CN1295571A - 抑制pdeiv之吡啶衍生物类 - Google Patents

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Abstract

本发明是关于具有PDEⅣ及细胞素抑制活性之具下式(Ⅰ)的吡啶衍生物类、N－氧化物型式,其制药上可接受的加成盐及其立体化学异构型式,其中,L为氢;C1－6烷基;C1－6烷基羰基;C1－6烷氧羰基;经取代之C1－6烷基;C3－6烯基;经取代之C3－6烯基;哌啶基;经取代之哌啶基;C1－6烷基磺酰基或芳基磺酰基;－A－B为－CR4=CR5－或－CHR4－CHR5－;D为0或NR6;R1为氢或C1－4烷基;R2为氢;卤素;C1－6烷基;三氟甲基;C3－6环烷基;羧基;C1－4烷氧羰基;C3－6环烷基胺基羰基;芳基;Het1;或经取代之C1－6烷基;或R2为－O－R9或－NH－R10;R3为氢,卤素,羟基,C1－6烷基或C1－6烷氧基;或R2及R1,或R2及R3一起可形成一个二价基;Q为经二次取代之吡啶;R7及R8各自独立为氢;C1－6烷基;二氟甲基;三氟甲基; C3－6环烷基,饱和之5－,6－或7－元含有1或2个选自氧,硫或氮之杂原子的杂环;2,3－二氢化茚基;6,7－二氢－5H－环戊吡啶基;二环[2.2.1]－2－庚烯基;二环[2.2.1]庚烷基;C1－6烷基磺酰基;芳基磺酰基;或经取代之C1－10烷基。本发明亦关于通式(Ⅰ)化合物的制备方法,其医药组成物及其作为医药品之用途。

Description

抑制PDEIV之吡啶衍生物类
本发明是关于具有磷酸二脂酶Ⅳ(PDE Ⅳ)及细胞素抑制活性之吡啶衍生物类及其制法；本发明亦关于含其之组合物，以及其作为医药品之用途。
WO95/04045基本上提示用来治疗与磷酸二脂酶Ⅳ有关之疾病的2-吡啶基-1-[二烷氧基吡啶基]-乙酮衍生物类。WO96/31485中是阐明多种具有PDE Ⅳ及细胞素抑制活性的1,3-二氢-1-(苯基烷基)-2H-咪唑-2-酮衍生物类。
本发明之化合物与本领域已知之PDE Ⅳ抑制剂结构上不相同。其于治疗有关于不正常之PDE Ⅳ的酵素性或催化性活性的疾病状态，及/或治疗有关于生理上细胞素有害的过量细胞素之疾病状态，特别是过敏性，异位性及发炎性疾病有治疗用途。本发明化合物具有改进的药理学特征，具很小或没有该等经常伴随着本领域已知PDE Ⅳ抑制剂之胃与肠的副作用。
本发明是关于具下式之吡啶衍生物类
其中：
L为氢；C1-6烷基；经1或2个选自下列之取代基所取代之C1-6烷基：羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，单-及二(C1-4烷基)胺基，芳基及Het2；C3-6烯基；经芳基取代C3-6烯基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；哌啶基；经C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代之哌啶基；C1-6烷基磺酰基或芳基磺酰基；-A-B-为下式之二价基：
-CR4=CR5-      (a-1)；或
-CHR4-CHR5-    (a-2)；D为O或NR6；Q为下式之基
Figure 9980473700071
R1为氢或C1-4烷基；或R1及R2一起可形成式-(CH2)m-之二价基，其中m为1，2，3或4；R2为氢；卤素；C1-6烷基；三氟甲基；C3-6环烷基；羧基；C1-4烷氧羰基；C3-6环烷基胺基羰基；芳基；Het1；或经氰基，胺基，羟基，C1-4烷基羰基胺基，芳基或Het1取代之C1-6烷基；或R2为下式之基：
-O-R9      (c-1)；或
-NH-R10    (c-2)；R3为氢，卤素，羟基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；或R2及R3一起形成下式之二价基：
-(CH2)n-                      (d-1)；
-CH2-CH2-O-CH2-CH2-        (d-2)；
-CH2-CH2-N(R11)-CH2-CH2    (d-3)；或
-CH2-CH=CH-CH2-               (d-4)；
其中n为2，3，4或5；R4及R5各自独立选自氢或C1-4烷基；R6为氢，C1-4烷基或氰基；R7及R8各自独立为氢；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6环烷基；饱和5-，6-或7-元含有1或2个各自独立选自氧，硫或氮之杂原子的杂环基；2,3-二氢化茚基；6,7-二氢-5H-环戊吡啶基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳基磺酰基；或经1或2个各自独立选自芳基，吡啶基，噻吩基；呋喃基，2,3-二氢化茚基，6,7-二氢-5H-环戊吡啶基，C3-7环烷基及饱和5-，6-或7-元含1或2个各自独立选自氧，硫或氮之杂原子的杂环基之取代基所取代的C1-10烷基；R9为氢；C1-6烷基；经羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，胺基，单-或二(C1-4烷基)胺基，Het1或芳基所取代之C1-6烷基；R10为氢；C1-6烷基；C1-4烷基羰基；经羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，胺基，单-或二(C1-4烷基)胺基，Het1或芳基所取代之C1-6烷基；R11为氢；C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基或对-甲苯磺酰基；芳基为苯基或经1，2或3个各自独立选自卤素，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C3-6环烷基，三氟甲基，胺基，硝基，羧基，C1-4烷氧羰基及C1-4烷基羰基胺基之取代基所取代的苯基；Het1为吡啶基；经C1-4烷基取代之吡啶基；呋喃基；经C1-4烷基取代之呋喃基；噻吩基；经C1-4烷基羰基胺基取代之噻吩基；羟基吡啶基，经C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基取代之羟基吡啶基；咪唑基；经C1-4烷基取代之咪唑基；噻唑基；经C1-4烷基取代之噻唑基；噁唑基；经C1-4烷基取代之噁唑基；异喹啉基；经C1-4烷基取代之异喹啉基；喹啉并基；经C1-4烷基取代之喹啉并基；吗啉基；哌啶基；经C1-4烷基，烷氧羰基或芳基C1-4烷基取代之哌啶基；哌嗪基；经C1-4烷基，C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基取代之哌嗪基；且Het2为吗啉基；哌啶基；经C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代之哌啶基；哌嗪基；经C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代之哌嗪基；吡啶基；经C1-4烷基取代之吡啶基；呋喃基；经C1-4烷基取代之呋喃基；噻吩基或经C1-4烷基或C1-4烷基羰基胺基取代之噻吩基；其N-氧化物型式，制药上可接受的酸或碱加成盐类及立体化学异构型式。
