DE69720757T2

DE69720757T2 - Pde-iv hemmende 2-cyanoiminoimidazol-derivate

Info

Publication number: DE69720757T2
Application number: DE69720757T
Authority: DE
Inventors: Jean Eddy FREYNE; Francisco Javier Fernandez-Gadea; Jose Ignacio Andres-Gil
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1996-10-02
Filing date: 1997-09-24
Publication date: 2004-03-04
Anticipated expiration: 2017-09-25
Also published as: CN1232456A; KR100520002B1; AU719561B2; BG103220A; JP2000503678A; BR9712256B1; ATE236884T1; MY116980A; JP3068208B2; PL332573A1; IL129298A; EP0934280B1; HK1020344A1; US6051718A; CZ297474B6; SK34499A3; BR9712256A; CA2267322C; EE9900112A; AU4779297A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Cyanoiminoimidazol-Derivate mit phosphodiesterase-IV-inhibierender (PDE-IV-inhibierender) und cytokininhibierender Wirkung und deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen und ihre Verwendung als Arzneimittel.
In der am 23. Februar 1995 veröffentlichten WO 95/05386 von Smithkline Beecham Corporation werden Phenethylamin-Derivate, wie N-[2-[3-Cyclopentyloxy-3-methoxyphenyl)ethyl]imidodicarbamid und N'-Cyano-1-[2-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)ethyl]carboximidamid, beschrieben, die zur Verwendung bei der Behandlung von mit Phosphodiesterase IV in Zusammenhang stehenden Krankheitszuständen geeignet sind. Dort werden auch Phenethylamin-Derivate mit einer Cyanoguanidin-Gruppierung generisch beschrieben.
In WO 96/00218, WO 95/20578, WO 94/12461, WO 94/02465, WO 94/20455, WO 95/04045, WO 96/31485, WO 96/31486 und WO 96/31487 werden aromatische Verbindungen mit PDE-IV-inhibierenden Eigenschaften beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich in ihrer Struktur von den aus dem Stand der Technik bekannten PDE-IV-Inhibitoren dadurch, daß sie ausnahmslos eine 2-Cyanoiminoimidazol-Gruppierung enthalten. Sie sind bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die mit einer abnormalen enzymatischen oder katalytischen Aktivität von PDE IV in Zusammenhang stehen, und/oder Krankheitszuständen, die mit einem physiologisch schädlichen Überschuß an Cytokinen in Zusammenhang stehen, insbesondere allergischen, atopischen und entzündlichen Erkrankungen, von therapeutischem Nutzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben auch wenig gastrointestinale Nebenwirkungen, die häufig mit PDE-IV-Inhibitoren assoziiert sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 2-Cyanoiminoimidazol-Derivate der Formel
die N-Oxidformen, pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze und stereochemisch isomeren Formen davon, wobei:
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; C_1-6-Alkyl; Difluormethyl; Trifluormethyl; C_3-6-Cycloalkyl; einen gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen; Indanyl; 6,7-Dihydro-5H-cyclopentapyridinyl; Bicyclo[2.2.1]-2-heptenyl; Bicyclo[2.2.1]-heptanyl; C_1-6-Alkylsulfonyl; Arylsulfonyl oder durch einen oder zwei unabhängig voneinander unter Aryl, Pyridinyl, Thienyl, Furanyl, Indanyl, 6,7-Dihydro-5H-cyclopentapyridinyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-10-Alkyl stehen;
R³ für Wasserstoff, Halogen oder C_1-6-Alkyloxy steht;
R⁴ für Wasserstoff; Halogen; C_1-6-Alkyl; Trifluormethyl; C_3-6-Cycloalkyl; Carboxyl; C_1-4-Alkyloxycarbonyl; C_3-6-Cycloalkylaminocarbonyl; Aryl; Het¹ oder durch Cyano, Amino, Hydroxyl, C_1-4-Alkylcarbonylamino, Aryl oder Het¹ substituiertes C_1-6-Alkyl steht; oder
R⁴ für einen Rest der Formel: -O-R⁷ (a-1) oder -NH-R⁸ (a-2) steht, wobei
R⁷ Wasserstoff; C_1-6-Alkyl oder durch Hydroxyl, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino, Het¹ oder Aryl substituiertes C_1-6-Alkyl bedeutet;
R⁸ Wasserstoff; C_1-6-Alkyl; C_1-4-Alkylcarbonyl oder durch Hydroxyl, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino, Het¹ oder Aryl substituiertes C_1-6-Alkyl bedeutet;
R⁵ für Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkyloxy steht; oder
R⁴ und R⁵ gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel: -(CH₂)_n- (b-1); -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂- (b-2); -CH₂-CH₂-N(R⁹)-CH₂-CH₂- (b-3) oder -CH₂-CH=CH-CH₂- (b-4) bilden können, wobei
n 2, 3, 4 oder 5 bedeutet;
R⁹ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylsulfonyl oder p-Toluolsulfonyl bedeutet;
R⁶ für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; oder
R⁴ und R⁶ gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH₂)_m- bilden können;
wobei m 1, 2, 3 oder 4 bedeutet; -A-B- für einen zweiwertigen Rest der Formel: -CR¹⁰=CR¹¹- (c-1) oder -CHR¹⁰-CHR¹¹- (c-2) steht, wobei R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl stehen; und
L für Wasserstoff; C_1-6-Alkyl; C_1-6-Alkylcarbonyl; C_1-6-Alkyloxycarbonyl; durch einen oder zwei aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, C_1-4-Alkyloxy, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Mono- und Di(C_1-4-alkyl)amino, Aryl und Het² ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-6-Alkyl; C_3-6-Alkenyl; durch Aryl substituiertes C_3-6-Alkenyl; Piperidinyl; durch C_1-4-Alkyl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiertes Piperidinyl; C_1-6-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht;
Aryl für Phenyl oder durch einen, zwei oder drei unter Halogen, Hydroxyl, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxy, C_3-6-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl und C_1-4-Alkylcarbonylamino ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl steht;
Het¹ für Pyridinyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Pyridinyl; Furanyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Furanyl; Thienyl; durch C_1-4-Alkylcarbonylamino substituiertes Thienyl; Hydroxypyridinyl; durch C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl substituiertes Hydroxypyridinyl; Imidazolyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Imidazolyl; Thiazolyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Thiazolyl; Oxazolyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Oxazolyl; Isochinolinyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Isochinolinyl; Chinolinonyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Chinolinonyl; Morpholinyl; Piperidinyl; durch C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiertes Piperidinyl; Piperazinyl oder durch C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiertes Piperazinyl steht; und Het² für Morpholinyl; Piperidinyl; durch C_1-4-Alkyl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiertes Piperidinyl; Piperazinyl; durch C_1-4-Alkyl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiertes Piperazinyl; Pyridinyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Pyridinyl; Furanyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Furanyl; Thienyl oder durch C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkylcarbonylamino substituiertes Thienyl steht.
Einige der Verbindungen der Formel (I) können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Derartige Formen sind zwar in der obigen Formel nicht explizit dargestellt, sollen aber trotzdem in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen. Insbesondere können Verbindungen der Formel (I), in denen L für Wasserstoff steht, in ihrer entsprechenden tautomeren Form vorliegen.
In R¹ und R² kann der gesättigte 5-, 6- oder 7gliedrige Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen zweckmäßigerweise unter Heterocyclen wie zum Beispiel Tetrahydrofuranyl, Dioxolanyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Tetrahydropyranyl ausgewählt sein. Diese heterocyclischen Reste sind über ein beliebiges Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Stickstoffatom an das Sauerstoffatom bzw. den C_1-10-Alkylrest gebunden.
In R¹ und R² versteht man ferner unter 6,7-Dihydro-5H-cyclopentapyridinyl, das auch als 6,7-Dihydro-5H-pyridinyl bezeichnet wird, 6,7-Dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin oder 6,7-Dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridinyl, welches über ein beliebiges der aliphatischen oder aromatischen Kohlenstoffatome an den Rest des Moleküls gebunden sein kann.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet Halogen generell Fluor, Chlor, Brom und Iod; C_1-4-Alkyl bedeutet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, 1-Methylethyl, 1,1-Dimethylethyl, Propyl, 2-Methylpropyl und Butyl; C_1-6-Alkyl bedeutet C_1-4-Alkyl und die höheren Homologen davon mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise 2-Methylbutyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen; C_1-6-Alkyl bedeutet C_2-6-Alkyl und das niedrigere Homologe davon mit 1 Kohlenstoffatom, wie beispielsweise Methyl; C_1-10-Alkyl bedeutet C_1-6-Alkyl und die höheren Homologen davon mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, 1-Methylhexyl, 2-Methylheptyl und dergleichen; C_3-6-Alkenyl bedeutet geradkettige und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl und dergleichen, wobei das an ein Stickstoffatom gebundene Kohlenstoffatom des C_3-6-Alkenylrestes vorzugsweise gesättigt ist; C_3-6-Cycloalkyl bedeutet generell Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; C_3- ₇-Cycloalkyl bedeutet C_3-6-Cycloalkyl und Cycloheptyl; C_1-4-Alkandiyl bedeutet geradkettige und verzweigte gesättigte zweiwertige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,1-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,2-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 2-Methyl-1,3-propandiyl und dergleichen.
In den vorstehenden Definitionen und im folgenden bedeutet Halogen-C_1-4-Alkandiyl ein- oder mehrfach halogensubstituiertes C_1-4-Alkandiyl, insbesondere C_1-4-Alkandiyl, das durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist.
Unter den obengenannten pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen versteht man die Säureadditionssalzformen, die zweckmäßigerweise durch Behandeln der Basenform der Verbindungen der Formel (I) mit geeigneten Säuren, wie z. B. anorganischen Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, oder organischen Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Hydroxyessigsäure, Propansäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und dergleichen, erhältlich sind. Umgekehrt kann man die Säureadditionssalze durch Behandlung mit einer geeigneten Base in die freie Basenformen überführen.
Die Verbindungen der Formel (I), die ein saures Proton enthalten, lassen sich auch in ihre nichttoxischen Metall- oder Aminadditionssalzformen überführen, indem man sie mit geeigneten organischen und anorganischen Basen behandelt. Beispiele für geeignete Basensalzformen sind u. a. die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, z. B. die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Kalziumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z. B. die Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalze sowie Salze mit Aminosäuren, wie beispielsweise Arginin, Lysin und dergleichen.
Der Begriff Additionssalz umfaßt auch die Hydrate und Lösungsmitteladditionsformen, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen. Beispiele für derartige Formen sind Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Die N-Oxidformen der Verbindungen der Formel (I) umfassen im Rahmen der vorliegenden Erfindung diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen ein oder mehrere Stickstoffatome zum sogenannten N-Oxid oxidiert sind.
Unter den im vorhergehenden verwendeten Begriff "stereochemisch isomere Formen" fallen alle möglichen isomeren Formen, in denen die Verbindungen der Formel (2) auftreten können. Sofern nichts anderes angegeben ist, bezeichnet die chemische Bezeichnung von Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur enthalten. Im einzelnen können stereogene Zentren R- oder S-Konfiguration und die =N-CN-Gruppe und die substituierten C_3- ₆-Alkenylgruppen E- oder Z-Konfiguration aufweisen.
Im folgenden soll der Begriff "Verbindungen der Formel (2)" auch die N-Oxidformen, die pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze und alle stereoisomeren Formen miteinschließen.
Einige der Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte bei der vorliegenden Erfindung können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten. Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen und Zwischenprodukte sind nach an sich bekannten Verfahren erhältlich. So können beispielsweise Diastereoisomere durch physikalische Methoden, wie selektive Kristallisation, oder chromatographische Methoden, z. B. Gegenstromverteilung, Flüssigkeitschromatographie und dergleichen, getrennt werden. Enantiomere können aus racemischen Gemischen erhalten werden, indem man die racemischen Gemische zunächst mit geeigneten Trennreagenzien, wie beispielsweise chiralen Säuren, in Gemische aus diastereomeren Salzen oder Verbindungen überführt und diese Gemische aus diastereomeren Salzen oder Verbindungen dann beispielsweise durch selektive Kristallisation oder chromatographische Methoden, z. B. durch Flüssigkeitschromatographie oder dergleichen, physikalisch trennt und schließlich die getrennten diastereomeren Salze oder Verbindungen in die entsprechenden Enantiomere überführt. Reine stereochemisch isomere Formen lassen sich auch aus den reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Zwischenprodukte und Edukte erhalten, vorausgesetzt, daß die dazwischen stattfindenden Umsetzungen stereospezifisch verlaufen. Die reinen und gemischten stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
