HU229412B1 - Pde iv inhibiting pyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation - Google Patents

Pde iv inhibiting pyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation Download PDF

Info

Publication number
HU229412B1
HU229412B1 HU0101239A HUP0101239A HU229412B1 HU 229412 B1 HU229412 B1 HU 229412B1 HU 0101239 A HU0101239 A HU 0101239A HU P0101239 A HUP0101239 A HU P0101239A HU 229412 B1 HU229412 B1 HU 229412B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
hydrogen
formula
substituted
compounds
Prior art date
Application number
HU0101239A
Other languages
English (en)
Inventor
Eddy Jean Edgard Freyne
Gaston Stanislas Marcella Diels
Maria Encarnacion Matesanz-Ballesteros
Adolfo Diaz-Martinez
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HUP0101239A2 publication Critical patent/HUP0101239A2/hu
Publication of HUP0101239A3 publication Critical patent/HUP0101239A3/hu
Publication of HU229412B1 publication Critical patent/HU229412B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

EBE ÍV inhibitor piridin-száratótkok, ezeket tartalmazó gyógyászati kteítméayek és eljárás az elSáilításakra
A találmány foszíodiésxleráz IV (P.DE ÍV) és eitokirt inhibitor hatású piridtn-szárinazékokrt), elóállítási eljárásukra, hatóanyagként való alkalmazásokra, és ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekre vonatkozik.
A WÖ 95/04045 számú nemzetközi közrebocsátás! irat általánosságban foszíodiészieráz ÍV-el kapcsolatos rendellenességek kezelésére alkalmas S-piridixíiM-jdisIkoxipIrtdinüHWnon-szártíntzékokrt) vonatkozik, A WO 96/314kS számú nemzetköz.! közrebocsátás! irat számos EDE ÍV és «ltokat inhibitor hatású l,3-dih«lro-l-(Tenilalktl)-2//~imidazoi’2-<m-szteazékot matat be. A WO 96/3148? és WO 96/31486 számó nemzetközi közrebocsátást iratokban EDE IV és eltokin inhibitor hatású l,3-dibÍclro-2/Z-imiáazo!-2-o»v származékokat ismertetnek.
A találmány szerinti vegyietek szerkezete eltér az eddig ismert EDE ÍV inhibitorokétól, Terápiása?) használhatok a EDE ÍV rendellenes enzim- vagy katalitikus aktivitásával kapcsolatos betegségek, és/vagy feloiógsailag káros citokin fölösleggel kapcsolatos betegségek, közelebbről allergtkus, atopiás és gyulladásos betegségek kezelésére. A találmány szerinti vegyieteknek jtsvitott fármakoiógíai profiljuk van csekély mértéká gaszbo-iatesztmális mellékhatásokkal vagy ezek nélkül, melyek egyébkén) gyakran jelentkeznek az eddig ismert. EDE ÍV inhibitorok alkalmazása esetén.
A találmány (1) általános képiéin piridin-származékokra, Λ-oxidjaikm, gyógyász&tílag elfogadható savval vagy bázissal képzett addidós sóikra és sztereokémiát izomereikre: vonatkozik, ahol a képletben I. jelentése hidrogénatom; -A-B-jelentése
-CR^CR*- (a-1); vagy
-CHR'-CHR02) általános képletü kél vegyértéke csoport;
D jelentése oxigénatom vagy NR“ csoport;
Q jelentése b-1); (b-3); vagy; (h-3); általános képlett) csoport;
R' jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos aikilcsoport:
Rz jelentése hidrogénatom; Imlogénatom; 1-6 széu&tomos aikilcsoport; tnftuormetiicsoport; 3-6 szénatomos eikloalküesopört; karboxilesoport; 1-4 azénatomos alfcoxikarböuilesoport; 3-6 szénatomos cikkralkilamine-karboniiesoport; árucsoport; HsT; vagy ciano-, amino-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkiikarboaílamlno-, aril- vagy Hét1-csoporttal szabsztítuált 1-6 szénatomos aikilcsoport; vagy
RJ jelentése
-Ö-R· (e-1); vagy
-hlB-Rw (c-2) általános képletü csoport;
R' jelentése hidrogénatom; halogénatom; hiároxilesopört; 1-6 szónatomos aikilcsoport vagy 1-6 szénatomos alkoxiesoport; vagy
R* és R·'jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy-1-4 szénatomos aikilcsoport;
R4 jelentése hidrogénatom; 1-4 szónatomos aikilcsoport; vagy cianocsoport;
R' és R* jelentése egymástól fóggstfonöl hidrogénatom; 1-6 szénatomos aikilcsoport; dlEuormeblcsoport; tréfluormetdesoport; 3-6 szénatomos clkiótílkiícsoport; oxigén- kén és nbrogénatomok közül egymástól fóggeOesü'l megválasztott egy vagy két heterostomot tartalmazó 5-, 6- vagy·' 7-tagó toliteti heterocfcius; isdanilcsoport; 6,?-dihídto-5//-ctk!optmtq}iridilc«oport; bieiUo[2.2.1j-2-heptem!e:seport; bie!klo[2,2,íj92761-369 MR/1G
-» X « Φ « « X «
Λ « « * *
- - sr« ♦ χ * * heptaniksoport; 1-6 szénatomos alkílszultonilcsoport; arllszulfonilesoport; vagy aríl-, piridíl-, ticnil-, ftiraníl-, indaníl-, ó,7~díiddro-5//-eiklöpeníapíridíl-, 3-7 szénatomos cikloalkil-, vagy oxigén- kén és nitrogénatomok közül megválasztott egy vagy két beteroatomot tartalmazó 5-, 6- vagy 7-tagó telített cikloalkilesoportok közöl egymástól függetlenül megválasztott egy vagy két helyettesítővel szubszíitoáit 1-10 szénatomos alkilcsoport;
R9 jelentess hidrogénatom; 1 -6 szénatomos alkilcsoport; vagy hidroxil·-., karboxii-, 1 -4 szénatomos alkoxikarhonii-, amino-, mono- és di(l~4 szénatomos aikiilammo-, Hét’- és ariiesoportok közöl megválasztott helyettesítővel szubsztlfuáit I -6 szénatomos alkilcsoport;
Rf” jelentése hidrogénatom; l-ό szénatomos alkilcsoport; 1-4 szénatomos alkükarboniícsoport; vagy hidroxil-, karboxii-, 1-4 szénatomos aikoxikarbonií-, amino-, mono- és di-(l-4 szénatomos aíkíl)-ammo-. Hét*- és ariiesoportok közöl megválasztott helyettesítővel szubszthuált i-ö szénatomos alkilcsoport;
az arilcsoport jelentése fenilcsoport, mely adott esetben egy, kettő vagy bárom egymástól függetlenül megválasztott szubsztituenst hordozhat az alábbiakban felsoroltak közül; halogénatom, hidroxiiesoport, 1-4 szénatomos alkilesoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 3-6 szénatomos cikíoalkilcsoport, trifluonaetilesoport, amínocsoport, nitrocsoport, karboxilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxikarboníiesoport és 1-4 szénatomos alkilkarhoniiantinocsoport; ás
Hét5 jelentése piridilesoport; 1-4 szénatomos alkiiesoporhai helyettesített piridilesoport; fnranílcsoport; 1-4 szénatomos alfciícseporttaí helyettesített fitraniícsoport; tienilesöpört; 1-4 szénatomos alkiíkarhonilamátocsoporttaí helyettesített tíenilcsoport; hidroxi-pirídiksoport; 1-4 szénatomos alkllesoporttal vagy (1-4 szénatomos aikoxí)-(l-4 szénatomos alktljcsoporttal helyettesített hidroxi-plridilcsoport; imidaaoiíicsoport; 1-4 szénatomos alkllesoporttal helyettesített hnidazolílesöpört; tiazoíiícsoport; 1.-4 szénatomos alkilcsoporttai helyettesített tiazoíiícsoport; oxazolílcsoport; i-4 szénatomos alkllesoporttal helyettesitett oxazolílcsoport; ízofcinolinilcsoport; 1-4 szénatomos alkllesoporttal helyettesített izoklnoiiniiesoporí; kinoimoilcsoport; 1-4 szénatomos aíkilcsoporttal helyettesített kinoimonílcsoport; morfoliníicsoport; piperídilcsoport; 1-4 szénatomos alkllesoporttal, 1-4 szénatomos alkoxíkarbonilcsoportiai vagy aril-0-4 szénatomos alkiljesoporttal helyettesített piperídilcsoport; piperazinilcsoport; i-4 szénatomos alkllesoporttal, M szénatomos alkoxíkarbonilcsoportiai vagy aril-(l-4 szénatomos alkil jcsoporttal helyettesített piperazinilcsoport.
Az (1) általános képletü vegyöíetek közül egy esek tautomer tormában is létezhetnek, Bár ezeket nem jelöltük külön a fenti képletben, ezek is a találmány tárgykörébe tartoznak. Nevezetesen azok az (í) általános képiéül vegyületek, ahol L jelentése hidrogénatom, a megfelelő tautomer formában is létezhetnek.
R' és Rs definíciójában az oxigén- kén és nitrogénatomok közül egymástól függetlenül megválasztott egy vagy két heíeroatomof tartalmazó 5-, 6- vagy ?-tagú telített heterocikiust olyan heterociklusos csoportok közül választhatjuk meg, mint például tetrtthtdroferaml-, dtoxolaníl-, pinrolidinil-, morfolinii-, piperid.il’, piperazíuilés tctrahidropiranilesoport. Az említett heterociklusos csoport bármelyik szénatomján vagy alkalmas esetben nítrogénatomján keresztül kapcsolódhat az oxigénatomhoz vagy az 1-1Ö szénatomos alkílesoporthoz,
Szintén S.7 és Ss definíciójában a ő,?-dihldro-5/7-ciklopentapir!dílcsoport alatt ő,7-dlhidro~5//~elklopeníaíb]pi.ridilesoportot vagy ő,7-dihidro-d.i7-ci.klopent&[e]piridílcsoportet értünk, és bármelyik alifás vagy aromás szénatomján keresztül kapcsolódhat a molekula maradék részéhez.
-3A. halogénatom kifejezés alatt fluor-, klór-, bróxn- vagyjódatomot értünk; az 3-4 szénatomos alkilcsoport kifejezés alatt egyenes vagy elágazó láncú telített, 1-4 szénatomos szénhidrogén csoportot, példáni metil-, etil»,
-tneiHetik 1,1-dlmetílstil-, propil··, 2-metilpropil·· és butiicsoport értőnk; az 1-6 szénatomos alkilcsoport jelentése magában foglalja az M szénatomos alkílcsoportokat és az 5 vagy 6 szénatomos homológjaikat, például többek között a 2-metilbutsí-, pentil- és hexllesoportokat; az 1-ÍÖ szénatomos alkilesoport jelentése magában foglalja az 1-6 szénatomos aikilcsoportokat és a 7-10 szénatomos homológjaikat, többek között például a heptil-, oktií-, nonll-, decit-, 1-metilhexil-, 2-metliheptiiesoportokat; a 3-6 szénatomos aikenílcsoport kifejezés alatt egyenes vagy elágazó szénláneú, egy kettőskötést tartalmazó szénhidrogén csoportot, többek között például 2-propenii~, 3-bntenil-, 2-buteml-, 2-pentenil-, 3-pentemi-·, 3-metii-2-bntemlesöpörte! értünk; a szóban forgó 3-6 szénatomos aikenílcsoport siírogésatomhöz kötödó szénatomja előnyösen telített; a 3-6 szénatomos eikloalkilcsoport kifejezés alatt ciklopropil-, ciklobutfl-, ctkiopentíl- vagy eiklohexilcsoporfoí értünk; a 3-7 szénatomos cíkloalkilesoport jelentése magában foglalja a 3-6 szénatomos cikloalkilesopottokai és a eikioheptíícsoportot; az 1-4 szénatomos alkilén kifejezés alatt egyenes és elágazó szénláncú, telített, két vegyértékű, 1-4 szénatomos szénhidrogéncsoportokat, például metilén-, 1,2-etílén-, 1,1-etifeo-, 1,3-propilén-, 1,2-propilén-, 1,4-bütílén-, 2-meíil-1,3-propiiéncsopo.rtot értünk.
