SK13872000A3

SK13872000A3 - Deriváty pyridínu inhibujúce pde iv

Info

Publication number: SK13872000A3
Application number: SK1387-2000A
Authority: SK
Inventors: Eddy Jean Edgard Freyne; Gaston Stanislas Marcella Diels; Maria Encarnacion Matesanz-Ballesteros; Adolfo Diaz-Martinez
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1998-04-01
Filing date: 1999-03-24
Publication date: 2001-11-06
Also published as: UA66842C2; KR20010040681A; HU229412B1; PL343194A1; CA2326045C; BG64705B1; PL196026B1; US6656959B1; CZ298747B6; TR200002801T2; NO319531B1; DE69912590D1; NZ507022A; EP1068194A1; EE04718B1; BG104718A; HRP20000619A2; DE69912590T2; DK1068194T3; CN1172930C

Description

Deriváty pyridínu inhibujúce PDE IV

Oblasť techniky

Vynález sa týka derivátov pyridínu vykazujúcich inhibičnú účinnosť na fosfodiesterázu IV (PDE IV) a cytokíny a spôsobov ich prípravy; ďalej vynález zahrnuje kompozície obsahujúce tieto deriváty a takisto ich použitie ako liečiva.

Doterajší stav techniky

Vo WO 95/04045 sú všeobecne uvedené deriváty 2-pyridinyl -1-Cdialkyloxypyridinylletanónu vhodné na liečenie chorôb sprostredkovaných fosfodiesterázou IV. Vo WO 96/31485 sú uvedené viaceré deriváty 1,3-dihydro-1-(fenylalkyl)-2H-imidazol-2-ónu vykazujúce inhibičnú aktivitu voči PDE IV a cytokinom.

Podstata vynálezu

Zlúčeniny podľa vynálezu sú štruktúrne odlišné od doteraz známych inhibítorov PDE IV. Tieto zlúčeniny majú terapeutické využitie pri liečení chorôb súvisiacich s abnormálnou enzymatickou alebo katalytickou aktivitou PDE IV, a/alebo s chorobnými stavmi súvisiacimi s fyziologicky škodlivým prebytkom cytokínov, predovšetkým alergických, atopických a zápalových chorôb. Zlúčeniny podľa vynálezu majú zlepšené farmakologický profil z hľadiska malého alebo žiadneho výskytu gastrointestinálnych vedľajších účinkov, ktoré sa často vyskytujú pri aplikácii doteraz známych inhibítorov PDE IV.

Vynález sa tiež týka derivátov pyridínu všeobecného vzorca /^{A θ}\ í’ í' ,_N K-CH-C-Q (I) kde

L znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík; Ci-ealkyl; Ci-ealkyl substituovaný jednou alebo dvoma skupinami zvolenými zo skupiny zahrnujúcej hydroxy, Ci _4alkyloxy, Ci-4alkyloxykarbonyl, mono- a di(Ci-4alkyl)amino, aryl a Het²; C3-ealkenyl; C3-ealkenyl substituovaný arylovou skupinou; Ci-ealkylkarbonyl; Ci-ealkyloxykarbonyl;

Piperidýl, piperidýl substituovaný skupinou zo skupiny zahrnujúcej Ci-^alkyl a aryl-Ci_4alkyl; Ci-6alkylsulfonyl alebo arylsulfonyl;

A-B- znamená dvojmocný radikál všeobecného vzorca

CR⁴=CR⁵CHR⁴-CHR⁵(a-1); alebo (a-2);

D znamená 0 alebo NR⁶;

Q znamená skupinu všeobecného vzorca

OR

N

Ν_χ — OR (b-1);

OR'

OR⁸ (b-2);

OR'

OR⁸ (b-3);

R¹ znamená vodík alebo Ci_4alkylovú skupinu;

alebo R¹ a R² spoločne tvoria dvojmocnú skupinu vzorca -(CH2)b*> kde m znamená 1, 2, 3 alebo 4;

R² znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík; halogén, Ci-ealkyl; trifluórmetyl, C3-6cykloalkyl, karboxyl, Ci-^alkyloxykarbonyl; C3-ecykloalkylaminokarbony1; aryl,

Het¹; alebo Ci-ealkyl substituovaný skupinou zo skupiny zahrnujúcej kyan, amino, hydroxy, Ci-^alkylkarbonylamino, aryl alebo Het¹; alebo

R² znamená skupinu vzorca

0-R⁹

NH-R¹⁰ (c-1); alebo (c-2);

R³ znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, halogén, hydroxy, Ci-ealkyl alebo Ci_6alkoxy; alebo

R² a R³ spoločne tvoria dvojmocnú skupinu vzorca:

<CH2)nCH2-CH2-O-CH2-CH2CH2-CH2-N(R¹¹)-CH2-CH2 CH2-CH=CH-CH2(d-1);

(d-2);

(d-3); alebo (d-4) ;

kde n znamená 2, 3, 4 alebo 5;

R⁴ a R⁵ každý nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík a Ci_4alkyl;

R⁶ znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej alebo kyan;

vodík, Ci_4alkyl

R⁷ a R^s každý nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík; Ci-ealkyl; difluórmety1; trifluórmetyl;

C3-6cykloalkyl; heterocyklickú heteroatómy, z nasýtenú 5-, 6- alebo 7-ôlennú skupinu obsahujúcu jeden alebo dva ktorých každý je nezávisle zvolený zo a dusík; indanyl; bicyklo[2.2.11-2Ci-ealkylsulfonyl;

skupiny zahrnujúcej kyslík, síru

6.7- dihydro-5H-cyklopentapyridýl;

-heptenyl; bicyklo[2.2.1Iheptanyl;

arylsulfonyl; alebo Ci-ioalkyl substituovaný jednou alebo viacerými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej aryl, pyridyl, tienyl, furanyl, indalyl,

6.7- dihydro-5H-cyklopentapyridyl, C3-7cykloalkyl a nasýtenú 5-, 6- alebo 7-člennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo dva heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej kyslík, síru alebo dusík;

R⁹ znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, Ci-ealkyl; Ci-ealkyl substituovaný skupinou zo skupiny zahrnujúcej hydroxy, karboxyl, Ci_4alkyloxykarbonyl, amino, mono- alebo di(Ci_4alkyl)amino, Het¹ alebo aryl;

R¹⁰ znamená skupinu zo skupiny Ci_4alkylkarbonyl; Ci-ealkyl zahrnujúcou hydroxy, karboxyl, mono- alebo di(Ci_4alkyl)amino, zahrnujúcej vodík; Ci-ealkyl; substituovaný skupinou Ci_4alkyloxykarbonyl, amino, Het¹ alebo aryl;

R¹¹ znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, Ci-ealkyl, Ci-aalkylsulfonyl alebo p-toluénsulfonyl;

aryl znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej halogén, hydroxy, Ci_4alkyl, Ci_4alkoxy, C3-6cykloalkyl, trifluórmetyl, amino, nitro, karboxyl, Ci_4alkyloxykarbonyl a Ci_4alkylkarbonylamino;

Het¹ znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej pyridyl; pyridyl substituovaný Ci_4alkylom; furanyl; furanyl substituovaný C1.4a!kýlom; tienyl; tienyl substituovaný Ci-4alkylkarbonylamino;

hydroxypyridýl, hydroxypyridýl substituovaný

Ci_4alkylom alebo Ci-4alkoxyCi_4alkylom; imidazolyl; imidazolyl substituovaný Ci_4alkylom; tiazolyl, tiazolyl substituovaný Ci_4alkylom; oxazolyl; oxazolyl substituovaný Ci_4alkylom; izochinolinyl; izochinolinyl substituovaný chinolinolyl; chinolinolyl substituovaný morfolinyl: piperidyl: piperidýl substituovaný

Ci_4alkylom, Ci_4alkyloxykarbonylom alebo aryl-Ci_4a1kýlom;

piperazinyl; piperazinyl substituovaný Ci-4alkylom,

Ci_4alkyloxykarbonylom alebo aryl-Ci_4alkylom; a

Ci_4alkylom; Ci_4alkylom:

Het² znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej morfolinyl:

piperidyl: piperidyl substituovaný Ci-4alkylom alebo aryl-Ci-^alkylom: piperazinyl: piperazinyl substituovaný

Ci_4alkylom alebo aryl-Ci_4alkylom: pyridyl: pyridyl substituovaný Ci_4alkylom: furány1: furány1 substituovaný Ci_4alkylom: tienyl alebo tienyl substituovaný Ci_4alkylom alebo Ci_4alkylkarbonylamino:

a ich N-oxidových foriem, farmaceutický prijateľných adičných solí s kyselinami alebo bázami a ich stereochemických izomérnych foriem.

Niektoré zlúčeniny vzorca (I) môžu takisto existovať vo svojich tautomérnych formách. Rozumie sa, že tieto formy, napriek tomu, že nie sú explicitne znázornené, sú do vynálezu zahrnuté. Predovšetkým v prípadoch, kedy v zlúčeninách vzorca (I), kde L znamená vodík, môžu zlúčeniny vzorca (I) existovať v príslušných tautomérnych formách.

V prípade R⁷ a R⁸, nasýtené 5-, 6- alebo 7-členné heterocykly obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej kyslík, síru alebo dusík, je možné výhodne zvoliť zo skupiny heterocyklických skupín zahrnujúcich napríklad tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, pyrolidinyl, morfolinyl, piperidyl, piperazinyl a tetrahydropyranyl . Uvedené heterocyklické skupiny sú pripojené k atómu kyslíka alebo k Ci-íoalkylovej skupine pomocou ktoréhokoľvek atómu uhlíka alebo, kde je to prípustné, cez atóm dusíka.

Takisto výraz 6,7-dihydro-5H-cyklopentapyridýl použitý v prípade substituentov R⁷ a R⁸ znamená 6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridyl alebo 6,7-dihydro-5H-cyklopenta[clpyridyl, ktoré môžu byť pripojené k zvyšku molekuly pomocou ktoréhokoľvek alifatického alebo aromatického atómu uhlíka.

