SK284468B6 - Pyridínový derivát, spôsob jeho prípravy a použitie, kompozícia s jeho obsahom a spôsob jej prípravy - Google Patents

Pyridínový derivát, spôsob jeho prípravy a použitie, kompozícia s jeho obsahom a spôsob jej prípravy Download PDF

Info

Publication number
SK284468B6
SK284468B6 SK1387-2000A SK13872000A SK284468B6 SK 284468 B6 SK284468 B6 SK 284468B6 SK 13872000 A SK13872000 A SK 13872000A SK 284468 B6 SK284468 B6 SK 284468B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
formula
hydrogen
compounds
alkyl
acid
Prior art date
Application number
SK1387-2000A
Other languages
English (en)
Other versions
SK13872000A3 (sk
Inventor
Eddy Jean Edgard Freyne
Gaston Stanislas Marcella Diels
Maria Encarnacion Matesanz-Ballesteros
Adolfo Diaz-Martinez
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of SK13872000A3 publication Critical patent/SK13872000A3/sk
Publication of SK284468B6 publication Critical patent/SK284468B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Opísané sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde L je vodík, -A-B- je dvojmocný radikál -CR4-CR5-, D je O alebo NR6, R1 je vodík, R2 je vodík alebo C1-6alkyl alebo OH, R3 je vodík alebo C1-6alkyl, R4 a R5 je vodík, R6 je CN a Q je substituovaný pyridyl, spôsob ich prípravy a ich použitie na výrobu liečiva na liečenie atopických a astmatických chorôb, ďalej kompozícia s ich obsahom a spôsob jej prípravy.ŕ

Description

Vynález sa týka derivátov pyridínu majúcich inhibičnú účinnosť na fosfodiesterázu IV (PDE IV) a cytokíny a spôsobov ich prípravy; ďalej vynález zahŕňa kompozície obsahujúce tieto deriváty, spôsob ich prípravy a takisto ich použitie ako liečiv.
Doterajší stav techniky
Vo WO 95/04045 sú všeobecne uvedené deriváty 2-pyridinyl-l-[dialkyloxypyridinyl]etanónu vhodné na liečenie chorôb sprostredkovaných fosfodicsterázou IV. Vo WO 96/31485 sú uvedené viaceré deriváty 1,3-dihydro-l-(fenylalkyl)-2H-imidazol-2-ónu majúce inhibičnú aktivitu proti PDE IV a cytokínom. Vo WO 96/31487 sú uvedené
1.3- dihydro-2H-imidazol-2-ónové deriváty majúce inhibičnú aktivitu na PDE IV a cytokiníny. WO 96/31486 sa týka
1.3- dihydro-l-(fenylalkenyl)-2H-imidazol-2-ónových derivátov, ktoré majú inhibičnú aktivitu na PDE IV a cytokíny.
Podstata vynálezu
Zlúčeniny podľa vynálezu sú štruktúrne odlišné od doteraz známych inhibítorov PDE IV. Tieto zlúčeniny majú terapeutické využitie pri liečení chorôb súvisiacich s abnormálnou enzymatickou alebo katalytickou aktivitou PDE IV, a/alebo s chorobnými stavmi súvisiacimi s fyziologicky škodlivým prebytkom cytokinov, predovšetkým alergických atopických a zápalových chorôb. Zlúčeniny podľa vynálezu majú zlepšený farmakologický profil z hľadiska malého alebo žiadneho výskytu gastrointestinálnych vedľajších účinkov, ktoré sa často vyskytujú pri aplikácii doteraz známych inhibítorov PDE IV.
Predmetom vynálezu je pyridínový derivát všeobecného vzorca
ΓΛ ť ľ
L—N >—CH—Č—Q Ύ R* D ® kde
L znamená vodík;
-A-B- znamená dvojmocný radikál všeobecného vzorca -CR4-CR5- (a-1);
D znamená O alebo NR6;
Q znamená skupinu všeobecného vzorca
R1 znamená vodík;
R2 znamená vodík, C1.6alkyl; alebo
R2 znamená skupinu vzorca
-O-R9 (c-1);
R3 znamená vodík alebo C^alkyl;
R4 a R5 každý nezávisle znamenajú vodík;
R6 znamená kyán;
R7 a R8 každý nezávisle znamenajú vodík; C]_6alkyl; difluórmetyl; C3_6cykloalkyl; nasýtenú 5, 6- alebo 7-člennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo dva heteroatómy, z ktorých každý je nezávisle zvolený z kyslíka, síry alebo dusíka, indanyl; bicyklo[2,2,l]-2-heptenyl; alebo Ci_ioalkyl substituovaný jednou alebo viacerými skupinami nezávisle zvolenými z arylu alebo C3_7cykloalkylu;
R9 znamená vodík;
aryl znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jednou, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, hydroxy, C^alkyl, Cj.4alkoxy, C^cykloalkyl, trifluórmetyl, amino, nitro, karboxyl, Cj./alkyloxykarbonyJ a Cj^alkylkarbonylaminoskupiny;
a jeho N-oxidová forma, farmaceutický prijateľná adičná sol s kyselinou alebo bázou a jeho stereochemická izomérna forma.
Vo výhodnom rozpracovaní je predmetom vynálezu definovaný pyridínový derivát, v ktorom R7 a R8 každý nezávisle znamenajú C^alkyl; C3.6cykloalkyl; difluórmetyl; nasýtenú 5, 6- alebo 7-člcnnú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo dva heteroatómy zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík; indanyl alebo arylsubstituovaný Cl.I0alkyl alebo C3.6cykloalkyl; alebo R7 znamená cyklopentyl, tetrahydrofuranyl, cyklopropylmetyl, 5-fenylpentyl alebo indanyl; R8 znamená vodík, metyl alebo difluórmetyl; R2 znamená vodík alebo metyl; R3 znamená vodík alebo metyl.
Ako osobitne výhodný pyridínový derivát podľa vynálezu je možné uviesť: [l-[2-[6-(cyklopentyloxy)-5-metoxy-2-pyridinyl]propyl]-1,3 -dihydro-2H-imidazol-2-ylidén]kyánamid; a [l-[2-[6-(cyklopentyloxy)-5-metoxy-2-pyridinyl]propyl]-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-on, alebo jeho N-oxidovú formu, stereochemickú izomému formu alebo farmaceutický prijateľnú adičnú soľ s kyselinou alebo bázou.
Predmetom vynálezu je ďalej kompozícia, ktorá obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a ako účinnú zložku terapeuticky účinné množstvo definovaného pyridínového derivátu.
Predmetom vynálezu je tiež spôsob prípravy definovanej kompozície, pri ktorom sa farmaceutický prijateľný nosič dokonale premieša s terapeuticky účinným množstvom definovaného pyridínového derivátu.
Ďalej je predmetom vynálezu tiež definovaný pyridínový derivát na použitie ako liek.
Predmetom vynálezu je ďalej použitie definovaného pyridínového derivátu na výrobu liečiva vhodného na liečenie atopických alebo astmatických chorôb.
Okrem toho je predmetom vynálezu tiež spôsob prípravy definovaného pyridínového derivátu, ktorého podstata spočíva v tom, že sa:
a) cyklizuje medziprodukt všeobecného vzorca (TI) alebo jeho funkčný derivát, kde R1 až R5, D a Q majú uvedený význam
0-1-1) v rozpúšťadle inertnom proti reakcii a v prítomnosti vhodnej kyseliny; pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I-a-1);
b) medziprodukt všeobecného vzorca (II-l) alebo jeho funkčný derivát, v ktorom R1 až R5, D a Q majú uvedený význam a P znamená vodík alebo trimetylsilylovú chrániacu skupinu alebo jej funkčný derivát sa cyklizuje
v rozpúšťadle pre reakciu inertnom a v prítomnosti vhodnej kyseliny; pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I-a-1-1);
a v prípade potreby sa vzájomne transformujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ďalej, ak je to žiaduce, konvertujú sa zlúčeniny vzorca (I) na svoje terapeuticky účinné netoxické adičné soli s kyselinou, spracovaním s touto kyselinou, alebo terapeuticky účinné netoxické adičné soli s bázou, spracovaním s touto bázou, alebo sa naopak konvertujú adičné soli s kyselinou na voľnú bázu spracovaním s alkalickým prostriedkom, alebo sa konvertujú adičné soli s bázou na voľnú kyselinu spracovaním s kyselinou; a ale je to žiaduce, pripravujú sa stereochemicky izoméme formy alebo N-oxidové formy týchto zlúčenín.
Niektoré zlúčeniny vzorca (I) môžu takisto existovať v svojich tautomémych formách. Rozumie sa, že tieto formy, napriek tomu, že nie sú explicitne znázornené, sú do vynálezu zahrnuté.
V prípade R7 a R8, nasýtené 5-, 6- alebo 7-členné heterocykly obsahujúce jeden alebo dva heteroatómy vybrané zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru alebo dusík, je možné výhodne zvoliť zo skupiny heterocyklických skupín zahŕňajúcich napríklad tetrahydrofuranyl, dioxolanyl, pyrolidinyl, morfolinyl, piperidyl, piperazinyl a tetrahydropyranyl. Uvedené heterocyklické skupiny sú pripojené k atómu kyslíka pomocou ktoréhokoľvek atómu uhlíka alebo, kde je to prípustné, cez atóm dusíka.
Výraz „halogén“ použitý v tomto texte znamená fluór, chlór, bróm a jód; výraz „CMalkyl“ znamená nasýtený uhlovodíkový reťazec s priamym alebo rozvetveným reťazcom s 1 až 4 atómami uhlíka, ako je napríklad metyl, etyl, 1-metyletyl, 1.1-dimetyletyl, propyl, 2-metylpropyl a butyl; výraz .,Cb6alkyl“ znamená skupinu zahŕňajúcu Cb4alkyl a vyššie homológy obsahujúce 5 alebo 6 atómov uhlíka, ako je napríklad 2-metylbutyl, pentyl, hexyl a podobne; výraz „Ci_10alkyľ‘ znamená skupinu zahŕňajúcu Ci.6alkyl a vyššie homológy obsahujúce 7 až 10 atómov uhlíka, ako je napríklad heptyl, oktyl, nonyl, decyl, 1-metylhexyl, 2-metylheptyl a podobne; výraz „C3.ýcykloalkyl“ znamená v tomto texte cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl a cyklohexyl; a výraz „C3.7cykloalkyl“ znamená skupinu zahŕňajúcu C3.6cykloalkyl a cykloheptyl.