.Ahogyan az eddigi definíciókban és ezután is használjuk, a halo-( 1 -4 szénatomos alkiiénjcsoport alatt haiogénatommai mono- vagy poliszubsztituált 1-4 szénatomos alkiléncsoportot értünk, különösen egy vagy több finoratommal szubsztítnált 1 -4 szénatomos alki Séncsöportot,
A korábban említett gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sók alatt olyan savaddiciós sókat értünk, melyeket egyszerűen előállíthatunk, ha az (1) általános képietü, bázikus formában levő vegyüfeteket megfelelő savakkal, például szervetlen savakkal, mint például htdrogén-haiogenidckkeí, azaz pl. sósavval vagy hidrogén-bromiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval; vagy szerves savakkal, mim például ecetsawal, hidroxiecetsavval, proplonsavval, íejsawal, piroszölősavval, oxálsavvai, maionsavval, borostyánkősavval, maieinsavval, tütnársavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, metánszulfonsavval, etáuszulfonsavval, benzolszulfonsavval, p-toiuolszulfonsavval, ciklammsawal (cíklohexllszulfamínsav), szalícílsavval, /?-ammoszaücilsavval vagy paxnoesavval (4,4’-metnén-bisz[3-hidroxi-2-nattalin-karboxílsavj), kezeljük. Az említett savaddiciós sók viszont szabad bázissá alakíthatók, ha megfelelő bázissal kezeljük őket.
A savas protonokat tartalmazó (1) általános képietü vegyietekből megfelelő szerves vagy szervetlen bázisokkal is képezhetünk addtoiös sókat, például nem-mérgező fémionokkal vagy amiaokkal képzett sókat, A megfelelő bázisokkal képzett sók között példaként említhetjük az ammóníum sókat, az alkálifém- és alkáliföidfém-ionokkal képzett sókat, például a lítium-, nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium-sókat, vagy szerves bázisokkal képzett sókat, például benzatin- (N,br-dibenziíetiléndíamin), Afonetii-D-glükamío- vagy hidrabamin-sókat, és az aminosavakkal, például arglnínnel és lizinneí képzett sókat.
Az addíciő» só kifejezés alatt értjük az (1) általános képietü vegyületek lehetséges hidrátjait és szolváíjait is. Az ilyen tormákra példaként említhetjük a hidrátokat és az alkobolátokat.
Az (1) általános képietü vegyületek 'Y-oxidjai alatt olyan vegyületeket érütttk, ahol az (3) általános képietü vegy ület egy vagy több nittogénafomja oxidált állapotban, mégpedig úgynevezett A'-oxid formában van.
A fentiekben használt „sztereokémiái izomerek” kilejezés az (3) általános képietü vegyület összes lehetséges sztereoizomerjét magában foglalja. Hacsak másként nem említjük, a vegyületek kémiai megnevezése az összes lehetséges sztereoízomer keverékére utal, mely keverek az alap moiekulaszerkezet összes diasztereo«« « « »χ «♦ májét és enantiomerjét tartalmazza. Még közelebbről, az optikailag aktív centrumok R vagy S konfigurációjúnk lehetnek, a -NK* és a szubsztítuáit 3-6 szénatomos aikeníl részek pedig E vagy Z konfigurácíójúak lehetnek.
A. továbbiakban az „(1) általános képletü vegyületek” kifejezés alatt értjük a vegyületeken túl ezek A'-oxidjalt, gyógyászatliag elfogadható savakkal vagy bázisokkal képzett addíeiós sóit és az összes sztereoízomereit is.
Áz (í) általános képletü vegyületek egy speciális csoportját alkotják azok a vegyületek, melyekben R' és R* jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom; 1-6 szénatomos aíkilcsoport; 3-6 szénatomos eikloalkilcsoport; difluonnetilcsoport; trífíuormetlicsoport; oxigén- kén és nitrogénatomok közöl megválasztott egy vagy két heteroatomot tartalmazó S-, 6- vagy 7-tagó telített heterociklus; indanllcsoport; biciklo[2.2.1J-2«heptemicsoport; blctkío[2.2. ijheptanílcsoport; 1-6 szénatomos alkilszulfonllcsoport; arílszulfonilcsoport; vagy aril-, piridil-, tienil-, furaml~, 3-7 szénatomos cikioaíkil-, vagy oxigén- kán és nltrogénafcomok közül egymástól függetlenül megválasztott egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5-, 6- vagy 7-tagó telített cíkloalkilcsoportok közöl egymástól függetlenül megválasztott egy vagy két helyettesítővel szubsztítuáit 1-10 szénatomos aíkilcsoport.
Az (l) általános képletü vegyületek egy figyelemre méltó csoportját alkotják azok a vegyületek, melyekben R7 és R* jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatomos aíkilcsoport; 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; difluonnetilcsoport; oxigén- kén és niirogénatomok közül megválasztott egy·' vagy két .heteroatomot tartalmazó 5-, 6- vagy 7-tagó telített heterociklus; mdanílcsoport; vagy' aril-, índanil-, 6,7-dihldro-5//-cik.lopet5tapiridílvagy 3-6 szénatomos cíkloalkilcsoportok közül megválasztott helyettesitövei szubsztítuáit 1-1Ö szénatomos aíkilcsoport.
Szintén figyelemre méltóak azok az (I) általános képletü vegyületek, melyekben R? és R’ jelentése egymástól fiiggetlenüi hidrogénatom; hidroxilcsoport vágj' 1-6 szénatomos aíkilcsoport.
Külön figyelemre méltóak azok az (1) általános képletü vegyületek, melyekben R7 jelentése ciklopentilcsoport, tetrahidrofuranílcsoport, ciklöpropilmetilcsoport, 5-fenilpentíícsoport vagy indanilcsoport; R* jelentése hidrogénatom, metil- vagy difluormefilesoport; R5 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; R? jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport vagy metilcsoport; valamint R*. R< és Kijelentése egyaránt hidrogénatom.
A legelőnyösebb vegyületek a kővetkezők:
[ 1 -[2-[6-(cík!ope«tiloxi)-S-metoxí-2-piridinií}propílj-1,3-dihidro-2//-lmsdazol-2-ilidén]eiánamíd; és [l-(2-[6-(ci.klope»tiloxi)-5-metoxi-2-piridíníljpropil]-l,3-dihidro-2//~lmidazol-2-on, valamint ezek Λ'-oxidjai, sztereokémiái izomerei és gyógyászatliag elfogadható addíeiós sói,
A továbbiakban - hacsak másként nem jelöljük - Rf-Rn, L, D, Q és -A-B- jelentése az fi) általános képlet definíciójában leírtaknak felei meg.
Az (i-a-i) általános képlettel jelölt (1) általános képletü vegyületek, ahol -A-B-jelentése (a-1} jelölésű csoport és I, jelentése hidrogénatom, könnyen elöálh'thatók a (fi) általános képletü köziitertnékböl vagy ennek funkciós származékából gyürözárási reakcióval, megfelelő sav, például sósav jelenlétében (lásd 1. reakeióváziat),
A gyürözárási reakciót végrehajthatjuk a reakció szempontjából inért oldószerben, például tetrahldroforánban, 1 A-dioxánh&n vagy ezek elegyében. A keverés és a melegítés növelheti & reakciósebességet.
Ebben és az alábbi relerenci&példákban a reakciótermékeket izolálhatjuk a reakcióközegbőí, és ha szükséges, tovább tisztíthatjuk szakember számára közismert módszerekkel, például ««frakcióval, kristályosítással, eldőrzsöléssel vagy kromatográfiás módszerekkel.
» « χ «« ·χ *♦ * * * χ «· ♦ * ~ * « * * « ·“ «***«*
Nevezetesen az (í-a-14) általános képlettel jelölt (í-a-1) általános képlete vegyöleteket, ahol R2 jelentése hidroxilcsoport, könnyen előállíthatjuk a (Π4) általános képlete közthermékfeől - ahol P jelentése hidrogénatom, vágj·· előnyösen trimethszilii védőcsoport - vagy ennek funkciós származékából gyürüzárási reakcióval, az (Ί-a-l) általános képlete vegyületek (Π) általános képlete vegyületekből történő, fent ismertetett előállítási eljárásával analóg módon (lásd 2. reakció vázlat).
Az (í) általános képlete vegyületeket egymásba is átalakíthatjuk ismert eljárásokkal, a funkciós csoport átalakításával,
Például az (í-b) általános képletfel jelölt (I) általános képlete vegyületek, ahol L jelentése hidrogénatomtól különböző, elóáiihhatók fl-a) általános képlett! vegyületekből (KI) jelölésű, U-W2 általános képlete vegyülettel - ahol Ϊ2 jelentése megegyezik a korábban definiált t jelentésével, azzal az eltéréssel, hogy nem lehet hidrogénatom; W2 jelentése pedig reaktív távozócsoport, például halogénatom - való reakcióval (lásd 3. reakcióvázlat).
Az (1-a) általános képletű vegyöleteket a szakirodalomból ismert addleiós reakciókkal is átalakíthatjuk (l-b) általános képlete vcgyülctekké.
Az (S-a-2) általános képlettel jelölt (1-a) általános képlete vegyületeket, ahol - A-B-jelentése (a-2) képlete csoport, előállíthatjuk -A-B- helyén (a-1) képletű csoportot hordozó (l-a-l) általános képlete vegyületekből hidrogénezéssel, szakember számára ismer hídrogénezésí technikákkal (lásd 4. reakcióvázlat). Alkalmas hidrogénező szerként használhatunk például hidrogént megfelelő katalizátor, például szénhordozós palládium- vagy piát inakatalszáíer jelenlétében.
Az (í-a-1 -2) általános képlettel jelölt (1) általános képlete vegyöleteket, ahol R‘ jelentése hidroxilcsoport és RJ jelentése mediesoport, előállíthatjuk R* helyén hidroxücsoportof és R' helyén hidrogénatomot hordozó (l-a-1-3) általános képlettel jelölt (1) általános képlett! vegyidéiből oxidációs reakcióval. Ennek értelmében először a kiindulási vegyületet megfelelő oxidálószerrei, például etándiol-dikloriddal, megfelelő, a reakció szempontjából inért oldószerben, például diklórtnetánfean, megfelelő bázis, például trlethantin jelenlétében reagáltatjuk, és az így kapott kőzsiterraéket Grignard reagenssel reagáltatjuk (lásd 5. reakcióváziat).
