EA004207B1 - Производные пиридина, ингибирующие фосфодиэстеразу iv - Google Patents

Производные пиридина, ингибирующие фосфодиэстеразу iv Download PDF

Info

Publication number
EA004207B1
EA004207B1 EA200001009A EA200001009A EA004207B1 EA 004207 B1 EA004207 B1 EA 004207B1 EA 200001009 A EA200001009 A EA 200001009A EA 200001009 A EA200001009 A EA 200001009A EA 004207 B1 EA004207 B1 EA 004207B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
hydrogen
formula
alkyl
compound
acid
Prior art date
Application number
EA200001009A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200001009A1 (ru
Inventor
Эдди Жан Эдгар Фрейн
Гастон Станислас Марселла Дильс
Мария Энкарнасьон Матесанс-Бальестерос
Адольфо Диас-Мартинес
Original Assignee
Янссен Фармацевтика Н.В.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармацевтика Н.В. filed Critical Янссен Фармацевтика Н.В.
Publication of EA200001009A1 publication Critical patent/EA200001009A1/ru
Publication of EA004207B1 publication Critical patent/EA004207B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение касается производных пиридина, имеющих формулу (I), их N-оксидных форм, фармацевтически приемлемых аддитивных солей и стереохимически изомерных форм, где L обозначает водород; -А-В- обозначает -CR=CR- или -CHR-CHR-; D обозначает О или NR; Rобозначает водород; Rобозначает водород; Cалкил или гидрокси; Rобозначает водород или Cалкил; Rи R, каждый независимо, выбраны из водорода или Cалкила; Rи R, каждый независимо, обозначают водород; Cалкил; дифторметил; Сциклоалкил; насыщенный 5-членный гетероцикл, содержащий один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота; инданил; Cалкил; имеющих ингибирующую активность в отношении PDE IV и цитокина. Изобретение также относится к способам получения соединений формулы (I), их фармацевтическим композициям и их применению в качестве медикамента.

Description

Данное изобретение относится к производным пиридина, имеющим ингибирующую активность в отношении фосфодиэстеразы IV (ΡΏΕ IV) и цитокина и их получению; оно также относится к композициям, содержащим их, а также к их применению в качестве лекарственных средств.
^095/04045 раскрывает в общем ряд производных 2-пиридинил-1 -[диалкилоксипиридинил]этанола, полезных для лечения расстройств, связанных с фосфодиэстеразой IV. \\'0 96/31485 описывает ряд производных 1,3-дигидро-1-(фенилалкил)-2Н-имидазол-2-она, имеющих цитокинингибирующую активность.
Соединения данного изобретения структурно отличаются от известных ингибиторов ΡΏΕ IV. Они имеют терапевтическую полезность при лечении болезненных состояний, связанных с аномальной ферментативной или каталитической активностью ΡΏΕ IV, или болезненных состояний, связанных с физиологически вредным избытком цитокинов, в особенности аллергических атонических и воспалительных болезней. Данные соединения имеют улучшенный фармакологический профиль с незначительными желудочно-кишечными побочными эффектами или без них, которые часто ассоциируются с известными ингибиторами ΡΏΕ IV.
Данное изобретение относится к производным пиридина, имеющим формулу
в которой Е обозначает водород;
-А-В- обозначает двухвалентный радикал формулы: -СК4=СК5- (а-1);
или -СНК4-СНК5- (а-2); О обозначает О или ΝΚ6; О обозначает радикал формулы
К1 обозначает водород;
К2 обозначает водород; С1-6алкил; трифторметил или гидрокси;
К3 обозначает водород; или С1-6алкил;
К4 и К5, каждый независимо, выбран из водорода или С1-4алкила;
К6 обозначает водород, С1-4алкил или циано;
К7 и К8, каждый независимо, обозначает водород; С1-6алкил; дифторметил; С3-6циклоалкил; насыщенный 5-членный гетероцикл, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из кислорода, серы или азота; инданил или С1-10 алкил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из арила и С3-7циклоалкила;
арил обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, С1-4алкила, С1-4алкилокси,
С3-6циклоалкила, трифторметила, амино, нитро, карбоксила, С1-4алкилоксикарбонила и С1-4алкилкарбониламино;
их Ν-оксидным формам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям с кислотой или основанием и стереохимически изомерным формам.
Некоторые из соединений формулы (I) могут также существовать в их таутомерных формах. Такие формы, хотя и не обозначены определенно в указанной формуле, подразумеваются включенными в объем данного изобретения. В частности, соединения формулы (I), в которой Е обозначает водород, могут существовать в их соответствующей таутомерной форме.
В К7 и К8 насыщенные 5-членные гетероциклы, содержащие один или два гетероатома, выбранные из кислорода, серы или азота, могут быть подходящим образом выбраны из гетероциклов, таких как, например, тетрагидрофуранил, диоксоланил, пирролидинил, морфолинил, пиперидил, пиперазинил и тетрагидропиранил. Указанные гетероциклические радикалы присоединены к атому кислорода или С110алкилрадикалу любым атомом углерода или, где это свойственно, атомом азота.
В используемом здесь смысле, термин галоген является общим для фтора, хлора, брома и иода; подразумевается, что термин С1-4алкил включает насыщенные углеводороды с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метил, этил, 1-метилэтил, 1,1-диметилэтил, пропил, 2метилпропил и бутил; термин С1-6алкил означает, что он включает С1-4алкил и более высшие гомологи его, имеющие 5 или 6 атомов углерода, такие как, например, 2-метилбутил, пентил, гексил и аналогичные, подразумевается, что термин С1-10алкил включает С1-6алкил и более высшие гомологи его, имеющие от 7 до 10 атомов углерода, такие как, например, гептил, октил, нонил, децил, 1-метилгексил, 2-метилгептил и аналогичные; термин С3-6алкенил обозначает углеводородные радикалы с линейной или разветвленной цепью, содержащие одну двойную связь и имеющие от 3 до 6 атомов углерода, такие как, например, 2-пропенил, 3бутенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 3метил-2-бутенил и аналогичные; и атом углерода указанного С3-6алкенила, соединенный с атомом азота, предпочтительно является насыщенным; термин С3-6циклоалкил является общим для циклопропила, циклобутила, циклопентила и циклогексила; термин С3-7циклоалкил включает С3-6циклоалкил и циклогептил; подразумевается, что термин С1-4алкандиил включает насыщенные двухвалентные углеводородные радикалы с прямой или разветвленной цепью, имеющие от 1 до 4 атомов углерода, такие как, например, метилен, 1,2-этандиил, 1,1-этандиил, 1,3-пропандиил, 1,2-пропандиил, 1,4-бутандиил, 2-метил-1,3-пропандиил и аналогичные.
В используемом в предшествующих определениях и далее смысле галоген-С1-4алкандиил определяется как моно- или полигалогензамещенный С1-4алкандиил, в частности С1-4алкандиил, замещенный одним или несколькими атомами фтора.
Подразумевается, что фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотой, упоминаемые здесь выше, включают аддитивные солевые формы с кислотой, которые удобно могут быть получены путем обработки соединений формулы I в форме основания соответствующими кислотами, такими как неорганические кислоты, например галогенводородная кислота, например хлористо-водородная или бромисто-водородная, серная, азотная, фосфорная и аналогичные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, гидроксиуксусная, пропановая, молочная, пировиноградная, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфоновая, этансульфоновая, бензолсульфоновая, п-толуолсульфоновая, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая кислота и подобные кислоты. И наоборот, указанные аддитивные солевые формы с кислотой могут быть превращены в формы свободных оснований путем обработки подходящим основанием.
Соединения формулы (I), содержащие кислотный протон, могут быть также превращены в их нетоксичные аддитивные солевые формы с металлом или амином путем обработки подходящими органическими и неорганическими основаниями. Соответствующие солевые формы с основанием включают, например соли аммония, соли щелочных и щелочно-земельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и тому подобные, соли с органическими основаниями, например соли бензатина, Νметил-Э-глюкамина, гидрабамина, и соли с аминокислотами, такими как, например, аригинин, лизин и аналогичные.
Термин аддитивная соль включает также гидраты и формы с присоединением растворителя, которые соединения формулы (I) способны образовывать. Примерами таких форм являются, например, гидраты, алкоголяты и аналогичные.
Подразумевается, что Ν-оксидные формы соединений формулы (I) включают те соединения формулы (I), в которых один или несколько атомов азота окислены до так называемого Νоксида.
