PL196026B1 - Hamująca DPE IV pochodna pirydyny, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania - Google Patents

Hamująca DPE IV pochodna pirydyny, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania

Info

Publication number
PL196026B1
PL196026B1 PL99343194A PL34319499A PL196026B1 PL 196026 B1 PL196026 B1 PL 196026B1 PL 99343194 A PL99343194 A PL 99343194A PL 34319499 A PL34319499 A PL 34319499A PL 196026 B1 PL196026 B1 PL 196026B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
hydrogen
compound
compounds
acid
Prior art date
Application number
PL99343194A
Other languages
English (en)
Other versions
PL343194A1 (en
Inventor
Eddy Jean Edgard Freyne
Gaston Stanislas Marcella Diels
Maria Encarnacion Matesanz-Ballesteros
Adolfo Diaz-Martinez
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL343194A1 publication Critical patent/PL343194A1/xx
Publication of PL196026B1 publication Critical patent/PL196026B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

1. Hamujaca DPE IV pochodna pirydyny o wzorze (I) w którym L oznacza atom wodoru; -A-B- oznacza dwuwartosciowy rodnik o wzorze -CH=CH-; D oznacza O lub N-CN, Q oznacza rodnik o wzorach: R 1 oznacza atom wodoru; R 2 oznacza atom wodoru, C 1-C 6-alkil lub grupe hydroksylowa; R 3 oznacza atom wodoru lub C 1-C 6-alkil; R 7 oznacza C 3-C 6-cykloalkil, tetrahydrofuranyl, indanyl, C 1-C 6-alkil podstawiony C 3-C 7-cykloalkilem lub fe- nylem; R 8 oznacza atom wodoru, C 1-C 6-alkil lub difluorometyl…… PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest hamująca DPE IV pochodna pirydyny, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania. Nowe pochodne wykazują aktywność hamowania fosfodiesterazy IV (PDE IV) i cytokin, w związku z powyższym znajdą zastosowanie jako leki.
W publikacji międzynarodowego opisu patentowego, WO 95/04045, ujawniono ogólnie pochodne 2-pirydynylo-1-[dialkiloksypirydynylo]etanonu użyteczne w leczeniu zaburzeń związanych z fosfodiesterazą IV. W publikacji międzynarodowego opisu patentowego, WO 96/31485, opisano szereg pochodnych 1,3-dihydro-1-(fenyloalkilo)-2H-imidazol-2-onu o działaniu hamującym PDE IV i cytokiny.
Związki według niniejszego wynalazku różnią się strukturalnie od znanych inhibitorów PDE IV. Znajdują one zastosowanie w lecznictwie do leczenia stanów chorobowych związanych z nienormalną enzymatyczną lub katalityczną aktywnością PDE IV i/lub stanów chorobowych związanych ze szkodliwym fizjologicznie nadmiarem cytokin, zwłaszcza chorób alergicznych, atopowych i zapalnych. Związki według wynalazku charakteryzują się ulepszonym profilem farmakologicznym, z jedynie niewielkimi działaniami ubocznymi żołądkowo-jelitowymi bądź ich brakiem, które to działania często są związane ze znanymi inhibitorami PDE IV.
Przedmiotem wynalazku jest hamująca DPE IV pochodna pirydyny o wzorze (I):
w którym L oznacza atom wodoru;
-A-B- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH=CH-; D oznacza O lub N-CN,
Q oznacza rodnik o wzorach:
1
R1 oznacza atom wodoru;
2
R2 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil lub grupę hydroksylową;
3
R3 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil;
R7 oznacza C1-C6-cykloalkil, tetrahydrofuranyl, indanyl, C1-C6-alkil podstawiony C3-C7-cykloalkilem lub fenylem;
R8 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil lub difluorometyl; formy N-tlenków, dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami lub z zasadami a także formy izomerów stereochemicznych tych związków.
Korzystny jest związek według wynalazku, w którym R7 oznacza cyklopentyl, tetrahydrofuranyl, cyklopropylometyl, 5-fenylopentyl albo indanyl, R8 oznacza atom wodoru, metyl albo difluorometyl, R2 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową albo metyl, R3 oznacza atom wodoru albo metyl.
Szczególnie korzystny jest związek według wynalazku, będący:
{1-[2-[6-(cyklopentyloksy)-5-metoksy-2-pirydynylo]-propylo]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ilideno}cyjanamidem;
{1-[2-[6-(cyklopentyloksy)-5-metoksy-2-pirydynylo]-propylo]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onem;
N-tlenkiem, formą izomeru stereochemicznego bądź dopuszczalną farmaceutycznie solą addycyjną z kwasem lub z zasadą tych związków.
PL 196 026 B1
Wynalazek dotyczy także kompozycji farmaceutycznej zawierającej dopuszczalny farmaceutycznie nośnik i/lub substancję pomocniczą oraz substancję aktywną, która według wynalazku zawiera jako substancję aktywną skuteczną leczniczo ilość wyżej określonej pochodnej pirydyny o wzorze (I).
Dalszym aspektem wynalazku jest sposób wytwarzania wyżej określonej kompozycji farmaceutycznej drogą mieszania składników, który według wynalazku polega na tym, że dopuszczalny farmaceutycznie nośnik miesza się na jednorodną masę ze skuteczną leczniczo ilością wyżej określonej pochodnej pirydyny o wzorze (I).
Innym aspektem wynalazku jest wyżej określona pochodna pirydyny o wzorze (I) do stosowania jako lek.
Dalszym aspektem wynalazku jest zastosowanie wyżej określonej pochodnej pirydyny o wzorze (I) do wytwarzania leku użytecznego do leczenia chorób atopowych albo astmatycznych.
Wynalazek obejmuje także sposób wytwarzania wyżej określonej pochodnej pirydyny o wzorze (I), który według wynalazku polega na tym, że:
a) cyklizuje się związek pośredni o wzorze (II) albo jego funkcyjną pochodną, w którym to wzo13 rze R1do R3, D i Q mają wyżej podane znaczenie,
w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji i w obecności odpowiedniego kwasu, z wytworzeniem związku o wzorze (I-a-1),
b) cyklizuje się związek pośredni o wzorze (II-1) albo jego funkcyjną pochodną, w którym to wzorze R1 do R3, D i Q mają wyżej podane znaczenie, a P oznacza atom wodoru albo trójmetylosililową grupę ochronną lub jej funkcyjną pochodną,
Ρ ο R1 D O-C^-alkil
Q-C-CH-NH-C-NH-C-C-O-C1-4-alkil R3 R4 R5 (II-D (I-a-1-1) w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji i w obecności odpowiedniego kwasu, z wytworzeniem związku o wzorze (I-a-1-1), i o ile to wskazane, prowadzi się konwersję jednego związku o wzorze (I) w każdy inny związek o wzorze (I), postępując według znanych procedur transfomacji i o ile to wskazane, przeprowadza się związek o wzorze (I) w aktywną terapeutycznie, nietoksyczną sól addycyjną z kwasem przez działanie kwasem albo w aktywną terapeutycznie, nietoksyczną sól addycyjną z zasadą przez działanie zasadą lub odwrotnie, przeprowadza się sól addycyjną z kwasem w wolną zasadę przez działanie zasadą bądź przeprowadza się sól addycyjną z zasadą w formę wolnego kwasu przez działanie kwasem i o ile to wskazane, wytwarza się formy izomerów stereochemicznych albo formę N-tlenku tego związku.
Niektóre związki o wzorze (I) mogą również występować w formach tautomerycznych. Formy te, jakkolwiek nie zostały wyraźnie zaznaczone w powyższym wzorze, są objęte zakresem wynalazku. Szczególnie związki o wzorze (I), w którym L oznacza wodór mogą istnieć w odpowiednich formach tautomerycznych.
Stosowany w opisie termin chlorowiec jest nazwą rodzajową dla fluoru, chloru, bromu i jodu, termin C1-C4-alkil obejmuje nasycone grupy węglowodorowe o łańcuchu prostym lub rozgałęzionym, posiadające od 1 do 4 atomów węgla, takie jak np. grupa metylowa, etylowa, 1-metyloetylowa,
PL 196 026 B1
1,1-dimetyloetylowa, propylowa, 2-metylopropylowa i butylowa. Termin C1-C6-alkil obejmuje C1-C4alkil jego wyższe homologi zawierające 5 albo 6 atomów węgla, takie jak np. grupę 2-metylobutylową, pentylową, heksylową i podobne. Termin C3-C6-cykloalkil jest nazwą rodzajową dla grupy cyklopropylowej, cyklobutylowej, cyklopentylowej i cykloheksylowej, termin C3-C7-cykloalkil obejmuje C3-C6cykloalkil i cykloheptyl.
