KR100596664B1

KR100596664B1 - Ｐｄｅｉｖ 억제용 피리딘 유도체

Info

Publication number: KR100596664B1
Application number: KR1020007008557A
Authority: KR
Inventors: 에디옌에드가 프레인; 가스통스타니스라스마르셀라 다이엘스; 마리아엔까르나시온 마테-산즈-발레스테로스; 아돌포 디아즈-마르티네즈
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 1998-04-01
Filing date: 1999-03-24
Publication date: 2006-07-06
Also published as: CN1295571A; US6656959B1; HUP0101239A3; EE200000569A; EA200001009A1; KR20010040681A; SK284468B6; ID27207A; PL196026B1; DE69912590D1; AU760771B2; CA2326045A1; CA2326045C; PT1068194E; DE69912590T2; NO319531B1; AR014972A1; PL343194A1; SI1068194T1; NO20004906L

Abstract

본 발명은 PDE IV 및 사이토카인 억제 활성을 갖는 화학식 (I)의 피리딘 유도체; 그의 N-옥사이드 형, 제약학상 허용되는 부가염 및 입체화학적인 이성체 형태에 관한 것이다. 본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법 및 그의 제약 조성물 및 그의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.

<화학식 I>

식 중, L은 수소; C_1-6알킬; C_1-6알킬카보닐; C_1-6알킬옥시카보닐; 치환된 C_1-6알킬; C_3-6알케닐; 치환된 C_3-6알케닐; 피페리딜; 치환된 피페리딜; C_1-6알킬술포닐 또는 아릴술포닐이고; -A-B-는 -CR⁴=CR⁵- 또는 -CH⁴-CHR⁵-이고; D는 O 또는 NR⁶이고; R¹ 은 수소 또는 C_1-4알킬이거나; R² 는 수소; 할로; C_1-6알킬; 트리플루오로메틸; C_3-6사이클로알킬; 카복실; C_1-4알킬옥시카보닐; C_3-6사이클로알킬아미노카보닐; 아릴; Het¹; 또는 치환된 C_1-6알킬이거나; R² 는 -O-R⁹- 또는 -NH-R¹⁰- 이거나; R³ 은 수소, 할로, 히드록시, C_1-6알킬 또는 C_1-6알킬옥시이거나; 또는 R¹ 및 R²또는 R² 및 R³ 은 함께 이가 라디칼을 형성할 수도 있으며; Q는 이치환된 피리딘이고; R⁷및 R⁸ 은 각각 독립적으로 수소; C_1-6알킬; 디플루오로메틸; 트리플루오로메틸; C_3-6사이클로알킬; 산소, 황 또는 질소로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클; 인다닐; 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타피리딜; 비사이클로[2.2.1]-2-헵테닐; 비사이클로[2.2.1]헵타닐; C_1-6알킬술포닐; 아릴술포닐; 또는 치환된 C_1-10알킬이다.

Description

ＰＤＥＩＶ 억제용 피리딘 유도체{PDE IV inhibiting pyridine derivatives}

본 발명은 포스포디에스테라제 IV(PDE IV) 및 사이토카인 억제 활성을 갖는 피리딘 유도체 및 그의 제법에 관한 것으로; 본 발명은 추가로 이들을 함유하는 조성물 및 이들의 의약으로서의 용도에 관한 것이다.

WO95/04045호는 일반적으로 포스포디에스테라제 IV 관련 질환의 치료에 유용한 2-피리디닐-1-[디알킬옥시피리디닐]-에탄온 유도체를 개시하고 있다. WO 96/31485호는 PDE IV 및 사이토카인 억제 활성을 갖는 다수의 1,3-디하이드로-1-(페닐알킬)-2H-이미다졸-2-온 유도체를 개시하고 있다.

본 발명의 화합물은 업계 공지된 PDE IV 억제제와 구조적으로 상이하다. 이들은 PDE IV의 비정상적 효소적 또는 촉매적 활성에 관련된 질환 및(또는) 생리학적으로 해로운 과량의 사이토카인에 관련된 질병 상태, 특히 앨러지성, 아토피성 및 염증성 질병의 치료에 있어서 치료학상 유용성을 갖는다. 본 발명 화합물들은 간혹 업계-공지된 PDE 억제제와 결합되었을 때 위장관 부작용을 거의 또는 전혀 갖지 않은 개선된 약리학적 프로필을 갖는다.

본 발명은 하기 화학식 (I)의 피리딘 유도체; 그의 N-옥사이드 형, 제약학상 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 입체화학적인 이성체 형태에 관한 것이다.

상기 식에서,

L은 수소; C_1-6알킬; 히드록시, C_1-4알킬옥시, C_1-4알킬옥시카보닐, 모노- 및 디(C_1-4알킬)아미노, 아릴 및 Het²로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 C_1-6알킬; C_3-6알케닐; 아릴로 치환된 C_3-6알케닐; C_1-6알킬카보닐; C_1-6알킬옥시카보닐; 피페리딜; C_1-4알킬 또는 아릴C_1-4알킬로 치환된 피페리딜; C_1-6알킬술포닐 또는 아릴술포닐이고;

-A-B-는 다음 식의 이가 라디칼이며;

-CR⁴=CR⁵- (a-1) 또는

-CHR⁴-CHR⁵- (a-2)

D는 O 또는 NR⁶이고;

Q는 다음 식의 라디칼이며;

R¹ 은 수소 또는 C_1-4알킬이거나;

R¹ 및 R² 는 함께 -(CH₂)m-(여기서, m은 1, 2, 3 또는 4임)의 이가 라디칼을 형성할 수 있고;

R² 는 수소; 할로; C_1-6알킬; 트리플루오로메틸; C_3-6사이클로알킬; 카복실; C_1-4알킬옥시카보닐; C_3-6사이클로알킬아미노카보닐; 아릴; Het¹; 또는 시아노, 아미노, 히드록시, C_1-4알킬카보닐아미노, 아릴 또는 Het¹으로 치환된 C_1-6알킬이거나;

R² 는 다음 식의 라디칼이며;

-O-R⁹- (c-1) 또는

-NH-R¹⁰- (c-2)

R³ 은 수소, 할로, 히드록시, C_1-6알킬 또는 C_1-6알콕시이거나; 또는

R² 및 R³ 은 함께 다음 식의 이가 라디칼을 형성할 수도 있으며;

-(CH₂)n- (d-1)

-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂- (d-2)

-CH₂-CH₂-N(R¹¹)-CH₂-CH₂- (d-3) 또는

-CH₂-CH=CH-CH₂- (d-4)

여기서, n은 2, 3, 4 또는 5이고;

R⁴ 및 R⁵ 는 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬로부터 선택되며;

R⁶은 수소, C_1-4알킬 또는 시아노이고;

R⁷및 R⁸ 은 각각 독립적으로 수소; C_1-6알킬; 디플루오로메틸; 트리플루오로메틸; C_3-6사이클로알킬; 각각 독립적으로 산소, 황 또는 질소로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클; 인다닐; 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타피리딜; 비사이클로[2.2.1]-2-헵테닐; 비사이클로[2.2.1]헵타닐; C_1-6알킬술포닐; 아릴술포닐; 또는 각각이 독립적으로 아릴, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, 인다닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타피리딜, C_3-7사이클로알킬 및 각각 독립적으로 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로부터 선택된 하 나 또는 두 개의 치환체로 치환된 C_1-10알킬이며;

R⁹는 수소; C_1-6알킬; 히드록시, 카복실, C_1-4알킬옥시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, Het¹ 또는 아릴로 치환된 C_1-6알킬이고;

R¹⁰은 수소; C_1-6알킬; C_1-4알킬카보닐; 히드록시, 카복실, C_1-4알킬옥시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, Het¹ 또는 아릴로 치환된 C_1-6알킬이고;

R¹¹은 수소; C_1-6알킬; C_1-6알킬술포닐; 또는 p-톨루엔술포닐이며;