Термин «стереохимически изомерные формы», используемый здесь, определяет все возможные стереоизомерные формы, которыми могут обладать соединения формулы (I). Если не упомянуто или не указано иное, химическое обозначение соединений означает смесь всех возможных стереохимически изомерных форм, причем указанные смеси содержат все диастереомеры и энантиомеры основной молекулярной структуры. Более конкретно, стереогенные центры могут иметь К- или 8-конфигурацию, и =ΝΚ6 и замещенные С3-6алкенильные фрагменты могут иметь Е- или Ζ-конфигурацию.
Имеется в виду, что где бы он не использовался здесь далее, термин соединения формулы (I) включает также Ν-оксидные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотой или основанием и все стереоизомерные формы.
Особая группа соединений включает такие соединения формулы (I), в которых К7 каждый К8, независимо, обозначает водород; С1-6алкил; С3-6циклоалкил; дифторметил; трифторметил; насыщенный 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота; инданил; бицикло [2,2,1]-2-гептенил; бицикло [2,2,1]гептанил; С1-6алкилсульфонил; арилсульфонил; или С1-10 алкил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из арила, пиридила, тиенила, фуранила, С3-7 циклоалкила и насыщенного 5-, 6- или 7членного гетероцикла, содержащего один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота.
Интересными соединениями являются соединения формулы (I), в которых К7 и К8, каждый независимо, обозначает С1-6алкил; С3-6циклоалкил; дифторметил; насыщенный 5-, 6- или 7-членный гетероцикл, содержащий один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота; инданил; или С1-10алкил, замещенный арилом, инданилом, 6,7-дигидро-5Н-циклопентапиридилом или С3-6циклоалкилом.
Также представляющим интерес соединениями являются соединения формулы (I), в которых К2 и К3, каждый независимо, обозначает водород, гидрокси или С1-6алкил.
Конкретными соединениями являются соединения формулы (I), в которой К7 обозначает циклопентил, тетрагидрофуранил, циклопропилметил, 5-фенилпентил или инданил; К8 обозначает водород, метил или дифторметил; К2 обозначает водород или метил; К3 обозначает водород, гидрокси или метил и К1, К4, К5 и Ь обозначает водород.
Наиболее предпочтительными являются следующие соединения:
[1-[2-[6-(циклопентилокси)-5-метокси-2пиридинил]пропил]- 1,3-дигидро-2Н-имидазол2-илиден] цианамид и 1-[2-[6-(циклопентилокси)-5-метокси-2-пиридинил]пропил]-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-он, их Ν-оксиды, их стереохимически изомерные формы и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли.
Всякий раз при использовании здесь далее
К.'-К.10. Ь, Ό, О и -А-В- имеют те же значения, как для формулы (I), если не указано иное.
Соединения формулы (I), в которой -А-Вобозначает радикал формулы (а-1) и Ь обозна5 чает водород, указанные соединения представлены формулой (1-а-1), могут удобно получаться с помощью циклизации промежуточного соединения формулы (II) или его функционального производного в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, хлористоводородная кислота.
|2 β Ц —С^алкил
О—СН-ΝΗ—С—ΝΗ—О—С,- алкил'
К3 К4 4’
(П)
Указанная циклизация может проводиться в инертном для реакции растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или их смесь. Перемешивание и нагревание мо гут повышать скорость реакции.
В данном и следующих процессах получе ния продукты реакции могут выделяться из реакционной среды и, если необходимо, далее очищаться в соответствии с методиками, широ ко известными в технике, такими как, например, экстракция, кристаллизация, растирание в порошок и хроматография.
В частности, соединения формулы (1-а-1), в которой В2 обозначает гидрокси, указанные соединения представлены формулой (1-а-1-1), могут быть получены путем циклизации промежуточного соединения формулы (П-1), в которой Р обозначает водород или, предпочтитель но, защитную триметилсилилгруппу, или его функционального производного способом, ана логичным описанному для получения соединения формулы (1-а-1) из промежуточного соединения формулы (II).
Соединения формулы (I) могут также превращаться друг в друга с помощью известных в технике процедур преобразования функцио нальных групп.
Например, соединения формулы (I), в которой Ь является иным, чем водород, указанные соединения представлены формулой (ВЬ), могут быть получены взаимодействием соединения формулы (П-а) с Ь'-А2 (III), где Ь' имеет те же значения, что и указанные для Ь для формулы (I), но иные, чем водород, и А2 обозначает реакционноспособную уходящую группу, такую как, например, атом галогена.
г г X ,
О—С—СН-Ν N—Η + ί·—VI2 ----К3 А—В п1 А
О—с—СН-Ν N—и
Г и/ (Ι-а) (Щ) (1-Ь)
Для превращения соединений формулы (Iа) в соединения формулы (ВЬ) могут также ис пользоваться известные в технике реакции при соединения.
Соединения формулы (Ва), в которой -АВ- обозначает радикал формулы (а-2), указан ные соединения представлены формулой (Ва-2), могут быть получены гидрированием соединений формулы (Ва), в которой -А-В- обозначает радикал формулы (а-1), указанные соединения представлены формулой ^-а-1), с использованием известных в технике приемов гидрирования. Например, в качестве подходящего агента гидрирования может быть использован водород в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладий или платина на носи-
гидрогенизаация теле, например на активированном угле. я4 н5 в4 к! ^2 гидрогенизаация нс—СН К1 в2
Η—Ν'.Ν—СН—С—<2 -------------- Η—Ν ,,Ν—СН—С—<2
Т В3 Υ К3
О о (1-а-1) ( (1-а-2)
Соединения формулы (I), в которой В2 обозначает гидрокси и В3 обозначает метил, указанные соединения представлены формулой (Ва-1-2), могут быть получены путем окисления соединения формулы (I), в которой В2 обозначает гидрокси и В3 обозначает водород, указанные соединения представлены формулой ^-а-1-3), подходящим окисляющим агентом, таким как, например, дихлорид этандиола, в подходящем реакционно инертном растворителе, таком как, например, дихлорметан, в присутствии подхо дящего основания, такого как, например, триэтиламин, с последующим взаимодействием полученного таким образом промежуточного соединения с реагентом Гриньяра.
?4 к1 я4 в3
1=—^ ун окисление реактив Гриньяра 1=1 В1 ОН
Η—Ν..Ν— СН—С—0 --------► ---------*- н—Νλ_Ν—εΗ—С—ф
Т Н Ύ СНз о ϋ
Соединения формулы (I) могут также превращаться в соответствующие Ν-оксидные формы с помощью известных в технике процедур превращения трехвалентного азота в его Νоксидную форму. Указанная реакция Νокисления может обычно производиться по реакции исходного материала формулы (I) с 3фенил-2-(фенилсульфонил)оксазиридином или с подходящим органическим или неорганическим пероксидом. Подходящие неорганические пе роксиды включают, например, пероксид водо рода, пероксиды щелочного металла или ще лочно-земельного металла, например пероксид натрия, пероксид калия; подходящие органиче ские пероксиды могут включать пероксикислоты, такие как, например, бензолкарбопероксоевая кислота или галогензамещенная бензолкарбопероксоевая кислота, например 3хлорбензолкарбопероксоевая кислота, пероксо алкановые кислоты, например пероксоуксусная телями являются, например, вода, низшие алканолы, например этанол и тому подобные: углеводороды, например толуол: кетоны, например 2-бутанол; галогенированные углеводороды, кислота, алкилгидропероксиды, например третбутилгидропероксид. Подходящими раствори7 например дихлорметан, и смеси таких растворителей.
Промежуточные соединения, упомянутые выше, могут быть получены, следуя известным в технике приемам. В частности, промежуточные соединения формулы (II), в которой I) обозначает Ν-СЫ, указанные соединения представлены формулой (ΙΙ-а), могут быть получены вначале путем реакции амина формулы (IV) с диметилцианокарбонимидодитиоатом или дифенилцианокарбонимидатом или его функциональным производным. Указанная реакция может удобно осуществляться в инертном для реакции растворителе, таком как, например, дихлорметан, бензол или толуол, необязательно охлажденном на ледяной бане, и в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин или бикарбонат натрия. Полученное таким образом промежуточное соединение может впоследствии подвергаться реакции с промежуточным соединением формулы (V) или его функциональным производным с образованием промежуточного соединения формулы (ΙΙ-а). Указанная реакция может удобно проводиться в инертном для реакции растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан, в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин, и необязательно в присутствии катализатора, такого как, например, Ν,Ν-диметилпиридинамин. Перемешивание и повышенные температуры могут
Альтернативно, указанная реакция может осуществляться в обратном порядке, т.е. вначале проводят реакцию промежуточного соединения формулы (V) с диметилцианокарбонимидодитиоатом или дифенилцианокарбонимидатом или его функциональным производным, а затем реакцию полученного таким образом промежуточного соединения с амином формулы (IV).