Wymieniony powyżej termin dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami obejmuje formy soli addycyjnych z kwasami, jakie można dogodnie otrzymać przez działanie na formy zasadowe związków o wzorze (I) odpowiednimi kwasami, takimi jak kwasy nieorganiczne, przykładowo kwasy chlorowcowodorowe, np. kwas chlorowodorowy albo bromowodorowy, kwas siarkowy, azotowy, fosforowy i kwasy podobne, albo kwasy organiczne, przykładowo kwas octowy, hydroksyoctowy, propanowy, mlekowy, pirogronowy, szczawiowy, malonowy, bursztynowy, maleinowy, fumarowy, jabłkowy, winowy, cytrynowy, metanosulfonowy, etanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosulfonowy, cyklaminowy (cykloheksylosulfaminowy), salicylowy, p-aminosalicylowy, embonowy i kwasy podobne. Odwrotnie, formy soli addycyjnych z kwasami można przeprowadzić w formy wolnych zasad przez działanie odpowiednią zasadą.
Ponadto, związki o wzorze (I) zawierające proton kwasowy można przeprowadzić w ich nietoksyczne formy soli addycyjnych z metalem albo z aminą przez działanie odpowiednimi zasadami organicznymi bądź nieorganicznymi. Odpowiednie formy soli z zasadami obejmują przykładowo sole amoniowe, sole metali alkalicznych i ziem alkalicznych, np. litowe, sodowe, potasowe, magnezowe, wapniowe i podobne, sole z zasadami organicznymi, np. sole benzatynowe, N-metylo-D-glukaminowe, hydrabaminowe [N,N'-bis(dehydroabietylo)etylenodiaminowe] oraz sole z aminokwasami, takimi jak np. arginina, lizyna i podobne.
Stosowane w niniejszym opisie określenie sól addycyjna obejmuje również wodziany i formy addycyjne z rozpuszczalnikiem, jakie mogą tworzyć związki o wzorze (I). Przykładami takich form są wodziany, alkoholany i podobne.
Formami N-tlenków związków o wzorze (I) są te związki o wzorze (I), w których jeden albo kilka atomów azotu zostało utlenionych do tak zwanego N-tlenku.
Stosowany w opisie termin formy izomerów stereochemicznych oznacza wszystkie możliwe formy stereoizomeryczne, w jakich mogą występować związki o wzorze (I). O ile nie wspomniano bądź nie zaznaczono inaczej, oznaczenie chemiczne związków obejmuje mieszaninę wszystkich możliwych form izomerów stereochemicznych, która to mieszanina zawiera wszystkie diastereomery i enancjomery podstawowej struktury cząsteczki. Konkretniej, centra stereogenne mogą posiadać konfigurację R albo S a =NR6 i reszty podstawionego C3-C6-alkenylu mogą mieć konfigurację E albo Z.
Ilekroć w dalszej części opisu jest użyty termin związki o wzorze (I), obejmuje on również N-tlenki, dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami bądź z zasadami i wszystkie formy stereoizomeryczne.
11
O ile nie wskazano inaczej, stosowane w dalszej części opisu symbole R1 do R11, L, D, Q i -A-B- mają znaczenie podane w definicji wzoru (I).
Związki o wzorze (I), w których -A-B- oznacza rodnik o wzorze (a-1), a L oznacza wodór, które to związki są przedstawione wzorem (I-a-1), można dogodnie wytworzyć przez cyklizację związku pośredniego o wzorze (II) albo jego funkcyjnej pochodnej wobec odpowiedniego kwasu, takiego jak np. kwas chlorowodorowy.
Cyklizację tę można przeprowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak np. tetrahydrofuran, 1,4-dioksan albo ich mieszanina. Mieszanie i ogrzewanie może zwiększyć szybkość reakcji.
W tym i w następnych procesach wytwarzania, produkty reakcji można wyodrębniać z mieszaniny reakcyjnej i o ile to potrzebne, oczyszczać dalej, wykorzystując ogólnie znane metodologie, takie jak np. ekstrakcję, krystalizację, macerowanie i chromatografię.
Szczególnie, związki o wzorze (I-a-1), w których R2 oznacza grupę hydroksylową, które to związki są przedstawione wzorem (I-a-1-1), można wytworzyć przez cyklizację związku pośredniego o wzorze (II-1), w którym P oznacza wodór albo korzystnie, ochronną grupę trójmetylosililową, albo funkcyjną pochodną tej grupy, w sposób analogiczny do opisanego dla wytwarzania związku o wzorze (I-a-1) ze związku pośredniego o wzorze (II).
Ponadto, można prowadzić konwersję jednego związku o wzorze (I) w każdy inny związek o wzorze (I), postępując według znanych procedur transfomowania grup funkcyjnych. Związki o wzorze (I), w którym R2 oznacza grupę hydroksylową, aR3 oznacza grupę metylową, które to związki są
PL 196 026 B1 reprezentowane wzorem (I-a-1-2), można wytworzyć przez utlenienie związku o wzorze (I), w którym R2 oznaczą grupę hydroksylową, a R3 oznacza wodór, które to związki są przedstawione wzorem (I-a-1-3), odpowiednim środkiem utleniającym, takim jak np. dichlorek etanodiolu, w odpowiednim rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, np. w dichlorometanie, wobec odpowiedniej zasady, takiej jak np. trójetyloamina, i przez następną reakcję wytworzonego związku pośredniego z odczynnikiem Grignarda.
utlenienie reakcja
-> -►
Grignarda (I-a-1-3)
Wykorzystując znane techniki konwersji azotu trójwartościowego w jego formę N-tlenku, można również przeprowadzić związki o wzorze (I) w odpowiednie formy N-tlenków. Taką reakcję N-utleniania na ogół prowadzi się przez działanie na związek wyjściowy o wzorze (I) 3-fenylo-2-(fenylosulfonylo)oksazyrydyną albo odpowiednim nadtlenkiem organicznym bądź nieorganicznym. Nadtlenkami nieorganicznymi odpowiednimi do tej reakcji są przykładowo: nadtlenek wodoru, nadtlenki metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, np. nadtlenek sodu i nadtlenek potasu. Jako odpowiednie nadtlenki organiczne można stosować kwasy nadtlenowe, takie jak np. kwas nadbenzoesowy, albo podstawiony chlorowcem kwas nadbenzoesowy, np. kwas 3-chloro-nadbenzoesowy, kwasy nadtlenoalkanokarboksylowe, np. kwas nadoctowy, wodoronadtlenki alkilowe, np. wodoronadtlenek t-butylowy. Rozpuszczalnikami odpowiednimi do tej reakcji są np. woda, niższe alkanole, takie jak etanol i podobne, węglowodory, np. toluen, ketony, np. 2-butanon, chlorowcowane węglowodory, np. dichlorometan i mieszaniny tych rozpuszczalników.
Wspomniane powyżej związki pośrednie można wytworzyć znanymi sposobami.
I tak, związki pośrednie o wzorze (II), w którym D oznacza N-CN, które to związki są reprezentowane wzorem (Il-a), można wytworzyć prowadząc w pierwszym etapie reakcję aminy o wzorze (IV) z cyjanokarbonoimidoditionianem dimetylowym albo z cyjanokarbonoimidynianem difenylowym bądź z jego funkcyjną pochodną. Reakcję tę można dogodnie prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak np. dichlorometan, benzen albo toluen, ewentualnie w warunkach chłodzenia w łaźni z lodem i wobec zasady takiej jak np. trójetyloamina albo dwuwęglan sodu. Otrzymany związek pośredni poddaje się następnie reakcji ze związkiem pośrednim o wzorze (V) albo zjego funkcyjną pochodną, wytwarzając związek pośredni o wzorze (Il-a). Tę reakcję można dogodnie prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak np. 1,4-dioksan, wobec zasady, takiej jak np. trójetyloamina i ewentualnie wobec katalizatora, takiego jak np. N,N-dimetylopirydynoamina. Mieszanie i stosowanie podwyższonych temperatur może zwiększać szybkość reakcji.
PL 196 026 B1
Alternatywnie, reakcję tę można prowadzić w odwrotnej kolejności, to znaczy, na początku prowadzić reakcję związku pośredniego o wzorze (V) z cyjanokarbonoditionianem dimetylowym albo cyjanokarbonoimidynianem difenylowym albo z jego funkcyjną pochodną i następnie poddać wytworzony związek pośredni reakcji z aminą o wzorze (IV).
Związki pośrednie o wzorze (II), w którym D oznacza tlen, które to związki są reprezentowane wzorem (Il-b), można wytworzyć prowadząc w pierwszym etapie N-acylowanie aminy o wzorze (IV) chloromrowczanem fenylowym albo jego funkcyjną pochodną. Reakcję acylowania można dogodnie prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak np. dichlorometan, benzen albo toluen, ewentualnie w warunkach chłodzenia w łaźni z lodem i wobec zasady takiej jak np. trójetyloamina albo dwuwęglan sodu. Otrzymany związek pośredni poddaje się następnie reakcji z 2,2-(di-C1-C4-alkiloksy)etanoaminą (V) albo z jej funkcyjną pochodną, otrzymując związek pośredni o wzorze (Il-b). Tę reakcję można dogodnie prowadzić w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji, takim jak np. 1,4-dioksan, wobec zasady, takiej jak np. trójetyloamina i ewentualnie wobec katalizatora, takiego jak np. N,N-dimetylopirydynoamina. Mieszanie i stosowanie podwyższonych temperatur może zwiększać szybkość reakcji.
związku pośredniego o wzorze (IV) z odpowiednim odczynnikiem, takim jak np. N-[2,2-di(C1-C4-alkilo)etylo]-1 H-imidazolo-1-karboksamidem albo z funkcyjną pochodną dowolnego z tych reagentów.