一些通式(Ⅰ)化合物亦可以其互变异构型式存在。此等型式虽未明确的於上述通式中陈明，意欲含盖于本发明范围内。特别的，通式(Ⅰ)化合物，其中L为氢者可以其相关之互变异构型式存在。
于R7及R8中，该饱和之5-，6-或7-元含有1或2个各自独立选自氧，硫或氮之杂原子的杂环基可适当的选自例如四氢呋喃基，二氧戊烷基，吡咯烷基，吗啉基，哌啶基，哌嗪基及四氢哌喃基之杂环基。该杂环基是藉任何碳原子或，如果适当，藉一氮原子而连接到氧原子或C1-10烷基。
于R7及R8中，6,7-二氢-5H-环戊吡啶基是代表6,7-二氢-5H-环戊[b]吡啶基或6,7-二氢-5H-环戊[c]吡啶基且可藉任何脂族或芳族碳原子而连接到分子之其余部分。
本文中，卤素一词一般是指氟，氯，溴及碘；C1-4烷基一词是包括直链或支链具1至4个碳原子之饱和烃类，例如，甲基，乙基，1-甲基乙基，1,1-二甲基乙基，丙基，2-甲基丙基及丁基；C1-6烷基一词是包括C1-4烷基及其具5或6个碳原子之较高级同系物，例如，2-甲基丁基，戊基，己基等；C1-10烷基一词是包括C1-6烷基及其具7或10个碳原子之较高级同系物，例如，庚基，辛基，壬基，癸基，1-甲基己基，2-甲基庚基等；C3-6烯基一词定义为具有1个双键且具有3至6个碳原子之直链或支链烃基，例如，2-丙烯基，3-丁烯基，2-丁烯基，2-戊烯基，3-戊烯基，3-甲基-2-丁烯基等；该C3-6烯基上连接到一氮原子之碳原子是为饱和；C3-6环烷基一词一般是指环丙基，环丁基，环戊基及环己基；C3-7环烷基一词是包括C3-6环烷基及环庚基；C1-4烷二基一词是包括具1至4个碳原子之饱和直链或支链二价烃基，例如，亚甲基，1,2-乙二基，1,1-乙二基,1,3-丙二基，1,2-丙二基，1,4-丁二基，2-甲基-1,3-丙二基等。
于前述定义及后文中所使用之卤素C1-4烷二基是定义为经单-或多卤素取代之C1-4烷二基，特别是经1或多个氟原子取代之C1-4烷二基。
上述制药上可接受的酸加成盐类是包括可藉著将式(Ⅰ)化合物之碱型式用适当的酸，例如无机酸，如，氢卤酸，如氢氯酸或氢溴酸，硫酸，硝酸、磷酸等；或有机酸，如，醋酸，羟基-醋酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸，对甲苯磺酸，环己烷氨基磺酸，水杨酸，对胺基水杨酸，棕榈酸等酸处理而轻易获得的酸加成盐型式。相反的，该酸加成盐型式可藉著用一适当碱处理而转化成游离碱型式。
含有一酸性质子之通式(Ⅰ)化合物亦可藉著适当有机及无机碱处理而转化成其无毒性之金属或胺加成盐型式。适当的碱盐型式包括，例如，铵盐，碱金属及碱土金属盐类，如，锂，钠，钾，镁，钙盐等，与有机碱之盐，如苯辛(benzathine)N-甲基-D-葡糖胺，羟基贝胺盐(hydrabamine salts)，及与胺基酸，如精胺酸，赖胺酸等之盐类。
加成盐一词亦包括通式(Ⅰ)化合物能够形成的水合物及溶剂加成型式。此等型式之例为，如水合物，醇化物等。
通式(Ⅰ)化合物之N-氧化物型式是包括那些通式(Ⅰ)化合物其中1或多个氮原子是氧化成所称的N-氧化物。
前述“立体化学异构型式”一词是定义为通式(Ⅰ)化合物可具有之所有可能的立体异构型式。除非另有指明，化合物之化学名称为所有可能之立体化学异构型式之混合物，该混合物含有该碱性分子结构之所有非对映立体异构物及对映结构体。更特别的，立体中心可具有R-或S-构型，且该=NR6及经取代之C3-6烯基部份可具有E-或Z-构型。
于下文中，通式(Ⅰ)化合物一词亦包括N-氧化物型式，制药上可接受的酸或碱加成盐类及所有的立体异构型式。
一类特别的化合物为那些通式(Ⅰ)化合物，其中，R7及R8各自独立为氢；C1-6烷基；C3-6环烷基；二氟甲基；三氟甲基；饱和之5-，6-或7-元含1或2个选自氧，硫或氮之杂原子的杂环基；2,3-二氢化茚基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-5烷基磺酰基；芳基磺酰基；或经1或2个各自独立选自芳基，吡啶基，噻吩基，呋喃基，C3-7环烷基及一饱和5-，6-或7-元含1或2个各自独立选自氧，硫或氮之杂原子的杂环基之取代基所取代的C1-10烷基。
令人感兴趣之化合物为那些通式(Ⅰ)化合物，其中R7及R8各自独立为C1-6烷基；C3-6环烷基；二氟甲基；一饱和5-，6-或7-元含1或2个各自独立选自氧，硫或氮之杂原子的杂环基；2,3-二氢化茚基；或经芳基，2,3-二氢化茚基，6,7-二氢-5H-环戊吡啶基或C3-6环烷基所取代的C1-10烷基。
亦令人感兴趣之化合物为那些通式(Ⅰ)化合物，其中R2及R3各自独立为氢，羟基或C1-6烷基。
特别的化合物为那些通式(Ⅰ)化合物，其中R7为环戊基，四氢呋喃基，环丙基甲基，5-苯基戊基或2,3-二氢化茚基；R8为氢，甲基或二氟甲基；R2为氢或甲基；R3为氢，羟基或甲基且R1、R4，R5及L为氢。
更佳者为下列化合物：
[1-[2-[6-(环戊氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]丙基]-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基]氨腈；及[1-[2-[6-(环戊氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]丙基]-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮]，其N-氧化物，其立体化学异构型式及其制药上可接受的加成盐。
于下文中，除非另有指明，R1至R11，L，D，Q，及-A-B-是定义如通式(Ⅰ)中者。
通式(Ⅰ)化合物，其中-A-B-为式(a-1)之基且L为氢，此化合物以通式(Ⅰ-a-1)代表，可藉著将通式(Ⅱ)中间体或其官能性衍生物在一适当酸例如氢氯酸，存在之下，环化而方便的制得。
该环化反应可在一反应惰性溶剂中，例如四氢呋喃，1,4-二噁烷或其混合物中进行。搅拌及加热可促进反应的速率。
