UA62939C2 - Похідне 2-ціаноіміноімідазолу, фармацевтична композиція та спосіб одержання сполуки - Google Patents
Похідне 2-ціаноіміноімідазолу, фармацевтична композиція та спосіб одержання сполуки Download PDFInfo
- Publication number
- UA62939C2 UA62939C2 UA99031702A UA99031702A UA62939C2 UA 62939 C2 UA62939 C2 UA 62939C2 UA 99031702 A UA99031702 A UA 99031702A UA 99031702 A UA99031702 A UA 99031702A UA 62939 C2 UA62939 C2 UA 62939C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- substituted
- formula
- group
- compounds
- Prior art date
Links
- UCPBYQVLXUIDCK-UHFFFAOYSA-N imidazol-2-ylidenecyanamide Chemical class N#CN=C1N=CC=N1 UCPBYQVLXUIDCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 143
- -1 6,7-dihydro-5H-cyclopentapyridinyl Chemical group 0.000 claims abstract description 68
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 39
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical group N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 20
- 229910052757 nitrogen Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims abstract description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 13
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims abstract description 12
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims abstract description 10
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 9
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims abstract description 9
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 18
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 16
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 11
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 9
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 8
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003830 C1- C4 alkylcarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 3
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 2
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 abstract description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 abstract description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000000008 (C1-C10) alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004916 (C1-C6) alkylcarbonyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000815 N-oxide group Chemical group 0.000 abstract 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 88
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 56
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 50
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 37
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 28
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 28
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 17
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 15
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 15
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 14
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 10
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 6
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 6
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 6
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 5
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L zinc iodide Chemical compound I[Zn]I UAYWVJHJZHQCIE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 4
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100037355 Chromosome alignment-maintaining phosphoprotein 1 Human genes 0.000 description 3
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 3
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- 101000741320 Homo sapiens Cathelicidin antimicrobial peptide Proteins 0.000 description 3
- 101000880066 Homo sapiens Chromosome alignment-maintaining phosphoprotein 1 Proteins 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 3
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 3
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 3
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014654 Aromatase Human genes 0.000 description 2
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 2
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 2
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 2
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 2
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 2
- XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N Cyanamide Chemical compound NC#N XZMCDFZZKTWFGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 2
- 206010012442 Dermatitis contact Diseases 0.000 description 2
- 241000021559 Dicerandra Species 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010044467 Isoenzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000008072 Lymphokines Human genes 0.000 description 2
- 108010074338 Lymphokines Proteins 0.000 description 2
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical class NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IULFXBLVJIPESI-UHFFFAOYSA-N bis(methylsulfanyl)methylidenecyanamide Chemical compound CSC(SC)=NC#N IULFXBLVJIPESI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 2
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 2
- 208000010247 contact dermatitis Diseases 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N isovanillin Chemical compound COC1=CC=C(C=O)C=C1O JVTZFYYHCGSXJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N nickel Substances [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical group 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium superoxide Chemical compound [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003380 propellant Substances 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N tert‐butyl hydroperoxide Chemical compound CC(C)(C)OO CIHOLLKRGTVIJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- 125000006645 (C3-C4) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M (E,E)-sorbate Chemical compound C\C=C\C=C\C([O-])=O WSWCOQWTEOXDQX-MQQKCMAXSA-M 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediyl Chemical group [CH2]C[CH2] CUJPFPXNDSIBPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 1,4-butanediyl Chemical group [CH2]CC[CH2] OMIVCRYZSXDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxyethanamine Chemical compound COC(CN)OC QKWWDTYDYOFRJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 1
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- ZLIKNROJGXXNJG-UHFFFAOYSA-N 4-(difluoromethoxy)-3-hydroxybenzaldehyde Chemical compound OC1=CC(C=O)=CC=C1OC(F)F ZLIKNROJGXXNJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 229920001450 Alpha-Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 108010039627 Aprotinin Proteins 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N Chloroacetonitrile Chemical compound ClCC#N RENMDAKOXSCIGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q(11) Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(O)=O)C(O)C1O UDMBCSSLTHHNCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 206010010741 Conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010012435 Dermatitis and eczema Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N Dihydropyran Chemical compound C1COC=CC1 BUDQDWGNQVEFAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014824 Endotoxic shock Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010018634 Gouty Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 1
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 1
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N Leupeptin Natural products CC(C)CC(NC(C)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102000013967 Monokines Human genes 0.000 description 1
- 108010050619 Monokines Proteins 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005141 Otitis Diseases 0.000 description 1
- 102000042822 P family Human genes 0.000 description 1
- 108091082789 P family Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 201000010001 Silicosis Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M Superoxide Chemical compound [O-][O] OUUQCZGPVNCOIJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044248 Toxic shock syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000650 Toxic shock syndrome Toxicity 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N [(2r,3r,4s,5r,6r)-2-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-6-[[(3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl]oxy]-4,5-disulfo Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@H]([C@@H]([C@H]1OS(O)(=O)=O)OS(O)(=O)=O)O[C@@H]1C[C@@H]2CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)[C@H]1O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@H]1OS(O)(=O)=O LNUFLCYMSVYYNW-ZPJMAFJPSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N adenosine 5'-monophosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N adenosine monophosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(OP(O)(O)=O)C1O LNQVTSROQXJCDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000004974 alkaline earth metal peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 1
- 229960004405 aprotinin Drugs 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 210000001130 astrocyte Anatomy 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N benzamidine Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1 PXXJHWLDUBFPOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N benzyl chloride Chemical compound ClCC1=CC=CC=C1 KCXMKQUNVWSEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009640 blood culture Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical compound [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007883 bronchodilation Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 208000007287 cheilitis Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N cytokinin Natural products C1=NC=2C(NCC=C(CO)C)=NC=NC=2N1C1CC(O)C(CO)O1 UQHKFADEQIVWID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004062 cytokinin Substances 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- BXCOOPLIKAAONJ-UHFFFAOYSA-N di(propan-2-yl)diazene Chemical compound CC(C)N=NC(C)C BXCOOPLIKAAONJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N dicyandiamide Chemical group NC(N)=NC#N QGBSISYHAICWAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010037444 diisopropylglutathione ester Proteins 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005583 doda Nutrition 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000005175 epidermal keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical class C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 description 1
- ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N iniprol Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@H]2CSSC[C@H]3C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC=4C=CC(O)=CC=4)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=4C=CC=CC=4)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC2=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]2N(CCC2)C(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N3)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 ZPNFWUPYTFPOJU-LPYSRVMUSA-N 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008611 intercellular interaction Effects 0.000 description 1
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BRNAHGTYNZAXEK-UHFFFAOYSA-N iodomethane;hydroiodide Chemical compound I.IC BRNAHGTYNZAXEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011379 keloid formation Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N leupeptin Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(C)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C=O)CCCN=C(N)N GDBQQVLCIARPGH-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- 108010052968 leupeptin Proteins 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000004216 mammary stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002739 metals Chemical class 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N molport-023-220-444 Chemical compound CC(O)COC[C@@H]([C@@H]([C@H]([C@@H]1O)O)O[C@@H]2O[C@H]([C@H](O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O[C@@H]3O[C@@H](COCC(C)O)[C@@H]([C@H]([C@@H]3O)O)O3)[C@@H](O)[C@@H]2O)COCC(O)C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]3O[C@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-FOSILIAISA-N 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- FOGSDLLFGSNQCW-UHFFFAOYSA-N n-[(prop-2-enoylamino)methoxymethyl]prop-2-enamide Chemical compound C=CC(=O)NCOCNC(=O)C=C FOGSDLLFGSNQCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004651 near-field scanning optical microscopy Methods 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- NKCCODPFBDGPRJ-UHFFFAOYSA-N nitridocarbon(1+) Chemical compound N#[C+] NKCCODPFBDGPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000001451 organic peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical group 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019371 penicillin G benzathine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 229950000964 pepstatin Drugs 0.000 description 1
- 108010091212 pepstatin Proteins 0.000 description 1
- FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N pepstatin A Chemical compound OC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)C[C@H](O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CC(C)C FAXGPCHRFPCXOO-LXTPJMTPSA-N 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001844 prenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 201000003651 pulmonary sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003019 respiratory muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229940075554 sorbate Drugs 0.000 description 1
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 208000002003 vulvitis Diseases 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
- C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Даний винахід відноситься до похідних 2-ціаніміноімідазолу формули (І), їх N-оксидних форм, фармацевтично прийнятних адитивних солей та стереохімічних ізомерних форм, де R1 та R2 кожний незалежно являє собою атом водню, С1-С6алкіл, дифторметил, трифторметил, С3-С6циклоалкіл, насичений п'яти-, шести- або семичленний гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, вибрані із кисню, сірки або азоту, інданіл, 6,7-дигідро-5Н-циклопентапіридиніл, біцикло[2.2.1]-2-гептеніл, біцикло[2.2.1]гептаніл, С1-С6-алкілсульфоніл, арилсульфоніл, або заміщений С1-С10-алкіл, R3 являє собою атом водню, атом галогену, або С1-С6-алкоксигрупу, R4 являє собою атом водню, атом галогену, або С1-С6-алкіл, R4 радикал формули -О-R7 або -NH-R8, R5 являє собою атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, С1-С6-алкіл, С1-С6-алкоксигрупу, R6 являє собою атом водню, С1-С4-алкіл, або R4 та R5, або R4 та R6 разом утворюють бівалентний радикал, А-В- представляють собою -CR10=CR11- або -CHR10-CHR, L являє собою атом водню, С1-С6-алкіл, С1-С6-алкілкарбоніл, С1-С6-алкоксикарбоніл, заміщений С1-С6-алкіл, С1-С3-алкеніл, С1-С3-алкеніл, заміщений арилом, піперидиніл, незаміщений або заміщений С1-С4-алкілом або арил С1-С4-алкілом, С1-С6-алкілсульфоніл або арилсульфоніл, що мають здатність інгібувати фосфодіестеразу IV (PDE IV) та цитокін. Даний винахід також відноситься до способу отримання сполук формули (І) та до фармацевтичних композицій, що включають вказані сполуки.
Description
Даний винахід відноситься до похідних 2-ціаніміномідазолу, що мають здатність інгібувати фосфодіестеразу ІМ(ІРОЕ ІМ) та цитокін, та їх способу отримання, далі даний винахід відноситься до композицій, що включають вказані сполуки, та їх використання в якості медичних препаратів.
В заявці Сміткляйн Бічам Корпорейшн УЮ 95/05386, опублікованій 23 лютого 1995 року, розкрито фенетиламінові похідні, такі як. М-І2-(З-дциклопентилокси-3З-метоксифеніл)етиліімідодикарбамід та М'-ціано- 1-(2-(3-циклопентилокси-4-метоксифеніл)етиліІікарбоксімідамід, придатних для лікування хворобливих станів викликаних фосфодіестеразою ІМ. Тут також в загальному розкрито похідні фенетиламіну, що містять ціаногуанідинову частину.
Сполуки даного винаходу відрізняються по структурі від відомих інгібіторів фосфодіестерази ІМ(РОЕ
ЇМ) тим фактом, що вони незмінно містять 2-ціаноіїмідоїмідазольну частину. Вони мають терапевтичну корисність при лікуванні хворобливих станів, викликаних ненормальною ферментативною або каталітичною активністю фосфодіестерази ІМ(РОЕ ІМ), та/або хворобливих станів, викликаних фізіологічно шкідливим надлишком цитокінів, зокрема алергій, атопічних та запалювальних хвороб. Представлені сполуки також мають незначний гастрокишковий побічний ефект, що завжди присутній у інгібіторів фосфодіестерази ІМ(РОЕЇМ).