Az (1) általános képlete vegyületeket a megfelelő A-oxidokká is átalakíthatjuk szakember számára ismert, a három vegyértékű nitrogénatom ;V-<sxiddá va{ó átalakítására vonatkozó eljárásokkal. A szóban forgó ;V-oKídáiá»í reakciót általában úgy hajtjuk végre, hogy az (1) általános képletű kiindulás! vegyület 3-fenil-2-{femlszulíöml)öxaziridinnel vagy alkalmas szerves vagy szervetlen porosaddal reagáltatjuk. Az alkalmas szervetlen peroxidok közé tartozik például a uátriam-peroxid és a kálium-peroxid; az alkalmas szerves peroxidok közé tartoznak például a peroxísavak, például a perbenzoesav, a haiogénatomrnai szubsztlteáit perbenzoesavak, mint például a 3.....klórperbenzoesav, a peroxiaikánsavak, például a pereceísav és az alkllhidroperoxidok, például a r-butil—hídroperoxid. A megfelelő oldószerekre példaként említhetjük a vizet; a rövid szénláncú alkanokskaí, például az elanoh; a szénhidrogéneket, például a toluolt; a ketonokat, példán! a 2-bmanont; a halogénezett szénhidrogénekészítettük, például a dikiórmetánt; illetve ezek ©legyeit
Az előzőekben említett közthermékeket előállíthatjuk a szakirodalomból ismert módszerekkel.
Közelebbről, a (fl-a) általános képlettel jelölt olyan (H) általános képlete közthermékeket, ahol D jelentése N~CN. előállithatjtik égy hogy először ©gv (IV) általános képletű amint dlureth-cianokarbonimidodhloáítai vagy dlfenii-cianokarbonimtdáhal vagy ezek funkciós származékával reagáltatjuk, A reakciót kényelmesen végrehajthatjuk a reakció szempontjából inért, adott esetben jeges fürdőben lehűtött oldószerben, például * φτ ♦ « φ X φ « ,- φ * * ♦
-ό- .« «♦» ’ dikíórmetában, benzolban vagy toluolban, bázis, példán! tnetiíamin vagy nátrium—hidrogénkarbonát jelenlétében. Az igy kapott közfitermékészítettük ezután (V) általános képletü köztitermékkel vagy ennek funkciós származékával reagáltaijok, így (ll«a) általános képletü köztiterméket kapnak (lásd 6. reakcíóvázlat). A reakciót kényelmesen végrehajthatjuk 2 reakció szempontjából inért oldószerben, például 1 -4-diöxánhan, bázis, példáid trietilamin és adott esetben katalizátor, például AkV-dimetii-piriduiarnin jelenlétében. A keverés és a melegítés növelheti a reakciósebességet.
A fenti reakció lépéseit fordított sorrendben is végrehajthatjuk, azaz először az (V) általános képlető köztitertnékeí dimetil-cianokarbonimldoditioáttaí vagy diíéníl-cianokatbonbnidáttal vagy ezek funkciós származékával reagáltatjuk, majd az így kapott kőztiterméket (IV) reagáltatjuk általános képlető aminnai.
A (lí-b) Általános képlettel jelöli, D helyén oxigénatomot hordozó (II) általános képletü köztitermékeket előállíthatjuk úgy, hogy először egy' (ÍV) általános képlető amint A-acilezünk fenii-kíórfonniáíía? vagy funkciós származékával. A reakciót kényelmesen végrehajthatjuk a reakció szempontjából inért, adott esetben jeges fürdőben lehűtött oldószerben, például dikiómreiában, benzolban vagy toluolban, bázis, például trietilamin vagy' nátrium.....hídrogénkarbonát jelenlétében. Az így kapott köztitermékészítetthk ezután 2,2-(di-(l-4 szénatomos aikoxijj-etánamínnai [(V) általános képlető vegyületek] vagy ezek funkciós származékával reagáltatjuk, igy· (Π-b) általános képlető kőztiterméket kapunk (lásd 7. reakcióvázlat). A reakciót kényelmesen végrehajthatjuk a reakció szempontjából inért oldószerben, például 1-4-dioxánban, bázis, például trietilamin és adott esetben katalizátor, például AÖY-dhnetií—piridinamm jelenlétében. A keverés és a melegítés növelheti a reakciósebességet.
A (lí-b) általános képlető kőztitermékeket közvetlenül is előállíthatjuk úgy, hogy egy (IV) általános képlető kőztiterméket vagy funkciós származékát megfelelő reagenssel, például A-(2,2-di-(í-4 szénatomos alkil)eiill-l/7-ínúdazol-i-karboxamiddal vagy funkciós származékával reagáltatjuk (lásd §. reakcíóvázlat).
Közelebbről a (H-b-l) általános képlettel jelölt, R? helyén bhídrexilcsopojtot, előnyösen védett hidoxilcsoportot - ahol a P védöcsoport jelentése frimefiíszdü védőcsoport vagy funkciós származéka - hordozó (11-h) általános képlető vegyületeket, előállíthatjuk (IV-i) általános képlettel jelölt, R2 helyén hidroxiiesoportot, előnyösen védett hidroxiiesoportot —ahol a P védöcsoport jelentése trisnctilszilil védöcsoport vagy funkciós származéka - hordozó (IV) általános képletü vegyületből úgy, hogy ,V-[2,2-di~(l-4 szénafomos aíkíl)eíilj-S 77-imidazoi-l......karboxamiddal vagy funkciós származékával reagáltatjuk (lásd 9. reakcióvázlat).
A (ÍV-a) általános képlettel jelölt, R! helyén hidrogénatomot hordozó (TV) általános képietű köztitermékeket előállíthatjuk úgy, hogy a (VI) általános képlető kőztiteroíékekben található szén-nitrogén telítetlen kötést megfelelő redukáíószerrel, például íőíum-ulumfoíurn-hidriddeS vagy hidrogénnel katalizátor, például Raney nikkel jelenlétében redukáljuk (lásd 10. reakcíóvázlat). A (VI) általános képlető köztítermékekhen található cúudáesoport helyén ennek funkciós származéka, példáid oxitn-rész is állhat.
Néhány (VI) általános képlető kőztltermék előállítási eljárását megtaláljuk a WO 95/04045, a WÖ 9631485, a WÖ 97/03967 és a WO 98/14432 számú közzétételi iratokban.
Az (1) általános képlető vegyületek és tsz köztilermékek egy részében legalább egy aszimmetrikus szénatom van. Ezen vegyületek és köztitermékek sztereokémiái izomerei tisztán előállithatók a szakirodalomból ismert módszerekkel. A díasztereomereket például elválaszthatjuk fizikai módszerekkel, például szelektív kristályosítással vagy kromatográfiás technikákkal, például ellenáramú megosztással, folyadékkromatográítával vagy hasonló módszerekkel. Az enantiotnerekeí úgy választhatjuk el egymástól, hogy előszűr a racém elegyet. megfelelő reszoiváló szerekkel, például kxrális savakkal diasztereomer sók vagy diasztereomer vegyületek ele-7
Φ V * * φ φ
Φ X * φ ♦ « Φ Φ Φ «Φ» φ <φ Φ gyévé alakítjuk, majd a diasztereomereket fizikai módszerekkel, például szelektív kristályosítással vagy kromatográfiás technikákkal, például ellenáramú megosztással, folyadékkromatngráfiával vagy hasonló módszerekkel elválasztjuk, végül az elválasztott díasztereomer sókat vagy diaszíereomer vegyületeket a megfelelő enantíomerekké alakítjuk.
Az (1) általános képletű vegyületek sztereokémiái izomereit tisztán előállíthatjuk úgy is, hogy a reakciót optikailag tiszta kiindulási anyagokkal és köztítermékekkel hajtjuk végre, feltéve hogy a közbenső reakciólépések sztereospecífikusan mennek végbe. Az (1) általános képlett! vegyületek tiszta és a kevert sztereokémiái izomerei egyaránt a találmány körébe tartoznak.
Az (I) általános képletű vegyületek és az köztitermékek enantiomerelt folyadékkromatográfiás módszerrel is elválaszthatjuk, nevezetesen királís állófázis alkalmazásával.
Az (i) általános képletű vegyületek, <V-oxidjatk. savval vagy bázissal képzett addieiós sóik és sztereokémiái izomereik a Ibszfodtészterázok (PDE) IV családjába (cAMP.....specifikus család) tartozó izoenzimek hatékony inhibitorai.
A cAMP (ciklikus adenow-3’,5!-monofoszfát) alapvető fontosságú másodlagos messenger, melynek koncentrációja az enzimek, például kinázok aktiválása révén befolyásolja a sejiaktivitást. Ismereteink szerint a PDE ÍV a cAMÍM a megfelelő inaktív, ő’-tnonofoszfát metabolitiá hidrolizálja, Ennélfogva a PDE IV gátlása révén megnövekszik a cAMP-színt, különösen az olyan sejtekben, mint például a légzőszerv* simaizomsejtekben, és sokféle gyulladásos sejtben, például bizonyos Iimfoeitákban, például bazoitlekben, neutrifiiekben és eozinofilekhen, monocítákban és hízósejtekben. Számos allergiás, atópiás és gyulladásos betegségről azt tartják, hogy a normálisnál nagyobb PDE ÍV koncentráció idézi elő, mely alacsony cAMP koncentrációhoz vezet, így a sejt serkentő ingerekre hiperérzékennvé válik. (A htperérzékenységre példaként említhetjük a bazofilek és a hízósejtek túlzott hísztanfin felszabadítását vagy az eoztnofilek túlzott szupcroxíd.....aniongyök képzését.) Tehát a találmány szerinti, erős íoszfodlészteráz IV inhibitor hatással rendelkező vegyületek feltételezhetően hasznos hatóanyagok allergiás, atópiás és gyulladásos betegségek enyhítésére és gyógyítására. A PDE IV inhibitorok funkcionális hatásai közé tartozik például a légzőszervi simaizom-relaxáeió, a bronhodílatáció, a vérlemezkék aggregációjáttak gátlása, és a fehérvérsejt-mediálor-feíszahadításának gátlása , Allergiás betegségekre példaként említhetjük a tüdőasztmát (asthma bronchiale), az ajakgyulladást (eheílitis), a kötöhártya-gyulladást, az érintés okozta hőrgyuliadást (dermatítís contaeta) és ekcémát, az irritábilis bélszindróma, a dezhídrolbrm ekcéma, a csalánkiütést, az érgyuiiadást, a szeméremtest-gyulladást; atópiás betegségekre példaként említhetjük a börgyulladást és az, ekcémát, a „winterfeet” nevű betegséget, asztmát, allergiás ormválkahártya-gyulladást; a rokon betegségekre példaként említhetjük a pikkelysömört vagy más hiperprolíferatív betegségeket,
A találmány szerinti vegyületek ciiokin inhibitor hatással is rendelkeznek. A eitokin jelent bármilyen kiválasztott polípeptidet, amely más sejtek működésére hatással van azáltal, hogy az immun- vagy a gyulladásos válasz sejtjei közötti kölcsönhatásokat modulálja. A citoklnek közé tartoznak például a monokmek és Iimfokinek, és nagyon sokféle sejt termelheti őket. Például a monokinek kifejezés alatt általában az egymagvú sejtek, például makroíágok és/vagy monociták által termelt és kiválasztott chokineket értjük, de sok más sejt is termel monokineket, például a természetes ölősejtek, a fibroblasztok, a bazofilek, a ncutrofilek, az endoteliális sejtek, az agy csiliagsejtjei, a csontvelő támasziósejtjei, az epidertnáiís keratinociták és a β-limfbclták. A Iimfokinek alatt általában límfoclták állal termeit chokineket értjük. A etiokínekre példa az inierleakín-1 (ÍL-1), ****
-8az mteríe«kra-2 (iE~2), az interleukm-ő (11,-6), az interfeukla-8 (1L-8), az alfa-tumor nekrózis faktor (etTNF) és a béta-tumor nekrózis faktor (8YNF).