Výraz „farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami“, zahŕňa adičné soli s kyselinami, ktoré je možné výhodne pripraviť spracovaním bázických foriem zlúčenín vzorca (I) s príslušnými kyselinami, ako sú anorganické kyseliny, napríklad halogenovodíková kyselina, ako je napríklad kyselina chlorovodíková alebo kyselina bromovodíková, kyselina sírová, dusičná, fosforečná a podobné kyseliny; alebo organické kyseliny, ako napríklad kyselina octová, hydroxyoctová, propánová, mliečna, pyrohroznová, štaveľová, malónová, jantárová, maleínová, fumarová, jablčná, vínna, citrónová, metánsulfónová, etánsulfónová, benzénsulfónová, p-toluénsulfónová, cyklámová, salicylová, p-aminosalicylová, pamoová a podobné kyseliny. Naopak uvedené adičné soli s kyselinami je možné premeniť na ich voľné bázy spracovaním s vhodnými bázami.
Zlúčeniny vzorca (I) obsahujúce kyslý protón je možné premeniť na ich netoxické adičné soli s kovom alebo s amínom spracovaním s vhodnou organickou alebo anorganickou bázou. Vhodné soli s bázami zahŕňajú napríklad a mónne soli, soli alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad soli lítne, sodné, draselné, horečnaté, vápenaté a podobne, soli s organickými bázami, napríklad s benzatínom, N-metyl-D-glukamínom, hydrabaminové soli a soli s aminokyselinami, ako napríklad s arginínom, lyzínom a podobne.
Výraz adičná soľ takisto zahŕňa hydráty a adičné formy s rozpúšťadlami, ktoré sú zlúčeniny vzorca (I) schopné tvoriť. Príklady týchto foriem zahŕňajú napríklad hydráty, alkoholáty a podobne.
N-oxidové formy zlúčenín vzorca (I) sú formy zlúčenín vzorca (I), kde jeden alebo viac atómov dusíka je oxidovaných na takzvané N-oxidy.
Výraz „stereochemické izoméme formy“ použitý v tomto texte zahŕňa všetky stereoizoméme formy, ktoré sú v prípade vzorca (I) možné. Ak nie je uvedené niečo iné, alebo označené inak, chemický názov zlúčenín podľa vynálezu znamená zmes všetkých možných stereochemických izomémych foriem, kde uvedené zmesi obsahujú všetky možné diastereoizoméry a enantioméry základnej molekulárnej štruktúry. Predovšetkým môžu stereogénne centrá mať konfiguráciu R- alebo S- a skupiny ako =NR6 môžu mať konfiguráciu E- alebo Z-.
Výraz „zlúčeniny vzorca (I)“ použitý v nasledujúcom texte teda zahŕňa N-oxidové formy, farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo bázami a všetky stereoizoméme formy.
V ďalšej časti opisu majú R1 až R9, L, D, Q a -A-Bvždy, ak nie je uvedené niečo iné, význam uvedený pre vzorec (I).
Zlúčeniny vzorca (I), v ktorých -A-B- znamená radikál vzorca (a-1) a L znamená vodík, kde uvedené zlúčeniny znázorňuje všeobecný vzorec (I-a-1), je možné výhodne pripraviť cyklizáciou medziproduktu všeobecného vzorca (II) alebo jeho funkčného derivátu v prítomnosti vhodnej kyseliny, ako je napríklad kyselina chlorovodíková.
I Γ „ I Y íí Π*! >=' ľ f
Q C CH-NH C NH C—C—O—Cijalfcyl ----|~f; tf—CH~C— Q i’ 1' b Y (H) “ (I-a-1)
Uvedenú cyklizáciu je možné uskutočniť reakciou v inertnom rozpúšťadle, ako napríklad v tetrahydrofuráne,
1,4-dioxáne alebo v ich zmesi. Rýchlosť reakcie sa môže zvýšiť miešaním a zahrievaním reakčnej zmesi.
Reakčné produkty získané týmto spôsobom aj nasledujúcimi spôsobmi prípravy je možné izolovať z reakčného média a ďalej, ak je to potrebné, ich prečistiť, spôsobmi v odbore všeobecne známymi, zahrnujúcimi napríklad extrakciu, kryštalizáciu, trituráciu a chromatografiu.
Predovšetkým je možné zlúčeniny vzorca (I-a-1), v ktorých R2 znamená hydroxyskupinu, a kde uvedené zlúčeniny znázorňuje všeobecný vzorec (I-a-1-1), pripraviť cyklizáciou medziproduktu všeobecného vzorca (II-l), kde P znamená vodík, alebo výhodne trimetylsilylovú chrániacu skupinu alebo jej funkčný derivát, spôsobom podobným spôsobu opísanému pre prípravu zlúčeniny vzorca (I-a-1) z medziproduktu vzorca (II).
R4 R5
Y f' R O—II ol ™
Q-ťS-CH-ÍW-C-NH-C-C-O-Cwílkyl ------- / V-CH-C-q b Y (ll-l) D c-í-i-d
Zlúčeniny vzorca (I) je možné takisto vzájomne prevá
dzať nasledujúcimi spôsobmi známymi v odbore na transformáciu funkčných skupín.
Napríklad zlúčeniny vzorca (I), v ktorých L má iný význam ako vodík a kde uvedené zlúčeniny znázorňuje všeobecný vzorec (I-b), je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (I-a) s L’-W2 (III), kde Ľ má rovnaký význam ako L v opise zlúčeniny (I), s tým, že neznamená vodík, a W2 znamená reaktívnu odštiepiteľnú skupinu, ako je napríklad atóm halogénu.
ť τ’ Λ
Q—C—CH-N N—H + ΙΛ-W’ k—/ <t-a> OH)
Na konverziu zlúčenín vzorca (I-a) na zlúčeniny vzorca (I-b) je možné takisto použiť adičné reakcie známe v odbore.
Zlúčeniny vzorca (I-a), v ktorých -A-B- znamená skupinu vzorca (a-2) a uvedené zlúčeniny znázorňuje všeobecný vzorec (I-a-2), je možné pripraviť hydrogenizáciou zlúčenín vzorca (I-a), v ktorých -A-B- znamená skupinu vzorca (a-1) a uvedené zlúčeniny znázorňuje všeobecný vzorec (I-a-1) známymi hydrogenizačnými spôsobmi. Ako vhodný hydrogenizačný prostriedok je možné napríklad použiť vodík v prítomnosti vhodného katalyzátora, ako je napríklad paládium alebo platina nanesená napríklad na aktívnom uhlí.
ť np-qtt Ϋ
H—iC Jh—CH—ŕ-Ó.
Y
Q
Zlúčeniny vzorca (I), v ktorých R2 znamená hydroxyskupinu a R3 znamená metylovú skupinu, ktoré znázorňuje všeobecný vzorec (I-a-1-2), je možné pripraviť oxidáciou zlúčeniny vzorca (I), v ktorej R2 znamená hydroxyskupinu a R3 znamená vodík, kde takéto zlúčeniny je možné znázorniť všeobecným vzorcom (I-a-1-3), vhodným oxidačným prostriedkom, ako napríklad etándiol-dichlorid, vo vhodnom inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad dichlórmetán, v prítomnosti vhodnej bázy, ako je napríklad trietylamín a následnou reakciou takto vzniknutého medziproduktu s Grignardovým činidlom.
f ť Griertardove činidlo I
-----*_ Q
CHj
D
Zlúčeniny vzorca (I) je možné takisto previesť na príslušné N-oxidové formy spôsobmi v odbore známymi na konverziu trojmocného dusíka na jeho N-oxidovú formu. Uvedenú N-oxidačnú reakciu je možné všeobecne uskutočniť reakciou východiskovej zložky vzorca (I) s 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridínom alebo s vhodným organickým alebo anorganickým peroxidom. Vhodné anorganické peroxidy zahrnujú napríklad peroxid vodíka, peroxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín, napríklad peroxid sodíka, peroxid draslíka: vhodné organické peroxidy zahrnujú peroxokyseliny, ako je napríklad kyselina perbenzoová alebo kyselina benzoová substituovaná halogénom, ako je napríklad kyselina 3-chlórperbenzoová, peroxoalkánové kyseliny, ako je napríklad kyselina perooxooctová, alkylhdrogenperoxidy, napríklad terc.butylhydrogenperoxid. Vhodné rozpúšťadlá sú napríklad voda, nižšie alkanoly, napríklad etanol a podobne, uhľovodíky, ako napríklad toluén, ketóny, napríklad 2-butanón, halogénované uhľovodíky, napríklad dichlórmetán, a zmesi týchto rozpúšťadiel.
Uvedené medziprodukty je možné pripraviť nasledujúcimi spôsobmi v odbore známymi.
