DE69912590T2

DE69912590T2 - Pde-iv-hemmende pyridin-derivate

Info

Publication number: DE69912590T2
Application number: DE69912590T
Authority: DE
Inventors: Jean Eddy FREYNE; Stanislas Gaston DIELS; Matesanz-Ballesteros; Adolfo Diaz-Martinez
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1998-04-01
Filing date: 1999-03-24
Publication date: 2004-09-16
Anticipated expiration: 2019-03-25
Also published as: HRP20000619A2; EE200000569A; EE04718B1; SI1068194T1; EA200001009A1; HK1033579A1; EA004207B1; KR20010040681A; HUP0101239A3; NO319531B1; NZ507022A; CZ20003338A3; HU229412B1; CA2326045C; JP4778612B2; AU3147499A; PL343194A1; PL196026B1; EP1068194B1; US6656959B1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Pyridinderivate mit phosphodiesterase-IV-inhibierender (PDE-IV-inhibierender) und cytokininhibierender Wirkung und deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen und ihre Verwendung als Arzneimittel.
In der WO 95/04045 werden 2-Pyridinyl-1-[dialkoxypyridinyl]ethanon-Derivate generisch beschrieben, die zur Verwendung bei der Behandlung von mit Phosphodiesterase IV in Zusammenhang stehenden Erkrankungen geeignet sind. In der WO 96/31485 wird eine Reihe von 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-on-Derivaten mit PDE-IV- und cytokininhibierender Wirkung beschrieben. In der WO 96/31487 und der WO 96/31486 werden 1,3-Dihydro-2H-imidazol-2-on-Derivate mit PDE-IV- und cytokininhibierender Wirkung beschrieben.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen unterscheiden sich in ihrer Struktur von den aus dem Stand der Technik bekannten PDE-IV-Inhibitoren. Sie sind bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die mit einer abnormalen enzymatischen oder katalytischen Aktivität von PDE IV in Zusammenhang stehen, und/oder Krankheitszuständen, die mit einem physiologisch schädlichen Überschuß an Cytokinen in Zusammenhang stehen, insbesondere allergischen, atopischen und entzündlichen Erkrankungen, von therapeutischem Nutzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben ein verbessertes pharmakologisches Profil mit wenig gastrointestinalen Nebenwirkungen, die häufig mit bekannten PDE-IV-Inhibitoren assoziiert sind.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Pyridinderivate der Formel
worin:
L für Wasserstoff steht;
-A-B- für einen zweiwertigen Rest der Formel: -CR⁴=CR⁵- (a-1) oder-CHR⁴-CHR⁵- (a-2)steht;
D für O oder NR⁶ steht;
Q für einen Rest der Formel
steht;
R¹ für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht;
R² für Wasserstoff; Halogen; C_1-6-Alkyl; Trifluormethyl; C_3-6-Cycloalkyl; Carboxyl; C_1-4-Alkyloxycarbonyl; C_3-6-Cycloalkylaminocarbonyl; Aryl; Het¹ oder durch Cyano, Amino, Hydroxy, C_1-4-Alkylcarbonylamino, Aryl oder Het¹ substituiertes C_1-6-Alkyl steht; oder
R² für einen Rest der Formel: -O-R⁹ (c-1) oder-NH-R¹⁰ (c-2)steht;
R³ für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkyloxy steht;
R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C_1-4-Alkyl ausgewählt sind;
R⁶ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Cyano steht;
R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; C_1-6-Alkyl; Difluormethyl; Trifluormethyl; C_3-6-Cycloalkyl; einen gesättigten 5-, 6- oder 7- gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei, jeweils unabhängig voneinander unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen; Indanyl; 6,7-Dihydro-5H-cyclopentapyridyl; Bicyclo[2.2.1]-2-heptenyl; Bicyclo[2.2.1]heptanyl; C_1-6-Alkylsulfonyl; Arylsulfonyl oder durch einen oder zwei, jeweils unabhängig voneinander unter Aryl, Pyridyl, Thienyl, Furanyl, Indanyl, 6,7-Dihydro-5H-cyclopentapyridyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-10-Alkyl stehen;
R⁹ für Wasserstoff; C_1-6-Alkyl oder durch Hydroxy, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino, Het¹ oder Aryl substituiertes C_1-6-Alkyl steht;
R¹⁰ für Wasserstoff; C_1-6-Alkyl; C_1-4-Alkylcarbonyl oder durch Hydroxy, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino, Het¹ oder Aryl substituiertes C_1-6-Alkyl steht;
Aryl für Phenyl oder durch einen, zwei oder drei, jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxy, C_3-6-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl und C_1-4-Alkylcarbonylamino ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl steht;
Het¹ für Pyridyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Pyridyl; Furanyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Furanyl; Thienyl; durch C_1-4-Alkylcarbonylamino substituiertes Thienyl; Hydroxypyridyl; durch C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl substituiertes Hydroxypyridyl; Imidazolyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Imidazolyl; Thiazolyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Thiazolyl; Oxazolyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Oxazolyl; Isochinolinyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Isochinolinyl; Chinolinonyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Chinolinonyl; Morpholinyl; Piperidyl; durch C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiertes Piperidyl; Piperazinyl oder durch C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiertes Piperazinyl steht; und die N-Oxidformen, die pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze und die stereochemisch isomeren Formen davon.
Einige der Verbindungen der Formel (I) können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Derartige Formen sind zwar in der obigen Formel nicht explizit dargestellt, sollen aber trotzdem in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen. Insbesondere können Verbindungen der Formel (I), in denen L für Wasserstoff steht, in ihrer entsprechenden tautomeren Form vorliegen.
In R⁷ und R⁸ kann der gesättigte 5-, 6- oder 7-gliedrige Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen zweckmäßigerweise unter Heterocyclen, wie zum Beispiel Tetrahydrofuranyl, Dioxolanyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidyl, Piperazinyl und Tetrahydropyranyl, ausgewählt sein. Diese heterocyclischen Reste sind über ein beliebiges Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Stickstoffatom an das Sauerstoffatom bzw. den C_1-10-Alkylrest gebunden.
In R⁷ und R⁸ versteht man ferner unter 6,7-Dihydro-5H-cyclopentapyridyl 6,7-Dihydro-5H-cyclopenta[b]pyridyl oder 6,7-Dihydro-5H-cyclopenta[c]pyridyl, welches über ein beliebiges der aliphatischen oder aromatischen Kohlenstoffatome an den Rest des Moleküls gebunden sein kann.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet Halogen generell Fluor, Chlor, Brom und Iod; C_1-4-Alkyl bedeutet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasser stoffe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methyl, Ethyl, 1-Methylethyl, 1,1-Dimethylethyl, Propyl, 2-Methylpropyl und Butyl; C_1-6-Alkyl bedeutet C_1-4-Alkyl und die höheren Homologen davon mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise 2-Methylbutyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen; C_1-10-Alkyl bedeutet C_1-6-Alkyl und die höheren Homologen davon mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, 1-Methylhexyl, 2-Methylheptyl und dergleichen; C_3-6-Alkenyl bedeutet geradkettige und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl und dergleichen, wobei das an ein Stickstoffatom gebundene Kohlenstoffatom des C_3-6-Alkenylrestes vorzugsweise gesättigt ist; C_3-6-Cycloalkyl bedeutet generell Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; C_3-7-Cycloalkyl bedeutet C_3-6-Cycloalkyl und Cycloheptyl; C_1-4-Alkandiyl bedeutet geradkettige und verzweigte gesättigte zweiwertige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,1-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,2-Propandiyl, 1,4-Butandiyl, 2-Methyl-1,3-propandiyl und dergleichen.
In den vorstehenden Definitionen und im folgenden bedeutet Halogen-C_1-4-Alkandiyl ein- oder mehrfach halogensubstituiertes C_1-4-Alkandiyl, insbesondere C_1-4-Alkandiyl, das durch ein oder mehrere Fluoratome substituiert ist.
Unter den obengenannten pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen versteht man die Säureadditionssalzformen, die zweckmäßigerweise durch Behandeln der Basenform der Verbindungen der Formel (I) mit geeigneten Säuren, wie z. B. anorganischen Säuren, beispielsweise Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlor- wasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, oder organischen Säuren, wie beispielsweise Essigsäure, Hydroxyessigsäure, Propansäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und dergleichen, erhältlich sind. Umgekehrt kann man die Säureadditionssalze durch Behandlung mit einer geeigneten Base in die freie Basenformen überführen.
Die Verbindungen der Formel (I), die ein saures Proton enthalten, lassen sich auch in ihre nichttoxischen Metall- oder Aminadditionssalzformen überführen, indem man sie mit geeigneten organischen und anorganischen Basen behandelt. Beispiele für geeignete Basensalzformen sind u. a. die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, z. B. die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Kalziumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z. B. die Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalze sowie Salze mit Aminosäuren, wie beispielsweise Arginin, Lysin und dergleichen.
Der Begriff Additionssalz umfaßt auch die Hydrate und Lösungsmitteladditionsformen, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen. Beispiele für derartige Formen sind Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Die N-Oxidformen der Verbindungen der Formel (I) umfassen im Rahmen der vorliegenden Erfindung diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen ein oder mehrere Stickstoffatome zum sogenannten N-Oxid oxidiert sind.
Unter den im vorhergehenden verwendeten Begriff "stereochemisch isomere Formen" fallen alle möglichen stereoisomeren Formen, in denen die Verbindungen der Formel (I) auftreten können. Sofern nichts anderes angegeben ist, bezeichnet die chemische Bezeichnung von Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur enthalten. Im einzelnen können stereogene Zentren R- oder S-Konfiguration und die =NR⁶-Gruppe und die substituierten C_3-6-Alkenylgruppen E- oder Z-Konfiguration aufweisen.
Im folgenden soll der Begriff "Verbindungen der Formel (I)" auch die N-Oxidformen, die pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze und alle stereoisomeren Formen miteinschließen.
Eine spezielle Gruppe von Verbindungen umfaßt diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; C_1-6-Alkyl; C_3-6-Cycloalkyl; Difluormethyl; Trifluormethyl; einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen; Indanyl; Bicyclo[2.2.1]-2-heptenyl; Bicyclo[2.2.1]heptanyl; C_1-6-Alkylsulfonyl; Arylsulfonyl oder durch einen oder zwei unabhängig voneinander unter Aryl, Pyridinyl, Thienyl, Furanyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-10-Alkyl stehen.
Interessant sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl; C_3-6-Cycloalkyl; Difluormethyl; einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen; Indanyl oder durch Aryl, Indanyl, 6,7-Dihydro-5H-cyclopentapyridyl oder C_3-6-Cycloalkyl substituiertes C_1-10-Alkyl stehen.
Interessant sind auch diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy oder C_1-6-Alkyl stehen.
Besondere Verbindungen sind diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R⁷ für Cyclopentyl, Tetrahydrofuranyl, Cyclopropylmethyl, 5-Phenylpentyl oder Indanyl steht; R⁸ für Wasserstoff, Methyl oder Difluormethyl steht; R² für Wasserstoff oder Methyl steht; R³ für Wasserstoff, Hydroxy oder Methyl steht und R¹, R⁴ und R⁵ für Wasserstoff stehen.