于此及下列制法中，反应产物可由反应介质中分离出来，且如果需要，可根据通常本领域公知之方法近一步纯化，例如，萃取，再结晶，研制及色层分离。
特别的，通式(Ⅰ-a-1)化合物，其中R2为羟基，此化合物以式(Ⅰ-a-1-1)代表，可藉著将式(Ⅱ-1)中间体，其中P为氢或宜为一三甲基甲硅烷基保护基或官能性衍生物，依类似于在由通式(Ⅱ)中间体制备通式(Ⅰ-a-1)化合物中所阐明之方法予以环化而制得。
通式(Ⅰ)化合物亦可根据本领域已知官能基转换过程而互相转换。
例如，通式(Ⅰ)化合物，其中L不为氢，此化合物以通式(Ⅰ-b)代表，可藉著将通式(Ⅰ-a)化合物与L’-W2(Ⅲ)进行反应而制得，其中L’同于通式(Ⅰ)中L之定义，但不为氢且W2为一反应性释离基，例如一卤素原子。
Figure 9980473700121
可使用亦为本领域已知之附加反应而将通式(Ⅰ-a)化合物转变为通式(Ⅰ-b)化合物。
通式(Ⅰ-a)化合物，其中-A-B-为通式(a-2)之基，此化合物以通式(Ⅰ-a-2)代表，可藉著将通式(Ⅰ-a)化合物，其中-A-B-为通式(a-1)之基，此化合物以通式(Ⅰ-a-1)代表，用本领域已知之氢化技术进行氢化作用而制得。例如，在一适当催化剂，例如，载在如炭上之钯或铂，存在之下的氢可用作为一适当的氢化剂。
Figure 9980473700122
通式(Ⅰ)化合物，其中R2为羟基且R3为甲基，此化合物以通式(Ⅰ-a-1-2)代表，可藉著将通式(Ⅰ)化合物，其中R2为羟基且R3为氢，此化合物以通式(Ⅰ-a-1-3)代表，用一适当的氧化剂，例如，乙二醇二氯化物，在一适当反应惰性溶剂中，例如二氯甲烷，在一适当碱，例如三乙胺，存在之下，予以氧化，接著将如此形成的中间体与格利雅试剂进行反应而制得。
通式(Ⅰ)化合物亦可根据本领域已知之将三价氮转换成其N-氧化物型式之步骤而转化成相关的N-氧化物型式。该N-氧化反应通常可藉著将起始之通式(Ⅰ)物质与3-苯基-2-(苯基磺酰基)噁氮丙啶(oxaziridine)或与一适当有机或无机过氧化物反应而进行。适当的无机过氧化物包括，例如，过氧化氢、碱金属或碱土金属过氧化物、例如过氧化钠，过氧化钾；适当的有机过氧化物包括过氧酸，例如，苯过甲酸或经卤素取代之苯过甲酸，例如3-氯苯过甲酸，过烷酸，例如，过醋酸，烷基化过氧化氢，例如，叔丁基过氧化氢。适当的溶剂为，例如，水，低级烷醇，例如乙醇等，烃类，例如，甲苯，酮类，例如-2-丁酮，卤化之烃类，例如，二氯甲烷，及此等溶剂之混合物。
上述中间体可根据本领域已知之技术制得。
特别的，通式(Ⅱ)中间体，其中D为N-CN，此化合物以通式(Ⅱ-a)代表，可藉著首先将通式(Ⅳ)之胺与氰基碳亚氨二硫代羧酸(cyanocarbonimidodithioate)二甲酯或氰基碳亚氨酸二苯酯或其官能性衍生物进行反应而制得。该反应可在一反应惰性溶剂中，例如二氯甲烷，苯或甲苯中，选择地在一冰浴中冷却，且在一碱，例如三乙胺或碳酸氢钠存在之下容易地进行。该如此制得之中间体可随即与通式(Ⅴ)之中间体或其官能性衍生物进行反应，以形成通式(Ⅱ-a)之中间体。该反应可在一反应惰性溶剂中，例如1,4-二噁烷，在一碱，例如三乙胺存在之下，且选择地在一催化剂，例如N,N-二甲基吡啶胺存在之下容易地进行。搅拌及升高之温度可促进反应速率。
替代地，上述反应可以反方向进行，亦即，首先将通式(Ⅴ)中间体与氰基碳亚胺二硫代羧酸二甲酯或氰基碳亚氨酸二苯酯或其官能性衍生物进行反应，且随即将如此形成的中间体与通式(Ⅳ)之胺进行反应。
通式(Ⅱ)中间体，其中D为氧，此化合物以通式(Ⅱ-b)代表，可首先将通式(Ⅳ)之胺用氯甲酸苯酯或其官能性衍生物予以N-酰基化而制得。该N-酰基化可在-反应惰性溶剂中，例如二氯甲烷，苯或甲苯中，选择地于一冰浴中冷却，且在一碱，例如三乙胺或碳酸氢钠存在之下容易地进行。该如此得到的中间体可随即与2,2-(二C1-4烷氧基)乙胺(Ⅴ)或其官能性衍生物进行反应，而得到通式(Ⅱ-b)之中间体。该反应可在一反应惰性溶剂中，例如，1,4-二噁烷中，在一碱，例如三乙胺存在之下，且选择地在一催化剂，例如，N,N-二甲基-吡啶胺存在之下容易地进行。搅拌及升高的温度可促进反应速率。
Figure 9980473700142
而且，通式(Ⅱ-b)之中间体可藉著将通式(Ⅳ)中间体与一适当试剂，例如，N-[2,2-(C1-4烷基)乙基]-1H-咪唑-1-羧酰胺或任一该试剂之官能性衍生物进行反应而直接形成。
Figure 9980473700151
特别的，通式(Ⅱ-b)中间体，其中R2为羟基，或宜为一经保护之羟基，该保护基P为三甲基甲硅烷基保护基或其官能性衍生物，该中间体以通式(Ⅱ-b-1)代表，可藉著将通式(Ⅳ)之中间体，其中R2为羟基，或宜为一经保护之羟基，该保护基P为三甲基甲硅烷基保护基或其官能性衍生物，该中间体以通式(Ⅳ-1)代表，与N-[2,2-二(C1-4烷基)乙基]-1H-咪唑-1-羧酰胺或其官能性衍生物进行反应而制得。
通式(Ⅳ)中间体，其中R1为氢，该中间体以通式(Ⅳ-a)代表，可藉著将通式(Ⅵ)之中间体上的不饱和碳-氮键用一适当的还原剂，例如氢化铝锂或氢，在催化剂，例如阮内镍存在之下予以还原而制得。通式(Ⅵ)之中间体的氰化物部分亦可被其官能性衍生物，例如肟部份所转换。
Figure 9980473700153
一些通式(Ⅵ)中间体之之合成法是阐明于WO 95/04045，WO96/31485，WO97/03967及WO 98/14432。
本发明中，一些通式(Ⅰ)化合物及一些中间体含有至少一个不对称碳原子。该化合物及该中间体之纯的立体化学异构型式可藉著应用本领域已知之步骤而得到。例如，非对映立体异构物可藉物理方法，例如选择性结晶法或色层分离技术，如逆流分布法，液体色层分离法等方法而分离开。对映结构体可以由消旋混合物首先藉著将该消旋混合物用适当的解析试剂，例如，手性酸，转化成非对映立体异构盐类或化合物之混合物；然后藉，例如，选择性结晶法或色层分离技术，如液体色层分离法等方法而将该非对映立体异构盐类或化合物之混合物作物理性分离；且最后将该分离之非对映立体异构盐类或化合物转化成相关之对映结构体来得到。
如果相互反应是以立体有择性发生，通式(Ⅰ)化合物之纯的立体化学异构型式亦可由适当的中间体及起始物质的纯立体化学异构型式得到。该通式(Ⅰ)化合物之纯的和混和的立体化学异构型式意欲涵盖在本发明范畴中。
分离通式(Ⅰ)化合物及中间体之对映结构体的替代方法包括液体色层分离法，特别的是使用手性静止相的液体色层分离法。
通式(Ⅰ)化合物，其N-氧化物型式，制药上可接受的酸或碱加成盐类及立体化学异构型式，为有效之族群(Ⅳ)(cAMP-特定族群)的磷酸二脂酶(PDE)同工酶的抑制剂。