Predovšetkým medziprodukty vzorca (II), v ktorých D znamená N-CN, ktoré je možné znázorniť všeobecným vzorcom (Il-a), je možné pripraviť spôsobom, kedy najprv sa nechá reagovať amín všeobecného vzorca (IV) s dimetylkyankarboimidoditioátom alebo difenylkyankarbodiimidátom, alebo s ich funkčných derivátom. Uvedená reakcia sa výhodne uskutoční v rozpúšťadle pre uvedenú reakciu inertnom, ako je napríklad dichlórmetán, benzén alebo toluén, sa prípadného chladenia v ľadovom kúpeli a v prítomnosti bázy, ako je napríklad trietylamín alebo hydrogenuhličitan sodný. Takto získaný medziprodukt sa nechá následne reagovať s medziproduktom všeobecného vzorca (V) alebo jeho funkčným derivátom za vzniku medziproduktu vzorca (Π-a). Uvedená reakcia sa výhodne uskutoční v rozpúšťadle pre reakciu inertnom, ako je napríklad 1,4-dioxán, v prítomnosti bázy, ako je napríklad trietylamín a prípadne v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad N,N-dimetylpyridínamín. Rýchlosť reakcie je možné zvýšiť miešaním a zvýšenými teplotami.
q—O—CH—Wh R’ (IV)
(V)
Alternatívne je možné uvedený reakčný sled uskutočniť v opačnom poradí, to znamená najprv uskutočniť reakciu medziproduktu vzorca (V) s dimetylkyankarboimidoditioátoa alebo difenylkyanokarboimidátom, alebo s ich funkčnými derivátmi a následne uskutočniť reakciu takto získaného medziproduktu s amínom vzorca (IV).
Medziprodukty vzorca (II), v ktorých D znamená kyslík, ktoré znázorňuje vzorec (Π-b), je možné pripraviť spôsobom, v ktorom sa najprv uskutoční N-acylácia amínu všeobecného vzorca (IV) s fenylchlórformiátom alebo s jeho funkčným derivátom. Uvedená N-acylácia sa môže výhodne uskutočniť v rozpúšťadle inertnom pre uvedenú reakciu, ako je napríklad dichlórmetán, benzén alebo toluén, prípadne za chladenia v ľadovom kúpeli, a v prítomnosti bázy, ako napríklad trietylamínu alebo hydrogenuhličitanu sodného. Takto získaný medziprodukt sa potom následne nechá reagovať s 2,2-(di-C1.4alkoxy)etánamínom (V) alebo jeho funkčným derivátom za tvorby zlúčeniny vzorca (Π-b). Uvedenú reakciu je možné výhodne uskutočniť v rozpúšťadle inertnom pre uvedenú reakciu, ako je napríklad
1,4-dioxán, a v prítomnosti bázy, ako je napríklad trietylamín, a v prítomnosti katalyzátora, ako je napríklad N,N-dimetylpyridínamín. Reakčnú rýchlosť je možné urýchliť miešaním a zahrievaním reakčnej zmesi.
<V)
Medziprodukty vzorca (ΙΙ-b) je možné tiež pripraviť priamo reakciou medziproduktu vzorca (IV) s vhodným reakčným činidlom, ako napríklad s N-[2,2-di(C1.4alkyl)etyl]-lH-imidazol-l-karboxamidom alebo s funkčnými derivátmi niektorého z týchto činidiel.
f ť
Q—C—CH-NH, | .fŕ—C—NH—CH-C—O~-CMÄyt b b tu-b) ffv)
Predovšetkým medziprodukty vzorca (ΙΙ-b), v ktorých R3 znamená hydroxyskupinu, alebo výhodne, chránenú hydroxyskupinu, kde chrániaca skupina P znamená trimetylsilylovú chrániacu skupinu alebo jej funkčný derivát, ktoré znázorňuje všeobecný vzorec (II-b-1), je možné pripraviť reakciou medziproduktu vzorca (IV), v ktorom R2 znamená hydroxyskupinu alebo výhodne chránenú hydroxyskupinu, a kde chrániaca skupina P znamená trimetylsilylovú chrániacu skupinu alebo jej funkčný derivát, a kde uvedené medziprodukty znázorňuje všeobecný vzorec (IV-1), s N-[2,2-di(C].4alkyl)etyl]-lH-imidazol-l-karboxamidom alebo jeho funkčným derivátom.
/ b b
Q—C—CH— -----—.——— tn-6-η (TV-J)
Medziprodukty vzorca (IV), v ktorých R1 znamená vodík, ktoré znázorňuje všeobecný vzorec (IV-a), je možné pripraviť redukciou nenasýtenej väzby uhlík-dusík medziproduktov všeobecného vzorca (VI) vhodným redukčným prostriedkom, ako je hydrid lítno-hlinitý alebo vodík v prítomnosti katalyzátora, ako je Raneyov nikel. Kyanidová skupina medziproduktov vzorca (VI) môže byť tiež nahradená jej funkčným derivátom, ako napríklad oxímovou skupinou.
(VI) redukcia
(IV-a)
Syntézy niektorých medziproduktov vzorca (VI) sú opísané vo WO 95/04045, WO 96/31485, WO 97/03967 a vo WO 98/14432.
Niektoré zo zlúčenín vzorca (I) a niektoré z medziproduktov podľa vynálezu obsahujú najmenej jeden asymetrický atóm uhlíka. Čisté stereochemické izoméme formy uvedených zlúčenín a uvedených medziproduktov je možné získať aplikáciou spôsobov v odbore známych. Napríklad diastereoizoméry je možné separovať fyzikálnymi spôsob mi, ako je selektívna kryštalizácia alebo chromatografické spôsoby, napríklad spôsoby protiprúdového rozdeľovania, kvapalinovej chromatografie a podobnými spôsobmi. Enantioméry je možné získať z racemických zmesí spôsobom, kedy najprv sa uvedené racemické zmesi prevedú vhodnými štiepiacimi prostriedkami, ako sú napríklad chirálne kyseliny na zmesi diastereoizomémych solí alebo zlúčenín; potom sa uskutoční fyzikálna separácia uvedených zmesí diastereoizomémych solí alebo zlúčenín, napríklad selektívnou kryštalizáciou alebo chromatografíckými spôsobmi, ako je kvapalinová chromatografia a podobné spôsoby; napokon sa uvedené separované diastereoizomérne soli alebo zlúčeniny prevedú na príslušné enantioméry.
Čisté stereochemicky izoméme formy zlúčenín vzorca (I) je tiež možné získať z čistých stereochemických izomémych foriem príslušných medziproduktov a východiskových zložiek, pri predpoklade, že zahrnuté reakcie prebiehajú stereošpecificky. Rozumie sa, že tak čisté stereochemické formy zlúčenín vzorca (I), ako aj ich zmesi sú zahrnuté v predloženom vynáleze.
Alternatívny spôsob separácie enantiomémych foriem zlúčenín vzorca (I) a ich medziproduktov zahrnuje spôsoby kvapalinovej chromatografie, predovšetkým kvapalinovej chromatografie s chirálnou stacionárnou fázou.
Zlúčeniny vzorca (I), ich N-oxidové formy, farmaceutický prijateľné adičné soli s kyselinami alebo s bázami a ich stereochemické izoméme formy sú účinné inhibítory fosfodiesterázových (PDE) izoenzýmov skupiny IV (špecifická skupina cAMP).
cAMP (adenozín-cyklicky-3’,5’-monofosfát) je kľúčový druhý posol a jeho koncentrácia ovplyvňuje jednotlivé bunkové aktivity prostredníctvom aktivácie enzýmov, ako sú kinázy. Je známe, že PDE IV spôsobuje hydrolýzu cAMP na príslušný inaktívny 5-monofosfátový metabolit. Preto inhibícia PDE ľV vedie k zvýšeniu hladín cAMP v špecifických bunkách zahrnujúcich bunky hladkého svalstva respiračného systému a rôzne bunky s účasťou v zápalových procesoch, to znamená určité lymfocyty, napríklad bazofilné, neutrofilné a eozinofilné bunky, monocyty a žime bunky. Pri väčšom počte alergických, atopických a zápalových chorôb sa predpokladá, že sú vyvolané koncentráciami PDE IV, ktoré sú vyššie ako sú obvyklé koncentrácie, a ktoré vedú k nižším hladinám cAMP a hypersenzitívne na excitačné podnety (príklady uvedenej hypersenzitivity zahrnujú napríklad nadmerné uvoľňovanie histamínu z bazofílných a žírnych buniek alebo nadmernú tvorbu superoxidových aniónových radikálov z eozinofilných buniek). Preto sa predpokladá, že zlúčeniny podľa vynálezu majúce účinné inhibičné schopnosti na fosfodiesterázu IV budú vhodnými prostriedkami na zmiernenie a/alebo liečenie alergických, atopických a zápalových chorôb. Funkčné účinky inhibítorov PDE IV zahrnujú napríklad relaxáciu respiračného hladkého svalstva, bronchodilatáciu, inhibíciu zrážania krvných doštičiek a inhibíciu mediátora uvoľňovania bielych krviniek. Príklady alergických chorôb zahrnujú bronchiálnu astmu, chelitídu, konjuktivitídu, kontaktnú dermatitídu a ekzém, dráždivý tračník, dehydroformný ekzém, pŕhľavku, vaskulitídu, vulvitldu; príklady atopických chorôb zahrnujú dermatitídu a ekzém, „winterfeet“, astmu, alergickú nádchu; a príbuzné choroby, ako sú napríklad psoriáza a ďalšie hyperproliferatívne choroby.
Zlúčeniny podľa vynálezu majú tiež inhibičnú účinnosť proti cytokínom. Medzi cytokíny patria všetky sekretované polypeptidy ovplyvňujúce funkciu iných buniek ovplyvňujúcich interakcie medzi bunkami s účasťou v imunitnej alebo zápalovej odpovedi. Príklady cytokínov zahrnujú monokíny a lymfoklny, ktoré môžu vylučovať rôzny typy buniek. Napríklad sa všeobecne uvádza, že monokín môže tvoriť a vylučovať mononukleáma bunka, ako je makrofág a/alebo monocyt, ale aj mnoho ďalších buniek môže produkovať monokíny a patria medzi ne prirodzene zabíjacie bunky, fibroblasty, bazofily, neutrofily, endotelové bunky, mozgové astrocyty, stromálne bunky kostnej drene, epidermálne keratinocyty a β-lymfocyty. O lymfokínoch sa všeobecne uvádza, že vznikajú v lymfocytoch. Príklady cytokínov zahrnujú interleukín-1 (IL-1), interleukín-2 (IL-2), interleukín-6 (IL-6), interleukín-8 (IL-8), alfa-tumor necrosis factor (aTNF) a beta-tumor necrosis factor (PTNF).
