CN103298786A

CN103298786A - 芳基磺酰胺盐ccr3拮抗剂

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Publication number: CN103298786A
Application number: CN2011800581339A
Authority: CN
Inventors: 泰·纬·利
Original assignee: Axikin Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Axikin Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2010-10-11
Filing date: 2011-10-10
Publication date: 2013-09-11
Anticipated expiration: 2031-10-10
Also published as: TW201226400A; AU2011313906B2; CN103298786B; CA2814011A1; AU2011313906A1; EP2627635A1; AR083383A1; MX2013003954A; IL225717A0; WO2012051090A1; JP2013543512A; US20120088769A1

Abstract

本文提供可用于调节CCR3活性的芳基磺酰胺盐（例如式I化合物的盐）及其药物组合物。本文还提供将所述盐及其药物组合物用于治疗、预防或改善CCR3介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法。

Description

芳基磺酰胺盐CCR3拮抗剂

交叉参考相关申请

本申请要求2010年10月11日提交的申请号为61/391,926的美国临时申请的优先权，所述美国临时申请以引用方式全部并入本文。

技术领域

本文提供可用于调节CCR3活性的芳基磺酰胺盐类及其药物组合物。本文还提供将其用于治疗、预防或改善CCR3介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法。

发明背景

CC趋化因子受体3（CCR3）是一种七跨膜G蛋白偶联受体，其结合各种C-C趋化因子，包括嗜酸细胞活化趋化因子（CCL11）、嗜酸细胞活化趋化因子-3（CCL26）、MCP-3（CCL7）、MCP-4（CCL13）以及RANTES（CCL5）。CCR3已知是表达在过敏性炎症细胞（包括嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞以及T辅助2型CD4⁺细胞）上的主要趋化因子受体(Combadiere等人,J.Biol.Chem.1995,270,16491-16494；Post等人,J.Immunol.1995,155,5299-5305)。嗜酸性粒细胞与许多过敏性疾病的发病机理相关，例如支气管性哮喘(Durham和Kay,Clin.Allergy1985,15,411-418；Kroegel等人,J.Allergy Clin.Immunol.1994,93,725-734)；变应性鼻炎(Durham,Clin.Exp.Allergy1998,28Suppl.2,11-16.)；特应性皮炎(Leung,J.Allergy Clin.Immunol.1999,104,S99-108)以及嗜酸性粒细胞性胃肠炎(Bischoff等人,Am.J.Gastro.1999,94,3521-3529)。已经证明，活化的嗜酸性粒细胞释放主要碱性蛋白（MBP），其阻碍神经上的抑制性M2毒蕈碱型受体（M2R）、增加乙酰胆碱的释放以及加强迷走神经介导的支气管收缩(Evans等人,J.Clin.Invest.1997,100,2254-2262)。

许多报告表明，CCR3在过敏性病症中起着重要的作用。例如，已有报告称，在特应性和非特应性哮喘患者中，CCR3及其配体、嗜酸细胞活化趋化因子、嗜酸细胞活化趋化因子-2、RANTES以及MCP-4的mRNA和蛋白均有上升(Ying等人,J.Immunol.1999,99,6321-6329)。也已经证明，在实验性急性哮喘模型中，CCR3基因缺失损害了嗜伊红性粒细胞的募集(Humbles等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA2002,99,1479-1484；Ma等人,J.Clin.Invest.2002,109,621-628；Pope等人,J.Immunol.2005,175,5341-5350；Fulkerson等人,Proc.Natl.Acad.Sci.USA2006,103,16418-16423)。而且，已有研究表明，CCR3拮抗剂（例如抗CCR3单克隆抗体）阻碍CCR3-配体与CCR3转染子或者嗜酸性粒细胞的结合，从而阻碍C-C趋化因子（例如嗜酸细胞活化趋化因子、RANTES或MCP-3）引起的嗜酸性粒细胞的趋化性(Heath等人,J.Clin.Invest.1997,99,178-184；Grimaldi等人,J.Leukocyte Biol.1999,65,846-853；Justice等人,Am.J.Physiol.2003,284,L168-L178)。因此，CCR3拮抗剂有可能可用于治疗炎症疾病，例如变应性鼻炎和特应性哮喘。此外，CCR3拮抗剂还有可能可用于阻碍一些微生物的CCR3表达细胞的感染（例如HIV），因为CCR3已知是一些微生物的进入辅助受体。

发明概述

本文提供式I的芳基磺酰胺的盐或其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物：

；

其中：

R¹、R²、R³、R⁴、R⁵以及R⁶各自独立地为(a)氢、卤素、氰基、硝基或胍；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R^1a、–C(O)OR^1a、–C(O)NR^1bR^1c、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、–OR^1a、–OC(O)R^1a、–OC(O)OR^1a、–OC(O)NR^1bR^1c、–OC(=NR^1a)NR^1bR^1c、–OS(O)R^1a、–OS(O)₂R^1a、–OS(O)NR^1bR^1c、–OS(O)₂NR^1bR^1c、–NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)R^1d、–NR^1aC(O)OR^1d、–NR^1aC(O)NR^1bR^1c、–NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)R^1d、–NR^1aS(O)₂R^1d、–NR^1aS(O)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、–SR^1a、–S(O)R^1a、–S(O)₂R^1a、–S(O)NR^1bR^1c或–S(O)₂NR^1bR^1c；

R⁷是(a)卤素、氰基、硝基、氧代基或胍；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R^1a、–C(O)OR^1a、–C(O)NR^1bR^1c、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、–OR^1a、–OC(O)R^1a、–OC(O)OR^1a、–OC(O)NR^1bR^1c、–OC(=NR^1a)NR^1bR^1c、–OS(O)R^1a、–OS(O)₂R^1a、–OS(O)NR^1bR^1c、–OS(O)₂NR^1bR^1c、–NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)R^1d、–NR^1aC(O)OR^1d、–NR^1aC(O)NR^1bR^1c、–NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)R^1d、–NR^1aS(O)₂R^1d、–NR^1aS(O)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、–SR^1a、–S(O)R^1a、–S(O)₂R^1a、–S(O)NR^1bR^1c或–S(O)₂NR^1bR^1c；

X是O或S；

Y是–O–、–S–、–S(O)–、–S(O)₂–、–C(R^Ya)₂–或–N(R^Yb)–；

R^Ya各自独立地为(a)氢、卤素、氰基、硝基、氧代基或胍；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(c)–C(O)R^1a、–C(O)OR^1a、–C(O)NR^1bR^1c、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、–OR^1a、–OC(O)R^1a、–OC(O)OR^1a、–OC(O)NR^1bR^1c、–OC(=NR^1a)NR^1bR^1c、–OS(O)R^1a、–OS(O)₂R^1a、–OS(O)NR^1bR^1c、–OS(O)₂NR^1bR^1c、–NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)R^1d、–NR^1aC(O)OR^1d、–NR^1aC(O)NR^1bR^1c、–NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)R^1d、–NR^1aS(O)₂R^1d、–NR^1aS(O)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、–SR^1a、–S(O)R^1a、–S(O)₂R^1a、–S(O)NR^1bR^1c或–S(O)₂NR^1bR^1c；

R^Yb是(a)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(b)–C(O)R^1a、–C(O)OR^1a、–C(O)NR^1bR^1c、–C(NR^1a)NR^1bR^1c、–OR^1a、–OC(O)R^1a、–OC(O)OR^1a、–OC(O)NR^1bR^1c、–OC(=NR^1a)NR^1bR^1c、–OS(O)R^1a、–OS(O)₂R^1a、–OS(O)NR^1bR^1c、–OS(O)₂NR^1bR^1c、–NR^1bR^1c、–NR^1aC(O)R^1d、–NR^1aC(O)OR^1d、–NR^1aC(O)NR^1bR^1c、–NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)R^1d、–NR^1aS(O)₂R^1d、–NR^1aS(O)NR^1bR^1c、–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c、–S(O)R^1a、–S(O)₂R^1a、–S(O)NR^1bR^1c或–S(O)₂NR^1bR^1c；

m是整数0、1、2或3；

n是整数1、2或3；

p是整数0、1、2、3、4、5、6、7或8；以及

R^1a、R^1b、R^1c以及R^1d各自独立地为氢、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、杂芳基或杂环基；或每对R^1b和R^1c连同它们所连接的N原子独立地形成杂芳基或杂环基；

其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基以及杂芳基各自可选地用一种或多种取代基Q（在一个实施方式中，用一种、两种、三种或四种取代基Q）取代，其中每个取代基Q独立地选自(a)氰基、卤素、硝基以及氧代基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基以及杂环基，其各自可选地用一种或多种取代基Q^a（在一个实施方式中，用一种、两种、三种或四种取代基Q^a）取代；以及(c)–C(O)R^a、–C(O)OR^a、–C(O)NR^bR^c、–C(NR^a)NR^bR^c、–OR^a、–OC(O)R^a、–OC(O)OR^a、–OC(O)NR^bR^c、–OC(=NR^a)NR^bR^c、–OS(O)R^a、–OS(O)₂R^a、–OS(O)NR^bR^c、–OS(O)₂NR^bR^c、–NR^bR^c、–NR^aC(O)R^d、–NR^aC(O)OR^d、–NR^aC(O)NR^bR^c、–NR^aC(=NR^d)NR^bR^c、–NR^aS(O)R^d、–NR^aS(O)₂R^d、–NR^aS(O)NR^bR^c、–NR^aS(O)₂NR^bR^c、–SR^a、–S(O)R^a、–S(O)₂R^a、–S(O)NR^bR^c以及–S(O)₂NR^bR^c，其中R^a、R^b、R^c以及R^d各自独立地为(i)氢；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自可选地用一种或多种取代基Q^a（在一个实施方式中，用一种、两种、三种或四种取代基Q^a）取代；或(iii)R^b和R^c连同它们所连接的N原子形成杂环基，该杂环基可选地用一种或多种取代基Q^a（在一个实施方式中，用一种、两种、三种或四种取代基Q^a）取代；

其中每个Q^a独立地选自如下：(a)氰基、卤素、硝基以及氧代基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基以及杂环基；以及(c)–C(O)R^e、–C(O)OR^e、–C(O)NR^fR^g、–C(NR^e)NR^fR^g、–OR^e、–OC(O)R^e、–OC(O)OR^e、–OC(O)NR^fR^g、–OC(=NR^e)NR^fR^g、–OS(O)R^e、–OS(O)₂R^e、–OS(O)NR^fR^g、–OS(O)₂NR^fR^g、–NR^fR^g、–NR^eC(O)R^h、–NR^eC(O)OR^h、–NR^eC(O)NR^fR^g、–NR^eC(=NR^h)NR^fR^g、–NR^eS(O)R^h、–NR^eS(O)₂R^h、–NR^eS(O)NR^fR^g、–NR^eS(O)₂NR^fR^g、–SR^e、–S(O)R^e、–S(O)₂R^e、–S(O)NR^fR^g以及–S(O)₂NR^fR^g；其中R^e、R^f、R^g以及R^h各自独立地为(i)氢；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R^f和R^g连同它们所连接的N原子形成杂环基。

本文还提供一种药物组合物，其包括本文提供的盐，如式I的化合物的盐或其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物；连同一种或多种药学上可接受的载体。

本文进一步提供一种用于治疗、预防或改善对象体内CCR3介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，其包括向该对象施用治疗有效量的如本文提供的盐，如式I的化合物的盐或其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。

本文还提供一种用于调节CCR3活性的方法，其包括将CCR3与治疗有效量的如本文提供的盐（如式I的化合物的盐或其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物）相接触。

发明详述

为了便于理解本文所载的披露内容，对多个术语定义如下。

一般来说，本文所用的术语以及本文所述的有机化学、药物化学和药理学领域的实验室程序是本领域所公知并常用的术语和程序。除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语与所属领域的普通技术人员所普遍理解的具有相同的含义。

术语“对象”指动物，包括但不限于灵长类动物（如人类）、牛、猪、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠或小鼠。在本文中，当指，例如哺乳动物对象（如人类对象，在一个实施方式中，指人类）时，术语“对象”和“患者”可以互换使用。

术语“治疗”意在包括减轻或消除病症、紊乱或疾病或与所述病症、紊乱或疾病相关的一种或多种症状；或减轻或根除所述病症、紊乱或疾病本身的病因。

术语“预防”意在包括延迟和/或阻止病症、紊乱或疾病的发作和/或其伴随的症状的方法；避免对象患上病症、紊乱或疾病的方法；或降低对象患上病症、紊乱或疾病的风险的方法。

术语“治疗有效量”意在包括给药后，足以防止正在治疗的病症、紊乱或疾病的一种或多种症状的发展或在某种程度上减轻正在治疗的病症、紊乱或疾病的一种或多种症状的化合物的量。术语“治疗有效量”还指研究人员、兽医、医师或临床医生正在寻求的、足以引起生物分子（例如蛋白、酶、RNA或DNA）、细胞、组织、系统、动物或人体的生物或医学响应的化合物的量。

术语“药学上可接受的载体”、“药学上可接受的赋形剂”、“生理学上可接受的载体”或“生理学上可接受的赋形剂”指药学上可接受的材料、组合物或溶媒，例如液体或固体填料、稀释剂、溶剂或封装材料。在一个实施方式中，如果每种成分与药物制剂的其他成分相配伍，且适于与人类和动物的组织或器官接触使用，而没有过多的毒性、刺激性、过敏性反应、致免疫性或其他问题或并发症，且利益/风险比合理相称，则说其是“药学上可接受的”。参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,21st Edition,LippincottWilliams & Wilkins:Philadelphia,PA,2005；Handbook of PharmaceuticalExcipients,5th Edition,Rowe等人,Eds.,The Pharmaceutical Press and theAmerican Pharmaceutical Association:2005；Handbook of PharmaceuticalAdditives,3rd Edition,Ash and Ash Eds.,Gower Publishing Company:2007；以及Pharmaceutical Preformulation and Formulation,2nd Edition,Gibson Ed.,CRCPress LLC:Boca Raton,FL,2009。

术语“约”或“大约”指本领域的普通技术人员测定的具体数值的可接受误差，其在某种程度上取决于该数值的测量或测定方法。在某些实施方式中，术语“约”或“大约”指在1、2、3或4个标准偏差以内。在某些实施方式中，术语“约”或“大约”指给定值或范围的50%、20%、15%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%、1%、0.5%或0.05%以内。

术语“有效成分”和“有效物质”指单独或结合一种或多种药学上可接受的赋形剂施加给对象，用于治疗、预防或改善病症、紊乱或疾病的一种或多种症状的化合物。本文中所用的“有效成分”和“有效物质”可以是本文所述的化合物的光学活性异构体。

术语“药物”、“治疗剂”和“化疗剂”指施用至对象，用于治疗、预防或改善病症、紊乱或疾病的一种或多种症状的化合物或其药物组合物。

术语“烷基”指直链或支链的饱和的单价烃基，其中该烷基可以可选地用本文所述的一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，该烷基是具有1到20个（C_1-20）、1到15个（C_1-15）、1到10个（C_1-10）或1到6个（C_1-6）碳原子的直链的饱和的单价烃基或具有3到20个（C_3-20）、3到15个（C_3-15）、3到10个（C_3-10）或3到6个（C_3-6）碳原子的支链的饱和的单价烃基。本文中所用的直链C_1-6和支链C_3-6烷基还指“较低级的烷基”。烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基（包括所有的同分异构形式）、正丙基、异丙基、丁基（包括所有的同分异构形式）、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊烷基（包括所有的同分异构形式）以及己基（包括所有的同分异构形式）。例如，C_1-6烷基指具有1到6个碳原子的直链的饱和的单价烃基或具有3到6个碳原子的支链的饱和的单价烃基。

术语“烯基”指包含一个或多个（在一个实施方式中，一个到五个；在另一实施方式中，一个）碳-碳双键的直链或支链的单价烃基。该烯基可以可选地用本文所述的一种或多种取代基Q取代。术语“烯基”如本领域的普通技术人员所理解的，还包含具有“顺式”和“反式”构型或替代性地，“Z”和“E”构型的自由基。本文中所用的术语“烯基”除非另有规定，否则包括直链和支链的烯基。例如，C_2-6烯基指具有2到6个碳原子的直链的不饱和的单价烃基或具有3到6个碳原子的支链的不饱和的单价烃基。在某些实施方式中，该烯基是具有2到20个（C_2-20）、2到15个（C_2-15）、2到10个（C_2-10）或2到6个（C_2-6）碳原子的直链的单价烃基或具有3到20个（C_3-20）、3到15个（C_3-15）、3到10个（C_3-10）或3到6个（C_3-6）碳原子的支链的单价烃基。烯基的例子包括但不限于乙烯基、丙烯1-基、丙烯2-基、烯丙基、丁烯基以及4-甲基丁烯基。

术语“炔基”指包含一个或多个（在一个实施方式中，一个到五个；在另一实施方式中，一个）碳-碳三键的直链或支链的单价烃基。该炔基可以可选地用本文所述的一种或多种取代基Q取代。术语“炔基”除非另有规定，否则还包括直链和支链炔基。在某些实施方式中，该炔基是具有2到20个（C_2-20）、2到15个（C_2-15）、2到10个（C_2-10）或2到6个（C_2-6）碳原子的直链的单价烃基或具有3到20个（C_3-20）、3到15个（C_3-15）、3到10个（C_3-10）或3到6个（C_3-6）碳原子的支链的单价烃基。炔基的例子包括但不限于乙炔基（–C≡CH）和炔丙基（–CH₂C≡CH）。例如，C_2-6炔基指具有2到6个碳原子的直链的不饱和的单价烃基或具有3到6个碳原子的支链的不饱和的单价烃基。

术语“环烷基”指单价环烃基，其可以可选地用本文所述的一种或多种取代基Q取代。在一个实施方式中，环烷基可以是饱和的；和/或桥连的；和/或非桥连的；和/或稠合的双环基团。在某些实施方式中，该环烷基具有3到20个（C_3-20）、3到15个（C_3-15）、3到10个（C_3-10）或3到7个（C_3-7）碳原子。环烷基的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊烷基、环己基、环庚基、二环[2.1.1]己基、二环[2.2.1]庚基、十氢萘基以及金刚烷基。

术语“芳基”指包含至少一个芳香碳环的单价单环芳族基和/或单价多环芳族基。在某些实施方式中，该芳基具有6到20个（C_6-20）、6到15个（C_6-15）或6到10个（C_6-10）环构成原子。芳基的例子包括但不限于苯基、萘基、芴基、薁基、蒽基、菲基、芘基、联苯基以及三联苯。芳基还指双环或三环的碳环，其中所述环的一个是芳香环而其他环可以是饱和的、部分地不饱和的或芳香族的，例如，二氢萘基、茚基、茚满基或四氢萘基（四氢化萘基）。在某些实施方式中，芳基可以可选地用本文所述的一种或多种取代基Q取代。

