NO312960B1 - PDE IV-inhiberende 2-cyanoiminoimidazol-derivater - Google Patents

PDE IV-inhiberende 2-cyanoiminoimidazol-derivater Download PDF

Info

Publication number
NO312960B1
NO312960B1 NO19991560A NO991560A NO312960B1 NO 312960 B1 NO312960 B1 NO 312960B1 NO 19991560 A NO19991560 A NO 19991560A NO 991560 A NO991560 A NO 991560A NO 312960 B1 NO312960 B1 NO 312960B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
formula
compounds
acid
hydrogen
dihydro
Prior art date
Application number
NO19991560A
Other languages
English (en)
Other versions
NO991560L (no
NO991560D0 (no
Inventor
Eddy Jean Edgard Freyne
Francisco Javi Fernandez-Gadea
Jose Ignacio Andres-Gil
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of NO991560D0 publication Critical patent/NO991560D0/no
Publication of NO991560L publication Critical patent/NO991560L/no
Publication of NO312960B1 publication Critical patent/NO312960B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/44—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C07D233/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical with acyclic hydrocarbon or substituted acyclic hydrocarbon radicals, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/88—Nitrogen atoms, e.g. allantoin

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører 2-cyanoiminoimidazolderi-vater som har fosfodiesterase IV- (PDE IV) og cytokin-inhiberende aktivitet og deres fremstilling. Den vedrører videre sammensetninger inneholdende disse, samt deres anvendelse for fremstilling av en medisin eller et medikament .
WO 95/05386, publisert 23. februar 1995 av Smithkline Beecham Corporation, bringer for dagen fenetylaminderivater, slik som N-[2-(3-cyklopentyloksy-3-metoksyfenyl)etyl]-imidodikarbamid og N' -cyano-1- [2- (3-cyklopentyloksy-4-met-oksyfenyl) etyl] karboksimidamid, nyttige for å behandle fos-fodiestrase IV-relaterte sykdomstilstander. Den bringer også generisk for dagen fenetylaminderivater inneholdende en cyanoguanidin-enhet.
Forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen skiller seg strukturelt fra kjente PDE IV-inhibitorer i faget ved det faktum at de ufravikelig inneholder en 2-cyanoiminoimida-zolenhet. De har terapeutisk anvendelighet i behandlingen av sykdomstilstander relatert til en abnormal enzymatisk eller katalytisk aktivitet av PDE IV, og/eller sykdomstilstander relatert til et fysiologisk ugunstig overskudd av cytokiner, spesielt ved allergiske, atopiske og inflammatoriske sykdommer. De foreliggende forbindelsene har også få gastro-intestinale bieffekter som ofte er forbundet med PDE IV-inhibitorer.
Den foreliggende oppfinnelsen vedrører 2-cyanoiminoimiazol-derivater som har formelen
N-oksid-formen, de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssaltene og de stereokjemisk isomere formene derav, hvor:R<1>og R2 hver uavhengig er hydrogen; Ci-6-alkyl; dif luor metyl; trif luormetyl; C3.6-cykloalkyl; tetrahydrofuranyl, indanyl; 6,7-dihydro-5H-cyklopentapyridinyl eller Ci-io-alkyl substituert med én eller to substituenter hver uavhengig valgt fra aryl, indanyl, eller
C3-7-cykloalkyl
R<3>er hydrogen;
R<4>er hydrogen; d-6-alkyl eller OH
R<5>ogR<6>er hydrogen,
-A-B- er et bivalent radikal med formel:
-CR10=CR<11->(c-1) ; eller
-CHR^-CHR<11->(c-2) ;
hvor hverR10ogR1<1>er hydrogen; og
L er hydrogen; Ci.6-alkyloksykarbonyl; Ci_6-alkyl substituert med én eller to substituenter valgt fra
aryl;
aryl er fenyl.
Noen av forbindelsene med formel (I) kan også eksistere i sine tautomere former. Slike former er, selv om det ikke er eksplisitt indikert i formelen over, ment å være inkludert innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelsen. Spesielt kan forbindelser med formelen (I) hvor L er hydrogen eksistere i sine tilsvarende tautomere former.
IR<1>ogR<2>er begrepet 6,7-dihydro-5H-cyklopentapyridinyl, også kalt 6,7-dihydro-5ff-pyridinyl, ment å representere 6, 7-dihydro-5H-cyklopenta [b] pyridin eller 6, 7-dihydro-5H-cyklopenta [c] pyridinyl og bindes til resten av molekylet av hvilke som helst av de alifatiske eller aromatiske kar-bonatomene.
Brukt her er begrepet halo generisk for fluor, klor, brom og jod; begrepet Ci-4alkyl er ment å inkludere rettkjedete eller forgrenete mettede hydrokarboner som har fra 1 til 4 karbonatomer slik som for eksempel metyl, etyl, 1-metyl-etyl, 1,1-dimetyletyl, propyl, 2-metylpropyl og butyl; begrepet Ci-6-alkyl er ment å inkludere Ci-4-alkyl og de høy- ere homologer derav som har 5 eller 6 karbonatomer, slik som for eksempel 2-metylbutyl, pentyl, heksyl og lignende; begrepet Ci_6-alkyl er ment å inkludere C2-6-alkyl og de lavere homologer derav som har ett karbonatom, slik som for eksempel metyl; Ci-io-alkyl er ment å inkludere Ci.6-alkyl og de høyere homologer derav som har fra 7 til 10 karbonatomer, slik som for eksempel heptyl, oktyl, nonyl, decyl, 1-metylheksyl, 2-metylheptyl og lignende; begrepet C3.6-cykloalkyl er generisk for cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl og cykloheksyl; begrepet C3.7-cykloalkyl er ment å inkludere C3.6-cykloalkyl og cykloheptyl.
De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssaltene nevnt over, er ment å omfatte syreaddisjonssaltformene som beleilig kan oppnås ved å behandle baseformen av forbindelsene med formel (I) med passende syrer slik som uorganiske syrer, for eksempel hydrohalogensyrer, for eksempel saltsyre og hydro-bromsyre, svovelsyre, salpetersyre, forforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer, slik som for eksempel eddik-syre, hydroksyeddiksyre, propansyre, melkesyre, pyrodrue-syre, oksalsyre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfon-syre, benzensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklamsyre, salisylsyre, p-aminosalisylsyre, pamoinsyre og andre lignende syrer. Omvendt kan syreaddisjonssaltformene konverteres til de frie baseformene ved behandling med en passende base.
Forbindelsene med formel (I) inneholdene et surt proton kan også konverteres til sine ikke-toksiske metall- eller amin-addisjonssaltformer ved behandling med passende organiske eller uorganiske baser. Passende basesaltformer omfatter for eksempel ammoniumsalter, alkali- og jordalkalimetall-salter, for eksempel litium-, natrium-, kalium-, magne-sium-, kalsiumsalter og lignende, salter med organiske baser, for eksempel benzatin-, N-metyl-D-glukamin-, hydra-baminsalter, og salter med aminosyrer slik som for eksempel arginin, lysin og lignende.
Begrepet addisjonssalt omfatter også hydratene og løse-middeladdisjonsformene som forbindelsene med formel (I) er i stand til å danne. Eksempler på slike former er for eksempel hydrater, alkoholater og lignende.
JV-oksidformene av forbindelsene med formel (I) er ment å omfatte de forbindelsene med formel (I) hvor ett eller flere nitrogenatomer oksideres til de såkalte W-oksidene.
Begrepet "stereokjemisk isomere former" som brukt her defi-nerer alle de mulige isomere formene som forbindelsene med formel (I) kan ha. Med mindre annet er nevnt eller indikert, betegner de kjemiske betegnelsene på forbindelsene blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, blandingene inneholdene alle diastereomerer og enentiomerer av basis-molekylstrukturen. Mer spesielt kan stereogene sentere ha R- eller S-konfigurasjonen, og =N-CNkan ha E- eller Z-konfigurasjonen.
Begrepet forbindelser med formel (I) er ment å inkludere også itf-oksidformene, de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssaltene og alle stereoisomere former når det brukes heretter.
Noen av forbindelsene med formel (I) og noen av intermediatene i den foreliggende oppfinnelsen kan inneholde et asymmetrisk karbonatom. Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene og intermediatene kan oppnås ved anvendelsen av kjente prosedyrer i faget. For eksempel kan diastero-merer separeres ved fysiske metoder slik som selektiv krystallisering eller kromatografiske teknikker, for eksempel motstrømsfordeling, væskekromatografi og lignende metoder. Enantiomerer kan oppnås fra racemiske blandinger ved først å konvertere de racemiske blandingene med egnede oppløsingsmidler slik som for eksempel kirale syrer, til blandinger av diastereomere salter eller forbindelser; og så separere fysisk blandingene av diastereomere salter eller forbindelser ved for eksempel selektivt krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, for eksempel væskekromatografi og lignende metoder; og endelig å konvertere de separerte diastereomere saltene eller forbindelsene til de tilsvarende enantiomerene. Rene stereokjemisk isomere former kan også oppnås fra de rene stereokjemisk isomere formene av de passende intermediatene og startmaterialene, forutsatt at de mellomliggende reaksjonene skjer stereospesifikt. De rene og blandede stereokjemisk isomere formene av forbindelser med formel (I) er ment å være omfattet innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelsen.
En alternativ måte for å separere de enantiomere formene av forbindelsene med formel (I) og intermediatene involverer væskekromatografi, spesielt væskekromatografi ved å bruke en kiral stasjonær fase.
