KR100400159B1 - Pdeiv및사이토킨억제활성을가진1,3-디하이드로-2h-이미다졸-2-온유도체 - Google Patents

Pdeiv및사이토킨억제활성을가진1,3-디하이드로-2h-이미다졸-2-온유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 PDE IV 및 사이토킨 억제 활성을 가진 하기 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 입체 화학적 이성체에 관한 것이다:
Figure pct00019
상기 식에서,
R1및 R2는 서로 독립적으로 수소; C1-6알킬; 디플루오로메틸; 트리플루오로메틸; C3-6사이클로알킬; 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가진 포화 5-, 6-또는 7-원 헤테로사이클; 인다닐; 비사이클로[2.2.1]-2-헵테닐; 비사이클로[2.2.1]헵타닐; C1-6알킬설포닐; 아릴설포닐; 또는 치환된 C1-10일킬이고,
R3은 수소, 할로 또는 C1-6알킬옥시이며,
Figure pct00020
의 2가 래디칼이며,
Alk 는 C1-4알칸디일이며,
-A-B- 는 일반식 -CR6=CR7- 또는 -CHR6-CHR7-의 2가 래디칼이며,
L 은 수소; 임의로 치환된 C1-6알킬; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬옥시카보닐; 임의로 치환된 C3-6알케닐; 임의로 치환된 피페리디닐; C1-6알킬설포닐 또는 아릴설포닐이고,
아릴 은 임의로 치환된 페닐이며,
Het1은 임의로 치환된 피리디닐, -푸라닐, -티에닐, -하이드록시피리디닐, -이미다졸릴, -티아졸릴, -옥사졸릴, -이소퀴놀리닐, -퀴놀리노닐, -피페리디닐, -피페라지닐이고,
Het2는 모르폴리닐 또는 임의로 치환된 피페리디닐, -피페라지닐, -피리디닐, -푸라닐 또는 -티에닐이다.
본 발명은 또한 일반식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

PDE IV 및 사이토킨 억제 활성을 가진 1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 유도체
본 발명은 포스포디에스테라제 (PDE:phosphodiesterase) IV 및 사이토킨(cytokine) 억제 활성을 가진 1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 유도체 및 그의 제조에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이 화합물들을 함유한 조성물, 및 의약으로서의 그들의 용도에 관한 것이다.
WO 제94/12461호에는 포스포디에스테라제 타입 IV의 선택적 억제제로서의 다수의 1-(벤조일알킬)-2-하이드록시-이미다졸 유도체가 일반적으로 기술되어 있다.
예상과 달리, 특정 1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 유도체는 공지의 화합물들에 비하여 향상된 PDE IV 억제 활성을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물이 사이토킨 억제 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이러한 약리학적 물성의 관점에서, 본 발명의 화합물은 PDE IV의 비정상적인 효소 활성 또는 촉매 활성과 관련되는 질환 상태, 또는 생리학적으로 해로운 정도로 과도한 사이토킨에 관련되는 질환 상태, 특히 알러지성, 아토피성 및 염증성 질환에 대한 치료학적 용도를 가지고 있다.
본 발명은 하기 일반식 (I)의 구조를 가진 1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 유도체, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 입체 화학적 이성체에 관한 것이다:
Figure pct00001
상기 식에서,
R1및 R2는 서로 독립적으로 수소; C1-6알킬; 디플루오로메틸; 트리플루오로메틸; C3-6사이클로알킬; 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가진 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클; 인다닐; 비사이클로[2.2.1]-2-헵테닐; 비사이클로[2.2.1]헵타닐, C1-6알킬설포닐; 아릴설포닐; 또는 아릴, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, C3-7사이클로알킬 및 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클(이것은 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는다) 중에서 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C1-10알킬이고,
R3은 수소, 할로 또는 C1-6알킬옥시이며,
> C=X 는 하기식 (a-1), (a-2), (a-3) 또는 (a-4)의 2가 래디칼이며,
Figure pct00002
여기에서,
R4는 수소; 시아노; C1-6알킬; C1-4알킬옥시카보닐; 하이드록시, 카복실, C1-4알킬 옥시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, Het1또는 아릴에 의해 치환된 C1-6알킬이고,
R5는 수소; C1-6알킬; 하이드록시, 카복실, C1-4알킬옥시카보닐, 아미노, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, Het1또는 아릴에 의해 치환된 C1-6알킬이며,
n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
Alk 는 C1-4알칸디일이며,
-A-B- 는 하기 일반식의 2가 래디칼이며,
Figure pct00003
(여기에서, R6및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이다)
L 은 수소; C1-6알킬; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬옥시카보닐; 하이드록시, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 아릴 및 Het2로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬; C3-6알케닐; 아릴에 의해 치환된 C3-6알케닐; 피페리디닐; C1-4알킬 또는 아릴 C1-4알킬에 의해 치환된 피페리디닐; C1-6알킬설포닐 또는 아릴설포닐이고, 아릴은 페닐, 또는 할로, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C3-6사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 카복실, C1-4알킬옥시카보닐 및 C1-4알킬 카보닐아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며,
Het1은 피리디닐; C1-4알킬로 치환된 피리디닐; 푸라닐; C1-4알킬로 치환된 푸라닐; 티에닐; C1-4알킬카보닐아미노로 치환된 티에닐; 하이드록시피리디닐; C1-4알킬 또는 C1-4알콕시 C1-4알킬로 치환된 하이드록시피리디닐; 이미다졸릴; C1-4알킬로 치환된 이미다졸릴; 티아졸릴; C1-4알킬로 치환된 티아졸릴; 옥사졸릴; C1-4알킬로 치환된 옥사졸릴; 이소퀴놀리닐; C1-4알킬로 치환된 이소퀴놀리닐; 퀴놀리노닐; C1-4알킬로 치환된 퀴놀리노닐; 모르폴리닐; 피페리디닐; C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐 또는 아릴 C1-4알킬로 치환된 피페리디닐; 피페라지닐; C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐 또는 아릴 C1-4알킬로 치환된 피페라지닐이고,
Het2는 모르폴리닐; 피페리디닐; C1-4알킬 또는 아릴C1-4알킬로 치환된 피페리디닐; 피페라지닐; C1-4알킬 또는 아릴C1-4알킬로 치환된 피페라지닐; 피리디닐; C1-4알킬로 치환된 피리디닐; 푸라닐; C1-4알킬로 치환된 푸라닐; 티에닐, 또는 C1-4알킬 또는 C1-4알킬카보닐아미노로 치환된 티에닐이다.
일반식 (I)의 화합물중 일부는 또한 그들의 토토머(tautomer) 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태를 별도로 상기 일반식에 나타내지는 않았지만 본 발명의 범주에 들어가는 것으로 한다.
R1및 R2에서, 산소, 질소 또는 황중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가진 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클은 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디옥솔라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 테트라하이드로피라닐과 같은 헤테로사이클중에서 적절히 선택될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릭래디칼은 탄소 원자 또는 경우에 따라 질소 원자를 통하여 C1-10알킬 래디칼에 결합된다.
전술한 정의에서 사용된 "할로"라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드의 일반명이다; "C1-4알킬" 이란 용어는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소, 예를 들어, 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 프로필, 2-메틸프로필 및 부틸을 포함하는 것을 의미한다; "C1-6알킬"이란 용어는 "C1-4알킬" 및 5 또는 6개의 탄소 원자를 가진 고급 동족체, 예를 들어, 2-메틸부틸, 펜틸, 헥실등을 포함하는 것을 의미한다; "C3-6알케닐"이란 용어는 1개의 이중 결합을 포함하고 3 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 래디칼, 예를 들어, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐등으로 정의된다; 그리고, 질소 원자에 연결된 상기 "C3-6알케닐"의 탄소 원자는 바람직하게 포화되어 있다; "C3-6사이클로알킬"이란 용어는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실의 일반명이다; "C1-4알칸디일"이란 용어는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 측쇄의 포화 2가 탄화수소 래디칼, 예를 들어, 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 2-메틸-1,3-프로판디일등을 포함하는 것을 의미한다.
상기에서 언급된 약제학적으로 허용되는 산부가염은 일반식 (I)의 화합물의 염기형태를 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산; 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로파노산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레인산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클암산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산등과 같은 유기산;과 같은 적절한 산으로 처리함으로서 간편하게 수득될 수 있는 산부가 염 형태를 포함함을 의미한다. 반대로, 이 산부가염 형태는 적절한 염기로 처리시킴에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 프로톤(proton)을 가진 일반식 (I)의 화합물은 또한 적절한 유기 또는 무기 염기로 처리함으로서 그들의 비독성 금속 부가염 또는 아민 부가염으로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는, 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등의 염, 유기 염기 염, 예컨대, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 아미노산, 예컨대, 아르기닌, 라이신등과의 염이 포함된다.
