CN1795176A - 作为毒蕈碱受体拮抗剂的氮杂双环衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明总的涉及通式(I)的毒蕈碱受体拮抗剂，用于治疗各种毒蕈碱受体介导的呼吸、泌尿和胃肠道系统疾病。具体的说，本发明涉及氮杂双环化合物的衍生物如6－取代氮杂双环[3.1.0]己烷，以及含有该化合物的药物组合物和治疗毒蕈碱受体介导的疾病的方法。

Description

作为毒蕈碱受体拮抗剂的氮杂双环衍生物
技术领域
本发明总的涉及毒蕈碱受体拮抗剂，用于治疗各种毒蕈碱受体介导的呼吸、泌尿和胃肠道系统疾病。具体的说，本发明涉及氮杂双环化合物的衍生物如6-取代氮杂双环[3.1.0]己烷，以及含有该化合物的药物组合物和治疗毒蕈碱受体介导的疾病的方法。
发明背景
毒蕈碱受体是一类G蛋白偶联受体(GPCR)，其由一族5个受体亚型(M1、M2、M3、M4和M5)组成，由神经递质乙酰胆碱活化。这些受体广泛分布于多种器官和组织中，在维持中枢和外周胆碱能神经传递中起关键作用。已确证了这些受体亚型在脑和其它器官中的区域分布。例如，M1亚型主要分布于神经组织如大脑皮层和自主神经节中，M2亚型主要存在于心脏中，介导胆碱能诱导的心动过缓，M3主要分布于平滑肌和唾液腺(Nature，323，411页(1986)；Science，237，527页(1987))。
Eglen等在Current Opinions in Chemical Biology，3，426页(1999)，和Trends in Pharmacological Sciences，22，409页(2001)中的综述阐述了在不同疾病如爱尔茨海默病、疼痛、泌尿疾病、慢性阻塞性肺病等中，配基调节毒蕈碱受体亚型的生物学前景。
Felder等在J.Med.Chez.，43，4333页(2000)中的综述阐述了毒蕈碱受体在中枢神经系统中的治疗可能性，并详细说明了毒蕈碱受体的结构和功能，药理学及其治疗应用。
Molecules，6，142页(2001)中的综述阐述了毒蕈碱类乙酰胆碱激动剂和拮抗剂的药理学和医学方面。
Birdsall等在Trends in Pharmacological Sciences，22，215页(2001)中也综述了使用不同的毒蕈碱受体基因敲除小鼠，研究不同毒蕈碱受体亚型作用的最近发展趋势。
虽然毒蕈碱激动剂如毒蕈碱和毛果芸香碱以及拮抗剂如阿托品的发现已有100多年，但是在开发受体亚型选择性化合物中的进展至今很小，使得难以确定每个受体的具体功能。虽然典型的毒蕈碱拮抗剂如阿托品是强效支气管扩张剂，但是由于其外周和中枢性的副作用如心动过速、视力模糊、口干、便秘、痴呆等的高发生率限制了其临床应用。虽然后来开发的阿托品季类衍生物如异丙托溴铵比非胃肠给药途径耐受性更好，但是大多数这些药物不是理想的抗胆碱能支气管扩张剂，因为其缺乏对毒蕈碱受体亚型的选择性，导致剂量限制性副作用如口渴、恶心、瞳孔扩大、和心脏相关疾病如M2受体介导的心动过速。
Annual Review of Pharmacological Toxicol.，41，691页(2001)阐述了下泌尿道感染的药理学。虽然可非选择性作用于毒蕈碱受体的抗毒蕈碱药剂如奥昔布宁和托特罗定地已使用了许多年，用于治疗膀胱活动过度，但是由于这些药剂的副作用如口干、视力模糊和便秘，其临床疗效是有限的。通常认为托特罗定比奥昔布宁的耐受性更好。(Steers等，Curr.Opin.Invest.Drugs，2，268；Chapple等，Urology，55，33；Steers等，《成人和儿童泌尿学》(Adult andPediatric Urology)，Gillenwatter等编，1220-1325页，St.Louis，MO；Mosby.第三版(1996))。
仍然需要开发一种新的高选择性毒蕈碱拮抗剂，可与各个亚型相互作用，因而避免副作用的发生。
具有毒蕈碱受体拮抗活性的化合物已在以下专利中公开：日本专利申请公开92921/1994和135958/1994；WO93/16048；美国专利3,176,019；GB940,540；EP 0325571；WO98/29402；EP 0801067；EP 0388054；WO9109013；美国专利5,281,601。而且，美国专利6,174,900、6,130,232和5,948,792；WO 97/45414涉及1，4-二取代哌啶衍生物；WO 98/05641公开了氟化1，4-二取代哌啶衍生物；WO 93/16018和WO96/33973是其它有关参考。美国专利5,397,800公开了1-氮杂双环[2.2.1]庚烷。美国专利5,001,160公开了1-芳基-1-羟基-1-取代-3-(4-取代-1-哌嗪基)-2-丙酮。WO 01/42213公开了2-联苯基-4-哌啶基脲。WO 01/42212公开了氨基甲酸酯衍生物。WO01/90081公开了氨基烷基内酰胺。WO 02/53564公开了新型喹核碱衍生物。WO 02/00652公开了来自芳烷基胺的氨基甲酸酯衍生物。WO 02/06241公开了1，2，3，5-四氢苯并(c)氮杂-4-酮衍生物。
J.Med.Chem.，44，984页(2002)的报道阐述了环己基甲基哌啶基三苯基丙酰胺衍生物，作为区别于抗其它受体亚型的选择性M3拮抗剂。
发明概述
一方面，提供了氮杂双环衍生物如6-取代氮杂双环[3.1.0]己烷、2，6-和4，6-二取代衍生物和2，4，6-三取代衍生物作为毒蕈碱受体拮抗剂，安全有效地治疗或预防各种呼吸、泌尿和胃肠道系统疾病。还提供合成该化合物的方法。
另一方面，提供了含有该化合物与可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物，用于治疗各种呼吸、泌尿和胃肠道系统疾病。
还提供了这些化合物的对映异构体、非对映体、N-氧化物、多晶形物、药学上可接受的盐和药学上可接受的溶剂化物以及具有相同活性类型的代谢物，提供了含有该化合物、其代谢物、对映异构体、非对映体、N-氧化物、多晶形物、溶剂化物或药学上可接受的盐，结合药学上可接受的载体和任选的赋形剂的药物组合物。
下面本说明书将提及其它方面，从本说明中部分将显而易见或通过实施本发明可认识到。
根据一方面，提供了具有通式I的结构的化合物：
及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、酯、对映异构体、非对映体、N-氧化物、多晶形物、代谢物，其中，
R1和R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基或任选取代的苯基，其中，任选的取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素；
Z是氧或NR3，其中，R3是氢或C1-C3烷基。
根据第二方面，提供了治疗或预防患有呼吸、泌尿和胃肠道系统疾病或病症的动物或人的方法，其中，所述疾病或病症是由毒蕈碱受体介导的。所述方法包括给予至少一种具有通式I结构的化合物。