En spesiell gruppe med forbindelser inkluderer de forbindelsene med formel (I) hvor R<1>og R2 hver uavhengig er hydrogen; Ci_6-alkyl; dif luormetyl; trif luormetyl; C3.6-cykloalkyl; tetrahydrofuranyl; indanyl; eller Ci-10-alkyl substituert med én eller to substituenter hver uavhengig valgt fra aryl eller C3.7-cykloalkyl.
Interessante forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvorR<1>og R2 hver uavhengig er Ci-6-alkyl; C3.6-cyklo-alkyl; difluormetyl; tetrahydrofuranyl; indanyl; eller Ci-io-alkyl substituert med aryl, indanyl eller C3.6-cyklo-alkyl.
Også interessante er de forbindelsene med formel (I) hvor R<5>er hydrogen og R4 er hydrogen, hydroksy, eller mer spe-siel R4 er metyl.
Spesielle forbindelser er de forbindelsene med formel (I) hvor R<1>er cyklopentyl, tetrohydrofuranyl, cyklopropylmetyl, 5-fenylpentyl, 6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridinyl eller indanyl; og R2 er metyl eller difluormetyl. Foretrukne forbindelser er de spesielle forbindelsene hvorR<3>,R<5>, R<6>, R<10>, R<11>og L er hydrogen.
Mest foretrukket er de følgende forbindelser: [1- [2- [4- (dif luormetoksy) -3- [ (tetrahydro-3-f uranyl) oksy] - f enyl] propyl] -1, 3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden] cyanamid; og
[1-[2-[4-(metoksy)-3-[(1,3-dihydro-2H-inden-2-yl)oksy] - f enyl] propyl] -1, 3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden] cyanamid;
deres itf-oksider, deres stereokjemisk isomere former og deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter.
Brukt heretter er R<1>til R<11>, Y, -A-B og L definert som under formel (I), med mindre annet er indikert.
Forbindelsene med formel (I) hvor -A-B- er et radikal med formel (c-1) og L er hydrogen, forbindelsene representert
med formelen (I-a-1), kan beleilig fremstilles ved cyklisering av et intermediat med formel (II) eller et funksjonelt derivat derav i nærvær av en egnet syre slik som for eksempel saltsyre.
Cykliseringen kan utføres i et reaksjonsinert løsemiddel slik som for eksempel tetrahydrofuran eller 1,4-dioksan eller en blanding derav. Omrøring og varme kan øke reak-sj onshastigheten.
I denne og de følgende fremstillingene kan reaksjonsproduk-tene isoleres fra reaksjonsmediet og, hvis nødvendig, ytterligere renses i henhold til metodologier generelt kjent i faget, slik som for eksempel ekstraksjon, krystallisasjon, triturering og kromatografi.
Forbindelser med formel (I) hvor -A-B- er et radikal med formel (c-2) og L er hydrogen, forbindelsene representert
ved formel (I-a-2) , kan oppnås ved cyklisering av et intermediat med formel (III) eller et funksjonelt derivat derav i nærvær av et egnet reagens slik som for eksempel dimetyl-cyanokarbonimidoditioat eller difenyl-N-cyankarbonimidat.
Alternativt kan forbindelser med formel (I) fremstilles ved å reagere et organometallisk intermediat med formel (IV), hvor M er et passende metallion eller metallkompleksion, slik som for eksempel Li<+>, (MgBr)<+>, B(OH)2<+>eller Sn(CH3)3<+>, i et reaksjons-inert løsemiddel med et egnet 2-cyanoimino-imidazolderivat med formel (V) hvor W<1>er en reaktiv utgående gruppe slik som for eksempel et halogen.
Reaksjonen kan utføres i et reaksjonsinert løsemiddel slik som for eksempel dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller di-etyleter. Omrøring og oppvarming kan øke reaksjonshastig-heten. I tilfelle intermediatene med formel (V) , hvor L erstattes av en egnet beskyttelsesgruppe, brukes i reaksjonen, kan forbindelser med formelen (I) hvor L er hydrogen, forbindelsene representeres med forbindelser med for mel (I-a), oppnås ved å bruke avbeskyttelsesreaksjoner kjent i faget.
Forbindelsene med formel (I) kan også konverteres til hverandre ved å følge kjente prosedyrer for funksjonell gruppe-transformasjon i faget.
For eksempel kan forbindelser med formel (I) hvor L er forskjellig fra hydrogen, forbindelsene representert ved formel (I-b), fremstilles ved å reagere en forbindelse med formel (I-a) med L'-W<2>(VI), hvor L' er det samme som L definert under formel (I), men forskjellig fra hydrogen, og W<2>er en reaktiv utgående gruppe slik som for eksempel et halogenatom.
Også kjente addisjonsreaksjoner i faget kan anvendes for å konvertere forbindelser med formel (I-a) til forbindelser med formel (I-b).
Forbindelsene med formel (I) kan også konverteres til de tilsvarende JJ-oksidformene ved å følge kjente prosedyrer i faget for å konvertere et trivalent nitrogen til sin N-oksidform. itf-oksidasjonsreaksjonene kan generelt utføres ved å reagere startmateriale med formel (I) med 3-fenyl-2-(f enylsulf onyl) oksaziridin eller med et passende organisk eller uorganisk peroksid. Passende uorganiske peroksider omfatter for eksempel hydrogenperoksid, alkalimetall- eller jordalkalimetallperoksider, for eksempel natriumperoksid, kaliumperoksid; passende organiske peroksider kan omfatte peroksysyrer slik som for eksempel benzenkarboperoksosyre eller halosubstituert benzenkarboperoksosyre, for eksempel 3-klorobenzenkarboperoksosyre, peroksoalkansyrer, for eksempel peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksider, for eksem pel t-butylhydroperoksid. Passende løsemidler er for eksempel vann, lavere alkanoler, for eksempel etanol og lignende, hydrokarboner, for eksempel toluen, ketoner, for eksempel 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, for eksempel diklormetan og blandinger av slike løsemidler.
Intermediatene nevnt over kan fremstilles ved å følge kjente teknikker i faget.
Spesielt kan intermediater med formel (II) fremstilles ved først å reagere et amin med formelen (VII) med dimetyl-cyanokarbonimidoditioat eller dif enyl cyanokarbonimidat eller et funksjonelt derivat derav. Reaksjonen kan beleilig utføres i et reaksjonsinert løsemiddel slik som for eksempel diklormetan, benzen eller toluen, valgfritt avkjølt i et isbad, og i nærvær av en base slik som for eksempel N,N-dietyletanamin eller natriumbikarbonat. Det således oppnådde intermediatet kan deretter reageres med et intermediat med formelen (VIII) eller et funksjonelt derivat derav, for å danne et intermediat med formelen (II) . Reaksjonen kan beleilig utføres i et reaksjonsinert løsemiddel slik som for eksempel 1,4-dioksan, i nærvær av en base slik som for eksempel N,N-dietyletanamin, og valgfritt i nærvær av en katalysator slik som for eksempel N,N-dimetylpyridin-amin. Omrøring og hevede temperaturer kan øke reaksjons-hastigheten.
Alternativt kan reaksjonen over utføres i omvendt rekke-følge, det vil si, først reagere et intermediat med formel (VIII) med dimetylcyankarbonimidoditioat eller difenyl-cyanokarbonimidat eller et funksjonelt derivat derav, og deretter reagere det således dannede intermediatet med et amin med formel (VII).
Intermediatene med formel (III) hvor R<11>er hydrogen, intermediatene representert ved formel (III-l) , kan fremstilles ved først å reagere et amin med formel (VII) med et cyanoderivat med formel (IX) hvor W<3>er en passende utgående gruppe slik som for eksempel et halogen, i nærvær av en base slik som for eksempel natriumkarbonat, i et reaksjonsinert løsemiddel slik som for eksempel N,N-dimetyl-formamid. Deretter kan cyanid-enheten i det således dannede intermediatet reduseres ved å bruke et egnet reduksjons-middel, slik som for eksempel litiumaluminiumhydrid eller hydrogen i nærvær av en katalysator slik som for eksempel Raney-nikkel, og således oppnå et intermediat med formel (III-l) .
Noen av intermediatene med formel (VII) beskrives i WO 92/00968, WO 93/15044 og WO 93/15045.
Spesielt kan intermediatene med formel (VII) fremstilles ved å reagere et intermediat med formel (X) hvor W<4>er en egnet utgående gruppe slik som for eksempel et halogen, med et intermediat med formel (XI) hvor M er et passende metallion eller metallkompleksion, slik som for eksempel Li<+>eller (MgBr)<+>, og P er en egnet beskyttelsesgruppe slik som for eksempel (1,1-dime tyle tyl) oksykarbonyl. De således oppnådde beskyttede intermediatene med formel (VII) kan deretter avbeskyttes ved kjente teknikker i faget slik som for eksempel syrehydrolyse.
Intermediatene med formel (VII) hvor R<6>er hydrogen, intermediatene representert med formel (VII-l), kan fremstilles ved å redusere den umettede karbon-nitrogenbindingen i intermediatene med formel (XII) med et egnet reduksjonsmid-del, slik som for eksempel boran-tetrahydrofuran-kompleks, litiumaluminiumhydrid eller hydrogen, i nærvær av en katalysator slik som for eksempel Raney-nikkel. Cyanid-enheten i intermediatene med formel (XII) kan også erstattes med et funksjonelt derivat derav, slik som for eksempel en oksim-enhet.
Noen av intermediatene med formel (XII) er beskrevet i WO 92/00968, WO 93/15044 og WO93/15045.
Noen av forbindelsene med formel (I) og noen av intermediatene i den foreliggende oppfinnelsen inneholder minst ett asymmetrisk karbonatom. Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene og intermediatene kan oppnås ved anvendelse av kjente prosedyrer i faget. For eksempel kan diastereomerer separeres ved fysiske metoder slik som selektiv krystallisering eller kromatografiske metoder, for eksempel motstrømsfordeling, væskekromatograf i og lignende. Enantiomerer kan oppnås fra racemiske blandinger ved først å konvertere de racemiske blandinger med egnede oppløsningsmidler slik som for eksempel kirale syrer, til blandinger av diastereomere salter eller forbindelser; og deretter fysisk separere blandingene av diastereomere salter eller forbindelser ved for eksempel selektiv krystallisering eller kromatografiske teknikker, for eksempel væskekromatografi og lignende metoder; og endelig konvertere de separerte diastereomere saltene eller forbindelsene til de tilsvarende enantiomerene.