"부가염"이란 용어에는 또한 일반식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태가 포함된다. 이런 형태의 예는 예를들어 수화물, 알콜레이트 등이다.
일반식 (I)의 화합물의 N-옥사이드형은 하나 또는 다수의 질소 원자가 소위 N-옥사이드형으로 산화된 일반식 (I)의 화합물들을 포함하는 것을 의미한다.
상기에서 사용된 "입체화학적 이성체"라는 용어는 일반식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성체로 정의된다. 달리 언급되거나 표시되지 않는 경우, 본 화합물의 화학적 표기는 모든 가능한 입체 화학적 이성체의 혼합물을 나타내며,이 혼합물은 분자 기본 구조의 모든 디아스테레오머(diastereomer) 및 인앤티오머(enantiomer)를 포함한다. 더욱 특별하게는, 입체 중심(stereogenic center)은 R- 또는 S-배열을 가질 수 있다. > C=X 가 일반식 (a-2) 또는 (a-3)의 2가 래디칼인 일반식 (I)의 화합물은 E- 및 Z-형의 혼합물, 또는 순수한 E-형 또는 Z-형일 수 있다.
본 발명의 일반식 (I)의 화합물중 일부 및 중간체의 일부는 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체 화학적 이성체는 당해 분야에서 공지된 방법을 적용하여 수득될 수 있다. 예를 들어, 디아스테레오머는 선택적 결정화 또는 크로마토그래피법, 예를 들어, 향류 분배, 액체 크로마토 그래피법과 같은 물리적 방법으로 분리될 수 있다. 인앤티오머는 먼저 적절한 용해제(resolving agent), 예를 들어, 카이랄 산(chiral acid)으로 라세미 혼합물(racemic mixture)을 디아스테레오머 염 또는 화합물로 전환시키고; 그 후, 디아스테레오머 염 또는 화합물을 선택적 결정화 또는 크로마토그래피법, 예를 들어, 액체 크로마토 그래피법과 같은 물리적 방법으로 분리시키고; 최종적으로, 분리된 디아스테레오머 염 또는 화합물을 상응하는 인앤티오머로 전환시킴으로서 라세미 혼합물로부터 수득될 수 있다. 순수한 입체 화학적 이성체는 또한, 간섭 반응(intervening reaction)이 입체 특이적으로 일어나는 경우, 적절한 중간체 또는 출발 물질의 순수한 입체 화학적 이성체로부터 수득될 수 있다. 일반식 (I)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체 및 혼합물은 본 발명의 범주에 포함시키고자 한다.
일반식 (I)의 화합물 및 중간체의 인앤티오머를 분리하는 다른 방법은 액체 크로마토그래피, 특히, 카이랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 일반식 (I)의 화합물이란 용어는 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 모든 입체 화학적 이성체도 포함하는 것을 의미한다.
일반식 (I)의 화합물의 특정 그룹의 제 1 집합은 다음과 같은 조건중 한가지 이상을 충족시키는 것들로 구성된다:
a) R1은 C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이고 R2는 C1-6알킬이다;
b) R3은 수소이다;
c) Alk 는 메틸렌 또는 1,2-에탄디일이다;
d) L은 수소 또는 C1-6알킬, 바람직하게는 수소이다;
e) -A-B- 는 일반식 (b-1)의 2가 래디칼, 바람직하게는 R6및 R7이 모두 수소인 일반식 (b-1)의 2가 래디칼이다.
일반식 (I)의 화합물의 특정 그룹의 제 2 집합은 다음과 같은 조건중 한가지 이상을 충족시키는 것들로 구성된다:
1) R1은 수소; 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를가진 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클; 비사이클로[2.2.1]-2-헵테닐; C1-6알킬 설포닐; 아릴설포닐; 또는 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, C3-7사이클로알킬 및 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클(이것은 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는다)중에서 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C1-10알킬이다;
2) R2는 수소; C3-6사이클로알킬; 산소, 황 및 질소중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가진 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클; 인다닐; 비사이클로[2.2.1]-2-헵테닐; 비사이클로[2.2.1]헵타닐; C1-6알킬설포닐; 아릴설포닐; 또는 아릴, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, C3-7사이클로알킬 및 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클(이것은 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는다)중에서 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C1-10알킬이다;
3) R3은 할로 또는 C1-6알킬옥시이다;
4) > C=X 는 일반식 (a-2), (a-3) 또는 (a-4)의 래디칼이다;
5) -A-B- 는 일반식 (a-2)의 2가 래디칼이다;
6) L 은 C1-6알킬카보닐; 하이드록시 또는 C1-4알킬옥시에 의해 치환된 C1-6알킬; C3-6알케닐; 아릴에 의해 치환된 C3-6알케닐; C1-6알킬설포닐 또는 아릴설포닐이다.
상기 그룹의 제 2 집합중 흥미를 끄는 서브그룹은 > C=X가 일반식 (a-2), (a-3) 또는 (a-4)의 래디칼인 일반식 (I)의 화합물로 구성된다.
상기 그룹의 제 2 집합중 흥미를 끄는 다른 서브그룹은 R1이 수소; 산소, 황 및 질소중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가진 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클; 비사이클로[2.2.1]-2-헵테닐; C1-6알킬설포닐; 아릴설포닐; 또는 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, C3-7사이클로알킬 및 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클(이것은 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는다)중에서 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C1-10알킬인 일반식 (I)이 화합물로 구성되어 있다.
상기 그룹의 제 2 집합중 흥미를 끄는 또다른 서브그룹은 R2가 수소; C3-6사이클로알킬; 산소, 황 및 질소중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가진 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클; 인다닐; 비사이클로[2.2.1]-2-헵테닐; 비사이클로[2.2.1]헵타닐; C1-6알킬설포닐; 아릴설포닐; 또는 아릴, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, C3-7사이클로알킬 및 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클(이것은 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는다)중에서 서로 독립적으로선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C1-10알킬인 일반식 (I)의 화합물로 구성되어 있다.
바람직한 화합물은 R1이 C1-6알킬, C3-6사이클로알킬, 또는 C3-7사이클로알킬에 의해 치환된 C1-10알킬이고; R2가 C1-6알킬이며; > C=X 가 일반(구조)식 (a-1), (a-2) 또는 (a-3)의 2가 래디칼인 일반식 (I)의 화합물이다.
가장 바람직한 화합물은
1-[2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-옥소에틸]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온; 1-[2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-프로페닐]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온; 및 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 이들의 입체 화학적 이성체들이다.
이후의 본 명세서 어디에서건, R1내지 R7, > C=X, Alk, -A-B- 및 L은 달리 표시되지 않는 한 일반식 (I)에서 정의한 바와 같다.
일반적으로 일반식 (I)의 화합물은 일반식 (II)의 1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 유도체를 W1이 반응성 이탈 그룹, 예를 들어, 할로겐을 나타내는 일반식(III)의 적절히 치환된 알킬화제로 N-알킬화시킴으로서 제조될 수 있다:
Figure pct00004
이 N-알킬화는 얼음-배쓰(bath)중에서 임의로 냉각되는 반응-불활성 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란중에서 염기, 예를 들어, 나트륨 하이드라이드, 부틸리튬 또는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재하에 편리하게 수행될 수 있다. 이 반응은 반응 불활성 분위기, 예를 들어, 산소가 없는 질소하에서 바람직하게 수행된다. 반응 혼합물에 크라운 에테르, 예를 들어, 1,4.7,10,13,16-헥사옥사사이클로옥타데칸 등 또는 복합화제(complexing agent), 예를 들어, 트리스[2-(2-메톡시에톡시)]에탄아민 등을 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 교반은 반응속도를 향상시킬 수 있다. L이 적절한 보호 그룹으로 대체된 일반식 (II)의 중간체가 이 N-알킬화 반응에 사용된 경우, L이 수소인 일반식 (I)의 화합물(이 화합물은 일반식 (I-a)의 화합물로 나타내어진다)은 당해 분야에서 공지된 탈보호 반응을 사용하여 수득될 수 있다.
이 반응 및 이후의 제조예에서, 반응 생성물은 반응 매체중에서 분리될 수 있으며, 필요에 따라, 당해 분야에서 일반적으로 공지된 방법, 예를 들어, 추출, 결정화, 연마 및 크로마토그래피에 따라 추가로 정제될 수 있다.