Промежуточные соединения формулы (II), в которой I) обозначает кислород, указанные соединения представлены формулой (П-Ь), могут быть получены путем начала Νацилирования амина формулы (IV) фенилхлороформиатом или его функциональным производным. Указанное Ν-ацилирование может удобно проводиться в инертном для реакции растворителя, таком как, например, дихлорметан, бензол или толуол, необязательно охлажденном на ледяной бане, и в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин или бикарбонат натрия. Полученное таким образом промежуточное соединение может затем подвергаться реакции с 2,2-(ди-С1-4алкилокси)этанамином (V) или его функциональным производным с образованием промежуточного соединения формулы (П-Ь). Указанная реакция может удобно осуществляться в инертном для реакции растворителе, таком как, например, 1,4 диоксан, в присутствии основания, такого как, например, триэтиламин, и необязательно в присутствии катализатора, такого как, например, Ν,Ν-диметилпиридинамин. Перемешивание и повышенные температуры могут повышать скорость реакции.
αν)
Промежуточные соединения формулы (IIЬ) могут также непосредственно получаться взаимодействием промежуточного соединения формулы (IV) с подходящим реагентом, таким как, например, №[2,2-ди-(С1-4алкил)этил]-1Нимидазол-1-карбоксамид, или с функциональным производным любого из указанных реагентов.
В частности, промежуточные соединения формулы (П-Ь), в которой К2 обозначает гидроксигруппу или, предпочтительно, защищенную гидроксигруппу, защитной группой Р является триметилсилильная защитная группа или ее функциональное производное, указанные промежуточные соединения представлены формулой (П-Ь-1), могут быть получены путем взаимодействия промежуточного соединения формулы (IV), в которой К2 обозначает гидрокси группу или, предпочтительно, защищенную гидроксигруппу, защитной группой Р является защитная триметилсилильная группа или ее функциональное производное, указанные промежуточные соединения представлены формулой (IV-1), с №[2,2-ди(С1-4алкил)этил]-1Н-имидазол-1-карбоксамидом или его функциональным производным
Промежуточные соединения формулы (IV), в которой К1 обозначает водород, указанные промежуточные соединения представлены формулой ЭУ-а), могут быть получены восстановлением ненасыщенной углерод-азотной связи в промежуточных соединениях формулы (VI) подходящим восстанавливающим агентом, таким как, например литийалюминий гидрид или водород, в присутствии катализатора, такого как, например, никель Реннея. Цианидная часть молекулы в промежуточных соединениях формулы (VI) может также заменяться ее функциональным производным, таким как, например, оксимная группа.
Синтез некоторых из промежуточных соединений формулы (VI) описан в νθ 95/04045, νθ 96/31485, νθ 97/03967 и νθ 98/14432.
Некоторые соединения формулы (I) и некоторые промежуточные соединения в данном изобретении содержат, по меньшей мере, один асимметричный атом углерода. Чистые стереохимически изомерные формы указанных соединений и указанных промежуточных соединений могут быть получены с применением известных процедур. Например, диастереомеры могут разделяться физическими методами, такими как селективная кристаллизация или хроматографические приемы, например распределение в противотоке, жидкостная хроматография и тому подобные методы. Энантиомеры могут получаться из рацемических смесей сначала путем превращения указанных рацемических смесей подходящими расщепляющими агентами, такими как, например, хиральные кислоты, в смеси диастереомерных солей или соединений; затем физическим разделением указанных смесей диастереомерных солей или соединений, например, селективной кристаллизацией или хроматографическими методами, например жидкостной хроматографией и подобными методами, и наконец превращением указанных разделенных диастереомерных солей или соединений в соответствующие энантиомеры.
Чистые стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) могут также получаться из чистых стереохимически изомерных форм соответствующих промежуточных соединений и исходных материалов, при условии, что имеющие место реакции происходят стереоспецифически. Имеется в виду, что чистые и смешанные стереохимически изомерные формы соединений формулы (I) включены в объем данного изобретения.
Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и промежуточных соединений включает жидкостную хроматографию, в частности жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы.
Соединения формулы (I), их Ν-оксидные формы, фармацевтически приемлемые аддитивные соли с кислотой или основанием и стереохимически изомерные формы являются сильными ингибиторами изоферментов фосфодиэстеразы (РЭЕ) семейства IV (сАМР-специфическое семейство).
сАМР (циклический 3',5'-монофосфат аденозина) является ключевым вторичным мессенджером, концентрация которого воздействует на активности конкретных клеток через активацию ферментов, таких как киназы. Известно, что РЭЕ IV гидролизует сАМР в его соответствующий неактивный 5'-монофосфатный метаболит. Следовательно, ингибирование РОЕ-ГУ ведет к повышению уровней сАМР в конкретных клетках, таких как клетки респираторных гладких мышц и большое разнообразие воспалительных клеток, т.е. некоторые лимфоциты, например, базофилы, нейтрофилы и эозинофилы, моноциты и мастоциты. Считается, что некоторые аллергические, атопические и воспалительные болезни вызываются превышающими норму концентрациями РЭЕ IV, результатом чего являются низкие уровни сАМР и гиперчувствительность пораженных таким образом клеток к раздражающим стимулам. (Примерами указанной гиперчувствительности являются, например, избыточное выделение гистамина из базофилов и мастоцитов или избыточное образование высших оксидных анионных радикалов зозинофилами.) Поэтому считается, что данные соединения, имеющие сильные свойства ингибирования фосфодиэстеразы IV, являются полезными агентами для облегчения и/или лечения аллергических, атонических и воспалительных заболеваний. Функциональными эффектами ингибиторов РОЕ IV являются, например, релаксация респираторной гладкой мышцы, бронходиляция, ингибирование агрегации тромбоцитов и ингибирование выделения медиатора белых кровяных телец. Примерами аллергических заболеваний являются бронхиальная астма, хейлит, конъюнктивит, контактный дерматит и экзема, воспаление кишечника, дезгидроформа экземы, крапивница, васкулит, вульвит; примерами атопических заболеваний являются дерматит и экзема, винтерфит (^1п1егГее1), астма, аллергический ринит; и родственными поражениями являются, например, псориаз и другие гиперпролиферативные заболевания.
Соединения данного изобретения имеют также ингибирующую цитокин активность. Цитокином является любой секретированный полипептид, который воздействует на функцию других клеток посредством модулирующих взаимодействий между клетками в иммунной или воспалительной ответной реакцией. Примерами цитокинов являются монокины и лимфокины, и они могут продуцироваться большим разнообразием клеток. Например, монокин обычно считается продуцируемым и секретируемым моноядерными клетками, такими как макрофаг и/или моноцит, но монокины продуцируют и многие другие клетки, такие как природные клетки-киллеры, фибробласты, базофилы, нейтрофилы, эндотелиальные клетки, астро(глио)циты головного мозга, стромальные клетки спинного мозга, эпидермальные керати11 ноциты и β-лимфоциты. Лимфокины обычно считаются продуцируемыми клеткамилимфоцитами. Примеры цитокинов включают интерлейкин-1 (1Ь-1), интерлейкин-2 (1Ь-2), интерлейкин-6 (1Ь-6), интерлейкин-8 (1Ь-8), альфафактор некроза опухоли (α.ΤΝΡ) и бета-фактор некроза опухоли (βΤΝΕ).
Цитокином, ингибирование которого особенно желательно, является αΤΝΕ. Избыточное или нерегулируемое продуцирование ΤΝΕ вовлекается в опосредование или обострение многих болезней, включая ревматоидный артрит, ревматоидный спондилит, остеоартрит, подагрический артрит и другие артритные состояния; сепсис, септический шок, эндотоксический шок, сепсис грамотрицательными бактериями, синдром токсического шока, респираторный дистресс-синдром взрослых, церебральная малярия, хроническое воспаление легких, силикоз, саркоидоз легких, болезни резорбции костной ткани, реперфузионное повреждение, реакция отторжения трансплантата, отторжение аллотрансплантата, лихорадка и миалгии вследствие инфекции, такие как грипп, кахексия вторичная по отношению к инфекции или злокачественности, кахексия вторичная в отношении синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИД), СПИД, АКС (связанный со СПИД комплекс), келоидное образование, образование рубцовой ткани, болезнь Крона, язвенный колит или пирез.