Представлений винахід відноситься до похідних 2-ціаноіїміноїмідазолу загальної формули: во де еМ до ве вк / х | | АХ 1 - --е р-н ве (Ф сш | Її но й їх М-оксидів, адитивних солей фармацевтично прийнятних кислот або основ, стереоїзомерних форм, де:
В! та В? кожний незалежно представляє атом водню, Сі-Свалкіл, дифторметил, трифторметил, Сз-Св- циклоалкіл, насичений п'яти-, шести- або семичленний гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, вибрані із кисню, сірки або азоту, інданіл, 6,7-дигідро-5Н-циклопентапіридиніл, біцикло(2.2.11-2-гептеніл, біцикло(2.2.1|гептаніл, С1і-Св-алкілсульфоніл, арилсульфоніл, або Сі1-Сіо-алкіл, заміщений одним або двома замісниками кожний незалежно вибраний із арилу, піридину, тієнілу, фуранілу, інданілу, 6,7-дигідро- 5Н-циклопентапіридинілу, Сз-С7-циклоалкілу, насиченого п'яти-, шести- або семичленного гетероциклу, що містить один або два гетеро атоми, вибрані із кисню, сірки або азоту;
ВАЗ представляє собою атом водню, атом галогену, або Сі-Св-алкоксигрупу;
В" представляє собою атом водню, атом галогену, або Сі-Св-алкіл, трифторметил, Сз-Св-циклоалкіл, карбоксильну групу, Сі-Са-алкілоксикарбоніл, Сз-Свциклоалкіламінокарбоніл, арил або Неї", або
В" радикал формули: -0-Ва-1), або -МН-ВУ(а-г2), де В' представляє собою атом водню, Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкіл заміщений гідроксигрупою, карбоксильну групу, С1і-С«-алкілоксикарбонільну групу, аміногрупу, моно- або ди-(С1-С4-алкіл)аміногрупу, арил або Неї;
ВАЗ представляє собою атом водню, С1-Св-алкіл, Сі-Св-алкіл, заміщений гідроксигрупою, карбоксильну групу, Сі1-Св-алкілоксикарбонільну групу, аміногрупу, моно- або ди-(С1-С--алкіл)аміногрупу, арил або Неї;
ВАЗ представляє собою атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, С1-Св-алкіл, Сі-Св-алкоксигрупу, або
В: та В? взяті разом можуть утворювати бівалентний радикал формули: -(СНае)п-(Б-1), -бно»-сСно-о-СНнеа-СНег-(р-г), -Сно-Сна-М(8У)-СНе-СнНе-(р-3), або -бн»-снАсСн-СНег-(р-4), деп -2, 3, 4 або 5;
А? представляє собою атом водню, Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкілсульфоніл або р-толуолсульфоніл;
А? представляє собою атом водню, С1-С.-алкіл, або
В" та В: взяті разом можуть утворювати бівалентний радикал формули -(СНг)т-, де т : 1, 2, З або 4; -А-В- представляють собою бірадикал формули: -Св'Є-СВ-(с-1), або -ЄнНА-СНВ- (с-г), де кожен Віо та В", незалежно, представляють собою атом водню або Сі-Са4-алкіл, та
Ї представляє собою атом водню, С1і-Св-алкіл, Сі-Св-алкілкарбоніл, Сі-Св-алкоксикарбоніл, С1-Св-алкіл, заміщений одним або двома замісниками, вибраними із групи, що містить гідроксигрупу, С1-Са- алкоксигрупу, Сі-С--алкоксикарбоніл, моно- або ди-(С1-Са-алкіл)аміногрупу, арил та Неб, Сі-Сз-алкеніл, С1-
Сз-алкеніл, заміщений арилом, піперидиніл, піперидиніл, заміщений С1і-С4-алкілом або арил Сі-С--алкілом,
Сі-Св-алкілсульфоніл або арилсульфоніл; арил представляє собою феніл, або феніл, заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними із атому галогену, гідроксигрупи, Сі-Слаалкілу, Сі-Слалкоксигрупи, Сз-С4-циклоалкілу, трифторметилу, аміногрупи, нітрогрупи, карбоксильної групи, Сі-С--алкоксикарбонільної групи та Сі1-С4- алкілкарбоніламіногрупи;
Не! представляє собою піридиніл, незаміщений або заміщений С1-С--алкілом, фураніл, незаміщений або заміщений Сі-Са-алкілом, тієніл, незаміщений або заміщений Сі1-С4-алкілкарбоніламіногрупою, гідроксипіридиніл, гідроксипіридиніл, заміщений Сі-Са--алкілом або Сі-Са-алкокси- /Сі-С4-алкілом, імідазоліл, незаміщений або заміщений Сі1і-С4-алкілом, тіазоліл, незаміщений або заміщений Сі1-С4- алкілом,оксазоліл, незаміщений або заміщений С1-С--алкілом, ізохінолініл, ізохінолініл, заміщений С1-С4- алкілом, хінолініл, незаміщений або заміщений С1і-Са-алкілом, морфолініл, піперидиніл, незаміщений або заміщений Сі-С4-алкілом, С1і-Са-алкілюкоксикарбонілом або арилС1-Са-алкілом, піперазиніл, незаміщений або заміщений С1-С4-алкілом, С1і1-С4-алкілкоксикарбонілом або арилС1-С.-алкілом, та
Не представляє собою морфолініл, піперидиніл, незаміщений або заміщений Сі-С--алкілом або арилСі-Са-алкілом, піперазиніл, незаміщений або заміщений Сі-С-алкілом або арилсСі1-Са--алкілом, піридиніл, незаміщений або заміщений С1-С--алкілом, фураніл, незаміщений або заміщений Сі-С.-алкілом, тієніл, незаміщений або заміщений С1і-С4-алкілом, С1і-С«-алкілкарбоніламіногрупою.
Деякі сполуки формули (І) можуть також існувати в декількох таутомерних формах. Такі форми, не дивлячись на те, що явно не розкриті в вищевказаній формулі, мається на увазі, що вони включені в даний винахід. Зокрема, сполуки формули (І), де Ї атом водню, можуть існувати у їх відповідних таутомерних формах.
В В! та В? являють собою насичений п'яти-, шести- або семичленний гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, вибрані із кисню, сірки або азоту, дані гетероцикли можуть бути вибрані з групи гетероциклів, таких як, наприклад, тетрагідрофураніл, діоксоланіл, пірролідиніл, морфолініл, піперидиніл, піперазиніл та тетрогідропіраніл. Вказані гетероциклічні радикали приєднані до атому кисню або Сі1-Ст10- алкільного радикалу будь-яким атомом вуглецю або, якщо вказано, атомом азоту.
Також для В! та В, термін 6,7-дигідро-5Н-циклопентапіридиніл, може вживатися як 6,7-дигідро-5|Н- піридиніл, це вказує на присутність 6,7-дигідро-5Н-циклопента(б|Іпіридину або 6,7-дигідро-5Н- циклопента|с|Іпіридину та може бути приєднаний до залишку молекули будь-яким аліфатичним або ароматичним атомом вуглецю.
При використанні в даній заявці, термін "галоген" в загальному означає фтор, хлор, бром та йод, термін "Сі-Саалкіл" вказує на наявність розгалужених та нерозгалужених насичених вуглеводневих ланцюгів, що містять від 17 до 4 атомів вуглецю, таких як, наприклад, метил, етил, 1-метилетил, 1,1- диметилетил, пропіл, 2-метилпропіл та бутил, термін "Сі-Св-алкіл" вказує на наявність Сі-С4-алкільних радикалів або їх вищих гомологів, що мають п'ять або шість атомів вуглецю, такі як, наприклад, 2- метилбутил, пентил, гексил та подібні, термін "С1-Св-алкіл" вказує на наявність Со-Св-алкільних радикалів або їх нижчого гомолога, що має один атом вуглецю, такий як, наприклад, метил, термін "С1-Сто-алкіл" вказує на наявність Сі-Св-алкільних радикалів або їх вищих гомологів, що мають від семи до десяти атомів вуглецю, такі як, наприклад, гептил, октил, децил, 1-метилгексил, 2-метилгептил та тому подібні, термін "Сз-Св-алкеніл" вказує на наявність вуглеводневих радикалів з розгалуженими та нерозгалуженими ланцюгами, що містять один подвійний зв'язок та мають від трьох до шести атомів вуглецю, такі як, наприклад, 2-пропеніл, 3-бутеніл, 2-бутеніл, 2-пентеніл, З-пентеніл, З-метил-2-бутеніл та пому подібні, атоми вуглецю у вказаних Сз-Св-алкенілах, якими вони приєднані до атому азоту, звичайно насичені, термін "Сз-Св-циклоалкіл" звичайно означає циклопропіл, циклобутил, циклопентил та циклогексил, термін "Сі-С.-алкандиїл" вказує на наявність насиченого бівалентного вуглеводневого радикалу з розгалуженим та нерозгалуженим ланцюгом, що містить від одного до чотирьох атомів вуглецю, таких як, наприклад, метилен, 1,2-етандиїл, 1,1-етандиїл, 1,3-пропандиїл, 1,2-пропандиїл, 1,4-бутандиїл, 2-метил-1,3- пропандиїл та тому подібних.
При використанні вищевказаних визначень та далі описі, галоС1і-С--алкандиїл означає моно-або полігалогензаміщенийС1-Са-алкандиїл, зокрема, С1і-Саалкандиїл заміщений одним або більше атомами фтору.
Адитивні солі фармацевтично прийнятних кислот, як визначено вище, вказує на те, що сполука у формі солі з кислотою, яка може бути звичайно отримана взаємодією основної форми сполуки формули (І) з придатними кислотами, такими як неорганічні кислоти, наприклад, галогенводневі кислоти, а саме хлороводнева або бромоводнева, сірчана кислота, азотна кислота, фосфорна кислота та подібні кислоти, або органічні кислоти, такі як, наприклад, оцтова кислота, гідрокиоцтовакислота, пропіонова кислота, молочна кислота, піровиноградна кислота, щавелева кислота, малонова кислота, янтарна кислота, малеїнова кислота, фумарова кислота, яблочна кислота, винна кислота, лимонна кислота, метансульфонова кислота, етансульфонова кислота, бензолсульфонова кислота, п-толуолсульфонова кислота, цикламінова кислота, саліцилова кислота, п-аміносаліцилова, памоїнова кислота та подібні кислоти. Навпаки, вказані сполуки із форми адитивної солі з кислотою може бути переведено в форму вільної основи взаємодією з придатною основою.
Сполуки формули (І), що містять кислий протон, можуть також бути перетворені в їх солі з нетоксичними металами або амінами, взаємодією з придатними органічними або неорганічними основами.
Придатні адитивні солі з основами включають, наприклад, амонієві солі, солі лужних та лужноземельних металів, таких як літій, натрій, калій, магній, кальцій та тому подібні, адитивні солі з органічними основами, такими як бензатін, М-метил-О-глікамін, гідрабамін, та адитивні солі з амінокислотами, такими як, наприклад, агрінін, лізин та тому подібні.
Термін "адитивні солі" включає також гідрати та адитивні сольватні форми які можуть утворювати сполуки формули (І). Приклади таких форм включають гідрати, алкоголяти та тому подібні.
Під М-оксидними формами сполук формули (І) розуміють ті сполуки формули (І) у яких один або декілька атомів азоту окислено до так званого М-оксиду.
Термін "стереохімічно ізомерні форми", як тут він використовується, визначає всі можливі ізомерні форми, які сполуки формули (І) можуть утворювати. Якщо інше не вказано або не визначено, то хімічні формули сполук вказують на суміш всіх можливих стереохімічно ізомерних форм, вказані суміші містять всі діастереомери та енантіомери основної молекулярної структури. Зокрема, хіральні центри мають В- або 5- конфігурацію, а - М-СМ та заміщені Сз-Св-алкенільні залишки можуть мати 2- Е-конфігурацію.
Кожен раз при використанні нижче, термін "сполуки формули (І)" включає також М-оксидні форми, фармацевтично прийнятні адитивні солі з кислотами або фармацевтично прийнятні адитивні солі з основами та всі стереоізомерні форми.
Деякі сполуки формули (І) та деякі проміжні сполуки даного винаходу можуть містити асиметричний атом вуглецю. Стереохімічно чисті ізомерні форми вказаних сполук та вказаних проміжних сполук можуть бути отримані загальновідомими методами. Наприклад, діастереомери можуть бути розділені фізичними методами, такими як селективна кристалізація або хроматографія, наприклад, протиточне розділення, рідинна хроматографія та тому подібні методи. Енантіомери можуть бути отримані з рацемічної суміші при попередньому перетворенні вказаної рацемічної суміші придатним розділяючим агентом, таким як, наприклад, хіральні кислоти, в суміш діастереомерних солей або сполук, далі фізично розділяють вказані суміші діастереомерних солей або сполук, наприклад селективною кристалізацією або хроматографією, наприклад, рідинною хроматографією та тому подібними методами, в кінці перетворюють вказані розділені діастереомерні солі або сполуки у відповідні енантіомери. Стереохімічно чисті ізомерні форми можуть також бути отримані при утворенні з стереохімічно чистих ізомерних форм придатних проміжних сполук та вихідних матеріалів, що зумовлюють стереоспецифічне протікання реакції. Чисті та змішані стереохімічно ізомерні форми сполуки формули (І) також включені в даний винахід.
Альтернативний спосіб розділення енантіомерних форм сполук формули (І) та інтермедіатів включає рідинну хроматографію, зокрема рідинну хроматографію з використанням хіральної стаціонарної фази.
Особлива група сполук включає такі сполуки формули (І), де В' та В? кожен незалежно означає атом водню Сі-Св-алкіл, дифторметил, трифторметил, Сз-Се-циклоалкіл, насичений п'яти-, шести- та семичленний гетероцикл, що містить один або два гетероатоми вибрані із кисню, сірки або азоту, інданіл, біцикло(2.2.1|-2-гептил, біцикло(2.2.1|)гептаніл, Сі-Св-алкулсульфоніл, арилсульфоніл, або Сі-Сіо-алкіл, заміщений одним або двома замісниками, кожний незалежно вибраний із арилу, піридинілу, тієнілу, фуранілу, Сз-С7-циклоалкілу та насичених п'яти-, шести- та семичленний гетероцикл, що містить один або два гетероатоми вибрані із кисню, сірки або азоту.