cAMP(腺甙环3’,5’-单磷酸)为一关键第二信使，经由酶，例如激酶之活化作用，其浓度特别会影响细胞之活性。已知PDE Ⅳ可将cAMP水解成其相关的钝性5’-单磷酸代谢物。因此，PDE Ⅳ之抑制在特定之细胞中，例如呼吸平滑肌细胞和多种发炎细胞，亦即某些淋巴细胞，如嗜碱细胞，嗜中性白细胞及嗜曙红细胞，单核细胞及肥大细胞中，可导致cAMP水平之升高。多种过敏性，异位性及发炎性的疾病被认为是由比正常较高之PDE Ⅳ浓度所造成，其导致此等受刺激而影响的细胞中低的cAMP水平及过敏性。(例如该过敏性之例为组胺由嗜碱细胞及肥大细胞之过量释出或由嗜曙红细胞形成过量过氧化阴离子基团)。因此，具备有效磷酸二脂酶Ⅳ抑制特性之本发明化合物被认为是缓和及/或治疗过敏性，异位性及发炎性疾病之有效药剂。该PDE Ⅳ抑制剂之官能性功效为，例如，呼吸平滑肌松弛，支气管扩张，血小板凝聚作用抑制及白血球细胞传递体释放之抑制。过敏性疾病之例为支气管气喘，唇炎，结膜炎，接触性皮炎及湿疹，敏感性大肠疾病，脱水性湿疹，荨麻疹，脉管炎，外阴炎，异位性疾病之例为皮炎及湿疹，冬足，气喘，过敏性鼻炎；且有关之病痛，例如牛皮癣及其他过度增生的疾病。
本发明化合物亦具有细胞素抑制活性。细胞素是指在免疫或发炎反应中藉著调节细胞间之相互作用而影响其他细胞之官能的任何分泌之多肽。细胞素之例为单核因子及淋巴因子且其可由多种细胞产生。例如，单核因子通常是指单核细胞，例如巨噬细胞及/或单核白血球所产生及分泌者，但很多其他细胞可产生单核因子，例如，天然杀伤细胞，纤维组织母细胞，嗜碱细胞，嗜中性白细胞，内皮细胞，脑星形细胞，骨髓基质细胞，表皮的角质形成细胞，及β-淋巴球。淋巴因子通常是指由淋巴细胞产生者。细胞素之例包括白血球间素-1(IL-1)，白血球间素-2(IL-2)，白血球间素-6(IL-6)，白血球间素-8(IL-8)，α-肿瘤环死因子(αTNF)及β-肿瘤环死因子(βTNF)。
特别需要被抑制的细胞素为αTNF。过量或失调的TNF生成涉及多种疾病之传介或加重，其包括：类风湿性关节炎，类风湿性脊椎炎，骨关节炎，痛风性关节炎，及其他关节炎状况；败血症，败血性休克，内毒素性休克，革兰氏阴性败血症，毒性休克征候群，成人呼吸窘迫征候群，脑型疟，慢性肺发炎疾病，硅肺，肺类肉瘤病，骨质耗损疾病，再灌注伤害，移植物对宿主排斥疾病，器官移植排斥，感染引发之发烧及肌痛，例如，流行性感冒，次发于感染或恶性肿瘤之恶病质，次发于后天免疫缺陷综合征(AIDS)之恶病质，AIDS，ARC(AIDS相关之络合物)，瘢瘤形成，瘢痕组织形成，克氏疾病(Crohn’sdisease)，溃疡性结肠炎，或热病。
因此，本发明亦关于定义如前之通式(Ⅰ)化合物，其N-氧化物，其制药上可接受的加成盐类及其立体化学异构型式，以作为医药品，特别是作为用来治疗有关于PDE Ⅳ异常之酶或催化活性的疾病状态，及/或有关于生理上有害的过量细胞素的疾病状态，特别是过敏性，异位及发炎疾病，更特别是气喘及异位性疾病，尤其特别的是异位性皮炎。因此，本发明化合物可用来制造用於治疗异位性或气喘疾病，更特别的是异位性皮炎的医药品。
本发明亦有关于治疗受苦于PDE Ⅳ异常之酶或催化活性的疾病状态，及/或有关於生理上有害的过量细胞素的疾病状态，特别是过敏，异位性及发炎疾病，更特别是气喘及异位性疾病，尤其特别的是异位性皮炎，之温血动物的方法。该方法包括将治疗上有效量之通式(Ⅰ)化合物或N-氧化物型式，其制药上可接受的酸或碱加成盐或其立体化学异构型式以与制药载体之掺和和给药。
通常，打算将有效之每日剂量设为由0.01毫克/公斤至10毫克/公斤体重。明显的，该有效之每日剂量可根据对应之被治疗的个体及/或根据医生对本发明化合物之评估而降低或增加。因此，前述有效之每日剂量范围仅为指引而已且并非要限制本发明之范围或用途到任何程度。
通式(Ⅰ)化合物之PDE Ⅳ抑制活性可在“于具杆状病毒载体之昆虫细胞中生成之重组人类单核淋巴球(MNL)磷酸二脂酶型ⅣB之抑制作用”测试中证实。可使用数种体内及体外测试来证明通式(Ⅰ)化合物於治疗前述之过敏性、异位性及发炎性疾病的有用性。此等测试例如为“体外天竺鼠气管之支气管狭窄”，“天竺鼠气管於生体内之支气管狭窄”以及下列于生体内之测试“老鼠体内由花生四烯酸诱发之耳廓发炎”，“老鼠体内由TPA诱发之耳朵发炎”及“老鼠体内延迟型式之过敏性”。
再者，本发明化合物对于群Ⅲ之磷酸二脂酶同工酶(cGMP-抑制族群)仅具有非常低的抑制活性。特别是PDE Ⅲ之抑制性导致cAMP在心肌之升高，因而造成心脏收缩力及心脏松驰之作用。于治疗上述过敏性，异位性及发炎性疾病时，完全不想要有心血管作用。因此，由于本发明化合物可在相对于其抑制PDE Ⅲ而言相当低的浓度时抑制PDE Ⅳ，其治疗上的用途可调整到避免心血管之副作用。
本领域已知之PDE Ⅳ抑制剂经常造成不良的胃肠副作用。然而，大部份的本发明化合物对於胃肠道具很小的作用，此可由“老鼠体内空胃之热卡餐”测试来证明。
本文中PDE Ⅲ及Ⅳ之名称是指由J.A.Beavo及D.H.Reifsnyder於TIPS Reviews，1990年四月，第150-155页之分类。
式(Ⅰ)化合物之细胞素抑制活性，例如αTNF生成之抑制，可在“於人体全血培养中细胞素的产生”之生体内测试中证实。
此外，本发明化合物预期将不显示或显示很小的内分泌副作用。例如，此可由“生体内之睾酮”测试，“试管内芳香酶活性之抑制”测试及“生体内芳香酶活性之抑制”测试证实。
由于其有用的PDE Ⅳ及细胞素抑制特性，本发明化合物可被调配成给药目的之含有一制药上可接受之载体，及一作为活性成份之治疗上有效量之通式(Ⅰ)化合物的各种制药组合物。为了制备本发明之制药组合物，将一治疗上有效量之作为活性成份的特定化合物，以碱或酸加成盐型式，加上与一制药上可接受的载体实质掺和，其根据所欲给药之制剂型式可为很多种型式。此等制药组合物应为宜适用於口服给药，经直肠给药，局部给药，经皮给药，经吸入给药或非经肠胃注射给药之单一剂量型式。例如，于制备口服剂量型式之组合物时，可使用任何有用的制药介质，例如，于制备口服液态制剂，如悬浮液，糖浆，配剂及溶液时，可使用水，乙二醇，油类，醇类等；或固态载体，如於粉末，片剂，胶囊及锭剂之情形时，淀粉，糖类，高岭土，润滑剂，粘合剂，分散剂等。由于其容易给药，片剂及胶囊代表最有利的口服单位剂量型式，此情形时，显是使用固态制药载体。于非经肠胃用之组合物时，载体通常会包含至少为占大部份的无菌水，即使可含有其他成份以例如帮助溶解。可制备注射用溶液，其中载体包含食盐水溶液，葡萄糖溶液或食盐水及葡萄糖溶液之混合物。亦可制备注射用悬浮液，于此情形时可使用适当的液态载体，悬浮剂等。于适用于经皮给药之组合物时，载体可选择地包含一穿透促进剂及/或一适当的湿润剂，选择地含有一小部份之任何性质的适当添加剂，该添加不会在皮肤造成任何明显的有害作用。该添加剂可促进皮肤的给药及/或可帮助制备所欲组合物。此等组成物可以多种途径给药，例如，皮肤贴布，滴剂或药膏或乳液。局部施用之适当组合物可以为所有通常在局部给药之药剂中使用之组合物，例如，乳液，凝胶，敷料，洗发精，药酒，贴布，洗剂，溶液，药膏，软膏，粉末等。该组合物之施用可藉气溶胶，例如，含一推进剂，如氮气，二氧化碳，氟利昂，或不含一推进剂，例如，泵喷器，滴剂，洗剂，或一半固体，例如，可藉药签施用的浓稠组合物。特别的，半固体组合物，如药膏，乳液，凝胶，软膏等较宜被使用。