Данное изобретение относится также к соединениям формулы (I) , определенным выше, их Ν-оксидам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям и стереохимически изомерным формам для использования в качестве лекарственных средств, в частности, в качестве лекарственного средства для лечения болезненных состояний, связанных с аномальной ферментативной или каталитической активностью ΡΌΕ IV, и/или болезненных состояний, связанных с физиологически вредным избытком цитокинов, в частности аллергических, атопических и воспалительных болезней, более конкретно астматических и атопических болезней, особенно атопического дерматита. Таким образом соединения данного изобретения могут использоваться для производства медикаментов для лечения атопических или астматических болезней, более конкретно атопического дерматита.
Настоящее изобретение относится также к способу лечения теплокровных животных, страдающих от болезненных состояний, связанных с аномальной ферментативной или каталитической активностью ΡΌΕ IV, и/или болезненных состояний, связанных с физиологически вредным избытком цитокинов, в частности аллергических, атопических и воспалительных болезней, более конкретно астматических и атопических болезней, особенно атопического дерматита. Указанный способ включает введение тера певтически эффективного количества соединения формулы (I) или его Ν-оксидной формы, фармацевтически приемлемой аддитивной соли с кислотой или основанием или стереохимически изомерной формы в смеси с фармацевтическим носителем.
Обычно считается, что эффективное суточное количество составляет от 0,01 до 10 мг/кг веса тела. Очевидно, что указанное эффективное суточное количество может уменьшаться или увеличиваться в зависимости от реакции подвергаемого лечению субъекта и/или в зависимости от оценки лечащего врача, предписывающего соединения данного изобретения. Упомянутые выше пределы эффективного суточного количества являются поэтому только ориентировочными и не предназначаются для ограничения в какой-либо степени объема или применения изобретения.
Ингибирующая ΡΌΕ IV активность соединений формулы (I) может быть продемонстрирована в испытании «Ингибирование рекомбинантной фосфодиэстеразы моноядерных лимфоцитов (ΜΝΕ) человека типа IV В, продуцированной в клетках насекомых вектором бакуловируса». Несколько испытаний ίη νίνο и ίη νίίτο могут использоваться для демонстрации полезности соединений формулы (I) при лечении указанных аллергических, атонических и воспалительных заболеваний. Такими испытаниями, например, являются «Бронхоконстрикция трахеи морской свинки ίη νίίτο», «Бронхоконстрикция трахеи морской свинки ίη νίνο» и испытания ίη νίνο «Индуцируемое арахидоновой кислотой воспаление наружного уха у мышей», «Индуцируемое ТРА воспаление уха у мышей» и «Гиперчувствительность замедленного типа у мышей».
Кроме того, настоящие соединения имеют лишь очень низкую активность ингибирования изоферментов фосфодиэстераз семейства III (сОМР-ингибируемое семейство). Ингибирование, в частности ΡΌΕ III ведет к повышению сАМР в сердечной мышце, оказывая тем самым воздействие на сократительную способность сердца, а также на релаксацию сердца. При лечении указанных аллергических, атопических и воспалительных заболеваний сердечнососудистые эффекты явно нежелательны. Следовательно, так как данные соединения ингибируют ΡΌΕ IV при гораздо более низких концентрациях, чем они ингибируют ΡΌΕ III, их терапевтическое применение может быть приспособлено так, чтобы избежать побочных сердечно-сосудистых эффектов.
Известные ингибиторы ΡΌΕ IV часто вызывают вредные желудочно-кишечные побочные эффекты. Большинство настоящих соединений, однако, почти не оказывают воздействия на желудочно-кишечный тракт, что может быть продемонстрировано в испытании «Опорожнение желудка от калорийной пищи у крыс».
Обозначение ΡΌΕ III и IV, используемое здесь, относится к классификации, данной Ι.Ά. Всауо и Ό.Η. Рс|Г5пубсг. ΤΖΡ8 Рсу1СУ5. апрель 1990, стр. 150-155.
Ингибирующая цитокин активность соединений формулы (I), такая как ингибирование продуцирования α.ΤΝΕ может быть продемонстрирована в испытании ίη νίίτο «Продуцирование цитокина в культурах цельной крови человека».
Кроме того, полагают, что соединения данного изобретения почти или вообще не обнаруживают каких-либо эндокринологических побочных эффектов. Об этом может свидетельствовать например, испытание «Тестостерон ίη νίνο», испытание «Ингибирование ίη νίίτο активности ароматазы» и испытание «Ингибирование ίη νίνο активности ароматазы».
Ввиду полезных свойств ингибирования ΡΌΕ IV и цитокина, данные соединения могут вводиться в готовые формы различных фармацевтических композиций для целей введения, включающих фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения формулы (I). Для приготовления фармацевтических композиций данного изобретения, терапевтически эффективное количество конкретного соединения в форме аддитивной соли с основанием или кислотой в качестве активного ингредиента объединяется в тесную смесь с фармацевтически приемлемым носителем, который может принимать разнообразные формы в зависимости от формы препарата, желательной для введения. Эти фармацевтические композиции представлены желательно в стандартной дозированной форме, предпочтительно, для введения перорально, ректально, местно, чрескожно, путем ингаляции или путем парентеральной инъекции. Например, при получении композиций в оральной дозированной форме, может применяться любая из обычных фармацевтических сред, такая как, например, вода, гликоли, масла, спирты и тому подобное, в случае пероральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы; или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазки, связующие, дезинтегрирующие агенты и тому подобные, в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря легкости их введения, таблетки и капсулы представляют наиболее благоприятную пероральную дозированную форму, в этом случае очевидно применяются твердые фармацевтические носители. Для парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по крайней мере, в большей части, хотя могут быть включены и другие ингредиенты, например, чтобы способствовать растворимости. Могут приготавливаться, например, инъецируемые растворы, в которых носитель включает физиологический или солевой раствор, раствор глюкозы или смесь солевого раствора и раствора глюкозы. Могут приготавливаться также суспензии для инъекций, в этом случае могут применяться подходящие жидкие носители, суспендирующие агенты и тому подобные. В композициях, подходящих для чрескожного введения носитель необязательно включает агент, улучшающий проницаемость, и/или подходящий смачивающий агент, необязательно в сочетании с подходящими добавками любого характера в очень небольших относительных количествах, которые (добавки) не вызывают каких-либо заметных вредных воздействий на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть вспомогательными при получении желаемых композиций. Данные композиции могут вводиться различными путями, например, в виде трансдермального пластыря, в виде пятен или в виде мази или крема. В качестве подходящих препаратов для местного применения могут быть названы все композиции, обычно применяемые для местного введения лекарств, например крема, желе, повязки, шампуни, тинктуры, пасты, лосьоны, растворы, вазелины, мази, порошки и тому подобные. Применение указанных композиций может быть аэрозольным, например с пропеллентом, таким как азот, диоксид углерода, фреон, или без пропеллента, таким как с помощью насоса в виде спрея, в виде капель, лосьонов, или полутвердых препаратов, таких как загущенная композиция, которая может наноситься тампоном. В частности, удобно использовать полутвердые препараты, такие как мази, кремы, желе, вазелины и аналогичные.
Для того чтобы улучшить растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических композициях, может быть благоприятным применение α-, β- или γциклодекстринов или их производных, в особенности гидроксиалкил-замещенных циклодекстринов, например 2-гидроксипропил-вциклодекстрина. Растворимость и/или стабильность соединений формулы (I) в фармацевтических препаратах могут также улучшать сорастворители, такие как спирты. При получении водных препаратов аддитивные соли данных соединений являются явно более подходящими, вследствие их повышенной растворимости в воде.
Особенно благоприятно приготавливать готовые формы фармацевтических композиций в единичной дозированной форме для облегчения введения и равномерности дозирования. Дозированная форма относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве единичных доз, каждая единица содержит заданное количество активного ингредиента, рассчитанное на получение желательного терапевтического эффекта, в сочетании с необходимым фармацевтическим носителем. Примерами таких дозированных форм являются таблетки (включая таблетки с насечкой или с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, суппозитории, инъецируемые растворы или суспензии и аналогичные, и наборы из раздельных доз.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации данного изобретения.
Экспериментальная часть
Далее здесь «ТСЕ или ТГФ» обозначает тетрагидрофуран, «КТ или К.Т.» обозначает комнатную температуру, «ΌΜΡ (ДМФ)» обозначает Ν,Ν-диметилформамид, «ЕЮАс» обозначает этилацетат и «ΌΙΡΕ» обозначает простой диизопропиловый эфир.
