CZ298747B6

CZ298747B6 - Derivát pyridinu, způsob jeho výroby a použití a farmaceutická kompozice s jeho obsahem

Info

Publication number: CZ298747B6
Application number: CZ20003338A
Authority: CZ
Inventors: Jean Edgard Freyne@Eddy; Stanislas Marcella Diels@Gaston; Encarnacion Matesanz-Ballesteros@Maria; Diaz-Martinez@Adolfo
Original assignee: Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date: 1998-04-01
Filing date: 1999-03-24
Publication date: 2008-01-16
Also published as: CZ20003338A3; KR100596664B1; NO319531B1; HUP0101239A3; HRP20000619B1; SI1068194T1; CN1172930C; SK284468B6; EP1068194B1; NO20004906D0; AU3147499A; ES2211061T3; ZA200006190B; MY124696A; PT1068194E; TR200002801T2; EE04718B1; BR9909326A; UA66842C2; ID27207A

Abstract

Derivát pyridinu vzorce (I), kde -A-B- znamená dvojmocný zbytek vzorce -CR.sup.4.n.=CR.sup.5.n.-nebo -CHR.sup.4.n.=CHR.sup.5.n.-; D je O nebo NR.sup.6.n.; Q je substituovaný 2- nebo 3- pyridyl; R.sup.1.n. je H nebo C.sub.1-4.n.alkyl; R.sup.2.n.je H; halogen; C.sub.1-6.n.alkyl; trifluormethyl;C.sub.3-6.n.cykloalkyl; karboxyl; C.sub.1-4.n.alkyloxykarbonyl; C.sub.3-6.n.cykloalkylaminokarbonyl; aryl, Het.sup.1.n.; nebo C.sub.1-6.n.alkyl substituovaný kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, C.sub.1-4.n.alkylkarbonylaminoskupinou, arylskupinou nebo skupinou Het.sup.1.n.; nebo R.sup.2.n. je -O- R.sup.9.n. nebo -NH-R.sup.10.n.; R.sup.3.n. je H, halogen, hydroxy, C.sub.1-6.n.alkyl nebo C.sub.1-6.n.alkoxy; R.sup.4.n. a R.sup.5.n. je každý nezávisle H nebo C.sub.1-4.n.alkyl; R.sup.6.n. je H, C.sub.1-4.n.alkyl nebo kyano; R.sup.9.n. je H; C.sub.1-6.n.alkyl; C.sub.1-6.n.alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, C.sub.1-4.n.alkyloxykarbonylskupinou, aminoskupinou, mono- nebo di(C.sub.1-4.n.alkyl)aminoskupinou, skupinou Het.sup.1.n. nebo arylskupinou; aryl znamená popřípadě substituovanou fenylovou skupinu; Het.sup.1.n. znamená popřípadě substituovanou heterocyklylskupinu; a jeho N-oxidová forma, farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo bází a stereochemicky izomerní forma. Tento derivát inhibuje PDE IV. Způsob jeho výroby a použití a farmaceutická kompozice s jeho obsahem.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká derivátů pyridinu vykazujících inhibiční účinnost na fosfodiesterázu IV 5 (PDE IV) a cytokiny, a způsobů jejich přípravy; dále vynálezu zahrnuje kompozice obsahující tyto deriváty a rovněž jejich použití jako léčiva.

Dosavadní stav techniky

Ve WO 95/04045 jsou obecně uvedené deriváty 2-pyridinyl-l-[dialkyloxypyridinyl]ethanonu ío vhodné pro léčbu chorob zprostředkovaných fosfodiesterázou IV. Ve WO 96/31485 je uvedeno více derivátů l,3-dihydro-l-(fenylalkyl)-2H-imidazol-2-onu vykazujících inhibiční aktivitu vůči PDE IV a cytokinům.

Podstata vynálezu

Sloučeniny podle vynálezu jsou strukturálně odlišné od dosud známých inhibitorů PDE IV. Tyto sloučeniny mají terapeutické využití při léčbě chorob souvisejících s abnormální enzymatickou nebo katalytickou aktivitou PDE TV, a/nebo s chorobnými stavy souvisejícími s fyziologicky škodlivým přebytkem cytokinů, zejména alergických, atopických a zánětlivých onemocnění. Sloučeniny podle vynálezu mají zlepšený farmakologický profil z hlediska malého nebo žádného výskytu gastrointestinálních vedlejších účinků, které se často vyskytují při aplikaci dosud známých inhibitorů PDE IV.

Vynález se týká derivátů pyridinu obecného vzorce

L—N

AI

R* R< I 1 N— CH— C—Q (I) kde

-A-B- znamená dvojmocný zbytek obecného vzorce a-1 nebo a-2

-CR⁴=CR⁵- (a-1);

-CHR⁴-CHR⁵- (a-2);

D znamená O nebo NR⁶;

Q znamená skupinu obecného vzorce b—1, b-2 nebo b-3

OR⁷ -—°^R? ~ ^OR8(b-l); —^or8 (b-2);

OR⁷

OR⁸ (b-3);

R¹ znamená vodík nebo C|₄alkylovou skupinu;

R² znamená vodík; halogen; C^alkyl; trifluormethyl; C3 6cykloalkyl; karboxyl; C^alkyloxykarbonyl; C3 6cykloaklylaminokarbonyl; aryl, Het¹; nebo Ci 6alkyl substituovaný kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, C|_₄alkylkarbonylaminoskupinou, arylskupinou nebo skupinou Het¹; nebo

R² znamená skupinu vzorce c-1 nebo c-2

-O-R⁹ (c-1)

-NH-R¹⁰ (c-2);

R³ znamená vodík, halogen, hydroxy, Ci ₆alkyl nebo Ci_6alkoxy;

R⁴ a R⁵ každý nezávisle znamená vodík nebo C i₄alkyl;

R⁶ znamená vodík, C_{] 4}alky 1 nebo kyano;

R⁷ a R⁸ každý nezávisle znamená vodík; C^alkyl; difluormethyl; trifluormethyl; C₃_^cykloalkyl;

nasycenou 5-, 6-, nebo 7- člennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo dva dusíku; indanyl; 6,7-dihydro-5H-cyklopentapyridyl; bicyklo[2,2,l]-2-heptenyl; bicyklo[2,2,1 ]-2-heptyl; C| ₆alkylsulfonyl; arylsulfonyl; nebo Ci_i_Oalkyl, pyridilu, thienylu, furylu, indalylu, 6,7-dihydro-5H-cyklopentapyridylu, C₃_7cykloalkylu a nasycené 5-, 6- nebo 7-členné heterocyklické skupiny obsahující jeden nebo dva heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, síry nebo dusíku;

R⁹ znamená vodík; C_]6alkyl; C| _ňalkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, Ci^alkyloxykarbonylskupinou, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci_₄alkyl)aminoskupinou, skupinou Het¹ nebo arylskupinou,

R¹⁰ znamená vodík; Ci^alkyl; C| ₄alkylkarbonyl; C] ₆alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, C _!4alkyloxykarbonylskupinou, aminoskupinou, mono- nebo difU ₄alkyljaminoskupinou, skupinou Het¹ nebo arylskupinou;

aryl znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami nezávisle zvolenými z halogenu, hydroxyskupiny, C_{4 4}alkylskupiny, C|_₄alkoxyskupiny, Cr₆cykloalkylskupiny, trifluormethylskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, karboxyskupiny, C, ₄alkoxykarbonylskuipny nebo C, ₄alkylkarbonylaminoskupiny;

Het¹ znamená pyridyl; pyridyl substituovaný C₃^alkylem; furyl, furyl substituovaný C| .₄alkylem;

thienyl; thienyl substituovaný C_{v 4}alkylkarbonylaminoskupinou; hydroxypyridyl, hydroxypyridyl substituovaný C, ₄alkylem nebo Ci ₄alkoxyC|^alkylem; imidazolyl substituovaný C|_₄alkylem; thiazolyl; thiazolyl substituovaný C, ₄alkylem; oxazolyl; oxazolyl substituovaný C| ₄alkylem; izochinolyl; izochinolyl substituovaný C| ₄alkylem; chinolinolyl; chinolinolyl substituovaný Ci^alkylem; morfolinyl; piperidyl; piperidyl substituovaný C| ₄alkylem, C_{] 4}alkoxykarbonylem nebo aryl-C,^alkylem; piperazinyl; piperazinyl; substituovaný C, ₄alkylem, C₄_₄alkyloxykarbonylem nebo aryl-C|_₄alkylem;

a jejich N-oxidových forem, farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinami nebo s bázemi a jejich stereochemických izomemích forem.

Některé sloučeniny vzorce I mohou rovněž existovat ve svých tautomemích formách. Rozumí se, že tyto formy přestože nejsou explicitně znázorněné, jsou do vynálezu zahrnuté. Zejména v případech, kdy ve sloučeninách vzorce (I) kde L znamená vodík, mohou sloučeniny vzorce I existovat v odpovídajících tautomemích formách.

V případě R⁷ a R⁸, nasycené 5-, 6- nebo 7-členné heterocyklyl obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané ze skupiny zahrnující kyslík, síru nebo dusík, je možno výhodně zvolit ze skupiny heterocyklických skupin zahrnujících například tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, pyrrolidinyl, morfolinyl, piperidyl, piperazinyl a tetrahydropyranyl. Uvedené heterocyklické skupiny jsou připojené k atomu kyslíku nebo kCi i₀alkylové skupině pomocí kteréhokoli atomu uhlíku nebo, kde je to přípustné, přes atom dusíku.