또는, M이 적절한 금속 이온 또는 금속 복합체 이온, 예를 들어, Li+,(MgBr)+, B(OH)2 +또는 Sn(CH3)3 +인 일반식 (IV)의 유기 금속 중간체 및 W2가 반응성 이탈 그룹, 예를 들어, 할로겐 또는 치환된 아민을 나타내는 일반식 (V)의 적절한 1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 유도체를 반응시킴으로서 제조될 수 있다.
Figure pct00005
이 반응은 반응-불활성 용매, 예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 또는 디에틸에테르중에서 수행될 수 있다. 교반 및 가열이 반응 속도를 향상시킬 수 있다. L 이 적절한 보호 그룹으로 대체된 일반식 (V)의 중간체가 이 반응에 사용된 경우, L이 수소인 일반식 (I)의 화합물(이 화합물은 일반식 (I-a)의 화합물로 나타내어진다)은 당해 분야에서 공지된 탈보호 반응을 사용하여 수득될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 당해 분야에서 공지된 작용기 그룹 변환 방법에 따라 상호 전환될 수 있다.
특히, L 이 수소 이외의 것을 나타내는 일반식 (I)의 화합물(이 화합물은 일반식 (I-b)로 나타낸다)은 일반식 (I-a)의 화합물을, L'가 수소가 아닌 것을 제외하고는 L과 같고 W3이 반응성 이탈 그룹, 예를 들어, 할로겐 원자인 L'-W3(VI)과 반응시킴으로서 제조될 수 있다:
Figure pct00006
또한, 당해 분야에서 공지된 부가 반응을 일반식 (I-a)의 화합물을 일반식 (I-b)의 화합물로 전환시키기 위하여 사용될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물은 또한 당해 분야에서 공지된, 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형으로 전환시키는 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형으로 전환될 수 있다. 이 N-옥사이드화 반응은 일반적으로 일반식 (I)의 출발 물질을 3-페닐-2-(페닐설포닐)옥사지리딘 또는 적절한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시킴으로서 수행될 수 있다. 적절한 무기 퍼옥사이드로는, 예를 들어, 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 퍼옥사이드, 예컨대, 나트륨 퍼옥사이드, 칼륨 퍼옥사이드가 포함되며, 적절한 유기 퍼옥사이드로는 퍼옥시 산, 예를 들어, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로겐으로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예컨대, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알카노산, 예컨대, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드로퍼옥사이드, 예컨대, t-부틸 하이드로퍼옥사이드가 포함될 수 있다. 적절한 용매는, 예를 들어, 물, 저급 알카놀, 예컨대, 에탄올 등, 탄화수소, 예컨대, 톨루엔, 케톤, 예컨대, 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예컨대, 디클로로메탄, 및 이러한 용매들의 혼합물이 있다.
> C=X 가 구조식 (a-1)의 래디칼인 일반식 (I)의 화합물(이 화합물은 (I-1)로 나타내어진다)은 일반식 (VII)의 중간체를 반응 불활성 용매, 예를 들어, 디클로로메탄중에서 적절한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민의 존재하에 적절한 산화제, 예를 들어, 옥살릴 클로라이드로 산화시킴으로서 제조될 수 있다. 이 반응은 낮은 온도, 예를 들어, -60℃에서, 무산소 분위기, 예를 들어, 질소 분위기 하에서 편리하게 수행될 수 있다.
Figure pct00007
일반식 (I-1)의 화합물은 추가로 Y가 적절한 카운터 이온(counter ion), 예를 들어, 할로겐을 나타내는 일반식 (VIII)의 비티히(Wittig) 시약과 반응되어 > C=X가 래디칼 (a-2)를 나타내는 일반식 (I)의 화합물(이 화합물은 일반식 (I-2)로 나타내어진다)을 생성시킨다. 이 반응은 반응 불활성 용매중에서 염기, 예를 들어, 부틸 리튬 또는 나트륨 하이드라이드의 존재하에 수행될 수 있다. 일반식(VIII)의 포스포늄 염 타입 중간체는 상응하는 일반식 (VIII)의 더 강한 반응성의 포스폰산에스테르 타입 중간체로 편리하게 대체될 수 있다.
Figure pct00008
> C=X가 일반식 (a-3)의 래디칼이고 R5가 수소인 일반식 (I)의 화합물(이 화합물은 일반식 (I-3-1)로 나타내어진다)은 일반식 (I-1)의 화합물을 반응 불활성 용매, 예를 들어, 에탄올 또는 피리딘중에서, 임의로 염기, 예를 들어, 탄산나트륨 또는 디에틸에탄아민의 존재하에 하이드록실아민 또는 이의 작용성 유도체와 반응시킴으로서 제조될 수 있다. 이렇게 하여 수득된 일반식 (I-3-1)의 옥심은 W4가 반응성 이탈 그룹, 예를 들어, 할로겐 원자이고 R5'가 수소가 아닌 것 이외에는 R5와 동일한 R5'-W4(IX)와 반응하여 일반식 (I-3-2)의 화합물을 생성시킬 수 있다.
Figure pct00009
본 발명의 화합물 합성에 필요한 시약 및 일반식 (II), (III), (IV), (V), (VI), (VIII) 및 (IX) 의 중간체는 상업적으로 용이하게 구입할 수 있거나 공지의 방법에 따라 제조될 수 있다.
L이 수소이고 Alk가 메틸렌인 일반식 (VII)의 중간체(이 중간체는 일반식 (VII-a)로 나타낸다)는 도식 1에 나타낸 반응 공정에 따라 제조될 수 있다.
도식 1
Figure pct00010
도식 1의 단계 i)는 일반식 (X)의 중간체 및 트리메틸실릴 시아니드 또는 이의 작용성 유도체를 반응-불활성 용매, 예를 들어, 디클로로메탄중에서 적절한 촉매, 예를 들어, 요오드화 아연의 존재하에 반응시켜 P가 트리메틸실릴 보호 그룹 또는 이의 작용성 유도체인 일반식 (XI)의 중간체를 생성시키는 반응을 포함한다. R1, R2및 R3의 본질의 변화에 따라, P는 수소일 수도 있다. 이어서, 단계 ii)에서일반식 (XI)의 니트릴 유도체는 당해 분야에서 공지된 기술, 예를 들어, 적절한 촉매, 예를 들어, 라니 니켈의 존재하에 수소로 환원시킴을 사용하여 일반식 (XII)의 상응하는 아민으로 환원될 수 있다. 그 후, 단계 iii)에서, 일반식 (XII)의 중간체는 반응 불활성 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란중에서, 바람직하게는 실온 및 환류 온도 사이에서 일반식 (XIII)의 이미다졸 유도체와 반응되어 일반식 (XIV)의 중간체를 생성시킬 수 있다. 마지막으로, 단계 iv)는 적절한 산, 예를 들어, 염산의 존재하에 일반식 (XIV)의 중간체를 일반식 (VII-a)의 중간체로 환화(cyclization)시킴을 포함한다.
일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 입체 화학적 이성체는 IV 그룹(cAMP-특이 그룹)의 포스포디에스테라제 이소효소(isoenzyme)의 강력한 억제제이다.
cAMP(adenosine cyclic 3',5'-monophosphate)는 중요한 제2 전령으로서, 이의 농도는 키나제(kinase)와 같은 효소의 활성화를 통하여 특정 세포의 활성에 영향을 미친다. PDE IV는 cAMP를 그의 상응하는 불활성 5'-모노포스페이트 대사 물로 가수분해시키는 것으로 알려져 있다. 따라서, PDE IV의 억제 작용은 특정 세포, 예를 들어, 호흡 평활근 세포 및 다양한 염증성 세포, 즉, 특정 임파구 세포, 예컨대, 호염기체, 호중구 및 호산구, 단핵구 및 유방 세포에서의 cAMP 레벨을 증가시킨다. 다수의 알러지성, 아토피성 및 염증성 질환은 낮은 cAMP 농도 및 영향을 받은 세포의 흥분성 자극에 대한 과민증(이러한 과민증의 예로는 호염기체 및 유방 세포에서의 히스타민의 과잉 분비 또는 호산구에 의한 과도한 슈퍼옥사이드 음이온래디칼 생성이 있다)을 만드는 정상보다 높은 PDE IV 농도에 의해 발병하는 것으로 생각된다. 따라서, 강력한 PDE IV 억제 활성을 가진 본 발명의 화합물은 알러지성, 아토피성 및 염증성 질환의 완화 및/또는 치료에 유용한 물질로 생각된다. PDE IV 억제제의 작용 효과로는, 예를 들어, 호흡 평활근의 이완, 기관지 확장, 혈소판 응집 억제 및 백혈구 매체 분비 억제가 있다. 알러지성 질환의 예로는 기관지 천식, 구순염, 결막염, 접촉성 피부염 및 습진, 과민성 장 질환, 디스하이드로폼(deshydroform) 습진, 두드러기, 혈관염, 외음염이 있으며, 아토피성 질환의 예로는 피부염 및 습진, 윈터피트(winterfeet), 천식, 알러지성 비염이 있고, 관련된 고통의 예로는 건선 및 다른 과다 증식성 질환이 있다.