Špecificky je žiaduca inhibícia aTNF. Nadbytok alebo neriadená tvorba TNF vedie k sprostredkovaniu alebo k exacercbrácii väčšieho počtu chorôb, ktoré zahrnujú reumatoidnú artritídu, reumatoidnú spondylitídu, osteoartritídu, uratickú artritídu a ďalšie artritické stavy; sepsu, septický šok, endotoxický šok, gramnegatívnu sepsu, úzkostný respiračný syndróm dospelých, cerebrálnu maláriu, chronické pľúcne zápaly, silikózu, pulmonálnu sarkoidózu, poruchy kostnej resorpcie, reperfuzne poškodenie, reakciu hostiteľa na step, rejekciu aloimplantátov, horúčku a myalgiu počas infekcie, ako je chrípka, sekundárna kachexia pri infekcii alebo malígnych chorobách, sekundárna kachexia pri syndróme získaného imunodeficitu (AIDS), AIDS, ARC (komplex príznakov súvisiacich s AIDS), tvorbu keloidu, tvorbu jaziev, Crohnovu chorobu, ulceratívnu kolitídu alebo pyrózu.
Vynález takisto zahrnuje použitie opísaných zlúčenín vzorca (I), ich N oxidov, ich farmaceutický prijateľných adičných solí a stereochemicky izomémych foriem v lekárstve ako liečivá, predovšetkým ich použitie ako liečiv pri liečení chorôb spojených s abnormálnou enzymatickou alebo katalytickou aktivitou PDE IV, a/alebo pri liečení chorobných stavov vyvolaných fyziologicky škodlivým prebytkom cytokínov, predovšetkým alergických, atopických a zápalových chorôb a predovšetkým pri liečení astmatických a atopických chorôb a predovšetkým pri liečení atopickej dermatidity. Zlúčeniny podľa vynálezu je možné teda použiť pri výrobe liečiva určeného na liečenie atopických alebo astmatických chorôb, predovšetkým určených na liečenie atopickej dermatitídy.
Vynález takisto zahrnuje spôsob liečenia chorôb teplokrvných živočíchov súvisiacich s abnormálnou enzymatickou alebo katalytickou aktivitou PDE IV, a/alebo chorobných stavov vyvolaných fyziologicky škodlivým prebytkom cytokínov, predovšetkým alergických, atopických a zápalových chorôb, predovšetkým pri liečení astmatických a atopických chorôb a predovšetkým pri liečení atopickej dermatitídy. Uvedený spôsob liečenia zahrnuje podanie terapeuticky účinného množstva zlúčeniny vzorca (I) alebo jej N-oxidovej formy, farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou alebo s bázou, alebo jej stereochemicky izomémej formy, v zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom.
Predpokladane účinné denné dávky ležia v rozmedzí od 0,01 mg/kg do 10 mg/kg telesnej hmotnosti. Je zrejmé, že uvedené účinné denné dávky je možné znížiť alebo zvýšiť v závislosti od odpovede liečeného subjektu a/alebo v závislosti od hodnotenia lekára určujúceho dávky zlúčenín podľa vynálezu. Uvedené rozmedzie účinných denných dávok je preto len vodidlom a v žiadnom prípade vynález nijako neobmedzuje.
Inhibičnú aktivitu zlúčenín vzorca (I) na PDE IV je možné demonštrovať v teste „Inhibícia rekombinantnej ľudskej mononukleámej lymfocytovcj (MNL) fosfodieste rázy typu IV B produkovanej v hmyzích bunkách vektorom bakulovirusu“. Vhodnosť zlúčenín vzorca (I) pri liečení alergických, atopických a zápalových chorôb je možné dokázať v niekoľkých in vivo a in vitro testoch. Medzi uvedené testy patrí napríklad „Bronchokonstrikcia trachey morčiat in vitro“, „Bronchokonstrikcia trachey morčiat in vivo“ a in vivo testy zahrnujúce „Zápal myšacej ušnice indukovaný kyselinou arachidónovou“ a Oneskorená hypersenzitivita na myšiach“.
Ďalej, zlúčeniny podľa vynálezu majú len veľmi nízku inhibičnú aktivitu na fosfodiesterázové izoenzýmy skupiny IIKcGMP-inhibovaná skupina). Táto inhibícia, predovšetkým inhibícia PDE III, vedie k zvýšeniu cAMP v srdcovom svale, čím vyvoláva účinky tak na kontraktilitu, ako aj na relaxáciu srdca. Pri liečení uvedených alergických, atopických a zápalových chorôb sú sprievodné kardiovaskulárne účinky očividne nežiaduce. Pretože však zlúčeniny podľa vynálezu inhibujú PDE IV v oveľa menších koncentráciách než PDE III, je možne tieto zlúčeniny v terapii aplikovať spôsobom, pri ktorom nedochádza k uvedeným kardiovaskulárnym vedľajším účinkom.
Doteraz v odbore známe inhibítory PDE IV často vyvolávajú nežiaduce gastrointestinálne vedľajšie účinky. Väčšina zlúčenín podľa vynálezu však má len malé účinky na gastrointestinálny trakt a je možné to dokázať v teste „Vyprázdňovanie kalorického krmiva žalúdka pri potkanoch“.
Označenie PDE III a IV použité v tomto opise je podľa klasifikácie autorov Beavo J.A.a Reifsnyder D.H., TIPS Reviews, apríl 1990, str. 150 155.
Inhibičnú aktivitu zlúčenín vzorca (I) na cytokíny, ako je inhibícia tvorby aTNF, je možné demonštrovať in vitro testom „Tvorba cytokinu v kultúre plnej ľudskej krvi“.
Okrem toho sa predpokladá, že zlúčeniny podľa vynálezu nemajú žiadne alebo len malé endokrinologické vedľajšie účinky. Tieto účinky je možné dokazovať napríklad v testoch „Testosteron in vivo“, „In vitro inhibícia aktivity aromatázy“ a „In vivo inhibícia aktivity aromatázy“.
Z hľadiska vhodných inhibičných vlastností na PDE IV a cytokíny, je možné zlúčeniny podľa vynálezu formulovať do rôznych farmaceutických kompozícií na podávanie, ktoré obsahujú farmaceutický prijateľný nosič a ako účinnú zložku terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny vzorca (I). Pri príprave farmaceutických kompozícií podľa vynálezu sa terapeuticky účinné množstvo danej zlúčeniny podľa vynálezu vo forme jej adičnej soli s kyselinou alebo s bázou ako aktívnej zložky, spojí do dokonalej zmesi s farmaceutický prijateľným nosičom, ktorý môže mať mnoho foriem v závislosti od liekovej formy prípravku určeného na podávanie. Je žiaduce pripraviť tieto farmaceutické kompozície v jednodávkových formách, výhodne vhodných na orálne, rektálne, topické, perkutánne, inhalačné alebo parenterálne injekčné podanie. Napríklad pri príprave týchto kompozícií v orálnych dávkových formách je možné pri príprave orálnych liekových foriem, ako sú suspenzie, sirupy, tinktúry a roztoky, použiť každé obvyklé farmaceutické médium, ako je napríklad voda, glykoly, oleje, alkoholy a podobne; pri príprave práškov, piluliek, kapsuliek a tabliet sa používajú pevné nosiče, ako sú škroby, cukry, kaolín, klzné prostriedky, spojivá, prostriedky na úpravu rozpadavosti a podobne. Z hľadiska jednoduchého podávania predstavujú tablety a kapsulky najvýhodnejšiu formu jednodávkových prípravkov a v týchto prípadoch sa používajú, ako je zrejmé, pevné farmaceutické nosiče. V prípade parenterálnych kompozícií nosič obsahuje obvykle vodu, aspoň z veľkej časti, aj keď môže obsahovať aj ďalšie zložky, napríklad prostriedky podporujúce rozpustnosť. Roztoky na injekčné podanie sa pripravujú napríklad s nosičom obsahujúcim soľný roztok, roztok glukózy alebo zmes soľného roztoku a roztoku glukózy. Tiež je možné podanie suspenzií na injekčné podanie, kde sa použijú vhodné tekuté nosiče, suspendačné prostriedky a podobne. V kompozíciách na perkutánne podanie nosič prípadne obsahuje prostriedok podporujúci penetráciu a/alebo vhodný namáčací prostriedok, prípadne v spojení s vhodnými prísadami v minoritných množstvách, ktoré majú akýkoľvek pôvod, ale nesmú vyvolávať žiadny významný nežiaduci účinok na kožu. Uvedené prísady môžu slúžiť na uľahčenie podávania na kožu a/alebo môžu byť prospešné pri príprave požadovaných kompozícií. Tieto kompozície je možné podávať rôznymi spôsobmi ako formou transdermálnej náplasti, formou cielenej aplikácie na miesto alebo formou masti alebo krému. Kompozície na topické podanie môžu byť vo všetkých formách obvykle používaných na topické podávanie liečiv, ako sú napríklad krémy, gély, obväzy, šampóny, tinktúry, pasty, obmývacie prostriedky, roztoky, masti a hojivé masti, prášky a podobne. Uvedené kompozície je možné takisto aplikovať vo forme aerosólu, ktorý napríklad môže obsahovať hnací plyn, ako napríklad dusík, oxid uhličitý, freón, alebo môže byť vo forme bez hnacieho plynu, ako sú formy postrekov pomocou pumpičky, z kvapiek, z obmývacích prostriedkov, alebo tieto kompozície môžu byť vo forme polotuhých zahustených kompozícií, ktoré sa môžu aplikovať pomocou tampónov. Tieto polotuhé kompozície je možné výhodne použiť vo forme hojivých mastí, krémov, gélov, mastí a podobných liekových foriem.