Rovněž výraz 6,7-dihydro-5H-cyklopentapyridyl použitý v případě substituentů R⁷ a R⁸ znamená 6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridyl nebo 6,7-dihydro-5H-cyklopenta[c]pyridyl, které mohou být připojené ke zbytku molekuly pomocí kteréhokoli alifatického nebo aromatického atomu uhlíku.

Výraz „halogen“ použitý v tomto textu znamená fluor, chlor, brom a jod; výraz „Ci ₄alkyl“ znamená nasycený uhlovodíkový řetězec s přímým nebo s rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech

-2CZ 298747 B6 uhlíku jako je například methyl, ethyl, 1-methylethyl, 1,1-dimethylethyl, propyl, 2-methylpropyl a butyl; výraz „Ci_6alkyl“ znamená skupinu zahrnující C| ₄alkyl a vyšší homology obsahující 5 nebo 6 atomů uhlíku jako je například 2-methylbutyl, pentyl, hexyl a podobně; výraz „Ci ioalkyl“ znamená skupinu zahrnující C^alkyl a vyšší homology obsahující 7 až 10 atomů uhlíku jako je například heptyl, oktal, nonyl, decyl, 1-methylhexyl, 2-methylheptyl a podobně; výraz „C₃_6alkenyl“ znamená uhlovodíkové skupiny s přímým nebo s rozvětveným řetězcem obsahující jednu dvojnou vazbu a mající 3 až 6 atomů uhlíku jako je například 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-methyl-2-butyl a podobně; a atom uhlíku, kterým je uvedený C₃_6alkenyl připojený dusíku je výhodně nasycený atom uhlíku; výraz ío „C₃alkenyl připojený dusíku je výhodně nasycený atom uhlíku; výraz „C_{3 6}cykloalkyl“ znamená v tomto textu cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; výraz „C₃_7cykloalkyl“ znamená skupinu zahrnující C_{3 6}cykloalkyl a cykloheptyl; výraz „Cj.₄alkandiyl“ zahrnuje dvojmocné nasycené uhlovodíkové skupiny s přímým a s rozvětveným řetězcem o 1 až 4 atomech uhlíku jako je například methylen, 1,2-ethandiyl, 1,1-ethandiyl, 1,3-propandiyl, 1,2-propandiyl, 1,4— butandiyl, 2-methyl-l ,3-propandiyl a podobně.

Výraz „halogen-C, ₄alkandiyl“ použitý v předcházejícím textu i následujícím textu znamená mono- nebo polyhalogensubstituovaný Cv₄alkandiyl, zejména Ci_₄alkandiyl substituovaný jedním nebo více atomy fluoru.

Výraz „farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami“ použitý výše, zahrnuje sole s kyselinami, které lze výhodně připravit zpracováním bazických forem sloučenin vzorce I s příslušnými kyselinami jako jsou anorganické kyseliny například halogenvodíková kyselina jako je například kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyselina sírová, dusičná, fosforečná a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny jako například kyselina octová, hydroxyoctová, propanová, mléčná, pyrohroznová, šťavelová, malonová, jantarová, maleinová, fumarová, jablečná, vinná, citrónová, methansulfonová, ethansulfonová, benzensulfonová, p-toluensulfonová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny. Naopak uvedené adiční soli s kyselinami lze převést na jejich volné baze zpracováním s vhodnými bázemi.

Sloučeniny vzorce I obsahující kyselý proton lze převést na jejich netoxické adiční sole s kovem nebo s aminem zpracováním s vhodnou organickou nebo anorganickou bází. Vhodné bazické sole zahrnují například amonné sole, sole alkalických kovů a kovů alkalických zemin například sole lithné, sodné, draselné, hořečnaté, vápenaté a podobně, sole s organickými bázemi například s benzathinem, N-methyl-D-glukaminem, hydrobaminové sole a sole s aminokyselinami jako například s argininem, lysinem a podobně.

Výraz adiční sůl rovněž zahrnuje hydráty a adiční formy s rozpouštědly které jsou sloučeniny vzorce I schopné tvořit. Příklady těchto forem zahrnují například hydráty, alkoholáty a podobně.

N-oxidové formy sloučenin vzorce 1 jsou formy sloučenin vzorce I, kde jeden nebo více atomů dusíku je oxidováno na takzvané N-oxidy.

Výraz „stereochemické izomemí formy“ použitý v tomto textu zahrnuje veškeré stereoizomemí formy které jsou sloučenin vzorce I možné. Pokud není uvedeno jinak nebo označeno jinak, chemický název sloučenin podle vynálezu znamená směs všech možných stereochemických izomemích forem, kde uvedené směsi obsahují všechny možné diastereomeiy a enantiomery základní molekulové struktury. Zejména mohou stereogenní centra mít konfiguraci R- nebo S- a skupiny jako =NR⁶ a substituované C₃_₆alkenylové skupiny mohou mít konfiguraci E- nebo Z-.

Výraz „sloučeniny vzorce I“ použitý v následujícím textu tedy zahrnuje N-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo s bázemi, a všechny stereoizomemí formy.

Zvláštní skupinu sloučenin tvoří sloučeniny vzorce I ve kterých R⁷ a R⁸ každý nezávisle znamenají skupiny ze skupiny zahrnující vodík; C _]6alkyl; C_{3 6}cykloalkyl; difluormethyl; trifluor-3CZ 298747 B6 methyl; nasycený 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklus obsahující jede nebo dva heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru nebo dusík; indanyl; bicyklo[2.2.1]-2-heptenyl; bicyklo[2.2.1]-2-heptanyl; C, ₆alkylsulfonyl; arylsulfonyl; nebo Ci _]Oalkyl substituovaný jednou nebo dvěma skupinami nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující aryl, pyridyl, thienyl, furanyl,

C₃_₇acykloalkyl a nasycený 5-, 6- nebo 7-ělenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík.

Významné sloučeniny podle vynálezu zahrnují sloučeniny vzorce I, ve kterých R⁷ a R⁸ každý nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující C_{] 6}alkyl; C_{3 6}cykloalkyl; difluormethyl; ío nasycený 5-, 6- nebo 7-členný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené ze skupiny zahrnující kyslík, síru a dusík; indanyl; nebo Ci__]Oalkyl substituovaný skupinou ze skupiny zahrnující aryl, indanyl, 6,7-dihydro-5H-cyklopentapyridyl nebo C₃_₆cykloalkyl.

Významné jsou rovněž sloučeniny vzorce I, ve kterých R² a R³ každý nezávisle znamenají 15 skupinu zahrnující vodík, hydroxy nebo Ci.₆alkyl.

Zvláštní význam mají sloučeniny vzorce I, ve kterých R⁷ znamená skupinu ze skupiny zahrnující cyklopentyl, tetrahydrofuran, cyklopropylmethyl, 5-fenylpentyl, a indalyl; R⁸ znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, methyl a difluormethyl; R² znamená vodík nebo methylovou skupi20 nu; R³ znamená skupinu ze skupiny zahrnující vodík, hydroxy a methyl, a R¹, R⁴, R⁵ a L znamenají vodík.

Nejvýhodnější jsou následující sloučeniny [l-[2-[6-(cyklopentyloxy)-5-methoxy-2-pyridinyl]propyl]-l ,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden]kyanamid; a [l-[2-[6-(cyklopentyloxy)-525 methoxy-2-pyrídinyl]propyl]-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-on, jejich N-oxidy, jejich stereochemické izomemí formy a jejich farmaceuticky přijatelné soli.

V další části popisu mají R¹ až R¹¹, L, D, Q a -A-B- vždy, pokud není uvedeno jinak, význam uvedený pro vzorec I.

Sloučeniny vzorce (I), ve kterých -A-B- znamená radikál vzorce (a-1) a L znamená vodík, kde uvedené sloučeniny znázorňuje obecný vzorec (I-a-1), lze výhodně připravit cyklizací meziproduktu obecného vzorce (II) nebo jeho funkčního derivátu v přítomnosti vhodné kyseliny jako je například kyselina chlorovodíková.

R² R¹ |- γ O—C_Malkyl

C—CH-NH—C—NH—C—C—O—C,.₄alkyl R³ R⁴ R^s

(H)

Uvedenou cyklizací lze provést reakcí v inertním rozpouštědle jako například v tetrahydrofuranu, 1,4-dioxanu nebo v jejich směsi. Rychlost reakce se může zvýšit mícháním a zahříváním reakční směsi.

Reakční produkty získané tímto způsobem i následujícími způsoby přípravy lze izolovat 40 z reakčního média a dále, je-li to zapotřebí, je přečistit, způsoby v oboru obecné známými zahrnujícími například extrakci, krystalizací, trituraci a chromatografií.

Zejména lze sloučeniny vzorce I-a-1, ve kterých R² znamená hydroxyskupinu, a kde uvedené sloučeniny znázorňuje obecný vzorec I-a-1-1, připravit cyklizací meziproduktu obecného vzorce

II-l, kde P znamená vodík, nebo výhodně trimethylsilylovou chránící skupinu nebo její funkční derivát, způsobem obdobným způsobu popsanému pro přípravu sloučeniny vzorce (I-a-1) z meziproduktu vzorce (II).

-4CZ 298747 B6 ¥ R⁴ R⁵ θ*’ D O—C_Malkyl LJ R> OH

Q—C— CH-NH-C—NH-C—C— O— C_Malkyl ->- Η—N. N—CH-C— Q ^{Ri r4 rS} |f ^R?

D (IM) (I-a-1-1)

Sloučeniny vzorce I lze rovněž vzájemně převádět následujícími způsoby známými v oboru pro transformaci funkčních skupin.

