土類金属過酸化物、例えば、過酸化ナトリウム、過
酸化カリウムを含んでなり、適当な有機過酸化物はペル
オキシ酸、例えば、ベンゼンカルボペルオキソン酸（be
nzenecarboperoxoic acid）またはハロ置換されたベン
ゼンカルボペルオキソン酸、例えば３−クロロベンゼン
カルボペルオキソン酸、ペルオキソアルカン酸、例えば
ペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えば
１−ブチルヒドロペルオキシドを含んでなる。適する溶
媒は、例えば、水、低級アルカノール類、例えばエタノ
ールなど、炭化水素類、例えばトルエン、ケトン類、例
えば２−ブタノン、ハロゲン化された炭化水素類、例え
ばジクロロメタン、およびそのような溶媒の混合物であ
る。
上記の中間体は当該技術分野で既知の技術に従い製造
することができる。
することができる。
特に、式（II）の中間体は最初に式（VII）のアミン
をシアノカルボンイミドジチオン酸ジメチルもしくはシ
アノカルボンイミド酸ジフェニルまたはその官能性誘導
体と反応させることにより製造することができる。該反
応は場合により氷浴上で冷却された反応不活性溶媒、例
えば、ジクロロメタン、ベンゼンまたはトルエン中で、
そして塩基、例えばN,N−ジエチルエタンアミンまたは
炭酸水素ナトリウムの存在下で簡便に実施することがで
きる。このようにして得られる中間体を引き続き式（VI
II）の中間体またはその官能性誘導体と反応させて式
（II）の中間体を製造することができる。該反応は反応
不活性溶媒、例えば、1,4−ジオキサン中で、塩基、例
えばN,N−ジエチルエタンアミンの存在下で、そして場
合により触媒、例えば、N,N−ジメチル−ピリジンアミ
ンの存在下で簡便に実施できる。撹拌および高められた
温度により反応速度を高めることができる。
をシアノカルボンイミドジチオン酸ジメチルもしくはシ
アノカルボンイミド酸ジフェニルまたはその官能性誘導
体と反応させることにより製造することができる。該反
応は場合により氷浴上で冷却された反応不活性溶媒、例
えば、ジクロロメタン、ベンゼンまたはトルエン中で、
そして塩基、例えばN,N−ジエチルエタンアミンまたは
炭酸水素ナトリウムの存在下で簡便に実施することがで
きる。このようにして得られる中間体を引き続き式（VI
II）の中間体またはその官能性誘導体と反応させて式
（II）の中間体を製造することができる。該反応は反応
不活性溶媒、例えば、1,4−ジオキサン中で、塩基、例
えばN,N−ジエチルエタンアミンの存在下で、そして場
合により触媒、例えば、N,N−ジメチル−ピリジンアミ
ンの存在下で簡便に実施できる。撹拌および高められた
温度により反応速度を高めることができる。
或いは、上記の反応は逆の順序で実施してもよく、す
なわち最初に式（VIII）の中間体をシアノカルボンイミ
ドジチオン酸ジメチルもしくはシアノカルボンイミド酸
ジフェニルまたはその官能性誘導体と反応させ、そして
引き続きこのようにして製造される中間体を式（VII）
のアミンと反応させることもできる。
なわち最初に式（VIII）の中間体をシアノカルボンイミ
ドジチオン酸ジメチルもしくはシアノカルボンイミド酸
ジフェニルまたはその官能性誘導体と反応させ、そして
引き続きこのようにして製造される中間体を式（VII）
のアミンと反応させることもできる。
式（III−１）により表される、R11が水素である式
（III）の中間体は、最初に式（VII）のアミンを塩基、
例えば炭酸ナトリウムの存在下で、反応−不活性溶媒、
例えば、N,N−ジメチルホルムアミドの存在下で式（I
X）［式中、W3は適当な脱離基、例えば、ハロゲンであ
る］のシアノ誘導体と反応させることにより製造するこ
とができる。引き続き、このようにして製造される中間
体のシアニド部分を適当な還元剤、例えば、水素化アル
ミニウムリチウムまたは水素を用いて触媒、例えば、ラ
ネーニッケルの存在下で還元して、式（III−１）の中
間体を得ることができる。
（III）の中間体は、最初に式（VII）のアミンを塩基、
例えば炭酸ナトリウムの存在下で、反応−不活性溶媒、
例えば、N,N−ジメチルホルムアミドの存在下で式（I
X）［式中、W3は適当な脱離基、例えば、ハロゲンであ
る］のシアノ誘導体と反応させることにより製造するこ
とができる。引き続き、このようにして製造される中間
体のシアニド部分を適当な還元剤、例えば、水素化アル
ミニウムリチウムまたは水素を用いて触媒、例えば、ラ
ネーニッケルの存在下で還元して、式（III−１）の中
間体を得ることができる。
式（VII）の中間体の一部はWO92/00968、WO93/15044
およびWO93/15045に記載されている。
およびWO93/15045に記載されている。
特に、式（VII）の中間体は式（Ｘ）［式中、W4は適
当な脱離基、例えば、ハロゲンである］の中間体を式
（XI）［式中、Ｍは適当な金属イオンまたは金属錯イオ
ン、例えば、Li+または（MgBr）＋であり、そしてＰは
適当な保護基、例えば、（1,1−ジメチルエチル）オキ
シカルボニルである］の中間体と反応させることにより
製造することができる。このようにして得られる保護さ
れた式（VII）の中間体は引き続き当該技術分野で既知
の技術、例えば、酸加水分解により保護基が除去され
る。
当な脱離基、例えば、ハロゲンである］の中間体を式
（XI）［式中、Ｍは適当な金属イオンまたは金属錯イオ
ン、例えば、Li+または（MgBr）＋であり、そしてＰは
適当な保護基、例えば、（1,1−ジメチルエチル）オキ
シカルボニルである］の中間体と反応させることにより
製造することができる。このようにして得られる保護さ
れた式（VII）の中間体は引き続き当該技術分野で既知
の技術、例えば、酸加水分解により保護基が除去され
る。
式（VII−１）により表される、R6が水素である式（V
II）の中間体は、式（XII）の中間体中の不飽和炭素−
窒素結合を適当な還元剤、例えば、ボラン−テトラヒド
ロフラン−錯体、水素化アルミニウムリチウム、または
水素を用いて触媒、例えば、ラネーニッケルの存在下で
還元することにより製造することができる。式（XII）
の中間体中のシアニド部分はその官能性誘導体、例え
ば、オキシム部分により置換されていてもよい。
II）の中間体は、式（XII）の中間体中の不飽和炭素−
窒素結合を適当な還元剤、例えば、ボラン−テトラヒド
ロフラン−錯体、水素化アルミニウムリチウム、または
水素を用いて触媒、例えば、ラネーニッケルの存在下で
還元することにより製造することができる。式（XII）
の中間体中のシアニド部分はその官能性誘導体、例え
ば、オキシム部分により置換されていてもよい。
式（XII）の中間体の一部はWO92/00968、WO93/15044
およびWO93/15045に記載されている。
およびWO93/15045に記載されている。
特に、式（XII−１）により表される、R5が保護され
たヒドロキシ基でありそしてR4が水素である式（XII）
の中間体は、式（XIII）のアルデヒドを、反応−不活性
溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、そして触媒量のZn
I2またはその官能性誘導体の存在下で、式（XIV）［式
中、Ｐは保護基、例えば、トリメチルシリルなどであ
る］の試薬またはその官能性誘導体と反応させることに
より簡便に製造することができる。式（XII−１）の該
中間体はさらに上記のようにして反応させてR5がヒドロ
キシである式（Ｉ）の化合物を最終的に製造することが
できる。
たヒドロキシ基でありそしてR4が水素である式（XII）
の中間体は、式（XIII）のアルデヒドを、反応−不活性
溶媒、例えば、ジクロロメタン中で、そして触媒量のZn
I2またはその官能性誘導体の存在下で、式（XIV）［式
中、Ｐは保護基、例えば、トリメチルシリルなどであ
る］の試薬またはその官能性誘導体と反応させることに
より簡便に製造することができる。式（XII−１）の該
中間体はさらに上記のようにして反応させてR5がヒドロ
キシである式（Ｉ）の化合物を最終的に製造することが
できる。
式（XIII）のアルデヒドはMitsunobu OyoによりSynth
esis,1−28,1981に記載されている反応工程と同様にし
て簡便に製造することができる。
esis,1−28,1981に記載されている反応工程と同様にし
て簡便に製造することができる。
本発明における式（Ｉ）の化合物の一部および中間体
の一部は少なくとも１個の非対称性炭素原子を含有す
る。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体
形態は当該技術分野で既知の工程の適用により得られ
る。例えば、ジアステレオマーは物理的方法、例えば選
択的な結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向
流蒸留、液体クロマトグラフィーおよび同様な方法によ
り分離することができる。鏡像異性体はラセミ混合物か
ら、最初に該ラセミ混合物を適当な分割剤、例えばキラ
ル酸、を用いてジアステレオマー塩または化合物の混合
物に転化させ、次にこのジアステレオマー塩または化合
物の混合物を例えば選択的な結晶化またはクロマトグラ
フィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび同様
な方法により物理的に分離し、そして最後にこの分離さ
れたジアステレオマー塩または化合物を対応する鏡像異
性体に転化させることにより得られる。
の一部は少なくとも１個の非対称性炭素原子を含有す
る。該化合物および該中間体の純粋な立体化学的異性体
形態は当該技術分野で既知の工程の適用により得られ
る。例えば、ジアステレオマーは物理的方法、例えば選
択的な結晶化またはクロマトグラフィー技術、例えば向
流蒸留、液体クロマトグラフィーおよび同様な方法によ
り分離することができる。鏡像異性体はラセミ混合物か
ら、最初に該ラセミ混合物を適当な分割剤、例えばキラ
ル酸、を用いてジアステレオマー塩または化合物の混合
物に転化させ、次にこのジアステレオマー塩または化合
物の混合物を例えば選択的な結晶化またはクロマトグラ
フィー技術、例えば液体クロマトグラフィーおよび同様
な方法により物理的に分離し、そして最後にこの分離さ
れたジアステレオマー塩または化合物を対応する鏡像異
性体に転化させることにより得られる。
介在する反応が立体特異的に起きる限り、式（Ｉ）の
化合物の純粋な立体化学的異性体形態は適当な中間体お
よび出発物質の純粋な立体化学的異性体形態からも得ら
れる。式（Ｉ）の化合物の純粋なおよび混合された立体
化学的異性体形態は本発明の範囲内に包括されることが
意図される。
化合物の純粋な立体化学的異性体形態は適当な中間体お
よび出発物質の純粋な立体化学的異性体形態からも得ら
れる。式（Ｉ）の化合物の純粋なおよび混合された立体
化学的異性体形態は本発明の範囲内に包括されることが
意図される。
式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的
に許容可能な酸または塩基付加塩および立体化学的異性
体形態はIV族（cAMPに特異的な族）のホスホジエステラ
ーゼ（PDE）イソ酵素の有効な阻害剤である。
に許容可能な酸または塩基付加塩および立体化学的異性
体形態はIV族（cAMPに特異的な族）のホスホジエステラ
ーゼ（PDE）イソ酵素の有効な阻害剤である。
cAMP（アデノシン環式３′,5′−モノホスフェート）
は重要な第二メッセンジャーであり、その濃度が例えば
キナーゼの如き酵素の活性化により特定の細胞活性に影
響を与える。PDE IVはcAMPを加水分解してその対応する
不活性な５′−モノホスフェート代謝物質にすることが
知られている。従って、PDE IVの阻害が例えば呼吸円滑
菌細胞の如き特定の細胞中の、並びに広範囲の炎症細
胞、すなわちある種のリンパ球、例えば好塩基球、好中
球および好酸球、単球並びに肥満細胞中の、cAMP水準の
上昇をもたらす。多くのアレルギー、アトピーおよび炎
症性疾患は通常より高いPDE IVにより引き起こされると
思われ、それが低いcAMP水準および興奮刺激に対するこ
のようにして影響を受けた細胞の過敏症をもたらす。
（該過敏症の例は、例えば、好塩基球および肥満細胞か
ら放出される過度のヒスタミンまたは好酸球による過度
の超酸化物アニオン基の生成である。）従って、有効な
ホスホジアステラーゼIV阻害特質を有する本化合物はア
レルギー、アトピーおよび炎症性疾患の緩和および／ま
たは治癒において有用な試薬であると思われる。PDE IV
阻害剤の機能的な効果は、例えば、呼吸円滑菌弛緩、気
管支拡張、血小板凝集抑制および白血球媒介物質放出の
抑制である。アレルギー疾患の例は、気管支喘息、口唇
炎、結膜炎、接触皮膚炎および湿疹、被刺激性腸疾患、
デスヒドロホルム（deshydroform）湿疹、蕁麻疹、脈管
炎、外陰炎であり、アトピー性疾患の例は、皮膚炎およ
び湿疹、あかぎれ（winterfeet）、喘息、アレルギー鼻
炎であり、そして関連する症状は、例えば、乾癬および
他の高増殖性疾患である。
は重要な第二メッセンジャーであり、その濃度が例えば
キナーゼの如き酵素の活性化により特定の細胞活性に影
響を与える。PDE IVはcAMPを加水分解してその対応する
不活性な５′−モノホスフェート代謝物質にすることが
知られている。従って、PDE IVの阻害が例えば呼吸円滑
