JP2013543512A - アリールスルホンアミドccr3アンタゴニストの塩 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2010年10月11日に出願された米国仮特許出願第61/391,926号の優先権を主張し、該仮出願の開示は、引用によりその全体が本明細書中に組み込まれる。
(分野)
CCR3活性の調節に有用なアリールスルホンアミド塩、及びその医薬組成物が本明細書に提供される。また、CCR3媒介障害、疾患、又は病態の1つ以上の症状を治療、予防、又は寛解するためのこれらの使用方法も本明細書に提供される。
CCケモカインレセプター3(CCR3)は、エオタキシン(CCL11)、エオタキシン-3(CCL26)、MCP-3(CCL7)、MCP-4(CCL13)、及びRANTES(CCL5)を含む、種々のC-Cケモカインに結合する7回膜貫通型Gタンパク質結合レセプターである。CCR3は、好酸球、好塩基球、肥満細胞及びTヘルパー2-型CD4+細胞を含む、アレルギー性炎症細胞に発現される主要なケモカインレセプターであることが知られている(Combadiereらの文献, J. Biol. Chem. 1995, 270, 16491-16494;Postらの文献, J. Immunol. 1995, 155, 5299-5305)。好酸球は、気管支喘息(Durham及びKayの文献, Clin. Allergy 1985, 15, 411-418, Kroegelらの文献, J. Allergy Clin. Immunol. 1994, 93, 725-734)、アレルギー性鼻炎(DuRhamの文献, Clin. Exp. Allergy 1998, 28 Suppl. 2, 11-16)、アトピー性皮膚炎(Leungの文献, J. Allergy Clin. Immunol. 1999, 104, S99-108)、及び好酸球性胃腸炎(Bischoffらの文献、Am. J. Gastro. 1999, 94, 3521-3529)などの多くのアレルギー疾患の病因に関係している。活性好酸球がメイジャー塩基性タンパク質(MBP)を放出し、神経上の抑制性M2ムスカリン受容体(M2R)を遮断し、アセチルコリン放出を増加させ、迷走神経刺激媒介型気管支収縮を増強することが明らかとなっている(Evansらの文献, J. Clin. Invest. 1997, 100, 2254-2262)。
次に示す式Iのアリールスルホンアミドの塩、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、若しくは同位体変種(isotopic variant);又は、その医薬溶媒和物若しくは水和物が本明細書に提供される:
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、(a)水素、ハロ、シアノ、ニトロ、若しくはグアニジン;(b) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は、(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R7は、(a)ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、若しくはグアニジン;(b) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は、(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり;
Xは、O又はSであり;
Yは、-O-、-S、-S(O)-、-S(O)2-、-C(RYa)2-、又は-N(RYb)-であり;
RYaは、それぞれ独立して、(a)水素、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、若しくはグアニジン;(b) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は、(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり;
RYbは、(a) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は、(b)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり;
mは、0、1、2若しくは3の整数であり;
nは、1、2若しくは3の整数であり;
pは、0、1、2、3、4、5、6、7若しくは8の整数であり;かつ
R1a、R1b、R1c及びR1dは、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであり;又は、R1bとR1cとの組はそれぞれ、それらが結合しているN原子と共に、独立して、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルを形成し;
式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールはそれぞれ、1つ以上の、一実施態様において、1、2、3若しくは4つの置換基Qにより任意に置換され、置換基Qはそれぞれ、(a)シアノ、ハロ、ニトロ、及びオキソ;(b) 1つ以上の、一実施態様において、1、2、3若しくは4つの置換基Qaによりそれぞれ任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに、(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから独立して選択され、式中、Ra、Rb、Rc及びRdは、それぞれ独立して、(i)水素;(ii)1つ以上の、一実施態様において、1、2、3若しくは4つの置換基Qaによりそれぞれ任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであり;又は、(iii)Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と共に、1つ以上の、一実施態様において、1、2、3若しくは4つの置換基Qaにより任意に置換されたヘテロシクリルを形成し;
式中、Qaはそれぞれ、(a)シアノ、ハロ、ニトロ、及びオキソ;(b)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに、(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群より独立して選択され;式中、Re、Rf、Rg及びRhは、それぞれ独立して、(i)水素;(ii)C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであり;又は、(iii) Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と共にヘテロシクリルを形成する)。
本明細書に述べられる開示の理解を進めるために、いくつかの用語が以下に定義される。
割合を有するが、これらに限定されない:トリチウム(3H)、炭素-11 (11C)、炭素-14 (14C)、窒素-13 (13N)、酸素-14 (14O)、酸素-15 (15O)、フッ素-18 (18F)、リン-32 (32P)、リン-33 (33P)、硫黄-35 (35S)、塩素-36 (36Cl)、ヨウ素-123 (123I)、ヨウ素-125 (125I)、ヨウ素-129 (129I)、及びヨウ素131 (131I)。本明細書に提供される化合物において、例えば、任意の水素は2Hであり、例えば、任意の炭素は13Cであり、又は、例えば、任意の窒素は15Nであり、例えば、任意の酸素は18Oであり、これらは、当業者の判断によって実現可能であることが理解される。特定の実施態様において、化合物の「同位体変種」は、重水素(D)の非天然の割合を有する。
一実施態様において、次に示す式Iのアリールスルホンアミドの塩、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、若しくは同位体変種;又は、その医薬溶媒和物若しくは水和物が本明細書に提供される:
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、(a)水素、ハロ、シアノ、ニトロ、若しくはグアニジン;(b) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R7は、(a)ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、若しくはグアニジン;(b) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり;
Xは、O又はSであり;
Yは、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(RYa)2-、又は-N(RYb)-であり;
RYaは、それぞれ独立して、(a)水素、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、若しくはグアニジン;(b) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は、(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり;
RYbは、(a) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は、(b)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり;
mは、0、1、2若しくは3の整数であり;
nは、1、2若しくは3の整数であり;
pは、0、1、2、3、4、5、6、7若しくは8の整数であり;かつ、
R1a、R1b、R1c及びR1dは、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであり;又は、R1bとR1cとの組はそれぞれ、それらが結合しているN原子と共に、独立して、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルを形成し;
式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールはそれぞれ、1つ以上の、一実施態様において、1、2、3又は4つの置換基Qにより任意に置換され、置換基Qはそれぞれ、(a)シアノ、ハロ、ニトロ、及びオキソ;(b)1つ以上の、一実施態様において、1、2、3若しくは4つの置換基Qaによりそれぞれ任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに、(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから独立して選択され、式中、Ra、Rb、Rc及びRdは、それぞれ独立して、(i)水素;(ii)1つ以上の、一実施態様において、1、2、3若しくは4つの置換基Qaによりそれぞれ任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;又は、(iii) Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と共に、1つ以上の、一実施態様において、1、2、3若しくは4つの置換基Qaにより任意に置換されたヘテロシクリルを形成し;
式中、Qaはそれぞれ、(a)シアノ、ハロ、ニトロ、及びオキソ;(b) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに、(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群より独立して選択され;式中、Re、Rf、Rg及びRhは、それぞれ独立して、(i)水素;(ii) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;又は、(iii) Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と共にヘテロシクリルを形成する)。
