DE69635224T2

DE69635224T2 - 1,3-dihydro-2h-imidazol-2-on-derivate mit pdeiv und cytokin inhibierender aktivität

Info

Publication number: DE69635224T2
Application number: DE69635224T
Authority: DE
Inventors: Jean Eddy FREYNE; Stanislas Gaston DIELS; Ignacio Jose ANDRES-GIL; Javier Francisco FERNANDEZ-GADEA
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1995-04-06
Filing date: 1996-03-28
Publication date: 2006-06-22
Anticipated expiration: 2016-03-29
Also published as: AU5497996A; KR100400159B1; ATE305455T1; AU697390B2; CN1181073A; CA2216542A1; IL117806A; MY117936A; CA2216542C; JPH11504003A; IL117806A0; TW375612B; CN1103760C; EP0832071B1; AR002984A1; DE69635224D1; KR19980703448A; WO1996031487A1; US5869515A; JP4115519B2

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 1,3-Dihydro-2H-imidazol-2-on-Derivate mit PDE-IV-inhibierender und cytokininhibierender Wirkung und deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen und ihre Verwendung als Arzneimittel.
In WO 94/12461 wird generisch eine Reihe von 1-(Benzoylalkyl)-2-hydroxyimidazol-Derivaten als selektive Inhibitoren von Phosphodiesterase Typ IV (PDE IV) beschrieben. In der WO 94/02465 werden Phenylverbindungen als Inhibitoren von c-AMP-Phosphodiesterase und TNF beschrieben. Die WO 95/04045 betrifft Di(ether oder -thioether)heteroarylverbindungen oder fluorsubstituierte Arylverbindungen als PDE-IV- und TNF-Inhibitoren.
Unerwarteterweise zeigen bestimmte 1,3-Dihydro-2H-imidazol-2-on-Derivate eine gegenüber den vorbekannten Verbindungen verbesserte PDE-IV-inhibierende Wirkung. Außerdem wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen cytokininhibierende Wirkung zeigen. Angesichts dieser pharmakologischen Eigenschaften sind die in Rede stehenden Verbindungen bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die mit einer abnormalen enzymatischen oder katalytischen Aktivität von PDE IV in Zusammenhang stehen, und/oder Krankheitszuständen, die mit einem physiologisch schädlichen Überschuß an Cytokinen in Zusammenhang stehen, insbesondere allergischen, atopischen und entzündlichen Erkrankungen, von therapeutischem Nutzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 1,3-Dihydro-2H-imidazol-2-on-Derivate der Formel
die N-Oxidformen, pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze und stereochemisch isomeren Formen davon, wobei:
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; C_1-6-Alkyl; Difluormethyl; Trifluormethyl; C_3-6-Cycloalkyl; einen gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen; Indanyl; Bicyclo[2.2.1]-2-heptenyl; Bicyclo[2.2.1]heptanyl; C_1-6-Alkylsulfonyl; Arylsulfonyl oder durch einen oder zwei unabhängig voneinander unter Aryl, Pyridinyl, Thienyl, Furanyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-10-Alkyl stehen;
R³ für Wasserstoff, Halogen oder C_1-6-Alkyloxy steht;
wobei: R⁴ Wasserstoff; Cyano; C_1-6-Alkyl; C_1-4-Alkyloxycarbonyl oder durch Hydroxy, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino, Het¹ oder Aryl substituiertes C_1-6-Alkyl bedeutet;
R⁵ Wasserstoff; C_1-6-Alkyl oder durch Hydroxy, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, Het¹ oder Aryl substituiertes C_1-6-Alkyl bedeutet;
n 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet;
Alk für C_1-4-Alkandiyl steht;
-A-B- für einen zweiwertigen Rest der Formel: -CR⁶=CR⁷- (b-1) oder -CHR⁶-CHR⁷- (b-2) steht;
wobei R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl stehen;
L für Wasserstoff; C_1-6-Alkyl; C_1-6-Alkylcarbonyl; C_1-6-Alkyloxycarbonyl; durch einen oder zwei aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C_1-4-Alkyloxy, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Mono- und Di(C_1-4-alkyl)amino, Aryl und Het² ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-6-Alkyl; C_3-6-Alkenyl; durch Aryl substituiertes C_3-6-Alkenyl; Piperidinyl; durch C_1-4-Alkyl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiertes Piperidinyl; C_1-6-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht;
Aryl für Phenyl oder durch einen, zwei oder drei unter Halogen, Hydroxy, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxy, C_3-6-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl und C_1-4-Alkylcarbonylamino ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl steht;
Het¹ für Pyridinyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Pyridinyl; Furanyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Furanyl; Thienyl; durch C_1-4-Alkylcarbonylamino substituiertes Thienyl; Hydroxypyridinyl; durch C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl substituiertes Hydroxypyridinyl; Imidazolyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Imidazolyl; Thiazolyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Thiazolyl; Oxazolyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Oxazolyl; Isochinolinyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Isochinolinyl; Chinolinonyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Chinolinonyl; Morpholinyl;
Piperidinyl; durch C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiertes Piperidinyl; Piperazinyl oder durch C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiertes Piperazinyl steht; und
Het² für Morpholinyl; Piperidinyl; durch C_1-4-Alkyl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiertes Piperidinyl; Piperazinyl; durch C_1-4-Alkyl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiertes Piperazinyl; Pyridinyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Pyridinyl; Furanyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Furanyl; Thienyl oder durch C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkylcarbonylamino substituiertes Thienyl steht.
Einige der Verbindungen der Formel (I) können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Derartige Formen sind zwar in der obigen Formel nicht explizit dargestellt, sollen aber trotzdem in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
In R¹ und R² können die gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclen mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen zweckmäßigerweise unter Heterocyclen wie zum Beispiel Tetrahydrofuranyl, Dioxolanyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Tetrahydropyranyl ausgewählt sein. Diese heterocyclischen Reste sind über ein beliebiges Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Stickstoffatom an den C_1-10-Alkylrest gebunden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet Halogen generell Fluor, Chlor, Brom und Iod; C_1-4-Alkyl bedeutet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, 1-Methylethyl, 1,1-Dimethylethyl, Propyl, 2-Methylpropyl und Butyl; C_1-6-Alkyl bedeutet C_1-4-Alkyl und die höheren Homologen davon mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel 2-Methylbutyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen; C_3-6-Alkenyl bedeutet geradkettige und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl und dergleichen, wobei das an ein Stickstoffatom gebundene Kohlenstoffatom des C_3-6-Alkenylrestes vorzugsweise gesättigt ist; C_3-6-Cycloalkyl bedeutet generell Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; C_1-4-Alkandiyl bedeutet geradkettige und verzweigte gesättigte zweiwertige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,3- Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 2-Methyl-1,3-propandiyl und dergleichen.
Unter den obengenannten pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen versteht man die Säureadditionssalzformen, die zweckmäßigerweise durch Behandeln der Basenform der Verbindungen der Formel (I) mit geeigneten Säuren, wie z.B. anorganischen Säuren, zum Beispiel Halogenwasserstoffsäure, z.B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, oder organischen Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Hydroxyessigsäure, Propansäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und dergleichen, erhältlich sind. Umgekehrt kann man die Säureadditionssalzformen durch Behandlung mit einer geeigneten Base in die freien Basenformen überführen.
Die Verbindungen der Formel (I), die ein saures Proton enthalten, lassen sich auch in ihre nichttoxischen Metall- oder Aminadditionssalzformen überführen, indem man sie mit geeigneten organischen und anorganischen Basen behandelt. Beispiele für geeignete Basensalzformen sind u.a. die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, z.B. die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Kalziumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z.B. die Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalze sowie Salze mit Aminosäuren, wie zum Beispiel Arginin, Lysin und dergleichen.
Der Begriff Additionssalz umfaßt auch die Hydrate und Lösungsmitteladditionsformen, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen. Beispiele für derartige Formen sind Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Die N-Oxidformen der Verbindungen der Formel (I) umfassen im Rahmen der vorliegenden Erfindung diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen ein oder mehrere Stickstoffatome zum sogenannten N-Oxid oxidiert sind.
Unter den im vorhergehenden verwendeten Begriff „stereochemisch isomere Formen" fallen alle möglichen isomeren Formen, in denen die Verbindungen der Formel (I) auftreten können. Sofern nichts anderes angegeben ist, bezeichnet die chemische Bezeichnung von Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur enthalten. Im einzelnen können stereogene Zentren R- oder S-Konfiguration aufweisen. Verbindungen der Formel (I), worin
für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-2) oder (a-3) steht, können als Gemische von E- und Z-Formen oder als reine E-Formen oder reine Z-Formen auftreten.
Einige der Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte bei der vorliegenden Erfindung können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten. Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen und Zwischenprodukte sind nach an sich bekannten Verfahren erhältlich. So können zum Beispiel Diastereoisomere durch physikalische Methoden, wie selektive Kristallisation, oder chromatographische Methoden, z.B. Gegenstromverteilung, Flüssigkeitschromatographie und dergleichen, getrennt werden. Enantiomere können aus racemischen Gemischen erhalten werden, indem man die racemischen Gemische zunächst mit geeigneten Trennreagenzien, wie zum Beispiel chiralen Säuren, in Gemische aus diastereomeren Salzen oder Verbindungen überführt und diese Gemische aus diastereomeren Salzen oder Verbindungen dann zum Beispiel durch selektive Kristallisation oder chromatographische Methoden, z.B. durch Flüssigkeitschromatographie oder dergleichen, physikalisch trennt und schließlich die getrennten diastereomeren Salze oder Verbindungen in die entsprechenden Enantiomere überführt. Reine stereochemisch isomere Formen lassen sich auch aus den reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Zwischenprodukte und Edukte erhalten, vorausgesetzt, daß die dazwischen stattfindenden Umsetzungen stereospezifisch verlaufen. Die reinen und gemischten stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
Bei einer alternativen Vorgehensweise zur Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) und der Zwischenprodukte bedient man sich der Flüssigkeitschromatographie, insbesondere Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer chiralen stationären Phase.
Im folgenden soll der Begriff „Verbindungen der Formel (I)" auch die N-Oxidformen, die pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze und alle stereoisomeren Formen miteinschließen.
Ein erster Satz von besonderen Gruppen von Verbindungen der Formel (I) besteht aus denjenigen, in denen eine oder mehrere der folgenden Maßgaben zutreffen:

a) R¹ steht für C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl und R² steht für C_1-6-Alkyl;
b) R³ steht für Wasserstoff;
c) Alk steht für Methylen oder 1,2-Ethandiyl;
d) L steht für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl, vorzugsweise für Wasserstoff;
e) -A-B- steht für einen zweiwertigen Rest der Formel (b-1), vorzugsweise für einen zweiwertigen Rest der Formel (b-1) worin R⁶ und R⁷ beide Wasserstoff bedeuten.

Ein zweiter Satz von besonderen Gruppen von Verbindungen der Formel (I) besteht aus denjenigen, in denen eine oder mehrere der folgenden Maßgaben zutreffen:

1) R¹ steht für Wasserstoff; einen gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen; Bicyclo[2.2.1]-2-heptenyl; C_1-6-Alkylsulfonyl; Arylsulfonyl oder durch einen oder zwei unabhängig voneinander unter Pyridinyl, Thienyl, Furanyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-10-Alkyl;
2) R² steht für Wasserstoff; C_3-6-Cycloalkyl; einen gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen; Indanyl; Bicyclo[2.2.1]-2-heptenyl; Bicyclo[2.2.1]heptanyl; C_1-6-Alkylsulfonyl; Arylsulfonyl oder durch einen oder zwei unabhängig voneinander unter Aryl, Pyridinyl, Thienyl, Furanyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-10-Alkyl;
3) R³ steht für Halogen oder C_1-6-Alkyloxy;
4)
steht für einen Rest der Formel (a-2), (a-3) oder (a-4);
5) -A-B- steht für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-2);
6) L steht für C_1-6-Alkylcarbonyl; durch Hydroxy oder C_1-4-Alkyloxy substituiertes C_1-6-Alkyl; C_3-6-Alkenyl; durch Aryl substituiertes C_3-6-Alkenyl; C_1-6-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl.