根据第三方面，提供了治疗或预防患有毒蕈碱受体相关疾病或病症的方法，其包括给予需要这种治疗的患者有效量的上述毒蕈碱受体拮抗化合物。
根据第四方面，提供了用上述化合物治疗或预防患有呼吸系统疾病如支气管哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化等；泌尿系统疾病如尿失禁、下泌尿道综合症(LUTS)等；胃肠道系统疾病如肠易激综合征、肥胖、糖尿病、胃肠功能亢进的动物或人的方法，其中，所述疾病与毒蕈碱受体有关。
根据第五方面，提供了制备上述化合物的方法。
采用麻醉兔子，通过体外受体结合和功能测定和体内实验，本文所述化合物显示明显强效的活性。发现体外有活性的化合物进行体内试验。一些本发明化合物是强效的毒蕈碱受体拮抗剂，其对M3受体具有高亲和力。因此，本文提供了可用于治疗毒蕈碱受体相关疾病或病症的药物组合物。此外，可口服或非胃肠给予这些化合物。
发明详述
如流程I或II所示，可通过以下反应过程制备本发明化合物。
                        流程I
Figure A20048001447100121
                  通式V(通式I，Z＝NR3)
根据如流程I所示的反应步骤制备通式V的化合物。制备过程包括通式II的化合物与通式III的化合物反应，其中，
R1和R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基或任选取代的苯基，其中，任选的取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素；
R3是氢或C1-C3烷基；和
P是任何氨基保护基，例如苄基或叔丁氧基羰基。
在N-甲基吗啉和1-羟基苯并三唑和缩合剂(例如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU))的存在下，在溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯、二甲苯或氯仿中，约0-140℃的温度范围内)，通式II的化合物与通式III的化合物反应，得到通式IV的保护的化合物，在脱保护剂(例如钯碳和氢气、甲酸铵和钯碳、三氟乙酸(TFA)或盐酸)的存在下，在有机溶剂(例如甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈，约10-50℃的温度范围内)，通式IV的保护的化合物发生脱保护，得到通式V的未保护的化合物。
                     流程II
Figure A20048001447100131
             通式VIII(通式I，Z＝O)
根据如流程II所示的反应步骤制备通式VIII的化合物。制备过程包括通式II的化合物与通式VI的化合物反应，其中，
R1和R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基或任选取代的苯基，其中，任选的取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素；
R’是任何羟基保护基，例如对甲苯磺酰基或甲磺酰基和
P是任何氨基保护基，例如苄基或叔丁氧基羰基。
在缩合剂(例如1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO))的存在下，在溶剂(例如苯、甲苯或二甲苯，约0-140℃的温度范围内)，通式II的化合物与通式VI的化合物反应，得到通式VII的保护的化合物，在脱保护剂(例如钯碳和氢气或甲酸铵和钯碳)的存在下，在有机溶剂(例如甲醇或乙醇，约10-50℃的温度范围内)，通式VII的保护的化合物发生脱保护，得到通式VIII的未保护的化合物。
在上述方案中，提及了具体的碱、缩合剂、保护基、脱保护剂、溶剂、催化剂、温度等，需要理解的是，也可使用本领域技术人员已知的其它碱、缩合剂、保护基、脱保护剂、溶剂、催化剂、湿度等。相似地，可根据需要调节反应温度和时间。
制备了通式I的化合物的合适的盐，以使该化合物在水性介质中溶解用于生物学评价，以及与各种剂型相容，也有助于化合物的生物利用度。盐的例子包括药学上可接受的盐如无机酸的盐(例如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐)、有机酸的盐(例如醋酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、延胡索酸盐、马来酸盐、甲苯磺酸盐和甲磺酸盐)。当通式I中含有羧基取代基时，其可以是碱金属盐(例如钠、钾、钙、镁等)。可通过常规现有技术，例如在合适的溶剂中，用等量的无机或有机酸或碱处理化合物，以制备这些盐。
具体化合物如下所示：
N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-苯基-2-羟基-2-(N-甲基)苯基乙酰胺(化合物编号1)；
N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-苯基-2-羟基-2-(N-甲基)苯基乙酰胺酒石酸盐(化合物编号2)；
(2R，2S)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-异丙基-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物编号3)；
(2R，2S)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-异丙基-2-羟基-2-苯基乙酰胺盐酸盐(化合物编号4)；
(2R，2S)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-(3-戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物编号5)；
(2R，2S)-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基醋酸酯(化合物编号6)；
(2R)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-环戊基-2-羟基-2-(N-甲基)苯基乙酰胺(化合物编号7)；
(2R)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-环戊基-2-羟基-2-(N-甲基)苯基乙酰胺盐酸盐(化合物编号8)；
(2R，2S)-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-甲基-2-羟基-2-苯基醋酸酯(化合物编号9)；
(2R，2S)-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-异丙基-2-羟基-2-苯基醋酸酯(化合物编号10)；