R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立して、水素、ハロ、又はC1-6アルキルであって、該アルキルが、1つ以上の置換基Qにより任意に置換され;
R6は、シアノ又はニトロであり;
R7は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されたC1-6アルキルであり;
Xは、O又はSであり;
Yは、-C(HYa)2-、又は-N(RYb)-であり;
RYaは、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、又は-NR1aC(O)NR1bR1cであって、該アルキルが、1つ以上の置換基Qにより任意に置換され;
RYbは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換された、C1-6アルキル又はC3-10シクロアルキルであり;
mは、0、1、2又は3の整数であり;
nは、1、2又は3の整数であり;かつ、
pは、0、1、2、3又は4の整数である。
R1、R2、R3、R4及びR5のうちの3つは、水素であり、R1、R2、R3、R4及びR5のうちの残りの2つは、それぞれ独立して、ハロ又はC1-6アルキルであって、該アルキルが、1つ以上の置換基Qにより任意に置換され;
R6は、シアノ又はニトロであり;
R7は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されたC1-6アルキルであり;
Xは、O又はSであり;
Yは、-C(HYa)2-、又は-N(RYb)-であり;
RYaは、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、又は-NR1aC(O)NR1bR1cであって、該アルキルが、1つ以上の置換基Qにより任意に置換され;
RYbは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換された、C1-6アルキル又はC3-10シクロアルキルであり;
mは、0、1、2又は3の整数であり;
nは、1、2又は3の整数であり;かつ、
pは、0、1、2、3又は4の整数である。
R1、R3及びR5は、水素であり;
R2及びR4は、それぞれ独立して、ハロ又はC1-6アルキルであって、該アルキルが、1つ以上の置換基Qにより任意に置換され;
R6は、シアノ又はニトロであり;
R7は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されたC1-6アルキルであり;
Xは、O又はSであり;
Yは、-C(HYa)2-、又は-N(RYb)-であり;
RYaは、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、又は-NR1aC(O)NR1bR1cであって、該アルキルが、1つ以上の置換基Qにより任意に置換され;
RYbは、1つ以上の置換基Qにより任意に置換された、C1-6アルキル又はC3-10シクロアルキルであり;
mは、0、1、2又は3の整数であり;
nは、1、2又は3の整数であり;かつ、
pは、0、1、2、3又は4の整数である。
R1、R3及びR5は、水素であり;
R2及びR4は、それぞれ独立して、ハロ又はC1-6アルキルであり;
R6は、シアノ又はニトロであり;
Xは、O又はSであり;
Yは、-C(HRYa)-、又は-N(RYb)-であり;
RYaは、-NR1aC(O)NR1bR1cであって、R1a及びR1bが、水素であり、かつ、R1cが、ヘテロシクリルにより置換されたC1-6アルキルであり;
RYbは、C1-6アルキル又はC3-10シクロアルキルであり;
m及びnは、それぞれ独立して、1、2又は3の整数であり;かつ、
pは0の整数である。
R1、R3及びR5は、水素であり;
R2及びR4は、それぞれ独立して、クロロ又はメチルであり;
R6は、シアノ又はニトロであり;
Xは、O又はSであり;
Yは、-C(HRYa)-、又は-N(RYb)-であり;
RYaは、-NR1aC(O)NR1bR1cであって、R1a及びR1bが、水素であり、かつ、R1cが、2-(4-モルホリニル)エチル、又は2-(4-メチル-ピペラジニル)エチルであり;
RYbは、メチル、エチル、イソプロピル、又はシクロペンチルであり;
m及びnはそれぞれ、1の整数であり;かつ、
pは0の整数である。
R1、R3及びR5は、水素であり;
R2及びR4は共にクロロであり;又は、R2及びR4は共にメチルであり;
R6は、シアノ又はニトロであり;
Xは、O又はSであり;
Yは、-C(HRYa)-、又は-N(RYb)-であり;
RYaは、-NR1aC(O)NR1bR1cであって、R1a及びR1bが、水素であり、かつ、R1cが、2-(4-モルホリニル)エチル、又は2-(4-メチル-ピペラジニル)エチルであり;
RYbは、メチル、エチル、イソプロピル、又はシクロペンチルであり;
m及びnはそれぞれ、1の整数であり;かつ、
pは0の整数である。
R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立して、水素、ハロ、又はC1-6アルキルであって、該アルキルが、1つ以上の置換基Qにより任意に置換され;
R6は、シアノ又はニトロであり;
R7は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されたC1-6アルキルであり;
Xは、O又はSであり;
RYbは、1つ以上の置換基Qとそれぞれ任意に置換された、C1-6アルキル又はC3-10シクロアルキルであり;かつ、
pは、0、1、2、3又は4の整数である。
R1、R2、R3、R4及びR5のうちの3つは、水素であり、R1、R2、R3、R4及びR5のうちの残りの2つは、それぞれ独立して、ハロ又はC1-6アルキルであって、該アルキルが、1つ以上の置換基Qにより任意に置換され;
R6は、シアノ又はニトロであり;
R7は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されたC1-6アルキルであり;
Xは、O又はSであり;
RYbは、1つ以上の置換基Qとそれぞれ任意に置換された、C1-6アルキル又はC3-10シクロアルキルであり;かつ、
pは、0、1、2、3又は4の整数である。
R1、R3及びR5は、水素であり;
R2及びR4は、それぞれ独立して、ハロ又はC1-6アルキルであって、該アルキルが、1つ以上の置換基Qにより任意に置換され;
R6は、シアノ又はニトロであり;
R7は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されたC1-6アルキルであり;
Xは、O又はSであり;
RYbは、1つ以上の置換基Qとそれぞれ任意に置換された、C1-6アルキル又はC3-10シクロアルキルであり;かつ、
pは、0、1、2、3又は4の整数である。
R1、R3及びR5は、水素であり;
R2及びR4は、それぞれ独立して、ハロ又はC1-6アルキルであり;
R6は、シアノ又はニトロであり;
Xは、O又はSであり;
RYbは、C1-6アルキル又はC3-10シクロアルキルであり;かつ、
pは0の整数である。
R1、R3及びR5は、水素であり;
R2及びR4は、それぞれ独立して、クロロ又はメチルであり;
R6は、シアノ又はニトロであり;
Xは、O又はSであり;
RYbは、メチル、エチル、イソプロピル、又はシクロペンチルであり;かつ、
pは0の整数である。
R1、R3及びR5は、水素であり;
R2及びR4は共にクロロであり;又は、R2及びR4は共にメチルであり;
R6は、シアノ又はニトロであり;
Xは、O又はSであり;
RYbは、メチル、エチル、イソプロピル、又はシクロペンチルであり;かつ、
pは0の整数である。
R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立して、水素、ハロ、又はC1-6アルキルであって、該アルキルが、1つ以上の置換基Qにより任意に置換され;
R6は、シアノ又はニトロであり;
R7は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されたC1-6アルキルであり;
Xは、O又はSであり;
RYaは、水素、C1-6アルキル、又は-NR1aC(O)NR1bR1cであって、該アルキルが、1つ以上の置換基Qにより任意に置換され;かつ、
pは、0、1、2、3又は4の整数である。
R1、R2、R3、R4及びR5のうちの3つは、水素であり、R1、R2、R3、R4及びR5のうちの残りの2つは、それぞれ独立して、ハロ又はC1-6アルキルであって、該アルキルが、1つ以上の置換基Qにより任意に置換され;
R6は、シアノ又はニトロであり;
R7は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されたC1-6アルキルであり;
Xは、O又はSであり;
RYaは、水素、C1-6アルキル、又はNR1aC(O)NR1bR1cであって、該アルキルが、1つ以上の置換基Qにより任意に置換され;かつ、
pは、0、1、2、3又は4の整数である。
R1、R3及びR5は、水素であり;
R2及びR4は、それぞれ独立して、ハロ又はC1-6アルキルであって、該アルキルが、1つ以上の置換基Qにより任意に置換され;
R6は、シアノ又はニトロであり;
R7は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されたC1-6アルキルであり;
Xは、O又はSであり;
RYaは、水素、C1-6アルキル、又は-NR1aC(O)NR1bR1cであって、該アルキルが、1つ以上の置換基Qにより任意に置換され;かつ、
pは、0、1、2、3又は4の整数である。
R1、R3及びR5は、水素であり;
R2及びR4は、それぞれ独立して、ハロ又はC1-6アルキルであり;
R6は、シアノ又はニトロであり;
Xは、O又はSであり;
RYaは、-NR1aC(O)NR1bR1cであって、R1a及びR1bが水素であり、かつ、R1cが、ヘテロシクリルにより置換されたC1-6アルキルであり;かつ、
pは0の整数である。
R1、R3及びR5は、水素であり;
R2及びR4は、それぞれ独立して、クロロ又はメチルであり;
R6は、シアノ又はニトロであり;
Xは、O又はSであり;
RYaは、-NR1aC(O)NR1bR1cであって、R1a及びR1bが水素であり、かつ、R1cが、2-(4-モルホリニル)エチル、又は2-(4-メチル-ピペラジニル)エチルであり;かつ、
pは0の整数である。
R1、R3及びR5は、水素であり;
R2及びR4は共にクロロであり;又は、R2及びR4は共にメチルであり;
R6は、シアノ又はニトロであり;
Xは、O又はSであり;
RYaは、-NR1aC(O)NR1bR1cであって、R1a及びR1bが水素であり、かつ、R1cが、2-(4-モルホリニル)エチル、又は2-(4-メチル-ピペラジニル)エチルであり;かつ、
pは0の整数である。
R1、R2、R3、R4及びR5は、それぞれ独立して、水素、ハロ、又はC1-6アルキルであって、該アルキルが、1つ以上の置換基Qにより任意に置換され;
R6は、シアノ又はニトロであり;
R7は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されたC1-6アルキルであり;
Xは、O又はSであり;
R1a、R1b及びR1cは、それぞれ独立して、水素又はC1-6アルキルであって、該アルキルが、1つ以上の置換基Qにより任意に置換され;かつ、
pは、0、1、2、3又は4の整数である。
R1、R2、R3、R4及びR5のうちの3つは、水素であり、R1、R2、R3、R4及びR5のうちの残りの2つは、それぞれ独立して、ハロ又はC1-6アルキルであって、該アルキルが、1つ以上の置換基Qにより任意に置換され;
R6は、シアノ又はニトロであり;
R7は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されたC1-6アルキルであり;