Найбільш цікаві ті сполуки формули (І), де В' та В? кожен незалежно означаєсСі-Св-алкіл, Сз-Св- циклоалкіл, дифторметил, насичений п'яти-, шести- та семичленний гетероцикл, що містить один або два гетероатоми вибрані із кисню, сірки або азоту, переважно тетрагідрофураніл, інданіл або Сі-Сто-алкіл, заміщений арилом, інданілом, 6,7-дигідро-ХЗН-циклопентапіридинілом або Сз-Св-циклоалкілом.
Також цікаві ті сполуки формули (І), де В? представляє собою атом водню та В" представляє собою атом водню, гідроксигрупу або С1і-Св-алкіл, зокрема В" представляє собою метильну групу.
Інша цікава група включає ті сполуки формули (І), де Ї представляє собою атом водню, Сі1-Св- алкоксикарбоніл, С1і-Св-алкіл заміщений одним або двома фенільними кільцями.
Особливі сполуки це ті сполуки формули (І), де В' представляє собою, циклопентил, тетрагідрофураніл, циклопропілметил, 5-фенілпентил, 2-інданілетил, 6,7-дигідро-5Н-циклопета|р|піридиніл або інданіл, та В? представляє собою метил або дифторметил.
Переважні сполуки це ті особливі сполуки, де ВЗ, В», ВУ, ВО, В"! та І представляють собою атом водню.
Найбільш переважні наступні сполуки: (1-(2-(4-(дифторметокси)-3-Ктетрагідро-3-фураніл)окси|феніл|пропіл|-1,3-дигідро-2Н-імідазоліл-2- іліденіціанамід та (1-(2-І4-(метокси)-3-(1,3-дигідро-2Н-інден-2-іл)окси|феніл|пропіл|-1,3-дигідро-2Н- імідазоліл-2-іліденіІціанамід, їх М-оксиди, їх стереохімічно ізомерні форми та їх фармацевтично прийнятні адитивні солі.
Кожен раз при використанні нижче, радикали від В! до В", У, -А-В- та Ї мають значення, як визначено для сполук формули (І), якщо не вказано інше.
Сполуки формули (І), де -А-В- радикал формули (с-1) та Ї атом водню, вказані сполуки представлені формулою (І-а-1), можуть бути зручно отримані циклізацією проміжних сполук формули (І!) або їх функціональних похідних в присутності придатних кислот, таких як, наприклад, хлороводнева кислота. не дис же моб
Вб лАїї Ж я ФОданкія | І й в ї їх Ж й
ШИЯ ротові я сини щі ди іо Й Вине / -е В де то що Ко х на де що ал
Вказана циклізація, може проводитися в реакційно інертному розчиннику, такому як, наприклад, тетрагідрофуран(ТГФ) або 1,4-діоксан, або їх суміші. Перемішування та нагрівання підвищують швидкість реакції.
В даному та наступних прикладах отримання, продукт реакції може бути виділений з реакційного середовища, при необхідності, з подальшою очисткою загальновідомими методами, такими як, наприклад,
екстракція, кристалізація, розтиранням та хроматографією.
Зокрема, сполуки формули (І-а-1), де В-гідроксигрупа, вказані сполуки представлені формулою (І-а-1- 1), можуть бути отримані циклізацією проміжних сполук формули (ІІ-1), де Р атом водню або, переважно, триметилсілільна захисна група, або їх функціональна похідна, способом аналогічним до описаного способу отримання сполук формули (1І-а-1) з проміжних сполук формули (ІІ). а ес - ОМ
КА щ ца щ щ ; В З и її Ї н Об ав ри ж ій А оС) Пр о-ооаня стін во й
М їх дор р с мини я Р то ще г яе вк Кал
Сполуки формули (І), де -А-В- радикал формули (с-2) та | представляє собою атом водню, вказані сполуки представлені формулою (І-а-2), можуть бути отримані циклізацією проміжних сполук формули (ПП) або їх функціональних похідних в присутності придатних реагентів, таких як, наприклад, диметилціанокарбонімідодитіоат або дифеніл-М-ціанокарбонімідат.
См до дз - яко га І Х
Ж ї св мА яю-Ї шини нн 0 ЗАТ МОтв-н т. І і є х-й 7 во дода 7 І» й й що та Юди
НІ (на-)
Альтернативно, сполуки формули (І) можуть бути отримані реакцією металоорганічних проміжних сполук формули (ІМ), де М відповідний метал або металокомплексний йон, такий як, наприклад, іх, (МоВг), В(Н)" або бп(СНз)з" в реакційно-інертному розчиннику з придатним похідним 2- ціаноіїміноїмідазолу формули (М), М// може також бути ціанідним радикалом, маючи на увазі, що проміжна сполука формули (ІМ) являється реактивом Гріньяра. см
ІЗ на
Ве де т жк ! АХ і
ВО- М Я ми дя М зно т вв на , м т
Вказана реакція може проходити в реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, диметоксиетан, тетрагідрофуран або діетиловий ефір. Перемішування та нагрівання підвищують швидкість реакції. У випадку проміжної сполуки формули (М), де І заміщено придатною захисною групою, використовують вказану реакцію, сполук формули (І), де Ї атом водню, вказані сполуки представлені сполуками формули (І-а), можуть бути отримані використовуючи відомі реакції зняття захисних груп.
Сполуки формули (І) можуть також бути перетворені в їх похідні відомими методами трансформування функціональних груп.
Наприклад, сполуки формули (І), де І інший ніж атом водню, вказані сполуки представлені формулою (І-Б), можуть бути отримані взаємодією сполук формули (І-а) з І-М/2 (МІ), де М такий як визначено І. для сполук формули (І) окрім атому галогену та Му? реакційно відхідна група така як, наприклад, атом галогену.
РОМ щі СМ да щи що Га що Не ї 6 як ск І ли ше вю--Й х Ся ФО БАМЕ сення по-ї З ше м ш-е х ос уст А-В ; ді А-В8 я Ін во (8) (УЗ (в
Також можуть використовуватись відомі реакції перетворення сполук формули (І-а) в сполуки формули (І-Б).
Сполуки формули (І) також можуть бути перетворені у відповідні М-оксидні форми, наступними відомими методами для перетворення тривалентного атому азоту в його М-оксидну форму. Вказані реакції
М-оксидування можуть в загальному відбуватися при взаємодії вихідних сполук формули (І) з 3-феніл-2- (фенілсульфоніл)оксазірідном або з придатним органічним або неорганічним пероксидом. Придатні неорганічні пероксиди включають, наприклад, пероксид водню, пероксиди лужних металів або лужноземельних металів, а саме пероксид натрію, пероксид калію, придатний органічний пероксид може включати пероксикислоти, такі як, наприклад, бензолкарбоперокси кислота або галоген заміщена бензолкарбоперокси кислота, наприклад, З-хлорбензолкарбоперокси кислота, пероксиалканові кислоти, наприклад, пероксиоцтова кислота, алкілгідропероксиди, наприклад, трет-бутилгудропероксид.
Придатними розчинниками є, наприклад, вода, нижчі спирти, наприклад, етанол та тому подібні, вуглеводні, наприклад, толуол, котони, наприклад, 2-бутанон, галогеновані вуглеводні, неприклад, дихлорметан, та суміш таких розчинників.
Проміжні сполуки, згадані вище, можуть бути отримані відомими середньому спеціалісту методами.
Зокрема, проміжні сполуки формули (Ії) можуть бути отримані спочатку взаємодією аміну формули (МІ!) з диметилціанокарбонілімідодитіонатом або дифенілціанокарбонілімідатом або його функціональним похідним. Вказану реакцію зручно проводити в реакційно інертному розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, бензол або толуол, при необхідності охолоджуючи на льодяній бані, в присутності основи, такої як, наприклад, М,М-диетилетанамін або натрію бікарбонат. Так отримані проміжні сполуки можуть далі взаємодіяти з проміжною сполукою формули (МІ!) або її функціональним похідним, з утворенням проміжної сполуки формули (І). Вказану реакцію зручно проводити в реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, М,М-диетилетанамін, та, необов'язково, в присутності каталізатора такого як, наприклад, М,М-диметилпіридинамін. Перемішування та підвищення температури може підняти швидкість реакції. пи сину ДВЯКіЛ тк ММА ро т | З її г небо
І. де ій ул о Ба що
Ж ї- ПАМ ун ВК оннж 00 сеттинттмттнтннттятттнттттяю, (В) ше с-м, ше н СМ МИ) и ве я по НО. ви вин,
Альтернативно, вказана вище реакція може бути проведена в зворотному порядку, а саме, спочатку реагує проміжна сполука формули (МИ) З диметлціанокарбонілімідодитіонатом або дифенілціанокарбонілімідатом або його функціональним похідним, та далі взаємодія так отриманої проміжної сполуки з аміном формули (МІ).
Проміжні сполуки формули (І), де В'! представляє собою атом водню, вказані проміжні сполуки представлені формулою (ПІ-1), можуть бути отримані спочатку взаємодією аміну формули (МІЇ) з ціановим похідним формули (ІХ), де М придатна група, що відходить, така як, наприклад, галоген, в присутності основи, такої як, наприклад, карбонат натрію, в реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад,
М,М-диметилформамід. Далі ціанідна частини таким чином отриманої проміжної сполуки, може бути відновлена використовуючи придатний відновлюючий агент, такий як, наприклад, нікель Ренея, з отриманням таким чином, проміжної сполуки формули (1-1). "й де це пе : й іх Ї до і сосрова відновлення і в) ВАМ, я пани в и С ТЕН во Що (МІ) по
Деякі проміжні сполуки формули (МІ!) були описані в УУО 92/00968, УУО 93/15044 та МО 93/15045.
Зокрема проміжні сполуки формули (МІЇ) можуть бути отримані взаємодією проміжної сполуки формули (Х), де М/" придатна група, що відходить, така як, наприклад, галоген, з проміжною сполукою формули (ХІ), де М відповідний йон металу або металокомплексний йон, такий як, наприклад, І і", (МоВг)", та Р придатна захисна група, така як, наприклад, (1,1-диметилетил)оксикарбоніл. Таким чином, з отриманої захищеної проміжної сполуки формули (МІЇ) далі може бути знято захисні групи відомими середньому спеціалісту методами, такими як, наприклад, кислотний гідроліз.
ВЗ ще Р іл о ту . , м Що зняття захистних груп в ій Во о
Проміжна сполука формули (МІ), де ВУ представляє собою атом водню, вказані проміжні сполуки представлені формулою (МІІ-1), можуть бути отримані відновленням ненасичених зв'язків вуглець - азот в проміжних сполуках формули (ХІЇ) придатним відновлюючим агентом, таким як, наприклад, борантетрагідрофурановий комплекс, літійалюміній гідрид, або водень в присутності каталізатора, такого як, наприклад, нікель Ренея. Ціанідний залишок в проміжних сполуках формули (ХІЇ) може бути також заміщений його функціональними похідними, такими як, наприклад, оксимний залишок.
В ді й "ж й Ме по их см сілвовлення де /Х с-м, шея пл | В, й о що во йо (ХІН (Мн)
Деякі проміжні сполуки формули (ХІЇ) описані в УУО 92/00968, УМО 93/15044, МО 93/15045.
Зокрема, проміжні сполуки формули (ХІІ), де В? захищена гідроксигрупа та В" атом водню, вказані проміжні сполуки представлені формулою (ХІІ-1), можуть бути зручно отримані взаємодією альдегіду формули (ХІІ!) з реагентом формули (ХІМ) або його функціональним похідним, де Р захисна група, така як, наприклад, триметилсілільна та тому подібні, в реакційно-інертному розчиннику, такому як, наприклад, дихлорметан, та в присутності каталітичної кількості йодиду цинку (7піг) або його функціонального похідного. Вказані проміжні сполуки формули (ХіІІ-1-1) можуть далі взаємодіяти, як описано вище, з утворенням в кінці сполуки формули (І), де В? представляє собою гідроксигрупу. я в; ій в во-й У й роде вю-й У б ою ! З лан дя Н к Н во та (хв Її) (ж)
Альдегіди формули можуть бути приготовані аналогічно до процедури, описаній Міцумото
Ойо(Міївитою Оуо) в ЗупіпеїНів, 1 - 28, 1981.
Деякі сполуки формули (1) та деякі проміжні сполуки відповідно даному винаходу можуть містити, як мінімум, один асиметрични вуглецевий атом. Чисті стереоізомери вищевказаних сполук та вищевказаних проміжних сполук можуть бути отримані шляхом процедур, що відомі з рівня техніки. Наприклад, діастереомери можна розділити фізичними методами, такими як селективна кристалізація або хроматографічними методами, наприклад підрахованого розподілення потоків, рідкофазна хроматографія та подібні методи. Вільні енантіомери отримують з рацемічних суміш шляхом переведення вихідної рацемічної суміші в суміш діастереомерів відповідним агентом, наприклад, хіральною кислотою, з послідуючим розділенням суміші діастереомерів фізичними методами, такими як селективна кристалізація або хроматографічними методами, наприклад підрахованого розподілення потоків, рідкофазна хроматографія та подібними методами, і, нарешті, переведенням діастереомерних солей в відповідні енантіомери.