따라서, 본 발명은 또한 상기에서 정의된 일반식 (I)의 화합물의 의약, 특히 항-천식성 의약 또는 아토피성 질환 치료용 의약으로서의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 천식성 또는 아토피성 질환, 더욱 특별하게는 아토피성 피부염 치료용 의약 제조용으로 사용될 수 있다.
일반식 (I)의 화합물의 PDE IV 억제 활성은 "Inhibition of recombinant human mononuclear lymphocyte(MNL) phosphodiesterase type IV B produced in insect cells with a baculovirus vector"의 시험으로 입증될 수 있다. 기술된 알러지성, 아토피성 및 염증성 질환 치료에서의 일반식 (I)의 화합물의 유용성을 입증하기 위하여 다수의 생체내 시험 및 시험관내 시험이 사용될 수 있다. 그러한 시험의 예로는 "Bronchoconstriction of the guinea pig trachea in vitro", "Bronchoconstriction of the guinea pig trachea in vivo" 및 생체내 시험인"Dextran-induced oedema formation in mouse ear" 가 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 그룹 III(cGMP-억제 그룹)의 포스포디에스테라제 이소효소에 대하여 매우 낮은 억제 활성만을 가지고 있다. 특히, PDE III 의 억제는 심장 근육에서의 cAMP를 증가시키고, 이에 의해 심장 수축력 및 이완에 영향을 미친다. 이미 설명한 알러지성, 아토피성 및 염증성 질환의 치료에서, 심장 혈관에의 영향은 명백히 바람직하지 않은 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이것이 PDE III를 억제하는 것보다 훨씬 낮은 농도에서 PDE IV를 억제시키기 때문에 이것의 치료학적 사용은 심장 혈관에의 부작용을 피할 수 있도록 조정될 수 있다.
당해 분야에서 공지된 PDE IV 억제제들은 종종 위장에서의 부작용을 일으킨다. 그러나, 본 발명의 화합물중 대부분은 위장관에서의 영향이 거의 없으며, 이는 "Gastric emptying of a caloric meal in rats"라는 시험에서 입증될 수 있다.
본 명세서에서 사용된 PDE III 및 PDE IV라는 표기는 J. A. Beavo 및 D. H. Reifsnyder의 "TIPS Reviews, April 1990, pp. 150-155"에서의 분류에 따른 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 사이토킨 억제 활성을 가진다. 사이토킨은 면역 또는 염증적 반응에서의 세포간의 상호 작용을 변조시킴으로서 다른 세포의 기능에 영향을 미치는 분비된 폴리펩티드의 총칭이다. 사이토킨의 예로는 모노킨 및 림포킨이 있으며, 이들은 다양한 세포들에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, 모노킨은 일핵 세포, 예를 들어, 대식 세포(macrophage) 및/또는 단핵구에서 생성되고 분비되는 것으로 일반적으로 알려져 있지만 다른 많은 세포들, 예를 들어, 천연 킬러세포, 섬유아세포, 호염기체, 호중구, 내피 세포, 뇌의 성상 신경교 세포, 골수 기질 세포, 표피의 각질 세포 및 β-림프구도 모노킨을 생성시킨다. 림포킨은 일반적으로 림프구 세포에서 생성되는 것으로 알려져 있다. 사이토킨의 예로는 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-2(IL-2), 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-8(IL-8), αTNF(α-Tumor Necrosis Factor) 및 βTNF가 있다.
특별히 억제되기를 원하는 사이토킨은 αTNF이다. 과도하거나 조절되지 않는 TNF 의 생성은 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염, 및 다른 관절염 상태: 패혈증, 패혈증성 쇼크, 내독성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 성인의 호흡 곤란 증후군, 대뇌 말라리아, 만성 폐 염증 질환, 규폐증, 폐 유육종증, 골 재흡수 질환, 재관류 손상, 이식편 대 숙주 반응(GVH), 동종 이식 거부, 인플루엔자에 의한 감염에 따른 발열 및 근육통, 감염 또는 악성 종양에 대한 2차 악액질, 후천성 면역결핍증(AIDS)에 대한 2차 악액질, AIDS, ARC(AIDS 관련 복합 증후군), 해죽종 생성, 반흔 조직 생성, 크론씨 병, 궤양성 대장염, 또는 발열을 포함하는 다수의 질병의 중재 또는 악화에 관련되어 있다.
αTNF의 생성 억제와 같은 일반식 (I)의 화합물의 사이토킨 억제 활성은 "Cytokine production in human whole blood cultures"라는 시험관내 시험에 의해 입증될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 내분비학적 부작용을 나타내지 않거나 거의 나타내지 않을 것으로 예상된다. 이것은, 예를 들어, "Testosterone in vivo" 시험, "In vivo Inhibition of the aromatase activity" 시험 및 "In vivo inhibition ofthe aromatase activity" 시험에 의해 입증될 수 있다.
본 발명의 화합물의 유용한 PDE IV 및 사이토킨 억제 활성의 관점에서, 투여 목적상 본 발명의 화합물은 각종 약제학적 제제로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위하여 염기 및 산 부가염 형태의 활성 성분으로서의 특정 화합물 치료 유효량은 약제학적으로 허용되는 담체(투약을 위한 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태로 사용될 수 있다)와 완전히 합쳐진다. 이러한 약제학적 조성물은 바람직하게 경구 투여, 직장 투여, 국소 투여, 경피투여, 흡입 또는 비경구 주사에 적합한 단위 투여 형태이다. 예를 들어, 경구 투여용 조성물 제조에서, 모든 통상의 약제학적 매체가 사용될 수 있으며, 예를 들어, 현탁제, 시럽, 엘릭시르제(elixir) 및 용액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우, 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 분말제, 필(pill), 캡슐 및 정제의 경우 전분, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제등이 사용될 수 있다. 정제 및 캡슐이 투여가 용이하기 때문에 가장 유리한 경구 단위 투여 형태이고, 이 경우 고체 약제학적 담체가 확실하게 사용된다. 비경구 투여용 조성물의 경우, 담체는, 예를 들어, 용해도를 증가시키기 위한 다른 성분들이 사용될 수 있지만, 일반적으로 많은 양의 멸균수를 포함한다. 주사용 용액제의 경우, 예를 들어, 담체로는 살린(saline) 용액, 글루코즈 용액 또는 살린 및 글루코즈의 혼합 용액을 사용하여 제조할 수 있다. 주사용 현탁제도 또한 제조될 수 있으며 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁화제등이 사용될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 임의로 침투 강화제 및/또는 적절한 습윤제를 포함하며, 피부에 뚜렷한 해를 일으키지 않는 적절한 소량의 첨가제와 임으로혼합될 수 있다. 언급된 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하며/하거나 목적 조성물을 제조하는 데 유용할 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식, 예를 들어, 경피용 패취(patch), 스폿-온(spot-on) 또는 연고로서 사용될 수 있다. 국소 적용에 적합한 조성물로서는 국소 적용용 약제로서 통상 사용되는 모든 조성물, 예를 들어, 크림, 젤리, 드레싱, 샴푸, 팅크제, 페이스트, 연고, 고약, 분말등이 인용될 수 있다. 이 조성물은 에어로졸, 예를 들어, 질소, 이산화탄소, 프레온과 같은 추진제가 있거나 펌프 스프레이, 적제, 로션과 같이 추진제가 없이, 또는 약솜으로 적용될 수 있는 농후화 조성물과 같이 반고체로 적용될 수 있다. 특히, 고약, 크림, 젤리, 연고등과 같은 반고체 조성물이 유리하게 사용될 것이다.
일반식 (I)의 화합물의 약제 조성물중에서의 용해도 및/또는 안정성을 향상시키기 위하여 α-, β- 또는 r-사이클로덱스트린 또는 그의 유도체, 특히 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들어, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알콜과 같은 보조-용매가 일반식 (I)의 화합물의 약제 조성물중에서의 용해도 및/또는 안정성을 향상시킬 수 있다. 수성 조성물 제제에서, 본 발명의 화합물의 부가염은 그들의 향상된 물에 대한 용해도 때문에 명확하게 더욱 적합하다.