Eine interessante Untergurppe des zweiten Satzes von Gruppen besteht aus denjenigen Verbindungen der Formel (I), in denen
für einen Rest der Formel (a-2), (a-3) oder (a-4) steht.
Eine andere interessante Untergruppe des zweiten Satzes von Gruppen besteht aus denjenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für Wasserstoff; einen gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen; Bicyclo[2.2.1]-2-heptenyl; C_1-6-Alkylsulfonyl; Arylsulfonyl oder durch einen oder zwei unabhängig voneinander unter Pyridinyl, Thienyl, Furanyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-10-Alkyl steht.
Noch eine andere interessante Untergurppe des zweiten Satzes von Gruppen besteht aus denjenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R² für Wasserstoff; C_3-6-Cycloalkyl; einen gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen; Indanyl; Bicyclo [2.2.1]-2-heptenyl; Bicyclo [2.2.1] heptanyl; C_1-6-Alkylsulfonyl; Arylsulfonyl oder durch einen oder zwei unabhängig voneinander unter Aryl, Pyridinyl, Thienyl, Furanyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-10-Alkyl steht.
Bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für C_1-6-Alkyl, C_3-6-Cycloalkyl oder durch C_3-7-Cycloalkyl substituiertes C_1-10-Alkyl steht; R² für C_1-6-Alkyl steht und
für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-1), (a-2) oder (a-3) steht.
Ganz besonders bevorzugt sind die Verbindungen 1-[2-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-oxoethyl]1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on und 1-[2-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-propenyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on, pharmazeutisch unbedenkliche Säure- oder Basenadditionssalze davon und stereoisomere Formen davon.
Im folgenden haben R¹ bis R⁷,
Alk, -A-B- und L immer die unter Formel (I) angegebene Bedeutung, sofern nicht anders vermerkt.
Die Verbindungen der Formel (I) können allgemein hergestellt werden, indem man ein 1,3-Dihydro-2H-imidazol-2-on-Derivat der Formel (II) mit einem geeignet substituierten Alkylierungsmittel der Formel (III), worin W¹ für eine reaktive Abgangsgruppe, wie zum Beispiel Halogen, steht, N-alkyliert.
Die N-Alkylierung kann zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Natriumhydrid, Butyllithium oder Natriumbis(trimethylsilyl)amid, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, gegebenenfalls unter Kühlung auf einem Eisbad durchgeführt werden. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter einer unter den Reaktionsbedingungen inerten Atmosphäre, wie zum Beispiel sauerstofffreiem Stickstoff, durchgeführt. Es kann vorteilhaft sein, der Reaktionsmischung einen Kronenether, z.B. 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan und dergleichen, oder einen Komplexbildner, wie zum Beispiel Tris[2-(2-methoxyethoxy)]ethanamin und dergleichen, zuzusetzen. Die Reaktionsgeschwindigkeit wird möglicherweise durch Rühren erhöht. Bei Verwendung von Zwischenprodukten der Formel (II), worin L durch eine geeignete Schutzgruppe ersetzt ist, bei der N-Alkylierungsreaktion sind durch an sich bekannte Entschützungsreaktionen Verbindungen der Formel (I), in denen L für Wasserstoff steht und die durch die Formel (I-a) wiedergegeben werden, erhältlich.
Bei dieser und den folgenden Synthesen können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsmedium isoliert und gegebenenfalls nach an sich bekannten Verfahrensweisen weiter gereinigt werden, zum Beispiel durch Extraktion, Kristallisation, Triturieren und Chromatographie.
Alternativ dazu kann man Verbindungen der Formel (I) herstellen, indem man ein metallorganisches Zwischenprodukt der Formel (IV), worin M für ein geeignetes Metallion oder Metallkomplexion, wie zum Beispiel Li⁺, (MgBr)⁺, B(OH)₂ ⁺ oder Sn(CH₃)₃ ⁺, steht, mit einem geeigneten 1,3-Dihydro-2H-imidazol-2-on-Derivat der Formel (V), worin W² für eine reaktive Abgangsgruppe, wie zum Beispiel ein Halogen oder substituiertes Amin, steht, umsetzt.
Die Umsetzung kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dimethoxyethan, Tetrahydrofuran oder Diethylether, durchgeführt werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit wird möglicherweise durch Rühren und Erhitzen erhöht. Bei Verwendung von Zwischenprodukten der Formel (V), worin L durch eine geeignete Schutzgruppe ersetzt ist, bei der Umsetzung sind durch an sich bekannte Entschützungsreaktionen Verbindungen der Formel (I), in denen L für Wasserstoff steht und die durch die Formel (I-a) wiedergegeben werden, erhältlich.
Man kann die Verbindungen der Formel (I) auch nach an sich bekannten Verfahrensweisen zur Transformation funktioneller Gruppen ineinander umwandeln.
So kann man insbesondere Verbindungen der Formel (I), in denen L nicht für Wasserstoff steht und die durch die Formel (I-b) wiedergegeben werden, dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der Formel (I-a) mit L'-W³ (VI), worin L' die gleiche Bedeutung wie L besitzt, aber von Wasserstoff verschieden ist, und W³ für eine reaktive Abgangsgruppe, wie zum Beispiel ein Halogenatom, steht, umsetzt.
Außerdem kann man Verbindungen der Formel (I-a) durch an sich bekannte Additionsreaktionen in Verbindungen der Formel (I-b) umwandeln.
Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich außerdem nach an sich bekannten Methoden zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform auch in die entsprechenden N-Oxidformen umwandeln. Diese N-Oxidation kann im allgemeinen so durchgeführt werden, daß man das Edukt der Formel (I) mit 3-Phenyl-2-(phenylsulfonyl)oxaziridin oder einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid umsetzt. Als anorganische Peroxide eignen sich zum Beispiel Wasserstoffperoxid, Alkali- oder Erdalkaliperoxide, z.B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; als organische Peroxide eignen sich zum Beispiel Peroxysäuren, wie zum Beispiel gegebenenfalls halogensubstituierte Benzolcarboperoxosäure, z.B. 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, z.B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z.B. t-Butylhydroperoxid. Als Lösungsmittel eignen sich zum Beispiel Wasser, niedere Alkanole, z.B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z.B. Toluol, Ketone, z.B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z.B. Dichlormethan, sowie Gemische derartiger Lösungsmittel.
Verbindungen der Formel (I), in denen
für einen Rest der Formel (a-1) steht und die durch (I-1) wiedergegeben werden, können durch Oxidation eines Zwischenprodukts der Formel (VII) mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie zum Beispiel Oxalylchlorid, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie zum Beispiel Triethylamin, und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan, hergestellt werden. Die Umsetzung wird zweckmäßigerweise bei niedrigen Temperaturen, zum Beispiel – 60°C, und unter sauerstofffreier Atmosphäre, zum Beispiel einer N₂-Atmosphäre, durchgeführt.
Verbindungen der Formel (I-1) können ferner mit einem Wittig-Reagens der Formel (VIII), worin Y für ein geeignetes Gegenion, wie zum Beispiel ein Halogen, steht, umgesetzt werden, wobei man eine Verbindung der Formel (I), worin
für einen Rest (a-2) steht, erhält, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I-2) wiedergegeben werden. Die Umsetzung kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Butyllithium oder Natriumhydrid, durchgeführt werden. Die Phosphoniumsalz-Zwischenprodukte der Formel (VIII) können zweckmäßigerweise durch die entsprechenden reaktiveren Phosphonsäureester-Zwischenprodukte der Formel (VIII) ersetzt werden.
Verbindungen der Formel (I), in denen
für einen Rest der Formel (a-3) steht und R für Wasserstoff steht und die durch die Formel (I-3-1) wiedergegeben werden, können durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I-1) mit Hydroxylamin oder einem funktionellen Derivat davon in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Ethanol oder Pyridin, und gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, wie zum Beispiel Natriumcarbonat oder Diethylethanamin, hergestellt werden. Das so erhaltene Oxim der Formel (I-3-1) kann mit R^5'-W⁴ (IX), worin W⁴ für eine reaktive Abgangsgruppe, wie zum Beispiel ein Halogenatom, steht und R^5' die gleiche Bedeutung wie R⁵ besitzt, aber von Wasserstoff verschieden ist, zu einer Verbindung der Formel (I-3-2) umgesetzt werden.
Die für die Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen benötigten Reagentien und Zwischenprodukte der Formel (II), (III), (IV), (V), (VI), (VIII) und (IX) sind entweder leicht im Handel erhältlich oder nach bekannten Verfahrensweisen zugänglich.
Zwischenprodukte der Formel (VII), in denen L für Wasserstoff steht und Alk für Methylen steht und die durch die Formel (VII-a) wiedergegeben werden, können nach dem in Schema 1 dargestellten Reaktionsprozeß hergestellt werden.
Schema 1
In Schritt i) in Schema 1 wird ein Zwischenprodukt der Formel (X) in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie zum Beispiel Zinkiodid, und in einem unter den Reatkionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Dichlormethan, mit Trimethylslilylcyanid oder einem funktionellen Derivat davon zu einem Zwischenprodukt der Formel (XI), worin P für eine Trimethylsilylschutzgruppe oder ein funktionelles Derivat davon steht, umgesetzt. Je nach der Beschaffenheit der Variablen R¹, R² und R³ kann P auch für Wasserstoff stehen. Danach kann das Nitrilderivat der Formel (XI) in Schritt ii) nach an sich bekannten Methoden, wie zum Beispiel Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie zum Beispiel Raney-Nickel, zu dem entsprechenden Amin der Formel (XII) reduziert werden. Des weiteren kann in Schritt iii) ein Zwischenprodukt der Formel (XII) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur, mit einem Imidazolderivat der Formel (XIII) zu einem Zwischenprodukt der Formel (XIV) umgesetzt werden. Schließlich wird in Schritt (iv) ein Zwischenprodukt der Formel (XIV) in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie zum Beispiel Salzsäure, zu einem Zwischenprodukt der Formel (VII-a) cyclisiert.
Bei den Verbindungen der Formel (I), den N-Oxidformen, den pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalzen und den stereochemisch isomeren Formen davon handelt es sich um wirksame Inhibitoren der Phosphodiesterase-Isoenzyme (PDE-Isoenzyme) der Familie IV (cAMP-spezifische Familie).
Bei CAMP (cyclisches Adenosin-3',5'-monophosphat) handelt es sich um einen sehr wichtigen sekundären Botenstoff, dessen Konzentration bestimmte Zellaktivitäten durch Aktivierung von Enzymen wie Kinasen beeinflußt. PDE IV hydrolysiert bekanntlich cAMP zu seinem entsprechenden inaktiven 5'-Monophosphat-Metaboliten. Eine Inhibierung von PDE IV führt somit zu einer Erhöhung der cAMP-Konzentrationen in bestimmten Zellen, wie den respiratorischen glatten Muskelzellen und verschiedensten Entzündungszellen, d.h. bestimmten Lymphozyten, z.B. Basophilen, Neutrophilen und Eosinophilen, Monozyten und Mastzellen. Es wird angenommen, daß eine Reihe von allergischen, atopischen und entzündlichen Erkrankungen durch erhöhte PDE-IV-Konzentrationen, die zu niedrigen cAMP-Spiegeln und Überempfindlichkeit der davon betroffenen Zellen gegenüber exzitatorischen Stimuli führen, verursacht werden. (Beispiele für diese Überempfindlichkeit sind zum Beispiel eine übermäßige Freisetzung von Histamin aus Basophilen und Mastzellen oder übermäßige Bildung von Superoxidanionradikalen durch Eosinophile). Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit stark phosphodiesterase-IV-inhibierenden Eigenschaften werden daher als geeignete Mittel zur Verwendung bei der Linderung und/oder Heilung allergischer, atopischer und entzündlicher Erkrankungen erachtet. Beispiele für die funktionalen Wirkungen von PDE-IV-Inhibitoren sind Relaxation der respiratorischen glatten Muskeln, Bronchodilatation, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Inhibierung der Freisetzung von Leukozytenmediator. Beispiele für allergische Erkrankungen sind Bronchialasthma, Cheilitis, Konjunktivitis, Kontaktdermatitis und Ekzem, Reizkolon, deshydroformes Ekzem, Urticaria, Vasculitis, Vulvitis; Beispiele für atopische Erkrankungen sind Dermatitis und Ekzem, Winterfüße, Asthma, allergische Rhinitis; und verwandte Leiden sind zum Beispiel Psoriasis und andere hyperproliferative Erkrankungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Verbindungen der Formel (I) gemäß obiger Definition zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von atopischen Erkrankungen oder als Arzneimittel gegen Asthma. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von atopischen oder asthmatischen Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung von atopischer Dermatitis, verwendet werden.
Die PDE-IV-inhibierende Wirkung der Verbindungen der Formel (I) kann im Test „Inhibierung von in Insektenzellen mit einem Baculovirus-Vektor produzierter rekombinanter Phosphodiesterase Typ IV aus humanen mononukleären Lymphozyten (MNL)" nachgewiesen werden. Die Brauchbarkeit der Verbindungen der Formel (I) bei der Behandlung der beschriebenen allergischen, atopischen und entzündlichen Erkrankungen kann durch verschiedene in-vivo- und in-vitro-Tests belegt werden. Zu diesen Tests gehören zum Beispiel der Test „Bronchokonstriktion von Meerschweinchentracheen in vitro", „Bronchokonstriktion von Meerschweinchentracheen in vivo" und der in-vivo-Test „Durch Dextran induzierte Ödembildung im Mausohr".
Des weiteren üben die erfindungsgemäßen Verbindungen nur eine sehr geringe inhibierende Wirkung auf die Phosphodiesterase-Isoenzyme der Familie III (cGMP-inhibierte Familie) aus. Insbesondere die Inhibierung von PDE III führt zu einer Erhöhung der cAMP-Konzentration im Herzmuskel, was die Kontraktionskraft des Herzens sowie die Relaxation des Herzens beeinflußt. Bei der Behandlung der beschriebenen allergischen, atopischen und entzündlichen Erkrankungen sind Herz-Kreislauf-Wirkungen offenbar unerwünscht. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen PDE IV bei sehr viel geringeren Konzentrationen als PDE III inhibieren, kann man ihre therapeutische Anwendung so abstimmen, daß Herz-Kreislauf-Nebenwirkungen vermieden werden.
Aus dem Stand der Technik bekannte PDE-IV-Inhibitoren haben häufig nachteilige gastrointestinale Neben wirkungen. Die meisten der erfindungsgemäßen Verbindungen üben jedoch nur geringfügige Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt aus, was sich durch den Test "Gastrische Leerung einer kalorischen Mahlzeit bei der Ratte" belegen läßt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezieht sich die Bezeichnung PDE III und IV auf die Klassifikation von J.A. Beavo und D.H. Reifsnyder, TIPS Reviews, April 1990, S. 150–155.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben auch eine cytokininhibierende Wirkung. Bei einem Cytokin handelt es sich um ein sezerniertes Polypeptid, das die Funktion anderer Zellen durch Modulierung der Wechselwirkungen zwischen Zellen bei der Immun- oder Entzündungsreaktion beeinflußt. Cytokine, zum Beispiel Monokine und Lymphokine, können von verschiedensten Zellen produziert werden. So bezeichnet man als Monokin im allgemeinen eine Substanz, die von einer mononukleären Zelle, zum Beispiel einem Makrophagen und/oder Monozyten produziert und sezerniert wird, jedoch produzieren auch viele andere Zellen Monokine, wie natürliche Killerzellen, Fibroblasten, Basophile, Neutrophile, Endothelzellen, Astrozyten im Hirn, Stromazellen des Knochenmarks, epiderale Keratinozyten und β-Lymphozyten. Als Lymphokine werden im allgemeinen Substanzen bezeichnet, die von Lymphozytenzellen produziert werden. Zu den Cytokinen gehören zum Beispiel Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-2 (IL-2), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), alpha-Tumornekrosefaktor (αTNF) und beta-Tumornekrosefaktor (βTNF).
Insbesondere ist eine Hemmung des Cytokins αTNF erwünscht. Man nimmt an, daß eine übermäßige bzw. unregulierte TNF-Produktion an einer Reihe von Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und anderen Arthritisleiden; Sepsis, septischem Schock, endotoxischem Schock, gramnegativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, Schocklunge, zerebraler Malaria, chronischer Lungenentzündung, Silikose, pulmonaler Sarkoidose, Knochenresorptionserkrankungen, Reperfusionsschäden, Graft-versus-Host-Reaktion, Allograftabstoßung, Fieber und Muskelschmerzen aufgrund von Infektionen, wie Grippe, Kachexie als Folge von Infektionen oder malignen Erkrankungen, Kachexie als Folge von erworbener Immunschwäche (AIDS), AIDS, ARC (AIDS related complex), Keloidbildung, Narbengewebebildung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Pyresis, beteiligt ist oder diese verschlimmert.
Die cytokininhibierende Wirkung der Verbindungen der Formel (I) wie z.B. die Hemmung der Produktion von αTNF, läßt sich im in-vitro-Test „Cytokinproduktion in humanen Vollblutkulturen" nachweisen.
Außerdem wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen höchstens geringe endokrinologische Nebenwirkungen haben. Dies kann zum Beispiel durch den Test „Testosteron in vivo", den Test „In-vitro-Inhibierung der Aromataseaktivität" und den Test „In-vivo-Inhibierung der Aromataseaktivität" nachgewiesen werden.
Angesichts ihrer wertvollen PDE-IV- und cytokininhibierenden Eigenschaften können die in Rede stehenden Verbindungen als verschiedene pharmazeutische Darreichungsformen formuliert werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine therapeutisch wirksame Menge der jeweiligen Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalzform als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen, rektalen, topischen oder perkutanen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder parenterale Injektion eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können zum Beispiel alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, z.B. zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich zum Beispiel Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glucoselösung oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glucoselösung besteht. Ferner lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Derartige Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z.B. als Transdermalpflaster, Direktauftrag oder Salbe. Als für eine topische Verabreichung geeignete Zusammensetzungen können alle Zusammensetzungen erwähnt werden, die gewöhnlich für eine topische Verabreichung von Arzneimitteln verwendet werden, z.B. Cremes, Gele, Verbände, Shampoos, Tinkturen, Pasten, Lotionen, Salben, Pulver und dergleichen. Die Applikation dieser Zusammensetzungen kann mittels Aerosol, zum Beispiel mit einem Treibmittel wie Stickstoff, Kohlendioxid, einem Freon oder ohne Treibmittel wie bei einem Pumpspray, Tropfen, Lotionen oder einer halbfesten Substanz, wie zum Beispiel einer verdickten Zusammensetzung, die mit einem Tupfer aufgetragen werden kann, erfolgen. Insbesondere verwendet man zweckmäßigerweise halbfeste Zusammensetzungen, wie Salben, Cremes, Gele, Pasten und dergleichen.
Zur Erhöhung der Löslichkeit und/oder Stabilität der Verbindungen der Formel (I) in pharmazeutischen Zusammensetzungen kann der Einsatz von α-, β- oder γ-Cyclodextrin oder deren Derivaten, insbesondere hydroxyalkylsubstituierten Cyclodextrinen, z.B. 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, von Vorteil sein. Die Löslichkeit und/oder Stabilität der Verbindungen der Formel (I) in pharmazeutischen Zusammensetzungen kann auch durch Cosolventien wie Alkohole verbessert werden. Bei der Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen sind die Additionssalze der in Rede stehenden Verbindungen aufgrund ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit offensichtlich besser geeignet.
Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform sind physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für solche Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille und Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern, die an Krankheitszuständen leiden, die mit einer abnormalen enzymatischen oder katalytischen Aktivität von PDE IV in Zusammenhang stehen, und/oder Krankheitszuständen, die mit einem physiologisch schädlichen Überschuß an Cytokinen in Zusammenhang stehen, insbesondere allergischen, atopischen und entzündlichen Erkrankungen, insbesondere asthmatischen und atopischen Erkrankungen, ganz besonders atopischer Dermatitis. Hierbei verabreicht man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder einer N-Oxidform, eines pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalzes oder einer stereochemisch isomeren Form davon in Abmischung mit einem pharmazeutischen Träger.
Im allgemeinen wird angenommen, daß eine wirksame Tagesdosis 0,01 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht beträgt, vorzugsweise 0,04 mg/kg bis 5 mg/kg Körpergewicht. Natürlich kann diese wirksame Tagesdosis je nach der Reaktion des behandelten Patienten und/oder der Einschätzung des die erfindungsgemäßen Verbindungen verordnenden Arztes verringert oder erhöht werden. Die obigen Bereiche für die wirksame Tagesdosis sind daher lediglich Richtlinien und sollen weder den Schutzbereich noch die Ausübung der Erfindung in irgendeiner Weise einschränken.
Die folgenden Beispiele sollen den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung erläutern, ohne ihn einzuschränken.
Versuchsteil
Verbindungen der Formel (I) und einige Zwischenprodukte weisen ein stereogenes Zentrum auf. In den Fällen, in denen das Racemat in seine Enantiomere getrennt wurde, wurde die zuerst isolierte stereochemisch isomere Form mit „A" und die zweite mit „B" bezeichnet, ohne auf die tatsächliche stereochemische Konfiguration weiter Bezug zu nehmen.
Im folgenden bedeutet „THF" Tetrahydrofuran und „RT" Raumtemparatur.
A. Herstellung der Zwischenprodukte
Beispiel A.1
Unter N₂-Strom wurde eine Lösung von Benzyltrimethylammoniumdichloriodat (78 g) in THF (250 ml) unter Rühren zu einer Mischung von 1-[(3-Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]ethanon (26,3 g) in THF (250 ml) gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 16 h bei RT gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Diethylether (300 ml) gelöst. Die Mischung wurde zu 5 %iger Na₂S₂O₄-Lösung (400 ml) getropft. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Diethylether (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser (2 × 500 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Das rohe Öl wurde aus Hexan kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Hexan gewaschen und getrocknet, was 11 g 2-Chlor-1-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]ethanon ergab. Der nach Eindampfen des Filtrats verbleibende Rückstand wurde aus Hexan kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 7,4 g (24,6%) 2-Chlor-1-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]ethanon ergab (Zwischenp. 1).
Beispiel A.2