Különösen az otTNF citokint kívánjak gátolni. Számos betegség, például ízüldi gyulladás (reumatoid arthritis), reumaszerö csigoíyagyalíadás, esont-izületsgyuíladás, köszvényes ízületi gyulladás és más ízületi gyulladással járó állapotok; szepszis, szeptikus sokk, endotoxikus sokk. gram negatív szepszis, toxikus sokk szindróma, felnőttkort légzőszerv! distress szindróma, agyi malária, a tüdő krónikus gyulladása, szilikózis, tüdő-szarkoídózis, csontfelszlvódás, reperfóziós károsodás, az átülteted: szövet reakciója a befogadó szervezettel szemben, idegen szövet kilökődése(alíogratt rejectíon), fertőzés okozta láz és izomfájdalom, mint például az influenza, fertőzés vagy rosszindulatú betegség miatti leromlás, szerzett mununhiányos betegség (AIDS) miatti leromlás, AIDS, ARC (AlDS-szel összefüggő tünetcsoport), kötőszöveti hegdaganat (kelőid) képződése, hegszövet képződése, Crohn-féle betegség, fekéiyes vasfagbélgyulladás és pyresis mediáiása vagy súlyosbodása túlzott, vagy nem szabályozott TNF termeléssel jár.
A találmány tehát kiterjed az (I) általános képletü vegyöletek, /Y-oxidjaik, gyógyászatilag elfogadható addícíós sóik és sztereokémiái izomereik gyógyszerként való alkalmazására, különösen a PDE IV rendellenes enzim- vagy katalitikus aktivitásával kapcsolatos betegségek, és/vagy fiziológiailag káros dtokintőblettei kapcsolatos betegségek, nevezetesen allergiák, atópiák és gyulladásos betegségek kezelésére alkalmas gyógyszerként való alkalmazására. Tehát a találmány szerinti vegyöletek felhasználhatók atópiás vagy gyulladásos betegségek, különösen atópiás bőrgymíladás kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
A találmány kiterjed a PDEIV rendellenes enzim- vagy katalitikus aktivitásával kapcsolatos betegségekben, és/vagy fiziológiailag káros dtokintőblettei kapcsolatos betegségekben, közelebbről allergiás, atópiás és gyulladásos betegségekben, még közelebbről asztmás és atópiás betegségekben, különösen atópiás bőrgyuíladúsban szenvedő melegvérű élőlények kezelési módszerére is. A módszer értelmében terápiásán hatásos menynyiségű (I) általános képlett! vegyületet, ennek A-oxidját, gyógyászatilag elfogadható savval vagy bázissal képzett addícíós sóiát vagy sztereokémiái izomerét gyógyszerhordozóval és/vagy egyéb segédanyagokkal elegyített formában adjuk he a betegnek.
Általánosságban azt mondhatjuk, hogy a hatásos napi dózis 0,81-10 mg/kg testtömeg. Áz említett napi dózis nyilvánvalóan csökkenthető vagy növelhető aszerint, hogy a kezelés alatt álló beteg hogyan reagál a gyógyszerre és/vagy aszerint, hogy a találmány vegyüieteif felíró orvos milyennek látja a beteg állapotát. A fent említett hatásos napi dózis értékek csak irányadó értékek és semmilyen mértékben nem korlátozzák a találmány oltalmi körét vagy alkalmazási terűidét.
Az (1) általános képletó vegyűletek PDBIV inhibitor aktivitását a „rovarsejtekben bacuiovirus vektorral termelt IV B típusú rekombinásts humán egymagvú hmfocíta (MNl.) fószfodiészlerázok gátlása” vizsgálat alapján mutatjuk be. Számos ír vöm és in vttro vizsgálat alkalmas az (1) általános képletü vegyűletek allergiás, atópiás és gyulladásos betegségek kezelésében való hatékonyságának bemutatására. Ilyen vizsgálatokra példák a „tengeri malac légcsövének ó? vírro összehúzódása, vagy a „tengeri malac légcsövének m vivő összehúzódása, valamint a következő m vA»o vizsgálatok: „Árttehidonsav által indukált fülkagyiógyuiladás egerekben, „TÁPANYAG által indukált ttdgyuiladás egerekben” és „Késleltetett túlérzékenység egerekben”
Megjegyezzük továbbá, hogy az (Ϊ) általános képletü vegyűletek a foszfodiészterázok (PDE) fii családjába (eGMP-specifikus csatád) tartozó izoenzimeknek csak nagyon gyenge inhibitorai. A PDE Ifi gátlása a szívizomban tt cAMP mennyiségének növekedéséhez vezet, ezáltal hatással van a szívizom összehúzódő képességé*« »« ·««'· »*** re, és a szív elernyedésére. Az említeti allergiás, atóplás és gyulladásos betegségekben a keringési hatások érthetően nem kívánatosak. Mivel a találmány szerinti vegyüleiek sokkal alacsonyabb koncentrációban gátolják a PDE IV-et, mint a PD.E IH-at, a terápiás dózist be lehet úgy állítani, hogy elkerüljük a keringési rendszerrel kapcsolatos mellékhatásokat.
A szakirodalomban Ismert PDE IV inhibitorok kedvezőtlen gasztrolntesztinális mellékhatásokat is okoznak, A találmány szerinti vegyűletek sokkal kisebb hatást gyakorolnak a gyomor-béltráktusra, ezt a „kalóriadús táplálék Ürítése a gyomorból patkányokban” vizsgálattal mutathatjuk ki.
A PDE Hl és ÍV elnevezést a J, A. Beavo és D. H. Reifsnyder által a 77.AS' /tevúavs 1990. áprilisi számának 159· 155 oldalán közölt osztályozásra hivatkozva használjuk.
Az (?) általános képletö vegyüleiek citokin inhibitor aktivitását, mint például az aTNF termelés gátlását a „Cttokin-fersnelés humán teljes vér kultúrákban” vizsgálattal matathatjuk ki.
Továbbá a találmány szerinti vegyűletek várhatóan nincs, vagy csak csekély mértékű endokrinológiai mellékhatásuk van. Ezt bizonyíthatjuk például a „Tesztoszteron út v/vo” vizsgálattal, az „Aromatáz aktivitás in vi(ro gátlása” nevű vizsgálattal és az „Aromatáz aktivitás m vívó gátlása” nevű vizsgálattal.
Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti vegyűletek hatékony PDE IV és citokia inhibitorok, a vegy••öletekből különféle gyógyászati készítményeket állíthatunk elő. melyek gyógyászatílag elfogadható hordozóból és/vagy egyéb segédanyagokból és terápiásán hatásos mennyiségű (1) általános képletö vegyöletből mint hatóanyagból állnak. A találmány szerinti gyógyászati készítmények előállításához a terápiásán hatásos mennyiségű (?) általános képletö vegyület bázissal vagy savval alkotott addíciós sóját mint hatóanyagot gyógyászatílag elfogadható hordozóval és/vagy egyéb segédanyaggal - mely a beadás kívánt módjától függően számos alakot ölthet- vegyítjük.
A gyógyászati készítmények célszerűen egységdózisok, melyek alkalmasak előnyösen orális, rektális. topikális, perkután beadásra, inhalálásra vagy parenterális injekcióra. Például orális beadásra alkalmas készítmények előállításához alkalmazhatjuk bármelyik szokásos hordozóanyagot, például vizet, glikolokat. olajokat, alkoholokat a folyadék baimazállapofö készítményekhez, például szuszpenziókhoz, szirupokhoz, elixirekhez vagy oldatokhoz; vagy alkalmaztatunk szilárd segédanyagokat, például keményítöféieségeket, cukrokat, kaolint, csúsztatókat. kötőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat porok, pirulák, kapszulák és tabletták előállítására. A beadás egyszerűsége miatt a tabletták és a kapszulák a legelőnyösebb orális beadási formák, melyek esetén nyilvánvalóim szilárd halmazállapotú gyógyszerhordozókat alkalmazunk. A parenterális beadásra alkalmas készítményeknél a hordozó általában, legalábbis nagyrészt, steril víz, bár más Összetevők, például az oldhatóságot elősegítő anyagok Is lehetnek benne. Készíthetünk injektálható oldatokat is, melyeknél a hordozó sós oldat, glükóz-oldat vagy' só és glükóz kevert oldata, injektálható szuszpenziókat is készíthetünk, ebben az esetben megfelelő folyadék halmazállapotú hordozókat, szuszpendálószereket stb. használunk. A perkután beadásra alkalmas gyógyászati készítményeknél a hordozó adott esetben penetrációt elősegítő anyagot és/vagy-alkalmas oedvesííöszert is tartalmazhat, adott esetben elegyítve lehet bármilyen jellegű, kis mennyiségű, megfelelő adalékanyaggai, melynek nincsenek jelentős mértékű káros hatásai a bőrre, A nevezett adalékanyagok megkönnyíthetik a készítmény felvitelét a bőrre és/vagy elősegíthetik a készítmény előállítását. Ezeket a készítményeket különböző módot! alkalmazhatjuk, például transzdermális tapaszként vagy helyileg felvitt kenőcs vagy krém fomtájábaa. Topikáhs alkalmazásra megfelelő készítményekre példaként említhetünk minden olyan készitménytipust, melyet gyógyszerek topikális beadására használni szoktak, például krémek, gélek, kötések, sampo-10*#♦* ♦♦·** ♦ **-* * * *
X * * * »χ* * nők, tinktórák, paszták, borogntéívizek, oldatók, kenőcsök, baizsanmk, porok és így tovább. .Az endiístí késaáíméayek felvihetők aeroszol formájában, például nitrogén, széndioxid vagy íreon hajíógázzak vagy hajtógáz nélkül, például pompás permetezővel, cseppek formájában vagy borogtstóvlzek formájában; fáiig szilárd anyagként, mint például besűrített készítményként, melyet vattaesomó segítségével vihetünk fel a bőrre. Különösen a félig szilárd készítmények, mint például a balzsamok, krémek, gélek, kenőcsök használhatók kényelmese».
Az (i) általános képietü vegyületek gyógyászati készítményekben való oldhatóságának és/vagy stabilitásának növelése érdekében előnyös lehet α-, β~ vagy γ-clklodexüínek vagy származékaik, különösen hídroxi» alkil-eikltxlexírinck, például 2-hl<hoxlpropíl-^-c.lkloáeaürín alkalmazása. Társ oldószerek is növelhetik az (1) általános képietü vegyületek gyógyászati készítményekben való oldhatóságát és/vagy stabilitását. Vizes készítményekben a találmány szerinti vegyületek addícíős sós nyilvánvalóan jobban oldódnak a nagyobb mértékű vízoldhatóságuk miatt.