Výraz halogén” použitý v tomto texte znamená fluór, chlór, bróm a jód: výraz Ci-4alkyl znamená nasýtený uhľovodíkový reťazec s priamym alebo s rozvetveným reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, 1-metyletyl, 1, 1-dimetyletyl, propyl, 2-metylpropyl a butyl: výraz Ci-ealkyl znamená skupinu zahrnujúcu Ci-4alkyl a vyššie homológy obsahujúce 5 alebo 6 atómov uhlíka, ako je napríklad 2-metylbutyl, pentyl, hexyl a podobne: výraz Ci.íoalkyl“ znamená skupinu zahrnujúcu Ci-ealkyl a vyššie homológy obsahujúce 7 až 10 atómov uhlíka, ako je napríklad heptyl, oktyl, nonyl, decyl, 1-metylhexyl,

2-metylheptyl a podobne: výraz C3-6alkenyl znamená uhľovodíkové skupiny s priamym alebo s rozvetveným reťazcom obsahujúce jednu dvojitú väzbu a majúce 3 až 6 atómov

2- propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl,

3- metyl-2-butenyl a podobne:

C3-6alkenyl pripojený dusíka uhlíka, ako je napríklad 2-pentenyl, 3-pentenyl, a atóm uhlíka, ktorým je uvedený je výhodne nasýtený atóm uhlíka:

výraz Cs-ecykloalkyl znamená v tomto texte cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; výraz “C3-ycykloalkyl” znamená skupinu zahrnujúcu C3-ecykÍoalkyl a cykloheptyl: výraz “Ci_4alkándiyl zahrnuje dvojmocné nasýtené uhľovodíkové skupiny s priamym a s rozvetveným reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je napríklad metylén, 1,2-etándiyl, 1,1-etándiyl, 1,3-propándiyl,

1,2-propándiyl, 1,4-butándiyl, 2-metyl-1,3-propándiyl a podobne.

Výraz halogén-Ci_4alkándiyl” použitý v predchádzajúcom texte aj v nasledujúcom texte znamená mono- alebo polyhalogénsubstituovaný Ci_4alkándiyl, predovšetkým Ci_4alkándiyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru.

Výraz farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami použitý vyššie, zahrnuje adičné soli s kyselinami, ktoré je možné výhodne pripraviť spracovaním bázických foriem zlúčenín vzorca (I) s príslušnými kyselinami, ako sú anorganické kyseliny, napríklad halogenovodíková kyselina, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodiková, kyselina sírová, dusičná, fosforečná a podobné kyseliny; alebo organické kyseliny, ako napríklad kyselina octová, hydroxyoctová, propánová, mliečna, pyrohroznová, šťavelová, malónová, jantárová, maleínová.

malónová, jantárová.

fumárová, jablčná, vínna, ebánsulfónová, benzénsulfónová, salicylová, p-aminosa1icylová, citrónová, metánsulfónová, p-toluénsulfónová, cyklámova, pamoová a podobné kyseliny.

Naopak, uvedené adičné soli s kyselinami je možné previesť na ich voľné bázy spracovaním s vhodnými bázami.

Zlúčeniny vzorca (I) obsahujúce kyslý protón je možné previesť na ich netoxické adičné soli s kovom alebo s aminom spracovaním s vhodnou organickou alebo anorganickou bázou. Vhodné bázické soli zahrnujú napríklad amónne soli, soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad soli lítne, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté a podobne, soli s organickými bázami, napríklad s benzatínom, N-metyl-D-glukamínom, hydrabamínové soli a soli s aminokyselinami, ako napríklad s arginínom, lyzínom a podobne.

Výraz adičná soľ takisto zahrnuje hydráty a adičné formy s rozpúšťadlami, ktoré sú zlúčeniny vzorca (I) schopné tvoriť. Príklady týchto foriem zahrnujú napríklad hydráty, alkoholáty a podobne.

N-oxidové formy zlúčenín vzorca (I) sú formy zlúčenín vzorca (I), kde jeden alebo viac atómov dusíka je oxidovaných na takzvané N-oxidy.

Výraz stereocbemické izomérne formy použitý v tomto texte zahrnuje všetky stereoizomérne formy, ktoré sú v prípade zlúčenín vzorca (I) možné. Ak nie je uvedené niečo iné, alebo označené inak, chemický názov zlúčenín podľa vynálezu znamená zmes všetkých možných stereochemických izomérnych foriem, kde uvedené zmesi obsahujú všetky možné diastereoizoméry a základnej molekulovej štruktúry. Predovšetkým môžu enantioméry stereogénne ako = NR⁶ a alebo S- a skupiny skupiny môžu mať konfiguráciu Ecentrá mať konfiguráciu Rsubstituované C3-ealkenylové alebo Z-.

Výraz zlúčeniny vzorca (1) použitý v nasledujúcom texte δ

Leda zahrnuje N-oxidové formy, farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo s bázami a všetky stereoizomérne formy.

Zvláštnu skupinu zlúčenín tvoria zlúčeniny vzorca (I) v ktorých R⁷ a R⁸ každý nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík; Ci-6alkyl; C3-6cykloalkyl; difluórmetyl;

trifluórmetyl; nasýtený obsahujúci jeden alebo zahrnujúcej kyslík, síru -heptenyl;

5-, 6- alebo 7-členný heterocyklus dva heteroatótty zvolené zo skupiny alebo dusík; indanyl; bicyklo[2.2.1]-2bicyklo[2.2.1]-2-heptanyl; Ci-ealkyisulfonyl;

arylsulfonyl; alebo Ci-ioalkyl substituovaný jednou alebo dvoma skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej aryl, pyridyl, tíenyl, furanyl, C3-7cykloalkyl a nasýtený 5-, 6- alebo

7-členný heterocyklus obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej kyslík, síru alebo dusík.

Významné zlúčeniny podľa vynálezu zahrnujú zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R⁷ a R⁸ každý nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrnujúcej Ci_ealkyl; C3-ecykloalkyl; difluórmetyl; nasýtený 5-, 6- alebo 7-členný heterocyklus obsahujúci jeden alebo dva heteroatómy zvolené zo skupiny zahrnujúcej kyslík, síru a dusík; indanyl; alebo Ci-ioalkyl substituovaný skupinou zo skupiny zahrnujúcej aryl, indanyl, 6,7-dihydro-5H-cyklopentapyridyl alebo C3-6cykloalkyl.

Významné sú takisto zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R² a R³každý nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, hydroxy alebo Ci-ealkyl.

Zvláštny význam majú zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R⁷znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej cyklopentyl, tetrahydrofuranyl, cyklopropylmetyl, 5-fenylpentyl a índalyl; R⁸znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, metyl a difluórmetyl; R² znamená vodík alebo metylovú skupinu; R³ znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, hydroxy a metyl, a R¹ , R⁴, R⁵ a L znamenajú vodík.

Najvýhodnejšie sú nasledujúce zlúčeniny·*

- [2- [6- ( cyklopentyl oxy) -5-metoxy-2-pyr idinyl Ipropyl 1-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidén]kyanamidi a [ 1 - [2- [6- ( cyklopentyl oxy) -5-metoxy-2-pyr idinyl Ipropyl 1-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ón, ich N-oxidy, ich stereochemické izomérne formy a ich farmaceutický prijateľné soli.

V ďalšej časti popisu majú R¹ aš R¹¹, L, D, Q a -A-B- vždy, ak nie je uvedené n iečo iné, význam uvedený pre vzorec (I) .

Zlúčeniny vzorca (I), v ktorých -A-B- znamená radikál vzorca (a-1) a L znamená vodík, kde uvedené zlúčeniny znázorňuje všeobecný vzorec (I-a-1), je možné výhodne pripraviť cyklizáciou medziproduktu všeobecného vzorca (II) alebo jeho funkčného derivátu v prítomnosti vhodnej kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková.

(II)

Uvedenú cyklizáciu je možné uskutočniť reakciou v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad v tetrahydrofuráne, 1,4-dioxáne alebo v ich zmesi. Rýchlosť reakcie sa môže zvýšiť miešaním a zahr i evan í m reakčne j zmes i.

Reakčné produkty získané týmto spôsobom aj nasledujúcimi spôsobmi prípravy je možné izolovať z reakčného média a ďalej, ak je to potrebné, ich prečistiť, spôsobmi v odbore všeobecne známymi, zahrnujúcimi napríklad extrakciu, kryštalizáciu, trituráciu a chromatografiu.

Predovšetkým je možné zlúčeniny vzorca (I-a-1), v ktorých R²znamená bydroxyskupinu, a kde uvedené zlúčeniny znázorňuje všeobecný vzorec (I-a-1-1), pripraviť cyklizáciou medziproduktu všeobecného vzorca (II-l), kde P znamená vodík, alebo výhodne trimetylsilylovú chrániacu skupinu alebo jej funkčný derivát, spôsobom podobným spôsobu popísanému pre prípravu zlúčeniny vzorca (I-a-1) z medziproduktu vzorca (II).

(I-a-1-1)

Zlúčeniny vzorca (I) je možné takisto vzájomne prevádzať nasledujúcimi spôsobmi známymi v odbore na transformáciu funkčných skupín.

Napríklad zlúčeniny vzorca (I), v ktorých L má iný význam ako vodík.a kde uvedené zlúčeniny znázorňuje všeobecný vzorec (I-b), je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a) s Ľ-W² (III), kde Ľ má rovnaký význam ako L v popise zlúčeniny (I), s tým, že neznamená vodík, a W² znamená reaktívnu odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad atóm halogénu.

I I

Q—C—CH-N ľ

L \ /

R³ A—B (I-a)

N—H + Ľ—W² -► (ΠΙ) *- Q—C—CH-N ľ

R³ A—B (I-b)

Na konverziu zlúčenín vzorca (I-a) na zlúčeniny vzorca (I-b) je možné takisto použiť adičné reakcie známe v odbore.