Na zvýšenie rozpustnosti a/alebo stability zlúčenín vzorca (I) vo farmaceutických kompozíciách môže byť výhodné použitie α-, β- alebo τ-cyklodextrínov, alebo ich derivátov, predovšetkým hydroxyalkyl substituovaných cyklodextrínov, napríklad 2-hydroxypropyl^-cyklodextrín. Na zvýšenie rozpustnosti a/alebo stability zlúčenín vzorca (I) vo farmaceutických kompozíciách je tiež možné použiť spolurozpúšťadlá, ako sú alkoholy. Pri príprave vodných kompozícií je zrejme výhodnejšie použitie adičných solí zlúčenín podľa vynálezu vďaka ich zvýšenej rozpustnosti vo vode.
Mimoriadne výhodné je z dôvodu jednoduchého podávania a homogenity dávkovanie formulovať uvedené farmaceutické kompozície do jednodávkovej formy. Ako jednodávkové formy sa označujú fyzikálne samostatné jednotky vhodné na jednotkové dávkovanie, kde každá jednotka obsahuje dopredu stanovené množstvo účinnej zložky vyhodnotené s cieľom dosiahnuť požadované terapeutický účinok a kde táto účinná zložka je spojená s potrebným farmaceutickým nosičom. Príklady jednodávkových liekových foriem zahrnujú tablety (vrátane tabliet s deliacou ryhou alebo poťahovaných tabliet), kapsulky, pilulky, prášky vo vrecúškach, oblátky, čapíky, injekčné roztoky alebo suspenzie a podobne, a ich oddelené balenia s viacerými kusmi.
Nasledujúce príklady sú určené na objasnenie predloženého vynálezu a jeho rozsahu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Pokusná časť
V nasledujúcom texte „THF“ znamená tetrahydrofurán, „RT“ znamená teplotu miestnosti, „DMF“ znamená N,N-dimetylformamid, „EtOAc“ znamená etylacetát a „DIPE“ znamená diizopropyléter.
A. Príprava medziproduktov
Príklad Al
a) Zmes (+)-6 (2 amino-l-metyletyl)-4-(cyklo- pentyloxy)-3-pyridinolu (0,037 mol) a NaHCO3 (0,0814 mol) v CH2C12 (200 ml) sa mieša pri teplote 0 - 5 °C. Potom sa po kvapkách pridá roztok fenylkarbochloridátu (0,074 mol) v CH2C12 (50 ml) a vzniknutý roztok sa mieša jednu hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom vleje do vody a vrstvy sa rozdelia. Vodná fáza sa dvakrát extrahuje CH2C12. Spojené organické vrstvy sa vysušia, prefiltrujú sa a odparením rozpúšťadla sa získa 18,2 g (±)-fcnyl-[2-[4-(cyklopentyloxy)-5-[(fenoxykarbonyl)oxy]-2-pyridinyl]propyl]karbamátu (medziprodukt 1).
b) Zmes medziproduktu 1 (0,037 mol), 2,2-dimetoxyetánamínu (0,148 mol), trietylamínu (0,148 mol) a 4-dimetylaminopyridínu (katalytické množstvo) v dioxáne (150 ml), sa mieša a zahrieva pri teplote spätného toku 60 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (elučný prostriedok: CH2C12/CH3OH 95/5 a CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Čisté frakcie sa spoja a odparením rozpúšťadla sa získa 13 g (95,6 %) (+)-N-[2-[4-(cyklopentyloxy)-5-hydroxy-2-pyridinyl]propyl]-N'-(2,2-dimetoxyetyl)močoviny (medziprodukt 2)-
Príklad A2
a) Zmes 4-(cyklopentyloxy)-5-metoxy-2-pyiridínetánamínu (0,026 mol) a trietylamínu (0,03 mol) v CH2C12 (75 ml) sa mieša pri -5 °C. Potom sa pridá po kvapkách zmes fenylkarbochloridátu (0,03 mol) v CH2C12 (25 ml). Táto zmes sa mieša 1 hodinu pri teplote miestnosti a potom sa premyje NaOH (1 N) a vodou. Organická vrstva sa oddelí, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí cez silikagél na sklenom filtri (elučný prostriedok CH2C12/CH3OH 98/2). Čisté frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa vysuší a získa sa tak 7,2 g (77,7 %) fenyl[2-[4-(cyklopentyloxy)-5-metoxy-2-pyridinyl]etyljkarbamátu (medziprodukt 3).
b) Zmes medziproduktu 3 (0,018 mol), 2,2-dimetoxyetánamínu (0,02 mol), 4-dimetylaminopyridínu (0,005 mol) a trietylamínu (0,036 mol) v 1,4 dioxáne (75 ml) sa mieša 48 hodín pri teplote spätného toku. Potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa rozpustí v CH2C12 a premyje sa 1 N NaOH a vodou. Organická vrstva sa oddelí, prefiltruje sa a odparením rozpúšťadla sa získa 6,6 g (100 %) N-[2-[4-(cyklopentyloxy)-5-metoxy-2-pyridinyl]etyl]-N’-(2,2-dimetoxyetyl)močoviny (medziprodukt 4).
Príklad A3
a) Zmes 1,1-karbonyl bis(lH-imidazolu) (2 mol) v EtOAc (800 ml) sa mieša pri chladení v ľadovom kúpeli za vzniku suspenzie. Potom sa po kvapkách pridá 2,2-dimetoxyetánamín (2 mol), pričom sa teplota udržiava pod 25 °C. Získaná reakčná zmes sa mieša 2 hodiny pri teplote miestnosti a potom 30 minút pri chladení v ľadovom kúpeli. Zrazenina sa odfiltruje, mieša sa 15 minút v EtOAc (400 ml) a v ľadovom kúpeli 15 minút. Potom sa zrazenina opäť odfiltruje, premyje sa DIPE (2 x 50 ml), vysuší sa a získa sa tak 277 g (70 %) N (2,2-dimetoxyetyl)-lH-imidazol-l-karboxamidu (medziprodukt 5).
b) Zmes (±)-4 (cyklopropylmetoxy)-5 metoxy^-metyl-2-pyridínetánamínu (0,025 mol) a medziprodukt 5 (0,025 mol) v THF (100 ml) sa mieša 2 hodiny pri teplote spätného toku. Potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa premieša vo vode a táto zmes sa extrahuje toluénom a EtOAc. Oddelená organická vrstva sa vysuší, prefiltruje sa a odparc ním rozpúšťadla sa získa 9,1 g (100 %) (±)-N-[2-[4-(cyklopropylmetoxy)-5-metoxy-2-pyridinyl]propyľ|-N-(2,2-dimetoxyetyl)močoviny (medziprodukt 6).
Príklad A4
a) Zmes 5-metoxy-4-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy]-2-pyridínkarboxaldehydu (0,057 mol) a Znl2 (0,0027 mol) v CH2C12 (130 ml) sa mieša pri teplote miestnosti. Potom sa po kvapkách pridá trimetylsilánkarbonitril (0,0684 mol) v CH2C13 (30 ml). Získaná reakčná zmes sa mieša 90 minút pri teplote miestnosti. Pridá sa voda a zmes sa premiešava 10 minút (2 x). Oddelená organická vrstva sa vysuší, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Potom sa pridá toluén a azeotropnou destiláciou rotačným odparovačom sa získa (±)-5-metoxy-4-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy]-a-[(trimetylsilyl)oxy]-2-pyridínacetonitrilu (v kvantitatívnom výťažku) (medziprodukt 7).
b) Zmes medziproduktu 7 (0,074 mol) v THF (500 ml) sa hydrogenizuje s použitím Raney niklu (3 g) ako katalyzátora. Po príjme H2 (2 ekvivalenty) sa katalyzátor odfiltruje a odparením filtrátu sa získa (±)-5-metoxy-4-[(tetrahydro-3-furanyl)oxy]-[3-[(trimetylsilyl)oxy]-2-pyTÍdínetánamínu (v kvantitatívnom výťažku) (medziprodukt 8).
Príklad A5
a) Roztok (+)-6-(cyklopentyloxy)-5-metoxy-P-metyl-2-pyridínetánamínu (0,037 mol) a dienyl-N-kyankarboimidátu (0,037 mol) v etanole (100 ml) sa mieša jeden deň pri teplote miestnosti. Zrazenina sa odfiltruje, premyje sa etanolom, DIPE, potom sa vysuší a získa sa tak 9 g (61,7 %) (+) fenyl-N-kyan-N’-[2-[6-(cyklopentyloxy)-5-metoxy-2-pyridinyl]propyl]karbamimidátu (medziprodukt 9). Filtrát sa odparí pri zníženom tlaku. Zvyšok sa rozpustí v CH2C12. Organický roztok sa trikrát premyje 2 N NaOH. Organická vrstva sa oddelí, vysuší sa, prefiltruje sa a odparením rozpúšťadla sa získa 4,1 g medziproduktu 9. Celkový výťažok 89 %.
b) Zmes 2,2-dimetoxyetánamínu (0,15 mol), trietylamínu (0,026 mol) a 4-dimetylaminopyridínu (0,0065 mol) v
1,4-dioxáne (50 ml) sa pridá k roztoku medziproduktu 9 (0,013 mol) v 1,4-dioxáne (50 ml). Získaná reakčná zmes sa mieša cez noc pri teplote spätného toku. Potom sa odparí rozpúšťadlo. Zvyšok sa vyberie do vody a zmes sa extrahuje CH2C12. Oddelená organická vrstva sa vysuší, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Takto získaný zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (elučný prostriedok: CH2C12/CH3OH 99/1). Čisté frakcie sa spoja, odparí sa rozpúšťadlo a získa sa tak 4,13 g (79 %) (+) N-kyan-N-[2-[6-(cyklopentyloxy)-5-metoxy-2-pyridinyl]propyl]-N'-(2,2-dimetoxyetyl)guanidínu (medziprodukt 10).