(IV)
Szczególnie, związki pośrednie o wzorze (Il-b), w którym R2 oznacza grupę hydroksylową albo korzystnie chronioną grupę hydroksylową, w której grupę ochronną P stanowi blokująca grupa trójmetylosililowa albo jej funkcyjna pochodna, które to związki pośrednie są reprezentowane wzorem (II-b-1), można wytworzyć w reakcji związku pośredniego o wzorze (IV), w którym R2 oznacza grupę hydroksylową albo korzystnie chronioną grupę hydroksylową, w której grupę ochronną P stanowi blokująca grupa trójmetylosililowa albo jej funkcyjna pochodna, które to związki pośrednie są reprezentowane wzorem (IV-1), z N-[2,2-di(C1-C4-alkilo)etylo]-1H-imidazolo-1-karboksamidem albo z jego funkcyjną pochodną.
PL 196 026 B1
(ΐν-1)
Związki pośrednie o wzorze (IV), w którym R1 oznacza wodór, które to związki pośrednie są reprezentowane wzorem (IV-a), można otrzymać przez redukcję nienasyconego wiązania węgiel-azot w związkach pośrednich o wzorze (VI), z użyciem odpowiedniego środka redukującego, takiego jak np. wodorek litowo-glinowy albo wodór wobec katalizatora, takiego jak np. nikiel Raneya. Resztę cyjankową w związkach pośrednich o wzorze (VI) można również zastąpić jej funkcyjną pochodną, taką jak np. reszta oksymu.
Synteza niektórych związków pośrednich o wzorze (VI) jest opisana w publikacjach międzynarodowych zgłoszeń patentowych o numerach WO 95/04045, WO 96/31485, WO 97/03967 i WO 98/14432.
Niektóre związki o wzorze (I) i pewne związki pośrednie stosowane w niniejszym wynalazku zawierają przynajmniej jeden asymetryczny atom węgla. Formy stereochemicznie czystych izomerów tych związków i wspomnianych związków pośrednich można otrzymać wykorzystując znane procedury. Przykładowo, diastereoizomery można wydzielić metodami fizycznymi, takimi jak selektywna krystalizacja albo techniki chromatograficzne, np. rozdział w przeciwprądzie, chromatografia cieczowa i podobnymi metodami. Enancjomery można uzyskać z mieszanin racemicznych przeprowadzając początkowo te mieszaniny racemiczne, z użyciem odpowiednich związków rozdzielających, takich jak np. kwasy chiralne, w mieszaniny diastereomerycznych soli albo związków i następnie prowadząc fizyczny rozdział tych mieszanin diastereomerycznych soli albo związków, np. drogą selektywnej krystalizacji albo technikami chromatograficznymi, np. techniką chromatografii cieczowej lub podobnymi technikami i w końcu, przeprowadzając te rozdzielone sole lub związki diastereomeryczne w odpowiednie enancjomery.
Formy czystych izomerów stereochemicznych związków o wzorze (I) można również otrzymać ze stereochemicznie czystych form izomerów odpowiednich związków pośrednich i substancji wyjściowych, pod warunkiem, że reakcje, którym będą poddawane, przebiegają stereospecyficznie. Te czyste i mieszane formy izomerów stereochemicznych związków o wzorze (I) są objęte zakresem wynalazku.
Alternatywnym sposobem rozdzielania form enancjomerycznych związków o wzorze (I) i związków pośrednich jest chromatografia cieczowa, zwłaszcza chromatografia cieczowa z użyciem chiralnej fazy stacjonarnej.
Związki o wzorze (I), formy N-tlenkowe, dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami lub z zasadami i formy izomerów stereochemicznych tych związków są silnymi inhibitorami izoenzymów fosfodiesterazy (PDE) z rodziny IV (rodzina izoenzymów cAMP-swoistych).
cAMP (Cykliczny 3',5'-monofosforan adenozyny) jest kluczowym drugim przekaźnikiem, którego stężenie wpływa na aktywność niektórych komórek poprzez aktywację enzymów takich jak kinazy.
Wiadomo, że PDE IV hydrolizuje cAMP do 5'-monofosforanu, odpowiadającemu mu nieaktywnemu
PL 196 026 B1 metabolitowi. Hamowanie PDE IV prowadzi więc do podwyższenia poziomów cAMP w określonych komórkach, takich jak komórki mięśni gładkich układu oddechowego i w wielu różnych komórkach zaangażowanych w reakcje zapalne, np. w niektórych limfocytach, np. w limfocytach zasadochłonnych, obojętnochłonnych i eozynofilach, monocytach i w komórkach tucznych. Sądzi się, że wiele chorób alergicznych, atopowych i zapalnych jest powodowanych wyższymi od normalnych stężeniami PDE IV, odpowiedzialnymi za niskie poziomy cAMP i za nadwrażliwość tak dotkniętych komórek na bodźce pobudzające. (Przykładami takiej nadwrażliwości jest przykładowo nadmierne uwalnianie histaminy z limfocytów zasadochłonnych i z komórek tucznych lub nadmierne tworzenie przez eozynofile anionowych rodników supertlenkowych). Tak więc, zakłada się, że związki według wynalazku, wykazujące właściwości silnego hamowania fosfodiesterazy IV będą związkami użytecznymi w łagodzeniu i/lub w leczeniu chorób alergicznych, atopowych i zapalnych. Działania inhibitorów PDE IV obejmują np. rozluźnianie mięśni gładkich układu oddechowego, rozszerzanie oskrzeli, hamowanie agregacji płytek krwi i hamowanie uwalniania mediatora białych ciałek krwi. Przykładami chorób alergicznych są: astma oskrzelowa, zapalenie warg, zapalenie spojówek, kontaktowe zapalenie skóry i egzema, zapalna choroba jelit, wyprysk z wysuszenia skóry, pokrzywka, zapalenie naczyń, zapalenie sromu. Do chorób atopowych zalicza się przykładowo zapalenie skóry i egzemę, „zimową stopę, astmę, alergiczny nieżyt nosa. Pokrewnymi schorzeniami są przykładowo łuszczyca i inne choroby hiperproliferacyjne.
Związki według wynalazku posiadają również aktywność hamowania cytokin. Cytokiną jest każdy wydzielany polipeptyd, który wpływa na funkcję innych komórek na drodze modulowania interakcji pomiędzy komórkami w odpowiedzi immunologicznej albo zapalnej. Przykładami cytokin są monokiny i limfokiny. Może je wytwarzać wiele różnych rodzajów komórek. Przykładowo, ogólnie przyjmuje się, że monokiny są wytwarzane i wydzielane przez komórki jednojądrzaste, takie jak makrofagi i/lub monocyty, jednak monokiny wytwarza również wiele innych komórek, takich jak naturalne komórki bójcze, fibroblasty, leukocyty zasadochłonne, leukocyty obojętnochłonne, komórki nabłonkowe, astrocyty mózgu, komórki zrębu szpiku kostnego, keratynocyty naskórka i b-limfocyty. W zasadzie, przyjmuje się, że limfokiny są wytwarzane przez komórki limfocytarne. Przykłady cytokin obejmują interleukinę-1 (IL-1), interleukinę-2 (IL-2), interleukinę-6 (IL-6), interleukinę-8 (IL-8), czynnik martwicy nowotworu-alfa (aTNF) i czynnik martwicy nowotworu-beta (bTNF).
Cytokiną, której hamowanie jest szczególnie pożądane jest aTNF. Nadmierna lub rozregulowana produkcja TNF jest czynnikiem pośredniczącym w rozwoju lub wzmagającym nasilenie wielu chorób, w tym reumatoidalnego zapalenia stawów, zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa, zapalenia kości i stawów, dnawego zapalenia stawów i innych stanów artretycznych, posocznicy, wstrząsu septycznego, wstrząsu endotoksynowego, posocznicy wywołanej bakteriami gram-ujemnymi, zespołu wstrząsu septycznego, zespołu niewydolności oddechowej dorosłych, powikłań mózgowych w malarii, przewlekłej zapalnej choroby płuc, pylicy krzemowej, sarkoidozy płuc, chorób przebiegających z resorpcją kości, uszkodzenia reperfuzyjnego, reakcji przeszczepu przeciw gospodarzowi, odrzutu przeszczepu allogenicznego, gorączki i bólu mięśni w wyniku infekcji takich jak grypa, wtórnego wyniszczenia w infekcjach lub w chorobach złośliwych, wyniszczenia wtórnego w zespole nabytego braku odporności (AIDS), w AIDS, w ARC (zespół związany z AIDS), w tworzeniu się bliznowców, w tworzeniu się tkanki bliznowatej, w chorobie Crohna, we wrzodziejącym zapaleniu jelita grubego albo w gorączce.