Bei einer alternativen Vorgehensweise zur Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (2) und der Zwischenprodukte bedient man sich der Flüssigkeitschromatographie, insbesondere Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer chiralen stationären Phase.
Eine spezielle Gruppe von Verbindungen umfaßt diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; C_1-6-Alkyl; Difluormethyl; Trifluormethyl; C_3- ₆-Cycloalkyl; einen gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen; Indanyl; Bicyclo[2.2.1]-2-heptenyl; Bicyclo[2.2.1]heptanyl; C_1-6-Alkylsulfonyl; Arylsulfonyl oder durch einen oder zwei unabhängig voneinander unter Aryl, Pyridinyl, Thienyl, Furanyl, C_3-7-Cycloalkyl, und einem gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-10-Alkyl stehen.
Interessant sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl; C_3-6-Cycloalkyl; Difluormethyl; einen gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen, welcher vorzugsweise Tetrahydrofuranyl ist; Indanyl oder durch Aryl, Indanyl, 6,7-Dihydro-5H-cyclopentapyridinyl oder C_3-6-Cycloalkyl substituiertes C_1-10-Alkyl stehen.
Interessant sind auch diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R⁵ für Wasserstoff steht und R⁴ für Wasserstoff, Hydroxy oder C_1-6-Alkyl und insbesondere Methyl steht.
Eine andere interessante Gruppe bilden diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen L für Wasserstoff, C_1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch einen oder zwei Phenylringe substituiertes C_1-6-Alkyl steht.
Besondere Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für Cyclopentyl, Tetrahydrofuranyl, Cyclopropylmethyl, 5-Phenylpentyl, 2-Indanylethyl, 6,7-Dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridinyl oder Indanyl steht und R² für Methyl oder Difluormethyl steht.
Bevorzugt sind diejenigen besonderen Verbindungen, in denen R³, R⁵, R⁶, R¹⁰, R¹¹ und L für Wasserstoff stehen.
Ganz besonders bevorzugt sind die folgenden Verbindungen:
[1-[2-[4-(Difluormethoxy)-3-[(tetrahydro-3-furanyl)-oxy]phenyl]propyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden]cyanamid und
[1-[2-[4-(Methoxy)-3-[(1,3-dihydro-2H-inden-2-yl)oxy]-phenyl]propyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden]cyanamid und die N-Oxide, stereochemisch isomeren Formen und pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze davon.
Im folgenden haben R¹ bis R¹¹, Y, -A-B- und L die unter Formel (I) angegebene Bedeutung, sofern nicht anders vermerkt.
Verbindungen der Formel (I), in denen -A-B- für einen Rest der Formel (c-1) steht und L für Wasserstoff steht und die durch die Formel (I-a-1) wiedergegeben werden, können zweckmäßigerweise durch Cyclisierung eines Zwischenprodukts der Formel (II) oder eines funktionellen Derivats davon in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie beispielsweise Salzsäure, hergestellt werden.
Diese Cyclisierung kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan oder einem Gemisch davon, durchgeführt werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Rühren und Erhitzen erhöht werden.
Bei dieser und den folgenden Synthesen können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsmedium isoliert und gegebenenfalls nach an sich bekannten Verfahrensweisen weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Extraktion, Kristallisation, Triturieren und Chromatographie.
Insbesondere kann man Verbindungen der Formel (I-a-1), in denen R⁵ für Hydroxy steht und die durch die Formel (I-a-1-1) wiedergegeben werden, durch Cyclisierung eines Zwischenprodukts der Formel (II-1), worin P für Wasserstoff oder vorzugsweise eine Trimethylsilylschutzgruppe steht, oder ein funktionelles Derivat davon, in Analogie zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-a-1) aus einem Zwischenprodukt der Formel (II) herstellen.
Verbindungen der Formel (I), in denen -A-B- für einen Rest der Formel (c-2) und L für Wasserstoff steht und die durch die Formel (I-a-2) wiedergegeben werden, sind durch Cyclisierung eines Zwischenprodukts der Formel (III) oder eines funktionellen Derivats davon in Gegenwart eines geeigneten Reagenzes, wie beispielsweise Cyanodithiocarbonimidsäuredimethylester oder N-Cyanocarbonimidsäurediphenylester erhältlich.
Alternativ dazu kann man Verbindungen der Formel (I) durch Umsetzung eines metallorganischen Zwischenprodukts der Formel (IV), worin M für ein geeignetes Metallion oder Metallkomplexion, wie beispielsweise Li⁺, (MgBr)⁺, B(OH)₂ ⁺ oder Sn(CH₃)₃ ⁺, steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten 2-Cyanoiminoimidazol-Derivat der Formel (V), worin W¹ für eine reaktive Abgangsgruppe, wie beispielsweise ein Halogen, steht, herstellen. Bilden R⁴ und R⁵ gemeinsam einen Rest der Formel (b-1), (b-2), (b-3) oder (b-4), so kann W¹ auch für eine Cyanidgruppierung stehen, vorausgesetzt, es handelt sich bei dem Zwischenprodukt der Formel (IV) um ein Grignardreagenz.
Diese Umsetzung kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Diethylether, durchgeführt werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Rühren und Erhitzen erhöht werden. Bei Verwendung von Zwischenprodukten der Formel (V), in denen L durch eine geeignete Schutzgruppe ersetzt ist, bei der Umsetzung sind durch an sich bekannte Entschützungsreaktionen Verbindungen der Formel (I), in denen L für Wasserstoff steht und die durch Verbindungen der Formel (I-a) wiedergegeben werden, erhältlich.
Man kann die Verbindungen der Formel (I) auch nach an sich bekannten Verfahrensweisen zur Transformation funktioneller Gruppen ineinander umwandeln.
So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel (I), in denen L nicht für Wasserstoff steht und die durch die Formel (I-b) wiedergegeben werden, dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der Formel (I-a) mit L'-W² (VI), worin L' die gleiche Bedeutung wie L in Formel (I) besitzt, aber von Wasserstoff verschieden ist, und W² für eine reaktive Abgangsgruppe, wie beispielsweise ein Halogenatom, steht, umsetzt.
Außerdem kann man Verbindungen der Formel (I-a) durch an sich bekannte Additionsreaktionen in Verbindungen der Formel (I-b) umwandeln.
Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich außerdem nach an sich bekannten Methoden zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform auch in die entsprechenden N-Oxidformen umwandeln. Diese N-Oxidation kann im allgemeinen so durchgeführt werden, daß man das Edukt der Formel (I) mit 3-Phenyl-2-(phenylsulfonyl)oxaziridin oder einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid umsetzt. Als anorganische Peroxide eignen sich beispielsweise Wasserstoffperoxid, Alkali- oder Erdalkaliperoxide, z. B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; als organische Peroxide eignen sich beispielsweise Peroxysäuren, wie zum Beispiel gegebenenfalls halogensubstituierte Benzolcarboperoxosäure, z. B. 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, z. B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z. B. t-Butylhydroperoxid. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, niedere Alkanole, z. B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, Ketone, z. B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, sowie Gemische derartiger Lösungsmittel.
Die oben aufgeführten Zwischenprodukte sind nach an sich bekannten Methoden zugänglich.
Insbesondere kann man Zwischenprodukte der Formel (II) herstellen, indem man zunächst ein Amin der Formel (VII) mit Cyanodithiocarbonimidsäuredimethylester oder Cyanocarbonimidsäurediphenylester oder einem funktionellen Derivat davon umsetzt. Diese Umsetzung kann zweckmäßigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Benzol oder Toluol, gegebenenfalls unter Kühlung auf einem Eisbad und in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise N,N-Diethylethanamin oder Natriumhydrogencarbonat, durchgeführt werden. Das so erhaltene Zwischenprodukt kann danach mit einem Zwischenprodukt der Formel (VIII) oder einem funktionellen Derivat davon zu einem Zwischenprodukt der Formel (II) umgesetzt werden. Diese Umsetzung kann zweckmäßigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise 1,4-Dioxan, in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise N,N-Diethylethanamin, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise N,N-Dimethylpyridinamin, durchgeführt werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Rühren und erhöhte Temperatur erhöht werden.
[or → oder; alkyl → Alkyl]
Alternativ dazu kann man die obige Umsetzung in umgekehrter Reihenfolge durchführen, d. h. man setzt zuerst ein Zwischenprodukt der Formel (VII) mit Cyanodithiocarbonimidsäuredimethylester oder Cyanocarbonimidsäurediphenylester oder einem funktionellen Derivat davon um und setzt danach das so gebildete Zwischenprodukt mit einem Amin der Formel (VII) um.
Zwischenprodukte der Formel (III), in denen R¹¹ für Wasserstoff steht und die durch die Formel (III-1) wiedergegeben werden, können dadurch hergestellt werden, daß man zunächst ein Amin der Formel (VII) in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Natriumcarbonat, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise N,N-Dimethylformamid, mit einem Cyanoderivat der Formel (IX), worin W³ für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise ein Halogen, steht, umsetzt. Die Cyanidgruppierung in dem so gebildeten Zwischenprodukt kann dann mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Raney-Nickel, zu einem Zwischenprodukt der Formel (III-1) reduziert werden.
Einige der Zwischenprodukte der Formel (VII) werden in WO 92/00968, WO 93/15044 und WO 93/15045 beschrieben.
Insbesondere kann man Zwischenprodukte der Formel (VII) durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (X), worin W⁴ für eine geeignete Abgangsgruppe, wie beispielsweise ein Halogen, steht, mit einem Zwischenprodukt der Formel (XI), worin M für ein geeignetes Metallion oder Metallkomplexion, wie beispielsweise Li⁺ oder (MgBr)⁺, und P für eine geeignete Schutzgruppe, wie beispielsweise (1,1-Dimethylethyl)oxycarbonyl, steht, herstellen. Die so erhaltenen geschützten Zwischenprodukte der Formel (VII) können danach nach an sich bekannten Methoden, wie beispielsweise saure Hydrolyse, entschützt werden.
Zwischenprodukte der Formel (VII), in denen R⁶ für Wasserstoff steht und die durch die Formel (VII-1) wiedergegeben werden, sind durch Reduktion der ungesättigten Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung in den Zwischenprodukten der Formel (XII) mit einem geeigneten Readuktionsmittel, wie beispielsweise Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, Lithiumaluminiumhydrid oder Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Raney-Nickel, zugänglich. Man kann auch die Cyanidgruppierung in den Zwischenprodukten der Formel (XII) durch ein funktionelles Derivat davon, wie beispielsweise eine Oximgruppierung, ersetzen.
Einige der Zwischenprodukte der Formel (XII) werden in WO 92/00968, WO 93/15044 und WO 93/15045 beschrieben.
Insbesondere kann man Zwischenprodukte der Formel (XII), in denen R⁵ für eine geschützte Hydroxylgruppe steht und R⁴ für Wasserstoff steht und die durch die Formel (XII-1) wiedergegeben werden, zweckmäßigerweise durch Umsetzung eines Aldehyds der Formel (XIII) mit einem Reagenz der Formel (XIV) oder einem funktionellen Derivat davon, worin P für eine Schutzgruppe, wie beispielsweise Trimethylsilyl und dergleichen, steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, und in Gegenwart einer katalytisch wirksamen Menge ZnI₂ oder eines funktionellen Derivats davon herstellen. Diese Zwischenprodukte der Formel (XII-1) können wie oben beschrieben durch weitere Umsetzungen letztendlich in eine Verbindung der Formel (I), in der R⁵ für Hydroxy steht, umgewandelt werden.
Die Aldehyde der Formel (XIII) können zweckmäßigerweise in Analogie zu der von Mitsunobu Oyo in Synthesis, 1– 28, 1981, beschriebenen Reaktionsvorschrift hergestellt werden.