为了促进制药组合物中通式(Ⅰ)化合物的溶解度及/或稳定度，使用α-，β-或γ-环糊精或其衍生物，特别是经羟基烷基取代之环糊精，如2-羟基丙基-β-环糊精较有利。助溶剂，例如醇类，亦可改进制药组合物中通式(Ⅰ)化合物的溶解度及/或稳定度。于制备水性组合物时，标的化合物之加成盐由于其提升水溶解度而明显的更合适。
尤其有利的是将前述制药组合物配制成单位剂量型式以利给药及剂量之均匀。单位剂量型式是指适用作为单一剂量之物理个别单位，每一单位含有所计算出之可产生所欲治疗效果之预定量的活性成份以及所需之制药载体。此等单位剂量型式之例为片剂(包括修整过或包埋之片剂)，胶囊，药片，药粉包，乾胶片，栓剂，注射用溶液或悬浮液等，及其分离式多数包。
下列实例是用来阐明本发明之范围。实例部份
下文中，“THF”意指四氢呋喃，“RT”意指室温，“DHF”意指N，N-二甲基甲酰胺，“EtOAc”意指醋酸乙酯，且“DIPE”意指二异丙基醚。A．中间体化合物之制备实例A1a)将一含有(±)-6-(2-胺基-1-甲基乙基)-4-(环戊氧基)-3-吡啶醇(0.037摩尔)及NaHCO3(0.0814摩尔)于CH2Cl2(200毫升)之混合物於0-5℃搅拌。将一含苯基碳酸氯化物(carbonochloridate)(0.074摩尔)于CH2Cl2(50毫升)之溶液逐滴加入且於室温将产生的反应混合物搅拌1小时。将反应混合物倒到水中并将各层分离。将水相用CH2Cl2萃取两次。将合并之有机相干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到18.2克(±)-苯基[2-[4-(环戊氧基)-5-[(苯氧羰基)氧基]-2-吡啶基]丙基]氨基甲酸苯基酯(中间体1)。b)将一含有中间体(1)(0.037摩尔)2,2-二甲氧基乙胺(0.148摩尔)，三乙胺(0.148摩尔)及4-二甲基胺基吡啶(催化量)於1,4-二噁烷(1 50毫升)之混合物搅拌并回流60小时。将溶剂蒸发。将残质藉管柱色层分离法于硅胶上(洗提液：CH2Cl2/CH3OH 95/5及CH2Cl2/(CH3OH/NH3)95/5)纯化。收集纯馏份并将溶剂蒸发，得到13克(95.6％)(±)-N-[2-[4-(环戊氧基)-5-羟基-2-吡啶基]丙基]-N’-(2,2-二甲氧基乙基)脲(中间体2)。实例A2a)将一含有4-(环戊氧基)-5-甲氧基-2-吡啶乙胺(0.026摩尔)及三乙胺(0.03摩尔)于CH2Cl2(75毫升)之混合物於0-5℃搅拌。将一含有苯基碳酸氯化物(0.03摩尔)于CH2Cl2(25毫升)之混合物逐滴加入。将混合物於室温搅拌1小时且然后用NaOH(1N)及水清洗。将有机层分离出来，干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残质於硅胶上在玻璃滤器上(洗提液：CH2Cl2/CH3OH 98/2)纯化。收集纯镏份并将溶剂蒸发。将残质干燥，得到7.2克(77.7％)[2-[4-(环戊氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]乙基]氨基甲酸苯酯(中间体3)。b)将一含有中间体(3)(0.018摩尔)，2,2-二甲氧基乙胺(0.02摩尔)，4-二甲基胺基吡啶(0.005摩尔)及三乙胺(0.036摩尔)于1,4-二噁烷(74毫升)之混合物搅拌并回流48小时。将溶液蒸发。将残质溶解於CH2Cl2中并用NaOH 1N及水清洗。将有机层分离，干燥，过滤并将溶剂蒸发，得到6.6克(100％)N-[2-[4-(环戊氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]乙基]-N’-(2,2-二甲氧基乙基)脲(中间体4)。实例A3a)将一含有1,1’-羰基双[1H-咪唑](2摩尔)于EtOAc(800毫升)之混合物搅拌并於冰浴上冷却，得到一悬浮液。将2,2-二甲氧基乙胺(2摩尔)逐滴加入而温度维持在低於25℃。将产生的反应混合物在室温搅拌2小时，然后于冰浴上冷却时搅拌30分钟。将沉淀过滤出来，在EtOAc(400ml)中搅拌15分钟，并在冰浴上搅拌15分钟。滤出沉淀用DIPE(2×50毫升)清洗，并干燥，得到277克(70％)N-(2,2-二甲氧基乙基)-1H-咪唑-1-羧酰胺(中间体5)。b)将一含有(±)-4-(环丙基甲氧基)-5-甲氧基-β-甲基-2-吡啶乙胺(0.025摩尔)及中间体(5)(0.025摩尔)于THF(100毫升)之混合物搅拌并回流2小时。将溶剂蒸发。将残质于水中搅拌并将混合物用甲苯及EtOAc萃取。将分离之有机层干燥，过滤，并将溶剂蒸发，得到9.1克(100％)(±)-N-[2-[4-(环丙基甲氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]丙基]-N’-(2,2-二甲氧基乙基)脲(中间体6)。实例A4a)将一含5-甲氧基-4-[(四氢-3-呋喃基)氧基]-2-吡啶羧醛(0.057摩尔)及ZnI2(0.0027摩尔)于CH2Cl2(130毫升)之混合物於室温搅拌。将三甲基甲硅烷基腈(silanecarbonitrile)(0.0684摩尔)于CH2Cl2(30毫升)逐滴加入。将产生的反应混合物於室温搅拌90分钟。加入水并将混合物搅拌10分钟(2x)。将分离之有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发。加入甲苯并於旋转蒸发器上共沸，得到(±)-5-甲氧基-4-[(四氢-3-呋喃基)氧基]-α-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-2-吡啶乙腈(定量产量)(中间体7)。b)将一含有中间体(7)(0.074摩尔)于THF(500毫升)之混合物用阮内镍(3克)作为催化剂予以氢化。吸收H2(2当量)后，将催化剂过滤出来并将滤液蒸发，得到(±)-5-甲氧基-4-[(四氢-3-呋喃基)氧基]-β-[(三甲基甲硅烷基)氧基]-2-吡啶乙胺(定量产量)(中间体8)。实例A5a)将一含有(±)-6-(环戊氧基)-5-甲氧基-β-甲基-2-吡啶乙胺(0.037摩尔)及二苯基N-氰基羰咪带(N-cyanocarbonimidate)(0.037摩尔)于乙醇(100毫升)之溶液於室温搅拌1天。