Například sloučeniny vzorce I, ve kterých L má jiný význam než vodík a kde uvedené sloučeniny znázorňuje obecný vzorec I-b, lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I-b, lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce I-a s L'-W² III, kde L' má stejný význam jako L v popisu sloučeniny I s tím že neznamená vodík, a W² znamená reaktivní odštěpitelnou skupinu jako je například atom halogenu.

η¹ Λ

Q—C—CH-N N—H + L’-W²

I, \ /

R³ A—B η¹ Λ *- Q—C—CH-N N—f I, \ /

R³ A—B (I-a) (Hl) (I-b)

Ke konverzi sloučenin vzorce I-a na sloučeniny vzorce I-b lze rovněž použít adiční reakce známé v oboru.

Sloučeniny vzorce I-a ve kterých -A-B- znamená skupinu vzorce a-2 a uvedené sloučeniny znázorňuje obecný vzorec I-a-2, lze připravit hydrogenaci sloučeniny vzorce (I-a) ve kterých -A-B- znamená skupinu vzorce (a-1) a uvedené sloučeniny znázorňuje obecný vzorec I-a-1 známými hydrogenačními způsoby. Jako vhodný hydrogenační prostředek lze například použít vodík v přítomnosti vhodného katalyzátoru jako je například palladium nebo platina nanesená například na aktivním uhlí.

R⁴ R^s ¹ R²

H—^.N— CH— C— Q (I-a-1) hydrogenaci

HC-CH ?' R / \ l l

H— N^.N— CH—c— Q

R³

O (I-a-2)

Sloučeniny vzorce I ve kterých R² znamená hydroxyskupinu a R³ znamená methylovou skupinu, která znázorňuje obecný vzorec I-a-1-2, lze připravit oxidací sloučeniny vzorce I ve které R²znamená hydroxyskupinu a R³ znamená vodík, kde takové sloučeniny lze znázornit obecným vzorcem I-a-1-3, vhodným oxidačním prostředkem jako například ethandiol-dichlorid, ve vhodném inertním rozpouštědle jako je například dichlormethan, v přítomnosti vhodné báze jako je například triethylamin a následnou reakcí takto vzniklého meziproduktu s Grignardovým činidlem.

ΐ f rA ť ?^H

Η—_Νχ.Ν—CH-C-Q

Ύ H

D (I-a-I-3) oxidace

Grignardovo činidlo

R R³

OH

H—N_K .N—CH—C—Q

CH·, (I-a-l-2)

-5CZ 298747 B6

Sloučeniny vzorce I lze rovněž převést na odpovídající N-oxidové formy způsoby v oboru známými pro konverzi trojmocného dusíku na jeho N-oxidovou formu. Uvedenou N-oxidační reakci lze obecně provést reakcí výchozí složky vzorce I s 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinem nebo s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin například peroxid sodíku, peroxid draslíku, vhodné organické peroxidy zahrnují peroxokyseliny jako je například kyselina perbenzoová nebo kyselina benzoová substituovaná halogenem jako je například kyselina 3-chlorperbenzoová, peroxoalkanové kyseliny jako je například kyselina perlo oxooctová, alkylhydrogen peroxidy, například terc.butylhydrogenperoxid. Vhodná rozpouštědla jsou například voda, nižší alkanoly například ethanol a podobně, uhlovodíky jako například toluen, ketony, například 2-butanon, halogenované uhlovodíky například dichlormethan a směsi těchto rozpouštědel.

Výše uvedené meziprodukty lze připravit následujícími způsoby v oboru známými.

Zejména meziprodukty vzorce II ve kterých D znamená N-CN, které lze znázornit obecným vzorcem ΙΙ-a, lze připravit způsobem, kdy nejprve se nechá reagovat amin obecného vzorce IV s dimethylkyankarboimidodithioatem nebo difenylcyankarboimidatem nebo s jejich funkčním derivátem. Uvedená reakce se výhodně provede v rozpouštědle pro uvedenou reakci inertním jako je například dichlormethan, benzen nebo toluen, za případného chlazení v ledové lázni a v přítomnosti báze jako je například triethylamin nebo hydrogenuhličitan sodný. Takto získaný meziprodukt se nechá následně reagovat s meziproduktem obecného vzorce V nebo jeho funkčním derivátem za vzniku meziproduktu vzorce ΙΙ-a. Uvedená reakce se výhodně provede v rozpouštědle pro reakci inertním jako je například 1,4-dioxan, v přítomnosti báze jako je napří25 klad triethylamin a v případě v přítomnosti katalyzátoru jako je například N,N-dimethylpyridinamin. Rychlost reakce je možné zvýšit mícháním a zvýšenými teplotami.

<j>—C,-₄alky|

NHj-CH-C—O—C_r4alkyl

R^s R⁴ —-(Π-a) (V)

Alternativně lze uvedený reakční sled provést v opačném pořadí, tj. nejprve provést reakci meziproduktu vzorce V s dimethylkyankarboimidodithioatem nebo difenylkyanokarboimidatem nebo s jejich funkčními deriváty, a následně provést reakci takto získaného meziproduktu s aminem vzorce IV.

Meziprodukty vzorce II ve kterých D znamená kyslík, které znázorňuje vzorec II—b, lze připravit způsobem, ve kterém se nejprve provede N-acylace aminu obecného vzorce IV s fenylchlor35 formiatem nebo sjeho funkčním derivátem. Uvedená N-acylace se může výhodně provést v rozpouštědle inertním pro uvedenou reakci jako je například dichlormethan, benzen nebo toluen, případně za chlazení v ledové lázni, a v přítomnosti báze jako například triethylaminu nebo hydrogenuhličitanu sodného. Takto získaný meziprodukt se pak následně nechá reagovat s 2,2—(di—Ci ₄alkoxy)ethanaminem V nebo jeho funkčním derivátem za tvorby sloučeniny vzorce

II—b. Uvedenou reakci lze výhodně provést v rozpouštědle inertním pro uvedenou reakci jako je například 1,4-dioxan, a v přítomnosti báze jako je například triethylamin a v přítomnosti katalyzátoru jako je například Ν,Ν-dimethylpyridinamin. Reakční rychlost lze urychlit mícháním a zahříváním reakční směsi.

-6CZ 298747 B6

I I

Q—C—CH-NH₂ ->R³

O—C,-„alkyl

NHn-CH-C—O—C,-₄alkyl R^S R⁴

--► (ϋ-b) (V) (IV)

Meziprodukty vzorce (II—b) lze také připravit přímo reakcí meziproduktu vzorce (IV) s vhodným reakčním činidlem jako například s N-[2,2-di(C] ₄alkyl)ethyl]-l H-imidazol-l-karboxamidem nebo s funkčními deriváty některého z těchto činidel.

| N-c•NH-CH-C—ΟΙ, L R⁵ R⁴

C^alkyl

R² R¹ q^_CH-NH₂

L

R³ (no

Zejména meziprodukty vzorce II—b ve kterých R² znamená hydroxyskupinu, nebo výhodně, chráněnou hydroxyskupinu, kde chránící skupina P znamená trimethylsilylovou chránící skupinu nebo její funkční derivát, které znázorňuje obecný vzorec II—b—1, lze připravit reakcí meziproduktu vzorce IV ve kterém R² znamená hydroxyskupinu nebo výhodně chráněnou hydroxy10 skupinu, a kde chránící skupina P znamená trimethylsilylovou chránící skupinu nebo její funkční derivát, a kde uvedené meziprodukty znázorňuje obecný vzorec IV-1, s N-[2,2-di(C|_₄alkyl)ethyl]—1 H-imidazol-l-karboxamidem nebo jeho funkčním derivátem.

(U-b)

P

Ό R* q_Í-CH-NH₂

R³ (iv-1)

O-C,.„alkyl • NH—CH-C—O—-C_Malkyl R⁵ Ř⁴ (U-b-1)

Meziprodukty vzorce (IV) ve kterých R¹ znamená vodík, které znázorňuje obecný vzorec (IV-a), 15 lze připravit redukcí nenasycené vazby uhlík-dusík meziproduktů obecného vzorce VI vhodným redukčním prostředkem jako je hydrid lithno-hlinitý nebo vodík v přítomnosti katalyzátoru jako je Raneyův nikl. Kyanidová skupina meziproduktů vzorce (VI) může být také nahrazena jejich funkčním derivátem jako například oximovou skupinou.

redukce

R²

I

Q—C—CH₂—NH₂ (VI) (IV-a)

Syntézy některých meziproduktů vzorce (VI) jsou popsané ve WO 95/04045, WO 96/31485, WO 97/03967 a ve WO 14432.

Některé ze sloučenin vzorce I a některé z meziproduktů podle vynálezu obsahují nejméně jeden asymetrický atom uhlíku. Čisté stereochemické izomemí formy uvedených sloučenin a uvede-7CZ 298747 B6 ných meziproduktů lze získat aplikací způsobů v oboru známých. Například diastereomejy lze separovat fyzikálními způsoby jako je selektivní krystalizace nebo chromatografické způsoby, například způsoby protiproudého rozdělování, kapalinové chromatografie a podobnými způsoby. Enantiomery lze získat z racemických směsí způsobem, kdy nejprve se uvedené racemické směsi převedou vhodnými štěpícími prostředky jako jsou například chirální kyseliny na směsi diastereomemích solí nebo sloučenin; potom se provede fyzikální separace uvedených směsí diastereomemích solí nebo sloučenin například selektivní krystalizací nebo chromatografickými způsoby jako je kapalinová chromatografie a podobné způsoby; nakonec se uvedené separované diastereomemí soli nebo sloučeniny převedou na odpovídající enantiomery.