아릴은 페닐 또는 각각이 독립적으로 할로, 히드록시, C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시, C_3-6사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 카복실, C_1-4알킬옥시카보닐 및 C_1-4알킬카보닐아미노로부터 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 치환체로 치환된 페닐이고;

Het¹은 피리딜; C_1-4알킬로 치환된 피리딜; 푸라닐; C_1-4알킬로 치환된 푸라닐; 티에닐; C_1-4알킬카보닐아미노로 치환된 티에닐; 히드록시피리딜; C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시C_1-4알킬로 치환된 히드록시피리딜; 이미다졸릴; C_1-4알킬로 치환된 이미다졸릴; 티아졸릴; C_1-4알킬로 치환된 티아졸릴; 옥사졸릴; C_1-4알킬로 치환된 옥사졸 릴; 이소퀴놀리닐; C_1-4알킬로 치환된 이소퀴놀리닐; 퀴놀리닐; C_1-4알킬로 치환된 퀴놀리닐; 모르폴리닐; 피페리딜; C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시카보닐 또는 아릴C_1-4알킬로 치환된 피페리딜; 피페라지닐; C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시카보닐 또는 아릴C_1-4알킬로 치환된 피페라지닐이고;

Het²는 모르폴리닐; 피페리딜; C_1-4알킬 또는 아릴C_1-4알킬로 치환된 피페리딜; 피페라지닐; C_1-4알킬 또는 아릴C_1-4알킬로 치환된 피페라지닐; 피리딜; C_1-4알킬로 치환된 피리딜; 푸라닐; C_1-4알킬로 치환된 푸라닐; 티에닐; 또는 C_1-4알킬 또는 C_1-4알킬카보닐아미노로 치환된 티에닐이다.

화학식 (I)의 화합물의 일부는 또한 그의 호변이성체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 화학식에 명시되지 않았더라도 본 발명의 범위내에 포함되는 것이다. 특히, L이 수소인 화학식 (I)의 화합물은 그의 상응하는 호변이성체 형태로 존재할 수 있다.

R⁷및 R⁸에 있어서, 산소, 황 또는 질소로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클은 예를 들면, 테트라히드로푸라닐, 디옥솔란일, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리딜, 피페라지닐 및 테트라하이드로피라닐 등의 헤테로사이클로부터 적절히 선택될 수 있다. 상기 헤테로 사이클 라디칼들은 임의의 탄소 원자 또는 적절한 경우 질소원자에 의해 산소 원자 또는 C_1-10알킬 라디칼에 부착된다.

또한, R⁷및 R⁸에 있어서, 용어 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타피리딜은 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[b]피리딜 또는 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타- [c]피리딜을 나타내는 것을 의미하고 임의의 지방족 또는 방향족 탄소 원자에 의해 분자의 잔여부에 부착된다.

본 명세서에서 사용된 바의 용어, 할로는 전반적으로 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하고; 용어 C_1-4 알킬은 예컨대 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1,1,-디메틸에틸, 프로필, 2-메틸프로필 및 부틸 등의 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 포함하는 것을 의미하며; 용어, C_1-6 알킬은 C_1-4 알킬 및, 예를 들면 2-메틸부틸, 펜틸, 헥실 등의 탄소 원자수 5 또는 6의 고급 동족체를 포함하는 것을 의미하고; C_1-10알킬은 C_1-6알킬 및 예를 들어 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 1-메틸헥실, 2-메틸헵틸 등의 탄소 원자수 7 내지 10의 고급 동족체를 포함하는 것을 의미하며; 용어, C_3-6알케닐은 예를 들어 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐 등의 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 하나의 이중결합을 포함하는 직쇄 및 분지쇄 탄화수소 래디칼로 정의되고; 질소 원자에 연결된 상기 C_3-6알케닐의 탄소 원자는 포화되는 것이 바람직하며; 용어, C_3-6사이클로알킬은 전반적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클 로헥실을 포함하며; 용어, C_3-7사이클로알킬은 C_3-6사이클로알킬 및 사이클로헵틸을 포함하는 것을 의미하며; 용어, C_1-4알칸디일은 예를 들면, 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,1-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,2-프로판디일, 1,4-부탄디일, 2-메틸-1,3-프로판디일 등의 1 내지 4 개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 및 분지쇄 포화 2가 탄화수소 라디칼을 포함하는 것을 의미한다.

상기 정의 및 이후에 사용되는 바의, 할로C_1-4알칸디일은 일- 또는 다-할로치환된 C_1-4알칸디일, 특히 하나 이상의 플루오로 원자로 치환된 C_1-4알칸디일을 의미한다.

상기에 언급된 제약학상 허용되는 산부가염은 염기 형태의 화학식 (I)의 화합물을, 예를 들어 할로겐화수소산(예: 염산 또는 브롬화수소산), 황산, 질산, 인산 등의 산과 같은 무기산; 또는 예를 들어 아세트산, 프로판산, 하이드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 석신산, 말레인산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파몬산 등의 산과 같은 유기산 등의 적합한 산으로 처리함으로써 편리하게 얻을 수 있는 산부가염 형태를 포함하는 것을 의미한다. 반대로, 상기 산부가염 형태들은 적절한 염기의 처리에 의해 유리 염기 형으로 전환시킬 수 있다.

산성 양자를 함유하는 화학식 (I)의 화합물들은 또한 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 이들의 비독성 금속 또는 아민 부가염으로 전환시킬 수 있다. 적절한 염기염 형태는 예를 들면 암모늄 염, 예컨대 리튬, 소듐, 포타슘, 마그네 슘, 칼슘염 등의 알칼리 및 알칼리토 금속염, 예컨대 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염 등의 유기 염기와의 염, 및 예를 들면, 아르기닌 , 리신 등의 아미노산과의 염 등을 포함한다.

용어 부가염은 또한 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매부가 형태를 포함한다. 이러한 형태의 예로는 예를 들어 수화물, 알콜레이트 등이 있다.

화학식 (I)의 화합물의 N-옥사이드 형은 하나 이상의 질소 원자들이 소위 N-옥사이드로 산화된 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 의미한다.

상기 사용된 용어 "입체화학적 이성체 형태"는 화학식 (I)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 입체이성체 형태로 정의한다. 달리 언급하거나 정의하지 않으면 화합물의 화학적 표기는 모든 가능한 입체화학적으로 이성체인 형태의 혼합물을 나타내며, 상기 혼합물들은 기본 분자 구조의 모든 디아스테레오머 및 에난티오머들을 함유한다. 더욱 구체적으로, 입체적(sterogenic) 중심은 R- 또는 S-배위를 가질 수 있으며; =NR⁶ 및 치환 C_3-6알케닐 부분은 E- 또는 Z-배위를 가질 수 있다.

이후 사용될 때는 언제나, 용어, 화학식 (I)의 화합물은 또한 N-옥사이드 형, 제약학상 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 모든 입체이성체 형을 포함하는 것을 의미한다.

본 발명에서 특별한 화합물 그룹은 R⁷및 R⁸ 이 각각 독립적으로 수소; C_1-6알킬;C_3-6 사이클로알킬; 디플루오로메틸; 트리플루오로메틸; 산소, 황 또는 질소로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 5-, 6- 또는 -7원 헤테로사이클; 인다닐; 비사이클로[2.2.1]-2-헵테닐; C_1-6알킬술포닐; 아릴술포닐; 또는 각각이 독립적으로 아릴, 피리딜, 티에닐, 푸라닐, C_3-7사이클로알킬 및 산소, 황 또는 질소 원자로부터 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클로부터 선택된 하나 또는 두 개의 치환체로 치환된 C_1-10알킬인 화학식 (I)의 화합물을 포함한다.

흥미로운 화합물들은 R⁷및 R⁸ 이 각각 독립적으로 C_1-6알킬; C_3-6사이클로알킬; 디플루오로메틸; 산소, 황 또는 질소로부터 선택되는 하나 또는 두 개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 5-, 6- 또는 -7원 헤테로사이클; 인다닐; 아릴, 인다닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타피리딜 또는 C_3-6사이클로알킬로 치환된 C_1-10알킬인 화학식 (I)의 화합물들이다.