Ganz besonders bevorzugt sind die folgenden Verbindungen:
[1-[2-[6-(Cyclopentyloxy)-5-methoxy-2-pyridinyl]-propyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden]cyanamid und
[1-[2-[6-(Cyclopentyloxy)-5-methoxy-2-pyridinyl]-propyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on und die N-Oxide, stereochemisch isomeren Formen und pharmazeutisch unbedenklichen Additionssalze davon.
Im folgenden haben R¹ bis R¹¹, L, D, Q und -A-B- die unter Formel (I) angegebene Bedeutung, sofern nicht anders vermerkt.
Verbindungen der Formel (I), in denen -A-B- für einen Rest der Formel (a-1) steht und L für Wasserstoff steht und die durch die Formel (I-a-1) wiedergegeben werden, können zweckmäßigerweise durch Cyclisierung eines Zwischenprodukts der Formel (II) oder eines funktionellen Derivats davon in Gegenwart einer geeigneten Säure, wie beispielsweise Salzsäure, hergestellt werden.
Diese Cyclisierung kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielweise Tetrahydrofuran oder 1,4-Dioxan oder einem Gemisch davon, durchgeführt werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Rühren und Erhitzen erhöht werden.
Bei dieser und den folgenden Synthesen können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsmedium isoliert und gegebenenfalls nach an sich bekannten Verfahrensweisen weiter gereinigt werden, beispielsweise durch Extraktion, Kristallisation, Triturieren und Chromatographie.
Insbesondere kann man Verbindungen der Formel (I-a-1), in denen R² für Hydroxy steht und die durch die Formel (I-a-1-1) wiedergegeben werden, durch Cyclisierung eines Zwischenprodukts der Formel (II-1), worin P für Wasserstoff oder vorzugsweise eine Trimethylsilylschutzgruppe steht, oder eines funktionellen Derivats davon in Analogie zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I-a-1) aus einem Zwischenprodukt der Formel (II) herstellen.
Man kann die Verbindungen der Formel (I) auch nach an sich bekannten Verfahrensweisen zur Transformation funktioneller Gruppen ineinander umwandeln.
So kann man beispielsweise Verbindungen der Formel (I), in denen L nicht für Wasserstoff steht und die durch die Formel (I-b) wiedergegeben werden, dadurch herstellen, daß man eine Verbindung der Formel (I-a) mit L'-W² (III), worin L' die gleiche Bedeutung wie L in Formel (I) besitzt, aber von Wasserstoff verschieden ist, und W² für eine reaktive Abgangsgruppe, wie beispielsweise ein Halogenatom, steht, umsetzt.
Außerdem kann man Verbindungen der Formel (I-a) durch an sich bekannte Additionsreaktionen in Verbindungen der Formel (I-b) umwandeln.
Verbindungen der Formel (I-a), in denen -A-B- für einen Rest der Formel (a-2) steht und die durch die Formel (I-a-2) wiedergegeben werden, können durch Hydrierung von Verbindungen der Formel (I-a), in denen -A-B- für einen Rest der Formel (a-1) steht und die durch die Formel (I-a-1) wiedergegeben werden, nach an sich bekannten Hydriermethoden hergestellt werden. So kann man beispielsweise als geeignetes Hydrierungsmittel Wasserstoff in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, wie beispielsweise auf z. B. Kohle geträgertes Palladium oder Platin, verwenden.
Verbindungen der Formel (I), in denen R² für Hydroxy steht und R³ für Methyl steht und die durch die Formel (I-a-1-2) wiedergegeben werden, können durch Oxidation einer Verbindung der Formel (I), in der R² für Hydoxy steht und R³ für Wasserstoff steht und die durch die Formel (I-a-1-3) wiedergegeben werden, mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie beispielsweise Ethandioldichlorid, in einem geeigneten unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie beispielsweise Triethylamin, und anschließende Umsetzung des so gebildeten Zwischenprodukts mit einem Grignard-Reagenz hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich außerdem nach an sich bekannten Methoden zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform auch in die entsprechenden N-Oxidformen umwandeln. Diese N-Oxidation kann im allgemeinen so durchgeführt werden, daß man das Edukt der Formel (I) mit 3-Phenyl-2-(phenylsulfonyl)oxaziridin oder einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid umsetzt. Als anorganische Peroxide eignen sich beispielsweise Wasserstoffperoxid, Alkali- oder Erdalkaliperoxide, z. B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; als organische Peroxide eignen sich beispielsweise Peroxysäuren, wie zum Beispiel gegebenenfalls halogensubstituierte Benzolcarboperoxosäure, z. B. 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, z. B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z. B. t-Butylhydroperoxid. Als Lösungsmittel eignen sich beispielsweise Wasser, niedere Alkanole, z. B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, Ketone, z. B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, sowie Gemische derartiger Lösungsmittel.
Die oben aufgeführten Zwischenprodukte sind nach an sich bekannten Methoden zugänglich.
Insbesondere kann man Zwischenprodukte der Formel (II), in denen D für N-CN steht und die durch die Formel (II-a) wiedergegeben werden, herstellen, indem man zunächst ein Amin der Formel (IV) mit Cyanodithiocarbonimidsäuredimethylester oder Cyanocarbonimidsäurediphenylester oder einem funktionellen Derivat davon umsetzt. Diese Umsetzung kann zweckmäßigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Benzol oder Toluol, gegebenenfalls unter Kühlung auf einem Eisbad und in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Triethylamin oder Natriumhydrogencarbonat, durchgeführt werden. Das so erhaltene Zwischenprodukt kann danach mit einem Zwischenprodukt der Formel (V) oder einem funktionellen Derivat davon zu einem Zwischenprodukt der Formel (II-a) umgesetzt werden. Diese Umsetzung kann zweckmäßigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise 1,4-Dioxan, in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Triethylamin, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise N,N-Dimethylpyridinamin, durchgeführt werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Rühren und erhöhte Temperatur erhöht werden.
Alternativ dazu kann man die obige Umsetzung in umgekehrter Reihenfolge durchführen, d. h. man setzt zuerst ein Zwischenprodukt der Formel (V) mit Cyanodithiocarbonimidsäuredimethylester oder Cyanocarbonimidsäurediphenylester oder einem funktionellen Derivat davon um und setzt danach das so gebildete Zwischenprodukt mit einem Amin der Formel (IV) um.
Zur Herstellung von Zwischenprodukten der Formel (II), in denen D für Sauerstoff steht und die durch die Formel (II-b) wiedergegeben werden, kann man ein Amin der Formel (IV) zunächst mit Chlorameisensäurephenylester oder einem funktionellen Derivat davon N-acylieren. Diese N-Acylierung kann zweckmäßigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise Dichlormethan, Benzol oder Toluol, gegebenenfalls unter Kühlung auf einem Eisbad und in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Triethylamin oder Natriumhydrogencarbonat, durchgeführt werden. Das so erhaltene Zwischenprodukt kann danach mit 2,2-(Di-C_1-4-alkyloxy)ethanamin (V) oder einem funktionellen Derivat davon zu einem Zwischenprodukt der Formel (II-b) umgesetzt werden. Diese Umsetzung kann zweckmäßigerweise in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise 1,4-Dioxan, in Gegenwart einer Base, wie beispielsweise Triethylamin, und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise N,N-Dimethylpyridin amin, durchgeführt werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann durch Rühren und erhöhte Temperatur erhöht werden.
Zwischenprodukte der Formel (II-b) können auch direkt durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (IV) mit einem geeigneten Reagenz, wie beispielsweise N-[2,2-Di-(C_1-4-alkyl)ethyl]-1H-imidazol-1-carbonsäureamid, oder einem funktionellen Derivat eines dieser Reagenzien, gebildet werden.
Insbesondere können Zwischenprodukte der Formel (II-b), in denen R² für eine Hydroxylgruppe oder vorzugsweise eine geschützte Hydroxylgruppe mit einer Trimethylsilylgruppe oder einem funktionellen Derivat davon als Schutzgruppe P steht und die durch die Formel (II-b-1) wiedergegeben werden, durch Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (IV), in dem R² für eine Hydroxylgruppe oder vorzugsweise eine geschützte Hydroxylgruppe mit einer Trimethylsilylgruppe oder einem funktionellen Derivat davon als Schutzgruppe P steht und die durch die Formel (IV-1) wiedergegeben werden, mit N-[2,2-Di-(C_1-4-alkyl)ethyl]-1H-imidazol-1- carbonsäureamid oder einem funktionellen Derivat davon hergestellt werden.
Zwischenprodukte der Formel (IV), in denen R¹ für Wasserstoff steht und die durch die Formel (IV-a) wiedergegeben werden, können durch Reduktion der ungesättigten Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung in den Zwischenprodukten der Formel (VI) mit einem geeigneten Reduktionsmittel, wie beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid oder Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, wie beispielsweise Raney-Nickel, hergestellt werden. Man kann die Cyanidgruppierung in den Zwischenprodukten der Formel (VI) auch durch ein funktionelles Derivat davon, wie beispielsweise eine Oxingruppierung, ersetzen.
Die Synthese einiger der Zwischenprodukte der Formel (VI) wird in der WO 95/04045, WO 96/31485, WO 97/03967 und WO 98/14432 beschrieben.
Einige der Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte bei der vorliegenden Erfindung enthalten mindestens ein asymmetrisches Kohlenstoffatom. Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen und Zwischenprodukte sind nach an sich bekannten Verfahren erhältlich. So können beispielsweise Diastereomere durch physikalische Methoden, wie selektive Kristallisation, oder chromatographische Methoden, z. B. Gegenstromverteilung, Flüssigkeitschromatographie und dergleichen, getrennt werden. Enantiomere können aus racemischen Gemischen erhalten werden, indem man die racemischen Gemische zunächst mit geeigneten Trennreagenzien, wie beispielsweise chiralen Säuren, in Gemische aus diastereomeren Salzen oder Verbindungen überführt und diese Gemische aus diastereomeren Salzen oder Verbindungen dann beispielsweise durch selektive Kristallisation oder chromatographische Methoden, z. B. durch Flüssigkeitschromatographie oder dergleichen, physikalisch trennt und schließlich die getrennten diastereomeren Salze oder Verbindungen in die entsprechenden Enantiomere überführt.
Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch aus den reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Zwischenprodukte und Edukte erhalten, vorausgesetzt, daß die dazwischen stattfindenden Umsetzungen stereospezifisch verlaufen. Die reinen und gemischten stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
Alternativ dazu erfolgt die Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) und der Zwischenprodukte mittels Flüssigkeitschromatographie, insbesondere Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer chiralen stationären Phase.
Bei den Verbindungen der Formel (I), den N-Oxidformen, den pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalzen und den stereochemisch isomeren Formen davon handelt es sich um wirksame Inhibitoren der Phosphodiesterase-Isoenzyme (PDE-Isoenzyme) der Familie IV (cAMP-spezifische Familie).