Zlúčeniny vzorca (I-a), v ktorých -A-B- znamená skupinu vzorca (a-2) a uvedené zlúčeniny znázorňuje všeobecný vzorec (I-a-2), je možné pripraviť hydrogenizáciou zlúčenín vzorca (I-a), v ktorých -A-B- znamená skupinu vzorca (a-1) a uvedené zlúčeniny znázorňuje všeobecný vzorec (I-a-1) známymi hydrogenizačnými spôsobmi. Ako vhodný hydrogenizačný prostriedok je možné napríklad použiť vodík v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je napríklad paládium alebo platina nanesená napríklad na aktívnom uhlí.

hydrogen i zác i a

H—N..N—CH—C—Q

H R³

O (l-a-l) _t

O⁵ R¹H_;C CH R H—

T

O

CH—C—Q 1 *1 (I-a-2)

Zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R² znamená hydroxyskupinu a R³ znamená metylovú skupinu, ktoré znázorňuje všeobecný vzorec (I-a-1-2), je možné pripraviť oxidáciou zlúčeniny vzorca (I), v ktorej R² znamená hydroxyskupinu a R³ znamená vodík, kde takéto zlúčeniny je možné znázorniť všeobecným vzorcom (I-a-1-3), vhodným oxidačným prostriedkom, ako napríklad etándiol-dichlorid, vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad trietylamín a následnou reakciou takto vzniknutého medziproduktu s Grignardovým činidlom.

R⁴ E⁵

M ť

Y'

OH

I oxidácia Grignardove č • H—Ň. ^N-CH-C-Q

H Ď

R* R⁵ inidlo LJ^ _Rl OH ‘ y * H—N. ,N—CH-C—Q

CH₃D trojmocného reakciu je

Zlúčeniny vzorca (I) je možné takisto previesť na príslušné N-oxidové formy spôsobmi v odbore známymi na konverziu dusíka na jeho N-oxidovú formu. Uvedenú N-oxidačnú možné všeobecne uskutočniť reakciou východiskovej zložky vzorca (I) s 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridínom alebo s vhodným organickým alebo anorganickým peroxidom. Vhodné anorganické peroxidy zahrnujú napríklad peroxid vodíka, peroxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad peroxid sodíka, peroxid draslíka: vhodné organické peroxidy zahrnujú peroxokyseliny, ako je napríklad kyselina perbenzoová alebo kyselina benzoová substituovaná halogénom, kyselina 3-chlórperbenzoová, peroxoalkánové napríklad kyselina perooxooctová, alkylhdrogenperoxidy, napríklad terc.butylhydrogenperoxid. Vhodné rozpúšťadlá sú napríklad voda, nižšie alkanoly, napríklad etanol a podobne, uhľovodíky, ako napríklad toluén, ketóny, napríklad 2-butanón, halogénované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán, a zmesi týchto rozpúšťadiel.

ako je napríklad kyseliny, ako je

Vyššie uvedené medziprodukty je možné pripraviť nasledujúcimi spôsobmi v odbore známymi.

Predovšetkým medziprodukty vzorca (II), v ktorých D znamená N-CN, ktoré je možné znázorniť všeobecným vzorcom (Π-a), je možné pripraviť spôsobom, kedy najprv sa nechá reagovať amín všeobecného vzorca (IV) s dimetylkyankarboimidoditioátom alebo di fenylkyankarbodi im i dát oni alebo s ich funkčných derivátom. Uvedená reakcia sa výhodne uskutoční v rozpúšťadle pre uvedenú reakciu inertnoä, ako je napríklad dichlórmetán, benzén alebo toluén, za prípadného chladenia v ľadovom kúpeli a v prítomnosti bázy, ako je napríklad trietylamín alebo hydrogénuhličitan sodný. Takto získaný medziprodukt sa nechá následne reagovať s medziproduktom všeobecného vzorca (V) alebo jeho funkčným derivátom za vzniku medziproduktu vzorca (Il-a). Uvedená reakcia sa výhodne uskutoční v rozpúšťadle pre reakciu inertnom, ako je napríklad 1,4-dioxán, v prítomnosti bázy, ako je napríklad trietylamín a prípadne v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad N,N-dimetylpyridinamín. Rýchlosť reakcie je možné zvýšiť miešaním a zvýšenými teplotami.

O—Ci-„alkyi

NHn-CH-C—O—C,-„alkyl R⁵ R⁴

->- (11-a) (V)

Alternatívne opačnom poradí, je možné uvedený reakčný sled uskutočniť v to znamená najprv uskutočniť reakciu medziproduktu vzorca (V) s diffletylkyankarboifflidoditioátom alebo difenylkyanokarboifflidátom alebo s ich funkčnými derivátmi a následne uskutočniť reakciu takto získaného medziproduktu s amínom vzorca (IV).

Medziproduktu vzorca (II) v ktorých D znamená kyslík, ktoré znázorňuje vzorec (ΙΙ-b), je možné pripraviť spôsobom, v ktorom sa najprv uskutoční N-acylácia amínu všeobecného vzorca (IV) s fenylchlórformiátom alebo N-acylácia sa môže výhodne uvedenú reakciu, ako je s jeho funkčným derivátom. Uvedená uskutočniť v rozpúšťadle inertnom pre napríklad dichlórmetán, benzén alebo toluén, prípadne za chladenia v ľadovom kúpeli, a v prítomnosti bázy, ako napríklad trietylaminu alebo hydrogenuhličitanu sodného. Takto získaný medziprodukt sa potom následne nechá reagovať s 2,2-(di-Ci-^alkoxy)etánamínom (V) alebo jeho funkčným derivátom za tvorby zlúčeniny vzorca (Il-b). Uvedenú reakciu je možné výhodne uskutočniť v rozpúšťadle inertnom pre uvedenú reakciu, ako je napríklad 1,4-dioxán, a v prítomností bázy, ako je napríklad trietylamín, a v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad N,N-dimetylpyridínamín. Reakčná rýchlosť je možné urýchliť miešaním a zahrievaním reakčnej zmesi.

R² R*

Q—Č—CH-NH₂

Ŕ¹ (IV)

O—C_ľ4alkyl

NH;-CH-C— O—C,-₄alkyl R⁵ R⁴ (Π-b) (V)

Medziprodukty vzorca (II-b) je možné tiež pripraviť priamo reakciou medziproduktu vzorca (IV) s vhodným reakčným činidlom, ako napríklad s N-[2,2-di(Ci_4alkyl)etyl 1 -IH-imidazol-1-karboxamidom alebo s funkčnými derivátmi niektorého z týchto činidiel.

n—c—CH-NHj kZ“^c'

O—C,.«alkyl

NH—CH-C—0—C_l.₄alkyl R^s (Π-b) (IV)

Predovšetkým medziprodukty vzorca (ΙΙ-b), v ktorých R²znamená hydroxyskupinu, alebo výhodne, chránenú hydroxyskupinu, kde chrániaca skupina P znamená trimetylsilylovú chrániacu skupinu alebo jej funkčný derivát, ktoré znázorňuje všeobecný vzorec (II-b-1), je možné pripraviť reakciou medziproduktu vzorca (IV), v ktorom R² znamená hydroxyskupinu alebo výhodne chránenú hydroxyskupinu, a kde chrániaca skupina P znamená trimetylsilylovú chrániacu skupinu alebo jej funkčný derivát, a kde uvedené medziprodukty znázorňuje všeobecný vzorec (IV-1), s N-[2,2-di(Ci-4alkyl)etyl 1 -1H-imidazol-1 -karboxamidom alebo jeho funkčným derivátom.

d R*

Q—C—CH-NHi (IV-1) ...

O O—C i.,, alkyl i

II I

N—C-NH—CH-C—O—C_l-4alkyl

R^s Ŕ⁴

-(Π-b-l)

Medziprodukty vzorca (IV), v ktorých R¹ znamená vodík, ktoré znázorňuje všeobecný vzorec (IV-a), je možné pripraviť redukciou nenasýtenej väzby uhlík-dusík medziproduktov všeobecného vzorca (VI) vhodným redukčným prostriedkom, ako je hydrid 1 ítno-hlinitý alebo vodík v prítomnosti katalyzátora, ako je Raneyov nikel. Kyanidová skupina medziproduktov vzorca (VI) môže byť tiež derivátom, ako napríklad oxímovou nahradená jej funkčným skupinou.

redukc i a , ϊ í

Q—C—C=N->- Q—Γ—CH,—NH,

R’ R³ (VI) GV-a)

Syntézy niektorých medziproduktov vzorca (VI) sú popísané vo HO 95/04045, HO 96/31485, HO 97/03967 a vo HO 98/14432.

Niektoré zo zlúčenín vzorca (I) a niektoré z medziproduktov podľa vynálezu obsahujú najmenej jeden asymetrický atóm uhlika. Čisté stereochemické izomérne formy uvedených zlúčenín a uvedených medziproduktov je možné získať aplikáciou spôsobov v odbore známych. Napríklad diastereoizoméry je možné separovať fyzikálnymi spôsobmi, ako je selektívna kryštalizácia alebo chromatografické spôsoby, napríklad spôsoby protiprúdového rozdeľovania, kvapalinovej chromatografie a podobnými spôsobmi. Enantioméry je možné získať z racemických zmesí spôsobom, kedy najprv sa uvedené racemické zmesi prevedú vhodnými štiepiacimi prostriedkami, ako sú napríklad chirálne kyseliny na zmesi diastereoizomérnych solí alebo zlúčenín: potom sa uskutoční fyzikálna separácia uvedených zmesí diastereoizomérnych solí alebo zlúčenín, napríklad selektívnou kryštalizáciou alebo chromatografiokými spôsobmi, ako je kvapalinová chromatografia a podobné spôsoby; napokon sa uvedené separované diastereoizomérne soli alebo zlúčeniny prevedú na príslušné enantioméry.

Čisté stereochemicky izomérne formy zlúčenín vzorca (I) je tiež možné získať z čistých stereochemických izomérnych foriem príslušných medziproduktov a východiskových zložiek, pri predpoklade, že zahrnuté reakcie prebiehajú stereošpecificky. Rozumie sa, že ako čisté stereochemické formy zlúčenín vzorca (I), tak aj ich zmesi sú zahrnuté v predloženom vynáleze.