Čisté stereochemicky izomemí formy sloučenin vzorce I je také možné získat z čistých stereochemických izomemích forem příslušných meziproduktů a výchozích složek, za předpokladu že zahrnuté reakce probíhají stereospecificky. Rozumí se, že jak čisté stereochemické formy sloučenin vzorce I, tak jejich směsi jsou zahrnuté v předloženém vynálezu.

Alternativní způsob separace enantiomemích forem sloučenin vzorce I a jejich meziproduktů zahrnuje způsoby kapalinové chromatografie zejména kapalinové chromatografie s chirální stacionární fází.

Sloučeniny vzorce I, jejich N-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinami nebo s bázemi a jejich stereochemické izomemí formy jsou účinné inhibitory fosfodiesterázových (PDE) izoenzymů skupiny IV (specifická skupina-cAMP).

cAMP (adenosin-cyklický-3',5'-monofosfat) je klíčový druhý posel, a jeho koncentrace ovlivňu25 je jednotlivé buněčné aktivity prostřednictvím aktivace enzymů jako jsou kinasy. Je známé, že PDE IV působí hydrolýzu cAMP na odpovídající inaktivní 5'-monofosfátový metabolit. Proto inhibice PDE IV vede ke zvýšení hladin cAMP ve specifických buňkách zahrnujících buňky hladkého svalstva respiračního systému a různé buňky s účastí v zánětlivých procesech, tj. určité lymfocyty, například bazofilní, neutrofilní a eosinofilní buňky, monocyty a žímé buňky. U větší30 ho počtu alergických, atopických a zánětlivých onemocnění se předpokládá, že jsou vyvolané koncentracemi PDE IV které jsou vyšší než jsou obvyklé koncentrace, a které vedou k nižším hladinám cAMP a hypersenzitivitě na excitační podněty (příklady uvedené hypersenzitivity zahrnují například nadměrné uvolňování histaminu z bazofilních a žímých buněk nebo nadměrnou tvorbu superoxidových aniontových radikálů z eosinofilních buněk). Proto se předpokládá, že sloučeniny podle vynálezu vykazující účinné inhibiční schopnosti na fosfodiesterázu IV budou vhodnými prostředky pro zmírnění a/nebo léčení alergických, atopických a zánětlivých onemocnění. Funkční účinky inhibitorů PDE IV zahrnují například relaxaci respiračního hladkého svalstva, bronchodilataci, inhibici srážení krevních destiček a inhibici mediátoru uvolňování bílých krvinek. Příklady alergických chorob zahrnují bronchiální astma, cheilitidu, konjunktiviti40 du, kontaktní dermatitidu a ekzém, dráždivý tračník, dehydroformní ekzém, kopřivku, vaskulitidu, vulvitidu; příklady atopických chorob zahrnující dermatitidu a ekzém, „winterfeet“, astma, alergickou rýmu; a příbuzné choroby jako jsou například psoriáza a další hyperproliferativní onemocnění.

Sloučeniny podle vynálezu mají také inhibiční účinnost vůči cytokinům. Mezi cytokiny patří všechny sekretované polypeptidy ovlivňující funkci jiných buněk ovlivňujících interakce mezi buňkami s účastí v imunitní nebo zánětlivé odezvě. Příklady cytokinů zahrnují monokiny a lymfokiny, které mohou vylučovat různé typy buněk. Například se obecně uvádí, že monokin může tvořit a vylučovat mononukleámí buňka jako je makrofág a/nebo monocyt, ale i mnoho dalších buněk může produkovat monokiny, a patří mezi ně přirozené zabíjecí buňky, fibroblasty, bazofily, neutrofily, endotheliální buňky, mozkové astrocyty, stromální buňky kostní dřeně, epidermální keratinocyty a β-lymfocyty. O lymfokinech se obecně uvádí, že vznikají v lymfocytech. Příklady cytokinů zahrnují interleukin-1 IL-1, interleukin-2 IL-2, interleukin-6 IL-6, interleukin-8 IL-8, alfa-tumor necrosis factor (aTNF) a beta-tumor necrosis factor (PTNF).

-8CZ 298747 B6

Specificky je žádoucí inhibice aTNF. Nadbytek nebo neřízená tvorba TNF vede ke zprostředkování nebo k exacerbaci většího počtu chorob, které zahrnují revmatoidní artritidu, revmatoidní spondylitidu, osteoartritidu, uratickou artritidu, revmatoidní spondylitidu, osteoartritidu, uratickou artritidu a další artritické stavy; sepsi, septický šok, endotoxický šok, gramnegativní sepsi, úzkostný respirační syndrom dospělých, cerebrální malárii, chronické plicní záněty, silikózu, pulmonální sarkoidózu, poruchy kostní resorpce, reperfúzní poškození, reakci hostitele na štěp, rejekce aloimplantátů, horečka a myalgii během infekce jako je chřipka, sekundární kachexie při injekci nebo maligním onemocnění, sekundární kachexii při syndromu získaného imunodeficitu (AIDS), AIDS, ARC (komplex příznaků souvisejících s AIDS), tvorbu keloidu, tvorbu jizev,

Crohnovu chorobu, ulcerativní kolitidu nebo pyrózu.

Vynález rovněž zahrnuje použití sloučenin vzorce I popsaných výše, jejich N-oxidů, jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí a stereochemických izomemích forem v lékařství jako léčiva, zejména jejich použití jako léčiva při léčbě chorob spojených s abnormální enzymatickou nebo katalytickou aktivitou PDEIV, a/nebo při léčbě chorobných stavů vyvolaných fyziologicky škodlivým přebytkem cytokinů, zejména alergických, atopických a zánětlivých onemocnění, a zvláště při léčbě astmatických a atopických onemocnění a především při léčbě atopické dermatitidy. Sloučeniny podle vynálezu lze tedy použít při výrobě léčiva určeného k léčbě atopických nebo astmatických chorob, především určených k léčbě atopické dermatitidy.

Vynález rovněž zahrnuje způsob léčby teplokrevných živočichů léčbě chorob souvisejících s abnormální enzymatickou nebo katalytickou aktivitou PDE IV, a/nebo při léčbě chorobných stavů vyvolaných fyziologicky škodlivým přebytkem cytokinů, zejména alergických, atopických a zánětlivých onemocnění, zvláště při léčbě astmatických a atopických onemocnění a především při léčbě atopické dermatitidy. Uvedený způsob léčby zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny vzorce I nebo její N-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné adiční sole s kyselinou nebo s bází, nebo její stereochemicky izomemí formy, ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem.

Předpokládané účinné denní dávky jsou v rozmezí od 0,01 mg/kg do 10 mg/kg tělesné hmotnosti.

Je zřejmé, že uvedené účinné denní dávky je možné snížit nebo zvýšit v závislosti na odezvě léčeného subjektu a/nebo v závislosti na hodnocení lékaře určujícího dávky sloučenin podle vynálezu. Rozmezí účinných denních dávek uvedené výše je proto pouze vodítkem, a v žádném případě vynález nijak neomezuje.

Inhibiční aktivitu sloučenin vzorce I na PDE IV lze demonstrovat v testu „Inhibice rekombinantní lidské mononukleámí lymfocytové (MNL) fosfodiesterázy typu IV B produkované ve hmyzích buňkách vektorem bakuloviru“. Vhodnost sloučenin vzorce I při léčbě alergických, atopických a zánětlivých chorob lze prokazovat v několika in vivo a in vitro testech. Mezi uvedené testy patří například „Bronchokonstrikce trachey morčat in vitro“, Bronchokostrikce trachey morčat in vivo“ a in vivo testy zahrnující „Zánět myšího boltce indukovaný kyselinou arachidonovou“ a „Zpožděná hypersenzitivita na myších.

Dále, sloučeniny podle vynálezu mají jen velmi nízkou inhibiční aktivitu na fosfodiesterázové izoenzymy skupiny III k(cGMP-inhibovaná skupina). Tato inhibice, zejména inhibice PDE III, vede ke zvýšení cAMP v srdečním svalu, čímž vyvolává účinky jak na konstraktilitu, tak na relaxační srdce. Při léčbě jsou průvodní kardiovaskulární účinky zjevně nežádoucí. Protože však sloučeniny podle vynálezu inhibují PDE IV v mnohem menších koncentracích než PDE 111, lze tyto sloučeniny v terapii aplikovat způsobem, při kterém nedochází k uvedeným kardio50 vaskulámím vedlejším účinkům.

Dosud v oboru známé inhibitory PDE IV často vyvolávají nežádoucí gastrointestinální vedlejší účinky. Většina sloučeniny podle vynálezu však má jen malé účinky na gastrointestinální trakt, a lze je prokázat v testu „Vyprazdňování žaludku kalorického krmivá u krys“.

-9CZ 298747 B6

Označení PDE III a IV použité v tomto popisu je podle klasifikace autorů Baevo J.A a Reifsnyder D.H., TIPS Reviews, duben 1990, str. 150-155.

Inhibiční aktivitu sloučenin vzorce I na cytokiny, jako je inhibice tvorby aTNF, lze demonstrovat in vitro testem „Tvorba cytokinů v kultuře plné lidské krve“.

Kromě toho se předpokládá, že sloučeniny podle vynálezu nemají žádné nebo jen malé endokrinologické vedlejší účinky. Tyto účinky lze prokazovat například v testech „Testosteron in vivo“, „In vitro inhibice aktivity aromatasy“ a „In vivo inhibice aktivity aromatasy“.