Xは、O又はSであり;
R1a、R1b及びR1cは、それぞれ独立して、水素又はC1-6アルキルであって、該アルキルが、1つ以上の置換基Qにより任意に置換され;かつ、
pは、0、1、2、3又は4の整数である。
R1、R3及びR5は、水素であり;
R2及びR4は、それぞれ独立して、ハロ又はC1-6アルキルであって、該アルキルが、1つ以上の置換基Qにより任意に置換され;
R6は、シアノ又はニトロであり;
R7は、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されたC1-6アルキルであり;
Xは、O又はSであり;
R1a、R1b及びR1cは、それぞれ独立して、水素又はC1-6アルキルであって、該アルキルが、1つ以上の置換基Qにより任意に置換され;かつ、
pは、0、1、2、3又は4の整数である。
R1、R3及びR5は、水素であり;
R2及びR4は、それぞれ独立して、ハロ又はC1-6アルキルであり;
R6は、シアノ又はニトロであり;
Xは、O又はSであり;
R1a及びR1bは水素であり;
R1cは、ヘテロシクリルにより置換されたC1-6アルキルであり;かつ、
pは0の整数である。
R1、R3及びR5は、水素であり;
R2及びR4は、それぞれ独立して、クロロ又はメチルであり;
R6は、シアノ又はニトロであり;
Xは、O又はSであり;
R1a及びR1bは水素であり;
R1cは、(モルホリニル)エチル、又は(メチル-ピペラジニル)エチルであり;かつ、
pは0の整数である。
R1、R3及びR5は、水素であり;
R2及びR4は共にクロロであり;又は、R2及びR4は共にメチルであり;
R6は、シアノ又はニトロであり;
Xは、O又はSであり;
R1a及びR1bは水素であり;
R1cは、2-(4-モルホリニル)エチル、又は2-(4-メチル-ピペラジニル)エチルであり;かつ、
pは0の整数である。
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル 1;
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル 2;
4-(3,5-ジメチルフェノキシ)-3-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル 3;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル 4;
3-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イルスルホニル)-4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-ベンゾニトリル 5;
1-(2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-エチルピペラジン 6;
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-モルホリノエチル)尿素 7;若しくは、
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)尿素 8。
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル 1;
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル 2;
4-(3,5-ジメチルフェノキシ)-3-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル 3;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル 4;
3-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イルスルホニル)-4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-ベンゾニトリル 5;
1-(2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-エチルピペラジン 6;
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-モルホリノエチル)尿素 7;若しくは、
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)尿素 8。
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル 1;
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル 2;
4-(3,5-ジメチルフェノキシ)-3-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル 3;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル 4;
3-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イルスルホニル)-4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-ベンゾニトリル 5;
1-(2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-エチルピペラジン 6;
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-モルホリノエチル)尿素 7;若しくは、
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)尿素 8。
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル臭化水素酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル塩酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリルメタンスルホン酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリルリン酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル硫酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル酒石酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリルメタンスルホン酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリルリン酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル硫酸塩;
4-(3,5-ジメチルフェノキシ)-3-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリルカンシル酸塩;
4-(3,5-ジメチルフェノキシ)-3-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル臭化水素酸塩;
4-(3,5-ジメチルフェノキシ)-3-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル塩酸塩;
4-(3,5-ジメチルフェノキシ)-3-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリルメタンスルホン酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリルカンシル酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル臭化水素酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル塩酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリルメタンスルホン酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル硫酸塩;
3-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イルスルホニル)-4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-ベンゾニトリル塩酸塩;
3-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イルスルホニル)-4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-ベンゾニトリルメタンスルホン酸塩;
3-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イルスルホニル)-4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-ベンゾニトリルリン酸塩;
3-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イルスルホニル)-4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-ベンゾニトリル硫酸塩;
1-(2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-エチルピペラジンカンシル酸塩;
1-(2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-エチルピペラジン臭化水素酸塩;
1-(2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-エチルピペラジン塩酸塩;
1-(2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-エチルピペラジンメタンスルホン酸塩;
1-(2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-エチルピペラジンリン酸塩;
1-(2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-エチルピペラジン硫酸塩;
1-(2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-エチルピペラジントシル酸塩;
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-モルホリノエチル)尿素塩酸塩;
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-モルホリノエチル)尿素メタンスルホン酸塩;
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-モルホリノエチル)尿素リン酸塩;
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-モルホリノエチル)尿素硫酸塩;
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)尿素塩酸塩;
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)尿素メタンスルホン酸塩;
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)尿素リン酸塩;及び、
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)尿素硫酸塩。