>
Rene stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I) kan også oppnås fra de rene stereokjemisk isomere formene av de passende intermediatene og startmaterialene, forutsatt at de mellomliggende reaksjonene skjer stereospesifikt. De rene og blandede stereokjemisk isomere formene av forbindelsene med formel (I) er ment å bli omfattet innenfor rammen av den foreliggende oppfinnelsen.
Forbindelsene med formel (I), N-oksidformene og farmasøy-tisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter og de stereokjemisk isomere formene derav er potente inhibitorer av fosfodiesterase- (PDE) isoenzymene av familie IV (cAMP-spesifikk familie).
cAMP (adenosin-cyklisk 35 '-monofosfat) er en annen nøk-kelbudbringer, hvis konsentrasjon påvirker spesielle celleaktiviteter gjennom aktivering av enzymer slik som kinaser. PDE IV er kjent for å hydrolyse cAMP til dets tilsvarende inaktive 5<1->monofosfat-metabolitt. Således leder inhibering av PDE IV til en heving av cAMP-nivåene i spesielle celler slik som respirasjonsglattmuskelcellen og i et bredt spekter av inflammatoriske celler, det vil si visse lymfocytter, for eksempel basofiler, nøytrofiler og eosinofiler, monocytter og mast-celler. En rekke allergiske, atopiske og inflammatoriske sykdommer anses å være forårsaket av høyere-enn-normale PDE IV-konsentrasjoner som resulterer i lave cAMP-nivåer og hypersensitivitet av de således påvirkede cellene for eksitatoriske stimuli (eksempler på hypersensitiviteten er for eksempel overdreven histaminfrigivelse av basofiler og mastceller eller overdreven superoksidanionradikal-dannelse av eosinofiler) . Foreliggende forbindelser har således potente fosfodiesterase lV-inhibitoriske egenskaper, og anses som nyttige midler for å lindre/behandle allergiske, inflammatoriske eller atopiske sykdommer. De funksjonelle effek-tene av PDE IV-inhibitorer er for eksempel respirasjong-lattmuskel-relaksasjon, bronkodilasjon, plateaggregerings-inhibering og inhibering av frigivelsen av hvite blodcelle-
mediatorer. Eksempler på allergiske sykdommer er bronkial asthma, cheilitis, konjunktivitt, kontaktdermatitt og eksem, irritabel tarmsykdom, deshydroform eksem, urticaria, vasculitis, vulvitis; eksempler på atopiske sykdomer er dermatitis og eksem, "winterfeet", asthma, allergisk rhinitis; og relaterte plager er for eksempel psoriasis og andre hyperproliferative sykdommer.
Den foreliggende oppfinnelsen er således også relatert til forbindelser med formel (I) som definert over, for anvendelse ved fremstilling av en medisin. Således kan forbindelsene av den foreliggende oppfinnelsen anvendes for fremstillingen av et medikament for å behandle atopiske eller asthmatiske sykdommer, mer spesielt atopisk dermatitis .
PDE IV-inhibitoraktiviteten til forbindelsene med formel (I) kan demonstreres i testen "Inhibering av rekombinant human mononukleær lymfocytt- (MNL) fosfodiesterase type IV B produsert i insektceller med en baculovirus-vektor". Flere in vivo- og in vitro-tester kan brukes for å demon-strere anvendeligheten av forbindelsene med formel (I) for å behandle de beskrevne allergiske, atopiske og inflammatoriske sykdommene. Slike tester er for eksempel "Broncho-konstriksjon av marsvin-trachea in vitro", "Broncho-konstriksjon av marsvin-trachea in vivo" og in vivo-testene "Arakidonsyre-indusert pinnalinf lammas jon i mus", "TPA-indusert øreinflammasjon i mus" og "Forsinket type-hypersensitivitet i mus".
Videre har de foreliggende forbindelsene bare svært lav inhibitorisk aktivitet på fosfodiesteraseisoenzymene i familie III (cGMP-inhibert familie). Inhibering av spesielt PDE III fører til en heving av cAMP i hjertemuskelen, som dermed forårsaker effekter på den kontraktile kraften av hjertet samt relaksasjonen av hjertet. I behandlingen av de beskrevne allergiske, atopiske og inflammatoriske sykdommene er kardiovaskulære effekter svært uønsket. Fordi de foreliggende forbindelser inhiberer PDE IV ved mye lavere konsentrasjoner enn de inhiberer PDE III, kan således deres terapeutiske anvendelse tilpasses for å unngå kardivasku-lære bieffekter.
Kjente PDE IV-inhibitorer i faget forårsaker ofte ugunstige gastro-intestinale bieffekter. De fleste av de foreliggende forbindelsene har imidlertid få effekter på det gastro-intestinale systemet, hvilket kan demonstreres i testen"Gastrisk tømming av et kalorimåltid i rotter".
Betegnelsene PDE III og IV brukt her referer til klassifi-seringen av J.A. Beavo og D.H. Reifsnyder, TIPS Reviews, april 1990, s. 150-155.
Forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen har også cytokininhibitor-aktivitet. Et cytokin er ethvert utskilt polypeptid som påvirker funksjonen til andre celler ved å modulere interaksjoner mellom celler i den immune eller inf lammatoriske responsen. Eksempler på cytokiner er monokiner og lymfokiner, og de kan produseres av en vid variasjon av celler. For eksempel refereres et monokin generelt til å bli produsert og utskilt av en mononukleær celle, slik som en makrofag og/eller monocytt, men mange andre celler produserer monokiner, slik som naturlige drepecel-ler, fibroblaster, basofiler, nøytrofiler, endotelialcel-ler, hjerneastrocytter, benmargsstromalceller, epideral-keratinocytter og p-lymfocytter. Lymfokiner referer generelt til som å være produsert av lymfocyttceller. Eksempler på cytokiner inkludererInterleukin-1 (IL-1), Interleukin-2 (IL-2), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), a-tumornekrosefaktor (aTNF) og p-tumornekrosefaktor ((3TNF) .
Cytokinene som spesifikt ønskes å bli inhibert, er aTNF. Overdreven eller uregulert TNF-produksjon er implisert i å mediere eller forverre en rekke sykdommer, inklusive revmatoid artritt, revmatoid spondylititt, osteoartritt, gik-tisk artritt og andre artritiske sykdommer; sepsis, septisk sjokk, endotoksisk sjokk, gramnegativ-sepsis, toksisk sjokksyndrom, voksent respirasjonlidelsessyndrom, cerebral malaria, kronisk pulmonær inflammasjonssykdom, silikose, pulmonær sarkoidose, benresorpsjonssykdommer, reperfu-sjonsskader, transplantat-versus-vert-reaksjon, allograft-awisning, feber og myalgier på grunn av infeksjon, slik som influensa, kakaksi sekundært til infeksjon eller ond-artethet, kakasi sekundært til "acquired immune defien-ciency syndrome" (AIDS), AIDS, ARC (AIDS-relatert kompleks) , keloiddannelse, arrvevsdannelse, Crohns sykdom, ulcerøs kolitt eller "pyresis".
Den cytokine inhibitoraktiviteten til forbindelsene med formel (I), slik som inhiberingen av aTNF-produksjonen, kan demonstreres i in vitro-testen "Cytokinproduksjon i humane fullblodkulturer".
I tillegg er forbindelsene i den foreliggende oppfinnelsen forventet å vise ingen eller lite endokrinologiske bieffekter. Dette kan være innlysende fra for eksempel "Testoste-ron in vivo"-testen, " In vi tro-inhibering av aromatase-aktiviteten"-testen og " In vivo inhibering av aromatase-aktivitet"-testen.
I lys av deres nyttige PDE IV- og cytokin-inhiberende egenskaper kan de foreliggende forbindelsene formuleres til forskjellige terapeutiske sammensetninger for administra-sjonshensikter omfattende en farmasøytisk akseptabel bærer, og som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) . For å fremstille de farma-søytiske sammensetninger av denne forbindelsen kombineres en terapeutisk effektiv mengde av den spesielle forbindelsen, i base- eller syreaddisjonssaltform, som den aktive ingrediensen i en tett blanding med en farmasøytisk akseptabel bærer, som kan ha en vid variasjon av former avhengig av preparasjonsformen ønsket for administrasjon. Disse far-masøytiske sammensetningene er ønskelig i enhetsdoserings-form egnet fortrinnsvis for administrasjon oralt, rektalt, topisk, perkutant, ved inhalasjon eller ved parenteral injeksjon. For eksempel for å fremstille sammensetningene i oral doseringsform, kan enhver av de vanlige farmasøytiske media anvendes, slik som for eksempel vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfelle av orale flytende preparasjoner slik som suspensjoner, siruper, "elixirs" og løsninger; eller faste bærere slik som stivelser, sukkere, kaolin, smøremidler, bindemidler, desintregasjonsmidler og lignende i tilfelle av pulvere, piller, kapsler og tabletter. På grunn av deres enkle administrasjon, representerer tabletter og kapsler den mest fordelaktige doseringsenhet-formen, i hvilket tilfelle faste farmasøytiske bærere åpenbart anvendes. For parenterale sammensetninger vil bæreren vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste til en stor del, selv om andre ingredienser, for eksempel for å på-hjelpe løseligheten, kan inkluderes. Injiserbare løsninger kan for eksempel fremstilles hvor bæreren omfatter en salt-løsning, glukoseløsning eller en blanding av salt- og glu-koseløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, i hvilket tilfelle passende flytende bærere, suspensjons-midler og lignende kan anvendes. I sammensetningene egnet for perkutan administrasjon omfatter bæreren eventuelt et penetrasjonsøkende middel og/eller et egnet fuktemiddel, eventuelt kombinert med egnede tilsetningsstoffer av enhver natur i mindre deler, hvilke tilsetningsstoffer ikke forårsaker noen signifikante ugunstige effekter på huden. Til-setningsstoffene kan lette administrasjonen til huden og/eller kan være hjelpende for å fremstille de ønskede sammensetningene. Disse sammensetningene kan administreres på forskjellige måter, for eksempel som et transdermalt plaster, som et "spot-on" eller som en salve. Som passende sammensetninger for topisk applikasjon kan det nevnes alle sammensetninger vanligvis anvendt for å administrere lege-midler topisk. For eksempel kremer, geler, forbindinger, sjampoer, tinkturer, pastaer, salver, balsamer, pulvere og lignende. Applikasjon av sammensetningene kan være ved aerosol, for eksempel med et drivmiddel slik som nitrogen, karbondioksid, et freon, eller uten et drivmiddel slik som en pumpespray, dråper, losjoner, eller et halvfast stoff slik som en tyknet sammensetning som kan appliseres med en vattpinne. Spesielt vil halvfaste sammensetninger slik som balsamer, kremer, geler, salver og lignende beleilig kunne anvendes.