Einige der Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte bei der vorliegenden Erfindung enthalten mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen und Zwischenprodukte sind nach an sich bekannten Verfahren erhältlich. So können beispielsweise Diastereoisomere durch physikalische Methoden, wie selektive Kristallisation, oder chromatographische Methoden, z. B. Gegenstromverteilung, Flüssigkeitschromatographie und dergleichen, getrennt werden. Enantiomere können aus racemischen Gemischen erhalten werden, indem man die racemischen Gemische zunächst mit geeigneten Trennreagenzien, wie beispielsweise chiralen Säuren, in Gemische aus diastereomeren Salzen oder Verbindungen überführt und diese Gemische aus diastereomeren Salzen oder Verbindungen dann beispielsweise durch selektive Kristallisation oder chromatographische Methoden, z. B. durch Flüssigkeitschromatographie oder dergleichen, physikalisch trennt und schließlich die getrennten diastereomeren Salze oder Verbindungen in die entsprechenden Enantiomere überführt.
Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch aus den reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Zwischenprodukte und Edukte erhalten, vorausgesetzt, daß die dazwischen stattfindenden Umsetzungen stereospezifisch verlaufen. Die reinen und gemischten stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
Bei den Verbindungen der Formel (I), den N-Oxidformen, den pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalzen und den stereochemisch isomeren Formen davon handelt es sich um wirksame Inhibitoren der Phosphodiesterase-Isoenzyme (PDE-Isoenzyme) der Familie IV (cAMP-spezifische Familie).
Bei cAMP (cyclisches Adenosin-3',5'-monophosphat) handelt es sich um einen sehr wichtigen sekundären Botenstoff, dessen Konzentration bestimmte Zellaktivitäten durch Aktivierung von Enzymen wie Kinasen beeinflußt. PDE IV hydrolysiert bekanntlich cAMP zu seinem entsprechenden inaktiven 5'-Monophosphat-Metaboliten. Eine Inhibierung von PDE IV führt somit zu einer Erhöhung der cAMP-Konzentrationen in bestimmten Zellen, wie den respiratorischen glatten Muskelzellen und verschiedensten Entzündungszellen, d. h. bestimmten Lymphozyten, z. B. Basophilen, Neutrophilen und Eosinophilen, Monozyten und Mastzellen. Es wird angenommen, daß eine Reihe von allergischen, atopischen und entzündlichen Erkrankungen durch erhöhte PDE-IV-Konzentrationen, die zu niedrigen cAMP-Spiegeln und Überempfindlichkeit der davon betroffenen Zellen gegenüber exzitatorischen Stimuli führen, verursacht werden. (Beispiele für diese Überempfindlichkeit sind beispielsweise eine übermäßige Freisetzung von Histamin aus Basophilen und Mastzellen oder übermäßige Bildung von Superoxidanionradikalen durch Eosinophile). Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit stark phosphodiesterase-IV-inhibierenden Eigenschaften werden daher als geeignete Mittel zur Verwendung bei der Linderung und/oder Heilung allergischer, atopischer und entzündlicher Erkrankungen erachtet. Beispiele für die funktionalen Wirkungen von PDE-IV-Inhibitoren sind Relaxation der respiratorischen glatten Muskeln, Bronchodilatation, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Inhibierung der Freisetzung von Leukozytenmediator. Beispiele für allergische Erkrankungen sind Bronchialasthma, Cheilitis, Konjunktivitis, Kontaktdermatitis und Ekzem, Reizkolon, deshydroformes Ekzem, Urticaria, Vasculitis, Vulvitis; Beispiele für atopische Erkrankungen sind Dermatitis und Ekzem, Winterfüße, Asthma, allergische Rhinitis; und verwandte Leiden sind zum Beispiel Psoriasis und andere hyperproliferative Erkrankungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Verbindungen der Formel (2) gemäß obiger Definition zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von atopischen Erkrankungen oder als Arzneimittel gegen Asthma. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von atopischen oder asthmatischen Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung von atopischer Dermatitis, verwendet werden.
Die PDE-IV-inhibierende Wirkung der Verbindungen der Formel (I) kann im Test "Inhibierung von in Insektenzellen mit einem Baculovirus-Vektor produzierter rekombinanter Phosphodiesterase Typ IV aus humanen mononukleären Lymphozyten (MNL)" nachgewiesen werden. Die Brauchbarkeit der Verbindungen der Formel (I) bei der Behandlung der beschriebenen allergischen, atopischen und entzündlichen Erkrankungen kann durch verschiedene in-vivo- und in-vitro-Tests belegt werden. Zu diesen Tests gehören beispielsweise der Test "Bronchokonstriktion von Meerschweinchentracheen in vitro", "Bronchokonstriktion von Meerschweinchentracheen in vivo" und die in-vivo-Tests "Durch Arachidonsäure induzierte Ohrmuschelentzündung bei der Maus", "Durch TPA induzierte Ohrentzündung bei der Maus" und "Hypersensitivität vom verzögerten Typ bei der Maus".
Des weiteren üben die erfindungsgemäßen Verbindungen nur eine sehr geringe inhibierende Wirkung auf die Phosphodiesterase-Isoenzyme der Familie III (cGMP-inhibierte Familie) aus. Insbesondere die Inhibierung von PDE III führt zu einer Erhöhung der cAMP-Konzentration im Herzmuskel, was die Kontraktionskraft des Herzens sowie die Relaxation des Herzens beeinflußt. Bei der Behandlung der beschriebenen allergischen, atopischen und entzündlichen Erkrankungen sind Herz-Kreislauf-Wirkungen offenbar unerwünscht. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen PDE IV bei sehr viel geringeren Konzentrationen als PDE III inhibieren, kann man ihre therapeutische Anwendung so abstimmen, daß Herz-Kreislauf-Nebenwirkungen vermieden werden.
Aus dem Stand der Technik bekannte PDE-IV-Inhibitoren haben häufig nachteilige gastrointestinale Nebenwirkungen. Die meisten der erfindungsgemäßen Verbindungen üben jedoch nur geringfügige Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt aus, was sich durch den Test "Gastrische Leerung einer kalorischen Mahlzeit bei der Ratte" belegen läßt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezieht sich die Bezeichnung PDE III und IV auf die Klassifikation von J. A. Beavo und D. H. Reifsnyder, TIPS Reviews, April 1990, S. 150–155.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben auch eine cytokininhibierende Wirkung. Bei einem Cytokin handelt es sich um ein sezerniertes Polypeptid, das die Funktion anderer Zellen durch Modulierung der Wechselwirkungen zwischen Zellen bei der Immun- oder Entzündungsreaktion beeinflussen. Cytokine, beispielsweise Monokine und Lymphokine, können von verschiedensten Zellen produziert werden. So bezeichnet man als Monokin im allgemeinen eine Substanz, die von einer mononukleären Zelle, beispielsweise einem Makrophagen und/oder Monozyten produziert und sezerniert wird, jedoch produzieren auch viele andere Zellen Monokine, wie natürliche Killerzellen, Fibroblasten, Basophile, Neutrophile, Endothelzellen, Astrozyten im Hirn, Stromazellen des Knochenmarks, epiderale Keratinozyten und β-Lymphozyten. Als Lymphokine werden im allgemeinen Substanzen bezeichnet, die von Lymphozytenzellen produziert werden. Zu den Cytokinen gehören beispielsweise Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-2 (IL-2), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), alpha-Tumornekrosefaktor (αTNF) und beta-Tumornekrosefaktor (βTNF).
Insbesondere ist eine Hemmung des Cytokins α-TNF erwünscht. Man nimmt an, daß eine übermäßige bzw. unregulierte TNF-Produktion an einer Reihe von Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Lichtarthritis und anderen Arthritisleiden; Sepsis, septischem Schock, endotoxischem Schock, gramnegativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, Schocklunge, zerebraler Malaria, chronischer Lungenentzündung, Silikose, pulmonaler Sarkoidose, Knochenresorptionserkrankungen, Reperfusionsschäden, Graft-versus-Host-Reaktion, Allograftabstoßung, Fieber und Muskelschmerzen aufgrund von Infektionen, wie Grippe, Kachexie als Folge von Infektionen oder malignen Erkrankungen, Kachexie als Folge von erworbener Immunschwäche (AIDS), AIDS, ARC (AIDS related complex), Keloidbildung, Narbengewebebildung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Pyresis, beteiligt ist oder diese verschlimmert.
Die cytokininhibierende Wirkung der Verbindungen der Formel (I) wie z. B. die Hemmung der Produktion von αTNF, läßt sich im in-vitro-Test "Cytokinproduktion in humanen Vollblutkulturen" nachweisen.
Außerdem wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen höchstens geringe endokrinologische Nebenwirkungen haben. Dies kann beispielsweise durch den Test "Testosteron in vivo", den Test "In-vitro-Inhibierung der Aromataseaktivität" und den Test "In-vivo-Inhibierung der Aromataseaktivität" nachgewiesen werden.
Angesichts ihrer wertvollen PDE-IV- und cytokininhibierenden Eigenschaften können die in Rede stehenden Verbindungen als verschiedene pharmazeutische Darreichungsformen formuliert werden, die einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) enthalten. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine therapeutisch wirksame Menge der jeweiligen Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalzform als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen, rektalen, topischen oder perkutanen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder parenterale Injektion eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, z. B. zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glucoselösung oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glucoselösung besteht. Ferner lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Derartige Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z. B. als Transdermalpflaster, Direktauftrag oder Salbe. Als für eine topische Verabreichung geeignete Zusammensetzungen können alle Zusammensetzungen erwähnt werden, die gewöhnlich für eine topische Verabreichung von Arzneimitteln verwendet werden, z. B. Cremes, Gele, Verbände, Shampoos, Tinkturen, Pasten, Salben, Pulver und dergleichen. Die Applikation dieser Zusammensetzungen kann mittels Aerosol, beispielsweise mit einem Treibmittel wie Stickstoff, Kohlendioxid, einem Freon oder ohne Treibmittel wie bei einem Pumpspray, Tropfen, Lotionen oder einer halbfesten Substanz, wie beispielsweise einer verdickten Zusammensetzung, die mit einem Tupfer aufgetragen werden kann, erfolgen. Insbesondere verwendet man zweckmäßigerweise halbfeste Zusammensetzungen, wie Salben, Cremes, Gele, Pasten und dergleichen.
Zur Erhöhung der Löslichkeit und/oder Stabilität der Verbindungen der Formel (I) in pharmazeutischen Zusammensetzungen kann der Einsatz von α-, β- oder γ-Cyclodextrin oder deren Derivaten, insbesondere hydroxyalkylsubstituierten Cyclodextrinen, z. B. 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, von Vorteil sein. Die Löslichkeit und/oder Stabilität der Verbindungen der Formel (2) in pharmazeutischen Zusammensetzungen kann auch durch Cosolventien wie Alkohole verbessert werden. Bei der Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen sind die Additionssalze der in Rede stehenden Verbindungen aufgrund ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit offensichtlich besser geeignet.
Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform sind physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für solche Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille und Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern, die an Krankheitszuständen leiden, die mit einer abnormalen enzymatischen oder katalytischen Aktivität von PDE IV in Zusammenhang stehen, und/oder Krankheitszuständen, die mit einem physiologisch schädlichen Überschuß an Cytokinen in Zusammenhang stehen, insbesondere allergischen, atopischen und entzündlichen Erkrankungen, ganz besonders atopischer Dermatitis. Hierbei verabreicht man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder einer N-Oxidform, eines pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalzes oder einer stereochemisch isomeren Form davon in Abmischung mit einem pharmazeutischen Träger.
Im allgemeinen wird angenommen, daß eine wirksame Tagesdosis 0,01 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht beträgt. Natürlich kann diese wirksame Tagesdosis je nach der Reaktion des behandelten Patienten und/oder der Einschätzung des die erfindungsgemäßen Verbindungen verordnenden Arztes verringert oder erhöht werden. Die obigen Bereiche für die wirksame Tagesdosis sind daher lediglich Richtlinien und sollen weder den Schutzbereich noch die Ausübung der Erfindung in irgendeiner Weise einschränken.
Die folgenden Beispiele sollen den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung erläutern, ohne ihn einzuschränken.
Versuchsteil
Bei einigen Verbindungen der Formel (I) wurde die absolute stereochemische Konfiguration nicht experimentell ermittelt. In diesen Fällen ist die zuerst isolierte stereochemisch isomere Form mit "A" und die zweite mit "B" bezeichnet, ohne auf die tatsächliche stereochemische Konfiguration weiter Bezug zu nehmen.
Im folgenden bedeutet "THF" Tetrahydrofuran, "RT" Raumtemparatur, "DMF" N,N-Dimethylformamid und "DIPE" Diisopropylether.
A. Herstellung der Zwischenverbindungen
Beispiel A.1