А. Получение промежуточных соединений. Пример А1.
a) Смесь (±)-6-(2-амино-1-метилэтил)-4циклопентилокси-3-пиридинола (0,037 моль) и NаНСО3 (0,0814 моль) в СН2С12 (200 мл) перемешивают при 0-5°С. Добавляют по каплям раствор фенилкарбонохлоридата (0,074 моль) в СН2С12 (50 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают в течение часа при КТ. Реакционную смесь выливают в воду, и слои разделяют. Водную фазу экстрагируют дважды СН2С12. Объединенные органические слои сушат, фильтруют и растворитель упаривают, получая 18,2 г (±)-фенил[2-[4-(циклопентилокси)5-[(феноксикарбонил)окси]-2-пиридинил]пропил] карбамата (промежуточное соединение 1).
b) Смесь промежуточного соединения (1) (0,037 моль), 2,2-диметоксиэтанамина (0,148 моль), триэтиламина (0,148 моль) и 4диметиламинопиридина (каталитическое количество) в 1,4-диоксане (150 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 60 ч. Растворитель упаривают. Остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: СН2С12/ СН3ОН 95/5 и
СН2С12/(СН3ОН/NН3) 95/5). Чистые фракции собирают и растворитель упаривают, получая 13 г (95,6%) (±)-№[2-[4-(цикло-пентилокси)-5гидрокси-2-пиридинил| пропил |-Ν'-(2.2диметоксиэтил)мочевины (промежуточное соединение 2).
Пример А2.
а) Смесь 4-(циклопентилокси)-5-метокси2-пиридинэтанамина (0,026 моль) и триэтиламина (0,03 моль) в СН2С12 (75 мл) перемешивают при 0-5°С. Добавляют по каплям смесь фенилкарбонохлоридата (0,03 моль) в СН2С12 (25 мл). Смесь перемешивают при КТ в течение 1 ч и затем промывают ΝαΟΗ (1 н.) и водой. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель упаривают. Остаток очищают на силикагеле на стеклянном фильтре (элюент: СН2С12/СН3ОН 98/2). Чистые фракции собирают и растворитель упаривают. Остаток сушат, получая 7,2 г (77,7%) фенил[2-[4-(циклопентилокси)-5-метокси-2-пиридинил]этил]карбамата (промежуточное соединение 3).
Ь) Смесь промежуточного соединения (3) (0,018 моль), 2,2-диметоксиэтанамина (0,02 моль), 4-диметиламинопиридина (0,005 моль) и триэтиламина (0,036 моль) в 1,4-диоксане (75 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 48 ч. Растворитель упаривают. Остаток растворяют в СН2С12 и промывают ΝαΟΗ 1 н. и водой. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют, и растворитель упаривают, получая 6,6 г (100%) №[2-[4-(циклопентилокси)-5-метокси-2-пиридинил]этил]-№-(2,2диметоксиэтил)мочевины (промежуточное соединение 4).
Пример А3.
a) Смесь 1,1'-карбонилбис[1Н-имидазола] (2 моль) в ЕЮАс (800 мл) перемешивают и охлаждают на ледяной бане, получая суспензию. Добавляют по каплям 2,2-диметоксиэтанамин (2 моль), поддерживая температуру ниже 25°С. Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при КТ, затем в течение 30 мин при охлаждении на ледяной бане. Осадок отфильтровывают, перемешивают в ЕЮАс (400 мл) в течение 15 мин и на ледяной бане в течение 15 мин. Осадок отфильтровывают, промывают ΌΙΡΕ (2х50 мл) и сушат, получая 277 г (70%) №2,2-диметоксиэтил-1Н-имидазол-1карбоксамида (промежуточное соединение 5).
b) Смесь (±)-4-(циклопропилметокси)-5- метокси-в-метил-2-пиридинэтанамина (0,025 моль) и промежуточного соединения (5) (0,025 моль) в ТНЕ (100 мл) перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Растворитель упаривают. Остаток перемешивают в воде и смесь экстрагируют толуолом и ЕЮАс. Отделенный органический слой сушат, фильтруют и растворитель упаривают, получая 9,1 г (100%) (±)-№[2-[4-(циклопропилметокси)-5-метокси-2-пиридинил]пропил]-№-(2,2-диметоксиэтил)мочевины (промежуточное соединение 6).
Пример А4.
a) Смесь 5-метокси-4-[(тетрагидро-3-фура- нил)окси]-2-пиридинкарбоксальдегида (0,057 моль) и ΖηΙ2 (0,0027 моль) в СН2С12 (130 мл) перемешивают при КТ. Добавляют по каплям триметилсиланкарбонитрил (0,0684 моль) в СН2С1 (30 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают в течение 90 мин при КТ. Добавляют воду и смесь перемешивают 10 мин (2х). Отделенный органический слой сушат, фильтруют и растворитель упаривают. Добавляют толуол и смесь превращают в азеотроп, но отгоняют на вращающемся испарителе, получая (±)5-метокси-4-[(тетрагидро-3 -фуранил )окси]-α[(3-триметилсилил)окси]-2-пиридинацетонитрил (количественный выход) (промежуточное соединение 7).
b) Смесь промежуточного соединения (7) (0,074 моль) в ТГФ (500 мл) гидрируют с никелем Реннея в качестве катализатора. После поглощения Н2 (2 эквивалента) катализатор от фильтровывают и фильтрат упаривают, получая (±)-5-метокси-4-[(тетрагидро-3-фуранил)окси]β-[(3 -триметилсилил)окси]-2-пиридинэтанамин (количественный выход) (промежуточное соединение 8).
Пример А5.
a) Раствор (±)-6-(циклопентилокси)-5-ме- токси-в-метил-2-пиридинэтанамина (0,037 моль) и дифенил-Ы-цианокарбонимидата (0,037 моль) в этаноле (100 мл) перемешивают в течение суток при КТ. Осадок отфильтровывают, промывают этанолом, ΌΙΡΕ, затем сушат, получая 9 г (61,7%) (±)-фенил-Ы'-циано-Ы-[2-[6-(циклопентилокси)-5-метокси-2-пиридинил]пропил] карбамимидата (промежуточное соединение 9). Фильтрат упаривают при пониженном давлении. Остаток растворяют в СН2С12. Органический раствор промывают три раза 2н. ЫаОН. Органический слой отделяют, сушат, фильтруют и растворитель упаривают, получая 4,1 г промежуточного соединения (9). Общий выход составляет 89%.
b) Смесь 2,2-диметоксиэтанамина (0,015 моль), триэтиламина (0,026 моль) и 4диметиламинопиридина (0,0065 моль) в 1,4диоксане (50 мл) добавляют к раствору промежуточного соединения (9) (0,013 моль) в 1,4диоксане (50 мл). Полученную реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение ночи. Растворитель упаривают. Остаток берут в воду и данную смесь экстрагируют СН2С12. Отделенный органический слой сушат, фильтруют и растворитель упаривают. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН2ОН 99/1). Чистые фракции собирают и растворитель упаривают, получая 4,13 г (79%) (±)-Ы-циано-Ы-[2-[6-(циклопентилокси)-5-метокси-2-пиридинил]пропил]-Ы'-(2,2-диметоксиэтил)гуанидина (промежуточное соединение 10).
Пример А6. Реакцию проводят под Ν2. Раствор дихлорида этандиола (0,0210 моль) в СН2С12 (40 мл) перемешивают при -60°С. Добавляют по каплям раствор диметилсульфоксида (0,0420 моль) в СН2С12 (10 мл) и перемешивание продолжают в течение 5 мин при -60°С. Добавляют по каплям раствор 1,3-дигидро-1-[2гидрокси-2-[5-метокси-4-[(5-фенилпентил)окси]-2-пиридинил]этил]-2Н-2-имидазол-2-она (соединение 18) (0,0070 моль) в СН2С12 (10 мл) при -60°С и перемешивание продолжают в течение 15 мин при -60°С. Добавляют по каплям триэтиламин (0,0770 моль) при -60°С, и перемешивание продолжают в течение 5 мин. Смесь обрабатывают водой, затем экстрагируют СН2С12. Отделенный органический слой сушат (Мд§О4), фильтруют и растворитель упаривают. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН 94/6). Чистые фракции собирают и растворитель упаривают, получая 1,8 г (69,6%) 1,3-дигидро-1[2-[5-метокси-4-[(5-фенилпентил)окси]-2-пиридинил]-2-оксоэтил]-2Н-имидазол-2-она (промежуточное соединение 11).