Príklad A6
Reakcia sa uskutoční v atmosfére N2. Roztok dichloridu etándiolu (0,0210 mol) v CH2C12 (40 ml) sa mieša pri -60 °C. Potom sa po kvapkách pridá roztok dimetylsulfoxidu (0,0420 mol) v CH2C12 (10 ml) a zmes sa ďalej mieša 5 minút pri -60 °C. Potom sa po kvapkách a pri -60 °C pridá roztok l,3-dihydro-l-[2-hydroxy-2-[5-metoxy-4-[(5-fenylpentyl)oxy]-2-pyridinyljetyl]-2H-ímidazol-2-ónu (zlúčenina 18) (0,0070 mol) v CH2C12 (10 ml) a v miešaní sa pokračuje 15 minút pri -60 °C. Potom sa pridá po kvapkách pri -60 °C trietylamín a zmes sa mieša ďalších 5 minút. Táto zmes sa potom spracuje s vodou a potom sa extrahuje CH2C12. Oddelená organická vrstva sa vysuší (MgSO4), prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (elučný prostriedok:
CH2C12/CH3OH 94/6). Čisté frakcie sa spoja, rozpúšťadlo sa odparí a získa sa tak 1,8 g (69,6 %) l,3-dihydro-l-[2-[5-metoxy-4-[(5-fenylpentyl)oxy]-2-pyridinyl]-2-oxoetyl]-2H-imidazol-2-ónu (medziprodukt 11).
Príprava zlúčenín vzorca (I)
Príklad BI
Zmes medziproduktu 2 (0,037 mol) a HCI 1 N (0,1 mol) v metanole (300 ml) sa mieša 5 dní pri teplote miestnosti. Potom sa zmes zalkalizuje NH3/CH3OH. Rozpúšťadlo sa odparí a zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (elučný prostriedok: CH2C12/CH3OH 95/5). Čisté frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa mieša v DIPE, odfiltruje sa a vysušením sa získa 5,9 g (52,7 %) (±)-l-[2-[4-(cyklopentyloxy)-5-hydroxy-2-pyridinyl]propvl]-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-ónu (zlúčenina DPríklad B2
Zmes zlúčeniny 1 (0,0194 mol), chlórdifluórmetyl- a K2CO3 (0,0194 mol) v metanole (100 ml) sa mieša v autokláve 16 hodín pri 125 °C. Potom sa rozpúšťadlo odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (elučny prostriedok: CH3C12/CH3OH 95/5 s gradientom na 08/20). Čisté frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa rozpustí v 2-propanone a prevedie sa na svoju hydrochloridovú soľ (1:2) pomocou HCl/2-propanolu. Zrazenina sa odfiltruje, vysuší sa a získa sa tak 0,58 g (7 %) (±)-l-[2-[4-(cyklopentyloxy)-5-[(difluormetyl)-oxy]-2-pyridinyl]propyl]-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-ónu.2HCl (zlúčenina 20).
Príklad B3
K roztoku medziproduktu 10 (0,0101 mol) v THF (82 ml) sa pridá po kvapkách HCI 0,5 M (30,3 ml) v THF (82 ml) a získaná reakčná zmes sa mieša pri teplote spätného toku 2 hodiny. Potom sa reakčná zmes ochladí, spracuje sa s vodou, zalkalizuje sa pomocou Na2CO3 a získaná zmes sa extrahuje EtOAc. Oddelená organická vrstva sa vysuší, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (elučný prostriedok: CH2C12/CH3OH 90/10). Požadované frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa potom opäť prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (elučný prostriedok: CH2C12/CH3OH 100/0 s gradientom na 95/5). Čisté frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa mieša v DIPE, odfiltruje sa a vysuší. Získaný produkt sa prečistí vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou. Čisté frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa opäť mieša v DIPE, odfiltruje sa, premyje, vysuší a získa sa tak 0,54 g (+)-[l-[2-[6-(cyklopentyloxy)-5-metoxy-2-pyridinyl]propyl]-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidén]kyanamidu (zlúčenina 22).
Príklad B4
Reakcia sa uskutoční v prúde N2. Roztok medziproduktu 11 (0,0049 mol) v THF (50 ml) sa mieša pri 0 - 5 °C. Potom sa po kvapkách pridá CH3MgCl (0,0054 mol). Potom sa reakčná zmes rozloží nasýteným vodným roztokom NH4C1 a potom sa extrahuje CH2C12. Oddelená organická vrstva sa vysuší, prefiltruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa prečistí chromatografiou na stĺpci silikagélu (elučný prostriedok: CH2C12/CH3OH 95/5). Požadované frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok (0,5 g) sa prečistí vysokoúčinnou kvapalinovou chromatografiou (elučný prostriedok: CH2C12/CH3OH 98/2 s gradientom na 90/10). Čisté frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odparí. Zvyšok sa premieša v DIPE, odfiltruje sa, premyje, potom sa vysuší a získa sa tak 0,20 g (±)-l,3-dihydro-l-[2-hydroxy-2-[5-metoxy-4-[(5-fenylpentyl)oxy]-2-pyridinyl]propyl]-2H-imidazol-2-ónu (zlúčenina 23).
Nasledujúce zlúčeniny boli pripravené spôsobom podľa niektorého z uvedených príkladov (príklad č.).
Tabuľka 1
H— Ν^,Ν-CIG-C—ŕ'^Y’-OR7
Y H3 or*
O
Zlúč.· č. PI·. Ré RJ R' R“ soľ
1 B.l. CHS H cyklopentyl H
2 B.l CH, H 3- tetrahydrofuranyl H
3 B.l, H H cyklopentyl ch3
4 B.l CH3 H cyklopentyl ch3 HCl(ltl) hydrát (1:1)
5 B.l H H cykloyropyinetyl ch3
6 B.l CI13 H cykloprcpy1metyl ch3
7 B.l ch3 CH.j cyklopentyl ch3
9 B.l CHj H 3- tetrahydrofurány1 CHj
10 B.l C.H3 H fenylpentyl ch3 HCl(1:i;
15 B.l OH H 3- tetrahydrofuranyl ch3
16 B.l OH Co- ch3
17 B.l OH H cyk1opropy1BeLy 1 CHj
13 B.l OH H fsnylpentyl Cli3
Tabuľka 1 (pokračovanie)
Zlúč, č. Br. č. R* RJ R' Re soľ
19 B.l OH H cyklopentyl CH3
20 B.2 CHa H cyklopentyl chf2 HCl(1:2)
21 B.2 ch3 H 3- tetrahydrofuranyl CHFí EC1(1:2)
23 B.4 OH ch3 fenylpentyl ch3
Tabuľka 2
Zlúč, č. Br. č. R“ R' Rb
11 B.l H H cyklopentyl ch3
12 B.l CK3 H cyklopentyl ch£
Tabuľka 3
Zlúč.· č. Pr. č. R* R R' R' D
8 3.1 CIi3 H CO- CK3 O
13 B.l -H H cyklopentyl CH* 0
14 B.l ca3 H cyklopentyl CB3 0
22 B. 4 Ck3 H cyklopentyl N-CK
V tabuľke 4 sú uvedené tak experimentálne zistené hodnoty (stĺpec „exp.“) elementárnej analýzy uhlíka (C), vodíka (H) a dusíka (N), ako aj teoretické hodnoty (stĺpec „teor.“) zlúčenín uvedených v uvedenej pokusnej časti.
Tabuľka 4
• Zlúč. C H h
:Č. teor. exp, teor. exp. teor. exp.
3 61,64 63,35 7,0B G,98 13,46 13, 85
4 54,77 54,91 7,17 7,05 11,21 11,3
S 62,05 62,27 6,76 G, 62 14,39 14,52
6 63, 29 63,35 7,05 6,93 13,74 13, 85
7 65,09 65,23 7,73 7, 6 12,71 12, 68
8 69,04 69,02 6, 6 6,34 11,71 11,5
9 60,36 60,18 6,88 6,63 13,24 13,16
11 63,47 63,35 6,79 6,S8 13,88 13, 35
12 64, 29 64,33 7,51 7, 3 13,21 13,24
13 63, 41 63,35 6,91 6,96 13,73 13,05
14 64,25 64,33 7,34 7,3 13,23 13, 24
15 56,56 56,07 6,15 5,96 13,48 13, 08
Zlúč. &. C H N
teor. exp. teor. exp. teor. exp-
16 64,85 65,38 5, a 5,76 11,17 11, 44
17 ... 58,92 59,01 6,33 6,27 14,13 13, 76
18 66,32 66,48 6,85 10, 69 10,57
19 59,65 60,18 6,51 6,63 13,1 13,16
20 47,78 47,9 5,25 5, 44 9,75 9,86
21 44,73 44,87 4,67 4, 94 9,66 9,81
22 63,25 63,32 6,86 6, 79 20,77 20,51
23 66,11 67,13 6,95 7,1 9,97 10,21
B. Farmakologický príklad
Príklad Cl
Inhibícia rekombinantnej ľudskej mononukleámej lymfocytovej (MNL) fosfodiesterázy typu IV B, produkovanej hmyzími bunkami vektorom bakulovírusu
Mierniaci a/alebo liečebný účinok zlúčenín podľa vynálezu na alergické a atopické choroby bol hodnotený in vitro stanovením inhibičného účinku na rekombinantnú ľudskú MNL fosfodiesterázu typu IV B.
Sedemdesiat dve hodiny po infikácii rekombinantným bakulovírusom sa hmyzie bunky počas 5 minút zozbierajú a zhromaždia do peliet. Potom sa uskutoční lýza buniek v 10 ml pufri na lýzu s obsahom 20 mM tris, 10 mM EGTA, 2 mM Na2EDTA, 1 % Tritonu X-100, 1 mM Na3VO4, 10 mM NaF, 2 pm/tnl leupeptínu, pepstatínu a aprotinínu, 0,3 pg/'ml benzamidínu a 100 pg/ml TPCK, pH 7,5. Po 5 minútach na ľade sa solubilizované bunky odstred’ujú 15 minút pri 4 °C a pri 4000 ot/min. Získaný supcmatant sa prefiltruje cez filter 0,45 pm (Millipore) a prevedie sa do TBS pufra (50 mM tris, 150 mM NaCl, pH 7,4).