a) Eine Lösung von 4-Methoxybenzolmethanamin (72,7 g) und Triethylamin (83,6 ml) in CH₂Cl₂ (750 ml) wurde auf einem Eisbad gekühlt. Nach Zutropfen von Chlorameisensäurephenylester (91,4 g) wurde die Reaktionsmischung bei RT gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung dreimal mit Wasser gewaschen, wonach der Niederschlag abfiltriert wurde. Die organische Schicht wurde abgetrennt, dreimal mit 5 %iger wäßriger NaHCO₃-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Niederschlag wurde in siedendem Diethylether (300 ml) gerührt, abfiltriert und getrocknet, was 84,4 g (65,5%) [(4-Methoxyphenyl)methyl]carbamidsäurephenylester (Zwischenp. 2) ergab.
b) Eine Mischung von 2,2-Dimethoxyethylamin (41,5 ml) und N,N-Dimethyl-4-pyridinamin (21,2 g) in Triethylamin (96,7 ml) wurde zu einer bei RT gerührten Lösung von Zwischenprodukt 2 (84,4 g) in 1,4-Dioxan (1000 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht unter Rückfluß gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in CH₂Cl₂ aufgenommen und mit 1 N NaOH gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄), filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ aufgenommen, dreimal mit 1 N HCl gewaschen, mit 5 %iger wäßriger NaHCO₃-Lösung gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit, was 82,3 g N-(2,2-Dimethoxyethyl)-N'-[(4-methoxyphenyl)methyl]harnstoff ergab (Zwischenp. 3).
c) Eine Lösung von Zwischenprodukt 3 (19 g) in Methanol (572 ml) und Wasser (143 ml) wurde auf 5°C abgekühlt und tropfenweise mit HCl (224 ml; 0,5 N) versetzt. Die Mischung wurde auf RT kommen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde 4 Tage bei RT gerührt und filtriert.