Przedmiotem wynalazku są zatem związki o wzorze (I) zdefiniowanym powyżej, ich N-tlenki, dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne i formy izomerów stereochemicznych, przeznaczone do stosowania jako leki, zwłaszcza do stosowania jako leki do leczenia stanów chorobowych związanych z nienormalną aktywnością enzymatyczną lub katalityczną PDE IV i/lub stanów chorobowych związanych z fizjologicznie niszczącym nadmiarem cytokin, szczególnie chorób alergicznych, atopowych i zapalnych, zwłaszcza chorób astmatycznych i atopowych, najkorzystniej atopowego zapalenia skóry. Tak więc, związki według wynalazku mogą być stosowane do wytwarzania leku do leczenia chorób atopowych albo astmatycznych a zwłaszcza atopowego zapalenia skóry.
Tak więc, dzięki swej aktywności farmakologicznej nowe związki znajdą zastosowanie w leczeniu zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na choroby związane z nienormalną aktywnością enzymatyczną lub katalityczną PDE IV i/lub na stany chorobowe związane z fizjologicznie niszczącym nadmiarem cytokin, szczególnie na choroby alergiczne, atopowe i zapalne, zwłaszcza na choroby astmatyczne i atopowe, najkorzystniej na atopowe zapalenie skóry. W sposobie leczenia stosuje się skuteczną leczniczo ilość związku o wzorze (I), jego formy N-tlenkowej, dopuszczalnej farmaceutycznie
PL 196 026 B1 soli addycyjnej z kwasem lub z zasadą albo formy izomeru stereochemicznego, w mieszaninie z nośnikiem farmaceutycznym.
Na ogół, przyjmuje się, że skuteczna ilość dzienna powinna wynosić od 0,01 mg/kg do 10mg/kg masy ciała. Jest oczywiste, że ta skuteczna dzienna ilość może być obniżonalub zwiększona, zależnie od reakcji leczonego pacjenta i/lub zależnie od oceny lekarza przepisującego związki według wynalazku. Podany powyżej zakres skutecznych ilości dziennych stanowi zatem jedynie wskazówkę i w żaden sposób nie może być wykorzystany dla ograniczenia zakresu lub stosowania wynalazku.
Aktywność hamującą PDE IV związków o wzorze (I) można wykazać w próbie „Hamowanie rekombinantowej fosfodiesterazy typu IV B z ludzkich limfocytów jednojądrzastych (MNL) wytwarzanej wkomórkach owadzich z wektorem z bakulowirusa. Dla wykazania użyteczności związków o wzorze (I) w leczeniu opisanych powyżej chorób alergicznych, atopowych i zapalnych można użyć wiele testów in vivo i in vitro. Do takich testów należą przykładowo: „test zwężenia oskrzeli na tchawicy świnki morskiej in vitro, „test zwężenia oskrzeli na tchawicy świnki morskiej in vivo i testy in vivo: „test wywołanego kwasem arachidonowym zapalenia małżowiny usznej u myszy, „test wywołanego przez TPA zapalenia ucha u myszy i „test nadwrażliwości typu opóźnionego u myszy.
Poza tym, związki według wynalazku wykazują bardzo słabą aktywność hamującą wobec izoenzymów fosfodiesterazy z rodziny III (rodzina hamowana przez cGMP). Hamowanie zwłaszcza PDE III, prowadzi do podwyższenia poziomu cAMP w mięśniu sercowym, i przez to wpływa na siłę skurczu serca oraz na jego rozluźnienie. W leczeniu opisanych powyżej chorób alergicznych, atopowych i zapalnych, działania sercowo-naczyniowe są zdecydowanie niepożądane. Ponieważ związki według wynalazku hamują PDE IV w znacznie niższych stężeniach od tych, które są potrzebne do hamowania PDE III, ich stosowanie lecznicze może być tak ustawione aby uniknąć sercowo-naczyniowych działań ubocznych.
Znane inhibitory DPE IV często wywołują niepożądane działania uboczne żołądkowo-jelitowe. Większość związków według wynalazku wykazuje jednak niewielkie działanie na układ trawienny. Działanie to może być wykazane w teście: „opróżnianie żołądka z pokarmu kalorycznego u szczurów.
Przyjęta w niniejszym opisie klasyfikacja PDE III i IV jest oparta na klasyfikacji podanej przez J. A. Beavo i D. H. Reifsnydera w czasopiśmie TIPS Reviews, Kwiecień 1990, str. 150-155.
Aktywność hamującą cytokiny związków o wzorze (I), taką jak hamowanie wytwarzania aTNF, można wykazać w próbie in vitro: „Test wytwarzania cytokiny w hodowlach ludzkiej pełnej krwi.
Ponadto, oczekuje się, że związki według wynalazku nie będą wywierać działań ubocznych na układ endokrynologiczny lub działania te będą niewielkie. Można to wykazać przykładowo w „teście na testosteron in vivo, w „teście hamowania aktywności aromatazy in vitro i w „teście hamowania aromatazy in vivo.
Ze względu na użyteczne właściwości hamowania PDE IV i cytokin, do celów stosowania, związki według wynalazku można przygotowywać w postaci różnych kompozycji farmaceutycznych zawierających dopuszczalny farmaceutycznie nośnik i jako składnik aktywny, skuteczną leczniczo ilość związku o wzorze (I). W celu wytworzenia kompozycji farmaceutycznych według wynalazku, łączy się skuteczną leczniczo ilość konkretnego związku, w formie jego soli addycyjnej z kwasem albo z zasadą, jako składnika aktywnego na jednorodną mieszaninę z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem, który może występować w wielu różnych formach, zależnie od formy preparatu przeznaczonego do stosowania. Te kompozycje farmaceutyczne mają na ogół postać jednostkowej formy dawkowania, korzystnie dostosowanej do podawania doustnego, doodbytniczego, miejscowego, przezskórnego albo drogą inhalacji lub iniekcji parenteralnych. Przykładowo, do wytwarzania kompozycji w postaci doustnej formy dawkowania można użyć dowolne, zwykle stosowane media, takie jak np. wodę, glikole, oleje, alkohole i substancje podobne w przypadku ciekłych preparatów doustnych, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory albo nośniki stałe, takie jak skrobie, cukry, kaolin, środki poślizgowe, substancje wiążące, substancje rozsadzające i podobne w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Ze względu na łatwość stosowania, tabletki i kapsułki są najbardziej korzystnymi, doustnymi jednostkowymi formami dawkowania, do wytworzenia których stosuje się oczywiście stałe nośniki farmaceutyczne. W kompozycjach parenteralnych nośnikiem będzie zazwyczaj sterylna woda, przynajmniej w dużej części, chociaż kompozycje te mogą również zawierać inne składniki, np. zwiększające rozpuszczalność. Można przykładowo sporządzać roztwory do iniekcji, w których nośnik stanowi roztwór soli fizjologicznej, roztwór glukozy albo mieszaninę roztworu solifizjologicznej i glukozy. Można również sporządzać zawiesiny iniekcyjne, do których stosuje się odpowiednie nośniki cie10
PL 196 026 B1 kłe, środki zawieszające i podobne. W kompozycjach dostosowanych do podawania przezskórnego, nośnik ewentualnie zawiera środek zwiększający przenikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie połączony z odpowiednimi różnego rodzaju dodatkami występującymi w niewielkich ilościach, które to dodatki nie wywierają żadnego znaczącego szkodliwego działania na skórę. Dodatki te mogą ułatwiać podawanie do skóry i/lub mogą być pomocne w wytwarzaniu żądanych kompozycji. Kompozycje te można stosować różnymi drogami, np. jako plastry transdermalne, jako mazidła albo maści lub kremy. Jako kompozycje odpowiednie do stosowania miejscowego można wymienić wszystkie kompozycje zazwyczaj stosowane do miejscowego podawania leków, np. kremy, żele, opatrunki, szampony, tinktury, pasty, płyny, roztwory, maści, zasypki i podobne. Kompozycje te można stosować w postaci aerozoli, np. z propelentem takim jak azot, dwutlenek węgla, freon albo bez propelenta, przykładowo za pomocą pompki do spreju, kropli, płynów albo w postaci półstałej, takiej jak zagęszczona kompozycja, którą można stosować na tamponie. Szczególnie dogodnie będą stosowane takie półstałe kompozycje jak maści, kremy, żele i podobne.
W celu podwyższenia rozpuszczalności i/lub zwiększenia stabilności związków o wzorze (I) w kompozycjach farmaceutycznych, może być korzystne użycie a-, b - albo g -cyklodekstryn lub ich pochodnych, zwłaszcza hydroksyalkilo-podstawionych cyklodekstryn, np. 2-hydroksypropylo-b-cyklodekstryny. Rozpuszczalność i/lub stabilność związków o wzorze (I) w kompozycjach farmaceutycznych mogą również podwyższać ko-rozpuszczalniki, takie jak alkohole. Do sporządzania kompozycji wodnych, bardziej odpowiednie są oczywiście sole addycyjne związków według wynalazku, ze względu na ich wyższą rozpuszczalność w wodzie.
Dla łatwości stosowania i zapewnienia jednolitości dawkowania, szczególnie korzystne jest wytwarzanie opisanych powyżej kompozycji farmaceutycznych w jednostkowych formach dawkowania. Określenie „jednostkowa forma dawkowania odnosi się do oddzielnych fizycznie jednostek, odpowiednich jako dawki jednostkowe, przy czym każda jednostka zawiera z góry określoną ilość składnika aktywnego, tak wyliczoną aby wywierała żądane działanie terapeutyczne, w połączeniu z żądanym nośnikiem farmaceutycznym. Przykładami takich jednostkowych form dawkowania są tabletki (w tym tabletki dzielone albo powlekane), kapsułki, pigułki, opakowania proszków, wafle, czopki, roztwory albo zawiesiny iniekcyjne i podobne oraz posegregowane wielokrotności tych dawek.