Supematant obsahujúci fosfodiesterázu (PDE) typu IV sa potom vnesie na 5 ml anti-FLAG-M2 afinitnú gélovú kolónu dopredu aktivovanú 5 ml 100 mM glycínu pH 3,5 a uvedenú do rovnovážneho stavu 20 ml 50 mM tris, 150 mM NaCl pH 7,4. Po premytí kolóny pufrom na rovnováhu sa uskutoční elúcia PDE IV vo frakciách s veľkosťou 1,5 ml obsahujúcich 37,5 μΐ 1 M tris pH 8. Tieto frakcie sa cez noc dialyzujú proti 20 mM tris, 2 mM Na2EDTA a 400 mM NaCl pH 7,5 a hodnotia sa z hľadiska aktivity PDE IV. Totožnosť sa stanoví metódou SDS PAGE a Westem Blot (anti-FLAG-M2). Aktívne frakcie sa spoja, prevedú sa do 10 % glycerolu a uchovávajú sa pri -70 °C.
Inkubačná zmes (pH 8) (200 μΐ) obsahuje 20 mM tris, 10 mM síranu horečnatého, 0,8 μΜ 3H cAMP (310 mCi/mmol) a fosfodiesterázu typu IV v množstve závisiacom od enzymatickej aktivity. Zvolí sa taká koncentrácia proteínu, ktorá má lineárne zvyšovanie aktivity fosfodiesterázy počas inkubačnej periódy s maximom po 10 minútach pri 37 °C, pričom sa zhydrolyzuje menej ako 10 % pôvod neho substrátu.
Pri zisťovaní účinku rôznych zlúčenín na aktivitu fosfodiesterázy sa médium bez cAMP inkubuje so zlúčeninou (zlúčeninami) alebo jej nosným prostriedkom (DMSO - 1 % konečná koncentrácia) 5 minút. Enzymatická reakcia sa začne prídavkom 3H-cAMP a ukončí sa o 10 minút neskôr prevedením mikrotitračnej doštičky na vodný kúpeľ s teplotou 100 °C na 5 minút. Po ochladení na teplotu miestnosti sa pridá alkalická fosfatáza (0,25 pg/ml) a zmes sa inkubuje 20 minút pri 37 °C. Potom sa 100 μΐ zmesi nanesie na mikrotitračnú doštičku vybavenú filtrom GF-B (Millipore) obsahujúcu 300 μΐ suspenzie DEAE Sephadex A25. Doštička sa potom 3 x premyje 75 μΐ 20 mM tris pH 7,5 a filtráty sa spoja s cieľom vyhodnotenia na scintilačnom počítači Packard Top Count.
Inhibičný účinok zlúčenín podľa vynálezu na rekombinantnú ľudskú MNL fosfodiesterázu PDE IV B bol stanovovaný pri rôznych koncentráciách zlúčenín podľa vynálezu. Výsledky boli vyhodnotené v % aktivity PDE IV B vzhľadom na kontrolné vzorky a sú uvedené v tabuľke 5.
Taburka S
zldS. 6. dávka v teste % akti vity ζΐύδ. ô. dávka v teste Ä aktivity
3 10*“ M 56 13 10“' N 49
4 1O'‘ M 60 14 10” N 18
5 10““ K 57 15 10’’ M 88
6 10“' M 72, 5 16 10“’ M 63
7 10' M 78 17 10' K 75
e 10“' K. 68,5 18 10~‘ M 77
g 10“ M 68 19 10’ M 60,5
10 10'“ M 57 21 10“ M 73
11 10“ M 75 22 10” M 25
12 10“ M 59 23 10“ M 35
D. Príklady kompozícií
Formulácie nasledujúcich prípravkov znázorňujú typické príklady farmaceutických kompozícií vhodných na systemické alebo topické podanie živočíchom a človeku podľa vynálezu.
Výraz „účinná zložka“ použitý v týchto príkladoch sa týka zlúčeniny vzorca (I) alebo jej N-oxidovej formy, farmaceutický prijateľnej adičnej soli alebo jej stereochemickej izomémej formy.
Príklad D1
Poťahované tablety
Zmes 100 g účinnej zložky, 570 g laktózy a 200 g škrobu sa dobre premieša a potom sa navlhčí roztokom obsahujúcim 5 g dodecylsíranu sodného a 10 g polyvinylpyrolidónu v asi 200 g vody. Vlhká zmes sa preoseje, vysuší sa a opäť sa preoseje. Potom sa pridá 100 g mikrokryštalickej celulózy a 15 g hydrogenizovaného rastlinného oleja. Získaná zmes sa dobre premieša a lisovaním sa získa 10000 tabliet s obsahom 10 mg účinnej zložky v jednej tablete.
Potiahnutie
K roztoku 10 g metylcelulózy v 75 ml denaturovaného etanolu sa pridá roztok 5 g etylcelulózy v 150 ml dichlórmetánu. Potom sa pridá 75 ml dichlórmetánu a 2,5 ml 1,2,3-propántriolu. Roztaví sa 10 g polyetylénglykolu a tavenina sa rozpustí v 75 ml dichlórmetánu. Tento roztok sa pridá k predtým pripravenému roztoku a potom sa pridá 2,5 g oktadekanoátu horečnatého, 5 g polyvinylpyrolidónu a 30 ml koncentrovanej suspenzie farbiva a získaná zmes sa zhomogenizuje. Takto spracovanou zmesou sa jadrá tabliet potiahnu v zariadení na poťahovanie.
Príklad D2 % krém na topické podanie
K roztoku 200 mg hydroxypropyí-p-cyklodextrínu v prečistenej vode sa pridá pri miešaní 20 mg účinnej zložky. Potom sa pridáva kyselina chlorovodíková, až dôjde k úplnému rozpusteniu a následne sa upraví pH roztoku na 6,0 hydroxidom sodným. Potom sa k zmesi pri miešaní pridá 50 mg glycerolu a 35 mg polysorbátu 60 a zmes sa zahreje na 70 °C. Získaná zmes sa pridá pomaly pri miešaní k zmesi pripravenej zo 100 mg minerálneho oleja, 20 mg stearylalkoholu, 20 mg cctylalkoholu, 20 mg glycerolmonostearátu a 15 sorbátu 60 s teplotou 70 °C. Po ochladení na teplotu pod 25 °C sa pridá prečistená voda v množstve potrebnom na doplnenie na 1 g a zmes sa mieša až do homogenity zmesi.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (9)

1. Pyridínový derivát všeobecného vzorca a Βχ R' RL—It,!*CH-C—Q
T R3 D CD kde
L znamená vodík;
-A-B- znamená dvojmocný radikál všeobecného vzorca -CR4-CR5- (a-1);
D znamená O alebo NR6;
Q znamená skupinu všeobecného vzorca ¢-2):
0-3);
R1 znamená vodík;
R2 znamená vodík, C^alkyl; alebo
R2 znamená skupinu vzorca
-O-R9 (c-1);
R3 znamená vodík alebo Ci.6alkyl;
R4 a R5 každý nezávisle znamenajú vodík;
R6 znamená kyán;
R7 a R8 každý nezávisle znamenajú vodík; Ct.6alkyl; diíluórmetyl; C3.6cykloalkyl; nasýtenú 5, 6- alebo 7-člennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo dvaheteroatómy, z ktorých každý je nezávisle zvolený z kyslíka, síry alebo dusíka, indanyl; bicyklo[2,2,l]-2-heptenyl; alebo Cuoalkyl substituovaný jednou alebo viacerými skupinami nezávisle zvolenými z arylu alebo C3_7cykloalkylu;
R9 znamená vodík;
aryl znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jednou, dvoma alebo tromi substituentmi nezávisle zvolenými z halogénu, hydroxy, Ci.4alkyl, Ci_4alkoxy, C3.6cykloalkyl, trifluórmetyl, amino, nitro, karboxyl, Ci_4alkyloxykarbonyl a Cb4alkylkarbonylaminoskupiny;
a jeho N-oxidová forma, farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou alebo bázou a jeho stereochemická izomérna forma.
2. Pyridínový derivát podľa nároku 1, v ktorom R7 a R8 každý nezávisle znamenajú C^alkyl; C3_6cykloalkyl; difluórmetyl; nasýtenú 5, 6- alebo 7 člennú heterocyklickú skupinu obsahujúcu jeden alebo dva heteroatómy zvolené zo skupiny zahŕňajúcej kyslík, síru a dusík; indanyl alebo arylsubstituovaný Ci_iOalkyl alebo C3_6cykloalkyl.
3. Pyridínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 a 2, v ktorom R7 znamená cyklopentyl, tetrahydrofuranyl, cyklopropylmetyl, 5-fenylpentyl alebo indanyl; R8 znamená vodík, metyl alebo difluórmetyl; R2 znamená vodík alebo metyl; R3 znamená vodík alebo metyl.
4. Pyridínový derivát podľa nároku 1, ktorým je P-[2-[6-(cyklopentyloxy)-5-metoxy-2-pyridinyl]propyl]-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidén]kyánamid a [l-[2-[6-(cyklopentyloxy)-5-metoxy-2-pyridinyl]propyl]-l,3-dihydro-2H imidazol-2-on, alebo jeho N-oxidová forma, stereochemická izoméma forma alebo farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou alebo bázou.
5. Kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje farmaceutický prijateľný nosič a ako účinnú zložku terapeuticky účinné množstvo pyridínového derivátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4.
6. Spôsob prípravy kompozície podľa nároku 5, v y zničujúci sa tým, že farmaceutický prijateľný nosič sa dokonale premieša s terapeuticky účinným množstvom pyridínového derivátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4.
7. Pyridínový derivát podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na použitie ako liek.
8. Použitie pyridínového derivátu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4 na výrobu liečiva vhodného na liečenie atopických alebo astmatických chorôb.