将沉淀过滤出来，用乙醇，DIPE清洗，然后干燥，得到9克(61.7％)(±)-苯基N’-氰基-N-[2-[6-(环戊氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]丙基]卡巴买带(carbamimidate)(中间体9)。将滤液於减压下蒸发。将残质溶解于CH2Cl2。将有机溶液用2N之NaOH清洗三次。将有机层分离出来，干燥，过滤并将溶液蒸发，得到4.1克中间体(9)。总产量为89％。b)将一含有2,2-二甲氧基乙胺(0.015摩尔)，三乙胺(0.026摩尔)及4-二甲基胺基吡啶(0.0065摩尔)於1,4-二噁烷(50毫升)之混合物加到一含有中间体(9)(0.013摩尔)於1,4-二噁烷(50毫升)之溶液中。将产生的反应混合物搅拌并回流过夜。将溶剂蒸发。将残质置于水中并将此混合物用CH2Cl2萃取。将分离之有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残质藉管柱色层分离法於硅胶上(洗提液：CH2Cl2/CH3OH 99/1)予以纯化。收集纯的馏份并将溶剂蒸发，得到4.13克(79％)(±)-N″-氰基-N-[2-[6-(环戊氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]丙基]-N’-(2,2-二甲氧基乙基)胍(中间体10)。实例A6
於N2中反应。将一含乙二醇二氯化物(0.0210摩尔)于CH2Cl2(40毫升)之溶液於-60℃搅拌。将一含有二甲亚砜(0.0420摩尔)於CH2Cl2(10毫升)之溶液逐滴加入并在-60℃继续搅拌5分钟。将一含有1,3-二氢-1-[2-羟基-2-[5-甲氧基-4-[(5-苯基戊基)氧基]-2-吡啶基]乙基]-2H-咪唑-2-酮(化合物18)(0.0070摩尔)于CH2Cl2(10毫升)之溶液於-60℃时逐滴加入并於-60℃继续搅拌15分钟。於-60℃时将三乙胺(0.0770摩尔)逐滴加入并继续搅拌5分钟。将混合物用水处理，然后用CH2Cl2萃取。将分离之有机层干燥(MgSO4)，过滤，并将溶剂蒸发。将残质藉管柱色层分离法於硅胶上纯化(洗提液：CH2Cl2/CH3OH 94/6)。收集纯馏份并将溶剂蒸发，得到1.8克(69.6％)1,3-二氢-1-[2-[5-甲氧基-4-[(5-苯基戊基)氧基]-2-吡啶基]-2-氧代乙基]-2H-咪唑-2-酮(中间体11)。通式(Ⅰ)化合物之制备实例B1
将一含有中间体(2)(0.037摩尔)及HCl 1N(0.1摩尔)于甲醇(300毫升)之混合物於室温搅拌5天。将混合物用NH3/CH3OH予以碱化。将溶剂蒸发并将残质藉管柱色层分离法於硅胶上纯上(洗提液：CH2Cl2/CH3OH 95/5)。收集纯馏份并将溶剂蒸发。将残质於DIPE中搅拌，过滤出来，然后干燥，得到5.9克(52.7％)(±)-1-[2-[4-(环戊氧基)-5-羟基-2-吡啶基]丙基]-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮(化合物1)。实例B2
将一含有化合物(1)(0.0194摩尔)，二氟甲基氯及K2CO3(0.0194摩尔)于甲醇(100毫升)之混合物于125℃在压热器中温搅拌16小时。将溶剂蒸发。将残质藉管柱色层分离法於硅胶上纯化(洗提液：CH2Cl2/CH3OH 95/5，加浓到80/20)。收集纯馏份并将溶剂蒸发。将残质溶解於2-丙酮中并用HCl/2-丙醇转化为氢氯酸盐(1∶2)。将沉淀过滤出来并干燥，得到0.58克(7％)(±)-1-[2-[4-(环戊基氧基)-5-[(二氟甲基)氧基]-2-吡啶基]丙基]-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮。2HCl(化合物20)。实例B3
将HCl 0.5M(30.3毫升)逐滴加到一含有中间体(10)(0.0101摩尔)於THF(82毫升)之溶液中并将产生的反应混合物搅拌并回流2小时。将反应混合物冷却，用水处理，用Na2CO3予以碱化，并将混合物用EtOAc萃取。将分离之有机层干燥，过滤并将溶剂蒸发。将残质藉管柱色层分离法于硅胶上纯化(洗提液：CH2Cl2/CH3OH 90/10)。收集所欲馏份并将溶剂蒸发。将残质经柱色谱法在硅胶上再纯化(洗提液：CH2Cl2/CH3OH 100/0，加浓到95/5)。收集纯馏份，并蒸发溶剂。将残质於DIPE中搅拌，过滤出来，并干燥。将得到的产物藉高功能液体色层分离法予以再纯化。收集纯馏份并将溶剂蒸发。将残质於DIPE中搅拌，过滤出来，清洗并干燥，得到0.54克(±)-[1-[2-[6-(环戊氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]丙基]-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基]氨腈(化合物22)。实例B4
於N2气流中反应。将一含有中间体(11)(0.0049摩尔)於THF(50毫升)之溶液於0-5℃时搅拌。逐滴加入CH3MgCl(0.0054摩尔)。将反应混合物用一饱和NH4Cl水溶液分解，然后用CH2Cl2萃取。将分离之有机层干燥，过滤，并将溶剂蒸发。将残质藉管柱色层分离法于硅胶上纯化(洗提液：CH2Cl2/CH3OH 95/5)。收集所欲馏份并将溶剂蒸发。将残质(0.5克)藉高功能液体色层分离法再纯化(洗提液：CH2Cl2/CH3OH 98/2，加浓至90/10)。收集纯馏份并将溶剂蒸发。将残质於DIPE中搅拌，过滤出来，清洗，然后干燥，得到0.20克(±)-1,3-二氢-1-[2-羟基-2-[5-甲氧基-4-[(5-苯基戊基)氧基]-2-吡啶基]丙基]-2H-咪唑-2-酮(化合物23)。
下列化合物是依据上述实例(实例号码)制备。表1
Figure 9980473700251
表2
化合物号码    实例号码   R2   R3     R7     R8
  1112     B.1B.1   HCH3     HH     环戊基环戊基     CH3CH3
表3
表4中所列是为上述实验部份所制备之化合物对于碳(C)，氢(H)及氮(N)之元素分析实验值(标题为“实验”)及理论值(标题为“理论”)。表4
化合物号码     C     H     N
理论 实验 理论 实验 理论 实验