Bei cAMP (cyclisches Adenosin-3',5'-monophosphat) handelt es sich um einen sehr wichtigen sekundären Botenstoff, dessen Konzentration bestimmte Zellaktivitäten durch Aktivierung von Enzymen wie Kinasen beeinflußt. PDE IV hydrolysiert bekanntlich cAMP zu seinem entsprechenden inaktiven 5'-Monophosphat-Metaboliten. Eine Inhibierung von PDE IV führt somit zu einer Erhöhung der cAMP-Konzentrationen in bestimmten Zellen, wie den respiratorischen glatten Muskelzellen und verschiedensten Entzündungszellen, d. h. bestimmten Lymphozyten, z. B. Basophilen, Neutrophilen und Eosinophilen, Monozyten und Mastzellen. Es wird angenommen, daß eine Reihe von allergischen, atopischen und entzündlichen Erkrankungen durch erhöhte PDE-IV-Konzentrationen, die zu niedrigen cAMP-Spiegeln und Überempfindlichkeit der davon betroffenen Zellen gegenüber exzitatorischen Stimuli führen, verursacht werden. (Beispiele für diese Überempfindlichkeit sind beispielsweise eine übermäßige Freisetzung von Histamin aus Basophilen und Mastzellen oder übermäßige Bildung von Superoxidanionradikalen durch Eosinophile). Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit stark phosphodiesterase-IV-inhibierenden Eigenschaften werden daher als geeignete Mittel zur Verwendung bei der Linderung und/oder Heilung allergischer, atopischer und entzündlicher Erkrankungen erachtet. Beispiele für die funktionalen Wirkungen von PDE-IV-Inhibitoren sind Relaxation der respiratorischen glatten Muskeln, Bronchodilatation, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Inhibierung der Freisetzung von Leukozytenmediator. Beispiele für allergische Erkrankungen sind Bronchialasthma, Cheilitis, Konjunktivitis, Kontaktdermatitis und Ekzem, Reizkolon, deshydroformes Ekzem, Urticaria, Vasculitis, Vulvitis; Beispiele für atopische Erkrankungen sind Dermatitis und Ekzem, Winterfüße, Asthma, allergische Rhinitis; und verwandte Leiden sind zum Beispiel Psoriasis und andere hyperproliferative Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben auch eine cytokininhibierende Wirkung. Bei einem Cytokin handelt es sich um ein sezerniertes Polypeptid, das die Funktion anderer Zellen durch Modulierung der Wechselwirkungen zwischen Zellen bei der Immun- oder Entzündungsreaktion beeinflußt. Cytokine, beispielsweise Monokine und Lymphokine, können von verschiedensten Zellen produziert werden. So bezeichnet man als Monokin im allgemeinen eine Substanz, die von einer mononukleären Zelle, beispielsweise einem Makrophagen und/oder Monozyten produziert und sezerniert wird, jedoch produzieren auch viele andere Zellen Monokine, wie natürliche Killerzellen, Fibroblasten, Basophile, Neutrophile, Endothelzellen, Astrozyten im Hirn, Stromazellen des Knochenmarks, epiderale Keratinozyten und β-Lymphozyten. Als Lymphokine werden im allgemeinen Substanzen bezeichnet, die von Lymphozytenzellen produziert werden. Zu den Cytokinen gehören beispielsweise Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-2 (IL-2), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), alpha-Tumornekrosefaktor (αTNF) und beta-Tumornekrosefaktor (βTNF).
Insbesondere ist eine Hemmung des Cytokins αTNF erwünscht. Man nimmt an, daß eine übermäßige bzw. unregulierte TNF-Produktion an einer Reihe von Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und anderen Arthritisleiden; Sepsis, septischem Schock, endotoxischem Schock, gramnegativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, Schocklunge, zerebraler Malaria, chronischer Lungenentzündung, Silikose, pulmonaler Sarkoidose, Knochenresorptionserkrankungen, Reperfusionsschäden, Graft-versus-Host-Reaktion, Allograftabstoßung, Fieber und Muskelschmerzen aufgrund von Infektionen, wie Grippe, Kachexie als Folge von Infektionen oder malignen Erkrankungen, Kachexie als Folge von erworbener Immunschwäche (AIDS), AIDS, ARC (AIDS related complex), Keloidbildung, Narbengewebebildung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Pyresis, beteiligt ist oder diese verschlimmert.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Verbindungen der Formel (I) gemäß obiger Definition, deren N-Oxide, pharmazeutisch unbedenkliche Additionssalze und stereochemisch isomere Formen davon zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von Krankheitszuständen, die mit einer abnormalen enzymatischen oder katalytischen Aktivität von PDE IV in Zusammenhang stehen, und/oder Krankheitszuständen, die mit einem physiologisch schädlichen Überschuß an Cytokinen in Zusammenhang stehen, insbesondere allergischen, atopischen und entzündlichen Erkrankungen, im besonderen von asthmatischen und atopischen Erkrankungen und ganz besonders von atopischer Dermatitis. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von atopischen oder asthmatischen Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung von atopischer Dermatitis, verwendet werden.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern, die an Krankheitszuständen leiden, die mit einer abnormalen enzymatischen oder katalytischen Aktivität von PDE IV in Zusammenhang stehen, und/oder Krankheitszuständen, die mit einem physiologisch schädlichen Überschuß an Cytokinen in Zusammenhang stehen, insbesondere allergischen, atopischen und entzündlichen Erkrankungen, im besonderen asthmatischen und atopischen Erkrankungen, ganz besonders atopischer Dermatitis. Hierbei verabreicht man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder einer N-Oxidform, eines pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalzes oder einer stereochemisch isomeren Form davon in Abmischung mit einem pharmazeutischen Träger.
Im allgemeinen wird angenommen, daß eine wirksame Tagesdosis 0,01 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht beträgt. Natürlich kann diese wirksame Tagesdosis je nach der Reaktion des behandelten Patienten und/oder der Einschätzung des die erfindungsgemäßen Verbindungen verordnenden Arztes verringert oder erhöht werden. Die obigen Bereiche für die wirksame Tagesdosis sind daher lediglich Richtlinien und sollen weder den Schutzbereich noch die Ausübung der Erfindung in irgendeiner Weise einschränken.
Die PDE-IV-inhibierende Wirkung der Verbindungen der Formel (I) kann im Test "Inhibierung von in Insektenzellen mit einem Baculovirus-Vektor produzierter rekombinanter Phosphodiesterase Typ IV B aus humanen mononukleären Lymphozyten (MNL)" nachgewiesen werden. Die Brauchbarkeit der Verbindungen der Formel (I) bei der Behandlung der beschriebenen allergischen, atopischen und entzündlichen Erkrankungen kann durch verschiedene in-vivo- und in-vitro-Tests belegt werden. Zu diesen Tests gehören beispielsweise der Test "Bronchokonstriktion von Meerschweinchentracheen in vitro", "Bronchokonstriktion von Meerschweinchentracheen in vivo" und die in-vivo-Tests "Durch Arachidonsäure induzierte Ohrmuschelentzündung bei der Maus", "Durch TPA induzierte Ohrentzündung bei der Maus" und "Hypersensitivität vom verzögerten Typ bei der Maus".
Des weiteren üben die erfindungsgemäßen Verbindungen nur eine sehr geringe inhibierende Wirkung auf die Phosphodiesterase-Isoenzyme der Familie III (cGMPinhibierte Familie) aus. Insbesondere die Inhibierung von PDE III führt zu einer Erhöhung der cAMP-Konzentration im Herzmuskel, was die Kontraktionskraft des Herzens sowie die Relaxation des Herzens beeinflußt. Bei der Behandlung der beschriebenen allergischen, atopischen und entzündlichen Erkrankungen sind Herz-Kreislauf-Wirkungen offensichtlich unerwünscht. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen PDE IV bei sehr viel geringeren Konzentrationen als PDE III inhibieren, kann man ihre therapeutische Anwendung so abstimmen, daß Herz-Kreislauf-Nebenwirkungen vermieden werden.
Aus dem Stand der Technik bekannte PDE-IV-Inhibitoren haben häufig nachteilige gastrointestinale Nebenwirkungen. Die meisten der erfindungsgemäßen Verbindungen üben jedoch nur geringfügige Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt aus, was sich durch den Test "Gastrische Leerung einer kalorischen Mahlzeit bei der Ratte" belegen läßt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezieht sich die Bezeichnung PDE III und IV auf die Klassifikation von J. A. Beavo und D. H. Reifsnyder, TIPS Reviews, April 1990, S. 150–155.
Die cytokininhibierende Wirkung der Verbindungen der Formel (I) wie z. B. die Hemmung der Produktion von αTNF, läßt sich im in-vitro-Test "Cytokinproduktion in humanen Vollblutkulturen" nachweisen.
Außerdem wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen höchstens geringe endokrinologische Nebenwirkungen haben. Dies kann beispielsweise durch den Test "Testosteron in vivo", den Test "In-vitro-Inhibierung der Aromataseaktivität" und den Test "In-vivo-Inhibierung der Aromataseaktivität" nachgewiesen werden.
Angesichts ihrer wertvollen PDE-IV- und cytokininhibierenden Eigenschaften können die in Rede stehenden Verbindungen als verschiedene pharmazeutische Darreichungsformen formuliert werden, die einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) enthalten. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine therapeutisch wirksame Menge der jeweiligen Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalzform als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen, rektalen, topischen oder perkutanen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder parenterale Injektion eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können beispielsweise alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie beispielsweise Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, z. B. zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich beispielsweise Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glucoselösung oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glucoselösung besteht. Ferner lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Derartige Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z. B. als Transdermalpflaster, Direktauftrag oder Salbe. Als für eine topische Verabreichung geeignete Zusammensetzungen können alle Zusammensetzungen erwähnt werden, die gewöhnlich für eine topische Verabreichung von Arzneimitteln verwendet werden, z. B. Cremes, Gele, Verbände, Shampoos, Tinkturen, Pasten, Lotionen, Lösungen, Salben, Pulver und dergleichen. Die Applikation dieser Zusammensetzungen kann mittels Aerosol, beispielsweise mit einem Treibmittel wie Stickstoff, Kohlendioxid, einem Freon oder ohne Treibmittel wie bei einem Pumpspray, Tropfen, Lotionen oder einer halbfesten Substanz, wie beispielsweise einer verdickten Zusammensetzung, die mit einem Tupfer aufgetragen werden kann, erfolgen. Insbesondere verwendet man zweckmäßigerweise halbfeste Zusammensetzungen, wie Salben, Cremes, Gele, Pasten und dergleichen.
Zur Erhöhung der Löslichkeit und/oder Stabilität der Verbindungen der Formel (I) in pharmazeutischen Zusammensetzungen kann der Einsatz von α-, β- oder γ-Cyclodextrin oder deren Derivaten, insbesondere hydroxyalkylsubstituierten Cyclodextrinen, z. B. 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, von Vorteil sein. Die Löslichkeit und/oder Stabilität der Verbindungen der Formel (I) in pharmazeutischen Zusammensetzungen kann auch durch Cosolventien wie Alkohole verbessert werden. Bei der Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen sind die Additionssalze der in Rede stehenden Verbindungen aufgrund ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit offensichtlich besser geeignet.
Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform sind physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für solche Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille und Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Zäpfchen, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
Die folgenden Beispiele sollen den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung erläutern.
Versuchsteil
Im folgenden bedeutet "THF" Tetrahydrofuran, "RT" Raumtemperatur, "DMF" N,N-Dimethylformamid, EtOAc Essigsäureethylester und "DIPE" Diisopropylether.
A. Herstellung der Zwischenverbindungen
Beispiel A1

