CN109438434B - 一种含噁唑环的2-氰基亚氨基噻唑烷类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含噁唑环的2‑氰基亚氨基噻唑烷类化合物及其制备方法和应用。所述化合物结构式如式I所示；其中R基为一个或多个独立的取代基，所述R基为氢、卤素、硝基、羟基、碳原子数为1～4的烷基或烷氧基。所述化合物对于PDE4和TNFα具有很好的抑制活性，甚至明显优于对照药物咯利普兰，是一类新的PDE4及TNFα抑制剂，可作为PDE4抑制剂和/或TNFα抑制剂进行应用，制备成为预防和/或治疗PDE4及TNFα相关疾病的药物，开发了新的PDE4抑制剂和TNFα抑制剂，拓展了噁唑和噻唑烷类结构在PDE4及TNFα抑制剂方面的应用。

Description

一种含噁唑环的2-氰基亚氨基噻唑烷类化合物及其制备方法 和应用
技术领域
本发明属于杂环化合物合成领域，特别涉及一种含噁唑环的2-氰基亚氨基噻唑烷类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
磷酸二酯酶(PDEs)具有水解第二信使的功能，其存在多种亚型。例如，细菌内负责降解c-di-GMP的磷酸二酯酶(PDEs)一般含有EAL结构域或者HD-GYP结构域，其中EAL结构域水解c-di-GMP为两分子GMP；HD-GYP则水解其为链状二核苷酸5′-pGpG(生物工程学报,2017,33,1466-1477)。
磷酸二酯酶IV(PDE4)是参与免疫、炎症和呼吸道平滑肌细胞中环腺苷酸(cAMP)代谢的主要酶，能特异性水解cAMP生成5’-AMP，降低胞内cAMP水平，调节胞内cAMP/cGMP的比例；而人体内环腺苷酸(cAMP)和环鸟苷酸(cGMP)的比例影响着支气管的状态。当cAMP/cGMP的比例平衡时，支气管处于正常状态；而哮喘病人发病时，体内的cAMP的含量相对下降(Brain Res.Bull.2016,122,255-262；李峰,2008,山东大学硕士学位论文；临床军医杂志,2003,45,16)。而磷酸二酯酶IV(PDE4)能够水解cAMP，即其可作为哮喘、慢性阻塞性肺病等疾病的一个治疗靶点(中国药理学通报.2014,2,283-284)。
研究表明PDE4抑制剂能有效抑制PDE4的活性，升高cMAP的水平，可用于治疗哮喘等疾病(中国药理学通报.2006,10,1164-1165)。同时，PDE4抑制剂可抑制气道平滑肌内cAMP的水解，提高胞内cAMP水平，从而具松弛气管平滑肌与抗炎作用(Eur.J.Pharmacol.2015,746,14-21)。以咯利普兰(Rolipram)为代表的第一代选择性PDE4抑制剂治疗效果明显(J.Med.Chem.2005,48,1237-1243)；罗氟司特(Roflumilust)是已经通过美国FDA批准上市使用的一种PDE-4抑制剂，用于哮喘、慢性阻塞性肺炎的治疗。
而且磷酸二酯酶(PDEs)是控制c-di-GMP代谢的关键酶。因此，该酶也是开发c-di-GMP信号分子抑制剂的重要作用靶点之一。可见寻求高效的PDE4抑制活性的化合物具有极大的现实意义。
近年来，杂环化合物在新型医药和农药创制中占有很重要的地位，在寻找结构新颖具有生物活性的化合物时，设计和合成各种杂环化合物是非常重要的途径之一，已成为相当活跃的领域。其中噁唑类、噻唑烷类化合物因具有高效、低毒、优良的生物活性和结构变化多样的特点，在农药和医药方面有着广泛的应用，一直是有机化学研究的热点和重点。
在医药方面，含噁唑环的抗生素往往比含有苯环的抗生素具有更好的疗效。一些疗效显著抗炎镇痛药物如：苯噁洛芬(1)，抗高血压药物如：利美尼定(2)等均为噁唑环的衍生物。
Figure BDA0001871278910000021
在农业方面，多种含噁唑环的化合物已被成功开发成为杀菌剂(恶霉灵(Hymexazol,3))、除草剂(环戊恶草酮(Pentoxazone,4)、杀虫杀螨剂(乙螨唑(Etoxazole,5))。