Alternatívny spôsob separácie enantiomérnych foriem zlúčenín vzorca (I) a ich medziproduktov zahrnuje spôsoby kvapalinovej chromatografie, predovšetkým kvapalinovej chromatografie s chirálnou stacionárnou fázou.

Zlúčeniny vzorca (I), ich N-oxidové formy, farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo s bázami a ich stereochemické izomérne formy sú účinné inhibítory fosfodiesterázových (PDE) izoenzýmov skupiny IV (špecifická skupina-cAMP).

cAMP (adenozín-cyklický-3’ ,5’-monofosfát) je kľúčový druhý posol a jeho koncentrácia ovplyvňuje jednotlivé bunkové aktivity prostredníctvom aktivácie enzýftov, ako sú kinázy. Je známe, že PDE IV spôsobuje hydrolýzu cAMP na príslušný inaktívny 5*-monofosfátový metabolit. Preto inhibícia PDE IV vedie k zvýšeniu hladín cAMP v špecifických bunkách zahrnujúcich bunky hladkého svalstva respiračného systému a rôzne bunky s účasťou v zápalových procesoch, to znamená určité lymfocyty, napríklad bazofilné, neutrofi Iné a eozinofilné bunky, monocyty a žírne bunky. U väčšieho počtu alergických, atopičkých a zápalových chorôb sa predpokladá, že sú vyvolané koncentráciami PDE IV, ktoré sú vyššie ako sú obvyklé koncentrácie, a ktoré vedú k nižším hladinám cAMP a hypersenzit ívne na excitačné podnety (príklady uvedenej hypersenzit ivi ty zahrnujú napríklad nadmerné uvoľňovanie histamínu z bazofilných a žírnych buniek alebo nadmernú tvorbu superoxidových aniónových radikálov z eozinofi Iných buniek). Preto sa predpokladá, že zlúčeniny podľa vynálezu vykazujúce účinné inhibičné schopnosti na fosfodiesterázu IV budú vhodnými prostriedkami na zmiernenie a/alebo liečenie alergických, atopických a zápalových chorôb. Funkčné účinky inhibitorov PDE IV zahrnujú napríklad relaxáciu respiračného hladkého svalstva, bronchodilatáciu, inhibíciu zrážania krvných doštičiek a inhibíciu mediátora uvoľňovania bielych krviniek. Príklady alergických chorôb zahrnujú bronchiálnu astmu, chelitídu, konjuktivitídu, kontaktnú dermatitídu a ekzém, dráždivý tračník, dehydroformný ekzém, pŕhľavku, vaskulitídu, vulvitidu; príklady atopických chorôb zahrnujú dermatitídu a ekzém, ”vinterfeet“, astmu, alergickú nádchu; a príbuzné choroby, ako sú napríklad psoriáza a ďalšie hyperpro1 i ferat í vne choroby.

Zlúčeniny podľa vynálezu majú tiež inhibičnú účinnosť voči cytokínom. Medzi cytokíny patria všetky sekretované polypeptidy ovplyvňujúce funkciu iných buniek ovplyvňujúcich interakcie medzi bunkami s účasťou v imunitnej alebo zápalovej odpovedi. Príklady cytokínov zahrnujú monokíny a lyttfokíny, ktoré môžu vylučovať rôzny typy buniek. Napríklad sa všeobecne uvádza, že ílionokín môže tvoriť a vylučovať mononukleárna bunka, ako je ttakrofág a/alebo monocyt, ale aj mnoho ďalších buniek môže produkovať ttonoklny a patria medzi ne prirodzene zabi jačie bunky, fibroblasty, bazofily, neutrofily, endotelové bunky, mozgové astrocyty, stromálne bunky kostnej drene, epiderfflálne keratinocyty a β-lýmfoeyty. 0 lymfokínoch sa všeobecne uvádza, že vznikajú v lymfocytoch. Príklady cytokínov zahrnujú interleukín-1 (IL-1), interleukín-2 (IL-2), interleukín-6 (IL-6), interleukín-8 (IL-8), alfa-tumor necrosis factor (ofTNF) a beta-tumor necrosis factor (fJTNF) .

Špecificky je žiadúca inhibícia otTNF. Nadbytok alebo neriadená tvorba TNF vedie k sprostredkovaniu alebo k exacerebrácii väčšieho počtu chorôb, ktoré zahrnujú reumatoidnú artritídu, reumatoidnú spondylitídu, osteoartritidu, uratickú artritídu a ďalšie artritické stavy; sepsu, septický šok, endotoxický šok, gramnegatívnu sepsu, úzkostný respiračný syndróm dospelých, cerebrálnu maláriu, chronické pľúcne zápaly, silikózu, pulmonálnu sarkoidózu, poruchy kostnej resorpcie, reperfúzne poškodenie, reakciu hostiteľa na štep, rejekciu aloimplantátov, horúčku a myalgiu počas infekcie, ako je chrípka, sekundárna kachexia pri infekcii alebo malígnych chorobách, sekundárna kac'nexia pri syndróme získaného imunodeficitu (AIDS), AIDS, ARC (komplex príznakov súvisiacich s AIDS), tvorbu keloidu, tvorbu jaziev, Cróhnovu chorobu, ulceratlvnu kolitídu alebo pyrózu.

Vynález takisto zahrnuje použitie zlúčenín vzorca (I) popísaných vyššie, ich N-oxidov, ich farmaceutický prijateľných adičných solí a stereochemicky izomérnych foriem v lekárstve ako liečivá, predovšetkým ich použitie ako liečivá pri liečení chorôb spojených s abnormálnou enzymatickou alebo katalytickou aktivitou PDE IV, a/alebo pri liečení chorobných stavov vyvolaných fyziologicky škodlivým prebytkom cytokínov, predovšetkým alergických, atopických a zápalových chorôb a predovšetkým pri liečení astmatických a atopických chorôb a predovšetkým pri liečení atopickej dermatidíty. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné teda použiť pri výrobe liečiva určeného na liečenie atopických alebo astmatických chorôb, predovšetkým určených na liečenie atopickej dermatitídy.

Vynález takisto zahrnuje spôsob liečenia chorôb teplokrvných ž i voč í chov kata1yt i ckou vyvolaných predovše tkým predovšetkým predovšetkým súv i s i ac i ch s aktivitou PDE f yz i o1og i cky alergických, atopických abnormálnou enzymatickou alebo IV, a/alebo chorobných stavov škodlivým prebytkom cytokínov, a zápalových chorôb, a atopických chorôb a pri liečení astmatických pri liečení atopickej dermatitídy. Uvedený spôsob liečenia zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej N-oxidovej formy, farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou alebo s bázou, alebo jej stereochemicky izomérnej formy, vo zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom.

Predpokladané účinné denné dávky ležia v rozmedzí od 0,01 mg/kg do 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Je zrejmé, že uvedené účinné denné dávky je možné znížiť alebo zvýšiť v závislosti od odpovede liečeného subjektu a/alebo v závislosti od hodnotenia lekára určujúceho dávky zlúčenín podľa vynálezu. Rozmedzie účinných denných dávok uvedené vyššie je preto len vodidlom a v žiadnom prípade vynález nijako neobmedzuje.

Inhibičnú aktivitu demonštrovať v teste mononukleárnej produkovanej v zlúčenín vzorca (I) na PDE IV je možné Inhibícia rekombinantnej ľudskej lymfocytovej (MNL) fosfodiesterázy typu IV B hmyzích bunkách vektorom bakulovírusu“. Vhodnosť zlúčenín vzorca (I) pri liečení zápalových chorôb je možné dokázať v i tro testoch. Medz i uvedené ”Bronchokonstrikcia trachey “Bronchokonstrikcia trachey morčiat alergických, atopických a v niekoľkých in vivo a in testy patri morčiat in in vivo“ a in zahrnuj úce “Zápal myšacej ušn i ce i ndukovaný arachidónovou“ a Oneskorená hypersenzitivi ta na myšiach“.

napríklad vitro“, vivo testy kyse1 i nou

Ďalej, zlúčeniny podľa vynálezu majú len veľmi nízku inhibičnú aktivitu na fosfodiesterázové izoenzýmy skupiny III<cGMP-inhibovaná skupina). Táto inhibícia, predovšetkým inhibícia PDE III, vedie k zvýšeniu cAMP v srdcovom svale, čím vyvoláva účinky ako na kontrakti1 i tu, tak aj na relaxáciu srdca. Pri liečení vyššie uvedených alergických, atopických a zápalových chorôb sú sprievodné kardiovaskulárne účinky očividne nežiadúce. Pretože však zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú PDE IV v oveľa menších koncentráciách než PDE III, je možné tieto zlúčeniny v terapii aplikovať spôsobom, pri ktorom nedochádza k uvedeným kardiovaskulárnym vedľajším účinkom.

Doteraz v odbore známe inhibítory PDE IV často vyvolávajú nežiadúce gastrointestinálne vedľajšie účinky. Väčšina zlúčenín podľa vynálezu však má len malé účinky na gastrointestinálny trakt a je možné to dokázať v teste Vyprázdňovanie kalorického krmiva žalúdka u potkanov.

Označenie PDE III a IV použité v tomto popise je podľa klasifikácie autorov Beavo J.A.a Reifsnyder D.H., TIPS Revievs, apríl 1990, str. 150-155.

Inhibičnú aktivitu zlúčenín vzorca (I) na inhibícia tvorby ctTNF, je možné demonštrovať Tvorba cytokínu v kultúre plnej ľudskej krvi.

cytokíny, ako je in vitro testom

Okrem toho sa predpokladá, že zlúčeniny podľa vynálezu nemajú žiadne alebo len malé endokrinologické vedľajšie účinky. Tieto účinky je možné dokazovať napríklad v testoch Testosteron in vivo, In vitro inhibícia aktivity aromatázy“ a In vivo inhibícia aktivity aromatázy.