a) Eine Mischung aus (±)-6-(2-Amino-1-methylethyl)-4-(cyclopentyloxy)-3-pyridinol (0,037 mol) und NaHCO₃ (0,0814 mol) in CH₂Cl₂ (200 ml) wurde bei 0–5°C gerührt. Nach Zutropfen einer Lösung von Chlorameisensäurephenylester (0,074 mol) in CH₂Cl₂ (50 ml) wurde die erhaltene Reaktionsmischung eine Stunde bei RT gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung in Wasser gegossen, wonach die Schichten getrennt wurden. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 18,2 g (±)-[2-[4-(Cyclopentyloxy)-5-[(phenyloxycarbonyl)oxy]-2-pyridinyl]propyl]carbamidsäurephenylester ergab (Zwischenp. 1).
b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (1) (0,037 mol), 2,2-Dimethoxyethanamin (0,148 mol), Triethylamin (0,148 mol) und 4-Dimethylaminopyridin (katalytisch wirksame Menge) in 1,4-Dioxan (150 ml) wurde gerührt und 60 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Eindampfen der Lösung verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5 und CH₂Cl₂(CH₃OH/NH₃) 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 13 g (95,6%) (±)-N-[2-[4-(Cyclopentyloxy)-5-hydroxy-2-pyridinyl]propyl]-N'-(2,2-dimethoxyethyl)harnstoff ergab (Zwischenp. 2).