9. Spôsob prípravy pyridínového derivátu podľa nároku 1,vyznačujúci sa t ý m, že sa
a) cyklizuje medziprodukt všeobecného vzorca (II) alebo jeho funkčný derivát, kde R1 až R5, D a Q majú význam uvedený v nároku 1, v rozpúšťadle inertnom proti reakcii a v prítomnosti vhodnej kyseliny; pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I-a-1);
b) medziprodukt všeobecného vzorca (II-l) alebo jeho funkčný derivát, v ktorom R1 až R5, D a Q majú význam uvedený v nároku 1 a P znamená vodík alebo trimetylsilylovú chrániacu skupinu alebo jej funkčný derivát sa cyklizuje / ť
Ϊ ť Ϊ I—1 8' OH v rozpúšťadle pre reakciu inertnom a v prítomnosti vhodnej kyseliny; pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I-a-1-1);
a v prípade potreby sa vzájomne transformujú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) a ďalej, ak je to žiaduce, konvertujú sa zlúčeniny vzorca (I) na svoje terapeuticky účinné netoxické adičné soli s kyselinou, spracovaním s touto kyselinou, alebo terapeuticky účinné netoxické adičné soli s bázou, spracovaním s touto bázou, alebo sa naopak konvertujú adičné soli s kyselinou na voľnú bázu spracovaním s alkalickým prostriedkom, alebo sa konvertujú adičné soli s bázou na voľnú kyselinu spracovaním s kyselinou; a ak je to žiaduce pripravujú sa stereochemicky izoméme formy alebo N-oxidové formy týchto zlúčenín.
SK1387-2000A 1998-04-01 1999-03-24 Pyridínový derivát, spôsob jeho prípravy a použitie, kompozícia s jeho obsahom a spôsob jej prípravy SK284468B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP98201020 1998-04-01
PCT/EP1999/002045 WO1999050262A1 (en) 1998-04-01 1999-03-24 Pde iv inhibiting pyridine derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK13872000A3 SK13872000A3 (sk) 2001-11-06
SK284468B6 true SK284468B6 (sk) 2005-04-01

Family

ID=8233543

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1387-2000A SK284468B6 (sk) 1998-04-01 1999-03-24 Pyridínový derivát, spôsob jeho prípravy a použitie, kompozícia s jeho obsahom a spôsob jej prípravy

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6656959B1 (sk)
EP (1) EP1068194B1 (sk)
JP (1) JP4778612B2 (sk)
KR (1) KR100596664B1 (sk)
CN (1) CN1172930C (sk)
AR (1) AR014972A1 (sk)
AT (1) ATE253569T1 (sk)
AU (1) AU760771B2 (sk)
BG (1) BG64705B1 (sk)
BR (1) BR9909326A (sk)
CA (1) CA2326045C (sk)
CZ (1) CZ298747B6 (sk)
DE (1) DE69912590T2 (sk)
DK (1) DK1068194T3 (sk)
EA (1) EA004207B1 (sk)
EE (1) EE04718B1 (sk)
ES (1) ES2211061T3 (sk)
HK (1) HK1033579A1 (sk)
HR (1) HRP20000619B1 (sk)
HU (1) HU229412B1 (sk)
ID (1) ID27207A (sk)
IL (2) IL138745A0 (sk)
MY (1) MY124696A (sk)
NO (1) NO319531B1 (sk)
NZ (1) NZ507022A (sk)
PL (1) PL196026B1 (sk)
PT (1) PT1068194E (sk)
SI (1) SI1068194T1 (sk)
SK (1) SK284468B6 (sk)
TR (1) TR200002801T2 (sk)
TW (1) TWI242558B (sk)
UA (1) UA66842C2 (sk)
WO (1) WO1999050262A1 (sk)
ZA (1) ZA200006190B (sk)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MY123585A (en) 2000-03-23 2006-05-31 Merck Canada Inc Tri-aryl-substituted-ethane pde4 inhibitors.
US6639077B2 (en) 2000-03-23 2003-10-28 Merck Frosst Canada & Co. Tri-aryl-substituted-ethane PDE4 inhibitors
DE10130397A1 (de) * 2001-06-23 2003-01-09 Bayer Cropscience Gmbh Herbizide substituierte Pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Herbzide und Pflanzenwachstumsregulatoren
DE10318610A1 (de) * 2003-04-24 2004-11-11 Elbion Ag 7-Azaindole und deren Verwendung als Therapeutika
MXPA06012505A (es) 2004-04-30 2006-12-15 Warner Lambert Co Compuestos de morfolina sustituida para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
US7863446B2 (en) 2006-01-19 2011-01-04 Orchid Research Laboratories Limited Heterocycles
JP2009525269A (ja) 2006-01-30 2009-07-09 ユーロ−セルティーク エス．エイ． カルシウムチャネルブロッカーとしての環状尿素化合物
PL2076508T3 (pl) 2006-10-18 2011-05-31 Pfizer Prod Inc Związki biaryloeteru mocznika
RU2572616C2 (ru) 2008-02-01 2016-01-20 Оркид Рисерч Лабораториз Лимитед Новые гетероциклы
JOP20190060A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-26 Chugai Pharmaceutical Co Ltd مشتق بيرازولو بيريدين له تأثير مساعد لمستقبل glp-1

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3876657A (en) * 1971-06-03 1975-04-08 Ashland Oil Inc Preparation of 1-substituted-2-imidazolidinones
US4600430A (en) 1985-02-22 1986-07-15 Eli Lilly And Company Pyridinylimidazolidinone compounds
EP0711282B1 (en) * 1993-07-28 2002-06-05 Aventis Pharma Limited Compounds as pde iv and tnf inhibitors
GB9401460D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compositions of matter
WO1996004186A1 (en) * 1994-08-03 1996-02-15 Gics & Vermee, L.P. Ovenable food package
TW332201B (en) * 1995-04-06 1998-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
TW375612B (en) * 1995-04-06 1999-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one derivatives for the treatment of disease states related to an abnormal enzymatic or catalytic activity of phosphodiesterase type IV, preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same
TW424087B (en) * 1995-04-06 2001-03-01 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-dihydro-1-(phenylalkenyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
WO1997003967A1 (en) * 1995-07-22 1997-02-06 Rhone-Poulenc Rorer Limited Substituted aromatic compounds and their pharmaceutical use
BR9612378A (pt) * 1995-12-29 1999-07-13 Smithkline Beecham Corp Antagonistas receptores de vitronectina
SK285878B6 (sk) * 1996-10-02 2007-10-04 Janssen Pharmaceutica N. V. Derivát 2-kyaniminoimidazolu, prostriedok obsahujúci tento derivát, spôsob prípravy tohto prostriedku, uvedený derivát na použitie ako liečivo, použitie tohto derivátu na prípravu liečiva a spôsob prípravy tohto derivátu

Also Published As

Publication number Publication date
CZ20003338A3 (cs) 2001-02-14
KR100596664B1 (ko) 2006-07-06
NO319531B1 (no) 2005-08-29
HUP0101239A3 (en) 2002-09-30
HRP20000619B1 (en) 2004-06-30
SI1068194T1 (en) 2004-04-30
CN1172930C (zh) 2004-10-27
EP1068194B1 (en) 2003-11-05
NO20004906D0 (no) 2000-09-29
AU3147499A (en) 1999-10-18
ES2211061T3 (es) 2004-07-01
ZA200006190B (en) 2001-10-31
MY124696A (en) 2006-06-30
PT1068194E (pt) 2004-03-31
TR200002801T2 (tr) 2000-12-21
EE04718B1 (et) 2006-10-16
BR9909326A (pt) 2000-12-12
UA66842C2 (uk) 2004-06-15
ID27207A (id) 2001-03-08
KR20010040681A (ko) 2001-05-15
SK13872000A3 (sk) 2001-11-06
EP1068194A1 (en) 2001-01-17
DE69912590D1 (de) 2003-12-11
HRP20000619A2 (en) 2001-10-31
IL138745A0 (en) 2001-10-31
CA2326045C (en) 2008-12-09
NZ507022A (en) 2002-06-28
AU760771B2 (en) 2003-05-22
CA2326045A1 (en) 1999-10-07
DE69912590T2 (de) 2004-09-16
PL343194A1 (en) 2001-07-30
TWI242558B (en) 2005-11-01
HK1033579A1 (en) 2001-09-07
BG64705B1 (bg) 2005-12-30
IL138745A (en) 2007-06-17
HUP0101239A2 (hu) 2002-05-29
WO1999050262A1 (en) 1999-10-07
EA004207B1 (ru) 2004-02-26
CN1295571A (zh) 2001-05-16
BG104718A (en) 2001-04-30
EA200001009A1 (ru) 2001-02-26
EE200000569A (et) 2002-04-15
PL196026B1 (pl) 2007-11-30
ATE253569T1 (de) 2003-11-15
CZ298747B6 (cs) 2008-01-16
HU229412B1 (en) 2013-12-30
JP2002509927A (ja) 2002-04-02
AR014972A1 (es) 2001-04-11
NO20004906L (no) 2000-11-28
US6656959B1 (en) 2003-12-02
DK1068194T3 (da) 2004-03-15
JP4778612B2 (ja) 2011-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100406628B1 (ko) Pdeiv및사이토킨억제활성을가진1,3-디하이드로-1-(페닐알킬)-2h-이미다졸-2-온유도체
CZ392597A3 (cs) Imidazolové sloučeniny, způsob jejich přípravy, farmaceutické prostředky s jejich obsahem a způsob ošetřování
EP0934280B1 (en) Pde iv inhibiting 2-cyanoiminoimidazole derivatives
SK284468B6 (sk) Pyridínový derivát, spôsob jeho prípravy a použitie, kompozícia s jeho obsahom a spôsob jej prípravy
KR100400159B1 (ko) Pdeiv및사이토킨억제활성을가진1,3-디하이드로-2h-이미다졸-2-온유도체
MXPA00009632A (en) Pde iv inhibiting pyridine derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MK4A Expiry of patent

Expiry date: 20190324