Figure BDA0001871278910000022
因此，开发具有噁唑环的高活性化合物具有极大的潜在应用价值，有待于进一步进行研究和发开。
发明内容
本发明的目的在于提供一种含噁唑环的2-氰基亚氨基噻唑烷类化合物。所述化合物对于PDE4和TNFα具有很好的抑制活性，甚至明显优于对照药物咯利普兰，是一类新的PDE4及TNFα抑制剂，作为PDE4抑制剂和/或TNFα抑制剂进行应用，拓展了噁唑和噻唑烷类结构在PDE4及TNFα抑制剂方面的应用。
本发明的另一目的在于提供上述含噁唑环的2-氰基亚氨基噻唑烷类化合物的制备方法。
本发明的再一目的在于提供含噁唑环的2-氰基亚氨基噻唑烷类化合物在制备与磷酸二酯酶(PDE4)及TNFα抑制作用相关疾病药物中的应用。
本发明的上述目的通过如下技术方案予以实现：
一种含噁唑环的2-氰基亚氨基噻唑烷类化合物，所述化合物结构式如式I所示：
Figure BDA0001871278910000031
其中R基为一个或多个独立的取代基，所述R基为氢、卤素、硝基、羟基、碳原子数为1～4的烷基或烷氧基。
优选地，所述R基为一个或者两个独立的取代基，所述R基为氢、氟、氯、溴、碘、甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基或丙氧基。
优选地，所述R基为氢、2-甲基、3-甲基、4-甲基、3-甲氧基、4-甲氧基、2-氯基、3-氯基、4-氯基、2-氟基、3-氟基、4-氟基、4-溴基、2,6-二氟基。
优选地，所述R基为4-甲基、3-甲氧基、4-甲氧基或4-氯基。
本发明同时还保护所述噁唑环的2-氰基亚氨基噻唑烷类化合物的制备方法，包括如下步骤：
S1.在稀释剂存在下，化合物1与SOCl2反应得到化合物2；
Figure BDA0001871278910000032
S2.在稀释剂和缚酸剂存在下，化合物2与化合物3反应，分离纯化得到式Ⅰ化合物；
Figure BDA0001871278910000033
化合物1的制备方法可以参考现有技术进行，例如，R为氢的苯基取代噁唑甲酸可以从苯甲酰胺为起始原料，经Blumlein-Lewy噁唑合成法制得(参见：例如，(a)J.Org.Chem.,2011,76,3519–3522；(b)J.Med.Chem.,2016,59(4),1545–1555)，R为其它取代基的苯基取代的噁唑甲酸也可以参照上述方法制备得到。
优选地，步骤S1中，所述稀释剂、化合物1与SOCl2的摩尔比为40～80:1～1.5:1～5；步骤S2中，化合物2、化合物3、稀释剂与缚酸剂的用量摩尔比为1～1.5:1～1.5:40～80:1～3；步骤S2的反应温度为0℃～125℃，反应时间为2～15h。
优选地，步骤S1中，所述稀释剂、化合物1与SOCl2的摩尔比为60:1:2；
步骤S2中，化合物2、化合物3、稀释剂与缚酸剂的用量摩尔比为1～1.2:1.2～1.5:40～60:1～2；反应温度为40～60℃，反应时间为6～10h；
优选地，步骤S2中，化合物2、化合物3、稀释剂与缚酸剂的用量摩尔比为1:1.5:60:1.5。
优选地，所述稀释剂选自苯、甲苯、二甲苯、氯苯、二氯苯、石油醚、己烷、环己烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙醚、二异丙醚、二噁烷、四氢呋喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、丙酮、丁酮、甲基异丁酮、乙腈、丙腈、丁腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-甲酰苯胺、N-甲基吡咯烷酮、六甲基磷酰三胺、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基亚砜、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇单甲醚、乙二醇单乙醚、二乙二醇单甲醚或二乙二醇单乙醚。