Niniejszy wynalazek jest zilustrowany podanymi poniżej przykładami.
Część doświadczalna
Stosowane poniżej skróty mają następujące znaczenie: „THF oznacza tetrahydrofuran, „RT oznacza temperaturę pokojową, „DMF oznacza N,N-dimetyloformamid, „EtOAc oznacza octan etylu i „DIPE oznacza eter diizopropylowy.
A. Wytwarzanie związków pośrednich
P r zyk ł a d A.1
a) Mieszaninę 0,037 mola (±)-6-(2-amino-1-metyloetylo)-4-(cyklopentyloksy)-3-pirydynolu i 0,0814 mola NaHCO3 w 200 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze 0-5°C, wkroplono roztwór 0,074 mola chloromrówczanu fenylu (w oryginale „phenyl carbonochloridate) w 50 ml chlorku metylenu i powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej. Następnie mieszaninę tę wylano do wody i rozdzielono warstwy. Warstwę wodną ekstrahowano dwa razy chlorkiem metylenu. Połączone warstwy organiczne wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 18,2 g (±)-{2-[4-(cyklopentyloksy)-5-[(fenoksykarbonylo)oksy]-2-pirydynylo]propylo}-karbaminianu fenylowego (związek pośredni 1).
b) Mieszaninę 0,037 mola związku pośredniego (1), 0,148 mola 2,2-dimetoksyetanoaminy, 0,148 mola trójetyloaminy i katalitycznej ilości 4-dimetyloaminopirydyny w 150 ml 1,4-dioksanu mieszano, utrzymując w stanie wrzenia w czasie 60 godzin. Następnie odparowano rozpuszczalnik i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania układ: CH2Cl2/CH3OH (95:5) i CH2Cl2/CH3OH/NH3/ (95:5). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 13 g (95,6%) (±)-N-{2-[4-(cyklopentyloksy)-5-hydroksy-2-pirydynylo]propylo}-N'-(2,2-dimetoksyetylo)mocznika (związek pośredni 2).
P r zyk ł a d A.2
a) Mieszaninę 0,026 mola 4-(cyklopentyloksy)-5-metoksy-2-pirydynoetanaminy i 0,03 mola trójetyloaminy w 75 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze 0-5°C i wkroplono mieszaninę 0,03 mola chloromrówczanu fenylu (w oryginale „phenyl carbonochloridate) w 25 ml chlorku metylenu.
Mieszaninę mieszano przez godzinę w temperaturze pokojowej i następnie przemyto ją 1 n roztworem
NaOH i wodą. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszPL 196 026 B1 czalnik. Pozostałość oczyszczono na żelu krzemionkowym na filtrze szklanym, stosując do eluowania układ: CH2Cl2/CH3OH (98:2). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wysuszono, otrzymując 7,2 g (77,7%) {2-[4-(cyklopentyloksy)-5-metoksy-2-pirydynylo]etylo}karbaminianu fenylowego (związek pośredni 3).
c) Mieszaninę 0,018 mola związku pośredniego (3), 0,02 mola 2,2-dimetoksyetanoaminy, 0,005 mola 4-dimetyloaminopirydyny i 0,036 mola trójetyloaminy w 75 ml 1,4-dioksanu mieszano, utrzymując w stanie wrzenia w czasie 48 godzin. Następnie odparowano rozpuszczalnik, pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu i przemyto 1 n roztworem NaOH i wodą. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 6,6 g (100%) N-{2-[4-(cyklopentyloksy)-5-metoksy-2-pirydynylo]etylo}-N'-(2,2-dimetoksyetylo)mocznika (związek pośredni 4).
Przykła d A.3
a) Mieszaninę 2 moli 1,1'-karbonylobis[1H-imidazolu] i 800 ml octanu etylu mieszano podczas chłodzenia na łaźni z lodem, uzyskując zawiesinę. Do tej zawiesiny wkroplono 2 mole 2,2-dimetoksyetanoaminy, utrzymując temperaturę poniżej 25°C. Powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i następnie przez 30 minut z równoczesnym chłodzeniem w łaźni z lodem. Osad odfiltrowano, mieszano w czasie 15 minut w 400 ml octanu etylu i na łaźni z lodem w czasie 15 minut. Osad odfiltrowano, przemyto eterem diizopropylowym (2 x 50 ml) i wysuszono. Otrzymano 277 g (70%) N-(2,2-dimetoksyetylo)-1H-imidazolo-1-karboksamidu (związek pośredni 5).
d) Mieszaninę 0,025 mola (±)-4-(cyklopropylometoksy)-5-metoksy-b-metylo-2-pirydynoetanaminy i 0,025 mola związku pośredniego (5) w 100 ml THF mieszano, utrzymując w stanie wrzenia przez 2 godziny. Odparowano rozpuszczalnik, pozostałość mieszano w wodzie i następnie mieszaninę ekstrahowano toluenem i octanem etylu. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 9,1 g (100%) (±)-N-{2-[4-(cyklopropylometoksy)-5metoksy-2-pirydynylo]propylo}-N'-(2,2-dimetoksyetylo)mocznika (związek pośredni 6).
Przykła d A.4
a) Mieszaninę 0,057 mola 5-metoksy-4-[(tetrahydro-3-furanylo)oksy]-2-pirydynokarboksaldehydu i 0,0027 mola ZnJ2 w 130 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze pokojowej, wkroplono 0,0684 mola trójmetylosilanokarbonitrylu w 30 ml chlorku metylenu i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 90 minut. Dodawano wody i mieszaninę mieszano przez 10 minut (2 razy). Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Dodano toluenu i mieszaninę odparowywano azeotropowo w wyparce rotacyjnej. Otrzymano (±)-5-metoksy-4-[(tetrahydro-3-furanylo)oksy]-a-[(trójmetylosililo)oksy]-2-pirydynoacetonitrylu z wydajnością ilościową (związek pośredni 7).
b) Ilość 0,074 mola związku pośredniego (7) w 500 ml THF uwodorniano wobec 3 g niklu Raneya jako katalizatora. Po pobraniu 2 równoważników wodoru odfiltrowano katalizator i filtrat odparowano. Otrzymano (±)-5-metoksy-[(4-[(tetrahydro-3-furanylo)oksy]-b-[(trójmetylosililo)oksy]-2-pirydynoetanaminy z wydajnością ilościową (związek pośredni 8).
Przykła d A.5
a) Roztwór 0,037 mola (±)-6-(cyklopentyloksy)-5-metoksy-b-metylo-2-pirydynoetanaminy i 0,037 mola N-cyjanokarbonoimidynianu difenylowego w 100 ml etanolu mieszano przez dzień w temperaturze pokojowej. Po tym czasie odfiltrowano osad, przemyto go etanolem i eterem diizopropylowym i wysuszono. Otrzymano 9 g (61,7%) (±)-N'-cyjano-N-{2-[6-(cyklopentyloksy)-5-metoksy-2-pirydynylo]propylo}karbamoimidynianu fenylowego (związek pośredni 9). Filtrat odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, pozostałość rozpuszczono w chlorku metylenu. Roztwór organiczny przemyto 3 razy 2 n roztworem NaOH. Warstwę organiczną oddzielono, wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 4,1 g związku pośredniego (9). Całkowita wydajność wynosiła 89%.
c) Mieszaninę 0,015 mola 2,2-dimetoksyetanaminy, 0,026 mola trójetyloaminy i 0,0065 mola 4-dimetyloaminopirydyny w 50 ml 1,4-dioksanu dodano do roztworu 0,013 mola związku pośredniego (9) w 50 ml 1,4-dioksanu. Powstałą mieszaninę reakcyjną mieszano, utrzymując ją w stanie wrzenia przez dobę. Rozpuszczalnik odparowano, pozostałość rozcieńczono wodą i mieszaninę ekstrahowano chlorkiem metylenu. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania układ: CH2Cl2/CH30H (99:1). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 4,13 g (79%) (±)-N''-cyjano-N-{2-[6-(cyklopentyloksy)-5-metoksy-2-pirydynylo]propylo}-N'-(2,2-dimetoksyetylo)guanidyny (związek pośredni 10).
PL 196 026 B1
Przykła d A.6
Reakcję prowadzono w atmosferze azotu. Roztwór 0,0210 mola dichlorku etanodiolu w 40 ml chlorku metylenu mieszano w temperaturze -60°C, wkroplono roztwór 0,0420 mola dimetylosulfotlenku w 10 ml chlorku metylenu i kontynuowano mieszanie w temperaturze -60°C przez 5 minut. Utrzymując temperaturę -60°C wkroplono roztwór 0,0070 mola 1,3-dihydro-1-{2-hydroksy-2-[5-metoksy-4-[(5-fenylopentylo)oksy]-2-pirydynylo]etylo}-2H-imidazolonu-2 (związek 18) w 10 ml chlorku metylenu i kontynuowano mieszanie w temperaturze -60°C przez 15 minut. W temperaturze -60°C wkroplono 0,0770 mola trójetyloaminy i kontynuowano mieszanie przez 5 minut. Do mieszaniny dodano wody i prowadzono ekstrakcję chlorkiem metylenu. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania układ: CH2Cl2/CH3OH (94:6). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymano 1,8 g (69,6%) 1,3-dihydro-1-{2-[5-metoksy-4-[(5-fenylopentylo)oksy]-2-pirydynylo]-2-oksoetylo}-2H-imidazolonu-2 (związek pośredni 11).