또한 흥미로운 화합물들은 R²및 R³ 이 각각 독립적으로 수소, 히드록시, C_1-6알킬인 화학식 (I)의 화합물들이다.

특별한 화합물들은 R⁷이 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 사이클로프로필메틸, 5-페닐펜틸 또는 인다닐이고; R⁸이 수소, 메틸 또는 디플루오로메틸이고; R²가 수소 또는 메틸이고; R³이 수소, 히드록시 또는 메틸이고, R¹, R ⁴, R⁵및 L이 수소인 화학식 (I)의 화합물들이다.

가장 바람직한 화합물들은 [1-[2-[6-(사이클로펜틸옥시)-5-메톡시-2-피리디닐]프로필]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-일리덴]시안아미드; 및 [1-[2-[6-(사이클로펜틸옥시)-5-메톡시-2-피리디닐]프로필]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 및 이들의 N-옥사이드, 이들의 입체화학적 이성질체 형 및 이들의 제약학상 허용되는 부가염들이다.

본 발명에서 사용될 경우 언제나, R¹ 내지 R¹¹ L, D, Q 및 -A-B-는 달리 나타내지 않을 경우 화학식 (I)에 정의한 바와 같다.

하기 화학식 (I-a-1)으로 나타내어지는, -A-B가 식 (a-1) 의 라디칼이고 L이 수소인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 중간체 또는 그의 관능성 유도체를 예컨대 염산 등의 적합한 산의 존재하에서 환화시킴으로써 편리하게 제조될 수 있다.

상기 환화 반응은 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 또는 이들의 혼합물 등의 반응 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다. 교반 및 가열은 반응 속도를 증가시킬 수 있다.

이것 및 후속 제법에서, 반응 생성물은 반응 매질로부터 단리할 수도 있으 며, 필요에 따라 예컨대, 추출, 결정화, 분쇄 및 크로마토그래피 등의 업계에서 일반적으로 사용되는 방법론에 따라 더 정제할 수도 있다.

특히, 화학식 (I-a-1-1)으로 표시되는 R²가 히드록시인 화학식 (I-a-1)의 화합물은, 화학식 (II)의 중간체로부터 화합물 (I-a-1)의 화합물의 제조에 대하여 기술한 것과 유사한 방식으로, 중간체 (II-1)의 화합물(여기서, P는 수소이거나, 바람직하게는 트리메틸실릴 보호기임) 또는 그의 관능성 유도체의 환화에 의해 제조될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 관능기 변환에 대한 업계 공지의 절차에 따라 다른 것으로 전환시킬 수 있다.

예를 들면, 화학식 (I-b)로 나타내어지는 L이 수소 이외의 것인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-a)의 화합물을 L'-W² (III) (여기서, L'은 수소를 제외하고는 화학식 (I)의 화합물에서 정의한 바와 같고 W²는 할로겐 원자 등의 반응성 이탈기임)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

또한 업계 공지된 부가 반응을 사용하여 화학식 (I-a)의 화합물을 화학식 (I-b)의 화합물로 전환시킬 수도 있다.

화학식 (I-a-2)의 화합물로 나타내어지는, -A-B-가 식 (a-2)의 라디칼인 화학식 (I-a)의 화합물은 업계 공지된 수소화 기술을 사용하여 화학식 (I-a-1)의 화합물로 나타내어지는, -A-B-가 식 (a-1)의 라디칼인 화학식 (I-a)의 화합물의 수소화반응에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 적합한 촉매의 존재하에서, 예컨대 목탄 상에 지지된 팔라듐 또는 백금의 존재하에 수소를 적절한 수소화 반응제로서 사용할 수 있다.

화학식 (I-a-1-2)의 화합물로 표시되는, R²가 수소이고 R³이 메틸인 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (I-a-1-3)의 화합물로 표시되는, R²가 수소이고 R³이 수소인 화학식 (I)의 화합물을, 예컨대 디클로로메탄 등의 적합한 반응 불활성 용매 중에서, 예를 들면 트리에틸아민 등의 적합한 염기 중에서 예컨대 에탄디올 디클로라이드 등의 적합한 산화제로 산화시키고, 이어서 형성된 중간체를 그리나르(Grignard) 시약과 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화학식 (I)의 화합물은 또한 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형태로 전환시키는 업계 공지된 방법에 따라서 대응하는 N-옥사이드 형으로 전환시킬 수도 있다. 상기 N-산화 반응은 일반적으로 화학식 (I)의 출발물질을 3-페닐-2-(페닐술포닐)옥사지리딘 또는 적절한 유기 또는 무기 과산화물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. 적합한 무기 과산화물은 예를 들면 과산화 수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 과산화물, 예컨대 과산화 나트륨, 과산화 칼륨을 포함하며; 적합한 유기 과산화물은 예컨대 벤젠카보퍼록시산 또는 할로 치환된 벤젠카보퍼록시산, 예 3-클로로벤젠카보퍼록시산, 퍼록시알칸산, 예 퍼록시아세트산, 알킬하이드로퍼록시드류, 예 t-부틸 하이드로퍼록시드 등의 퍼록시산을 포함한다. 적합한 용매는 예를 들면 물, 저급 알칸올, 예 에탄올 등, 탄화수소류, 예, 톨루엔, 케톤, 예 2-부탄온, 할로겐화 탄화수소류, 예, 디클로로메탄 및 이들 용매의 혼합물을 포함한다.

상기 언급한 중간체들은 업계 공지의 기술에 따라 제조될 수 있다.

특히, 화학식 (II-a)의 화합물로 표시되는, D가 N-CN인 화학식 (II)의 화합물은 먼저 화학식 (IV)의 아민을 디메틸 시아노카본이미도디티오에이트 또는 디페닐 시아노카본이미데이트 또는 이들의 관능성 유도체와 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 반응은 빙수조 상에 임의로 냉각된 예를 들면, 디클로로메탄, 벤젠 또는 톨루엔 등의 반응 불활성 용매 중에서, 및 예컨대 트리에틸아민 또는 중탄산 나트륨 등의 염기의 존재하에서 편리하게 수행될 수 있다. 이와 같이 얻어진 중간체는 순차적으로 화학식 (V)의 중간체 또는 그의 관능성 유도체와 반응시켜 화학식 (II-a)의 화합물을 형성할 수 있다. 상기 반응은 예를 들면, 1,4-디옥산 등의 반응 불활성 용매 중에서, 예를 들면 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에서 및 임의로, 예를 들면 N,N-디메틸-피리딘아민 등의 촉매의 존재하에서 편리하게 수행할 수 있 다. 교반 및 승온은 반응 속도를 증가시킬 수 있다.

별법으로, 상기 반응은 반대 순서로, 즉 먼저 화학식 (V)의 중간체를 디메틸 시아노카본이미도디티오에이트또는 디페닐 시아노카본이미데이트 또는 이들의 관능성 유도체와 반응시키고 이어서 형성된 중간체를 화학식 (IV)의 아민과 반응시킴으로써 수행할 수도 있다.

화학식 (II-b)의 화합물로 표시되는, D가 산소인 화학식 (II)의 중간체는 먼저 화학식 (IV)의 아민을 페닐 클로로포르메이트 또는 그의 관능성 유도체로 N-아실화시킴으로써 제조할 수 있다. 상기 N-아실화는 임의로 빙수조 상에 냉각된 예를 들면, 디클로로메탄, 벤젠 또는 톨루엔 등의 반응 불활성 용매 중에서, 및 예컨대 트리에틸아민 또는 중탄산 나트륨 등의 염기의 존재하에서 편리하게 수행될 수 있다. 이와 같이 얻어진 중간체는 이어서 2,2-(디C_1-4알킬옥시)에탄아민 (V) 또는 그의 관능성 유도체와 반응시켜 화학식 (II-b)의 화합물을 형성할 수 있다. 상기 반응은 예를 들면, 1,4-디옥산 등의 반응 불활성 용매 중에서, 예를 들면 트리에틸아민 등의 염기의 존재하에서 및 임의로, 예를 들면 N,N-디메틸-피리딘아민 등의 촉매의 존재하에서 편리하게 수행할 수 있다. 교반 및 승온은 반응 속도를 증가시킬 수 있다.