For å øke løseligheten og/eller stabiliteten av forbindelsene med formel (I) i farmasøytiske sammensetninger, kan det være fordelaktig å anvende a-, p- eller y-cyklodekstriner eller deres derivater, spesielt hydroksyalkyl-substitu-erte cyklodekstriner, for eksempel 2-hydroksypropyl-P-cyklodekstrin. Også ko-løsemidler slik som alkoholer kan forbedre løseligheten og/eller stabiliteten av forbindelsene med formel (I) i farmasøytiske sammensetninger. I fremstillingen av vandige sammensetninger er addisjonssalter av forbindelsene åpenbart mer egnet på grunn av deres økte vannløselighet.
Det er spesielt fordelaktig å formulere de tidligere nevnte farmasøytiske sammensetningene i doseringsenhetsform for å lette administrasjon og uniformitet av doseringen. Dose-ringsenhetsf orm refererer til fysisk diskrete enheter egnet som enhetsdoseringer, hvor hver enhet inneholder en for-håndsbestemt kvantitet med aktiv ingrediens som er beregnet for å produsere den ønskede terapeutiske effekten i forbindelse med den krevede farmasøytiske bæreren. Eksempler på slike doseringsenhetsformer er tabletter (som inkluderer skårede eller belagte tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, kjeks, injiserbare løsninger eller suspensjoner og lignende, og segregerte multipler derav.
Forbindelsen av oppfinnelsen kan benyttes for å behandle varmblodige dyr som lider av sykdomstilstander relatert til en abnormal enzymatisk eller katalytisk aktivitet av PDE IV, og/eller sykdomstilstander relatert til et fysiologisk ugunstig overskudd av cytokiner, spesielt allergiske, inflammatoriske og atopiske sykdommer, mer spesielt atopiske og astmatiske sykdommer, mest spesielt atopisk dermatitt. I behandlingen administreres av en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med formel (I) eller en N-oksidform, et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav i tett blanding med en farmasøytisk bærer.
Generelt er det forventet at en effektiv daglig mengde vil være fra 0,01 mg/kg til 10 mg/kg kroppsvekt. Det er åpenbart at den effektive daglige mengden kan senkes eller økes avhengig av responsen til det behandlede individet og/eller avhengig av evalueringen til legen som foreskriver forbindelsen av den foreliggende oppfinnelsen. Det effektive daglige mengdeområdet nevnt over, er derfor bare retningslin-jer, og er ikke ment å begrense omfanget eller anvendelsen av oppfinnelsen på noen måte.
Følgende eksempler er ment å illustrere, og ikke å begrense omfanget av den foreliggende oppfinnelsen.
Eksperimentell del
For noen forbindelser med formel (I) ble den absolutte stereokjemiske konfigurasjon ikke eksperimentelt bestemt. I disse tilfellene ble den stereokjemisk isomere formen som først ble isolert, betegnet som"A", og den andre som "B", uten ytterligere referanser til den faktiske stereokjemiske konfigurasj onen.
Heretter betyr "THF" tetrahydrofuran, "RT" betyr romtempe-ratur, "DMF" betyr N,N-dimetylformamid, og "DIPE" betyr di-isopropyleter.
A. Fremstilling av intermediatforbindelsene
Eksempel Al
a) Kaliumkarbonat (0,0569 mol) ble tilsatt dråpevis til en blanding av 4-difluormetoksy-3-hydroksybenzaldehyd
(0,053 mol) og (tetrahydro-3-furanol)-4-metylbenzensulfonat (15,35 g) i DMF (100 ml) under en N2-strøm. Reaksjonsblandingen ble omrørt i fire timer ved 100°C. Blandingen ble avkjølt, en løsning med (tetrahydro-3-furanol)-4-metyl-benzensulf onat (3,98 g) i DMF (40 ml) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved 100°C, deretter over natten ved RT. Løsningen ble inndampet, og residuet ble vasket i en mettet vandig Na2C03-oppløsning, deretter ekstrahert med DIPE. Den separerte organiske fasen ble tørket og filtrert, og løsemidlet ble dampet av for å gi 17,77 g (±)-4-(difluormetoksy)-3-[(tetrahydro-3-furanyl)oksy]benzaldehyd (intermediat 1). b) En natriumborhydrid-løsning (0,0177 mol) ble tilsatt porsjonsvis til en løsning med intermediat 1 (0,0532 mol) i metanol (100 ml), og reaksjonsblandingen ble omrørt i én time ved RT. Løsemidlet ble dampet av, residuet ble vasket med vann og ekstrahert med CH2C12. Den separerte organiske fasen ble tørket og filtrert, og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved åpen kolonne-kromatografi over silikagel (eluent: CH2Cl2/2-propanon 96/4 og 90/10; CH2C12/-CH3OH 96/4). De rene fraksjonene ble samlet, og løsemidlet ble dampet av for å gi 11,3 g (81%) (±)-4-(difluormetoksy)-3-[(tetrahydro-3-furanyl)oksy]benzenmetanol (intermediat 2) . c) En løsning av intermediat 2 (0,039 mol) i toluen (45 ml) ble tilsatt dråpevis til en blanding av S0C12(0,059 mol) og DMF (0.0019 mol) i toluen (75 ml), omrørt ved 40°C. Den resulterende reaksjonsblandingen ble omrørt ved 4 0°C inntil HC1-gassutviklingen hadde stoppet. Løsemidlet ble dampet av, og residuet ble vasket med en mettet vandig NaHC03-blanding og ekstrahert med CH2C12. Den separerte organiske fasen ble tørket og filtrert, og løsemidlet dampet av for å gi 10,59 g (96%) (±)-4-(difluormetoksy)-3 - [(tetrahydro-3>-furanyl)oksy]benzenmetanol (intermediat 3). d) En blanding av KCN (0,076 mol) i H20 (4 ml), varmet til 80°C, ble dråpevis tilsatt til en blanding av intermediat 3 (0,038 mol) i DMF (82,4 ml), omrørt ved 60°C. Den resulterende reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 0 minutter ved 60°C. Reaks jonsblandingen ble avkjølt, vasket med vann og ekstrahert med DIPE. Ekstraktet ble tørket og filtrert, og filtratet ble dampet inn for å gi 8,23 g (80%) (±)-4-(di f luormetoksy) -3- [ (tetrahydro-3-f uranyl) oksy] benzenace-tonitril (intermediat 4).
På en tilsvarende måte ble det fremstilt: 3- (cyklopropylmetoksy) -4-metoksybenzenacetonitril (intermediat 5) ;
3- [ (1, 3-dihydro-2H-inden-2-yl) oksy] -4-metoksybenzenaceto-nitril (intermediat 6);
(±) -4-metoksy-3- [ (tetrahydro-3-furanyl) oksy] benzenaceto-nitril (intermediat 7);
4- metoksy-3 -[(5-fenylpentyl)oksy]benzenacetonitril (intermediat 8) ;
4-(difluormetoksy)-3 - [ (5-fenylpentyl)oksy]benzenacetonitril (intermediat 23).
Eksempel A. 2
a) N-(1-Metyletyl)-2-propanaminlitiumsalt (0,0325 mol; IM i THF) ble tilsatt dråpevis og under en N2-strøm til intermediat 4 (0,0309 mol) i THF (70 ml), avkjølt til -78°C. Blandingen ble omrørt i 30 min ved -78°C. Jodmetanjodid (0,034 mol) ble tilsatt dråpevis, og reaksjonsblandingen ble omrørt i to timer ved RT. Blandingen ble inaktivert med en mettet vandig NH4C1-løsning og ekstrahert med etylacetat. Den separerte organiske fasen ble tørket og filtrert, og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset med kort åpen kolonne-kromatografi på silikagel (eluent: CH2C12) , deretter ved HPLC på silikagel (eluent: heksan/etylacetat 3/2). De rene fraksjonene ble samlet, og løsemidlet ble dampet av for å gi 4,64 g (53%) (±)-4-(difluormetoksy)-a- metyl-3-[(tetrahydro-3-furanyl)oksy]benzenacetonitril (intermediat 9) .
b) En blanding av intermediat 9 (0,0129 mol) i CH3OH/NH3(100 ml) ble hydrogenert ved RT med Raney-nikkel (3 g) som
katalysator. Etter opptak av H2, ble katalysatoren filtrert fra, og filtratet ble dampet inn for å gi 3,66 g (98%) (±)-4-(difluormetoksy) -p-metyl-3-[(tetrahydro-3-furanyl)oksy]-benzenetanamin (intermediat 10).
c) En blanding av intermediat 10 (0,0158 mol) og difenyl-N-cyan-karbonimidat (0,0158 mol) i etanol (60 ml) ble
omrørt over natten ved RT. Løsemidlet ble dampet av, og residuet ble renset ved åpen kolonne-kromatografi på silikagel (eluent: heksan/etylacetat 3/2 og CH2Cl2/CH3OH 96/4, 90/10 og 85/5). De rene fraksjonene ble samlet, og løsemid-let ble dampet av for å gi 5,11 g (74%) (±)-fony^N-cyanc-lT- [2- [4- (dif luormetoksy) -3- [ (tetrahydro-3-furanyl) oksy] - fenyl]propyl]karbamimidat (intermediat 11).
d) En blanding av 2,2-dimetoksyetanamin (0,0129 mol), N,N-dietyletanamin (0,023 mol) og N,N-dimetyl-4-pyridinamin