术语“芳烷基”或“芳基-烷基”指由芳基取代的单价烷基。在某些实施方式中，烷基和芳基部分可选地用本文所述的一种或多种取代基Q取代。

术语“杂芳基”指包含至少一个芳香环的单价单环芳族基和/或多环芳族基，其中至少一个芳香环在该环内包含独立地选自O、S以及N的一种或多种杂原子。杂芳基通过芳香环结合至分子的其余部分。杂芳基的每个环可以包含一个或两个O原子、一个或两个S原子和/或一个到四个N原子，前提是每个环中杂原子的总数是四个或更少以及每个环包含至少一个碳原子。在某些实施方式中，该杂芳基具有5到20个、5到15个或5到10个环构成原子。单环杂芳基的例子包括但不限于呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁唑基、噁二唑基、噁二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶碱基、吡咯基、噻二唑基、噻唑基、噻嗯基、四唑基、三嗪基以及三唑基。双环杂芳基的例子包括但不限于苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并吡喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻嗯基、苯并三唑基、苯并噁唑基、呋喃并吡啶基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、吲哚嗪基、吲哚基、吲唑基、异苯并呋喃基、异苯并噻嗯基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、萘啶基、噁唑并吡啶基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡啶并吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、噻二唑并嘧啶基以及噻吩并吡啶基。三环杂芳基的例子包括但不限于吖啶基、苯并吲哚基、咔唑基、二苯并呋喃基、萘嵌间二氮杂苯基、菲咯啉基、菲啶基、吩砒嗪基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基以及呫吨基。在某些实施方式中，杂芳基还可以可选地用本文所述的一种或多种取代基Q取代。

术语“杂环基”或“杂环”指包含至少一个非芳香环的单价单环非芳香环系和/或多环环系，其中该非芳香环构成原子的一个或多个是独立地选自O、S或N的杂原子；以及其余的环构成原子是碳原子。在某些实施方式中，该杂环基或杂环基团具有3到20个、3到15个、3到10个、3到8个、4到7个或5到6个环构成原子。杂环基通过非芳香环结合至分子的其余部分。在某些实施方式中，该杂环基是单环、双环、三环或四环环系，其可以包括稠合的或桥连的环系以及其中氮或硫原子可以可选地被氧化，氮原子可以可选地被季铵化，以及一些环可以是部分地或完全地饱和的或是芳香环。该杂环基可以在任意杂原子或碳原子处连接到主结构，这导致稳定化合物的产生。这类杂环自由基的例子包括但不限于吖庚因基、苯并二噁烷基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃酮基、苯并吡喃酮基、苯并吡喃基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻嗯基、苯并硫吡喃基、苯并噁嗪基、β-咔啉基、苯并二氢吡喃基、色酮基、噌啉基、香豆素基、十氢异喹啉基,二氢苯并异噻嗪基,二氢苯并异噁嗪基,二氢呋喃基,二氢异吲哚基,二氢吡喃基,二氢吡唑基,二氢吡嗪基,二氢吡啶基,二氢嘧啶碱基,二氢吡咯基、二氧戊环基、1,4-二噻烷基、呋喃酮基、咪唑烷基、咪唑啉基、二氢吲哚基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻嗯基、异苯并二氢吡喃基、异香豆素基、异二氢吲哚基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基,恶唑烷酮基、噁唑烷基、环氧乙烷基、哌嗪基、呱啶基、4-哌啶酮、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基,吡咯啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢吡喃基、四氢噻嗯基,硫吗啉基、噻唑烷基、四氢喹啉基以及1,3,5-三噻烷基。在某些实施方式中，杂环还可以可选地用本文所述的一种或多种取代基Q取代。

术语“卤素”或“卤化物”指氟、氯、溴和/或碘。

术语“可选地取代”意在指基团（例如烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂环基基团）可以用一种或多种取代基Q取代，所述取代基Q各自独立地选自，例如(a)氰基（–CN）、卤素、硝基（–NO₂）以及氧代基（=O）；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基以及杂环基，其各自可选地用一种或多种取代基Q^a（在一个实施方式中，用一种、两种、三种或四种取代基Q^a）取代；以及(c)–C(O)R^a、–C(O)OR^a、–C(O)NR^bR^c、–C(NR^a)NR^bR^c、–OR^a、–OC(O)R^a、–OC(O)OR^a、–OC(O)NR^bR^c、–OC(=NR^a)NR^bR^c、–OS(O)R^a、–OS(O)₂R^a、–OS(O)NR^bR^c、–OS(O)₂NR^bR^c、–NR^bR^c、–NR^aC(O)R^d、–NR^aC(O)OR^d、–NR^aC(O)NR^bR^c、–NR^aC(=NR^d)NR^bR^c、–NR^aS(O)R^d、–NR^aS(O)₂R^d、–NR^aS(O)NR^bR^c、–NR^aS(O)₂NR^bR^c、–SR^a、–S(O)R^a、–S(O)₂R^a、–S(O)NR^bR^c以及–S(O)₂NR^bR^c，其中R^a、R^b、R^c和R^d各自独立地为(i)氢；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自可选地用一种或多种取代基Q^a（在一个实施方式中，用一种、两种、三种或四种取代基Q^a）取代；或(iii)R^b和R^c连同它们所连接的N原子形成杂环基，该杂环基可选地用一种或多种取代基Q^a（在一个实施方式中，用一种、两种、三种或四种取代基Q^a）取代。本文中所用的可被取代的所有基团除非另有规定，否则是“可选地取代的”。

在一个实施方式中，每个取代基Q^a独立地选自如下：(a)氰基、卤素、硝基以及氧代基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基以及杂环基；以及(c)–C(O)R^e、–C(O)OR^e、–C(O)NR^fR^g、–C(NR^e)NR^fR^g、–OR^e、–OC(O)R^e、–OC(O)OR^e、–OC(O)NR^fR^g、–OC(=NR^e)NR^fR^g、–OS(O)R^e、–OS(O)₂R^e、–OS(O)NR^fR^g、–OS(O)₂NR^fR^g、–NR^fR^g、–NR^eC(O)R^h、–NR^eC(O)OR^h、–NR^eC(O)NR^fR^g、–NR^eC(=NR^h)NR^fR^g、–NR^eS(O)R^h、–NR^eS(O)₂R^h、–NR^eS(O)NR^fR^g、–NR^eS(O)₂NR^fR^g、–SR^e、–S(O)R^e、–S(O)₂R^e、–S(O)NR^fR^g以及–S(O)₂NR^fR^g；其中R^e、R^f、R^g以及R^h各自独立地为(i)氢；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R^f和R^g连同它们所连接的N原子形成杂芳基或杂环基。

在某些实施方式中，“光学活性”和“对映体活性”指具有如下对映体过量的化合物的分子的集合：对映体过量不少于约50%、不少于约70%、不少于约80%、不少于约90%、不少于约91%、不少于约92%、不少于约93%、不少于约94%、不少于约95%、不少于约96%、不少于约97%、不少于约98%、不少于约99%、不少于约99.5%或不少于约99.8%。在某些实施方式中，该化合物包括的一对对映体中的一个占所述的外消旋物总重量的约95%或更多，而另一个占所述的外消旋物总重量的约5%或更少。

在描述光学活性的化合物时，前缀R和S用于表示化合物围绕其手性中心的绝对构型。(+)和(-)用于表示化合物的旋光性，即光学活性的化合物旋转偏振光平面的方向。前缀(-)表示化合物是左旋性的，就是说，化合物使偏振光平面向左或按逆时针方向旋转。前缀(+)表示化合物是右旋性的，就是说，化合物使偏振光平面向右或按顺时针方向旋转。然而，旋光性符号(+)和(-)却与分子的绝对构型R和S无关。

术语“同位素变体”指在构成化合物的一种或多种原子上包含非天然比例的同位素的这类化合物。在某些实施方式中，化合物的“同位素变体”包含非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氢（¹H）、氘（²H）、氚（³H）、碳-11（¹¹C）、碳-12（¹²C）、碳-13（¹³C）、碳-14（¹⁴C）、氮-13（¹³N）、氮-14（¹⁴N）、氮-15（¹⁵N）、氧-14（¹⁴O）、氧-15（¹⁵O）、氧-16（¹⁶O）、氧-17（¹⁷O）、氧-18（¹⁸O）、氟-17（¹⁷F）、氟-18（¹⁸F）、磷-31（³¹P）、磷-32（³²P）、磷-33（³³P）、硫-32（³²S）、硫-33（³³S）、硫-34（³⁴S）、硫-35（³⁵S）、硫-36（³⁶S）、氯-35（³⁵Cl）、氯-36（³⁶Cl）、氯-37（³⁷Cl）、溴-79（⁷⁹Br）、溴-81（⁸¹Br）、碘-123（¹²³I）、碘-125（¹²⁵I）、碘-127（¹²⁷I）、碘-129（¹²⁹I）以及碘-131（¹³¹I）。在某些实施方式中，化合物的“同位素变体”形式稳定，即非放射性的。在某些实施方式中，化合物的“同位素变体”包含非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氢（¹H）、氘（²H）、碳-12（¹²C）、碳-13（¹³C）、氮-14（¹⁴N）、氮-15（¹⁵N）、氧-16（¹⁶O）、氧-17（¹⁷O）、氧-18（¹⁸O）、氟-17（¹⁷F）、磷-31（³¹P）、硫-32（³²S）、硫-33（³³S）、硫-34（³⁴S）、硫-36（³⁶S）、氯-35（³⁵Cl）、氯-37（³⁷Cl）、溴-79（⁷⁹Br）、溴-81（⁸¹Br）以及碘-127（¹²⁷I）。在某些实施方式中，化合物的“同位素变体”形式不稳定，即是放射性的。在某些实施方式中，化合物的“同位素变体”包含非天然比例的一种或多种同位素，包括但不限于氚（³H）、碳-11（¹¹C）、碳-14（¹⁴C）、氮-13（¹³N）、氧-14（¹⁴O）、氧-15（¹⁵O）、氟-18（¹⁸F）、磷-32（³²P）、磷-33（³³P）、硫-35（³⁵S）、氯-36（³⁶Cl）、碘-123（¹²³I）、碘-125（¹²⁵I）、碘-129（¹²⁹I）以及碘-131（¹³¹I）。应理解的是，在本文提供的化合物中，任何氢可以是，例如²H或任何碳可以是，例如¹³C或任何氮可以是，例如¹⁵N或任何氧可以是，例如¹⁸O，根据技术人员的判断可行即可。在某些实施方式中，化合物的“同位素变体”包含非天然比例的氘（D）。

术语“溶剂化物”指本文提供的盐，其进一步包括非共价键分子间力约束的化学计量的或非化学计量的溶剂。当溶剂为水时，溶剂化物是水合物。

术语“天然存在的”或“原生的”，当与生物材料（例如核酸分子、多肽、宿主细胞等等）结合使用时，指在自然界中发现的以及并非由人类操控的材料。类似地，“非天然存在的”或“非原生的”指在自然界中未发现的材料或已经进行人工结构改性或人工合成的材料。

术语“CCR3”指CC趋化因子受体3或其变体，其能够调节针对各种趋化因子（包括但不限于嗜酸细胞活化趋化因子(CCL11）、嗜酸细胞活化趋化因子-3（CCL26）、MCP-3（CCL7）、MCP-4（CCL13）和RANTES（CCL5））的细胞反应。CCR3变体包括与原生的CCR3基本上同源的蛋白质，即与原生CCR3的氨基酸序列相比，具有一种或多种天然或非天然存在的氨基酸缺失、插入或替换的蛋白质（例如CCR3衍生物、同系物和片段）。CCR3变体的氨基酸序列与原生CCR3的一致性至少为约80%，至少为约90%或至少约95%。

术语“CCR3拮抗剂”指，例如部分或完全地阻碍、降低、防止、抑制或下调CCR3活性的化合物。术语“CCR3拮抗剂”还指结合CCR3受体、延迟该受体的活化、使其失活或失敏的化合物。CCR3拮抗剂可以通过利用CCR3受体及其趋化因子配体（包括但不限于嗜酸细胞活化趋化因子（CCL11）、嗜酸细胞活化趋化因子-3（CCL26）、MCP-3（CCL7）、MCP-4（CCL13）和/或RANTES（CCL5））的相互作用来起作用。

术语“CCR3介导的病症、紊乱或疾病”以及“由CCR3介导的病症、紊乱或疾病”指以异常的或失调的（例如低于或高于正常）CCR3活性为特征的病症、紊乱或疾病。异常的CCR3功能活性的产生可能是由于细胞中CCR3的过表达；通常不表达CCR3的细胞中的CCR3表达；由，例如CCR3中的突变导致的组成性活化（constitutive activation）引起的失调，从而导致，例如炎症和免疫相关的紊乱或疾病。CCR3介导的病症、紊乱或疾病可以完全地或部分地由异常的CCR3活性介导。具体地，CCR3介导的病症、紊乱或疾病是这样一种病症、紊乱或疾病，其中CCR3活性的调节对潜在的病症、紊乱或疾病产生一些影响，例如，CCR3抑制剂使正在接受治疗的至少一些患者得到某些改善。

短语“其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体”；“或其药学上可接受的溶剂化物或水合物”与短语“本文提到的化合物或盐的对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或本文提到的化合物或盐的药学上可接受的溶剂化物或水合物；或本文提到的化合物或盐的对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体的药学上可接受的溶剂化物或水合物”具有相同的含义。

化合物

在一个实施方式中，本文提供式I的芳基磺酰胺的盐或其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物：

；

其中：

X是O或S；

m是整数0、1、2或3；

n是整数1、2或3；

p是整数0、1、2、3、4、5、6、7或8；以及

其中每个Q^a独立地选自如下：(a)氰基,卤素、硝基以及氧代基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基以及杂环基；以及(c)–C(O)R^e、–C(O)OR^e、–C(O)NR^fR^g、–C(NR^e)NR^fR^g、–OR^e、–OC(O)R^e、–OC(O)OR^e、–OC(O)NR^fR^g、–OC(=NR^e)NR^fR^g、–OS(O)R^e、–OS(O)₂R^e、–OS(O)NR^fR^g、–OS(O)₂NR^fR^g、–NR^fR^g、–NR^eC(O)R^h、–NR^eC(O)OR^h、–NR^eC(O)NR^fR^g、–NR^eC(=NR^h)NR^fR^g、–NR^eS(O)R^h、–NR^eS(O)₂R^h、–NR^eS(O)NR^fR^g、–NR^eS(O)₂NR^fR^g、–SR^e、–S(O)R^e、–S(O)₂R^e、–S(O)NR^fR^g以及–S(O)₂NR^fR^g；其中R^e、R^f、R^g以及R^h各自独立地为(i)氢；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基；或(iii)R^f和R^g连同它们所连接的N原子形成杂环基。

在某些实施方式中，本文提供的芳基磺酰胺盐不是4-(3,5-二氯苯氧基)-3-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰盐酸盐。在某些实施方式中，在式I中，当R¹、R³以及R⁵是氢，R²和R⁴是氯，R⁶是氰基，X是O，Y是–N(R^Yb)–，m和n是1以及p是0时，R^Yb不是3-甲氧基丙基。在某些实施方式中，在式I中，当R¹、R³以及R⁵是氢，R²和R⁴是氯，R⁶是氰基，X是O，Y是–N(R^Yb)–，m和n是1以及p是0时，R^Yb不是被取代的C_1-6烷基。

在一个实施方式中，在式I中，

R¹、R²、R³、R⁴以及R⁵各自独立地为氢、卤素或C_1-6烷基，其中烷基可选地用一种或多种取代基Q取代；

R⁶是氰基或硝基；

R⁷是C_1-6烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代；

X是O或S；

Y是–C(H^Ya)₂–或–N(R^Yb)–；

R^Ya各自独立地为氢、C_1-6烷基或–NR^1aC(O)NR^1bR^1c；其中烷基可选地用一种或多种取代基Q取代；

R^Yb是C_1-6烷基或C_3-10环烷基，各自可选地用一种或多种取代基Q取代；

m是整数0、1、2或3；

n是整数1、2或3；以及

p是整数0、1、2、3或4。

在另一实施方式中，在式I中，

R¹、R²、R³、R⁴以及R⁵中的三个是氢以及R¹、R²、R³、R⁴以及R⁵中剩余的两个各自独立地为卤素或C_1-6烷基，其中烷基可选地用一种或多种取代基Q取代；

R⁶是氰基或硝基；

R⁷是C_1-6烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代；

X是O或S；

Y是–C(H^Ya)₂–或–N(R^Yb)–；

R^Yb是C_1-6烷基或C_3-10环烷基，其各自可选地用一种或多种取代基Q取代；

m是整数0、1、2或3；

n是整数1、2或3；以及

p是整数0、1、2、3或4。

在仍然另一实施方式中，在式I中，

R¹、R³以及R⁵是氢；

R²和R⁴各自独立地为卤素或C_1-6烷基，其中烷基可选地用一种或多种取代基Q取代；

R⁶是氰基或硝基；

R⁷是C_1-6烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代；

X是O或S；

Y是–C(H^Ya)₂–或–N(R^Yb)–；

m是整数0、1、2或3；

n是整数1、2或3；以及

p是整数0、1、2、3或4。

在仍然另一实施方式中，在式I中，

R¹、R³以及R⁵是氢；

R²和R⁴各自独立地为卤素或C_1-6烷基；

R⁶是氰基或硝基；

X是O或S；

Y是–C(HR^Ya)–或–N(R^Yb)–；

R^Ya是–NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a和R^1b是氢以及R^1c是由杂环基取代的C_1-6烷基；

R^Yb是C_1-6烷基或C_3-10环烷基；

m和n各自独立地为整数1、2或3；以及

p是整数0。

在仍然另一实施方式中，在式I中，

R¹、R³以及R⁵是氢；

R²和R⁴各自独立地为氯或甲基；

R⁶是氰基或硝基；

X是O或S；

Y是–C(HR^Ya)–或–N(R^Yb)–；

R^Ya是–NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a和R^1b是氢以及R^1c是2-(4-吗啉基)乙基或2-(4-甲基-哌嗪基)乙基；

R^Yb是甲基、乙基、异丙基或环戊烷基；

m和n各自为整数1；以及

p是整数0。

在仍然另一实施方式中，在式I中，

R¹、R³以及R⁵是氢；

R²和R⁴均为氯；或R²和R⁴均为甲基；

R⁶是氰基或硝基；

X是O或S；

Y是–C(HR^Ya)–或–N(R^Yb)–；

R^Yb是甲基、乙基、异丙基或环戊烷基；

m和n各自为整数1；以及

p是整数0。

在一个实施方式中，式I的化合物具有式II的结构或为其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物：

；其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R^Yb、X以及p各自如本文所定义。

在一个实施方式中，在式II中，

R⁶是氰基或硝基；

R⁷是C_1-6烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代；

X是O或S；

R^Yb是C_1-6烷基或C_3-10环烷基，其各自可选地用一种或多种取代基Q取代；以及

p是整数0、1、2、3或4。

在另一实施方式中，在式II中，

R⁶是氰基或硝基；

R⁷是C_1-6烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代；

X是O或S；

p是整数0、1、2、3或4。

在仍然另一实施方式中，在式II中，

R¹、R³以及R⁵是氢；

R⁶是氰基或硝基；

R⁷是C_1-6烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代；

X是O或S；

p是整数0、1、2、3或4。

在仍然另一实施方式中，在式II中，

R¹、R³以及R⁵是氢；

R²和R⁴各自独立地为卤素或C_1-6烷基；

R⁶是氰基或硝基；

X是O或S；

R^Yb是C_1-6烷基或C_3-10环烷基；以及

p是整数0。

在仍然另一实施方式中，在式II中，

R¹、R³以及R⁵是氢；

R²和R⁴各自独立地为氯或甲基；

R⁶是氰基或硝基；

X是O或S；

R^Yb是甲基、乙基、异丙基或环戊烷基；以及

p是整数0。

在仍然另一实施方式中，在式II中，

R¹、R³以及R⁵是氢；

R²和R⁴均为氯；或R²和R⁴均为甲基；

R⁶是氰基或硝基；

X是O或S；

R^Yb是甲基、乙基、异丙基或环戊烷基；以及

p是整数0。

在另一实施方式中，式I的化合物具有式III的结构或为其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物：