투여를 용이하게 하고 투약을 일정하게 하기 위하여 상기의 약제학적 조성물을 단일 투여 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 단위 투여 형태(dosage unit form)는 단위 투여에 적합한 물리적으로 분리된 단위를 나타내며, 각 단위는 목적하는 치료 효과를 만들어내기 위하여 계산된 양의 활성 성분을 필요로 하는 약제학적 담체와 함께 함유하고 있다. 이러한 단위 투여 형태에는 (눈금이 새겨지거나 코팅된 정제를 포함하는) 정제, 캡슐, 필, 포장 분말(powder packet), 웨이퍼(wafer), 주사용 용액제 또는 주사용 현탁제, 및 그들의 분리된 복수형(segregated multiples)이 있다.
본 발명은 또한 PDE IV의 비정상적인 효소 활성 또는 촉매 활성과 관련된 질환상태, 및/ 또는 생리학적으로 해로운 정도로 과도한 사이토킨에 관련되는 질환 상태, 특히 알러지성, 아토피성 및 염증성 질환, 보다 특히 천식 및 아토피성 질병, 가장 특히는 아토피성 피부염을 앓고 있는 온혈 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 치료학적 유효량의 일반식 (I)의 화합물 또는 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 입체 화학적 이성체 및 약제학적 담체 혼합물을 투여함을 포함한다.
일반적으로, 1일 유효량은 체중 1kg당 0.01mg 내지 10mg, 바람직하게는 0.04mg 내지 5mg으로 의도되었다. 이 1일 유효량은 치료 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 증가 또는 감소될 수 있음은 명확하다. 그러므로, 상기에서 언급된 1일 유효량의 범위는 단지 가이드라인(guideline)이며, 어떠한 경우라도 본 발명의 범위 또는 용도를 제한하고자 하는 것은 아니다.
이하의 실시예를 통하여 본 발명을 설명하며, 이에 의하여 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.
실험부
일반식 (I)의 화합물 및 일부의 중간체는 입체 중심을 가지고 있다. 라세미체가 인앤티오머로 분리된 경우, 실제적인 입체 화학적 배열에 대한 추가의 고려없이 가장 먼저 분리된 입체 화학적 이성체를 "A"로, 그 다음을 "B"로 표시한다.
이후에서, "THF" 는 테트라하이드로푸란을 의미하고 "RT" 는 실온을 의미한다.
A. 중간체의 제조
실시예 A.1
N2흐름 하에서, THF(250mℓ)중의 벤질트리메틸암모늄 디클로로요오데이트(78g) 용액을 THF(250mℓ)중의 1-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-에타논(26.3g) 혼합물에 교반하면서 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르(300mℓ)에 재용해시켰다. 이 혼합물을 5% Na2S2O4용액(400mℓ)에 적가하였다. 수층을 디에틸 에테르(2x100mℓ)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 물(2×500mℓ)로 세척하고 건조(MgSO4), 여과시키고 용매를 증발시켰다. 조 오일을 헥산으로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과시키고 헥산으로 세척한 후 건조시켜 11g 의 2-클로로-1-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]에타논을 수득하였다. 여액을 증발시키고 잔류물을 헥산으로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜 7.4g(24.6%) 의 2-클로로-1-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]에타논(중간체 1)을 수득하였다.
실시예 A.2
a) CH2Cl2(750mℓ)중의 4-메톡시벤젠메탄아민(72.7g) 및 트리에틸아민(83.6mℓ) 용액을 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. 페닐클로로포메이트(91.4g)을 적가시키고 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 3회 세척하고 침전물을 여과하였다. 유기층을 분리하고 NaHCO35% 수용액으로 3회 세척한 후, 건조 (MgSO4), 여과시키고 용매를 증발시켰다. 침전물을 비등하는 디에틸 에테르(300mℓ)중에서 교반시키고, 여과 및 건조시켜 84.4g(65.5%)의 페닐 [(4-메톡시페닐)메틸]카바메이트(중간체 2)를 수득하였다.
b) 트리에틸아민(96.7mℓ)중의 2,2-디메톡시에틸아민(41.5mℓ) 및 N,N-디메틸-4-피리딘아민(21.2g) 혼합물을 1,4-디옥산(1000mℓ)중의 중간체 2(84.4g) 용액에 가하고 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2에 도입시키고 1N NaOH로 세척하였다. 유기층을 분리하고 건조(MgSO4), 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2에 도입시키고 1N HCl로 3회 세척하고 5% NaHCO3수용액으로 세척한 후, 건조(MgSO4), 여과 및 용매를 증발시켜 82.3g의 N-(2,2-디메톡시에틸)-N'-[(4-메톡시페닐)메틸]우레아(중간체 3)을 수득하였다.
c) 메탄올(572mℓ) 및 물(143mℓ)중의 중간체 3(19g) 용액을 5℃로 냉각시켰다. HCl(224mℓ; 0.5N)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 되게 하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4일동안 교반시키고 여과하였다. NaOH(112m; 1N)을 여액에 천천히 가하고 용매를 증발시켰다. 목적 생성물이 수성 농축물로부터 침전되어 나왔다.CH2Cl2를 가하여 이 화합물을 용해시켰다. 유기 층을 분리하고 물로 세척한 후, 건조(MgSO4), 여과시키고 용매를 증발시켰다. 고체 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과시키고 에틸아세테이트 및 디에틸 에테르로 세척한 후, 건조시켜 9.8g(64%)의 1,3-디하이드로-1-[(4-메톡시페닐)메틸]-2H-이미다졸-2-온(중간체 4; 융점 132.4℃)를 수득하였다.
유사한 방법으로 1-[(2,4-디메톡시페닐)메틸]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온(중간체 5; 융점 160.8℃)을 제조하였다.
실시예 A.3
메탄올(450mℓ)중의 (±)-N-[2-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-메톡시페닐]-2-[(트리메틸실릴)-옥시]에틸]-N-(디메톡시에틸)우레아(39.6g) 및 HCl(150mℓ) 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반하였다. 수득한 혼합물을 농축시키고 농축물(150mℓ)을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기층을 합하고 NaOH 용액에 부었다. 혼합물을 교반시키고 층분리시켰다. 수성 상을 CH2Cl2로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(MgSO4), 여과시킨 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) = 95/5)로 정제하였다. 순수 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트/디이소프로필 에테르로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜 10.36g (37.9%)의 1-[2-[3-(사이클로프로필메틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-하이드록시에틸]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온(중간체 6)을 수득하였다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B.1
a) N,N-디메틸포름아미드(50mℓ)중의 1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온(0.84g) 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(5mℓ)를 가하고 질소 흐름하에서 교반시키고 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 30분동안 교반하였다. 중간체 1(2.69g)을 소량씩 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안, 50℃에서 2시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 메틸 이소부틸 케톤(200mℓ)/물(50mℓ)중에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 메틸 이소부틸 케톤(100mℓ)를 가한 후 로타리 증발기에서 공비 증류시켰다. 이 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) = 97/3)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 백색 고체를 디이소프로필 에테르중에서 교반시키고 여과시킨 후, 디이소프로필에테르로 세척하고 건조시켜 0.4g(12.6%)의 1-[2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-옥소에틸]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온(화합물 1; 융점 : 201.1℃)을 수득하였다.
b) 에틸 클로로포메이트(30mℓ)중의 화합물 1(3.6g) 현탁액을 교반하면서 1시간동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 톨루엔에 재용해시켰다. 다시 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제 :CH2Cl/(CH3OH/NH3) = 99/1)로 정제하였다. 순수 분획을 수집하고 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로 처리하고 용매를 증발시켰다. 잔류물(1.1g)을 실리카 겔 HPLC(용리제 : CH2Cl2/CH3OH = 100/0→98/2)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물(0.46g)을 에틸아세테이트에 투입하고 감압하에서 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필에테르중에서 연마(trituration)시켰다. 침전물을 여과시키고 디이소프로필에테르로 세척한 후 건조시켜 0.4g(10.3%)의 에틸 3-[2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-옥소에틸]-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-이미다졸-1-카복실레이트(화합물 2; 융점 81.3℃)를 수득하였다.
c) 피리딘(20mℓ)중의 화합물 1(3.16 g), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.84g) 및 탄산 칼륨(1.82g) 혼합물을 80℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 도입하고 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(MgSO4), 여과시킨 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제 : CH2Cl2/CH3OH=95/5)로 정제하였다. 순수 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜 1.4g(42.3%)의 1-[2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-(하이드록시이미노)에틸]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸론(화합물 3; 융점 191.4℃)을 수득하였다.
d) 나트륨 하이드라이드(1.32 g)을 실온에서 질소 흐름하에 디메틸설폭사이드(100mℓ)에 가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(11.7g)을 소량씩 가하였다. 반응 혼합물을 30분동안 교반하였다. 그 후, 화합물 1(3.16g)을 소량씩 가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반시키고 빙-수에 붓고 디에틸 에테르(150mℓ)로 3회 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(MgSO4), 여과시킨 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제 : 에틸아세테이트/(CH3OH/NH3)=97.5/2.5)로 정제하였다. 순수 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸에테르중에서 연마시켰다. 침전물을 여과시키고 디에틸에테르로 세척한 후 건조시켜 1g(32%)의 1-[2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-프로페닐]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온(화합물 4; 융점 110.1℃)을 수득하였다.