a) Kaliumcarbonat (0,0569 mol) wurde zu einer Mischung aus 4-Difluormethoxy-3-hydroxybenzaldehyd (0,053 mol) und (Tetrahydro-3-furanol)-4-methylbenzolsulfonat (15,35 g) in DMF (100 ml) unter N₂-Strom getropft. Dann wurde die Reaktionsmischung 4 Stunden bei 100°C gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt, tropfenweise mit einer Lösung von (Tetrahydro-3-furanol)-4-methylbenzolsulfonat (3,98 g) in DMF (40 ml) versetzt und 3 Stunden bei 100°C und dann über Nacht bei RT gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in gesättigter wäßriger Na₂CO₃-Lösung gewaschen und dann mit DIPE extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 17,77 g (±)-4-(Difluormethoxy)-3-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy]benzaldehyd ergab (Zwischenprodukt 1).
b) Eine Lösung von Zwischenprodukt 1 (0,0532 mol) in Methanol (100 ml) wurde portionsweise mit einer Natriumborhydridlösung (0,0177 mol) versetzt und dann 1 Stunde bei RT gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels offener Kurzsäulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel : CH₂Cl₂/2-Propanon 96/4 und 90/10; CH₂Cl₂/CH₃OH 96/4) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 11,3 g (81%) (±)-4-(Difluormethoxy)-3-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy]benzolmethanol ergab (Zwischenprodukt 2).
c) Zu einer Mischung aus SOCl₂ (0,059 mol) und DMF (0,0019 mol) in Toluol (75 ml) wurde unter Rühren bei 40°C eine Lösung von Zwischenprodukt 2 (0,039 mol) in Toluol (45 ml) getropft. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde bei 40°C gerührt, bis die HCl-Gasentwicklung aufgehört hatte. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung gewaschen und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 10,59 g (96%) (±)-4-(Difluormethoxy)-3-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy]benzolmethanol ergab (Zwischenprodukt 3).
d) Eine auf 80°C erhitzte Mischung aus KCN (0,076 mol) in H₂O (4 ml) wurde tropfenweise zu einer bei 60°C gerührten Mischung aus Zwischenprodukt 3 (0,038 mol) in DMF gegeben. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei 60°C gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt, mit Wasser gewaschen und mit DIPE extrahiert. Das Extrakt wurde getrocknet und filtriert, wonach das Filtrat eingedampft wurde, was 8,23 g (80%) (±)-4-(Difluormethoxy)-3-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy]benzolacetonitril ergab (Zwischenprodukt 4).