Получение соединений формулы (Ι)
Пример В1.
Смесь промежуточного соединения (2) (0,037 моль) и НС1 1н. (0,1 моль) в метаноле (300 мл) перемешивают в течение 5 суток при КТ. Смесь подщелачивают ЫН3/СН3ОН. Растворитель упаривают, и остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН 95/5). Чистые фракции собирают и растворитель упаривают. Остаток перемешивают в ΌΙΡΕ, отфильтровывают, затем сушат, получая 5,9 г (52,7%) (±)-1-[2-[4-(циклопентилокси)-5-гидрокси-2-пиридинил]пропил]1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-она (соединение 1).
Пример В2.
Смесь соединения (1) (0,0194 моль), хлордифторметила и К2СО3 (0,0194 моль) в метаноле (100 мл) перемешивают в течение 16 ч при 125°С в автоклаве. Растворитель упаривают. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН 95/5, с изменением соотношения до 80/20). Чистые фракции собирают и растворитель упаривают. Остаток растворяют в 2-пропаноне и превращают в соль соляной кислоты (1:2) с помощью НС1/2-пропанол. Осадок отфильтровывают и сушат, получая 0,58 г (7%) (±)-1-[2-[4-(циклопентилокси)-5-[(дифторметил)окси]-2-пиридинил]пропил]-1,3-дигидро-2Н-имидазол-2-он. 2НС1 (соединение 20).
Пример В3.
К раствору промежуточного соединения (10) (0,0101 моль) в ТГФ (82 мл) добавляют по каплям НС1 0,5М (30,3 мл) и полученную реакционную смесь перемешивают и кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч. Реакционную смесь охлаждают, обрабатывают водой, подщелачивают Ыа2СО3 и смесь экстрагируют ЕЮАс. Отделенный органический слой сушат, фильтруют и растворитель упаривают. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН 90/10). Желаемые фракции собирают и растворитель упаривают. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН 100/0 с изменением соотношения до 95/5). Чистые фракции собирают и растворитель упаривают. Остаток перемешивают в ΌΙΡΕ, отфильтровывают и сушат. Полученный продукт повторно очищают с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения. Чистые фракции собирают и растворитель упаривают. Остаток перемешивают в ΌΙΡΕ, отфильтровывают, промывают и сушат, получая 0,54 г (±)-[1-[2-[6-(циклопентилокси)-5-метокси2-пиридинил] пропил]-1,3-дигидро -2Н-имидазол-2-илиден]цианамида (соединение 22).
Пример В4.
Реакцию проводят под током Ν2. Раствор промежуточного соединения (11) (0,0049 моль) в ТГФ (50 мл) перемешивают при 0-5°С. Добавляют по каплям СН3МдС12 (0,0054 моль). Реакционную смесь разлагают насыщенным водным раствором ΝΠφ, затем экстрагируют СН2С12. Отделенный органический слой сушат, фильтруют и растворитель упаривают. Остаток очищают путем колоночной хроматографии на силикагеле (элюент: СН2С12/СН3ОН 95/5). Желаемые фракции собирают и растворитель упаривают. Остаток (0,5 г) повторно очищают с помощью жидкостной хроматографии высокого разрешения (элюент: СН2С12/СН3ОН 98,2 с измерением соотношения до 90/10). Чистые фракции собирают и растворитель упаривают. Остаток перемешивают в ΌΙΡΕ, отфильтровывают, промывают, затем сушат, получая 0,20 г (±)-1,3дигидро-1-[2-гидрокси-2-[5-метокси-4-[(5-фенилпентил)окси]-2-пиридинил]пропил]-2Нимидазол-2-она (соединение 23).
Следующие соединения получают согласно оному из приведенных выше примеров (Пр. №).
Таблица 1
Соед. № Пр. № ЕГ К' К* Соль
1 В.1 сна Н циклопентил н
2 В.1 сн, н 3-тетрагидрофуранил н
3 В.1 н н циклопентил сн,
4 В.1 сн. н циклопентил сн, НС1 (1:1)гидрат (1:1)
5 В.1 н н циклопропилметил сн,
6 В.1 сн. н циклопропилметил сн,
7 В.1 сн. СН3 циклопентип сн,
9 В.1 сн. н 3-тетрагид рофуранил сн,
10 В.1 сн. н фенилпентил сн. НС1 (1:1)
15 В.1 он н 3-тетрагидрофуранил сн,
16 В.1 он н сс- сн,
17 В.1 он н циклопропилметил сн,
18 В.1 он н фенилпентил сн.
19 В.1 он н циклопентип сн.
20 В.2 сн. н циклопентил СНГ, НС1 (1:2)
21 В.2 сн, н 3-тетрагидрофуранил СНГ, НС! (1:2)
23 В.4 он СНз фенилпентил сн,
Таблица 2
Соед. № Пр. № В2 В3 В7 В6
11 В1 Н Н циклопентил СНз
12 В1 СН3 Н циклопентил СНз
Таблица 3
В табл. 4 перечислены как экспериментальные (столбец «Экспер.»), так и теоретические (столбец «Теор.») данные элементного анализа для углерода (С), водорода (Н) и азота (Ν) для соединений, полученных в экспериментальной части выше.
Таблица 4
Соед. № С Н Ν
Теор. Экспер. Теор. Экспер. Теор. Экспер.
3 61,84 63,35 7,08 6,98 13,46 13,85
4 54,77 54,91 7,17 7,05 11,21 11,3
5 62,05 62,27 6,76 6,62 14,39 14,52
6 63,28 63,35 7,05 6,98 13,74 13,85
7 65,08 65,23 7,73 7,6 12,71 12,68
8 69,04 69,02 6,6 6,34 11,71 11,5
9 60,06 60,18 6,88 6,63 13,24 13,16
11 63,47 63,35 6,78 6,98 13,88 13,85
12 64,29 64,33 7,51 7,3 13,21 13,24
13 63,41 63,35 6,91 6,98 13,73 13,85
14 64,25 64,33 7,34 7,3 13,23 13,24
15 56,56 56,07 6,15 5,96 13,48 13,08
16 64,86 65,38 5,8 5,76 11,17 11,44
17 58,92 59,01 6,33 6,27 14,13 13,76
18 66,32 66,48 7 6,85 10,69 10,57
19 59,65 60,18 6,51 6,63 13,1 13,16
20 47,78 47,9 5,25 5,44 9,75 9,86
21 44,73 44,87 4,67 4,94 9,66 9,81
22 63,25 63,32 6,86 6,79 20,77 20,51
23 66,11 67,13 6,95 7,1 9,97 10,21
С. Фармакологический пример.
Пример С1. Ингибирование рекомбинантной фосфодиэстеразы моноядерных лимфоцитов (ΜΝΓ) человека типа IV В, продуцированной в клетках насекомых вектором бакуловируса.
Облегчающее и/или лечебное действие данных соединений на аллергические и атопические болезни оценивают с помощью системы анализа ίη νίίτο для определения эффекта ингибирования рекомбинантной фосфодиэстеразы ΜΝΓ человека типа IV В.
Через 72 ч после инфицирования рекомбинатным бакуловирусом клетки насекомых собирают и центрифугируют при 500 г в течение 5 мин. Клетки подвергают лизису в 10 мл лизисбуфера, состоящего из 20 мМ Тп§, 10 мМ ЕОТА, 2 мМ Να2ΕΟΤΆ, 1% Τπΐοπ-Χ-100, 1 мМ \а3\'О|, 10 мМ ХаЕ 2 мкг/мл леупептина, пепстатина и апротинина, 0,3 мкг/мл бензамидина и 100 мкг/мл ТРСК рН 7,5. После 5 мин на льду солюбилизированные клетки центрифугируют при 4000 об./мин в течение 15 мин при 4°С. Полученный супернатант фильтруют через фильтр 0,45 мкм (Мййроге) и переносят в буфер ТВ 8 (50 мМ: Ти8, 150 мМ ΝαΟ рН 7,4).
Супернатант, содержащий фосфодиэстеразу (ΡΌΕ) типа IV В, загружают затем на 5 мл колонку геля для аффинной очистки антиЕЬАО-М2, предварительно активированную 5 мл 100 мМ глицина рН 3,5 и уравновешенную 20 мл 50 мМ Тп8, 150 мМ ЫаС1 рН 7,4. После промывания колонки уравновешивающим буфером элюируют ΡΌΕ IV в фракции 1,5 мл, содержащие 37,5 мкл 1М Тпз рН 8. Фракции подвергают диализу в течение ночи против 20 мМ ТИ8, 2 мМ №2ΕΌΤΑ и 400 мМ ЫаС1 рН 7,5 и испытывают на активность к ΡΌΕ IV. Идентификацию осуществляют на 8Ό8 ΡΑΟΕ и Асйсгп В1о1 (анти-ЕЕАС-М2). Активные фракции сливают вместе, переносят в 10% глицерин и хранят при -70°С.