本明細書に提供されるアリールスルホンアミド塩は、当業者に公知の方法によって、製造し、単離し、又は得ることができる。例えば、本明細書に提供されるアリールスルホンアミド塩(例えば、式I、II、III若しくはIVのアリールスルホンアミドの塩)、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、若しくは同位体変種;又は、その医薬溶媒和物若しくは水和物は、アリールスルホンアミドと酸との反応によって製造することができる。例えば、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、リン酸、硫酸、酒石酸、又はp-トルエンスルホン酸の塩。
活性成分として、本明細書に提供されるアリールスルホンアミド塩(例えば、式Iの化合物の塩)、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、若しくは同位体変種;又は、その医薬溶媒和物若しくは水和物を、医薬として許容し得るビヒクル、担体、希釈剤、若しくは賦形剤、又はこれらの混合物と組み合わせて含む医薬組成物が本明細書に提供される。
経口投与のための本明細書に提供される医薬組成物は、経口投与のための固体、半固体、又は液体剤形で提供することができる。本明細書中で用いられる、経口投与にはまた、頬、舌及び舌下投与も含まれる。適切な経口剤形には、錠剤、速溶錠、咀嚼錠、カプセル剤、丸薬、ストリップ、トローチ、ロゼンジ、香錠、カシェ剤、ペレット、医薬用チューインガム、混合散剤、発泡性又は非発泡性散剤又は顆粒、経口霧ミスト、液剤、乳剤、懸濁剤、ウェーハ、スプリンクル(sprinkle)、エリキシル、及びシロップが含まれるが、これらに限定されない。活性成分に加えて、医薬組成物は、結合剤、充填剤、希釈剤、崩壊剤、湿潤剤、潤滑剤、滑剤、着色剤、色素移動阻害剤、甘味剤、香料、乳化剤、懸濁剤及び分散剤、防腐剤、溶媒、非水性液体、有機酸、及び二酸化炭素の供給源が含まれるが、これらに限定されない、1種以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含み得る。
本明細書に提供される医薬組成物は、局所又は全身投与のために、注射、注入、又は埋め込みによって、非経口的に投与することができる。本明細書で用いられる非経口投与には、静脈、動脈内、腹腔内、鞘内、心室内、尿管内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液嚢内、膀胱内、及び皮下投与が含まれる。
本明細書に提供される医薬組成物は、局所的に皮膚、開口部又は粘膜に投与することができる。本明細書で用いられる局所投与には、皮膚(皮内)、結膜、角膜内、眼球内、眼、耳、経皮、鼻、膣、尿道、呼吸器官、及び直腸投与が含まれる。
本明細書に提供される医薬組成物は、放出制御剤形として製剤化することができる。本明細書中で用いられる「放出制御」という用語は、同じ経路により投与される場合に、活性成分の放出の速度又は場所が、即時剤形のものと異なる剤形を意味する。放出制御剤形には、遅延、延長、長期、持続、パルス型、制御、加速、急速、標的化、プログラム化放出、及び胃貯留剤形が含まれるが、これらに限定されない。放出制御剤形の医薬組成物は、マトリックス制御放出デバイス、浸透圧制御放出デバイス、多粒子制御放出デバイス、イオン交換樹脂、腸溶コーティング、多層コーティング、マイクロスフェア、リポソーム、及びこれらの組合せが含まれるが、これらに限定されない、種々の放出制御デバイス、及び、当業者に公知の方法を用いて調製することができる。また、活性成分の放出速度は、活性成分の粒径及び多形を変化させることによって変更することもできる。
放出制御剤形の本明細書に提供される医薬組成物は、当業者に公知のマトリックス制御放出デバイスを用いて製造することができる(Takadaらの文献、「制御薬剤送達の百科事典(Encyclopedia of Controlled Drug Delivery)」、Vol. 2, Mathiowitz編集、Wiley、1999年を参照されたい。)。
放出制御剤形である本明細書に提供される医薬組成物は、一容器系、二容器系、非対称膜技術(AMT)、及び押出コア系(extruding core system)(ECS)を含むが、これらに限定されない、浸透圧制御放出デバイスを用いて製造することができる。一般に、かかるデバイスは、少なくとも2つの成分を有する。すなわち、(a)活性成分を含むコア;及び、(b)該コアを封入する、少なくとも1つの送達ポートを有する半透膜である。半透膜は、送達ポートを介する押出によって薬剤放出させるように、使用の水性環境からコアへの水の流入を制御する。
放出制御剤形である本明細書に提供される医薬組成物は、直径約10μm〜約3mm、約50μm〜約2.5mm、又は約100μm〜約1mmの多数の粒子、顆粒又はペレットを含む、多粒子制御放出デバイスとして製造することができる。かかる多粒子は、湿式造粒又は乾式造粒、押出/球状化、ローラー圧縮、溶融凝固、及びシードコアのスプレーコーティングなどの当業者に公知の方法によって製造することができる。例えば、「多粒子の経口薬物送達(Multiparticulate Oral Drug Delivery)」;Marcel Dekker:1994;及び「医薬造粒技術(Pharmaceutical Pelletization Technology)」;Marcel Dekker:1989を参照されたい。
また、本明細書に提供される医薬組成物は、リポソーム、再封赤血球、及び抗体ベース送達システムを含む、治療される対象の身体の特定組織、レセプター、又は他の領域に標的化されるように、製剤化することもできる。例を挙げると、下記文献に開示されるものが含まれるが、これらに限定されない:米国特許第6,316,652号; 第6,274,552号; 第6,271,359号; 第6,253,872号; 第6,139,865号; 第6,131,570号; 第6,120,751号; 第6,071,495号; 第6,060,082号; 第6,048,736号; 第6,039,975号; 第6,004,534号; 第5,985,307号; 第5,972,366号; 第5,900,252号; 第5,840,674号; 第5,759,542号;及び、第5,709,874号
一実施態様において、対象に、本明細書に提供されるアリールスルホンアミド塩(例えば、式Iの化合物の塩)、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、若しくは同位体変種;又は、その医薬溶媒和物若しくは水和物の治療有効量を投与することを含む、対象のCCR3に関連した障害、疾患、又は病態の1つ以上の症状を治療、予防、又は寛解するための方法が本明細書に提供される。
(アリールスルホンアミド塩の製造)
アセトン中遊離塩基アリールスルホンアミド化合物(1 mL, 20 mg/mL)の溶液を、アセトン中酸(200μL, 0.23M)の溶液によって処理した。反応混合物を室温で4時間撹拌し、次いで、貧溶媒としてn-ヘプタン(4 mL)を加えた。溶媒を一晩蒸発させた。得られた固形物を、遠心分離フィルタを使用し、ろ過によって回収した。固形物を、アセトン/水(1 mL, 50/50(v/v))の混合物によって洗浄して、過剰の酸を除去し、風乾させた。
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル臭化水素酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル塩酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリルメタンスルホン酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリルリン酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル硫酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル酒石酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリルメタンスルホン酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリルリン酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル硫酸塩;
4-(3,5-ジメチルフェノキシ)-3-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリルカンシル酸塩;
4-(3,5-ジメチルフェノキシ)-3-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル臭化水素酸塩;
4-(3,5-ジメチルフェノキシ)-3-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル塩酸塩;
4-(3,5-ジメチルフェノキシ)-3-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリルメタンスルホン酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリルカンシル酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル臭化水素酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル塩酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリルメタンスルホン酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル硫酸塩;
3-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イルスルホニル)-4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-ベンゾニトリル塩酸塩;
3-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イルスルホニル)-4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-ベンゾニトリルメタンスルホン酸塩;
3-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イルスルホニル)-4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-ベンゾニトリルリン酸塩;
3-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イルスルホニル)-4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-ベンゾニトリル硫酸塩;
1-(2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-エチルピペラジンカンシル酸塩;
1-(2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-エチルピペラジン臭化水素酸塩;
1-(2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-エチルピペラジン塩酸塩;
1-(2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-エチルピペラジンメタンスルホン酸塩;
1-(2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-エチルピペラジンリン酸塩;
1-(2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-エチルピペラジン硫酸塩;
1-(2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-エチルピペラジントシル酸塩;