；其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R^Ya、X以及p各自如本文所定义。

在一个实施方式中，在式III中，

R⁶是氰基或硝基；

R⁷是C_1-6烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代；

X是O或S；

R^Ya是氢、C_1-6烷基或–NR^1aC(O)NR^1bR^1c；其中烷基可选地用一种或多种取代基Q取代；以及

p是整数0、1、2、3或4。

在另一实施方式中，在式III中，

R⁶是氰基或硝基；

R⁷是C_1-6烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代；

X是O或S；

p是整数0、1、2、3或4。

在仍然另一实施方式中，在式III中，

R¹、R³以及R⁵是氢；

R⁶是氰基或硝基；

R⁷是C_1-6烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代；

X是O或S；

p是整数0、1、2、3或4。

在仍然另一实施方式中，在式III中，

R¹、R³以及R⁵是氢；

R²和R⁴各自独立地为卤素或C_1-6烷基；

R⁶是氰基或硝基；

X是O或S；

R^Ya是–NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a和R^1b是氢以及R^1c是C_1-6烷基由杂环基取代的；以及

p是整数0。

在仍然另一实施方式中，在式III中，

R¹、R³以及R⁵是氢；

R²和R⁴各自独立地为氯或甲基；

R⁶是氰基或硝基；

X是O或S；

R^Ya是–NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a和R^1b是氢以及R^1c是2-(4-吗啉基)乙基或2-(4-甲基-哌嗪基)乙基；以及

p是整数0。

在仍然另一实施方式中，在式III中，

R¹、R³以及R⁵是氢；

R²和R⁴均为氯；或R²和R⁴均为甲基；

R⁶是氰基或硝基；

X是O或S；

p是整数0。

在仍然另一实施方式中，式I的化合物具有式IV的结构或为其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物：

；其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R^1a、R^1b、R^1c、X以及p各自如本文所定义。

在一个实施方式中，在式IV中，

R⁶是氰基或硝基；

R⁷是C_1-6烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代；

X是O或S；

R^1a、R^1b以及R^1c各自独立地为氢或C_1-6烷基，其中烷基可选地用一种或多种取代基Q取代；以及

p是整数0、1、2、3或4。

在另一实施方式中，在式IV中，

R⁶是氰基或硝基；

R⁷是C_1-6烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代；

X是O或S；

p是整数0、1、2、3或4。

在仍然另一实施方式中，在式IV中，

R¹、R³以及R⁵是氢；

R⁶是氰基或硝基；

R⁷是C_1-6烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代；

X是O或S；

p是整数0、1、2、3或4。

在仍然另一实施方式中，在式IV中，

R¹、R³以及R⁵是氢；

R²和R⁴各自独立地为卤素或C_1-6烷基；

R⁶是氰基或硝基；

X是O或S；

R^1a和R^1b是氢；

R^1c是C_1-6烷基由杂环基取代的；以及

p是整数0。

在仍然另一实施方式中，在式IV中，

R¹、R³以及R⁵是氢；

R²和R⁴各自独立地为氯或甲基；

R⁶是氰基或硝基；

X是O或S；

R^1a和R^1b是氢；

R^1c是(吗啉基)乙基或(甲基-哌嗪基)乙基；以及

p是整数0。

在仍然另一实施方式中，在式IV中，

R¹、R³以及R⁵是氢；

R²和R⁴均为氯；或R²和R⁴均为甲基；

R⁶是氰基或硝基；

X是O或S；

R^1a和R^1b是氢；

R^1c是2-(4-吗啉基)乙基或2-(4-甲基-哌嗪基)乙基；以及

p是整数0。

本文提供的式（例如式I到IV）中的基团R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^Ya、R^Yb、X、Y、m、n以及p进一步在本文所述的实施方式中进行定义。本文提供的针对此类基团的实施方式的所有组合均在本文披露的范围内。

在某些实施方式中，R¹是氢。在某些实施方式中，R¹是卤素。在某些实施方式中，R¹是氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中，R¹是氯。在某些实施方式中，R¹是氰基。在某些实施方式中，R¹是硝基。在某些实施方式中，R¹是胍。在某些实施方式中，R¹是C_1-6烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R¹是C_1-6烷基，其可选地用一个、两个或三个卤素取代。在某些实施方式中，R¹是甲基、乙基、丙基（例如正丙基和异丙基）、丁基（例如正丁基、2-丁基、异丁基或叔丁基）或戊烷基（例如正戊烷基、2-戊烷基、3-戊烷基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基）。在某些实施方式中，R¹是甲基。在某些实施方式中，R¹是C_2-6烯基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R¹是C_2-6炔基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R¹是C_3-10环烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R¹是C_6-14芳基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R¹是C_7-15芳烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R¹是杂芳基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R¹是杂环基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R¹是–C(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R¹是–C(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R¹是–C(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R¹是–C(NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R¹是–OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R¹是–OC(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R¹是–OC(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R¹是–OC(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R¹是–OC(=NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R¹是–OS(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R¹是–OS(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R¹是–OS(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R¹是–OS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R¹是–NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R¹是–NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R¹是–NR^1aC(O)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R¹是–NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R¹是–NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c以及R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R¹是–NR^1aS(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R¹是–NR^1aS(O)₂R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R¹是–NR^1aS(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R¹是–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R¹是–SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R¹是–S(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R¹是–S(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R¹是–S(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R¹是–S(O)₂NR^1bR^1c；其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。

在某些实施方式中，R²是氢。在某些实施方式中，R²是卤素。在某些实施方式中，R²是氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中，R²是氯。在某些实施方式中，R²是氰基。在某些实施方式中，R²是硝基。在某些实施方式中，R²是胍。在某些实施方式中，R²是C_1-6烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R²是C_1-6烷基，其可选地用一个、两个或三个卤素取代。在某些实施方式中，R²是甲基、乙基、丙基（例如正丙基和异丙基）、丁基（例如正丁基、2-丁基、异丁基或叔丁基）或戊烷基（例如正戊烷基、2-戊烷基、3-戊烷基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基）。在某些实施方式中，R²是甲基。在某些实施方式中，R²是C_2-6烯基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R²是C_2-6炔基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R²是C_3-10环烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R²是C_6-14芳基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R²是C_7-15芳烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R²是杂芳基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R²是杂环基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R²是–C(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R²是–C(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R²是–C(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R²是–C(NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R²是–OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R²是–OC(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R²是–OC(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R²是–OC(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R²是–OC(=NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R²是–OS(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R²是–OS(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R²是–OS(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R²是–OS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R²是–NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R²是–NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R²是–NR^1aC(O)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R²是–NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R²是–NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c以及R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R²是–NR^1aS(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R²是–NR^1aS(O)₂R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R²是–NR^1aS(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R²是–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R²是–SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R²是–S(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R²是–S(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R²是–S(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R²是–S(O)₂NR^1bR^1c；其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。

在某些实施方式中，R³是氢。在某些实施方式中，R³是卤素。在某些实施方式中，R³是氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中，R³是氯。在某些实施方式中，R³是氰基。在某些实施方式中，R³是硝基。在某些实施方式中，R³是胍。在某些实施方式中，R³是C_1-6烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R³是C_1-6烷基，其可选地用一个、两个或三个卤素取代。在某些实施方式中，R³是甲基、乙基、丙基（例如正丙基和异丙基）、丁基（例如正丁基、2-丁基、异丁基或叔丁基）或戊烷基（例如正戊烷基、2-戊烷基、3-戊烷基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基）。在某些实施方式中，R³是甲基。在某些实施方式中，R³是C_2-6烯基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R³是C_2-6炔基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R³是C_3-10环烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R³是C_6-14芳基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R³是C_7-15芳烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R³是杂芳基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R³是杂环基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R³是–C(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R³是–C(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R³是–C(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R³是–C(NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R³是–OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R³是–OC(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R³是–OC(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R³是–OC(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R³是–OC(=NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R³是–OS(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R³是–OS(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R³是–OS(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R³是–OS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R³是–NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R³是–NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R³是–NR^1aC(O)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R³是–NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R³是–NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c以及R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R³是–NR^1aS(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R³是–NR^1aS(O)₂R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R³是–NR^1aS(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R³是–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R³是–SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R³是–S(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R³是–S(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R³是–S(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R³是–S(O)₂NR^1bR^1c；其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。

在某些实施方式中，R⁴是氢。在某些实施方式中，R⁴是卤素。在某些实施方式中，R⁴是氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中，R⁴是氯。在某些实施方式中，R⁴是氰基。在某些实施方式中，R⁴是硝基。在某些实施方式中，R⁴是胍。在某些实施方式中，R⁴是C_1-6烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁴是C_1-6烷基，其可选地用一个、两个或三个卤素取代。在某些实施方式中，R⁴是甲基、乙基、丙基（例如正丙基和异丙基）、丁基（例如正丁基、2-丁基、异丁基或叔丁基）或戊烷基（例如正戊烷基、2-戊烷基、3-戊烷基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基）。在某些实施方式中，R⁴是甲基。在某些实施方式中，R⁴是C_2-6烯基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁴是C_2-6炔基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁴是C_3-10环烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁴是C_6-14芳基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁴是C_7-15芳烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁴是杂芳基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁴是杂环基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁴是–C(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁴是–C(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁴是–C(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁴是–C(NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁴是–OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁴是–OC(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁴是–OC(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁴是–OC(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁴是–OC(=NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁴是–OS(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁴是–OS(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁴是–OS(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁴是–OS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁴是–NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁴是–NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁴是–NR^1aC(O)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁴是–NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁴是–NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c以及R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁴是–NR^1aS(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁴是–NR^1aS(O)₂R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁴是–NR^1aS(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁴是–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁴是–SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁴是–S(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁴是–S(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁴是–S(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁴是–S(O)₂NR^1bR^1c；其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。

在某些实施方式中，R⁵是氢。在某些实施方式中，R⁵是卤素。在某些实施方式中，R⁵是氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中，R⁵是氯。在某些实施方式中，R⁵是氰基。在某些实施方式中，R⁵是硝基。在某些实施方式中，R⁵是胍。在某些实施方式中，R⁵是C_1-6烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁵是C_1-6烷基，其可选地用一个、两个或三个卤素取代。在某些实施方式中，R⁵是甲基、乙基、丙基（例如正丙基和异丙基）、丁基（例如正丁基、2-丁基、异丁基或叔丁基）或戊烷基（例如正戊烷基、2-戊烷基、3-戊烷基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基）。在某些实施方式中，R⁵是甲基。在某些实施方式中，R⁵是C_2-6烯基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁵是C_2-6炔基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁵是C_3-10环烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁵是C_6-14芳基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁵是C_7-15芳烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁵是杂芳基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁵是杂环基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁵是–C(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁵是–C(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁵是–C(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁵是–C(NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁵是–OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁵是–OC(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁵是–OC(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁵是–OC(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁵是–OC(=NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁵是–OS(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁵是–OS(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁵是–OS(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁵是–OS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁵是–NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁵是–NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁵是–NR^1aC(O)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁵是–NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁵是–NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c以及R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁵是–NR^1aS(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁵是–NR^1aS(O)₂R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁵是–NR^1aS(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁵是–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁵是–SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁵是–S(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁵是–S(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁵是–S(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁵是–S(O)₂NR^1bR^1c；其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。

在某些实施方式中，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵中的两个是卤素或C_1-6烷基，其中烷基可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵中的两个是卤素或C_1-6烷基以及剩余的三个是氢，其中烷基可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵中的两个是氯或甲基。在某些实施方式中，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵中的两个是氯或甲基以及剩余的三个是氢。在某些实施方式中，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵中的两个是氯以及剩余的三个是氢。在某些实施方式中，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵中的两个是甲基以及剩余的三个是氢。

在某些实施方式中，R¹、R³和R⁵是氢以及R²和R⁴是卤素或C_1-6烷基，其中烷基可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R¹、R³和R⁵是氢以及R²和R⁴是氯或甲基。在某些实施方式中，R¹、R³和R⁵是氢以及R²和R⁴是氯。在某些实施方式中，R¹、R³和R⁵是氢以及R²和R⁴是甲基。

在某些实施方式中，R²、R³和R⁵是氢以及R¹和R⁴是卤素或C_1-6烷基、在某些实施方式中，R¹、R²、R³、R⁴和R⁵中的两个是氯或甲基以及剩余的三个是氢。在某些实施方式中，R²、R³和R⁵是氢以及R¹和R⁴是氯或甲基。在某些实施方式中，R²、R³和R⁵是氢以及R¹和R⁴是氯。在某些实施方式中，R²、R³和R⁵是氢以及R¹和R⁴是甲基。

在某些实施方式中，R⁶是氢。在某些实施方式中，R⁶是卤素。在某些实施方式中，R⁶是氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中，R⁶是氯。在某些实施方式中，R⁶是氰基。在某些实施方式中，R⁶是硝基。在某些实施方式中，R⁶是胍。在某些实施方式中，R⁶是C_1-6烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁶是C_1-6烷基，其可选地用一个、两个或三个卤素取代。在某些实施方式中，R⁶是甲基、乙基、丙基（例如正丙基和异丙基）、丁基（例如正丁基、2-丁基、异丁基或叔丁基）或戊烷基（例如正戊烷基、2-戊烷基、3-戊烷基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基）。在某些实施方式中，R⁶是甲基。在某些实施方式中，R⁶是C_2-6烯基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁶是C_2-6炔基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁶是C_3-10环烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁶是C_6-14芳基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁶是C_7-15芳烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁶是杂芳基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁶是杂环基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁶是–C(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁶是–C(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁶是–C(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁶是–C(NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁶是–OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁶是–OC(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁶是–OC(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁶是–OC(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁶是–OC(=NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁶是–OS(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁶是–OS(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁶是–OS(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁶是–OS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁶是–NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁶是–NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁶是–NR^1aC(O)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁶是–NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁶是–NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c以及R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁶是–NR^1aS(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁶是–NR^1aS(O)₂R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁶是–NR^1aS(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁶是–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁶是–SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁶是–S(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁶是–S(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁶是–S(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁶是–S(O)₂NR^1bR^1c；其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。

在某些实施方式中，R⁷是氢。在某些实施方式中，R⁷是卤素。在某些实施方式中，R⁷是氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中，R⁷是氯。在某些实施方式中，R⁷是氰基。在某些实施方式中，R⁷是硝基。在某些实施方式中，R⁷是氧代基。在某些实施方式中，R⁷是胍。在某些实施方式中，R⁷是C_1-6烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁷是C_1-6烷基，其可选地用一个、两个或三个卤素取代。在某些实施方式中，R⁷是甲基、乙基、丙基（例如正丙基和异丙基）、丁基（例如正丁基、2-丁基、异丁基或叔丁基）或戊烷基（例如正戊烷基、2-戊烷基、3-戊烷基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基）。在某些实施方式中，R⁷是甲基。在某些实施方式中，R⁷是C_2-6烯基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁷是C_2-6炔基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁷是C_3-10环烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R7是C_6-14芳基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁷是C_7-15芳烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁷是杂芳基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁷是杂环基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R⁷是–C(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁷是–C(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁷是–C(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁷是–C(NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁷是–OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁷是–OC(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁷是–OC(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁷是–OC(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁷是–OC(=NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁷是–OS(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁷是–OS(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁷是–OS(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁷是–OS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁷是–NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁷是–NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁷是–NR^1aC(O)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁷是–NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁷是–NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c以及R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁷是–NR^1aS(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁷是–NR^1aS(O)₂R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁷是–NR^1aS(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁷是–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁷是–SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁷是–S(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁷是–S(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R⁷是–S(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R⁷是–S(O)₂NR^1bR^1c；其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。

在某些实施方式中，X是O。在某些实施方式中，X是S。

在某些实施方式中，Y是–O–。在某些实施方式中，Y是–S–。在某些实施方式中，Y是–S(O)–。在某些实施方式中，Y是–S(O)₂–。在某些实施方式中，Y是–C(R^Ya)₂–，其中每个R^Yb如本文所定义。在某些实施方式中，Y是–CHR^Ya–，其中R^Yb如本文所定义。在某些实施方式中，Y是–N(R^Yb)–，其中R^Yb如本文所定义。在某些实施方式中，Y是–N(C_1-6烷基)–，其中烷基可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，Y是–N(C_1-6烷基)–。

在某些实施方式中，R^Ya是氢。在某些实施方式中，R^Ya是卤素。在某些实施方式中，R^Ya是氟、氯、溴或碘。在某些实施方式中，R^Ya是氯。在某些实施方式中，R^Ya是氰基。在某些实施方式中，R^Ya是硝基。在某些实施方式中，R^Ya是氧代基。在某些实施方式中，R^Ya是胍。在某些实施方式中，R^Ya是C_1-6烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^Ya是C_1-6烷基，其可选地用一个、两个或三个卤素取代。在某些实施方式中，R^Ya是甲基、乙基、丙基（例如正丙基和异丙基）、丁基（例如正丁基、2-丁基、异丁基或叔丁基）或戊烷基（例如正戊烷基、2-戊烷基、3-戊烷基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基）。在某些实施方式中，R^Ya是甲基。在某些实施方式中，R^Ya是C_2-6烯基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^Ya是C_2-6炔基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^Ya是C_3-10环烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^Ya是C_6-14芳基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^Ya是C^7-15芳烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^Ya是杂芳基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^Ya是杂环基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^Ya是–C(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R^Ya是–C(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R^Ya是–C(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R^Ya是–C(NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R^Ya是–OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R^Ya是–OC(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R^Ya是–OC(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R^Ya是–OC(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R^Ya是–OC(=NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R^Ya是–OS(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R^Ya是–OS(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R^Ya是–OS(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R^Ya是–OS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R^Ya是–NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R^Ya是–NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R^Ya是–NR^1aC(O)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R^Ya是–NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R^Ya是–NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c以及R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R^Ya是–NR^1aS(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R^Ya是–NR^1aS(O)₂R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R^Ya是–NR^1aS(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R^Ya是–NR^1aS(O)2NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R^Ya是–SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R^Ya是–S(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R^Ya是–S(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R^Ya是–S(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R^Ya是–S(O)₂NR^1bR^1c；其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。

在某些实施方式中，R^Yb是氢。在某些实施方式中，R^Yb是C_1-6烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^Yb是C_1-6烷基，其可选地用一个、两个或三个卤素取代。在某些实施方式中，R^Yb是甲基、乙基、丙基（例如正丙基和异丙基）、丁基（例如正丁基、2-丁基、异丁基或叔丁基）或戊烷基（例如正戊烷基、2-戊烷基、3-戊烷基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基或2,2-二甲基丙基）。在某些实施方式中，R^Yb是甲基。在某些实施方式中，R^Yb是C_2-6烯基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^Yb是C_2-6炔基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^Yb是C_3-10环烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^Yb是C_6-14芳基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^Yb是C_7-15芳烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^Yb是杂芳基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^Yb是杂环基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^Yb是–C(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R^Yb是–C(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R^Yb是–C(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R^Yb是–C(NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R^Yb是–OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R^Yb是–OC(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R^Yb是–OC(O)OR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R^Yb是–OC(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R^Yb是–OC(=NR^1a)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R^Yb是–OS(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R^Yb是–OS(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R^Yb是–OS(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R^Yb是–OS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R^Yb是–NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R^Yb是–NR^1aC(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R^Yb是–NR^1aC(O)OR^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R^Yb是–NR^1aC(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R^Yb是–NR^1aC(=NR^1d)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b、R^1c以及R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R^Yb是–NR^1aS(O)R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R^Yb是–NR^1aS(O)₂R^1d，其中R^1a和R^1d各自如本文所定义。在某些实施方式中，R^Yb是–NR^1aS(O)NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R^Yb是–NR^1aS(O)₂NR^1bR^1c，其中R^1a、R^1b以及R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R^Yb是–SR^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R^Yb是–S(O)R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R^Yb是–S(O)₂R^1a，其中R^1a如本文所定义。在某些实施方式中，R^Yb是–S(O)NR^1bR^1c，其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。在某些实施方式中，R^Yb是–S(O)₂NR^1bR^1c；其中R^1b和R^1c各自如本文所定义。