(2R，2S)-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-(3-戊基)-2-羟基-2-苯基醋酸酯(化合物编号11)；
(2R，2S)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-甲基-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物编号12)；
(2R)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-异丙基-2-羟基-2-(N-甲基)苯基乙酰胺(化合物编号13)；
(2R，2S)-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-(间甲基苯基)-2-羟基-2-苯基醋酸酯(化合物编号14)；
(2R，2S)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-(对氟苯基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物编号15)；
(2R，2S)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-(对甲基苯基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物编号16)；
(2R)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-(对氟苯基)-2-羟基-2-(N-甲基)苯基乙酰胺(化合物编号17)；
(2R)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-(对甲基苯基)-2-羟基-2-(N-甲基)苯基乙酰胺(化合物编号18)。
表1
Figure A20048001447100161
                      通式I
  化合物编号   R1   R2   Z
  1   -C6H5   -C6H5   N-CH3
  2(酒石酸盐)   -C6H5   -C6H5   N-CH3
  3(2R，2S) -C6H5 异丙基 NH-
  4(盐酸盐)(2R，2S)   -C6H5   异丙基   NH-
  5(2R，2S) -C6H5 3-戊基 NH-
  6(2R，2S) -C6H5 环戊基 O
  7(2R，2S) -C6H5 环戊基 -N-CH3
  8(盐酸盐)(2R，2S)   -C6H5   环戊基   -N-CH3
  9(2R，2S) -C6H5 -CH3 O
  10(2R，2S) -C6H5 异丙基 O
  11(2R，2S) -C6H5 3-戊基 O
  12(2R，2S) -C6H5 -CH3 NH-
  13(2R) -C6H5 异丙基 -N-CH3
  14(2R，2S) -C6H5 m-CH3-C6H4 O
  15(2R，2S) -C6H5 p-F-C6H4 NH-
  16(2R，2S) -C6H5 p-CH3-C6H4 NH-
  17(2R) -C6H5 p-F-C6H4 -N-CH3
  18(2R) -C6H5 p-CH3-C6H4 -N-CH3
由于其有益的药理学性质，本文所公开的化合物可以口服或非胃肠途径给予动物。可生产本文所述的药物组合物并以剂量单位形式给予，每个单位含有一定量的至少一种本文所述化合物和/或至少一种其生理学上可接受的加成的盐。由于该化合物在低剂量水平有效且相对无毒，剂量可在极广泛的范围内变化。以低微摩尔浓度给予此化合物是有疗效的，也可如需要增加剂量至患者耐受的最大剂量。
本文所述化合物可以其对映异构体、非对映体、N-氧化物、多晶形物、溶剂化物和药学上可接受的盐以及具有相同活性类型的代谢物的形式生产和配制。也可生产含有通式I的分子、其代谢物、对映异构体、非对映体、N-氧化物、多晶形物、溶剂化物或药学上可接受的盐，结合药学上可接受的载体和任选包括赋形剂的药物组合物。
下面提及的实施例阐述了具体化合物的一般合成方法以及具体制备方法。提供这些实施例是为了具体描述本发明，而不应解释为限制本发明的范围。
具体实施方式
根据文献所述方法，使用各种干燥剂，干燥各种溶剂如丙酮、甲醇、吡啶、醚、四氢呋喃、己烷和二氯甲烷。在Perkin Elmer Paragon仪器上，以石蜡糊或薄净膜记录IR光谱，在Varian XL-300MHz仪器上，使用三甲基硅烷作为内标，记录核磁共振谱(NMR)。
实施例1：制备N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-苯基-2-羟基-2-(N-甲基)苯基乙酰胺(化合物编号1)
步骤a：合成甲磺酸3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲酯
0℃下，在(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲醇(根据Synlett，1996；1097所述方法制备)(5.2g，25.6mmol)的二氯甲烷溶液中，加入三乙胺(10.6mL，76.8mmol)和甲磺酰氯(4mL，51.2mmol)。渐渐加热至室温，搅拌过夜。加入饱和的碳酸氢钠水溶液终止反应，分离有机层，得到粗产物溶液。用水、盐水洗，无水硫酸钠干燥，蒸发后得到粗产物。用己烷-三乙胺(99.1)作为流动相，采用硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到淡黄色澄清液体形式的的所需产物(2.2g，30％)。
步骤b：合成(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)甲胺
钢制反应釜中，在甲磺酸3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲酯(2.4g，8.5mmol)的甲醇溶液(20ml)中，加入40％甲胺水溶液(25ml)。将钢制反应釜密封并加热至85-90℃约15小时。冷却至室温，然后冷却至-78℃，打开。将混合液转移至圆底烧瓶中，蒸发溶剂，用水、稀盐酸稀释，用乙酸乙酯萃取。分离并除去有机层。用10％氢氧化钠水溶液碱化水层至pH 12-13。用二氯甲烷萃取，用无水硫酸钠干燥。蒸发滤过的二氯甲烷层，得到黄色液体形式的所需化合物(1.8g，98％)。
步骤c：合成N-[(1α，5α，6α)-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-苯基-2-羟基-2-(N-甲基)苯基乙酰胺