 345678911121314151617181920212223  61．8454．7762．0563．2865．0869．0460．0663．4764．2963．4164．2556．5664．8658．9266．3259．6547．7844．7363．2566．11  63．3554．9162．2763．3565．2369．0260．1863．3564．3363．3564．3356．0765．3859．0166．4860．1847．944．8763．3267．13  7．087．176．767．057．736．66．886．787．516．917．346．155．86．3376．515．254．676．866．95     6．987．056．626．987．66．346．636．987．36．987．35．965．766．276．856．635．444．946．797．1  13．4611．2114．3913．7412．7111．7113．2413．8813．2113．7313．2313．4811．1714．1310．6913．19．759．6620．779．97     13．8511．314．5213．8512．6811．513．1613．8513．2413．8513．2413．0811．4413．7610．5713．169．869．8120．5110．21
C．药理实例实例C．1：於具杆状病毒载体之昆虫细胞中生成之重组人类单核淋巴球(MNL)磷酸二脂酶型ⅣB之抑制作用
本发明化合物于过敏性及异位性疾病之缓解及/或治愈效果是藉生体外测验系统测试对重组人类MNL磷酸二脂酶型ⅣB而评估
用重组杆状病毒感染72小时后，收集昆虫细胞并於5分钟作成500克的小丸。将细胞溶解於含20mM Tris，10mM EGTA，2mM Na2EDTA，1％Triton-X-100，1mM Na3VO4，10mM NaF，2μg/毫升白胜肽，胃蛋白酶抑制素及抑胰肽酶，0.3μg/毫升苄脒及100μg/毫升TPCK pH7.5之10毫升的溶解缓冲液中。於冰上5分钟后，将可溶解的细胞於4℃时4000rpm离心15分钟。将产生的上层清液经由一0.45μm之滤器(微孔)过滤并置於TBS缓冲液中(50mM Tris，150mM NaCl pH7.4)。
随即将先前用5毫升100mM甘氨酸pH3.5活化及用20毫升50mM Tris，150mM NaCl pH7.4平衡之含有磷酸二酯酶(PDE)型ⅣB之上层清液负载到5毫升抗-FLAG-M2亲和凝胶管柱。用平衡缓冲液清洗管柱后，将PDE Ⅳ於1.5毫升含有37.5μl 1M Tris pH8之馏份中洗提。将馏份用20mM Tris，2mM之Na2 EDTA及400mM NaCl pH7.5渗析过夜并测定PDE Ⅳ之活性。於SDS PAGE及Western Blot(抗-FLAG-M2)上确认。聚集活性馏份，置於10％甘油中并储存於-70℃。
培育混合物(pH8)(200μl)中含有20mM Tris，10mM硫酸镁，0.8μM3H-cAMP(310mCi/毫摩尔)及磷酸二脂酶型Ⅳ，其量依催化活性而定。选择一个蛋白质浓度，使得在37℃ 10分钟之最大培育期间显示出磷酸二脂酶活性之线形增加，且其中少於10％的起始物质被水解。
当测定不同化合物於磷酸二脂酶活性之效应时，将不含cAMP之培养基与化合物或其载体(DMSO-1％最终浓度)一起培育5分钟。藉著添加3H-cAMP而开始催化反应且於将微量滴定板於100℃於5分钟转移至水浴中10分钟后停止反应。冷却到室温后，加入碱性磷酸酶(0.25微克/毫升)并将混合物於37℃培育20分钟。随即将100微升混合物施在充满300微升DEAE-Sephadex-A 25悬浮液的GF-B滤器-微量滴定板(微孔)上。将该板用75微升之20mM Tris pH7.5清洗三次并收集滤出液以在Packard Top Count闪烁计数器上计数。
本发明化合物对於重组人类MNL磷酸二脂酶PDE ⅣB之抑制效用是在本发明化合物不同之浓度下测量。PDE ⅣB对对照组之活性百分比是计算并列於表5中。表5
化合物号码    测试剂量   活性百分比
    3456789101112  10-6M10-7M10-6M10-7M10-7M10-7M10-7M10-6M10-7M10-7M     56605772.57868.568577559
 化合物号码   测试剂量   活性百分比
    13141516171819212223  10-7M10-7M10-6M10-6M10-7M10-6M10-6M10-6M10-7M10-6M     49188863757760.5732535
D．组合物实例
下列配方是举例说明适用於根据本发明之全身性或局部性给药到动物及人类个体之典型药物组合物。
这些实例中所述之“活性成份”(A.Ⅰ.)是指通式(Ⅰ)化合物，或其N-氧化物型式，制药上可接受的加成盐或立体化学异构型式。实例D．1：包覆膜衣之片剂片核之制备
将一含有100克活性成份，570克乳糖及200克淀粉之混合物混合均匀且之后用一含5克十二烷基硫酸钠及10克聚乙烯吡咯烷酮於大约200毫升水之溶液予以增湿。将湿粉末混合物过筛，干燥并再次过筛。然后加入100克微晶纤维素及15克氢化蔬菜油。将全部混和均匀并压制成10000个片，每一个含有10毫克活性成份。涂覆层
向一含有10克甲基纤维素於75毫升变性酒精之溶液中加入一含有5克乙基纤维素於150毫升二氯甲烷之溶液。然后加入75毫升二氯甲烷及2.5毫升1,2,3-丙三醇。将10克聚乙二醇熔化并溶解於75毫升二氯甲烷中。将后面的溶液加到前面的溶液中且然后加入2.5克十八烷酸镁，5克聚乙烯吡咯烷酮及30毫升浓稠有色悬浮液并将全部均匀化。将片核於一包覆机中包覆以如此制得的混合物。实例D．2：2％局部用药膏
向一含有200毫升羟基丙基β-环糊精於纯水之溶液中搅拌加入20毫克活性成份。加入氢氯酸直到完全溶解且再加入氢氧化钠直到pH6.0。於搅拌时，加入50毫克甘油及35毫克聚山梨酸酯60并将混合物加热至70℃。将产生的混合物於缓缓混合时加到一含有100毫克矿物油，20毫克硬脂醇，20毫克十六烷醇，20毫克甘油单硬脂酸酯及15毫克山梨酸酯60温度为70℃之混合物中。冷却到低于25℃后，将馀下的纯水添到1克并加入且将混合物混合至均匀。

Claims (10)

1．一种具下式之化合物
其中：
L为氢；C1-6烷基；经1或2个选自下列之取代基所取代之C1-6烷基：羟基，C1-4烷氧基，C1-4烷氧羰基，单-及二(C1-4烷基)胺基，芳基及Het2；C3-6烯基；经芳基取代之C3-6烯基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；哌啶基；经C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代之哌啶基；C1-6烷基磺酰基或芳基磺酰基；
-A-B-为下式之二价基：
-CR4=CR5-       (a-1)；或