Wytwarzanie związków o wzorze (I)
Przykład B.1
Mieszaninę 0,037 mola związku pośredniego (2) i 0,1 mola 1n chlorowodoru w 300 ml metanolu mieszano przez 5 dni w temperaturze pokojowej, następnie mieszaninę zalkalizowano metanolowym roztworem NH3. Odparowano rozpuszczalnik i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania układ: CH2Cl2/CH3OH (95:5). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano w eterze diizopropylowym, przefiltrowano i wysuszono. Otrzymano 5,9 g (52,7%) (±)-1-{2-[4-(cyklopentyloksy)-5-hydroksy-2-pirydynylo]propylo}-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onu (związek 1).
Przykła d B.2
Mieszaninę 0,0194 mola związku (1), chlorodifluorometanu i 0,0194 mola K2CO3 w 100 ml metanolu mieszano przez 16 godzin w temperaturze 125°C w autoklawie. Następnie odparowano rozpuszczalnik i pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania układ: CH2Cl2/CH3OH (95:5 do 80:20). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w propanonie-2 i przeprowadzono w sól z kwasem chlorowodorowym (1:2) działając HCl w propanolu-2. Osad odfiltrowano i wysuszono. Otrzymano 0,58 g (7%) (±)-1-{2-[4-(cyklopentyloksy)-5-[(difluorometylo)oksy]-2-pirydynylo]propylo}-1,3-dihydro-2H-imidazolonu-2. 2HCl (związek 20).
Przykła d B.3
Do roztworu 0,0101 mola związku pośredniego (10) w 82 ml THF wkroplono 30,3 ml 0,5 M HCl i mieszaninę reakcyjną mieszano, utrzymując ją w stanie wrzenia przez 2 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną schłodzono, działano wodą, zalkalizowano za pomocą Na2CO3 i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania układ: CH2Cl2/CH3OH (90:10). Zebrano żądane frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość powtórnie oczyszczano metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania układ: CH2Cl2/CH3OH (100:0 do 95:5). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano w eterze diizopropylowym, przefiltrowano i wysuszono. Otrzymany produkt oczyszczano dalej metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano w eterze diizopropylowym, przefiltrowano, przemyto i wysuszono. Otrzymano 0,54 g (±)-{1-[2-[6-(cyklopentyloksy)-5-metoksy-2-pirydynylo]propylo]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ilideno}cyjanamidu (związek 22).
Przykła d B.4
Reakcję prowadzono pod azotem. Roztwór 0,0049 mola związku pośredniego (11) w 50 ml THF mieszano w temperaturze 0-5°C, wkroplono 0,0054 mola CH3MgCl, mieszaninę reakcyjną rozłożono za pomocą nasyconego, wodnego roztworu NH4Cl i ekstrahowano chlorkiem metylenu. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono, przefiltrowano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na żelu krzemionkowym, stosując do eluowania układ: CH2Cl2/CH3OH (95:5). Zebrano żądane frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość (0,5 g) oczyszczano dalej metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej stosując jako eluent układ: CH2Cl2/CH3OH (98:2 do 90:10). Czyste frakcje zebrano i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano w eterze diizopropylowym, przefiltrowano, przemyto i wysuszono. Otrzymano 0,20 g (±)-1,3PL 196 026 B1
-dihydro-1-[2-hydroksy-2-[5-metoksy-4-[(5-fenylopentylo)oksy]-2-pirydynylo]propylo}-2H-imidazol-2-onu (związek 23).
Wykorzystując sposoby opisane w powyższych przykładach (podano numer przykładu) wytworzono następujące związki.
Tabel a 1
Nr zw. Nr prz. R2 R3 R7 R8 Sól
1 B.1 CH3 H Cyklopentyl H
2 B.1 CH3 H 3-tetrahydrofuranyl H
3 B.1 H H Cyklopentyl CH3
4 B.1 CH3 H Cyklopentyl CH3 HCl (1:1) wodzian (1:1)
5 B.1 H H Cyklopropylometyl CH3
6 B.1 CH3 H Cyklopropylometyl CH3
7 B.1 CH3 CH3 Cyklopentyl CH3
9 B.1 CH3 H 3-tetrahydrofuranyl CH3
10 B.1 CH3 H Fenylopentyl CH3 HCl (1:1)
15 B.1 OH H 3-tetrahydrofuranyl CH3
16 B.1 OH H co- CH3
17 B.1 OH H Cyklopropylometyl CH3
18 B.1 OH H Fenylopentyl CH3
19 B.1 OH H Cyklopentyl CH3
20 B.2 CH3 H Cyklopentyl CHF2 HCl (1:2)
21 B.2 CH3 H 3-tetrahydrofuranyl CHF2 HCl (1:2)
23 B.4 OH CH3 Fenylopentyl CH3
T a b e l a 2
Nr zw. Nr prz. R2 R3 R7 R8
11 B.1 H H Cyklopentyl CH3
12 B.1 CH3 H Cyklopentyl CH3
PL 196 026 B1
T ab el a 3
Nr zw. Nr prz. R2 Rs Ry R8 D
8 B.1 CHs h CHs O
13 B.1 H h Cyklopentyl CHs O
14 B.1 CHs h Cyklopentyl CHs O
22 B. 4 CH3 h Cyklopentyl CHs n-cn
W tabeli 4 podane są wyniki analizy elementarnej węgla (C), wodoru (H) i azotu (N) dla związków wytworzonych w części doświadczalnej. W kolumnach „Dośw. są podane wartości uzyskane doświadczalnie a w kolumnach „Teor. wartości wyliczone.
T ab el a 4
Nr zw. c h N
Teor. Dośw. Teor. Dośw. Teor. Dośw.
3 61,84 63,35 7,08 6,98 13,46 13,85
4 54,77 54,91 7,17 7,05 11,21 11,3
5 62,05 62,27 6,76 6,62 14,39 14,52
6 63,28 63,35 7,05 6,98 13,74 13,85
7 65,08 65,23 7,73 7,6 12,71 12,68
8 69,04 69,02 6,6 6,34 11,71 11,5
9 60,06 60,18 6,88 6, 63 13,24 13,16
11 63,47 63,35 6,78 6,98 13,88 13,85
12 64,29 64,33 7,51 7,3 13,21 13,24
13 63,41 63,35 6,91 6,98 13,73 13,85
14 64,25 64,33 7,34 7,3 13,23 13,24
15 56,56 56,07 6,15 5,96 13,48 13,08
16 64,86 65,38 5,8 5,76 11,17 11,44
17 58,92 59,01 6,33 6,27 14,13 13,76
18 66,32 66,48 7 6,85 10,69 10,57
19 59,65 60,18 6,51 6,63 13,1 13,16
20 47,78 47,9 5,25 5,44 9,75 9,86
21 44,73 44,87 4,67 4,94 9,66 9,81
22 63,25 63,32 6,86 6,79 20,77 20,51
23 66,11 67,13 6,95 7,1 9,97 10,21
PL 196 026 B1
C. Prz yk ł ad f arm a kol o gi c zn y
Przykła d C.1: Hamowanie rekombinantowej fosfodiesterazy typu IVB z ludzkich limfocytów jednojądrzastych (MNL), wytwarzanej w komórkach owadzich z wektorem bakulowirusa.
Łagodzące i/lub leczące działanie powyższych związków w chorobach alergicznych i atopowych oznaczano w układzie in vitro, drogą wykrywania wpływu hamującego na rekombinantową ludzką fosfodiesterazę MNL typu IV B.
Po 72 godzinach od iniekcji rekombinantowego bakulowirusa, komórki owadzie zebrano i speletkowano przez wirowanie z prędkością 500 g w czasie 5 minut. Następnie komórki poddano lizie w10 ml buforu do lizy o składzie: 20 mM Tris, 10 mM EGTA, 2 mM Na2EDTA, 1% odczynnika Triton-X-100, 1 mM Na3VO4, 10 mM NaF, po 2 mg/ml leupeptyny, pepstatyny i aprotyniny, 0,3 mg/ml benzamidyny i 100 mg/ml TPCK (pH = 7,5). Po 5 minutach utrzymywania na lodzie, solubilizowane komórki wirowano w temperaturze 4°C z prędkością 4000 obrotów/minutę przez 15 minut. Powstały supernatant przefiltrowano przez filtr 0,45 mm (Millipore) i dodano do buforu TBS (50 mM Tris, 150 mM NaCl, pH 7,4).