0℃下，在预冷的二苯乙醇酸(1.9g，8.33mmol，市售)和(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)甲胺(1.8g，8.33mmol)的二甲基甲酰胺溶液(20ml)中，加入N-甲基吗啉(1.8ml，16.6mmol)和1-羟基苯并三唑(1.12g，8.33mmol)，将该混合液搅拌约45分钟。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.6g，8.33mmol)，将混合液渐渐加热至室温，搅拌过夜。加入水终止反应，用乙酸乙酯萃取化合物。分离有机层，用水、盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤有机层，蒸发后得到粗产物。以己烷-乙酸乙酯(4∶1-2∶1)作为流动相，采用硅胶柱色谱法纯化粗产物，得到无色粘稠固体形式的所需产物(1.3g，36％)。
步骤d：合成N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-苯基-2-羟基-2-(N-甲基)苯基乙酰胺
在N-[(1α，5α，6α)-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-苯基-2-羟基-2-(N-甲基)苯基乙酰胺(1.3g，3.05mmol)的甲醇溶液(20mL)中，加入催化剂钯碳(10％，湿)，装有充满氢气球的三通道氢化塞子固定其上。排除空气，充入氢气。室温下搅拌约5小时。用硅藻土滤去催化剂，用甲醇洗。蒸发滤液，得到无色粘稠液体形式的所需产物(0.95g，93％)。
该化合物熔点为72.4-73.7℃。红外光谱数据显示(DCM)：1627.9cm-1。
1HNMR数据显示(CDCl3)：δ8.42-8.29(m，10H)，4.52(s，2H)，4.17(s，2H)，3.94-4.00(m，3H)，3.58-3.64(m，4H)，2.45-2.58(m，2H)，1.91(m，1H)。质谱峰在m/e：337(M+1)。
实施例2：制备N(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-苯基-2-羟基-2-(N-甲基)苯基乙酰胺酒石酸盐(化合物编号2)
在N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-苯基-2-羟基-2-(N-甲基)苯基乙酰胺(0.933，2.77mmol，实施例1，步骤d制备))的乙醇溶液(25mL)中，加入L(+)酒石酸(416mg，2.77mmol)，室温下将该溶液搅拌1小时。出现白色沉淀。加热至50-55℃30分钟，蒸发溶剂至一半的量。加入无水乙醚，过滤白色沉淀，用足量的乙醚洗涤。得到干的白色粉末(1.3g，96％)。
化合物的熔点为101-103℃。
相似地，根据实施例1所述方法制备以下化合物。
(2R)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-异丙基-2-羟基-2-(N-甲基)苯基乙酰胺(化合物编号13)
红外光谱数据显示(DCM)：1619.7cm-1。1HNMR数据显示(D2O)：δ7.25-7.45(m，5H)，3.45-3.51(m，1H)，2.80-2.83(m，6H)，1.94-1.96(brs，3H)，1.24-1.33(m，3H)，0.86-0.98(m，6H)。质谱峰在m/e：303(M+1)。
(2R)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-(对氟苯基)-2-羟基-2-(N-甲基)苯基乙酰胺(化合物编号17)
1HNMR数据显示(CDCl3)：δ7.36-7.04(m，9H)，3.49-3.43(m，2H)，3.08-2.60(m，8H)，1.40-1.36(m，2H)，1.24-1.33(m，3H)，0.86-0.98(m，6H)。质谱峰在m/e：303(M+1)。
(2R)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-(对甲基苯基)-2-羟基-2-(N-甲基)苯基乙酰胺(化合物编号18)
1HNMR数据显示(DMSO)：δ7.46-7.33(m，5H)，4.59(s，2H)，3.54-3.46(m，10H)，3.17-3.05(m，3H)，1.36-1.28(m，2H)。
(2R)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-环戊基-2-羟基-2-(N-甲基)苯基乙酰胺(化合物编号7)
实施例3：(2R)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-环戊基-2-羟基-2-(N-甲基)苯基乙酰胺盐酸盐(化合物编号8)
0-5℃下，在(2R)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-环戊基-2-羟基-2-(N-甲基)苯基乙酰胺的二氯甲烷(14.0mL)溶液中，加入乙醇盐酸盐(3.5N，2.1mL)，20-25℃下搅拌约30分钟。减压除去溶剂，用正己烷研磨残留物，得到固体。过滤所得固体，用己烷洗涤，真空干燥后得到干的产物，产率90.1。
红外光谱数据显示(DCM)：1617.6cm-1。1HNMR数据显示(D2O)：δ7.45-7.52(m，5H)，3.42-3.50(m，4H)，3.22-3.29(m，2H)，2.90(s，3H)，1.80(m，1H)，1.40-1.50(m，8H)，1.22-1.27(m，2H)，1.10(m，1H)。质谱峰在m/e：329(M+1)。
实施例4：制备(2R，2S)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-异丙基-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物编号3)
步骤a：合成(3-苄基-3氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)胺
根据EP 0413455所述方法制备该化合物。
步骤b：合成N-[(1α，5α，6α)-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-异丙基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
