KR102232221B1 - Pde4 억제제로서 치환된 피리딘 및 피라진 화합물 - Google Patents

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제임스 브라이텐버처
알란 카플란
로버트 레머스
앤드류 린드스트롬
트로이 비커스
마크 이. 윌슨
제임스 자프
마이클 아이. 와인하우스
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Abstract

본 발명은 식 (I)의 화학적 독립체, 및 그와 같은 화학적 독립체를 포함하는 조성물; 그것을 제조하는 방법; 그리고 대사성 및 반응 동력학 연구, 탐지 및 이미지화 기술, 및 방사성 치료를 포함하는 광범위한 방법에서의 그것의 용도; 그리고 PDE4를 억제하고, 신경가소성을 향상시키고, 신경적 장애를 치료하고, 신경보호를 제공하고, CNS 장애와 연관된 인지 손상을 치료하고, 인지 및 운동 훈련의 효율을 향상시키고, 신경회복 및 신경재활을 제공하고, 비-인간 동물 훈련 프로토콜의 효율을 향상시키고, 그리고 염증성 및 신장 장애를 포함하는 말초 장애를 치료하는 것을 포함하는 요법을 제공한다.

Description

PDE4 억제제로서 치환된 피리딘 및 피라진 화합물{SUBSTITUTED PYRIDINE AND PYRAZINE COMPOUNDS AS PDE4 INHIBITORS}
우선권 출원에 대한 참고에 의한 편입
출원 데이타 시트, 또는 그것에 대한 임의의 교정에서 확인된 임의의 및 모든 우선권 주장은 37 CFR 1.57 하에서 참고로 본원에 편입되어 있다. 예를 들면, 본원은 미국 출원 번호 61/786,288 (2013년 3월 14일 출원)에 대한 우선권 및 이점을 주장하고, 그것의 개시내용은 그 전체가 참고로 본원에 편입되어 있다.
발명의 분야
본 발명은 PDE4 효소의 억제제로서 어떤 치환된 피리딘 및 피라진 화합물; 그와 같은 화합물의 유도체; 그와 같은 화합물의 조성물; 그것을 제조하는 방법; 및 탐지 및 이미지화 기술을 포함하고; 신경가소성을 향상시키고; 정신, 신경퇴행성, 뇌혈관, 인지 및 운동 장애를 포함하는 신경적 장애를 치료하고; 신경보호를 제공하고; 인지 및 운동 훈련의 효율을 개선하고; 신경회복 및 신경재활을 촉진하고; 그리고 염증성 및 신장 장애를 포함하는 말초 장애를 치료하는 다양한 방법에서 그것의 용도에 관한 것이다.
포유동물 포스포디에스테라제 (PDE)는, 기질 특이성, 억제제 민감성 및 더 최근에는, 서열 상동성을 토대로 11개의 패밀리 (PDE1-11)로 분류되는 밀접하게 관련된 효소 그룹이다. 11개의 패밀리는 21개의 유전자로 코드화되고, 다중 멤버를 갖는 몇 개의 패밀리를 제공한다. 모든 포유동물 PDE는 단백질의 COOH-말단부에 위치한 보존된 촉매 도메인을 공유한다. GAF-함유 PDE에서, 하나 또는 둘 모두의 GAF는 이합체화 접촉을 제공할 수 있다. 또한, 각각의 이들 단백질에서 GAF들 중 하나는 알로스테릭 cGMP 결합 (PDE2, PDE5, PDE6, PDE11), 알로스테릭 cAMP 결합 (PDE10), 및 촉매적 부위 기능 조절 (PDE2, PDE5, PDE6)을 위해 제공된다. PDE의 다른 패밀리는 활성 조절에 기여하는 다양한 서브도메인의 독특한 보체 (UCR, NHR, PAS, 막 연합)를 갖는다. PDE 1, 2, 3, 및 4는 많은 조직에서 발현되지만, 반면에 나머지는 더 제한된다. 대부분의 세포에서, PDE3 및 PDE4는 cAMP-가수분해 활성의 주요 부분을 제공한다 (Francis, Physiological Reviews, 2011, 91, 651-690).
PDE4 패밀리는 20개 초과의 스플라이스 변이체를 갖는 4개의 동형체 (PDE4A, B, C 및 D)를 포함하며, 이는 상기 패밀리를 최대 PDE 서브패밀리 중 하나로 만든다 (Bender and Beavo, 2006). PDE4 효소는, cAMP에 대해 1-5 uM의 기질 겉보기 Km으로 cAMP를 가수분해한다. PDE4 효소는 2개의 상부 조절 영역 (UCR) 도메인에 의해 조절되는 것으로 보고되었다. 차별적인 RNA 스플라이싱에 따라, PDE4 변이체는 2개의 주요한 하위그룹으로 구별될 수 있다: 장형(long form) 및 단형(short form) (Conti 등, J Biol Chem., 2003, 278, 5493-5496). 9개의 스플라이스 변이체가 보고되었다. PDE4D1, 4D2 및 4D6은 모두 UCR이 없는 단형이다. PDE4D3, 4D4, 4D5, 4D7, 4D8 및 4D9는 그것의 세포하 국재화(localization)에 중요한 N-말단 도메인 및 2개의 UCR을 함유하는 장형이다 (Bender and Beavo, 2006). 장형 PDE4D3 활성은 N-말단 UCR1에서 Ser54을 통한 PKA 인산화에 의해 증가된다 (Alvarez 등, Mol Pharmacol ., 1995, 48, 616-622; Sette 등, J Biol Chem ., 1996, 271, 16526-16534). 반대로, PDE4D3의 C-말단에서 Ser597의 Erk2 인산화는 촉매적 활성의 감소를 유발한다. 하나 또는 몇 개의 PDE4D 동형체는 피질, 해마, 소뇌, 심장, 간, 신장, 폐 및 고환을 포함하는 시험된 대부분의 조직 전체에 걸쳐서 발현된다 (Richter 등, Biochem . J., 2005, 388, 803-811). PDE4D 동형체의 국재화(localization) 및 조절은, 아마도 특정 세포하 구획에 신호 전파를 제한하여, cAMP 수준의 엄격한 국소 조절을 가능하게 하는 것으로 생각된다.
수많은 연구에서는 기저 신경 가소성, 인지, 및 기억을 포함하는 많은 생리적 과정을 조절하는 세포내 신호전달 경로를 조절하는데 일반적으로 PDE, 특히 PDE4에 대한 역할을 강조했다. 특히, PDE는 2차 메신저, cAMP 및 cGMP를 수반하는 세포내 신호 전달 경로에서 중요한 역할을 한다. 이들 사이클릭 뉴클레오타이드는 모든 포유동물 세포에서 도처에 존재하는 세포내 신호전달 분자로서 기능한다. PDE 효소는 포스포디에스테르 결합의 분해에 의해 cAMP 및 cGMP를 가수분해하여 상응하는 모노포스페이트를 형성시킨다 (Bender and Beavo, Pharmacol . Rev., 2006, 58 (3), 488-520). PDE 활성은 직접적인 효과기 및 피드백 경로를 통해 아데닐릴 사이클라제 (AC) 및 구아닐릴 사이클라제 (GC) 활성과 협동하여 조절되고, 이로써 cAMP 및 cGMP 수준을 신호에 대한 최적의 반응성 범위 내에서 유지한다. 사이클릭 뉴클레오타이드의 세포내 농도를 조절하는 세포외 신호의 능력은 세포가 세포막 경계를 가로질러 외부 자극에 반응하게 한다.
사이클릭 뉴클레오타이드 신호전달 캐스케이드는 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCR) 및 전압 및 리간드 관문 이온 채널을 포함하는 전달 시스템의 숙주에 반응하도록 적응되었다. 사이클릭 뉴클레오타이드는 다양한 3차 원소들을 통해 세포에 그것의 신호를 전송한다. 이들을 가장 잘 설명한 것이 cAMP 의존적 단백질 키나아제 (PKA) 및 cGMP 의존적 단백질 키나아제 (PKG)이다. 각 효소에 대한 사이클릭 뉴클레오타이드의 결합은 다운스트림 효소를 인산화시키고 단백질을 신호전달 캐스케이드에서 효과기 또는 추가의 인자로서 기능하게 한다. 기억 형성에 특히 중요한 것은 PKA의 cAMP 활성화이고, 이것은 cAMP 반응 인자-결합 단백질 (CREB)을 인산화시킨다. pCREB는 활성화된 전사 인자이며, 이것은 특이적 DNA 위치에서 결합하여 신경 가소성에 연루된 다중 유전자의 전사를 개시시킨다. 시험관내 및 생체내 연구 둘 모두는 인지 기능과 관련된 생화학적 및 생리적 과정과 더불어 사이클릭 뉴클레오타이드 농도에서의 변경과 연관되어 있다 (Kelly and Brandon, Progress in Brain Research, 2009, 179, 67-73; Schmidt, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 222-230). 시냅스에서 신호 세기 및 일치하는 활성의 수준은 특정한 시냅스에서 전송의 강화작용을 야기할 수 있는 확립된 변수이다. 장기간 강화작용 (LTP)은 이들 과정을 가장 잘 설명하고 cAMP 및 cGMP 둘 모두의 신호전달 캐스케이드에 의해 조절되는 것으로 공지된다.
기억에서 PDE4의 역할에 대한 초점은 PDE4 하위유형의 사이클릭 뉴클레오타이드 포스포디에스테라제인, PDE4-유사 드로소필라 학습 돌연변이체 dunce (dnc 유전자)의 발견으로부터 유래한다 (Yun and Davis, Nucleic Acids Research, 1989, 17(20), 8313-8326). dnc 돌연변이체 파리는 몇 개의 상이한 후각 연합 학습 상황에서 음성 강화 (Dudai 등, Proc Natl Acad Sci ., 1976, 73(5), 1684-1688; Dudai Y., Proc Natl Acad Sci ., 1983, 80(17), 5445-5448; Tully and Quinn, Journal of Comparative Physiology, 1985, 157(2), 263-77) 또는 양성 강화 (Tempel 등, Proc Natl Acad Sci ., 1983, 80(5), 1482-1486)에 의해 시험될 때 습득 및/또는 단기 기억이 불량하다. 포유동물에서, PDE4D 녹아웃 동물은 항우울제 테일-서스펜션(tail-suspension) 및 강제적인 수영 테스트 모델에서 부동성의 감소 (Zhang 등, Neuropsychopharmacology, 2002, 27(4), 587-595), 해마 CA1 슬라이스에서 시험관내 LTP의 증대 (Rutten 등, Eur . J. Neurosci ., 2008, 28(3), 625-632), 그리고 방사형 미로, 물체 인식, 및 모리스 수중 미로 과제에서 기억의 증대 (Li 등, J. Neurosci., 2011, 31, 172-183)를 보여준다.
그와 같은 관찰은 수많은 장애에 대한 치료 표적으로서 그리고 인지 증대에서 PDE4-억제를 포함하는 PDE-억제에 대한 흥미를 기울이도록 강조한다. 예를 들면, 그와 같은 억제제는, cAMP 수준을 증가시킴으로써, 파킨슨병 및 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 장애에서의 인지 악화를 치료하는데 유용할 수 있을 뿐만 아니라 일반적으로 정상의, 병든, 그리고 노령 대상체에서 인지를 개선시키는데 유용할 수 있다. 다양한 소분자 PDE4 효소 억제제, 예를 들면, 아자-브릿징된 바이사이클 (DeCODE 유전학; 국제 특허 출원 공보 WO 2010/059836, 2010년 5월 27일); N-치환된 아닐린 (Memory Pharmaceuticals Corporation; 국제 특허 출원 공보 WO 2010/003084, 2010년 1월 7일); 바이아릴 (DeCODE 유전학; 국제 특허 출원 공보 WO 2009/067600, 2009년 5월 28일, WO 2009/067621, 2009년 5월 28일); 벤조티아졸 및 벤족사졸 (DeCODE 유전학; 미국 특허 출원 공보 US 2009/0130076, 2009년 5월 21일); 카테콜 (DeCODE 유전학; 미국 특허 출원 공보 US 2009/0131530, 2009년 5월 21일), 프테리딘 (Boehringer Ingelheim International G.m.b.H.; 미국 특허 7,674,788, 2007년 11월 29일); 헤테로아릴 피라졸 (Memory Pharmaceuticals Corporation; 국제 특허 출원 공보 WO 2007/123953, 2007년 11월 1일); 나프티리딘 (Glaxo Group Limited; 국제 특허 출원 공보 WO 2006/053784, 2006년 5월 26일); 피페라지닐디하이드로티에노피리미딘 (Boehringer Ingelheim International G.m.b.H.; 유럽 특허 1,874,781, 2009년 6월 24일); 니코틴아미드 유도체 (Pfizer; 미국 특허 출원 공보 US 2005/0020587, 2005년 1월 27일); 헤테로아릴메틸 페닐 아민 (Memory Pharmaceuticals Corporation; 미국 특허 7,087,625, 2006년 8월 8일); 나프티리딘 (Novartis AG; 유럽 특허 1,443,925, 2007년 12월 26일; 미국 특허 7,468,370, 2008년 12월 23일)이 보고되었다.
그러나, PDE4 억제제는 일반적으로, 전형적으로 그것의 유용성 및 내성을 제한하는 수많은 부작용 - 가장 현저하게는 구토와 연관되었다 (예를 들면, Giembycz, Curr . Opin . Pharm . 2005, 5, 238-244). 따라서, 개선된 PDE4 억제제 예컨대 더 높은 효력, 더 큰 특이성, 및 더 나은 부작용 프로파일을 나타내는 PDE4 억제제를 개발하는 것이 바람직하다. 본 발명은, 강력하고 잘-용인된 PDE4 억제제로서 치환된 피리딘 및 피라진 화합물을 개시함으로써 당해분야에서의 이들 요구 및 다른 요구를 충족시킨다.
발명의 요약
본 발명은 화학식 (I)의 화학적 독립체(entity)를 제공한다:
Figure 112015099045614-pct00001
여기서,
R1, R2, R3, R4, Y 및 Z는 본원에서 기재되는 임의의 값을 갖는다.
일 측면에서, 화학적 독립체는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물 및 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 대사물로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
화학식 (I)의 화학적 독립체 및 화합물은 여기에 기재된 바와 같이, 다양한 방법에서 유용하다. 동위원소로 라벨링된 화합물 및 전구약물은 대사 및 반응 속도 연구, 검출 및 이미지화 기술 및 방사선 처리에 사용될 수 있다. 본 발명의 화학적 구현예는 PDE4를 억제하는데 사용될 수 있으며, 특히 PDE4에 의해 매개되는 장애를 치료하는데 사용될 수 있으며, 특히 신경세포 가소성을 증진시키고; 신경퇴행성 장애, 인지 장애 및 CNS 장애와 연관된 인지 결핍을 포함하는 신경학적 장애를 치료하고; 신경보호를 제공하고; 비만, 당뇨병, 심장대사 장애 및 이의 연관된 공동병적상태를 포함하는 말초 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 화학적 구현예는 인지 및 운동 훈련 효율을 증진시키고, 신경회복 및 신경재활을 촉진시키며, 비-인간 동물 훈련 프로토콜 효율을 증가시키기 위한 증강제로서 유용하다. 본 발명은 또한, 본원에 참조로 포함되는, 각각 본원에 첨부된 독립항 및 종속항에 의해 규정되는 일반적 구현예 및 특정 구현예에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 실시예를 포함하는 하기 기술을 참조로 하여 보다 충분히 이해될 수 있다. 달리 규정하지 않는 한, 본원에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 당해 분야의 숙련자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 비록 적합한 방법 및 물질이 본원에 기재되지만, 본원에서 기술되는 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있다. 또한, 상기 물질, 방법 및 예는 단지 설명을 위한 것으로서 본 발명을 제한하려는 것이 아니다.
간결하게 하기 위해, 본원에서 언급되는 특허출원, 특허 및 다른 인용을 포함하는 모든 공개문헌은 그 전체가 참조로 포함된다. 그러나, 임의의 이러한 공개문헌의 인용은, 이것이 본 발명에 대한 선행 기술이라는 것을 인정하는 것으로 해석되지 말아야 한다.
약어
본 명세서는 다수의 약어를 포함하며, 이들의 의미가 하기 표에 열거되어 있다:
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용어 및 정의
본원의 당해 부문 및 다른 부문에서 "전반적 사항", "화학", "조성물", "제형" 등과 같은 부제의 사용은 단지 참조의 편리를 위한 것으로서 제한하려는 것이 아니다.
전반적 사항
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약" 또는 "대략"은 당해 분야의 숙련가에 의해 결정가능한 특정 값에 대한 허용가능한 범위 내를 의미하며, 예를 들면, 측정 시스템 또는 기술의 한계와 같이, 상기 값이 어떻게 측정 또는 결정되는 가에 부분적으로 의존할 수 있다. 예를 들어, "약"은 소정의 값의 양측에서 20% 이하, 10% 이하 또는 1% 이하의 범위를 의미할 수 있다. 대안적으로, 생물학적 시스템 또는 과정과 관련하여, 용어 "약"은 값의 양측에서 10배 이내, 5배 이내 또는 2배 이내를 의미할 수 있다. 본원에 주어진 수치적 양은 달리 기재되지 않는 한 근사치로서, 이는 명백히 기재되지 않는 경우 용어 "약" 또는 "대략"이 추론될 수 있다는 것을 의미한다.
보다 정확한 기재를 제공하고자, 본원에 주어진 양적 표현 중 일부는 용어 "약"과 함께 수식되지 않는다. 용어 "약"이 명시되든 아니든, 본원에 주어진 모든 양은 실제의 소정의 값을 가리키도록 의도되며, 또한 소정의 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건에 기인한 등가치 및 근사치를 포함하여, 당해 분야의 통상의 기술에 기초하여 합리적으로 추론되는 이러한 소정의 값의 근사치를 가르키도록 의도되는 것으로 이해된다. 수율은, 수율이 백분율로 주어지는 경우에는 언제나, 특정한 화학양론 조건하에서 수득될 수 있는 동일한 독립체의 최대량과 관련하여 수율이 정해지는 독립체의 질량을 가리킨다. 백분율로 주어진 농도는 달리 상이하게 지시되지 않는 한 질량비를 가리킨다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 단수표현("하나", "하나의" 및 "상기")은 달리 명시되지 않는 한 단수 및 복수를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 단수표현( 및 필요시에 이의 문법적 변형)은 하나 이상을 언급한다.
접속사 "및"과 연결된 항목의 그룹은, 각 항목 모두가 그룹 내에 존재해야 하는 것으로 읽히지 말고, 오히려 달리 명시되지 않는 한 "및/또는"으로 읽혀야 한다. 유사하게, 접속사 "또는"으로 연결된 항목의 그룹은 그룹 간에 상호 배타성이 필요한 것으로 읽히지 말고, 오히려 달리 명시되지 않는 한 또한 "및/또는"으로 읽혀야 한다. 또한, 비록 본 발명의 항목, 요소 또는 성분들이 단수로 기재되거나 청구되지만, 단수로의 제한이 명시되지 않는 한, 복수가 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 고려된다.
용어 "포함하는(comprising)" 및 "함유하는(including)"은 개방된 비-제한적인 의미로 본원에서 사용된다. 달리 명시되지 않는 한, 본원에서 사용되는 다른 용어 및 구 및 이의 변형도 제한과는 대조적으로 제한이 없는 것으로 해석되어야 한다. 전술한 것의 예와 같이, 용어 "예"는 논의되는 항목에 대한, 완전한 또는 제한적인 목록이 아닌, 예시를 제공하고자 사용되는 것이며; "통상의", "기존의", "일반적인", "표준", "공지된" 및 유사한 의미의 용어와 같은 형용사는 기술되는 항목을 소정의 기간으로 또는 소정의 시간에 이용가능한 항목으로 제한하는 것으로 해석되지 말아야 하며, 오히려 현재 또는 미래의 임의의 시간에 이용가능하거나 알려질 수 있는 통상의, 기존의, 일반적인 또는 표준 기술을 포함하는 것으로 읽혀져야 한다. 유사하게, 본원이 당해 분야의 기술자에게 명백하거나 알려진 기술을 언급하는 경우, 이러한 기술은 현재 또는 미래의 임의의 시간에 숙련가에게 명백하거나 알려진 것들을 포함한다.
일부 예에서 "하나 이상", "적어도", "비제한적으로" 또는 기타 유사 구와 같은 확장 단어 및 구의 존재는, 이러한 확장 구가 부재할 수 있는 경우에 보다 한정된 경우가 의도되거나 요구된다는 것을 의미하도록 읽혀지지 말아야 한다. 본원을 읽은 후 당해 분야의 숙련가에게 명백해질 수 있는 바와 같이, 실증된 구현예 및 이들의 다양한 대안은 실증된 예에 구속됨이 없이 실시될 수 있다.
화학
용어 "알킬"은 완전히 포화된 지방족 탄화수소 그룹을 지칭한다. 알킬 모이어티는 쇄 내에 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹일 수 있다. 알킬 그룹의 예는, 비제한적으로, 메틸 (Me, 이는 또한 기호 "
Figure 112015099045614-pct00004
"으로 구조적으로 묘사될 수 있다), 에틸 (Et), n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert -부틸 (tBu), 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실, 및 당해 분야의 통상의 기술 및 본원에서 제공되는 교시에 비추어 앞서의 예시 중의 어느 하나와 동일한 것으로 여겨지는 그룹을 포함한다. 알킬 그룹은, 비제한적으로, 하이드록실, 알콕시, 티오알콕시, 아미노 및 아미노알킬을 포함하는 하나 이상의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
용어 "할로알킬"은 수소가 할로겐으로 임의로 치환된 쇄 내에 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬 그룹을 지칭한다. 할로알킬 그룹의 예는, 비제한적으로, -CF3, -CHF2, -CH2F, -CH2CF3, -CH2CHF2, -CH2CH2F, -CH2CH2Cl, 또는 -CH2CF2CF3를 포함한다.
용어 "시아노"는 그룹 -CN을 지칭한다.
용어 "사이클로알킬"은 카보사이클당 3 내지 12개의 환 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 포화된 카보사이클, 예를 들어, 모노사이클릭, 융합된 폴리사이클릭, 브릿지된 모노사이클릭, 브릿지된 폴리사이클릭, 스피로사이클릭 또는 스피로 폴리사이클릭 카보사이클을 지칭한다. 용어 사이클로알킬이 특정한 특성규명, 예컨대 모노사이클릭, 융합된 폴리사이클릭, 브릿지된 폴리사이클릭, 스피로사이클릭 및 스피로 폴리사이클릭에 의해 한정되는 경우, 이러한 용어 사이클로알킬은 단지 이렇게 특성규명된 카보사이클만을 지칭한다. 사이클로알킬 그룹의 설명적 예는 적절히 결합된 모이어티 형태의 하기 독립체를 포함한다:
Figure 112015099045614-pct00005
당해 분야의 숙련가는 상기 열거되거나 실증된 사이클로알킬 그룹의 종류(species)가 포괄적인 것이 아니며 이러한 정의된 용어의 범위 내에 속하는 추가의 종류가 또한 선택될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
용어 "할로겐"은 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다. 용어 "할로"는 클로로, 플루오로, 브로모 또는 요오도를 나타낸다.
본원에서 사용되는 용어 "헤테로원자"는, 예를 들면, O (산소), S (황) 또는 N (질소)를 지칭한다.
용어 "헤테로아릴"은 헤테로사이클당 3 내지 12개의 환 원자를 갖는 모노사이클릭, 융합된 바이사이클릭 또는 융합된 폴리사이클릭 방향족 헤테로사이클 (환 구조는 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황 중에서 선택되는 4개 이하의 헤테로원자 중에서 선택되는 환 원자를 가짐)을 지칭한다. 헤테로아릴 그룹의 설명적인 예는 적절하게 결합된 모이어티 형태의 하기 독립체를 포함한다:
Figure 112015099045614-pct00006
용어 "치환된"은 특정한 그룹 또는 모이어티가 하나 이상의 치환기를 갖는다는 것을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정 그룹이 치환기를 갖지 않는다는 것을 의미한다. 용어 "임의로 치환된"은 특정 그룹이 비치환되거나 하나 이상의 치환기로 치환된다는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 기재하기 위해 사용되는 경우, 치환은 시스템의 임의의 원자가-허용 위치에서 발생하는 것으로 여겨진다. 특정 모이어티 또는 그룹이 임의의 특정한 치환기로 임의로 치환되거나 치환되는 것으로 명시되지 않은 경우, 이러한 모이어티 또는 그룹은 비치환되는 것이 의도되는 것으로 이해된다.
식(formulas)
본원에 주어진 임의의 식은 구조식뿐만 아니라 특정한 변화 또는 형태로 묘사된 구조를 갖는 화합물을 나타내고자 하는 것이다. 특히, 본원에 주어진 임의의 식을 갖는 화합물은 비대칭 중심을 가질 수 있어 상이한 거울상 이성질체 형태로 존재한다. 일반식을 갖는 화합물의 모든 광학 이성질체 및 입체이성질체 및 이의 혼합물은 상기 식의 범위 내에 있는 것으로 여겨진다. 따라서, 본원에 주어진 임의의 식은 라세미체, 하나 이상의 거울상이성질체 형태, 하나 이상의 부분입체이성질체, 하나 이상의 회전장애이성질체 형태 및 이의 혼합물을 나타내고자 한다. 또한, 특정 구조는 기하 이성질체 (즉, 시스 및 트랜스 이성질체)로서, 타우토머로서 도는 회전장애이성질체로서 존재할 수 있다.