优选地，所述缚酸剂为氢氧化钠、碳酸钾、乙醇钠、三乙胺、三甲胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N,N-二甲基苄胺、N-甲基哌啶、N－甲基吗啉、N,N-二甲基氨基吡啶、二氮杂二环辛烷、二氮杂二环壬烯或二氮杂二环十一碳烯。
本发明还保护所述噁唑环的2-氰基亚氨基噻唑烷类化合物作为PDE4抑制剂和/或TNFα抑制剂的应用。
本发明还保护所述所述噁唑环的2-氰基亚氨基噻唑烷类化合物在制备预防和/或治疗PDE4和/或TNFα相关疾病药物中的应用。
优选地，所述PDE4和/或TNFα相关疾病为老年痴呆症、帕金森氏综合征、急性或慢性肺梗阻。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明公开了一种含噁唑环2-氰基亚氨基噻唑烷类化合物，所述含2-氰基亚氨基噻唑烷类化合物对于PDE4和TNFα具有很好的抑制活性，甚至明显优于对照药物咯利普兰，是一类新的PDE4及TNFα抑制剂，所述化合物可作为PDE4抑制剂和/或TNFα抑制剂进行应用，制备成为预防和/或治疗PDE4及TNFα相关疾病的药物，开发了新的PDE4抑制剂和TNFα抑制剂，拓展了噁唑和噻唑烷类结构在PDE4及TNFα抑制剂方面的应用。
同时，所述化合物的制备方法简单，产率高，便于大规模工业化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做出进一步地详细阐述，所述实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。下述实施例中所使用的试验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。
实施例1：2-(2-氯苯基)4-噁唑甲酰基-N-(2-氰基亚胺基)1,3-噻唑烷(I-1)的制备
Figure BDA0001871278910000051
(1)在装有温度计的50mL三口烧瓶中加入7.5mmol 2-氰基亚氨基噻唑烷与10mL二氯甲烷，搅拌降温至0℃，滴加含7.5mmol氢氧化钠的10％(wt.)氢氧化钠水溶液，控制滴加速度，使温度保持在0℃左右；
(2)滴加完毕后搅拌30min，维持体系温度在0℃，同时滴加含有7.5mmol 2-羟基苯基噁唑甲酰氯的二氯甲烷溶液与含7.5mmol氢氧化钠的10％(wt.)氢氧化钠水溶液；控制滴加速度，使两者同时加完；
(3)滴加完毕，慢慢升至室温，在25℃反应9.5～10h；反应结束后，反应液过滤，有机层水洗后用硫酸镁干燥过夜；待滤出干燥剂后蒸出溶剂，得到淡黄色固体；
(4)用硅胶柱(洗脱剂为V石油醚/V乙酸乙酯＝3/1)分离得到Ⅰ-1化合物，收率：80％(Ⅰ-1)，熔点：133～134℃。
按照实施例1类似的方法，替换2-羟基苯基噁唑甲酰氯，得到相应的表1中所示化合物。
表1为化合物的外观、产率及元素分析值。核磁氢谱、碳谱检测结果均列于表2中。由上可知，上述化合物结构正确，均为式Ⅰ所述化合物。
表1 化合物的理化常数及元素分析数据
Figure BDA0001871278910000052
Figure BDA0001871278910000061
表2 化合物的核磁共振氢谱和核磁共振碳谱数据
Figure BDA0001871278910000062
Figure BDA0001871278910000071
实施例2化合物对磷酸二酯酶4(PDE4)和/或TNFα的抑制活性
实验方法：利用孔雀绿－磷钼杂多酸显色法测试目标化合物能否抑制磷酸二酯酶4(PDE4B)及TNFα，测出对PDE4B及TNFα的抑制中浓度IC50(μM)，以咯利普兰为阳性对照。测试结果见表3所示，结合生物活性结果，进行构效关系分析。
表3 化合物对磷酸二酯酶4及TNFα的抑制活性结果