Инкубационная смесь (рН 8) (200 мл) содержит 20 мМ Ττίδ, 10 мМ сульфат магния, 0,8 мкМ 3Н-сАМР (310 МС1/ммоль) и фосфодиэстеразу типа IV, количество зависит от ферментативной активности. Выбирают концентрацию белка, которая показывает линейное увеличение активности фосфодиэстеразы во время периода инкубирования максимум 10 мин при 37°С и где менее чем 10% исходного субстрата гидролизуется.
Когда испытывают действие различных соединений на активность фосфодиэстеразы, среду без сАМР инкубируют с соединением (соединениями) или его носителем (ДМСО конечная концентрация 1%) в течение 5 мин. Ферментативную реакцию начинают путем добавления Н3-сАМР и прекращают спустя 10 мин после переноса титрационного микропланшета в водяную баню при 100°С на 5 мин. После охлаждения до КТ добавляют щелочную фосфатазу (0,25 мкг/мл) и смесь инкубируют при 37°С в течение 20 мин. 100 мкл смеси наносят затем на титрационный микропланшет-фильтр ОЕ-В (М1Шроте), заполненный 300 мкл суспензии ΌΕΑΕ-8ορ1ι;·ι<1οχ-Α 25. Планшет промывают 3 раза 75 мкл 20 мМ Ττίδ рН 7,5 и фильтраты собирают для подсчета на сцинтилляционном счетчике Еаекагб Тор СоииЕ
Эффект ингибирования данными соединениями рекомбинантной фосфодиэстеразы ΜΝΕ человека ΡΌΕ IV В измеряют при различных концентрациях данных соединений. Вычисляют активность ΡΌΕ IV В в % относительно контроля и приводят в табл. 5.
Таблица 5
Соед. № Испыт. доза % активности
3 10-6 М 56
4 10-7 М 60
5 10-6 М 57
6 10-7 М 72,5
7 10-7 М 78
8 10-7 М 68,5
9 10-7 М 68
10 10-6 М 57
11 10-7 М 75
12 10-7 М 59
13 10-7 М 49
14 10-7 М 18
15 10-6 М 88
16 10-6 М 63
17 10-7 М 75
18 10-6 М 77
19 10-6 М 60,5
21 10-6 М 73
22 10-7 М 25
23 10-6 М 35
Ό. Примеры композиций.
Следующие рецептуры служат примерами типичных фармацевтических композиций, подходящих для системного или местного введения животным и человеку в соответствии с данным изобретением.
«Активный ингредиент» (А.И.), используемый в данных примерах, относится к соединению формулы (I) или его Ν-оксидной форме, фармацевтически приемлемой аддитивной соли или стереохимически изомерной форме.
Пример Ό1. Таблетки, покрытые пленкой. Приготовление сердцевины таблетки.
Смесь 100 г А.И. 570 г лактозы и 200 г крахмала хорошо перемешивают и после этого увлажняют раствором 5 г додецилсульфата натрия и 10 г поливинилпирролидона примерно в 200 мл воды. Влажную порошковую смесь пропускают через сито, сушат и снова пропускают через сито. Затем добавляют 100 г микрокристаллической целлюлозы и 15 г гидрированного растительного масла. Все это хорошо перемешивают и прессуют в таблетки, получая 10000 таблеток, каждая из которых содержит 10 мг активного ингредиента.
Покрытие
К раствору 10 г метилцеллюлозы в 75 мл денатурированного этанола добавляют раствор 5 г этилцеллюлозы в 150 мл дихлорметана. Затем добавляют 75 мл дихлорметана и 2,5 мл 1,2,3-пропантриола. 10 г полиэтиленгликоля расплавляют и растворяют в 75 мл дихлорметана. Последний раствор добавляют к предыдущему и затем добавляют 2,5 г октадеканоата магния, 5 г поливинилпирролидона и 30 мл концентрированной красящей суспензии и все это гомогенизируют. Сердцевины таблеток покрывают полученной таким образом смесью в устройстве для покрытия.
Пример Ό2. Крем для местного применения.
К раствору 200 мг гидроксипропил-βциклодекстрина в очищенной воде добавляют 20 мг А.И. при перемешивании. Хлористоводородную кислоту добавляют до тех пор, пока не завершится растворение, и затем добавляют гидроксид натрия до тех пор, пока рН не достигнет 6,0. При перешивании добавляют 50 мг глицерина и 35 мг полисорбата 60 и смесь на23 гревают до 70°С. Полученную смесь добавляют к смеси 100 мг минерального масла, 20 мг стеарилового спирта, 20 мг цетилового спирта, 20 мг моностеарата глицерина и 15 мг сорбата 60, имеющей температуру 70°С, при медленном перемешивании. После охлаждения до ниже 25°С добавляют остаток очищенной воды в достаточном количестве до 1 г и смесь перемешивают до гомогенности.

Claims (9)

1. Соединение, имеющее формулу где Б обозначает водород;
-А-В- обозначает двухвалентный радикал формулы -СК4=СК5- (а-1) или -СНК4-СНК5- (а2);
□ обозначает О или ΝΚ6;
О обозначает радикал формулы
К1 обозначает водород;
К2 обозначает водород, С1-6алкил или гидрокси;
К3 обозначает водород или С1-6алкил;
К4 и К5, каждый независимо, выбраны из водорода или С1-4алкила;
К6 обозначает водород, С1-4алкил или циано;
К7 и К8, каждый независимо, обозначают водород, С1-6алкил, дифторметил, С3-6циклоалкил, насыщенный 5-членный гетероцикл, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из кислорода, серы или азота; инданил или С1-10алкил, замещенный одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из арила и С3-7цик лоалкила;
арил обозначает фенил или фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, гидрокси, С1-4алкила, С1-4алкилокси, С3-6циклоалкила, трифторметила, амино, нитро, карбоксила, С1-4алкилоксикарбонила и С1-4алкилкарбониламино;
его Ν-оксидная форма, фармацевтически приемлемая аддитивная соль с кислотой или основанием и стереохимически изомерная форма.
2. Соединение по п.1, в котором К7 и К8, каждый независимо, обозначает С1-6алкил; С3-6 циклоалкил; дифторметил; насыщенный 5членный гетероцикл, содержащий один или два гетероатома, выбранных из кислорода, серы или азота; инданил или С1-10алкил, замещенный арилом или С3-6циклоалкилом.
3. Соединение по любому из пп.1-2, в котором К7 обозначает циклопентил, тетрагидрофуранил, циклопропилметил, 5-фенилпентил или инданил; К8 обозначает водород, метил или дифторметил; К2 обозначает водород или метил;
К3 обозначает водород, гидрокси или метил и
К4, К5 обозначают водород.
4. Соединение по п.1, представляющее собой [1-[2-[6-(циклопентилокси)-5-метокси-2-пиридинил]пропил]-1,3-дигидро-2Н-имидазолл-2илиден]цианамид и 1-[2-[6-(циклопентилокси)5-метокси-2-пиридинил]пропил]-1,3-дигидро2Н-имидазол-2-он или его Ν-оксид, его стереохимически изомерная форма или фармацевтически приемлемая аддитивная соль с кислотой или основанием.
5. Фармацевтическая композиция, включающая фармацевтически приемлемый носитель и в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соединения по любому из пп.1-4.
6. Способ получения композиции по п.5, отличающийся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно смешивают с терапевтически эффективным количеством соединения по любому из пп.1-4.
7. Применение соединения по любому из пп.1-4 в качестве лекарственного средства, предназначенного для лечения болезней, связанных с фосфодиэстеразой IV.
8. Применение соединения по любому из пп.1-4 в качестве активного вещества для производства медикамента, полезного для лечения атонических или астматических болезней.