0℃下，在预冷的2-异丙基-2-羟基-2-苯乙酸(根据J.Amer.Chem.Soc.，1953；75：2654和J.Org.Chem.，2000；65：6283所述方法制备)(1.9g，8.33mmol)和(3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基)胺(根据EP 0413455所述方法制备)(1.8g，8.33mmol)的二甲基甲酰胺溶液(20mL)中，加入N-甲基吗啉(1.8mL，16.6mmol)和1-羟基苯并三唑(1.12g，8.33mmol)，将该混合液搅拌约45分钟。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.6g，8.33mmol)，将该混合液渐渐加热至室温，搅拌过夜。加入水终止反应，用乙酸乙酯萃取化合物。分离有机层，用水、盐水洗，用无水硫酸钠干燥。过滤有机层，蒸发后得到粗产物。以己烷-乙酸乙酯(4∶1-2∶1)作为流动相，采用柱色谱法纯化粗产物。
步骤c：合成(2R，2S)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-异丙基-2-羟基-2-苯基乙酰胺
在N-[(1α，5α，6α)-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-异丙基-2-羟基-2-苯基乙酰胺(1.3g，30.5mmol)的无水甲醇溶液(25.0mL)中，氮气下加入5％钯碳(0.2g)，(50％湿)。然后在搅拌下加入无水甲酸铵(0.8g，12.38mmol)，氮气下将该反应混合液回流半小时。将该反应混合液冷却至室温，通过硅藻土滤床过滤。用甲醇(75.0mL)、乙酸乙酯(25.0mL)和水(25.0mL)洗硅藻土滤床。真空浓缩滤液。用水稀释残留物，用1N NaOH将所得溶液的pH调节至(pH～14)。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，用水和盐水溶液洗乙酸乙酯层。无水硫酸钠干燥，浓缩后得到标题化合物。
红外光谱数据显示(DCM)：1654cm-1。1HNMR数据显示(CDCl3)：δ7.60-7.62(m，2H)，7.24-7.37(m，3H)，6.74(s，1H)，3.06-3.16(m，2H)，2.79-2.94(m，5H)，1.26-1.31(m，2H)，1.00(d，J＝6Hz，3H)，0.72-0.77(m，4H)。质谱峰在m/e：289(M+1)。
实施例5：制备(2R，2S)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-异丙基-2-羟基-2-苯基乙酰胺盐酸盐(化合物编号4)
0-5℃下，在(2R或2S)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-异丙基-2-羟基-2-苯基乙酰胺(1.4g，4.9mmol)的二氯甲烷(14.0mL)溶液中，加入乙醇盐酸盐(3.5N，2.1mL，7.3mmol)，20-25℃下搅拌约30分钟。减压除去溶剂，用正己烷研磨残留物，得到固体。将所得固体过滤，用己烷洗，真空干燥后得到干的产物(1.5g)，产率95.1。
该化合物的熔点为70℃(软化开始)。红外光谱数据显示(DCM)：1641.1cm-1。1HNMR数据显示(CDCl3)：δ7.63-7.65(m，2H)，7.40-7.47(m，3H)，3.30-3.37(m，4H)，3.14-3.16(m，2H)，2.90-2.93(m，1H)，1.74(s，2H)，1.21-1.23(m，1H)，1.00-1.01(m，3H)，0.81-0.83(m，3H)。
相似地，根据实施例4所述方法制备以下化合物。
(2R，2S)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-(3-戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物编号5)
红外光谱数据显示(DCM)：1651.7cm-1。1HNMR数据显示(CDCl3)：δ7.61-7.64(m，2H)，7.27-7.35(m，3H)，6.83(s，1fizz 2.83-3.16(m，7H)，2.35(m，2H)，1.90-2.00(m，1H)，0.78-1.47(m，14H)。质谱峰在m/e：317(M+1)
(2R，2S)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-甲基-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物编号12)
红外光谱数据显示(DCM)：1655.5cm-1。1HNMR数据显示(CDCl3)：57.54-7.56(m，2H)，7.28-7.37(m，3H)，6.76(brs，1H)，3.05-3.20(m，2H)，2.80-2.93(m，4H)，1.79(s，3H)，1.22-1.32(m，2H)，0.76-0.80(m，1H)。质谱峰在m/e：261(M+1)。
(2R，2S)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-(对氟苯基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物编号15)
1HNMR数据显示(CDCl3)：δ7.45-7.03(m，9H)，6.70(brs，1H)，3.26-3.22(m，2H)，2.96-2.83(m，4H)，1.34-1.30(m，3H)。质谱峰在m/e 341.39(M+1)
(2R，2S)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-(对-甲基苯基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物编号16)
1HNMR数据显示(CDCl3)：δ7.44-7.14(m，9H)，6.70(brs，1H)，3.25-3.21(m，2H)，2.97-2.84(m，4H)，2.39-2.29(m，3H)，1.30-1.28(m，3H)。质谱峰在m/e：337.40(M+1)。
实施例6：制备(2R，2S)-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基醋酸酯(化合物6)
步骤a：合成[(1α，5α，6α)-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基醋酸酯
0℃下，在预冷的2-环戊基-2-羟基-2-苯基醋酸(1.9g，8.33mmol)(根据JAmer.Chem.Soc.，1953；75：2654和J.Org.Chem.，2000；65：6283所述方法制备)和甲磺酸3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲酯(实施例1，步骤a制备)(2.4g，8.5mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，加入1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)(1.6g，8.33mmol)，将该混合液渐渐加热至室温，搅拌过夜。加入水终止反应，用乙酸乙酯萃取化合物。分离有机层，用水、盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤有机层，蒸发后得到粗产物。采用硅胶柱色谱法纯化该粗产物。