Analog wurden hergestellt:
3-(Cyclopropylmethoxy)-4-methoxybenzolacetonitril (Zwischenprodukt 5);
3-[(1,3-Dihydro-2H-inden-2-yl)oxy]-4-methoxybenzolacetonitril (Zwischenprodukt 6);
(±)-4-Methoxy-3-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy]benzolacetonitril (Zwischenprodukt 7);
4-Methoxy-3-[(5-phenylpentyl)oxy]benzolacetonitril (Zwischenprodukt 8);
4-(Difluormethoxy)-3-[(5-phenylpentyl)oxy]benzolacetonitril (Zwischenprodukt 23).
Beispiel A.2

a) Zu Zwischenprodukt 4 (0,0309 mol) in auf –78°C abgekühltem THF (70 ml) wurde unter N₂-Strom N-(1-Methylethyl)-2-propanamin-lithiumsalz (0,0325 mol; 1 M in THF) getropft. Die Mischung wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt, tropfenweise mit Iodmethaniodid (0,034 mol) versetzt und 2 Stunden bei RT gerührt. Dann wurde die Mischung mit gesättigter wäßriger NH₄Cl-Lösung gequencht und mit Essigsäureethylester extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels offener Kurzsäulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂) und dann mittels HPLC an Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureethylester 3/2) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 4,64 g (53%) (±)-4-(Difluormethoxy)-alpha-methyl-3-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy]benzolacetonitril ergab (Zwischenprodukt 9).
b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 9 (0,0129 mol) in CH₃OH/NH₃ (100 ml) wurde mit Raney-Nickel (3 g) als Katalysator bei RT hydriert. Nach Aufnahme von H₂ wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft, was 3,66 g (98%) (±)-4-(Difluormethoxy)-βmethyl-3-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy]benzolethanamin ergab (Zwischenprodukt 10).
c) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 10 (0,0158 mol) und N-Cyanocarbonimidsäurediphenylester (0,0158 mol) in Ethanol (60 ml) wurde über Nacht bei RT gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mittels offener Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Hexan/Essigsäureethylester 3/2 und CH₂Cl₂/CH₃OH 96/4, 90/10 und 85/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 5.11 g (74%) (±)-N-Cyano-N-[2-[4-(difluormethoxy)-3-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy]phenyl]propyl]carbamimidsäurephenylester ergab (Zwischenprodukt 11).
d) Eine Mischung aus 2,2-Dimethoxyethanamin (0,0129 mol), N,N-Diethylethanamin (0,023 mol) und N,N-Dimethyl-4-pyridinamin (0,0059 mol) in 1,4-Dioxan (30 ml) wurde zu einer bei RT gerührten Lösung von Zwischenprodukt 11 (0,0117 mol) in 1,4-Dioxan (10 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mit Wasser und 1 N NaOH gewaschen und dann mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels offener Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 96/4) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 4,97 g (95%) (±)-N''-Cyano-N-[2-[4-(difluormethoxy)-3-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy]phenyl]propyl]-N'-(2,2-dimethoxyethyl)guanidin ergab (Zwischenprodukt 12).

Analog wurden hergestellt:
(±)-N''-Cyano-N-[2-[3-(cyclopentyloxy)4-methoxyphenyl]propyl]-N'-(2,2-dimethoxyethyl)guanidin (Zwischenprodukt 13);
(±)-N''-Cyano-N-[2-[3-(cyclopentyloxy)4-(difluormethoxy)phenyl]propyl]-N'-(2,2-dimethoxyethyl)guanidin (Zwischenprodukt 14);
N''-Cyano-N-[2-[3-(cyclopentyloxy)4-(difluormethoxy)phenyl]ethyl]-N'-(2,2-dimethoxyethyl)guanidin (Zwischenprodukt 15);
(±)-N''-Cyano-N-[2-[3-(cyclopropylmethoxy)4-(difluormethoxy)phenyl]propyl]-N'-(2,2-dimethoxyethyl)guanidin (Zwischenprodukt 16);
(±)-N''-Cyano-N-[2-[3-(1,3-dihydro-2H-inden-2-yl)oxy]-4-methoxyphenyl]propyl]-N'-(2,2-dimethoxyethyl)guanidin (Zwischenprodukt 17);
(±)-N''-Cyano-N-[2-[3-(cyclopropylmethoxy)-4-methoxyphenyl]propyl]-N'-(2,2-dimethoxyethyl)guanidin (Zwischenprodukt 18);
(±)-N''-Cyano-N-(2,2-dimethoxyethyl)-N'-[2-[4-methoxy-3-[(5-phenylpentyl)oxy]phenyl]propyl]guanidin (Zwischenprodukt 19);
(±)-N''-Cyano-N-(2,2-dimethoxyethyl)-N'-[2-[4-methoxy-3-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy]phenyl]propyl]guanidin (Zwischenprodukt 20);
N''-Cyano-N'-(2,2-dimethoxyethyl)-N'-[2-[4-(difluormethoxy)-3-[(5-phenylpentyl)oxy]phenyl]propyl]guanidin (Zwischenprodukt 24);
N''-Cyano-N'-[2-[3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)oxy]-4-methoxyphenyl]ethyl]-N-(2,2-dimethoxyethyl)guanidin (Zwischenprodukt 25)
(±)-N''-Cyano-N-[2-[3-[2-(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)ethoxy]-4-methoxyphenyl]propyl]-N'-(2,2-dimethoxyethyl)guanidin (Zwischenprodukt 27);
(±)-N''-Cyano-N-[2-[3-(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)oxy-4-methoxyphenyl]-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]ethyl]-N'-(2,2-dimethoxyethyl)guanidin (Zwischenprodukt 28).
Beispiel A.3