Z hľadiska vhodných inhibičných vlastností na PDE IV a cytokíny, je možné zlúčeniny podľa vynálezu formulovať do rôznych farmaceutických kompozícií na podávanie, ktoré obsahujú farmaceutický prijateľný nosič a ako účinnú zložku terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I). Pri príprave farmaceutických kompozícií podľa vynálezu sa terapeuticky účinné množstvo danej zlúčeniny podľa vynálezu vo forme jej adičnej soli s kyselinou alebo s bázou ako aktívnej zložky, spojí do dokonalej zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom, ktorý môže mať mnoho foriem v závislosti od liekovej formy prípravku určeného na podávanie. Je žiadúce pripraviť tieto farmaceutické kompozície v jednodávkových formách, výhodne vhodných na orálne, rektálne, topické, perkutánne, inhalačné

Napríklad pri príprave podan i e.

dávkových formách je možné pri alebo parenterálne injekčné týchto kompozícií v orálnych príprave orálnych liekových foriem, ako sú suspenzie, sirupy, tinktúry a roztoky, použiť každé obvyklé farmaceutické glykoly, oleje, alkoholy a médium, ako je napríklad voda, podobne; pri príprave práškov, piluliek, kapsúliek a tabliet sa používajú pevné nosiče, ako sú škroby, cukry, kaolín, klzné prostriedky, spojivá, prostriedky na úpravu rozpadavosti a podobne. Z hľadiska jednoduchého podávania predstavujú tablety a kapsulky najvýhodnejšiu formu jednodávkových prípravkov a v týchto prípadoch sa používajú, ako je zrejmé, pevné farmaceutické nosiče. V prípade parenterálnych kompozícii nosič obsahuje obvykle vodu, aspoň z veľkej časti, aj keď môže obsahovať aj ďalšie zložky, napríklad prostriedky podporujúce rozpustnosť. Roztoky na injekčné podanie sa pripravujú napríklad s nosičom obsahujúcim soľný roztok, roztok glukózy alebo zmes soľného roztoku a roztoku glukózy. Tiež je možné podanie suspenzii na injekčné podanie, kde sa použijú vhodné tekuté nosiče, suspendačné prostriedky a podobne. V kompozíciách na perkutánne podanie nosič prípadne obsahuje podporujúci penetráciu a/alebo vhodný namáčací prípadne v spojení s vhodnými prísadami v minoritných množstvách, ktoré majú akýkoľvek pôvod, ale nesmú vyvolávať žiadny významný nežiadúci účinok na kožu. Uvedené prísady môžu slúžiť na uľahčenie podávania na kožu a/alebo môžu byť prospešné pr i pr í pravé požadovaných kompoz í c i í.

možné podávať rôznymi spôsobmi ako náplasti, formou prostriedok prostriedok, kompoz í c i e je transderm á1ne j alebo formou masti alebo krému.

Tieto formou cielenej aplikácie na miesto Kompozície na topické podanie tinktúry, pasty, mast i, prášky a vo forme pumpičky, môžu byť vo všetkých formách obvykle používaných na topické podávanie liečiv, ako sú napríklad krémy, gély, obväzy, šampóny, obmývacie prostriedky, roztoky, masti a hojivé podobne. Uvedené kompozície je možné takisto aplikovať vo forme aerosólu, ktorý napríklad môže obsahovať hnací plyn, ako napríklad dusík, oxid uhličitý, freón, alebo môže byť bez hnacieho plynu, ako sú formy postrekov pomocou z kvapiek, z obmývacích prostriedkov, alebo tieto kompozície môžu byť vo forme polotuhých zahustených kompozícií, ktoré sa môžu aplikovať pomocou tampónov. Tieto polotuhé kompozície je možné výhodne použiť vo forme hojivých mastí, krémov, gélov, mastí a podobných liekových foriem.

Na zvýšenie rozpustnosti a/alebo stability zlúčenín vzorca (I) vo farmaceutických kompozíciách môže byť výhodné použitie ct-, ô- alebo τ-cyklodextrínov alebo ich derivátov, predovšetkým hydroxyalkyl-substituovaných cyklodextrínov, napríklad

2-hydroxypropyl-p-cyklodextrin. Na zvýšenie rozpustnosti a/alebo stability zlúčenín vzorca (I) vo farmaceutických kompozíciách je tiež možné použiť spolurozpúšťadlá, ako sú alkoholy. Pri príprave vodných kompozícií je zrejme výhodnejšie použitie adičných solí zlúčenín podľa vynálezu vďaka ich zvýšenej rozpustnosti vo vode.

Mimoriadne výhodné je z dôvodu jednoduchého podávania a homogenity dávkovanie formulovať vyššie uvedené farmaceutické kompozície do jednodávkovej formy. Ako jednodávkové formy sa označujú fyzikálne samostatné jednotky vhodné na jednotkové dávkovanie, kde každá jednotka obsahuje dopredu stanovené množstvo účinnej zložky vyhodnotené s cieľom dosiahnutia požadovaného terapeutického účinku a kde táto účinná zložka je spojená s potrebným farmaceutickým nosičom. Príklady jednodávkových liekových foriem zahrnujú tablety (vrátane tabliet s deliacou ryhou alebo poťahovaných tabliet), kapsulky, pilulky, prášky vo vrecúškach, oblátky, čapíky, injekčné roztoky alebo suspenzie a podobne, a ich oddelené balenia s viacerými kušami.

Nasledujúce príklady sú určené na objasnenie predloženého vynálezu a jeho rozsahu.

Príklady realizácie vynálezu

Pokusná časť

V nasledujúcom texte THF“ znamená tetrahydrofurán, “RT“ znamená teplotu miestnosti, “DMF znamená N,N-dimetylformamid, “EtOAc znamená etylacetát a “DIPE“ znamená diizopropyléter.

A. Príprava medziproduktov

Príklad Al

a) Zmes (±)-6-(2-amino-1-metyletyl)-4-(cyklopentyloxy)-3-pyridinolu (0,037 mol) a NaHC0₃ (0,0814 mol) v CH2CI2 (200 ml) sa mieša pri teplote 0-5 °C. Potom sa po kvapkách pridá roztok fenylkarbochloridátu (0,074 mol) v CH2CI2 (50 ml) a vzniknutý roztok sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom vleje do vody a vrstvy sa rozdelia. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje CH2CI2· Spojené organické vrstvy sa vysušia, prefiltrujú sa a odparením rozpúšťadla sa získa 18,2 g ( ±)-fenyl- 12-[4-(cyklopentyloxy)-5-[(fenoxykarbonyl)oxy]-2-pyri dinyllpropylIkarbamátu (medziprodukt 1).

b) Zmes medziproduktu 1 (0,037 mol), 2,2-dimetoxyetánamínu (0,148 mol), trietylamínu (0,148 mol) a 4-dimetylaminopyridinu (katalytické množstvo) v dioxáne (150 ml), sa mieša a zahrieva pri teplote spätného toku 60 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (elučný prostriedok: CH2CI2/CH3OH 95/5 a CH2CI2/(CH3OH/NH3) 95/5). Čisté frakcie sa spoja a odparením rozpúšťadla sa získa 13 g (95,6 %) (±)-N-[2-[4-(cyklopentyloxy)-5-hydroxy-2-pyridinyllpropyl1 - N* -(2, 2-dimetoxyetyl)močoviny (medziprodukt 2).

Príklad A2

a) Znes 4-( cyklopentyloxy)-5-metoxy-2-pyiridínetánamínu (0,026 mol) a tri etyl amínu (0,03 mol) v CH2CI2 (75 ml) sa mieša pri -5 °C. Potom sa pridá po kvapkách zmes fenylkarbochloridátu (0,03 mol) v CH2CI2 (25 ml). Táto zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom sa premyje NaOH (1 N) a vodou. Organická vrstva sa oddelí, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí cez silikagél na sklenom filtri (elučný prostriedok CH2CI2/CH3OH 98/2). Čisté frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa vysuší a získa sa tak 7,2 g ( 77, 7 %) fenyl [ 2-[4-(cyklopentyloxy)-5-metoxy-2-pyridinylletyl1 karbamátu (medziprodukt 3).

b) Zmes medziproduktu 3 (0,018 mol), 2, 2-dimetoxyetánamínu (0,02 mol), 4-dimetylaminopyridínu (0,005 mol) a trietylamínu (0,036 mol) v 1,4-dioxáne (75 ml) sa mieša 48 hodín pri teplote spätného toku. Potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa rozpustí v CH2CI2 a premyje sa 1 N NaOH a vodou. Organická vrstva sa oddelí, prefiltruje sa a odparením rozpúšťadla sa získa 6,6 g (100 %) N-[2-[4-( cyklopentyl oxy) -5-metoxy-2-pyridinyl letyl ] - N' - (2,2-dimetoxyety1)močoviny (medziprodukt 4).

Príklad A3

a) Zmes 1, 1 ’ -karbonyl-bis[1H-imidazolu] (2 mol) v EtOAc (800 ml) 'sa mieša pri chladení v ľadovom kúpeli za vzniku suspenzie. Potom sa po kvapkách pridá 2,2-dimetoxyetánamin (2 mol), pričom sa teplota udržiava pod 25 °C. Získaná reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom 30 minút pri chladení v ľadovom kúpeli. Zrazenina sa odfiltruje, mieša sa 15 m i nút v EtOAc ( 400 ml) a v ľadovom kúpe 1 i 15mi nút. Potom sa zrazenina opäť odfiltruje, premyje sa DIPE (2 x 50 ml), vysuší sa a získa sa tak 277 g (70 %) N-(2,2-dimetoxyetyl)-1H-imidazol-1-karboxamidu (medziprodukt 5).

b) Zmes ( ±)-4-(cyklopropylmetoxy)-5-metoxy-p-metyl-2-pyri dínetánamínu (0,025 mol) a medziprodukt 5 (0,025 mol) v THF (100 ml) sa mieša 2 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa premieša vo vode a táto zmes sa extrahuje toluénom a EtOAc. Oddelená organická vrstva sa vysuší, prefiltruje sa a odparením rozpúšťadla sa získa 9,1 g (100 %) (±)-N-[2-[4-(cyklopropylmetoxy)-5-metoxy-2-pyridinyl1propyl)-N'-(2,2-dimetoxyetyl)močoviny (medziprodukt 6).