步骤b：合成[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基醋酸酯
氮气下，在[(1α，5α，6α)-3-苄基-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]2-环戊基-2-羟基-2-苯基醋酸酯的无水甲醇溶液(25.0mL)中，加入5％钯碳(0.2g)，(50％湿)。然后搅拌下加入无水甲酸铵(0.8g，12.38mmol)，将该反应混合液在氮气下回流半小时。将该反应混合液冷却至室温，过滤通过硅藻土滤床。用甲醇(75.0mL)、乙酸乙酯(25.0mL)和水(25.0mL)洗硅藻土滤床。真空浓缩滤液。用水稀释残留物，用1N NaOH将所得溶液的pH调节至(pH～14)。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，用水和盐水溶液洗乙酸乙酯层。无水硫酸钠干燥，浓缩后得到标题化合物。
1HNMR数据显示(CDCl3)：δ7.67-7.64(m，2H)，7.36-7.28(m，3H)，4.13-4.05(m，2H)，2.97-2.86(m，4H)，2.29-1.50(m，12H)。质谱峰在m/e：316.31(M+1)。
相似地，根据实施例6所述方法制备以下化合物。
(2R，2S)-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-甲基-2-羟基-2-苯基醋酸酯(化合物编号9)
红外光谱数据显示(DCM)：1729.7cm-1。1HNMR数据显示(CDCl3)：δ7.55-7.58(m，2H)，7.29-7.38(m，3H)，4.02-4.12(m，2H)，2.82-2.94(m，4H)，1.71(s，3H)，1.48(s，2H)，0.93-0.97(m，1H)。质谱峰在m/e：262(M+1)。
(2R，2S)-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-异丙基-2-羟基-2-苯基醋酸酯(化合物编号10)
红外光谱数据显示(DCM)：1723.8cm-1。1HNMR数据显示(CDCl3)：δ7.65-7.67(m，2H)，7.24-7.37(m，3H)，4.05-4.16(m，2H)，2.81-2.93(m，4H)，2.61-2.66(m，1H)，1.29-1.39(m，3H)，0.94-1.02(m，3H)，0.71(d，J＝6Hz，2H)。质谱峰在m/e：290(M+1)
(2R，2S)-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-(3-戊基)-2-羟基-2-苯基醋酸酯(化合物编号11)
红外光谱数据显示(DCM)：1721.4cm-1。1HNMR数据显示(CDCl3)：δ7.64-7.67(m，2H)，7.29-7.37(m，3H)，4.02-4.11(m，2H)，2.92-3.02(m，4H)，2.15-2.19(m，1H)，1.42-1.51(m，4H)，1.09-1.29(m，3H)，0.98-1.03(m，3H)，0.71-0.76(m，3H)。质谱峰在m/e 318(M+1)。
(2R，2S)-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-(间甲基苯基)-2-羟基-2-苯基醋酸酯(化合物编号14)
1HNMR数据显示(CDCl3)：δ7.43-7.12(m，14H)，4.18-4.16(m，2H)，3.03-2.91(m，4H)，2.33-2.28(m，3H)，1.30-1.28(m，3H)。质谱峰在m/e：338.34(M+1)。
生物活性
放射性配基结合试验
根据Moriya等，(Life Sci.，1999，64(25)：2351-2358)所述方法，稍作改进如下，分别使用大鼠心脏和下颌下腺，通过[3H]-N-甲基莨菪碱结合实验，测定受试化合物对M2和M3毒蕈碱受体亚型的亲和力。对膜的制备进行了以下改进：采用4℃下低速离心步骤500g，10分钟；缓冲液是20mM HEPES，10mM EDTA，pH 7.4；40,000g高速离心，离心前过滤匀浆液。试验条件的改进如下：试验体积为250μL；孵育时间为3小时；PE浓度为0.1％；所用的过滤器是得自Wallac的GF/B；所用的闪烁体是得自Wallac的Supermix；闪烁体的量为500μL/孔；所用的计数器是得自Wallac的1450microbeta PLUS。
膜的制备：处死后立即将下颌下腺和心脏分离并置于冰冷的匀浆缓冲液(HEPES 20mM，10mM EDTA，pH 7.4)中。在10体积的匀浆缓冲液中进行组织匀浆，将所得匀浆液过滤通过两层湿纱布，将滤液在500g下离心10分钟。上清液接着在40,000g下离心20分钟。然后，将所得沉淀物重悬于相同体积的试验缓冲液(HEPES 20mM，EDTA 5mM，pH 7.4)中，于-70℃下贮存直到试验。
配基结合试验：将化合物在DMSO中溶解并稀释。将膜匀浆液(150-250μg蛋白)在250μl试验缓冲液(HEPES 20mM，pH 7.4)中，24-25℃下孵育3小时。在1μM阿托品存在下，测定非特异结合。用GF/B纤维滤器(Wallac)真空过滤，终止孵育。然后用预冷的50mM Tris盐酸缓冲液(pH 7.4)清洗滤器。将过滤沉淀干燥，计数滤器上保留的结合放射性活度。采用G Pad Prism软件，得到的非线性曲线拟合方程，估计IC50和Kd。根据竞争结合实验，使用Cheng & Prusoff方程(BiochemPharinaeol，1973，22：3099-3108)计算抑制常数Ki的值，Ki＝IC50/(1+L/Kd)，其中，L是具体实验中所使用的[3H]NMS。pKi＝-(Log ki)。
化合物对M3受体的Ki值为0.05nM-136nM，对M2受体为0.06nM-34.6nM。
离体大鼠膀胱的功能实验：
方法：
过量乌拉坦处死动物，分离全膀胱，快速移去并置于冰冷的含有以下组成的Tyrode缓冲液(mMol/L)：NaCl 137；KCl 2.7；CaCl2 1.8；MgCl2 0.1；NaHCO3 11.9；NaH2PO4 0.4；葡萄糖5.55和连续通入95％O2和5％CO2。
将膀胱切成长条(3mm宽，5-6mm长)，30℃下置于10ml器官浴槽中，一端连接组织夹的基座，另一端通过力位移探测换能器连接多导记录仪。使每个组织维持2g恒定的基础张力，平衡1小时，期间，每15分钟换生理盐水溶液(PSS)。平衡结束后，用1μmol/L的卡巴胆碱连续2-3次评价组织收缩反应的稳定性。然后，得到卡巴胆碱(10-9mol/L-3×10-5mol/L)的累积浓度反应曲线。洗涤几次后，一旦得到基线，即得到新化学实体(NCE)[累积反应曲线(CRC)前20分钟加入NCE]存在下的累积浓度反应曲线。