Następnie, supernatant zawierający fosfodiesterazę (PDE) typu IVB załadowano na kolumnę powinowactwa o pojemności 5 ml żelu anty-FLAG-M2, uprzednio aktywowaną ilością 5 ml 100 mM glicyny (pH 3,5) i zrównoważoną ilością 20 ml roztworu o składzie: 50 mM Tris, 150 mM NaCl (pH 7,4). Po przemyciu kolumny buforem równoważącym, eluowano PDE IV zbierając frakcje po 1,5 ml, zawierające po 37,5 ml 1M Tris (pH 8). Frakcje te dializowano przez dobę wobec roztworu o składzie: 20 mM Tris, 2 mM Na2EDTA i 400 mM NaCl (pH 7,5) i badano na aktywność PDE IV. Identyfikację prowadzono technikami elektroforezy SDS PAGE i blottingu Westerna (anty-FLAG-M2). Aktywne frakcje zebrano, wprowadzono do 10% glicerolu i przechowywano w temperaturze -70°C.
Mieszanina inkubacyjna (pH 8), użyta w ilości po 200 ml, zawierała 20 mM Tris, 10 mM siarczanu magnezowego, 0,8 mM 3H-cAMP (310 mCi/milimol) i fosfodiesterazę typu IV w ilości zależnej od aktywności enzymatycznej. Stężenie proteiny tak dobierano aby wykazać liniowy wzrost aktywności fosfodiesterazy podczas okresu inkubacji w czasie maksimum 10 minut w temperaturze 37°C i tak, aby hydrolizie uległo poniżej 10% początkowego substratu.
Przy badaniu wpływu różnych związków na aktywność fosfodiesterazy, inkubowano w czasie 5 minut pożywkę bez cAMP ze związkiem (związkami) albo z nośnikiem (DMSO - 1% w końcowym stężeniu). Reakcję enzymatyczną rozpoczynano przez dodanie 3H-cAMP i kończono po 10 minutach, utrzymując mikropłytkę w łaźni wodnej, w temperaturze 100°C przez 5 minut. Po schłodzeniu do temperatury pokojowej dodano zasadową fosfatazę (0,25 mg/ml) i mieszaninę inkubowano w temperaturze 37°C przez 20 minut. Następnie, 100 ml tej mieszaniny podano na mikropłytkę z filtrem GF-B (Millipore) wypełnioną ilością 300 ml zawiesiny DEAE-Sephadex-A25. Płytkę przemyto 3 razy ilością 75 ml 20 mM Tris (pH 7,5) i zebrano filtraty do zliczania w liczniku scyntylacyjnym Packard Top Count.
Hamujący wpływ związków według wynalazku na rekombinantową, ludzką fosfodiesterazę MNL PDE IVB oznaczano przy różnych stężeniach tych związków. Procent aktywności PDE IVB wyliczony względem kontroli przedstawiono w tabeli 5.
Tabel a 5
Numer związku Testowana dawka % aktywności
3 10-6 M 56
4 10-7 M 60
5 10-6 M 57
6 10-7 M 72,5
7 10-7 M 78
8 10-7 M 68,5
9 10-7 M 68
10 10-6 M 57
11 10-7 M 75
12 10-7 M 59
Numer związku Testowana dawka % aktywności
13 10-7 M 49
14 10-7 M 18
15 10-6 M 88
16 10-6 M 63
17 10-7 M 75
18 10-6 M 77
19 10-6 M 60,5
21 10-6 M 73
22 10-7 M 25
23 10-6 M 35
PL 196 026 B1
D. Przykłady kom pozycji
Opisane poniżej preparaty są przykładami typowych kompozycji farmaceutycznych według wynalazku, odpowiednich do ogólnego i miejscowego stosowania u zwierząt i u ludzi. Stosowany w przykładach termin „składnik aktywny” (A.I.) odnosi się do związku o wzorze (I), jego formy N-tlenkowej, dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej albo formy izomeru stereochemicznego tego związku.
Przykła d D.1: Tabletki powlekane
Przygotowanie rdzenia tabletki. Mieszaninę 100 g składnika aktywnego, 570 g laktozy i 200 g skrobi dokładnie zmieszano i zwilżono roztworem 5 g dodecylosiarczanu sodu i 10 g poliwinylopirolidonu w około 200 ml wody. Wilgotną mieszankę proszkową przetarto, wysuszono i ponownie przetarto. Następnie dodano 100 g mikrokrystalicznej celulozy i 15 g uwodornionego oleju roślinnego. Całość dokładnie wymieszano i sprasowano na tabletki. Otrzymano 10000 tabletek zawierających po 10 mg składnika aktywnego.
Powłoczka. Do roztworu 10 g metylocelulozy w 75 ml skażonego etanolu dodano roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie dodano 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanotriolu. Stopiono 10 g glikolu polietylenowego i rozpuszczono go w 75 ml dichlorometanu. Ten ostatni roztwór dodano do poprzedniego i następnie dodano 2,5 g oktadekanonianu magnezowego, 5g poliwinylopirolidonu i 30 ml stężonej zawiesiny barwnika i całość homogenizowano. Tak przygotowaną mieszaniną powlekano rdzenie tabletek w aparacie do powlekania.
Przykła d D.2: 2% krem do stosowania miejscowego
Do roztworu 200 mg hydroksypropylo-b-cyklodekstryny w oczyszczonej wodzie dodano podczas mieszania 20 mg składnika aktywnego. Dodano kwas solny do całkowitego rozpuszczenia i następnie dodano wodorotlenku sodu w ilości potrzebnej do ustawienia pH na 6,0. Podczas mieszania dodano 50 mg glicerolu i 35 mg polisorbatu 60 i mieszaninę ogrzano do temperatury 70°C. Wytworzoną mieszaninę dodano do mieszaniny 100 mg parafiny płynnej, 20 mg alkoholu stearylowego, 20 mg alkoholu cetylowego, 20 mg monostearynianu glicerolu i 15 mg sorbate 60, utrzymując temperaturę 70°C i powoli mieszając. Po schłodzeniu do temperatury poniżej 25°C dodano resztę oczyszczonej wody do uzupełnienia masy do 1g i mieszaninę mieszano do homogenności.

Claims (8)

1. Hamująca DPE IV pochodna pirydyny o wzorze (I) w którym L oznacza atom wodoru;
-A-B- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze -CH=CH-; D oznacza O lub N-CN,
Q oznacza rodnik o wzorach:
1
R1 oznacza atom wodoru;
2
R2 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil lub grupę hydroksylową; 3
R3 oznacza atom wodoru lub C1-C6-alkil;
PL 196 026 B1
R7 oznacza C3-C6-cykloalkil, tetrahydrofuranyl, indanyl, C1-C6-alkil podstawiony C3-C7cykloalkilem lub fenylem;
R8 oznacza atom wodoru, C1-C6-alkil lub difluorometyl;
formy N-tlenków, dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami lub z zasadami atakże formy izomerów stereochemicznych tych związków.
2. Związek według zastrz. 1, w którym to związku R7 oznacza cyklopentyl, tetrahydrofuranyl, cyklopropylometyl, 5-fenylopentyl albo indanyl, R8 oznacza atom wodoru, metyl albo difluorometyl, 23
R2 oznacza atom wodoru, grupę hydroksylową albo metyl, R3 oznacza atom wodoru albo metyl.
3. Związek według zastrz. 1, będący:
{1-[2-[6-(cyklopentyloksy)-5-metoksy-2-pirydynylo]-propylo]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ilideno}cyjanamidem;
{1-[2-[6-(cyklopentyloksy)-5-metoksy-2-pirydynylo]-propylo]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onem;
N-tlenkiem, formą izomeru stereochemicznego bądź dopuszczalną farmaceutycznie solą addycyjną z kwasem lub z zasadą tych związków.
4. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca dopuszczalny farmaceutycznie nośnik i/lub substancję pomocniczą oraz substancję aktywną, znamienna tym, że zawiera jako substancję aktywną skuteczną leczniczo ilość pochodnej pirydyny jak określono w zastrz. 1.
5. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej jak określono w zastrz. 4 drogą mieszania składników, znamienny tym, że dopuszczalny farmaceutycznie nośnik miesza się na jednorodną masę ze skuteczną leczniczo ilością pochodnej pirydyny jak określono w zastrz. 1.
6. Pochodna pirydyny jak określono w zastrz. 1do stosowania jako lek.
7. Zastosowanie pochodnej pirydyny jak określono w zastrz. 1 do wytwarzania leku użytecznego do leczenia chorób atopowych albo astmatycznych.