a) Eine Mischung aus (±)-3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxy-β-methylbenzolethanamin (0,029 mol), Chloracetonitril (0,0146 mol) und Natriumcarbonat (0,0219 mol) in DMF (200 ml) wurde 5 Stunden bei 60°C gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen und dann mit 2-Methoxy-2-methylpropan extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels offener Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂; CH₂Cl₂/2-Propanon 96/4 und 90/10; dann CH₂Cl₂/CH₃OH 80/20) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 3,24 g (77%) (±)-[[2-[3-Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]propyl]amino]acetonitril (Zwischenprodukt 21) ergab.
b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 21 (0,0117 mol) in NH₃/CH₃OH (60 ml) wurde mit Raney-Nickel (2 g) als Katalysator bei RT hydriert. Nach Aufnahme von H₂ wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit 10%iger wäßriger HCl-Lösung behandelt, wonach diese Mischung mit Essigsäureethylester extrahiert wurde. Nach Trennung der Schichten wurde die wäßrige Phase basisch gestellt und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 2,71 g (75%) (±)-N-[2-(3-Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl)propylj-1,2-ethandiamin ergab (Zwischenprodukt 22).

Beispiel A.4

a) Eine Mischung aus 6,7-Dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridin-7-ol (0,03544 mol), 3-Hydroxy-4-methoxybenzaldehyd (0,0322 mol) und Triphenylphosphan (0,0322 mol) in THF (100 ml) wurde unter N₂-Atmosphäre bei 5°C gerührt. Nach Zutropfen von Bis(1-methylethyl)diazendicarboxylat (0,0322 mol) wurde die erhaltene Reaktionsmischung 12 Stunden bei RT gerührt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mit CH₂Cl₂ versetzt. Die Mischung wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde an Kieselgel auf einem Glasfilter (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH von 100/0 bis 98,5/1,5) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in 2-Propanol gelöst und mit HCl/2-Propanol in das Salzsäuresalz(1 : 1) überführt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in DIPE gerührt, abfiltriert und getrocknet, was 8,2 g (83%) 3-[(5,6-Dihydro-7H-pyridin-7-yl)oxy]-4-methoxybenzaldehyd-hydrochlorid ergab (Zwischenprodukt 34).
b) Eine Lösung von Trimethylsilancarbonitril (0,1472 mol) in CH₂Cl₂ (60 ml) wurde zu einer Mischung aus 3-[2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)oxy]-4-methoxybenzaldeyhd (0,1227 mol) und Zinkiodid (0,0061 mol) in CH₂Cl₂ (240 ml) getropft. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde eine Stunde bei RT gerührt. Die rohe Reaktionsmischung wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 37,39 g (83%) (±)-3-[(2,3-Dihydro-1Hinden-2-yl)oxy]-4-methoxy-α-[(trimethylsilyl)oxy]benzolacetonitril ergab (Zwischenprodukt 29).
c) Zwischenprodukt 29 (0,1116 mol) wurde in Methanol gelöst. Nach Zugabe von HCl (3 N, 25 ml) wurde die Mischung 5 Minuten gerührt. Dann wurde der größte Teil des Lösungsmittels abgezogen und CH₂Cl₂ zugegeben. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ (350 ml) gelöst. Nach Zugabe von 3,4-Dihydro-2H-pyran (0,2231 mol) und 4-Methylbenzolsulfonsäure (katalystisch wirksame Menge) wurde die erhaltene Reaktionsmischung über Nacht bei RT gerührt. Dann wurde die Mischung mit gesättigter wäßriger NaHCO₃-Lösung gewaschen, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels offener Kurzsäulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Hexangemisch/Essigsäureethylester 9/1, dann 8/2) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 28,01 g (66%) (±)-3-[(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)oxy]-4-methoxy-α-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oxy]benzolacetonitril ergab (Zwischenprodukt 30).

Beispiel A.5
Eine Lösung von Bis(1,1-dimethylethyl)dicarbonoat (1,268 mol) in CH₂Cl₂ (1800 ml) wurde zu einer Lösung von (±)-3-[(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)oxy]-4-methoxy-β-methylbenzolethanamin (1,208 mol) in CH₂Cl₂ (1800 ml) getropft. Die Mischung wurde 2 Stunden bei RT gerührt und dann vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Hexan gerührt, abfiltriert und getrocknet, was 420 g (±)-[2-[3-[(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)oxy]-4-methoxyphenyl]propyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester ergab (Zwischenprodukt 31).

b) Zwischenprodukt 31 (1,056 mol) wurde mittels chiraler Säulenchromatographie an Chiralpack AD (Elutionsmittel: Hexan/C₂H₅OH/CH₃OH 90/10/10) gereinigt und getrennt. Die gewünschte Fraktionengruppe wurde gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 268 g B-[2-[3-[(2,3-Diyhdro-1H-inden-2-yl)oxy]-4-methoxyphenyl]propyl]carbamidsäure-1,1-dimethylethylester ergab (Zwischenprodukt 32).
c) Eine Mischung aus Zwischenprodukt 32 (0,67 mol) in HCl (670 ml; 6 N) und Methanol (2700 ml) wurde unter Rühren 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in CH₂Cl₂ aufgenommen. Die organische Lösung wurde mit H₂O (1000 ml) und gesättigter NaHCO₃-Lösung gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 158 g (99%) (B)-3-[(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)oxy]-4-methoxy-β-methylbenzolethanamin ergab (Zwischenprodukt 33).

Zwischenprodukt 33 wurde analog Beispiel A.2.b bis A.2.d weiter zu (B)-N''-Cyano-N-[2-[3-[(2,3-dihydro-1H-inden-2-yl)oxy]-4-methoxyphenyl]propyl]-N'-(2,2-dimethoxyethyl)guanidin umgesetzt (Zwischenprodukt 26).
B. Herstellung der Verbindungen der Formel (I)
Beispiel B.1
Eine Mischung aus Zwischenprodukt 22 (0,0068 mol) und Cyanodithiocarbonimidsäuredimethylester (0,0068 mol) in Ethanol (20 ml) wurde unter Rühren 2 Tage unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde zunächst durch offene Kurzsäulenchromatographie an Kieselgel Elutionsmittel: CH₂Cl₂, CH₂Cl₂/CH₃OH 96/4 und 90/10) und dann zweimal durch HPLC (1. Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10 und 2. Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 96/4) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 0,3 g (13%) (±)-[1-[2-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]propyl]-2-imidazolidinyliden]cyanamid ergab (Verbindung 1).
Beispiel B.2
Zu einer gerührten und in einem Eisbad gekühlten Lösung von Zwischenprodukt 12 (0,0108 mol) in 1,4 Dioxan (20 ml) wurde 0,5 N HCl (0,0162 mol) getropft. Die Reaktionsmischung wurde 2 Tage bei RT gerührt. (Alternativ dazu kann man 1,4-Dioxan durch THF ersetzen und die Reaktionsmischung 1 Stunde unter Rückfluß erhitzen statt 2 Tage bei RT zu rühren). Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser behandelt, mit verdünnter NaOH-Lösung alkalisiert und dann mit Essigsäureethylester extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels offener Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/2-Propanon 96/4; CH₂Cl₂/CH₃OH 96/4) und zweimal mittels HPLC an Kieselgel (1. Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 96/4 und 2. Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 97/3) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 0,64 g (15%) (±)-[1-[2-[4-(Difluormethoxy)-3-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy]phenyl]propyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden]cyanamid ergab (Verbindung 2; Fp. 67,8°C).
Beispiel B.3

a) Verbindung 7 (0,00644 mol) wurde mittels chiraler Säulenchromatographie an Chiralpak AD (20 μm, 250 g, 5 cm, Fluß: 60 ml/min; Elutionsmittel: Hexan/Ethanol/Methanol 80/15/5) in ihre Enantiomere getrennt. Die beiden gewünschten Fraktionengruppen wurden gesammelt. Das Lösungsmittel der ersten (A)-Fraktionengruppe wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE gerührt, abfiltriert, mit DIPE gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kromasil-Kieselgel (200 g, 5 μm, Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 100/0, nach 30 Minuten 90/10) weiter gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in DIPE gerührt, abfiltriert, mit DIPE gewaschen und dann getrocknet, was 0,39 g (50%) (+)-(A)-[1-[2-[3-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)oxy]-4-methoxyphenyl]propyl]-1H-imidazol-2-yl]cyanamid; [α]²⁰ _D = +95,46° (c = 0,1% in CH₃OH), ergab (Verbindung 16).