菌細胞の如き特定の細胞中の、並びに広範囲の炎症細
胞、すなわちある種のリンパ球、例えば好塩基球、好中
球および好酸球、単球並びに肥満細胞中の、cAMP水準の
上昇をもたらす。多くのアレルギー、アトピーおよび炎
症性疾患は通常より高いPDE IVにより引き起こされると
思われ、それが低いcAMP水準および興奮刺激に対するこ
のようにして影響を受けた細胞の過敏症をもたらす。
（該過敏症の例は、例えば、好塩基球および肥満細胞か
ら放出される過度のヒスタミンまたは好酸球による過度
の超酸化物アニオン基の生成である。）従って、有効な
ホスホジアステラーゼIV阻害特質を有する本化合物はア
レルギー、アトピーおよび炎症性疾患の緩和および／ま
たは治癒において有用な試薬であると思われる。PDE IV
阻害剤の機能的な効果は、例えば、呼吸円滑菌弛緩、気
管支拡張、血小板凝集抑制および白血球媒介物質放出の
抑制である。アレルギー疾患の例は、気管支喘息、口唇
炎、結膜炎、接触皮膚炎および湿疹、被刺激性腸疾患、
デスヒドロホルム（deshydroform）湿疹、蕁麻疹、脈管
炎、外陰炎であり、アトピー性疾患の例は、皮膚炎およ
び湿疹、あかぎれ（winterfeet）、喘息、アレルギー鼻
炎であり、そして関連する症状は、例えば、乾癬および
他の高増殖性疾患である。
本発明はまた薬品としての使用のための、特にアトピ
ー性疾患のための薬品としてのまたは抗−喘息薬として
の使用のための、以上で定義された式（Ｉ）の化合物に
関する。このように、本発明の化合物はアトピー性また
は喘息性疾患、より特にアトピー性皮膚炎を処置するた
めの薬品の製造のために使用することができる。
ー性疾患のための薬品としてのまたは抗−喘息薬として
の使用のための、以上で定義された式（Ｉ）の化合物に
関する。このように、本発明の化合物はアトピー性また
は喘息性疾患、より特にアトピー性皮膚炎を処置するた
めの薬品の製造のために使用することができる。
式（Ｉ）の化合物のPDE IV阻害活性は「バキュロウイ
ルスベクター（baculovirus vector）を用いて昆虫細胞
中で生産される組み換えヒト単核リンパ球（MNL）オス
ホジエステラーゼタイプIVＢの阻害」試験で示される。
数種のin vivoおよびin vitro試験を使用して、上記の
アレルギー、アトピーおよび炎症性疾患を処置する際の
式（Ｉ）の化合物の有用性を示すことができる。そのよ
うな試験は例えば「モルモット気管のin vitro気管支収
縮」「モルモット気管のin vivo気管支収縮」並びにin
vivo試験である「マウスにおけるアラキドン酸で誘発さ
せた耳介炎症」、「マウスにおけるTPAで誘発させた耳
炎症」および「マウスにおける遅延型過敏症」である。
ルスベクター（baculovirus vector）を用いて昆虫細胞
中で生産される組み換えヒト単核リンパ球（MNL）オス
ホジエステラーゼタイプIVＢの阻害」試験で示される。
数種のin vivoおよびin vitro試験を使用して、上記の
アレルギー、アトピーおよび炎症性疾患を処置する際の
式（Ｉ）の化合物の有用性を示すことができる。そのよ
うな試験は例えば「モルモット気管のin vitro気管支収
縮」「モルモット気管のin vivo気管支収縮」並びにin
vivo試験である「マウスにおけるアラキドン酸で誘発さ
せた耳介炎症」、「マウスにおけるTPAで誘発させた耳
炎症」および「マウスにおける遅延型過敏症」である。
さらに、本化合物はIII族（cGMP−阻害された族）の
ホスホジエステラーゼイソ酵素に対する非常に低い阻害
活性しか有していない。特に、PDE IIIは心筋中でのcAM
Pの上昇をもたらし、それにより心臓の収縮力並びに心
臓の弛緩に対する影響を引き起こす。上記のアレルギ
ー、アトピーおよび炎症性疾患の処置においては、心臓
血管の影響は明らかに望ましくない。従って、本発明の
化合物はPDE IVをそれらがPDE IIIを阻害するものより
はるかに低い濃度で阻害するため、それらの治療のため
の使用法を調節して心臓血管副作用を回避することがで
きる。
ホスホジエステラーゼイソ酵素に対する非常に低い阻害
活性しか有していない。特に、PDE IIIは心筋中でのcAM
Pの上昇をもたらし、それにより心臓の収縮力並びに心
臓の弛緩に対する影響を引き起こす。上記のアレルギ
ー、アトピーおよび炎症性疾患の処置においては、心臓
血管の影響は明らかに望ましくない。従って、本発明の
化合物はPDE IVをそれらがPDE IIIを阻害するものより
はるかに低い濃度で阻害するため、それらの治療のため
の使用法を調節して心臓血管副作用を回避することがで
きる。
当該技術分野で既知のPDE IV阻害剤はしばしば胃腸へ
の悪い副作用を示す。しかしながら、ほとんどの本化合
物は胃腸管にわずかしか影響を与えず、それは「ラット
におけるカロリーミールの胃空白化」試験で示される。
の悪い副作用を示す。しかしながら、ほとんどの本化合
物は胃腸管にわずかしか影響を与えず、それは「ラット
におけるカロリーミールの胃空白化」試験で示される。
ここで使用されるPDE IIIおよびIVという表示はJ.A.B
eavo and D.H.Reifsnyder,TIPS Reviews,April 1990,p
p.150−155による分類をさす。
eavo and D.H.Reifsnyder,TIPS Reviews,April 1990,p
p.150−155による分類をさす。
本発明の化合物はサイトカイン阻害活性も示す。サイ
トカインは免疫または炎症応答における細胞間の相互作
用を調節することにより他の細胞の機能に影響を与える
分泌されるポリペプチドである。サイトカインの例はモ
ノカインおよびリンパカインでありそしてそれらは広範
囲の細胞により生産することができる。例えば、モノカ
インは一般的に単核細胞、例えばマクロファージおよび
／または単細胞、により生産されそして分泌されるが、
多くの他の細胞はモノカイン、例えばナチュラルキラー
細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星
状細胞、骨髄小孔細胞、表皮角質細胞、およびβ−リン
パ球を生産する。リンパカインは一般的にリンパ球細胞
により生産されるものをさす。サイトカインの例にはイ
ンターロイキン−１（IL−１）、インターロイキン−２
（IL−２）、インターロイキン−６（IL−６）、インタ
ーロイキン−８（IL−８）、アルファ−腫瘍壊死因子
（αTNF）およびベータ−腫瘍壊死因子（βTNF）が包含
される。
トカインは免疫または炎症応答における細胞間の相互作
用を調節することにより他の細胞の機能に影響を与える
分泌されるポリペプチドである。サイトカインの例はモ
ノカインおよびリンパカインでありそしてそれらは広範
囲の細胞により生産することができる。例えば、モノカ
インは一般的に単核細胞、例えばマクロファージおよび
／または単細胞、により生産されそして分泌されるが、
多くの他の細胞はモノカイン、例えばナチュラルキラー
細胞、線維芽細胞、好塩基球、好中球、内皮細胞、脳星
状細胞、骨髄小孔細胞、表皮角質細胞、およびβ−リン
パ球を生産する。リンパカインは一般的にリンパ球細胞
により生産されるものをさす。サイトカインの例にはイ
ンターロイキン−１（IL−１）、インターロイキン−２
（IL−２）、インターロイキン−６（IL−６）、インタ
ーロイキン−８（IL−８）、アルファ−腫瘍壊死因子
（αTNF）およびベータ−腫瘍壊死因子（βTNF）が包含
される。
抑制することが特に望まれるサイトカインはαTNFで
ある。過剰のまたは未調節TNF生産はリウマチ様関節
炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、通風性関節炎、
および他の関節炎症状、敗血症、敗血症ショック、内毒
素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、
成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性肺炎症疾病、珪
肺、肺サルコイドーシス、骨吸収作用疾病、再潅流外
傷、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、例えばイ
ンフルエンザの如き感染症に起因する発熱および筋肉
痛、感染症または悪性疾患に続発性の悪液質、後天性免
疫不全症候群（AIDS）に続発性の悪液質、AIDS、ARC（A
IDS関連合併症）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クロ
ーン病、潰瘍性大腸炎、または熱病を含む多くの疾病へ
の介在またはそれらの症状悪化に関係する。式（Ｉ）の
化合物のサイトカイン阻害活性、例えばαTNF生産の抑
制は、in vitro試験である「ヒト全血培養におけるサイ
トカイン生産」で示すことができる。
ある。過剰のまたは未調節TNF生産はリウマチ様関節
炎、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、通風性関節炎、
および他の関節炎症状、敗血症、敗血症ショック、内毒
素ショック、グラム陰性敗血症、毒素ショック症候群、
成人呼吸窮迫症候群、脳マラリア、慢性肺炎症疾病、珪
肺、肺サルコイドーシス、骨吸収作用疾病、再潅流外
傷、移植片対宿主反応、同種移植片拒絶反応、例えばイ
ンフルエンザの如き感染症に起因する発熱および筋肉
痛、感染症または悪性疾患に続発性の悪液質、後天性免
疫不全症候群（AIDS）に続発性の悪液質、AIDS、ARC（A
IDS関連合併症）、ケロイド形成、瘢痕組織形成、クロ
ーン病、潰瘍性大腸炎、または熱病を含む多くの疾病へ
の介在またはそれらの症状悪化に関係する。式（Ｉ）の
化合物のサイトカイン阻害活性、例えばαTNF生産の抑
制は、in vitro試験である「ヒト全血培養におけるサイ
トカイン生産」で示すことができる。
さらに、本発明の化合物は内分泌学的副作用を全く示
さないかまたは少ししか示さないことが予測される。こ
れは、例えば、「in vivoでのテストステロン」試験、
「アロマターゼ活性のin vitro阻害」試験および「アロ
マターゼ活性のin vivo阻害」試験により証明される。
さないかまたは少ししか示さないことが予測される。こ
れは、例えば、「in vivoでのテストステロン」試験、
「アロマターゼ活性のin vitro阻害」試験および「アロ
マターゼ活性のin vivo阻害」試験により証明される。
それらの有用なPDE IVおよびサイトカイン阻害特質の
点からみて、当該化合物を製薬学的に許容可能な担体お
よび活性成分としての治療有効量の式（Ｉ）の化合物を
含んでなる投与目的のための種々の製薬組成物に調合す
ることができる。本発明の製薬組成物を製造するために
は、活性成分としての治療的に有効量の塩基または酸付
加塩形態の特定化合物を投与に所望される調合物の形態
に依存する広範囲の形態をとることができる製薬学的に
許容可能な担体と緊密な混合物状で一緒にする。これら
の製薬組成物は望ましくは、好ましくは経口的、直腸、
局部的、経皮的、吸入または非経口的注射による投与に
適する単位投与量形態である。例えば、組成物を経口的
投与量形態で製造する際には、一般的な製薬媒体、例え
ば、経口的液体調合物、例えば懸濁液、シロップ剤、エ
リキシル剤および液剤の場合には水、グリコール、油、
アルコールなど、または粉剤、丸剤、カプセル剤および
錠剤の場合には固体担体、例えば澱粉、砂糖、カオリ
ン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができ
る。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセ
ル剤が最も有利な経口的投与量単位形態であり、その場
合にはもちろん固体の製薬担体が使用される。非経口的
組成物用には、担体は一般的には少なくとも大部分を占
める滅菌水を含んでなるが、例えば溶解を助けるための
他の成分を含むことができる。例えば、注射溶液を製造
でき、そこで担体は食塩水溶液グルコース溶液または食
塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなる。注射
懸濁液を製造することもでき、その場合には適当な液体
担体、懸濁剤などを使用できる。経皮的投与に適する組
成物では、担体は場合により透過促進剤および／または
適当な湿潤剤を、場合により少割合のいずれかの性質の
適当な添加剤と組み合わせて含んでなり、この添加剤は
皮膚に意義ある悪影響を与えない。該添加剤は皮膚への
投与を促進させおよび／または所望する組成物を製造す
るのを助ける。これらの組成物は種々の方法で、例え
ば、皮膚パッチとして、滴剤として、または軟膏として
投与することができる。局部的適用に適する組成物とし
ては、局部投与薬品、例えばクリーム、ゼリー、ドレッ
シング、シャンプー、チンキ剤、ペースト、軟膏（oint
ments）、軟膏（salves）、粉剤などのために一般的に
使用される全ての組成物が挙げられる。該組成物の適用
はエーロゾルにより、例えば窒素、二酸化炭素、フレオ
ンの如き抛射剤を用いて行われ、または抛射剤なしに、
例えばポンプスプレー、ドロップ剤、ローション、また
は半固体、例えばスワブにより適用できる濃厚化された
組成物として行われる。特に、半固体組成物、例えば軟
膏（salves）、クリーム、ゼリー、軟膏（ointments）
などが簡便に使用されるであろう。