8. Sposób wytwarzania pochodnej pirydyny jak określono w zastrz. 1, znamienny tym, że:
a) cyklizuje się związek pośredni o wzorze (II) albo jego funkcyjną pochodną, w którym to wzo13 rze R1 do R3, D i Q mająznaczenie podane w zastrz. 1, w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji i w obecności odpowiedniego kwasu, z wytworzeniem związku o wzorze (I-a-1),
b) cyklizuje się związek pośredni o wzorze (II-1) albo jego funkcyjną pochodną, w którym to wzorze R1 do R3, D i Q mająznaczenie podane w zastrz. 1, a P oznacza atom wodoru albo trójmetylosililową grupę ochronną lub jej funkcyjną pochodną,
Ρ
Ο Rx D Οι I II I
Q—C—CH-NH-C —NH-C—c—ο—C 'η L 1 C ? 3 r4 r5
C^-alkil
-alkil
R(II-D r4 r5
Μ i °h
H-N. .N-CH-C-Q
Y R3
D (I-a-1-1) w rozpuszczalniku obojętnym w środowisku reakcji i w obecności odpowiedniego kwasu, z wytworzeniem związku o wzorze (I-a-1-1), i o ile to wskazane, prowadzi się konwersję jednego związku o wzorze (I) w każdy inny związek o wzorze (I), postępując według znanych procedur transfomacji i o ile to wskazane, przeprowadza się związek o wzorze (I) w aktywną terapeutycznie, nietoksyczną sól addy18
PL 196 026 B1 cyjną z kwasem przez działanie kwasem albo w aktywną terapeutycznie, nietoksyczną sól addycyjną z zasadą przez działanie zasadą lub odwrotnie, przeprowadza się sól addycyjną z kwasem w wolną zasadę przez działanie zasadą bądź przeprowadza się sól addycyjną z zasadą w formę wolnego kwasu przez działanie kwasem i o ile to wskazane, wytwarza się formy izomerów stereochemicznych albo formę N-tlenku tego związku.
PL99343194A 1998-04-01 1999-03-24 Hamująca DPE IV pochodna pirydyny, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania PL196026B1 (pl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98201020 1998-04-01
PCT/EP1999/002045 WO1999050262A1 (en) 1998-04-01 1999-03-24 Pde iv inhibiting pyridine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL343194A1 PL343194A1 (en) 2001-07-30
PL196026B1 true PL196026B1 (pl) 2007-11-30

Family

ID=8233543

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL99343194A PL196026B1 (pl) 1998-04-01 1999-03-24 Hamująca DPE IV pochodna pirydyny, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6656959B1 (pl)
EP (1) EP1068194B1 (pl)
JP (1) JP4778612B2 (pl)
KR (1) KR100596664B1 (pl)
CN (1) CN1172930C (pl)
AR (1) AR014972A1 (pl)
AT (1) ATE253569T1 (pl)
AU (1) AU760771B2 (pl)
BG (1) BG64705B1 (pl)
BR (1) BR9909326A (pl)
CA (1) CA2326045C (pl)
CZ (1) CZ298747B6 (pl)
DE (1) DE69912590T2 (pl)
DK (1) DK1068194T3 (pl)
EA (1) EA004207B1 (pl)
EE (1) EE04718B1 (pl)
ES (1) ES2211061T3 (pl)
HK (1) HK1033579A1 (pl)
HR (1) HRP20000619B1 (pl)
HU (1) HU229412B1 (pl)
ID (1) ID27207A (pl)
IL (2) IL138745A0 (pl)
MY (1) MY124696A (pl)
NO (1) NO319531B1 (pl)
NZ (1) NZ507022A (pl)
PL (1) PL196026B1 (pl)
PT (1) PT1068194E (pl)
SI (1) SI1068194T1 (pl)
SK (1) SK284468B6 (pl)
TR (1) TR200002801T2 (pl)
TW (1) TWI242558B (pl)
UA (1) UA66842C2 (pl)
WO (1) WO1999050262A1 (pl)
ZA (1) ZA200006190B (pl)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY123585A (en) 2000-03-23 2006-05-31 Merck Canada Inc Tri-aryl-substituted-ethane pde4 inhibitors.
US6639077B2 (en) 2000-03-23 2003-10-28 Merck Frosst Canada & Co. Tri-aryl-substituted-ethane PDE4 inhibitors
DE10130397A1 (de) * 2001-06-23 2003-01-09 Bayer Cropscience Gmbh Herbizide substituierte Pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbzide und Pflanzenwachstumsregulatoren
DE10318610A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika
MXPA06012505A (es) 2004-04-30 2006-12-15 Warner Lambert Co Compuestos de morfolina sustituida para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
US7863446B2 (en) 2006-01-19 2011-01-04 Orchid Research Laboratories Limited Heterocycles
JP2009525269A (ja) 2006-01-30 2009-07-09 ユーロ−セルティーク エス．エイ． カルシウムチャネルブロッカーとしての環状尿素化合物
PL2076508T3 (pl) 2006-10-18 2011-05-31 Pfizer Prod Inc Związki biaryloeteru mocznika
RU2572616C2 (ru) 2008-02-01 2016-01-20 Оркид Рисерч Лабораториз Лимитед Новые гетероциклы
JOP20190060A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd مشتق بيرازولو بيريدين له تأثير مساعد لمستقبل glp-1

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3876657A (en) * 1971-06-03 1975-04-08 Ashland Oil Inc Preparation of 1-substituted-2-imidazolidinones
US4600430A (en) 1985-02-22 1986-07-15 Eli Lilly And Company Pyridinylimidazolidinone compounds
EP0711282B1 (en) * 1993-07-28 2002-06-05 Aventis Pharma Limited Compounds as pde iv and tnf inhibitors
GB9401460D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compositions of matter
WO1996004186A1 (en) * 1994-08-03 1996-02-15 Gics & Vermee, L.P. Ovenable food package
TW332201B (en) * 1995-04-06 1998-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
TW375612B (en) * 1995-04-06 1999-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one derivatives for the treatment of disease states related to an abnormal enzymatic or catalytic activity of phosphodiesterase type IV, preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
TW424087B (en) * 1995-04-06 2001-03-01 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-dihydro-1-(phenylalkenyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
WO1997003967A1 (en) * 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
BR9612378A (pt) * 1995-12-29 1999-07-13 Smithkline Beecham Corp Antagonistas receptores de vitronectina
SK285878B6 (sk) * 1996-10-02 2007-10-04 Janssen Pharmaceutica N. V. Derivát 2-kyaniminoimidazolu, prostriedok obsahujúci tento derivát, spôsob prípravy tohto prostriedku, uvedený derivát na použitie ako liečivo, použitie tohto derivátu na prípravu liečiva a spôsob prípravy tohto derivátu

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20003338A3 (cs) 2001-02-14
KR100596664B1 (ko) 2006-07-06
NO319531B1 (no) 2005-08-29
HUP0101239A3 (en) 2002-09-30
HRP20000619B1 (en) 2004-06-30
SI1068194T1 (en) 2004-04-30
CN1172930C (zh) 2004-10-27
SK284468B6 (sk) 2005-04-01
EP1068194B1 (en) 2003-11-05
NO20004906D0 (no) 2000-09-29
AU3147499A (en) 1999-10-18
ES2211061T3 (es) 2004-07-01
ZA200006190B (en) 2001-10-31
MY124696A (en) 2006-06-30
PT1068194E (pt) 2004-03-31
TR200002801T2 (tr) 2000-12-21
EE04718B1 (et) 2006-10-16
BR9909326A (pt) 2000-12-12
UA66842C2 (uk) 2004-06-15
ID27207A (id) 2001-03-08
KR20010040681A (ko) 2001-05-15
SK13872000A3 (sk) 2001-11-06
EP1068194A1 (en) 2001-01-17
DE69912590D1 (de) 2003-12-11
HRP20000619A2 (en) 2001-10-31
IL138745A0 (en) 2001-10-31
CA2326045C (en) 2008-12-09
NZ507022A (en) 2002-06-28
AU760771B2 (en) 2003-05-22
CA2326045A1 (en) 1999-10-07
DE69912590T2 (de) 2004-09-16
PL343194A1 (en) 2001-07-30
TWI242558B (en) 2005-11-01
HK1033579A1 (en) 2001-09-07
BG64705B1 (bg) 2005-12-30
IL138745A (en) 2007-06-17
HUP0101239A2 (hu) 2002-05-29
WO1999050262A1 (en) 1999-10-07
EA004207B1 (ru) 2004-02-26
CN1295571A (zh) 2001-05-16
BG104718A (en) 2001-04-30
EA200001009A1 (ru) 2001-02-26
EE200000569A (et) 2002-04-15
ATE253569T1 (de) 2003-11-15
CZ298747B6 (cs) 2008-01-16
HU229412B1 (en) 2013-12-30
JP2002509927A (ja) 2002-04-02
AR014972A1 (es) 2001-04-11
NO20004906L (no) 2000-11-28
US6656959B1 (en) 2003-12-02
DK1068194T3 (da) 2004-03-15
JP4778612B2 (ja) 2011-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100406628B1 (ko) Pdeiv및사이토킨억제활성을가진1,3-디하이드로-1-(페닐알킬)-2h-이미다졸-2-온유도체
KR100520002B1 (ko) Ｐｄｅ ｉｖ 를 억제하는 2-시아노이미노이미다졸 유도체
PL196026B1 (pl) Hamująca DPE IV pochodna pirydyny, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania
JP3963475B2 (ja) Ｐｄｅ▲ｉｖ▼およびサイトカイン阻害活性を有する１，３−ジヒドロ−１−（フェニルアルケニル）−２ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体
KR100400159B1 (ko) Pdeiv및사이토킨억제활성을가진1,3-디하이드로-2h-이미다졸-2-온유도체
MXPA00009632A (en) Pde iv inhibiting pyridine derivatives