Nach langsamer Zugabe von NaOH (112 ml; 1 N) zu dem Filtrat wurde das Lösungsmittel abgedampft. Das gewünschte Produkt fiel aus dem wäßrigen Konzentrat aus. Diese Verbindung wurde durch Zugabe von CH₂Cl₂ gelöst. Die organische Schicht würde abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO₄), filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der feste Rückstand wurde aus Essigsäureethylester kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Essigsäureethylester und Diethylether gewaschen und dann getrocknet, was 9,8 g (64 %) 1,3-Dihydro-1-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2H-imidazol-2-on ergab (Zwischenp. 4; Fp. 132,4°C).
In Analogie dazu wurde 1-[(2,4-Dimethoxyphenyl)methyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on hergestellt (Zwischenp. 5; Fp. 160,8°C).
Beispiel A.3
Eine Mischung von (±)-N-[2-[3-(Cyclopropylmethoxy)-4-methoxyphenyl]-2-[(trimethylsilyl)oxy]ethyl]-N-(dimethoxyethyl)harnstoff (39,6 g) und HCl (150 ml) in Methanol (450 ml) wurde 48 Stunden bei RT gerührt. Die erhaltene Mischung wurde auf konzentriert, wonach das Konzentrat (150 ml) dreimal mit CH₂Cl₂ extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Schichten wurden in eine NaOH-Lösung gegossen. Die Mischung wurde gerührt, wonach die Schichten getrennt wurden. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂(CH₃OH/NH₃) 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester/Diisopropylether kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 10,36 g (37,9%) 1-[2-[3-(Cyclopropyl methyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-hydroxyethyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on ergab (Zwischenp. 6).
B. Herstellung der Endverbindungen
Beispiel B.1

a) Eine unter einem N₂-Strom gerührte und in einem Eisbad gekühlte Lösung von 1,3-Dihydro-2H-imidazol-2-on (0,84 g) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) wurde mit Natriumbis(trimethylsilyl)amid (5 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten gerührt. Dann wurde Zwischenprodukt 1 (2,69 g) portionsweise zugegeben und die erhaltene Reaktionsmischung 16 Stunden bei RT und dann 2 Stunden bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Methylisobutylketon (200 ml)/(50 ml) Wasser gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels wurde Methylisobutylketon (100 ml) zugegeben und am Rotationsverdampfer azeotropiert. Die Mischung wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 97/3) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der weiße Feststoff wurde in Diisopropylether gerührt, abfiltriert, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet, was 0,4 g (12,6%) 1-[2-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-oxoethyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on ergab (Verb. 1, Fp. 201,1°C).
b) Eine Suspension von Verbindung 1 (3,6 g) in Chlorameisensäureethylester (30 ml) wurde unter Rühren 1 Stunde am Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Toluol gelöst. Dann wurde das Lösungsmittel erneut abgedampft. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 99/1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und durch Abdampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mit Essigsäureethylester behandelt, wonach das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der Rückstand (1,1 g) wurde mittels HPLC an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 100/0 bis 98/2) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und durch Abdampfen unter vermindertem Druck vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand (0,46 g) wurde in Essigsäureethylester aufgenommen, wonach das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen wurde. Der Rückstand wurde in Diiospropylether trituriert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diisopropylether gewaschen und getrocknet, was 0,4 g (10,3%) 3-[2-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-oxoethyl]-2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazol-1-carbonsäureethylester ergab (Verb. 2, Fp. 81,3°C).
c) Eine Mischung von Verbindung 1 (3,16 g), Hydroxylaminhydrochlorid (0,84 g) und Kaliumcarbonat (1,82 g) in Pyridin (20 ml) wurde 3 Stunden bei 80°C gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und dreimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus CH₃CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 1,4 g (42,3%) 1-[2-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-(hydroxyimino)ethyl]-1,3-dihydro-2H-imidazolon ergab (Verb. 3, Fp. 191,4°C).
d) Dimethylsulfoxid (100 ml) wurde bei RT unter N₂-Atmosphäre mit Natriumhydrid (1,32 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde auf 60°C erhitzt und 1 Stunde gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf RT abgekühlt und portionsweise mit Methyltriphenylphosphoniumbromid (11,7 g) versetzt. Nach 30 Minuten Rühren wurde die Reaktionsmischung portionsweise mit Verbindung 1 (3,16 g) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde gerührt, in Eiswasser gegossen und dreimal mit Diethylether (150 ml) extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/(CH₃OH/NH₃) 97,5/2,5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in Diethylether trituriert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diethylether gewaschen und dann getrocknet, was 1 g (32%) 1-[2-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-propenyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on ergab (Verb. 4, Fp. 110,1°C).

Beispiel B.2

a) 1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-oxoethyl]-1,3-dihydro-3-(phenylmethyl)-2H-imidazol-2-on wurde in Analogie zu Verbindung 1 hergestellt, wobei jedoch anstelle von Natriumbis(trimethylsilyl)amid Butyllithium (2,5 M in Hexan) verwendet wurde (Verb. 5, Fp. 128,8°C).
b) Eine bei –78°C unter einem N₂-Strom gerührte Lösung von Verbindung 5 (3,52 g) in THF (100 ml) wurde mit Phenyllithium (15 ml) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde noch 2 Stunden bei –78°C gerührt und dann unter Rühren über einen Zeitraum von einer Stunde auf RT kommen gelassen. Nach vorsichtiger Zugabe von Wasser (50 ml) wurde die Mischung 20 Minuten gerührt und dann zweimal mit CH₂Cl₂ (100 ml) extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus Ethanol kristallisiert, wonach der Niederschlag abfiltriert, mit Ethanol und Diethylether gewaschen und dann getrocknet wurde, was 1,27 g 1-[2- (3,4-Dimethoxyphenyl)-2-oxoethyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on (Verb. 6) ergab.