Priklad A4

a) Zmes 5-metoxy-4-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy]-2-pyridínkarboxaIdehydu (0,057 mol) a Zníž (0,0027 mol) v CH2CI2 <130 ml) sa mieša pri teplote miestnosti. Potom sa po kvapkách pridá trimetylsi1ánkarbonitri 1 (0,0684 mol) v CH2CI2 (30 ml). Získaná reakčná zmes sa mieša 90 minút pri teplote miestnosti. Pridá sa voda a zmes sa premiešava 10 minút (2 x). Oddelená organická vrstva sa vysuší, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Potom sa pridá toluén a azeotropnou destiláciou rotačným odparovačom sa získa < ±) -5-metoxy-4- [ (tetrahydro-3- f urány 1) oxy) -ct- [ (tri metyl silyl)oxy]-2-pyridínacetonitrilu (v kvantitatívnom výťažku) (medziprodukt 7).

b) Zmes medziproduktu 7 (0,074 mol) v THF (500 ml) sa hydrogenižuje s použitím Raney-niklu (3 g) ako katalyzátora. Po príjme Hz (2 ekvivalenty) sa katalyzátor odfiltruje a odparením filtrátu sa ziska (4)-5-metoxy-4-t(tetrahydro-3-furanyl)oxy]-p-[(trimetyísilyl)oxy]-2-pyridínetánamínu (v kvantitatívnom výťažku) (medziprodukt 8).

Príklad A5

a) Roztok (±)-6-<cyklopentyloxy)-5-metoxy-p-metyl-2-pyridínetánamínu (0,037 mol) a dienyl-N-kyankarboimidátu (0,037 mol) v etanole (100 ml) sa mieša jeden deň pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa etanolom, DIPE, potom sa vysuší a ziska sa tak 9 g (61,7 Sž) (±)-fenyl-N’-kyan-N-[2-[6- ( cyklopentyloxy)-5-metoxy-2-pyridinylIpropyl1karbamimidátu (me26 dziprodukt 9). Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v CH2CI2. Organický roztok sa trikrát premyje 2 N NaOH. Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa, prefiltruje sa a odparením rozpúšťadla sa získa 4,1 g medziproduktu 9. Celkový výťažok 89 %.

b) Zmes 2,2-dimetoxyetánamínu (0,15 mol), trietylamínu (0,026 mol) a 4-dimetylaminopyridínu (0,0065 mol) v 1,4-dioxáne (50 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 9 (0,013 mol) v

1,4-dioxáne (50 ml). Získaná reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote spätného toku. Potom sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa vyberie do vody a zmes sa extrahuje CH2CI2. Oddelená organická vrstva sa vysuší, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Takto získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (elučný prostriedok: CH2CI2/CH3OH 99/1). Čisté frakcie sa spoja, odparí sa rozpúšťadlo a získa sa tak 4,13 g (79 K) (±)-N-kyan-N-[2-[6-(cyklopentyloxy)-5-metoxy-2-pyridinyl]propyl3-N' -(2,2-dimetoxyetyl)guánidínu (medziprodukt 10).

Príklad A6

Reakcia sa uskutoční v atmosfére N2. Roztok dichloridu etándiolu (0,0210 mol) v CH2CI2 (40 ml) sa mieša pri -60 °C. Potom sa po kvapkách pridá roztok dimetylsulfoxidu (0,0420 mol) v CH2CI2 (10 ml) a zmes sa ďalej mieša 5 minút pri -60 °C. Potom sa po kvapkách a pri -60 °C pridá roztok 1,3-dihydro-1-[2-hydroxy-2-[5-metoxy-4-[ ( 5-fenylpentyl)oxy]-2-pyridinylletyl]-2H-imidazol -2-ónu (zlúčenina 18) (0,0070 mol) v CH2CI2 (10 ml) a v miešaní sa pokračuje 15 minút pri -60 °C. Potom sa pridá po kvapkách pri

-60 °C trietylamín a zmes sa mieša ďalších 5 minút. Táto zmes sa potom spracuje s vodou a potom sa extrahuje CH2CI2· Oddelená organická vrstva sa vysuší (MgS0.«), prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (elučný prostriedok: CH2CI2/CH3OH 94/6). Čisté frakcie sa spoja, rozpúšťadlo sa odparí a získa sa tak 1,8 g (69,6 %)

1,3-dihydro-1 -[2-[5-metoxy-4-[(5-fenylpentyl)oxy]-2-pyridinyl3-2-oxoetyl1-2H-imidazol-2-ónu (medziprodukt 11).

Príprava zlúčenín vzorca (I)

Príklad BI

Zmes medziproduktu 2 (0,037 mol) a HCl 1 N (0,1 mol) v metanole (300 ml) sa mieša 5 dni pri teplote miestnosti. Potom sa zmes zalkalizuje NH3/CH3OH. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa stĺpci silikagélu (elučný Čisté frakcie sa spoja a mieša v DIPE, odfiltruje sa a prečistí chromatografiou na prostriedok: CH2CI2/CH3OH 95/5) rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa vysušením sa získa 5,9 g (52,7 (+)-1 -[2-[4-(cyklopentyloxy)-5- hydroxy-2-pyr i dinyl lpropyl 1 - 1,3-dihydro-2H- imidazol -2-ónu ( zlúčenina 1) .

Príklad B2

Zmes zlúčeniny 1 (0,0194 mol), chlórdifluórmetyl- a K2CO3 (0,0194 mol) v metanole (100 ml) sa mieša v autokláve 16 hodín pri 125 °C. Potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (elučný prostriedok·' CH3CI3/CH3OH 95/5 s gradientom na 08/20). Čisté frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 2-propanóne a prevedie sa na svoju hydrochloridovú soľ (1=2) pomocou HCl/2-propanolu. Zrazenina sa odfiltruje, vysuší sa a získa sa tak 0,58 g (7 %) (±)-1-[2-[4-(cyklopentyloxy)-5-[(difluórmetyl)oxy] -2-pyridinyl lpropyl 1 -1,3-dihydro-2H- imidazol -2-ónu. 2HC1 (zlúčenina 20)*.

Príklad B3

K roztoku medziproduktu 10 (0,0101 mol) v THF (82 ml) sa pridá po kvapkách HCl 0,5 M (30,3 ml) v THF (82 ml) a získaná reakčná zmes sa mieša pri teplote spätného toku 2 hodiny. Potom sa reakčná zmes ochladí, spracuje sa s vodou, zalkalizuje sa pomocou NazC03 a získaná zmes sa extrahuje EtOAc. Oddelená organická vrstva sa vysuší, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (elučný prostriedok: spoja a rozpúšťadlo chromatografiou na

CH2CI2/CH3OH 90/10). Požadované frakcie sa sa odparí. Zvyšok sa potom opäť prečistí stĺpci silikagélu (elučný prostriedok:

CH2CI3/CH3OH 100/0 s gradientom na 95/5). Čisté frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa mieša v DIPE, odfiltruje sa a vysuší. Získaný produkt sa prečistí vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou. Čisté frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa opäť mieša v DIPE, odfiltruje sa, premyje, vysuší a získa sa tak 0,54 g (±)-[1 -[2-[6-(cyklopentyloxy)-5-metoxy-2-pyridinylIpropyl1 -1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidén]kyanamidu (zlúčenina 22).

Príklad B4 reakčná zmes sa extrahuje

Reakcia sa uskutočni v prúde N2. Roztok medziproduktu 11 (0,0049 mol) v THF (50 ml) sa mieša pri 0-5 °C. Potom sa po kvapkách pridá CH3ÍlgCl (0,0054 mol). Potom sa rozloží nasýteným vodným roztokom NH4CI a potom

CH2C12. Oddelená organická vrstva sa vysuší, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (elučný prostriedok: CH2CI2/CH3OH 95/5). Požadované frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (0,5 g) sa prečistí vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (elučný prostriedok·' CH2CI2/CH3OH 98/2 s gradientom na 90/10). Čisté frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa premieša v DIPE, odfiltruje sa, premyje, potom sa vysuší a získa sa tak 0,20 g (±)-1,3-ďihydro-1-[2-hydroxy-2-[5-metoxy-4-[(5-fenylpentyl)oxy] -2-pyridinylIpropyl]-2H-imidazol-2-ónu (zlúčenina 23).

Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené spôsobom niektorého z vyššie uvedených príkladov (príklad č.).

podľa

Tabuľka 1

Γ\

H—N^/N-CH 11

OR’

OR⁸

Zlúč. č.	Pr. č.	R²	R^J	R⁷	~R^	soľ
1	B. 1	ch₃	H	cyklopentyl	H
2	B.l	ch₃	H	3- tetrahydrofuranyl	H
3	B.l	H	H	cyklopentyl	ch₃
4	B.l	ch₃	H	cyklopentyl	ch₃	HC1(1:1) hydrát (1:1)
5	B.l	H	H	cyk1opropy1me ty 1	ch₃
6	B.l	ch₃	H	cyk1opropy1mety1	ch₃
7	B.l	ch₃	ch₃	cyklopentyl	ch₃
9	B.l	ch₃	H	3- tetrahydrofuranyl	ch₃
10	B.l	ch₃	H	fenylpentyl	ch₃	HC1(1:1)
15	B.l	OH	H	3- tetrahydrofurány1	ch₃
16	B.l	OH	H	O	ch₃
17	B.l	OH	H	' cyklopropylmetyl	ch₃
18	B.l	OH	H	fenylpentyl	ch₃

Tabuľka 1 (pokračovanie)

Zlúč. č.	Pr. č.	R²	R³	R'	“R^	soľ
19	B.l	OH	H	cyklopentyl	ch₃
20	B.2	ch₃	H	cyklopentyl	chf₂	HC1(1:2)
21	B.2	ch₃	H	3- tetrahydrofuranyl	chf₂	HC1(1:2)
23	B. 4	OH	CH₃	fenylpentyl	ch₃

Tabuľka 2

Zlúč. č.	Pr. č.	R²	R³	R⁷	R⁸
11	B.l	H	H	cyklopentyl	ch₃
12	B.l	ch₃	H	cyklopentyl	CH_S

Tabuľka 3

3i

OR⁷

OR⁸

Zlúč.· ô.	Pr. č.	R²	R³	R⁷	R⁸	D
' 8	B.l	ch₃	H		ch₃	0
13	B.l	H	H	cyklopentyl	CH_S	0
14	B.l	ch₃	H	cyklopentyl	ch₃	0
22	B.4	ch₃	H	cyklopentyl	CH_ä	N-CN

V tabuľke 4 sú uvedené ako experimentálne zistené hodnoty (stĺpec “exp.“) elementárnej analýzy uhlíka (C), vodíka (H) a dusíka (N), tak aj teoretické hodnoty (stĺpec teor.“) zlúčenín uvedených vo vyššie uvedenej pokusnej časti.