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-モルホリノエチル)尿素クエン酸塩;
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-モルホリノエチル)尿素塩酸塩;
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-モルホリノエチル)尿素メタンスルホン酸塩;
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-モルホリノエチル)尿素リン酸塩;
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル(ピペリジン-4-イル)-3-(2-モルホリノエチル)尿素硫酸塩;
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)尿素塩酸塩;
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル尿素メタンスルホン酸塩;
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)尿素リン酸塩;及び、
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)尿素硫酸塩。
(CCR3レセプター結合アッセイ)
細胞をPBSによって1回洗浄し、結合バッファー(25mM HEPES pH 7.6、5mM MgCl2、1mM CaCl2、0.5% BSA、及び0.1% NaN3)中に再懸濁させた。細胞懸濁液(100mL、2x105細胞/ウェル)、及び [125I]-標識化ヒトエオタキシン/CCL11(0.1nM、2,000Ci/mmol比活性)を、96穴U底ポリプロピレンプレートに混合し、結合反応のために室温で、60分間インキュベートした。その後、細胞懸濁液をろ過プレート(#MAFB、Millipore社製)に移し、0.5M NaClを含む結合バッファーで3回洗浄し、シンチラントを加え、放射能活性をTopCount(Packard社製)で計数した。非特異的結合の決定のために、細胞懸濁液及び[125I]-標識化ヒトエオタキシン/CCL11を、500nMの未標識ヒトエオタキシン/CCL11の存在下でインキュベートした。Iinoらの文献, 「カニクイザルのCCケモカインレセプターCCR3の分子クローニング及び機能特性(Molecu1ar cloning and functional characterization of cynomolgus monkey (Macaca fascicularis) CC chemokine receptor, CCR3)」 Cytokine 2002, 19, 276-286を参照されたい。
Claims (64)
- 次に示す式Iのアリールスルホンアミドの塩、又はそのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、若しくは同位体変種;又は、その医薬溶媒和物若しくは水和物:
R1、R2、R3、R4、R5及びR6は、それぞれ独立して、(a)水素、ハロ、シアノ、ニトロ、若しくはグアニジン;(b) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は、(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり;
R7は、(a)ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、若しくはグアニジン;(b) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は、(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり;
Xは、O又はSであり;
Yは、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-C(RYa)2-、又は-N(RYb)-であり;
RYaは、それぞれ独立して、(a)水素、ハロ、シアノ、ニトロ、オキソ、若しくはグアニジン;(b) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は、(c)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-SR1a、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり;
RYbは、(a) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリル;又は、(b)-C(O)R1a、-C(O)OR1a、-C(O)NR1bR1c、-C(NR1a)NR1bR1c、-OR1a、-OC(O)R1a、-OC(O)OR1a、-OC(O)NR1bR1c、-OC(=NR1a)NR1bR1c、-OS(O)R1a、-OS(O)2R1a、-OS(O)NR1bR1c、-OS(O)2NR1bR1c、-NR1bR1c、-NR1aC(O)R1d、-NR1aC(O)OR1d、-NR1aC(O)NR1bR1c、-NR1aC(=NR1d)NR1bR1c、-NR1aS(O)R1d、-NR1aS(O)2R1d、-NR1aS(O)NR1bR1c、-NR1aS(O)2NR1bR1c、-S(O)R1a、-S(O)2R1a、-S(O)NR1bR1c、若しくは-S(O)2NR1bR1cであり;
mは、0、1、2若しくは3の整数であり;
nは、1、2若しくは3の整数であり;
pは、0、1、2、3、4、5、6、7若しくは8の整数であり;かつ
R1a、R1b、R1c及びR1dは、それぞれ独立して、水素、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;又は、R1bとR1cとの組はそれぞれ、それらが結合しているN原子と共に、独立して、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリルを形成し;
但し、該アリールスルホンアミド塩は、4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-(4-(3-メトキシプロピル)ピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル塩酸塩ではなく、
式中、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロシクリル、及びヘテロアリールはそれぞれ、1つ以上の置換基Qにより任意に置換され、置換基Qはそれぞれ、(a)シアノ、ハロ、ニトロ、及びオキソ;(b) 1つ以上の置換基Qaによりそれぞれ任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに、(c)-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)NRbRc、-C(NRa)NRbRc、-ORa、-OC(O)Ra、-OC(O)ORa、-OC(O)NRbRc、-OC(=NRa)NRbRc、-OS(O)Ra、-OS(O)2Ra、-OS(O)NRbRc、-OS(O)2NRbRc、-NRbRc、-NRaC(O)Rd、-NRaC(O)ORd、-NRaC(O)NRbRc、-NRaC(=NRd)NRbRc、-NRaS(O)Rd、-NRaS(O)2Rd、-NRaS(O)NRbRc、-NRaS(O)2NRbRc、-SRa、-S(O)Ra、-S(O)2Ra、-S(O)NRbRc、及び-S(O)2NRbRcから独立して選択され、式中、Ra、Rb、Rc及びRdは、それぞれ独立して、(i)水素;(ii) 1つ以上の置換基Qaによりそれぞれ任意に置換された、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであり;又は、(iii) Rb及びRcは、それらが結合しているN原子と共に、1つ以上の置換基Qaにより任意に置換されたヘテロシクリルを形成し;
式中、Qaはそれぞれ、(a)シアノ、ハロ、ニトロ、及びオキソ;(b) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、及びヘテロシクリル;並びに、(c)-C(O)Re、-C(O)ORe、-C(O)NRfRg、-C(NRe)NRfRg、-ORe、-OC(O)Re、-OC(O)ORe、-OC(O)NRfRg、-OC(=NRe)NRfRg、-OS(O)Re、-OS(O)2Re、-OS(O)NRfRg、-OS(O)2NRfRg、-NRfRg、-NReC(O)Rh、-NReC(O)ORh、-NReC(O)NRfRg、-NReC(=NRh)NRfRg、-NReS(O)Rh、-NReS(O)2Rh、-NReS(O)NRfRg、-NReS(O)2NRfRg、-SRe、-S(O)Re、-S(O)2Re、-S(O)NRfRg、及び-S(O)2NRfRgからなる群より独立して選択され;式中、Re、Rf、Rg及びRhは、それぞれ独立して、(i)水素;(ii) C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、C6-14アリール、C7-15アラルキル、ヘテロアリール、若しくはヘテロシクリルであり;又は、(iii) Rf及びRgは、それらが結合しているN原子と共にヘテロシクリルを形成する)。 - mが、0、1又は2の整数である、請求項1記載の塩。
- mが1の整数である、請求項2記載の塩。
- nが1又は2の整数である、請求項1〜3のいずれか一項記載の塩。
- nが1の整数である、請求項4記載の塩。
- Yが、-C(RYa)2-、-CH(RYa)-、又は-N(RYb)-である、請求項1〜5のいずれか一項記載の塩。
- RYbが、1つ以上の置換基Qによりそれぞれ任意に置換された、C1-6アルキル又はC3-10シクロアルキルである、請求項1〜7のいずれか一項記載の塩。
- RYbが、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されたC1-6アルキルである、請求項8記載の塩。
- RYbが、メチル、エチル、又はイソプロピルである、請求項9記載の塩。
- RYbが、1つ以上の置換基Qにより任意に置換されたC3-10シクロアルキルである、請求項8記載の塩。
- RYbがシクロペンチルである、請求項11記載の塩。
- RYaが、水素、C1-6アルキル、又は-NR1aC(O)NR1bR1cであって、該アルキルが、1つ以上の置換基Qにより任意に置換される、請求項13記載の塩。
- R1aが、水素又はC1-6アルキルであって、該アルキルが、1つ以上の置換基Qにより任意に置換される、請求項15記載の塩。
- R1aが水素である、請求項16記載の塩。
- R1bが、水素又はC1-6アルキルであって、該アルキルが、1つ以上の置換基Qにより任意に置換される、請求項15〜17のいずれか一項記載の塩。
- R1aが水素である、請求項18記載の塩。
- R1cが、水素又はC1-6アルキルであって、該アルキルが、1つ以上の置換基Qにより任意に置換される、請求項15〜19のいずれか一項記載の塩。
- R1cが、1つ以上の置換基Qにより置換されたC1-6アルキルである、請求項20記載の塩。
- R1cが、ヘテロシクリルにより置換されたC1-6アルキルである、請求項21記載の塩。
- R1cが、(モルホリニル)エチル、又は(メチル-ピペラジニル)エチルである、請求項21記載の塩。
- R1、R2、R3、R4及びR5が、それぞれ独立して、水素、ハロ、又はC1-6アルキルである、請求項1〜23のいずれか一項記載の塩。
- R1、R2、R3、R4及びR5のうちの2つが、ハロ又はC1-6アルキルであり、かつ残りの3つが水素である、請求項24記載の塩。
- R1、R2、R3、R4及びR5のうちの2つが、クロロ又はメチルであり、かつ残りの3つが水素である、請求項24記載の塩。
- R1、R3及びR5が水素であり、かつ、R2及びR4が、クロロ又はメチルである、請求項26記載の塩。
- R2及びR4がクロロである、請求項27記載の塩。