Beispiel B.3

a) Eine Mischung von gemäß der in Beispiel B.1.b. beschriebenen Verfahrensweise hergestelltem 3-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-oxoethyl]-2-oxo-1-imidazolidin-1-carbonsäureethylester (0,5 g) und Kaliumcarbonat (14 g) in Ethanol (100 ml) wurde unter Rühren 30 Minuten am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt und in Wasser (200 ml) gegossen, wonach die erhaltene Mischung dreimal mit CH₂Cl₂ extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Schichten wurden eingedampft, wonach der Rückstand mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5) gereinigt wurde. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus CH₃CN kristallisiert, wonach der Niederschlag abfiltriert und getrocknet wurde, was 1,8 g (41,7%) 1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-oxoethyl]-2-imidazolidinon ergab (Verb. 7, Fp. 166,6°C).
b) Eine Mischung von Verbindung 7 (2,64 g), 2,3-Dihydro-4H-pyran (0,84 g) und p-Toluolsulfonsäuremonohydrat (kat. wirksame Menge) in Toluol (50 ml) wurde 1 Stunde bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mittels Kurzsäulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester kristallisiert, wonach der Niederschlag abfiltriert, mit Essigsäureethylester gewaschen und getrocknet wurde, was 0,2 g (6%) (±)-1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-oxoethyl]-3-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-2-imidazolidinon ergab (Verb. 8, Fp. 119,7°C).
c) Eine Mischung von Natriumhydrid (8,64 g) in THF (700 ml) wurde unter N₂-Strom bei RT gerührt. Dann wurde Cyanomethylphosphonsäurediethylester (31,86 g) zugetropft, wobei die Temperatur unter 15°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten gerührt, dann portionsweise mit Verbindung 7 (15,84 g) versetzt und noch 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde auf einem Eisbad gekühlt und mit wäßriger NH₄Cl-Lösung zersetzt, wonach diese Mischung dreimal mit CH₂Cl₂ extrahiert wurde. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Essigsäureethylester/C₂H₅OH 99/1) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit, wonach der Rückstand in Diisopropylether gerührt wurde. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 10,16 g (59%) (E)-3-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4-(2-oxo-1-imidazolidinyl)-2-butennitril ergab (Verb. 9).