실시예 B.2
a) 부틸리튬(헥산중에 2.5M)을 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 대신에 사용하는 것을 제외하고는 화합물 1과 유사한 방법으로 1-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1,3-디하이드로-3-(페닐메틸)-2H-이미다졸-2-온(화합물 5; 융점 128.8℃)를 제조하였다.
b) 페닐리튬(15mℓ)을 THF(100mℓ)중의 화합물 5(3.52g) 용액에 가하고 -78℃에서 질소 흐름하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가로 2시간동안교반하였다. 이 혼합물을 교반하면서 1시간동안에 실온으로 되게 하였다. 물(50mℓ)를 조심스럽게 가하고 혼합물을 20분동안 교반시킨 후, CH2Cl2(100mℓ)로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(MgSO4), 여과시킨 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 결정화시키고 침전물을 여과시킨 후, 에탄올 및 디에틸에테르로 세척하고 건조시켜 1.27g의 1-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온(화합물 6)을 수득하였다.
실시예 B.3
a) 에탄올(100mℓ)중의 에틸 3-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸]-2-옥소-1-이미다졸리딘-1-카복실레이트(0.5g)(실시예 B.1.b에 설명된 방법에 따라 제조함) 및 탄산 칼륨(14 g) 혼합물을 30분동안 교반 및 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물(200mℓ)에 붓고 수득한 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기층을 합한 후 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제 : CH2Cl2/CH3OH = 95/5)로 정제하였다. 순수 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN으로부터 결정화시키고 침전물을 여과 및 건조시켜 1.8g(41.7%)의 1-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸]-2-이미다졸리디논(화합물 7; 융점 166.6℃)을 수득하였다.
b) 톨루엔(50mℓ)중의 화합물 7(2.64g), 2,3-디하이드로-4H-피란(0.84g) 및 p-톨루엔설폰산 모노하이드레이트(촉매량) 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가의 1시간 동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 실리카 겔 단칼럼 크로마토그래피(용리제 : CH2Cl2/CH3OH = 98/2)로 정제하였다. 순수 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로부터 결정화시키고 침전물을 여과시키고 에틸아세테이트로 세척한 후 건조시켜 0.2g(6%)의 (±)-1-[2-(3,4-디메톡시페닐]-2-옥소에틸]-3-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)-2-이미다졸리디논(화합물 8; 융점 119.7℃)를 수득하였다.
c) THF(700mℓ)중의 나트륨 하이드라이드(8.64g) 혼합물을 실온에서 질소 흐름 하에 교반하였다. 온도를 15℃ 이하로 유지되고 있는 중에 디에틸시아노메틸포스포네이트(31.86g)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 15분동안 교반하였다. 화합물 7(15.84g)을 소량씩 가하고 2시간동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 얼음-배쓰에서 냉각시키고 NH4Cl 수용액으로 분해시키고, 이 혼합물을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(MgSO4), 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제 : 에틸아세테이트/C2H5OH = 99/1)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 증발시키고 잔류물을 디이소프로필 에테르에 교반시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜 10.16g(59%)의 (E)-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-(2-옥소-1-이미다졸리디닐)-2-부텐니트릴(화합물 9)을 수득하였다.
실시예 B.4
나트륨 하이드라이드(0.2g; 60%)를 차가운(0℃) 디메틸포름아미드 용액(30mℓ)에 가하였다. 디메틸포름아미드(20mℓ)중의 중간체 4(1.02g) 용액을 적가시키고 이 혼합물을 질소 흐름하에서 2시간동안 교반하였다. 2-브로모-1-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]에타논(1.75g)을 소량씩 가하고 수득한 반응 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 포화 NH4Cl 수용액(100mℓ)을 적가하였다. 이 혼합물을 톨루엔(100mℓ)으로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(MgSO4), 여과시킨 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제 : 에틸아세테이트/(CH3OH/NH3) = 97.5/2.5)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에서 연마시키고 여과한 후, DIPE 로 세척후 건조시켜 0.4g(16%)의 1-[2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-옥소에틸]-1,3-디하이드로-3-[(4-메톡시페닐)메틸]-2H-이미다졸-2-온(화합물 10; 융점 105.5℃)를 수득하였다.
실시예 B.5
CH2Cl2(30mℓ)중의 옥살릴 클로라이드(1.91g) 혼합물을 -60℃에서 질소 흐름하에서 교반하였다. CH2Cl2(8mℓ)중의 디메틸설폭사이드(2.36g) 혼합물을 -60℃에서 적가시켰다. 이 혼합물을 -60℃에서 5분동안 교반하였다. CH2Cl2(50mℓ)중의 중간체 6(3.04g) 혼합물을 -60℃에서 가하였다. 이 혼합물을 -60℃에서 15분 동안 교반하였다. 트리에틸아민(5.5g)을 -60℃에서 가하였다. 이 혼합물을 -60℃에서 5분동안 교반시킨 후 실온으로 승온되게 하고 물(60mℓ)로 분해시킨 후 층분리시켰다. 수성 층을 CH2Cl2로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 건조(MgSO4), 여과시킨 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제 : CH2Cl2/CH3OH =95/5)로 정제하였다. 순수 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH3CN으로부터 결정화시켜 1.2g(39.7%)의 1-[2-[3-(사이클로프로필메틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-옥소에틸]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온(화합물 18)을 수득하였다.
상기 실시예들 중 하나에 따라 다음의 화합물들을 제조하였다(실시예 번호).
Figure pct00011
C. 약리학적 실시예
실시예 C.1 : 바큘로바이러스 벡터(baculovirus vector)에 의해 곤충 세포내에서 생성된 재조합 인간의 단일핵 림포사이트 포스포디에스테라제 타입 IV B(recombinant human mononuclear lymphocyte(MNL) phosphodiesterase type IV B)의 억제
본 발명의 화합물의 알러지성 및 아토피성 질환에 대한 완화 및/또는 치료 효과를 재조합 인간의 단일핵 림포사이트 포스포디에스테라제 타입 IV B에 대한 억제 효과를 검출하기 위한 시험관내 분석 시스템으로 평가하였다.
곤충 세포를 재조합 바큘로바이러스로 감염시키고 72시간 경과 후, 곤충 세포를 수집하고 5분동안 500g 으로 펠렛화시켰다. 이 세포들은 20mM 트리스(Tris), 10mM EGTA, 2mM Na2EDTA, 1% 트리톤(Triton)-X-100, 1mM Na3VO4, 10mM NaF, 2μg/mℓ의 류펩틴(leupeptine), 펩스타틴(pepstatine) 및 아프로티닌, 0.3μg/mℓ의 벤즈아미딘 및 100μg/mℓ의 TPCK로 구성되고 pH가 7.5 인 용균-완충액 10mℓ에서 용균시켰다. 얼음위에서 5분 후, 가용화된 세포를 4℃에서 15분동안 4000rpm에서 원심 분리시켰다. 수득한 상등액을 0.45μm 필터(밀리포어)에 여과시키고 TBS 완충액(50mM 트리스, 150mM NaCl, pH=7.4)에 도입하였다.
이어서 포스포디에스테라제(PDE) 타입 IV B를 함유한 상등액을, 미리 5mℓ의 100mM 글리신(pH=3,5)으로 활성화되고 20mℓ의 50mM 트리스, 150mM NaCl(pH=7.4)로 평형화된 5mℓ의 안티-플랙-M2친화성 겔 칼럼(anti-FLAG-M2affinity gel column)에 로딩(loading)하였다. 평형화 완충액으로 칼럼을 세척한 후, 37.5μℓ의 1M 트리스(pH=8)을 함유한 1.5mℓ의 분획에 PDE IV를 용리시켰다. 이 분획을 20mM 트리스, 2mM Na2EDTA 및 400mM NaCl(pH=7.5)에 대하여 밤새 투석시키고 PDE IV 활성에 대하여 시험하였다. SDS PAGE 및 웨스턴 블랏(Western Blot)(안티 플랙 M2)에 대하여 동정하였다. 활성 분획을 모으고 10% 글리세롤에 도입하고 -70℃에 저장하였다.