Figure BDA0001871278910000072
Figure BDA0001871278910000081
从表3中可以看出，表1中所述化合物对于PDE4B及TNFα普遍具有较好的抑制活性，尤其是化合物I-4、I-6和I-7，其中化合物I-7对PDE4B及TNFα抑制活性最好，明显优于对照药物咯利普兰(rolipram)；化合物I-4的活性与对照药物咯利普兰相当；而化合物I-6对于PDE4B的抑制左右略差于咯利普兰，但对于TNFα的抑制作用明显优于咯利普兰。
由于上述化合物对PDE4B及TNFα均表现出明显的抑制效果，而PDE4B及TNFα是预防和/或治疗PDE4B及TNFα相关疾病的靶点，如：老年痴呆症，帕金森氏综合征，急性、慢性肺梗阻等疾病，由此可知，上述化合物可作为PDE4B抑制剂和/或TNFα抑制剂进行应用，可作为PDE4B抑制剂和/或TNFα抑制剂或制备成为相关药物预防和/或治疗PDE4B及TNFα相关疾病，如：老年痴呆症，帕金森氏综合征，急性、慢性肺梗阻等疾病。
最后所应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非对本发明保护范围的限制，对于本领域的普通技术人员来说，在上述说明及思路的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动，这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种含噁唑环的2-氰基亚氨基噻唑烷类化合物，其特征在于，所述化合物结构式如式I所示：
Figure FDA0002971344790000011
其中R基为4-甲基、3-甲氧基、4-甲氧基或4-氯基。
2.权利要求1所述含噁唑环的2-氰基亚氨基噻唑烷类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
S1.在稀释剂存在下，化合物1与SOCl2反应得到化合物2；
Figure FDA0002971344790000012
S2.在稀释剂和缚酸剂存在下，化合物2与化合物3反应，分离纯化得到式Ⅰ化合物；
Figure FDA0002971344790000013
3.根据权利要求2所述含噁唑环的2-氰基亚氨基噻唑烷类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述稀释剂、化合物1与SOCl2的摩尔比为40～80:1～1.5:1～5；步骤S2中，化合物2、化合物3、稀释剂与缚酸剂的用量摩尔比为1～1.5:1～1.5:40～80:1～3；步骤S2的反应温度为0℃～125℃，反应时间为2～15h。
4.根据权利要求3所述含噁唑环的2-氰基亚氨基噻唑烷类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述稀释剂、化合物1与SOCl2的摩尔比为60:1:2；
步骤S2中，化合物2、化合物3、稀释剂与缚酸剂的用量摩尔比为1～1.2:1.2～1.5:40～60:1～2；反应温度为40～60℃，反应时间为6～10h。
5.根据权利要求4所述含噁唑环的2-氰基亚氨基噻唑烷类化合物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，化合物2、化合物3、稀释剂与缚酸剂的用量摩尔比为1:1.5:60:1.5。
6.权利要求1所述含噁唑环的2-氰基亚氨基噻唑烷类化合物在制备PDE4抑制剂和/或TNFα抑制剂中的应用。
7.权利要求1所述含噁唑环的2-氰基亚氨基噻唑烷类化合物在制备预防和/或治疗PDE4和/或TNFα相关疾病药物中的应用。
8.根据权利要求7所述应用，其特征在于，所述PDE4和/或TNFα相关疾病为老年痴呆症、帕金森氏综合征、急性或慢性肺梗阻。
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