A fent említett gyógyászati készítményeket különösen előnyős dómegységek formájában kiszerelni annak érdekében, hogy megkönnyítsük a beadást, és biztosítsuk a bejuttatott hatóanyag «niformltásáh A dózisegység kifejezés alatt olyan fizikailag különálló egységeket értünk, amelyek mindegyike a hatóanyagból előre meghatározott mennyiséget tartalmaz, és ezt az előre meghatározott mennyiséget ágy·· számítjuk ki, bőgj-' a kívánt terápiás halás a konkrét esetben használt gyógyszergyártás! hordozó- és egyéb segédanyagokkal együtt biztosítva legyen, ilyen dózisegységekre példaként említhetjük a tablettákat (ide tartoznak az osztott vagy bevonatos tabletták is), kapszulákat, pirulákat, porcsomagokat, ostyákat, végbéiküpokat. Injektálható oldatokat vagy szuszpertziókat, illetve több ilyen dózlsegységhöi készített nagyobb mérető csomagolásokat.
A kővetkező példák a találmány körének szemléltetésére szolgáinak,
A. Kőzíttermékek előállítása
AL példa
a) 0,03? mól (±)-ó-(2-ammO’l“Otetiietii)-4.-(elk!op«ntiloxi)-3-piri<linol és 0,0814 mól nátrrutn-biárogén-k&rbonáí 200 mi díklörmetármal készüli oldatát ö»5 X-on keverjük. 50 mi díklónnetátiban oldod 0,074 mól leáll—klórformiátot adunk hozzá eseppenként és a kapod elegyet egy órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakelóeiegyei vízbe öntjük, és a fázisokat elválasztjuk. A vizes fázist kétszer exíraháljuk diklórmetánnal. Az egyesített szerves fázisokat vízmentesitjük, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk. 18,2 g (:.t)-fenli-{2-(4-(eik!opet5tiiöxi)-5......[(fettoxíkarfeonsijöxtj-2-ptrldiníijpropiijkarbantátot (I. köztifermék) kapnak.
b) 0,03? mól 1, köztiíernték, 0,148 mól 2,2-dimefoxieténamsn, 0,14k mól trietíiamin és katalitikus menynyiségben vett 4~dirnetilammopirid® 150 mi 1,4-dioxánnal készült oldatát 60 ótón át keverjük és visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószert elpárologlatjtfk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk szilikagélen, diklórmetátt és metanol 95:5 térfogaíátányú «legyét, és dtklörmeíáu és ammóniát tartalmazó metanol 95:5 térfogatarányá elegyét használva eluensként. A tiszta ifakeíökat összegyűjtjük, az oldószert elpárologtatjuk. 13 g (95,ó %) (Tj-N-lŰ-H-íeiklopemíloxlj-S'hidtoxi-l-psrídmlijpropiij-lSS’-fZ^-dimetóxietíi)karbamldot (2. köziiiermék) kapunk.
AX példa
a) 0,026 mól 4-<eikkgxínt!ÍoxÍ>-5--thetóxi-'2-pítídinetáSámfo és 0,03 mól trletilsmín 75 ml díkiörmetánnsl készült oldatát 0-5 X-on keverjük. 25 ml diklórmstáhbau oldott 0,03 mo! femi-kiöríbrmiátot adunk hozzá eseppenként. A kapott elegyet egy órán át szobsbömétséhiotón keverjük, majd IN nátrium-bidroxid-oldaitai és vízzel mossuk. /k szerves fázist elválasztjuk vízmentesitjük, .szűrjük és az oldószert elpázoiogiáiink. A maradékot * φ * üvegszüröre felvitt sziiikagéien tisztítjuk, dikiórmetá» és metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használva elnensként. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot szárítjuk. 7,2 g <77,7 %) fenil-[2-[4-(clklopentlloxi)- 5-metoxi-2-p!ridiniljetiljkarbamátot (3. köztítermék) kapunk,
b) 0,018 rool 3. kőztítermék, 0,02 mól 2,2-dlmefoxietánamm, 0,005 mól 4-dtmetíktminopíridtn és 0,036 mól trietil&min 75 ml 1,4-díoxánnal készüli oldatát 4S órán át keverjük és vssszafblyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, A maradékot díklórtnetánban feloldjuk, majd IN nátriumhídroxid-oldatta! és vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk vizmentesftjök, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk 6,6 g (100 %) A'-(2-(4~(eiklopenfiloxí)-5-ttietoxi-2-piftdli5lljeti!j-N’.....(2,2-dimetoxíetii)karbamidot (4. köztitermék) kapunk.
Á3 példa
a) 2, mól i,r-karbom'ibtsz[i77-lutídazofj 800 ml etilacetáttal készület oldatát keverjük és jeges fürdőben lehüijük, így egy szuszpenziót kapunk. 2 mól 2,2-dimetoxietánamint adunk hozzá cseppenként, közben a hőmérsékletet 25 5C alatt tartjuk. A reakciőelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten, majd jeges .fürdővel való hűtés közben további 30 percen át keverjük. A csapadékot szúrjuk, 400 ml etil-acetátban 15 percig keverjük, majd jeges fürdővé! való hűtés közben további 15 percen át bevetjük A csapadékot szűrjük, 2x50 ml diómpropil-éterrel mossuk és szárítjuk. 277 g (7Ö %) iV-(2,2-dintefoxietl!)-1 fí-imidazo!......1-karboxamidot (5. köztitermék) kapunk.
b) 0,025 mól (±)-4-fc1klopropí.imefoxl)5-raetoxi-p-tnetii«2-piridínetánamm és 0,025 mól 5. köztitermék 100 ml setrahidrofuránnal készült oldatát 2 órán át keverjük és vísszafoiyatő bűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk, A maradékot vízben elkeverjük és a kapott elegyet íoiuolial és etil-acetáttal extraháijuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. 9,1 g (100 %) (±)-N-j2-[4~ (C!klopropiimetoxi)-5-ntefoxi-2-piridlni!'jpropilj-N’-(2^-dimetoxieli!)karbamidot(ő. köztitermék) kapunk.
A4, példa
0,05? mól 5-tnetox!4-[(tetr3lísdro-3-furönii)<fxt]-2-ptridinkarhoxaldebid és 0,0027 tsol cink-joáid 130 ml dikíórmetánnal készült oldatát szobahőmérsékleten keverjük. 30 mi diklórmetánhan oldott 0,0684 moí támeul-szíiánkarbomtdlt adunk hozzá cseppenként, A reakciőelegyet szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük. Vizet adunk hozzá, és az elegyet 10 percig keverjük. Ez; a műveletet még egyszer megismételjük, A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szikjük, és az oldószert elpárologtatjuk. Toluolt adunk hozzá és forgó bepárlókészüléken azeotróp desztillációsak vetjük alá. Kvantitatív hozammal (±)-5-metoxi-4......[(tetrahidro-3-ferastil)oxij-a-[(trimetílsztíil)oxij- 2—piridmacetonitriit (7. köztitermék) kapunk.
b) 500 mi tetrahidrofuránban oldott 0,074 mól 7, köztiterméket hidrogénezünk 3 g Raney nikkel katalizátor jelenlétében. 2 ekvitnolárís mennyiségű, hidrogéngáz felvétele titán a katalizátort szűrjük és a szürletet bepároljuk. Kvantitatív hozammal (±)-S~metoxl-4-((tetrahídro-3-furaí!Íi)oxij-^-[(trimetilszilíl)oxij-2-piridineiánamint (8. köztitermék) kapunk.
A5, példa
a) 0,037 mól (±)-ő-(cíklopentiloxl)5-metoxi-(l-meíii-2—piridlnetáuamín és 0,037 mól dífönil-N-cmnokarbonűnidát 100 ml etanolkd készült oldatát egy napon át szobahőmérsékleten keverjük. A csapadékot szűrjük, etanoibl majd dhzopropíl-éterre! mossuk, és szárítjuk. 9 g (ál,7 %) (±)-féniÍ-'N!-ciano-N-12-[6-(clkiopentiioxi)~5-mefoxi-2-piridmiljpropii)karbamátot (9. közfitermék) kapunk, A szürletet csökkentett nyomáson bepároljnk. A maradékot áüdónaetánban feloldjuk. A szerves fázist 2N nátrium-hidroxld-okiattai háromszor mossuk. A ♦ ♦ * ♦ * Λ ♦ * « * * «
X « «Ο* * szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk, szörjok, és az oldószert elpárologtatjuk. 4,1 g 9, köztiterméket kapunk. Az Összhozam 89 %.
fe) Ö,Ö15 mól 2,2-dirttetox.ietánamín, 0,026 mól tríetilamln és 0,0065 mól d-dímeíilamírtöpitidiü 50 ml 1,4-dioxánnal készült oldatát 0,013 mól 9, köztitennék 50 ml 1,4-dtoxáanat készült oldatához adjuk. A kapott reakcióelegyet egy éjszakán át keverjük és visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. Az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot vízben felvesszük, és ezt az elegyet áiklórtnetármal extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük és az oldószert elpárologtatjuk, A maradékot oszlopkromatográfsás módszerrel tisztítjuk sziíikagélen, diklórmetán és metanol 99:1 térfogataráayó «legyét használva eluensként. A tiszta frakciókat öszszegyíijtjük, az oldószert elpárologtatjuk. 4,13 g (79 %) (±>N‘’-cjano-N-[2-[6^clklopealiloxi)'5-metoxi-2pjridinil]propilj-N’-(2,2-dlmetoxietil)guanidínt (10. köziitermék) kapunk.
A6. példa
A reakciót nitrogéngáz-atmoszférában végezzük. 0,0210 mól etándiol-diklorid 40 ntl drklórraetánnal készült oldatát —0 °C-on keverjük. Cseppenkéni hozzáadjuk 0,0420 mól dimetii-szulfoxíd 10 ml drklórmeíánnal készült oldatát és további 5 percig keverjük —0 °C-oa. —6 °C-on cseppenként hozzáadjuk 0,0070 mól 1,3difeidro-l-[2-febidox!-2-[5-metoxÍ-4-[(5-tenilpentilksxsj-2piridinii}etii-2//-imidazol—2-on (18. vegyület) 10 ml diklórmetánnai készült oldatát és 15 percig keverjük -60 öC-on. 0,0770 mól írietilammt adunk hozzá cseppenként 0 ’C-on és 5 percig keverjük. Az elegyhez vizet adunk, majd diklormeíámtal extraháljuk. Az elválasztott szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk sziíikagélen, diklórmetán és metanol 94:6 térfogatarányó elegyét használva eluensként. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert elpárologtatjuk. 1,8 g (69,6 %) 1,3-dibidro-1-(2-5metoxi4-((S-íesrtlpet5t!l}oxi}-2-piridimll-2-öxoetiI~2/7~~imidazöl~2-ont (11. köztitermék) kapunk.
Az (1) általános képletö vegyületek előállítása
0,037 mól 2. köztitermék és 0,1 mo.1 hidrogén-klorfdot tartalmazó IN sósavoldat 300 mi metanollal készült elegyét szobahőmérsékleten S napon át keverjük. Az elegyet metanollal készült ammóniaoldattal lúgosttjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk sziíikagélen, diklórmetán és metanol 95:5 térfogatarányó elegyét használva eluensként, A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert elpárologtatjuk, A maradékot dilzopropil-éíerben elkeverjük, szűrjük és szárítjuk. 5,9 g (52,7 %) (±)-l-[2-(4-(eiklopentiioxi)-S~hídroxi-2-pírtdiniljpropilj-l,3-dthidro-2/7-mtídazol-2-ont (1. vegyület) kapunk.