Beispiel A2

a) Eine Mischung aus 4-(Cyclopentyloxy)-5-methoxy-2-pyridinethanamin (0,026 mol) und Triethylamin (0,03 mol) in CH₂Cl₂ wurde bei 0–5°C gerührt. Nach Zutropfen einer Lösung von Chlorameisensäurephenylester (0,03 mol) in CH₂Cl₂ (25 ml) wurde die erhaltene Reaktionsmischung 1 Stunde bei RT gerührt und dann mit NaOH (1 N) und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde an Kieselgel auf einem Glasfilter (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde getrocknet, was 7,2 g (77,7%) [2-[4-(Cyclopentyloxy)-5-methoxy-2-pyridinyl]ethyl]carbamidsäurephenylester ergab (Zwischenp. 3).
b) Eine Mischung aus Zwischenprodukt (3) (0,018 mol), 2,2-Dimethoxyethanamin (0,02 mol), 4-Dimethylaminopyridin (0,005 mol) und Triethylamin (0,036 mol) in 1,4-Dioxan (75 ml) wurde gerührt und 48 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in CH₂Cl₂ gelöst und mit 1 N NaOH und Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 6,6 g (100%) N-[2-[4-(Cyclopentyloxy)-5-methoxy-2-pyridinyl]ethyl]-N'-(2,2-dimethoxyethyl)harnstoff ergab (Zwischenp. 4).