(0,0059 mol) i 1,4-dioksan (30 ml) ble tilsatt til en løs-ning av intermediat 11 (0,0117 mol) i 1,4-dioksan (10 ml), omrørt ved RT. Reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert over natten. Løsemidlene ble dampet av, og residuet ble vasket med vann og 1 N NaOH og deretter ekstrahert med CH2C12. Den separerte organiske fasen ble tørket og filtrert, og løsemidlet ble dampet inn. Residuet ble renset ved åpen kolonne-kromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 96/4). De rene fraksjonene ble samlet, og løse-midlene ble dampet av for å gi4,97 g (95%) (±)-N"-cyano-N-[2-[4-(difluormetoksy)-3-[(tetrahydro-3-furanyl)oksy] - fenyl]propyl]-N'-(2,2-dimetoksyetyl)guanidin (intermediat 12) .
På tilsvarende måte ble det fremstilt:
(±) -N"-cyano-N- [2- [3- (cyklopentyloksy) -4-metoksyfenyl] - propyl] -N1 - (2 , 2-dimetoksyetyl) guanidin (intermediat 13); (±) -N"-cyano-N- [2- [3- (cyklopentyloksy) -4- (difluormetoksy) - fenyl]propyl]-N<1->(2,2-dimetoksyetyl)guanidin (interemdiat 14) ; N"-cyano-N- [2- [3- (cyklopentyloksy) -4- (difluormetoksy) - f enyl] etyl] -N1 - (2, 2-dimetoksyetyl) guanidin (intermediat 15) ; (±) -N"-cyano-N- [2- [3- (cyklopropylmetoksy) -4- (difluormetoksy) fenyl]propyl]-N1 -(2,2-dimetoksyetyl)guanidin (intermediat 16) ; (±) -N"-cyano-N- [2- [3- [ (1, 3-dihydro-2H-inden-2-yl) oksy] -4-metoksyf enyl]propyl] -N' - (2,2-dimetoksyetyl)guanidin (intermediat 17) ; (±) -N"-cyano-N- [2- [3- (cyklopropylmetoksy) -4-metoksyfenyl] - propyl] -N' - (2, 2-dimetoksyetyl) guanidin (intermediat 18) ; (±) -N"-cyano- (2, 2-dimetoksyetyl) -N' - [2- [4-metoksy-3- [ (5-f enylpentyl) oksy] f enyl] propyl] guanidin (intermediat 19); (±) -N"-cyano-N- (2, 2-dimetoksyetyl) -N' - [2- [4-metoksy-3-[ (tetrahydro-3-f uranyl) oksy] f enyl] propyl] guanidin (intermediat 20) ; N"-cyano-N1 - (2, 2-dimetoksetyl) -N- [2- [4- (dif luormetoksy) - 3-[(5-fenylpentyl)oksy]fenyl]propyl]guanidin (intermediat 24) ;
N"-cyano-N' - [2- [3- [ (2, 3-dihydro-lH-inden-2-yl) oksy] -4-met-oksyf enyl] etyl] -N-(2,2-dimetoksyetyl)guanidin (intermediat 25) ;
(±) -N"-cyano-N-[2-[3- [2- (2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)etoksy] - 4-metoksyf enyl] -propyl] -N' - (2, 2-dimetoksyetyl) guanidin (intermediat 27) ;
(±) -N"-cyano-N-[2-[3-[(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl) oksy] -4-metoksyfenyl] -2- [ (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy] etyl] -N' -
(2 , 2-dimetoksyetyl)guanidin (intermediat 28).
Eksempel A. 3
a) En blanding av (±)-3-(cyklopentyloksy)-4-metoksy-p-metylbenzenetanamin (0,029 mol), kloracetonitril (0,0146 mol) og natriumkarbonat (0,0219 mol) i DMF (200 ml) ble omrørt i 5 timer ved 60°C. Reaks jonsblandingen ble filtrert, og filtratet ble dampet inn. Residuet ble vasket med vann og deretter ekstrahert med 2-metoksy-2-metylpropan. Den separerte organiske fasen ble tørket og filtrert, og løsemidlene dampet av. Residuet ble renset ved åpen kolonne -kromat ograf i på silikagel (eluent: CH2C12; CH2Cl2/2-pro-panon 96/4 og 90/10; deretter CH2C12/CH30H 80/20) . De rene fraksjoner ble samlet, og løsemidlene dampet av for å gi 3,24 g (77%) (±)-[[2-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenyl]-propyl]amino]acetonitril (intermediat 21).
b) En blanding av intermediat 21 (0,0117 mol) i NH3/CH3OH (60 ml) ble hydrogenert ved RT med Raney-nikkel (2 g) som
katalysator. Etter opptaket av H2ble katalysatoren filtrert fra, og filtratet ble dampet inn. Residuet ble behandlet med en 10% vandig HC1-oppløsning, og denne blandingen ble ekstrahert med etylacetat. Fasene ble separert. Den vandige fasen ble basifisert og deretter ekstrahert med etylacetat. De separerte organiske fasene ble tørket og filtrert, og løsemidlet ble dampet av for å gi 2,71 g (75%)
(±)-N-[2-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenyl]propyl]-1,2-etandiamin (intermediat 22) .
Eksempel A. 4
a) En blanding av 6,7-dihydro-5H-cyklopenta[b]pyridin-7-ol (0,03544 mol), 3-hydroksy-4-metoksybenzaldehyd (0,0322
mol) og trifenylfosfin (0,0322 mol) i THF (100 ml) ble omrørt ved 5°C under en N2-atmosfære. Bis(1-metyletyl)dia-zendikarboksylat (0,0322 mol) ble tilsatt dråpevis, og den resulterende reaksjonsblandingen ble omrørt i 12 timer ved RT. Løsemidlet ble dampet av. CH2C12ble tilsatt til residuet. Blandingen ble vasket med vann, tørket og filtrert, og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset på silikagel på et glassfilter (eluent: CH2C12/CH30H fra 100/0 til 98,5/1,5). De ønskede fraksjonene ble samlet, og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble løst opp i 2-propanol og kon-
vertert til saltsyresaltet (1:1) med HCl/2-propanol. Løse-midlet ble dampet av. Residuet ble omrørt i DIPE, filtrert fra og tørket for å gi 8,2 g (83%) 3-[(5,6-dihydro-7H-pyridin-7-yl)oksy]-4-metoksybenzaldehyd-hydroklorid (intermediat 34) . b) En løsning av trimetylsilankarbonitril (0,1472 mol) i CH2C12(60 ml) ble tilsatt dråpevis til en blanding av 3-[ (2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)oksy]-4-metoksybenzaldehyd (0,1227 mol) og sinkjodid (0,0061 mol) i CH2C12(240 ml). Den resulterende reaksjonsblandingen ble omrørt i én time ved RT. Den rå reaksjonsblandingen ble vasket med vann og saltløsning, deretter ekstrahert med CH2C12. Den separerte organiske fasen ble tørket og filtrert, og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble krystallisert fra DIPE. Presipita-tet ble filtrert fra og tørket for å gi 37,39 g (83%) (+)-3-[(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)oksy]-4-metoksy-a-[(trimetylsilyl)oksy]benzenacetonitril (intermediat 29). c) Intermediat 29 (0,1116 mol) ble oppløst i metanol. HC1 (3 N; 25 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i fem
minutter. Det meste av løsemidlet ble dampet av, og CH2C12ble tilsatt. Den organiske fasen ble separert, vasket med mettet, vandig NaHC03-løsning, tørket og filtrert, og løse-midlet ble dampet av. Residuet ble løst i CH2C12(350 ml) . 3,4-Dihydro-2H-pyran (0,2231 mol) og 4-metylbenzensulfon-syre (katalytisk mengde) ble tilsatt, og den resulterende reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved RT. Blandingen ble vasket med en mettet vandig NaHC03-løsning, tørket og filtrert, og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved kort åpen kolonne-kromatografi på silikagel (eluent: heksan/etylacetat 9/1, deretter 8/2). De ønskede fraksjonene ble samlet, og løsemidlet ble dampet av for å gi 28,01 g (66%) (±)-3-[(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)oksy]-4-metoksy-a-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)oksy]benzenacetoni-tril (intermediat 30).
Eksempel A. 5
a) En løsning av bis(1,1-dimetyletyl)dikarbonat (1,268 mol) i CH2C12(1800 ml) ble tilsatt dråpevis til en løsning
av (±) -3- [ (2, 3-dihydro-lH-inden-2-yl) oksy] -4-metoksy-p-metylbenzenetanamin (1,208 mol) i C (1800 ml). Blandingen ble omrørt ved RT i to timer. Løsemidlet ble dampet av. Residuet ble omrørt i heksan, filtrert fra og tørket for å gi 420 g (±)-1,1-dimetyletyl-[2-[3-[(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)oksy]-4-metoksyfenyl]propyl]karbamat (intermediat 31). b) Intermediat 31 (1,056 mol) ble renset og separert ved hjelp av kiral kolonnekromatografi på Chiralpack AD (eluent: heksan/C2H5OH/CH3OH 90/10/10). De ønskede fraksjoner ble samlet og løsemidlet dampet av for å gi 268 g 1,1-dimetyletyl-B-[2-[3-[(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)oksy]-4-met-oksyf enyl] propyl] karbamat (intermediat 32). c) En blanding av intermediat 32 (0,67 mol) i HC1 (670 ml; 6N) og metanol (2700 ml) ble omrørt og refluksert i 90
minutter. Løsemidlet ble dampet av. Residuet ble tatt opp i CH2C12. Den organiske løsningen ble vasket i H20 (1000 ml) og en mettet NaHC03-løsning. Den organiske fasen ble separert, tørket og filtrert, og løsemidlet ble dampet av for å gi 158 g (99%) (B)-3-[(2, 3-dihydro-lft-inden-2-yl)oksy]-4-metoksy-p-metylbenzenetanamin (intermediat 33) .
Intermediat 33 ble ytterligere reagert i henhold til frem-gangsmåten i eksempel A.2.b til A.2.d for å danne (B)-N"-cyano-N-[2-[3-[(2,3-dihydro-lff-inden-2-yl)oksy] -4-metoksy-fenyl]propyl]-N'-(2,2-dimetoksyetyl)guanidin (intermediat 26) .
B. Fremstilling av forbindelsene med formel ( I)
Eksempel B. 1
En blanding av intermediat 22 (0,0068 mol) og dimetylcyankarbonimidoditioat (0,0068 mol) i etanol (20 ml) ble omrørt og refluksert i to dager. Løsemidlet ble dampet av, og residuet ble først renset ved kort åpen kolonne-krornatografi over silikgel (eluent: CH2C12/CH2Cl2/CH3OH 96/4 og 90/10) og deretter to ganger ved HPLC (1. eluent: CH2C12/-CH3OH 90/10 og 2. eluent: CH2C12/CH30H 96/4). De rene fraksjonene ble samlet, og løsemidlet dampet av for å gi 0,3 g (13%) (±) -[1-[2-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenyl]propyl] -2-imidazolidinyliden]cyanamid (forbindelse 1).
Eksempel B. 2