기호
Figure 112015099045614-pct00007
및
Figure 112015099045614-pct00008
는 본원에서 나타내는 화학적 구조에서 동일한 공간적 배열을 의미하는 것으로 사용된다. 유사하게, 기호
Figure 112015099045614-pct00009
및
Figure 112015099045614-pct00010
는 본원에서 나타내는 화학적 구조에서 동일한 공간적 배열을 의미하는 것으로 사용된다.
화합물
본원에서 사용되는 바와 같이, "화합물"은 (a) 이러한 화합물의 실제로 인용된 형태 및 (b) 화합물이 명명될 때 존재하는 것으로 여겨지는 매질 중에서의 이러한 화합물의 임의의 형태 중 임의의 것을 지칭한다. 예를 들어, R-COOH와 같은 화합물에 대한 본원에서의 참조는, 예를 들어, R-COOH(s), R-COOH(sol) 및 R-COO-(sol) 중의 임의의 것에 대한 참조를 포함한다. 이러한 예에서, R-COOH(s)은, 예를 들어, 정제 또는 일부 다른 고형의 약제학적 조성물 또는 제제 중에 존재할 수 있으므로, 고형 화합물을 지칭하며; R-COOH(sol)은 용매 중 화합물의 비해리된 형태를 지칭하며; R-COO-(sol)은, 해리된 형태가 R-COOH로부터, 이의 염으로부터 또는 고려되는 매질 중에서 해리시 R-COO-를 생성하는 임의의 다른 독립체로부터 유도되든 아니든 간에, 용매 중에서의 화합물의 해리된 형태, 예컨대 수성 환경에서의 화합물의 해리된 형태를 지칭한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "화학적 독립체"는 총괄적으로, 화합물의 유도체와 더불어, 염, 킬레이트, 용매화물, 이형태체, 비-공유 복합체, 대사물 및 전구약물을 포함하는 화합물을 지칭한다.
일 측면에서, 화학적 독립체는 화학식 (I)의 화합물, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염, 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물 및 화학식 (I)의 약제학적으로 허용되는 대사물로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
또 다른 예에서, "식 R-COOH의 화합물에 독립체를 노출시키는"과 같은 표현은 노출이 발생하는 매질 중에 존재하는 화합물 R-COOH의 형태에 대한 이러한 독립체의 노출을 지칭한다. 또 다른 예에서, "독립체를 식 R-COOH의 화합물과 반응시키는"과 같은 표현은 (a) 이러한 독립체를 반응이 일어나는 매질 중에 존재하는 독립체의 화학적으로 관련된 형태로 (b) 반응이 일어나는 매질 중에 존재하는 화합물 R-COOH의 화학적으로 관련된 형태와 반응시키는 것을 지칭한다. 이와 관련하여, 이러한 독립체가 예를 들어 수성 환경에 존재하는 경우, 화합물 R-COOH도 이러한 동일한 매질에 존재하는 것으로 이해되므로, 독립체는 R-COOH(aq) 및/또는 R-COO-(aq)와 같은 종에 노출되며, 여기서 (aq)는 화학 및 생화학에서의 통상적인 의미에 따라 "수성"을 나타낸다. 카복실산 작용 그룹은 이들 명명 예에서 선택된 것이나; 이러한 선택은 제한하려는 것이 아니라 단지 설명하기 위한 것이다. 비제한적으로 하이드록실, 염기성 질소 구성원, 예컨대 아민 중의 것 및 화합물을 포함하는 매질 중에서 공지된 방식에 따라 상호작용하거나 변환시키는 임의의 다른 그룹을 포함하는 다른 작용 그룹과 관련하여 유사한 예가 제공될 수 있는 것으로 이해된다. 이러한 상호작용 및 변환은, 비제한적으로, 가수분해, 용매와, 수화, 양성자첨가 및 탈양성자첨가를 포함하여, 해리, 화합, 타우토머화, 가용매분해를 포함한다. 소정의 매질 중에서의 이들 상호반응 및 변환은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있으므로, 이와 관련한 추가의 예는 본원에서 제공되지 않는다.
또 다른 예에서, "쯔비터이온성" 화합물은 비록 명시적으로 쯔비터이온 형태로 명명되지 않더라도 쯔비터이온을 형성하는 것으로 알려진 화합물을 언급함으로써 본원에 포함된다. 쯔비터이온, 쯔비터이온들 및 이들의 동의어인 쯔비터이온성 화합물(들)과 같은 용어는 잘 알려진 표준 IUPAC-승인된 명칭이며 규정된 과학적 명칭의 표준 세트의 일부이다. 이와 관련하여, 쯔비터이온 명칭은 분자 독립체의 ChEBI (Chemical Entities of Biological Interest) 사전에 의해 명칭 확인 CHEBI:27369으로 배정된다. 일반적으로 잘 알려진 바와 같이, 쯔비터이온 또는 쯔비터이온성 화합물은 상반대는 사인의 정규 단위 하전을 갖는 중성 화합물이다. 때때로, 이들 화합물들은 용어 "분자내 염(inner salts)"으로 지칭된다. 다른 공급원은 이들 화합물들을 "쌍극성 이온"으로 지칭하며, 후자는 다른 공급원에 의해 부적절한 명칭으로 여겨진다. 특정 예로써, 아미노에탄산 (아미노산 글리신)은 식 H2NCH2COOH을 갖고, 이는 일부 매질에서 (이 경우 중성 매질에서) 쯔비터이온 +H3NCH2COO-의 형태로 존재한다. 이들 용어들의 공지되고 잘 확립된 의미에서의 쯔비터이온, 쯔비터이온성 화합물, 분자내 염 및 쌍극성 이온은, 하여간 당해 분야의 숙련가에 의해 인식되는 바와 같이, 본 발명의 범위에 속한다. 당해 분야의 숙련가에 의해 인정되는 모든 구현예를 명명할 필요가 없으므로, 본 발명의 화합물과 연관된 쯔비터이온성 화합물의 구조가 본원에 명시적으로 주어지지 않는다. 그러나, 이들은 본 발명의 구현예의 일부이다. 소정의 화합물의 다양한 형태를 이끄는 소정의 매질 중에서의 상호작용 및 전환이 당해 분야의 숙련가에게 알려져 있으므로, 이와 관련한 추가의 예는 제공되지 않는다.
동위원소가 기재된 화합물에 존재할 수 있다. 본원에 구체적이거나 일반적으로 기재되는 화합물에 존재하는 각각의 화학적 원소는 상기 원소의 임의의 동위원소를 포함할 수 있다. 본원에 주어진 임의의 식은 또한 화합물의 동위원소로 라벨링된 형태를 나타내고자 한다. 동위원소로 라베링된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고는 본원에 주어진 식에 의해 묘사되는 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl 및 125I를 각각 포함한다.
본원에 주어진 임의의 식을 지칭하는 경우, 명시된 변수에 대한 가능한 종류의 리스트로부터 특정 모이어티의 선택은 다른 곳에서 나타나는 변수에 대한 종류의 동일한 선택을 제한하려는 것이 아니다. 다시 말해서, 변수가 1회 이상 나타나는 경우, 명시된 리스트로부터의 종류의 선택은, 달리 기재되지 않는 한, 식의 다른 곳에서의 동일 변수에 대한 종류의 선택과 독립적이다.
치환기 용어에 대한 제1 예로써, 치환기 S1 example가 S1 및 S2 중의 하나이고 치환기 S2 example가 S3 및 S4 중의 하나인 경우, 이들 배정은 선택 S1 example이 S1이고 S2 example가 S3; S1 example이 S1이고 S2 example가 S4; S1 example이 S2이고 S2 example가 S3; S1 example이 S2 이고 S2 example가 S4; 및 이러한 선택 각각에 대한 등가물에 따라 주어지는 본 발명의 구현예를 지칭한다. 따라서, 보다 짧은 용어 "S1 example은 S1 및 S2 중의 하나이고 S2 example는 S3 및 S4 중의 하나이다"는 간결하게 하기 위한 것이지 제한하려는 것이 아닌 것으로 본원에서 사용된다. 포괄적인 용어로 기재되는 치환기 용어에 대한 앞선 제1 예는 본원에서 기재되는 다양한 치환기 배정을 설명하려는 것이다. 치환기에 대한 본원에 주어진 앞선 방식은, 적용가능한 경우, 구성원, 예컨대 R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, Rc, Rd, Rd1, Re, Re1, Rf, Rg, Rh, Rj, Rk, Rm, Rn 및 U, Y, Z, HAL, HET 및 본원에서 사용되는 임의의 다른 일반적인 치환기 부호에도 연장된다.
또한, 하나 초과의 배정이 임의의 구성원 또는 치환기에 대해 주어지는 경우, 본 발명의 구현예는 독립적으로 취해지는 열거된 배정물로부터 만들어질 수 있는 다양한 그룹 및 이의 등가물을 포함한다. 치환기 용어에 대한 제2 예로써, 치환기 Sexample가 S1, S2 및 S3 중의 하나라고 본원에서 기재되는 경우, 리스트는 Sexample이 S1; Sexample이 S2; Sexample이 S3; Sexample이 S1 및 S2중 하나; Sexample이 S1 및 S3 중 하나; Sexample이 S2 및 S3 중 하나; Sexample이 S1, S2 및 S3중 하나; 및 Sexample이 이들 선택 각각에 대한 임의의 등가물인 본 발명의 구현예를 지칭한다. 따라서, 보다 짧은 용어 "Sexample은 S1, S2 및 S3 중의 하나이다"는 간결하게 하기 위한 것이지 제한하려는 것이 아닌 것으로 본원에서 사용된다. 포괄적인 용어로 기재되는 치환기 용어에 대한 앞선 제2 예는 본원에서 기재되는 다양한 치환기 배정을 설명하려는 것이다. 치환기에 대한 본원에 주어진 앞선 방식은, 적용가능한 경우, 구성원, 예컨대 R1, R2, R3, R4, Ra, Rb, Rc, Rd, Rd1, Re, Re1, Rf, Rg, Rh, Rj, Rk, Rm, Rn 및 U, Y, Z, HAL, HET 및 본원에서 사용되는 임의의 다른 일반적인 치환기 부호에도 연장된다.
용어 "Ci -j" (j > i)는, 일 부류의 치환기에 적용되는 경우, i 및 j를 포함하여 i부터 j까지의 탄소 구성원의 모든 수가 독립적으로 실현되는 본 발명의 구현예를 지칭하기 위한 것이다. 예로써, 용어 C1- 3는 독립적으로 하나의 탄소 구성원을 갖는 구현예 (C1), 2개의 탄소 구성원을 갖는 구현예 (C2) 및 3개의 탄소 구성원을 갖는 구현예 (C3)를 갖는다.
용어 Cn - m알킬은 m > n이고 n≤N≤m를 만족시키는 쇄 내 탄소 구성원의 총수 N을 갖는 직쇄 또는 측쇄의 지방족 쇄를 지칭한다.
본원에서 언급되는 임의의 이치환기는 하나 초과의 부착 가능성이 허용되는 경우 다양한 부착 가능성을 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 이치환기 -A-B- (여기서, A ≠ B)에 대한 언급은 본원에서 제1 치환된 구성원에 부착된 A 및 제2 치환된 구성원에 부착된 B를 갖는 이치환기를 지칭하며, 또한 제2 구성원에 부착된 A 및 제1 구성원에 부착된 B를 갖는 이치환기도 지칭한다.
배정 및 명명에 대한 앞선 해석적 고려에 따라, 임의의 세트에 대한 본원에서의 명백한 언급은, 화학적으로 의미가 있는 경우 및 달리 지시되지 않는 한, 이러한 세트의 구현예에 대한 독립적 언급 및 명백히 언급되는 세트의 모든 가능한 서브세트 구현예에 대한 언급을 함축한다.
용어 "전구약물"은, 대상체에게 투여 후 가용매분해 또는 효소 절단과 같은 화학적 또는 생리학적 과정을 통해 또는 생리학적 조건 (예를 들어, 생리학적 pH에 도달시 전구약물은 화학식 (I)의 화합물로 전환된다) 하에서 생체내에서 화합물을 생성하는 지정된 화합물의 전구체를 의미한다.
"약제학적으로 허용되는 전구약물"은 바람직하게는 무독성이고, 생물학적으로 허용되고, 달리는 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 전구약물이다. 적합한 전구약물 유도체의 선별 및 제조에 대한 설명적 절차는, 예를 들어, 문헌 ("Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985)에 기재된다.
"대사물"은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염의 신체 내 대사의 약리학적으로 활성인 생성물을 의미한다. 바람직하게는, 대사물은 신체 외부에 분리된 형태로 존재한다.
조성물
약제학적 조성물에서와 같이 용어 "조성물"은 활성 성분(들) 및 담체를 구성하는 불활성 성분(들) (약제학적으로 허용되는 부형제) 뿐만 아니라 임의의 2개 이상의 성분들의 조합, 착화 또는 응집으로부터, 또는 하나 이상의 성분들의 해리로부터, 또는 하나 이상의 성분들의 반응 또는 상호작용의 다른 유형으로부터 직접적으로나 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 부형제를 혼합함으로써 제조되는 임의의 조성물을 포함한다.
본 발명의 조성물과 관련하여 사용되는 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용되는"은 동물 (예: 인간)에게 투여시 생리학적으로 허용가능하고 통상적으로 뜻밖의 반응을 생성하지 않는 조성물의 분자 독립체 및 다른 성분들을 지칭한다. 용어 "약제학적으로 허용되는"은 또한 연방 또는 주 정부의 규제 기관에 의해 승인되거나 동물 (예: 포유동물), 더욱 특별히, 인간에서 사용하기 위해 미국 약전 또는 다른 일반적으로 승인된 약전에 열거되는 것을 의미할 수 있다.
"약제학적으로 허용되는 부형제"는 무독성이고, 생물학적으로 허용되며, 달리 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질, 예컨대 불활성 물질을 지칭하며, 약리학적 조성물에 첨가되거나 달리 부형제와 적합한 제제의 투여를 용이하게 하기 위해서 비히클, 담체 또는 희석제로서 사용된다. 부형제의 예는 탄산칼슘, 인산칼슘, 다양한 슈가 및 전분의 유형들, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물성 오일 및 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 적합한 약제학적 담체는 문헌 (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005))에 기재된 것들을 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 무독성이거나, 생물학적으로 허용되거나, 달리 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 화학식 (I)의 화합물의 유리 산 또는 염기를 의미하도록 의도된다. 일반적으로 하기를 참조한다: G.S. Paulekuhn et al, Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database, J. Med. Chem. 2007, 50, 6665-6672; Berge et al, Pharmaceutical Salts, J. Pharm. Set 1977, 66, 1-19; Stahl and Wermuth (eds), Pharmaceutical Salts; Properties, Selection, and Use: 2nd Revised Edition, Wiley-VCS, Zurich, Switzerland (2011). 약제학적으로 허용되는 염의 예는 약리학적으로 유효하고 과도한 독성, 자극 또는 알러지성 반응 없이 환자의 조작과의 접촉에 적합한 것들을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물은 충분히 산성인 그룹, 충분히 염기성인 그룹 또는 이 유형의 작용 그룹 모두를 가질 수 있어 다수의 무기 또는 유기 염기 및 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용되는 염 염기 및 무기 및 유기 산을 형성하고 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다.
용어 "담체"는 화합물이 이와 함께 투여되는 아쥬반트, 비히클 또는 부형제를 지칭한다. 본 발명의 바람직한 양태에서, 담체는 고체 담체이다. 적합한 약제학적 담체는 하기 문헌에 기재된 것들을 포함한다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2005).
본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "복용 형태"는 투여량이 대상체 또는 환자에게 투여될 수 있는 형태이다. 약물은 일반적으로 비약효 제제를 포함하는 제형의 일부로서 투여된다. 복용 형태는 독특한 물리적 및 약제학적 특성을 갖는다. 복용 형태는, 예를 들어, 고체, 액체 또는 기체일 수 있다. "복용 형태"는, 예를 들어, 캡슐, 정제, 타원형 당의정(caplet), 겔 타원형 당의정 (젤라틴캡슐; gelcap), 시럽, 액체 조성물, 분말, 농축된 분말, 액체와 혼합된 농축된 분말, 씹을 수 있는 형태, 삼킬 수 있는 형태, 용해가능한 형태, 발포제, 과립화된 형태 및 경구 액체 용액를 포함할 수 있다. 특정 구현예에서, 복용 형태는 고체 복용 형태이고, 보다 구체적으로, 정제 또는 캡슐을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "불활성"은 기재된 조성물의 임의의 불활성 성분을 지칭한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "불활성 성분"의 정의는 미국 식약청의 21 C.F.R. 201.3(b)(8)에서 정의되는 바와 같은 정의를 따르며, 이는 활성 성분 이외의 약물 제품의 임의의 성분이다.
방법 및 용도
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "장애"는 "질환" 또는 "병태"와 상호교환적으로 사용된다. 예를 들면, CNS 장애는 또한 CNS 질환 또는 CNS 병태를 의미한다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "인지 손상"은 "인지 기능이상" 또는 "인지 결손"과 상호교환적으로 사용되며, 이들 모두는 동일한 치료적 징후를 포괄하는 것으로 간주된다.
용어들 "치료하는", "치료" 및 "치료하다"는 대상체의 질환-상태에 대한 치료 방법을 포괄하며, 하기를 포함한다: (i) 특히, 상기 대상체가 질환-상태에 취약하지만 아직 질환-상태를 갖는 것으로 진단되지 않은 경우 질환-상태가 일어나는 것을 예방; (ii) 질환-상태의 억제, 예를 들면, 그것의 발달 (진행)을 저지 또는 그것의 개시를 지연; 그리고 (iii) 질환-상태의 완화, 예를 들면, 원하는 종료점에 도달할 때까지 질환 상태의 퇴행을 유발. 치료는 또한 질환 증상의 개선 (예를 들면, 통증, 불편 또는 결손의 감소)을 포함하며, 그와 같은 개선은 질환에 직접적으로 영향을 줄 수 있거나 (예를 들면, 질환의 원인, 전염 또는 발현에 영향을 줌) 또는 질환에 직접적으로 영향을 주지 않을 수 있다.
본 개시내용에서 사용된 바와 같이, 용어 "효과적인 양"은 "치료적으로 효과적인 양"으로 대체가능하며, 본원에 개시된 특정한 질환, 병태, 또는 장애를 치료하는데 효과적인 화합물 또는 조성물의 양 또는 용량을 의미하며, 따라서 "치료하다"는 원하는 예방, 억제, 경감, 또는 개선 효과를 초래함을 포함한다. 본 발명에 따르는 치료 방법에서, 본 발명에 따른 적어도 하나의 화합물의 "효과적인 양"은 대상체 (예를 들면, 포유동물)에게 투여된다. "효과적인 양"은 또한 MAO-B 또는 연관된 신호전달 경로, 예컨대 CREB 경로의 활성을 조절하여 이에 따라 원하는 조절 효과를 초래하는데 효과적인 화합물 또는 조성물의 양 또는 용량을 의미한다. "효과적인 양"은 화합물, 질환, 원하는 치료 유형, 및 그것의 중증도, 및 연령, 체중 등에 따라 가변적일 것이다.
용어 "동물"은 "대상체"로 대체가능하며, 척추동물, 특히, 포유동물, 더 상세하게는, 인간일 수 있고, 임상시험 또는 스크리닝 또는 활성 실험의 맥락에서 실험실 동물을 포함한다. 따라서, 당해분야의 숙련가에게 쉽게 이해될 수 있는 바와 같이, 본 발명의 조성물 및 방법은 특히 임의의 척추동물, 특히 포유동물, 더 상세하게는, 인간에게 투여하기에 적합하다.
본원에서 사용된 바와 같이, "대조용 동물" 또는 "정상 동물"은 동물에서 전사-의존적 기억 형성을 유도하기에 충분한 조건하에 훈련된 동물과 동일한 종이며, 그렇지 않으면 상기 훈련된 동물에 필적하는 동물이다 (예를 들면, 유사한 연령, 성별).
"증대하다", "증대하는" 또는 "증대"는, 정상의, 생화학적 또는 생리적 작용 또는 효과에 비해 강화시키거나, 증가시키거나, 개선시키거나 더 크거나 더 우수하게 만드는 능력을 의미한다. 예를 들면, 장기간 기억 형성의 증대는 동물 또는 대조용의 정상 장기간 기억 형성에 비해 동물에서 장기간 기억 형성을 강화시키거나 증가시키는 능력을 나타낸다. 그 결과, 장기간 기억 취득은 더 빠르거나 더 우수하게 유지된다. 인지 과제 수행 증대는 동물 또는 대조용에 의한 정상의 인지 과제 수행에 비해 특정된 동물에 의한 인지 과제의 수행을 강화시키거나 개선시키는 능력을 나타낸다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "훈련 프로토콜" 또는 "훈련"은 "인지 훈련" 또는 "운동 훈련"을 나타낸다. 어구 "함께"는 본 발명의 화합물 또는 조성물이 인지 또는 운동 훈련 동안 CREB 경로 기능을 증대시키는 것을 의미한다.
이제 본 발명의 구현예에 대한 참조가 기재될 것이며, 그 예들은 수반되는 도면들 및 실시예에 의해 실증되고 이와 함께 기재된다. 어떤 구현예가 본원에 기재되더라도, 기재된 구현예는 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않음이 이해된다. 반대로, 본 개시내용은 부가된 청구항들에 의해 한정되는 한 본 발명 내에 포함될 수 있는 대안, 변형, 및 등가물을 포괄하는 것으로 의도된다.
화합물
본 발명은 어떤 치환된 피리딘 및 피리아진 유도체를 제공하고, 이들은 예를 들면, PDE4 효소에 의한 활성의 억제제로서 유용하다. 트리-치환된 피리딘으로부터 뚜렷히 다르고 하기 공보에서 개시되어 있다: US 특허 7,399,761(Novartis AG, November 14, 2002, CAS No. 1106203-18-2, 1106203-.16-0); 국제 특허 출원 공보 WO 2003050098, (Maxia Pharmaceuticals, June 19, 2003, CAS No. 544475-13-0, 544475-12-9) 및 JP 특허 4,321,737 (국제 특허 출원 공보 WO 9931062, Shionogi & Co., Jun 24, 1999, CAS No. 228096-03-5, 228096-04-6).
그것의 많은 구현예에서, 본 발명은 식 (I)의 화학적 독립체에 관한 것이다:
Figure 112015099045614-pct00011
여기서:
Z는 CH 또는 N이고;
i) Z가 CH일 경우, 이때;
R1은 -H, -C1- 3알킬 및 -C1- 3할로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 멤버이고;
Y는 -C(Ra)2-이고, 여기서 각각의 Ra는 -H, -F, -CH3, -OH 및 -N(Rb)2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된 멤버이고:
A) 비치환되거나 1 또는 2개의 Rc 멤버로 치환된 페닐로서, 여기서 각각의 Rc는 할로, -CN, -CO2Rb, -CONH2, -SO2CH3 , -C(Rb)2OH, -CH2NH2, -CH2CONH2, -CH2CO2C1-3알킬, -NHCONH2, -NHCONH-옥세탄, -CONH-옥세탄,
Figure 112015099045614-pct00012
및
Figure 112015099045614-pct00013
로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 페닐;
B) 비치환되거나 1 또는 2개의 멤버로 치환된 1 또는 2개의 질소 멤버를 함유하는 6-원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리로서, 상기 1 또는 2개의 멤버 각각은 할로, -C1- 3알킬, -C1- 3할로알킬, -CN, -OH, -C(Rb)2OH, -CH2NH2, -C(Rb)2CN, -C(Rb)2CONH2, -OCH2CONH2, -OC1- 3알킬, -OCH2C(Rb)2OH, -OCH2사이클로프로필, -OC1- 3할로알킬, -CO2H, -CON(Rb)2, -N(Rb)2, -NHCH2CF3, -NHCH(CH3)2, -NHCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2OH, -NH사이클로프로필, -NHCOCH3, 모폴리닐, 피롤리딘-3-올, 및 아제티딘-3-올로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 헤테로방향족 고리;
C) 비치환되거나 1 또는 2개의 멤버로 치환된 2, 3, 또는 4 개의 질소 멤버를 함유하는 5-원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리로서, 상기 1 또는 2개의 멤버 각각은 할로, -C1- 3알킬, -C1- 3할로알킬, -C(Rb)2OH, -N(Rb)2, -NO2, -CN, -CH2CN, -OC1-3알킬, -CH2OCH3 , -CH2CH2OH, -CH2NH2, -CH2CONH2, -CO2C1 - 3알킬, -CO2H, -CONH2, -NHCOCH3, 및 사이클로프로필로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 헤테로방향족 고리; 및
D) 비치환되거나 1 또는 2개의 멤버로 치환된 1,2-디하이드로-피리딘-2-온, 티아졸 또는 1,2-옥사졸로부터 선택된 5 또는 6-원 고리로서, 상기 1 또는 2개의 멤버 각각은 -CH3, 및 -NH2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 5 또는 6-원 고리;
R3는 페닐 또는 피리딘이고, 이들 각각은 -할로, -C1- 3알킬, -OC1- 3알킬, -O사이클로프로필, -O-옥세탄, -C1-3할로알킬, -OC1-3할로알킬, -CN, -CH2OH, -SO2CH3, 또는 -N(CH3)2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 멤버 각각으로 치환되고;
R4은 -C1- 3알킬 및 -C1- 3할로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 멤버이고; 그리고
각각의 Rb는 -H 또는 -CH3로부터 독립적으로 선택되고;
ii) Z가 N일 경우, 이때;
R1은 -H이고;
Y는 -CH2-이고;
R2은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된 멤버이고:
A) 1 또는 2개의 Rd 멤버로 치환된 페닐로서, 여기서 각각의 Rd는 -CN, -CONH2, 및 -CO2C1-3알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 페닐;
B) 비치환되거나, -CN, -OC1- 3알킬, -CONH2, -NHCH2CH2OH, -N(Rb)2, 및 -NH-사이클로프로필로 구성된 그룹으로부터 선택된 멤버로 치환된 1 또는 2개의 질소 멤버를 함유하는 6-원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리;
C) 비치환되거나, -C1- 3알킬, -C1- 3할로알킬, -CH2ORb , -N(Rb)2, -NO2, -CO2CH3, -CO2N(Rb)2, 또는 사이클로프로필로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 멤버 각각으로 치환된 2 또는 3 개의 질소 멤버를 함유하는 5-원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리; 및
D) 1 또는 2개의 Rb 멤버로 임의로 치환된 1,2-옥사졸;
R3은 -Cl, -OC1- 3알킬, 또는 -OC1-3할로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 멤버 각각으로 치환된 페닐이고;
R4는 -C1-3알킬이고; 그리고
각각의 Rb는 -H 또는 -CH3로부터 독립적으로 선택된다.