Beispiel A3

a) Eine Mischung aus 1,1'-Carbonylbis[1H-imidazol] (2 mol) in EtOAc (800 ml) wurde gerührt und auf einem Eisbad gekühlt, was eine Suspension ergab. Dann wurde 2,2-Dimethoxyethanamin (2 mol) zugetropft, wobei die Temperatur unter 25°C gehalten wurde. Die erhaltene Mischung wurde 2 Stunden bei RT und dann 30 Minuten unter Kühlung auf einem Eisbad gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, 15 Minuten in EtOAc (400 ml) und 15 Minuten auf einem Eisbad gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit DIPE (2 × 50 ml) gewaschen und getrocknet, was 277 g (70%) N-(2,2-Dimethoxyethyl)-1H-imidazol-1-carbonsäureamid ergab (Zwischenp. 5).
b) Eine Mischung aus (±)-4-(Cyclopropylmethoxy)-5-methoxy-β-methyl-2-pyridinethanamin (0,025 mol) und Zwischenprodukt (5) (0,025 mol) in THF (100 ml) wurde gerührt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Wasser gerührt, wonach diese Mischung mit Toluol und EtOAc extrahiert wurde. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 9,1 g (100%) (±)-N-[2-(4-(Cyclopropylmethoxy)-5-methoxy-2-pyridinyl]propyl]-N'-(2,2-dimethoxyethyl)harnstoff ergab (Zwischenp. 6).

Beispiel A4

a) Eine Mischung aus 5-Methoxy-4-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy]-2-pyridincarboxaldehyd (0,057 mol) und ZnI₂ (0,0027 mol) in CH₂Cl₂ (130 ml) wurde bei RT gerührt. Nach Zutropfen von Trimethylsilancarbonitril (0,0684 mol) in CH₂Cl₂ (30 ml) wurde die erhaltene Reaktionsmischung 90 Minuten bei RT gerührt. Nach Zugabe von Wasser wurde die Mischung 10 Minuten gerührt (2 ×). Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Nach Zugabe von Toluol wurde am Rotationsverdampfer azeotropiert, was (±)-5-Methoxy-4-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy]-α-[(trimethylsilyl)oxy]-2-pyridinacetonitril (quantitative Ausbeute) ergab (Zwischenp. 7).
b) Eine Mischung von Zwischenprodukt (7) (0,074 mol) in THF (500 ml) wurde mit Raney-Nickel (3 g) als Katalysator hydriert. Nach Aufnahme von H₂ (2 Äquivalente) wurde der Katalysator abfiltriert und das Filtrat eingedampft, was (±)-5-Methoxy-4-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy]-β-[(trimethylsilyl)oxy]-2-pyridinethanamin (quantitative Ausbeute) ergab (Zwischenp. 8).

Beispiel A5

a) Eine Lösung von (±)-6-(Cyclopentyloxy)-5-methoxyβ-methyl-2-pyridinethanamin (0,037 mol) und N-Cyanocarbonimidsäurediphenylester (0,037 mol) in Ethanol (100 ml) wurde einen Tag bei RT gerührt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ethanol und DIPE gewaschen und dann getrocknet, was 9 g (61,7%) (±)-N'-Cyano-N-[2-[6-(cyclopentyloxy)-5-methoxy-2-pyridinyl]-propyl]carbamimidsäurephenylester ergab (Zwischenp. 9). Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in CH₂Cl₂ gelöst. Die organische Lösung wurde dreimal mit 2 N NaOH gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit, was 4,1 g Zwischenprodukt (9) ergab. Die Gesamtausbeute beträgt 89%.
b) Eine Mischung aus 2,2-Dimethoxyethanamin (0,015 mol), Triethylamin (0,026 mol) und 4-Dimethylaminopyridin (0,0065 mol) in 1,4-Dioxan (50 ml) wurde zu einer Lösung von Zwischenprodukt (9) (0,013 mol) in 1,4-Dioxan (50 ml) gegeben. Die erhaltene Reaktionsmischung wurde gerührt und über Nacht unter Rückfluß erhitzt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Wasser aufgenommen, wonach diese Mischung mit CH₂Cl₂ extrahiert wurde. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 4,13 g (79%) (±)-N'-Cyano-N-[2-[6-(cyclopentyloxy)-5-methoxy-2-pyridinyl)propyl]-N'-(2,2-dimethoxyethyl)guanidin ergab (Zwischenp. 10).