HCl 0,5 N (0,0162 mol) ble tilsatt dråpevis til en løsning av intermediat 12 (0,0108 mol) i 1,4-dioksan (20 ml), omrørt og avkjølt i et isbad. Reaksjonsblandingen ble omrørt i to dager ved RT. (Som et alternativ kan 1,4-dioksan erstattes med THF og reaksjonsblandingen kan reflukse-res i én time istedetfor omrøring i to dager ved RT.) Reaksjonsblandingen ble behandlet med vann, alkalisert med en fortynnet NaOH-løsning og deretter ekstrahert med etylacetat. Den separerte organiske fasen ble tørket og filtrert, og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved åpen kolonne-kromatografi på silikagel (eluent: CH2Cl2/2-propa-non 96/4; CH2Cl2/CH3OH 96/4) og to ganger med HPLC på silikagel (1. eluent: CH2C12/CH30H 96/4 og 2. eluent CH2C12/CH30H 97/3). De rene fraksjonene ble samlet og løsemidlet dampet av for å gi 0,64 g (15%) (±)-[1-[2-[4-(difluormetoksy)-3-[(tetrahydro-3-furanyl)oksy]fenyl]propyl]-1, 3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden] cyanamid (forb. 2; smp. 67,8°C).
Eksempel B. 3
a) Forbindelse 7 (0,00644 mol) ble separert i sine enantiomerer ved kiral kolonnekromatografi på Chiralpak AD (20
um, 250 g, 5 cm, strøm: 60 ml/min; eluent: heksan/etanol/- metanol 80/15/5). To ønskede fraksjonsgrupper ble samlet. Løsemidlet i den første (A)-fraksjonsgruppen ble dampet av. Residuet ble omrørt i DIPE, så filtrert fra, vasket i DIPE og deretter tørket. Residuet ble ytterligere renset ved kolonnekromatografi på Kromasil-silikagel (200 g, 5 um, eluent: CH2Cl2/CH3OH 100/0, etter 30 minutter 90/10) . De rene fraksjonene ble samlet, og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble omrørt i DIPE, filtrert av, vasket med DIPE og deretter tørket, og gav 0,39 g (50%) ( + ) - (A) - [1-[2-[3-[ (2, 3-dihydro-lH-inden-2-yl) oksy] -4-metoksyfenyl] propyl] - lH-imidazol-2-yl] cyanamid; [a£° = +95,46° (c=0,l% i CH3OH)
(forb. 16).
Løsemidlet i den andre (B)-fraksjonsgruppen ble dampet av. Residuet ble omrørt i DIPE, filtrert fra, vasket med DIPE og deretter tørket. Residuet ble renset ved kolonnekromato-graf i på Kromasil-silikagel (200 g, 5 um, eluent: CH2C12/CH30H 100/0, etter 30 minutter 90/10) . De rene fraksjonene ble samlet, og løsemidlet dampet av. Residuet ble omrørt i DIPE, filtrert fra, vasket med DIPE og deretter tørket for å gi 0,5 g (90%) (-) - (B) - [1-[2-[3-[ (2, 3-dihydro-lH-inden-2-yl) oksy] -4-metoksyf enyl] propyl] -lH-imidazol-2-yl]cyanamid; [a£° = -109,04° (c=0,l% i CH3OH) (forb. 17).
b) En blanding av forbindelse 17 (0,0026 mol) i DMF (40 ml) ble omrørt ved 0°C. Natriumhydrid (0,0028 mol; 60%) ble
tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 0 minutter ved 0°C og 30 minutter ved RT. En løsning med brommetylbenzen (0,0028 mol) iDMF (10 ml) ble tilsatt dråpevis, og den resulterende reaksjonsblandingen ble omrørt i tre timer ved RT. Løsemidlet ble dampet av, toluen ble tilsatt og azeotrop-avdampet på rotasjonsavdamperen. Residuet ble tatt opp i CH2C12. Vann ble tilsatt. Den organiske fasen ble separert,
filtrert og tørket, og løsemidlet ble dampet av. Residuet ble renset ved kort kolonne-krornatografi på silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 98/2). De ønskede fraksjonene ble samlet, og løsemidlet ble dampet av for å gi 0,7 g (63%) (B)-[l-[2-[3-[(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)oksy]-4-metoksyfenyl]-propyl]-3-fenylmetyl-lH-imidazol-2-yl]cyanamid (forb. 23).
Eksempel B. 4
HC1 (0,0268 mol; 0,5N) ble tilsatt til en løsning av intermediat 28 (0,0179 mol) i THF (250 ml), omrørt og avkjølt på et isbad. Reaksjonsblandingen ble omrørt og refluksert i 1,5 timer, deretter avkjølt på et isbad. Blandingen ble fordelt mellom vann og etylacetat, og alkalisert med fast Na2C03. Den organiske fasen ble separert, tørket og filtrert, og løsemidlet dampet inn. Residuet ble renset ved kort, åpen kolonne-kromatografi på silikagel (eluent: CH2C12/CH30H 97/3, deretter 95/5) . Den ønskede rene frak-sjonsgruppen ble samlet. Løsemidlet ble dampet av, og residuet ble krystallisert fra CH3CN, filtrert fra og tør-ket for å gi (35%) (±)-[1-[2-[3-[(2,3-dihydro-lH-inden-2-yl)oksy]-4-metoksyfenyl]-2-hydroksyetyl] -1,3-dihydro-2H-imidazol-2-ylidin]cyanamid (forbindelse 21).
Tabell 1 lister opp forbindelser med formel (I) som ble fremstilt i henhold til ett av eksemplene over.
C. Farmakologisk eksempel
Eksempel Cl: Inhibering av rekombinant human mononukleær lymfoc<y>tt- ( MNL) fosfodiesterase type IV B produsert i insektceller ved en baculovirusvektor.
Den lindrende og/eller kurerende effekten av forbindelsene på allergiske og atopiske sykdommer ble vurdert med et in vitro-testsystem for å detektere en inhiberende effekt på den rekombinante humane MNL-fosfodiesterase type IV B.
Syttito timer etter infeksjon av rekombinant baculovirus ble insektcellene høstet og pelletisert ved 500 g i 5 minutter. Cellene ble lysert i 10 ml lysisbuffer bestående av 20 mM Tris, 10 mM EGTA, 2 mM Na2EDTA, 1% Triton-X-100, 1 mM Na3V04, 10 mM NaF, 2 ug/ml leupeptin, pepstatin og apro-tinin, 0,3 ug/ml benzamidin og 100 ug/ml TPCK pH 7,5. Etter fem minutter på is ble løste celler sentrifugert ved 4000 rpm i 15 minutter ved 4°C Den resulterende supernatanten ble filtrert gjennom et 0,45 um filter (Millipore) og bragt i TBS buffer (50 mM Tris, 150 mM NaCl pH 7,5) .
Supernatanten inneholdende fosfodiesterase (PDE) type IV B, ble deretter lastet inn i en 5 ml anti-FLAG-M2-affinitets-gelkolonne, tidligere aktivert med 5 ml 100 mM glycin pH 3,5 og equilibrert med 20 ml 50 mM Tris, 150 mM NaCl pH 7,4. Etter vasking av kolonnen med ekvilibreringsbuffer ble PDE IV eluert i 1,5 ml fraksjoner inneholdende 37,5 ul IM Tris pH 8. Fraksjonene ble dialysert over natten mot 2 0 mM Tris, 2 mM Na2EDTA og 400 mM NaCl pH 7,5 og testet for PDE IV-aktivitet. Identifikasjon ble gjort på SDS PAGE og West-ern Blot (anti-FLAG-M2) . Aktive fraksjoner ble samlet, bragt til 10% glycerol og lagret ved -70°C.
Inkuberingsblandingen (pH 8) (200 ul) inneholdende 2 0 mM Tris, 10 mM magnesiumsulfat, 0,8 uM<3>H-cAMP (310 mCi/mmol) og fosfodiestereasen type IV, mengden avhengig av enzym-aktiviteten. En proteinkonsentrasjon ble valgt og viste en lineær økning i f osf odiesteraseaktivitet i løpet av en inkuberingsperiode på maksimum 10 minutter ved 37°C og hvor mindre enn 10% av det initiale substratet ble hydrolysert.
Når effekten av forskjellige forbindelser på fosfodieste-raseaktivitet ble testet, ble mediene uten cAMP inkubert med forbindelsen(ene) eller dens bærer (DMSO - 1% endelig konsentrasjon) i fem minutter. Den enzymatiske reaksjonen ble startet ved tilsetning av<3>H-cAMP og stoppet ti minutter senere etter overføringen av mikrotiterplaten i et vannbad i 100°C i fem minutter. Etter avkjøling til romtem-peratur ble alkalifosfatase (0,25 ug/ml) tilsatt, og blandingen ble inkubert ved 37°C i 20 minutter. 100 ul av blandingen ble deretter plassert på en GF-B-filter-mikrotiter-plate (Millipore) fylt med 300ulDEAE-Sefadex-A25-suspen-sjon. Platen ble vasket tre ganger med 75 ul 20 mM Tris pH 7,5 og filtratene ble samlet for telling i Packard Top Count scintillasjonstelleren.
Inhiber ingse f f ekt en av de foreliggende forbindelsene på rekombinant human MNL-f osf odiesterase PDE IV B ble målt ved forskjellige konsentrasjoner av forbindelsene. Disse IC50-verdiene (uttrykt i M) ble beregnet grafisk fra de således oppnådde inhiberingsverdiene, og er listet i tabell 2.
D. Sammensetningseksempler
De følgende formuleringene eksemplifiserer typiske farma-søytiske sammensetninger egnet for systemisk eller topisk administrasjon til dyre- eller menneskeindivider i overens-stemmelse med den foreliggende oppfinnelsen.
"Aktiv ingrediens" (A. I.) som brukt gjennom disse eksemplene, vedrører en forbindelse med formel (I) eller et far-masøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.
Eksempel D. l: Filmbela<g>te tabletter
Fremstilling av tablettkjerne
En blanding av 100 g A. I., 570 g laktose og 200 g stivelse ble blandet godt og deretter fuktet med en løsning av 5 g natriumdodecylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon i ca. 200 ml vann. Den fuktede pulverblandingen ble siktet, tørket og siktet igjen. Deretter ble det tilsatt 100 g mikrokry-stallisert cellulose og 15 g hydrogenert vegetabilsk olje. Det hele ble blandet godt og presset til tabletter, som gir 10.000 tabletter, hver omfattende 10 mg aktiv ingrediens.
Belegging
Til en løsning av 10 g metylcellulose i 75 ml denaturert etanol ble det tilsatt en løsning med 5 g etylcellulose i 150 ml diklorometan. Deretter ble det tilsatt 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyetylenglykol ble smeltet og løst i 75 ml diklormetan. Den sistnevnte løsningen ble tilsatt til den tidligere, og deretter ble det tilsatt 2,5 g magnesiumoktadekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert fargesuspensjon, og det hele ble homogenisert. Tablettkjernen ble belagt med den således oppnådde blandingen i et beleggingsapparat.
Eksempel D. 2: 2% topisk krem
Til en løsning med 200 mg hydroksypropyl-P-cyklodekstrin i renset vann ble det tilsatt 20 mg A.I. under omrøring. Saltsyre tilsettes inntil fullstendig oppløsning, og deretter tilsettes natriumhydroksid inntil pH 6,0. Under omrø-ring tilsettes 50 mg glycerol og 35 mg polysorbat 60, og blandingen varmes til 70°C. Den resulterende blandingen tilsettes til en blanding med 100 mg mineralolje, 20 mg stearylalkohol, 20 mg cetylalkolhol, 20 mg glycerolmono-stearat og 15 mg sorbat 60 som har en temperatur på 70°C, mens det blandes langsomt. Etter kjøling ned til 25°C tilsettes resten av det rensede vannet q.s. til lg, og blandingen blandes inntil den er homogen.