在某些实施方式中，m是整数0。在某些实施方式中，m是整数1。在某些实施方式中，m是整数2。在某些实施方式中，m是整数3。

在某些实施方式中，n是整数1。在某些实施方式中，n是整数2。在某些实施方式中，n是整数3。

在某些实施方式中，m和n均为整数1。在某些实施方式中，m是整数1和n是整数2。

在某些实施方式中，p是整数0。在某些实施方式中，p是整数1。在某些实施方式中，p是整数2。在某些实施方式中，p是整数3。在某些实施方式中，p是整数4。在某些实施方式中，p是整数5。在某些实施方式中，p是整数6。在某些实施方式中，p是整数7。在某些实施方式中，p是整数8。

在某些实施方式中，R^1a是氢。在某些实施方式中，R^1a是C_1-6烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1a是C_2-6烯基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1a是C_2-6炔基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1a是C_3-10环烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1a是C_6-14芳基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1a是杂芳基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1a是杂环基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。

在某些实施方式中，R^1b是氢。在某些实施方式中，R^1b是C_1-6烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1b是C_2-6烯基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1b是C_2-6炔基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1b是C_3-10环烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1b是C_6-14芳基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1b是杂芳基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1b是杂环基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。

在某些实施方式中，R^1c是氢。在某些实施方式中，R^1c是C_1-6烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1c是C_1-6烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代、各自独立地选自C_6-14芳基、杂芳基以及杂环基。在某些实施方式中，R^1c是C_1-6烷基，其可选地用杂环基取代，其中该杂环基可选地用一种或多种取代基Q取代^a。在某些实施方式中，R^1c是C_1-6烷基，其可选地用吗啉基或哌嗪基取代，其中该吗啉基和哌嗪基可选地用一种或多种取代基Q取代^a。在某些实施方式中，R^1c是杂环基-C_1-6烷基，其中该烷基和杂环基可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1c是C_2-6烯基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1c是C_2-6炔基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1c是C_3-10环烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1c是C_6-14芳基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1c是杂芳基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1c是杂环基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。

在某些实施方式中，R^1b和R^1c连同它们所连接的N原子独立地形成杂芳基，该杂芳基可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1b和R^1c连同它们所连接的N原子独立地形成杂环基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。

在某些实施方式中，R^1d是氢。在某些实施方式中，R^1d是C_1-6烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1d是C_2-6烯基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1d是C_2-6炔基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1d是C_3-10环烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1d是C_6-14芳基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1d是杂芳基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。在某些实施方式中，R^1d是杂环基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。

在某些实施方式中，该芳基磺酰胺盐是本文提供的，如式I、II、III或IV化合物的乙酸盐、2,2-二氯乙酸盐、酰化的氨基酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、L-天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、4-乙酰胺基苯甲酸盐、硼酸盐、(+)-樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸盐、癸酸盐、己酸盐、辛酸盐、肉桂酸盐、柠檬酸盐、环己烷氨基碘酸盐、环己烷氨基磺酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷-1,2-二磺酸盐、乙磺酸盐、2-羟基-乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、半乳糖二酸盐、龙胆酸盐、葡庚糖酸盐、D-葡糖酸盐、D-葡糖醛酸盐、L-谷氨酸盐、α-酮戊二酸盐、乙醇酸盐、马尿酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、(+)-L-乳酸盐、(±)-DL-乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、马来酸盐、(-)-L-苹果酸盐、丙二酸盐、(±)-DL-扁桃酸盐、甲磺酸盐、萘-2-磺酸盐、萘-1,5-二磺酸盐、1-羟基-2-萘酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、扑酸盐、高氯酸盐、磷酸盐、L-焦谷氨酸盐、葡糖二酸盐、水杨酸盐、4-氨基-水杨酸盐、癸二酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、(+)-L-酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一碳烯酸盐或戊酸盐。

在某些实施方式中，该芳基磺酰胺盐是本文提供的，如式I、II、III或IV化合物的樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、磷酸盐、硫酸盐、酒石酸盐或对甲苯磺酸盐。在某些实施方式中，该芳基磺酰胺盐是本文提供的，如式I、II、III或IV化合物的樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、酒石酸盐或对甲苯磺酸盐。在某些实施方式中，该芳基磺酰胺盐是本文提供的，如式I、II、III或IV化合物的樟脑磺酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐或硫酸盐。

在某些实施方式中，该芳基磺酰胺盐是本文提供的，如式I、II、III或IV化合物的樟脑磺酸盐。在某些实施方式中，该芳基磺酰胺盐是本文提供的，如式I、II、III或IV化合物的柠檬酸盐。在某些实施方式中，该芳基磺酰胺盐是本文提供的，如式I、II、III或IV化合物的乙磺酸盐。在某些实施方式中，该芳基磺酰胺盐是本文提供的，如式I、II、III或IV化合物的氢溴酸盐。在某些实施方式中，该芳基磺酰胺盐是本文提供的，如式I、II、III或IV化合物的盐酸盐。在某些实施方式中，该芳基磺酰胺盐是本文提供的，如式I、II、III或IV化合物的甲磺酸盐。在某些实施方式中，该芳基磺酰胺盐是本文提供的，如式I、II、III或IV化合物的草酸盐。在某些实施方式中，该芳基磺酰胺盐是本文提供的，如式I、II、III或IV化合物的磷酸盐。在某些实施方式中，该芳基磺酰胺盐是本文提供的，如式I、II、III或IV化合物的硫酸盐。在某些实施方式中，该芳基磺酰胺盐是本文提供的，如式I、II、III或IV化合物的酒石酸盐。在某些实施方式中，该芳基磺酰胺盐是本文提供的，如式I、II、III或IV化合物的对甲苯磺酸盐。

在一个实施方式中，本文提供的是下列的盐：

4-(3,5-二氯苯基硫代)-3-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰1；

4-(3,5-二氯苯氧基)-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰2；

4-(3,5-二甲基苯氧基)-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰3；

4-(3,5-二氯苯基硫代)-3-(4-异丙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰4；

3-(4-环戊烷基哌嗪-1-基磺酰基)-4-(3,5-二氯苯基硫代)-苯甲氰5；

1-(2-(3,5-二氯苯氧基)-5-硝基苯基磺酰基)-4-乙基哌嗪6；

1-(1-(5-氰基-2-(3,5-二氯苯氧基)苯基磺酰基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)脲7；或者

1-(1-(5-氰基-2-(3,5-二氯苯氧基)苯基磺酰基)哌啶-4-基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)脲8；

或其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。

在另一实施方式中，本文提供的是下列的樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、磷酸盐、硫酸盐、酒石酸盐或对甲苯磺酸盐：

4-(3,5-二氯苯基硫代)-3-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰1；

4-(3,5-二氯苯氧基)-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰2；

4-(3,5-二甲基苯氧基)-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰3；

4-(3,5-二氯苯基硫代)-3-(4-异丙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰4；

1-(2-(3,5-二氯苯氧基)-5-硝基苯基磺酰基)-4-乙基哌嗪6；

在仍然另一实施方式中，本文提供的是下列的樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、磷酸盐、硫酸盐、酒石酸盐或对甲苯磺酸盐：

4-(3,5-二氯苯基硫代)-3-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰1；

4-(3,5-二氯苯氧基)-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰2；

4-(3,5-二甲基苯氧基)-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰3；

4-(3,5-二氯苯基硫代)-3-(4-异丙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰4；

1-(2-(3,5-二氯苯氧基)-5-硝基苯基磺酰基)-4-乙基哌嗪6；

在仍然另一实施方式中，本文提供的是选自如下的芳基磺酰胺盐：

4-(3,5-二氯苯基硫代)-3-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰氢溴酸盐；

4-(3,5-二氯苯基硫代)-3-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰盐酸盐；

4-(3,5-二氯苯基硫代)-3-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰甲磺酸盐；

4-(3,5-二氯苯基硫代)-3-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰磷酸盐；

4-(3,5-二氯苯基硫代)-3-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰硫酸盐；

4-(3,5-二氯苯基硫代)-3-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰酒石酸盐；

4-(3,5-二氯苯氧基)-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰甲磺酸盐；

4-(3,5-二氯苯氧基)-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰磷酸盐；

4-(3,5-二氯苯氧基)-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰硫酸盐；

4-(3,5-二甲基苯氧基)-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰樟脑磺酸盐；

4-(3,5-二甲基苯氧基)-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰氢溴酸盐；

4-(3,5-二甲基苯氧基)-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰盐酸盐；

4-(3,5-二甲基苯氧基)-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰甲磺酸盐；

4-(3,5-二氯苯基硫代)-3-(4-异丙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰樟脑磺酸盐；

4-(3,5-二氯苯基硫代)-3-(4-异丙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰氢溴酸盐；

4-(3,5-二氯苯基硫代)-3-(4-异丙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰盐酸盐；

4-(3,5-二氯苯基硫代)-3-(4-异丙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰甲磺酸盐；

4-(3,5-二氯苯基硫代)-3-(4-异丙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰硫酸盐；

3-(4-环戊烷基哌嗪-1-基磺酰基)-4-(3,5-二氯苯基硫代)-苯甲氰盐酸盐；

3-(4-环戊烷基哌嗪-1-基磺酰基)-4-(3,5-二氯苯基硫代)-苯甲氰甲磺酸盐；

3-(4-环戊烷基哌嗪-1-基磺酰基)-4-(3,5-二氯苯基硫代)-苯甲氰磷酸盐；

3-(4-环戊烷基哌嗪-1-基磺酰基)-4-(3,5-二氯苯基硫代)-苯甲氰硫酸盐；

1-(2-(3,5-二氯苯氧基)-5-硝基苯基磺酰基)-4-乙基哌嗪樟脑磺酸盐；

1-(2-(3,5-二氯苯氧基)-5-硝基苯基磺酰基)-4-乙基哌嗪氢溴酸盐；

1-(2-(3,5-二氯苯氧基)-5-硝基苯基磺酰基)-4-乙基哌嗪盐酸盐；

1-(2-(3,5-二氯苯氧基)-5-硝基苯基磺酰基)-4-乙基哌嗪甲磺酸盐；

1-(2-(3,5-二氯苯氧基)-5-硝基苯基磺酰基)-4-乙基哌嗪磷酸盐；

1-(2-(3,5-二氯苯氧基)-5-硝基苯基磺酰基)-4-乙基哌嗪硫酸盐；

1-(2-(3,5-二氯苯氧基)-5-硝基苯基磺酰基)-4-乙基哌嗪甲苯磺酸盐；

1-(1-(5-氰基-2-(3,5-二氯苯氧基)苯基磺酰基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)脲盐酸盐；

1-(1-(5-氰基-2-(3,5-二氯苯氧基)苯基磺酰基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)脲甲磺酸盐；

1-(1-(5-氰基-2-(3,5-二氯苯氧基)苯基磺酰基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)脲磷酸盐；

1-(1-(5-氰基-2-(3,5-二氯苯氧基)苯基磺酰基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)脲硫酸盐；

1-(1-(5-氰基-2-(3,5-二氯苯氧基)苯基磺酰基)哌啶-4-基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)脲盐酸盐；

1-(1-(5-氰基-2-(3,5-二氯苯氧基)苯基磺酰基)哌啶-4-基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)脲甲磺酸盐；

1-(1-(5-氰基-2-(3,5-二氯苯氧基)苯基磺酰基)哌啶-4-基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)脲磷酸盐；以及

1-(1-(5-氰基-2-(3,5-二氯苯氧基)苯基磺酰基)哌啶-4-基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)脲硫酸盐；

及其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体的盐；及其药学上可接受的溶剂化物或水合物的盐。

在某些实施方式中，本文提供的芳基磺酰胺盐中，酸与芳基磺酰胺化合物的摩尔比的范围从约0.1到约10，从约0.5到约10，从0.5到约5，从约0.5到约3，从约0.1到约2，从约0.5到约2，从约0.8到约1.2，从约0.2到约1或从约0.3到约0.5。

在某些实施方式中，本文提供的芳基磺酰胺盐中，酸与芳基磺酰胺化合物的摩尔比为约0.1、约0.2、约0.3、约0.4、约0.5、约0.6、约0.7、约0.8、约0.9、约1、约1.1、约1.2、约1.3、约1.4或约1.5。

在某些实施方式中，本文提供的芳基磺酰胺盐在水中的溶解度范围从约0.01到约1,000mg/mL，从约0.02到约500mg/mL，从约0.05到约100mg/mL，从约0.1到约50mg/mL，从约0.1到约25mg/mL，从约0.1到约10mg/mL，从约0.2到约10mg/mL，从约0.5到约10mg/mL或从约1到约10mg/mL。在某些实施方式中，本文提供的芳基磺酰胺盐在水中的溶解度为约0.05、约0.1、约0.2、约0.5、约1、约2、约3、约4或约5mg/mL。

在某些实施方式中，本文提供的芳基磺酰胺盐是固体。在某些实施方式中，本文提供的芳基磺酰胺盐是晶体。在某些实施方式中，本文提供的芳基磺酰胺盐是无定形固体。

本文提供的化合物意在包括所有可能的立体异构体，除非指定具体的立体化学。当本文提供的化合物包含烯基或亚烯基基团时，所述化合物可以作为顺式/反式（或者Z/E）几何构型的同分异构体的一种或混合物存在。当结构同分异构体可互换时，所述化合物可以作为单个互变异构体或互变异构体的混合物存在。在包含，例如亚氨基、酮基或肟基团的化合物中，这可以采取质子互变异构的形式；或在包含芳香族成分的化合物中，可采取所谓的价互变异构体的形式。由此可知，单个化合物可以呈现多于一种的同分异构类型。

本文提供的化合物可以是对映体纯的，例如单一的对映体或单一的非对映体；或者可以是立体异构混合物，例如对映体的混合物（如两种对映体的外消旋混合物）；或两种或两种以上非对映体的混合物。就此而言，本领域的技术人员会认识到，对于经历活体内差向异构作用的化合物，施用(R)形式的化合物与施用(S)形式的该化合物是等效的。用于制备/分离单个对映体的传统技术包括从合适的光学纯的前体合成，从非手性的起始材料不对称合成或拆分对映体混合物，例如手性色谱法、再结晶法、分解、非对映体盐形成或衍生为非对映体加合物，接着是分离。

合成方法

本文提供的芳基磺酰胺盐可以通过本领域技术人员已知的任何方法制备、分离或获得。例如，本文提供的芳基磺酰胺盐（如式I、II、III或IV的芳基磺酰胺盐或其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物）可以通过芳基磺酰胺与酸（例如樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、氢溴酸、盐酸、甲磺酸、草酸、磷酸、硫酸、酒石酸或对甲苯磺酸）的反应制备得到。

在一个实施方式中，本文提供的是用于制备本文提供的芳基磺酰胺盐（例如式I、II、III或IV的芳基磺酰胺的盐或其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物）的方法，该方法包括在第一预定温度下溶剂中使芳基磺酰胺化合物与酸反应。在某些实施方式中，该方法进一步包括在第二预定温度下形成芳基磺酰胺盐固体的步骤。

在另一实施方式中，本文提供的是用于制备本文提供的芳基磺酰胺盐（例如式I、II、III或IV的芳基磺酰胺的盐或其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物）的方法，该方法包括如下步骤：(a)在第一预定温度下溶剂中使芳基磺酰胺化合物与酸反应；以及(b)在第二预定温度下形成芳基磺酰胺盐固体。

适用于制备本文提供的芳基磺酰胺盐的溶剂包括但不限于碳氢化合物，包括石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、异辛烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢萘以及枯烯；氯化的碳氢化合物，包括二氯甲烷（DCM）、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、氯仿、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯化碳、氯苯以及三氟甲苯；醇类，包括甲醇、乙醇、异丙醇（IPA）、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇、2-甲氧基乙醇、2-乙氧基乙醇以及乙二醇；醚类，包括二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚（MTBE）、二苯基醚、1,2-二甲氧基乙烷、双(2-甲氧基乙基)醚、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷以及茴香醚；酮类，包括丙酮、丁酮、甲基乙基酮（MEK）、甲基异丙酮、甲基丁酮以及甲基异丁酮（MIBK）；酯类，包括乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯以及乙酸丁酯；碳酸酯类，包括碳酸亚乙酯和碳酸异丙烯酯；酰胺类，包括甲酰胺、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）以及N,N-二甲基乙酰胺；腈类，包括乙腈（ACN）；硫氧化物，例如二甲基亚砜（DMSO）；砜类，如环丁砜；硝基化合物，例如硝基甲烷和硝基苯；杂环类，例如N-甲基吡咯烷酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃（THF）、二噁烷以及吡啶；羧酸类，例如乙酸、三氯乙酸和三氟乙酸；磷酰胺类，例如六甲基磷酰胺；二硫化碳；水；及其混合物。

在一个实施方式中，该溶剂是乙腈、丙酮、甲基乙酮、甲基异丁酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、低级烷醇（例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、仲丁醇或2-甲氧基乙醇）、乙酸甲酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯、氯仿、二氯甲烷、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、石油醚、己烷、庚烷、甲苯、水或其混合物。在另一实施方式中，该溶剂是具有1到5个碳的低级烷醇，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、仲丁醇、2-甲氧基乙醇或其混合物。在另一实施方式中，该溶剂是丙酮。

在某些实施方式中，该第一预定温度的范围从约-10到约150℃、从约10到约110°C、从约10到约100°C、从约10到约80°C、从约10到约60°C或从约20到约50°C。在某些实施方式中，该第一预定温度为约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45、约50、约60、约70、约80、约90或约100°C。

在某些实施方式中，芳基磺酰胺盐形成反应在过量酸的存在下进行，以使该反应的收率最大化。芳基磺酰胺化合物与酸的摩尔比范围从约1.01到约100、从约1.05到约50、从约1.1到约20、从约1.1到约10、从约1.1到约5或从约1.2到约2.5。

在某些实施方式中，芳基磺酰胺盐形成反应在溶液中进行，也就是说，芳基磺酰胺化合物和酸均溶解在溶剂中。在某些实施方式中，芳基磺酰胺盐形成反应以含于溶剂的芳基磺酰胺化合物和酸的浆料混合物形式而进行。在这种情况下，芳基磺酰胺化合物并非完全溶解，而酸则是完全溶解的。

在某些实施方式中，芳基磺酰胺形成反应步骤中形成的芳基磺酰胺盐可以利用常规的方法（包括但不限于冷却、激冷、溶剂蒸发、添加反溶剂或反向添加至抗溶剂）从反应溶液或浆料混合物中沉淀析出。在某些实施方式中，该第二预定温度的范围从约-50到约100°C、从约-30到约50°C、从约-10到约30°C或从约0到约25℃。在某些实施方式中，该第一预定温度为约-20、约-10、约0、约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45或约50°C。