Beispiel A6
Reaktion unter N₂. Eine Lösung von Ethandioldichlorid (0,0210 mol) in CH₂Cl₂ (40 ml) wurde bei –60°C gerührt. Nach Zutropfen einer Lösung von Dimethylsulfoxid (0,0420 mol) in CH₂Cl₂ (10 ml) wurde noch 5 min bei –60°C gerührt. Dann wurde eine Lösung von 1,3-Dihydro-1-[2-hydroxy-2-[5-methoxy-4-[(5-phenylpentyl)oxy]-2-pyridinyl]ethyl]-2H-imidazol-2-on (Verbindung 18) (0,0070 mol) in CH₂Cl₂ (10 ml) bei –60°C zugetropft und noch 15 min bei –60°C gerührt. Triethylamin (0,0770 mol) wurde bei –60°C zugetropft und noch 5 min gerührt. Danach wurde die Mischung mit Wasser behandelt und dann mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet (MgSO₄), filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 96/4) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit, was 1,8 g (69,6%) 1,3-Dihydro-1-[2-[5-methoxy-4-[(5-phenylpentyl)oxy]-2-pyridinyl]-2-oxoethyl]-2H-imidazol-2-on ergab (Zwischenp. 11).
Herstellung der Verbindungen der Formel (I)
Beispiel B1
Eine Mischung aus Zwischenprodukt (2) (0,037 mol) und 1 N HCl (0,1 mol) in Methanol (300 ml) wurde 5 Tage bei RT gerührt. Dann wurde die Mischung mit NH₃/CH₃OH basisch gestellt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in DIPE gerührt, abfiltriert und dann getrocknet, was 5,9 g (52,7) (±)-1-[2-[4-Cyclopentyloxy)-5-hydroxy-2-pyridinyl]propyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on ergab (Verbindung 1).
Beispiel B2
Eine Mischung aus Verbindung (1) (0,0194 mol), Chlordifluormethyl und K₂CO₃ (0,0194 mol) in Methanol (100 ml) wurde in einem Autoklav 16 Stunden bei 125°C gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5, übergehend auf 80/20) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in 2-Propanon gelöst und mit HCl/2-Propanol in das Salzsäuresalz (1 : 2) umgewandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 0,58 g (7%) (+)-1-[2-[4-Cyclopentyloxy)-5-[(difluormethyl)oxy]-2-pyridinyl]propyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on·2HCl ergab (Verbindung 20).
Beispiel B3
Zu einer Lösung von Zwischenprodukt (10) (0,0101 mol) in THF (82 ml) wurde 0,5 M HCl (30,3 ml) getropft, wonach die erhaltene Reaktionsmischung gerührt und 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung abgekühlt, mit Wasser behandelt und mit Na₂CO₃ alkalisch gestellt, wonach diese Mischung mit EtOAc extrahiert wurde. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde erneut mittels Säulen chromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 100/0, übergehend auf 95/5) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in DIPE gerührt, abfiltriert und getrocknet. Das erhaltene Produkt wurde erneut durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in DIPE gerührt, abfiltriert, gewaschen und getrocknet, was 0,54 g (±)-1-[2-[6-Cyclopentyloxy)-5-methoxy-2-pyridinyl]propyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden]-cyanamid ergab (Verbindung 22).
Beispiel B4
Reaktion unter N₂-Strom. Eine Lösung von Zwischenprodukt (11) (0,0049 mol) in THF (50 ml) wurde bei 0–5°C gerührt und tropfenweise mit CH₃MgCl (0,0054 mol) versetzt. Die Reaktionsmischung wurde dann mit gesättigter wäßriger NH₄Cl-Lösung zersetzt und dann mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die abgetrennte organische Schicht wurde getrocknet, filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5) gereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand (0,5 g) wurde erneut durch Hochleistungsflüssigkeitschromatographie (Elutionsmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2, übergehend auf 90/10) gereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und vom Lösungsmittel befreit. Der Rückstand wurde in DIPE gerührt, abfiltriert, gewaschen und dann getrocknet, was 0,20 g (±)-1,3-Dihydro-1-[2-hydroxy-2-[5-methoxy-4-[(5-phenylpentyl)oxy]-2-pyridinyl]propyl]-2H-imidazol-2-on ergab (Verbindung 23). Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu einem der obigen Beispiele (Bsp. Nr.) hergestellt.
Tabelle 1
Tabelle 2
Tabelle 3
In Tabelle 4 sind sowohl die experimentellen (Spaltenüberschrift "Exper.") und theoretischen (Spaltenüberschrift "Theor.") Elementaranalysewerte für Kohlenstoff (C), Wasserstoff (H) und Stickstoff (N) für die gemäß dem obigen Versuchsteil hergestellten Verbindungen aufgeführt.
Tabelle 4
C. Pharmakologisches Beispiel
Beispiel C.I: Inhibierung von in Insektenzellen mit einem Baculovirus-Vektor produzierter rekombinanter Phosphodiesterase Typ IV B aus humanen mononukleären Lymphozyten (MNL)
Die lindernde und/oder heilende Wirkung der vorliegenden Verbindungen bei allergischen und atopischen Erkrankungen wurde mit Hilfe eines in-vitro-Assaysystems zur Detektion einer inhibierenden Wirkung auf rekombinante humane MNL-Phosphodiesterase vom Typ IV B eingeschätzt.
72 Stunden nach der Infektion mit rekombinantem Baculovirus wurden die Insektenzellen geerntet und 5 Minuten bei 500 g pelletiert. Die Zellen wurden in 10 ml Lysepuffer aus 20 mM Tris, 10 mM EGTA, 2 mM Na₂EDTA, 1% Triton X-100, 1 mM Na₃VO₄, 10 mM NaF, 2 μg/ml Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin, 0,3 μg/ml Benzamidin und 100 μg/ml TPCK, pH 7,5, lysiert. Nach 5 Minuten auf Eis wurden die solubilisierten Zellen bei 4°C 15 Minuten bei 4000 U/min zentrifugiert. Der erhaltene Überstand wurde über einen 0,45-μm-Filter (Millipore) filtriert und in TBS-Puffer (50 mM Tris, 150 mM NaCl, pH 7,4) aufgenommen.
Der die Phosphodiesterase (PDE) vom Typ IV B enthaltende Überstand wurde anschließend auf eine zuvor mit 5 ml 100 mM Glycin, pH 3,5, aktivierte und mit 20 ml 50 mM Tris, 150 mM NaCl, pH 7,4, äquilibrierte 5-ml-Anti-FLAG-M₂-Affinitätsgelsäule aufgegeben. Nach Waschen der Säule mit Äquilibrierungspuffer wurde die PDE IV in 1,5-ml-Fraktionen mit 37,5 μl 1 M Tris, pH 8, eluiert. Die Fraktionen wurden über Nacht gegen 20 mM Tris, 2 mM Na₂EDTA und 400 mM NaCl, pH 7,5, dialysiert und auf PDE-IV-Aktivität geprüft. Die Identifizierung erfolgte durch SDS PAGE und Western Blot (Anti-FLAG-M₂). Aktive Fraktionen wurden gepoolt, auf 10% Glycerin eingestellt und bei –70°C aufbewahrt.
Die Inkubationsmischung (pH 8) (200 μl) enthielt 20 mM Tris, 10 mM Magnesiumsulfat, 0,8 μM ³H-cAMP (310 mCi/mmol) und Phosphodiesterase Typ IV, deren Menge sich nach der enzymatischen Aktivität richtete. Es wurde eine Proteinkonzentration gewählt, die eine lineare Zunahme der Phosphodiesteraseaktivität während einer Inkubationszeit von maximal 10 Minuten bei 37°C zeigte, wobei weniger als 10% des Ausgangssubstrats hydrolysiert wurden.
Bei der Untersuchung der Wirkungen verschiedener Verbindungen auf die Phosphodiesteraseaktivität wurde das Medium ohne cAMP mit der Verbindung bzw. den Verbindungen bzw. dem Träger (DMSO-Endkonzentration 1%) 5 min inkubiert. Die enzymatische Reaktion wurde durch Zugabe von ³H-cAMP gestartet und 10 Minuten später nach 5 Minuten Überführen der Mikrotiterplatte in ein 100°C heißes Wasserbad gestoppt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde alkalische Phosphatase (0,25 μg/ml) zugesetzt und die Mischung 20 min bei 37°C inkubiert. Dann wurden 100 μl der Mischung auf eine GF-B-Filter-Mikrotiterplatte (Millipore) mit 300 μl DEAE-Sephadex-A25-Suspension gegeben. Die Platte wurde 3mal mit jeweils 75 μl 20 mM Tris, pH 7,5, gewaschen, wonach die Filtrate gesammelt und in einem Szintillationszähler des Typs Packard Top Count ausgewertet wurden.
Die inhibierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf rekombinante humane MNL-Phosphodiesterase PDE IV B wurde bei verschiedenen Konzentrationen der vorliegenden Verbindungen bestimmt. Es wurde die PDE-IV-B-Aktivität in% gegenüber der Kontrolle berechnet und in Tabelle 5 aufgeführt.
Tabelle 5
D. Beispiele für Zusammensetzungen
Die folgenden Formulierungen sind Beispiele für typische pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur erfindungsgemäßen systemischen oder topischen Verabreichung an Tiere und Menschen geeignet sind.
Der in diesen Beispielen verwendete Begriff "aktive Substanz" (A. S.) bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I) oder eine N-Oxidform, ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz oder eine stereochemisch isomere Form davon.
Beispiel D.1: Lacktabletten
Herstellung des Tablettenkerns
Eine Mischung von 100 g A. S., 570 g Lactose und 200 g Stärke wurde gut vermischt und anschließend mit einer Lösung aus 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden 100 g mikrokristalline Cellulose und 15 g hydriertes Pflanzenöl zugesetzt. Das Ganze wurde gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, was 10.000 Tabletten ergab, die jeweils 10 mg der aktiven Substanz enthielten.
Überzug
Eine Lösung von 10 g Methylcellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde mit einer Lösung von 5 g Ethylcellulose in 150 ml Dichlormethan versetzt. Anschließend wurden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 g Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe der letztgenannten Lösung zu der erstgenannten wurden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension zugesetzt und das ganze wurde homogenisiert. Die Tablettenkerne wurden mit der so erhaltenen Mischung in einer Beschichtungsvorrichtung überzogen.
Beispiel D.2: 2%ige Creme zur topischen Anwendung
Eine Lösung von 200 mg Hydroxypropyl-β-cyclodextrin in gereinigtem Wasser wird unter Rühren mit 20 mg A. S. versetzt. Nach Zugabe von Salzsäure bis zur vollständigen Auflösung wird Natriumhydroxid zugegeben, bis der pH-Wert 6,0 beträgt. Unter Rühren werden 50 mg Glycerin und 35 mg Polysorbat 60 zugegeben, wonach die Mischung auf 70°C erhitzt wird. Die erhaltene Mischung wird unter langsamem Mischen zu einer Mischung aus 100 mg Mineralöl, 20 mg Stearylalkohol, 20 mg Cetylalkohol, 20 mg Glycerinmonostearat und 15 mg Sorbat 60 mit einer Temperatur von 70°C gegeben. Nach Abkühlen auf unter 25°C wird mit dem Rest des gereinigten Wassers q. s. auf 1 g aufgefüllt und die Mischung bis zur Homogenität gemischt.