Z hlediska vhodných inhibičních vlastností na PDE IV a cytokiny, lze sloučeniny podle vynálezu formulovat do různých farmaceutických kompozic vhodných pro podávání, které obsahují farmaceuticky přijatelný nosič a jako účinnou složku terapeuticky účinné sloučeniny vzorce (I). Při přípravě farmaceutických kompozic podle vynálezu se terapeuticky účinné množství dané slouče15 niny podle vynálezu ve formě její adiční soli s kyselinou nebo s bází jako aktivní složky, spojí do dokonalé směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může mít mnoho forem v závislosti na lékové formě přípravku určeného k podávání. Je žádoucí připravit tyto farmaceutické kompozice v jednodávkových formách, výhodně vhodných pro orální, rektální, topické, perkutánní, inhalační nebo parenterální injekční podání. Například při přípravě těchto kompozic v orálních dávkových formách lze pro přípravu orálních lékových forem jako jsou suspenze, sirupy, tinktury a roztoky použít každé obvyklé farmaceutické médium jako je například voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobně; pro přípravu prášků, pilulek, tobolek a tablet se používají pevné nosiče jako jsou škroby, cukry, kaolin, kluzné prostředky, pojivá, prostředky pro úpravu rozpadavosti a podobně. Z hlediska snadného podávání představují tablety a tobolky nejvýhodnější formy jedno25 dávkových prostředků, a v těchto případech se používají, jak je zřejmé, pevné farmaceutické nosiče. U parenterálních kompozic nosič obsahuje obvykle vodu, alespoň z velké části, i když může obsahovat i další složky, například prostředky podporující rozpustnost. Roztoky pro injekční podání se připravují například s nosičem obsahujícím solný roztok, roztok glukosy nebo směs solného roztoku a roztoku glukosy. Také je možné podání suspenzí pro injekční podání, kde se použijí vhodné tekuté nosiče, suspendační prostředky a podobně. V kompozicích vhodných pro perkutánní podání nosič případně obsahuje prostředek podporující penetraci a/nebo vhodný smáčecí prostředek, případně ve spojení s vhodnými přísadami v minoritních množstvích, které jsou jakéhokoli původu, ale nesmí vyvolávat žádný významný nežádoucí účinek na kůži. Uvedené přísady mohou sloužit k usnadnění podávání na kůži a/nebo mohou být prospěšné při přípravě požadovaných kompozic. Tyto kompozice je možné podávat různými způsoby jako formou transdermální náplasti, formou cílené aplikace na místo nebo formou masti nebo krému. Kompozice pro topické podání mohou být ve všech formách obvykle používaných pro topické podávání léčiv jako jsou například krémy, gely, obvazy, šampóny, tinktury, pasty, omývací prostředky, roztoky, masti a hojivé masti, prášky a podobně. Uvedené kompozice lze aplikovat ve formě aerosolu, který například může obsahovat hnací plyn jako dusík, oxid uhličitý, freon, nebo může být ve formě bez hnacího plynu, jako jsou formy postřiků pomocí pumpičky, z kapek, z omývacích prostředků nebo tyto kompozice mohou být ve formě polotuhých zahuštěných kompozic které se mohou aplikovat pomocí tampónů. Tyto polotuhé kompozice lze výhodně použít ve formě hojivých mastí, krémů, gelů, mastí a podobných lékových forem.

Ke zvýšení rozpustnosti a/nebo stability sloučenin vzorce I ve farmaceutických kompozicích může být výhodné použití α-, β- nebo γ-cyklodextrinů nebo jejich derivátů, zejména hydroxyalkyl-substituovaných cyklodextrinů, například 2-hydroxypropyl-p-cyklodextrinu. Ke zvýšení rozpustnosti a/nebo stability sloučenin vzorce 1 ve farmaceutických kompozicích je možné použít spolurozpouštědla jako jsou alkoholy. Při přípravě vodných kompozic je zjevně výhodnější použití adiční soli sloučenin podle vynálezu díky jejich zvýšené rozpustnosti ve vodě.

Zvláště výhodné je z důvodu snadného podávání a homogenity dávkování formulovat výše uvedené farmaceutické kompozice do jednodávkové formy. Jako jednodávkové formy se ozna55 čují fyzikálně samostatné jednotky vhodné pro jednotné dávkování, kde každá jednotka obsahuje

-10CZ 298747 B6 předem stanovené množství účinné složky vyhodnocené pro dosažení požadovaného terapeutického účinku, a kde tato účinná složka je spojena s potřebným farmaceutickým nosičem. Příklady jednodávkových lékových forem zahrnuje tablety (včetně tablet s dělicí rýhou nebo potahových tablet), tobolky, pilulky, prášky v sáčcích, oplatky, čípky, injekční roztoky nebo suspenze a podobně, ajejich oddělená balení o více kusech.

Následující příklady jsou určené k objasnění předloženého vynálezu a jeho rozsahu.

Příklady provedení vynálezu

Pokusná část

V následujícím textu „THF“ znamená tetrahydrofuran, „RT“ znamená teplotu místnosti, „DMF“ znamená Ν,Ν-dimethylformamid, „EtOAc“ znamená ethylacetát a „DIPE“ znamená diizopropylether.

A. Příprava meziproduktů

Příklad Al

a) Směs (±)-6-(2-amino-l-methylethyl)-4-(cyklopentyloxy)-3-pyridinolu (0,037 mol) a

NaHCO₃ (0,0814 mol) v CH2CI2 (200 ml) se míchá při teplotě 0 až 5 °C. Pak se po kapkách přidá roztok fenylkarbochloridatu (0,074 mol) v CH₂C1₂ (50 ml) a vzniklý roztok se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se pak vlije do vody a vrstvy se rozdělí. Vodná fáze se dvakrát extrahuje CH₂C1₂. Spojené organické vrstvy se vysuší, zfiltrují se a odpařením rozpouštědla se získá 18,2 g (±)-fenyl-[2-[4-(cyklopentyloxy)-5-[(fenoxykarbonyl)oxy]-2-pyridi25 nyljpropyljkarbamatu (meziprodukt 1).

b) Směs meziproduktu (1) (0,037 mol), 2,2-dimethoxyethanaminu (0,148 mol), triethylaminu (0,148 mol) a 4-dimethylaminopyridinu (katalytické množství) v dioxanu (150 ml), se míchá a zahřívá při teplotě zpětného toku 60 hodin. Pak se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se přečistí chro30 matografií na sloupci silikagelu (eluční prostředek: CH₂C1₂/CH₃OH 95/5 a CH₂Cl2/(CH₃OH/NH3) 95/5). Čisté frakce se spojí a odpařením rozpouštědla se získá 13 g (95,6 %) (±)-N—[2-[4(cyklopentyloxy)-5-hydroxy-2-pyridinyl]propyl]-N'-(2,2-dimethoxyethyl)močoviny (meziprodukt 2).

Příklad A2

a) Směs 4-(cyklopentyloxy)-5-methoxy-2-pyridinethanaminu (0,026 mol) a triethylaminu (0,03 mol) v CH₂C1₂ (75 ml) se míchá při -5 °C. Pak se přidá po kapkách směs fenylkarbochloridatu (0,03 mol) v CH₂C1₂ (25 ml). Tato směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se promyje NaOH (1 N) a vodou. Organická vrstva se oddělí, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí přes silikagel na skleněném filtru (eluční prostředek: CH₂C1₂/CH₃OH 98/2). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se vysuší a získá se tak 7,2 g (77,7 %) fenyl[2-[4-(cyklopentyloxy)-5-methoxy-2-pyridinyl]ethyl]karbamatu (meziprodukt 3).

b) Směs meziproduktu (3) (0,018 mol), 2,2-dimethoxethanaminu (0,02 mol), 4-dimethyl45 aminopyridinu (0,05 mol) a triethylaminu (0,036 mol) v 1,4-dioxanu (75 ml) se míchá 48 hodin při teplotě zpětného toku. Potom se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se rozpustí v CH₂C1₂ a promyje se 1 N NaOH a vodou. Organická vrstva se oddělí, zfiltruje se a odpařením rozpouštědla se získá 6,6 g (100 %) N-[2-[4-(cyklopentyloxy)-5-methoxy-2-pyridinyl]-ethyl]-N'-(2,2-dimethoxyethyl)močoviny (meziprodukt 4).

-11 CZ 298747 B6

Příklad A3

a) Směs l,T-karbonyl-bis[ÍH-imidazolu] (2 mol) v EtOAc (800 ml) se míchá za chlazení v ledové lázni za vzniku suspenze. Pak se po kapkách přidá 2,2-dimethoxyethanamin (2 mol) přičemž se teplota udržuje pod 25 °C. Získaná reakční směs se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a potom 30 minut za chlazení v ledové lázni. Sraženina se odfiltruje, míchá se 15 minut v EtOAc (400 ml) a v ledové lázni 15 minut. Pak se sraženina opět odfiltruje, promyje ses DIPE (2 x 50 ml), vysuší se a získá se tak 277 g (70 %) N-(2,2-dimethoxyethyl)-lH-imidazol-lkarboxamidu (meziprodukt 5).

ío b) Směs (±)-4-(cyklopropylmethoxy)-5-inethoxy-|3-methyl-2-pyridinethanaminu (0,025 mol) a meziproduktu (5) (0,025 mol) v THF (100 ml) se míchá 2 hodiny při teplotě zpětného toku. Potom se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se promíchá ve vodě a tato směs se extrahuje toluenem a EtOAc. Oddělená organická vrstva se vysuší, zfiltruje se a odpařením rozpouštědla se získá 9,1 g (100%) (±)-N-[2-[4-(cyklopropylmethoxy)-5-methoxy-2-pyridi15 nyl]propyl]-N'-(2,2-dimethoxyethyl)močoviny (meziprodukt 6).