Das Lösungsmittel der zweiten (B)-Fraktionengruppe wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE gerührt, abfiltriert, mit DIPE gewaschen und getrocknet. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kromasil-Kieselgel (200 g, 5 μm, Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 100/0, nach 30 Minuten 90/10) weiter gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in DIPE gerührt, abfiltriert, mit DIPE gewaschen und dann getrocknet, was 0,5 g (90%) (–)-(B)-[1-[2-[3-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)oxy]-4-methoxyphenyl]propyl]-1H-imidazol-2-yl]cyanamid; [α]²⁰ _D = –109,04° (c = 0,1% in CH₃OH), ergab (Verbindung 17).

b) Eine Mischung aus Verbindung 17 (0, 0026 mol) in DMF (40 ml) wurde bei 0°C gerührt. Dann wurde Natriumhydrid (0,0028 mol; 60%ig) zugegeben und die Mischung 30 Minuten bei 0°C und 30 Minuten bei RT gerührt. Dann wurde eine Lösung von Brommethylbenzol (0,0028 mol) in DMF (10 ml) zugetropft und die erhaltene Reaktionsmischung 3 Stunden bei RT gerührt. Danach wurde das Lösungsmittel abgedampft, Toluol zugegeben und am Rotationsverdampfer azeotropiert. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ aufgenommen. Nach Zugabe von Wasser wurde die organische Schicht abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Kurzsäulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 0,7 g (63%) (B)-[1-[2-[3-[(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)oxy]-4-methoxyphenyl]propyl]-3-phenylmethyl-1H-imidazol-2-yl]cyanamid ergab (Verbindung 23).

Beispiel B.4
Eine gerührte und auf einem Eisbad gekühlte Lösung von Zwischenprodukt 28 (0,0179 mol) in THF wurde mit HCl (0,0268 mol; 0,5 N) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 1,5 Stunden unter Rückflug erhitzt und dann auf einem Eisbad abgekühlt. Dann wurde die Mischung zwischen Wasser und Essigsäureethylester verteilt und mit festem Na₂CO₃ alkalisiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels offener Kurzsäulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 97/3, dann 95/5) gereinigt. Die gewünschte Reinfraktionengruppe wurde gesammelt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde aus CH₃CN kristallisiert, abfiltriert und getrocknet, was (35%) (±)-[1-[2-[3-(2,3-Dihydro-1H-inden-2-yl)oxy]-4-methoxyphenyl]-2-hydroxyethyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden]cyanamid ergab (Verbindung 21).
In Analogie zu einem der, obigen Beispiele hergestellte Verbindungen der Formel (I) sind in Tabelle 1 aufgeführt.
Tabelle 1
C. Pharmakologisches Beispiel
Beispiel C.1: Inhibierung von in Insektenzellen mit einem Baculovirus-Vektor produzierter rekombinanter Phosphodiesterase Typ IV aus humanen mononukleären Lymphozyten (MNL)
Die lindernde und/oder heilende Wirkung der vorliegenden Verbindungen bei allergischen und atopischen Erkrankungen wurde mit Hilfe eines in-vitro-Assaysystem zur Detektion einer inhibierenden Wirkung auf rekombinante humane MNL-Phosphodiesterase vom Typ IV B eingeschätzt.
72 Stunden nach der Infektion mit rekombinantem Baculovirus wurden die Insektenzellen geerntet und 5 Minuten bei 500 g pelletiert. Die Zellen wurden in 10 ml Lysepuffer aus 20 mM Tris, 10 mM EGTA, 2 mM Na₂EDTA, 1% Triton X-100, 1 mM Na₃VO₄, 10 mM NaF, 2 μg/ml Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin, 0,3 μg/ml Benzamidin und 100 μg/ml TPCK, pH 7,5, lysiert. Nach 5 Minuten auf Eis wurden die solubilisierten Zellen bei 4°C 15 Minuten bei 4000 U/min zentrifugiert. Der erhaltene Überstand wurde über einen 0,45-μm-Filter (Millipore) filtriert und in TBS-Puffer (50 mM Tris, 150 mM NaCl, pH 7,4) aufgenommen.
Der die Phosphodiesterase (PDE) vom Typ IV B enthaltende Überstand wurde anschließend auf eine zuvor mit 5 ml 100 mM Glycin, pH 3,5, aktivierte und mit 20 ml 50 mM Tris, 150 mM NaCl, pH 7,4, äquilibrierte 5-ml- Anti-FLAG-M₂-Affinitätsgelsäule aufgegeben. Nach Waschen der Säule mit Äquilibrierungspuffer wurde die PDE IV in 1,5-ml-Fraktionen mit 37,5 μl 1 M Tris, pH 8, eluiert. Die Fraktionen wurden über Nacht gegen 20 mM Tris, 2 mM Na₂EDTA und 400 mM NaCl, pH 7,5, dialysiert und auf PDE-IV-Aktivität geprüft. Die Identifizierung erfolgte durch SDS PAGE und Western Blot (Anti-FLAG-M₂). Aktive Fraktionen wurden gepoolt, auf 10% Glycerin eingestellt und bei –70°C aufbewahrt.
Die Inkubationsmischung (pH 8) (200 μl) enthielt 20 mM Tris, 10 mM Magnesiumsulfat, 0,8 μM ³H-cAMP (310 mCi/mmol) und Phosphodiesterase Typ IV, deren Menge sich nach der enzymatischen Aktivität richtete. Es wurde eine Proteinkonzentration gewählt, die eine lineare Zunahme der Phosphodiesteraseaktivität während einer Inkubationszeit von maximal 10 Minuten bei 37°C zeigte, wobei weniger als 10% des Ausgangssubstrats hydrolysiert wurden.
Bei der Untersuchung der Wirkungen verschiedener Verbindungen auf die Phosphodiesteraseaktivität wurde das Medium ohne cAMP mit der Verbindung bzw. den Verbindungen bzw. dem Träger (DMSO-Endkonzentration 1%) 5 min inkubiert. Die enzymatische Reaktion wurde durch Zugabe von ³H-cAMP gestartet und 10 Minuten später nach 5 Minuten Überführen der Mikrotiterplatte in ein 100°C heißes Wasserbad gestoppt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde alkalische Phosphatase (0,25 μg/ml) zugesetzt und die Mischung 20 min bei 37°C inkubiert. Dann wurden 100 μl der Mischung auf eine GF-B-Filter-Mikrotiterplatte (Millipore) mit 300 μl DEAE-Sephadex-A25-Suspension gegeben. Die Platte wurde 3mal mit jeweils 75 μl 20 mM Tris, pH 7,5, gewaschen, wonach die Filtrate gesammelt und in einem Szintillationszähler des Typs Packard Top Count ausgewertet wurden.
Die inhibierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf rekombinante humane MNL- Phosphodiesterase PDE IV B wurde für verschiedene Konzentrationen der vorliegenden Verbindungen bestimmt. Aus den so erhaltenen Inhibierungswerten wurden die IC₅₀-Werte (in M) graphisch ermittelt und in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2
D. Beispiele für Zusammensetzungen
Die folgenden Formulierungen sind Beispiele für typische pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur erfindungsgemäßen systemischen oder topischen Verabreichung an Tiere und Menschen geeignet sind.
Der in diesen Beispielen verwendete Begriff "aktive Substanz" (A.S.) bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz davon.
Beispiel D.1: Lacktabletten
Herstellung des Tablettenkerns
Eine Mischung von 100 g A.S., 570 g Lactose und 200 g Stärke wurde gut vermischt und anschließend mit einer Lösung aus 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden 100 g mikrokristalline Cellulose und 15 g hydriertes Pflanzenöl zugesetzt. Das Ganze wurde gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, was 10.000 Tabletten ergab, die jeweils 10 mg der aktiven Substanz enthielten.
Überzug
Eine Lösung von 10 g Methylcellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde mit einer Lösung von 5 g Ethylcellulose in 150 ml Dichlormethan versetzt. Anschließend wurden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 g Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe der letztgenannten Lösung zu der erstgenannten wurden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension zugesetzt und das ganze wurde homogenisiert. Die Tablettenkerne wurden mit der so erhaltenen Mischung in einer Beschichtungsvorrichtung überzogen.
Beispiel D.2: 2%ige Creme zur topischen Anwendung
Eine Lösung von 200 mg Hydroxypropyl-β-cyclodextrin in gereinigtem Wasser wird unter Rühren mit 20 mg A.S. versetzt. Nach Zugabe von Salzsäure bis zur vollständigen Auflösung wird Natriumhydroxid zugegeben, bis der pH-Wert 6,0 beträgt. Unter Rühren werden 50 mg Glycerin und 35 mg Polysorbat 60 zugegeben, wonach die Mischung auf 70°C erhitzt wird. Die erhaltene Mischung wird unter langsamem Mischen zu einer Mischung aus 100 mg Mineralöl, 20 mg Stearylalkohol, 20 mg Cetylalkohol, 20 mg Glycerinmonostearat und 15 mg Sorbat 60 mit einer Temperatur von 70°C gegeben. Nach Abkühlen auf unter 25°C wird mit dem Rest des gereinigten Wassers q. s. auf 1 g aufgefüllt und die Mischung bis zur Homogenität gemischt.