Claims (10)

1. Forbindelsekarakterisert vedat den har formel
en N-oksidform, et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor:R<1>ogR<2>hver uavhengig er hydrogen; Ci-6-alkyl; dif luor metyl; trifluormetyl; C3.6-cykloalkyl; tetrahydrofuranyl, indanyl; 6, 7-dihydro-5H-cyklopentapyridinyl eller Ci-10-alkyl substituert med én eller to substituenter hver uavhengig valgt fra aryl, indanyl, eller C3-7-cykloalkylR<3>er hydrogen;R<4>er hydrogen; Cx-6-alkyl eller OHR<5>ogR<6>er hydrogen, -A-B- er et bivalent radikal med formel: -CR^CR11- (c-1) ; eller -CHR^-CHR<11->(c-2) ; hvor hver R<10>og R11 er hydrogen; og L er hydrogen; Ci-6-alkyloksykarbonyl; Ca.-6-alkyl substituert med én eller to substituenter valgt fra aryl ; aryl er fenyl.
2. Forbindelse i henhold til krav 1,karakterisert vedat R<1>og R<2>hver uavhengig er hydrogen; Ci-6-alkyl; dif luormetyl; trif luormetyl ; C3.6-cykloalkyl; tetrahydrof uranyl; indanyl; eller Ci-i0-alkyl substituert med én eller to substituenter hver uavhengig valgt fra aryl eller C3.7-cykloalkyl.
3. Forbindelse i henhold til krav 1 eller 2,karakterisert vedat R<1>ogR<2>er hver uavhengig Ci.6-alkyl; C3.6-cykloalkyl; dif luormetyl; tetrahydrofuranyl; indanyl; eller Ci-10-alkyl substituert med aryl, indanyl eller C3.6-cykloalkyl.
4. Forbindelse i henhold til ethvert av kravene 1-3,karakterisert vedat R<4>er Ci-6-alkyl.
5. Forbindelse i henhold til ethvert av kravene 1-4,karakterisert vedat R<1>er cyklopentyl, tetrahydrof uranyl, cyklopropylmetyl, 5-f enylpentyl, 6,7-dihydro-5H-cyklopenta [b] pyridinyl eller indanyl; R<2>er metyl eller dif luormetyl; og R3,R5,R6,R10,R<1>1 og L er hydrogen.
6. Forbindelse i henhold til krav 1,karakterisert vedat forbindelsen er
[1- [2- [4- (dif luormetoksy) -3- [ (tetrahydro-3-furanyl) oksy] - f enyl] propyl] -1, 3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden] cyanamid; og
[1- [2- [4- (metoksy) -3- [ (1, 3-dihydro-2H-inden-2-yl) oksy] - fenyl]propyl] -1, 3-dihydro-2H-imidazol-2-yliden] cyanamid, eller et W-oksid, en stereokjemisk isomer form eller et farmasøytisk akseptabelt addisjonssalt derav.
7. Sammensetningkarakterisert vedat den omfatter en farmasøytisk akseptabel bærer, og som aktiv ingrediens en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse som krevd i ethvert av kravene 1-6.
8. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1-6 for fremstilling av en medisin.
9. Anvendelse av en forbindelse som krevd i ethvert av kravene 1-6 i fremstillingen av et medikament nyttig for å behandle atopiske eller astmatiske sykdommer.
10. Fremgangsmåte ved fremstilling av en forbindelse som krevd i krav 1,karakterisert veda) cyklisering av et intermediat med formelen (II) eller et funksjonelt derivat derav hvor R<1>til R<6>, R<10>og R<11>er som definert i krav 1,
i et reaks jonsinert løsemiddel og i nærvær av en egnet syre; for således å danne en forbindelse med formelen (I-a-1); c) cyklisering av et intermediat med formelen (III) eller et funksjonelt derivat derav hvor R<1->R<6>, R<10>ogR<1>1 er som definert i krav 1,
i et reaksjonsinert løsemiddel og i nærvær av dime-tylcyanokarbonimidoditioat eller difenyl-N-cyanokarbonimidat for således å danne en forbindelse med formel (I-a-2); > d) å reagere et organometallisk intermediat med formel (IV) , hvor R1- R3 er definert som i krav 1 og M er et passende metallion eller metallkompleksion,
i et reaksjonsinert løsemiddel med et egnet 2-cyano-iminoimidazol-derivat med formel (V) hvorR<4->R<6>, L og -A-B- er som definert i krav 1 og W<1>er en reaktiv utgående gruppe; og hvis nødvendig, å konvertere forbindelsene med formel (I) til hverandre ifølge kjente transformasjoner i faget, og ytterligere hvis ønsket, å konvertere forbindelsene med formel (I), til et terapeutisk aktivt ikke-toksisk syre-addisjonssalt ved behandling med en syre, eller til et terapeutisk ikke-toksisk baseaddisjonssalt ved behandling med en base, eller omvendt, å konvertere syreaddisjonssalt-formen til den frie basen ved behandling med alkali, eller å konvertere baseaddisjonssaltet til den frie syre ved behandling med syre; og hvis ønsket, å fremstille stereokjemisk isomere former eller en itf-oksid-form derav.
NO19991560A 1996-10-02 1999-03-30 PDE IV-inhiberende 2-cyanoiminoimidazol-derivater NO312960B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP96202749 1996-10-02
PCT/EP1997/005322 WO1998014432A1 (en) 1996-10-02 1997-09-24 Pde iv inhibiting 2-cyanoiminoimidazole derivatives