Příklad 4A

a) Směs 5-methoxy-A-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy]-2-pyridinkarboxaldehydu (0,057 mol) a Znl₂ (0,0027 mol) vCH₂C1₂ (130 ml) se míchá při teplotě místnosti. Pak se po kapkách přidá trimethylsilankarbonitril (0,0684 mol) v CH₂C1₂ (30 ml). Získaná reakční směs se míchá 90 minut při teplotě místnosti. Přidá se voda a směs se promíchává 10 minut (2 x). Oddělená organická vrstva se vysuší, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Pak se přidá toluen a azeotropní destilací rotačním odpařovači se získá (±)-5-methoxy-A-[(tetrahydro-3-furanyl)-oxy]-a-[(trimethylsilyl)oxy]-2-pyridinacetonitrilu (v kvantitativním výtěžku) (meziprodukt 7).

b) Směs meziproduktu (7) (0,074 mol) v THF (500 ml) se hydrogenuje s použitím Raney-niklu (3 g) jako katalyzátoru. Po příjmu H₂ (2 ekvivalenty) se katalyzátor odfiltruje a odpařením filtrátu se získá (±)-5-methoxy-A-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy]-3-[(trimethylsilyl)oxy]-2-pyridinethanaminu (v kvantitativním výtěžku (meziprodukt 8).

Příklad A5

a) Roztok (±)-6-(cyklopentyloxy)-5-methoxy-p-methyl-2-pyridinethanaminu (0,037 mol) a dienyl-N-kyankarboimidatu (0,037 mol) v ethanolu (100 ml) se míchá jeden den při teplotě místnosti. Sraženina se odfiltruje, promyje se ethanolem, DIPE, potom se vysuší a získá se tak

9 g (61,7%) (±)-fenyl-N'-kyan-N-[2-[6-(cyklopentyloxy)-5-methoxy-2-pyridinyl]propyl]karbamimidatu (meziprodukt 9). Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí v CH₂C1₂. Organický roztok se třikrát promyje 2 N NaOH. Organická vrstva se oddělí, vysuší se, zfiltruje se a odpařením rozpouštědla se získá 4,1 g meziproduktu (9). Celkový výtěžek je 89 %.

b) Směs 2,2-dimethoxyethanaminu (0,015 mol), triethylaminu (0,026 mol) a 4-dimethylaminopyridinu (0,0065 mol) v 1,4-dioxanu (50 ml) se přidá k roztoku meziproduktu (9) (0,013 mol) v 1,4-dioxanu (50 ml). Získaná reakční směs se míchá přes noc při teplotě zpětného toku. Pak se odpaří rozpouštědlo. Zbytek se vyjme do vody a směs se extrahuje CH₂C1₂. Oddělená organická vrstva se vysuší, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Takto získaný zbytek se přečistí chromatografii na sloupci silikagelu (eluční prostředek: CH₂C1₂/CH₃OH 99/1). Čisté frakce se spojí, odpaří se rozpouštědlo a získá se tak 4,13 g (79%) (±)-N-kyan-N-[2-[6(cyklopentyloxy)-5-methoxy-2-pyridinyl]propyl]-N'-(2,2-dimethoxyethyl)guanidinu (meziprodukt 10).

- 12CZ 298747 B6

Příklad A6

Reakce se provede v atmosféře N₂. Roztok dichloridu ethandiolu (0,0210 mol) v CH₂C1₂ (40 ml) se míchá při -60 °C. Pak se po kapkách přidá roztok dimethylsulfoxidu (0,0420 mol) v CH₂C1₂(10 ml) a směs se dále míchá 5 minut při -60 °C. Pak se po kapkách a při -60 °C přidá roztok l,3-dihydro-l-[2-hydroxy-2-[5-methoxy-4-[(5-fenyIpentyl)oxy]-2-pyridinyl]ethyl]-2Himidazol-2-onu (sloučenina 18) (0,0070 mol) vCH₂C1₂ (10 ml) a vmíchání se pokračuje 15 minut při -60°C. Pak se přidá po kapkách při -60 °C triethylamin a směs se míchá dalších 5 minut. Tato směs se pak zpracuje s vodou a potom se extrahuje CH₂C1₂. Oddělená organická vrstva se vysuší (MgSO₄), zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií ío na sloupci silikagelu (eluční prostředek: CH₂C1₂/CH₃OH 94/6). Čisté frakce se spojí, rozpouštědlo se odpaří a získá se tak 1,8 g (69,6%) l,3-dihydro-1-[2-[5-methoxy-4-[(5-fenylpentyl)oxy]-2-pyridinyl]-2-oxoethyl]-2H-imidazol-2-onu (meziprodukt 11).

Příprava sloučenin vzorce (I)

Příklad B1

Směs meziproduktu (2) (0,037 mol) a HCI 1 N (0,1 mol) v methanolu (300 ml) se míchá 5 dní při teplotě místnosti. Pak se směs zalkalizuje NH₃/CH₃OH. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (eluční prostředek: CH₂C1₂/CH₃OH 95/5). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá v DIPE, odfiltruje se a vysušením se získá 5,9 g (52,7%) (±)-l-[2-[4-(cyklopentyloxy)-5-hydroxy-2-pyridinyl]propyl]-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-onu (sloučenina 1).

Příklad B2

Směs sloučeniny (1) (0,0194mol), chlordifluormethyl- a K₂CO₃ (0,0194 mol) v methanolu (100 ml) se míchá vautoklávu 16 hodin při 125 °C. Pak se rozpouštědlo odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (eluční prostředek: CH₂C1₂/CH₃OH 95/5 s gradientem na 80/20). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se rozpustí v 2-propanolu a převede se na svoji hydrochloridovou sůl (1:2) pomocí HCl/2-propanolu.

Sraženina se odfiltruje, vysuší se a získá se tak 0,58 g (7 %) (±)-l-[2-[4-(cyklopentyloxy)-5[(difluormethyl)oxy]-2-pyridinyl]-propyl]-l ,3-dihydro-2H-imidazol-2-onu.2HCl (sloučenina 20).

Příklad B3

K roztoku meziproduktu (10) (0,0101 mol) v THF (82 ml) se přidá po kapkách HCI 0,5 M (30,3 mol) v THF (82ml) a získaná reakční směs se míchá při teplotě zpětného toku 2 hodiny.

Pak se reakční směs ochladí, zpracuje se s vodou, zalkalizuje se pomocí Na₂CO₃, a získaná směs se extrahuje EtOAc. Oddělená organická vrstva se vysuší, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (eluční prostředek: CH₂C1₂/CH₃OH 90/10). Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se pak znovu přečistí chro40 matografií na sloupci silikagelu (eluční prostředek: CH₂C1₂/CH₃OH 100/0 s gradientem na 95/5). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se míchá v DIPE, odfiltruje se a vysuší se. Získaný produkt se přečistí vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií. Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se opět míchá v DIPE, odfiltruje se, promyje se, vysuší se a získá se tak 0,54 g (±)-[l-[2-[6-(cyklopentyloxy)-5-methoxy-2-pyridinyl]propyl]-l,3-dihydro-2H45 imidazol-2-iliden]kyanamidu (sloučenina 22).

Příklad B4

Reakce se provede v proudu N₂. Roztok meziproduktu (11) (0,0049 mol) v THF (50 ml) se míchá při 0 až 5 °C. Pak se po kapkách přidá CH₃MgCl (0,0054 mol). Potom se reakční směs rozloží

-13CZ 298747 B6 nasyceným vodným roztokem NH4CI a pak se extrahuje CH2CI2. Oddělená organická vrstva se vysuší, zfiltruje se a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se přečistí chromatografií na sloupci silikagelu (eluční prostředek: CH2CI2/CH3OH 95/5). Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek (0,5 g) se přečistí vysokoúčinnou kapalinovou chromatografií (eluční prostře5 dek: CH2CI2/CH3OH 98/2 s gradientem na 90/10). Čisté frakce se spojí a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se promíchá v DIPE, odfiltruje se, promyje se, potom se vysuší a získá se tak 0,20 g (±)-l,3-dihydro-l-[2-hydroxy-2-[5-methoxy-4-[(5-fenylpentyl)oxy]-2-pyridinyl]propyl]2H-imidazol-2-onu (sloučenina 23).

Následující sloučeniny byly připraveny způsobem podle některého z výše uvedených příkladů (příklad č.)