Чисті стереоїзомери відповідних сполук формули (1) можуть бути отримані, виходячи з чистих стереоізомерів початкових сполук та проміжних сполук, дотримуючись стереоспецифічності реакцій, що проводяться. Чисті стереоізомери сполук формули (1) та їх суміші включаються у обсяг даного винаходу.
Сполуки формули (1), їх М-оксиди, їх фармацевтично прийнятні адитивні солі з кислотами та основами, стереоіїзомери сполук формули (1) є потенційними інгібіторами ізоферментів фосфодіестерази(ФДЕ, або
РОЕ) сімейства ІМ (цЦАМФ-специфічне сімейства). цЦАМФі(циклічний 3",5''аденозинмонофосфат) являє собою ключовий вторинний месенджер, концентрація якого впливає на діяльність деяких клітин шляхом активування ферментів кіназ.
Фосфодіестераза ІМ(РОЕ ІМ) гідролізує ЦАМФ до його неактивного метаболіту - 5і'-монофосфату. Таким чином, інгібування фосфодіестерази ІМ(РОЕ ІМ) веде до підвищення рівня ЦАМФ в деяких клітинах, таких як гладкі клітини дихальної мускулатури та численні запальні клітини, тобто деякі лімфоцити, наприклад базофіли, нейтрофіли та еозінофіли, моноцити та клітини молочної залози. Деякі алергічні, атопічні на запальні хвороби, як передбачають, є наслідком більшої, ніж нормальної концентрації фосфодіестерази
ІМ(РОЕ ІМ), наслідком якої є низька концентрація ЦАМФ, і таким чином, до гіперчутливості вражених клітин до зовнішніх збуджувачів(як приклад такої гіперчутливості можна навести надлишкове вивільнення гістаміну базофілами та клітинами молочної залози і надмірне утворення супероксидного аніон-радікалу еозінофілами). Таким чином, сполуки даного винаходу мають властивості потенційних інгібіторів фосфодіестерази ІМ(РОЕ ІМ) та можуть бути використані для попередження та/або лікування алергічних, атопічних та запальних хвороб. Функціональними ефектами інгібіторів фосфодіестерази ІМ(РОЕ ІМ) є, наприклад, релаксація гладких клітин дихальної мускулатури, бронходиляція, інгібування агрегації тромбоцитів та інгібування вивільнення медіатору білих кров'яних тілець. Прикладами алергічних захворювань є бронхіальна астма, шеїіліт, кон'юктивіт, контактний дерматит та екзема, подразнююча хвороба кишок, дегідроформна екзема, уртікарія, васкуліт, вульвіт; прикладами атопічних захворювань є дерматит і екзема, астма, алергічний риніт; та пов'язані захворювання, наприклад, псоріаз та інші проліферативні захворювання.
Даний винахід також стосується сполук формули (1), що визначені вище, для використання у медицині, зокрема для використання в медицині для лікування атопічних хвороб та як антиастматичні засоби. Таким чином, сполук формули даного винаходу можуть бути використані для виготовлення медпрепаратів для лікування атопічних та астматичних хвороб, зокрема атопічного дерматиту.
Інгібуюча активність фосфодіестерази ІМ(РОЕ ІМ) сполук формули (1) може бути продемонстрована результатами тесту "Інгібування фосфодіестерази ІМ(ІРОЕ ІМ) рекомбінантних моноядерних лімфоцитів людини(МЛЛ), продукованої в клітинах комахи з вектором бакуловірусу." Деякі тести іп мімо та іп мо можуть бути використані для демонстрації корисності сполук формули (1) для лікування вищезгаданих алергічних, атопічних та запальних хвороб. Такими тестами є "Бронхоконстрикція трахеї морської свинки іп міо", "Бронхоконстрикція трахеї морської свинки іп мімо" та тести іп мімо. "Піннальне запалення у миші, індуковане арахідонової кислотою", "Запалення вуха у миші, індуковане ТРА", Гіперчутливість сповільненого типу у миші".
Далі, сполуки даного винаходу мають дуже низький рівень активності по відношенню до інгібування ізоферментів фосфодіестераз сімейства П(цГМФф-інгібуюче сімейство). Так, інгібування фосфодіестерази
ПРОБ І) веде до підвищення рівню цАМФ в кардіальному м'язі, таким чином, викликаючи ефект скорочующої сили серця, так само, як і релаксацію серця. В лікування вищеописаних аергічних, атопічних та запальних хвороб, карбіоваскулярні ефекти, ясна річ, є небажаними. Оскільки сполуки даного винаходу інгібують фосфодіестеразу ІМ(РОЕ ІМ) при значно нижчий концентрації, ніж фосфодіестеразу П(РОЕ ІП), їх використання в терапії піддається коригуванню для виключення кардіоваскулярних ефектів.
Інгібітори фосфодіестерази ІМ(РОЕ ІМ), що відомі з рівня техніки, часто викликають небажані ефекти на шлунково-кишечний тракт. Більшість сполук даного винаходу, напроти, мають слабку дію на шлунково- кишечний тракт, що може бути показано в тесті "Шлункове спорожнення калорійної їжі в щурів".
Назви фосфодіестераза ІМ(РОЕ ІМ) та фосфодіестераза П(РОЕ І), використані тут, відносяться до класифікації Біво (у. ГЕ. Веамо) та Рейфснайдера (0. У. Неїїзпудег), ТІРЗ Неміему, квітень 1990, с. 150 - 155.
Сполуки даного винаходу мають також активність по відношенню до інгібуванню цитокініну. Цитокіном є будь-який поліпептид, що секретується клітиною та впливає на функції інших клітин шляхом міжклітинної взаємодії при імунному або запальному відклику. Прикладами цитокінів є монокіни і лімфокіни, вони можуть продукуватися широким колом клітин. Звичайно вказується, що монокін продукується і секретується моноядерними клітинами, такими як монофаги та моноцити, але може продукуватися і іншими клітинами, наприклад, клітини-кілери, фібробласти, базофіли, нейтрофіли, ендотеліальні тільця, астроцити мозку, клітини кісткового мозку, епідермальні кератиноцити, та В-лімфоцити. Звичайно також вказується, що лімфокіни продукуються і секретуються лімфоцитами. Прикладами цитокінів є інтерлейкін- 1(11-1), інтерлейкін-2(ІІ--2), інтерлейкін-6(І--6), інтерлейкін-8(ІІЇ -8), альфа-фактор некрозу пухлин(аТМЕ) та бета-фактор некрозу пухлин (ВТР).
Бажаною є селективне інгібування цитокіну альфа-фактору некрозу пухлин(аТМЕ). Надмірне або нерегульоване вивільнення ТМЕ впливає на розвиток багатьох хвороб, включаючи ревматоїдний артрит, ревматоїдний спондиліт, остеоартрит, артрит гуті, інші артричні стани; сепсис, септичний шок, ендотоксичний шок, грам-негативний сепсис, синдром токсичного шоку, синдром дихального розладу дорослих, церебральна малярія, хронічна запальна хвороба легенів, силікоз, легеневий саркоїдоз, хвороба розм'якшенння кісток, захворювання, при яких підвищується проникність тканин для крові, реакція відторгнення пересаджених тканин, лихоманка та інфекторні міалгії, такі як інфлуенца, вторинна кахексія до інфекції або злоякісності, вторинна кахексія до синдрому набутого імунодефіциту(СНІД), синдром набутого імунодефіциту(СНІД), комплекс хвороб, пов'язаних зі СНіДом(синдромом набутого імунодефіциту), утверення келоїдів, хвороба Крона, ульцеративні коліти або пірезис.
Активніть сполук даного винаходу по відношенню до інгібування цитокінів, наприклад інгібування продукції альфа-фактору некрозу пухлин(а-ТМЕ), може бути показано в тесті іп мйго "Продукування цитокінів в цільній культурі крові людини".
До того, сполуки даного винаходу, очікувалося, повинні мати малі або зовсім не мати ендокринологічних сайд-ефектів. Це можна довести тестами "Тестостерон іп мімо", "Інгібування активності ароматази іп міїго", "Інгібування активності ароматази іп мімо".
Зважаючи на корисні властивості інгібування фосфодіестераз ІМ(РОЕ ІМ) та цитокінів, сполуки даного винаходу можуть бути використані для приготування різних фармацевтичних композицій, що містять фармацевтично прийнятний носій, та терапевтично ефективну кількість сполуки формули (1), для призначення пацієнтам. Для приготування фармацевтичної композиції по цьому винаході, змішують до тісного контакту терапевтично активну кількість сполуки формули (1) в якості активного інгридієнту, у формі адитивної солі з кислотою чи основою, з фармацевтично прийнятним носієм, що може бути варіюватися у широких межах в залежності від бажаної форми призначення. Бажано, щоби ці фармацевтичні композиції були у формі одиничного дозування, переважно, для орального, ректального, топікального, перкутанеального призначення, інгаляцій або парентеральних ін'єкцій. Для прикладу, приготування композицій в формі орального дозування, може бути використане будь-яке з звичайних середовищ, таких, як, наприклад, вода, гліколі, олія, спирти та подібні у випадку рідкої форми, таких як суспензії, сиропи, еліксири, розчини; або тверді носії, такі як крохмаль, цукор, каолін, покривачі, зв'язувачі, роздрібнюючі агенти та подібне в випадку порошків, таблеток, капсул та пілюль. Через легке вживання, форма таблеток та капсул має найбільше переваг серед оральних форм одиничного дозування, в яких використовується твердий носій. Для парентеральних композицій, носій звичайно містить стерильну воду, як мінімум у великому процентному співвідношенні, до якій можуть бути додані, наприклад, агенти, що підвищують розчинність. Розчини для ін'єкцій також можуть бути приготовані на основі розчину солі, розчину глюкози, або суміші розчину солі і розчину глюкози. Суспензії для ін'єкцій можуть бути приготовані на основі придатного рідкого носія, суспензуючого агента, та іншого подібного. В композиціях для перкутанеального призначення, носій може необов'язково містити проникаючий агент та/"або зволожуючий агент, що необов'язково містить добавки будь-якої природи, в меньших кількості, які не спричинюють серйозного подразнення шкіри. Такі добавки можуть полегшувати призначення на шкіру та/або є допоміжними для приготування бажаної композиції. Такі композиції можуть бути призначені різними шляхами, наприклад, трансдермальним, локального нанесення на шкіру, та намазуванням. Як відповідні композиції для топічного вживання можуть бути вказані всі композиції що звичайно вживаються для топічного призначення, наприклад креми, гелі, одяг, шампуні, тінктури, пасти, мазі, бальзами, порошки, та подібні.
Також методом вживання таких композицій є аерозолі, наприклад, з такими пропелентами як азот, діоксид вуглецю, фреон, аьо без пропелентів, наприклад, спрей, краплі, лосьони, або напівтверді композиції, такі як тонкі композиції що використовуються для намазування. Зокрема, напівтвердими композиціями є бальзами, креми, гелі, мазі, та подібного використання.
З метою підвищення розчинності та/або стабільності сполук формули (1) в фармацевтичних композиціях, може дати деякі переваги використання а-, рД-, або у-циклодекстринів, або їх похідних, зокрема гідроксиалкілзаміщених циклодекстринів, наприклад, 2-гідроксипропіл-В-цдциклодекстрину. Також розчиненості та/або стабілізації в фармацевтичних композиціях можуть сприяти со-розчинники, такі, наприклад, як спирти. При приготуванні водних розчинів, додавання адитивних солей сполук формули (1) є найбільш переважним, завдяки їх підвищеній розчинності у воді.
Особливо переважно використовувати вищезгадані фармацевтичні композиції у формах одиничного дозування для більш легкого призначення та універсальності дозування. Під формою одиничного дозування маються на увазі фізично діскретні одиниці, що придатні до підходять для відокремленого використання, кожна з яких містить передвизначену кількість активного компоненту для створення бажаного терапевтичного ефекту та необхідну кількість фармацевтично прийнятного носію. Прикладами таких дозованих одиниць є таблетки(включаючи лічені та покриті таблетки), капсули, пілюлі, порошкові пакети, вафлі, розчини для ін'єкцій та подібні.
Даний винахід також відноситься до методу лікування хворобливих станів в теплокровних тварин, що пов'язані з ненормальною ферментативною та каталітичною активністю фосфодіестерази ІМ(РОЕ ІМ) та/"або хворобливих станів в теплокровних тварин, що пов'язані з фізіологічним надлишком цитокінів, зокрема, алергічних, атопічних та запальних захворювань, більш конкретно астматичних та атопічних захворювань, найбільш конкретно атопічних дерматитів. Вказаний метод включає призначення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (1) або її М-оксидної форми, або їх фармацевтично прийнятних адитивних солей з кислотами або з основами, або їх стереоїзомерних форм в суміші з фармацевтичним носієм.