Beispiel B.4
Eine kalte (0°C) Lösung von Dimethylformamid (30 ml) wurde mit Natriumhydrid (0,2 g; 60%ig) versetzt. Nach Zutropfen einer Lösung von Zwischenprodukt 4 (1,02 g) in Dimethylformamid (20 ml) wurde die Mischung unter einem N₂-Strom 2 Stunden gerührt. Nach portionsweiser Zugabe von 2-Brom-1-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]ethanon (1,75 g) wurde die erhaltene Reaktionsmischung 2 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit gesättigter NH₄Cl-Lösung (100 ml) versetzt. Diese Mischung wurde zweimal mit Toluol (100 ml) extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: Essigsäureethyl ester/(CH₃OH/NH₃) 97,5/2,5) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in DIPE trituriert, abfiltriert, mit DIPE gewaschen und dann getrocknet, was 0,4 g (16%) 1-[2-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-oxoethyl]-1,3-dihydro-3-[(4-methoxyphenyl)methyl]-2H-imidazol-2-on ergab (Verb. 10, Fp.105,5°C).
Beispiel B.5
Eine Mischung von Oxalylchlorid (1,91 g) in CH₂Cl₂ (30 ml) wurde unter N₂-Strom bei –60°C gerührt. Dann wurde bei –60°C eine Mischung von Dimethylsulfoxid (2,36 g) in CH₂Cl₂ (8 ml) zugetropft. Die Mischung wurde 5 Minuten bei –60°C gerührt und dann bei –60°C mit einer Mischung von Zwischenprodukt 6 (3,04 g) in CH₂Cl₂ (50 ml) versetzt. Die Mischung wurde 15 min bei –60°C gerührt und dann bei –60°C mit Triethylamin (5,5 g) versetzt. Die Mischung wurde 5 Minuten bei –60°C gerührt und dann auf RT kommen gelassen, mit Wasser (60 ml) zersetzt und in ihre Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde dreimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigte organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde aus CH₃CN kristallisiert, was 1,2 g (39,7%) 1-[2-[3-(Cyclopropylmethyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-oxoethyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on ergab (Verb. 18).
Die folgenden Verbindungen wurden gemäß einem der obigen Beispiele (Bsp. Nr.) hergestellt.
Tabelle 1
C. Pharmakologisches Beispiel
Beispiel C.I: Inhibierung von in Insektenzellen mit einem Baculovirus-Vektor produzierter rekombinanter Phosphodiesterase T IV B aus humanen mononukleären Lymphozyten (MNL)
Die lindernde und/oder heilende Wirkung der vorliegenden Verbindungen bei allergischen und atopischen Erkrankungen wurde mit Hilfe eines in-vitro-Assaysystems zur Detektion einer inhibierenden Wirkung auf rekombinante humane MNL-Phosphodiesterase vom Typ IV B eingeschätzt.
72 Stunden nach der Infektion mit rekombinantem Baculovirus wurden die Insektenzellen geerntet und 5 Minuten bei 500 g pelletiert. Die Zellen wurden in 10 ml Lysepuffer aus 20 mM Tris, 10 mM EGTA, 2 mM Na₂EDTA, 1% Triton X-100, 1 mM Na₃VO₄, 10 mM NaF, 2 μg/ml Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin, 0,3 μg/ml Benzamidin und 100 μg/ml TPCK, pH 7,5, lysiert. Nach 5 Minuten auf Eis wurden die solubilisierten Zellen bei 4°C 15 Minuten bei 4000 U/min zentrifugiert. Der erhaltene Überstand wurde über einen 0,45-μm-Filter (Millipore) filtriert und in TBS-Puffer (50 mM Tris, 150 mM NaCl, pH 7,4) aufgenommen.
Der die Phosphodiesterase (PDE) vom Typ IV B enthaltende Überstand wurde anschließend auf eine zuvor mit 5 ml 100 mM Glycin, pH 3,5, aktivierte und mit 20 ml 50 mM Tris, 150 mM NaCl, pH 7,4, äquilibrierte 5-ml-Anti-FLAG-M₂-Affinitätsgelsäule aufgegeben. Nach Waschen der Säule mit Äquilibrierungspuffer wurde die PDE IV in 1,5-ml-Fraktionen mit 37,5 μl 1 M Tris, pH 8, eluiert. Die Fraktionen wurden über Nacht gegen 20 mM Tris, 2 mM Na₂EDTA und 400 mM NaCl, pH 7,5, dialysiert und auf PDE-IV-Aktivität geprüft. Die Identifizierung erfolgte durch SDS PAGE und Western Blot (Anti-FLAG-M₂). Aktive Fraktionen wurden gepoolt, auf 10% Glycerin eingestellt und bei –70°C aufbewahrt.
Die Inkubationsmischung (pH 8) (200 μl) enthielt 20 mM Tris, 10 mM Magnesiumsulfat, 0,8 μM ³H-cAMP (310 mCi/mmol) und Phosphodiesterase Typ IV, deren Menge sich nach der enzymatischen Aktivität richtete. Es wurde eine Proteinkonzentration gewählt, die eine lineare Zunahme der Phosphodiesteraseaktivität während einer Inkubationszeit von maximal 10 Minuten bei 37°C zeigte, wobei weniger als 10% des Ausgangssubstrats hydrolysiert wurden.
Bei der Untersuchung der Wirkungen verschiedener Verbindungen auf die Phosphodiesteraseaktivität wurde das Medium ohne cAMP mit der Verbindung bzw. den Verbindungen bzw. dem Träger (DMSO-Endkonzentration 1%) 5 min inkubiert. Die enzymatische Reaktion wurde durch Zugabe von ³H-cAMP gestartet und 10 Minuten später nach 5 Minuten Überführen der Mikrotiterplatte in ein 100°C heißes Wasserbad gestoppt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde alkalische Phosphatase (0,25 μg/ml) zugesetzt und die Mischung 20 min bei 37°C inkubiert. Dann wurden 100 μl der Mischung auf eine GF-B-Filter-Mikrotiterplatte (Millipore) mit 300 μl DEAE-Sephadex-A25-Suspension gegeben. Die Platte wurde 3mal mit jeweils 75 μl 20 mM Tris, pH 7,5, gewaschen, wonach die Filtrate gesammelt und in einem Szintillationszähler des Typs Packard Top Count ausgewertet wurden.
Die inhibierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf rekombinante humane MNL-Phosphodiesterase PDE IV B wurde bei verschiedenen Konzentrationen der vorliegenden Verbindungen bestimmt. Aus den so erhaltenen Inhibierungswerten wurden die IC₅₀-Werte (in M) graphisch ermittelt. Die Verbindungen 1 und 4 wiesen einen IC₅₀-Wert von weniger als 1 × 10^–6 M auf. Die anderen Verbindungen wiesen einen IC₅₀-Wert größer gleich 1 × 10^–6 M auf.
Beispiel C.2 Durch Dextran induzierte Ödembildung im Mausohr
Eine systemische Injektion von Dextran T500 in normale, nicht-sensibilisierte Mäuse ruft eine erhöhte Gefäßpermeabilität hervor, die zu Extravasation und Ödemen in den Extremitäten führt. Injiziert man Dextran zusammen mit einem blauen Farbstoff, so ist eine Blaufärbung der Ohren das augenfälligste Merkmal einer ödematösen Reaktion.
Männliche Swiss-Mäuse mit einem Gewicht von 24–26 g wurden oral mit verschiedenen Konzentrationen der in PEG-200 gelösten Testverbindung bzw. Lösungsmittel vorbehandelt. Nach einer Stunde wurde den Mäusen eine intravenöse Injektion einer isotonischen Kochsalzlösung mit 12 mg/ml Dextran T500 und 2,6 mg/ml Pontamine-Sky-Blue-Farbstoff in einem Volumen von 0,1 ml pro 10 g Körpergewicht verabreicht. Nach einer Stunde und fünfundvierzig Minuten wurden die Tiere mit Ether getötet und ihre Ohren entfernt. Extraktion und Quantifizierung des extravasierten Farbstoffs werden gemäß Van Wauwe und Goossens (Drug Dev. Res. 1986, 8, 213–218) durchgeführt.
Die Extravasation des Farbstoffs ist durch den Blaufärbungswert gekennzeichnet, der als Konzentration des extrahierten Farbstoffs in beiden Ohren definiert ist. Der Hintergrund-Blaufärbungswert wurde einmal als mittlerer Blaufärbungswert bestimmt, welcher durch Injizieren einer Gruppe von Mäusen mit einer Kochsalzlösung, die nur Dextran T500 und den blauen Farbstoff enthielt, erhalten wurde. Die prozentuale Inhibierung der Farbstoffextravasation im Vergleich mit der Hintergrund-Farbstoffextravasation bei Verabreichung der Testverbindung in einer Dosis von 5 mg/kg ist in Tabelle 2 aufgeführt.
Tabelle 2
D. Beispiele für Zusammensetzungen
Die folgenden Formulierungen sind Beispiele für typische pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur erfindungsgemäßen systemischen oder topischen Verabreichung an Tiere und Menschen geeignet sind.
Der in diesen Beispielen verwendete Begriff "aktive Substanz" (A.S.) bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz davon.
Beispiel D.1: Lacktabletten
Herstellung des Tablettenkerns
Eine Mischung von 100 g A.S., 570 g Lactose und 200 g Stärke wurde gut vermischt und anschließend mit einer Lösung aus 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden 100 g mikrokristalline Cellulose und 15 g hydriertes Pflanzenöl zugesetzt. Das Ganze wurde gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, was 10.000 Tabletten ergab, die jeweils 10 mg der aktiven Substanz enthielten.
Überzug
Eine Lösung von 10 g Methylcellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde mit einer Lösung von 5 g Ethylcellulose in 150 ml Dichlormethan versetzt. Anschließend wurden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 g Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe der letztgenannten Lösung zu der erstgenannten wurden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension zugesetzt und das ganze wurde homogenisiert. Die Tablettenkerne wurden mit der so erhaltenen Mischung in einer Beschichtungsvorrichtung überzogen.
Beispiel D.2: 2%ige Creme
In einem doppelwandigen, ummantelten Behälter werden 75 mg Stearylalkohol, 2 mg Cetylalkohol, 20 mg Sorbitanmonostearat und 10 mg Isopropylmyristat vorgelegt und erhitzt, bis die Mischung vollständig geschmolzen ist. Diese Mischung wird dann unter Verwendung eines Homogenisators für Flüssigkeiten zu einer separat hergestellten Mischung von gereinigtem Wasser, 200 mg Propylenglykol und 15 mg Polysorbat 60 mit einer Temperatur von 70 bis 75°C gegeben. Die erhaltene Emulsion wird unter kontinuierlichem Mischen auf unter 25°C abkühlen gelassen. Dann wird die Emulsion unter kontinuierlichem Mischen mit einer Lösung von 20 mg A.S., 1 mg Polysorbat 80 und gereinigtem Wasser und einer Lösung von 2 mg wasserfreiem Natriumsulfit in gereinigtem Wasser versetzt. Die Creme, 1 g der A.S. wird homogenisiert und in geeignete Tuben abgefüllt.
Beispiel D.3: 2% iges Gel zur topischen Anwendung
Eine Lösung von 200 mg Hydroxypropyl-β-cyclodextrin in gereinigtem Wasser wird unter Rühren mit 20 mg A.S. versetzt. Nach Zugabe von Salzsäure bis zur vollständigen Auflösung wird Natriumhydroxid zugegeben, bis der pH-Wert 6,0 beträgt. Diese Lösung wird unter Mischen zu einer Dispersion von 10 mg Carrageenan PJ in 50 mg Propylenglykol gegeben. Unter langsamem Mischen wird die Mischung auf 50°C erhitzt und auf etwa 35°C abkühlen gelassen, wonach 50 mg 95%iger Ethylalkohol (v/v) zugegeben werden. Dann wird der Rest des gereinigten Wassers q.s. ad 1 g zugegeben und die Mischung bis zur Homogenität gemischt.
Beispiel D.4: 2%ige Creme zur topischen Anwendung
Eine Lösung von 200 mg Hydroxypropyl-β-cyclodextrin in gereinigtem Wasser wird unter Rühren mit 20 mg R.S. versetzt. Nach Zugabe von Salzsäure bis zur vollständigen Auflösung wird Natriumhydroxid zugegeben, bis der pH-Wert 6,0 beträgt. Unter Rühren werden 50 mg Glycerin und 35 mg Polysorbat 60 zugegeben, wonach die Mischung auf 70°C erhitzt wird. Die erhaltene Mischung wird unter langsamem Mischen zu einer Mischung aus 100 mg Mineralöl, 20 mg Stearylalkohol, 20 mg Cetylalkohol, 20 mg Glycerinmonostearat und 15 mg Sorbat 60 mit einer Temperatur von 70°C gegeben. Nach Abkühlen auf unter 25°C wird mit dem Rest des gereinigten Wassers q.s. auf 1 g aufgefüllt und die Mischung bis zur Homogenität gemischt.
Beispiel D.5: 2%ige Liposom-Formulierung
Eine Mischung von 10 g Phosphatidylcholin und 1 g Cholesterin in 7,5 g Ethylalkohol wird unter Rühren auf 40°C erhitzt, bis sich alles gelöst hat. 2 g mikrofeine A.S. werden durch Mischen unter Erwärmen auf 40°C in gereinigtem Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird unter Homogenisieren innerhalb von 10 Minuten langsam mit der alkoholischen Lösung versetzt. Dann werden 1,5 g Hydroxypropylmethylcellulose in gereinigtem Wasser zugegeben, wobei gemischt wird, bis die Quellung abgeschlossen ist. Die so erhaltene Lösung wird mit 1 N Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt und mit dem Rest des gereinigten Wassers ad 100 g verdünnt.