在某些实施方式中，该方法进一步包括在反应溶液或混合物中放晶种以加快固体形成的步骤。所加晶种的量通常超过所用溶剂中的饱和量，以便反应溶液中存在未溶解的晶种。在某些实施方式中，该方法进一步包括分离步骤，其中通过常规的方法（例如过滤和离心，随后用溶剂清洗以及干燥）来分离固体。

在某些实施方式中，该芳基磺酰胺盐通过将反应溶液冷却至室温或室温以下或通过溶剂蒸发来沉淀。在某些实施方式中，芳基磺酰胺盐固体通过向反应溶液中添加反溶剂或通过向反溶剂中添加反应溶液形成。

合适的反溶剂包括但不限于碳氢化合物，包括石油醚、戊烷、己烷、庚烷、辛烷、异辛烷、环戊烷、环己烷、甲基环己烷、苯、甲苯、二甲苯、四氢萘以及枯烯；氯化的碳氢化合物，包括二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1-二氯乙烯、1,2-二氯乙烯、氯仿、三氯乙烷、三氯乙烯、四氯化碳、氯苯以及三氟甲苯；醇类，包括异丙醇、1-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、3-甲基-1-丁醇、1-戊醇、2-乙氧基乙醇以及乙二醇；醚类，包括二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁基醚、二苯基醚、1,2-二甲氧基乙烷、双(2-甲氧基乙基)醚、1,1-二甲氧基甲烷、2,2-二甲氧基丙烷以及茴香醚；酮类，包括丁酮、甲基异丙酮、甲基丁酮以及甲基异丁酮；酯类，包括乙酸甲酯、甲酸乙酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸异丁酯以及乙酸丁酯；碳酸酯类，包括碳酸亚乙酯和碳酸异丙烯酯；硝基化合物，包括硝基甲烷和硝基苯；杂环类；二硫化碳；水；及其混合物。在一个实施方式中，该反溶剂是正庚烷。

当两种溶剂用作溶剂/反溶剂对时，该芳基磺酰胺盐在溶剂中比在反溶剂中的溶解度高。可选地，溶剂/反溶剂对中的溶剂和反溶剂是至少部分地可互溶的。

在制备本文提供的芳基磺酰胺盐时，其他的盐形成方法也可以适用。例如，本文提供的芳基磺酰胺盐可以通过利用阴离子交换柱进行阴离子交换而将芳基磺酰胺盐（例如盐酸盐）转化为芳基磺酰胺盐来制备。本文提供的芳基磺酰胺盐还可以在没有溶剂的情况下，通过一起物理研磨固体芳基磺酰胺化合物与酸而产生。

除了沉淀和结晶之外，本文提供的固体芳基磺酰胺盐还可以利用本领域技术人员已知的常规方法（包括但不限于喷雾干燥、滚筒干燥、低压冻干法以及熔体结晶法）来制备。

在某些实施方式中，本文提供的是用于制备本文提供的芳基磺酰胺盐（例如式I、II、III或IV的芳基磺酰胺的盐或其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物）的方法，该方法包括如下步骤：(a)使含于第一溶剂的芳基磺酰胺化合物的溶液或悬浮液与过量的含于第二溶剂的酸溶液反应，以形成反应清液；以及(b)将加有反溶剂的反应溶液加入芳基磺酰胺盐固体。在某些实施方式中，所述第一溶剂和第二溶剂各自如本文所定义。在某些实施方式中，所述反溶剂如本文所定义。在某些实施方式中，该方法进一步包括收集芳基磺酰胺盐固体的步骤。在某些实施方式中，芳基磺酰胺盐固体通过抽吸收集，然后用反溶剂清洗。在某些实施方式中，该方法进一步包括干燥芳基磺酰胺盐固体的步骤。在某些实施方式中，芳基磺酰胺盐固体是风干的。

在一个实施方式中，含于第一溶剂的芳基磺酰胺化合物的溶液或悬浮液，在室温下搅拌4h之后，用稍摩尔过量（在一个实施方式中，约105%）的无机酸水溶液或不溶于水的酸的乙醇溶液处理，以形成清液，届时，将反溶剂加入所述清液中以沉淀芳基磺酰胺盐。在某些实施方式中，芳基磺酰胺盐固体通过抽吸收集，用大量的反溶剂清洗并风干。

本文所用的用于制备本文提供的芳基磺酰胺盐的芳基磺酰胺化合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法制备、分离或获得。例如式I、II、III或IV的芳基磺酰胺或其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物；可以根据美国公开号2005/0070582和2007/0155725以及美国申请号12/764,249、12/764,894以及12/764,900（这三个均于2010年4月21日提交）中所述的方法制备；上述美国申请的全部披露内容以引用方式并入本文。

药物组合物

本文提供药物组合物，其包括作为有效成分的本文提供的芳基磺酰胺盐（例如式I的化合物的盐或其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物）；连同药学上可接受的溶媒、载体、稀释剂或赋形剂或其混合物。

本文提供的芳基磺酰胺盐可以单独或结合本文提供的一种或多种其他芳基磺酰胺盐给药。该药物组合物可以是配制为用于口服、肠胃外给药和局部给药的各种剂型。该药物组合物还可以配制为改良的释放剂型，包括缓释、延释、长效释放、持续释放、脉冲式释放、控释、加速释放、快速释放、靶向释放、程序式释放以及胃潴留剂型。这些剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备(参见，Remington:The Science and Practice ofPharmacy,如上;Modified-Release Drug Delivery Technology,2nd Edition,Rathbone等人,Eds.,Marcel Dekker,Inc.:New York,NY,2008)。

在一个实施方式中，该药物组合物以用于口服的剂型提供，其包括本文提供的芳基磺酰胺盐（例如式I的化合物的盐或其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物）；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。

在另一实施方式中，该药物组合物以用于肠胃外给药的剂型提供，其包括本文提供的芳基磺酰胺盐（例如式I的化合物的盐或其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物）；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。

在仍然另一实施方式中，该药物组合物以用于局部给药的剂型提供，其包括本文提供的芳基磺酰胺盐（例如式I的化合物的盐或其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物）；以及一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。

本文提供的药物组合物可以作为单位剂型或多剂型（multiple-dosage form）提供。本文中所用的单位剂型指如本领域已知，适用于施用至人和动物对象的物理上分离的单位以及单独包装的单位。每单位剂量包含足以产生所需疗效的预定量的有效成分，连同所需的药物载体或赋形剂。单位剂型的例子包括安瓿、注射器以及单独包装的片剂和胶囊。单位剂型可以以其分数或倍数的形式给药。多剂型是包装于单个容器中的多个相同的单位剂型，其以分散的单位剂型给药。多剂型的例子包括片剂或胶囊的小瓶、瓶；或品脱或加仑瓶。

本文提供的药物组合物可以一次或按一定时间间隔多次给药。可以理解的是，精确的剂量和治疗持续时间可能会因正在接受治疗的患者的年龄、体重和身体状况而不同，并且可以利用已知的检测记录凭经验确定或根据体内或体外检测或诊断数据通过外推法确定。进一步理解的是，对于任何特定的个人，具体的给药方案应根据个人的需要并根据进行制剂给药或监督制剂给药的人员的专业判断随时间进行调整。

A.口服

本文提供的用于口服的药物组合物可以作为用于口服的固体、半固体或液体剂型提供。本文中所用的口服还包括颊、舌部以及舌下给药。合适的口服剂型包括但不限于片剂、速崩片（fastmelt）、可咀嚼片剂、胶囊、丸剂、口服条（strip）、锭剂、糖锭、软锭剂、扁囊剂、弹丸剂、加药口香糖、整装粉剂、泡腾或非泡腾粉末或微粒、口腔雾剂（oral mists）、溶液、乳剂、混悬液、糯米纸囊剂（wafer）、分散型胶囊（sprinkles）、酏剂以及糖浆。除了有效成分之外，该药物组合物还可以包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，包括但不限于粘合剂、填料、稀释剂、崩解剂、湿润剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料泳移抑制剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂和分散剂、防腐剂、溶剂、非水性液体、有机酸以及二氧化碳源。

粘合剂或制粒机赋予片剂粘结性以确保片剂压缩后保持完好。合适的粘合剂或制粒机包括但不限于淀粉,例如玉米淀粉、马铃薯淀粉以及预糊化淀粉（例如STARCH1500)；明胶；糖类，例如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜以及乳糖；天然胶和合成胶，例如阿拉伯胶、藻酸、藻酸盐、爱尔兰藓提取物、潘瓦尔树胶、茄替胶、依莎贝果壳粘液（mucilage of isapol husk）、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、硅酸镁铝、落叶松阿拉伯半乳聚糖、粉状黄蓍胶以及瓜尔胶；纤维素类，例如乙基纤维素、醋酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素（HEC）、羟丙基纤维素（HPC）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）；微晶纤维素，例如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.,Marcus Hook,PA)；及其混合物。合适的填料包括但不限于滑石粉、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露糖醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预糊化淀粉及其混合物。本文提供的药物组合物中粘合剂或填料的量因制剂类型的不同而不同并且对本领域的普通技术人员来说，容易辨别。本文提供的药物组合物中，所述粘合剂或填料的存在量可以是约50wt%到约99wt%。

合适的稀释剂包括但不限于磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露糖醇、氯化钠、干淀粉以及糖粉。某些稀释剂（例如甘露糖醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖以及肌醇），当存在足够的量时，可以赋予一些压缩片剂允许在口中咀嚼崩解的属性。这类压缩片剂可以用作可咀嚼片剂。本文提供的药物组合物中，稀释剂的量因制剂类型的不同而不同，并且对本领域的普通技术人员来说，容易辨别。

合适的崩解剂包括但不限于琼脂；膨润土；纤维素（例如甲基纤维素和羧甲基纤维素）；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；藻酸；胶（例如瓜尔胶和硅酸镁铝HV）；柑桔渣；交联纤维素（例如交联甲羧纤维素）；交联聚合物（例如交聚维酮）；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素（例如羟基乙酸淀粉钠）；波拉克林钾；淀粉（例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉以及预糊化淀粉）；粘土；aligns；及其混合物。本文提供的药物组合物中崩解剂的量因制剂类型的不同而不同，并且对本领域的普通技术人员来说，容易辨别。本文提供的药物组合物中崩解剂的量因制剂类型的不同而不同，并且对本领域的普通技术人员来说，容易辨别。本文提供的药物组合物可以包含约0.5到约15wt%或约1到约5wt%的崩解剂。

合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻质矿物油；甘油；山梨糖醇；甘露糖醇；乙二醇（例如山嵛酸甘油酯和聚乙二醇（PEG）；硬脂酸；硫酸月桂酯钠；滑石粉；氢化植物油（包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油）；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松子；二氧化硅或硅胶，例如（马里兰州巴尔的摩的W.R.Grace公司）和

（马萨诸塞州波士顿的Cabot公司）；及其混合物。本文提供的药物组合物可以包含约0.1到约5wt%的润滑剂。

合适的助流剂包括但不限于胶体二氧化硅、（马萨诸塞州波士顿的Cabot公司）和不含石棉的滑石粉。合适的着色剂包括但不限于批准认证的悬浮于水合氧化铝上的水溶性FD&C染料以及非水溶性FD&C染料；色淀；及其混合物中的任何种类。色淀是重金属的水合氧化物上吸附结合水溶性染料而形成的不溶性形式的染料。合适的调味剂包括但不限于提取自植物（例如水果）的天然香料以及产生令人愉快的味觉的化合物（例如薄荷和水杨酸甲酯）的合成混合物。合适的甜味剂包括但不限于蔗糖、乳糖、甘露糖醇、糖浆、甘油以及人工甜味剂（例如糖精和阿斯巴甜）。合适的乳化剂包括但不限于明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、膨润土以及表面活性剂（例如聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯

聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯80

以及三乙醇胺油酸酯）。合适的悬浮剂和分散剂包括但不限于羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、硅酸镁铝、阿拉伯胶、羰甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素以及聚乙烯吡咯烷酮。合适的防腐剂包括但不限于甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。合适的湿润剂包括但不限于丙二醇单硬脂酸酯、失水山梨糖醇单油酸酯、单月桂酸二甘醇酯以及聚氧化乙烯十二烷基醚。合适的溶剂包括但不限于甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。乳剂中所用的合适的非水性液体包括但不限于矿物油和棉籽油。合适的有机酸包括但不限于柠檬酸和酒石酸。合适的二氧化碳源包括但不限于碳酸氢钠和碳酸钠。

应当理解的是，许多载体和赋形剂甚至在同样的制剂中可以发挥几个功能。

本文提供的用于口服的药物组合物可以作为压缩片剂、研制片剂、可咀嚼糖锭、速溶片剂、多重压缩片剂或肠溶衣片剂、糖衣或膜衣片剂提供。肠溶衣片剂是用一些物质包衣的压缩片剂，所述物质抵抗胃酸的作用，但在肠道内溶解或崩解，从而保护有效成分免受胃内酸性环境的影响。肠溶衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和醋酸邻苯二甲酸纤维素。糖衣片剂是包有糖衣的压缩片剂，这可有助于覆盖令人反感的味道或气味，并保护片剂不被氧化。膜衣片剂是覆盖有一薄层水溶性材料或水溶性材料薄膜的压缩片剂。膜衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和醋酸邻苯二甲酸纤维素。膜衣带来的一般特性与糖衣相同。多重压缩片剂是通过一个以上的压缩循环制作的压缩片剂，包括多层片、压制包衣片或干压包衣片。

所述片剂剂型可以通过单独使用粉状、晶体或颗粒形式的有效成分或使用粉状、晶体或颗粒形式的有效成分结合本文所述的一种或多种载体或赋形剂（包括粘合剂、崩解剂、控释聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂）来制备。调味剂和甜味剂在可咀嚼片剂和糖锭的制剂中尤为有用。

本文提供的用于口服的药物组合物可以作为软胶囊或硬胶囊提供，其可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或藻酸钙制造。硬明胶胶囊（也称为干充填胶囊剂（DFC））由两部分组成，一部分滑扣（slipping）于另一部分之上，从而完全地包住有效成分。软弹性胶囊（SEC）是通过添加甘油、山梨糖醇或类似的多元醇增塑的球状软壳（例如明胶壳）。软明胶壳可以包含防腐剂以防止微生物的生长。合适的防腐剂如本文所述，包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及山梨酸。本文提供的液体、半固体以及固体剂型可以封装于胶囊内。合适的液体和半固体剂型包括碳酸异丙烯酯、植物油或甘油三酯的溶液和混悬液。包含这类溶液的胶囊可以如美国专利号4,328,245；4,409,239以及4,410,545中所述进行制备。如本领域的技术人员已知的，胶囊还可以涂覆，以便改良或维持有效成分的溶解。

本文提供的用于口服的药物组合物可以作为液体和半固体剂型提供，包括乳剂、溶液、混悬液、酏剂以及糖浆。乳剂是一种两相体系，其中一种液体以小球体的形式分散于另一种其他液体内，其可以是水包油或油包水。乳剂可以包括药学上可接受的非水性液体或溶剂、乳化剂以及防腐剂。混悬液可以包括药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。含水的醇溶液可以包括药学上可接受的缩醛，例如低级烷基醛的双(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙基缩醛；以及具有一种或多种羟基基团的与水互溶的溶剂，例如丙二醇和乙醇。酏剂是澄清的有甜味的水醇溶液。糖浆是浓缩的糖（例如蔗糖）水溶液，并还可以包含防腐剂。对于液体剂型，例如，聚乙二醇溶液可以用足够量的药学上可接受的液体载体（例如水）稀释，以便于量取给药。

其他有用的液体和半固体剂型包括但不限于包含如下的剂型：本文提供的有效成分以及二烷基化的单烷撑二醇或聚烷撑二醇，包括1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂可以进一步包括一种或多种抗氧化剂，例如丁基化羟基甲苯（BHT）、丁基化羟基茴香醚（BHA）、没食子酸丙酯、维生素E、氢醌、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫二丙酸及其酯类以及二硫代氨基甲酸盐。

本文提供的用于口服的药物组合物还可以以脂质体、胶束、微球体或纳米系统的形式提供。胶束剂型可以如美国专利号6,350,458中所述进行制备。

本文提供的用于口服的药物组合物可以作为待复原为液体剂型的非泡腾或泡腾微粒和粉末提供。非泡腾微粒或粉末中所用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括稀释剂、甜味剂以及湿润剂。泡腾微粒或粉末中所用的药学上可接受的载体和赋形剂可以包括有机酸和二氧化碳源。

着色剂和调味剂都可用在上述所有的剂型中。

本文提供的用于口服的药物组合物可以配制为即刻释放或改良的释放剂型，包括缓释、持续释放、脉冲式释放、控释、靶向释放以及程序式释放的形式。

B.肠胃外给药

本文提供的药物组合物可通过注射、输液或埋植进行胃肠外给药，进行局部或全身给药。本文所用的肠胃外给药包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内的、膀胱内以及皮下给药。

本文提供的用于肠胃外给药的药物组合物可以配制为适用于肠胃外给药的任何剂型，包括溶液、混悬液、乳剂、胶束、脂质体、微球体、纳米系统以及注射之前适用于液体溶液或混悬液的固体形式。这类剂型可以根据制药学领域技术人员已知的常规方法进行制备(参见,Remington:The Science andPractice of Pharmacy,如上)。

用于肠胃外给药的药物组合物可以包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括但不限于水性溶媒、与水互溶的溶媒、非水性溶媒、阻碍微生物生长的抗菌剂或防腐剂、稳定剂、溶解度增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、掩蔽剂或螯合剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂、pH调节剂以及惰性气体。

合适的水性溶媒包括但不限于水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水（PBS）、氯化钠注射液、林格注射液、等渗葡萄糖注射液、灭菌注射用水、葡萄糖和乳酸盐林格注射液。合适的非水性溶媒包括但不限于植物源性固定油；蓖麻油；玉米油；棉籽油；橄榄油；花生油；薄荷油；红花油；芝麻油；大豆油；氢化植物油；氢化大豆油；以及椰子油和棕榈籽油的中链甘油三酯。合适的与水互溶的溶媒包括但不限于乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇（例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺以及二甲基亚砜。

合适的抗菌剂或防腐剂包括但不限于苯酚、甲酚、汞剂、苯甲醇、氯代丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、乙基汞硫代水杨酸钠、苯扎氯铵（例如苄索氯铵)、对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯以及山梨酸。合适的等渗剂包括但不限于氯化钠、甘油以及右旋糖。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂如本文所述，包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。合适的局部麻醉剂包括但不限于盐酸普鲁卡因。合适的悬浮剂和分散剂如本文所述，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素以及聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂如本文所述，包括聚氧乙烯失水山梨糖醇月桂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇单油酸酯80以及三乙醇胺油酸酯。合适的掩蔽剂或螯合剂包括但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸以及乳酸。合适的络合剂包括但不限于环式糊精，包括α-环式糊精、β-环式糊精、羟丙基-β-环式糊精、磺丁基醚-β-环式糊精以及磺丁基醚7-β-环式糊精（堪萨斯州Lenexa市CyDex公司的CAPT异