Tabulka 1

Slouč. č.	Př, č.		R³	Ř7	R^y	sůl
1	B. 1	ch₃	H	cyklopentyl	H
2	B. 1	ch₃	H	3- tetrahydrofuranyl	H
3	B. 1	H	H	cyklopentyl	CH₃
4	B. 1	ch₃	H	cyklopentyl	ch₃	HC1 (1:1) hydrát (1:1)
5	B. 1	H	H	cyklopropylmethyl	ch₃
6	B. 1	ch₃	H	cyklopropylmethyl	ch₃
7	B. 1	ch₃	ch₃	cyklopentyl	ch₃
9	B. 1	ch₃	H	3- tetrahydrofuranyl	ch₃
10	B. 1	ch₃	H	fenylpentyl	ch₃	HC1(1:1)
15	B. 1	OH	H	3- tetrahydrofuranyl	ch₃
16	B. 1	OH	H	Co-	ch₃
17	B. 1	OH	H	cyklopropylmethyl	ch₃
18	B. 1	OH	H	fenylpentyl	ch₃

-14CZ 298747 B6

Tabulka 1 (pokračování)

Slouč. č.	Př. č.	R²	R⁸		R^b	sůl
19	B.l	OH	H	cyklopentyl	ch₃
20	B.2	ch₃	H	cyklopentyl	chf₂	HCI(1:2)
21	B.2	ch₃	H	3- tetrahydrofuranyl	chf₂	HCI(1:2)
23	B.4	OH	ch₃	fenylpentyl	ch₃

Tabulka 2

Slouč. č.	Př. č.	R²	R^J		R⁸
11	B.l	H	H	cyklopentyl	CH₃
12	B.l	ch₃	H	cyklopentyl	CH_S

Tabulka 3

OR⁷

OR*

Slouč. č.	Př. č.	R²	R^J	R⁷	R⁸	D
8	B.l	ch₃	H	GC^	ch₃	0
13	B.l	H	H	cyklopentyl	CH_Š	0
14	B.l	ch₃	H	cyklopentyl	ch₃	0
22	B.4	ch₃	H	cyklopentyl	CHs	N-CN

- 15CZ 298747 B6

V tabulce 4 jsou uvedené jak experimentálně zjištěné hodnoty (sloupec „exp.“) elementární analýzy uhlíku (C), vodíku (H) a dusíku (N) tak teoretické hodnoty (sloupec „teor.“) sloučenin uvedených ve výše uvedené pokusné části.

Tabulka 4

Slouč. č.	C	H	N
teor.	exp.	teor.	exp.	teor.	exp.
3	61, 84	63, 35	7,08	6, 98	13,46	13,85
4	54,77	54,91	7,17	7,05	11,21	11,3
5	62,05	62,27	6, 76	6, 62	14,39	14,52
6	63,28	63,35	7,05	6, 98	13, 74	13,85
7	65,08	65,23	7,73	7,6	12,71	12, 68
8	69,04	69,02	6, 6	6,34	11,71	11,5
9	60,06	60,18	6, 88	6, 63	13,24	13, 16
11	63,47	63,35	6, 78	6, 98	13,88	13, 85
12	64,29	64,33	7,51	7,3	13,21	13,24
13	63, 41	63, 35	6, 91	6, 98	13,73	13,85
14	64,25	64,33	7,34	7,3	13,23	13,24
15	56, 56	56, 07	6, 15	5, 96	13,48	13, 08

Slouč. č.	C	H	N
teor.	exp.	teor.	exp.	teor.	exp.
16	64,86	65, 38	5,8	5, 76	11,17	11,44
17	58,92	59, 01	6, 33	6,27	14, 13	13,76
18	66, 32	66, 48	7	6, 85	10, 69	10,57
19	59, 65	60,18	6,51	6, 63	13,1	13,16
20	47,78	47,9	5,25	5, 44	9,75	9,86
21	44,73	44,87	4,67	4,94	9, 66	9,81
22	63,25	63, 32	6,86	6,79	20,77	20,51
23	66, 11	67,13	6, 95	7,1	9, 97	10,21

B. Farmakologický příklad

Příklad C1

Inhibice rekombinantní lidské mononukleámí lymfocytové (MNL) fosfodiesterázy typu IV B, produkované hmyzími buňkami vektorem bakuloviru.

Mírnící a/nebo léčebný účinek sloučenin podle vynálezu na alergické a atopické choroby byl hodnocen in vitro stanovením inhibičního účinku na rekombinantní lidskou MNL fosofo15 diesterázu typu IV B.

Sedmdesátdvě hodiny po infikaci rekombinantním bakulovirem se hmyzí buňky během 5 minut sklidí a shromáždí do pelet. Pak se promyje lýza buněk v 10 ml pufru pro lýzu obsahujícího

-16CZ 298747 B6 mM tris, 10 mM EGTA, 2 mM Na₂EDTA, 1 % Tritonu X—100, 1 mM Na₃VO₄, 10 mM NaF, 2 pm/ml leupeptinu, pepstatinu a aprotininu, 0,3 pg/ml benzamidinu a 100 pg/ml TPCK, pH 7,5. Po 5 minutách na ledu se solubilizované buňky odstřeďují 15 minut při 4 °C a při 4000 ot/min. Získaný supematant se zfiltruje přes filtr 0,45 pm (Millipore) a převede se do TBS pufru (50 mM tris, 150 mM NaCl, pH 7,4).

Supematant obsahující fosfodiesterázu (PDE) typu IV se pak vnese na 5 ml anti-FLAG-M₂afinitní gelovou kolonu předem aktivovanou 5 ml 100 mM glycinu pH 3,5 a uvedenou do rovnovážného stavu 20 ml 50 mM tris, 150 mM NaCl pH 7,4. Po promytí kolony pufrem pro ío rovnováhu se provede eluce PDe IV ve frakcích velikosti 1,5 ml obsahujících 37,5 pl 1 M tris pH 8. Tyto frakce se přes noc dialyzují proti 20 mM tris, 2 mM Na₂EDTA a 400 mM NaCl pH

7,5, a hodnotí se z hlediska aktivity PDE IV. Totožnost se stanoví metodou SDS PAGE a Western Blot (anti-FLAG-M₂). Aktivita frakce se spojí, převedou se do 10% glycerolu a uchovávají se při -70 °C.

Inkubační směs (pH 8) (200 pl) obsahuje 20 mM tris, lOmM síranu hořeěnatého, 0,8 pM ³H-cAMP (310 mCi/mmol) a fosfodiesterázu typu IV v množství závisejícím na enzymatické aktivitě. Zvolí se taková koncentrace proteinu která vykazuje lineární zvyšování aktivity fosfodiesterázy během inkubační periody s maximem po 10 minutách při 37 °C přičemž se zhydrolyzuje méně než 10 % původního substrátu.

Při zjišťování účinku různých sloučenin na aktivitu fosfodiesterázy se médium bez cAMP inkubuje se sloučeninou (sloučeninami) nebo jejich nosným prostředkem (DMSO - 1% konečná koncentrace) 5 minut. Enzymatická reakce se zahájí přídavkem ³H-cAMP a ukončí se o 10 minut později převedením mikrotitrační destičky na vodní lázeň teploty 100 °C na dobu 5 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidá alkalická fosfatáza (0,25 pg/ml) a směs se inkubuje 20 minut při 37 °C. Potom se 100 pl směs nanese na mikrotitrační destičku opatřenou filtrem GF-B (Millipore) obsahující 300 pl suspenze DEAE-Sephadex-A25. Destička se pak 3 x promyje 75 pl 20 mM tris pH 7,5 a filtráty se spojí pro vyhodnocení na scintilačním počítači

Packard Top Count.

Inhibiční účinek sloučenin podle vynálezu na rekombinantní lidskou MNL fosfodiesterázu PDE IV B byl stanovován při různých koncentracích sloučenin podle vynálezu. Výsledky byly vyhodnoceny v % aktivity PDE IV B vzhledem ke kontrolním vzorkům a jsou uvedené v tabulce

5 níže.

Tabulka 5

slouč.	dávka	%	slouč.	dávka	%
č.	v testu	aktivity	č.	v testu	aktivity
3	10“^b M	56	13	10' M	49
4	10' M	60	14	10*⁷ M	18
5	ΙΟ'⁶ M	57	15	10*^b M	88
6	ÍO“⁷ M	72,5	16	10*^b M	63
7	ΙΟ⁷ M	78	17	10' M	75
8	10' M	68,5	18	10*⁶ M	77
9	10’⁷ M	68	19	10^b M	60,5
10	10^fe M	57	21	1Ó*⁶ M	73
11	10*' M	75	22	10' M	25
12	10*⁷ M	59	23	ló⁶ M	35

- 17CZ 298747 B6

D. Příklady kompozic

Formulace následujících příkladů znázorňují typické příklady farmaceutických kompozic vhodných pro systemické nebo pro topické podání živočichům a člověku podle vynálezu.

Vynález „účinná složka“ použitá v těchto příkladech se týká sloučeniny vzorce (I), nebo její N-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné adiční soli nebo její stereochemické izomemí formy

Příklad Dl

Potahové tablety

Příprava jader tablet

Směs 100 g účinné složky, 570 g laktosy a 200 g škrobu se dobře promísí a pak se zvlhčí roztokem obsahujícím 5 g dodecylsíranu sodného a ÍOg polyvinylpyrrolidonu v asi 200 g vody. Vlhká směs se proseje, vysuší se a opět se proseje. Pak se přidá 100 g mikrokrystalické celulózy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Získaná směs se dobře promísí a lisováním se získá 10 000 tablet s obsahem 10 mg účinné složky v jedné tabletě.

Potažení

K roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidá roztok 5 g ethylcelulózy v 150 ml dichlormethanu. Pak se přidá 75 ml dichlormethanu a 2,5 ml 1,2,3-propantriolu. Roztaví se ÍOg polyethylenglykolu a tavenina se rozpustí v 75 ml dichlormethanu. Tento roztok se přidá k dříve připravenému roztoku a pak se přidá 2,5 g oktadekanoatu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované suspenze barviva a získaná směs se zhomogenizuje. Takto zpracovanou směsí se jádra tablet potáhnou v zařízení pro potahování.