식 (I)의 화합물의 어떤 구현예에서, Z는 CH이다.
식 (I)의 화합물의 어떤 구현예에서, Z는 N이다.
일부 구현예는 식 (I)의 화합물에 의해 주어지고, 여기서 Z는 CH이고, 그리고 R1은 - H, -CH3, 또는 -CF3이다.
이들 구현예들 중 일부에서, R1은 -H이다.
식 (I)의 화합물의 어떤 구현예에서, Y는 -CH2-, -CH(F)-, -CH(OH)-, -C(OH)(CH3)-, 또는 -CH(CH3)-이고, 그리고 Z는 CH이다.
이들 구현예들 중 일부에서, Y는 -CH2- 및 Z는 N이다.
식 (I)의 화합물의 어떤 구현예에서, R2는
Figure 112015099045614-pct00014
이고; 그리고 Rc는 할로, -CN, -CO2H, -(CH2)0- 1CONH2, -SO2CH3 , -C(Rb)2OH, -CH2NH2, -CH2CO2C1 - 6알킬, -NHCONH2, -NHCONH-옥세탄, -CONH-옥세탄,
Figure 112015099045614-pct00015
및
Figure 112015099045614-pct00016
이다.
이들 구현예들 중 일부에서, R2는
Figure 112015099045614-pct00017
이고; 그리고 Rc는 -F, -(CH2)0- 1CONH2, -CH2NH2, -C(CH3)2OH, -SO2CH3, 또는 -NHCONH2이다.
식 (I)의 화합물의 어떤 구현예에서, Z는 N이고 그리고 R2는 4-시아노페닐, 4-페닐아미드 또는 4-페닐카복실산 메틸 에스테르이다.
일부 구현예는 식 (I)의 화합물에 의해 주어지고, 여기서 R2는 피리딘이고, 비치환되거나 하기로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 멤버 각각으로 치환되고: -F, -C1- 6알킬, -C1- 3할로알킬, -OC1- 6알킬, -OCH2사이클로프로필, -CN, -N(Rb)2, -CH2NH2, -CO2H, -CON(Rb)2, 또는 -C(Rb)2OH.
이들 구현예들 중 일부에서, R2는
Figure 112015099045614-pct00018
이고; 그리고 Rd는 -C1- 6알킬, -CF3, -CN, -N(Rb)2, -CO2H, -CON(Rb)2, -OC1- 3알킬, -CH2NH2, -C(Rb)2OH, -OCH2사이클로프로필, 또는 -OCH(CH3)2이다.
이들 구현예들 중 일부에서, R2는
Figure 112015099045614-pct00019
이고; 그리고 Rd는 -CH3, -CF3, -NH2, -NHCH3 , -N(CH3)2, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -OC1- 3알킬, -CH2OH, -C(CH3)2OH, 또는 -OCH2사이클로프로필이다.
이들 구현예들 중 일부에서, Z는 N이고, 그리고 R2는
Figure 112015099045614-pct00020
이고; Rd1는 -CN 또는 -CONH2이다.
일부 구현예는 식 (I)의 화합물에 의해 주어지고, 여기서 R2는 피라진, 피리다진 및 피리미딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 피라진은 임의로 비치환되거나 -C1- 3알킬, -OC1- 3알킬, -N(Rb)2, 또는 -NHCH2CH2OH로 치환되고; 피리다진은 임의로 비치환되거나 -C1- 3알킬로 치환되고; 그리고 피리미딘은 하기로 구성된 그룹으로 임의로 치환되고: -H, 할로, -C1- 3알킬, -CN, -OH, -OC1- 3알킬, -OC1- 3할로알킬, -CO2H, -CON(Rb)2, -C(Rb)2CONH2, -C(Rb)2OH, -C(Rb)2CN, -CH2CH2N(CH3)2, -OCH2C(Rb)2OH, -OCH2CONH2, -N(Rb)2, -NHCH2CF3, -NHCH(CH3)2, -NHCH2CH2OH, -NH사이클로프로필, -NHCOCH3, 모폴리닐, 피롤리딘-3-올, 및 아제티딘-3-올.
이들 구현예들 중 일부에서, R2는
Figure 112015099045614-pct00021
이고, 비치환되거나 1 또는 2개의 Re 멤버로 치환되고, 여기서 각각의 Re는 독립적으로 -H, -Cl, -C1- 3알킬, -CN, -OCH3, -OC1- 3할로알킬, -CO2H, -CONH2, -C(Rb)2CONH2 , -C(Rb)2OH, -C(Rb)2CN, -CH2CH2N(CH3)2, -OCH2C(Rb)2OH, -OCH2CONH2, -N(Rb)2, -NHCH2CF3, -NHCH(CH3)2, -NHCH2CH2OH, -NH사이클로프로필, -NHCOCH3, 모폴리닐, 피롤리딘-3-올, 및 아제티딘-3-올이다.
이들 구현예들 중 일부에서, Z는 N이고, 그리고 R2는
Figure 112015099045614-pct00022
이고, 비치환되거나 Re1로 치환되고, 여기서 Re1는 -CN, -OCH3, -CONH2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH2OH, 또는 -NH사이클로프로필이다.
이들 구현예들 중 일부에서, R2는
Figure 112015099045614-pct00023
이고, 그리고 Re는 -H, 할로, -CH3, -CN, -OH, -OCH3, -OCHF2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CF3, -NH사이클로프로필, -C(CH3)2OH, -CONH2, -CONHCH3, 또는 -CON(CH3)2이다.
일부 구현예는 식 (I)의 화합물에 의해 주어지고, 여기서 R2는 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 및 테트라졸이고, 이들은 비치환되거나 하기로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 멤버 각각으로 치환된다: -Cl, -CH3, -CHF2, -CF3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2CONH2, -CH2CH2OH, -NH2, -NO2, -CN, -CO2C1-3알킬, -CO2H, -CONH2, 또는 -NHCOCH3.
이들 구현예들 중 일부에서, R2는
Figure 112015099045614-pct00024
이고, 그리고 Rf는 -H, -Cl, -CH3, -NO2, -NH2, -NHCOCH3, -CH2OH, -CN, -CONH2, -CO2H, 또는 -CO2CH2CH3이다.
이들 구현예들 중 일부에서, R2는
Figure 112015099045614-pct00025
이고, 그리고 Rf는 -H, -NH2, 또는 -CH2OH이다.
이들 구현예들 중 일부에서, R2는
Figure 112015099045614-pct00026
이고, 여기서 Rg는 -H, -CH3, -CH2OH, -CONH2, 또는 -NH2이다.
일부 구현예는 식 (I)의 화합물에 의해 주어지고, 여기서 R2는 1H-테트라졸, 2H-테트라졸, 1,2-옥사졸, 1,3-티아졸이고, 이들 각각은 독립적으로 비치환되거나 하기로 치환된다: -CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH 또는 -NH2.
일부 구현예는 식 (I)의 화합물에 의해 주어지고, 여기서 R2는 1,2,3-트리아졸 및 1,2,4-트리아졸이고, 이들 각각은 독립적으로 비치환되거나 하기로 치환된다: -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CN, -CH2CN, -CH2CONH2, -C(Rb)OH, -CH2OCH3, N(Rb)2, -NO2, -CO2CH3, -CONH2, 사이클로프로필 또는 -CH2NH2.
이들 구현예들 중 일부에서, R2는
Figure 112015099045614-pct00027
이고, 그리고 Rh는 -H, -CH3, -CF3, -CH2F, -CHF2, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CN, -CH2CN, -CH2CONH2, -CONH2, -CO2CH3, 또는 -사이클로프로필이다.
이들 구현예들 중 일부에서, R2는
Figure 112015099045614-pct00028
이고, 그리고 Rj는 -H, -CH3, -CF3, -OCH3, -CH2(OH), -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CO2CH3, 또는 -NO2이다.
이들 구현예들 중 일부에서, R2는
Figure 112015099045614-pct00029
이고, 그리고 Rk는 -H, -CH3, -CF3, -CH2F, -CHF2, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CN, -CONH2, -CO2CH3, 또는 -사이클로프로필이다.
일부 구현예는 식 (I)의 화합물에 의해 주어지고, 여기서 R3는
Figure 112015099045614-pct00030
이고, 그리고 Rm는 -Cl, -F, -CH3, -CHF2, -CN, -OCH3, -CH2OH, -OCH2CH3, -OCF3, -OCHF2, -N(CH3)2, -SO2CH3, -OCH(CH3)2,
Figure 112015099045614-pct00031
또는
Figure 112015099045614-pct00032
이다.
이들 구현예들 중 일부에서, R3은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된 멤버이다: 3-클로로페닐, 3-시아노페닐, 3-플루오로페닐, 3-메틸페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-메톡시페닐, 3-에톡시페닐, 3-(트리플루오로메톡시)페닐, 3-(디플루오로메톡시)페닐, 3-(디플루오로메틸)페닐, 3-(디메틸아미노)페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 5-클로로피리딘-3-일, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, (3-플루오로-5-메톡시페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐 또는 3-에톡시-4-플루오로페닐.
일부 구현예는 식 (I)의 화합물에 의해 주어지고, 여기서 R3는
Figure 112015099045614-pct00033
이고, 그리고 Rn는 H, -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCF3, 또는 -CN이다.
일부 구현예는 식 (I)의 화합물에 의해 주어지고, 여기서 R4는 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 또는 -CHF2이다.
추가의 구현예는 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 및 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성 대사물을 제공한다.
어떤 구현예에서, 식 (I)의 화합물, 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
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동위원소로-표지된 화합물
본 발명은 또한 화학식 I에 인용되는 화합물과 동일하나 하나 이상의 원자가 자연계에서 보통 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체된 동위원소로 라벨링된 화합물을 포함한다. 본 발명의 화합물로 편입될 수 있는 동위원소의 예는 11C, 13C, 14C, 36Cl, 18F, 2H, 3H, 123I, 125I, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S 및 99mTc을 포함하는 탄소, 염소, 불소, 수소, 요오드, 질소, 산소, 인, 황, 및 테크네튬의 동위원소를 포함한다.
전술된 동위원소 또는 다른 원자의 다른 동위원소를 포함하는 본 발명의 화합물 (및 이러한 화합물의 유도체, 예컨대 약제학적으로 허용되는 염 및 전구약물)은 본 발명의 범위에 속한다. 본 발명의 동위원소적으로 라벨링된 화합물은 약물 및 기질 조직 분포 및 표적물 점유 검정에 유용하다. 예를 들어, 동위원소적으로 라벨링된 화합물은 본원에서 더욱 논의되는 바와 같이 SPECT(단일 광자 방출 전산화단층촬영법: single photon emission computed tomography) 및 PET(양전자 방출 단층촬영: positron emission tomography)에 특히 유용하다.
유도체
본 발명은 또한 비제한적으로 염, 용매화물, 이형태체 또는 결정 형태/다형체를 포함하는 화학식 (I)의 화학적 독립체의 유도체를 제공한다.
염
따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)로 나타내어지는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 및 이러한 염을 사용하는 방법을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염의 예는 설페이트, 파이로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로젼-포스페이트, 디하이드로젼포스페이트, 메타포스페이트, 파이로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 보레이트, 니트레이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 아크릴레이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트, 우베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-디오에이트, 헥신-1,6-디오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디나이트로벤조에이트, 하이드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 설포네이트, 자일렌설포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, y-하이드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트, 메탄-설포네이트, 프로판설포네이트, 나프탈렌-1-설포네이트, 나프탈렌-2-설포네이트, 베실레이트, 메실레이트 및 만델레이트를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물이 염기성 질소를 포함하는 경우, 원하는 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에서 이용가능한 임의의 적당한 방법, 예를 들어, 유리 염기의 무기산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 황산, 설팜산, 질산, 붕산, 인산 등으로의 처리에 의해, 또는 유기산, 예컨대 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 하이드록시말레산, 이세티온산, 석신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파-하이드록시산, 예컨대 만델산, 시트르산, 또는 타르타르산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산, 글루타르산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산, 2- 아세톡시벤조산, 나프토산, 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 라우릴설폰산, p-톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 산의 임의의 적합한 양립가능한 혼합물, 예컨대 본원에서 예로서 주어지는 것, 및 당해 기술의 통상의 수준에 비추어 동등 또는 허용가능한 대체물로서 고려되는 임의의 다른 산 및 이의 혼합물로의 처리에 의해 제조될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물이 산, 예컨대 카복실산 또는 설폰산인 경우, 원하는 약제학적으로 허용되는 염은 임의의 적합한 방법, 예를 들어, 유리산의 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민 (일차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 하이드록사이드, 알칼리 토금속 하이드록사이드, 염기의 임의의 양립가능한 혼합물, 예컨대 본원에서 예로써 주어지는 것들 및 당해 기술의 통상의 수준에 비추어 동등 또는 허용가능한 대체물로서 고려되는 임의의 다른 염기 및 이의 혼합물로의 처리에 의해 제조될 수 있다. 적합한 염의 실증적 예는 아미노산, 예컨대 N-메틸-O-글루카민, 라이신, 콜린, 글리신 및 아르기닌, 암모니아, 카보네이트, 바이카보네이트, 일차, 2차, 및 3차 아민, 및 고리형 아민, 예컨대 트로메타민, 벤질아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모폴린 및 피페라진으로부터 유도되는 유기염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬으로부터 유도되는 무기염을 포함한다.
용매화물
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 용매화물 및 본 발명의 방법에서 이러한 용매화물의 용도를 제공한다. 화학식 (I)의 특정 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염은 용매화물로서 수득될 수 있다. 일부 구현예에서, 용매는 물이고, 용매화물은 수화물이다.
더욱 특별하게는, 용매화물은, 용액 중에서 또는 고체 또는 결정 형태로서, 본 발명의 화합물의 하나 이상의 용매와의 상호작용 또는 복합체로부터 형성되는 것들을 포함한다. 이러한 용매 분자는 수용체에게 무해한 것으로 알려진 약제학적 분야에서 일반적으로 사용되는 것들, 예를 들어, 물, 에탄올, 에틸렌 글리콜 등이다. 다른 용매, 예컨대 MeOH, 메틸 t-부틸 에테르, 에틸 아세테이트, 메틸 아세테이트, (S)-프로필렌 글리콜, (R)-프로필렌 글리콜, 1,4-부틴-디올 등이 보다 바람직한 용매화물의 제조시 중간 용매화물로서 사용될 수 있다. 수화물은 하나 이상의 물 분자를 포함시켜 형성되는 화합물을 포함한다.
이형태체 및 결정 형태/ 다형체
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물의 이형태체 및 결정 형태 및 본 발명의 방법에서의 이들 유도체의 용도를 제공한다. 이형태체는 입체형태 이성질체의 구조물이다. 입체형태 이성질화는 동일한 구조식을 가지나 회전 결합 주위 원자의 입체형태 (이형태체)가 상이한 분자의 현상이다.
다형체는 동일한 화학식을 가지나 고체 상태 또는 결정 구조가 상이한 조성물이다. 본 발명의 특정 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 결정 형태로 수득되었다. 또한, 화학식 (I)의 화합물 또는 화학식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 특정 결정 형태는 공동-결정으로서 수득될 수 있다. 다른 구현예에서, 화학식 (I)의 화합물은 결정 형태의 혼합물, 다형체 형태 또는 무정형 형태로서 수개의 다형체 형태 중의 하나로 수득될 수 있다.
전구약물
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 전구약물 및 본 발명의 방법, 특히 치료 방법에서 이러한 약제학적으로 허용되는 전구약물의 용도에 관한 것이다. 예시적 전구약물은 화학식 (I)의 화합물의 유리아미노, 하이드록시 또는 카복실산 그룹에 아미드 또는 에스테르 결합을 통해 공유 결합된, 아미노산 잔기 또는 2개 이상 (예를 들어, 2개, 3개 또는 4개)의 아미노산 잔기의 폴리펩타이드 쇄를 갖는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기의 예는 통상 3문자로 지정되는 20개의 천연 발생 아미노산뿐만 아니라 4- 하이드록시프롤린, 하이드록시리신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함한다.
추가의 전구약물 유형은, 예를 들어, 화학식 (I)의 구조물의 유리 카복실 그룹을 아미드 또는 알킬 에스테르로 유도체화함으로써 생성될 수 있다. 아미드의 예는 암모니아, 일차 C1- 6알킬 아민 및 2차 디(C1-6알킬) 아민으로부터 유도되는 것들을 포함한다. 이차 아민은 5- 또는 6-원 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴 환 모이어티를 포함한다. 아미드의 예는 암모니아, C1- 3알킬 일차 아민 및 디(C1-2알킬)아민으로부터 유도되는 것들을 포함한다. 본 발명의 에스테르의 예는 C1- 6알킬, C1- 6사이클로알킬, 페닐 및 페닐(C1- 6알킬) 에스테르를 포함한다. 바람직한 에스테르는 메틸 에스테르를 포함한다. 전구약물은 또한 문헌 (Fleisher et al., Adv . Drug Delivery Rev. 1996, 19, 115-130)에 개괄되어 있는 바와 같은 절차에 따라 헤미석시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카보닐을 포함하는 그룹을 사용하여 유리 하이드록시 그룹을 유도체화함으로써 제조될 수 있다.
하이드록시 및 아미노 그룹의 카바메이트 유도체도 또한 전구약물을 생성할 수 있다. 하이드록시 그룹의 카보네이트 유도체, 설포네이트 에스테르 및 설페이트 에스테르도 전구약물을 제공할 수 있다. 아실 그룹이 하나 이상의 에테르, 아민 또는 카복실산 작용기로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나 아실 그룹이 상술된 바와 같은 아미노산 에스테르인, 하이드록시 그룹의 (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르로의 유도체화도 전구약물을 생성하는데 유용하다. 이러한 유형의 전구약물은 문헌 (Robinson et al., J. Med . Chem. 1996, 39, 10-18)에 기재되어 있는 바와 같이 제조될 수 있다. 유리 아민도 또한 아미드, 설폰아미드 또는 포스폰아미드로 유도체화될 수 있다. 이들 전구약물 모이어티 모두가 에테르, 아민 및 카복실산 작용기를 포함하는 그룹을 포함할 수 있다.
전구약물은 공지되거나 당해 분야에서 이용가능한 일반적인 기술을 이용하여 측정될 수 있다 (예를 들어, Bundgard (ed.), 1985, Design of prodrugs, Elsevier; Krogsgaard-Larsen et al., (eds.), 1991, Design and Application of Prodrugs, Harwood Academic Publishers).
대사물
본 발명은 또한 본원에서 정의되는 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 대사물 및 이의 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 치료 방법을 포함하는 본 발명의 방법에서 이러한 대사물 및 이의 염의 용도에 관한 것이다.
화합물의 대사물은 공지되거나 당해 분야에서 이용가능한 일반적인 기술을 이용하여 측정될 수 있다. 예를 들어, 분리된 대사물은 효소적으로 그리고 합성적으로 생성될 수 있다 (예를 들어, Bertolini et al, J. Med. Chem. 1997, 40, 201 1-2016; Shan et al, J. Pharm. Sci. 1997, 86, 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; and Bodor, Adv Drug Res. 1984, 73, 224-231).
조성물
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적 조성물을 제조하기 위해 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 활성 성분과 병용하여 사용될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 (a) 본 발명에 따른 적어도 하나의 활성제의 유효량; 및 (b) 약제학적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
제형 및 투여
본 발명에 따른 화합물의 투여에 적합한 다수의 제형을 제조하기 위한 절차를 기재하는 다수의 표준 참고문헌이 이용가능하다. 잠재적인 제형 및 제제의 예가, 예를 들어, 문헌 (the Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association (최신판); Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets (Lieberman, Lachman and Schwartz, editors) 최신판, Marcel Dekker, Inc. 출판; Remington's Pharmaceutical Sciences (Osol, ed.), 1980, 1553-1593)에 포함되어 있다.
임의의 적합한 투여 경로가 동물, 특히, 인간에게 본 발명의 화합물의 효과적인 복용량을 제공하는데 이용될 수 있다. 예를 들어, 구강, 직장, 국소, 장관외, 안구, 폐, 코 등이 사용될 수 있다. 복용 형태는 정제, 트로키, 분산물, 서스펜션, 용액, 캡슐, 크림, 연고, 에어로졸 등을 포함한다.
적합한 담체, 희석제 및 부형제는 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있으며, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽윤성 폴리머, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 등과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정 담체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되는 수단 및 목적에 의존적일 것이다. 용매는 일반적으로 당해 분야의 숙련가에 의해 동물에게 투여되는데 안전한 것으로 인정되는 (GRAS) 용매에 기초하여 선택된다. 일반적으로, 안전한 용매는 무독성의 수성 용매, 예컨대 물 및 수용성이거나 수중 혼화성인 다른 무독성 용매이다. 적합한 수성 용매는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (예: PEG400, PEG300) 등 및 그의 혼합물을 포함한다. 제형은 또한 하나 이상의 완충제, 안정제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁화제, 보존제, 항산화제, 불투명제, 활제, 가공 조제, 착색제, 감미제, 방향제, 풍미제 및 약물 (즉, 본 발명의 화합물 또는 이의 약제학적 조성물)의 세련된 설명을 제공하거나 약제학적 생성물 (즉, 약제)의 제조를 돕는 다른 공지된 첨가제를 포함할 수 있다.
제형은 통상의 용해 및 혼합 절차를 이용하여 제조될 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질 (즉, 본 발명의 화합물) 또는 이 화합물의 안정화된 형태 (예: 사이클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착화제와의 착물)은 상기 기재된 하나 이상의 부형제의 존재 하에서 적합한 용매 중에 용해된다. 본 발명의 화합물은 전형적으로 용이하게 통제가능하고 적절한 약물 복용량을 제공하기 위한 약제학적 복용 형태로 제형화된다.
적용을 위한 약제학적 조성물 (또는 제형)은 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 유통을 위한 제품은 이에 놓여진 적합한 형태의 약제학적 제형을 갖는 용기를 포함한다. 적합한 용기는 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있으며, 병 (플라스틱 및 유리), 샤세트, 앰풀, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 물질을 포함한다. 용기는 또한 포장 내용물에 대한 무분별한 접근을 방지하기 위한 쉽게 조작할 수 없는 조립을 포함할 수 있다. 또한, 용기는 용기의 내용물을 기재하는 라벨을 이에 둔다. 라벨은 또한 적합한 경고를 포함할 수 있다.
본 발명은 약제학적으로 허용되는 비히클, 예컨대 불활성 희석제 또는 동화가능한 식용 담체와 함께, 예를 들어, 경구적으로 전신 투여될 수 있다. 이들은 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐에 둘러싸일 수 있거나, 정제로 압착될 수 있거나, 환자의 식사 음식과 함께 직접적으로 포함될 수 있다. 경구 치료 투여를 위해, 활성 화합물은 하나 이상의 부형제와 배합되고 섭취가능한 정제, 구강 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 포함해야 한다. 조성물 및 제제의 백분율은 물론 변화될 수 있고, 편리하게는 소정의 단위 복용 형태의 약 2 내지 약 60% 일 수 있다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 효과적인 복용 수준이 달성되는 양이다.
정제, 트로키, 알약, 캡슐 등은 또한 하기를 포함할 수 있다: 결합제, 예컨대 트라가칸쓰검, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 디칼슘 포스페이트; 붕해제, 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제, 예컨대 수크로오스, 푸룩토오스, 락토오스 또는 아스파르탐 또는 풍미제, 예컨대 박하, 윈터그린의 오일, 또는 체리 풍미제가 첨가될 수 있다. 단위 복용 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질에 추가하여 액체 담체, 예컨대 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 다양한 다른 물질들이 코팅물로서 또는 달리 고체 단위 복용 형태의 물리적 형태를 변화시키기 위해서 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 알약 또는 캡슐은 젤라틴, 왁스, 셸락 또는 슈가 등으로 코팅될 수 있다. 시럽 또는 엘릭시르는 활성 화합물, 감미제로서 수크로오스 또는 푸룩토오스, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 풍미제, 예컨대 체리 또는 오렌지 풍미제를 포함할 수 있다. 물론, 임의의 단위 복용 형태를 제조하는데 사용되는 다른 물질은 약제학적으로 허용되고 사용되는 양에서 실질적으로 무독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 지속-방출 제제 및 디바이스로 포함될 수 있다.