点からみて、当該化合物を製薬学的に許容可能な担体お
よび活性成分としての治療有効量の式（Ｉ）の化合物を
含んでなる投与目的のための種々の製薬組成物に調合す
ることができる。本発明の製薬組成物を製造するために
は、活性成分としての治療的に有効量の塩基または酸付
加塩形態の特定化合物を投与に所望される調合物の形態
に依存する広範囲の形態をとることができる製薬学的に
許容可能な担体と緊密な混合物状で一緒にする。これら
の製薬組成物は望ましくは、好ましくは経口的、直腸、
局部的、経皮的、吸入または非経口的注射による投与に
適する単位投与量形態である。例えば、組成物を経口的
投与量形態で製造する際には、一般的な製薬媒体、例え
ば、経口的液体調合物、例えば懸濁液、シロップ剤、エ
リキシル剤および液剤の場合には水、グリコール、油、
アルコールなど、または粉剤、丸剤、カプセル剤および
錠剤の場合には固体担体、例えば澱粉、砂糖、カオリ
ン、潤滑剤、結合剤、崩壊剤などを使用することができ
る。それらの投与の容易さのために、錠剤およびカプセ
ル剤が最も有利な経口的投与量単位形態であり、その場
合にはもちろん固体の製薬担体が使用される。非経口的
組成物用には、担体は一般的には少なくとも大部分を占
める滅菌水を含んでなるが、例えば溶解を助けるための
他の成分を含むことができる。例えば、注射溶液を製造
でき、そこで担体は食塩水溶液グルコース溶液または食
塩水およびグルコース溶液の混合物を含んでなる。注射
懸濁液を製造することもでき、その場合には適当な液体
担体、懸濁剤などを使用できる。経皮的投与に適する組
成物では、担体は場合により透過促進剤および／または
適当な湿潤剤を、場合により少割合のいずれかの性質の
適当な添加剤と組み合わせて含んでなり、この添加剤は
皮膚に意義ある悪影響を与えない。該添加剤は皮膚への
投与を促進させおよび／または所望する組成物を製造す
るのを助ける。これらの組成物は種々の方法で、例え
ば、皮膚パッチとして、滴剤として、または軟膏として
投与することができる。局部的適用に適する組成物とし
ては、局部投与薬品、例えばクリーム、ゼリー、ドレッ
シング、シャンプー、チンキ剤、ペースト、軟膏（oint
ments）、軟膏（salves）、粉剤などのために一般的に
使用される全ての組成物が挙げられる。該組成物の適用
はエーロゾルにより、例えば窒素、二酸化炭素、フレオ
ンの如き抛射剤を用いて行われ、または抛射剤なしに、
例えばポンプスプレー、ドロップ剤、ローション、また
は半固体、例えばスワブにより適用できる濃厚化された
組成物として行われる。特に、半固体組成物、例えば軟
膏（salves）、クリーム、ゼリー、軟膏（ointments）
などが簡便に使用されるであろう。
製薬組成物中での式（Ｉ）の化合物の溶解度および／
または安定性を高めるためには、α−、β−もしくはγ
−シクロデキストリン類またはそれらの誘導体、特にヒ
ドロキシアルキル置換されたシクロデキストリン類、例
えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
を使用することが有利でありうる。例えばアルコールの
如き共溶媒も製薬学的組成物中での式（Ｉ）の化合物の
溶解度および／または安定性を改良することができる。
水性組成物の製造においては、当該化合物の付加塩の方
がそれらの増加した水溶解度のために明らかに適する。
または安定性を高めるためには、α−、β−もしくはγ
−シクロデキストリン類またはそれらの誘導体、特にヒ
ドロキシアルキル置換されたシクロデキストリン類、例
えば２−ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン
を使用することが有利でありうる。例えばアルコールの
如き共溶媒も製薬学的組成物中での式（Ｉ）の化合物の
溶解度および／または安定性を改良することができる。
水性組成物の製造においては、当該化合物の付加塩の方
がそれらの増加した水溶解度のために明らかに適する。
投与の容易さおよび投与量の均一性のためには上記の
製薬学的組成物を投与量単位に調合することが特に有利
である。投与量単位形態は単位投与量として適する物理
的に分離している単位をさし、各単位は所望する治療効
果を生ずると計算された予め決められた量の活性成分を
必要な製薬学的担体と共に含有する。そのような投与量
単位形態の例は錠剤（刻み線つきもしくはコーテイング
錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエ
ファー、注射溶液または懸濁液など、並びにそれらの分
割された複数分である。
製薬学的組成物を投与量単位に調合することが特に有利
である。投与量単位形態は単位投与量として適する物理
的に分離している単位をさし、各単位は所望する治療効
果を生ずると計算された予め決められた量の活性成分を
必要な製薬学的担体と共に含有する。そのような投与量
単位形態の例は錠剤（刻み線つきもしくはコーテイング
錠剤を含む）、カプセル剤、丸剤、粉末パケット、ウエ
ファー、注射溶液または懸濁液など、並びにそれらの分
割された複数分である。
本発明は、PDE IVの異常な酵素もしくは触媒活性に関
連する疾病状態および／または生理学的に有害な過剰の
サイトカインに関連する疾病状態、特にアレルギー、ア
トピーおよび炎症性疾患、より特に喘息性およびアトピ
ー性疾患、最も特別にはアトピー性皮膚炎を罹っている
温血動物の処置方法にも関する。この方法は、製薬学的
担体と混合された治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物ま
たはそのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な酸も
しくは塩基付加塩または立体化学的異性体形態の投与を
含んでなる。
連する疾病状態および／または生理学的に有害な過剰の
サイトカインに関連する疾病状態、特にアレルギー、ア
トピーおよび炎症性疾患、より特に喘息性およびアトピ
ー性疾患、最も特別にはアトピー性皮膚炎を罹っている
温血動物の処置方法にも関する。この方法は、製薬学的
担体と混合された治療的に有効量の式（Ｉ）の化合物ま
たはそのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容可能な酸も
しくは塩基付加塩または立体化学的異性体形態の投与を
含んでなる。
一般的には、有効１日量は0.01mg/kg〜10mg/kgの体重
であると考えられる。有効１日量を処置する対象の応答
によりおよび／または本発明の化合物を処方する医師の
評価により増減しうることは明らかである。上記の有効
１日量は従って単なる指針でありそして本発明の範囲ま
たは使用をいずれの程度にも限定しようとするものでは
ない。
であると考えられる。有効１日量を処置する対象の応答
によりおよび／または本発明の化合物を処方する医師の
評価により増減しうることは明らかである。上記の有効
１日量は従って単なる指針でありそして本発明の範囲ま
たは使用をいずれの程度にも限定しようとするものでは
ない。
下記の実施例は本発明の範囲を説明するためであって
限定するためのものではない。
限定するためのものではない。
実験の部 式（Ｉ）の一部の化合物では、絶対的な立体化学的配
置は実験的に決定されなかった。それらの場合には、実
際の立体化学的配置の別の言及がない限り最初に単離さ
れた立体化学的異性体形態が「Ａ」と表示されそして第
２のものが「Ｂ」と表示される。
置は実験的に決定されなかった。それらの場合には、実
際の立体化学的配置の別の言及がない限り最初に単離さ
れた立体化学的異性体形態が「Ａ」と表示されそして第
２のものが「Ｂ」と表示される。
以下で、「THF」はテトラヒドロフランを意味し、「R
T」は室温を意味し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムア
ミドを意味しそして「DIPE」はジイソプロピルエーテル
を意味する。
T」は室温を意味し、「DMF」はN,N−ジメチルホルムア
ミドを意味しそして「DIPE」はジイソプロピルエーテル
を意味する。
A.中間体化合物の製造 実施例A.1 ａ）炭酸カリウム（0.0569モル）を４−ジフルオロメト
キシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（0.053モル）
および（テトラヒドロ−３−フラノール）−４−メチル
ベンゼンスルホネート（15.35g）のDFM（100ml）中混合
物にN2流下で滴下した。反応混合物を100℃で４時間撹
拌した。混合物を冷却しそして（テトラヒドロ−３−フ
ラノール）−４−メチルベンゼンスルホネート（3.98
g）のDFM（40ml）中溶液を滴下しそして反応混合物を10
0℃で３時間、次にRTにおいて一夜撹拌した。溶媒を蒸
発させそして残渣を飽和Na2CO3水溶液中で洗浄し、次に
DIPEで抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、そ
して溶媒を蒸発させて、17.77gの（±）−４−（ジフル
オロメトキシ）−３−［（テトラヒドロ−３−フラニ
ル）オキシ］ベンズアルデヒド（中間体１）を生成し
た。
キシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒド（0.053モル）
および（テトラヒドロ−３−フラノール）−４−メチル
ベンゼンスルホネート（15.35g）のDFM（100ml）中混合
物にN2流下で滴下した。反応混合物を100℃で４時間撹
拌した。混合物を冷却しそして（テトラヒドロ−３−フ
ラノール）−４−メチルベンゼンスルホネート（3.98
g）のDFM（40ml）中溶液を滴下しそして反応混合物を10
0℃で３時間、次にRTにおいて一夜撹拌した。溶媒を蒸
発させそして残渣を飽和Na2CO3水溶液中で洗浄し、次に
DIPEで抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、そ
して溶媒を蒸発させて、17.77gの（±）−４−（ジフル
オロメトキシ）−３−［（テトラヒドロ−３−フラニ
ル）オキシ］ベンズアルデヒド（中間体１）を生成し
た。
ｂ）ホウ水素化ナトリウム溶液（0.0177モル）を中間体
１（0.0532モル）のメタノール（100ml）中溶液に一部
分ずつ加え、そして反応混合物をRTにおいて１時間撹拌
した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で洗浄し、そしてCH2C
l2で抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、そし
て溶媒を蒸発させた。残渣をオープンカラムクロマトグ
ラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤:CH2Cl2/2−プ
ロパノン96/4および90/10:CH2Cl2/CH3OH 96/4）精製し
た。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、11.3g
（81％）の（±）−４−（ジフルオロメトキシ）−３−
［（テトラヒドロ−３−フラニル）オキシ］ベンゼンメ
タノール（中間体２）を生成した。
１（0.0532モル）のメタノール（100ml）中溶液に一部
分ずつ加え、そして反応混合物をRTにおいて１時間撹拌
した。溶媒を蒸発させ、残渣を水で洗浄し、そしてCH2C
l2で抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、そし
て溶媒を蒸発させた。残渣をオープンカラムクロマトグ
ラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤:CH2Cl2/2−プ
ロパノン96/4および90/10:CH2Cl2/CH3OH 96/4）精製し
た。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、11.3g
（81％）の（±）−４−（ジフルオロメトキシ）−３−
［（テトラヒドロ−３−フラニル）オキシ］ベンゼンメ
タノール（中間体２）を生成した。
ｃ）中間体２（0.039モル）のトルエン（45ml）中溶液
を40℃で撹拌されているSOCl2（0.059モル）およびDMF
（0.0019モル）のトルエン（75ml）中混合物に滴下し
た。生じた反応混合物を、HCl−気体の発生が停止する
まで、40℃で撹拌した。溶媒を蒸発させそして残渣を飽
和NaHCO3水溶液で洗浄し、そしてCH2Cl2で抽出した。分
離した有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させ
て、10.59g（96％）の（±）−４−（ジフルオロメトキ
シ）−３−［（テトラヒドロ−３−フラニル）オキシ］
ベンゼンメタノール（中間体３）を生成した。
を40℃で撹拌されているSOCl2（0.059モル）およびDMF
（0.0019モル）のトルエン（75ml）中混合物に滴下し
た。生じた反応混合物を、HCl−気体の発生が停止する
まで、40℃で撹拌した。溶媒を蒸発させそして残渣を飽
和NaHCO3水溶液で洗浄し、そしてCH2Cl2で抽出した。分
離した有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させ
て、10.59g（96％）の（±）−４−（ジフルオロメトキ
シ）−３−［（テトラヒドロ−３−フラニル）オキシ］