）。

当本文提供的药物组合物被配制用于多剂量给药时，多剂量肠胃外制剂必须包含抑菌或抑制真菌浓度的抗菌剂。如本领域中已知和实践的，所有的肠胃外制剂必须是无菌的。

在一个实施方式中，用于肠胃外给药的药物组合物作为随时可用的无菌溶液提供。在另一实施方式中，该药物组合物作为使用前用溶媒复原的干性可溶的无菌产品提供，包括冻干的粉末和皮下注射片。在仍然另一实施方式中，该药物组合物作为随时可用的无菌混悬液提供。在仍然另一实施方式中，该药物组合物作为使用前用溶媒复原的干性不可溶的无菌产品提供。在仍然另一实施方式中，该药物组合物作为随时可用的无菌乳剂提供。

本文提供的用于肠胃外给药的药物组合物可以配制为即刻释放或改良的释放剂型，包括缓释、持续释放、脉冲式释放、控释、靶向释放以及程序式释放的形式。

本文提供的用于肠胃外给药的药物组合物可以配制为混悬液、固体、半固体或触变性液体，作为埋植的储库型（depot）给药。在一个实施方式中，本文提供的药物组合物分散在固体内层基质中，所述基质围绕有不溶于体液但允许该药物组合物中的有效成分扩散通过的外层聚合物膜。

合适的内层基质包括但不限于聚甲基丙烯酸甲酯、聚丁基丙烯酸甲酯、增塑的或未增塑的聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、有机硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、聚硅氧烷碳酸酯的共聚物、亲水性聚合物（如丙烯酸和甲基丙烯酸酯类的水凝胶、骨胶原、交联的聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯）。

合适的外层聚合物膜包括但不限于聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯离聚物、丁基橡胶、表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物以及乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。

C.局部给药

本文提供的药物组合物可以在皮肤、窍孔（orifice）或粘膜上局部给药。本文所用的局部给药包括皮肤（内）、结膜、角膜内、眼内、眼、耳、经皮、鼻腔、阴道、尿道、呼吸道和直肠给药。

本文提供的药物组合物可以配制成适于产生局部或全身作用的局部给药的任何剂型，包括乳剂、溶液、混悬液、乳膏、凝胶、水凝胶、软膏、撒布粉、敷料剂、酏剂、洗液、混悬液、酊剂、糊剂、泡沫剂、薄膜、气雾剂、冲洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带和皮肤贴片。本文所提供的药物组合物的局部用制剂也可包括脂质体、胶束、微球体、纳米系统及其混合物。

本文提供的适于局部用制剂的药学上可接受的载体和赋形剂包括但不限于水性溶媒、与水互溶的溶媒、非水性溶媒、阻碍微生物生长的抗菌剂或防腐剂、稳定剂、溶解度增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、湿润剂或乳化剂、络合剂、掩蔽剂或螯合剂、渗透促进剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂以及惰性气体。

该药物组合物还可以通过电穿孔、电离子透入疗法、超声药物透入疗法、超声促渗或显微针或无针注射，如POWDERJECT^TM(加州Emeryville市Chiron公司)和BIOJECT^TM(俄勒冈州Tualatin市Bioject医学技术公司)局部给药。

本文提供的药物组合物可以以软膏、乳膏和凝胶的形式提供。合适的软膏溶媒包括油脂性或碳氢化合物溶媒，包括猪油、含安息香的猪油、橄榄油、棉籽油以及其他油类、白矿脂；可乳化的或吸收性溶媒，例如亲水矿脂、硫酸羟基硬脂精以及无水羊毛脂；可除水的溶媒，例如亲水性软膏；水溶性软膏溶媒，包括分子量不同的聚乙二醇；乳剂溶媒（油包水（W/O）乳剂或水包油（O/W）乳剂），包括鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂以及硬脂酸(参见,Remington:The Science and Practice of Pharmacy,如上)。这些溶媒是润滑的，但一般要求添加抗氧化剂和防腐剂。

合适的膏基可以是水包油或油包水的。合适的乳膏溶媒可以是可水洗的以及包含油相、乳化剂和水相。所述油相也被称为“内”相，其通常由矿脂和脂肪醇（例如鲸蜡醇或硬脂醇）组成。所述水相通常（尽管未必）在体积上超过所述油相并通常包含湿润剂。乳膏制剂中的乳化剂可以是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。

凝胶是半固体的混悬液型体系。单相凝胶包含基本上均匀地分布在整个液体载体的有机高分子。合适的胶凝剂包括但不限于交联的丙烯酸聚合物，如卡波姆、羧基聚亚烷基类和

亲水性聚合物，如聚环氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素；胶，如黄蓍胶和黄原胶；藻酸钠；以及明胶。为了制备均匀的凝胶，可以添加分散剂（如醇或甘油）；或者可通过研磨、机械混合和/或搅拌分散胶凝剂。

本文提供的药物组合物可以以栓剂、阴道栓剂、杆剂、泥罨剂或泥敷剂、糊剂、粉剂、敷料剂、乳膏、膏药、避孕药、软膏、溶液、乳剂、混悬液、棉塞、凝胶、泡沫剂、喷雾剂或灌肠剂的形式通过直肠、尿道、阴道或阴道周围给药。这些剂型可以利用Remington:The Science and Practice ofPharmacy（如上）中所述的常规方法制造。

直肠、尿道和阴道栓剂是用于插入人体窍孔的固体，其在常温下是固体或在体温下融化或软化以在窍孔内释放有效成分。直肠和阴道栓剂中所用的药学上可接受的载体包括底物或溶媒（例如硬化剂），当用本文提供的药物组合物配制时，其产生接近于体温的融点；以及本文所述的抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。合适的溶媒包括但不限于可可油（可可豆油）；甘油-明胶；碳蜡（聚氧乙烯乙二醇）；鲸蜡；石蜡；白蜡和黄蜡；以及脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的合适混合物；以及水凝胶（例如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟以及聚丙烯酸）。还可以使用各种溶媒的组合。直肠和阴道栓剂可以通过压缩或模制制备。直肠和阴道栓剂的重量通常为约2g到约3g。

本文提供的药物组合物可以以溶液、混悬液、软膏、乳剂、凝胶形成溶液、溶液用粉末剂、凝胶、眼部插入剂和植入剂的形式进行眼部给药。

本文提供的药物组合物可以通过鼻内或通过吸入呼吸道给药。该药物组合物可以以喷雾剂或溶液的形式提供，利用增压容器、泵、喷雾器、雾化器（例如利用电液压动力产生细雾的雾化器）或喷洒器，单独地或结合合适的推进剂（例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷）给药。该药物组合物还可以作为用于吹入的干粉剂，单独或结合惰性载体（例如乳糖或磷脂）；以及作为滴鼻剂提供。用于鼻内用途的粉剂可以包括生物粘合剂，包括脱乙酰壳多糖或环式糊精。

用于增压容器、泵、喷雾器、雾化器或喷洒器中的溶液或混悬液可以配制为包含乙醇、乙醇水溶液或用于分散、增容或延释本文提供的有效成分的合适的替代性药剂；作为溶剂的推进剂；和/或表面活性剂，例如去水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸（oligolactic acid）。

本文提供的药物组合物可以被微粉化为适于吸入给药的尺寸，例如约50微米或更小或约10微米或更小。这类尺寸的颗粒可以利用本领域技术人员已知的粉碎方法（例如螺旋气流粉碎法、流化床气流粉碎法、形成纳米颗粒的超临界流体处理法、高压均化法或喷雾干燥法）制备。

用于吸入器或吹入器的胶囊、发疱药和弹射剂可以配制为包含本文提供的药物组合物的粉末混合物；合适的粉末底物，例如乳糖或淀粉；以及性能改性剂，例如l-亮氨酸、甘露糖醇或硬脂酸镁。所述乳糖可以是无水的或是一水合物的形式。其他合适的赋形剂或载体包括但不限于葡聚糖、葡萄糖、麦芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖和海藻糖。本文提供的用于吸入/鼻内给药的药物组合物可以进一步包括合适的调味剂（例如薄荷脑和左薄荷脑）和/或甜味剂（例如糖精和糖精钠）。

本文提供的用于局部给药的药物组合物可以配制为即刻释放或改良的释放剂型，包括缓释、持续释放、脉冲式释放、控释、靶向释放以及程序式释放。

D.改良的释放

本文提供的药物组合物可以配制为改良的释放剂型。本文中所用的术语“改良的释放”指这样一种剂型，其中当给药途径相同时，有效成分的释放在速率或位置上不同于即刻剂型。改良的释放剂型包括但不限于缓释、延释、长效释放、持续释放、脉冲式释放、控释、加速和快速释放、靶向释放、程序式释放以及胃潴留剂型。改良的释放剂型中的药物组合物可以利用本领域技术人员已知的各种改良的释放设备和方法来制备，包括但不限于基质控释设备、渗透控释设备、多颗粒控释设备、离子交换树脂、肠溶衣、多层膜、微球体、脂质体及其组合。有效成分的释放速率还可以通过改变有效成分的粒径以及使其多态化（polymorphorism）得以改良。

改良的释放的例子包括但不限于美国专利号:3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4,008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；5,639,480；5,733,566；5,739,108；5,891,474；5,922,356；5,972,891；5,980,945；5,993,855；6,045,830；6,087,324；6,113,943；6,197,350；6,248,363；6,264,970；6,267,981；6,376,461；6,419,961；6,589,548；6,613,358；以及6,699,500中所述的例子。

1.基质控释设备

改良的释放剂型中本文提供的药物组合物可以利用本领域技术人员已知的基质控释设备制造(见于，Takada等人“Encyclopedia of Controlled DrugDelivery,”Vol.2,Mathiowitz Ed.,Wiley,1999)。

在某些实施方式中，改良的释放剂型中本文提供的药物组合物利用易受侵蚀的基质设备（其是水可溶胀的、易侵蚀的或可溶的聚合物，包括但不限于合成聚合物以及天然存在的聚合物和衍生物，例如多糖和蛋白）配制。

可用于形成易受侵蚀的基质的材料包括但不限于角质素、脱乙酰壳多糖、葡聚糖以及支链淀粉；琼脂胶、阿拉伯胶、刺梧桐树胶、刺槐豆胶、黄蓍胶、角叉菜胶、茄替胶、瓜尔胶、黄原胶以及硬葡聚糖；淀粉，例如糊精和麦芽糖糊精；亲水胶体，例如果胶；磷脂，例如卵磷脂；藻酸盐；藻酸丙二醇酯；明胶；胶原蛋白；纤维素，例如乙基纤维素（EC）、甲基乙基纤维素（MEC）、羧甲基纤维素（CMC）、CMEC、羟乙基纤维素（HEC）、羟丙基纤维素（HPC）、醋酸纤维素（CA）、丙酸纤维素(CP）、丁酸纤维素（CB）、醋酸丁酸纤维素（CAB）、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、HPMCP、HPMCA、醋酸羟丙基甲基纤维素偏苯三酸酯（HPMCAT）以及乙基羟乙基纤维素（EHEC）；聚乙烯吡咯烷酮；聚乙烯醇；聚醋酸乙烯酯；甘油脂肪酸酯；聚丙烯酰胺；聚丙烯酸；乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物（新泽西州皮斯卡塔韦的Rohm America公司的

聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯)；聚乳酸；L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸钠的共聚物；可降解的乳酸-乙醇酸共聚物；聚-D-(-)-3-羟基丁酸；以及其他丙烯酸衍生物，例如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨乙基)甲基丙烯酸酯以及(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酰氯的均聚物和共聚物。

在某些实施方式中，本文提供的药物组合物利用不易受侵蚀的基质设备配制。有效成分溶解或分散于惰性基质中，一旦给药，便主要通过扩散通过该惰性基质得以释放。适于用作不易受侵蚀的基质设备的材料包括但不限于不溶性塑料，例如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚异丁烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化的聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-异丁烯酸甲酯共聚物、乙烯-醋酸乙烯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、氯乙烯与乙酸乙烯酯共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、聚对苯二甲酸乙二醇酯离聚物、丁基橡胶、表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物、乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、有机硅橡胶、聚二甲基硅氧烷，以及聚硅氧烷碳酸酯的共聚物；亲水性聚合物，如乙基纤维素、醋酸纤维素、交聚维酮和交联的的部分水解的聚乙酸乙烯酯；以及脂肪化合物，例如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酯。

在基质控释系统中，所需的释放动力学可以通过，例如所采用的聚合物类型、聚合物粘度、聚合物和/或有效成分的粒径、有效成分与聚合物的比率以及组合物中的其他赋形剂或载体得以控制。

改良的释放剂型中本文提供的药物组合物可以通过本领域技术人员已知的方法制备，包括直接压片法、干式或湿式制粒继而压片法以及熔融制粒继而压片法。

2.渗透控释设备

改良的释放剂型中本文提供的药物组合物可以利用渗透控释设备制造，包括但不限于单室系统、两室系统、非对称膜技术（AMT）以及挤压芯系统（ECS）。一般来说，这类设备具有至少两个部件：(a)芯，其包含有效成分；以及(b)半透膜，其具有至少一个给药口并将该芯封装在内。该半透膜控制水从有益的水相环境流入该芯，以便通过给药口挤出而实现药物释放。

除了有效成分之外，该渗透设备的所述芯可选地包括渗透剂，其产生输送水从有益的环境到该设备的所述芯的驱动力。一类渗透剂是水可溶胀的亲水性聚合物，也被称为“渗透聚合物”和“水凝胶”。适于用作渗透剂的水可溶胀的亲水性聚合物包括但不限于亲水性乙烯和丙烯酸聚合物、多糖（如藻酸钙）、聚环氧乙烷（PEO）、聚乙二醇（PEG）、聚丙二醇（PPG）、聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯)、聚（丙烯）酸、聚（甲基丙烯）酸、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、交联的PVP、聚乙烯醇（PVA）、PVA/PVP共聚物、PVA/PVP与疏水性单体（如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯）的共聚物、含有PEO大块的亲水性聚氨酯、交联羧甲基纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素（HEC）、羟丙基纤维素（HPC）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）、羧甲基纤维素（CMC）和羧乙基纤维素（CEC）、藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶以及羟基乙酸淀粉钠。

另一类渗透剂是酶原，其能够吸水以影响周边涂层障碍物面上的渗透压梯度。合适的酶原包括但不限于无机盐类，如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾以及硫酸钠；糖类，如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露糖醇、棉子糖、山梨糖醇、蔗糖、海藻糖以及木糖醇；有机酸类，例如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、乙二胺四乙酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸以及酒石酸；尿素；及其混合物。

可以采用溶解速度不同的渗透剂来影响有效成分传出剂型的初始速度。例如，无定形糖，如MANNOGEM^TMEZ（特拉华州刘易斯市SPI Pharma公司），可用于在最初的几个小时内更快地给药以迅速产生所需的治疗效果，并逐渐和持续地释放剩余量，以在后续的一段时间内保持所需水平的治疗或预防效果。在这种情况下，有效成分以补偿有效成分的代谢和排泄量的速率释放。

所述芯还可以包括本文所述的其他各种赋形剂和载体，以提高剂型的性能或提高稳定性或促进加工。

可用于形成半透膜的材料包括在生理上相关的pH值条件下，具有水可渗透性和水不溶性，或通过化学改造（如交联反应）容易呈现水不溶性的各种等级的丙烯酸类、乙烯类、醚类、聚酰胺类、聚酯类以及纤维素衍生物。可用于形成膜的合适的聚合物的例子包括增塑、未增塑的以及增强的醋酸纤维素（CA）、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、醋酸丙酸纤维素、硝酸纤维素、醋酸丁酸纤维素（CAB）、氨基甲酸乙酯CA、CAP、氨基甲酸甲酯CA、醋酸

琥珀酸纤维素、纤维素偏苯三酸醋酸酯（CAT）、二甲氨基乙酸酯CA、CA碳酸乙酯、CA氯代醋酸酯、CA草酸乙酯、CA磺酸甲酯、CA磺酸丁酯、CA对甲苯磺酸酯、醋酸盐琼脂、直链淀粉三醋酸酯、醋酸β-葡聚糖、三醋酸β-葡聚糖、乙醛二甲醋酸酯、刺槐豆胶的三醋酸酯、羟基乙烯-醋酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚（丙烯）酸和酯以及聚（甲基丙烯）酸和酯及其共聚物、淀粉、糊精、葡聚糖、脱乙酰壳多糖、胶原蛋白、明胶、聚烯烃、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡。

半透膜也可以是疏水性微多孔膜，其中毛孔基本上填充有气体，且不被水性介质润湿，但水蒸汽是可渗透的，如美国专利号5,798,119所披露。这类疏水的但水蒸汽可渗透的膜通常是由疏水性聚合物（例如聚烯烃、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤乙烯、聚偏二氟乙烯、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成蜡）组成。

半透膜上的给药口可以在涂覆后通过机械或激光钻孔形成。给药口也可以通过侵蚀水溶性材料的塞子或使所述芯内凹痕处之上膜的较薄部分破裂在原位形成。此外，给药口可在涂覆工艺过程中形成，如美国专利号5,612,059和5,698,220中所披露类型的非对称膜涂层的情况。

有效成分的释放量和释放速率可以基本上通过半透膜的厚度和孔隙率、芯的组分以及给药口的数目、大小和位置来调节。

渗透控释剂型中的药物组合物可以进一步包括如本文所述的其他常规的赋形剂或载体，以提高制剂的性能或促进其加工。

渗透控释剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy,如上;Santus和Baker,J.Controlled Release1995,35,1-21;Verma等人,Drug Development and IndustrialPharmacy2000,26,695-708;Verma等人,J.Controlled Release2002,79,7-27)。

在某些实施方式中，本文提供的药物组合物被配制为AMT控释剂型，其包括非对称性渗透膜，所述膜涂覆包括有效成分及其他药学上可接受的赋形剂或载体的芯。参见，美国专利号5,612,059和WO2002/17918。该AMT控释剂型可以根据本领域技术人员已知的常规方法和技术（包括直接压片法、干式制粒法、湿式制粒法以及浸涂法）制备。

在某些实施方式中，本文提供的药物组合物被配制为ESC控释剂型，其包括渗透膜，所述膜涂覆包括有效成分、羟基乙基纤维素以及其他药学上可接受的赋形剂或载体的芯。

3.多颗粒控释设备

改良的释放剂型中本文提供的药物组合物可以制作成多颗粒控释设备，其包括许多直径范围从约10μm到约3mm、约50μm到约2.5mm或从约100μm到约1mm的颗粒、微粒或弹丸剂。这类多颗粒可以通过本领域技术人员已知的方法（包括湿式和干式制粒法、挤出/滚圆法、辊压法、熔融-冻凝法）以及通过喷涂强化堆芯制作。参见，例如，Multiparticulate Oral DrugDelivery;Marcel Dekker:1994;以及Pharmaceutical Pelletization Technology;Marcel Dekker:1989。

本文所述的其他赋形剂或载体可以与药物组合物混合，以助于加工和形成多颗粒。所得的颗粒可以自己构成多颗粒设备或可以涂覆有各种膜形成材料，例如肠溶聚合物、水可溶胀性以及水溶性聚合物。该多颗粒可以进一步加工为胶囊或片剂。

4.靶向给药

本文提供的药物组合物还可以配制为靶向要接受治疗的对象的身体的具体组织、受体或其他部分，包括基于脂质体、基于红细胞以及基于抗体的给药系统。例子包括但不限于美国专利号6,316,652；6,274,552；6,271,359；6,253,872；6,139,865；6,131,570；6,120,751；6,071,495；6,060,082；6,048,736；6,039,975；6,004,534；5,985,307；5,972,366；5,900,252；5,840,674；5,759,542；以及5,709,874中所披露的例子。