활성 화합물은 또한 주입 또는 주사에 의해 정맥내로 또는 복강내로 투여될 수 있다. 활성 화합물 또는 이의 염의 용액은 물 중에 임의로 무독성 계면활성제와 함께 혼합하여 제조될 수 있다. 분산물은 또한 글리세롤, 액체 폴리에티렌 글리콜, 트리아세틴 및 이의 혼합물 중에 및 오일 중에 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 보통 조건하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위한 보존제를 포함한다.
주사 또는 주입에 적합한 약제학적 복용 형태는 임의로 리포좀에 캡슐된 멸균 주사가능 또는 주입가능 용액 또는 분산액의 즉석 제제에 적응된 활성 성분을 포함하는 멸균 수성 용액 또는 분산물 또는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 모든 경우에, 궁극적인 복용 형태는 제조 및 저장 조건하에서 멸균되고 유동적이며 안정해야 한다. 액체 담체 또는 비히클은, 예를 들어, 물, 에탄올, 폴리올 (예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일, 무독성 글리세릴 에스테르 및 이의 적합한 혼합물을 포함하는 용매 또는 액체 분산 매질일 수 있다. 적합한 유체성은, 예를 들어, 리포좀의 형성에 의해, 분산물의 경우 필요한 입자 크기의 유지에 의해 또는 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물 작용 방지는 다양한 항세균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 발생될 수 있다. 많은 경우에, 등장제, 예를 들어, 슈가, 완충제 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 주사가능 조성물의 장기간 흡수는 흡수를 지연시키는 제제, 예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴을 조성물 중에 사용함으로써 발생될 수 있다.
멸균 주사가능 용액은 전형적으로 활성 화합물을 필요량으로 적합한 용매 중에 요구되는 바와 같이 다양한 상기 열거된 다른 성분과 함께 포함시킨 후 필터 살균함으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 일반적인 제조 방법은 진공 건조 및 동결 건조 기술이며, 이는 활성 성분과 미리 멸균-여과된 용액 중에 존재하는 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생산한다.
국소 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 순수한 형태로, 즉 이들이 액체인 경우, 적용될 수 있다. 그러나, 일반적으로 고체 또는 액체일 수 있는 피부학적으로 허용되는 담체와 함께 조성물 또는 제형으로서 피부에 투여하는 것이 바람직할 것이다.
유용한 고체 담체는 미분된 고체, 예컨대 탈크, 점토, 미세결정성 셀룰로오스, 실리카, 알루미나 등을 포함한다. 유용한 액체 담체는, 본 발명의 화합물이 유효한 수준으로 임의로 무독성 계면활성제와 함께 용해되거나 분산될 수 있는, 물, 알코올 또는 글리콜 또는 수-알코올/글리콜 블렌드를 포함한다. 아쥬반트, 예컨데 방향제 및 추가의 항미생물체를 가해 소정의 용도를 위한 특성을 최적화시킬 수 있다. 생성된 액체 조성물은 흡수 패드로부터 적용되거나, 붕대 및 다른 드레싱을 스며들게 하는데 사용되거나, 펌프형 또는 에어로졸 분무기를 사용하여 병에 걸린 부위에 분무될 수 있다.
증점제, 예컨대 합성 폴리머, 지방산, 지방산 염 및 에스테르, 지방 알코올, 변형된 셀룰로오스 또는 개질된 미네랄 물질은 또한 액체 담체와 함께 사용자의 피부에 직접적으로 적용하기 위한 퍼질 수 있는 페이스트, 겔, 연고, 비누 등을 형성하는데 사용될 수 있다.
복용량
화학식 (I)의 화합물의 유용한 복용량은 시험관내 활성 및 동물 모델에서의 생체내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 마우스 및 다른 동물, 인간에서의 유효 복용량의 추정 방법은 당해 분야에 알려져 있다. 화학식 (I)의 화합물의 유용한 복용량은 시험관내 활성 및 동물 모델에서의 생체내 활성을 비교함으로써 결정될 수 있다. 마우스 및 다른 동물, 인간에서의 유효 복용량의 추정 방법은 당해 분야에 알려져 있다 (예: U.S. Pat. No. 4,938,949). PDE4 억제제의 유용한 복용량은 당해 분야(예: U.S. Pat. No. 7,829,713; U.S. Pat. No. 8,338,405)에 알려져 있다.
본 발명의 치료 방법에서 투여될 최적 복용량은 당해 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있고, 사용시의 특정 조성, 제제의 강도, 투여 모드 및 시간 및 질환 또는 병태의 진전을 포함하는 다수 요인에 의존적일 것이다. 추가의 요인은 치료되는 대상의 특성, 예컨대 나이, 체중, 성별 및 식사를 포함할 수 있다.
그러나, 일반적으로, 적합한 용량은 약 0.01 내지 약 100 mg/kg, 더 구체적으로 약 0.1 내지 약 100 mg/kg, 예컨대 10 내지 약 75 mg/kg의 체중/일, 3 내지 약 50 mg/kg의 수용자 체중/일, 0.5 내지 90 mg/kg/일, 또는 1 내지 60 mg/kg/일 (또는 임의의 다른 값 또는 그 안에 있는 값들의 범위)의 범위 내일 것이다. 화합물은 편리하게는 단위 복용 형태로 투여된다; 예를 들어, 단위 복용 형태당 약 1 내지 1000 mg, 특히 약 10 내지 750 mg, 더욱 특히, 약 50 내지 500 mg의 활성 성분을 포함한다.
바람직하게는, 활성 성분은 약 0.5 내지 약 75 μΜ, 바람직하게는, 약 1 내지 50 μΜ, 더욱 바람직하게는, 약 2 내지 약 30 μΜ의 활성 화합물의 피크 혈장 농도를 달성하도록 투여되어야 한다. 이는, 예를 들어, 임의로 염수 중의 활성 성분 0.05 내지 5% 용액의 정맥내 주사에 의해 달성되거나, 약 1 내지 100 mg의 활성 성분을 포함하는 볼러스로서 경구 투여될 수 있다. 바람직한 혈액 수준은 약 0.01 내지 5.0 mg/kg/hr을 제공하기 위한 연속 주입에 의해 또는 약 0.4 내지 15 mg/kg의 활성 성분(들)을 포함하는 간헐적 주입에 의해 유지될 수 있다.
목적하는 용량은 편리하게는 단일 용량으로 제시되거나 적절한 간격으로, 예를 들어, 1일 2, 3, 4회 이상의 분할-용량(sub-dose)으로 투여되는 분할 용량으로 제시될 수 있다. 분할-용량 자체는, 예를 들어, 본 발명의 조성물 및 방법에 따라 사용되는 다수의 일시적으로 구별되는 투여로 더욱 분할될 수 있다.
본 발명의 활성제의 유효량 및 유효 용량은 통상적인 방법, 예컨대 모델링, 용량 단계적 확대 연구 또는 임상 시험에 의해 통상적인 요인, 예를 들어, 투여 또는 약물 전달의 모드 또는 경로, 제제의 약동학, 질환, 장애 또는 병태의 중증도 및 경과, 대상의 이전 또는 진행중인 치료, 대상의 건강 상태 및 약물에 대한 반응 및 치료 의사의 판단을 고려하여 확인될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 적어도 0.1%의 활성 화합물을 포함해야 한다. 조성물 및 제제의 백분율은 물론 변화될 수 있으며, 편리하게는 소정의 단위 복용 형태에 대해 2 내지 약 60%의 중량일 수 있다. 이러한 치료학적으로 유용한 조성물 중의 활성 화합물의 양은 유효 용량 수준이 달성되도록 하는 양이다.예시적 용량은 단일 또는 분할 복용량 단위 (예: BID, TID, QID) 중 약 0.001 내지 약 200 mg의 활성제/kg의 대상체 체중/일, 바람직하게는 약 0.05 내지 100 mg/kg/일, 또는 약 1 내지 35 mg/kg/일, 또는 약 0.1 내지 10 mg/kg/일의 범위 내이다. 70kg 인간에 대해, 적절한 복용량의 예시적 범위는 1 내지 200 mg/일 또는 약 5 내지 50 mg/일이다.
방법 및 용도
동위원소적으로 라벨링된 화합물의 사용
일 측면에서, 본 발명은 (i) 대사 연구 (바람직하게는 14C 사용), 반응 속도 연구 (예를 들어, 2H 또는 3H 사용); (ii) 약물 또는 기질 조직 분포 검정을 포함하는 검출 또는 이미지화 기술 [예컨대, 양전자 방출 단층촬영 (PET) 또는 단일-광자 방출 전산화단층촬영법 (SPECT)]; 또는 (iii) 환자의 방사선 치료시 본 발명의 동위원소적으로 라벨링된 화합물 및 전구약물을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 동위원소적으로 라벨링된 화합물 및 전구약물은 일반적으로 비-동위원소적으로 라벨링된 시약을 쉽게 이용가능한 동위원소적으로 라벨링된 시약으로 대체함으로써 하기에 기재되는 반응식 또는 실시예 및 제조에 기재된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 18F 또는 11C 라벨링된 화합물은 PET에 특히 바람직할 수 있고, I123 라베링된 화합물은 SPECT 연구에 특히 바람직할 수 있다. 보다 무거운 동위원소, 예컨대 중수소 (즉, 2H)를 사용한 추가의 치환은 보다 큰 대사적 안정성, 예를 들어, 생체내 반감기 증가 또는 필요 용량 감소에서 비롯되는 특정한 치료 이점을 제공할 수 있다.
치료 방법
일반론
어떤 구현예에서 본 발명은 본 발명의 방법에서 PDE4를 억제하는데 유용한 본 발명의 식 (I)의 화합물 및 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 및 약제학적으로 활성 대사물 (총괄적으로, "활성제")을 단독으로 또는 병용하여 사용하는 치료 방법을 제공한다. PDE4를 억제하는 그와 같은 방법은 동물에게, 식 (I)의 화합물, 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 전구약물, 및 식 (I)의 화합물의 약제학적으로 활성 대사물로부터 선택된, 효과적인 양의 적어도 하나의 화학적 독립체를 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 구현예는 PDE4를 억제한다. 본 발명은 추가로, 본원에서 기재된 방법에서 그와 같은 화합물 및 그것의 조성물의 용도를 포함한다. 본원에서 개시된 그와 같은 방법의 일 측면에서, 동물은 건강하다. 그와 같은 또 하나의 측면에서, 동물은 장애를 갖는다. 모든 그와 같은 또 하나의 측면에서 동물은 노령의 동물이다. 바람직한 구현예에서 그와 같은 방법에서의 동물은 인간이다.
일 측면에서, 그와 같은 화학적 독립체는 PDE4 효소의 억제제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 PDE4를 억제하는 방법을 제공하고, 이 방법은 동물에게 효과적인 양의 식 (I)의 화학적 독립체 또는 그것의 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화학적 독립체는 단일-요법으로서 또는 병용 요법의 일부로서 투여될 수 있다. 일 측면에서, 본 발명의 화합물 (또는 그것의 염, 전구약물, 또는 대사물) 중 하나 이상은 공-투여되거나 당해기술에서 공지된 하나 이상의 추가의 요법과 함께 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 예를 들면, 다른 PDE 억제제와 함께 부속 요법으로서 또한 사용될 수 있다.
본 발명은 또한, PDE4에 의해 매개된 질환, 장애, 또는 병태를 치료하는 방법을 포함한다. 따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 특히 PDE4에 의해 매개된 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 효과적인 양의 본 발명의 식 (I)의 화학적 독립체 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
어떤 구현예에서, 본 발명은 PDE4를 억제하여 질환, 병태, 또는 장애를 치료하는 약제의 제조에서의 식 (I)의 화학적 독립체의 용도를 포함한다. 본 발명은 추가로, 장애를 치료하기 위해 치료적으로 효과적인 양의 본 발명의 약제를 그와 같은 치료가 필요한 환자에게 투여하는 방법을 제공한다.
일 측면에서, 본 발명의 화합물은 신경가소성 - 건강한 동물에서 증강될 수 있고 수많은 CNS 장애에서 손상될 수 있는 뇌의 필수적인 특정을 향상시키는데 유용하다. 예를 들면, PDE4를 억제하여, 본 발명의 화합물은 사이클릭 뉴클레오타이드 신호전달 캐스케이드를 조절하는 cAMP의 수준을 증가시킬 수 있다.
더 상세하게는, 사이클릭 뉴클레오타이드의 세포내 농도를 조절하기 위한 세포외 신호의 능력은 세포가 세포막의 경계를 가로지르는 외부 자극에 반응하도록 한다. 사이클릭 뉴클레오타이드 신호전달 캐스케이드는 G-단백질 커플링된 수용체 (GPCRs) 및 전압 및 리간드 관문 이온 채널을 포함하는 형질도입 시스템의 호스트에 반응하도록 적응되었다. 사이클릭 뉴클레오타이드는 3차 요소의 변이체를 통해 세포에서 그것의 신호를 전송한다. 이들 기재 중 최상의 것은 cAMP 의존적 단백질 키나아제 (PKA) 및 cGMP 의존적 단백질 키나아제 (PKG)이다. 사이클릭 뉴클레오타이드의 각 효소에의 결합으로, 신호전달 캐스케이드에서 효과기 또는 추가의 인자로서 기능하는 다운스트림 효소 및 단백질의 인산화를 가능하게 한다. 기억 형성에 특히 중요한 것은 포스포릴레이트 CREB를 인산화하는 PKA의 cAMP-의존적 활성화이다. pCREB은, 특이적 DNA 좌위에 결합하고 신경가소성과 연루된 다중 유전자의 전사를 개시하는 활성화된 전사 인자이다 (예를 들면, Tully 등, Nat. Rev. Drug. Discov. 2003, 2, 267-277; 및 Alberini, Physiol. Rev. 2009, 89, 121-145).
이들 관찰과 일치하여, 시험관내 및 생체내 연구 둘 모두는 인지 기능과 연결된 생화학적 및 생리적 과정과 함께 사이클릭 뉴클레오타이드 농도에서의 변경과 연관되고 있다 (Kelly 및 Brandon, Progress in Brain Research, 2009, 179, 67-73; Schmidt, Current Topics in Medicinal Chemistry, 2010, 10, 222-230). 게다가, 시넵스에서 일치하는 활성의 수준 및 신호 세기는 특정한 시냅스에서 전파의 강화작용을 야기할 수 있는 확립된 변수이다. 장기간 강화작용 (LTP)는 이들 과정에 대해 잘 기재되어 있고 cAMP 및 cGMP 신호전달 캐스케이드 둘 모두에 의해 조절되는 것으로 공지되어 있다.
따라서, 본 발명은 신경가소성을 향상시키는 방법을 제공하고, 이 방법은 그것이 필요한 동물에게 효과적인 양의 본 발명의 화학적 독립체 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명은 PDE4에 의해 매개된 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 본 발명의 화합물 및 조성물에 의해 치료될 수 있는 PDE4-관련된 징후는, 비제한적으로 신경적 장애, 염증성 장애, 신장 장애, 및 PDE4를 포함하는 다른 장애를 포함한다.
본 발명의 화학적 독립체 및 조성물은 또한, 본원에서 더 상세히 기재된 바와 같이 신경보호 제제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 신경보호를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그것이 필요한 동물에게 효과적인 양의 본 발명의 적어도 하나의 화학적 독립체 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 화학적 독립체 및 조성물은 또한, 본원에서 더 상세히 기재된 바와 같이 신경재활 및 신경회복에서 제제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 신경재활 또는 신경회복의 방법을 제공하고, 이 방법은 그것이 필요한 동물에게 효과적인 양의 본 발명의 적어도 하나의 화학적 독립체 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또한, 그와 같은 화합물은 본원에서 더 상세히 기재된 바와 같이 CNS 장애에 연관된 인지 또는 운동 결손을 치료하기 위해 훈련 프로토콜과 함께 투여될 수 있다. 또한, 그와 같은 화합물은 본원에 기재된 바와 같이 비-인간 동물, 특히 건강한 비-인간 동물에서 훈련 프로토콜의 효율을 향상시키기 위해 사용될 수 있다.
신경적 장애
일부 구현예에서, 본 발명은 신경적 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
신경적 장애 (또는 병태 또는 질환)는 신체의 신경계의 임의의 장애이다. 신경적 장애는 영향을 받은 일차 위치, 연루된 기능이상의 일차 유형, 또는 원인의 일차 유형에 따라 분류될 수 있다. 가장 넓은 경계선은 중추신경계 (CNS) 장애 및 말초 신경계 (PNS) 장애 사이이다.
신경적 장애는 뇌, 척수 또는 다른 신경에서 구조적, 생화학적, 또는 전기적 비정상, 일정한 범위의 증상들을 야기할 수 있는 비정상을 포함한다. 그와 같은 증상의 예는 마비, 근육 약화, 좋지 못한 적응, 감각의 손실, 발작, 혼란, 통증, 변경된 의식 수준, 및 기억 손상을 포함하는 인지 결손을 포함한다. 일부 비교적 일반적이지만 많은 희귀한 많이 인식된 신경적 장애가 있다. 이들은 신경적 시험에 의해 평가되고, 신경학 및 임상 신경심리학의 특수성 내에서 연구 및 치료될 수 있다.
신경적 장애 및 그것의 후유증 (직접적인 결과)은 2006년에 세계보건기구에 의해 추정된 바와 같이 전세계적으로 백만 명 정도로 많은 사람이 겪고 있다. 신경적 장애에 대한 개입은, 약물치료 외에, 예방적 방안, 생활방식 변화, 물리요법 또는 다른 요법, 신경재활, 통증 관리, 및 수술을 포함할 수 있다.
신경적 장애는, 비제한적으로 하기 (필연적으로 상호 배타적이지는 않음)를 포함한다: 정신 장애, 예컨대 기분 장애, 정신병적 장애, 및 불안 장애; 인격 장애; 물질-관련된 장애; 해리 장애; 섭식 장애; 수면 장애; 발달 장애; 동작 장애를 포함하는 신경퇴행성 장애; 트라우마-관련된 장애; 통증 장애; 그리고 인지 장애, 기억 장애를 포함하는 카테고리 예컨대 AAMI 및 MCI, 뿐만 아니라 CNS 장애와 연관된 인지 결손 (특히 기억 결손).
정신 장애
일 구현예에서, 본 발명은 정신 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 정신 장애는 기분 (또는 정서적) 장애, 정신병적 장애, 및 불안 (또는 신경증적) 장애를 포함한다.
기분 장애
일부 구현예에서, 정신 장애는 기분 (또는 정서적) 장애이다. 따라서, 본 발명은 기분 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 측면에서, 기분 장애는 기분부전 장애, 주요 우울 장애 (반복되는 및 단일 에피소드), 조병(menia), 양극성 장애 (I 및 II), 및 순환성 장애를 포함하는 우울 장애이다. 오래된 조사는 우울 장애, 양극성 장애, 및 물질 유도된 기분 장애를 포함하는 기분 장애에서 MAO에 대한 역할을 강조하고 상기 장애는 문헌에 공지되어 있다.
본 발명의 특정 구현예는 물질 유도된 기분 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 치료적으로 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 물질 유도된 기분 장애의 치료에서의 PDE4 억제제의 유용성은 문헌에 공지되어 있다.
정신병적 장애
일부 구현예에서, 정신 장애는 정신병적 장애이다. 따라서, 본 발명은 정신병적 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 측면에서, 정신병적 장애는 하기 중 하나 이상이다: 정신분열증; 정신분열형 장애; 분열정동성 장애; 망상 장애; 단기 정신병적 장애; 공유된 정신병적 장애; 물질-유도된 정신병적 장애, 예컨대 알코올, 암페타민, 칸나비스, 코카인, 환각제, 흡입제, 오피오이드, 또는 펜사이클리딘에 의해 유도된 정신병; 그리고 스트레스 시의 인격 장애 (편집성 인격 장애, 분열성 인격 장애, 및 경계선 인격 장애 포함).
본 발명의 특정 구현예는 망상 장애를 치료하는 방법이고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 치료적으로 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 망상 장애의 치료에서의 PDE4 억제제의 유용성은 문헌에 공지되어 있다.
본 발명의 특정 구현예는 정신분열증을 치료하는 방법이고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 치료적으로 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 정신분열형 장애 및 분열정동성 장애를 포함하는 정신분열증의 치료에서의 PDE4 억제제의 유용성은 문헌에 공지되어 있다.
불안 장애
일부 구현예에서, 정신 장애는 불안 (또는 신경증적) 장애이다. 따라서, 본 발명은 불안 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 더 상세하게는, 불안 장애는 하기 중 하나 이상이다: 공황 장애, 특정 공포증, 사회적 공포증, 강박 장애, 범불안 장애, 외상후 스트레스 장애; 그리고 급성 스트레스 장애. 불안의 치료에서의 PDE4 억제제의 사용은 문헌에 공지되어 있다.
인격 장애
일부 구현예에서, 신경적 장애는 인격 장애이다. 따라서, 본 발명은 인격 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 특정 구현예에서, 인격 장애는 하기 중 하나 이상이다: 클러스터 A의 것들 (이상하거나 괴팍한), 예컨대 편집성 또는 분열성 인격 장애; 클러스터 B의 것들 (극적인, 정서적인, 또는 변덕스러운), 예컨대 반사회적, 경계선, 또는 자기애적 인격 장애; 및 클러스터 C의 것들 (불안해하는 또는 걱정하는), 예컨대 회피성, 의존적, 또는 강박 인격 장애.
물질 관련된 장애
일부 구현예에서, 신경적 장애는 물질-관련된 장애이다. 따라서, 본 발명의 특정 구현예는 물질-관련된 장애를 치료하는 방법이고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
더 상세하게는, 물질-관련된 장애는 하기 중 하나 이상을 포함한다: 알코올-관련된 장애, 예컨대 남용, 의존, 및 금단; 암페타민 (또는 암페타민-관련된) 장애, 예컨대 남용, 의존 및 금단, 코카인-관련된 장애, 예컨대 남용, 의존 및 금단; 환각제-관련된 장애, 예컨대 남용, 의존 및 금단; 흡입제-관련된 장애, 예컨대 의존 및 금단; 니코틴-관련된 장애, 예컨대 의존 및 금단; 오피오이드-관련된 장애, 예컨대 남용, 의존 및 금단; 펜사이클리딘 (또는 펜사이클리딘-유사) 관련된 장애, 예컨대 남용 및 의존; 그리고 진정제-, 최면약-, 또는 항불안제-관련된 장애, 예컨대 남용, 의존, 및 금단.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 흡연 중단의 치료의 보조제로서 유용하다. 따라서, 본 발명은 흡연 중독을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그것이 필요한 동물에게 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
해리 장애
일부 구현예에서, 신경적 장애는 해리 장애이다. 따라서, 본 발명의 특정 구현예는 해리 장애를 치료하는 방법이고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 더 상세하게는, 해리 장애는 하기 중 하나 이상을 포함한다: 비인격화 장애, 해리성 기억상실증, 및 해리성 정체감 장애.
섭식 장애
일부 구현예에서, 신경적 장애는 섭식 장애이다. 따라서, 본 발명의 특정 구현예는 섭식 장애를 치료하는 방법이고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 더 상세하게는, 섭식 장애는 신경성 식욕부진 또는 신경성 거식증. 섭식 장애의 치료에서의 PDE4 억제제의 유용성은 문헌에 공지되어 있다.
수면 장애
일부 구현예에서, 신경적 장애는 수면 장애이다. 따라서, 본 발명의 특정 구현예는 수면 장애를 치료하는 방법이고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 더 상세하게는, 수면 장애는 일차 수면 장애, 예컨대 일차 과면증, 일차 불면증, 및 기면증; 반응소실증, 예컨대 악몽 또는 수면중 경악 장애; 그리고 다른 수면 장애를 포함한다. 수면 장애의 치료에서의 PDE4 억제제의 유용성은 문헌에 공지되어 있다.
다른 구현예에서, 수면 장애는 하지 불안 증후군이다. 하지 불안 증후군 (RLS)은 다리에 영향을 주고 다리를 움직이기 위해 충동을 야기하는 신경계의 일부의 장애이다. 하지 불안 증후군이 있는 사람은 그것의 다리 (및 때때로 팔 또는 신체의 다른 부분)에서 불편한 감각 및 감각을 덜어주기 위해 그것의 다리를 움직이기 위한 억제할 수 없는 충동을 갖는다. 감각은 쉴 때, 특히 눕거나 앉았을 때 보통 최악이다. 감각은 수면 결핍 및 스트레스로 될 수 있다. 수면을 방해하기 때문에, 또한 수면 장애로 간주된다. 따라서, 본 발명은 하지 불안 증후군을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그것이 필요한 동물에게 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
발달성 정신적 장애
일부 구현예에서, 신경적 장애는 발달 장애이다. 따라서, 본 발명의 특정 구현예는 발달 장애를 치료하는 방법이고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
더 상세하게는, 발달 장애는 하기 중 하나 이상이다: 약함, 보통, 및 심각한 형태를 포함하는 정신 지체; 판독, 수학, 또는 쓰기에 영향을 주는 것과 같은 학습 장애; 운동 기능 장애, 예컨대 발달성 협응 장애; 의사소통 장애; 전반적 발달 장애, 예컨대 자폐 장애, 레트(Rhett) 장애, 소아기 붕해 장애, 및 아스퍼거 장애; 주의력 결핍 또는 분열성 장애, 예컨대 주의력 결핍 과잉행동 장애; 그리고 틱 장애, 예컨대 투렛 장애 또는 만성적 운동 또는 음성 틱 장애.