또한, 화학식 (II-b)의 중간체는 화학식 (IV)의 중간체를 예컨대, N-[2,2-디-(C_1-4알킬)에틸]-1H-이미다졸-1-카복스아미드 또는 상기 시약의 임의의 하나의 관능성 유도체 등의 적합한 시약과 반응시킴으로써 직접적으로 형성시킬 수도 있다.

특히, 화학식 (II-b-1)의 중간체로 표시되는, R²가 히드록시 그룹 또는 바람직하게는 보호된 히드록시 그룹이고, 보호기 P는 트리메틸실릴 보호기 또는 그의 관능성 유도체인 화학식 (II-b)의 화합물은 화학식 (IV-1)의 중간체로 표시되는, R²가 히드록시 그룹 또는 바람직하게는 보호된 히드록시 그룹이고, 보호기 P는 트리메틸실릴 보호기 또는 그의 관능성 유도체인 화학식 (IV)의 중간체를 N-[2,2-디-(C_1-4알킬)에틸]-1H-이미다졸-1-카복스아미드 또는 그의 관능성 유도체와 반응시킴으 로서 제조할 수 있다.

화학식 (IV-a)의 중간체로 표시되는, R¹가 수소인 화학식 (IV)의 중간체는 화학식 (VI)의 중간체 중의 불포화 탄소-질소 결합을 예를 들면 수소화 알루미늄 리튬 또는 예를 들면 라니니켈 등의 촉매 존재하의 수소 등과 같은 적합한 환원제로 환원시킴으로써 제조할 수 있다. 화학식 (VI)의 중간체에서 시아나이드 부분은 또한 예컨대 옥심 부분 등의 그의 관능성 유도체로 대체시킬 수도 있다.

화학식 (VI)의 중간체의 일부의 합성은 WO 95/04045, WO 96/31485, WO 97/03967 및 WO 98/14432에 기술되어 있다.

본 발명의 화학식 (I)의 화합물 및 중간체 일부는 그의 구조중에 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유한다. 상기 화합물 및 중간체들의 순수한 입체화학적으로 이성질체의 형은 업계 공지된 방법을 적용하여 얻을 수 있다. 예를 들면, 디아스테레오머들은 선별적 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예컨대 역류 분배, 액체 크로마토그래피 등의 방법 등의 물리적 방법에 의해 분리될 수 있다. 에난티오머들은 먼저 라세미 혼합물을 예컨대 키랄산 등의 적합한 분해제를 사용하여 디아스테레오머의 염 또는 화합물의 혼합물로 전환시키고; 이어서 상기 디아스테레오머의 염 또는 화합물의 혼합물을 예를 들면, 선택적 결정화 또는 크로마토그래피 기술, 예컨대 액체 크로마토그래피 기술 등의 방법에 의해 물리적으로 분배하고; 마지막으로 상기 분리된 디아스테레오머 염 또는 화합물들을 대응하는 에난티오머로 전환시킴으로써 라세미 혼합물로부터 얻을 수 있다.

화학식 (I)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체는 또한 간섭 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 중간체 및 출발물질의 순수한 입체화학적 이성체 형태로부터 수득될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물의 순수 및 혼합 입체화학적으로 이성체인 형태들은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 한다.

화학식 (I)의 화합물 및 중간체들의 에난티오머 형의 분리를 위한 별법은 액체 크로마토그래피, 특히 키랄 정지상을 사용한 액체 크로마토그래피를 포함한다.

화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형, 제약학상 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 입체화학적으로 이성체인 형태들은 IV 집단(cAMP-특이성 집단)의 포스포디에스테라제(PDE) 동위효소의 강력한 억제제이다.

cAMP(아데노신 사이클릭 3',5'-모노포스페이트)는 그의 농도가 키나아제 등의 효소의 활성화를 통해 특정 세포 할동에 영향을 미치는 중요한 2차 메신저이다. PDE IV는 cAMP를 그의 대응하는 불활성 5'-모노포스페이트 대사물로 가수분해시키는 것으로 알려져 있다. 따라서, PED IV의 억제는 호흡성 평활근 세포 및 다양한 염증성 세포, 즉, 특정 임파구, 예컨대 호염기구, 호중구 및 호산구, 단핵구 및 유 선 세포 등의 특정 세포에서 cAMP 농도의 증가를 초래한다. 다양한 앨러지성, 아토피성 및 염증성 질환은 정상치 보다 높은 PED IV 농도에 의해 유발되어, 낮은 cAMP 농도 및 이에 따라 감염된 세포의 여기된 자극(excitatory stimuli)에 대한 과민증을 초래하는 것으로 보인다(예컨대, 그러한 과민증의 예로는 호염기구 및 유선 세포로부터의 과도한 히스타민 방출 또는 호산구로부터 과도한 수퍼옥시드 음이온 라디칼 형성이 있다). 따라서, 강력한 포스포디에스테라제 IV 억제 특성을 갖고 있는 본 발명의 화합물은 앨러지성, 아토피성 및 염증성 질환을 경감시키고 및(또는) 치료하는데 있어서 유용한 약제인 것으로 생각된다. PED IV 억제제의 기능적 효과는 예컨대, 호흡성 평활근 이완, 혈관확장, 혈소판 응집 억제 및 백혈구 세포 매개인자 방출의 억제들이다. 앨러지성 질환의 예는 기관지 천식, 구순염, 결막염, 접촉성 피부염 및 습진, 민감성 장질환, 변형 습진, 두드러기, 맥관염, 외음염을 포함하며, 아토피성 질환의 예로는 피부염 및 습진, 윈터피트(winterfeet), 천식, 앨러지성 비염 및 관련된 고통으로는 건선 및 기타 과증식증 질환이 있다.

본 발명의 화합물은 또한 사이토카인 억제 활성을 갖는다. 사이토카인은 면역 또는 염증성 반응에 있어서 세포들 사이의 상호작용을 모듈레이트함으로써 다른 세포들의 기능에 영향을 미치는 임의의 분비성 폴리펩티드이다. 사이토카인의 예는 모노카인 및 림포카인이 있으며 이들은 다양한 세포에 의해 생성될 수 있다. 예를 들면, 모노카인은 일반적으로 대식구 및(또는) 단세포 등의 단핵구 세포에 의해 생성되고 분비되는 것으로 언급되나, 천연 킬러 세포, 섬유아세포, 호염기구, 호중구, 상피세포, 뇌 성상세포, 골수 간질 세포, 상피의 각막세포 및 β-임파구 등의 많은 다른 세포들은 모노카인을 생산한다. 림포카인은 일반적으로 임파구 세포에 의해 생성되는 것으로 언급된다. 사이토카인의 예로는 인터류킨-1(IL-1), 인터류킨-2(IL-2), 인터류킨-6(IL-6), 인터류킨-8(IL-8), 알파-종양 괴사 인자(αTNF) 및 베타-종양 괴사 인자(βTNF)를 포함한다.

구체적으로 억제가 요망되는 사이토카인은 αTNF이다. 과도한 또는 조절되지 않는 TNF 생성은 류머티즘 관절염, 류머티즘 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염 및 기타 관절염성 질환; 패혈증, 패혈성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그램 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 성인 호흡 곤란 증후군, 대뇌 말라리아, 만성 폐 염증성 질환, 규폐증, 폐의 유육종증, 뼈흡수 질환, 재관류 손상, 이식 대 숙주 질환, 자가 이식 거부, 인플루엔자 등의 감염으로 인한 열 및 근육통, 감염 또는 흉에 2차적인 악액질, 후천성 면역 결핍증(AIDS)에 대한 2차 악액질, AIDS, ARC(AIDS 관련 복합증), 켈로이드 형성, 상처 조직 형성, 크론병, 궤양성 대장염 또는 가슴앓이를 포함하는 다수의 질환을 매개하거나 악화시키는데 수반된다.