Claims

Verbindung der Formel
worin: L für Wasserstoff steht; -A-B- für einen zweiwertigen Rest der Formel: -CR⁴=CR⁵- (a-1) oder-CHR⁴-CHR⁵- (a-2)steht; D für O oder NR⁶ steht; Q für einen Rest der Formel
steht; R¹ für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl steht; R² für Wasserstoff; Halogen; C_1-6-Alkyl; Trifluormethyl; C_3-6-Cycloalkyl; Carboxyl; C_1-4-Alkyloxycarbonyl; C_3-6-Cycloalkylaminocarbonyl; Aryl; Het¹ oder durch Cyano, Amino, Hydroxy, C_1-4-Alkylcarbonylamino, Aryl oder Het¹ substituiertes C_1-6-Alkyl steht; oder R² für einen Rest der Formel: -O-R⁹ (c-1) oder-NH-R¹⁰ (c-2)steht; R³ für Wasserstoff, Halogen, Hydroxy, C_1-6-Alkyl oder C_1-6-Alkyloxy steht; R⁴ und R⁵ jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C_1-4-Alkyl ausgewählt sind; R⁶ für Wasserstoff, C_1-4-Alkyl oder Cyano steht; R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff; C_1-6-Alkyl; Difluormethyl; Trifluormethyl; C_3-6-Cycloalkyl; einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei, jeweils unabhängig voneinander unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen; Indanyl; 6,7-Dihydro-5H-cyclopentapyridyl; Bicyclo[2.2.1]-2-heptenyl; Bicyclo[2.2.1]heptanyl; C_1-6-Alkylsulfonyl; Arylsulfonyl oder durch einen oder zwei, jeweils unabhängig voneinander unter Aryl, Pyridyl, Thienyl, Furanyl, Indanyl, 6,7-Dihydro-5H-cyclopentapyridyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei, jeweils unabhängig voneinander unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-10-Alkyl stehen; R⁹ für Wasserstoff; C_1-6-Alkyl oder durch Hydroxy, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino, Het¹ oder Aryl substituiertes C_1-6-Alkyl steht; R¹⁰ für Wasserstoff; C_1-6-Alkyl; C_1-4-Alkylcarbonyl oder durch Hydroxy, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Amino, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino, Het¹ oder Aryl substituiertes C_1-6-Alkyl steht; Aryl für Phenyl oder durch einen, zwei oder drei, jeweils unabhängig voneinander unter Halogen, Hydroxy, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxy, C_3-6-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl und C_1-4-Alkylcarbonylamino ausgewählte Substituenten substituiertes Phenyl steht; Het¹ für Pyridyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Pyridyl; Furanyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Furanyl; Thienyl; durch C_1-4-Alkylcarbonylamino substituiertes Thienyl; Hydroxypyridyl; durch C_1-4- Alkyl oder C_1-4-Alkoxy-C_1-4-alkyl substituiertes Hydroxypyridyl; Imidazolyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Imidazolyl; Thiazolyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Thiazolyl; Oxazolyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Oxazolyl; Isochinolinyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Isochinolinyl; Chinolinonyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Chinolinonyl; Morpholinyl; Piperidyl; durch C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiertes Piperidyl; Piperazinyl oder durch C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiertes Piperazinyl steht; und eine N-Oxidform, ein pharmazeutisch unbedenkliches Säure- oder Basenadditionssalz und eine stereochemisch isomere Form davon.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der R⁷ und R⁸ jeweils unabhängig voneinander für C_1-6-Alkyl; C_3-6-Cycloalkyl; Difluormethyl; einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen; Indanyl oder durch Aryl, Indanyl, 6,7-Dihydro-5H-cyclopentapyridyl oder C_3-6-Cycloalkyl ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-10-Alkyl stehen.
Verbindung nach Anspruch 1 oder 2, bei der R² und R³ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, Hydroxy oder C_1-6-Alkyl stehen.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, bei der R⁷ für Cyclopentyl, Tetrahydrofuranyl, Cyclopropylmethyl, 5-Phenylpentyl oder Indanyl steht; R⁸ für Wasserstoff, Methyl oder Difluormethyl steht; R² für Wasserstoff oder Methyl steht; R³ für Wasserstoff, Hydroxy oder Methyl steht und R¹, R⁴ und R⁵ für Wasserstoff stehen.
Verbindung nach Anspruch 1, bei der es sich um [1-[2-[6-(Cyclopentyloxy)-5-methoxy-2-pyridinyl]-propyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden]cyanamid und [1-[2-[6-(Cyclopentyloxy)-5-methoxy-2-pyridinyl]propyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on oder ein N-Oxid, eine stereochemisch isomere Form oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säure- oder Basenadditionssalz davon handelt.
Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und als Wirkstoff eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5.
Verfahren zur Herstellung einer Zusammensetzung nach Anspruch 6, bei der man einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger innig mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 vermischt.
Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 zur Verwendung als Arzneimittel.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von atopischen oder asthmatischen Erkrankungen.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Zwischenprodukt der Formel (II) oder ein funktionelles Derivat davon, worin R¹ bis R⁵, D und Q die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen,
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Säure zu einer Verbindung der Formel (I-a-1) cyclisiert; b) ein Zwischenprodukt der Formel (II-1) oder ein funktionelles Derivat davon, worin R¹ bis R⁵, D und Q die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen und P für Wasserstoff oder eine Trimethylsilylschutzgruppe oder ein funktionelles Derivat davon steht,
in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Säure zu einer Verbindung der Formel (I-a-1-1) cyclisiert; und gegebenenfalls Verbindungen der Formel (I) durch an sich bekannte Transformationen ineinander umwandelt und weiterhin gegebenenfalls die Verbindungen der Formel (I) durch Behandlung mit einer Säure in ein therapeutisch wirksames nichttoxisches Säureadditionssalz oder durch Behandlung mit einer Base in ein therapeutisch wirksames nichttoxisches Basenadditionssalz oder umgekehrt die Säureadditionssalzform durch Behandlung mit Alkali in die freie Base oder die Basenadditionssalzform durch Behandlung mit Säure in die freie Säure umwandelt und gegebenenfalls stereochemisch isomere Formen oder N-Oxidformen davon herstellt.