Příklad D2

2% krém pro topické podání

K roztoku 200 mg hydroxypropyl-p-cyklodextrinu v přečištěné vodě se přidá za míchání 20 mg účinné složky. Pak se přidává kyselina chlorovodíková až dojde k úplnému rozpuštění a následně se upraví pH roztoku na 6,0 hydroxidem sodným. Pak se ke směsi za míchání přidá 50 mg glycerolu a 35 mg polysorbatu 60 a směs se zahřeje na 70 °C. Získaná směs se přidá zvolna za míchání ke směsi připravené ze 100 mg minerálního oleje, 20 mg stearylalkoholu, 20 mg cetylalkoholu, 20 mg glycerylmonosteraratu a 15 sorbatu 60 o teplotě 70 °C. Po ochlazení na teplotu pod 25 °C se přidá přečištěná voda v množství potřebném pro doplnění na 1 g a směs se míchá až do homogenity směsi.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Derivát pyridinu obecného vzorce I kde

D (I) /

- 18CZ 298747 B6 •OR⁷ ^orS (b-3);

-A-B- znamená dvoj mocný zbytek obecného vzorce a-1 nebo a-2

-CR⁴=CR⁵- (a-1);

-CHR⁴-CHR⁵- (a-2);

5 D znamená O nebo NR⁶;

Q znamená skupinu obecného vzorce b-1, b-2 nebo b-3 ——°^r7 ——^or7 — ^or8 (b-1); L^>-OR⁸ _(b.₂₎.

R¹ znamená vodík nebo C| ₄alkylovou skupinu;

R² znamená vodík; halogen; Ci ^alkyl; trifluormethyl; C3 6cykloalkyl; karboxyl; C[4alkyloxykarbonyl; C3_6cykloaklylaminokarbonyl; aryl, Het¹; nebo C,_6alkyl substituovaný kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, C|_₄alkylkarbonylaminoskupinou, arylskupinou nebo skupinou Het¹; nebo

R² znamená skupinu vzorce c-1 nebo c-2

-O-R⁹ (c-1);

-NH-R¹⁰ (c-2);

20 R³ znamená vodík, halogen, hydroxy, C |₆alky 1 nebo C_]6alkoxy;

R⁴ a R⁵ každý nezávisle znamená vodík nebo Cj ₄alkyl;

R⁶ znamená vodík, Ci^alkyl nebo kyano;

R⁷ a R⁸ každý nezávisle znamená vodík; C,^alkyl; difluormethyl; trifluormethyl; C_{3 6}cykloalkyl; nasycenou 5-, 6-, nebo 7- člennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo dva heteroatomy, z nichž každý je nezávisle zvolený z kyslíku, síry nebo dusíku; indanyl; 6,7-dihydro-5Hcyklopentapyridyl; bicyklo[2,2,l]-2-heptenyl; bicyklo[2,2,l]-2-heptyl; Ci_6alkylsulfonyl; aryl30 sulfonyl; nebo Ci_i_Oalkyl substituovaný jednou nebo více skupinami nezávisle zvolenými z arylu, pyridilu, thienylu, furylu, indalylu, 6,7-dihydro-5H-cyklopentapyridylu, C_{3 7}cykloalkylu a nasycené 5-, 6- nebo 7-členné heterocyklické skupiny obsahující jeden nebo dva heteroatomy nezávisle vybrané z kyslíku, síry nebo dusíku;

35 R⁹ znamená vodík; C, (.alkyl; Ci_6alkyl substituovaný hydroxyskupinou, karboxyskupinou, Ci^alkyloxykarbonylskupinou, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci_₄alkyl)aminoskupinou, skupinou Het¹ nebo arylskupinou,

R¹⁰ znamená vodík; C|_₆alkyl; Ci^alkylkarbonyl; Ci_₆alkyl substituovaný hydroxyskupinou,

40 karboxyskupinou, C|_₄alkyloxykarbonylskupinou, aminoskupinou, mono- nebo di(C| ₄alkyl) aminoskupinou, skupinou Het¹ nebo arylskupinou;

aryl znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jednou, dvěma nebo třemi skupinami nezávisle zvolenými z halogenu, hydroxyskupiny, Ci^alkylskupiny,

45 Ci^alkoxyskuipny, C₃_6cykloalkylskupiny, trifluormethylskupiny, aminoskupiny, nitroskupiny, karboxyskupiny, C_walkoxykarbonylskuipny nebo Cj^alkylkarbonylaminoskupiny;

Het¹ znamená pyridyl; pyridyl substituovaný C, ₄alkylem; furyl, furyl substituovaný C, ₄alkylem; thienyl; thienyl substituovaný C|_₄alkylkarbonylaminoskupinou; hydroxypyridyl, hydroxypyridyl

-19CZ 298747 B6 substituovaný Ci^alkylem nebo C|_₄alkoxyC| ₄alkylem; imidazolyl substituovaný C| ₄alkylem; thiazolyl; thiazolyl substituovaný C| ₄alkylem; oxazolyl; oxazolyl substituovaný C| ₄alkylem; izochinolyl; izochinolyl substituovaný C| ₄alkylem; chinolinolyl; chinolinolyl substituovaný C| ₄alkylem; morfolinyl; piperidyl; piperidyl substituovaný C, ^alkylem, C|_₄alkoxykarbonylem

5 nebo aryl-Ci^alkylem; piperazinyl; piperazinyl; substituovaný C| ₄alkylem, C|.₄alkyloxykarbonylem nebo aryl-Ci_4alkylem;

a jeho N-oxidová forma, farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo s bází a stereochemicky izomemí forma.
2. Derivát pyridinu podle nároku 1 obecného vzorce I, kde R⁷ a R⁸ každý nezávisle znamená Ci ₆alkyl; C₃_6cykloalkyl; difluormethyl; nasycenou 5-, 6- nebo 7-člennou heterocyklickou skupinu obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z kyslíku, síry nebo dusíku; indalyl; nebo Ci walkyl substituovaný arylskupinou, indalylskupinou, 6,7-dihydro-5H-cyklopenta15 pyridylskupinou nebo C3_6cykloalkylskupinou.
3. Derivát pyridinu podle kteréhokoli z nároků 1 a 2 obecného vzorce I, kde R² a R³ každý nezávisle znamená vodík, hydroxyskupinu nebo C]_₆alkylskupinu.

20
4. Derivát pyridinu podle kteréhokoli z nároků 1 až 3 obecného vzorce I, kde R⁷ znamená cyklopentyl, tetrahydrofuiyl, cyklopropylmethyl,
5-fenylpentyl nebo indalyl; R⁸ znamená vodík, methyl nebo difluormethyl; R² znamená vodík nebo methyl, R³ znamená vodík, hydroxy nebo methyl a každý z R¹, R⁴ a R⁵ znamená vodík.

25 5. Derivát pyridinu podle nároku 1, kterým je [l-[2-[6-(cyklopentyloxy)-5-methoxy-2pyridinyl]propyl]-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden]kyanamid; nebo [ l-[2-[6-(cyklopentyloxy)-5-methoxy-2-pyridinyl]propyl]-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-on, a jeho N-oxidová forma, stereochemicky izomemí forma nebo farmaceuticky přijatelné adiční sůl s kyselinou nebo bází.
6. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako účinnou složku terapeuticky účinné množství derivátu pyridinu podle kteréhokoli z nároků 1 až 5.

35
7. Způsob přípravy kompozice podle nároku 6, vyznačující se tím, že farmaceuticky přijatelný nosič se dokonale promísí s terapeuticky účinným množstvím derivátu pyridinu podle kteréhokoli z nároků 1 až 5.
8. Derivát pyridinu podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pro použití jako léčivo.
9. Použití derivátu pyridinu podle kteréhokoli z nároků 1 až 5 pro výrobu léčiva pro léčení atopických nebo astmatických onemocnění.
10. Způsob výroby derivátu pyridinu podle nároku 1, vyznačující se tím, že se

a) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I-a-1 (I-a-1), kde R¹ až R⁵, D a Q mají význam uvedený v nároku 1, cyklizuje příslušný meziprodukt obecného vzorce II

-20CZ 298747 B6

R² R¹I I

O—C, .4 alkyl

Q—C—CH-NH-C—NH-C—C—O—C_Malky!

(II)

R⁴ R^s kde R¹ až R⁵, D a Q mají význam uvedený v nároku 1, nebo jeho funkční derivát v rozpouštědle inertním vůči reakci a za přítomnosti vhodné kyseliny; nebo se

b) pro výrobu sloučeniny obecného vzorce I—a—1—1 R⁴ R⁵

OH

H—CH—C—Q

II R³

D (I-a-1-1) kde R až R , D a Q mají význam uvedený v nároku 1, cyklizuje příslušný meziprodukt obecného vzorce II-1

P / , ΐ ϊ Ϊ <j>—

-(f—CH-NH-C—C—O-C_Malkyl (IM), io kde R¹ až R⁵, D a Q mají význam uvedený v nároku 1 a P znamená vodík nebo trimethylsilylovou chránící skupinu nebo jeho funkční derivát, v rozpouštědle inertním pro reakci a za přítomnosti vhodné kyseliny;

a v případě potřeby se sloučenina obecného vzorce I převede na jinou sloučeninu obecného
15 vzorce I, nebo se sloučenina obecného vzorce I převede na příslušnou terapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl s kyselinou působením kyseliny, nebo terapeuticky účinnou netoxickou adiční sůl s bází působením báze, nebo se naopak adiční sůl s kyselinou převede na příslušnou volnou bázi působením alkálie, nebo se adiční sůl s bázemi převede na příslušnou volnou kyselinu působením kyseliny; a popřípadě se připraví stereochemicky izomemí forma nebo
20 N-oxidová forma některého z těchto derivátů.