본 발명은 따라서 의약으로 사용하기 위한, 특히 PED IV의 비정상적 효소적 또는 촉매적 작용에 관련된 질병 상태, 및(또는) 생리적으로 해로운 과량의 사이토카인에 관련된 질환, 특히 앨러지성, 아토피성 및 염증성 질환, 더욱 구체적으로는 관절염 및 아토피성 질환, 가장 구체적으로는 아토피성 피부염의 치료용 의약으로서 사용하기 위한 상기 정의한 바의 화학식 (I)의 화합물; 그의 N-옥사이드 형, 제약학상 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성질체 형에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물을 아토피성 또는 천식성 질환, 더욱 구체적으로는 아토피성 피부염의 치료용 의약의 제조에 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 PED IV의 비정상적 효소적 또는 촉매적 작용에 관련된 질병 상태, 및(또는) 생리적으로 해로운 과량의 사이토카인에 관련된 질환, 특히 앨러지성, 아토피성 및 염증성 질환, 더욱 구체적으로는 관절염 및 아토피성 질환, 가장 구체적으로는 아토피성 피부염으로 고통을 겪는 온혈-동물의 치료 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 제약학상 담체와 혼합된 치료학상 유효량의 화학식 (I)의 화합물; 그의 N-옥사이드 형, 제약학상 허용되는 부가염 및 입체화학적 이성질체 형을 투여하는 것을 포함한다.

일반적으로 유효 일일 투여량은 0.01 ㎎/kg 내지 10 mg/kg 체중일 것으로 고려된다. 상기 유효 일일 투여량은 치료받는 개체에 따라 및(또는) 본 발명의 화합물을 조제하는 외과 의사의 평가에 따라 낮추거나 또는 증가시킬 수 있음이 명백하다. 상기 언급한 유효 일일 투여량은 따라서 단지 가이드라인이며 어떠한 정도로도 본 발명의 범위 또는 용도를 제한하려고 의도한 것이 아니다.

화학식 (I)의 화합물의 PED IV 억제 활성은 "바쿨로바이러스 벡터로 곤충 세포에서 생성된 재조합 인간 단핵구 임파구 (MNL) 포스포디에스테라제 타입 IV B의 억제" 시험에서 입증될 수 있다. 몇가지의 생체내 및 시험관내 시험을 사용하여 상기한 앨러지성, 아토피성 및 염증성 질환을 치료하는데 있어서 화학식 (I)의 화합물의 유용성을 입증할 수도 있다. 그러한 시험들은 예를 들면 "시험관내 기니아 픽 기관의 기관지확장", "생체내 기니아 픽 기관지 확장" 및 생체내 시험 "마우스에서 아라키돈산 유발 이개 염증", "마우스에서 TPA 유발 귀 염증" 및 "쥐에서 지연형 과민증"이 있다.

또한, 본 발명은 집단 III(cGMP-억제한 집단)의 포스포디에스테라제 동위효소 상에 매우 낮은 억제성 작용만을 갖는다. 특히 PDE III의 억제는 심근에서 cAMP의 증가를 초래함으로써 심장의 이완 뿐만 아니라 심장의 수축력에 효과를 유발한다. 상기한, 앨러지성, 아토피성, 및 염증성 질환의 치료에 있어서, 심혈관계의 영향은 명백히 바람직하지 않다. 따라서, 본 발명 화합물은 이들이 PDE III를 억제하는 것 보다 훨씬 낮은 농도에서 PDE IV을 억제하므로, 이들의 치료적 용도는 심혈관계 부작용을 피하도록 조정할 수 있다.

업계 공지된 PED IV 억제제는 간혹 불리한 위장관 부작용을 일으킬 수 있다. 그러나 대부분의 본 발명 화합물은 위장관에 거의 영향을 미치지 않으며, 이는 "쥐에서의 칼로리 음식의 위배출(emptying)" 시험으로 입증될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 PDE III 및 IV의 표기는 문헌[J. A. Beavo and D. H. Reifsnyder, TIPS Reviews, April 1990, pp. 150-155]에 의한 분류를 의미한다.

αTNF 생성의 억제 등의 화학식 (I)의 화합물의 사이토카인 억제 작용은 시험관 시험 "인간 전혈 배양물에 있어서 사이토카인 생성"으로 입증할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 내분비학적 부작용을 전혀 또는 거의 나타내지 않는 것으로 예측된다. 이는 "생체내 테스토스테론" 시험, "아로마타아제 활성의 시험관내 억제" 시험 및 "아로마타아제 활성의 시험관내 억제" 시험에 의해 입증될 수 있다.

이들의 유용한 PDE IV 및 사이토카인 억제 특성에 비추어, 본 발명 화합물은 제약학상 허용되는 담체 및 유효 성분으로서 치료학상 유효량의 화학식 (I)의 화합 물을 포함하는 투여 목적의 다양한 제약학적 조성물로 제형화될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물을 제조하기 위해, 유효 성분으로서 염기 또는 산 부가염 형태의 치료학상 유효량의 특정 화합물은 투여를 위해 필요한 제제의 형태에 따라 아주 다양한 형태를 취할 수 있는 제약학적으로 허용가능한 담체와 친밀히 혼합시킨다. 이들 제약 조성물들은 바람직하게는 경구, 직장, 국소, 피하, 흡인 또는 비경구 주사에 적합한 바람직하게는 단위 투여형이다. 예를 들면 경구 투여형의 조성물을 제조함에 있어서, 예컨대 현탁제, 시럽, 엘릭시르제 및 용액제의 제조를 위한 경구 액제 제형의 경우에 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 분제, 환제, 캡슐제 및 정제의 경우에 전분, 당, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 고상 담체 등의 통상의 제약학적 매질 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 이들의 투여 용이성으로 인해, 정제 및 캅셀제가 가장 유리한 경구용 단위 투여 형을 제공하며, 이 경우 고상 제약학적 담체가 명백히 이용된다. 비경구 제형에 대해서는, 담체는 예를 들면 용해도를 돕기 위해 다른 성분들이 포함될 수 도 있으나 통상적으로 적어도 대부분은 멸균수를 포함한다. 예를 들면 담체가 식염수 용액, 글루코오스 용액 또는 식염수 및 글루코오스 용액의 혼합물를 포함하는 주사용 액제를 제조할 수 있다. 주사용 현탁제를 또한 제조할 수 있으며 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁제 등을 사용할 수 있다. 피하 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 피부에 임의의 유의한 해로운 효과를 일으키지 않는 소량 비율의 임의의 성질의 적합한 첨가제와 혼합된 투과 증진제 및(또는) 적합한 습윤제를 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 촉진시킬 수 있고(또는) 목적하는 조성물의 제조에 도움이 될 수도 있다. 이들 조 성물은 다양한 방식으로, 예컨대 경피 패취로서, 스폿-온(spot-on)으로서, 연고 또는 크림으로서 투여될 수 있다. 국소 투여에 적합한 조성으로서는 약물을 국소 투여하는데 통상적으로 사용되는 모든 조성물, 예컨대, 크림, 젤리, 드레싱, 샴퓨, 팅크, 페이스트, 로션, 용액, 연고, 슬레이브, 분제 등을 열거할 수 있다. 그러한 조성물의 적용은, 예컨대 질소, 이산화탄소, 프레온 등의 추진제를 포함하거나 또는 펌프 스프레이, 드롭제, 로션제 등의 추진제를 포함하지 않는 에어로졸, 또는 스웝에 의해 적용될 수 있는 증점 조성물 등의 반고체에 의할 수 있다. 특히, 슬레이브, 크림, 젤리, 연고 등의 반고체 조성물이 편리하게 사용될 것이다.