0,0194 mól 1. vegyületet, kíőr-diíluonnetilt és 0,0194 mól kálium-karbonát löö ml metanollal készült oldatát antoklávban, 125 ''C-on 16 órán ét keverjük. Az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot oszlopkromatográfíás módszerrel tisztítjuk sziíikagélen, eluensként diklórmetán és metanol elegyét használjuk kezdetben 95:5 térfogatarányban, a gradiens eltieió végén 80:20 térfogatarányban, A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot 2-propanonban oldjuk és 2-propanonnaí készült sósavoldattal htdroklorid sóvá (1:2) alakítjuk. A csapadékromatograíÖMök szúrjuk és megszáritjuk. 0,58 g (7 %) (±)-1-(2-(4.....(ciklopentiioxí)-5-((dlí1«orm.etii)oxi]-2-piridinll]propil]-Í,3-dihldm-2/7-imidazol-2-on.2HCl-ot (20, vegyület) kapunk.
***#
Β3. példa
0,010' mól 10. köztitennék 82 tnl tetrahidrofuránnal készük oldatához cseppenként 30,3 ml 0,5 M $0savoídstot adunk, a kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük, és vísszaföiyaíó hűlő alkalmazásával forraljuk. A reakcióelegyet hütjük, vizet adunk hozzá, nátrium-karbonáttal iúgosííjuk, majd az «legyet etil-acetáttal extraháijuk. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot oszlopfcromatográfrás módszerrel tisztítjuk szilikagélen, diklörroelán és metanol 90:10 térfogatarányü elegyét használva eíuensként, A kívánt frakciókat ősszsgyüjtjük, az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot oszlopkromatográfrás módszerrel újra tisztítjuk szilikagélen. Gradiens elúciot alkalmazunk, diklórmetán és metanol 100:0 - 95:$ tériógaíarányű elegyét használva eíuensként. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot diízopropil-éterben elkeverjük, szűrjük és megszorítjuk. A kapott terméket nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás módszerrel tovább tisztítjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot díizopropil-éterben elkeverjük, szűrjük és megszárítjuk. 0,54 g (±)-[l-[2-(ó-(cíklopentíioxl)~5metoxí-2-piridiníl jpropiíj-1,3-öíbídrö-2//-imidazöi-2-íiidénjcián&midot (22, vegyüiet) kapunk.
84, példa
A reakciót aifrogéngáz-afrnoszféráb&n hajtjuk végre, 0,0049 mól 11. közdiennék 50 ml tstrahidrofnránnal készült oldatát 0-5 ’C-on keverjük. Cseppestként hozzáadunk 0,0054 mól meiíl-ntagnéziuín-klorídoi. A reakcióelegyet telített vizes ammóníam-klorid oldattal elbontjuk, majd dlklórmetánnal extrsháljuk. Az elválasztott szerves fázist szárítjuk, szűrjük, és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot oszlopkromatográfrás módszerrel tisztítjuk szilikagélen, diklórmetán és metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használva elnenskéni. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, az oldószert elpárologtatjuk. A 0,5 g maradékot nagyhatékonyságú folyadékkromatográfiás módszerrel tovább tisztítjuk. Gradiens eióciót alkalmazunk, diklórmetán és metanol 98:2 - 90:10 térfogatarányü elegyét használva eíuensként A tiszta frakciókat összegyűjtjük, az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot düzopropil-éterben elkeverjük, szűrjük és megszáriíjuk. 0,28 g (±)-l,3-dihidro-i-(2-hidroxi-2-[5metoxi~4-[(5-fenilpentil)oxij-2-pírídáül]propii)’2//-imldazoÍ-2-out (23. vegyidet) kapunk.
Az alábbi táblázatokban felsorolt vegyületeket a lenti példákban bemutatott eljárások valamelyike szerint állítottuk elő, az eljárásokra a példa számával hivatkozunk.
1, táblázat - (VH) általános képletü vegyületek
Vegy. sz. F&da R* R* R7 Rs Só
J. B.l. CH, H cikiopeniil H
2. 8.1. CH, H 3-teír&hidmferaníi H
3, Ifi. H H cikiopentíí CH,
4. B.l. CH, H eikiopenti: CB, HCI(í:i) hidrái(1;J)
5. B.i. H H ciklopropiímetíl CH,
6. B.l, CH, II ciklopropií metii CH,
?. B.l, CH, CB, eiklopentil CH,
9. B.l. CH, H 3-tetrahidreferanil CH,
10. B.l. CH, H femlpeöíii CH, HCi (1:1)
15. B.l, OH H S-tetrahiároforanil CH,
Vegy, sz. SS, i RJ R* R7 | R8
s6. 8.1, | OH 11 G> ch5
17. 8.1. OH H clkiöpropílmetil I CHj
18. 8.1, j OH j H feíiilpeütíl OH,
19. B.l, J OH t H ciklopentíl j CH-,
20. B.2. 1 OH, J H csklopeiiíii [ CHF
21. 8.2. 1 Cl'k 1 H S-tetrablürofioanil CHF;
23. 8,4. | OH j CHj fenilpentíl i OH,
2, táblázat - (Vili) általános képiét© vegyületek ·· ♦♦# * * * * <· ♦ *
HCl(f:2) BC1 0:2}
3. táblázat - (IX) általános képlett! vegyületek
cíkiopeatíi eíkiopeniii ciklopeati
Rs í » ...........1
j
CH> | o
ch3 i 0
A 4, táblázatban a fentiekben leírt módszerekkel előállított vegyületek eieroanalízís értékeit találjuk szén-, hidrogén- és nitrogénairsmokra, a kísérleti és az elméleti értékeket egyaránt feltüntettük.
4. táblázat ί Vegy. szánni
C
H
N
^IfnSleÜ § Kísérleti ί Elínéieti | KisérSet! Elméleti s Kísérleti
61,84 | 63,35 ] 7,08 | 6,98 13,46 | 13,85
54,77 | 54,91 | 7,1? ) 7,05 | 11,2!
62,05 62,27 6,7ö 1 6.62 ί 14,39 ί 14,52
- 15X
4. táblázat <
Vegv. szár«s3 € H N
Elméleti Kísérleti Elméleti Kísérleti Bimétetí Kísérleti
6. 63,28 63,35 7,05 6,98 13,74 13,85
7. 65,08 65,23 7,73 7,6 12,71 12,68
8. 69,04 69,02 6,6 6,34 31,71 13,5
9. 60,00 60,18 6,88 6,63 13,24 13,16
11. 63,47 63,35 6,78 6,98 13,88 13,85
12. 64,29 64,33 7,53 7,3 13,21 13,24
13. 63,41 63,35 6,93 6,98 13,73 13,85
34. 64,25 64,33 7,34 7,3 13,23 13,24
15. 56,56 56,07 6,15 5,96 13,48 13,08
lö. 64,86 65,38 5,8 5,76 31,17 31,44
17. 58,92 59,01 6,33 6,27 14,13 13,76
18, 66,32 66,48 *7 6,85 10,69 10,5?
19. 59,65 60,18 6,51 6,63 13,1 13,16
20. 47,78 47,9 5,25 5,44 9,75 9,86
23. 44,73 44,8? 4,6? 4,94 9,66 9,81
22. 63,25 63,32 6,86 6,79 20,77 20,51
23. 66,11 67,33 6,95 7,1 9,97 10,21
C. Farmakológiai példa
Cl. példa:
RovarsejtekheR haetriovfros vektorral termeit IV B tfpesá rekembisáns isumárs egymagvá limfecita (MNL) foszfodiészíerázofc gátlása
A találmány szerinti vegyületek allergiás és atópíás betegségekben kifejtett csillapító és gyógyító hatását egy m vkro vizsgálattal határoztuk meg, mely a vegyületek IV B típusú rekombínáns humán MN.L íhszfodiészteráznkra tett gátló hatásának kimutatásán alapult.
A rekombínáns baeulnvírussal való fertőzés után 72 órával a rovarsejteket begyűjtöttük és 5 pere alatt 500 g-ns labdaccsá gyúrtuk. A sejteket 10 ml, 20 mM Trís-t, 10 mM EGTA-í, 2 mM Na?,EDT3Vt, 1 % Triton X-lQö-at, 1 mM NaiVO^-et, 10 mM NaF-i, 2 p&;mí feupeptistt, pepsztatmt és aprotinint, 0,3 pg/ml beazamidint és 100 pg/ml pH=“7,5 ’FPKC-t tartalmazó roncsoló puiTerben elroncsoltuk. % percig tartó jeges kötés után a szolúbíiizált sejteket 4000 forduiat/percen, 4 °C«on, 15 percig centrifugáltuk, A felüiüszót 0,45 pm-es Mülipore szűrőpapíron szűrőik, és TBS puftérbe (melynek összetétele 20 mM Tris, 150 mM nátrium-klorid, pl-l~4) vittük át.
A IV B típusú foszfodiószterázt (PDF.) tartalmazó fehtlúszót ezután egy 5 ml-es antí-FLAG-Mj affinitás gélnszlopra vittük lel, melyet előzőleg $ mi IÖÖ mM, pB~3,5 glirinolóattai aktiváltunk és 20 mi 50 mM Tris, 150 mM ssátríum-kiorid, pH~7,4 oldattal ekviiibráltttnk. Áz ekvülbráló puftérrel való mosás után az oszlopról a FDE iV-et 37.5 pl pFM8 Tris-t tartalmazó 1,5 mi térfogatú frakciókkal eluáltok. A frakciókat egy éjszakán át
- 16di&lizáltuk 20 mM Tris-t, 2 mM Na2EDTA-t és 400 aiM N&Cl-t tartalmazó pH~7,5 oldattal szemben, majd megmértük a PDE IV aktivitást. Az azonosítást SDS PAGE és Western Biot (anti-FLAG-M2) oszlopon végeztük. Az aktív frakciókat egyesítettük, a glícerínkoaceooicíót 10 %-ta állítottuk be és --70 *C-oxt tároltok.
Az inkubációs elegy <pH~8. 200 pl) 20 roM Tris-t, 10 mM magnézium-szulfátot, 0.8 μΜ Ή-cAMP-t (310 mCFmmoi) és ÍV típusú foszfodiészterázt tartalmazott, mely utóbbi mennyisége az enzlmatikus aktivitástól függött. A fohérjekoncentrációt ögy választottuk meg, hogy a foszfodiészteráz aktivitás lineárisan nőtt egy legfeljebb 10 perces, 37 °C-on történő inkubálási periódus alatt, és a kezdeti szubsztrát mennyiségének kevesebb, mint 10 %-a hidrolízált.
Miután különböző vegyületek foszfodiészteráz aktivitásra tett hatását megvizsgáltuk, a cAMP nélküli közeget a vegyülettel/vegyüleíekkei vagy hordozójával (végső DMSÖ koncentráció 1 %) 5 percen át inkubáltuk. Az enzimaíikos reakciót 3H-cAMP hozzáadásával indítottuk meg és 10 perc múlva megállítottuk, miután a míkrotiter-lemezt ÍÖ0 cC-os vízfürdőre helyeztük 5 percig. Szobahőmérsékletre való kötés után, lúgos foszfatázt (0,25 gg-'m!) adtunk hozzá és az elegyet 37 ^C-on 20 percen át inkubáltuk, Ezután «az degybö.1 100 pl-t 300 pl DEAE~Sc-phadex-A.25 szuszpenzióval töltött GF-B szörő-míkrotiter-lemezre (melyet a Millíporc cégtől szereztünk be) vittünk. A lemezt háromszor mostuk 75 pl 20 mM Tris pH~7,S oldattal, a szőrieteket, öszszegyöjtöttük, és Packard Top Count szcrntiliációs számlálóval számláltuk.