ベンゼンメタノール（中間体３）を生成した。
ｄ）80℃に加熱されたKCN（0.076モル）のH2O（4ml）中
混合物を60℃で撹拌されている中間体３（0.038モル）
のDMF（82.4ml）中混合物に滴下した。生じた反応混合
物を60℃で30分間撹拌した。反応混合物を冷却し、水で
洗浄し、DIPEで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、そ
して濾液を蒸発させて、8.23g（80％）の（±）−４−
（ジフルオロメトキシ）−３−［（テトラヒドロ−３−
フラニル）オキシ］ベンゼンアセトニトリル（中間体
４）を生成した。
混合物を60℃で撹拌されている中間体３（0.038モル）
のDMF（82.4ml）中混合物に滴下した。生じた反応混合
物を60℃で30分間撹拌した。反応混合物を冷却し、水で
洗浄し、DIPEで抽出した。抽出物を乾燥し、濾過し、そ
して濾液を蒸発させて、8.23g（80％）の（±）−４−
（ジフルオロメトキシ）−３−［（テトラヒドロ−３−
フラニル）オキシ］ベンゼンアセトニトリル（中間体
４）を生成した。
同様な方法で、 ３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシベンゼ
ンアセトニトリル（中間体５）、 ３−［（1,3−ジヒドロ−2H−インデン−２−イル）オ
キシ］−４−メトキシベンゼンアセトニトリル（中間体
６）、 （±）−４−メトキシ−３−［（テトラヒドロ−３−フ
ラニル）オキシ］ベンゼンアセトニトリル（中間体
７）、 ４−メトキシ−３−［（５−フェニルペンチル）オキ
シ］ベンゼンアセトニトリル（中間体８）、 ４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（５−フェニルペ
ンチル）オキシ］ベンゼンアセトニトリル（中間体23） が製造された。
ンアセトニトリル（中間体５）、 ３−［（1,3−ジヒドロ−2H−インデン−２−イル）オ
キシ］−４−メトキシベンゼンアセトニトリル（中間体
６）、 （±）−４−メトキシ−３−［（テトラヒドロ−３−フ
ラニル）オキシ］ベンゼンアセトニトリル（中間体
７）、 ４−メトキシ−３−［（５−フェニルペンチル）オキ
シ］ベンゼンアセトニトリル（中間体８）、 ４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（５−フェニルペ
ンチル）オキシ］ベンゼンアセトニトリル（中間体23） が製造された。
実施例A.2 ａ）Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンリ
チウム塩（0.0325モル、THF中1M）をN2流下で−78℃に
冷却されたTHF（70ml）中の中間体４（0.0309モル）に
滴下した。混合物を−78℃で30分間撹拌した。ヨウ化ヨ
ードメタン（0.034モル）を滴下しそして反応混合物をR
Tにおいて２時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液で
制止し、そして酢酸エチルで抽出した。分離した有機層
を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシ
ョートオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカ
ゲル上で（溶離剤:CH2Cl2）、次にHPLCによりシリカゲ
ル上で（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル 3/2）精製し
た。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、4.64g
（53％）の（±）−４−（ジフルオロメトキシ）−アル
ファ−メチル−３−［（テトラヒドロ−３−フラニル）
オキシ］ベンゼンアセトニトリル（中間体９）を生成し
た。
チウム塩（0.0325モル、THF中1M）をN2流下で−78℃に
冷却されたTHF（70ml）中の中間体４（0.0309モル）に
滴下した。混合物を−78℃で30分間撹拌した。ヨウ化ヨ
ードメタン（0.034モル）を滴下しそして反応混合物をR
Tにおいて２時間撹拌した。混合物を飽和NH4Cl水溶液で
制止し、そして酢酸エチルで抽出した。分離した有機層
を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をシ
ョートオープンカラムクロマトグラフィーによりシリカ
ゲル上で（溶離剤:CH2Cl2）、次にHPLCによりシリカゲ
ル上で（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル 3/2）精製し
た。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、4.64g
（53％）の（±）−４−（ジフルオロメトキシ）−アル
ファ−メチル−３−［（テトラヒドロ−３−フラニル）
オキシ］ベンゼンアセトニトリル（中間体９）を生成し
た。
ｂ）中間体９（0.0129モル）のCH3OH/NH3（100ml）中混
合物をRTにおいてラネーニッケル（3g）を触媒として用
いて水素化した。H2の吸収後に、触媒を濾別しそして濾
液を蒸発させて、3.66g（98％）の（±）−４−（ジフ
ルオロメトキシ）−β−メチル−３−［（テトラヒドロ
−３−フラニル）オキシ］ベンゼンエタンアミン（中間
体10）を生成した。
合物をRTにおいてラネーニッケル（3g）を触媒として用
いて水素化した。H2の吸収後に、触媒を濾別しそして濾
液を蒸発させて、3.66g（98％）の（±）−４−（ジフ
ルオロメトキシ）−β−メチル−３−［（テトラヒドロ
−３−フラニル）オキシ］ベンゼンエタンアミン（中間
体10）を生成した。
ｃ）中間体10（0.0158モル）およびＮ−シアノ−カルボ
ンイミド酸ジフェニル（0.0158モル）のエタノール（60
ml）中混合物をRTにおいて一夜撹拌した。溶媒を蒸発さ
せそして残渣をオープンカラムクロマトグラフィーによ
りシリカゲル上で（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル 3/2
並びにCH2Cl2/CH3OH 96/4、90/10および85/5）精製し
た。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、5.11g
（74％）の（±）−Ｎ−シアノ−Ｎ−［２−［４−（ジ
フルオロメトキシ）−３−［（テトラヒドロ−３−フラ
ニル）オキシ］フェニル］プロピル］カルボンイミド酸
フェニル（中間体11）を生成した。
ンイミド酸ジフェニル（0.0158モル）のエタノール（60
ml）中混合物をRTにおいて一夜撹拌した。溶媒を蒸発さ
せそして残渣をオープンカラムクロマトグラフィーによ
りシリカゲル上で（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル 3/2
並びにCH2Cl2/CH3OH 96/4、90/10および85/5）精製し
た。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させて、5.11g
（74％）の（±）−Ｎ−シアノ−Ｎ−［２−［４−（ジ
フルオロメトキシ）−３−［（テトラヒドロ−３−フラ
ニル）オキシ］フェニル］プロピル］カルボンイミド酸
フェニル（中間体11）を生成した。
ｄ）2,2−ジメトキシエタンアミン（0.0129モル）、N,N
−ジエチルエタンアミン（0.023モル）およびN,N−ジメ
チル−４−ピリジンアミン（0.0059モル）の1,4−ジオ
キサン（30ml）中混合物をRTにおいて撹拌されている中
間体11（0.0117モル）の1,4−ジオキサン（10ml）中溶
液に加えた。反応混合物を一夜撹拌しそして還流させ
た。溶媒を蒸発させそして残渣を水および1N NaOHで洗
浄し、次にCH2Cl2で抽出した。分離した有機層を乾燥
し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をオープン
カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離
剤:CH2Cl2/CH3OH 96/4）精製した。純粋な画分を集めそ
して溶媒を蒸発させて、4.97g（95％）の（±）−Ｎ″
−シアノ−Ｎ−［２−［４−（ジフルオロメトキシ）−
３−［（テトラヒドロ−３−フラニル）オキシ］フェニ
ル］プロピル］−Ｎ′−（2,2−ジメトキシエチル）グ
アニジン（中間体12）を生成した。
−ジエチルエタンアミン（0.023モル）およびN,N−ジメ
チル−４−ピリジンアミン（0.0059モル）の1,4−ジオ
キサン（30ml）中混合物をRTにおいて撹拌されている中
間体11（0.0117モル）の1,4−ジオキサン（10ml）中溶
液に加えた。反応混合物を一夜撹拌しそして還流させ
た。溶媒を蒸発させそして残渣を水および1N NaOHで洗
浄し、次にCH2Cl2で抽出した。分離した有機層を乾燥
し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をオープン
カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離
剤:CH2Cl2/CH3OH 96/4）精製した。純粋な画分を集めそ
して溶媒を蒸発させて、4.97g（95％）の（±）−Ｎ″
−シアノ−Ｎ−［２−［４−（ジフルオロメトキシ）−
３−［（テトラヒドロ−３−フラニル）オキシ］フェニ
ル］プロピル］−Ｎ′−（2,2−ジメトキシエチル）グ
アニジン（中間体12）を生成した。
同様な方法で、 （±）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−［２−［３−（シクロペン
チルオキシ）−４−メトキシフェニル］プロピル］−
Ｎ′−（2,2−ジメトキシエチル）グアニジン（中間体1
3）、 （±）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−［２−［３−（シクロペン
チルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］
プロピル］−Ｎ′−（2,2−ジメトキシエチル）グアニ
ジン（中間体14）、 Ｎ″−シアノ−Ｎ−［２−［３−（シクロペンチルオキ
シ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル］
−Ｎ′−（2,2−ジメトキシエチル）グアジニン（中間
体15）、 （±）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−［２−［３−（シクロプロ
ピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］プロピル］−Ｎ′−（2,2−ジメトキシエチル）グ
アニジン（中間体16）、 （±）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−［２−［３−［（1,3−ジ
ヒドロ−2H−インデン−２−イル）オキシ）−４−メト
キシフェニル］プロピル］−Ｎ′−（2,2−ジメトキシ
エチル）グアニジン（中間体17）、 （±）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−［２−［３−（シクロプロ
ピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］プロピル］−
Ｎ′−（2,2−ジメトキシエチル）グアニジン（中間体1
8）、 （±）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−（2,2−ジメトキシエチ
ル）−Ｎ′−［２−［４−メトキシ−３−［（５−フェ
ニルペンチル）オキシ］フェニル］プロピル］グアニジ
ン（中間体19）、 （±）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−（2,2−ジメトキシエチ
ル）−Ｎ′−［２−［４−メトキシ−３−［（テトラヒ
ドロ−３−フラニル）オキシ］フェニル］プロピル］グ
アニジン（中間体20）、 Ｎ″−シアノ−Ｎ′−（2,2−ジメトキシエチル）−Ｎ
−［２−［４−（ジフェニルメトキシ）−３−［（５−
フェニルペンチル）オキシ］フェニル］プロピル］グア
ニジン（中間体24）、 Ｎ″−シアノ−Ｎ′−［２−［３−［（2,3−ジヒドロ
−1H−インデン−２−イル）オキシ］−４−メトキシフ
ェニル］エチル］−Ｎ−（2,2−ジメトキシエチル）グ
アニジン（中間体25）、 （±）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−［２−［３−［２−（2,3
−ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）エトキシ］−４
−メトキシフェニル］プロピル］−Ｎ′−（2,2−ジメ
トキシエチル）グアニジン（中間体27）、 （±）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−［２−［３−［（2,3−ジ
ヒドロ−1H−インデン−２−イル）オキシ］−４−メト