본 발명의 특정 구현예는 자폐 장애를 치료하는 방법이고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 또 하나의 구현예에서, 본 발명은 주의력 결핍 과잉행동 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 치료적으로 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 주의력 결핍 과잉행동 장애의 치료에서의 PDE4 억제제의 유용성은 문헌에 공지되어 있다.
신경퇴행성 장애
특정 구현예에서, 본 발명은 신경퇴행성 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
일 측면에서, 신경퇴행성 장애는 알츠하이머병, 근위축 측삭 경화증, 피질기저 퇴행증, 만성적 외상성 뇌병증, 및 반복적인 두부 외상과 연관된 장애를 포함한다.
알츠하이머병
특정 구현예에서, 본 발명은 알츠하이머병을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 알츠하이머병의 진단에 대한 기준의 상세한 설정은 정신적 장애의 진단 및 통계적 지침서에서 제시되어 있다 (제 4판, 편집 (2000), DSM-IV-TR로도 공지됨). 먼지, 다중 인지 결손이 존재해야만 하고, 그것 중의 하나는 기억 손상이어야 한다. 두 번째로, 하기 중 하나 이상이 존재해야만 한다: 언어상실증 (언어 능력의 악화); 행위상실증 (운동 활성을 실행하는 어려움 - 요청된 것이 여전히 온전한 지를 이해하기 위한 동작, 감각, 및 능력일지라도); 또는 인식불능증 (목적을 인식 또는 확인하기 위한 손상된 능력 - 감각 능력이 온전하더라도).
근위축 측삭 경화증
또 하나의 특정 구현예에서, 본 발명은 근위축 측삭 경화증을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
"루게릭 질환"으로 종종 불리는 근위축 측삭 경화증 (ALS)은 신경 세포에 영향을 주는 점진적인 신경퇴행성 질환이다. 운동 뉴런은 신체 전체에 걸쳐 뇌로부터 척수에 그리고 척수로부터 근육에 도달한다. 운동 뉴런이 저하됨에 따라, 근육 동작을 정상적으로 야기하는 근육 섬유에 자극을 더 길게 줄 수 없다.
ALS의 초기 증상은 종종, 특히 팔 및 다리를 수반하는 근육 약화, 언어능력, 삼키기 또는 숨쉬기 약화의 증가를 포함한다. ALS에서 운동 뉴런의 점진적인 변성은 결국 사망에 이르게 된다. 운동 뉴런이 죽으면, 근육 동작을 시작하고 제어하는 뇌의 능력은 소실된다. 자발적인 근육 작용이 점진적으로 영향을 받으면서, 질환의 후기에서 환자는 완전히 마비될 수 있다.
동작 장애
다른 구현예에서, 본 발명은 동작 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 일 측면에서, 동작 장애는 하기 중 하나 이상을 포함한다: 헌팅턴병, 파킨슨병, 수전증, 루이체 질환, 운동기능감퇴 질환, 다발성 경화증, 다양한 유형의 말초 신경병증, 긴장이상, 기저핵 장애, 운동기능감퇴증 (운동불능 포함), 및 운동이상증. 또한, 투렛 증후군 및 다른 틱 장애는 동작 장애의 카테고리로서 포함될 수 있다. 동작 장애의 치료에서의 PDE4 억제제의 유용성은 문헌에 공지되어 있다.
관련 구현예에서, 본 발명은 무도병을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 무도병은 다양한 병태에서 일어날 수 있고, 헌팅턴병, 점진적인 신경적 장애의 일차 특징이다.
헌팅턴병
구체적인 구현예에서, 본 발명은 헌팅턴병을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
헌팅턴병 (HD, 또는 헌팅턴 무도병)은 뇌의 어떤 부분의 신경 세포가 쇠약해지거나 퇴화하는, 가족을 통해 유전되는 장애이다. 헌팅턴병은 정상인보다 더 많은 횟수로 일어나는 CAG 반복을 유발하는, 염색체 4에서의 유전 결손에 의해 야기된다. CAG 요소는 정상적으로 10 내지 28회 반복되지만, 헌팅턴병에 걸린 사람에서는 36 내지 120회 반복된다.
2가지 형태의 헌팅턴병이 있다: 성인형 헌팅턴병 - 이것은 가장 흔한 형태이고 보통 30대 중반 및 40대에 개시됨; 그리고 조기-개시 헌팅턴병, 이것은 소수의 사례를 차지하며, 소아기 또는 청소년기에 개시됨.
헌팅턴병의 증상은 행동 변화, 비정상 및 흔치않은 움직임 및 악화되는 치매를 포함한다. 행동 변화는 행동 방해, 환각, 과민성, 변덕스러움, 차분하지 못함 또는 꼼지락거림, 편집증, 및 정신병을 포함할 수 있다. 비정상 및 흔치않은 움직임은 얼굴 움직임, 예컨대 얼굴 찡그림; 눈 위치를 이동시키는데 돌아가는 머리; 팔, 다리, 얼굴, 및 다른 신체 부분의 빠르고, 갑작스러운, 때때로 거친 떨림 움직임; 느리고, 조절되지 않는 움직임; 그리고 불안정한 보행을 포함한다. 치매의 악화는 방향감각상실 또는 혼란; 판단 상실; 기억 상실; 인격 변화; 그리고 언어능력 변화를 포함한다 (예를 들면, Dumas 등, Front Biosci (Schol Ed) 2013, 5, 1-18). 헌팅턴병을 치료하는데 PDE4 억제제의 유용성은 당해 분야에 공지되어 있다.
파킨슨병
구체적인 구현예에서, 본 발명은 파킨슨병을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 간대성근경련, 질 드라 뚜렛 증후군, 긴장이상, 또는 틱을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 간대성근경련, 투렛 증후군, 긴장이상 및 틱의 치료에서의 PDE4 억제제의 유용성은 문헌에 공지되어 있다 .
구체적인 측면에서, 운동 장애는 또한 다발성 경화증, 기저핵 장애, 운동기능감퇴증, 및 운동이상증을 포함한다.
루이체 질환
일 구현예에서, 본 구현예, 본 발명은 루이체 질환을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 루이체는 다른 세포 구성성분을 대체하는 구형 집합체로 출현한다. 2가지 형태적 유형은 고전적 (뇌간) 루이체 및 피질 루이체이다. 고전적 루이체는 10-nm-폭 방사 원섬유의 할로(halo)로 둘러싸인 고밀도 코어로 이루어진 호산구 세포질 봉입체이며, 이의 일차 구조적 성분은 알파-시누클레인이다. 그에 반해서, 피질 루이체는 보다 덜 정의되었고 할로가 없다. 그럼에도 불구하고, 피질 루이체도 역시 알파-시누클레인 원섬유로 구성된다. 피질 루이체는 루이체 (DLB)에 의한 치매의 구별되는 특징이지만, 부풀어 오른 뉴런 특징의 피크병 및 피질기저 퇴행증, 뿐만 아니라 다른 타우병증에 걸린 환자에게 가끔 보여질 수 있다.
더 상세하게는, 루이체 장애는 다계통 위축증, 특히 파킨슨 변이체; 치매를 동반하지 않는 파킨슨병 또는 치매를 동반한 파킨슨병 (PDD); LB에 의한 치매 (DLB) 단독 또는 알츠하이머 질환 (AD)을 동반한 LB에 의한 치매; 다계통 위축증, 특히 파킨슨 변이체, 뿐만 아니라 피크병 및 피질기저 퇴행증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
다발성 경화증
일 구현예에서, 본 발명은 다발성 경화증 (MS)과 연관된 운동 증상을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 포함한다. MS는 뇌 및 척수의 CNS에 영향을 주는 자가면역, 탈수초 질환이다. MS는 남성보다 여성이 더 많이 걸리며 가장 통상적으로는 20세 내지 40세에 진단되지만 어느 연령에서도 나타날 수 있다.
MS는 신경 세포를 둘러싸는 보호 막인 수초 덮개의 손상에 의해 야기된다. 이 신경 막이 손상되는 경우, 신경 신호는 지체되거나 중단된다. 뇌 또는 척수의 임의의 부분의 신경이 손상될 수 있기 때문에, 다발성 경화증에 걸린 환자는 신체의 많은 부분에서 증상을 나타낼 수 있다. 증상은, 각 공격의 위치 및 중증도가 상이할 수 있기 때문에 가변적이다. 에피소드는 수일, 수주 또는 수개월 동안 지속될 수 있다. 이들 에피소드는 증상 감소 또는 무증상 (차도) 기간이 번갈아 일어난다.
MS와 연관된 근육 증상은 밸런스 상실; 근육 경련; 임의의 부위에서의 저림, 따끔거림, 또는 비정상 감각; 팔 또는 다리의 움직임 문제; 걷기 문제; 적응 문제 및 작은 이동을 하는데의 문제; 하나 이상의 팔 또는 다리의 떨림; 그리고 하나 이상의 팔 또는 다리의 약화를 포함한다.
기저핵 장애
특정 구현예에서, 본 발명은 기저핵 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 기저핵 장애는, 기저핵으로 알려진 뇌의 핵 그룹이 원치않는 움직임을 적절하게 억제하거나 운동 기능을 개시하기 위해 상위 운동 뉴런 회로를 적절하게 준비시키는데 실패하는 경우 발생하는 신체의 기능이상 그룹을 나타낸다 (Leisman and Mello, Rev. Neurosci. 2013, 24, 9-25).
기저핵의 출력 증가는 시상피질 투사 뉴런을 억제한다. 이들 뉴런의 적절한 활성화 또는 비활성화는 적절함 움직임을 위한 통합 요소이다. 어떤 것이 너무 많은 기저핵 출력을 유발한다면, 이때 시상피질 투사 뉴런은 너무 억제되고 자발적 움직임이 개시될 수 없다. 이들 장애는 운동기능감퇴 장애로 공지된다. 그러나, 비정상적으로 낮은 기저핵 출력을 야기하는 장애는 상대적으로 시상피질 투사 뉴런의 비억제를 야기한다. 이러한 상황은 원치않은 움직임을 억제할 수 없게 한다. 이들 장애는 운동과잉 장애로 공지된다 (Wichmann and DeLong, Curr . Opin . Neurobiol 1996, 6, 751-758).
운동기능감퇴증
특정 구현예에서, 본 발명은 운동기능감퇴증을 치료하는 방법을 제공하다. 운동기능감퇴증은 줄어든 신체 움직임을 나타내며, 다른 질환들 중에서, 기저핵 질환 (예컨대 파킨슨병), 정신 건강 장애 및 병으로 인한 장기적인 무기력과 연관될 수 있다.
더 일반적으로, 운동기능감퇴증은 하기를 포함하는 다양한 장애를 설명한다: (i) 운동불능, 이는 중추신경계에서 운동 프로그램을 선택하거나 활성화시키는데 어려움으로 인해 움직임을 개시할 수 없음을 나타냄. 운동불능은 직접적인 운동 경로에서 심각하게 줄어든 도파민작용 세포 활성의 결과이고 심각한 파킨슨병 사례에서 공통적이다; (ii) 운동완서, 이는 움직임 지체를 특징으로 하고 파킨슨병 및 다른 기저핵 장애와 연관됨. 운동완서는, 개시의 지체 (운동불능)라기 보다는, 운동 실행에서의 지체를 설명한다. 운동완서는 파킨슨증의 주요 3가지 증상 (운동완서, 떨림 및 경직) 중 하나이다. 운동완서는 또한 파킨슨병에 걸린 대상체 중에서 "스톤 페이스(stone face)" (무표정한 얼굴)로 통상적으로 불리는 증상의 원인이다; (iii) 굳어짐(freezing), 이는 어느 원하는 방향으로 근육을 움직일 수 없음을 특징으로 함; 그리고 (iv) 경직, 이는 외부로 적용된 관절 운동에 저항하는 근긴장의 증가를 특징으로 함; 그리고 (v) 체위 불안정, 이는 직립 자세를 유지하는 능력의 상실임.
운동이상증
특정 구현예에서, 본 발명은 운동이상증을 치료하는 방법을 제공하다. 운동이상증은 틱 또는 무도병과 유사한 줄어든 자발적인 움직임 및 비자발적인 움직임의 존재를 포함하는 역효과로 이루어진 운동 장애이다.
운동이상증은 가벼운 손 떨림부터 가장 통상적으로 상반신의 통제불가능한 움직임까지의 어떤 증상일 수 있지만, 또한 하지에서도 나타날 수 있다. 불균형은 또한, 특히 호흡기 근육에 의해 내부적으로 발생할 수 있고 종종 인식되지 않는다. 운동이상증은 근본적인 원인에 의해 구별되고 일반적으로 하기 3가지 유형 중 하나에 상응하는, 몇 개의 의학적 장애의 증상이다: 급성 운동이상증, 만성적 (또는 만발성) 운동이상증, 및 비-운동 운동이상증.
더 구체적으로, 운동이상증은 하기 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 발작성 운동이상증, 예를 들면, 원발성 및 속발성 발작성 운동이상증; 발작성 운동유발 운동이상증 (paroxysmal kinesigenic dyskinesia: PKD); 발작성 비-운동유발 운동이상증 (PNKD); 발작성 운동-유발된 (격렬한 활동-유발된) 운동이상증 (PED); 그리고 발작성 최면 운동이상증 (paroxysmal hypnogenic dyskinesia: PHD).
외상-관련된 장애
구체적 구현예에서, 본 발명은 외상-관련된 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 효과적인 양의 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
구체적 구현예에서, 외상-관련된 장애는 뇌 외상; 두부 외상 (폐쇄 및 관통); 두부 손상; 종양, 특히 시상에 발병된 뇌 종양 또는 측두엽 두부 손상; 뇌혈관 장애 (뇌 혈관에 발병된 질환), 예컨대 뇌졸중, 허혈, 저산소증, 및 바이러스성 감염 (예를 들면, 뇌염); 흥분독성; 그리고 발작을 포함한다.
신경보호를 잘 받아들이는 본 발명의 범위 내의 병태는 하기를 포함한다: 뇌졸중; 외상성 뇌 손상 (TB); 치매; 알츠하이머병; 파킨슨병; 헌팅턴병; 뇌성 마비; 소아마비후 증후군; 길랑-바레 증후군, 및 다발성 경화증; 그리고 다른 발달 증후군, 유전적 병태, 및 인지 기능에 영향을 주는 진행성 CNS 질환, 예컨대 자폐증 스펙트럼 장애, 태아 알코올 스펙트럼 장애 (FASD), 루빈스타인-테이비 증후군, 다운 증후군, 및 다른 형태의 정신 지체.
통증 장애
특정 구현예에서, 본 발명은 통증을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 통증의 치료에서의 PDE4 억제제의 유용성은 문헌에 공지되어 있다.
특정 구현예에서, 통증 장애는 하기 중 하나 이상을 포함한다: 치통, 암 통증, 근막 통증, 수술전후 통증, 급성 통증, 만성적 통증, 외상후 통증, 삼차 신경통, 편두통 심각한 통증, 난치성 통증, 신경병성 통증, 외상후 통증, 암 통증, 비-암 통증. 통증은 또한 심리적 인자와 연관된 통증 장애, 일반적인 의학적 상태와 연관된 통증 장애, 및 심리적 인자 및 일반적인 의학적 상태 둘 모두와 연관된 통증 장애를 포함한다.
인지 장애
본 발명의 특정 구현예에서, 신경 장애는 인지 장애이다. 따라서, 본 발명은 인지 장애를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 인지 장애의 치료에서의 PDE4 억제제의 유용성은 문헌에 공지되어 있다 (예를 들면, 미국 특허 번호 7,829,713 및 미국 특허 번호 8,338,405).
인지 장애는, 발병된 개인의 자율성 및 삶의 질에 부정적으로 영향을 미치면서 사회적 및 직업적 기능을 유의미하게 손상시킬 수 있다. 500만명의 미국인들 중 4명 (모든 연령에서는 약 2%, 65세 이상의 연령에서는 약 15%)이 일부 형태 및 약간의 정도의 인지 손상을 갖는다고 추정된다 (Abrams 등, Merck Manual of Geriatrics, 1995, Whitehouse Station (NJ), Medical Services).
인지 장애는 인지, 즉, 지식이 획득되고, 유지되고 사용되는 일반적인 과정의 문제를 나타낸다. 따라서, 인지 장애는 집중력, 지각, 주의력, 정보 처리, 학습, 기억, 또는 언어와 같은 기능의 손상을 포함할 수 있다. 인지 장애는 또한, 신체적 기술, 예컨대 움직임 및 조정; 미세 운동 기능 예컨대 정밀 기기 또는 도구의 사용; 그리고 전체적인 운동 기술, 예컨대 댄스, 뮤지컬, 또는 운동 수행을 포함하는, 정신운동 학습 능력의 손상을 포함할 수 있다.
인지 장애는 또한 목표-지향된 행동의 계획 및 실행에 기저를 이루는 능력을 포함하는, 실행 기능의 손상을 포함한다. 그와 같은 능력은 융통성, 즉, 적절한 정신적 양식으로 빠르게 전환하는 능력; 패턴 인식을 근거로 한 예상 및 예측; 추리 및 문제-해결; 의사 결정; 작업 기억, 즉, 실시간으로 내부적으로- 또는 외부적으로-유도된 정보를 유지하고 처리하는 능력; 우수한 수행을 위해 자신의 감정을 인식하고 관리하는 능력을 포함하는, 정서 자가-조절; 배열, 예컨대 복잡한 작용들을 관리할 수 있는 단위로 해부하고 이들을 적절한 순서로 우선순위를 매기는 능력; 그리고 자가-억제, 즉, 주의산만 및 내부 충동을 이겨내는 능력을 포함한다.
인지 장애는 또한 CNS 장애와 연관된 (CNS 장애로 인한) 인지 손상 (결손 또는 기능이상)을 포함한다. 일 측면에서, 인지 손상은 CNS 장애의 직접적인 결과일 수 있다. 예를 들면, 말하기 및 언어의 손상은, 언어상실증에서와 같이, 말하기 및 언어를 통제하는 뇌 영역이 손상된 두부 손상 또는 뇌졸중으로부터 직접적으로 초래될 수 있다.
또 하나의 측면에서, 인지 손상은 복합 CNS 장애, 병태, 또는 질환과 연관된다. 예를 들면, 인지 손상은 자폐증 또는 정신 지체를 동반하는 실행 제어의 결손; 정신분열증 또는 파킨슨병과 연관된 기억의 결손; 또는 다발성 경화증으로부터 발생하는 인지 결손을 포함할 수 있다. 다발성 경화증 (MS)의 경우에, 예를 들면, MS 환자 중 약 2분의 1이 인지 기능, 예컨대 느려진 생각, 줄어든 집중력, 또는 손상된 기억과 관련된 문제를 경험할 것이다. 그와 같은 문제는 전형적으로 MS의 진행에서 늦게 발생하지만 - 일부 경우에서는 질환의 개시시에는 아니더라도 훨씬 조기에 발생할 수 있다.
인지 손상은 하기를 포함하는 (그리고 본원에 기재된 바와 같은) 많은, 비-배타적인 카테고리의 CNS 장애로 인한 것일 수 있다:
(1) 치매, 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병; 헌팅턴병, 피크병, 크로이펠츠-야콥, AIDS 치매, 및 다른 신경퇴행성 장애와 연관된 치매; 그리고 신경계를 수반하는 진행성 질환, 예컨대 다발성 경화증과 연관된 인지 장애.
(2) 정서적 (기분) 장애, 예컨대 우울증 및 양극성 장애; 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증 및 망상 장애; 그리고 신경증적 및 불안 장애, 예컨대 공포증, 공황 장애, 강박 장애, 범불안 장애; 섭식 장애; 그리고 외상후 스트레스 장애를 포함하는 정신 장애.
(3) 발달 증후군, 유전적 병태, 및 인지 기능에 영향을 주는 진행성 CNS 질환, 예컨대 자폐증 스펙트럼 장애; 태아 알코올 스펙트럼 장애 (FASD); 루빈스타인-테이비 증후군; 다운 증후군, 및 다른 형태의 정신 지체; 그리고 다발성 경화증.
(4) 인지 기능의 외상-의존적 상실, 즉, 뇌 외상로부터 기인하는 기억, 언어, 또는 운동 기술의 손상; 두부 외상 (폐쇄 및 관통); 두부 손상; 종양, 특히 시상 또는 측두엽에 발병된 뇌 종양; 뇌혈관 장애 (뇌 혈관에 발병된 질환), 예컨대 뇌졸중, 허혈, 저산소증, 및 바이러스성 감염 (예를 들면, 뇌염); 흥분독성; 그리고 발작. 그와 같은 외상-의존적 상실은 또한 외적인 물질 예컨대 알코올 소비, 장기간 약물 사용 및 신경독소, 예를 들면, 납, 수은, 일산화탄소, 및 특정 살충제로부터 초래된 인지 손상을 포함한다 (예를 들면, Duncan 등, Drug Discover. Ther . 2012, 6, 112-122).
(5) 연령-연관된 기억 손상 (AAMI; 또한 연령 관련 기억 손상 (AMI)으로서 본원에서 칭함), 및 경도 인지 손상 (MCI)에서와 같이 인지력 감퇴의 초기 단계에서 환자에게 영향을 주는 결손; 및
(6) 학습, 언어, 또는 판독 장애, 예컨대 지각 핸디캡, 난독증, 및 주의력 결핍 장애.
따라서, 본 발명은, 신경퇴행성 장애와 연관된 치매를 포함하는 치매; 정신 장애; 발달 증후군, 유전적 병태, 및 진행성 CNS 질환 및 유전적 병태; 인지 기능의 외상-의존적 상실, 연령-연관된 인지 결손; 그리고 학습, 언어, 또는 판독 장애를 포함하는 하나 이상의 그룹으로부터 선택된 CNS 장애와 연관된 인지 손상을 치료하는 방법을 제공한다.
치매
특정 구현예에서, 본 발명은 치매와 연관된 인지 결손을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
치매는 학습 및 인지 결핍을 특징으로 하는 신경퇴행성 질환이며 전형적으로 행동 증상, 심리적 증상 및 운동 증상이 동반된다. 더 상세하게는, 치매 증상은 정서 행동 또는 인격, 언어, 기억, 지각, 및 생각 및 판단을 포함하는 많은 정신 기능 영역에서의 방해를 포함할 수 있다.
치매는, 비제한적으로, 하기를 포함한다: 알츠하이머병으로 인한 치매 (조기 또는 말기 개시), 파킨슨병으로 인한 치매, 피크병으로 인한 치매, 크로이펠츠-야콥병으로 인한 치매, HIV 질환으로 인한 치매, 두부 외상으로 인한 치매; 혈관 질환으로 인한 치매 ("혈관 치매"), 루이체 치매, 전두측두 치매, 피크병 및 피질기저 퇴행증.
일 구현예에서, 치매는 알츠하이머병으로 인한 것이다. 따라서, 본 발명은 알츠하이머병으로 인한 치매를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 치료적으로 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 알츠하이머병을 치료하는데 PDE4 억제제의 유용성은 문헌에 공지되어 있다. 따라서, 본 발명은 알츠하이머병으로 인한 치매를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 치료적으로 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 치매는 파킨슨병으로 인한 것이다. 따라서, 본 발명은 파킨슨병으로 인한 치매를 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 치료적으로 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 치매는 파킨슨병에 걸린 개인의 대략 20%-60%에서 발생하는 것으로 보고되었고, 노인, 또는 더 심각한 또는 진전된 질환을 갖는 개인에게 존재할 가능성이 더 높다. 파킨슨병과 연관된 치매는 인지 및 운동 지체; 실행 기능, 예컨대 과제의 계획, 프로젝트의 조직, 또는 적절한 순서로 목표의 수행과 관련된 문제; 그리고 기억 회복 손상을 특징으로 한다. 파킨슨병에 걸린 개인의 인지 수행의 감소는 자주 우울증에 의해 악화된다. 파킨슨병을 치료하는데 PDE4 억제제의 유용성은 문헌에 공지되어 있다.
치매는 파킨슨병에 걸린 개인의 대략 20%-60%에서 발생하는 것으로 보고되었고, 노인, 또는 더 심각한 또는 진전된 질환을 갖는 개인에게 존재할 가능성이 더 높다. 파킨슨병과 연관된 치매는 인지 및 운동 지체; 실행 기능이상, 및 기억 회복 손상을 특징으로 한다. 파킨슨병에 걸린 개인의 인지 수행의 감소는 자주 우울증에 의해 악화된다. 검토를 위해, 문헌(Davie, Br. Med . Bull. 2008, 86, 109-127)을 참조하라. 파킨슨병의 운동 증상은 중간뇌 영역인 흑질에서 도파민-생성 세포의 사멸로부터 초래되며; 이러한 세포사의 원인은 알려지지 않았다. 질환의 진행 초기에, 대부분의 명백한 증상은 움직임-관련된다. 4가지 운동 증상이 PD에서 주요한 증상인 것으로 여겨진다: 흔들림 (떨림), 경직, 움직임 지체 및 체위 불안정, 즉, 걷기 및 보행의 어려움 (예를 들면, Jankovic, J. Neurol . Neurosurg . Psychiatr. 2008, 79, 368-376). 이후에, 치매가 질환의 진전된 단계에서 통상적으로 발생함에 따라, 인지 및 행동 문제가 일어날 수 있다. 다른 증상은 감각, 수면 및 정서 문제를 포함한다. PD는 노인에게 더 흔하며, 대부분의 사례가 50세 이후에 발생한다.