Claims

Verbindung der Formel
eine N-Oxidform, ein pharmazeutisch unbedenkliches Säure- oder Basenadditionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon, wobei: R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; C_1-6-Alkyl; Difluormethyl; Trifluormethyl; C_3-6-Cycloalkyl; einen gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen; Indanyl; 6,7-Dihydro-5H-cyclopentapyridinyl; Bicyclo[2.2.1]-2-heptenyl; Bicyclo[2.2.1]heptanyl; C_1-6-Alkylsulfonyl; Arylsulfonyl oder durch einen oder zwei unabhängig voneinander unter Aryl, Pyridinyl, Thienyl, Furanyl, Indanyl, 6,7-Dihydro-5H-cyclopentapyridinyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-10-Alkyl stehen; R³ für Wasserstoff, Halogen oder C_1-6-Alkyloxy steht; R⁴ für Wasserstoff; Halogen; C_1-6-Alkyl; Trifluormethyl; C_3-6-Cycloalkyl; Carboxyl; C_1-4-Alkyloxycarbonyl; C_3-6-Cycloalkylaminocarbonyl; Aryl; Het¹ oder durch Cyano, Amino, Hydroxyl, C_1-4-Alkylcarbonylamino, Aryl oder Het¹ substituiertes C_1-6-Alkyl steht; oder R⁴ für einen Rest der Formel: -O-R⁷ (a-1) oder -NH-R⁸ (a-2) steht, wobei R⁷ Wasserstoff; C_1-6-Alkyl oder durch Hydroxyl, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino, Het¹ oder Aryl substituiertes C_1-6-Alkyl bedeutet; R⁸ Wasserstoff; C_1-6-Alkyl; C_1-4-Alkylcarbonyl oder durch Hydroxyl, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino, Het¹ oder Aryl substituiertes C_1-6-Alkyl bedeutet; R⁵ für Wasserstoff, Halogen, Hydroxyl, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkyloxy steht; oder R⁴ und R⁵ gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel: -(CH₂)_n- (b-1); -CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂- (b-2); -CH₂-CH₂-N(R⁹)-CH₂-CH₂- (b-3) oder -CH₂-CH=CH-CH₂- (b-4) bilden können, wobei n 2, 3, 4 oder 5 bedeutet; R⁹ Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylsulfonyl oder p-Toluolsulfonyl bedeutet; R⁶ für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; oder R⁴ und R⁶ gemeinsam einen zweiwertigen Rest der Formel -(CH₂)_m- bilden können; wobei m 1, 2, 3 oder 4 bedeutet; -A-B- für einen zweiwertigen Rest der Formel: -CR¹⁰-CR¹¹- (c-1) oder -CHR¹⁰-CHR¹¹- (c-2) steht, wobei R¹⁰ und R¹¹ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C1-4-Alkyl stehen; und L für Wasserstoff; C_1-6-Alkyl; C_1-6-Alkylcarbonyl; C_1-6-Alkyloxycarbonyl; durch einen oder zwei aus der Gruppe bestehend aus Hydroxyl, C_1-4-Alkyloxy, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Mono- und Di (C_1-4-alkyl)amino, Aryl und Het² ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-6-Alkyl; C_3-6-Alkenyl; durch Aryl substituiertes C_3-6-Alkenyl; Piperidinyl; durch C_1-4-Alkyl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiertes Piperidinyl; C_1-6-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht; Aryl für Phenyl oder durch einen, zwei oder drei unter Halogen, Hydroxyl, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxy, C_3-6-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl und C_1-4-Alkylcarbonylamino ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl steht; Het¹ für Pyridinyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Pyridinyl; Furanyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Furanyl; Thienyl; durch C_1-4-Alkylcarbonylamino substituiertes Thienyl; Hydroxypyridinyl; durch C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl substituiertes Hydroxypyridinyl; Imidazolyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Imidazolyl; Thiazolyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Thiazolyl; Oxazolyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Oxazolyl; Isochinolinyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Isochinolinyl; Chinolinonyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Chinolinonyl; Morpholinyl; Piperidinyl; durch C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiertes Piperidinyl; Piperazinyl oder durch C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiertes Piperazinyl steht; und Het² für Morpholinyl; Piperidinyl; durch C_1-4-Alkyl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiertes Piperidinyl; Piperazinyl; durch C_1-4-Alkyl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiertes Piperazinyl; Pyridinyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Pyridinyl; Furanyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Furanyl; Thienyl oder durch C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkylcarbonylamino substituiertes Thienyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; C_1-6-Alkyl; Difluormethyl; Trifluormethyl; C_3-6-Cycloalkyl; einen gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen; Indanyl; Bicyclo[2.2.1]-2-heptenyl; Bicyclo[2.2.1]heptanyl; C_1-6-Alkylsulfonyl; Arylsulfonyl oder durch einen oder zwei unabhängig voneinander unter Aryl, Pyridinyl, Thienyl, Furanyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-10-Alkyl stehen.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl; C_3-6- Cycloalkyl; Difluormethyl; einen gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen; Indanyl oder durch Aryl, Indanyl, 6,7-Dihydro-5H-cyclopentapyridinyl oder C_3-6-Cycloalkyl substituiertes C_1-10-Alkyl stehen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der R⁴ für C_1-6-Alkyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der R¹ für Cyclopentyl, Tetrahydrofuranyl, Cyclopropylmethyl, 5-Phenylpentyl, 6,7-Dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridinyl oder Indanyl steht, R² für Methyl oder Difluormethyl steht und R³, R⁵, R⁶, R¹⁰, R¹¹ und L für Wasserstoff stehen.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um [1-[2-[4-(Difluormethoxy)-3-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy]phenyl]propyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden]cyanamid und [1-[2-[4-(Methoxy)-3-[(1,3-dihydro-2H-inden-2-yl)oxy]phenyl]propyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden]cyanamid oder ein N-Oxid, eine stereochemisch isomere Form oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz davon handelt.
Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6.
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 7, bei der man einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger innig mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 vermischt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung als Arzneimittel.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von atopischen oder asthmatischen Erkrankungen.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Zwischenprodukt der Formel (II) oder ein funktionelles Derivat davon, worin R¹ bis R⁶, R¹⁰ und R¹¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Säure zu einer Verbindung der Formel (I-a-1) cyclisiert; b) ein Zwischenprodukt der Formel (II-1), worin R¹ bis R⁴, R⁶, R¹⁰ und R¹¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und P für Wasserstoff oder eine Trimethylsilylschutzgruppe steht, oder ein funktionelles Derivat davon
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Säure zu einer Verbindung der Formel (I-a-1-1) cyclisiert; c) ein Zwischenprodukt der Formel (III) oder ein funktionelles Derivat davon, worin R¹ bis R⁶, R¹⁰ und R¹¹ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und in Gegenwart von Cyanodithiocarbonimidsäuredimethylester oder N-Cyanocarbonimidsäurediphenylester zu einer Verbindung der Formel (I-a-2) cyclisiert; d) ein metallorganisches Zwischenprodukt der Formel (IV), worin R¹ bis R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und M für ein geeignetes Metallion oder Metallkomplexion steht,
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten 2-Cyanoiminoimidazol-Derivat der Formel (V), worin R⁴ bis R⁶, L und -A-B- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und W¹ für eine reaktive Abgangsgruppe steht, umsetzt; und gegebenenfalls Verbindungen der Formel (I) durch an sich bekannte Transformationen ineinander umwandelt und weiterhin gegebenenfalls die Verbindungen der Formel (I) durch Behandlung mit einer Säure in ein therapeutisch wirksames nichttoxisches Säureadditionssalz oder durch Behandlung mit einer Base in ein therapeutisch wirksames nichttoxisches Basenadditionssalz oder umgekehrt die Säureadditionssalzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Base oder die Basenadditionssalzform durch Behandlung mit Säure in die freie Säure umwandelt und gegebenenfalls stereochemisch isomere Formen oder N-Oxidformen davon herstellt.