배양 혼합물(pH 8)(200μℓ)은 20mM 트리스, 10mM 마그네슘 설페이트, 0.8μM3H-cAMP(310mCi/mmol) 및 포스포디에스테라제 타입 IV를 포함하고 있었으며, 이 양은 효소 활성에 따른다. 단백질 농도는 37℃에서 최대 10분의 배양 시간동안 포스포디에스테라제 활성이 선형적인 증가를 나타내고 초기 기질의 10% 미만이 가수분해되는 것으로 선택되었다.
상이한 화합물의 포스포디에스테라제 활성에 대한 효과를 시험한 경우, cAMP가 없는 매질은 5분동안 화합물(들) 또는 그의 캐리어(DMSO-1% 최종 농도)로 배양되었다. 효소 반응은3H-cAMP를 첨가함으로서 개시되었으며 100℃에서 5분동안 수조에 마이크로타이터-플레이트(microtiter-plate)를 옮긴 후 10분뒤에 종료되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 염기성 포스파타제(0.25μg/mℓ)를 첨가시키고 혼합물을 37℃에서 20분동안 배양하였다. 혼합물 100μℓ를 계속하여, 300μℓ의 DEAE-세파덱스(Sephadex)-A25 현탁액이 충진된 GF-B 필터-마이크로타이터-플레이트(밀리포어)에 도입하였다. 플레이트를 75μℓ의 20mM 트리스(pH=7.5)로 3회 세척하고 팩커드 탑 카운트 신틸레이션 카운터(Packard Top Count scintillation counter)로 계량하기 위하여 여액을 수집하였다.
본 발명의 화합물의 인간의 재조합 MNL 포스포디에스테라제 IV B에 대한 억제 효과를 본 화합물의 상이한 농도에서 측정하였다. IC50값(M으로 표현 됨)을 수득한 억제치로부터 도식적으로 계산하였다. 1 및 4번 화합물은 1x10-6M 미만의 IC50값을 나타내었다. 다른 화합물들은 1x10-6M 과 같거나 그 이상의 IC50값을 나타내었다.
실시예 C. 2 : 마우스의 귀에 덱스트란-유도 부종의 생성
정상적이고 비-민감화된 마우스에 텍스트란 T500 전신 주사를 놓으면 혈관의 침투성이 증가되어 관외 유출 및 사지(extremities)의 부종을 만들어낸다. 덱스트란을 청색 염료와 함께 주사하는 경우 귀의 청색화가 가장 뚜렷한 부종 반응의 특징이다.
체중 24-26g의 수컷 스위스 마우스에 PEG-200 또는 용매에 상이한 농도로 용해된 시험 화합물을 경구적으로 예비처리하였다. 1시간 후, 12mg/mℓ의 덱스트란 T500 및 2.6mg/mℓ의 폰타민 스카이-블루(pontamine sky-blue) 염료를 함유한 등장성 염수 용액을 체중 10g당 0.1mℓ의 부피로 마우스에 정맥내 주사하였다. 1시간 45분 후, 이 실험 동물을 에테르로 희생시키고 귀를 제거하였다. 관외 유출된 염료의 추출 및 정량화를 Van Wauwe 및 Goossens의 문헌 "Drug Dev. Res. 1986, 8, 213-218"에 기술된 바와 같이 시행하였다.
염료의 관외 유출을 양쪽 귀에서 추출된 염료의 농도로 정의되는 청색화 치(blueing value)로 특징지워진다. 대조군의 청색화치는 일군의 마우스를 덱스트란 T500 및 청색 염료만을 함유한 염수 용액을 주사하여 얻은 평균 청색화치로 부터 한차례 결정되었다. 표 2는 시험 화합물을 5mg/kg의 투여량으로 투여한 경우, 대조군의 염료의 관외 유출과 비교한 염료의 관외 유출 억제(%)를 나타내고 있다.
Figure pct00012
D. 조성물 실시예
이하의 제형들은 본 발명에 따라 동물 또는 인간에 전신 또는 국부적으로 투여하기에 적합한 대표적인 약제학적 조성물을 예시적으로 나타낸 것이다.
이 실시예들에 사용된 "활성 성분(A.I.)"은 일반식 (I)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염과 관련되어 있다.
실시예 D.1 : 필름 코팅된 정제
정제 코어(core)의 제조
100g의 활성 성분, 570g의 락토즈 및 200g의 전분 혼합물을 잘 혼합시킨 후 약 200mℓ의 물중의 5g의 나트륨 도데실 설페이트 및 10g 의 폴리비닐피롤리돈 용액으로 습윤시켰다. 젖은 분말 혼합물을 체(sieve)로 치고, 건조시키고 다시 체로 쳤다. 그 후, 100g 의 미세 결정 셀룰로즈 및 15g의 수소화된 야채유를 가하였다. 이 전부를 잘 혼합시키고 정제로 압축시켜 각각이 10mg의 활성 성분을 함유하고 있는 10,000개의 정제를 만들었다.
코팅
75mℓ의 변성 에탄올중의 10g의 메틸 셀룰로즈 용액에 150mℓ의 디클로로 메탄중의 5g의 에틸 셀룰로즈 용액을 가하였다. 그 후, 75mℓ의 디클로로메탄 및 2.5mℓ의 1,2,3-프로판트리올을 가하였다. 10g의 폴리에틸렌 글리콜을 용융시키고 75mℓ의 디클로로메탄에 용해시켰다. 후자의 용액을 전자에 가한 후 2.5g의 마그네슘 옥타데카노에이트, 5g의 폴리비닐피롤리돈 및 30mℓ의 농축 색소 현탁액을 가하고 전체를 균질화시켰다. 코팅 장치에서 위에서 얻어진 혼합물로 정제 코어를 코팅하였다.
실시예 D. 2 : 2% 크림
75mg의 스테아릴 알콜, 2mg의 세틸 알콜, 20mg의 솔비탄 모노스테아레이트 및 10mg의 이소프로필 미리스테이트를 자켓(jacket)이 설치된 이중벽 용기에 도입하고 혼합물이 완전히 용융될 때까지 가열하였다. 이 혼합물을 별도로 제조된 정제수, 200mg의 프로필렌 글리콜 및 15mg의 폴리솔베이트 60의 혼합물(70 내지 75℃)에 액체용 균질화기를 사용하여 첨가하였다. 수득한 유제(emulsion)를 연속적으로 혼합시키면서 25℃ 이하로 냉각되게 하였다. 그 후, 20mg의 활성 성분, 1mg의 폴리솔베이트 80 및 정제수 용액 및 정제수 중의 2mg의 무수 나트륨 설파이트 용액을 연속적으로 혼합시키면서 유제에 가하였다. 크림, 1g의 활성 성분을 균질화시키고 적절한 튜브에 충진하였다.
실시예 D. 3 : 2% 국부용 겔
정제수중의 200mg의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 용액에 교반하면서 20mg의 활성 성분을 첨가하였다. 완전히 용해될 때까지 염산을 가한 후, pH가 6.0이 될 때까지 수산화 나트륨을 가하였다. 이 용액을 50mg 의 폴리 프로필렌 글리콜중의 100mg의 카라게난(carrageenan) PJ 50 분산액에 혼합시키면서 가하였다. 천천히 혼합시키면서 혼합물을 50℃로 가열하고 50mg의 에틸 알콜(95v/v%)를 가하면서 약 35℃로 냉각되게 하였다. 1g을 만들기 위한 잔량의 정제수를 가하고 혼합물을 균질하게 혼합하였다.
실시예 D. 4 : 2% 국부용 크림
정제수중의 200mg의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 용액에 교반하면서 20mg의 활성 성분을 첨가하였다. 완전히 용해될 때까지 염산을 가한 후, pH가 6.0이 될 때까지 수산화 나트륨을 가하였다. 교반하면서 50mg의 글리세롤 및 35mg 의 폴리솔베이트 60을 가하고 혼합물을 70℃로 가열하였다. 수득한 혼합물을 100mg의 광유, 20mg의 스테아릴 알콜, 20mg 의 세틸 알콜, 20mg의 글리세롤 스테아레이트 및 15mg 의 솔베이트 60 혼합물(70℃의 온도를 가짐)에 천천히 혼합시키면서 가하였다. 25℃ 이하로 냉각시킨 후, 1g 을 만들기 위한 잔량의 정제수를 가하고 혼합물을 균질하게 혼합하였다.