-CHR4-CHR5-     (a-2)
D为O或NR6；
Q为下式之基
R1为氢或C1-4烷基；
或R1或R2一起可形成式-(CH2)m-之二价基，其中m为1，2，3或4；
R2为氢；卤素；C1-6烷基；三氟甲基；C3-6环烷基；羧基；C1-4烷氧羰基；C3-6环烷基胺基羰基；芳基；Het1；或经氰基，胺基，羟基，C1-4烷基羰基胺基，芳基或Het1取代之C1-6烷基；或
R2为下式之基：
-O-R9-     (c-1)；或
-NH-R10     (c-2)；
R3为氢，卤素，羟基，C1-6烷基或C1-6烷氧基；或R2及R3一起形成下式之二价基：
-(CH2)n-                          (d-1)；
-CH2-CH2-O-CH2-CH2-         (d-2)；
-CH2-CH2-N(R11)-CH2-CH2-    (d-3)；或
-CH2-CH=CH-CH2-                 (d-4)；
其中n为2，3，4或5；
R4及R5各自独立选自氢或C1-4烷基；
R6为氢，C1-4烷基或氰基；
R7及R8各自独立为氢；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6环烷基；饱和5-，6-或7-元含有1或2个各自独立选自氧，硫或氮之杂原子的杂环基；2,3-二氢化茚基；6,7-二氢-5H-环戊吡啶基；二环[2.2.1]-2-庚烯基；二环[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳基磺酰基；或经1或2个各自独立选自芳基，吡啶基，噻吩基；呋喃基，2,3-二氢化茚基，6,7-二氢-5H-环戊基吡啶基，C3-7环烷基及饱和5-，6-或7-元含1或2个各自独立选自氧，硫或氮之杂原子的杂环基之取代基所取代的C1-10烷基；
R9为氢；C1-6烷基；经羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，胺基，单-或二(C1-4烷基)胺基，Het1或芳基所取代之C1-6烷基；
R10为氢；C1-6烷基；C1-4烷基羰基；经羟基，羧基，C1-4烷氧羰基，胺基，单-或二(C1-4烷基)胺基，Het1或芳基所取代之C1-6烷基；
R11为氢；C1-6烷基，C1-6烷基磺酰基或对-甲苯磺酰基；
芳基为苯基或经1,2或3个各自独立选自卤素，羟基，C1-4烷基，C1-4烷氧基，C3-6环烷基，三氟甲基，胺基，硝基，羧基，C1-4烷氧羰基及C1-4烷基羰基胺基之取代基所取代的苯基；
Het1为吡啶基；经C1-4烷基取代之吡啶基；呋喃基；经C1-4烷基取代之呋喃基；噻吩基；经C1-4烷基羰基胺基取代之噻吩基；羟基吡啶基，经C1-4烷基或C1-4烷氧基C1-4烷基取代之羟基吡啶基；咪唑基；经C1-4烷基取代之咪唑基；噻唑基；经C1-4烷基取代之噻唑基；噁唑基；经C1-4烷基取代之噁唑基；异喹啉基；经C1-4烷基取代之异喹啉基；喹啉并基；经C1-4烷基取代之喹啉并基；吗啉基；哌啶基；经C1-4烷基，C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基取代之哌啶基；哌嗪基；经C1-4烷基，C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基取代之哌嗪基；且
Het2为吗啉基；哌啶基；经C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代之哌啶基；哌嗪基；经C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代之哌嗪基；吡啶基；经C1-4烷基取代之吡啶基；呋喃基；经C1-4烷基取代之呋喃基；噻吩基或经C1-4烷基或C1-4烷基羰基胺基取代之噻吩基；
其N-氧化物型式，制药上可接受的酸或碱加成盐类及立体化学异构型式。
2．如权利要求1之化合物，其中R7及R8各自独立为C1-6烷基；C3-6环烷基；二氟甲基；饱和5-，6-或7-元含1或2个各自独立选自氧，硫或氮之杂原子的杂环基；2,3-二氢化茚基；或经芳基，2,3-二氢化茚基，6,7-二氢-5H-环戊基吡啶基或C3-6环烷基取代之C1-10烷基。
3．如权利要求1至2项中任一项之化合物，其中R2及R3各自独立为氢，羟基或C1-6烷基。
4．如权利要求1至3项中任一项之化合物，其中R7为环戊基，四氢呋喃基，环丙基甲基，5-苯基戊基或2,3-二氢化茚基；R8为氢，甲基或二氟甲基；R2为氢或甲基；R3为氢，羟基或甲基且R1，R4，R5及L为氢。
5．如权利要求1之化合物，其中该化合物为：[1-[2-[6-(环戊氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]丙基]-1,3-二氢-2H-咪唑-2-亚基]氨腈；及[1-[2-[6-(环戊氧基)-5-甲氧基-2-吡啶基]丙基]-1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮，或基N-氧化物，立体化学异构型式或制药上可接受的酸或碱加成盐。
6．一种组合物，其包含制药上可接受的载体，及作为活性成份之治疗上有效剂量之如权利要求1至5项中任一项之化合物。
7．一种制备如权利要求6之组合物的方法，其特点在於将制药上可接受的载体实值上与一治疗上有效剂量之如权利要求1至5中任一项之化合物混合。
8．如权利要求1至5项中任一项之化合物，其是用作为医药品。
9．一种如权利要求1至5中任一项之化合物于制备用来治疗异位性或气喘疾病之医药品的用途。
10．一种制备如权利要求1之化合物的方法，其特点在于
a)将式(Ⅱ)中间体或其官能性衍生物在一反应惰性溶剂中且在一适当酸存在之下环化，其中R1至R5，D及Q定义如权利要求1中者，
Figure 9980473700051
如此生成式(Ⅰ-a-1)化合物；
a)将式(Ⅱ-1)中间体或其官能性衍生物在一反应惰性溶剂中且在一适当酸存在之下环化，其中R1至R5，D及Q定义如权利要求1中者，且P为氢或三甲基甲硅烷基保护基其或其官能性衍生物，
如此生成式(Ⅰ-a-1-1)化合物；
且，若需要，可根据本领域已知之转换过程而将式(Ⅰ)化合物互相转换，且再者，若需要，将式(Ⅰ)化合物藉著用酸处理而转化为治疗活性无毒之酸加成盐，或藉著用碱处理而转化为治疗上活性无毒之碱加成盐，或相反的，将酸加成盐型式藉著用碱处理而转化为一游离碱，或将碱加成盐型式藉著用酸处理而转化为一游离酸；且若需要，制备其立体化学异构型式或N-氧化物型式。
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