제약 조성물 내의 화학식 (I)의 화합물의 용해도 및(또는) 안정성을 증대시키기 위해, α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 이들의 유도체, 특히 히드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예 2-히드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한 알코올 등의 공용매는 제약 조성물 내의 화학식 (I)의 화합물의 용해도 및(또는) 안정성을 증진시킬 수도 있다. 수성 조성물의 제조에 있어서, 본 화합물의 부가염은 이들의 증가된 수용해도로 인해 명백히 더 적합하다.

투여의 용이성 및 투여량의 균일성 때문에 상기 언급한 제약 조성물을 단위 투여형으로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 단위 투여형은 단위 투약량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 의미하며, 각각의 단위는 필요한 제약학적 담체와 혼합된 원하는 치료상 효과 생성을 위해 계산된 예정된 양의 유효 성분을 함유한다. 그러한 단위 투여형의 예로는 정제(스코어 또는 피복 정제를 포함), 캅셀제, 환제, 분말 패킷, 와이퍼, 좌약, 주사용 액제 또는 현탁제 등 및 이들의 격리된 다수체가 있다.

하기 실시예는 본 발명의 범위를 설명하기 위한 것으로 의도하였다.

실험 부분

이후 "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고, "RT"는 실온을 의미하며, "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고, "EtOAc"는 에틸아세테이트를 의미하며, "DIPE"는 디이소프로필에테르를 의미한다.

A. 중간체의 제조

실시예 A1

a) CH₂Cl₂ 200 ㎖ 중의 (±)-6-(2-아미노-1-메틸에틸)-4- (사이클로펜틸옥시)-3-피리딘올 0.037 몰 및 NaHCO₃ 0.0814 몰의 혼합물을 0 - 5℃에서 교반시켰다. CH₂Cl₂ 50 ㎖ 중의 페닐 카보노클로리데이트 0.074 몰의 용액을 적가하고 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 물에 붓고 층들을 분리하였다. 수층을 CH₂Cl₂ 로 2회 추출하였다. 합한 유기 층들을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 (±)-페닐 [2-[4-(사이클로펜틸옥시)-5-[(페녹시카보닐)옥시]-2-피리디닐]프로필]카바메이트 (중간체 1) 18.2 g을 수득하였다.

b) 1,4-디옥산 150 ㎖ 중의 중간체(1) 0.037 몰, 2,2-디메톡시에탄아민 0.148 몰, 트리에틸아민 0.148 몰 및 4-디메틸아미노피리딘 (촉매량)의 혼합물을 60 시간 동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(용출제: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5 및 CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 95/5) 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획들을 합하여 용매를 증발시켜 (±)-N-[2-[4-(사이클로펜틸옥시)-5-히드록시-2-피리디닐]프로필]-N'-(2,2-디메톡시에틸)우레아 (중간체 2) 13 g(수율 95.6%)을 수득하였다.

실시예 A2

a) CH₂Cl₂ 75 ㎖ 중의 4-(사이클로펜틸옥시)-5-메톡시-2-피리딘에탄아민 0.026 몰 및 트리에틸 아민 0.03 몰의 혼합물을 0 - 5℃에서 교반시켰다. CH₂Cl₂ 25 ㎖ 중의 페닐 카보노클로리데이트 0.03 몰의 혼합물을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시키고 이어서 NaOH 1N 및 물로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과시킨 후 용매를 즐발시켰다. 잔류물을 글래스 필터(용출제: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2) 상의 실리카 겔 상에서 정제하였다. 순수한 분획들을 합하여 용매를 증발시켰다. 잔류물을 건조시켜 페닐 [2-[4-(사이클로펜틸옥시)-5-메톡시-2-피리디닐]에틸]카바메이트 (중간체 3) 7.2 g(수율 77.7%)를 얻었다.

b) 1,4-디옥산 75 ㎖ 중의 중간체(3) 0.018 몰, 2,2-디메톡시에탄아민 0.02 몰, 및 4-디메틸아미노피리딘 0.005 몰 및 트리에틸아민 0.036 몰의 혼합물을 48 시간 동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂중에 녹이고, NaOH 1N 및 물로 세척하였다. 유기상을 분리하고, 건조시키고 여과하고, 용매를 증발시켜 N-[2-[4-(사이클로펜틸옥시)-5-메톡시-2-피리디닐]에틸]-N'-(2,2-디메톡시에틸)우레아 (중간체 4) 6.6 g(수율 100 %)을 수득하였다.

실시예 A3

a) EtOAc 800 ㎖ 중의 1,1'-카보닐비스[1H-이미다졸] 2 몰의 혼합물을 교반시키고 빙수조에서 냉각시켜 현탁액을 얻었다. 2,2-디메톡시에탄아민 2 몰을 적가하는 동안 온도를 25 ℃ 이하로 유지시켰다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 2 시간에 이어서 빙수조에서 냉각시키면서 30분 동안 교반시켰다. 석출물을 여과하고, EtOAc 400 ml 중에서 15분 동안 및 빙수조에서 15분 동안 교반시켰다. 석출물을 여과하고, DIPE(2 x 50 ml)로 세척하고, 건조시켜 N-(2,2-디메톡시에틸)-1H- 이미다졸-1-카복스아미드(중간체 5) 277 g(수율 70%)를 얻었다.

b) THF 100 ml 중의 (±)-4-(사이클로프로필메톡시)-5-메톡시-β-메틸-2-피리딘에탄아민 0.025 몰 및 중간체 (5) 0.025 몰의 혼합물을 2 시간 동안 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물 중에 교반시키고 이 혼합물을 톨루엔 및 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켜 (±)-N-[2-[4-(사이클로프로필메톡시)-5-메톡시-2-피리딘일]프로필]-N'-(2,2-디메톡시에틸)우레아 (중간체 6) 9.1g(수율 100%)을 수득하였다.

실시예 A4

CH₂Cl₂ 130 ㎖ 중의 5-메톡시-4-[(테트라히드로-3-푸라닐)옥시]-2-피리딘카복스알데히드 0.057 몰 및 ZnI₂ 0.0027 몰을 RT에서 교반시켰다. CH₂Cl₂ 30 ㎖ 중의 트리메틸 실란카보니트릴 0.0684 몰을 적가하였다. 생성된 반응 혼합물을 RT에서 90 분 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고 혼합물을 10분 동안 교반하였다(2x). 분리된 유기 층을 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 톨루엔을 가하고 회전 증발기 상에서 공비 증류시켜 (±)-5-메톡시-4-[(테트라히드로-3-푸라닐)옥시]-α-[(트리메틸실릴)옥시]-2-피리딘아세토니트릴 (중간체 7) (정량적 수율)을 얻었다.

b) THF 500 ml 중의 중간체 (7) 0.074 몰의 혼합물을 촉매로서 라니 니켈 3g으로 수소화시켰다. H₂(2 당량) 수용 후, 촉매들을 여과하고 여액을 증발시켜 (±)-5-메톡시-4-[(테트라히드로-3-푸라닐)옥시]-β-[(트리메틸실릴)옥시]-2-피리딘에탄아민 (중간체 8) (정량적 수율)을 얻었다.