В загальному визначена денна кількість може бути від 0.01мг/кг до 10мг/кт маси тіла.
Очевидно, що вказана ефективна кількість може біти зменшена або збільшена в залежності від реакції пацієнта, що лікується та/або в залежності від значення фізичного призначення сполук даного винаходу.
Ефективний денний інтервал дозування вказаний вище, є тільки вказівкою і ні в якій мірі не звужує винахід або використання цих сполук.
Послідуючі приклади ілюструють, але не обмежують об'єм даного винаходу.
Експериментальна частина
Для деяких сполук формули (1) абсолютна стереохімічна конфігурація не була експериментально визначена. В таких випадках перша виділенню стереоіїзомерна форма позначається "А", а інша, відповідно "В", без подальшого вказування справжньої стереохімічної конфігурації.
Тут та далі, "ТГФ" означає тетрагідрофуран, "Кт" означає кімнатна температура, "ДМФА" означає М,М- диметилформамід, "ДІПЕ" означає діїзопропіловий етер.
А. Приготування проміжних сполук
Приклад А. 1 а). Карбонат калію(0.0569моль) по краплям додавали до суміші 4-дифторметокси-3- гідроксибензальдегіду(0.053моль) та (тетрагідро-3-фуранол)-4-метилбензенсульфонату(15.35г.) в М,М- диметилформаміді(10Омл) під током азоту. Реакційну суміш перемішували на протязі 4-х годин при 10070.
Після цього суміш охолодили та додали по краплям розчин (тетрагідро-3-фуранол)-4- метилбензенсульфонату(3.98г.) в М,М-диметилформаміді(4Омл) та реакційну суміш знов перемішували на протязі 3-х годин при 100"С, потім залишили на ніч при кімнатній температурі. Розчинник випарували, залишок промили насиченим водним розчином карбонату натрію, потім екстрагували дііззопропіловому етері. Відділений органічний шар висушили, відфільтрували, розчинник випарували, що дало 17.77г. (5)-4- (дифторметокси)-3-((тетрагідро-3-фураніл)окси|бензальдегіду (проміжна сполука 1). б). Розчин боргідриду натрію(0.0177моль ) додали порціями до розчину проміжної сполуки 1(0.0532моль) в метанолі(10О0мл), реакційну суміш перемішували на протязі 1-є6ї години при кіматній температурі. Розчинник випарували, залишок промили водою, потім екстрагували дихлорметаном.
Відділений органічний шар висушили, відфільтрували, розчинник випарували. Залишок очистили хроматографією на силикагелі з відкритою колонкою(елюент: дихлорметан/2-пропанол - 96/4 та 90/10; дихлорметан/метанол - 96/4). Зібрали чисті фракції, розчинник випарували, що дало 11.3г.(8195) (ж)-4- (дифторметокси)-3-(тетрагідро-3-фураніл)окси|фенілметанолу (проміжна сполука 2). в). Розчин проміжної сполуки 2(0.039моль) в толуені(45мл) додали по краплям до суміші 5ОСІг(0.059моль) та М,М-диметилформаміді(0.0019моль) в толуені(75мл), при перемішуванні при 40".
Отриману реакційну суміш перемішували при 40"С доти, поки не припинилося виділення газоподібного хлороводню. Розчинник випарували, залишок промили насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, потім екстрагували дихлорметаном. Відділений органічний шар висушили, відфільтрували,
розчинник випарували, що дало 10.59г.(9695) (3)-4--дифторметокси)-3-Ктетрагідро-3- фураніл)окси|фенілметилхлориду (проміжна сполука 3). г.). Розчин ціаніду калію(0.07бмоль) в воді(4мл), нагрітий до 80"С, по краплям додали до розчину проміжної сполуки 3(0.038моль) в М.М-диметилформаміді(82.4мл), при перемішуванні при 60"С. Отриману реакційну суміш перемішували на протязі 30-ти хвилин при 60"С. Реакційну суміш охолодили, промили водою, потім екстрагували діізопропіловому етері. Відділений органічний шар висушили, відфільтрували, розчинник випарували, що дало 8.23г.(5)-4-(дифторметокси)-3-(тетрагідро-3-фураніл)окси|- фенілацетонітрилу (проміжна сполука 4).
Аналогічним шляхом було приготовано:
З-(циклопропілметокси)-4-метоксифенілацетонітрил (проміжна сполука 5); 3-(1,3-дигідро-2Н-інден-2-іл)окси|-4-метоксифенілацетонітрил (проміжна сполука б); (5)-4-метокси-3-Ктетрагідро-3-фураніл)окси|фенілацетонітрилу (проміжна сполука 7); 4-метокси-3-((5-фенілпентил)окси|фенілацетонітрилу (проміжна сполука 8); (4-дифторметокси)-3-((5-фенілпентил)окси|фенілацетонітрилу (проміжна сполука 23).
Приклад А.2 а). Літієву сіль М-(1-метилетил)-2-пропанаміну(0.0325моль; 1М розчин у тетрагідрофурані) по краплям додали до розчину проміжної сполуки 4 в тетрагідрофурані(7Омл), охолодженного до -78"С в тоці азоту.
Отриману реакційну суміш перемішували на протязі 30-ти хвилин при -78"С. Потім по краплям додали йодметана йодид(0.034мМоль), та реакційну суміш перемішували на протязі 2-х годин при кіматній температурі. Після цього суміш погасили насиченим водним розчином хлориду амонію, та екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар висушили, відфільтрували, розчинник випарували. Залишок очистили хроматографією на силикагелі з відкритою короткою колонкою(елюент: дихлорметан). Зібрали чисті фракції, розчинник випарували, що дало 4.64г.(5395) (ж)-4-(дифторметокси)-альфа-метил-3-
Ктетрагідро-3-фураніл)окси|фенілацетонітрилу (проміжна сполука 9). б). Розчин проміжної сполуки 9(0.0129моль) в метанолі/аміаку(100мл) гідрогенізували при кіматній температурі над нікелем Ренея(Зг.) як каталізатором. Після опоглинення водню, каталізатор відфільтрували, розчинник випарували, що дало 3.66бг.(9895) (5)-4--дифторметокси)-р-метил-3-(тетрагідро-
З-фураніл)окси|-фенілетиламіну (проміжна сполука 10). в). Суміш проміжної сполуки 10(0.0158моль) та М-ціанокарбонімідату(0.0158моль) в етанолі(бомл) перемішували ніч при кімнатній температурі. Розчинник випарували, залишок очистили хроматографією на силикагелі з відкритою колонкою(елюент: гексан/етилацетат - 3/2; дихлорметан/метанол - 96/4, 90/10 та 85/5). Зібрали чисті фракції, розчинник випарували, що дало 5.11г. (7495) (ж)-феніл-М-ціано-М-(2-(4- (дифторметокси)-3-((тетрагідро-3-фураніл)окси|феніл|-пропілІікарбімідату (проміжна сполука 11). го). Суміш 2,2-диметоксиетиламіну(0.0129моль), М,М-диетиламіну(0.023моль) та М,М-диметил-4- амінопіридину(0.0059моль) в 1,4-діоксані(ЗОмл) додали до розчину проміжної сполуки 11(0.0117моль) в 1,4-діоксані(1Омл), при перемішуванні при кімнатній температурі. Реакційну суміш кип'ятили з зворотнім холодильником при перемішуванні ніч. Розчинник випарували, залишок промили водою та 1М водним розчином гідроксиду натрію, потім екстрагували дихлорметаном. залишок очистили хроматографією на силикагелі з відкритою колонкою(елюент: дихлорметан/метанол - 96/4). Зібрали чисті фракції, розчинник випарували, що дало 4.97г.(95905) (5)-М"-ціано-М-(2-(4-(дифторметокси)-3-Ктетрагідро-3- фураніл)окси|феніл|пропіл|-М'-(2,2-диметоксиетил)гуанідину (проміжна сполука 12).
Аналогічним шляхом було приготовано: (5)-М"-ціано-М-(2-ІЗ--циклопентилокси)-4-метоксифеніл|пропіл|-М'Є(2,2-диметоксиетил)гуанідин (проміжна сполука 13); (5)-М"-ціано-М-(2-|ІЗ-(циклопентилокси)-4-(дифторметокси)феніл|пропіл|-М'Є(2,2-диметоксиетил)гуанідин (проміжна сполука 14);
М"-ціано-М-(2-(З3-(циклопентилокси)-4-(дифторметокси)феніл|етил|-М'-(2,2-диметоксиетил)гуанідин (проміжна сполука 15); (5)-М"-ціано-М-(2-ІЗ--циклопропілметокси)-4-(дифторметокси)феніл|пропіл|-М'-(2,2- диметоксиетил)гуанідин (проміжна сполука 16); (5)-М"-ціано-М-(2-ІЗ3-К1,3-дигідро-2Н-інден-2-іл)окси)|-4-метоксифеніл|-пропіл|-М'-(2,2- диметоксиетил)гуанідин (проміжна сполука 17); (5)-М"-ціано-М-(2-ІЗ-"(циклопропілметокси)-4-метоксифеніл|пропіл|-М'-(2,2-диметоксиетил)гуанідин (проміжна сполука 18); (5)-М"-ціано-М-(2,2-диметоксиетил)-М'-(2-(4-метокси-3-(5-фенілпентил)окси|феніл|пропіл|гуанідин (проміжна сполука 19); (5)-М"-ціано-М-(2,2-диметоксиетил)-М'-(2-І(4-метокси-3-(тетрагідро-3-фураніл)окси|феніл|пропіл|гуанідин (проміжна сполука 20); (я) М"-ціано-М-(2,2-диметоксиетил)-М'-І(2-(4--(дифторметокси)-3-|(5- фенілпентил)окси|феніл|пропілІгуанідин (проміжна сполука 24);
М" ціано-М-(2-ІЗ-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)окси)|-4-метоксифеніл|-етил|-М'(2,2-диметоксиетил)гуанідин (проміжна сполука 25); (5)-М"-ціано-М-(2-ІЗ-К(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)етокси)|-4-метоксифеніл|-пропіл|-М'-(2,2- диметоксиетил)гуанідин (проміжна сполука 27); (5)-М"-ціано-М-(2-ІЗ-(2,З-дигідро-1Н-інден-2-іл)окси)|-4-метоксифеніл)|-2-((тетрагідро-2Н-піран-2- іл)окси|етил|-М'-(2,2-диметоксиетил)гуанідин (проміжна сполука 28);
Приклад А.З а). Суміш (5)-3-(циклопентилокси)-4-метокси-В-метилфенілетиламіну(0.029моль), хлорацетонітрилу(0.0146бмоль) та карбонату натрію(0.0219моль) в М,М-диметилформаміді(200мл) перемішували на протязі 5-ти годин при 60"С. Реакційну суміш відфільтрували, розчинник випарували, залишок промили водою, потім екстрагували 2-метокси-2-метилпропаном. Відділений органічний шар висушили, відфільтрували, розчинник випарували. Залишок очистили хроматографією на силикагелі з відкритою колонкою(елюент: дихлорметан/2-пропанол - 96/4 та 90/10; дихлорметан/метанол - 80/20).
Зібрали чисті фракції розчинник випарували, що дало 3.24г.(77905) (ж)-(2-(3З--циклопентилокси)-4- метоксифеніл|пропіл|Іаміно|ацетонітрилу (проміжна сполука 21). б). Розчин проміжної сполуки 21(0.0117моль) в метанолі/аміаку1О0Омл) гідрогенізували при кіматній температурі над нікелем Ренея(2г.) як каталізатором. Після опоглинення водню, каталізатор відфільтрували, розчинник випарували. Залишок обробили 1095 водним розчином соляної кислоти, потім екстрагували етилацетатом. Відділений органічний шар висушили, відфільтрували, розчинник випарували, що дало 2.71г.(7595) (ж)-М-(2-ІЗ-(циклопентилокси)-4-метоксифеніл|пропіл|-1,2-атилендіаміну (проміжна сполука 22).
Приклад А.4 а). Суміш 6,7-дигідро-5Н-циклопента|б|піридин-7-олу(0.03544моль), З-гідрокси-4- метоксибензальдегіду(0.0322моль) та трифенілфосфіну(0.0322моль) в тетрагідрофурані(1бООмл) перемішували при 5"С. Далі по каплям додали біс(1-метилетил)діазендикарбоксилату(0,0322моль), отриману реакційну суміш перемішували на протязі 12-ти годин при кіматній температурі.