또 하나의 측면에서, 인지 손상은 복합 CNS 증후군, 병태, 또는 질환과 연관된다. 예를 들면, 인지 손상은 자폐증 또는 정신 지체를 동반하는 실행 제어의 결손; 정신분열증 또는 파킨슨병과 연관된 기억의 결손; 또는 다발성 경화증으로부터 발생하는 인지 결손을 포함할 수 있다. 다발성 경화증 (MS)의 경우에, 예를 들면, MS 환자 중 약 2분의 1이 인지 기능, 예컨대 느려진 생각, 줄어든 집중력, 또는 손상된 기억과 관련된 문제를 경험할 것이다. 그와 같은 문제는 전형적으로 MS의 진행에서 늦게 발생하지만 - 일부 경우에서는 질환의 개시시에는 아니더라도 훨씬 조기에 발생할 수 있다.
일 측면에서, 인지 손상은 CNS 장애의 직접적인 결과일 수 있다. 예를 들면, 말하기 및 언어의 손상은, 언어상실증에서와 같이, 말하기 및 언어를 통제하는 뇌 영역이 손상된 두부 손상 또는 뇌졸중으로부터 직접적으로 초래될 수 있다.
정신 장애
특정 구현예에서, 본 발명은 정신 장애와 연관된 인지 결손을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 정신 장애는 하기를 포함한다: 정서 장애 (기분 장애), 예컨대 우울증 및 양극성 장애; 정신병적 장애, 예컨대 정신분열증 및 망상 장애; 그리고 신경증적 및 불안 장애, 예컨대 공포증, 공황 장애, 강박 장애, 범불안 장애, 섭식 장애, 및 외상후 스트레스 장애.
발달 증후군, 유전 장애, 및 진행성 질환
특정 구현예에서, 본 발명은 발달 증후군, 유전 장애, 또는 진행성 질환과 연관된 인지 결손을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다. 구체적인 측면에서, 인지 결손은 하기와 연관된다: 자폐증 스펙트럼 장애; 태아 알코올 스펙트럼 장애 (FASD); 루빈스타인-테이비 증후군; 다운 증후군, 및 다른 형태의 정신 지체; 그리고 다발성 경화증.
외상-관련된 장애
특정 구현예에서, 본 발명은 외상와 연관된 인지 결손을 치료하는 방법을 제공한다. 그와 같은 인지 기능의 외상-의존적 상실은, 비제한적으로, 뇌졸중 및 허혈을 포함하는 뇌혈관 질환; 경막하 혈종 및 뇌종양을 포함하는 뇌 외상; 외상성 뇌 손상 (TBI) 및 두부 외상으로 인한 인지 기능의 외상-의존적 상실을 포함한다.
그와 같은 외상-의존적 상실은 또한 외적인 물질 예컨대 알코올 소비, 장기간 약물 사용, 및 신경독소 예컨대 납, 수은, 일산화탄소, 및 특정 살충제로부터 초래된 인지 손상을 포함한다.
뇌졸중
일부 구현예에서, 본 발명의 화학적 독립체 및 조성물은 뇌졸중을 치료하는데, 더 구체적인 구현예에서, 뇌졸중후 재활 동안 운동 또는 인지 손상을 치료하는데 유용하다. 뇌졸중 관리는 즉각적인 (급성) 치료 및 차후의 재활 요법을 포함하는 시간적 연속성(temporal continuum)이다.
급성 치료는, 예컨대 허혈성 또는 출혈성 뇌졸중에 의해 유발된 초기 손상을 직접적으로 표적화하며; 급성 치료는 보통 응괴를 용해시키고 혈류를 회복시켜 조직 손상을 감소시키고 환자를 안정화시키기 위한 제제를 사용함을 수반한다. 급성 치료의 효능은 전형적으로 뇌졸중 개시로부터 단지 몇 시간 연장시키는 단시간 윈도우로 제한된다.
재활은 환자가 의료적으로 안정된 후 치료적 초점이 된다. 재활 (또한 일명 "뇌졸중 재활" 또는 "뇌졸중후 재활")은 초기 뇌졸중 손상 후 지속되는 인지 및 운동 결손을 겨냥하며, 재활 목적은 영구적 조직 상실을 보완하도록 가능한 한 많은 신경 기능을 복원시키고 회복시키는 것이다. (예를 들면, 뇌졸중후 재활에 대한 미국 보건복지부에 의한 1995 임상 지침.)
뇌졸중 재활은 전형적으로 의료 전문가 팀에 의해 조직화된 포괄적인 프로그램이다. 예를 들면, 상기 팀의 물리 치료사는, 예를 들면, 발병된 팔다리에서의 움직임 및 힘의 유지 및 회복 범위, 걷기시 이동도의 최대화, 손 기능력의 개선, 및 다른 운동 및 지각운동 기능의 재활에 초점을 맞출 수 있다. 정신 건강 전문가는 인지 기술 상실의 치료에 참여할 수 있다. 재활 서비스는 다수의 환경, 예컨대 재활 병원, 장기 요양 시설, 외래환자 클리닉 또는 집에서 발생할 수 있다.
뇌졸중에 의해 영향을 받는 (재활 동안 표적화될 수 있는) 신경 기능은 인지 및 운동 기능의 손상을 포함한다. 예를 들면, 인지 기능 손상은 말이나 글을 이해하는 능력의 결손 (언어상실증); 정확한 단어는 알지만 이들을 명확히 말하는데 어려움을 가짐 (말더듬증); 뿐만 아니라 다른 인지 기능, 예컨대 주의력, 추리, 계획, 실행, 및 학습 및 기억에서의 결손으로 나타날 수 있다. 예를 들면, 운동 기능 손상은 전체 부분에 영향을 줄 수 있는 신체의 한쪽 또는 단지 팔 또는 다리에서의 약화 (반신부전마비) 또는 마비 (편마비); 밸런스 또는 적응 문제; 전체적인 운동 기술 예컨대 보행 및 걷기 속도의 결손; 미세 운동 기술 또는 손 기능력의 결손; 그리고 상지 및 하지 기능의 결손으로 나타날 수 있다.
따라서, 본 발명은 뇌졸중후 재활을 포함하는 뇌졸중의 치료에서의 PDE4 억제제의 용도를 제공한다. 어떤 구현예에서, 본 발명의 화학적 독립체는 뇌졸중 재활 동안 손상된 신경 기능으로부터 초래되는 뇌졸중 결손 (또는 "뇌졸중후 결손")을 치료하는데 유용하다. 일부 구현예에서, 본 발명은 (a) 뇌졸중으로부터 상기 대상의 회복 동안 PDE4 억제제를 그것이 필요한 대상체에게 투여하는 단계; (b)　손상이 상기 뇌졸중으로 인한 것인 신경 기능의 성능을 개선하는데 충분한 조건하에서 상기 대상체에게 훈련을 제공하는 단계; 그리고 (c) 단계 (a) 및 (b)를 1회 이상 반복하는 단계를 포함하는 뇌졸중후 재활 방법을 제공하며, 여기서 성능을 개선하는데 충분한 훈련의 양은 훈련 단독에 의해 야기된 양과 비교하여 감소된다.
일 측면에서, PDE4 억제제는 본 발명의 화학적 독립체이다. 일부 구현예에서, 결손은 운동 결손이다. 다른 구현예에서, 결손은 인지 결손, 특히, 기억 형성의 결손, 더 구체적으로, 장기간 기억 형성의 결손이다. 또 다른 구현예에서, 결손은 인지 및 운동 결손을 포함할 수 있다. 또 하나의 측면에서, 훈련은 신경 기능으로 지향된 일련의 과제를 포함한다. 구체적인 측면에서, 훈련량의 감소는 훈련기간 횟수의 감소이다.
추가 구현예에서, 하나 이상의 훈련 단계는 개별 간격에 의하여 분리된다. 한 관점에서, 각 훈련 단계는 매일 제공된다. 다른 관점에서, 하나 이상의 훈련 단계사시의 간격은 1일 미만일 수 있거나 1일 초과일 수 있고, 예를 들면 1주일에 1번, 1주일에 2번, 1주일에 3번, 또는 더 길어질 수 있다.
추가 구현예에서, 상기 투여 단계 (a)는 상기 훈련 단계 (b)와 함께 발생한다. 일 측면에서, 상기 대상체는 인간이다. 또 하나의 측면에서, 상기 대상체는 뉴런의 줄기세포 조작을 겪었다. 다른 측면에서, 본 화합물은 각 훈련기간 전 및 각 훈련기간 동안 투여된다.
연령-연관된 인지 결손
AAMI
특정 구현예에서, 본 발명은 연령-연관된 인지 결손을 치료하는 방법을 제공한다. 일 측면에서, 연령-연관된 인지 결손은 연령 관련 기억 손상 (AAMI)이다. 따라서, 본 발명은 연령-연관된 기억 손상 (AAMI)을 치료하는 방법을 제공하고, 이 방법은 그와 같은 치료가 필요한 동물에게 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함한다.
AAMI는 정상적인 노화와 연관된 다양한 인지 능력, 특히 기억 능력의 감소이다. 예를 들면, AAMI 대상체는 새로운 사건 또는 사실의 기억, 뿐만 아니라 작업 기억을 암호화하는 능력의 감소를 나타낸다 (Hedden and Gabrieli, Nat. Rev. Neurosci. 2004, 5, 87-96). 또한, AAMI 대상체는, 연령-일치된 대조용과 비교할 때, 전두엽 기능과 연관된 실행 기능 시험에서 손상된 것으로 나타났다. 이들 및 다른 연구는, 노인의 기억 상실에서 전두엽 기능이상에 대한 중요한 역할을 시사한다. (더 일반적으로, 연구는 간헐적 기억, 의미 기억, 단기 기억에 대한 노화의 영향을 비교하고, 간헐적 기억이 정상적인 노화에서 특히 손상된다는 발견을 일러주지만; 일부 단기 기억 유형도 손상될 수 있다 (Nilsson, Acta Neurol . Scand . Suppl. 2003, 179, 7-13)
일반적으로, AAMI 진단은 치매의 진단을 보증하기에 충분히 손상된 인지력 감퇴 없이 기억 상실이 주관적으로 그리고 객관적으로 입증된 사람을 확인한다. NIH 작업 그룹에 의해 확립된 기준 (Crook 등, Devel . Neuropsychol . 1986, 2, 261-276)에 따르면, AAMI의 진단은 50세 이상의 사람에서 하기를 포함한다:
i) 주관적 기억 감소의 존재, 예를 들면, 대상체에게 소개된 개인의 이름을 기억하기 어려움, 물건을 어디에 두고 잊어버림, 구매할 품목의 목록 또는 수행할 과제의 목록을 기억하기 어려움과 같은 일상의 문제에서 나타나는 기억 상실의 고충;
ii) 기억 상실의 객관적 증거 (예를 들면, 잘 표준화된 기억 시험에서 젊은 사람의 평균 미만에서 표준 편차의 적어도 하나의 스코어);
iii) 웩슬러 성인용 지능검사 (Wechsler Adult Intelligence Scale)의 어휘 하위검사에서 적절한 지적 기능의 증거 (예를 들면, 적어도 32의 원점수), 및
iv) 예를 들면, 치매의 평가를 위한 전반적 퇴화 척도 (Global Deterioration Scale)를 근거로 한 치매의 부재 (또는 다른 기억-영향 질환, 예컨대 뇌졸중), AAMI를 갖는 개인은 매우 가벼운 인지 감퇴를 갖는다 (수준 2) (Reisberg 등, Am. J. Psych. 1982, 139,1136-1139).
AAMI를 갖는 개인은 AAMI 기준을 충족시키지 못한 개인보다 치매 발달 위험이 3배 더 큰 것을 보여주었다 (Goldman and Morris, Alzheimer Dis . Assoc . Disord. 2002, 15:72-79).
MCI
특정 구현예에서, 본 발명은, 경도 인지 손상 (MCI)의 치료가 필요한 동물에게 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 경도 인지 손상 (MCI)의 치료 방법을 제공한다.
MCI는, 개체의 기억이 그 연령 그룹에 대해 정상적인 것으로 간주되는 수준 미만으로 감퇴되는 경우에 진단될 수 있다. 환언하면, MCI는, 사람들이 그 연령의 보통 사람보다 더욱 종종 기억 문제에 직면하게 되는 병태이다. 그러나, MCI 증상은 그 사람들이 정상적인 활동을 수행하는 것을 방해하지 않고 알츠하이머병의 증상만큼 심각하지 않다. 증상은 종종 물건 잘못 놓기, 사건 또는 약속 잊어버림, 및 원하는 단어를 생각하는 데에서의 어려움을 포함한다.
최근 조사에 따르면, MCI는 정상적인 노화의 인지 변화와 알츠하이머병 (AD) 사이에서의 이행(transitional) 상태로 불려졌다. 경도 인지 손상을 경험한 많은 사람들은 알츠하이머병의 높은 발병 위험을 갖는다. 정말로, MCI로 진단된 65세 또는 그보다 고령 사람들의 약 12%가 1년 내에 알츠하이머병으로 진행되고 있고; 약 40%가 3년 내에 알츠하이머병으로 진행됨이 연구로부터 시사된다. 이것은 65세 또는 그보다 고령 사람들의 단지 약 1%만이 매년 알츠하이머병으로 진행되는 일반 집단에서보다 훨씬 더 높은 비율이다.
따라서, MCI를 앓는 사람들은 알츠하이머병으로 진행될 위험이 큰 것으로 간주된다. 그러나, MCI 증상들은 그러한 사람들이 정상적인 활동을 수행하는 것을 방해하지 않고 알츠하이머병의 증상만큼 심각하지 않다. 증상은 종종 물건 잘못 놓기, 사건 또는 약속 잊어버림, 및 원하는 단어를 생각하는 데에서의 어려움을 포함한다 (예를 들면, Arnaiz and Almkvist, Acta Neurol . Scand . Suppl. 2003, 179, 34-41). 그러나, MCI를 앓는 일부 환자는 결코 AD로 진행되지 않는다.
학습 및 관련된 장애
특정 구현예에서, 본 발명은, 학습, 언어, 또는 판독 장애의 치료가 필요한 동물에게 유효량의 본원에 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 학습, 언어, 또는 판독 장애의 치료 방법을 제공한다.
신경보호
특정 구현예에서, 본 발명은, 신경보호가 필요한 동물에게 유효량의 본 발명의 화학적 독립체(entity) 또는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 신경보호 방법을 제공한다.
신경가소성과 유사하게, 신경보호는 신경계의 보호에 중요한 내인성 신경생물학적 과정을 나타낸다. 더욱 구체적으로, 신경보호는 신경 손실을 저지하거나 늦추어서, 질환 진행 및 2차 손상을 방지하거나 늦추는 능력을 지칭한다. 특정한 측면에서, 신경보호는 산화성 스트레스 및 흥분독성으로부터 비롯되는 신경 손상을 목표로 하는데, 상기 산화성 스트레스 및 흥분독성 둘 모두는 증상 또는 손상에서의 차이에도 불구하고 CNS 장애와 매우 관련되어 있다.
신경 손상의 치료에서 PDE4 억제제의 유용성은 문헌에 공지되어 있다. 신경 손상은 신경퇴행성 질환 이외에도 다른 외상 원인, 예컨대 뇌졸중 및 허혈을 포함하는 뇌혈관 질환; 경막하 혈종 및 뇌종양을 포함하는 뇌 외상; 그리고 두부 손상으로부터 또한 비롯될 수 있다.
증강된 인지 및 운동 훈련
어떤 구현예에서, 본원에서의 화합물 또는 조성물은 인지 또는 운동 훈련 (총괄적으로 "훈련")의 효율을 향상시키는 방법에서 증강제로 사용된다. 그러한 향상 방법은, "증강된 인지 훈련" 또는 "증강된 운동 훈련"을 포함하는 "증강된 훈련"으로 집합적으로 공지되어 있다.
훈련은 원하는 이점을 달성하기 위해, 예를 들면, 뇌졸중 후의 운동 결손 또는 언어 결손을 재활시키기 위해 여러 기간(session)을 일반적으로 필요로 한다. 이것은 비용이 많이 들고 시간 소모적일 수 있어서, 대상체 순응성 및 경시적으로 경험되는 실제 이점의 실현을 방해한다. 그러한 훈련 프로토콜의 효율은 훈련 프로토콜 (예를 들면, U.S. 7,868,015; U.S. 7,947,731; US 2008-0188525)과 함께 (증강제로 공지된) 어떤 제제를 투여함으로써 개선될 수 있다. 증강된 훈련은 특정한 뇌 기능, 예컨대 기저 서술 기억, 미세한 근육 운동, 보행, 언어 습득, 운동 기능 등의 수행, 및 CREB 경로-향상 약물의 일반적인 투여에 대한 특정 훈련 프로토콜을 포함한다. 훈련 프로토콜 (인지 또는 운동 훈련)은 특정 뇌 영역에서 신경 활동을 유도하고, 특정 뇌 (인지 또는 운동) 기능의 개선된 성능을 야기한다.
일부 구현예에서, 본 발명은, 인지 훈련과 함께 CREB 경로 기능을 향상시키는 증강제로 동물을 치료하는 것을 포함하는, 인지 장애의 치료 방법, 및 더욱 상세하게는 동물에서 중추신경계 (CNS) 장애 또는 병태와 관련된 인지 결손을 개선시키는 방법을 제공하며, 상기 증강제는 본 발명의 화합물 또는 조성물이다. 본 발명의 예시적 화합물은, 예를 들면 세포 기반 검정에서 CREB를 활성화시키는 것으로 밝혀졌다.
일 측면에서, 상기 방법은, (a) 인지 훈련을, 인지 결손의 치료가 필요한 대상체에게, 손상이 상기 인지 결손과 연관된 상기 동물의 인지 기능에 의한 성능 개선을 얻는데 충분한 조건하에서 제공하는 단계; (b) 본 발명의 화합물 또는 조성물을 상기 동물에게 상기 인지 훈련과 함께 투여하는 단계; (c) 단계 (a) 및 (b)를 1회 이상 반복하는 단계; 및 (d) 성능 개선을 얻는데 충분한 훈련 기간의 횟수를 인지 훈련 단독에 의해 얻은 동일한 성능 개선과 비교하여, 감소하는 단계를 포함한다.
또 하나의 측면에서, 상기 방법은, (a) 인지 훈련을, 인지 결손의 치료가 필요한 대상체에게, 손상이 상기 인지 결손과 연관된 상기 동물의 인지 기능에 의한 성능 개선을 얻는데 충분한 조건하에서 제공하는 단계; (b) 본 발명의 화합물 또는 조성물을 상기 동물에게 상기 인지 훈련과 함께 투여하는 단계; (c) 단계 (a) 및 (b)를 1회 이상 반복하는 단계; 및 (d) 상기 기능의 성능에서 장기 지속되는 개선을, 인지 훈련 단독에 의해 얻은 상기 기능의 성능 개선과 비교하여, 제공하는 단계를 포함한다.
일 측면에서, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 뇌에서 인지 기능을 조절하도록 의도된 정신치료적 방법과 함께 증강제로서 사용되어, 이점을 얻는데 필요한 기간의 횟수를 감소시켜서 상기 치료의 효능을 향상시킬 수 있다.
또 하나의 측면에서, 이러한 방법들에 의해 치료된 인지 결손은 기억 손상, 및 더욱 상세하게는 장기(long-term) 기억에서의 결손이거나 이것들을 포함한다. 장기 기억 (LTM)은 일반적으로 2개의 주요한 생물학적 특성을 포함한다. 첫째, 장기 기억의 형성은 신규 단백질의 합성을 필요로 한다. 둘째, 장기 기억은 cAMP-반응성 전사를 포함하고 cAMP-반응 인자 결합 단백질 (CREB) 패밀리 전사 인자를 통하여 매개된다. 본 발명의 화합물은 CREB-증강제로 작용할 수 있고, 따라서 동물에서 기억 형성, 및 더욱 상세하게는 전사-의존적 기억을 향상시키는데 유용하다. 정말로, 본 발명의 예시적 화합물은 세포 기반 검정에서 CREB를 활성화시킨다.
일부 구현예에서, 본 발명은, 운동 훈련과 함께 CREB 경로 기능을 향상시키는 증강제로 동물을 치료하는 것을 포함하는, 동물에서 운동 장애 치료 방법, 및 더욱 상세하게는 중추신경계 (CNS) 장애 또는 병태와 연관된 운동 결손을 개선시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물 또는 조성물을 치료가 필요한 동물에게 투여하는 단계; 및 지속된 개선을 검출하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 중추신경계 (CNS) 장애 또는 병태와 연관된 운동 결손에서 지속된 개선을 제공하는 방법이 또한 본원에 제공된다.
일 측면에서, 상기 방법은, (a) 운동 훈련을, 운동 결손의 치료가 필요한 대상체에게, 손상이 인지 결손과 연관된 상기 동물의 운동 기능에 의한 성능 개선을 얻는데 충분한 조건하에서 제공하는 단계; (b) 본 발명의 화합물 또는 조성물을 동물에게 상기 운동 훈련과 함께 투여하는 단계; (c) 단계 (a) 및 (b)를 1회 이상 반복하는 단계; 및 (d) 성능 개선을 얻는데 충분한 훈련 기간의 횟수를, 운동 훈련 단독에 의해 얻은 동일한 성능 개선과 비교하여, 감소하는 단계를 포함한다.
또 하나의 측면에서, 상기 방법은, (a) 운동 훈련을, 운동 결손의 치료가 필요한 대상체에게, 손상이 인지 결손과 연관된 상기 동물의 운동 기능에 의한 성능 개선을 얻는데 충분한 조건하에서 제공하는 단계; (b) 본 발명의 화합물 또는 조성물을 동물에게 상기 운동 훈련과 함께 투여하는 단계; (c) 단계 (a) 및 (b)를 1회 이상 반복하는 단계; 및 (d) 상기 기능의 성능에서 장기 지속되는 개선을, 운동 훈련 단독에 의해 얻은 상기 기능의 성능 개선과 비교하여, 제공하는 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명은, (a) 본 발명의 증강제를 동물에게 투여하는 단계; 및 (b) 상기 동물에 의해 특정한 인지 과제의 성능에서 개선이 나타나기에 충분한 조건 아래에서 상기 동물을 훈련시키는 단계를 포함하는, 다른 점에서는 건강한 동물 (특히 인간 또는 다른 포유동물 또는 척추동물)에서 인지 성능의 특정 측면을 향상시키는 방법을 제공한다. 다른 구현예에서, 본 발명은, 인지 또는 운동 성능을 향상시키는 방법뿐만 아니라, 예컨대 특정 신경 회로(들)의 기저를 이루는 신경 활동 또는 신경 활동의 패턴을 반복적으로 자극시키는 방법을 제공한다.
증강제
본원에서의 화합물 및 조성물을 포함하는 증강제는 CREB 경로 기능을 향상시킬 수 있다. 훈련과 함께 CREB 경로 기능을 향상시킴으로써, 그와 같은 증강된 훈련은 훈련 단독에 의해 관찰된 개선에 비하여, 인지 또는 운동 기능의 성능을 개선시키는데 필요한 훈련 기간의 횟수를 감소시킬 수 있다 (예를 들면, U.S. 2007-0203154, U.S. 2011-0160248, U.S. 2010-0317648, 및 U.S. 특허 No. 8,222,243 참고).
상기 증강제는 하나 이상의 훈련 기간 전에, 동안에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 특정한 구현예에서, 증강제는 각각의 훈련 기간 전에 및 동안에 투여된다. 각각의 훈련 기간과 관련한 증강제를 사용한 치료는 "증강되는 치료"로 또한 지칭된다.
훈련 프로토콜
훈련 프로토콜은, 인지 또는 운동 기능이상의 일부 형태 및 정도를 갖는 개체를 재활시키는데 일반적으로 사용된다. 예를 들면, 훈련 프로토콜은 뇌졸중 재활 및 노화-관련 기억 손실 재활에 일반적으로 사용된다. 특정 측면의 인지 (또는 운동) 성능 (능력 또는 기능)의 개선 또는 향상이 개체에서 얻어지기 전에 다수개의 훈련 기간이 종종 필요하기 때문에, 훈련 프로토콜은 종종 매우 비용이 많이 들며 시간 소모적이다. 증강된 훈련 방법이 더욱 유효하며 따라서 더욱 비용-효과적이다.
예를 들면, 인간 뇌 손상은 종종 운동 및 인지 손상을 초래한다. 중환자 의학 및 환자 관리에서의 진보에 의해 외상적 뇌 손상 (TBI) 후 환자 성과에서 개선이 얻어졌다고는 하지만, TBI에 따르는 신경 세포 사 및 기능이상을 예방하는 공지된 치료법이 현재는 없다. 여러 치료법이 TBI의 사전-임상 모델에서 신경보호를 입증하였지만, 대부분은 인간에서 효능을 밝히는 데 실패하였다.
일단 환자가 TBI 후 안정되기만 하면, 관리 표준은 광범위한 운동 또는 인지 재활을 지시한다. 이 재활 동안 환자는 종종 상실된 기술을 회복하고, 종국적으로는 개선된 기능적 성과를 얻게 된다. TBI 후 운동 또는 인지 재활을 향상시켜서 기능적 성과를 개선시키도록 약제학적 치료법이 개발될 수 있다면 이는 유익할 것이다.