실시예 A5

a) 에탄올 100 ml 중의 (±)-6-(사이클로펜틸옥시)-5-메톡시-β-메틸-2-피리딘에탄아민 0.037 몰 및 디페닐 N-시아노카본이미데이트 0.037 몰의 용액을 RT에서 일일 동안 교반시켰다. 석출물을 여과하고, 에탄올에 이어 DIPE로 세척하고, 건조시켜 (±)-페닐 N'-시아노-N-[2-[6-(사이클로펜틸옥시)-5-메톡시-2-피리디닐]프로필]카르밤이미데이트 (중간체 9) 9 g(수율 61.7%)를 얻었다, 여액을 감압하에서 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂중에 용해시켰다. 유기 용액을 2N NaOH로 3회 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켜 중간체 (9) 4.1g을 얻었다. 전체 수율은 89%이다.

b) 1,4-디옥산 50 ㎖ 중의 2,2-디메톡시에탄아민 0.015몰, 트리에틸아민 0.026 몰 및 4-디메틸아미노피리딘 0.0065 몰의 혼합물을 1,4-디옥산 50 ml 중의 중간체 (9)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 밤새 교반 및 환류시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 물에 녹이고 이 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하였다. 분리된 유기 상을 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(용출제: CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획들을 합하여 용매를 증발시켜 (±)-N"-시아노-N-[2-[6-(사이클로펜틸옥시)-5-메톡시-2-피리디닐]프로필]-N'-(2,2-디메톡시에틸)구아니딘 (중간체 10) 4.13 g(수율 79%)을 수득하였다.

실시예 A6

N₂흐름 하의 반응. CH₂Cl₂40 ml 중의 에탄디올 디클로라이드 0.0210 몰의 용액을 -60 ℃에서 교반하였다. CH₂Cl₂10 ml 중의 디메틸 설폭사이드 0.0420 몰의 용액을 적가하고 교반을 -60 ℃에서 5 분 동안 계속하였다. CH₂Cl₂10 ml 중의 1,3-디하이드로-1-[2-히드록시-2-[5-메톡시-4-[(5-페닐펜틸)옥시]-2-피리디닐]에틸]-2H-이미다졸-2-온 (화합물 18) 0.0070 몰의 용액을 -60 ℃에서 적가하고 교반을 -60 ℃에서 15 분 동안 계속하였다. 트리에틸아민 0.0770 몰을 -60 ℃에서 적가하고 교반을 15 분 동안 계속하였다. 혼합물을 물로 처리하고, 이어서 CH₂Cl₂로 추출하였다. 분리된 유기 상을 건조(MgSO₄)시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(용출제: CH₂Cl₂/CH₃OH 94/6) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획들을 합하여 용매를 증발시켜 1,3-디하이드로-1-[2-[5-메톡시-4-[(5-페닐펜틸)옥시]-2-피리디닐]-2-옥소에틸]-2H-이미다졸-2-온 (중간체 11) 1.8 g(수율 69.6%)을 수득하였다.

화학식 (I)의 화합물의 제조

실시예 B1

메탄올 300 ml 중의 중간체 (2) 0.037 몰, 및 HCl 1N (0.1몰)의 혼합물을 RT에서 5 일 동안 교반시켰다. 혼합물을 NH₃/CH₃OH로 염기화시켰다. 용매를 증발하고 잔류물을 실리카 겔(용출제: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획들을 합하여 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에 교반시키고 여과하고, 이어서 건조시켜 (±)-1-[2-[4-(사이클로펜틸옥시)-5-히드록시-2-피리디닐]프로필]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 (화합물 1) 5.9 g(수율 52.7%)을 수득하였다.
실시예 B2

메탄올 300 ml 중의 화합물 (1) 0.0194 몰, 클로로 디플루오로메틸 및 K₂CO₃ 0.0194 몰의 혼합물을 오토클래이브 중의 125 ℃에서 16 시간 동안 교반시켰다. 용매를 증발하고 잔류물을 실리카 겔(용출제: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5, 80/20까지 점차 증가시킴) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수 분획들을 합하여 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판온 중에 용해시키고 HCl/2-프로판올과의 염산염(1:2)로 전환시켰다. 석출물을 여과하고 건조시켜 (±)-1-[2-[4-(사이클로펜틸옥시)-5-[(디플루오로메틸)옥시]-2-피리디닐]프로필]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온.2HCl (화합물 20) 0.58 g(수율 7%)을 수득하였다.

실시예 B3

HCl 0.5 M (30.3 ml)을 THF 82 ml 중의 중간체 (10) 0.0101 몰의 용액에 적가하고 얻어진 반응 혼합물을 2 시간 동안 교반 및 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물로 처리하고 Na₂CO₃로 알칼리화시키고, 이 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 분리된 유기 상을 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(용출제: CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 분획들을 합하여 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(용출제: CH₂Cl₂/CH₃OH 100/0에서 95/5로 상승시킴) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 재정제하였다. 순수 분획들을 합하여 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에 교반시키고, 여과하고 건조시켰다. 얻은 생성물을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 재정제하였다. 순수 분획들을 합하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에 교반시키고, 여과하고 세척하고, 건조시켜 (±)-1-[2-[6-(사이클로펜틸옥시)-5-메톡시-2-피리디닐]프로필]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-일리덴]시아나마이드 (화합물 22) 0.54 g을 수득하였다.

실시예 B4

N₂흐름 하의 반응. THF 50 ml 중의 중간체 (11) 0.0049 몰의 용액을 -5 ℃에서 교반하였다. CH₃MgCl0.0054 몰을 적가하였다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 수용액으로 분해시키고, 이어서 CH₂Cl₂로 추출하였다. 분리된 유기 상을 건조시키고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔(용출제: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 목적하는 분획들을 합하여 용매를 증발시켰다. 잔류물 0.5g을 고성능 액체 크로마토그래피(용출제: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2에서 90/10으로 상승시킴)에 의해 재정제하였다. 순수 분획들을 합하여 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에 교반시키고, 여과하고 세척하고, 건조시켜 (±)-1,3-디하이드로-1-[2-히드록시-2-[5-메톡시-4-[(5-페닐펜틸)옥시]-2-피리디닐]프로필-2H-이미다졸-2-온 (화합물 23) 0.20 g을 수득하였다.

하기 화합물들은 상기 실시예(실시예 번호) 중 어느 하나에 따라서 제조하였다.

표 1

표 2

표 3

표 4는 상기 실시예 부분에서 제조된 바의 화합물에 대한 탄소(C), 수소(H) 및 질소 (N)에 대한 실험치 및 이론치 원소 분석값을 모두 나타낸다.

표 4

C. 약리학적 실험

실시예 C1: 바쿨로바이러스 벡터를 갖는 곤충 세포에서 생산된 재조합 인간 단핵구 임파구 (MNL) 포스포디에스테라제 타입 IV B의 억제

앨러지성 및 아토피성 질환에 대한 본 발명 화합물의 경감 및(또는) 치료 효과는 시험관내 분석 시스템에 의해 평가하여 재조합 인간 MNL 포스포디에스테라제 타입 IV B에 미치는 억제 작용을 검사하였다.

재조합 바쿨로바이러스로 감염시킨지 72 시간 후에, 곤충 세포들을 수확하고 5 분 동안 500g으로 펠릿화시켰다. 세포들을 20 mM Tris, 10 mM EGTA, 2 mM Na₂EDTA, 1% Triton X-100, 1 mM Na₃VO₄, 10 mM NaF, 류펩틴, 펩스타틴 및 아프로티닌 2 ㎍/ml, 벤즈아미딘 0.3 ㎍/ml 및 TPCK 100 ㎍/ml pH 7.5를 포함하는 10 ml 용해 완충액 중에 용해시켰다. 얼음 상에서 5 분 후, 가용화된 세포들을 4 ℃에서 15 분 동안 4000 rpm으로 원심분리 시켰다. 얻어진 상층액들을 0.45 ㎛ 필터(Millipore)를 통해 여과하고 TBS 완충액(50 mM Tris, 150 mM NaCl, pH 7.4)으로 옮겼다.