使用方法

在一个实施方式中，本文提供一种治疗、预防或改善对象体内与CCR3有关的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，该方法包括向该对象施用治疗有效量的本文提供的芳基磺酰胺盐，例如式I的化合物的盐或其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。

在另一实施方式中，提供一种治疗、预防或改善对象体内响应CCR3活性的调节的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，该方法包括向该对象施用治疗有效量的本文提供的芳基磺酰胺盐，例如式I的化合物的盐或其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。

在仍然另一实施方式中，提供一种治疗、预防或改善对象体内由CCR3受体介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，该方法包括向该对象施用治疗有效量的本文提供的芳基磺酰胺盐，例如式I的化合物的盐或其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。

在仍然另一实施方式中，提供一种用于治疗、预防或改善对象体内与嗜曙红细胞相关的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，该方法包括向该对象施用治疗有效量的本文提供的芳基磺酰胺盐，例如式I的化合物的盐或其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。

在仍然另一实施方式中，提供一种用于治疗、预防或改善对象体内与嗜碱性细胞相关的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的本文提供的芳基磺酰胺盐，例如式I的化合物的盐或其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。

在仍然另一实施方式中，提供一种用于治疗、预防或改善对象体内与肥大细胞相关的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，该方法包括向对象施用治疗有效量的本文提供的芳基磺酰胺盐，例如式I的化合物的盐或其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。

在仍然另一实施方式中，提供一种用于治疗、预防或改善对象体内的炎症疾病的一种或多种症状的方法，该方法包括向该对象施用治疗有效量的本文提供的芳基磺酰胺盐，例如式I的化合物的盐或其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物。

在一个实施方式中，该对象是哺乳动物。在另一实施方式中，该对象是人类。

可以用本文提供的芳基磺酰胺盐（例如式I的化合物的盐或其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物）治疗的紊乱、疾病或病症包括但不限于（1）炎症性或过敏性疾病，包括全身过敏和超敏性疾病、特应性皮炎、荨麻疹、药物过敏、虫蜇过敏、食物过敏（包括腹腔疾病等）和肥大细胞增多症；（2）炎症性肠疾病，包括克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、回肠炎和小肠炎；3）血管炎和白塞氏综合症；（4）牛皮癣和炎性皮肤病，包括皮炎、湿疹、特应性皮炎、过敏性接触性皮炎、荨麻疹、病毒性皮肤病理（包括来自人类乳头状瘤病毒、艾滋病毒或RLV感染、细菌、真菌(flugal)和其他寄生虫相关的皮肤病理）以及皮肤红斑狼疮；（5）哮喘和呼吸道过敏性疾病，包括过敏性哮喘、运动诱发的哮喘、变应性鼻炎、中耳炎、过敏性结膜炎、过敏性肺疾病和慢性阻塞性肺疾病；（6）自身免疫性疾病，包括关节炎（包括类风湿和牛皮癣）、系统性红斑狼疮、I型糖尿病、重症肌无力、多发性硬化症、格雷夫斯病和肾小球性肾炎；（7）移植排斥（包括同种异体移植排斥和移植物抗宿主病），例如皮肤移植排斥、固体器官移植排斥、骨髓移植排斥；（8）发烧；（9）心血管疾病，包括急性心力衰竭、低血压、高血压、心绞痛、心肌梗死、心肌病、充血性心脏衰竭、动脉粥样硬化、冠状动脉疾病、再狭窄和血管狭窄；（10）脑血管障碍，包括外伤性脑损伤、中风、缺血性再灌注损伤和动脉瘤；（11）乳腺癌、皮肤癌、前列腺癌、子宫颈癌、子宫癌、卵巢癌、睾丸癌、膀胱癌、肺癌、肝癌、喉癌、口腔癌、结肠癌和胃肠道（如食管、胃、胰腺）癌、脑癌、甲状腺癌、血癌和淋巴系统癌；（12）纤维变性、结缔组织病和结节病；（13）生殖器官和生殖系统疾病，包括勃起功能障碍；（14）胃肠道障碍，包括胃炎、溃疡、恶心、胰腺炎和呕吐；（15）神经系统紊乱，包括阿耳茨海默氏病；（16）睡眠障碍，包括失眠、发作性睡病、睡眠呼吸暂停综合症和匹克威克综合症；（17）疼痛；（18）肾病；（19）眼病，包括青光眼；以及（20）传染病，包括HIV。

在某些实施方式中，所述紊乱、疾病或病症选自哮喘、过敏性哮喘、运动诱发的哮喘、变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性超敏反应、接触性皮炎、结膜炎、过敏性结膜炎、嗜酸性粒细胞性支气管炎、食物过敏、嗜酸性粒细胞性胃肠炎、炎症性肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、肥大细胞增多症、高IgE综合症、系统性红斑狼疮、牛皮癣、痤疮、多发性硬化症、同种异体移植排斥、再灌注损伤、慢性阻塞性肺疾病、Churg-Strauss综合症、窦炎、嗜碱细胞性白血病、慢性荨麻疹、嗜碱性白细胞增多症、牛皮癣、湿疹、COPD（慢性阻塞性肺紊乱）、关节炎、类风湿关节炎、银屑病关节炎和骨关节炎。

在某些实施方式中，所述紊乱、疾病或病症是哮喘、运动诱发的哮喘、变应性鼻炎、特应性皮炎、慢性阻塞性肺疾病或过敏性结膜炎。

根据要治疗的紊乱、疾病或病症以及对象的身体状况，本文提供的芳基磺酰胺盐或药物组合物可以通过口服、肠胃外（例如肌肉内、腹腔内、静脉内、ICV、脑池内注射或输液、皮下注射或埋植）、吸入、鼻腔、阴道、直肠、舌下或局部（例如经皮或局部）给药途径施用以及可以单独或结合适于每种给药途径的药学上可接受的赋形剂、载体、辅助剂和溶媒，以合适的剂量单位配制。还提供通过储库型制剂施用本文提供的芳基磺酰胺盐或药物组合物，其中有效成分在预定的时间周期内释放。

在哮喘、变应性鼻炎、湿疹、银屑病、特应性皮炎、发热、败血症、系统性红斑狼疮、糖尿病、类风湿关节炎、多发性硬化症、动脉粥样硬化、移植排斥、炎症性肠疾病、癌症或与CCR3受体有关的其他病症、紊乱或疾病的一种或多种症状的治疗、预防或改善中，适当剂量水平的一般范围从约0.01到约75mg/kg/日、从约0.1到约50mg/kg/日、从约0.5到约25mg/kg/日或从约1到约20mg/kg/日，其可以按单剂量或多剂量给药。在此范围内，剂量的范围可以从约0.005到约0.05、从约0.05到约0.5、从约0.5到约5.0、从约1到约15、从约1到约20或从约1到约50mg/kg/日。在某些实施方式中，剂量水平的范围从约0.001到约100mg/kg/日。在某些实施方式中，剂量水平的范围从约0.01到约75mg/kg/日。在某些实施方式中，剂量水平的范围从约0.1到约50mg/kg/日。在某些实施方式中，剂量水平的范围从约0.5到约25mg/kg/日。在某些实施方式中，剂量水平的范围从约1到约20mg/kg/日。

对于口服给药，本文提供的药物组合物可以以包含从约1.0到约1,000mg有效成分（在一个实施方式中，包含约1、约5、约10、约15、约20、约25、约50、约75、约100、约150、约200、约250、约300、约400、约500、约600、约750、约800、约900以及约1,000mg有效成分）的片剂形式配制，以对要接受治疗的患者进行对症剂量调整。所述药物组合物可以按1到4次/日（包括一次、两次、三次和四次/日）的方案给药。

然而，可理解的是，任何特定患者的具体剂量水平和给药频率可以是不同的并将取决于各种因素，包括所采用的具体化合物的活性、所述化合物的代谢稳定性和作用长度、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药方式和时间、排泄速率、药物并用情况、具体病症的严重度以及主体正在接受的疗法。

在仍然另一实施方式中，本文提供一种调节CCR3活性的方法，该方法包括将CCR3受体与本文提供的芳基磺酰胺盐（例如式I的化合物的盐或其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物）接触。在一个实施方式中，该CCR3受体通过细胞表达。

本文提供的芳基磺酰胺盐（例如式I的化合物的盐或其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物）还可以结合有或结合其他药剂使用，所述药剂可用于治疗、预防或改善本文所提供的化合物可用于治疗、预防或改善的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状，包括哮喘、变应性鼻炎、湿疹、牛皮癣、特应性皮炎、发热、败血症、系统性红斑狼疮、糖尿病、类风湿关节炎、多发性硬化症、动脉粥样硬化、移植排斥、炎症性肠疾病、癌症、传染病以及上文提到的那些病理。

在某些实施方式中，本文提供的芳基磺酰胺盐可以结合有本领域中已知的一种或多种甾体类药物，包括但不限于醛固酮、倍氯米松、倍他米松、醋酸去氧皮质酮、氟氢可的松、氢化可的松（皮质醇）、泼尼松龙、强的松、甲基强的松龙、地塞米松和曲安西龙。

在某些实施方式中，本文提供的芳基磺酰胺盐可以结合有本领域中已知的一种或多种抗菌剂，包括但不限于氨丁卡霉素、阿莫西林、氨苄青霉素、砷凡纳明、阿奇霉素、氨曲南、阿洛西林、杆菌肽、羧苄青霉素、头孢克洛、头孢羟氨苄、头孢孟多、先锋霉素Ⅴ、头孢氨苄、头孢地尼、头孢妥仑、头孢吡肟、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢西丁、头孢泊肟、头孢丙烯、头孢他定、头孢布烯、头孢唑肟、头孢曲松、头孢呋辛、氯霉素、西司他丁、环丙沙星、克拉霉素、克林霉素、氯唑西林、粘菌素、达福普汀、去甲金霉素、双氯青霉素、地红霉素、强力霉素、红霉素、恩诺沙星、厄他培南（ertapenem）、乙胺丁醇、氟氯西林、磷霉素、痢特灵、加替沙星、格尔德霉素、庆大霉素、除莠霉素、亚胺培南、异烟肼、卡那霉素、左氧氟沙星、利奈唑胺、洛美沙星、氯碳头孢、磺胺米隆、莫西沙星、美罗培南、甲硝唑、美洛西林、美满霉素、莫匹罗星、奈夫西林、新霉素、奈替米星、呋喃妥因、诺氟沙星、氧氟沙星、土霉素、青霉素、哌拉西林、平板霉素、多粘菌素B、百浪多息、吡嗪酰胺、奎奴普丁、利福平、罗红霉素、放线壮观素、链霉素、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、磺胺甲噁唑、替考拉宁、泰利霉素、四环素、替卡西林、妥布霉素、甲氧苄啶、醋竹桃霉素、曲伐沙星和万古霉素。

在某些实施方式中，本文提供的芳基磺酰胺盐可以结合有本领域中已知的一种或多种抗真菌剂，包括但不限于阿莫罗芬、两性霉素B、阿尼芬净、联苯苄唑、布替萘芬、布康唑、卡泊芬净、环吡酮、克霉唑、益康唑、芬替康唑、菲律宾菌素、氟康唑、异康唑、伊曲康唑、酮康唑、米卡芬净、咪康唑、萘替芬、游霉素、制霉菌素、奥昔康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、龟裂杀菌素、舍他康唑、硫康唑、特比萘芬、特康唑、噻康唑和伏立康唑。

在某些实施方式中，本文提供的芳基磺酰胺盐可以结合有本领域中已知的一种或多种抗凝血剂，包括但不限于醋硝香豆素、阿加曲班、比伐卢定、重组水蛭素、磺达肝素（fondaparinux）、肝素、苯茚二酮、华法林和希美加群。

在某些实施方式中，本文提供的芳基磺酰胺盐可以结合有本领域中已知的一种或多种溶栓剂，包括但不限于阿尼普、瑞替普酶、t-PA（阿替普酶组织纤维蛋白溶酶原激活剂）、链激酶、替奈普酶和尿激酶。

在某些实施方式中，本文提供的芳基磺酰胺盐可以结合有本领域中已知的一种或多种非甾体类抗炎剂，包括但不限于醋氯芬酸、阿西美辛、阿洛普令（aloxiprin）、阿司匹林、阿扎丙酮、贝诺酯、溴芬酸、卡布洛芬、塞来考昔、三水杨酸胆碱镁、双氯芬酸、二氟苯水杨酸、依托度酸、艾托考昔、faislamine、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、氯诺昔康、洛索洛芬、罗美昔布、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、安乃近、水杨酸甲酯、水杨酸镁、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、羟基保泰松、帕瑞考昔、苯丁唑酮、吡罗昔康、双水杨酯、舒林酸、苯磺唑酮、舒洛芬、替诺昔康、噻洛芬酸和托美汀。

在某些实施方式中，本文提供的芳基磺酰胺盐可以结合有本领域中已知的一种或多种抗凝剂，包括但不限于阿昔单抗、西洛他唑、氯吡格雷、双嘧达莫、噻氯匹定和替罗非班（tirofiban）。

本文提供的芳基磺酰胺盐还可以结合其他类型的化合物施用，包括但不限于（1）α-类肾上腺素能药剂；（2）抗心律不齐药；（3）抗动脉粥样硬化剂，例如ACAT抑制剂；（4）抗生素，如蒽环类、博莱霉素、丝裂霉素、更生霉素和光辉霉素；（5）抗癌药物和细胞毒素剂，例如烷基化剂，如氮芥、烷基磺酸酯、亚硝基脲、乙撑亚胺和三氮烯类；（6）抗凝血剂，如醋硝香豆素、阿加曲班、比伐卢定、重组水蛭素、磺达肝素、肝素、苯茚二酮、华法林和希美加群；（7）抗糖尿病剂，如双胍类（如二甲双胍）、糖苷酶抑制剂（如阿卡波糖）、胰岛素、氯茴苯酸类（如瑞格列奈）、磺酰脲类（如格列美脲、格列本脲、格列吡嗪）、噻唑烷二酮类（如曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮）以及PPAR-γ激动剂；（8）抗真菌剂，如阿莫罗芬、两性霉素B、阿尼芬净、联苯苄唑、布替萘芬、布康唑、卡泊芬净、环吡酮、克霉唑、益康唑、芬替康唑、菲律宾菌素、氟康唑、异康唑、伊曲康唑、酮康唑、米卡芬净、咪康唑、萘替芬、游霉素、制霉菌素、奥昔康唑、雷夫康唑、泊沙康唑、龟裂杀菌素、舍他康唑、硫康唑、特比萘芬、特康唑、噻康唑和伏立康唑；（9）抗炎剂，例如非甾体类抗炎剂，如醋氯芬酸、阿西美辛、阿洛普令(aloxiprin）、阿司匹林、阿扎丙酮、贝诺酯、溴芬酸、卡布洛芬、塞来考昔、三水杨酸胆碱镁、双氯芬酸、二氟苯水杨酸、依托度酸、艾托考昔、faislamine、芬布芬、非诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、氯诺昔康、洛索洛芬、罗美昔布、甲氯芬那酸、甲芬那酸、美洛昔康、安乃近、水杨酸甲酯、水杨酸镁、萘丁美酮、萘普生、尼美舒利、羟基保泰松、帕瑞考昔、苯丁唑酮、吡罗昔康、双水杨酯、舒林酸、苯磺唑酮、舒洛芬、替诺昔康、噻洛芬酸和托美汀；（10）抗代谢药，如叶酸拮抗剂、嘌呤类似物和嘧啶类似物；（11）反血小板药物，如GPIIb/IIIa阻断剂（如阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班）、P2Y(AC)拮抗剂（如氯吡格雷、噻氯匹定和CS-747）、西洛他唑、双嘧达莫和阿司匹林；（12）抗增生剂，如氨甲喋呤、FK506（他克莫司）和麦考酚酸吗乙酯；（13）抗TNF抗体或可溶性TNF受体，如依那西普、雷帕霉素和来氟米特（leflunomide）；（14）aP2抑制剂；（15）β-类肾上腺素能药剂，如卡维地洛和美托洛尔；（16）胆汁酸多价螯合剂，如消胆胺；（17）钙通道阻滞剂，如阿罗地平磺酸盐；（18）化疗剂；（19）环氧合酶-2（COX-2）抑制剂，如塞来昔布和罗非昔布；（20）环孢菌素；（21）细胞毒素药物，如硫唑嘌呤和环磷酰胺；（22）利尿药，如氯噻嗪、氢氯噻嗪、氟甲噻嗪、氢氟噻嗪、苄氟噻嗪、甲氯氯噻嗪、三氯噻嗪、泊利噻嗪、苄硫噻嗪、依他尼酸、氯噻苯氧酸、氯噻酮、氟康唑、莫唑胺、布美他尼、氨苯喋啶、氨氯吡嗪脒和安体舒通；（23）内皮素转化酶（ECE）抑制剂，如磷酸阿米酮；（24）酶，如L-天冬酰胺酶；（25）因子Ⅶa抑制剂和因子Xa抑制剂；（26）法呢基蛋白转移酶抑制剂；（27）贝特类药物；（28）生长因子抑制剂，如PDGF活性调节剂；（29）生长激素促分泌素；（30）HMG CoA还原酶抑制剂，如普伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀、NK-104（又名伊伐他汀、尼伐他汀或nisbastatin）以及ZD-4522（也称为罗苏伐他汀、atavastatin或visastatin）；中性肽链内切酶（NEP）抑制剂；（31）激素类药物，如糖皮质激素（例如可的松）、雌激素/抗雌激素、雄激素/抗雄激素、孕激素和促黄体激素释放激素拮抗剂和醋酸奥曲肽；（32）免疫抑制剂；（33）盐皮质激素受体拮抗剂，如安体舒通和依普利酮；（34）微管破坏剂，如海鞘素；（35）微管稳定剂，如紫杉醇、多西紫杉醇和埃博霉素A-F；（36）MTP抑制剂；（37）烟酸；（38）磷酸二酯酶抑制剂，如PDE III抑制剂（例如西洛他唑）和PDE V抑制剂（如昔多芬、他达那非和伐地那非）；（39）植物源性产品，如长春花生物碱、表鬼臼毒素和紫杉烷类；（40）血小板活化因子（PAF）拮抗剂；（41）铂配位络合物，如顺氯氨铂、沙铂和卡铂；（42）钾通道开放剂；（43）异戊二烯基蛋白转移酶抑制剂；（44）蛋白酪氨酸激酶抑制剂；（45）肾素抑制剂；（46）角鲨烯合成酶抑制剂；（47）类固醇，如醛固酮、倍氯米松、倍他米松、醋酸去氧皮质酮、氟氢可的松、氢化可的松（皮质醇）、泼尼松龙、强的松、甲基强的松龙、地塞米松和曲安西龙；（48）TNF-α抑制剂，如替尼达普；（49）凝血酶抑制剂，如水蛭素；（50）血栓溶解剂，如阿尼普酶、瑞替普酶、替奈普酶、组织型纤维蛋白溶酶原激活剂（tPA）、重组tPA、链激酶、尿激酶、尿激酶原和甲氧苯甲酰纤溶酶原链激酶激活剂复合物（APSAC）；（51）血栓素受体拮抗剂，如伊非曲班；（52）拓扑异构酶抑制剂；（53）血管肽酶抑制剂（双重NEP-ACE抑制剂），如奥马曲拉和格莫曲拉；以及（54）其他各种药剂，如羟基脲、甲基苄肼、米托坦、六甲蜜胺和金化合物。