- R2及びR4がメチルである、請求項27記載の塩。
- R6がシアノである、請求項1〜29のいずれか一項記載の塩。
- R6がニトロである、請求項1〜29のいずれか一項記載の塩。
- R7がC1-6アルキルである、請求項1〜31のいずれか一項記載の塩。
- pが0である、請求項1〜32のいずれか一項記載の塩。
- XがOである、請求項1〜33のいずれか一項記載の塩。
- XがSである、請求項1〜33のいずれか一項記載の塩。
- 前記アリールスルホンアミドが、次に示すものからなる群より選択される、請求項1記載の塩:
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル;
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル;
4-(3,5-ジメチルフェノキシ)-3-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル;
3-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イルスルホニル)-4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-ベンゾニトリル;
1-(2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-エチルピペラジン;
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-モルホリノエチル)尿素;及び、
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)尿素;
並びに、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、及び同位体変種;並びに、その医薬溶媒和物及び水和物。 - 前記アリールスルホンアミドが、次に示すものからなる群より選択される、請求項1記載の塩:
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル;
1-(2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-エチルピペラジン;及び、
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)尿素;
並びに、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、及び同位体変種;並びに、その医薬溶媒和物及び水和物。 - 前記塩が、カンファースルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、臭化水素酸、塩酸、メタンスルホン酸、シュウ酸、リン酸、硫酸、酒石酸、又はp-トルエンスルホン酸の塩である、請求項1〜37のいずれか一項記載の塩。
- 前記塩がカンファースルホン酸である、請求項38記載の塩。
- 前記塩がクエン酸塩である、請求項38記載の塩。
- 前記塩が臭化水素酸塩である、請求項38記載の塩。
- 前記塩が塩酸塩である、請求項38記載の塩。
- 前記塩がメタンスルホン酸塩である、請求項38記載の塩。
- 前記塩がリン酸塩である、請求項38記載の塩。
- 前記塩が硫酸塩である、請求項38記載の塩。
- 前記塩が酒石酸塩である、請求項38記載の塩。
- 前記塩がp-トルエンスルホン酸塩である、請求項38記載の塩。
- 次に示すものからなる群より選択される、請求項1記載の塩:
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル臭化水素酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル塩酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリルメタンスルホン酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリルリン酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル硫酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-メチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル酒石酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリルメタンスルホン酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリルリン酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェノキシ)-3-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル硫酸塩;
4-(3,5-ジメチルフェノキシ)-3-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリルカンシル酸塩;
4-(3,5-ジメチルフェノキシ)-3-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル臭化水素酸塩;
4-(3,5-ジメチルフェノキシ)-3-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル塩酸塩;
4-(3,5-ジメチルフェノキシ)-3-(4-エチルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリルメタンスルホン酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリルカンシル酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル臭化水素酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル塩酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリルメタンスルホン酸塩;
4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-3-(4-イソプロピルピペラジン-1-イルスルホニル)ベンゾニトリル硫酸塩;
3-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イルスルホニル)-4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-ベンゾニトリル塩酸塩;
3-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イルスルホニル)-4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-ベンゾニトリルメタンスルホン酸塩;
3-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イルスルホニル)-4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-ベンゾニトリルリン酸塩;
3-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イルスルホニル)-4-(3,5-ジクロロフェニルチオ)-ベンゾニトリル硫酸塩;
1-(2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-エチルピペラジンカンシル酸塩;
1-(2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-エチルピペラジン臭化水素酸塩;
1-(2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-エチルピペラジン塩酸塩;
1-(2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-エチルピペラジンメタンスルホン酸塩;
1-(2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-エチルピペラジンリン酸塩;
1-(2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-エチルピペラジン硫酸塩;
1-(2-(3,5-ジクロロフェノキシ)-5-ニトロフェニルスルホニル)-4-エチルピペラジントシル酸塩;
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-モルホリノエチル)尿素塩酸塩;
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-モルホリノエチル)尿素メタンスルホン酸塩;
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-モルホリノエチル)尿素リン酸塩;
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル(ピペリジン-4-イル)-3-(2-モルホリノエチル)尿素硫酸塩;
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)尿素塩酸塩;
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)尿素メタンスルホン酸塩;
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)尿素リン酸塩;及び、
1-(1-(5-シアノ-2-(3,5-ジクロロフェノキシ)フェニルスルホニル)ピペリジン-4-イル)-3-(2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エチル)尿素硫酸塩;
並びに、そのエナンチオマー、エナンチオマーの混合物、2種以上のジアステレオマーの混合物、互変異性体、2種以上の互変異性体の混合物、及び同位体変種;並びに、その医薬溶媒和物及び水和物。 - 前記塩中の酸とアリールスルホンアミド化合物とのモル比が、約0.1〜約10である、請求項39〜48のいずれか一項記載の塩。
- 前記塩が、約0.05 g/mLから約100 g/mLの水への溶解度を有する、請求項1〜49のいずれか一項記載の塩。
- 請求項1〜50のいずれか一項記載の塩と、1種以上の医薬として許容し得る担体又は賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 第2の治療薬をさらに含む、請求項51記載の医薬組成物。
- 単回用量投与用に製剤化される、請求項51又は52記載の医薬組成物。
- 経口、非経口、又は静脈内用の剤形として製剤化される、請求項51〜53のいずれか一項記載の医薬組成物。
- 前記経口剤形が錠剤又はカプセルである、請求項54記載の医薬組成物。
- 対象に、請求項1〜50のいずれか一項記載の塩、又は請求項51〜55のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、対象のCCR3媒介障害、疾患、又は病態の1つ以上の症状を治療、予防、又は寛解するための方法。
- 対象に、請求項1〜50のいずれか一項記載の塩、又は請求項51〜55のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、対象の好酸球関連障害、疾患、又は病態の1つ以上の症状を治療、予防、又は寛解するための方法。
- 対象に、請求項1〜50のいずれか一項記載の塩、又は請求項51〜55のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、対象の好塩基球関連障害、疾患、又は病態の1つ以上の症状を治療、予防、又は寛解するための方法。