キシフェニル］−２−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−
２−イル）オキシ］エチル］−Ｎ′−（2,2−ジメトキ
シエチル）グアニジン（中間体28） が製造された。
チルオキシ）−４−メトキシフェニル］プロピル］−
Ｎ′−（2,2−ジメトキシエチル）グアニジン（中間体1
3）、 （±）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−［２−［３−（シクロペン
チルオキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］
プロピル］−Ｎ′−（2,2−ジメトキシエチル）グアニ
ジン（中間体14）、 Ｎ″−シアノ−Ｎ−［２−［３−（シクロペンチルオキ
シ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］エチル］
−Ｎ′−（2,2−ジメトキシエチル）グアジニン（中間
体15）、 （±）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−［２−［３−（シクロプロ
ピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニ
ル］プロピル］−Ｎ′−（2,2−ジメトキシエチル）グ
アニジン（中間体16）、 （±）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−［２−［３−［（1,3−ジ
ヒドロ−2H−インデン−２−イル）オキシ）−４−メト
キシフェニル］プロピル］−Ｎ′−（2,2−ジメトキシ
エチル）グアニジン（中間体17）、 （±）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−［２−［３−（シクロプロ
ピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］プロピル］−
Ｎ′−（2,2−ジメトキシエチル）グアニジン（中間体1
8）、 （±）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−（2,2−ジメトキシエチ
ル）−Ｎ′−［２−［４−メトキシ−３−［（５−フェ
ニルペンチル）オキシ］フェニル］プロピル］グアニジ
ン（中間体19）、 （±）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−（2,2−ジメトキシエチ
ル）−Ｎ′−［２−［４−メトキシ−３−［（テトラヒ
ドロ−３−フラニル）オキシ］フェニル］プロピル］グ
アニジン（中間体20）、 Ｎ″−シアノ−Ｎ′−（2,2−ジメトキシエチル）−Ｎ
−［２−［４−（ジフェニルメトキシ）−３−［（５−
フェニルペンチル）オキシ］フェニル］プロピル］グア
ニジン（中間体24）、 Ｎ″−シアノ−Ｎ′−［２−［３−［（2,3−ジヒドロ
−1H−インデン−２−イル）オキシ］−４−メトキシフ
ェニル］エチル］−Ｎ−（2,2−ジメトキシエチル）グ
アニジン（中間体25）、 （±）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−［２−［３−［２−（2,3
−ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）エトキシ］−４
−メトキシフェニル］プロピル］−Ｎ′−（2,2−ジメ
トキシエチル）グアニジン（中間体27）、 （±）−Ｎ″−シアノ−Ｎ−［２−［３−［（2,3−ジ
ヒドロ−1H−インデン−２−イル）オキシ］−４−メト
キシフェニル］−２−［（テトラヒドロ−2H−ピラン−
２−イル）オキシ］エチル］−Ｎ′−（2,2−ジメトキ
シエチル）グアニジン（中間体28） が製造された。
実施例A.3 ａ）（±）−３−（シクロペンチルオキシ）−４−メト
キシ−β−メチルベンゼンエタンアミン（0.029モ
ル）、クロロアセトニトリル（0.0146モル）および炭酸
ナトリウム（0.0219モル）のDMF（200ml）中混合物を60
℃で５時間撹拌した。反応混合物を濾過しそして濾液を
蒸発させた。残渣を水で洗浄し、次に２−メトキシ−２
−メチルプロパンで抽出した。分離した有機層を乾燥
し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をオープン
カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離
剤:CH2Cl2;CH2Cl2/2−プロパノン 96/4、および90/10;
次にCH2Cl2/CH3OH 80/20）精製した。純粋な画分を集め
そして溶媒を蒸発させて、3.24g（77％）の（±）−Ｎ
−［［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メト
キシフェニル］プロピル］アミノ］アセトニトリル（中
間体21）を生成した。
キシ−β−メチルベンゼンエタンアミン（0.029モ
ル）、クロロアセトニトリル（0.0146モル）および炭酸
ナトリウム（0.0219モル）のDMF（200ml）中混合物を60
℃で５時間撹拌した。反応混合物を濾過しそして濾液を
蒸発させた。残渣を水で洗浄し、次に２−メトキシ−２
−メチルプロパンで抽出した。分離した有機層を乾燥
し、濾過し、そして溶媒を蒸発させた。残渣をオープン
カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離
剤:CH2Cl2;CH2Cl2/2−プロパノン 96/4、および90/10;
次にCH2Cl2/CH3OH 80/20）精製した。純粋な画分を集め
そして溶媒を蒸発させて、3.24g（77％）の（±）−Ｎ
−［［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メト
キシフェニル］プロピル］アミノ］アセトニトリル（中
間体21）を生成した。
ｂ）中間体21（0.0117モル）のNH3/CH3OH（60ml）中混
合物をRTにおいてラネーニッケル（2g）を触媒として用
いて水素化した。H2の吸収後に、触媒を濾別しそして濾
液を蒸発させた。残渣を10％HCl水溶液で処理し、そし
てこの混合物を酢酸エチルで抽出した。層を分離した。
水相を塩基性にし、次に酢酸エチルで抽出した。分離し
た有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、
2.71g（75％）の（±）−Ｎ−［２−［３−（シクロペ
ンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］プロピル］−
1,2−エタンジアミン（中間体22）を生成した。
合物をRTにおいてラネーニッケル（2g）を触媒として用
いて水素化した。H2の吸収後に、触媒を濾別しそして濾
液を蒸発させた。残渣を10％HCl水溶液で処理し、そし
てこの混合物を酢酸エチルで抽出した。層を分離した。
水相を塩基性にし、次に酢酸エチルで抽出した。分離し
た有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させて、
2.71g（75％）の（±）−Ｎ−［２−［３−（シクロペ
ンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］プロピル］−
1,2−エタンジアミン（中間体22）を生成した。
実施例A.4 ａ）6,7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ［ｂ］ピリジン
−７−オール（0.03544モル）、３−ヒドロキシ−４−
メトキシベンズアルデヒド（0.0322モル）およびトリフ
ェニルホスフィン（0.0322モル）のTHF（100ml）中混合
物を５℃でN2雰囲気下で撹拌した。ビス（１−メチルエ
チル）ジアゼンジカルボキシレート（0.0322モル）を滴
下しそして生じた反応混合物をRTにおいて12時間撹拌し
た。溶媒を蒸発させた。CH2Cl2を残渣に加えた。混合物
を水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上でガラスフィルター上で（溶離
剤:CH2Cl2/CH3OH 100/0から98.5/1.5まで）精製した。
所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣を２
−プロパノール中に溶解しそしてHCl/2−プロパノール
を用いて塩酸塩（1:1）に転化させた。溶媒を蒸発させ
た。残渣をDIPE中で撹拌し、濾別しそして乾燥して、8.
2g（83％）の３−［（5,6−ジヒドロ−7H−ピリジン−
７−イル）オキシ］−４−メトキシベンズアルデヒド塩
酸塩（中間体34）を生成した。
−７−オール（0.03544モル）、３−ヒドロキシ−４−
メトキシベンズアルデヒド（0.0322モル）およびトリフ
ェニルホスフィン（0.0322モル）のTHF（100ml）中混合
物を５℃でN2雰囲気下で撹拌した。ビス（１−メチルエ
チル）ジアゼンジカルボキシレート（0.0322モル）を滴
下しそして生じた反応混合物をRTにおいて12時間撹拌し
た。溶媒を蒸発させた。CH2Cl2を残渣に加えた。混合物
を水で洗浄し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させ
た。残渣をシリカゲル上でガラスフィルター上で（溶離
剤:CH2Cl2/CH3OH 100/0から98.5/1.5まで）精製した。
所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣を２
−プロパノール中に溶解しそしてHCl/2−プロパノール
を用いて塩酸塩（1:1）に転化させた。溶媒を蒸発させ
た。残渣をDIPE中で撹拌し、濾別しそして乾燥して、8.
2g（83％）の３−［（5,6−ジヒドロ−7H−ピリジン−
７−イル）オキシ］−４−メトキシベンズアルデヒド塩
酸塩（中間体34）を生成した。
ｂ）トリメチルシランカルボニトリル（0.1472モル）の
CH2Cl2（60ml）中溶液を３−［（2,3−ジヒドロ−1H−
インデン−２−イル）オキシ］−４−メトキシ−ベンズ
アルデヒド（0.1227モル）およびヨウ化亜鉛（0.0061モ
ル）のCH2Cl2（240ml）中混合物に滴下した。生じた反
応混合物をRTにおいて１時間撹拌した。粗製反応混合物
を水および食塩水で洗浄し、次にCH2Cl2で抽出した。分
離した有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させ
た。残渣をDIPEから結晶化させた。沈澱を濾別しそして
乾燥して、37.39g（83％）の（±）−３−［（2,3−ジ
ヒドロ−1H−インデン−２−イル）オキシ］−４−メト
キシ−α−［（トリメチルシリル）オキシ］ベンゼンア
セトニトリル（中間体29）を生成した。
CH2Cl2（60ml）中溶液を３−［（2,3−ジヒドロ−1H−
インデン−２−イル）オキシ］−４−メトキシ−ベンズ
アルデヒド（0.1227モル）およびヨウ化亜鉛（0.0061モ
ル）のCH2Cl2（240ml）中混合物に滴下した。生じた反
応混合物をRTにおいて１時間撹拌した。粗製反応混合物
を水および食塩水で洗浄し、次にCH2Cl2で抽出した。分
離した有機層を乾燥し、濾過し、そして溶媒を蒸発させ
た。残渣をDIPEから結晶化させた。沈澱を濾別しそして
乾燥して、37.39g（83％）の（±）−３−［（2,3−ジ
ヒドロ−1H−インデン−２−イル）オキシ］−４−メト
キシ−α−［（トリメチルシリル）オキシ］ベンゼンア
セトニトリル（中間体29）を生成した。
ｃ）中間体29（0.1116モル）をメタノール中に溶解し
た。HCl（3N、25ml）を加えた。混合物を５分間撹拌し
た。溶媒のほとんどを蒸発させそしてCH2Cl2を加えた。
有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、
濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をCH2Cl2（350m
l）中に溶解した。3,4−ジヒドロ−2H−ピラン（0.2231
モル）および４−メチルベンゼンスルホン酸（触媒量）
を加えそして生じた反応混合物をRTにおいて一夜撹拌し
た。混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、濾過
しそして溶媒を蒸発させた。残渣をショートオープンカ
ラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離
剤：ヘキサン類／酢酸エチル 9/1、次に8/2）精製し
た。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させて、28.0
1g（66％）の（±）−３−［2,3−ジヒドロ−1H−イン
デン−２−イル）オキシ］−４−メトキシ−α−［（テ
トラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ］ベンゼン
アセトニトリル（中間体30）を生成した。
た。HCl（3N、25ml）を加えた。混合物を５分間撹拌し
た。溶媒のほとんどを蒸発させそしてCH2Cl2を加えた。
有機層を分離し、飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、
濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をCH2Cl2（350m
l）中に溶解した。3,4−ジヒドロ−2H−ピラン（0.2231
モル）および４−メチルベンゼンスルホン酸（触媒量）
を加えそして生じた反応混合物をRTにおいて一夜撹拌し
た。混合物を飽和NaHCO3水溶液で洗浄し、乾燥し、濾過
しそして溶媒を蒸発させた。残渣をショートオープンカ
ラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離
剤：ヘキサン類／酢酸エチル 9/1、次に8/2）精製し
た。所望する画分を集めそして溶媒を蒸発させて、28.0
1g（66％）の（±）−３−［2,3−ジヒドロ−1H−イン
デン−２−イル）オキシ］−４−メトキシ−α−［（テ
トラヒドロ−2H−ピラン−２−イル）オキシ］ベンゼン
アセトニトリル（中間体30）を生成した。
実施例A.5 ａ）ビス（1,1−ジメチルエチル）ジカーボネート（1.2
68モル）のCH2Cl2（1800ml）中溶液を（±）−３−
［（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−−２−イル）オキ
シ］−４−メトキシ−β−メチルベンゼンエタンアミン
（1.208モル）のＣ（1800ml）中溶液に滴下した。混合
物をRTにおいて２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残
渣をヘキサン中で撹拌し、濾別しそして乾燥して、420g
の（±）−［２−［３−［（2,3−ジヒドロ−1H−イン
デン−２−イル）オキシ］−４−メトキシフェニル］プ
ロピル］カルバミン酸1,1−ジメチルエチル（中間体3
1）を生成した。
68モル）のCH2Cl2（1800ml）中溶液を（±）−３−
［（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−−２−イル）オキ
シ］−４−メトキシ−β−メチルベンゼンエタンアミン
（1.208モル）のＣ（1800ml）中溶液に滴下した。混合
物をRTにおいて２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残
渣をヘキサン中で撹拌し、濾別しそして乾燥して、420g
の（±）−［２−［３−［（2,3−ジヒドロ−1H−イン
デン−２−イル）オキシ］−４−メトキシフェニル］プ
ロピル］カルバミン酸1,1−ジメチルエチル（中間体3
1）を生成した。
ｂ）中間体31（1.056モル）をキラルカラムクロマトグ
ラフィーによりキラルパック（Chiralpack）AD上で（溶
離剤：ヘキサン/C2H5OH/CH3OH 90/10/10）精製しそして
分離した。所望する画分群を集めそして溶媒を蒸発させ
て、268gのＢ−［２−［３−［（2,3−ジヒドロ−1H−
インデン−２−イル）オキシ］−４−メトキシフェニ
ル］プロピル］カルバミン酸1,1−ジメチルエチル（中
間体32）を生成した。
ラフィーによりキラルパック（Chiralpack）AD上で（溶
離剤：ヘキサン/C2H5OH/CH3OH 90/10/10）精製しそして
分離した。所望する画分群を集めそして溶媒を蒸発させ
て、268gのＢ−［２−［３−［（2,3−ジヒドロ−1H−
インデン−２−イル）オキシ］−４−メトキシフェニ
ル］プロピル］カルバミン酸1,1−ジメチルエチル（中
間体32）を生成した。
ｃ）中間体32（0.67モル）のHCl（670ml、6N）およびメ
タノール（2700ml）中混合物を90分間撹拌しそして還流
させた。溶媒を蒸発させた。残渣をCH2Cl2中に加えた。
有機溶液をH2O（1000ml）および飽和NaHCO3溶液で洗浄
した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸
発させて、158g（99％）の（Ｂ）−３−［（2,3−ジヒ
ドロ−1H−インデン−２−イル）オキシ］−４−メトキ
シ−β−メチルベンゼンエタンアミン（中間体33）を生
成した。
タノール（2700ml）中混合物を90分間撹拌しそして還流
させた。溶媒を蒸発させた。残渣をCH2Cl2中に加えた。
有機溶液をH2O（1000ml）および飽和NaHCO3溶液で洗浄
した。有機層を分離し、乾燥し、濾過しそして溶媒を蒸
発させて、158g（99％）の（Ｂ）−３−［（2,3−ジヒ
ドロ−1H−インデン−２−イル）オキシ］−４−メトキ
シ−β−メチルベンゼンエタンアミン（中間体33）を生
成した。
中間体33をさらに実施例A.2.b〜A.2.dに記載されてい
る工程に従い反応させて（Ｂ）−Ｎ″シアノ−Ｎ−［２
−［３−［（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イ
ル）オキシ］−４−メトキシフェニル］プロピル］−
Ｎ′−（2,2−ジメトキシエチル）グアニジン（中間体2
6）を生成した。
る工程に従い反応させて（Ｂ）−Ｎ″シアノ−Ｎ−［２
−［３−［（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イ
ル）オキシ］−４−メトキシフェニル］プロピル］−
Ｎ′−（2,2−ジメトキシエチル）グアニジン（中間体2
6）を生成した。
B.式（Ｉ）の化合物の製造 実施例B.1 中間体22（0.0068モル）およびシアノカルボンイミド
ジチオン酸ジメチル（0.0068モル）のエタノール（20m
l）中混合物を２日間撹拌しそして還流させた。溶媒を
蒸発させそして残渣を最初はショートオープンカラムク
ロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤:CH2Cl
2、CH2Cl2/CH3OH 96/4および90/10）、次にHPLCにより
（１溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 90/10および2.溶離剤:CH2Cl2
/CH3OH 96/4）により２回精製した。純粋な画分を集め
そして溶媒を蒸発させて、0.3g（13％）の（±）−［１
−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキ
シフェニル］プロピル］−２−イミダゾリジニリデン］
シアナミド（化合物１）を生成した。
ジチオン酸ジメチル（0.0068モル）のエタノール（20m
l）中混合物を２日間撹拌しそして還流させた。溶媒を
蒸発させそして残渣を最初はショートオープンカラムク
ロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤:CH2Cl
2、CH2Cl2/CH3OH 96/4および90/10）、次にHPLCにより
（１溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 90/10および2.溶離剤:CH2Cl2
/CH3OH 96/4）により２回精製した。純粋な画分を集め
そして溶媒を蒸発させて、0.3g（13％）の（±）−［１
−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキ
シフェニル］プロピル］−２−イミダゾリジニリデン］
シアナミド（化合物１）を生成した。
実施例B.2 HCl 0.5N（0.0162モル）を撹拌されそして氷浴中で冷
却されている中間体12（0.0108モル）の1,4−ジオキサ
ン（20ml）中溶液に滴下した。反応混合物をRTにおいて
２日間撹拌した。（或いは、1,4−ジオキサンをTHFによ
り置換してもよくそして反応混合物をRTにおける２日間
の代わりに１時間還流させてもよい）。反応混合物を水
で処理し、希NaOH溶液でアルカリ性とし、次に酢酸エチ
ルで抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、そし
て溶媒を蒸発させた。残渣をオープンカラムクロマトグ
ラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤:CH2Cl2/2−プ
ロパノン 96/4、CH2Cl2/CH3OH 96/4）そしてHPLCにより
シリカゲル上で２回（1.溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 96/4およ
び2.溶離剤： CH2Cl2/CH3OH 97/3）精製した。純粋な画分を集めそし
て溶媒を蒸発させて、0.64g（15％）の（±）−［１−
［２−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（テトラ
ヒドロ−３−フラニル）オキシ］フェニル］プロピル］
−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−２−イリデン］
シアナミド（化合物２、融点67.8℃）で生成した。
却されている中間体12（0.0108モル）の1,4−ジオキサ
ン（20ml）中溶液に滴下した。反応混合物をRTにおいて
２日間撹拌した。（或いは、1,4−ジオキサンをTHFによ
り置換してもよくそして反応混合物をRTにおける２日間
の代わりに１時間還流させてもよい）。反応混合物を水
で処理し、希NaOH溶液でアルカリ性とし、次に酢酸エチ
ルで抽出した。分離した有機層を乾燥し、濾過し、そし
て溶媒を蒸発させた。残渣をオープンカラムクロマトグ
ラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤:CH2Cl2/2−プ
ロパノン 96/4、CH2Cl2/CH3OH 96/4）そしてHPLCにより
シリカゲル上で２回（1.溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 96/4およ
び2.溶離剤： CH2Cl2/CH3OH 97/3）精製した。純粋な画分を集めそし
て溶媒を蒸発させて、0.64g（15％）の（±）−［１−
［２−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−［（テトラ
ヒドロ−３−フラニル）オキシ］フェニル］プロピル］
−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−２−イリデン］
シアナミド（化合物２、融点67.8℃）で生成した。
実施例B.3 ａ）化合物７（0.00644モル）をキラルカラムクロマト
グラフィーによりキラルパック（Chiralpack）AD上で
（20μｍ、250g、5cm、流速:60ml/分、溶離剤：ヘキサ
ン／エタノール／メタノール 80/15/5）その鏡像異性体
に分離した。二つの所望する画分 群を集めた。第１の（Ａ）−画分群の溶媒を蒸発させ
た。残渣をDIPE中で撹拌し、濾別し、DIPEで洗浄し、次
に乾燥した。残渣をさらにカラムクロマトグラフィーに
よりクロマシル（Kromasilu）シリカゲル上で（200g、
５μｍ、溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 100/0、30分後に90/10）
精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。
残渣をDIPE中で撹拌し、濾別し、DIPEで洗浄し、次に乾
燥して、0.39g（50％）の（＋）−（Ａ）−［１−［２
−［３−［（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イ
ル）オキシ］−４−メトキシフェニル］プロピル］−1H
−イミダゾール−２−イル］シアナミド；▲［α］20 Ｄ
▼＝＋95.46゜（ｃ＝0.1％、CH3OH中）（化合物16）を
生成した。
グラフィーによりキラルパック（Chiralpack）AD上で
（20μｍ、250g、5cm、流速:60ml/分、溶離剤：ヘキサ
ン／エタノール／メタノール 80/15/5）その鏡像異性体
に分離した。二つの所望する画分 群を集めた。第１の（Ａ）−画分群の溶媒を蒸発させ
た。残渣をDIPE中で撹拌し、濾別し、DIPEで洗浄し、次
に乾燥した。残渣をさらにカラムクロマトグラフィーに
よりクロマシル（Kromasilu）シリカゲル上で（200g、
５μｍ、溶離剤:CH2Cl2/CH3OH 100/0、30分後に90/10）
精製した。純粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。
残渣をDIPE中で撹拌し、濾別し、DIPEで洗浄し、次に乾
燥して、0.39g（50％）の（＋）−（Ａ）−［１−［２
−［３−［（2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−イ
ル）オキシ］−４−メトキシフェニル］プロピル］−1H
−イミダゾール−２−イル］シアナミド；▲［α］20 Ｄ
▼＝＋95.46゜（ｃ＝0.1％、CH3OH中）（化合物16）を
生成した。
第２の（Ｂ）−画分群の溶媒を蒸発させた。残渣をDI
PE中で撹拌し、濾別し、DIPEで洗浄し、次に乾燥した。
残渣をさらにカラムクロマトグラフィーによりクロマシ
ル（Kromasilu）シリカゲル上で（200g、５μｍ、溶離
剤:CH2Cl2/CH3OH 100/0、30分後に90/10）精製した。純
粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をDIPE中