인지 및 운동 훈련 프로토콜, 및 기저 원리는 당업계에 널리 공지되어 있다 (예를 들면, Allen 등, Parkinsons Dis. 2012, 1-15; Jaeggi 등, Proc . Natl . Acad. Sci. USA 2011, 108, 10081-10086; Chein 등, Psychon . Bull. Rev. 2010, 17, 193-199; Klingberg, Trends Cogn . Sci. 2010, 14, 317-324; Owen 등, Nature 2010, 465, 775-778; Tsao 등, J. Pain 2010, 11, 1120-1128; Lustig 등, Neuropsychol. Rev. 2009, 19, 504-522; Park and Reuter-Lorenz, Ann. Rev. Psych. 2009, 60, 173-196; Oujamaa 등, Ann. Phys. Rehabil . Med . 2009, 52, 269-293; Frazzitta 등, Movement Disorders 2009, 8, 1139-1143; Jaeggi 등, Proc . Natl. Acad . Sci. USA 2008, 105, 6829-6833; Volpe 등, Neurorehabil . Neural Repair 2008, 22, 305-310; Fischer 등, Top. Stroke Rehab. 2007, 14, 1-12; Jonsdottir 등, Neurorehabil . Neural Repair 2007, 21, 191-194; Stewart 등, J. Neurol. Sci. 2006, 244, 89-95; Krakauer, Curr . Opin . Neurol. 2006, 19, 84-90; Belleville 등, Dement . Geriatr . Cogn . Disord. 2006, 22, 486-499; Klingberg 등, J. Am. Acad . Child. Adolesc . Psychiatry 2005, 44, 177-186; Dean 등, Arch. Phys. Med . Rehabil. 2000, 81, 409-417; Whitall 등, Stroke 2000, 31, 2390-2395; Hummelsheim and Eickhof, Scand . J. Rehabil . Med. 1999, 31, 250-256; Merzenich 등, Science 1996, 271, 77-81; Merzenich 등, Cold Spring Harb . Symp . Quant. Biol. 1996, 61, 1-8; Rider and Abdulahad, Percept. Mot. Skills 1991, 73, 219-224 and Wek and Husak, Percept. Mot. Skills, 1989, 68, 107-113).
인지 훈련 프로토콜은 다수의 인지 범위, 예컨대 기억, 집중력 및 주의력, 지각, 학습, 계획, 순서화(sequencing), 및 판단에 관련된다. 운동 훈련 프로토콜은 다수의 운동 영역, 예컨대 뇌졸중 또는 두부 손상 후 팔 또는 다리 기능의 재활에 관련될 수 있다. 훈련 프로그램의 기저를 이루는 하나 이상의 프로토콜 (또는 모듈)이 대상체에게 제공될 수 있다.
일부 구현예에서, 상기 프로토콜은 병든 대상체에서 인지 또는 운동 손상을 치료 또는 재활시키는데 사용될 수 있다. 그러한 프로토콜은 이전의 기술 및 기능을 재확립시키도록 의도된 회복제 또는 치료제일 수 있거나, 신경학적 질환으로 인한 인지 또는 운동 감퇴를 지연시키거나 늦추는 것에 촛점을 맞출 수 있다. 관련된 및 관련되지 않은 뇌 영역의 기능을 향상시킴으로써 인지 또는 운동 결손을 순응시키는(adapt) 수단을 제공하는 다른 프로토콜은 보충적일 수 있다. 다른 구현예에서, 상기 프로토콜은 다른 점에서는 건강한 개체에서 특정한 기술, 또는 인지 또는 운동 기능을 개선시키는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 인지 훈련 프로그램은 일반적으로 노화를 동반하는 인지 감퇴를 지연 또는 예방하는데 초점을 맞춘 모듈을 포함할 수 있다; 여기서 상기 프로그램은 인지 건강을 유지하거나 개선시키도록 설계된다.
일반적으로, 훈련 프로토콜 (또는 모듈)은 과정 특이적이거나 기술 기반일 수 있는 한 세트의 개별 연습을 포함한다: 과정 특이적 훈련은 특정한 영역, 예컨대 주의력, 기억, 언어, 실행 기능, 또는 운동 기능을 개선시키는데 초점을 맞춘다. 여기서 훈련 목표는, 동일한 인지 또는 운동 기능 또는 영역과 관련된 훈련된 활동에서부터 훈련되지 않은 활동까지로 이동하는 일반적인 개선을 얻는 것이다. 예를 들면, 청각 인지 훈련 프로토콜은 손상된 청각 주의력을 갖는 학생을 치료하는데 사용될 수 있다. 훈련 마지막에, 학생은 교실에서 제시된 구두 정보에 주의하고 집중하며 - 따라서 배정된 숙제를 기록하고 완성하도록 기억하는 증가된 능력에 의해 입증된, 청각 주의력에서 일반화된 개선을 보여야 한다. 유사하게, 인지 훈련 프로토콜은, 대상체가 식사, 방 청소, 또는 아침의 등교 준비와 같은 활동을 완료하게 하는 지시를 수행하지 못하게 하는 자폐 대상체에서 손상된 실행 기능에 관련될 수 있다. 인지 훈련은, 상기 대상체가 그 주의력 및 집중력에 초점을 맞추어서 결과적으로 그러한 활동에 필요한 순차적 과제를 완료할 수 있게 한다.
기술 기반 훈련은 특정한 활동 또는 능력의 수행을 개선시키는 것을 목표로 한다. 여기서 훈련 목표는 기술 또는 능력에서 일반적인 개선을 얻는 것이다. 예를 들어, 훈련 프로토콜은 신규 언어 학습, 악기 연주, 기억 개선, 또는 정교한 운동 기술(fine motor skill)에 초점을 맞출 수 있다. 그러한 프로토콜 내에서의 다양한 연습은 그러한 기술의 기저를 이루는 핵심 구성요소에 초점을 맞출 것이다. 예를 들면, 기억을 증가시키기 위한 모듈은 사실의 인식 및 사용, 및 명확한 지식 규칙의 입수 및 이해에 관련된 과제를 포함할 수 있다.
일부 재활 프로그램은 분리된 인지 기능 또는 다중 기능을 동시에 목표로 하는 단일 전략 (예컨대, 컴퓨터 보조된 인지 훈련)에 의존할 수 있다. 예를 들면, 코그스테이트(CogState) 시험 방법은 주의력, 기억, 실행 기능뿐만 아니라 언어 및 사회-정서적 인지의 기저를 이루는 인지 영역에서 기준선 및 변화를 측정할 수 있는, 맞춤제작가능한(customizable) 범위의 컴퓨터화된 인지 과제를 포함한다 (예를 들면, Yoshida 등, PloS ON, 2011, 6, e20469; Frederickson 등, Neuroepidemiology 2010, 34, 65-75). 다른 재활 프로그램은 통합된 또는 학제적 접근(interdisciplinary) 방법을 사용할 수 있다. 인지 및 운동 훈련 프로그램은 컴퓨터 게임, 휴대용 게임 장치, 상호작용 운동을 포함할 수 있고, 피드백 및 적응성 모델을 사용할 수 있다.
신경재활 및 신경회복
다른 구현예에서, 본 발명은 추가로 신경회복 및 신경재활 - 신경계의 인지 및 운동 손상의 회복에 중요한 내인성 신경생물학적 과정 (예를 들면, Harkema 등, Arch. Phys. Med . Rehabil. 2012, 93, 1588-1597; Muresanu 등, J. Cell. Mol. Med. 2012, 16, 2861-2871) 참고)에서 본 발명의 화합물 및 조성물의 사용에 관한 것이다.
신경재활 또는 신경회복은, 신경계 장애로부터 사람의 회복을 돕거나, 그 사람이 더욱 정상적이고 활동적이며 독립적인 삶을 살도록 돕는데 초점을 맞춘 집합 과정을 일반적으로 지칭한다. 예를 들면, 사람의 삶의 질은 뇌 또는 척수 손상, 또는 이동성, 인지 기능, 또는 신경계에서의 변화에 의해 영향받는 다른 물리적 또는 정신적 과정에 영향을 미치는 의학적 병태에 의해 크게 영향받을 수 있다. 신경재활의 목표는 그러한 변화에 맞서며 다양한 요법에 의해 삶의 질을 개선시키는 것이다.
신경재활 및 신경회복에 의해 치료되는 본 발명의 범위 내 병태는 하기 것들을 포함한다: 뇌졸중; 외상성 뇌 손상 (TB); 치매; 알츠하이머병; 파킨슨병; 헌팅턴병; 뇌성 마비; 소아마비후 증후군; 길랑-바레 증후군, 및 다발성 경화증; 그리고 인지 기능에 영향을 미치는 다른 발달 증후군, 유전적 병태, 및 진행성 CNS 질환, 예컨대 자폐증 스펙트럼 장애, 태아 알코올 스펙트럼 장애 (FASD), 루빈스타인-테이비 증후군, 다운 증후군, 및 다른 형태의 정신 지체.
사람 웰빙의 모든 측면에 초점을 맞춤으로써, 신경재활 또는 신경회복은 이동 기술, 소통 과정, 및 그 개인 일과의 다른 측면에 대해, 환자를 심리적인 것에서부터 직업적으로 교육시키거나 재훈련시키는 것까지의 일련의 요법을 제공한다. 신경재활 또는 신경회복은 또한 영양, 심리적, 및 개인 회복의 창조적(creative) 부분에 초점을 맞춘다.
일 구현예에서, 본 발명은, 인지 손상으로부터 신경재활 또는 신경회복을 강화하는 방법으로서, (a) 인지 훈련을 인지 결손의 치료가 필요한 대상체에게, 손상이 상기 인지 결손과 연관된 상기 동물의 인지 기능에 의한 성능 개선을 얻는데 충분한 조건하에서 제공하는 단계; (b) 본 발명의 화합물 또는 조성물을 상기 대상체에게 상기 인지 훈련과 함께 투여하는 단계; (c) 단계 (a) 및 (b)를 1회 이상 반복하는 단계; 및 (d) 인지 훈련 단독에 의해 얻은 상기 기능의 성능 개선과 비교하여, 상기 기능의 오래 지속되는 성능 개선을 야기하는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은, 운동 손상으로부터 신경재활 또는 신경회복을 강화하는 방법으로서, (a) 운동 훈련을 운동 결손의 치료가 필요한 대상체에게, 손상이 상기 인지 결손과 연관된 상기 동물의 운동 기능에 의한 성능 개선을 얻는데 충분한 조건하에서 제공하는 단계; (b) 본 발명의 화합물 또는 조성물을 상기 대상체에게 상기 운동 훈련과 함께 투여하는 단계; (c) 단계 (a) 및 (b)를 1회 이상 반복하는 단계; 및 (d) 운동 훈련 단독에 의해 얻어진 동일한 성능 개선과 비교하여, 성능 개선을 얻는데 충분한 훈련 기간의 횟수를 감소시키는 단계를 포함하는, 방법을 제공한다.
비-인간 동물 훈련 프로토콜
사람에 대한 적용과는 별개로, 본 발명의 화합물 및 조성물은, 비-인간 동물에 대해, 즉 다수의 인지 및 운동 기능과 관련된 훈련 프로토콜의 효율을 향상시키는데 (증강시키는데) 추가적으로 사용된다.
비-인간 동물이 유익할 조건은, 특정 목적 (예를 들면, 사냥 견, 안내 견, 경찰 견 등, 또는 영화 산업에 사용된 동물)을 위한 향상된 (증강된) 훈련 과정을 포함할 것이다.
향상된 훈련 프로토콜은 또한 스트레스 또는 외상 조건에 노출되었고 발생되는 인지 손상을 치료하기 위해 훈련이 필요한 동물에게 유익할 수 있다. 예를 들면, 그러한 동물이 포획되거나 운반되었고, (거주지 또는 소유주의 변화에서와 같이) 신규 거주 조건에 놓였거나, 유사한 장애가 진행되었고 고통스러워하거나 공격적이거나, 정형화된(stereotypic) 행동, 강박 행동, 또는 불안을 나타낸 후에, 그러한 필요가 발생할 수 있다. 스트레스받은 동물은 또한 경주 (예를 들면, 개, 말, 낙타) 또는 다른 스포츠에 사용된 동물, 공연용 동물 (예컨대, 서커스 동물, 및 무대, 텔레비전 상에 또는 영화에 출현하는 동물), 및 마장마술 및 다른 고도의 훈련된 일반연기를 수행하는 말을 포함할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 비-인간 동물에 대한 물리적 손상, 예컨대 팔다리 절단 후 재활 프로토콜의 효율을 향상시킬 수 있다. 예를 들면, 훈련 프로토콜과 함께 본 발명의 증강제를 투여하면, 운동 기능에서의 개선을 얻는데 필요한 훈련 기간의 횟수를 감소시킴으로써 재활 프로그램의 효율을 증가시킬 수 있다.
특정한 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 서비스 동물을 훈련시키는 방법에 사용된다. 본 발명의 증강제와 훈련 프로토콜을 조합시킴으로써, 공공 및 민간 부분 둘 모두에서의 서비스를 위해 비-인간 동물을 훈련시키는 효율이 향상될 것이다. 서비스 동물은 전형적으로 개이다. 그러나, 다른 비-인간 동물이 또한 서비스를 수행하기 위해, 예컨대 맹인 또는 장애인을 돕기 위해 훈련될 수 있다. 예를 들면, 소형 말이 맹인을 돕고, 휠체어를 밀거나, 파킨슨 환자에 대한 지원을 제공하기 위해 훈련될 수 있다. 또 하나의 예로, 꼬리감는(capuchin) 원숭이가 불구된 수행 수작업 과제, 예컨대 물건 집기, 손잡이 및 스위치 작동시키기, 책 페이지 넘기기를 수행하는 것을 돕도록 훈련될 수 있다.
특정 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 조성물과 함께 증강된 훈련은 공공 서비스, 예컨대 법 집행에 유용한 동물 기술을 가르치는데 필요한 훈련 기간의 횟수를 감소시키는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 개에서, 그러한 기술은 비제한적으로 하기 것들을 포함한다: (i) 공공 질서 유지, 예를 들면, 용의자 추적, 구류 또는 억류; (ii) 수색 및 구조, 예를 들면, 용의자, 실종자, 또는 대상 위치; 그리고 (iii) 밀수품 탐지, 예를 들면, 불법 물질 예컨대 약물, 마약, 폭발물, 무기, 및 심지어는 사람의 유해. 따라서 상기 방법은 경찰 견, 폭발물 탐지 견, 약물 탐지 견, 수색 및 구조 견 등에 적용될 수 있다.
다른 구현예에서, (본 발명의 화합물 및 조성물과 함께) 증강된 훈련이 민간 부문, 예컨대 안전 및 의료 관리에 유용한 동물 기술을 가르치는데 필요한 훈련 기간의 횟수를 감소시키는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 개에서, 그러한 기술은 비제한적으로 하기 것들을 포함한다: (i) 민간 안전, 예를 들면, 재산 감시 또는 개인 보호; (ii) 장애 지원, 예를 들면, 시력 손상된 경우에 시력을 제공하고, 청력 손상된 경우에 청력을, 신체적 장애 입은 경우에는 팔 및 다리를 제공함; (iii) 건강 관리, 예를 들면, 암 검출, 대상체에게 간병인 지원; (iv) 정신적 지원, 예를 들면, 스트레스 유발 조건 아래에서 공포증 환자를 조용하게 시키기, 또는 반복 행동, 예컨대 손 펄럭임을 회피하도록 자폐증 환자를 조심하게 시키기; 및 (v) 해충 방제, 예를 들면, 빈대 또는 진드기에 의한 침입 원인을 확인하는 것.
일부 구현예에서, 훈련 프로토콜은 단일 기술 또는 과제, 예컨대 단일 약물 탐지에 관한 것일 수 있다. 다른 구현예에서, 훈련 프로토콜은 복합 기술 세트, 예컨대 수색 및 구조의 기저를 이루는 것들에 관련될 수 있다. 따라서 복합 기술 세트에 대해서는 훈련이 하나 초과의 과제를 포함할 것이다.
또 하나의 측면에서, 훈련이 충분히 광범위한 과제를 갖고 실시되는 경우에, 일반화된 "재활" 효과가 예상되고, 이에 의해 하나 이상의 인지 영역의 일반화된 개선된 기능이 얻어진다. 이에 의해 훈련 프로토콜의 특수한 부분이 아닌 (동일한 인지 영역을 포함하는) 관련된 과제의 개선된 성능이 동물에서 얻어진다.
따라서, 본 발명은, 동물에게 하나 이상의 기술을 가르치는데 필요한 시간을 감소시키는 방법으로서, 상기 감소가, a) 본 발명의 증강제를 상기 동물에게 투여하는 단계; b) 하나 이상의 과제 수행을 개선시키는 조건 아래에서, 다수개의 훈련 기간을 포함하는 훈련 프로토콜을 상기 개에게 제공하는 단계; 및 c) 훈련 프로토콜 단독에 의해 수행에서의 개선을 얻는데 필요한 훈련 기간의 횟수에 비하여, 상기 하나 이상의 과제 수행을 개선시키는데 필요한 훈련 기간의 횟수를 감소시키는 단계를 포함하는 방법을 제공한다.
훈련 프로토콜은 단일 과제; 복합 과제 세트; 또는 광범위한 과제의 수행을 개선시키는 조건 아래에서 동물에게 제공되어, 하나 이상의 인지 영역의 일반화된 개선된 기능을 나타낼 수 있다. 상기 과제들은 공공 서비스, 예컨대 공공 질서 유지, 수색 및 구조, 및 밀수품 탐지에 관련된 기술에 관한 것일 수 있다. 상기 과제들은 또한 민간 서비스, 예컨대 개인 안전, 장애 지원, 건강 관리, 정신적 지원, 및 해충 방제에 관련된 기술에 관한 것일 수 있다.
말초 장애
PDE4 효소는 수많은 말초 조직에 위치한다. 예를 들면, 하나 또는 몇 개의 PDE4D 동형체는 시험된 대부분의 조직을 통해 발현되고, 그 조직은 피질, 해마, 소뇌, 심장, 간, 신장, 폐 및 고환을 포함한다 (Richter 등, Biochem . J., 2005, 388, 803-811). PDE4D 동형체의 국재화 및 조절은 cAMP 수준의 엄격하고 국소적인 조절을 허용하는 것으로 생각되고, 가능하게는 특정 세포하 구획에서 신호 전파를 제한한다.
따라서, 일 구현예에서, 본 발명은 PDE4와 연관된 말초 장애를 치료하는 방법으로서, 그것이 필요한 동물에게 치료적으로 효과적인 양의 본원에서 기재된 화합물 또는 약제학적 조성물을 투여하는 방법을 제공한다.
말초 장애는 하기와 같은 PDE4-연관된 장애를 비제한적으로 포함할 수 있다: 염증성 장 질환 (Banner 및 Trevethick, 2004, Trends Pharmacol . Sci . 25, 430-436); 류마티스성 관절염 (Kobayashi 등, 2007, Mediators Inflamm. 2007, 58901); 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 알러지성 비염, 폐 동맥 고혈압 (DeFranceschi 등, 2008, FASEB J., 22, 1849-1860); 신장 질환 (Conti 등, 2003, J. Biol . Chem., 278, 5493); 알러지성 피부 질환 및 건선 (Baumer 등, 2007, Inflamm . Allergy Drug Targets, 6, 17-26).
실시예
본 개시내용은 하기 비-제한적인 예에 의해 추가로 예시될 것이다. 이들 예는 단시 예시적인 것으로 이해되고 본 발명의 범위를 제한하고 부가된 청구항들에 의해 한정되는 바와 같이 해석되서는 안 된다.
예비 실시예
지금부터, 본 발명의 방법에서 유용한 예시적인 화합물은 아래의 일반적인 제제에 대한 예시적인 합성 도식 및 뒤따르는 구체적인 실시예를 참조하여 기재될 것이다.
합성 도식
당해분야의 숙련가는, 본원의 다양한 화합물을 얻기 위해서, 개시 물질가 적당하게 선택될 수 있고, 이로써 궁극적으로 원하는 치환체는 적절한 것으로서 보호가 있거나 없이 반응 도식을 통해 수행되어 원하는 생성물을 얻을 것이라는 것을 인식할 것이다. 대안적으로, 궁극적으로 원하는 치환체 대신에, 반응 도식을 통해 수행될 수 있고 원하는 치환체로 적절한 것으로 대체될 수 있는 적합한 그룹을 이용하는 것이 필요하거나 바람직할 수 있다. 달리 구체화되지 않으면, 변수는 식 (I)을 참조하여 상기에서 정의된 바와 같다. 반응은 -78 ℃ 내지 용매의 환류 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 종래의 가열 또는 마이크로웨이브 가열을 이용하여 가열될 수 있다. 반응은 용매의 보통 환류 온도 이상의 밀봉된 압력 용기에서 또한 수행될 수 있다.
도식 A
Figure 112015099045614-pct00059
도식 A에 따르면, 상업적으로 이용가능하거나 합성으로 접근가능한 3-브로모-5-메틸피리딘-2-올 (II)는 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세트산 또는 2-플루오로설포닐디플루오로아세테이트, 바람직하게는 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세트산의 실릴 에스테르로, 비양성자성 용매, 예컨대 ACN, 염기, 예컨대 Na2CO3, NaH, 등, 바람직하게는 Na2CO3에서, 실온 내지 용매의 환류 온도 범위, 바람직하게는 실온의 온도에서 디플루오로메틸화되어, 식 (VI)의 화합물 (여기서 Z는 CH이고 R4는 CHF2이다)을 얻는다 (Chen 등, J. Flourine Chem ., 1989, 44, 433-440).
도식 A에 따르면, 식 (VI)의 화합물 (여기서 Z는 CH이고, U는 -CH3이고 R4는 -C1-3알킬 또는 -C1- 3할로알킬이다)은 식 (III) (여기서 U는 -CH3이다)의 상업적으로 이용가능하거나 합성으로 접근가능한 화합물로부터 제조된다. 적합한 용매, 예컨대 알콕사이드를 생성하는데 사용된 알코올에서, 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서, 4 내지 48 h의 기간 동안에 3-브로모-2-클로로-5-메틸피리딘과, 알콕사이드, 예컨대 나트륨 에톡사이드, 나트륨 메톡사이드 등과의 반응으로 식 (VI)의 브로모피리딜 에테르 화합물을 제공한다. 대안적으로, 식 (VI)의 화합물 (여기서 R4는 -C1- 3알킬 또는 -C1- 3할로알킬이다)은, 염기 예컨대 NaH의 존재 하에서, 용매, 예컨대 DMA, 1,4-디옥산, THF, 등에서, 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서3-브로모-2-클로로-5-메틸피리딘과 적당하게 치환된 일차 또는 2차 알코올과의 반응으로 제조될 수 있다.
도식 A에 따르면, 식 (VI)의 화합물 (여기서 Z는 CH이고, U는 -CH2OH이고, R4는 -C1- 3알킬 또는 -C1- 3할로알킬이다)은, 식 (III) (여기서 U는 -CO2H 또는 -CO2C1 -3알킬이다)의 상업적으로 이용가능하거나 합성으로 접근가능한 화합물로 2 단계로 제조된다. 예를 들면, 5-브로모-6-클로로니코틴산은, 염기 예컨대 NaH, Cs2CO3, 등의 존재 하에서, 용매, 예컨대 DMA, 1,4-디옥산, THF, 등이 있거나 없이, 통상적인 또는 마이크로웨이브 가열을 이용하는 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서, 30 분 내지 8 h의 기간 동안 적당하게 치환된 알코올과 반응되어, 식 (VI)의 화합물 (여기서 R4는 -C1- 3알킬 또는 -C1- 3할로알킬이다)을 제공한다. 대안적인 방법에서, 식 (VI)의 화합물 (여기서 U는 -CO2C1 - 3알킬이고, 그리고 R4는 -C1- 3알킬 또는 -C1-3할로알킬이다)은, 식 (III) (여기서 U는 -CO2H이다)의 화합물로부터 제조되고, 여기서 산은 적합한 활성화제로 활성화되고, 그 다음 적합한 알코올과 반응된다. 예를 들면 5-브로모-6-클로로니코틴산은 용매 예컨대 DMF에서 염소화제 예컨대 옥살릴 클로라이드와 반응되어, 산 클로라이드를 제공한다. 적합한 용매, 예컨대 알콕사이드를 생성하기 위해 사용된 알코올에서 알콕사이드와의 차후의 반응으로, 식 (VI)의 화합물 (여기서 U는 -CO2C1 - 3알킬이고, 그리고 R4는 -C1- 3알킬 또는 -C1- 3할로알킬이다)를 제공한다. 차후의 반응에서, 식 (VI)의 화합물 (여기서 U는 -CO2C1 - 3알킬이고, 그리고 R4는 -C1- 3알킬 또는 -C1- 3할로알킬이다)은, 용매 예컨대 THF등에서, 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 환원제 예컨대 NaBH4, LiBH4, 또는 이들의 혼합물로 환원되어, 식 (VI)의 화합물 (여기서 U는 -CH2OH이다)를 제공한다.
도식 A에 따르면, 식 (VI)의 화합물 (여기서 Z는 CH이고, U는 -CH2Cl이고, 그리고 R4는 -C1- 3알킬 또는 -C1- 3할로알킬이다)은, 식 (VI)의 화합물 (여기서 Z는 CH이고, U는 -CH2OH이고, 그리고 R4는 -C1- 3알킬 또는 -C1- 3할로알킬이다)로부터 제조된다. 예를 들면 (5-브로모-6-에톡시피리딘-3-일)메탄올은, 용매 예컨대 DCM 등에서, 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 할로겐화제 예컨대 티오닐 클로라이드와 반응되어, 3-브로모-5-(클로로메틸)-2-에톡시피리딘을 제공한다.