포스포디에스테라아제 (PDE) 타입 IV B를 함유하는 상층액을 이어서 미리 100 mM 글리신 pH3.5 5ml로 활성화시키고 20 ml의 50 mM Tris, 150 mM NaCl pH 7.4로 평형화시킨 5 ml 안티-FLAG-M₂ 친화 겔 칼럼 상에 부하시켰다. 칼럼을 평형 완충액으로 세척한 후, PDE IV를 37 ㎕의 1M Tris pH 8.0을 함유하는 1.5ml 분획중에 용출시켰다. 분획들을 20 mM Tris, 2 mM Na₂EDTA 및 400 mM NaCl pH 7.5에 대하여 밤새 투석시키고 PED IV 활성에 대하여 시험하였다. 동정은 SDS-PAGE 및 웨스턴 블롯(안티-FLAG-M₂) 상에서 수행하였다. 활성 분획들을 모아서 10% 글리세롤에 옮겨 -70℃에 저장하였다.

인큐베이션 혼합물(pH 8.0) 200 ㎕은 20 mM Tris, 10 mM 황산 마그네슘, 0.8 μM 3H-cAMP (310 mCi/mmole), 효소 활성에 따른 양의 포스포디에스테라아제 타입 IV를 함유하였다. 단백질 농도는 37 ℃에서 최대 10분의 인큐베이션 기간 동안 포스포디에스테라아제 활성의 선형 증가를 나타낸 것을 선택하였고 여기에서 초기 기질의 10% 미만이 가수분해되었다.

포스포디에스테라아제 활성에 미치는 상이한 화합물의 효과를 시험했을 때, cAMP가 없는 배지는 5 분 동안 화합물(들) 또는 그의 담체(DMSO- 1% 최종 농도)로 인큐베이션시켰다. 효소적 반응은 3H-cAMP를 첨가함으로써 개시하고 마이크로타이터 플레이트를 100 ℃에서 5 분 동안 수조로 옮긴지 10 분에 정지시켰다. RT로 냉각시킨 후, 알칼린 포스파타아제 (0.25 ㎕/ml)를 첨가하고 혼합물을 37℃에서 20 분 동안 인큐베이션시켰다. 혼합물 100 ㎕를 후속적으로 300㎕ DEAE-세파덱스-A25 현탁액으로 채운 GF-B 필터-마이크로타이터-플레이트 (Millipore)에 가하였다. 플레이트들을 75 ㎕의 20 mM Tris pH 7.5로 3회 세척하고 여액을 합하여 Packard Top Count 섬광 계수기에서 계수하였다.

제조합 인간 MNL 포스포디에스테라아제 PDE IV B에 대한 본 발명 화합물의 억제 효과는 본 발명의 화합물의 다른 농도에서 측정하였다. 대조군 대 PDE IV B의 활성 %를 계산하여 표 5에 나타냈다.

표 5

D. 조성물 실시예

다음의 제형들은 본 발명에 따른 동물 및 인간 개체에 전신계 또는 국소 투여에 적합한 대표적인 제약 조성물을 예시한다.

이들 실시예를 통하여 사용된 바의 "유효 성분"(A.I.)은 화학식 (I)의 화합물; 그의 N-옥사이드 형, 제약학상 허용되는 부가염 또는 입체화학적으로 이성체인 형태를 의미한다.

실시예 D.1: 필름 피복 정제

유효 성분 100 g, 락토오스 570 g, 및 전분 200 g의 혼합물을 잘 혼합하고 이어서 물 약 200 ml 중의 소듐 도데실 설페이트 5g 및 폴리비닐피롤리돈 10g의 용액으로 습윤화시켰다. 습윤 분말을 체질하고, 건조시키고 재차 채질하였다. 이어서 미세결정성 셀룰로오스 100g 및 수소화 식물유 15g을 첨가하였다.

코팅

변성 에탄올 75 ml 중의 메틸 셀룰로오스 10g의 용액에 디클로로메탄 150 ml 중의 에틸 셀룰로오스 5g의 용액을 첨가하였다. 이어서 디클로로메탄 75 ml 및 1,2,3-프로판트리올 2.5 ml을 첨가하였다. 폴리에틸렌 글리콜 10g을 용융시키고 디클로로메탄 75ml 중에 용해시켰다. 후자의 용액을 전자의 것에 첨가하고 이어서 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5g, 폴리비닐피롤리돈 5g 및 농축 착색 현탁액 30 ml을 첨가하고 전체를 균질화시켰다. 정제 코어를 이와 같은 혼합물을 사용하여 코팅기에서 코팅시켰다.

실시예 D.2: 필름 피복 정제

정제수 중의 히드록시프로필 β-사이클로덱스트린 200 mg의 용액에 유효 성분 20 mg을 교반하에 첨가하였다. 염산을 완전히 용해될 때까지 첨가하고 그 다음 수산화 나트륨을 pH 6.0이 될 때까지 첨가하였다. 교반하에, 글리세롤 50 mg 및 폴리소르베이트 60 35mg을 첨가하고 이 혼합물을 70 ℃로 가열하였다. 얻어진 혼합물을 70 ℃의 온도를 갖는 광유 100 mg 및 스테아릴 알코올 20 mg, 세틸 알코올 20 mg, 글리세롤 모노스테아레이트 20 mg 및 소르베이트60 15 mg의 혼합물에 서서히 혼합하면서 첨가하였다. 25 ℃ 이하로 냉각시킨 후에, 1g이 되기에 충분한 잔여량의 물을 첨가하고 혼합물을 균질해질 때까지 혼합하였다.

Claims

하기 화학식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드 형, 제약학상 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 입체화학적 이성체 형태

<화학식 I>

상기 식에서,

L은 수소이고;

-A-B-는 다음 식의 이가 라디칼이며;

-CR⁴=CR⁵- (a-1)

D는 O 또는 NR⁶이고;

Q는 다음 식의 라디칼이며;

R¹ 은 수소이고;

R² 는 수소, C_1-6알킬 또는 히드록시이며;

R³ 은 수소 또는 C_1-6알킬이고;

R⁴ 및 R⁵ 는 각각 독립적으로 수소이며;

R⁶은 시아노이고;

R⁷은 C_3-6사이클로알킬, 테트라하이드로푸라닐, 페닐 또는 C_3-7사이클로알킬로 치환된 C_1-10알킬, 또는 인다닐이며;

R⁸ 은 수소, C_1-6알킬, 또는 디플루오로메틸이다.
삭제
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제1항에 있어서, R⁷이 사이클로펜틸, 테트라하이드로푸라닐, 사이클로프로필메틸, 5-페닐펜틸 또는 인다닐이고; R⁸이 수소, 메틸 또는 디플루오로메틸이며; R²가 수소, 히드록시 또는 메틸이고; R³이 수소 또는 메틸이며; R¹, R⁴, R⁵및 L이 수소인 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 [1-[2-[6-(사이클로펜틸옥시)-5-메톡시-2-피리디닐]프로필]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-일리덴]시안아미드; 및 [1-[2-[6-(사이클로펜틸옥시)-5-메톡시-2-피리디닐]프로필]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 및 이들의 N-옥사이드, 입체화학적 이성질체 형태 및 제약학상 허용되는 산 또는 염기 부가염인 화합물.
제약학상 허용되는 담체 및 유효 성분으로서 치료학상 유효량의 제1항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 포함하는 앨러지성, 아토피성 및 염증성 질병의 치료용 조성물.
제약학상 허용되는 담체를 치료학상 유효량의 제1항, 제4항 또는 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 긴밀히 혼합하는 것을 특징으로 하는 제6항에 따른 조성물의 제조 방법.
삭제
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a) 화학식 (II)의 중간체 화합물(여기서, R¹ 내지 R⁵, D, 및 Q는 제1항에서 정의한 바와 같음)을 반응 불활성 용매 중에서 및 적합한 산의 존재하에서 환화시켜 화학식 (I-a-1)의 화합물을 제조하거나;

b) 화학식 (II-1)의 중간체(여기서, R¹ 내지 R⁵, D, 및 Q는 제1항에서 정의한 바와 같고, P는 수소이거나, 트리메틸실릴 보호기 또는 그의 관능성 유도체임)를 반응 불활성 용매 중에서 및 적합한 산의 존재하에서 환화시켜 화학식 (I-a-1-1)의 화합물을 제조하는 것을 특징으로 하는 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.