此类其他药剂或药物可以按为此常用的途径和量，与本文提供的芳基磺酰胺盐（例如式I的化合物的盐或其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物）同时或顺次给药。当本文提供的芳基磺酰胺盐与一种或多种其他药物同时使用时，除了本文提供的芳基磺酰胺盐之外还包含这类其他药物的药物组合物可以使用，但不是必需的。因此，本文提供的药物组合物包括这样的药物组合物：除了本文提供的芳基磺酰胺盐之外，还包含一种或多种其他有效成分或治疗剂的药物组合物。

本文提供的芳基磺酰胺盐与第二有效成分的重量比可以是变化的并将取决于每种成分的有效剂量。一般地，会使用有效剂量的每种成分。因而，例如，当本文提供的芳基磺酰胺盐与NSAID结合时，所述化合物与所述NSAID的重量比范围可以从约1,000:1到约1:1,000或约200:1到约1:200。本文提供的芳基磺酰胺盐与其他有效成分的组合一般也将在上述范围内，但是在每个情况下都应使用有效剂量的每种有效成分。

本文提供的芳基磺酰胺盐还可以利用本领域的技术人员熟知的包装材料，作为制品提供。参见，例如，美国专利号5,323,907；5,052,558；以及5,033,252。药品包装材料的例子包括但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、管形瓶、容器、注射器以及任何适于选定的制剂和预期的给药和治疗方式的包装材料。

本文还提供试剂盒，所述试剂盒当被开业医生使用时，可以使适量有效成分到对象的施用简化。在某些实施方式中，本文提供的试剂盒包括容器和本文提供的芳基磺酰胺盐（例如式I的化合物或其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体的盐；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物的盐）的剂型。

在某些实施方式中，该试剂盒包括容器，该容器包括本文提供的芳基磺酰胺盐（例如式I的化合物的盐或其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物）的剂型；该容器包含本文所述的一种或多种其他治疗剂。

本文提供的试剂盒可以进一步包括用来施用有效成分的设备。这类设备的例子包括但不限于注射器、无针注射器、点滴袋、贴片和吸入器。本文提供的试剂盒还可以包括施用有效成分的避孕套。

本文提供的试剂盒可以进一步包括可用来施用一种或多种有效成分的药学上可接受的溶媒。例如，如果有效成分以必须复原用于肠胃外给药的固体形成提供,则试剂盒可以包括合适的溶媒的密封容器，其中该有效成分可以溶解以形成适于肠胃外给药的无颗粒无菌溶液。药学上可接受的溶媒的例子包括但不限于水性溶媒，其包括但不限于注射用水USP、氯化钠注射液、林格氏注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化钠注射液和乳酸林格氏注射液；与水互溶的溶媒，其包括但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；和非水性溶媒，其包括但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸异丙酯和苯甲酸苄酯。

通过下文非限制性实施例将进一步理解本文所披露的内容。

实施例

如本文所用，这些过程、方案和实施例中使用的符号和惯例，无论是否专门定义特定的缩写，与当代科学文献（例如美国化学学会杂志或生物化学杂志）中所使用的一致。具体而言（但不局限于此），以下的缩写可用于实施例和整个说明书中：g（克）；mg（毫克）；mL（毫升）；μL（微升）；mM（毫摩尔的）；μM（微摩尔的）；Hz（赫兹）；MHz（兆赫兹）；mmol（毫摩尔）；hr或hrs（小时）；min（分钟）；MS（质谱）；ESI（电喷射离子化）；TLC（薄层色谱法）；以及HPLC（高压液相色谱）。

对于下文所有的实施例，可以利用本领域技术人员已知的标准后处理和纯化方法。除非另有说明，所有温度均以℃（摄氏度）表达。所有的反应除非另有说明，否则都是在室温下进行的。本文所列的合成方法意在通过使用具体的例子对适用的化学反应进行举例说明，并不代表本公开的范围。

实施例1

芳基磺酰胺盐的制备

用酸（200μL，0.23M）的丙酮溶液处理游离碱芳基磺酰胺化合物（1mL，20mg/mL）的丙酮溶液。将反应混合物在室温下搅拌4hrs，然后将正庚烷（4mL）作为反溶剂加入。允许溶剂蒸发过夜。通过用离心过滤器过滤收集所得的固体。用丙酮/水的混合物（1mL，50/50（v/v））清洗该固体，以除去任何过量的酸并风干。

利用该实施例所述的方法制备如下的芳基磺酰胺盐：

4-(3,5-二氯苯氧基)-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰磷酸盐；

4-(3,5-二氯苯氧基)-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰硫酸盐；

1-(2-(3,5-二氯苯氧基)-5-硝基苯基磺酰基)-4-乙基哌嗪盐酸盐；

1-(2-(3,5-二氯苯氧基)-5-硝基苯基磺酰基)-4-乙基哌嗪磷酸盐；

1-(2-(3,5-二氯苯氧基)-5-硝基苯基磺酰基)-4-乙基哌嗪硫酸盐；

1-(1-(5-氰基-2-(3,5-二氯苯氧基)苯基磺酰基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)脲柠檬酸盐；

1-(1-(5-氰基-2-(3,5-二氯苯氧基)苯基磺酰基)哌啶-4-基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)脲硫酸盐。

溶解度评价：用水处理预先称取重量的盐粉末，将标称浓度50mg/mL作为目标浓度。如果获得的是清液，则将溶解度标为≥50mg/mL。如果得到的悬浮液，超声处理1min，此后通过涡旋混合30秒，离心5min。将母液虹吸走并通过HPLC测定相对于标准游离碱的含量。将它们在水中的溶解度列于表1。

实施例2

CCR3受体结合试验

用PBS将细胞清洗一次，再悬浮于结合缓冲液（25mM HEPES，pH7.6，5mM MgCl₂，1mM CaCl₂，0.5%BSA和0.1%NaN3）中。将细胞悬浮液（100mL，2×10⁵细胞/孔）与[¹²⁵I]标记的人嗜酸细胞活化趋化因子/CCL11（0.1nM，2,000Ci/mmol比活性）混合于96孔U形底聚丙烯板中，并在室温下孵育60min进行结合反应。然后将该细胞悬浮液转移至滤板（＃MAFB，Millipore），并用含0.5M NaCl的结合缓冲液清洗3次，加入闪烁体，以及在TopCount（Packard）上进行放射活性计数。为了测定非特异性结合，在存在500nM未标记的人嗜酸细胞活化趋化因子/CCL11的条件下，孵育该细胞悬浮液和[¹²⁵I]-标记的人嗜酸细胞活化趋化因子/CCL11。参见，Iino等人,“Molecular cloning and functional characterization of cynomolgus monkey(Macaca fascicularis)CC chemokine receptor,CCR3,”Cytokine2002,19,276-286。

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提供如上所述的实施例，以便为本领域的普通技术人员提供关于如何制造和使用所要求保护的实施方式的完整披露内容和说明，而并非旨在限制本文所公开的范围。对本领域技术人员显而易见的修改应该在如下权利要求的范围之内。本说明书中引用的所有出版物、专利和专利申请以引用方式并入本文中，也就是具体地和单独地指明，每个这样的出版物、专利或专利申请以引用方式并入本文中。

表1.水溶解度（mg/mL）

化合物#	游离碱	樟脑磺酸盐	柠檬酸盐	HBr	HCl	甲磺酸盐	磷酸盐	硫酸盐	酒石酸盐	甲苯磺酸盐
											1	＜0.01			0.4	1.36	7.26	1.7	0.79	0.45
2	＜0.01					0.27	0.12	0.23
											3	＜0.01	0.08		0.03	0.33	0.2
4	＜0.01	0.24		0.2	0.8	23		1.1
											5	＜0.01				0.11	0.23	10	1.2
6	＜0.01	0.25		1	1.59	10	1.66	0.6		0.3
											7	＜0.01		0.8		3.67	3.81	2.91	2.35
8	＜0.01				1.4	10.9	2.4	0.58

Claims

1.本文提供式I的芳基磺酰胺的盐或其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或其药学上可接受的溶剂化物或水合物：

其中：

X是O或S；

m是整数0、1、2或3；

n是整数1、2或3；

p是整数0、1、2、3、4、5、6、7或8；以及

附带条件是该芳基磺酰胺盐不是4-(3,5-二氯苯氧基)-3-(4-(3-甲氧基丙基)哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰盐酸盐；

其中烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基以及杂芳基各自可选地用一种或多种取代基Q取代，其中每个取代基Q独立地选自(a)氰基、卤素、硝基以及氧代基；(b)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基以及杂环基，其各自可选地用一种或多种取代基Q^a取代；以及(c)–C(O)R^a、–C(O)OR^a、–C(O)NR^bR^c、–C(NR^a)NR^bR^c、–OR^a、–OC(O)R^a、–OC(O)OR^a、–OC(O)NR^bR^c、–OC(=NR^a)NR^bR^c、–OS(O)R^a、–OS(O)₂R^a、–OS(O)NR^bR^c、–OS(O)₂NR^bR^c、–NR^bR^c、–NR^aC(O)R^d、–NR^aC(O)OR^d、–NR^aC(O)NR^bR^c、–NR^aC(=NR^d)NR^bR^c、–NR^aS(O)R^d、–NR^aS(O)₂R^d、–NR^aS(O)NR^bR^c、–NR^aS(O)₂NR^bR^c、–SR^a、–S(O)R^a、–S(O)₂R^a、–S(O)NR^bR^c以及–S(O)₂NR^bR^c，其中R^a、R^b、R^c以及R^d各自独立地为(i)氢；(ii)C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、C_6-14芳基、C_7-15芳烷基、杂芳基或杂环基，其各自可选地用一种或多种取代基Q^a取代；或(iii)R^b和R^c连同它们所连接的N原子形成杂环基，该杂环基可选地用一种或多种取代基Q^a取代；

2.权利要求1所述的盐，其中m是整数0、1或2。

3.权利要求2所述的盐，其中m是整数1。

4.权利要求1到3任意一项所述的盐，其中n是整数1或2。

5.权利要求4所述的盐，其中n是整数1。

6.权利要求1到5任意一项所述的盐，其中Y是–C(R^Ya)₂–、–CH(R^Ya)–或–N(R^Yb)–。

7.权利要求1所述的盐，其中该芳基磺酰胺具有式II的结构或为其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或为其药学上可接受的溶剂化物或水合物：

8.权利要求1到7任意一项所述的盐，其中R^Yb是C_1-6烷基或C_3-10环烷基，其各自可选地用一种或多种取代基Q取代。

9.权利要求8所述的盐，其中R^Yb是C_1-6烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。

10.权利要求9所述的盐，其中R^Yb是甲基、乙基或异丙基。

11.权利要求8所述的盐，其中R^Yb是C_3-10环烷基，其可选地用一种或多种取代基Q取代。

12.权利要求11所述的盐，其中R^Yb是环戊烷基。

13.权利要求1所述的盐，其中该芳基磺酰胺具有式III的结构或为其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或为其药学上可接受的溶剂化物或水合物：

14.权利要求13所述的盐，其中R^Ya是氢、C_1-6烷基或–NR^1aC(O)NR^1bR^1c；其中烷基可选地用一种或多种取代基Q取代。

15.权利要求13所述的盐，其中该芳基磺酰胺具有式IV的结构或为其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；或为其药学上可接受的溶剂化物或水合物：

16.权利要求15所述的盐，其中R^1a是氢或C_1-6烷基，其中烷基可选地用一种或多种取代基Q取代。

17.权利要求16所述的盐，其中R^1a是氢。

18.权利要求15到17任意一项所述的盐，其中R^1b是氢或C_1-6烷基，其中烷基可选地用一种或多种取代基Q取代。

19.权利要求18所述的盐，其中R^1a是氢。

20.权利要求15到19任意一项所述的盐，其中R^1c是氢或C_1-6烷基，其中烷基可选地用一种或多种取代基Q取代。

21.权利要求20所述的盐，其中R^1c是用一种或多种取代基Q取代的C_1-6烷基。

22.权利要求21所述的盐，其中R^1c是由杂环基取代的C_1-6烷基。

23.权利要求21所述的盐，其中R^1c是(吗啉基)乙基或(甲基-哌嗪基)乙基。

24.权利要求1到23任意一项所述的盐，其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵各自独立地为氢、卤素或C_1-6烷基。

25.权利要求24所述的盐，其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵中的两个是卤素或C_1-6烷基以及剩余的三个是氢。

26.权利要求24所述的盐，其中R¹、R²、R³、R⁴和R⁵中的两个是氯或甲基以及剩余的三个是氢。

27.权利要求26所述的盐，其中R¹、R³和R⁵是氢以及R²和R⁴是氯或甲基。

28.权利要求27所述的盐，其中R²和R⁴是氯。

29.权利要求27所述的盐，其中R²和R⁴是甲基。

30.权利要求1到29任意一项所述的盐，其中R⁶是氰基。

31.权利要求1到29任意一项所述的盐，其中R⁶是硝基。

32.权利要求1到31任意一项所述的盐，其中R⁷是C_1-6烷基。

33.权利要求1到32任意一项所述的盐，其中p是0。

34.权利要求1到33任意一项所述的盐，其中X是O。

35.权利要求1到33任意一项所述的盐，其中X是S。

36.权利要求1所述的盐，其中该芳基磺酰胺选自如下：

4-(3,5-二氯苯基硫代)-3-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰；

4-(3,5-二氯苯氧基)-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰；

4-(3,5-二甲基苯氧基)-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰；

4-(3,5-二氯苯基硫代)-3-(4-异丙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰；

3-(4-环戊烷基哌嗪-1-基磺酰基)-4-(3,5-二氯苯基硫代)-苯甲氰；

1-(2-(3,5-二氯苯氧基)-5-硝基苯基磺酰基)-4-乙基哌嗪；

1-(1-(5-氰基-2-(3,5-二氯苯氧基)苯基磺酰基)哌啶-4-基)-3-(2-吗啉代乙基)脲；以及

1-(1-(5-氰基-2-(3,5-二氯苯氧基)苯基磺酰基)哌啶-4-基)-3-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)脲；

及其对映体、对映体的混合物、两种或两种以上非对映体的混合物、互变异构体、两种或两种以上互变异构体的混合物或同位素变体；及其药学上可接受的溶剂化物或水合物。

37.权利要求所述的盐1，其中该芳基磺酰胺选自如下：

4-(3,5-二氯苯基硫代)-3-(4-甲基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰；

4-(3,5-二氯苯基硫代)-3-(4-异丙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰；

1-(2-(3,5-二氯苯氧基)-5-硝基苯基磺酰基)-4-乙基哌嗪；以及

38.权利要求1到37任意一项所述的盐，其中该盐是樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、乙磺酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、甲磺酸盐、草酸盐、磷酸盐、硫酸盐、酒石酸盐或对甲苯磺酸盐。

39.权利要求38所述的盐，其中该盐是樟脑磺酸盐。

40.权利要求38所述的盐，其中该盐是柠檬酸盐。

41.权利要求38所述的盐，其中该盐是氢溴酸盐。

42.权利要求38所述的盐，其中该盐是盐酸盐。

43.权利要求38所述的盐，其中该盐是甲磺酸盐。

44.权利要求38所述的盐，其中该盐是磷酸盐。

45.权利要求38所述的盐，其中该盐是硫酸盐。

46.权利要求38所述的盐，其中该盐是酒石酸盐。

47.权利要求38所述的盐，其中该盐是对甲苯磺酸盐。

48.权利要求1所述的盐选自如下：

4-(3,5-二氯苯氧基)-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰磷酸盐；

4-(3,5-二氯苯氧基)-3-(4-乙基哌嗪-1-基磺酰基)苯甲氰硫酸盐；

1-(2-(3,5-二氯苯氧基)-5-硝基苯基磺酰基)-4-乙基哌嗪盐酸盐；

1-(2-(3,5-二氯苯氧基)-5-硝基苯基磺酰基)-4-乙基哌嗪磷酸盐；

1-(2-(3,5-二氯苯氧基)-5-硝基苯基磺酰基)-4-乙基哌嗪硫酸盐；

49.权利要求39到48任意一项所述的盐，其中该盐中酸与芳基磺酰胺化合物的摩尔比的范围从约0.1到约10。

50.权利要求1到49任意一项所述的盐，其中该盐在水中的溶解度范围从约0.05到约100g/mL。

51.一种药物组合物，其包括权利要求1到50任意一项所述的盐和一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

52.权利要求51所述的药物组合物，其进一步包括第二治疗剂。

53.权利要求51或52所述的药物组合物，其中该组合物配制为单剂量给药。

54.权利要求51到53任意一项所述的药物组合物，其中该组合物配制为口服剂型、肠胃外剂型或静脉内剂型。

55.权利要求54所述的药物组合物，其中该口服剂型是片剂或胶囊。

56.一种用于治疗、预防或改善对象体内CCR3介导的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，其包括向该对象施用权利要求1到50任意一项所述的盐或权利要求51到55任意一项所述的药物组合物。

57.一种用于治疗、预防或改善对象体内与嗜曙红细胞相关的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，其包括向该对象施用权利要求1到50任意一项所述的盐或权利要求51到55任意一项所述的药物组合物。

58.一种用于治疗、预防或改善对象体内与嗜碱性细胞相关的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，其包括该对象施用权利要求1到50任意一项所述的盐或权利要求51到55任意一项所述的药物组合物。

59.一种用于治疗、预防或改善对象体内与肥大细胞相关的紊乱、疾病或病症的一种或多种症状的方法，其包括该对象施用权利要求1到50任意一项所述的盐或权利要求51到55任意一项所述的药物组合物。

60.一种用于治疗、预防或改善对象体内炎症疾病的一种或多种症状的方法，其包括该对象施用权利要求1到50任意一项所述的盐或权利要求51到55任意一项所述的药物组合物。

61.权利要求56到60任意一项所述的方法，其中所述紊乱、疾病或病症选自如下：哮喘、过敏性哮喘、运动诱发的哮喘、变应性鼻炎、常年性变应性鼻炎、季节性变应性鼻炎、特应性皮炎、接触性超敏反应、接触性皮炎、结膜炎、过敏性结膜炎、嗜酸性粒细胞性支气管炎、食物过敏、嗜酸性粒细胞性胃肠炎、炎症性肠疾病、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、肥大细胞增多症、高IgE综合症、系统性红斑狼疮、牛皮癣、痤疮、多发性硬化症、同种异体移植排斥、再灌注损伤、慢性阻塞性肺疾病、Churg-Strauss综合症、窦炎、嗜碱细胞性白血病、慢性荨麻疹、嗜碱性白细胞增多症、牛皮癣、湿疹、COPD（慢性阻塞性肺紊乱）、关节炎、类风湿关节炎、银屑病关节炎、骨关节炎以及心血管疾病。

62.权利要求61所述的方法，其中所述紊乱、疾病或病症是哮喘、运动诱发的哮喘、变应性鼻炎、特应性皮炎、慢性阻塞性肺疾病或过敏性结膜炎。

63.权利要求56到62任意一项所述的方法，其中所述盐或药物组合物结合第二治疗剂给药。

64.一种用于调节CCR3活性的方法，其包括使CCR3受体与权利要求1到50任意一项所述的盐或权利要求51到55任意一项所述的药物组合物接触。