收缩结果以对照Emax的％表示。根据拟合非线性回归曲线(Graph PadPrism)计算ED50值。由公式pKB＝-log[(拮抗剂的摩尔浓度/(剂量比-1))]计算pKB值，其中，剂量比＝有拮抗剂情况下的ED50/没有拮抗剂情况下的ED50。
采用麻醉兔进行体内实验：研究了受试化合物对卡巴胆碱诱发的膀胱压、心率和唾液分泌变化的作用。
用乌拉坦(1.5g/k)g麻醉重1.2-3kg的雄性兔，耳缘静脉缓慢输注乌拉坦。气管插管以维持气道畅通。通过连接Grass型7D多导记录仪的Statham P10EZ压力传感器记录股动脉血压。通过血压的脉搏波触发的血流速度记录监测心率。另一股动脉插管给予卡巴胆碱。股静脉输注受试化合物和生理盐水。
通过中线剖腹术暴露膀胱，找到两侧尿道，小心分离并结扎。在尿道近端切开，使来自肾脏的尿液流出。轻轻抓住膀胱颈，找出尿道并与相邻的组织分开。插入PE导管，并结扎。排除膀胱中的液体，然后充入15ml温生理盐水(37℃)。膀胱内导管的另一端通过Statham P10EZ压力传感器连接Gras1型7D多道记录仪，监测膀胱压。小心保持暴露的区域湿润和温暖。30-60分钟以稳定后续的手术参数。卡巴胆碱给予后将预称重的吸收性棉花纱布放在口腔前庭2分钟，评价唾液反应。
观察到受试化合物对卡巴胆碱(1.5μg/kg动脉内)诱发的血压、心率和膀胱压变化的作用。得到至少两个稳定的反应。这些反应被认为是100％。接着，研究增加受试化合物和载体(i.v.，卡巴胆碱刺激前12-15分钟)剂量的作用。
以从预处理对照变化的％表示膀胱压、唾液分泌和激动剂诱导的心动过缓的变化。采用Graph Pad Prism软件，由S形剂量反应曲线的非线性曲线拟合，计算ID50值(抑制50％反应所需的剂量)，值以μg/kg表示。受试化合物对膀胱压的ID50值约为1.89-4.2μg/kg。受试化合物对唾液分泌的ID50值约为3.7-30.4μg/kg。
虽然本发明以具体实施例描述，但某些改变和等效物对本领域技术人员是显而易见的且包括在本发明范围内。

Claims (21)

1.一种具有通式I结构的化合物：
Figure A2004800144710002C1
                       通式I
及药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、酯、对映异构体、非对映体、N-氧化物、多晶形物或代谢物，其中，
R1和R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基或任选取代的苯基，其中，任选的取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素；
Z是氧或NR3，其中，R3是氢或C1-C3烷基。
2.一种选自下组的化合物：
N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-苯基-2-羟基-2-(N-甲基)苯基乙酰胺(化合物编号1)；
N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-苯基-2-羟基-2-(N-甲基)苯基乙酰胺酒石酸盐(化合物编号2)；
(2R，2S)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-异丙基-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物编号3)；
(2R，2S)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-异丙基-2-羟基-2-苯基乙酰胺盐酸盐(化合物编号4)；
(2R，2S)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-(3-戊基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物编号5)；
(2R，2S)-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-环戊基-2-羟基-2-苯基醋酸酯(化合物编号6)；
(2R)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-环戊基-2-羟基-2-(N-甲基)苯基乙酰胺(化合物编号7)；
(2R)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-环戊基-2-羟基-2-(N-甲基)苯基乙酰胺盐酸盐(化合物编号8)；
(2R，2S)-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-甲基-2-羟基-2-苯基醋酸酯(化合物编号9)；
(2R，2S)-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-异丙基-2-羟基-2-苯基醋酸酯(化合物编号10)；
(2R，2S)-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-(3-戊基)-2-羟基-2-苯基醋酸酯(化合物编号11)；
(2R，2S)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-甲基-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物编号12)；
(2R)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-异丙基-2-羟基-2-(N-甲基)苯基乙酰胺(化合物编号13)；
(2R，2S)-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-(间-甲基苯基)-2-羟基-2-苯基醋酸酯(化合物编号14)；
(2R，2S)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-(对-氟苯基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物编号15)；
(2R，2S)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-(对-甲基苯基)-2-羟基-2-苯基乙酰胺(化合物编号16)；
(2R)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-(对-氟苯基)-2-羟基-2-(N-甲基)苯基乙酰胺(化合物编号17)；