Claims

Verbindung der Formel
eine N-Oxidform, ein pharmazeutisch unbedenkliches Säure- oder Basenadditionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon, wobei: R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; C_1-6-Alkyl; Difluormethyl; Trifluormethyl; C_3-6-Cycloalkyl; einen gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen; Indanyl; Bicyclo[2.2.1]-2-heptenyl; Bicyclo [2.2.1] heptanyl; C_1-6-Alkylsulfonyl; Arylsulfonyl oder durch einen oder zwei unabhängig voneinander unter Aryl, Pyridinyl, Thienyl, Furanyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-10-Alkyl stehen; R³ für Wasserstoff, Halogen oder C_1-6-Alkyloxy steht;
wobei: R⁴ Wasserstoff; Cyano; C_1-6-Alkyl; C_1-4-Alkyloxycarbonyl oder durch Hydroxy, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino, Het¹ oder Aryl substituiertes C_1-6-Alkyl bedeutet; R⁵ Wasserstoff; C_1-6-Alkyl oder durch Hydroxy, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)aminocarbonyl, Het¹ oder Aryl substituiertes C_1-6-Alkyl bedeutet; n 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet; Alk für C_1-4-Alkandiyl steht; -A-B- für einen zweiwertigen Rest der Formel: -CR⁶=CR⁷- (b-1) oder -CHR⁶-CHR⁷- (b-2) steht;wobei R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl stehen; L für Wasserstoff; C_1-6-Alkyl; C_1-6-Alkylcarbonyl; C_1-6-Alkyloxycarbonyl; durch einen oder zwei aus der Gruppe bestehend aus Hydroxy, C_1-4-Alkyloxy, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Mono- und Di(C_1-4-alkyl)amino, Aryl und Het² ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-6-Alkyl; C_3-6-Alkenyl; durch Aryl substituiertes C_3-6-Alkenyl; Piperidinyl; durch C_1-4-Alkyl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiertes Piperidinyl; C_1-6-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht; Aryl für Phenyl oder durch einen, zwei oder drei unter Halogen, Hydroxy, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxy, C_3-6-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl und C_1-4-Alkylcarbonylamino ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl steht; Het¹ für Pyridinyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Pyridinyl; Furanyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Furanyl; Thienyl; durch C_1-4-Alkylcarbonylamino substituiertes Thienyl; Hydroxypyridinyl; durch C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl substituiertes Hydroxypyridinyl; Imidazolyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Imidazolyl; Thiazolyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Thiazolyl; Oxazolyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Oxazolyl; Isochinolinyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Isochinolinyl; Chinolinonyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Chinolinonyl; Morpholinyl; Piperidinyl; durch C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiertes Piperidinyl; Piperazinyl oder durch C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiertes Piperazinyl steht; und Het² für Morpholinyl; Piperidinyl; durch C_1-4-Alkyl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiertes Piperidinyl; Piperazinyl; durch C_1-4-Alkyl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiertes Piperazinyl; Pyridinyl; durch C₁_₄-Alkyl substituiertes Pyridinyl; Furanyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Furanyl; Thienyl oder durch C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkylcarbonylamino substituiertes Thienyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der: R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, C_3-6-Cycloalkyl oder Bicyclo [2.2.1]-2-heptenyl stehen;
wobei: R⁴ Wasserstoff ; C_1-6-Alkyl oder durch Hydroxy, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl) amino, Het¹ oder Aryl substituiertes C_1-6-Alkyl bedeutet; R⁵ Wasserstoff; C_1-6-Alkyl oder durch Hydroxy, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Amino, Aminocarbonyl, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl) amino, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino carbonyl, Het¹ oder Aryl substituiertes C_1-6-Alkyl bedeutet; n 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet; L für Wasserstoff; C_1-6-Alkyl; durch Hydroxy, C_1-4-Alkyloxy, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl) amino, Aryl oder Het² substituiertes C_1-6-Alkyl; C_3-6-Alkenyl; durch Aryl substituiertes C_3-6-Alkenyl; Piperidinyl; durch C_1-4-Alkyl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiertes Piperidinyl; C_1-6-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht und Aryl für Phenyl oder durch einen, zwei oder drei unter Halogen, Hydroxy, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxy, C_3-6-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Amino und C_1-4-Alkylcarbonylamino ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der
für einen Rest der Formel (a-2), (a-3) oder (a-4) steht.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der R¹ für Wasserstoff; einen gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen; Bicyclo [2.2.1]-2-heptenyl; C_1-6-Alkylsulfonyl; Arylsulfonyl oder durch einen oder zwei unabhängig voneinander unter Pyridinyl, Thienyl, Furanyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-10-Alkyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der R² für Wasserstoff; C_3-6-Cycloalkyl; einen gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen; Indanyl; Bicyclo [2.2.1]-2-heptenyl; Bicyclo[2.2.1] heptanyl; C_1-6-Alkylsulfonyl; Arylsulfonyl oder durch einen oder zwei unabhängig voneinander unter Aryl, Pyridinyl, Thienyl, Furanyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-10-Alkyl steht.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, bei der R¹ für C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl steht und R² für C_1-6-Alkyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, bei der R³ für Wasserstoff steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, bei der Alk für Methylen oder 1,2-Ethandiyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, bei der L für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei der -A-B- für einen zweiwertigen Rest der Formel (b-1), worin R⁶ und R⁷ beide Wasserstoff bedeuten, steht.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um 1-[2-(3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-oxo-ethyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on oder 1-[2-(3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-propenyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on handelt.
Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11.
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 12, bei der man einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger innig mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 vermischt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 zur Verwendung als Arzneimittel.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von asthmatischen oder atopischen Erkrankungen.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 11 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von atopischer Dermatits.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein 1,3-Dihydro-2H-imidazol-2-on-Derivat der Formel
worin L und -A-B- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, gegebenenfalls unter Kühlung auf einem Eisbad, und in Gegenwart einer Base mit einem geeignet substituierten Alkylierungsmittel der Formel
worin R¹, R², R³, X und Alk die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und W¹ für eine reaktive Abgangsgruppe steht, zu einer Verbindung der Formel (I) N-alkyliert und bei Verwendung von Zwischenprodukten der Formel (II), worin L durch eine geeignete Schutzgruppe ersetzt ist, bei der N-Alkylierungsreaktion durch an sich bekannte Entschützungsreaktionen Verbindungen der Formel
erhalten kann; b) ein metallorganisches Zwischenprodukt der Formel
worin R¹, R² und R³ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und M für ein Metallion oder Metallkomplexion steht, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel mit einem geeigneten 1,3-Dihydro-2H-imidazol-2-on-Derivat der Formel
worin X, Alk, -A-B- und L die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und W² für eine reaktive Abgangsgruppe steht, zu einer Verbindung der Formel (I) umsetzt und bei Verwendung von Zwischenprodukten der Formel (V), worin L durch eine geeignete Schutzgruppe ersetzt ist, bei der Umsetzung durch an sich bekannte Entschützungsreaktionen Verbindungen der Formel (I-a) erhalten kann; c) ein Zwischenprodukt der Formel
in Gegenwart einer geeigneten Base und in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel bei niedriger Temperatur und unter sauerstofffreier Atmosphäre mit einem geeigneten Oxidationsmittel zu einer Verbindung der Formel
oxidiert; und gegebenenfalls die Verbindungen der Formel (I) ineinander umwandelt, indem man i) eine Verbindung der Formel (I-a) mit einem Reagens der Formel W³-L' (VI), worin W³ für eine reaktive Abgangsgruppe steht und L' die gleiche Bedeutung wie L in Anspruch 1 besitzt, aber von Wasserstoff verschieden ist, zu einer Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³, X, Alk und -A-B- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, umsetzt; ii) eine Verbindung der Formel
worin R¹, R², R³, Alk, -A-B- und L die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base mit einem Wittig-Reagens der Formel Y^–(C₆H₅)₃P⁺-CH₂-R⁴ (VII), worin Y für ein geeignetes Gegenion steht und R⁴ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, oder einem Phosphonsäureester-Analogon der Formel (VII), zu einer Verbindung der Formel
umsetzt; iii) eine Verbindung der Formel (I-1) in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base mit Hydroxylamin oder einem funktionellen Derivat davon umsetzt und das so erhaltene Oximderivat der Formel
worin R¹, R², R³, Alk, -A-B- und L die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, mit R⁵-W⁴ (VIII), worin R⁵ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und W⁴ für eine reaktive Abgangsgruppe steht, zu einer Verbindung der Formel
umsetzt; und weiterhin gegebenenfalls die Verbindungen der Formel (I) durch Behandlung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz oder durch Behandlung mit einer Base in ein Basenadditionssalz oder umgekehrt die Säureadditionssalzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Base oder die Basenadditionssalzform durch Behandlung mit Säure in die freie Säure umwandelt und gegebenenfalls N-Oxidformen oder stereochemisch isomere Formen davon herstellt.