Розчинник випарували, до залишку додали дихлорметан. Суміш промили водою, висушили, відфільтрували, розчинник випарували. Залишок очистили хроматографією на силикагелі на скляному фільтрі(елюент: дихлорметан/метанол - від 100/0 до 98.5/1.5). Зібрали потрібні чисті фракції, розчинник випарували. Залишок розчинили в 2-пропанолі та перетворили в гідрохлорид(1! : 1) з розчином НеС/2- пропанол. Розчинник випарували. Залишок перемішали в діїзопропіловому етері, відфільтрували та висушили, що дало 8.2г.(83905) 3-((5,б-дигідро-7Н-піридин-7-іл)окси|-4-метоксибензальдегіду (проміжна сполука 34). б). Розчин триметилсиланкарбонітрилу(0.1472моль) в дихлорметані(бОмл) по краплям додали до суміші 3-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)окси)|-4-метоксибензальдегіду та йодиду цинку(0.006бімоль) в дихлорметані(24О0мл). Отриману реакційну суміш перемішували на протязі однієї години при кімнатній температурі. Неочищену реакційну суміш промили водою та насиченим водним розчином хлориду натрію, потім екстрагували дихлорметаном. Відділений органічний шар висушили, відфільтрували, розчинник випарували. Залишок перекристалізували з діїізопропіловому етері. Осад відфільтрували та висушили, що дало 37.39г.(8390) (5)-3-((2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)окси)|-4-метокси-а-Ктрисилілметил)- окси|фенілацетонітрилу (проміжна сполука 29). в). Проміжну сполуку 29(0.1116бмоль) розчинили в метанолі та додали соляну кислоту (ЗМ, 25мл). Суміш перемішували 5 хвилин. Більшу частину розчинника випарували, до залишку додали дихлорметану.
Відділений органічний шар промили насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, висушили, відфільтрували, розчинник випарували. Залишок розчинили в дихлорметані. До розчину додали 3,4- дигідро-2Н-пірану(0.2231моль) та 4-метилбензенсульфокислоту(каталітична кількість). Отриману реакційну суміш перемішували на протязі ночі при кімнатній температурі Суміш промили насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію, висушили, відфільтрували, розчинник випарували. Залишок очистили хроматографією на силикагелі з відкритою короткою колонкою(елюент: гексан/етилацетат - 9/1, потім 8/2).
Зібрали потрібні чисті фракції, розчинник випарували, що дало 28.01г.(66905) (ж)-3-((2,3-дигідро-1Н-інден-2- іл)окси)|-4-метокси-а-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)окси|-фенілацетонітрилу (проміжна сполука 30).
Приклад А. 5 а). Розчин біс(1,1-диметилетил)дикарбонату(1.268моль) в дихлорметані(180О0мл) по краплям додали до розчину (5)-3-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)окси)|-4-метокси-ВД-метилфенілетиламіну(1.208моль) в дихлорметані(180О0мл). Отриману реакційну суміш перемішували на протязі 2-х годин при кімнатній температурі. Розчинник випарювали.Залишок перемішали в гексані, відфільтрували та висушили, що дало 420г. (5)-1,1-диметилетил-|(2-І3-К(2,З-дигідро-1Н-інден-2-іл)окси)|-4-метоксифеніл|пропіл|карбамату (проміжна сполука 31). б). Проміжну сполуку 31(1.056моль) очистили та розділили на стереоізомери за допомогою хіральної колоночної хроматографії на Спігаїраск Ад(елюент: гексан/етанол/метанол - 90/10/10). Зібрали потрібні чисті фракції, розчинник випарували, що дало 268г. В-(ж5)-1,1-диметилетил-|2-І3-(2,3-дигідро-1Н-інден-2- іл)окси)|-4-метоксифеніл|Іпропіл|карбамату (проміжна сполука 32). в). Суміш проміжної сполуки 32(0.67моль) в соляній кислоті(б7Омл; 6М) та метанолі(2700мл) кип'ятили з зворотнім холодильником при перемішуванні на протязі 90 хвилин. Розчинник випарували. Залишок обробили дихлорметаном(СНесСіг2).
Органічний розчин промили водою(1000мл) та насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію.
Органічну фазу відділили, висушили, відфільтрували та розчинник випарували, що дало 158г.(99 905) (8)-3- (К2.З-дигідро-1Н-інден-2-іл)окси|-4-метокси-В-метилбензенетанамін (проміжна сполука 33).
Проміжну сполуку 33 використали у подальших перетвореннях у відповідності із методикою, що описана у прикладах А.2.6 - А.2.й0, для одержання (В)-М"-ціано-М-(2-ІЗ-(2,З-дигідро-1Н-інден-2-іл)окси1|-4- метоксифеніл|пропіл|-М'-(2,2-диметоксиетил)гуанідин (проміжна сполука 26).
В. Синтез сполук формули (І) Приклад В. 1
Суміш проміжної сполуки 22(0,0068моль) та диметил ціанокарбонімідодитіоат(0,00бЗмоль) у етанолі(2омл) перемішували та гріли із оберненим холодильником на протязі двох діб. Розчинник випарували та залишок спершу очистили хроматографією на відкритій, короткій колонці, використовуючи у якості носія силікагель(елюент: дихлорметан, дихлорметан/метиловий спирт - 96/4 та 90/10), а потім двічі очищали за допомогою ВЕРХ(високоефективна рідинна хроматографія) (1-ий елюент: дихлорметан/метиловий спирт - 90/10 та 2-ий елюент: дихлорметан/метиловий спирт - 96/4). Очищену фракцію зібрали та розчинник випарували, що дало 0,3г.(13905) (ж5)-П1-(2-І(3--'циклопентилокси)-4- метоксифеніл|пропіл|-2-імідазолідинілідені|ціанамід (сполука 1).
Приклад В.2
Водний розчин 0,5 М соляної кислоти(0,0162моль) додали по краплинам до розчину проміжної сполуки 12(0,0108моль) у 1,4-діоксані(20мл), при перемішуванні та охолодженні на льодяній бані. Реакційну суміш перемішували на протязі 2 діб при кімнатній темпратурі(у якості альтернативи, 1,4-діоксан може бути замінено на тетрагідрофуран та реакційну суміш можна буде нагрівати із оберненим холодильником на протязі 1 години замість 2 діб при кімнатній температурі). Реакційну суміш обробили водою, додали розведений водний розчин гідроксиду натрію, а потім екстрагували етилацетатом. Органічний шар, що відділили, висушили, відфільтрували та розчинник випарували. Залишок очистили хроматографією на відкритій колонці, використовуючи у якості носія силікагель(елюент: дихлорметан/2-пропанон - 96/4; дихлорметан/метиловий спирт - 96/4), а потім двічі очищали за допомогою ВЕРХ(високоефективна рідинна хроматографія) (1-ий елюент: дихлорметан/метиловий спирт - 96/44 та 2-ий елюент: дихлорметан/метиловий спирт - 97/3). Очищену фракцію зібрали та розчинник випарували, що дало 0,64г.(1590) (5)-І11-(2-І4-(дифторметокси)-3-(тетрагідро-3-фураніл)окси|феніл|пропіл|-1,3-дигідро-2Н- імідазол-2-іліден|Іціанамід (сполука 2; Тпл.- 67,80).
Приклад В.3 а). Сполуку 7(0,00644моль) розділили на енантіомери за допомогою хіральної колонкової хроматографії над носієм СПігаграк Аб(2Омкм, 250г., 5см, швидкість потоку: бОмл/хв; елюент: гексан/«етанол/метанол - 80/15/5). Дві потрібні фракції, що містили відповідні енантіомери, зібрали.
Розчинник із першої (А)-фракції випарували. Залишок перемішували із СІРЕ, потім відфільтрували, промили ОІРЕ та висушили. Подальша очистка залишку проводилася за допомогою колонкової хроматографії над силікагелем Кготавзі(200г, 5мкм, елюент: дихлорметан/метиловий сприт - 100/0, а потім після 30 хвилин, 90/10). Очищену фракцію зібрали та розчинник випарували, що дало 0,39г.(5090) (ж)- (А)-11-І2-І3-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)окси|-4-метоксифеніл|пропіл|-1 Н-імідазол-2-ілІціанамід; (ев; - т95,467(с - 0,195 у метанолі) (сполука 16).
Розчинник із другої (8В)-фракції випарували. Залишок перемішували із СІРЕ, потім відфільтрували, промили ОІРЕ та висушили. Подальша очистка залишку проводилася за допомогою колонкової хроматографії над силікагелем Кготавзі(200г, 5мкм, елюент: дихлорметан/метиловий сприт - 100/0, а потім після 30 хвилин, 90/10). Очищену фракцію зібрали та розчинник випарували, що дало 0,5г.(90 95) (-)- (8)-(11-(2-І3-(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)окси|-4-метоксифеніл|пропіл|-1 Н-імідазол-2-іл|ціанамід; (або - - 109,047(с - 0,195 у метанолі) (сполука 17). б). Суміш сполуки 17 у диметилформаміді(4О0мл) перемішували при 0"С. Потім додали гідрид натрію(0,0028моль; 6095) та суміш перемішували на протязі 30 хвилин при 0"С та 30 хвилин при кімнатній температурі. Розчин брометилбензену(0,0028моль) у диметилформаміді(!Омл) додали по краплинам та реакційну суміш перемішували на протязі З годин при кімнатній температурі. Розчинник випарували та додали толуен, а потім зробили азеотропну перегонку на роторному випаровувачі. Залишок обробили дихлорметаном. Додали воду, органічний шар відділили, висушили, відфільтрували та розчинник випарували. Залишок очистили хроматографією на короткій колонці, використовуючи у якості носія силікагельселюент: дихлорметан/метиловий спирт - 98/2). Потрібні фракції зібрали та розчинник випарували, що дало 0,7г(6395) (8)-11-(2-ІЗ-К2,З-дигідро-1Н-інден-2-іл)окси|-4-метоксифеніл|пропіл|-3- фенілметил-1Н-імідазол-2-ілІціанамід (сполука 23).
Приклад В.4
Водний розчин 0,5 М соляної кислоти(0,02б8моль) додали до розчину проміжної сполуки 28(0,0179моль) у тетрагідрофурані(25Омл), при перемішуванні та охолодженні на льодяній бані. Реакційну суміш перемішували та нагрівали із оберненим холодильником на протязі 1,5 годин, потім охолодили на льодяній бані. Суміш додали до етилацетату та води, потім додали твердий карбонат натрію для створення лужного середовища. Органічний шар відділили, висушили, відфільтрували та розчинник випарували. Залишок очистили хроматографією на відкритій, короткій колонці, використовуючи у якості носія силікагель(елюент: дихлорметан/метиловий спирт - 97/3, потім 95/5). Потрібну очищену фракцію зібрали. Розчинник випарували та залишок перекристалізували із ацетонітрилу, відфільтрували осад, що випав, та висушили, що дало(3590) (5)-(1-(2-І3-К(2,3-дигідро-1Н-інден-2-іл)окси|-4-метоксифеніл/|2- гідроксиетил!|-1,3-дигідро-2Н-імідазол-2-іліден|ціанамід (сполука 21).
Таблиця 1, що показує сполуки формули (І), одержані за методикою одного із вищенаведених прикладів.
Табайця І ос МесМм / рел ее во Ко я. у А-К
Опа- | Прилад, Й ІК і АОС лука Хе
І
Хе - : | і 1 Ї ві "цдиклопентил СНУ | СН І «СНАСН». | ПЕК УЯ я ня пан по В стю тв 3 | ва З-терагідрофуранія | СН» | СН -СНАСН- 67,8
З Ва 1 диклопентил ОСНО СНУ. оНнеСНА 013 во диклопентт СНІ Н «НЕСНА ОБО ав: циклопропілметни | СВК СН н «НеСН- Гріднна 7 во ши 1 Н ЯНСН 85
ГТ во і циклопролілметия | СНУ СН п СНеСН- бо, 7 ВЗ 1 февшнєютий | ОС5 ОСІ ОО СОН г Зтерапідрофураніл | СН В СН: 73 й во фенілпентих снів в сснеСво :
Ще ВЗ о иклонентня | ОСП5 СН Я Орос | А) ! її Ба | пиклопентиз СТЬ СН, о аветт НІ їй ВЗ циклопропіиметии | СН СВ СНЕСН (А)
БОЇ ВЗ | пиклопропілметил 0 С ІСНУ ОВО СНОМ ОО (В
Сг сп Іст «СНеСН- їА)
Мои Ї. ї7 | Вчи Те. ст сні В НС | ВХ путч Й
І ва їзв з отр св іс я ГО 0 ю ВУ 0000 фепілнентия СН, Н Я НеСВ- (8) 8 1 2» СН Н нот ео тей ВИМИ вив; Бош
Ї ВА ре ст он ГОСНСН ге
Ес НО Й МИ ПН МОЙ р ше и НОЯ лотерея осн ро (Сен дно т пава р еАОТТТТТ ОВС ОВ СНАСВ- Ї 7 вав Со- | СН в РВС; -СНАСЯ (В) я р ро ек еВ Те ісООвО СЛОН
Бл 35 | Со- сій І соб А-СН-СІЇ 8) о ва А.О сну РЕНО ЗСВеСН В і Хе
КИ Не щ ї ЯНГ -
Е | сві свй НО соня
ЩО, р
М
С. Фармакологічні приклади
Приклад С.1:
Інгібіювання рекомбінантної людської моноядерної лімфоцитної("МЯЛ) фосфодіестерази типу ІМ В. що виробляються у клітинах комах із бакуловірусного вектору. Полегшуючий та/або лікувальний ефект наступних сполук на алергічні та атопічні хвороби оцінювався іп міго аналізом системи для визначення інгібуючого ефекту на рекомбінантну людську моноядерну лімфоцитну фосфодіестеразу типу ІМ В.