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO991560D0 NO991560D0 (no) 1999-03-30
NO991560L NO991560L (no) 1999-06-02
NO312960B1 true NO312960B1 (no) 2002-07-22

Family

ID=8224456

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19991560A NO312960B1 (no) 1996-10-02 1999-03-30 PDE IV-inhiberende 2-cyanoiminoimidazol-derivater

Country Status (31)

Country Link
US (1) US6051718A (no)
EP (1) EP0934280B1 (no)
JP (1) JP3068208B2 (no)
KR (1) KR100520002B1 (no)
CN (1) CN1106387C (no)
AR (1) AR008875A1 (no)
AT (1) ATE236884T1 (no)
AU (1) AU719561B2 (no)
BG (1) BG64278B1 (no)
BR (1) BR9712256B1 (no)
CA (1) CA2267322C (no)
CY (1) CY2380B1 (no)
CZ (1) CZ297474B6 (no)
DE (1) DE69720757T2 (no)
DK (1) DK0934280T3 (no)
EE (1) EE03825B1 (no)
ES (1) ES2196308T3 (no)
HK (1) HK1020344A1 (no)
HU (1) HU225158B1 (no)
IL (2) IL129298A0 (no)
MY (1) MY116980A (no)
NO (1) NO312960B1 (no)
NZ (1) NZ334971A (no)
PL (1) PL194673B1 (no)
PT (1) PT934280E (no)
RU (1) RU2180902C2 (no)
SI (1) SI0934280T1 (no)
SK (1) SK285878B6 (no)
TR (1) TR199900732T2 (no)
UA (1) UA62939C2 (no)
WO (1) WO1998014432A1 (no)

Families Citing this family (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ507022A (en) 1998-04-01 2002-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv PDE IV inhibiting pyridine derivatives
US6953774B2 (en) 2000-08-11 2005-10-11 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Methods of inducing ovulation
JP4251872B2 (ja) * 2001-04-19 2009-04-08 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 ２−イミノイミダゾール誘導体（２）
EP1389467B1 (en) 2001-05-23 2013-07-03 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Therapeutic composition for the regenerative treatment of cartilage diseases
CN100358514C (zh) * 2001-07-11 2008-01-02 日研化学株式会社 过敏性眼疾病治疗剂
TWI221838B (en) 2001-08-09 2004-10-11 Tanabe Seiyaku Co Pyrazinoisoquinoline compound or naphthalene compound
CA2469939C (en) 2001-12-14 2012-06-19 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Method of inducing ovulation using a non-polypeptide camp level modulator
JP4549970B2 (ja) * 2003-02-19 2010-09-22 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 環状ベンズアミジン誘導体の製造方法
EP2275095A3 (en) 2005-08-26 2011-08-17 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation
EP2258359A3 (en) 2005-08-26 2011-04-06 Braincells, Inc. Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin
EP2377530A3 (en) 2005-10-21 2012-06-20 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
EP2314289A1 (en) 2005-10-31 2011-04-27 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
CA2651813A1 (en) 2006-05-09 2007-11-22 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
US20100216805A1 (en) 2009-02-25 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2804603A1 (en) 2012-01-10 2014-11-26 President and Fellows of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
CA2875964C (en) * 2012-06-07 2018-01-02 Georgia State University Research Foundation, Inc. Seca inhibitors and methods of making and using thereof
GB2533925A (en) * 2014-12-31 2016-07-13 Univ Bath Antimicrobial compounds, compositions and methods
CN109438434B (zh) * 2018-11-19 2021-05-04 华南农业大学 一种含噁唑环的2-氰基亚氨基噻唑烷类化合物及其制备方法和应用

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0784461B2 (ja) * 1986-12-19 1995-09-13 日本バイエルアグロケム株式会社 殺虫性ニトロイミノ又はシアノイミノ化合物
JPH05310650A (ja) * 1991-08-22 1993-11-22 Nippon Soda Co Ltd 新規なアミン誘導体、その製造方法及び殺虫剤
WO1994002465A1 (en) * 1992-07-28 1994-02-03 Rhone-Poulenc Rorer Limited INHIBITORS OF c-AMP PHOSPHODIESTERASE AND TNF
WO1994012461A1 (en) * 1992-12-02 1994-06-09 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective pdeiv inhibitors
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
DK0711282T3 (da) * 1993-07-28 2002-09-16 Aventis Pharma Ltd Forbindelser som PDE IV og TNF inhibitorer
WO1995005386A1 (en) * 1993-08-19 1995-02-23 Smithkline Beecham Corporation Phenethylamine compounds
GB9401460D0 (en) * 1994-01-26 1994-03-23 Rhone Poulenc Rorer Ltd Compositions of matter
MX9700068A (es) * 1994-06-24 1997-12-31 Euro Celtique Sa Compuestos y metodo para inhibir a la fosfodiesterasa iv.
TW332201B (en) * 1995-04-06 1998-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
TW424087B (en) * 1995-04-06 2001-03-01 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-dihydro-1-(phenylalkenyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
TW375612B (en) * 1995-04-06 1999-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-one derivatives for the treatment of disease states related to an abnormal enzymatic or catalytic activity of phosphodiesterase type IV, preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same

Also Published As

Publication number Publication date
IL129298A (en) 2006-04-10
KR100520002B1 (ko) 2005-10-13
SI0934280T1 (en) 2003-12-31
SK285878B6 (sk) 2007-10-04
CA2267322C (en) 2007-11-06
NO991560L (no) 1999-06-02
EE9900112A (et) 1999-10-15
AU4779297A (en) 1998-04-24
CZ102899A3 (cs) 1999-07-14
AU719561B2 (en) 2000-05-11
SK34499A3 (en) 2000-04-10
PT934280E (pt) 2003-08-29
HUP9904063A3 (en) 2000-11-28
BG103220A (en) 1999-11-30
JP3068208B2 (ja) 2000-07-24
RU2180902C2 (ru) 2002-03-27
DE69720757D1 (de) 2003-05-15
ATE236884T1 (de) 2003-04-15
AR008875A1 (es) 2000-02-23
JP2000503678A (ja) 2000-03-28
MY116980A (en) 2004-04-30
WO1998014432A1 (en) 1998-04-09
DE69720757T2 (de) 2004-03-04
CY2380B1 (en) 2004-06-04
ES2196308T3 (es) 2003-12-16
KR20000029964A (ko) 2000-05-25
TR199900732T2 (xx) 1999-08-23
HK1020344A1 (en) 2000-04-14
PL332573A1 (en) 1999-09-27
HU225158B1 (en) 2006-07-28
NZ334971A (en) 2000-09-29
DK0934280T3 (da) 2003-07-21
CZ297474B6 (cs) 2006-12-13
CA2267322A1 (en) 1998-04-09
EE03825B1 (et) 2002-08-15
CN1232456A (zh) 1999-10-20
EP0934280A1 (en) 1999-08-11
HUP9904063A2 (hu) 2000-09-28
NO991560D0 (no) 1999-03-30
PL194673B1 (pl) 2007-06-29
BR9712256B1 (pt) 2011-04-19
US6051718A (en) 2000-04-18
BR9712256A (pt) 1999-08-24
CN1106387C (zh) 2003-04-23
IL129298A0 (en) 2000-02-17
BG64278B1 (bg) 2004-08-31
EP0934280B1 (en) 2003-04-09
UA62939C2 (uk) 2004-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO312960B1 (no) PDE IV-inhiberende 2-cyanoiminoimidazol-derivater
AU687558B2 (en) Substituted sulfonamides as selective beta 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
CN103772239B (zh) 酰胺和脒衍生物和其用途
NO314339B1 (no) 1,3-Dihydro-1-(fenylalkyl)-2H-imidazol-2-onderivater med PDE IV- og cytokinaktivitet
EP3224252B1 (en) Substituted oxazole- and thiazole-based carboxamide and urea derivatives as vanilloid receptor ligands ii
NO309036B1 (no) Bicykliske isotioureaderivater som er nyttige for terapi, farmasøøytisk preparat inneholdede slike derivater, anvendelse derav samt fremgangsmÕte for deres fremstilling
NO319531B1 (no) PDE IV-inhiberende pyridinderivater, deres fremstilling og anvendelse, samt sammensetninger omfattende dem
KR100400159B1 (ko) Pdeiv및사이토킨억제활성을가진1,3-디하이드로-2h-이미다졸-2-온유도체
CA2849933A1 (en) Substituted methanesulfonamide derivatives as vanilloid receptor ligands
CA2849350A1 (en) Amine substituted methanesulfonamide derivatives as vanilloid receptor ligands
US4634713A (en) Antihypertensive 3-(ureidocyclohexyleneamino)propane-1,2-diol derivatives
US2377395A (en) Pyrimidine derivatives and peocesb
MXPA00009632A (en) Pde iv inhibiting pyridine derivatives
AU2009333620A1 (en) N-(1-phenyl-2-arylethyl)-4,5-dihydro-3H-pyrrol-2-amine compounds as subtype selective modulators of alpha2B or alpha2B and alpha2C adrenoceptors

Legal Events

Date Code Title Description
MK1K Patent expired