- 対象に、請求項1〜50のいずれか一項記載の塩、又は請求項51〜55のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、対象の肥満細胞関連障害、疾患、又は病態の1つ以上の症状を治療、予防、又は寛解するための方法。
- 対象に、請求項1〜50のいずれか一項記載の塩、又は請求項51〜55のいずれか一項記載の医薬組成物を投与することを含む、対象の炎症性疾患の1つ以上の症状を治療、予防、又は寛解するための方法。
- 前記障害、疾患、又は病態が、喘息、アレルギー性喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、通年性アレルギー性鼻炎、季節性アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、接触過敏症、接触性皮膚炎、結膜炎、アレルギー結膜炎、好酸球増加性気管支炎、食物アレルギー、好酸球性胃腸炎、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、肥満細胞症、高IgE症候群、全身性エリテマトーデス、乾癬、ざ瘡、多発性硬化症、同種異系移植片拒絶反応、再灌流損傷、慢性閉塞性肺疾患、チャーグ-ストラウス症候群、副鼻腔炎、好塩基球性白血病、慢性じんま疹、好塩基球性白血球増加症、乾癬、湿疹、COPD(慢性閉塞性肺障害)、関節炎、関節リウマチ、乾癬性関節炎、骨関節炎、及び心血管障害からなる群より選択される、請求項56〜60のいずれか一項記載の方法。
- 前記障害、疾患、又は病態が、喘息、運動誘発喘息、アレルギー性鼻炎、アトピー性皮膚炎、慢性閉塞性肺疾患、又はアレルギー結膜炎である、請求項61記載の方法。
- 前記塩又は医薬組成物が、第2の治療薬と併用投与される、請求項56〜62のいずれか一項記載の方法。
- CCR3レセプターを、請求項1〜50のいずれか一項記載の塩、又は請求項51〜55のいずれか一項記載の医薬組成物と接触させることを含む、CCR3活性の調節方法。
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Citations (9)
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3536809A (en) | 1969-02-17 | 1970-10-27 | Alza Corp | Medication method |
US3598123A (en) | 1969-04-01 | 1971-08-10 | Alza Corp | Bandage for administering drugs |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US4008719A (en) | 1976-02-02 | 1977-02-22 | Alza Corporation | Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent |
US4328245A (en) | 1981-02-13 | 1982-05-04 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbonate diester solutions of PGE-type compounds |
US4410545A (en) | 1981-02-13 | 1983-10-18 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Carbonate diester solutions of PGE-type compounds |
US4409239A (en) | 1982-01-21 | 1983-10-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Propylene glycol diester solutions of PGE-type compounds |
KR890002631B1 (ko) | 1984-10-04 | 1989-07-21 | 몬산토 캄파니 | 생물학적으로 활성인 소마토트로핀을 지속적으로 유리하는 조성물 |
IE58110B1 (en) | 1984-10-30 | 1993-07-14 | Elan Corp Plc | Controlled release powder and process for its preparation |
US5052558A (en) | 1987-12-23 | 1991-10-01 | Entravision, Inc. | Packaged pharmaceutical product |
US5033252A (en) | 1987-12-23 | 1991-07-23 | Entravision, Inc. | Method of packaging and sterilizing a pharmaceutical product |
US5073543A (en) | 1988-07-21 | 1991-12-17 | G. D. Searle & Co. | Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle |
US5612059A (en) | 1988-08-30 | 1997-03-18 | Pfizer Inc. | Use of asymmetric membranes in delivery devices |
IT1229203B (it) | 1989-03-22 | 1991-07-25 | Bioresearch Spa | Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative. |
PH30995A (en) | 1989-07-07 | 1997-12-23 | Novartis Inc | Sustained release formulations of water soluble peptides. |
US5120548A (en) | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
US5585112A (en) | 1989-12-22 | 1996-12-17 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Method of preparing gas and gaseous precursor-filled microspheres |
IT1246382B (it) | 1990-04-17 | 1994-11-18 | Eurand Int | Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon |
US5733566A (en) | 1990-05-15 | 1998-03-31 | Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii | Controlled release of antiparasitic agents in animals |
US5543390A (en) | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University | Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting |
US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
US5323907A (en) | 1992-06-23 | 1994-06-28 | Multi-Comp, Inc. | Child resistant package assembly for dispensing pharmaceutical medications |
TW333456B (en) | 1992-12-07 | 1998-06-11 | Takeda Pharm Ind Co Ltd | A pharmaceutical composition of sustained-release preparation the invention relates to a pharmaceutical composition of sustained-release preparation which comprises a physiologically active peptide. |
US5591767A (en) | 1993-01-25 | 1997-01-07 | Pharmetrix Corporation | Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac |
US6274552B1 (en) | 1993-03-18 | 2001-08-14 | Cytimmune Sciences, Inc. | Composition and method for delivery of biologically-active factors |
US5523092A (en) | 1993-04-14 | 1996-06-04 | Emory University | Device for local drug delivery and methods for using the same |
US5985307A (en) | 1993-04-14 | 1999-11-16 | Emory University | Device and method for non-occlusive localized drug delivery |
US6087324A (en) | 1993-06-24 | 2000-07-11 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
US6004534A (en) | 1993-07-23 | 1999-12-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Targeted polymerized liposomes for improved drug delivery |
IT1270594B (it) | 1994-07-07 | 1997-05-07 | Recordati Chem Pharm | Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida |
US5759542A (en) | 1994-08-05 | 1998-06-02 | New England Deaconess Hospital Corporation | Compositions and methods for the delivery of drugs by platelets for the treatment of cardiovascular and other diseases |
US5660854A (en) | 1994-11-28 | 1997-08-26 | Haynes; Duncan H | Drug releasing surgical implant or dressing material |
US6316652B1 (en) | 1995-06-06 | 2001-11-13 | Kosta Steliou | Drug mitochondrial targeting agents |
US5798119A (en) | 1995-06-13 | 1998-08-25 | S. C. Johnson & Son, Inc. | Osmotic-delivery devices having vapor-permeable coatings |
ATE268591T1 (de) | 1995-06-27 | 2004-06-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung |
TW448055B (en) | 1995-09-04 | 2001-08-01 | Takeda Chemical Industries Ltd | Method of production of sustained-release preparation |
JP2909418B2 (ja) | 1995-09-18 | 1999-06-23 | 株式会社資生堂 | 薬物の遅延放出型マイクロスフイア |
US6039975A (en) | 1995-10-17 | 2000-03-21 | Hoffman-La Roche Inc. | Colon targeted delivery system |
US5980945A (en) | 1996-01-16 | 1999-11-09 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifique S.A. | Sustained release drug formulations |
TW345603B (en) | 1996-05-29 | 1998-11-21 | Gmundner Fertigteile Gmbh | A noise control device for tracks |
US6264970B1 (en) | 1996-06-26 | 2001-07-24 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained-release preparation |
US6419961B1 (en) | 1996-08-29 | 2002-07-16 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Sustained release microcapsules of a bioactive substance and a biodegradable polymer |
AU722289B2 (en) | 1996-10-01 | 2000-07-27 | Aptalis Pharmatech, Inc. | Taste-masked microcapsule compositions and methods of manufacture |
CA2217134A1 (en) | 1996-10-09 | 1998-04-09 | Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. | Sustained release formulation |
ATE272394T1 (de) | 1996-10-31 | 2004-08-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Zubereitung mit verzögerter freisetzung |
US6131570A (en) | 1998-06-30 | 2000-10-17 | Aradigm Corporation | Temperature controlling device for aerosol drug delivery |
DE69719367T2 (de) | 1996-12-20 | 2003-10-16 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung einer zusammensetzung mit verzoegerter abgabe |
US5891474A (en) | 1997-01-29 | 1999-04-06 | Poli Industria Chimica, S.P.A. | Time-specific controlled release dosage formulations and method of preparing same |
US6120751A (en) | 1997-03-21 | 2000-09-19 | Imarx Pharmaceutical Corp. | Charged lipids and uses for the same |
US6060082A (en) | 1997-04-18 | 2000-05-09 | Massachusetts Institute Of Technology | Polymerized liposomes targeted to M cells and useful for oral or mucosal drug delivery |
US6350458B1 (en) | 1998-02-10 | 2002-02-26 | Generex Pharmaceuticals Incorporated | Mixed micellar drug deliver system and method of preparation |
US6613358B2 (en) | 1998-03-18 | 2003-09-02 | Theodore W. Randolph | Sustained-release composition including amorphous polymer |
US6048736A (en) | 1998-04-29 | 2000-04-11 | Kosak; Kenneth M. | Cyclodextrin polymers for carrying and releasing drugs |
KR19990085365A (ko) | 1998-05-16 | 1999-12-06 | 허영섭 | 지속적으로 약물 조절방출이 가능한 생분해성 고분자 미립구 및그 제조방법 |
US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
US6271359B1 (en) | 1999-04-14 | 2001-08-07 | Musc Foundation For Research Development | Tissue-specific and pathogen-specific toxic agents and ribozymes |
MXPA03001771A (es) | 2000-08-30 | 2003-06-04 | Pfizer Prod Inc | Formulaciones de liberacion sostenida para secretagogos de hormona del crecimiento. |
US6974869B2 (en) * | 2001-09-18 | 2005-12-13 | Bristol-Myers Squibb Pharma Company | Piperizinones as modulators of chemokine receptor activity |
AU2011223873B2 (en) * | 2010-03-02 | 2015-06-25 | Axikin Pharmaceuticals, Inc. | Isotopically enriched arylsulfonamide CCR3 antagonists |
-
2011
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-
2013
- 2013-04-11 IL IL225717A patent/IL225717A0/en unknown
Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2003081937A (ja) * | 2001-09-07 | 2003-03-19 | Bayer Ag | ベンゼンスルホンアミド誘導体 |
JP2006523627A (ja) * | 2003-03-24 | 2006-10-19 | アクチミス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | ベンゼンスルホンアミド誘導体 |
US20060004049A1 (en) * | 2004-06-24 | 2006-01-05 | Wenqing Yao | N-substituted piperidines and their use as pharrmaceuticals |
WO2008076779A2 (en) * | 2006-12-14 | 2008-06-26 | Lexicon Pharmaceuticals, Inc. | 2-(piperidin-4-yl0xy)pyrimidin-4-amine derivatives as deoxycytidine kinase inhibitors for the treatment of cancer |
JP2010521461A (ja) * | 2007-03-15 | 2010-06-24 | シェーリング コーポレイション | グルカン合成酵素阻害剤として有用であるピリダジノン誘導体 |
JP2012524789A (ja) * | 2009-04-22 | 2012-10-18 | アクシキン ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | 2,5−二置換アリールスルホンアミドccr3アンタゴニスト |
JP2012524791A (ja) * | 2009-04-22 | 2012-10-18 | アクシキン ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | アリールスルホンアミドccr3アンタゴニスト |
JP2012524790A (ja) * | 2009-04-22 | 2012-10-18 | アクシキン ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | 2,5−二置換アリールスルホンアミドccr3アンタゴニスト |
JP2013522316A (ja) * | 2010-03-17 | 2013-06-13 | アクシキン ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | アリールスルホンアミドccr3アンタゴニスト |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
BASTIN,R.J. ET AL: "Salt selection and optimization procedures for pharmaceutical new chemical entities", ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, vol. 4, no. 5, JPN6009059058, 2000, pages 427 - 435, ISSN: 0003308162 * |
GOULD PHILIP L.: "Salt selection for basic drugs", INTERNATIONAL JOURNAL OF PHARMACEUTICS, vol. 33, JPN6013060611, 1986, pages 201 - 217, ISSN: 0003308161 * |
JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES, vol. 66, no. 1, JPN6014023656, 1977, pages 1 - 19, ISSN: 0003308160 * |
YOONSANG CHO, ET AL., J. MED. CHEM., vol. 51, JPN6015021929, 2008, pages 5984 - 5992, ISSN: 0003087841 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN103298786A (zh) | 2013-09-11 |
CA2814011A1 (en) | 2012-04-19 |
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US20120088769A1 (en) | 2012-04-12 |
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