Tabuľka 4

Zlúč. &.	C	H	N
teor.	exp.	teor.	exp.	teor.	exp.
3	61,84	63,35	7,08	6,98	13,46	13,85
4	54,77	54,91	7,17	7,05	11,21	11,3
5	62,05	62,27	6,76	6,62	14,39	14,52
6	63,28	63,35	7,05	6,98	13,74	13,85
7	65,08	65,23	7,73	7,6	12,71	12,68
8	69,04	69,02	6,6	6,34	11,71	11,5
9	60,06	60,18	6,88	6,63	13,24	13,16
11	63,47	63,35	6,78	6,98	13,88	13,85
12	64,29	64,33	7,51	7,3	13,21	13,24
13	63,41	63, 35	6,91	6,98	13,73	13,85
14	64,25	64,33	7,34	7,3	13,23	13,24
15	56,56	56,07	6,15	5,96	13,48	13,08

Zlúč. č.	C	H	N
teor.	exp.	teor.	exp.	teor.	exp.
16	64,86	65,38	5,8	5,76	11,17	11,44
17	58,92	59,01	6,33	6,27	14,13	13,76
18	66,32	66,48	7	6,85	10, 69	10,57
19	59, 65	60,18	6,51	6, 63	13,1	13,16
20	47,78	47,9	5,25	5,44	9,75	9,86
21	44,73	44,87	4,67	4,94	9,66	9,81
22	63,25	63,32	6,86	6,79	20,77	20,51
23	66,11	67,13	6,95	7,1	9,97	10,21

B. Farmakologický príklad

Príklad Cl

Inhibícia rekombinantnej ľudskej mononukleárnej lymfocytovej (MNL) fosfodiesterázy typu IV B, produkovanej hmyzími bunkami vektorom bakulovírusu

Mierniaci a/alebo liečebný účinok zlúčenín podľa vynálezu na alergické a atopické choroby bol hodnotený in vitro stanovením inhibičného účinku na rekombinantnú ľudskú MNL fosfodiesterázu typu IV B.

Sedemdesiat dve hodiny bakulovirusom sa hmyzie bunky zhromaždia do peliet. Potom sa po infikácii rekombinantným počas 5 minút zozbierajú a uskutoční lýza buniek v 10 ml pufri na lýzu s obsahom 20 mM tris, 10 mM EGTA, 2 mM NazEDTA, 1 % Tritonu X-100, 1 mM NazVO^, 10 mM NaF, 2 um/ml leupeptínu, pepstatínu a aprotinínu, 0,3 ug/ml benzamidínu a 100 ug/ml TPCK, pH 7,5. Po 5 minútach na ľade sa solubi 1izované bunky odstreďujú 15 minút pri 4 °C a pri 4000 ot/min. Získaný supernatant sa prefiltruje cez filter 0,45 um (Millipore) a prevedie sa do TBS pufra (50 mM tris, 150 mM NaCI, pH 7,4).

Supernatant obsahujúci fosfodiesterázu (PDE) typu IV sa potom vnesie na 5 ml anti-FLAG-M2 afinitnú gélovú kolónu dopredu aktivovanú 5 ml 100 mM glycínu pH 3,5 a uvedenú do rovnovážneho stavu 20 ml 50 mM tris, 150 mM NaCI pH 7,4. Po premytí kolóny pufrom na rovnováhu sa uskutoční elúčia PDE IV vo frakciách s veľkosťou 1,5 ml obsahujúcich 37,5 ul 1 M tris pH 8. Tieto frakcie sa cez noc dialyzujú proti 20 mM tris, 2 mM NazEDTA a 400 mM NaCI pH 7,5 a hodnotia sa z hľadiska aktivity PDE IV. Totožnosť sa stanoví metódou SDS PAGE a Western Blot (anti-FLAG-M2)· Aktívne frakcie sa spoja, prevedú sa do 10% glycerolu a uchovávajú sa pri -70 °C.

Inkubačná zmes (pH 8) (200 ul) obsahuje 20 mM tris, 10 mM síranu horečnatého, 0,8 μΜ ³H-cAMP (310 mCi/mmol) a fosfodiesterázu typu IV v množstve závisiacom od enzýmatickej aktivity. Zvolí sa taká koncentrácia proteínu, ktorá vykazuje lineárne zvyšovanie aktivity fosfodiesterázy počas inkubačnej periódy s maximom po 10 minútach pri 37 °C, pričom sa zhydrolyzuje menej ako 10 % pôvodného substrátu.

Pri zisťovaní účinku rôznych zlúčenín na aktivitu fosfodiesterázy sa médium bez cAMP inkubuje so zlúčeninou (zlúčeninami) alebo jej nosným prostriedkom (DMSO - 1 % konečná koncentrácia) 5 minút. Enzymatická reakcia sa začne prídavkom ³H-cAMP a ukončí sa o 10 minút neskôr prevedením mikrotitračnéj doštičky na vodný kúpeľ s teplotou 100 °C na dobu 5 minút. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá alkalická fosfatáza (0,25 ug/ml) a zmes sa inkubuje 20 minút pri 37 °C. Potom sa 100 ul zmesi nanesie na mikrotitračnú doštičku vybavenú filtrom GF-B (Millipore) obsahujúcu 300 ul suspenzie DEAE-Sephadex-A25. Doštička sa potom 3x premyje 75 ul 20 mM tris pH 7,5 a filtráty sa spoja s cieľom vyhodnotenia na scintilačnom počítači Packard Top Count.

Inhibičný účinok zlúčenín podľa vynálezu na rekombinantnú ľudskú MNL fosfodiesterázu PDE IV B bol stanovovaný pri rôznych koncentráciách zlúčenín podľa vynálezu. Výsledky boli vyhodnotené v % aktivity PDE IV B vzhľadom na kontrolné vzorky a sú uvedené v tabuľke 5 nižšie.

Tabuľka 5

zlúč. č.	dávka v teste	% aktivity	zlúč. č.	dávka v teste	% aktivity
3	IO^-6 M	56	13	10' M	49
4	10“' M	60	14	10' M	18
5	10'⁶ M	57	15	IO⁶ M	88
6	10'⁷ M	72,5	16	IO⁶ M	63
7	10' M	78	17	10' M	75
8	IO⁷ M	68,5	18	IO⁶ M	77
9	10' M	68	19	IO⁶ M	60,5
10	10⁶ M	57	21	10^fe M	73
11	10' M	75	22	10' M	25
12	10' M	59	23	10⁶ M	35

D. Príklady kompozícií

Formulácie nasledujúcich prípravkov znázorňujú typické príklady farmaceutických kompozícií vhodných na systemické alebo topické podanie živočíchom a človeku podľa vynálezu.

Výraz účinná zložka” použitý v týchto príkladoch sa týka zlúčeniny vzorca (I) alebo jej N-oxidovej formy, farmaceutický prijateľnej adičnej soli alebo jej stereochemickej izomérnej f ormy.

Príklad Dl

Poťahované tablety

Zmes 100 g účinnej zložky, 570 g laktózy a 200 g škrobu sa dobre premieša a potom sa navlhčí roztokom obsahujúcim 5 g dodecylsíranu sodného a 10 g polyvinylpyrolidónu v asi 200 g vody. Vlhká zmes sa preoseje, vysuší sa a opäť sa preoseje. Potom sa pridá 100 g mikrokryštalickej celulózy a 15 g hydrogenizovaného rastlinného oleja. Získaná zmes sa dobre premieša a lisovaním sa získa 10000 tabliet s obsahom 10 mg účinnej zložky v jednej tablete.

Potiahnutie

K roztoku 10 g metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridá roztok 5 g etylcelulózy v 150 ml dichlórmetánu. Potom sa pridá 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. Roztaví sa 10 g polyetylénglykolu a tavenina sa rozpustí v 75 ml dichlórmetánu. Tento roztok sa pridá k predtým pripravenému roztoku a potom sa pridá 2,5 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrolidónu a 30 ml koncentrovanej suspenzie farbiva a získaná zmes sa zhomogenizuje. Takto spracovanou zmesou sa jadrá tabliet potiahnu v zariadení na poťahovanie.