で撹拌し、濾別し、DIPEで洗浄し、次に乾燥して、0.5g
（90％）の（−）−（Ｂ）−［１−［２−［３−［2,3
−ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）オキシ］−４−
メトキシフェニル］プロピル］−1H−イミダゾール−２
−イル］シアナミド；▲［α］20 Ｄ▼＝−109.04゜（ｃ
＝0.1％、CH3OH中）（化合物17）を生成した。
PE中で撹拌し、濾別し、DIPEで洗浄し、次に乾燥した。
残渣をさらにカラムクロマトグラフィーによりクロマシ
ル（Kromasilu）シリカゲル上で（200g、５μｍ、溶離
剤:CH2Cl2/CH3OH 100/0、30分後に90/10）精製した。純
粋な画分を集めそして溶媒を蒸発させた。残渣をDIPE中
で撹拌し、濾別し、DIPEで洗浄し、次に乾燥して、0.5g
（90％）の（−）−（Ｂ）−［１−［２−［３−［2,3
−ジヒドロ−1H−インデン−２−イル）オキシ］−４−
メトキシフェニル］プロピル］−1H−イミダゾール−２
−イル］シアナミド；▲［α］20 Ｄ▼＝−109.04゜（ｃ
＝0.1％、CH3OH中）（化合物17）を生成した。
ｂ）化合物17（0.0026モル）のDMF（40ml）中混合物を
０℃で撹拌した。水素化ナトリウム（0.0028モル、60
％）を加えそして混合物を０℃で30分間そしてRTにおい
て30分間撹拌した。ブロモメチルベンゼン（0.0028モ
ル）のDMF（10ml）中溶液を滴下しそして生じた反応混
合物をRTにおいて３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ト
ルエンを加えそして回転蒸発器上で共沸蒸留した。残渣
をCH2Cl2中に加えた。水を加えた。有機層を分離し、乾
燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をショート
カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離
剤:CH2Cl2/CH3OH 98/2）精製した。所望する画分を集め
そして溶媒を蒸発させて、0.7g（63％）の（Ｂ）−［１
−［２−［３−［2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−
イル）オキシ］−４−メトキシフェニル］プロピル］−
３−フェニルメチル−1H−イミダゾール−２−イル］シ
アナミド（化合物23）を生成した。
０℃で撹拌した。水素化ナトリウム（0.0028モル、60
％）を加えそして混合物を０℃で30分間そしてRTにおい
て30分間撹拌した。ブロモメチルベンゼン（0.0028モ
ル）のDMF（10ml）中溶液を滴下しそして生じた反応混
合物をRTにおいて３時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ト
ルエンを加えそして回転蒸発器上で共沸蒸留した。残渣
をCH2Cl2中に加えた。水を加えた。有機層を分離し、乾
燥し、濾過しそして溶媒を蒸発させた。残渣をショート
カラムクロマトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離
剤:CH2Cl2/CH3OH 98/2）精製した。所望する画分を集め
そして溶媒を蒸発させて、0.7g（63％）の（Ｂ）−［１
−［２−［３−［2,3−ジヒドロ−1H−インデン−２−
イル）オキシ］−４−メトキシフェニル］プロピル］−
３−フェニルメチル−1H−イミダゾール−２−イル］シ
アナミド（化合物23）を生成した。
実施例B.4 HCl（0.0268モル、0.5N）を撹拌されそして氷浴上で
冷却されている中間体28（0.0179モル）のTHF（250ml）
中溶液に加えた。反応混合物を1.5時間撹拌しそして還
流させ、次に氷浴上で冷却した。混合物を水と酢酸エチ
ルとの間に分配させ、そして固体Na2CO3を用いてアルカ
リ性にした。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして
溶媒を蒸発させた。残渣をショートオープンカラムクロ
マトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤:CH2Cl2/
CH3OH 97/3、次に95/5）精製した。所望する純粋な画分
群を集めた。溶媒を蒸発させそして残渣をCH3CNから結
晶化させ、濾別しそして乾燥して、（35％）の（±）−
［１−［２−［３−［2,3−ジヒドロ−1H−インデン−
２−イル）オキシ］−４−メトキシフェニル］−２−ヒ
ドロキシエチル］−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール
−２−イリデン］シアナミド（化合物21）を生成した。
冷却されている中間体28（0.0179モル）のTHF（250ml）
中溶液に加えた。反応混合物を1.5時間撹拌しそして還
流させ、次に氷浴上で冷却した。混合物を水と酢酸エチ
ルとの間に分配させ、そして固体Na2CO3を用いてアルカ
リ性にした。有機層を分離し、乾燥し、濾過し、そして
溶媒を蒸発させた。残渣をショートオープンカラムクロ
マトグラフィーによりシリカゲル上で（溶離剤:CH2Cl2/
CH3OH 97/3、次に95/5）精製した。所望する純粋な画分
群を集めた。溶媒を蒸発させそして残渣をCH3CNから結
晶化させ、濾別しそして乾燥して、（35％）の（±）−
［１−［２−［３−［2,3−ジヒドロ−1H−インデン−
２−イル）オキシ］−４−メトキシフェニル］−２−ヒ
ドロキシエチル］−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール
−２−イリデン］シアナミド（化合物21）を生成した。
表１は上記の実施例の１つに従い製造された式（Ｉ）
の化合物を示す。
の化合物を示す。
C.薬理学的実施例 実施例C.1:バキュロウイルスベクターを用いて昆虫細胞
の中で製造される組み換えヒト単核リンパ球（MNL）ホ
スホジエステラーゼタイプIVＢの阻害 アレルギーおよびアトピー性疾患に対する本化合物の
緩和および／または治癒効果を組み換えヒトMNLホスホ
ジエステラーゼタイプIVＢに対する阻害効果を検出する
ためのin vitroアッセイシステムにより評価した。
の中で製造される組み換えヒト単核リンパ球（MNL）ホ
スホジエステラーゼタイプIVＢの阻害 アレルギーおよびアトピー性疾患に対する本化合物の
緩和および／または治癒効果を組み換えヒトMNLホスホ
ジエステラーゼタイプIVＢに対する阻害効果を検出する
ためのin vitroアッセイシステムにより評価した。
組み換えバキュロウイルス感染から72時間後に、昆虫
細胞を採取しそして500gで５分間にわたり小球状にし
た。細胞を、20mMトリス（Tris）、10mM EGTA、2mM Na2
EGTA、１％トリトン−Ｘ−100（Triton−Ｘ−100）、1m
M Na3VO4、10mM NaF、２μg/mlのロイペプチン（leupep
tine）、ペプスタチン（pepstatine）およびアプロリニ
ン（aprotinine）、0.3μg/mlのベンズアミジンおよび1
00μg/mlのTPCKからなるpH7.5の10mlの溶菌緩衝液中に
溶解させた。氷上での５分後に、溶解した細胞を4000rp
mで４℃において15分間遠心した。生じた上澄み液を0.4
5μｍフィルター（ミリポア（Millpore））を通して濾
過しそしてTBS緩衝液とした（50mMトリス、150mM NaC
l、pH7.4）。
細胞を採取しそして500gで５分間にわたり小球状にし
た。細胞を、20mMトリス（Tris）、10mM EGTA、2mM Na2
EGTA、１％トリトン−Ｘ−100（Triton−Ｘ−100）、1m
M Na3VO4、10mM NaF、２μg/mlのロイペプチン（leupep
tine）、ペプスタチン（pepstatine）およびアプロリニ
ン（aprotinine）、0.3μg/mlのベンズアミジンおよび1
00μg/mlのTPCKからなるpH7.5の10mlの溶菌緩衝液中に
溶解させた。氷上での５分後に、溶解した細胞を4000rp
mで４℃において15分間遠心した。生じた上澄み液を0.4
5μｍフィルター（ミリポア（Millpore））を通して濾
過しそしてTBS緩衝液とした（50mMトリス、150mM NaC
l、pH7.4）。
ホスホジエステラーゼ（PDE）タイプIVＢを含有する
上澄み液を引き続き、予め5mlのpH3.5の100mMグリシン
で活性化しそして200mlの50mMトリス、pH7.4の150mM Na
Clで平衡化した5mlの抗−FLAG−M2親和ゲルカラム上に
充填した。カラムを平衡緩衝液で洗浄した後に、PDE IV
を37.5μｌのpH8の1Mトリスを含有する1.5mlの画分中で
溶離した。画分を20mMトリス、2mM Na2EGTAおよびpH7.5
の400mM NaClに対して一夜にわたり透析しそしてPDE IV
活性に関して試験した。同定はSDS PAGEおよびウエスタ
ーンブロット（Western Blot）で行われた（抗−FLAG−
M2）。活性画分をプールし、10％グリセロールとしそし
て−70℃で貯蔵した。
上澄み液を引き続き、予め5mlのpH3.5の100mMグリシン
で活性化しそして200mlの50mMトリス、pH7.4の150mM Na
Clで平衡化した5mlの抗−FLAG−M2親和ゲルカラム上に
充填した。カラムを平衡緩衝液で洗浄した後に、PDE IV
を37.5μｌのpH8の1Mトリスを含有する1.5mlの画分中で
溶離した。画分を20mMトリス、2mM Na2EGTAおよびpH7.5
の400mM NaClに対して一夜にわたり透析しそしてPDE IV
活性に関して試験した。同定はSDS PAGEおよびウエスタ
ーンブロット（Western Blot）で行われた（抗−FLAG−
M2）。活性画分をプールし、10％グリセロールとしそし
て−70℃で貯蔵した。
培養混合物（pH8）（200μｌ）は20mMトリス、10mM硫
酸マグネシウム、0.8μM3H−cAMP（310mCi/ミリモル）
およびホスホジエステラーゼタイプIVを含有しており、
量は酵素活性に依存する。37℃における最大10分間の培
養期間中にホスホジエステラーゼ活性の線状増加を示し
且つそこで初期基質の10％より少量が加水分解されるよ
うな蛋白質濃度が選択された。
酸マグネシウム、0.8μM3H−cAMP（310mCi/ミリモル）
およびホスホジエステラーゼタイプIVを含有しており、
量は酵素活性に依存する。37℃における最大10分間の培
養期間中にホスホジエステラーゼ活性の線状増加を示し
且つそこで初期基質の10％より少量が加水分解されるよ
うな蛋白質濃度が選択された。
ホスホジエステラーゼ活性に対する種々の化合物の効
果を試験した時に、cAMPを含まない媒体を１種もしくは
複数の化合物またはその担体（DMSO−１％最終濃度）で
５分間培養した。酵素反応を3H−cAMPの添加により開始
しそして微量滴定板を100℃の水浴中に５分間移してか
らさらに10分後に停止させた。室温に冷却した後に、ア
ルカリ性ホスファターゼ（0.25μg/ml）を加えそして混
合物を37℃で20分間培養した。100μｌの混合物を引き
続き、300μｌのDEAE−セファデックス−A25（DEAE−Se
phadex−A25）懸濁液が充填されているGF−Ｂフィルタ
ー−微量滴定板（ミリポア）に適用した。板を75μｌの
pH7.5の20mMトリスで３回洗浄しそして濾液をパッカー
ド・トップ・カウント・シンチレーション・カウンター
（Packard Top Count scintillation counter）中での
計測用に集めた。
果を試験した時に、cAMPを含まない媒体を１種もしくは
複数の化合物またはその担体（DMSO−１％最終濃度）で
５分間培養した。酵素反応を3H−cAMPの添加により開始
しそして微量滴定板を100℃の水浴中に５分間移してか
らさらに10分後に停止させた。室温に冷却した後に、ア
ルカリ性ホスファターゼ（0.25μg/ml）を加えそして混
合物を37℃で20分間培養した。100μｌの混合物を引き
続き、300μｌのDEAE−セファデックス−A25（DEAE−Se
phadex−A25）懸濁液が充填されているGF−Ｂフィルタ
ー−微量滴定板（ミリポア）に適用した。板を75μｌの
pH7.5の20mMトリスで３回洗浄しそして濾液をパッカー
ド・トップ・カウント・シンチレーション・カウンター
（Packard Top Count scintillation counter）中での
計測用に集めた。
組み換えヒトMNLホスホジエステラーゼタイプIVＢに
対する本化合物の阻害効果を本化合物の種々の濃度にお
いて測定した。IC50値（Ｍで表示される）はこのように
して得られた阻害値から図式的に計算されそして表２に
示されている。
対する本化合物の阻害効果を本化合物の種々の濃度にお
いて測定した。IC50値（Ｍで表示される）はこのように
して得られた阻害値から図式的に計算されそして表２に
示されている。
D.組成物実施例 下記の調合物は本発明に従う動物およびヒト対象に対
する全身的または局部的投与に適する代表的な製薬組成
物を例示する。
する全身的または局部的投与に適する代表的な製薬組成
物を例示する。
これらの実施例を通して使用される「活性成分」（A.