A találmány szerinti vegyületek IV B típusú rokombináns humán MNL foszfodíészterázokra tett gátló hatását a vegyületek különböző koncentrációjánál határoztuk meg, A kontrolihoz képest mért, %-ban kifejezeti PDEIV B aktivitást az 5. táblázatban tüntettük lei.
S. táblázat
Vegy, sz. Vizsgált dózis % aktivitás Vsgy. sz. Vizsgált dózis % aktivitás
3. 10'*M 56 Ϊ 13. ÍO’o.M 49
4. ΗΓΜ 60 14 lő·7 M 18
5. 10*81 57 13. BÚ' M 88
6. iö-7m 72,5 16. ΙΟ* M 63
7. W7M 78 17. lÖVM 75
8. 10'7M <58,5 18. W's M 77
9. 10'? M 68 19, 10* M 60,5
10. 10 M S7 21. 10'sM 73
H. ΙΟ'7 M 75 22. lö'7M 25
1?: !0'7M 59 23. 10'’ M 35
I). Példák készítményekre
A találmány értelmében az alábbi készítmények állatoknak vagy embereknek szervezeti vagy iopikálís beadásra alkalmas gyógyászati készítmények jellegzetes példái.
A „hatóanyag” kifejezés «alatt értjük a példákban az (I) általános képletű vegyüieteket, ezek A-oxsdjait, gyógyászatilsg elfogadható addíciós sóit és sztereokémiái izomereit,
- πDL példa: islmbevenatos tabletta
Tahlettamag
100 g hatóanyagot, 570 g laktózt és 200 g keményítőt alaposan összekeverünk majd 200 mi vízben 5 g nátrium-dodecií^zulfátot és 10 g poli(vinil-pirtolldon)~t tartalmazó oldattal nedvesítjük. A nedves port szitáljuk, megszárítjuk, majd újra szitáljuk. Hozzáadunk 1ÖÖ g mikrokristályos cellulózt és 15 g hidrogénezett növényi olajat Az. egészet alaposan összekeverjük és tablettákat préselünk, igy lö 000 db 10 mg hatóanyagot tartalmazó tablettát kapunk.
ml denaturált szeszlsen 10 g melíteellulózí tartahnazó oldathoz 150 ml diklórmetánban 5 g etilcellulózt tartalmazó oldatot adunk. Majd hozzáadunk 75 ml difclórraetánt és 2,5 ml 1,2,3-propántriolt. 10 g p<sli(enléngiikoi)-t megöl vasztunk és feloldjuk 75 ml diklórmetánban. Ezt az oldatot hozzáadjuk az előzőhöz, majd hozzáadunk 2,5 g magnézium-oktadekanoátot, 5 g peli(vinilpirroiidon>t és 30 ml tömény színezék-szuszpenziót és az egészet homogenizáljuk. Az így kapott eleggyel vonjuk be a tablettákat egy bevonó-készülékben.
B2. példa: 2%-os tnplkális krém
200 mg hídroxipropil-p-cíkiodextrin tisztított vízzel készült oldatához keverés közben 20 mg hatóanyagot adunk. Sósavat adunk hozzá, míg teljesen feloldódik, majd náirium-hidroxlddal pH~6,Ö értéket állítunk be. Keverés közben 50 mg glicerint és 35 mg poliszoibát 60-at adunk hozzá, és a keveréket 70 cC-ra melegítjük. A kapott elegyet lassú keverés közben hozzáadjuk, löö mg ásványi olaj, 20 mg sztearííalkohol, 20 mg eetiialkobol, 20 mg gliceril-raonosztearát és 15 mg szórhat 60 70 °C-ra melegített elegyéhez, 25 °C alá hűljük, majd hozzáadjuk a maradék, 1 g-hoz. elegendő mennyiségű tisztított vizet és az elegyet homogénné keverjük.

Claims (9)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    I. Az. (1) általános képíetü vegyületek, A-oxidjaik, gyógyászatiig elfogadható, savval vagy bázissal képzett addieiós sóik és sztereokémiái izomereik, ahol a képletben L jelentése hidrogénatom; -A-B- jelentése
    -Cí6=€Rs- (a-l);vagy
    -CHiV-CHBŐ (a~2) álíalános képletö két vegyértékű csoport;
    D jelentése oxigénatom vagy NR* csoport;
    Q jelentése (b-l); (b-2)'. vagy (b-3); általános képletü csoport;
    R* jelentése hidrogénatom vagy I -4 szénatomos alkilcsopcrt;
    R2 jelentése hidrogénatom; halogónatom; 1-6 szénatomos alkUcsoport; tritluormetiíesoport; 3-6 szénatomos cíkloalkilcsoport; karhoxilcsopori; M szénatomos alkoxikarbontksoport; 3-6 szénatomos ctkloalkiiamino-karbouilcsoport; arilcsoport; Heti vagy ciano··, amino-, hidroxíl-, M szénatomos alktlkarbtmilaminö, aril- vagy Heticsoporttal szubsztltoáil 1-6 szénatomos alkiicsoport; vagy
    R3 jelentése
    -O-R9 íc-l); vagy »♦ X * « « Φ Φ » φ φ «
    -NH-R50 (c-2) általános képletű csoport;
    R3 jelentése hidrogénatom; halogénatom; hidroxiicsoport; 1 -6 szénatomos alkilcsoport vagy I -6 szénatomos alkoxíesoport; vagy
    R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy M szenatomos alkilcsoport;
    R“ jelentése hidrogénatom; 1-4 szénatomos alkilcsoport; vagy eianocsoport;
    R7 és R* jelentése egymástól függetlenül hidrogénalom; l-ó szénatomos alkilcsoport; diíluormeíilcsoport; íriílüormeíilcsüpört; 3-6 szénatotnos cikloaikiicsoport; oxigén- kén és niirogénatomok közül egymástól függetlenül megválasztott egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5-, 6- vagy 7-tagó telített heíerociklus: ásdanilcsoport; 6,7~dihidro-d//-ciklopent8piridllcsoport; hictklo(2.2.1]-2-heptenilcsoport; hícíkio[2.2. i}heptaníicsoport; 1-6 szénatomos alkilsznlfonilcsoport; arilszulfonilcsoport; vagy' arll-, piridil-, tienií-, faraail-, indanil-, óJ-díhídro-áR-cíkiopeníapindis-, 3-7 szénatomos eikioaikil-, vagy oxigén- kén és nitrogénatomok közül megválasztott egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5-, 6- vagy 7-tagú telített clkloalkllcsoportok közül egymástól függetlenül megválasztott egy' vagy két helyettesítővel szubsztitnált 1 -1 ö szénatomos alkilcsoport;
    R9 jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy hidroxil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxlkarhonil-, amino-, mono- és dí(l -4 szénatomos alkiijamino-, Hét’- és árucsoportok közül megválasztott helyettesítővei szubsztitnált 1 -6 szénatomos alkilcsoport;
    R!° jelentése hidrogénatom; 1-6 szénaíontos alkilcsoport; 1-4 szénatomos alklikarboaiicsoport; vagy hidroxil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-, amino-, mono- és di-( 1-4 szénatomos alkílj-amroo-, Hét1- és árucsoportok közül megválasztott helyettesítővel szubsztitnált 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    az arilcsoport jelentése fenilesoport, mely adott esetben egy, kettő vagy három egymástól függetlenül megválasztott szubsztitttenst hordozhat az alábbiakban felsoroltak közül; halogénatom, hidroxiiesoport, 1-4 szénatomos alkilcsoport, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, 3-6 szénatomos cikloaikiicsoport, friílttormetílcsoporf, amínocsoport, nitrocsoport, karhoxilcsoport. 1-4 szénatomos aikoxíkarboniicsoport és 1-4 szénatomos alkiikarbonilaminocsopott; és
    Hct: jelentése piridiksoport; 1-4 szénatomos aikilcsoporttal helyettesített piridlicsoport; furanilcsoport; 1-4 szénatomos aikilcsoporttal helyettesített furanilcsoport; tíem'lcsoport; 1-4 szénatomos alkíikarbonil-amínocsoporttal helyettesített tienílesoport; hídroxí-pirídilcsoport; 1-4 szénatomos alkiicsoporttal vagy (1-4 szénatomos alkoxi)-(l-4 szénatomos alkíi)csoporttal helyettesített hídtoxí-piridilcsoport; inridazolilcsoport; 1-4 szénatomos aikilcsoporttal helyettes Ítélt imidazoií 1c söpört; tiazolilcsoport; 1-4 szénatotnos aikilcsoporttal helyettesített tiazolilcsoport; oxazolilcsoport; 1-4 szénatotnos alkilosoporttai helyettesített oxazolilcsoport; ízokmolíniiesoport; 1-4 szénatomos aikilcsoporttal helyettesített izokinoiinilcsoport; klnoimoilcsoport; 1-4 szénatomos aikilcsoporttal helyettesített: kinofmonilesoport; mortoltnticsoport; piperidilcsoport; 1-4 szénatomos alkiiesoporttal, 1-4 szénatomos alkoxikarboniiesoporttai vagy aril-(l~4 szénatotnos alkiljesoporttal helyettesített piperidilcsoport; píperaziniicsoport; 1-4 szénatomos aikilcsoporttal, 1-4 szénatomos alRoxikarbonilcsoporttal vagy arii-(l.-4 szénatomos alklljcsoporttal helyettesített piperazíníicsoport.
  2. 2, Áz 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben R' és R8 jelentése egymástól függetlenül 1-6 szénatotnos alkilcsoport; 3-6 szénatomos cikloaikiicsoport; diftnormeíilcsoport; oxigén- kén és nitrogénatomok közül megválasztott egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5-, 6- vagy 7-ttígü telített heteroclklns; indám!-19csoport; vagy aril-, indául!-, ó,7-dlhidro-5ri’-cikiopeniapiridll- vagy 3>6 szénatomos cikloalkilcsoportok közül megválasztott: helyettesítővel szubsztítuált Í-1Ö szénatomos alkilcsoport.
  3. 3. Az 1. vagy 2. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol a képletben R2 és R3 jelentése egymástól függetleníti hidrogénatom; hidroxílcsoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahoi a képletben R7 jelentése ciklopentilcsoport, tetrahidrofuramlcsoport, ciklopropilmetilcsopott. 5-fenilpentilcsoport vagy indarulcsoport; R* jelentése hidrogénatom, meíil- vagy difluormetiiesöport; R2 jelentése hidrogénatom vagy metíicsoport; R4 jelentése hidrogénatom, hidroxílcsoport vagy metíicsoport: valamint R*, R* és R5 jelentése egyaránt hidrogénatom.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyületek közül a következők: [l-[2-[6-(ciklopentiioxi>5-meroxi-2piridími|propü]-5,3-dihidrü-2//-imída2»l-2-}iídénjcíánam»d; és [l-[2-[ó-(cíkÍopentiloxi)-5-metoxi-2-piridiml]propil3-l,3-dihidro-2//-imidazol-2-on, valamint ezek A’-oxidjai, sztereokémiái izomerei és gyógyászatilag elfogadható savakkal vagy bázisokkal képzett addíeiós sói.