실시예 D. 5 : 2% 리포좀 제형
에틸알콜 7.5g 중의 10g 포스파디틸 콜린 및 1g 콜레스테롤 혼합물을 교반시키면서 완전히 용해될 때까지 40℃로 가열하였다. 미세한 2g의 활성 성분을 40℃로 가열하면서 교반하여 정제수에 용해시켰다. 알콜성 용액을 10분동안 균질화시키면서 수성 용액에 천천히 가하였다. 정제수중의 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈 1.5g를 완전히 팽윤될 때까지 혼합하면서 가하였다. 수득한 용액을 1N 수산화 나트륨으로 pH를 5.0으로 조정하고 100g을 만들기 위한 잔량의 정제수로 희석하였다.

Claims (18)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 또는 그의 입체 화학적 이성체:
    Figure pct00013
    상기 식에서,
    R1및 R2는 서로 독립적으로 수소; C1-6알킬; 디플루오로메틸; 트리플루오로메틸; C3-6사이클로알킬; 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가진 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클; 인다닐; 비사이클로[2.2.1]-2-헵테닐; 비사이클로[2.2.1]헵타닐; C1-6알킬설포닐; 아릴설포닐; 또는 아릴, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, C3-7사이클로알킬 및 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클(이것은 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는다)중에서 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C1-10알킬이고,
    R3은 수소, 할로 또는 C1-6알킬옥시이며,
    > C=X 는 하기 식 (a-1), (a-2), (a-3) 또는 (a-4)의 2가 래디칼이며,
    Figure pct00014
    여기에서,
    R4는 수소; 시아노; C1-6알킬; C1-4알킬옥시카보닐; 하이드록시, 카복실, C1-4알킬 옥시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, Het1또는 아릴에 의해 치환된 C1-6알킬이고,
    R5는 수소; C1-6알킬; 하이드록시, 카복실, C1-4알킬옥시카보닐, 아미노, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 모노-또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, Het1또는 아릴에 의해 치환된 C1-6알킬이며,
    n은 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    Alk 는 C1-4알칸디일이며,
    -A-B- 는 하기 일반식의 2가 래디칼이며,
    Figure pct00015
    (여기에서, R6및 R7은 서로 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이다)
    L은 수소; C1-6알킬; C1-6알킬카보닐; C1-6알킬옥시카보닐; 하이드록시, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 아릴 및 Het2로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C1-6알킬; C3-6알케닐; 아릴에 의해 치환된 C3-6알케닐; 피페리디닐; C1-4알킬 또는 아릴 C1-4알킬에 의해 치환된 피페리디닐; C1-6알킬설포닐 또는 아릴설포닐이고, 아릴은 페닐, 또는 할로, 하이드록시, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C3-6사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 카복실, C1-4알킬옥시카보닐 및 C1-4알킬 카보닐아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며,
    Het1은 피리디닐; C1-4알킬로 치환된 피리디닐; 푸라닐; C1-4알킬로 치환된 푸라닐; 티에닐; C1-4알킬카보닐아미노로 치환된 티에닐; 하이드록시피리디닐; C1-4알킬 또는 C1-4알콕시C1-4알킬로 치환된 하이드록시피리디닐; 이미다졸릴; C1-4알킬로 치환된 이미다졸릴; 티아졸릴; C1-4알킬로 치환된 티아졸릴; 옥사졸릴; C1-4알킬로 치환된 옥사졸릴; 이소퀴놀리닐; C1-4알킬로 치환된 이소퀴놀리닐; 퀴놀리노닐; C1-4알킬로 치환된 퀴놀리노닐; 모르폴리닐; 피페리디닐; C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐 또는 아릴C1-4알킬로 치환된 피페리디닐; 피페라지닐; C1-4알킬, C1-4알킬옥시카보닐 또는 아릴C1-4알킬로 치환된 피페라지닐이고,
    Het2는 모르폴리닐; 피페리디닐; C1-4알킬 또는 아릴C1-4알킬로 치환된 피페리디닐; 피페라지닐; C1-4알킬 또는 아릴C1-4알킬로 치환된 피페라지닐; 피리디닐; C1-4알킬로 치환된 피리디닐; 푸라닐; C1-4알킬로 치환된 푸라닐; 티에닐, 또는 C1-4알킬 또는 C1-4알킬카보닐아미노로 치환된 티에닐이다.
  2. 제 1항에 있어서;
    R1및 R2가 서로 독립적으로 수소, C1-6알킬, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, C3-6사이클로알킬 또는 비사이클로[2.2.1]-2-헵테닐이고;
    > C=X 가 하기 식 (a-1), (a-2), (a-3) 또는 (a-4)의 2가 래디칼이고,
    Figure pct00016
    여기에서,
    R4는 수소; C1-6알킬; 하이드록시, 카복실, C1-4알킬옥시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, Het1또는 아릴에 의해 치환된 C1-6알킬이고,
    R5는 수소; C1-6알킬; 하이드록시, 카복실, C1-4알킬옥시카보닐, 아미노, 아미노카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노카보닐, Het1또는 아릴에 의해 치환된 C1-6알킬이며,
    n 은 1, 2, 3, 4 또는 5이고,
    L은 수소, C1-6알킬: 하이드록시, C1-4알킬옥시, C1-4알킬옥시카보닐, 모노- 또는 디(C1-4알킬)아미노, 아릴 또는 Het2에 의해 치환된 C1-6알킬; C3-6알케닐;아릴에 의해 치환된 C3-6알케닐; 피페리디닐; C1-4알킬 또는 아릴C1-4알킬에 의해 치환된 피페리디닐; C1-6알킬설포닐 또는 아릴설포닐이고,
    아릴 은 페닐, 또는 할로, C1-4알킬, C1-4알킬옥시, C3-6사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아미노 및 C1-4알킬카보닐아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, > C=X 가 일반식 (a-2), (a-3) 또는 (a-4)의 래디칼인 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, R1이 수소; 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가진 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클; 비사이클로[2.2.1]-2-헵테닐; C1-6알킬설포닐; 아릴설포닐; 또는 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, C3-7사이클로알킬 및 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클(이것은 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는다)중에서 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C1-10알킬인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, R2가 수소; C3-6사이클로알킬, 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가진 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클; 인다닐 ; 비사이클로[2.2.1]-2-헵테닐; 비사이클로[2.2.1]헵타닐; C1-6알킬설포닐; 아릴설포닐; 또는 아릴, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, C3-7사이클로알킬 및 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클(이것은 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는다)중에서 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C1-10알킬인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, R1이 C1-6알킬 또는 C3-6사이클로알킬이고 R2가 C1-6알킬인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, R3이 수소인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Alk 가 메틸렌 또는 1,2-에탄디일인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, L이 수소 또는 C1-6알킬인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, -A-B-가 R6및 R7이 모두 수소인 일반식 (b-1)의 2가 래디칼인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 1-[2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-옥소에틸]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 또는 1-[2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시-페닐]-2-프로페닐]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온인 화합물.
  12. 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 함유하는 알레르기, 아토피 또는 염증 질환 치료용 약제학적 조성물.
  13. 약제학적으로 허용되는 담체를 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량과 완전히 혼합시킴을 특징으로 하여 제12항에 따른 조성물을 제조하는 방법.
  14. 제1항 내지 제11항중 어느 한 항에 있어서, 알레르기, 아토피 또는 염증 질환용 의약으로 사용하기 위한 화합물.
  15. 제12항에 있어서, 알레르기 질환이 천식성 질환인 약제학적 조성물.
  16. 제12항에 있어서, 아토피 질환이 아토피성 피부염인 약제학적 조성물.
  17. 하기 일반식 (II)의 1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 유도체를 임의로 빙욕중에서 냉각시킨 반응-불활성 용매중에서, 염기의 존재하에, 일반식(III)의 적절히 치환된 알킬화제로 N-알킬화시켜, 일반식 (I)의 화합물을 수득하고; L이 적절한 보호 그룹으로 대체된 일반식 (II)의 중간체를 N-알킬화 반응에 사용하는 경우, 공지의 탈보호 반응에 의해 하기 일반식 (I-a)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하여, 제1항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00017
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, R5, Alk, L, -A-B- 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같고,
    W1은 할로겐이다.
  18. 일반식 (I-1)의 화합물을 반응 불활성 용매중에서, 염기의 존재하에 일반식 Y-(C6H5)3P+-CH2-R4(여기에서, Y는 적절한 카운터 이온이며 R4는 제1항에서 정의한 바와 같다)의 비티히(Wittig) 시약 또는 일반식 (VII)의 포스폰산 에스테르 유사체와 반응시켜 일반식 (I-2)의 화합물을 생성시키는 단계를 포함하여, 제1항에 따른 화합물을 제조하는 방법:
    Figure pct00018
    상기 식에서,
    R1, R2, R3, R4, Alk, -A-B- 및 L은 제1항에서 정의한 바와 같다.
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