I.）は式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容可能
な付加塩に関連する。
I.）は式（Ｉ）の化合物またはその製薬学的に許容可能
な付加塩に関連する。
実施例D.1:フィルムコーテイング錠剤 錠剤芯の製造 100gのA.I.、570gのラクトースおよび200gの澱粉の混
合物を良く混合しそしてその後に5gのドデシル硫酸ナト
リウムおよび10gのポリビニルピロリドンの約200mlの水
中溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるいにかけ、
乾燥しそして再びふるいにかけた。次に100gの微結晶性
セルロースおよび15gの水素化された植物油を加えた。
全体を良く混合しそして錠剤に圧縮して、各々が10mgの
活性成分を含んでなる10.000個の錠剤を与えた。
合物を良く混合しそしてその後に5gのドデシル硫酸ナト
リウムおよび10gのポリビニルピロリドンの約200mlの水
中溶液で湿らせた。湿った粉末混合物をふるいにかけ、
乾燥しそして再びふるいにかけた。次に100gの微結晶性
セルロースおよび15gの水素化された植物油を加えた。
全体を良く混合しそして錠剤に圧縮して、各々が10mgの
活性成分を含んでなる10.000個の錠剤を与えた。
コーテイング 10gのメチルセルロースの75mlの変性エタノール中溶
液に5gのエチルセルロースの150mlのジクロロメタン中
溶液を加えた。次に75mlのジクロロメタンおよび2.5ml
の1,2,3−プロパントリオールを加えた。10gのポリエチ
レングリコールを溶融させそして75mlのジクロロメタン
中に溶解した。後者の溶液を前者に加えそして次に2.5g
のオクタデカン酸マグネシウム、5gのポリビニルピロリ
ドンおよび30mlの濃縮されたカラー懸濁液を加えそして
全体を均質化した。コーテイング装置中で錠剤芯をこの
ようにして得られた混合物でコーテイングした。
液に5gのエチルセルロースの150mlのジクロロメタン中
溶液を加えた。次に75mlのジクロロメタンおよび2.5ml
の1,2,3−プロパントリオールを加えた。10gのポリエチ
レングリコールを溶融させそして75mlのジクロロメタン
中に溶解した。後者の溶液を前者に加えそして次に2.5g
のオクタデカン酸マグネシウム、5gのポリビニルピロリ
ドンおよび30mlの濃縮されたカラー懸濁液を加えそして
全体を均質化した。コーテイング装置中で錠剤芯をこの
ようにして得られた混合物でコーテイングした。
実施例D.2:2％局所クリーム 200mgのヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリン
の精製水中溶液に20mgのA.I.を撹拌しながら加えた。塩
酸を完全溶解となるまで加えそして次に水酸化ナトリウ
ムをpH6.0となるまで加えた。撹拌しながら、50mgのグ
リセロールおよび35mgのポリソルベート60を加えそして
混合物を70℃に加熱した。生じた混合物を70℃の温度を
有する100mgの鉱油、20mgのステアリルアルコール、20m
gのセチルアルコール、20mgのモノステアリン酸グリセ
ロールおよび15mgのソルベート60の混合物にゆっくり混
合しながら加えた。25℃より低く冷却した後に、1gにす
るのに十分な精製水の残りを加えそして混合物を均質と
なるまで混合した。
の精製水中溶液に20mgのA.I.を撹拌しながら加えた。塩
酸を完全溶解となるまで加えそして次に水酸化ナトリウ
ムをpH6.0となるまで加えた。撹拌しながら、50mgのグ
リセロールおよび35mgのポリソルベート60を加えそして
混合物を70℃に加熱した。生じた混合物を70℃の温度を
有する100mgの鉱油、20mgのステアリルアルコール、20m
gのセチルアルコール、20mgのモノステアリン酸グリセ
ロールおよび15mgのソルベート60の混合物にゆっくり混
合しながら加えた。25℃より低く冷却した後に、1gにす
るのに十分な精製水の残りを加えそして混合物を均質と
なるまで混合した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フエルナンデス―ガデア， フランシス コ・ジヤビエル スペイン・イー―45593トレド・セロデ ラスペルデイセス（バルガス）・サグラ ヌメロ20 (72)発明者 アンドレス―ジル， ホセ・イグナシオ スペイン・イー―28905マドリツド・ゲ タフエ―セクトル３・ベスビアナヌメロ 22 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (11)
- 【請求項１】式 ［式中、R1およびR2は各々独立して水素;C1-6アルキ
ル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル;C3-6シク
ロアルキル；酸素、硫黄もしくは窒素から選択される１
個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６−
もしくは７−員の複素環；インダニル;6,7−ジヒドロ−
5H−シクロペンタピリジニル；ビシクロ［2.2.1］−２
−ヘプテニル；ビシクロ［2.2.1］ヘプタニル;C1-6アル
キルスルホニル；アリールスルホニル；またはアリー
ル、ピリジニル、チエニル、フラニル、インダニル、6,
7−ジヒドロ−5H−シクロペンタピリジニル、C3-7シク
ロアルキルおよび酸素、硫黄もしくは窒素から選択され
る１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、
６−もしくは７−員の複素環から各々独立して選択され
る１個もしくは２個の置換基で置換されたC1-10アルキ
ルであり、 R3は水素、ハロまたはC1-6アルキルオキシであり、 R4は水素；ハロ;C1-6アルキル；トリフルオロメチル;C
3-6シクロアルキル；カルボキシル;C1-4アルキルオキシ
カルボニル;C3-6シクロアルキルアミノカルボニル；ア
リール;Het1;またはシアノ、アミノ、ヒドロキシ、C1-4
アルキルカルボニルアミノ、アリールもしくはHet1で置
換されたC1-6アルキルであるか、或いは R4は式： −Ｏ−R7 （ａ−１）、または −NH−R8 （ａ−２） の基であり、 ここでR7は水素;C1-6アルキル；ヒドロキシ、カルボキ
シル、C1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−
もしくはジ（C1-4アルキル）アミノ、Het1またはアリー
ルで置換されたC1-6アルキルであり、 R8は水素;C1-6アルキル;C1-4アルキルカルボニル；ヒド
ロキシ、カルボキシル、C1-4アルキルオキシカルボニ
ル、アミノ、モノ−もしくはジ（C1-4アルキル）アミ
ノ、Het1またはアリールで置換されたC1-6アルキルであ
り、 R5は水素、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキルまたはC1-6
アルキルオキシであるか、或いは R4およびR5は一緒になって式： −（CH2）ｎ− （ｂ−１）、 −CH2−CH2−Ｏ−CH2−CH2− （ｂ−２）、 −CH2−CH2−Ｎ（R9）−CH2−CH2−（ｂ−３）、または −CH2−CH＝CH−CH2− （ｂ−４） の２価の基を形成してもよく、 ここでｎは２、３、４または５であり、 R9は水素、C1−C6−アルキル、C1−C6−アルキルスルホ
ニルまたはｐ−トルエンスルホニルであり、 R6は水素またはC1-4アルキルであるか、或いは R4およびR6は一緒になって式−（CH2）ｍ−の２価の基
を形成してもよく、 ここでｍは１、２、３または４であり、 −Ａ−Ｂ−は式： −CR10＝CR11− （ｃ−１）、または −CHR10−CHR11 （ｃ−２） の２価の基であり、 ここで各々のR10およびR11は独立して水素またはC1-4ア
ルキルであり、そして Ｌは水素;C1-6アルキル;C1-6アルキルカルボニル;C1-6
アルキルオキシカルボニル；ヒドロキシ、C1-4アルキル
オキシ、C1-4アルキルオキシカルボニル、モノ−および
ジ（C1-4アルキル）アミノ、アリールおよびHet2よりな
る群から選択される１個もしくは２個の置換基で置換さ
れたC1-6アルキル;C3-6アルケニル；アリールで置換さ
れたC3-6アルケニル；ピペリジニル;C1-4アルキルもし
くはアリールC1-4アルキルで置換されたピペリジニル;C
1-6アルキルスルホニルまたはアリールスルホニルであ
り、 アリールはフェニル、またはハロ、ヒドロキシ、C1-4ア
ルキル、C1-4アルキルオキシ、C3-6シクロアルキル、ト
リフルオロメチル、アミノ、ニトロ、カルボキシル、C
1-4アルキルオキシカルボニルおよびC1-4アルキルカル
ボニルアミノから選択される１個、２個もしくは３個の
置換基で置換されたフェニルであり、 Het1はピリジニル;C1-4アルキルで置換されたピリジニ
ル；フラニル;C1-4アルキルで置換されたフラニル；チ
エニル;C1-4アルキルカルボニルアミノで置換されたチ
エニル；ヒドロキシピリジニル、C1-4アルキルもしくは
C1-4アルコキシ−C1-4アルキルで置換されたヒドロキシ
ピリジニル；イミダゾリル;C1-4アルキルで置換された
イミダゾリル；チアゾリル;C1-4アルキルで置換された
チアゾリル；オキサゾリル;C1-4アルキルで置換された
オキサゾリル；イソキノリニル;C1-4アルキルで置換さ
れたイソキノリニル；キノリノニル、C1-4アルキルで置
換されたキノリノニル；モルホリニル；ピペリジニル;C
1-4アルキル、C1-4アルキルオキシカルボニルもしくは
アリールC1-4アルキルで置換されたピペリジニル；ピペ
ラジニル;C1-4アルキル、C1-4アルキルオキシカルボニ
ルもしくはアリールC1-4アルキルで置換されたピペラジ
ニルであり、そして Het2はモルホリニル；ピペリジニル;C1-4アルキルもし
くはアリールC1-4アルキルで置換されたピペリジニル；
ピペラジニル;C1-4アルキルもしくはアリールC1-4アル
キルで置換されたピペラジニル；ピリジニル;C1-4アル
キルで置換されたピリジニル；フラニル;C1-4アルキル
で置換されたフラニル；チエニルまたはC1-4アルキルも
しくはC1-4アルキルカルボニルアミノで置換されたチエ
ニルである］ を有する化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許
容可能な酸もしくは塩基付加塩または立体化学的異性体
形態。 - 【請求項２】R1およびR2が各々独立して水素;C1-6アル
キル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル;C3-6シ
クロアルキル；酸素、硫黄もしくは窒素から選択される
１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５−、６
−もしくは７−員の複素環；インダニル；ビシクロ［2.
2.1］−２−ヘプテニル；ビシクロ［2.2.1］ヘプタニ
ル;C1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；ま
たはアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、C3-7
シクロアルキル並びに酸素、硫黄もしくは窒素から選択
される１個もしくは２個のヘテロ原子を含有する飽和５
−、６−もしくは７−員の複素環から各々独立して選択
される１個もしくは２個の置換基で置換されたC1-10ア
ルキルである請求の範囲第１項記載の化合物。 - 【請求項３】R1およびR2が各々独立してC1-6アルキル;C
3-6シクロアルキル；ジフルオロメチル；酸素、硫黄も
しくは窒素から選択される１個もしくは２個のヘテロ原
子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員の複素環；
インダニル；またはアリール、インダニル、6,7−ジヒ
ドロ−5H−シクロペンタピリジニルもしくはC3-6シクロ
アルキルで置換されたC1-10アルキルである請求の範囲
第１項または第２項に記載の化合物。 - 【請求項４】R4がC1-6アルキルである請求の範囲第１項
〜第３項のいずれか１つに記載の化合物。 - 【請求項５】R1がシクロペンチル、テトラヒドロフラニ
ル、シクロプロピルメチル、５−フェニルペンチル、6,
7−ジヒドロ−5H−シクロペンタ［ｂ］ピリジニルまた
はインダニルであり、R2がメチルまたはジフルオロメチ
ルであり、そしてR3、R5、R6、R10、R11およびＬが水素
である請求の範囲第１項〜第４項のいずれか１つに記載
の化合物。 - 【請求項６】化合物が ［１−［２−［４−（ジフルオロメトキシ）−３−
［（テトラヒドロ−３−フラニル）オキシ］フェニル］
プロピル］−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−２−
イリデン］シアナミド、および ［１−［２−［４−（メトキシ）−３−［（1,3−ジヒ
ドロ−2H−インデン−２−イル）オキシ］フェニル］プ
ロピル］−1,3−ジヒドロ−2H−イミダゾール−２−イ
リデン］シアナミド、 またはそのＮ−オキシド、立体化学的異性体形態もしく
は製薬学的に許容可能な付加塩である請求の範囲第１項
記載の化合物。 - 【請求項７】製薬学的に許容可能な担体、および活性成
分として治療的に有効量の請求の範囲第１項〜第６項の
いずれか１つに記載の化合物を含んでなる組成物。 - 【請求項８】製薬学的に許容可能な担体を治療的に有効
量の請求の範囲第１項〜第６項のいずれか１つに記載の
化合物と緊密に混合することを特徴とする、請求の範囲
第７項記載の組成物の製造方法。 - 【請求項９】薬品としての使用のための請求の範囲第１
項〜第６項のいずれか１つに記載の化合物。 - 【請求項１０】アトピー性または喘息性疾患を処置する
ために有用な薬品の製造における請求の範囲第１項〜第
６項のいずれか１つに記載の化合物の使用。 - 【請求項１１】ａ）反応不活性溶媒中でそして適当な酸
の存在下で、式（II）［式中、R1〜R6、R10およびR11は
請求の範囲第１項で定義されている通りである］の中間
体またはその官能性誘導体を環化して、式（Ｉ−ａ−
１）の化合物を生成せしめ、 ｂ）反応不活性溶媒中でそして適当な酸の存在下で、式
（II−１）［式中、R1〜R4、R6、R10およびR11は請求の
範囲第１項で定義されている通りであり、そしてＰは水
素またはトリメチルシリル保護基である］の中間体また
はその官能性誘導体を環化して、式（Ｉ−ａ−１−１）
の化合物を生成せしめ、 ｃ）反応不活性溶媒中でそしてシアノカルボンイミドジ
チオン酸ジメチルまたはＮ−シアノカルボンイミド酸ジ
フェニルの存在下で、式（III）［式中、R1〜R6、R10お
よびR11は請求の範囲第１項で定義されている通りであ
る］の中間体またはその官能性誘導体を環化して、式
（Ｉ−ａ−２）の化合物を生成せしめ、 ｄ）式（IV）［式中、R1〜R3は請求の範囲第１項で定義
されている通りでありそしてＭは適当な金属イオンまた
は金属錯イオンである］の有機金属中間体を、反応−不
活性溶媒中で、式（Ｖ）［式中、R4〜R6、Ｌおよび−Ａ
−Ｂ−は請求の範囲第１項で定義されている通りであ
り、そしてW1は反応性脱離基である］を適当な２−シア
ノイミノイミダゾール誘導体と反応させ、 そして、所望に応じて、式（Ｉ）の化合物を当該技術分
野で既知の変換法に従い互いに転化し、そしてさらに所
望に応じて、式（Ｉ）の化合物を酸を用いる処理により
製薬学的に活性な無毒の酸付加塩にもしくは塩基を用い
る処理により製薬学的に活性な無毒の塩基付加塩に転化
し、または逆に、酸付加塩形態をアルカリを用いる処理
により遊離塩基に転化し、または塩基付加塩を酸を用い
る処理により遊離酸に転化し、そして所望に応じて、そ
の立体化学的異性体形態またはＮ−オキシド形態を製造
することを特徴とする、請求の範囲第１項記載の化合物
の製造方法。
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|---|---|---|---|
| EP96202749 | 1996-10-02 | ||
| EP96202749.6 | 1996-10-02 | ||
| PCT/EP1997/005322 WO1998014432A1 (en) | 1996-10-02 | 1997-09-24 | Pde iv inhibiting 2-cyanoiminoimidazole derivatives |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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