Сімдесят дві години після інфікування рекомбінантним бакуловірусом, клітини комах зібрали та гранулювали за 5 хвилин у кульки по 500г. Клітини розчинили у їТ0мл розчиняющого буфера, що містив 20мм Тіз, ї!0мм ЕГТА, 2мм МагЕДТА, 195 ТиИоп-Х-100, їмММ МазМмО»:, 10мм Мак, 2мкг/мл лейпептину, пепстатину та апротиніну, 0,Змкг/мл бензамідину та 100мкг/мл ТРСК рн 7,5. Після 5 хвилин витримування на льоді, солюбілізовані кліитни були відцентирфуговані при 40009 на потязі 15 хвилин при 4"С. Те, що плавало на поверхні після центрифугування профільтрували крізь фільтр із діаметром пор 0,45мкм(Міїїроге) та перенесли до ТВ5 буферу(5Омм Тіз, 150мм Масі, рН 7,4).
Масу, що плавала на поверхні і яка містила фосфодіестеразу(«ФДЕ) типу ІМ В згодом перенесли на анти-БІ АС-М» споріднену гель-колонку на 5мл, яка перед цим була активована 5мл розчину 100мм гліцину рН 3,5 та врівноважена буфером, РОЕ ІМ елюювали у фракцію об'ємом 1,5мл, що містила 37,5мкл 1М Ті рН 8. Для фракцій провели діаліз, що тривав цілу ніч із розчином 20мм Тгіз, 2им Маг?ЕДТА, 400мм Масі, рн 7,5 та протестували на РОЕ ІМ активність. Ідентифікація була зроблена на 505 РАСЕ та У/евієгп Віо(Цанти-
ЕГАС-Ме»). Активні фракції зібрали, додали до 1095 гліцерину та зберігали при -70 "С.
Інкубаційну суміш(рН 8) (200мкл), що місить 20мм Тії5, 10мММ сульфату магнію, 0,8мкМ ЗН- цАМФ(З1ОмКюрі/ммоль) та фосфодіестеразу типу ІМ В, кількість якої залежить від ензиматичної активності.
Концентрація протеїну була вибрана такою, щоб спостерігати лінійне збільшення фосфодіестеразної активності на протязі інкубаційного періоду максимум 10 хвилин при 37"С та принаймні 1095 початкового субстрату гідролізувало.
Коли ефект різних сполук на фосфодіестеразну активність було протестовано то середовище, яке не містило ЦАМФ піддали інкубації із сполукою(ами) чи її носієм ДМСО - 195 кінцева концентрація) на протязі 5 хвилин. Ензиматична реакція розпочалася при додаванні ЗН-ЦАМФ та зупинена через 10 хвилин після переносу мікротитрувального скельця у водяну баню при 100" на протязі 5 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури додали лужну фосфотазу(0,25мкг/мл) та суміш піддали інкубації при 37"С на протязі хвилин. 100мкл суміші зодом перенесли на СЕ-В фільтрувальне мікротитрувальне скельце(Міїїроге), що було заповнене суспензією ЗОбмкл ОЕАЕ-Зерпадех-А25. Скельце промили три рази 75мкл 20мм Ттів рн 7,5 та фільтрат зібрали для вимірювання радіоактивності на сцинтиляційному лічильнику Раскага Тор
Сошцпі.
Інгібуючий ефект наступних сполук на рекомбінантну людську моноядерну лімфоцитну фосфодіестеразу типу ІМ В був виміряний при різних концентраціях цих сполук. Значення ІСзод(подані у молярній концентрації) були розраховані графічно за цими одержаними значеннями інгібіювання та подані у Таблиці 2.
Таблиця 2 жи е: 8 77777771111117111111111111111111111565 ш: нн КЇ
О. Приклади фармацевтичної композиції
Наступні рецептури є прикладами типових фармацевтичних композицій, прийнятних для систематичного чи місцевого вживання тваринами чи людинами у відповідності до наступного винаходу. «Активний інгредієнт» (А. І.) використовується у цих прикладах разом із сполуками формули (І) чи їх фармацевтично прийнятних адитивних солей.
Приклад 0.1: таблетки, що покриті оболонкою
Одержання серцевини таблетки
Суміш 100Гг. А. І., 570г. лактози та 200г. крохмалю добре змішали та потім зволожували розчином, що містив 5г. додецисулфату та 10г. полівінілпіролідону у приблизно 200мл води. Вологу суміш просіяли, висушили та опросіяли знову. Потім додали до неї 100г. мікрокристалічної целюлози та 15г. гідрогенезованої рослинної олії. Усю масу добре перемішали та спресували у таблетки, що дало 10000 таблеток, кожна з якої містила 1Омг активного інгредієнту.
Одержання покриття
До розчину 10г. метилцелюлози у 75мл денатурованого етилового спирту додали розчин, що містив 5г. етилцелюлози у 150мл дихлорметану. Потім додали 75мл дихлорметану та 2,5мл 1,2,3-пропантриолу. 10г. поліетиленгліколю розплавили та розчинили у 75мл дихлорметану. Цей розчин додали до вищезгаданого розчину та потім додали 2,5г. магнію октадеканоату, 5г. полівінілліролідону та ЗОмл концентрованої забарвленої суспензії та суміш гомогенізували. Серцевина таблеток була покрита цією одержаною сумішшю у спеціальному апараті.
Приклад 0.2: 295 крем для місцевого використання
До розчину 200мг гідроксипропіл В-циклодекстрину у очищеній воді додали 20мг А. |. при перемішуванні. До суміші добавляли водний розчин соляної кислоти до повного розчинення та потім додали гідроксид натрію до рН 6,0. Туди ж додали 50мг гліцерину та З5мг полісорбату 60 при перемішуванні та суміш нагрівали до 70"С. Цю суміш додали при повільному перемішуванні до суміші 100мг мінеральної олії, 20мг стеарилового спирту, 20мг цетилового спирту, 20мг моностеарату гліцерину та 15мг сорбату 60, що мала температуру 70"С на протязі перемішування. Після охолодження приблизно до 25"7С додали г. очищеної води та суміш гомогенізували пермішуванням.
Claims (10)
1. Похідне 2-ціаноіїміноїмідазолу формули (І) ВІ г Х во 6-7 ТМ (І) Н / це А-В по його М-оксид, фармацевтично прийнятна кислотна або основна адитивна сіль, стереоїзомерна форма, де: В' та В? кожний незалежно являє собою атом водню, Сі-Свалкіл, дифторметил, трифторметил, Сз-Сециклоалкіл, насичений п'яти-, шести- або семичленний гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, вибрані із кисню, сірки або азоту, інданіл, 6,7-дигідро-ЗН-циклопентапіридиніл, біцикло|2.2.1|-2-гептеніл, біцикло|2.2.1|гептаніл, /Сі-Св- алкілсульфоніл, арилсульфоніл, або С1-Сіо-алкіл, заміщений одним або двома замісниками кожний незалежно вибраний із арилу, піридину, тієнілу, фуранілу, інданілу, 6,7-дигідро-5Н-циклопентапіридинілу, Сз-С7-циклоалкілу, насиченого п'яти-, шести- або семичленного гетероциклу, що містить один або два гетероатоми вибрані із кисню, сірки або азоту, ВЗ являє собою атом водню, атом галогену, або Сі-Св-алкоксигрупу, В" являє собою атом водню, атом галогену, або Сі-Св-алкіл, трифторметил, Сз-Св-циклоалкіл, карбоксильну групу, С1- С4-алкілоксикарбоніл, Сз-Свциклоалкіламінокарбоніл, арил або Не!, або В" радикал формули: -0-В' (а-1), або -МН-В8 (а-г2), де В" являє собою атом водню, Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкіл, заміщений гідроксигрупою, карбоксильну групу, С1-С4- алкілоксикарбонільну групу, аміногрупу, моно- або ди-(С1-Са-алкіл)аміногрупу, арил або Неї, ВЗ являє собою атом водню, Сі-Св-алкіл, Сі-Св-алкіл, заміщений гідроксигрупою, карбоксильну групу, Сі1-С4- алкілоксикарбонільну групу, аміногрупу, моно- або ди-(С1-Са-алкіл)аміногрупу, арил або Неї, В? являє собою атом водню, атом галогену, гідроксигрупу, С1-Св-алкіл, Сі-Св-алкоксигрупу, або В"та в взяті разом можуть утворювати бівалентний радикал формули: -(СНг)п- (6-1), -бно»-Сно-О-СНе-СНе- (р-г), -бн»-Сно-М(82)-СнНе-СНе- (р-3), або -бн--сн-сСн-СнНе- (р-4), деп -2, 3,4 або 5, ВАЗ являє собою атом водню, Сі-Св-алкіл, Сі1-Св-алкілсульфоніл або р-толуолсульфоніл, В? являє собою атом водню, Сі-Са-алкіл, або В" та В взяті разом можуть утворювати бівалентний радикал формули -(СНг)т-, де т :- 1, 2, З або 4, -А-В- представляють собою бівалентний радикал формули: -бв'-СВ1- (0-1), або -СНе"9-СНВ- (с-г), де кожен В" та К!!, незалежно, представляють собою атом водню або Сі-Са-алкіл, та Ї являє собою атом водню, Сі1і-Св-алкіл, С1і1-Св-алкілкарбоніл, Сі-Св-алкоксикарбоніл, С1і-Св-алкіл, заміщений одним або двома замісниками, вибраними із групи, що містить гідроксигрупу, Сі-С--алкоксигрупу, Сі-С--алкоксикарбоніл, моно- або ди-(Сі-Са-алкіл)аміногрупу, арил та Ней, С1-Сз-алкеніл, Сі-Сз-алкеніл, заміщений арилом, піперидиніл, незаміщений або заміщений С1і-Са-алкілом або арилС1-С4- алкілом, С1-Св-алкілсульфоніл або арилсульфоніл, арил являє собою феніл, незаміщений або заміщений одним, двома або трьома замісниками, вибраними із атома галогену, гідроксигрупи, С1-Са-алкілу, Сі-С4-алкоксигрупи, Сз-С--циклоалкілу, трифторметилу, аміногрупи, нітрогрупи, карбоксильної групи, С1-С«-алкоксикарбонільної групи та С1-Са-алкілкарбоніламіногрупи, Не!" являє собою піридиніл, незаміщений або заміщений С1-С--алкілом, фураніл, незаміщений або заміщений С1-С4- алкілом, тієніл, незаміщений або заміщений Сі1-С4-алкілкарбоніламіногрупою, гідроксипіридиніл, гідроксипіридиніл, заміщений Сі-Са-алкілом або Сі-С.а-алкокси-С1-Са-алкілом, імідазоліл, незаміщений або заміщений Сі-Са-алкілом, тіазоліл, незаміщений або заміщений С1і-С.4-алкілом, оксазоліл, незаміщений або заміщений С1-С--алкілом, ізохінолініл, ізохінолініл, заміщений Сі1-С.4-алкілом, хінолініл, незаміщений або заміщений Сі1-Са-алкілом, морфолініл, піперидиніл, незаміщений або заміщений Сі-С4-алкілом, С1-Са-алкілкоксикарбонілом або арилСі-С4-алкілом, піперазиніл, незаміщений або заміщений С1-С--алкілом, Сі-С--алкілкоксикарбонілом або арилС1-С--алкілом, та Неї? являє собою морфолініл, піперидиніл, піперидиніл, заміщений С1-Са-алкілом або арилС1-Са4-алкілом, піперазиніл, піперазиніл, заміщений Сі-С--алкілом або арилС1-С4-алкілом, піридиніл, піридиніл, заміщений С1і-Са-алкілом, фураніл, фураніл, заміщений С1-Са--алкілом, тієніл або тієніл, заміщений С1і-Са-алкілом, С1і1-С--алкілкарбоніламіногрупою.
2. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що В" та Б? кожен незалежно означає атом водню Сі-Св-алкіл, дифторметил, трифторметил, Сз-Св-циклоалкіл, насичений пфяти-, шести- та семичленний гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, вибрані із кисню, сірки або азоту, інданіл, біцикло(2.2.11-2-гептил, біцикло(2.2.1|гептаніл, Сі1-Св- алкілсульфоніл, арилсульфоніл, або Сі1-Сіо-алкіл, заміщений одним або двома замісниками, кожний незалежно вибраний із арилу, піридинілу, тієнілу, фуранілу, Сз-С7-циклоалкілу, та насичений пфяти-, шести- та семичленний гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, вибрані із кисню, сірки або азоту.