Príklad D2

2% krém na topické podanie

K roztoku 200 mg hydroxypropyl-β-cyklodextrínu v prečistenej vode sa pridá pri miešaní 20 mg účinnej zložky. Potom sa pridáva kyselina chlorovodíková, až dôjde k úplnému rozpusteniu a následne sa upraví pH roztoku na 6,0 hydroxidom sodným. Potom sa k zmesi pri miešaní pridá 50 mg glycerolu a 35 mg polysorbátu 60 a zmes sa zahreje na 70 °C. Získaná zmes sa pridá pomaly pri miešaní k zmesi pripravenej zo 100 mg minerálneho oleja, 20 mg stearylalkoholu, 20 mg cetylalkoholu, 20 mg glycerolmonostearátu a 15 sorbátu 60 s teplotou 70 °C. Po ochladení na teplotu pod 25 °C sa pridá prečistená voda v množstve potrebnom na doplnenie na 1 g a zmes sa mieša až do homogenity zmesi.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Zlúčenina všeobecného vzorca (I) kde

L znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík: Ci-ealkyl: Ci-ealkyl substituovaný jednou alebo dvoma skupinami zvolenými zo skupiny zahrnujúcej hydroxy, Ci-4alkyloxy, Ci-4a1kyloxykarbonyl, mono- a di(Ci_4alkyl)amino, aryl a Het²: C3_6alkenyl: C3-oalkenyl substituovaný arylovou skupinou; Ci-6alkylkarbonyl; Ci-6alkyloxykarbonyl ;

piperidyl, piperidyl substituovaný skupinou zo skupiny zahrnujúcej Ci_4alkyl a aryl-Ci-4alkyl; Ci-ealkylsulfonyl alebo arylsulfonyl;

-A-B- znamená dvojmocný radikál všeobecného vzorca

-CR⁴=CR^S-CHR⁴-CHR⁵(a -1); alebo (a-2):

D znamená 0 alebo NR⁶;

Q znamená skupinu všeobecného vzorca

N,

R¹ znamená vodík alebo Ci_4alkýlovú skupinuí alebo R¹ a R² spoločne tvoria dvoj mocnú skupinu vzorca -(CHz)m-, kde m znamená 1, 2, 3 alebo 4i

R² znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík; halogén, Ci-ealkyi; trifluórmetyl, C3-6cykloalkyl, karboxyl, Ci_4alkyloxykarbonyl; C3-6cykloalkylaminokarbonylí aryl,

Het¹; alebo Ci-ealkyl substituovaný skupinou zo skupiny zahrnujúcej kyan, amino, hydroxy, Ci-4alkylkarbonylamino, aryl alebo Het¹; alebo

R² znamená skupinu vzorca

-0-R⁹ (c-1); alebo

-NH-R¹⁰ (c-2);

R³ znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, halogén, hydroxy, Ci-6alkyl alebo Ci-©alkyloxyí alebo

R² a R³ spoločne tvoria dvojmocnú skupinu vzorca^:

-(CHzln-CH3-CH3-O-CH2-CH3-CHz-CHz-NÍR¹¹)-CH2-CH2-CHz-CH=CH-CHz(d-1)í (d-2); (d-3)i (d-4);

alebo kde n znamená 2, 3, 4 alebo 5;

R⁴ a R⁵ každý nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík a Ci-4alkyl;

R⁶ znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, Ct_4alkyl alebo kyani

R⁷ a R⁸ každý nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík: Ci-ealkyi: difluórmetyli trifluórmetyl:

• ·· ·· ···· · • · • · · • · • ··· • · · • · • · · • · · • · ·· ·· ·· · ··

C3-ecykloalkyl; heterocyklickú heteroatómy, z nasýtenú 5-, 6- alebo 7-člennú skupinu obsahujúcu jeden alebo dva ktorých každý je nezávisle zvolený zo a dusík; indanyi; b i cyklo[2.2.11-2Ci-ealkylsulfonyl;

skupiny zahrnujúcej kyslík, síru

6.7- dihydro-5H-cyklopentapyridýl;

-heptenyl; bicyklo[2.2.1Iheptanyl;

arylsulfonyl; alebo Ci-ioalkyl substituovaný jednou alebo viacerými skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej aryl, pyridyl, tienyl, furanyl, indalyl,

6.7- dihydro-5H-cyklopentapyridyl, C3-7cykloalkyl a nasýtenú 5-, 6- alebo 7-člennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo dva heteroatómy vybrané zo skupiny zahrnujúcej kyslík, síru alebo dusík;

R⁹ znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, Ci-ealkyl: Ci-ealkyl substituovaný skupinou zo skupiny zahrnujúcej hydroxy, karboxyl, Ci_4alkyloxykarbonyl, amino, mono- alebo di(Ci-4alkyl)amino, Het¹ alebo aryl;

R¹⁰ znamená skupinu zo Ci-4alkylkarbonyl; zahrnujúcou hydroxy.

skupiny zahrnujúcej vodík: Ci-ealkyi; Ci-ôalkyl substituovaný skupinou karboxyl, Ci-4a1kyloxykarbonyl, amino, mono- alebo di(Ci_4alkyl)amino, Het¹ alebo aryl;

R¹¹ znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, Ci_6alkyl, Ci-ealkylsulfonyl alebo p-toluénsulfonyl;

aryl znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jednou, dvoma alebo troma skupinami nezávisle zvolenými zo skupiny zahrnujúcej halogén, hydroxy, Ci_4alkyloxy, C3-ecykloalkyl, trifluórmetyl, nitro, karboxyl, Ci-4alkyloxykarbonyl

Ci_4alkyl, amino, a Ci_4alkylkarbonylamino;

Het¹ znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej pyridyl; pyridyl substituovaný Ci_4alkylom; furanyl; furanyl substituovaný

Ci-4alkylom: tienyl; tienyl substituovaný Ci-4alkylkarbonyl40 amino; hydroxypyridyl, hydroxypyridýl substituovaný

Ci_4alkylom alebo Ci-4alkoxyCi_4alkylom; imidazolyl; imidazolyl substituovaný Ci_4alkylom; tiazolyl, tiazolyl substituovaný Ci_4alkylom; oxazolyl; oxazolyl substituovaný Ci-4alkylom; ižochino1inyl; izochinolinyl substituovaný Ci-4alkylom; chinolinolyl; chinolinolyl substituovaný

Ci_4alkylom; morfolinyl; piperidýl; piperidýl substituovaný Ci_4alkylom, Ci_4alkyloxykarbonylom alebo aryl-Ci-4alkylom; piperazinyl: piperazinyl substituovaný Ci_4alkylom,

Ci_4alkyloxykarbonylom alebo aryl-Ci_4alkylom; a

Het² znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej morfolinyl;

piperidýl; piperidyl substituovaný Ci_4alkylom alebo aryl-Ci-4alkylom; piperazinyl; piperazinyl substituovaný Ci_4alkylom alebo aryl-Ci_4alkylom; pyridyl; pyridyl substituovaný Ci-4alkylom; furanyl; furanyl substituovaný Ci_4alkylom; tienyl alebo tienyl substituovaný Ci_4alkylom alebo Ci-4alkylkarbonylamino;

a jej N-oxidová forma^ farmaceutický prijateľná adičný soľ s kyselinou alebo bázou a jej stereochemická izomérna forma.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R⁷ a R⁸ každý nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrnujúcej; Ci-aalkyl: C3-6cykloalkyl; difluórmetyl; nasýtenú 5-, 6- alebo 7-člennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo dva heteroatómy zvolené zo skupiny zahrnujúcej kyslík, síru a dusík; indalyl,

6,7-dihydro-5H-cyklopentapyridýl a C3-6cykloalkyl.
3. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov la 2, v ktorej R² a R³ každý nezávisle znamenajú skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, hydroxy a Ci-ealkyl.
4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, v ktorej ·· ·· ·· ···· ·· ···· · · · ··· • · · · · · · ··· ·· ···· ·· ·· ·· ···

R⁷ znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej cyklopentyl, tetrahydrofuranyl, cyklopropylmetyl, 5-fenylpentyl a indalyl; R⁸znamená skupinu zo skupiny zahrnujúcej vodík, metyl a dif1uórmetyl; R² znamená vodík alebo metylovú skupinu; R³znamená vodík alebo hydroxyskupinu alebo metylovú skupinu a R¹,

R⁴, R⁵ a L znamenajú vodík.
5. Zlúčenina podľa nároku 1, kde táto zlúčenina je:

t [1-[2-[
6-(cyklopentyloxy) -5-metoxy-2-pyrídinyl1propyl1-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidén]kyanamid; a [1-[2-[6-(cyklopentyloxy)-5-metoxy-2-pyridinyl1propyl1-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ón, i a jej N-oxidová forma, stereochemická izomérna forma alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou alebo s bázou.

ί 6. Kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a ako účinnú zložku terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5.

i

I

I
7. Spôsob prípravy kompozície podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že farmaceutický prijateľný nosič sa dokonale premieša s terapeuticky účinným množstvom zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5.
8. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 vhodná na použ i t i e ako 1 i ek.
9. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5

I pri výrobe liečiva vhodného na liečenie atopických alebo astmatických chorôb.
10. Spôsob prípravy zlúčeniny podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje

a) cyklizáciu medziproduktu všeobecného vzorca (II) alebo jeho funkčného derivátu, kde R¹ až R⁵, D a Q majú význam uvedený v nároku 1,

R⁴ R⁵

R¹ R* D O—C i „alkyl

II II I ^{M y}

Q—C—CH-NH-C—NH-C—C—O—C_Malkyl

R³ Ŕ⁴ Ŕ³ (ID

H—N >1

R . I I N— CH—c—Q (I-a-1) v rozpúšťadle inertnom voči reakcii a v prítomnosti vhodnej kyseliny: získa sa tak zlúčenina všeobecného vzorca (I-a-1);

b) cyklizáciu medziproduktu všeobecného vzorca (ΪΙ-1) alebo jeho funkčného derivátu, v ktorom R¹ až R⁵, Ď a Q majú význam uvedený v nároku 1 a P znamená vodík alebo trimetylsilylovú chrániacu skupinu alebo jej funkčný derivát.

O j) O—C,.₄alkyl ·

Q—(jľ—CH-NH-C—NH-(j:— <j>— O— C,.₄alkyl

R³ R⁴ R^S (1-a-l-l) (IM) v rozpúšťadle pre reakciu inertnom a v prítomnosti vhodnej kyseliny; získa sa tak zlúčenina všeobecného vzorca (I-a-1-1);

a v prípade potreby, vzájomné prevádzanie zlúčenín všeobecného vzorca (i) transformačnými reakciami známymi v odbore, a ďalej, ak je to žiadúce, tento spôsob zahrnuje konverziu zlúčenín vzorca (I) na ich terapeuticky účinné netoxické adičné soli s kyselinou, spracovaním s touto kyselinou, alebo na ich terapeuticky účinné netoxické adičné soli s bázou, spracovaním s touto bázou, alebo naopak konverziu adičnej soli s kyselinou na voľnú bázu ' spracovaním s alkalickým prostriedkom, alebo konverziu adičnej soli s bázou na voľnú kyselinu spracovaním s kyselinou; a ak je to žiadúce, uvedený spôsob zahrnuje prípravu stereochemických izomérnych foriem alebo N-oxidových foriem týchto zlúčenín.