9. Способ получения соединения по п.1, характеризующийся циклизацией промежуточного соединения формулы (II) или его функционального производного, в котором К1-К5, I) и О имеют те же значения, что и в п.1, ί V у—См алжия и к1 В2
V—°~► (П)
0*1) в инертном для реакции растворителе и в присутствии подходящей кислоты с образованием таким образом соединения формулы (1-а-1);
при желании осуществляют превращение соединений формулы (I) друг в друга с помощью известных преобразований и далее, при желании, превращение соединений формулы (I) в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль с кислотой с помощью обработки кислотой или в терапевтически активную нетоксичную аддитивную соль с основанием с помощью обработки основанием или наоборот, превращение формы аддитивной соли с кислотой в свободное основание обработкой щелочью или превращение аддитивной соли с основанием в свободную кислоту обработкой кислотой и, при желании, получение их стереохимически изомерных форм или Ν-оксидных форм.
EA200001009A 1998-04-01 1999-03-24 Производные пиридина, ингибирующие фосфодиэстеразу iv EA004207B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98201020 1998-04-01
PCT/EP1999/002045 WO1999050262A1 (en) 1998-04-01 1999-03-24 Pde iv inhibiting pyridine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200001009A1 EA200001009A1 (ru) 2001-02-26
EA004207B1 true EA004207B1 (ru) 2004-02-26

Family

ID=8233543

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200001009A EA004207B1 (ru) 1998-04-01 1999-03-24 Производные пиридина, ингибирующие фосфодиэстеразу iv

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6656959B1 (ru)
EP (1) EP1068194B1 (ru)
JP (1) JP4778612B2 (ru)
KR (1) KR100596664B1 (ru)
CN (1) CN1172930C (ru)
AR (1) AR014972A1 (ru)
AT (1) ATE253569T1 (ru)
AU (1) AU760771B2 (ru)
BG (1) BG64705B1 (ru)
BR (1) BR9909326A (ru)
CA (1) CA2326045C (ru)
CZ (1) CZ298747B6 (ru)
DE (1) DE69912590T2 (ru)
DK (1) DK1068194T3 (ru)
EA (1) EA004207B1 (ru)
EE (1) EE04718B1 (ru)
ES (1) ES2211061T3 (ru)
HK (1) HK1033579A1 (ru)
HR (1) HRP20000619B1 (ru)
HU (1) HU229412B1 (ru)
ID (1) ID27207A (ru)
IL (2) IL138745A0 (ru)
MY (1) MY124696A (ru)
NO (1) NO319531B1 (ru)
NZ (1) NZ507022A (ru)
PL (1) PL196026B1 (ru)
PT (1) PT1068194E (ru)
SI (1) SI1068194T1 (ru)
SK (1) SK284468B6 (ru)
TR (1) TR200002801T2 (ru)
TW (1) TWI242558B (ru)
UA (1) UA66842C2 (ru)
WO (1) WO1999050262A1 (ru)
ZA (1) ZA200006190B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY123585A (en) 2000-03-23 2006-05-31 Merck Canada Inc Tri-aryl-substituted-ethane pde4 inhibitors.
US6639077B2 (en) 2000-03-23 2003-10-28 Merck Frosst Canada & Co. Tri-aryl-substituted-ethane PDE4 inhibitors
DE10130397A1 (de) * 2001-06-23 2003-01-09 Bayer Cropscience Gmbh Herbizide substituierte Pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbzide und Pflanzenwachstumsregulatoren
DE10318610A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika
MXPA06012505A (es) 2004-04-30 2006-12-15 Warner Lambert Co Compuestos de morfolina sustituida para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
US7863446B2 (en) 2006-01-19 2011-01-04 Orchid Research Laboratories Limited Heterocycles
JP2009525269A (ja) 2006-01-30 2009-07-09 ユーロ−セルティーク エス．エイ． カルシウムチャネルブロッカーとしての環状尿素化合物
PL2076508T3 (pl) 2006-10-18 2011-05-31 Pfizer Prod Inc Związki biaryloeteru mocznika
RU2572616C2 (ru) 2008-02-01 2016-01-20 Оркид Рисерч Лабораториз Лимитед Новые гетероциклы
JOP20190060A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd مشتق بيرازولو بيريدين له تأثير مساعد لمستقبل glp-1

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3876657A (en) * 1971-06-03 1975-04-08 Ashland Oil Inc Preparation of 1-substituted-2-imidazolidinones
US4600430A (en) 1985-02-22 1986-07-15 Eli Lilly And Company Pyridinylimidazolidinone compounds
EP0711282B1 (en) * 1993-07-28 2002-06-05 Aventis Pharma Limited Compounds as pde iv and tnf inhibitors
GB9401460D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compositions of matter
WO1996004186A1 (en) * 1994-08-03 1996-02-15 Gics & Vermee, L.P. Ovenable food package
TW332201B (en) * 1995-04-06 1998-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
TW375612B (en) * 1995-04-06 1999-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one derivatives for the treatment of disease states related to an abnormal enzymatic or catalytic activity of phosphodiesterase type IV, preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
TW424087B (en) * 1995-04-06 2001-03-01 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-dihydro-1-(phenylalkenyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
WO1997003967A1 (en) * 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
BR9612378A (pt) * 1995-12-29 1999-07-13 Smithkline Beecham Corp Antagonistas receptores de vitronectina
SK285878B6 (sk) * 1996-10-02 2007-10-04 Janssen Pharmaceutica N. V. Derivát 2-kyaniminoimidazolu, prostriedok obsahujúci tento derivát, spôsob prípravy tohto prostriedku, uvedený derivát na použitie ako liečivo, použitie tohto derivátu na prípravu liečiva a spôsob prípravy tohto derivátu

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20003338A3 (cs) 2001-02-14
KR100596664B1 (ko) 2006-07-06
NO319531B1 (no) 2005-08-29
HUP0101239A3 (en) 2002-09-30
HRP20000619B1 (en) 2004-06-30
SI1068194T1 (en) 2004-04-30
CN1172930C (zh) 2004-10-27
SK284468B6 (sk) 2005-04-01
EP1068194B1 (en) 2003-11-05
NO20004906D0 (no) 2000-09-29
AU3147499A (en) 1999-10-18
ES2211061T3 (es) 2004-07-01
ZA200006190B (en) 2001-10-31
MY124696A (en) 2006-06-30
PT1068194E (pt) 2004-03-31
TR200002801T2 (tr) 2000-12-21
EE04718B1 (et) 2006-10-16
BR9909326A (pt) 2000-12-12
UA66842C2 (ru) 2004-06-15
ID27207A (id) 2001-03-08
KR20010040681A (ko) 2001-05-15
SK13872000A3 (sk) 2001-11-06
EP1068194A1 (en) 2001-01-17
DE69912590D1 (de) 2003-12-11
HRP20000619A2 (en) 2001-10-31
IL138745A0 (en) 2001-10-31
CA2326045C (en) 2008-12-09
NZ507022A (en) 2002-06-28
AU760771B2 (en) 2003-05-22
CA2326045A1 (en) 1999-10-07
DE69912590T2 (de) 2004-09-16
PL343194A1 (en) 2001-07-30
TWI242558B (en) 2005-11-01
HK1033579A1 (en) 2001-09-07
BG64705B1 (bg) 2005-12-30
IL138745A (en) 2007-06-17
HUP0101239A2 (hu) 2002-05-29
WO1999050262A1 (en) 1999-10-07
CN1295571A (zh) 2001-05-16
BG104718A (en) 2001-04-30
EA200001009A1 (ru) 2001-02-26
EE200000569A (et) 2002-04-15
PL196026B1 (pl) 2007-11-30
ATE253569T1 (de) 2003-11-15
CZ298747B6 (cs) 2008-01-16
HU229412B1 (en) 2013-12-30
JP2002509927A (ja) 2002-04-02
AR014972A1 (es) 2001-04-11
NO20004906L (no) 2000-11-28
US6656959B1 (en) 2003-12-02
DK1068194T3 (da) 2004-03-15
JP4778612B2 (ja) 2011-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100406628B1 (ko) Pdeiv및사이토킨억제활성을가진1,3-디하이드로-1-(페닐알킬)-2h-이미다졸-2-온유도체
RU2180902C2 (ru) Производные 2-цианоиминоимидазола, ингибирующие pde iv, способы их получения, фармацевтическая композиция на их основе, способ ее получения
EA004207B1 (ru) Производные пиридина, ингибирующие фосфодиэстеразу iv
KR19980703450A (ko) Pde iv 및 사이토킨 억제 활성을 가진 1,3-디하이드로-1-(페닐알케닐)-2h-이미다졸-2-온 유도체
KR100400159B1 (ko) Pdeiv및사이토킨억제활성을가진1,3-디하이드로-2h-이미다졸-2-온유도체
MXPA00009632A (en) Pde iv inhibiting pyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MK4A Patent expired

Designated state(s): RU