3. Сполука за будь-яким з пп. 1 або 2, яка відрізняється тим, що Е! та 2 кожен незалежно означає Сі-Св-алкіл, Сз-Св- циклоалкіл, дифторметил, насичений пфяти-, шести- та семичленний гетероцикл, що містить один або два гетероатоми, вибрані із кисню, сірки або азоту, переважно тетрагідрофураніл, інданіл або С1-Сіо-алкіл, заміщений арилом, інданілом, 6,7-дигідро-ХЗН-циклопентапіридинілом або Сз-Св-циклоалкілом.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3, яка відрізняється тим, що Р" являє собою Сі-Св-алкіл.
5. Сполука за будь-яким з пп. 1-4, яка відрізняється тим, що Б" являє собою, циклопентил, тетрагідрофураніл, циклопропілметил, 5-фенілпентил, 2-інданілетил, 6,7-дигідро-5Н-циклопета(р|піридиніл або інданіл, та Б? являє собою метил або дифторметил, та Р, ВУ, ВЄ, ВС, В!! та І. представляють собою атом водню.
б. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що сполукою є І(1-(2-(4-(дифторметокси)-3-((тетрагідро-3- фураніл)окси|феніл|пропіл|І-1,3-дигідро-2Н-імідазоліл-2-іліденІціанаміду та (1-(2-І4-«(метокси)-3-(1,3-дигідро-2Н-інден-2- іл)уокси|феніл|пропіл|-1,3-дигідро-2Н-імідазоліл-2-іліденІціанамід, або його М-оксид, стереохімічно ізомерна форма чи фармацевтично прийнятна адитивна сіль.
7. Сполука за будь-яким з пп. 1-6 для використання як лікарського засобу.
8. Сполука за будь-яким з пп. 1-6 для виготовлення медикаментів, корисних для лікування атопічних або астматичних хвороб.
9. Фармацевтична композиція, що містить активний інгредієнт та фармацевтично прийнятний носій, яка відрізняється тим, що як активний інгредієнт містить терапевтично ефективну кількість сполуки, за будь-яким з пп. 1-6.
10. Спосіб одержання сполук за п.1, який відрізняється тим, що проводять циклізацію проміжних сполук формули (ІІ) або їх функціональних похідних, де Р", В2, ВУ, ВУ, В», ВУ, В'"О та В! визначені у п.1, (ій 4 дб м" І мем В Ї Ж цН О--С, далкіл ве їй Х но 6-Й Мб ро-оуаті - - - во в-м м-н в'О ве впАо в'ю ве ра Но ди! Що (І-а-ї1) у реакційно інертному розчиннику, в присутності придатної кислоти, із утворенням сполук формули (І-а-1); та, якщо потрібно, проводять перетворення сполук формули (І) одна в одну за допомогою різних загальновідомих методів, та у подальшому, якщо це потрібно, перетворюють їх у терапевтично активні нетоксичні кислотні адитивні солі обробкою кислотою, або у терапевтично активні нетоксичні основні адитивні солі обробкою основою, чи навпаки, проводять перетворення кислотних адитивних солей у вільні основи обробкою лугом, або проводять перетворення основних адитивних солей у вільні кислоти обробкою кислотою, та якщо потрібно, одержують стереохімічно ізомерні форми чи їх М-оксиди.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP96202749 | 1996-10-02 | ||
PCT/EP1997/005322 WO1998014432A1 (en) | 1996-10-02 | 1997-09-24 | Pde iv inhibiting 2-cyanoiminoimidazole derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
UA62939C2 true UA62939C2 (uk) | 2004-01-15 |
Family
ID=8224456
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
UA99031702A UA62939C2 (uk) | 1996-10-02 | 1997-09-24 | Похідне 2-ціаноіміноімідазолу, фармацевтична композиція та спосіб одержання сполуки |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6051718A (uk) |
EP (1) | EP0934280B1 (uk) |
JP (1) | JP3068208B2 (uk) |
KR (1) | KR100520002B1 (uk) |
CN (1) | CN1106387C (uk) |
AR (1) | AR008875A1 (uk) |
AT (1) | ATE236884T1 (uk) |
AU (1) | AU719561B2 (uk) |
BG (1) | BG64278B1 (uk) |
BR (1) | BR9712256B1 (uk) |
CA (1) | CA2267322C (uk) |
CY (1) | CY2380B1 (uk) |
CZ (1) | CZ297474B6 (uk) |
DE (1) | DE69720757T2 (uk) |
DK (1) | DK0934280T3 (uk) |
EE (1) | EE03825B1 (uk) |
ES (1) | ES2196308T3 (uk) |
HK (1) | HK1020344A1 (uk) |
HU (1) | HU225158B1 (uk) |
IL (2) | IL129298A0 (uk) |
MY (1) | MY116980A (uk) |
NO (1) | NO312960B1 (uk) |
NZ (1) | NZ334971A (uk) |
PL (1) | PL194673B1 (uk) |
PT (1) | PT934280E (uk) |
RU (1) | RU2180902C2 (uk) |
SI (1) | SI0934280T1 (uk) |
SK (1) | SK285878B6 (uk) |
TR (1) | TR199900732T2 (uk) |
UA (1) | UA62939C2 (uk) |
WO (1) | WO1998014432A1 (uk) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL196026B1 (pl) * | 1998-04-01 | 2007-11-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hamująca DPE IV pochodna pirydyny, sposób jej wytwarzania i zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna i sposób jej wytwarzania |
US6953774B2 (en) | 2000-08-11 | 2005-10-11 | Applied Research Systems Ars Holding N.V. | Methods of inducing ovulation |
EP1386912B1 (en) * | 2001-04-19 | 2009-03-18 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Cyclic amidine derivative |
CA2447618A1 (en) | 2001-05-23 | 2002-11-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | A composition for regenerative treatment of cartilage disease |
WO2003006000A1 (fr) * | 2001-07-11 | 2003-01-23 | Nikken Chemicals Co., Ltd. | Remedes pour maladies oculaires allergiques |
TWI221838B (en) | 2001-08-09 | 2004-10-11 | Tanabe Seiyaku Co | Pyrazinoisoquinoline compound or naphthalene compound |
PT1463493E (pt) | 2001-12-14 | 2008-01-04 | Serono Lab | Método para induzir a ovulação utilizando um modulador de nível camp não polipeptídico |
JP4549970B2 (ja) | 2003-02-19 | 2010-09-22 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | 環状ベンズアミジン誘導体の製造方法 |
CA2620333A1 (en) | 2005-08-26 | 2007-03-01 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation |
EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
EP1940389A2 (en) | 2005-10-21 | 2008-07-09 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by pde inhibition |
EP1942879A1 (en) | 2005-10-31 | 2008-07-16 | Braincells, Inc. | Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis |
US20100216734A1 (en) | 2006-03-08 | 2010-08-26 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by nootropic agents |
JP2009536669A (ja) | 2006-05-09 | 2009-10-15 | ブレインセルス,インコーポレイティド | アンジオテンシン調節による神経新生 |
US20100184806A1 (en) | 2006-09-19 | 2010-07-22 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis by ppar agents |
WO2010099217A1 (en) | 2009-02-25 | 2010-09-02 | Braincells, Inc. | Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations |
EP2804603A1 (en) | 2012-01-10 | 2014-11-26 | President and Fellows of Harvard College | Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use |
AU2013271731A1 (en) * | 2012-06-07 | 2014-12-18 | Georgia State University Research Foundation, Inc. | SecA inhibitors and methods of making and using thereof |
GB2533925A (en) * | 2014-12-31 | 2016-07-13 | Univ Bath | Antimicrobial compounds, compositions and methods |
CN109438434B (zh) * | 2018-11-19 | 2021-05-04 | 华南农业大学 | 一种含噁唑环的2-氰基亚氨基噻唑烷类化合物及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0784461B2 (ja) * | 1986-12-19 | 1995-09-13 | 日本バイエルアグロケム株式会社 | 殺虫性ニトロイミノ又はシアノイミノ化合物 |
JPH05310650A (ja) * | 1991-08-22 | 1993-11-22 | Nippon Soda Co Ltd | 新規なアミン誘導体、その製造方法及び殺虫剤 |
CA2140441C (en) * | 1992-07-28 | 2006-11-21 | Garry Fenton | Inhibitors of c-amp phosphodiesterase and tnf |
DE69332762T2 (de) * | 1992-12-02 | 2003-08-14 | Pfizer | Cathecoldiether als selektive pde iv hemmungsmittel |
GB9304919D0 (en) * | 1993-03-10 | 1993-04-28 | Celltech Ltd | Chemical compounds |
IL110492A0 (en) * | 1993-07-28 | 1994-10-21 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | (di(ether or thioether) heteroaryl or fluoro substituted aryl) compounds, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
JPH09502170A (ja) * | 1993-08-19 | 1997-03-04 | スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション | フェネチルアミン化合物 |
GB9401460D0 (en) * | 1994-01-26 | 1994-03-23 | Rhone Poulenc Rorer Ltd | Compositions of matter |
ATE217865T1 (de) * | 1994-06-24 | 2002-06-15 | Euro Celtique Sa | Verbindungen zur hemmung von phosphodiesrerase iv |
TW424087B (en) * | 1995-04-06 | 2001-03-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,3-dihydro-1-(phenylalkenyl)-2H-imidazol-2-one derivatives |
TW375612B (en) * | 1995-04-06 | 1999-12-01 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one derivatives for the treatment of disease states related to an abnormal enzymatic or catalytic activity of phosphodiesterase type IV, preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same |
TW332201B (en) * | 1995-04-06 | 1998-05-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives |
-
1997
- 1997-09-24 IL IL12929897A patent/IL129298A0/xx active IP Right Grant
- 1997-09-24 RU RU99109032/04A patent/RU2180902C2/ru active
- 1997-09-24 NZ NZ334971A patent/NZ334971A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-24 KR KR10-1999-7001204A patent/KR100520002B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-24 BR BRPI9712256-4A patent/BR9712256B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-24 CA CA002267322A patent/CA2267322C/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-24 EE EEP199900112A patent/EE03825B1/xx unknown
- 1997-09-24 PL PL97332573A patent/PL194673B1/pl unknown
- 1997-09-24 DE DE69720757T patent/DE69720757T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-24 WO PCT/EP1997/005322 patent/WO1998014432A1/en active IP Right Grant
- 1997-09-24 EP EP97910380A patent/EP0934280B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-24 CN CN97198460A patent/CN1106387C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-24 US US09/147,925 patent/US6051718A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-24 ES ES97910380T patent/ES2196308T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-24 UA UA99031702A patent/UA62939C2/uk unknown
- 1997-09-24 TR TR1999/00732T patent/TR199900732T2/xx unknown
- 1997-09-24 SI SI9730550T patent/SI0934280T1/xx unknown
- 1997-09-24 AU AU47792/97A patent/AU719561B2/en not_active Expired
- 1997-09-24 SK SK344-99A patent/SK285878B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-09-24 PT PT97910380T patent/PT934280E/pt unknown
- 1997-09-24 CZ CZ0102899A patent/CZ297474B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-24 AT AT97910380T patent/ATE236884T1/de active
- 1997-09-24 JP JP10516215A patent/JP3068208B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-24 DK DK97910380T patent/DK0934280T3/da active
- 1997-09-24 HU HU9904063A patent/HU225158B1/hu unknown
- 1997-10-01 AR ARP970104528A patent/AR008875A1/es active IP Right Grant
- 1997-10-02 MY MYPI97004600A patent/MY116980A/en unknown
-
1999
- 1999-03-01 BG BG103220A patent/BG64278B1/bg unknown
- 1999-03-30 NO NO19991560A patent/NO312960B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-03-31 IL IL129298A patent/IL129298A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-27 HK HK99105520A patent/HK1020344A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-11-04 CY CY0300074A patent/CY2380B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
UA62939C2 (uk) | Похідне 2-ціаноіміноімідазолу, фармацевтична композиція та спосіб одержання сполуки | |
CA2553266C (en) | Substituted quinolines and their use as mycobacterial inhibitors | |
HU221038B1 (hu) | Fungicid hatású, optikailag aktív 2-imidazolin-5-on és 2-imidazolin-5-tion-származékok, eljárás előállításukra, ezeket tartalmazó fungicid készítmények és alkalmazásuk | |
CZ314997A3 (cs) | Deriváty 1,3-dihydro-1-(fenylalkyl)-2H-imidazol-2-onu mající PDE IV a cytokinovou aktivitu | |
US20030144517A1 (en) | Chiral fluoroquinolone arginine salt forms | |
EP1311506B1 (en) | Chiral fluoroquinolizinone arginine salt forms | |
KR100596664B1 (ko) | Pde iv 억제용 피리딘 유도체 | |
JPH11504003A (ja) | Pde ivおよびサイトカイン阻害活性を有する1,3−ジヒドロ−2 h−イミダゾール−2−オン誘導体 | |
KR100446099B1 (ko) | (2-모르폴리닐메틸)벤즈아미드유도체 |