(2R)-N-[(1α，5α，6α)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基-甲基]-2-(对-甲基苯基)-2-羟基-2-(N-甲基)苯基乙酰胺(化合物编号18)。
3.一种药物组合物，它含有治疗有效量的权利要求1或2所述的化合物与药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
4.一种治疗或预防患有呼吸、泌尿和胃肠道系统疾病或病症的动物或人的方法，其中，所述疾病或病症是由毒蕈碱受体介导的，所述方法包括给予所述动物或人治疗有效量的具有通式I结构的化合物，
                       通式I
其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、酯、对映异构体、非对映体、N-氧化物、多晶形物或代谢物，其中，
R1和R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基或任选取代的苯基，其中，任选的取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素；
Z是氧或NR3，其中，R3是氢或C1-C3烷基。
5.如权利要求4所述的方法，其中，所述疾病或病症是尿失禁、下泌尿道综合症(LUTS)、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化、肠易激综合征、肥胖、糖尿病、胃肠功能亢进。
6.一种治疗或预防患有呼吸、泌尿和胃肠道系统疾病或病症的动物或人的方法，其中，所述疾病或病症是由毒蕈碱受体介导的，所述方法包括给予所述动物或人治疗有效量的如权利要求3所述药物组合物。
7.如权利要求6所述的方法，其中，所述疾病或病症是尿失禁、下泌尿道综合症(LUTS)、支气管哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺纤维化、肠易激综合征、肥胖、糖尿病、胃肠功能亢进。
8.一种制备通式V的化合物
              通式V(通式I，Z＝NR3)
及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、酯、对映异构体、非对映体、N-氧化物、多晶形物或代谢物的方法，其中，
R1和R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基或任选取代的苯基，其中，任选的取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素；
R3是氢或C1-C3烷基；
所述方法包括：
(a)通式II的化合物与通式III的化合物反应，
         通式II                              通式III
得到保护的通式IV的化合物，其中，R1、R2和R3如上所述，和P是氨基保护基
(b)在脱保护剂的存在下，使通式IV的化合物脱保护，得到通式V的化合物，
Figure A2004800144710005C3
            通式V(通式I，Z＝NR3)
其中，R1、R2和R3如上所述。
9.如权利要求8所述的方法，其中，P是氨基保护基，选自苄基和叔丁氧基羰基。
10.如权利要求8所述的方法，其中，通式II的化合物与通式III的化合物在N-甲基吗啉和1-羟基苯并三唑和选自1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、1，3-二环己基碳二亚胺(DCC)或1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的缩合剂的存在下进行反应，得到通式IV的化合物。
11.如权利要求8所述的方法，其中，通式II的化合物与通式III的化合物在选自N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲苯、二甲苯和氯仿的合适的极性非质子溶剂中进行反应。
12.如权利要求8所述的方法，其中，通式II的化合物与通式III的化合物在0-140℃下进行反应。
13.如权利要求8所述的方法，其中，通式IV的化合物与选自钯碳和氢、甲酸铵和钯碳、三氟乙酸(TFA)或盐酸的脱保护剂进行脱保护反应。
14.如权利要求8所述的方法，其中，通式IV的化合物在合适的选自甲醇、乙醇、四氢呋喃或乙腈的有机溶剂中进行脱保护反应，得到通式V的化合物。
15.一种制备通式VIII的化合物
              通式VIII(通式I，Z＝O)
及其药学上可接受的盐、药学上可接受的溶剂化物、酯、对映异构体、非对映体、N-氧化物、多晶形物或代谢物的方法，其中，
R1和R2独立地选自C1-C6烷基、C3-C7环烷基或任选取代的苯基，其中，任选的取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素；
所述方法包括：
(a)通式II的化合物与通式VI的化合物反应(其中，R’是选自对-甲苯磺酰基或甲磺酰基的羟基保护基)
Figure A2004800144710006C3
       通式II               通式VI
得到保护的通式VII的化合物，其中，R1和R2如上所述，和P是氨基保护基
Figure A2004800144710006C4
                      通式VII
(b)在脱保护剂的存在下，通式VII的化合物脱保护，得到通式VIII的化合物，
                  通式VIII(通式I，Z＝O)
其中，R1和R2如上所述。
16.如权利要求15所述的方法，其中，P是氨基保护基，选自苄基和叔-丁氧基羰基。
17.如权利要求15所述的方法，其中，通式II的化合物与通式VII的化合物在选自1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)或1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)的缩合剂的存在下进行反应，得到通式VII的化合物。
18.如权利要求15所述的方法，其中，通式VI的化合物与通式II的化合物在选自苯、甲苯或二甲苯的溶剂中进行反应。
19.如权利要求15所述的方法，其中，通式VI的化合物与通式II的化合物在0-140℃下进行反应。
20.如权利要求15所述的方法，其中，通式VII的化合物与选自钯碳和氢或甲酸铵和钯碳的脱保护剂进行脱保护反应，得到通式VIII的化合物。
21.如权利要求15所述的方法，其中，通式VII的化合物在合适的选自甲醇或乙醇的有机溶剂中进行脱保护反应，得到通式VIII的化合物。
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