  6. 6. Gyógyászati készítmény, mely hatóanyagként egy, az 1-5, igénypontok bármelyike szerinti vegyületet terápiásán hatásos mennyiségben tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt,
  7. 7. Eljárás a 6. igénypont szerinti gyógyászati készítmények előállítására, azzá! jeíletn&zve, hogy a gyógyászalii&g elfogadható hordozóanyagot bensőségesen elkeverjük egy, az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti, terápiásán hatásos mennyiségben vett vegyülettei.
  8. 8. Az l-$, igénypontok bármelyike szerinti vegyület gyógyszerként való alkalmazásra.
  9. 9. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása atópiás vagy asztmás betegségek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
    lö. Eljárás az 1. igénypont szerinti vegyületek előállítására. maZ/e/Zemesve, hogy
    a) egy (11) általános képletű köztiterméket vagy ennék funkciós származékát - áltól a képletben R5-R3, D és Q jelentése az 1. igénypontban megadott -györüzárásnsk vetjük alá a reakció szempontjából közömbös oldószerben megfelelő sav jelenlétében; Így·· egy (í-a-l) általános képlett! vegyületet kapónk;
    b) egy’ (11-1) általános képletű köziiterméket vagy estnek funkciós származékát- ahoi a képletben R:-R\ D és Q jelentése az 1. Igénypontban megadott és P jelentése hidrogénatom, vagy trimetilsziili védöcsoport vagy ennek funkciós származéka - gyürnzárásnak vetünk alá a reakció szempontjából közömbös oldószerben megfelelő sav jelenlétében; így (l-a-1-1) általános képlett! vegyületet kapunk;
    és kívánt esetben az (1) általános képletű vegyűleteket egymásba alakítjuk Ismert módon, továbbá kívánt esetben az (1) általános képletű vegyűleteket terápiásán aktív nem-toxikus savaddieiós sókká alakítjuk savas kezeléssel, vagy terápiásán aktív nem-toxikus bázissal képzett addíeiós sókká alakítjuk bázikus kezeléssel, vagy fordítva, a savaddieiós sót szabad bázissá alakítjuk lúgos kezeléssel, vagy a bázissal alkotott addíeiós sót szabad savvá alakítjuk savas kezeléssel; és kívánt esetben sztereokémiát izomereket vagy A-oxidokat állíthatunk elő.
HU0101239A 1998-04-01 1999-03-24 Pde iv inhibiting pyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation HU229412B1 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98201020 1998-04-01
PCT/EP1999/002045 WO1999050262A1 (en) 1998-04-01 1999-03-24 Pde iv inhibiting pyridine derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP0101239A2 HUP0101239A2 (hu) 2002-05-29
HUP0101239A3 HUP0101239A3 (en) 2002-09-30
HU229412B1 true HU229412B1 (en) 2013-12-30

Family

ID=8233543

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU0101239A HU229412B1 (en) 1998-04-01 1999-03-24 Pde iv inhibiting pyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6656959B1 (hu)
EP (1) EP1068194B1 (hu)
JP (1) JP4778612B2 (hu)
KR (1) KR100596664B1 (hu)
CN (1) CN1172930C (hu)
AR (1) AR014972A1 (hu)
AT (1) ATE253569T1 (hu)
AU (1) AU760771B2 (hu)
BG (1) BG64705B1 (hu)
BR (1) BR9909326A (hu)
CA (1) CA2326045C (hu)
CZ (1) CZ298747B6 (hu)
DE (1) DE69912590T2 (hu)
DK (1) DK1068194T3 (hu)
EA (1) EA004207B1 (hu)
EE (1) EE04718B1 (hu)
ES (1) ES2211061T3 (hu)
HK (1) HK1033579A1 (hu)
HR (1) HRP20000619B1 (hu)
HU (1) HU229412B1 (hu)
ID (1) ID27207A (hu)
IL (2) IL138745A0 (hu)
MY (1) MY124696A (hu)
NO (1) NO319531B1 (hu)
NZ (1) NZ507022A (hu)
PL (1) PL196026B1 (hu)
PT (1) PT1068194E (hu)
SI (1) SI1068194T1 (hu)
SK (1) SK284468B6 (hu)
TR (1) TR200002801T2 (hu)
TW (1) TWI242558B (hu)
UA (1) UA66842C2 (hu)
WO (1) WO1999050262A1 (hu)
ZA (1) ZA200006190B (hu)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY123585A (en) 2000-03-23 2006-05-31 Merck Canada Inc Tri-aryl-substituted-ethane pde4 inhibitors.
US6639077B2 (en) 2000-03-23 2003-10-28 Merck Frosst Canada & Co. Tri-aryl-substituted-ethane PDE4 inhibitors
DE10130397A1 (de) * 2001-06-23 2003-01-09 Bayer Cropscience Gmbh Herbizide substituierte Pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbzide und Pflanzenwachstumsregulatoren
DE10318610A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika
JP4185154B2 (ja) 2004-04-30 2008-11-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー 中枢神経系障害治療用の置換モルホリン化合物
US7863446B2 (en) 2006-01-19 2011-01-04 Orchid Research Laboratories Limited Heterocycles
WO2007085357A1 (en) 2006-01-30 2007-08-02 Euro-Celtique S.A. Cyclourea compounds as calcium channel blockers
BRPI0717596B8 (pt) 2006-10-18 2021-05-25 Pfizer Prod Inc compostos de éter biarílico uréia, seu uso e composição farmacêutica que os compreende
BRPI0912029A2 (pt) 2008-02-01 2020-06-30 Orchid Research Laboratories Limited novos heterociclos
JOP20190060A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd مشتق بيرازولو بيريدين له تأثير مساعد لمستقبل glp-1

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3876657A (en) * 1971-06-03 1975-04-08 Ashland Oil Inc Preparation of 1-substituted-2-imidazolidinones
US4600430A (en) 1985-02-22 1986-07-15 Eli Lilly And Company Pyridinylimidazolidinone compounds
ZA945609B (en) * 1993-07-28 1995-05-12 Rhone Poulenc Rorer Ltd [Di(ether or thioether)heteroaryl or fluoro substituted aryl] compounds
GB9401460D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compositions of matter
AU3272195A (en) * 1994-08-03 1996-03-04 Gics & Vermee, L.P. Ovenable food package
TW332201B (en) * 1995-04-06 1998-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
TW424087B (en) * 1995-04-06 2001-03-01 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-dihydro-1-(phenylalkenyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
TW375612B (en) * 1995-04-06 1999-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one derivatives for the treatment of disease states related to an abnormal enzymatic or catalytic activity of phosphodiesterase type IV, preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
WO1997003967A1 (en) * 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
IL125034A0 (en) * 1995-12-29 1999-01-26 Smithkline Beecham Corp Vitronectin receptor antagonists
UA62939C2 (uk) * 1996-10-02 2004-01-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Похідне 2-ціаноіміноімідазолу, фармацевтична композиція та спосіб одержання сполуки

Also Published As

Publication number Publication date
UA66842C2 (uk) 2004-06-15
KR20010040681A (ko) 2001-05-15
PL343194A1 (en) 2001-07-30
CA2326045C (en) 2008-12-09
BG64705B1 (bg) 2005-12-30
PL196026B1 (pl) 2007-11-30
US6656959B1 (en) 2003-12-02
CZ298747B6 (cs) 2008-01-16
TR200002801T2 (tr) 2000-12-21
NO319531B1 (no) 2005-08-29
DE69912590D1 (de) 2003-12-11
NZ507022A (en) 2002-06-28
EP1068194A1 (en) 2001-01-17
EE04718B1 (et) 2006-10-16
BG104718A (en) 2001-04-30
HRP20000619A2 (en) 2001-10-31
DE69912590T2 (de) 2004-09-16
DK1068194T3 (da) 2004-03-15
CN1172930C (zh) 2004-10-27
EP1068194B1 (en) 2003-11-05
NO20004906D0 (no) 2000-09-29
CN1295571A (zh) 2001-05-16
SK13872000A3 (sk) 2001-11-06
PT1068194E (pt) 2004-03-31
ZA200006190B (en) 2001-10-31
HRP20000619B1 (en) 2004-06-30
EA004207B1 (ru) 2004-02-26
HUP0101239A3 (en) 2002-09-30
ES2211061T3 (es) 2004-07-01
AU3147499A (en) 1999-10-18
JP4778612B2 (ja) 2011-09-21
SI1068194T1 (en) 2004-04-30
KR100596664B1 (ko) 2006-07-06
SK284468B6 (sk) 2005-04-01
JP2002509927A (ja) 2002-04-02
ID27207A (id) 2001-03-08
ATE253569T1 (de) 2003-11-15
TWI242558B (en) 2005-11-01
NO20004906L (no) 2000-11-28
WO1999050262A1 (en) 1999-10-07
HUP0101239A2 (hu) 2002-05-29
AR014972A1 (es) 2001-04-11
BR9909326A (pt) 2000-12-12
AU760771B2 (en) 2003-05-22
CA2326045A1 (en) 1999-10-07
IL138745A (en) 2007-06-17
HK1033579A1 (en) 2001-09-07
CZ20003338A3 (cs) 2001-02-14
MY124696A (en) 2006-06-30
IL138745A0 (en) 2001-10-31
EE200000569A (et) 2002-04-15
EA200001009A1 (ru) 2001-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2872509B1 (en) Inhibition of enzymes
EP0925286B1 (en) Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use
EP1423388B1 (en) 2-arylamino-pyrimidines for the treatment of gsk3-related disorders
EP1219609B1 (en) Aromatic nitrogenous six-membered ring compounds
US7019002B2 (en) Pyridopyrimidinones derivatives as telomerase inhibitors
HU223324B1 (hu) 1,3-Dihidro-1-(fenil-alkil)-2H-imidazol-2-on származékok alkalmazása PDE IV és citokin hatású gyógyszerkészítmények előállítására, új 1,3-dihidro-1-(fenil-alkil)-2H-imidazol-2-on-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó ...
DE60020560T2 (de) Substituierte pyrazol-derivate
AU2007327621A1 (en) Substituted dihydroimidazoles and their use in the treatment of tumors
AU2004286836A1 (en) Triazole compounds and uses related thereto
NZ529741A (en) Imidazole derivatives for modulating sodium channels
BG64278B1 (bg) 2--ианиминоимидазолови производни, &#39;ъ&#39;&#39;ав, м...&#39;оди за пол&#34;-аван...&#39;о им и &#39;яхно&#39;о използван...
MX2013003479A (es) Derivados de benzazol como ligandos del receptor h4 de histamina.
HU229412B1 (en) Pde iv inhibiting pyridine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for their preparation
WO2007043426A1 (ja) 皮膚炎治療剤
HUT76484A (en) Novel tetrasubstituted imidazole derivatives, method for preparing same, and pharmaceutical compositions containing same
KR100400159B1 (ko) Pdeiv및사이토킨억제활성을가진1,3-디하이드로-2h-이미다졸-2-온유도체
US20100137275A1 (en) Triaminopyrimidine derivatives as inhibitors of cdc25 phosphatase
CA3136351C (en) Benzimidazole derivatives and their uses
BG100209A (bg) Пиролохинолинонови производни с позитивна инотропна и лузитропна активност
KR20030086271A (ko) Ｈｉｖ 억제 ｎ-아미노이미다졸 유도체
EP3505513B1 (en) Isoquinoline derivatives and their use for the treatemtn of ophthalmic disorders