식 (VI)의 화합물 (여기서 Z는 CH이고, U는 -CH(=O)이고, 그리고 R4는 -C1- 3알킬 또는 -C1- 3할로알킬이다), 예를 들면 5-브로모-6-메톡시니코틴알데하이드는, 당해분야의 숙련가에게 공지된 브롬화 반응 조건을 이용하여 6-메톡시니코틴알데하이드로부터 제조된다. 예를 들면, 6-메톡시니코틴알데하이드는 용매 예컨대 HOAc에서, 실온 내지 90 ℃ 범위의 온도에서 Br2, NaOAc와 반응되어, 5-브로모-6-메톡시니코틴알데하이드를 제공한다.
도식 A에 따르면, 상업적으로 이용가능하거나 합성으로 접근가능한 5-메틸피라진-2-아민 (IV) (여기서 R1는 H이고, U는 CH3이고, 그리고 Z는 N이다)는, 당해분야의 숙련가에게 공지된 조건하에서 예를 들면, 적절한 용매 예컨대 DCM, 1,4-디옥산, THF, CHCl3, 바람직하게는 DCM에서, 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서, 8 내지 16 시간의 기간 동안 적합한 할로겐화제 예컨대 NBS, Br2, 등과 반응하여 브롬화되어 3-브로모-5-메틸피라진-2-아민을 얻는다. 무수 산 공급원, 예를 들면, 1,4-디옥산 중 HCl의 존재에서, 알코올성 용매 예컨대 MeOH, EtOH, 등에서, 0 ℃ 내지 60 ℃ 범위의 온도에서, 8 내지 16 시간의 기간 동안 3-브로모-5-메틸피라진-2-아민 (V)과 산화제, 예컨대, 비제한적으로, tert -부틸 니트라이트와의 차후의 반응으로 식 (VI)의 화합물 (여기서 Z는 N이고, U는 -CH3이고, 그리고 R4는 -C1- 3알킬이다)를 얻는다.
도식 A에 따르면, 상업적으로 이용가능하거나 합성으로 접근가능한 6-아미노-2-메틸니코티노니트릴 (IV) (여기서 R1는 -CH3이고, U는 -CN이고, 그리고 Z는 CH이다)은 이전에 기재된 방법에 의해 2 단계 (브롬화 및 디아조화/알코올 부가)로 제조되어 식 (VI)의 화합물 (여기서 R1는 -CH3이고, U는 -CN이고, 그리고 Z는 CH이다)을 제공한다.
도식 B
Figure 112015099045614-pct00060
도식 B에 따르면, 2-(디플루오로메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소보롤란-2-일)피리딘 (IX)는 상업적으로 이용가능한 4-브로모-2-하이드록시피리딘 (VII)로부터 2단계로 수득된다. 용매 예컨대 ACN, THF, 1,4-디옥산, 또는 이들의 혼합물에서, 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서, 6-12 시간의 기간 동안2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트에 의한 4-브로모-2-하이드록시피리딘 (VII)의 알킬화 (WO2010/056195(2010년 5월 20일)에서 또한 기재됨)로 4-브로모-2-(디플루오로메톡시)피리딘 (VIII)를 제공한다. 보로네이트 에스테르는 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 제조되고, 예를 들면, 2-디플루오로메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘 (IX)는 용매 예컨대 1,4-디옥산, 1-2-디메톡시에탄, DMF, DMSO, 등에서, 60 내지 150 ℃ 범위의 온도에서, 6-24 시간이 기간 동안, KOAc, K3PO4 등, 촉매 예컨대 Pd(dppf)Cl2, Pd(PPh3)4 등, 비스(피나콜레이트)디보론 등과 반응하여 4-브로모-2-(디플루오로메톡시)피리딘 (VIII)로부터 제조된다.
도식 C
Figure 112015099045614-pct00061
도식 C에서 보여진 바와 같이, 식 (VI)의 화합물 (여기서 U는 -CH3, -CN, -CH2OH, -CH(=O), 또는 -NH2이고, Z는 CH 또는 N이고; R1는 H 또는 -CH3,이고, 그리고 R4는 -C1- 3알킬 또는 -C1- 3할로알킬이다)은, 당해분야의 숙련가에게 공지된 스즈키 반응 조건하에서, 용매 예컨대 ACN, 톨루엔, EtOH, H2O, 또는 이들의 혼합물에서, 염기 예컨대, NaHCO3 , Na2CO3, K2CO3, Cs2CO3, 등, 및 팔라듐 촉매 예컨대 Pd(dppf)2, Pd(PPh3)4, 등의 존재 하에서, 통상적인 또는 마이크로웨이브 가열을 이용하여, 80 내지 120 ℃ 범위의 온도에서, 상업적으로 이용가능하거나 합성으로 접근가능한 방향족 또는 헤테로방향족 보론산 또는 에스테르, 또는 합성으로 접근가능한 헤테로방향족 붕소산 에스테르, 예컨대 화합물 (IX)과 반응되어, 식 (X)의 화합물을 제공한다. 식 (X)의 화합물 (여기서 R3는 -OH로 임의로 치환된 아릴 또는 헤테로아릴이다)은, 당해분야의 숙련가에게 공지된 표준 알킬화 조건하에서, 염기, 예컨대 비제한적으로, NaH, K2CO3, Cs2CO3, 등의 존재 하에서, 용매 예컨대 DMF, DMSO, 1,-4-디옥산, 등에서, 60 ℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 8 내지 24 시간의 기간 동안, 적절한 이탈 그룹, 예컨대 할라이드, 예를 들면 -Cl, -Br 또는 -I을 갖는 상업적으로 이용가능하거나 합성으로 접근가능한 알킬 그룹으로, 또는 설포네이트, 예컨대 메탄설포닐, p-톨루엔설포닐 등으로 처리되어, 식 (X)의 아릴 또는 헤테로아릴 O-알킬 화합물을 제공한다.
유리-라디칼 할로겐화 조건하에서 식 (X)의 화합물 (여기서 U는 -CH3 또는 -CH2OH이고, Z는 CH 또는 N이고; R1는 H 또는 -CH3이고, R3는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 그리고 R4는 -C1- 3알킬 또는 -C1- 3할로알킬이다)의 할로겐화. 예를 들면, 식 (X)의 화합물 (여기서 U는 -CH3이다)은, 용매 예컨대 CCl4에서, 60 ℃ 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서, 4 내지 24 시간의 기간 동안 NBS, 라디칼 개시제 예컨대 AIBN 또는 벤조일 퍼옥사이드와 반응되어, 식 (XI)의 화합물 (여기서 HAL는 -Br이다)를 제공한다. 대안적인 방법에서, 식 (X)의 화합물 (여기서 U는 -CH2OH이다)은, 이전에 기재된 방법을 이용하여 염소화제 예컨대 티오닐 클로라이드와 반응되어, 식 (X)의 화합물 (여기서 HAL는 -Cl이다)를 제공한다.
식 (X)의 니트릴 화합물 (여기서 U는 -CN이고, Z는 CH이고; R1는 -CH3이고, R3는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 그리고 R4는 -CH3이다)은, 용매 예컨대 DCM, THF, 톨루엔, 등에서, 저온, 바람직하게는 -78 ℃에서, 1 내지 3 시간의 기간 동안 환원제 예컨대 DIBAL, 등에 의해 상응하는 알데하이드로 환원된다. 알데하이드 모이어티의 상응하는 알코올로의 추후의 환원은 용매 예컨대 MeOH, THF, 등에서, 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 환원제, 예컨대 나트륨 또는 리튬 보로하이드라이드, 등으로 달성된다. 적합한 용매, 예컨대 DCM에서, 알킬아민 염기, 예컨대 휘니그 염기, TEA, 등의 존재에서 메탄설포닐 클로라이드를 사용하는 알코올의 활성화로, 식 (XI)의 화합물 (여기서 U는 -CN이고, Z는 CH이고; R1는 -CH3이고, R4는 -CH3이고 HAL는 -Cl이다)를 제공한다.
도식 C에 따르면, 5-브로모-6-메톡시피리딘-3-아민 (여기서 U는 -NH2이고, Z는 CH이고; R1는 H이고, R4는 -CH3이다)은, 이전에 기재된 표준 스즈키 반응 조건하에서 반응되어, 식 (X)의 화합물 (여기서 U는 -NH2이고, Z는 CH이고; R1는 H이고, R3는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 그리고 R4는 -CH3이다)을 제공한다. 대안적으로, 식 (X)의 화합물은, 상기에서 기재된 절차에서 개괄된 바와 같이 상업적으로 이용가능하거나 합성으로 접근가능한 적당하게 치환된 피리딘 아민, 예컨대, 5-브로모-6-에톡시피리딘-3-아민으로부터 제조될 수 있고, 여기서 U는 -NH2이고, Z는 CH이고; R1는 H이고, R3는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 그리고 R4는 -C1-3알킬이다.
도식 D
Figure 112015099045614-pct00062
도식 D에 따르면, 식 (XII)의 화합물은, 당해분야의 숙련가에게 공지된 샌드마이어 조건하에서, 할로겐화제, 예를 들면 구리(II)브로마이드의 존재에서, 적절한 용매, 예컨대 ACN 등에서, 적합한 온도, 바람직하게는 60 ℃에서 산화제, 예컨대, 비제한적으로, tert -부틸 니트라이트와 반응되어, 식 (XIII)의 화합물을 얻는다. 비-양성자성 용매, 예컨대 THF, Et2O 등에서, 저온, 바람직하게는 -78 ℃에서, 30-60 분의 기간 동안 적합한 메탈로-염기, 예컨대 n-BuLi 등에 의한 식 (XIII)의 화합물의 리튬치환반응 후, 적절한 아릴 또는 헤테로아릴카보닐 화합물의 부가, 그 다음 -78 ℃ 내지 주위 온도 범위의 온도에서 추가 교반으로, 식 (I)의 화합물 (여기서 Y는 CHOH이고, Z는 CH이고, R2 및 R3은 모노사이클릭 방향족 또는 헤테로방향족 고리이고, 그리고 R4는 -CH3이다)을 제공한다.
식 (I)의 플로오로 화합물 (여기서 Y는 -C(Ra)2-이고, 그리고 Ra는 -H 또는 -F이다)은, 비제한적으로, 용매 예컨대 DCM 등에서, 실온에서, 1 내지 24 시간 동안 Deoxo-Fluor®, XtalFluor® 등과의 반응과 같은 플루오르화 조건을 이용하여 식 (I)의 알코올 (여기서 Y는 CH(OH)이다)의 반응으로 제조된다.
식 (I)의 화합물 (여기서 Y는 -C(Ra)2-이고, 그리고 Ra는 -H이다)은, 식 (I)의 알코올 (여기서 Y는 CH(OH)이다)을, 산 공급원, 예컨대 트리플루오로아세트산, 트리플릭산 등의 존재에서, 용매 예컨대 DCM 등에서, 실온에서, 최대 24 시간의 기간 동안 환원제, 예컨대 비제한적으로 트리에틸실란으로 처리하여 제조된다.
식 (I)의 아민 화합물 (여기서 Y는 -CHNH2-, -CHNH(CH3)-, 또는 -CHN (CH3)2-이다)은, 촉매량의 DMF가 있거나 없이, 용매 예컨대 DCM 등에서, 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서 식 (I)의 알코올 (여기서 Y는 -CH(OH)이다)을 염소화제, 예컨대 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등과 반응시켜 2 단계로 제조되어 클로로 중간체를 제공하고, 이것은 그 다음, 촉매량의 요오드화나트륨이 있거나 없이, 용매 예컨대 ACN에서, 실온 내지 80 ℃ 범위의 온도에서 적절한 아민, 예컨대, 비제한적으로 암모니아, 메틸아민 등과 반응된다.
도식 E
Figure 112015099045614-pct00063
도식 E에서 기재된 바와 같이, 식 (I)의 화합물은 반응 예컨대, 비제한적으로, 스즈키 또는 네기시 커플링 반응, 및 질소 헤테로아릴에 의한 치환 반응을 통해 식 (IX)의 화합물로부터 수득될 수 있다. 식 (IX)의 화합물은 당해분야의 숙련가에게 공지되고 본원에서 이전에 기재된 표준 스즈키 커플링 조건을 이용하여, 상업적으로 이용가능한 방향족 또는 헤테로방향족 보론산, 붕소산 에스테르, 트리플루오로보레이트 또는 합성으로 접근가능한 헤테로방향족 붕소산 에스테르, 예컨대 화합물 (IV)과 반응되어, 식 (I)의 화합물을 얻는다. 대안적인 방법에서, 식 (IX)의 화합물 (여기서 HAL는 -Cl이다)은, 적합한 염기 예컨대 K2CO3, 팔라듐 촉매 예컨대 Pd(PPh3)4, 등, 용매 예컨대 디옥산에서 디피나콜 디보론과 반응되어, 상응하는 보로네이트 에스테르를 제공한다. 이전에 기재된 스즈키 반응 조건을 이용하여 보로네이트 에스테르를 적당하게 할로 치환된 헤테로아릴 화합물과 차후에 반응시켜, 식 (I)의 화합물을 제공한다.
식 (IX)의 화합물은 당해분야의 숙련가에게 공지된 표준 네기시 커플링 조건을 이용하여 반응된다. 네기시 반응 조건의 예는 하기이다: 상업적으로 이용가능한 할로겐 함유 방향족 또는 헤테로방향족 중간체를, 적절한 용매, 예컨대 THF, 1,4-디옥산, 등에서, 실온 내지 환류 온도, 바람직하게는 환류 온도 범위의 온도에서, 12 내지 24 시간의 기간 동안 활성제 예컨대 트리메틸실릴 클로라이드 및 1,2-디브로모에탄으로 전처리된, 식 (IX)의 화합물을 아연과 반응시켜서 수득된 미리형성된 아연산염과 커플링시킨다. 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(PPh3)4 등의 존재에서, 적합한 용매, 예컨대 THF, 1,4-디옥산, 등에서, 50 ℃ 내지 용매의 환류 온도의 범위에서, 12 내지 48 시간의 기간 동안 아연산염 중간체를 상업적으로 이용가능한 할로겐 함유 방향족 또는 헤테로방향족 화합물과 결합시켜서, 식 (I)의 화합물 (여기서 R2은 1 내지 2개의 질소 멤버를 함유하는 6 원 헤테로아릴 고리이다)를 얻는다.
식 (IX)의 화합물은, 비양성자성 용매, 예를 들면 DMF, 아세톤, ACN, 등에서, 적합한 염기, 예컨대 Cs2CO3, K2CO3, 등과 함께, 실온 내지 60 ℃ 범위의 온도에서, 2 내지 24 시간의 기간 동안 산성 양성자를 갖는 적절한 헤테로사이클 (HET), 예컨대 비제한적으로, 1H-1,2,4-트리아졸 또는 이미다졸과 결합될 때, 식 (I)의 화합물 (여기서 R2은 2 내지 3 개의 질소 멤버를 함유하는 5 원 헤테로아릴 고리이다)을 제공한다.
식 (I)의 화합물 (여기서 Y는 -CH2, 및 R2은 임의로 치환된 1,2,3-트리아졸이다)은, 당해분야의 숙련가에게 공지된 조건하에서 "클릭 화학" (예를 들면, 구리-촉매 아자이드-알킨 고리화부가 반응)을 사용하여 수득되고, 예를 들면, 적합한 용매, 예컨대 DMF, 아세톤, DMSO, 등, 및 염기 예컨대 K2CO3, 등에서, 실온 내지 100 ℃ 범위의 온도에서 식 (IX)의 화합물을 나트륨 아자이드로 처리하여, 아지도 중간체를 얻고, 그 다음 이것은 용매 예컨대 DMSO, 1,4-디옥산, THF, ACN, t-부탄올, 및 물 또는 이들의 혼합물에서, 촉매, 예를 들면 구리(II)아이오다이드, 구리(II)브로마이드, 구리(I)설페이트, 등, 및 염기, 예컨대 DIPEA, 등의 존재에서, 실온 내지 100 ℃ 범위의 온도에서, 2 내지 12시간의 기간 동안 상업적으로 이용가능하거나 합성으로 접근가능한 알킨, 예컨대 비제한적으로 에티닐트리메틸실란, 등과 결합되어, 식 (I)의 화합물 (여기서 R2은 임의로 치환된 1,2,3-트리아졸이다)을 제공한다.
식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 아미드 (-CONH2)로 치환된다)은, 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 상응하는 니트릴 (-CN) 또는 에스테르 (-CO2C1 - 3알킬)로부터 제조된다. 예를 들면, 식 (I)의 아미드는 용매 예컨대 MeOH 등에서, 0 내지 50 ℃ 범위의 온도에서, 8 내지 24 시간의 기간 동안 식 (I)의 니트릴 화합물과 염기, 예컨대 NaOH 또는 KOH, 바람직하게는 NaOH, 및 퍼옥사이드, 예컨대 H2O2과의 반응으로 수득된다. 임의로, 식 (I)의 카복실산 화합물은, 식 (I)의 니트릴 화합물이 상기에서 기재된 바와 같이 50 ℃의 온도에서, 2 내지 4 시간의 기간 동안 처리될 때 수득된다. 식 (I)의 에스테르 화합물은 용매, 예컨대 MeOH, 1,4-디옥산, 등에서, 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 적절한 아민, 예컨대 암모니아, 메틸아민 등으로 처리하여 식 (I)의 아미드로 전환된다.
식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 일차 (-(CH2)1- 2OH) 또는 3차 (-C(CH3)2OH) 알코올로 치환된다)은, 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법을 이용하여 식 (I)의 상응하는 알데하이드 또는 에스테르 화합물로부터 제조된다. 용매 예컨대 MeOH에서, THF, DMF 등에서, 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서, 0.2 내지 2 시간의 기간 동안 식 (I)의 알데하이드 화합물을 환원제, 예컨대 NaBH4 또는 NaBH3CN, 등으로 환원하여, 식 (I)의 일차 알코올 화합물 (여기서 R2는 -CH2OH로 치환된다)을 얻는다. 식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 에스테르 모이어티로 치환된다)은, KF가 있거나 없이, 용매 예컨대 MeOH, THF, Et2O 등에서, 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서, 2 내지 24 시간의 기간 동안 환원제, 예컨대 NaBH4, LiBH4, LAH, DIBAL 등으로 환원되어, 식 (I)의 일차 알코올 화합물 (여기서 R2는 -CH2OH로 치환된다)을 얻는다.
식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 -CH2OH 또는 -CHO로 치환된다)은, 플루오르화 조건 예컨대, 비제한적으로, 용매 예컨대 DCM 등에서, 실온에서, 2 내지 24 시간의 기간 동안 Deoxo-Fluor®, XtalFluor® 등과의 반응을 이용하여 플루오르화되어, 식 (I)의 플루오로알킬 화합물 (여기서 R2는 -CH2F 또는 -CHF2로 치환된다)를 제공한다.
식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 에스테르 모이어티로 치환된다)은, 당해분야의 숙련가에게 공지된 그리냐드 조건하에서, 용매 예컨대 THF에서, Et2O, 등에서 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서, 0.3 내지 2 시간의 기간 동안 그리냐드 시약 예컨대, 비제한적으로, 메틸마그네슘 브로마이드와 반응되어, 식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 삼차 알코올 (-C(CH3)2OH)로 치환된다)을 제공한다.
식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 -CN으로 치환된다)은, 용매 예컨대 Et2O, THF, 등에서, 저온, 바람직하게는 -78 ℃에서, 1 내지 4 시간의 기간 동안 환원제, 예컨대 DIBAL 등으로 환원되어, 식 (I)의 일차 아민 화합물 (여기서 R2는 일차 아민 (-CH2NH2)로 치환된다)을 제공한다.
식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 -CN으로 치환된다)은, 알코올성 용매 예컨대 MeOH, EtOH, 등에서, 저온, 바람직하게는 0 ℃에서, 30 분 내지 2 시간의 기간 동안 아세틸 클로라이드와 반응되어, 식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 CO2C1 - 3알킬로 치환된다)을 제공한다.
식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 -CH2CN으로 치환된다)은, 당해분야의 숙련가에게 공지된 알킬화 조건하에서 반응되어, 식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 -C(CH3)2CN으로 치환된다)을 제공한다. 예를 들면 저온 예컨대 0 ℃에서, 30 분 내지 2 시간의 기간 동안 알킬화제 예컨대 MeI, 염기 예컨대 NaOH, 용매 예컨대 DMSO, 물, 또는 이들의 혼합물과의 반응.
식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 에스테르 모이어티로 치환된다)은, 당해분야의 숙련가에게 공지된 표준 가수분해 조건하에서, 용매 예컨대 THF, 1,4-디옥산, MeOH, H2O 또는 이들의 혼합물에서, 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서, 1 내지 4 시간의 기간 동안, 염기 예컨대, 비제한적으로, KOH, LiOH, NaOH 등과 반응되어, 식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 카복실산 (-CO2H)로 치환된다)을 제공한다.
식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 아미드 (-CONH2)로 치환된다)은, 식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 카복실산 (-CO2H)으로 치환된다)로부터 2 단계로 제조된다. 공지된 방법을 이용하는 산 클로라이드에 대한 할로겐화, 그 다음 디옥산 중 암모니아 공급원 예컨대 암모니아와의 반응으로, 식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 아미드 (-CONH2)로 치환된다)을 제공한다.
식 (I)의 화합물 (여기서 R2은 임의로 치환된 피리미딘 또는 -Cl 또는 -Br으로 치환된 피라진이다)은, 용매 예컨대 ACN, THF, EtOH, DMF, 톨루엔, 등, 염기 예컨대 DIPEA, TEA, NaH, K2CO3, 등에서, 통상적인 또는 마이크로웨이브 가열 조건을 이용하는 50 내지 180 ℃ 범위의 온도에서, 1 내지 4 시간의 기간 동안 알킬 또는 헤테로알킬 산소 또는 질소 친핵체들, 예컨대 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민, 2-아미노에탄올, 모폴린, 등과 반응되어, 식 (I)의 화합물 (여기서 R2은 임의로 치환된 피리미딘 또는 피라진이다)을 제공한다.
식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 -NO2로 치환된다)은, 용매 예컨대 아세트산, 물, 또는 이들의 혼합물에서, 실온 내지 50 ℃ 범위의 온도에서, 1 내지 4 시간의 기간 동안 환원제, 예컨대, 비제한적으로 아연 또는 철로 환원되어, 식 (I)의 일차 아민 화합물 (여기서 R2는 일차 아민 (-NH2)으로 치환된다)을 제공한다.
식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 일차 아민 (-NH2)으로 치환된다)은, 용매 예컨대 DMF, 물, 또는 이들의 혼합물에서, 0 ℃ 내지 60 ℃ 범위의 온도에서, 8 내지 16 시간의 기간 동안 tert -부틸 니트라이트와 반응되어, 식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 -OH로 치환된다)을 얻는다.
식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 (-NHRb) 또는 (-N(Rb)2)로 치환된다)은, 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법, 예컨대 비제한적으로 환원성 아미노화(amination) 반응을 이용하여 식 (I)의 상응하는 아민 화합물로부터 제조된다. 예를 들면, 식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 (-NH2)로 치환된다)은, 용매 예컨대 THF, DCM, MeOH 등에서, 환원제, 예컨대 NaBH(OAc)3, NaBH3CN 등과 함께, 0 내지 50 ℃ 범위의 온도에서, 1 내지 4 시간의 기간 동안 적절한 카보닐 중간체, 예컨대 비제한적으로, 포름알데하이드 등과 반응되어, 알킬 식 (I)의 알킬 아민 화합물 (여기서 Rb는 -CH3이다)을 제공한다.
식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 (-NHCOCH3)로 치환된다)은, 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법을 이용하여, 예컨대 비제한적으로, 아실 클로라이드 또는 무수물로 처리하여 식 (I)의 상응하는 아민 화합물로부터 제조된다. 예를 들면, 식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 (-NH2)로 치환된다)은, 용매 예컨대, DCM, DMF 등에서, 염기, 예컨대 TEA, DIPEA, 등과 함께, 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서, 최대 24 시간의 기간 동안에 적절하게 활성화된 아실화제, 예컨대 비제한적으로, 아세틸 클로라이드, 아세트산 무수물 등으로 처리되어, 식 (I)의 아실 치환된 아민 화합물 (여기서 R2는 (-NHCOCH3)이다)을 제공한다.
식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 (-NHCONH2)으로 치환된다)은, 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법을 이용하여, 예컨대 비제한적으로, 용매 예컨대, 아세트산 및 물 또는 이들의 혼합물에서, 실온 내지 60 ℃ 범위의 온도에서, 0.2 내지 4 시간 동안 칼륨 시아네이트 등으로 처리하여 식 (I)의 상응하는 아민 화합물로부터 제조되어, 식 (I)의 우레아 치환된 화합물 (여기서 R2는 (-NHCONH2)이다)을 제공한다. 임의로, 식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 (-NHCONH-옥세탄)으로 치환된다)은, 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법을 이용하는 Curtuis 재배열을 사용하여 식 (I)의 상응하는 카복실산 화합물로부터 제조된다. 예를 들면, 식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 (-CO2H)으로 치환된다)은, 염기, 예컨대 TEA, DIPEA, 등의 존재 하에서, 적절한 용매 예컨대, 톨루엔, 1,-4-디옥산, 등에서, 용매의 환류 온도에서, 최대 1 시간의 기간 동안에 비제한적으로, 디페닐포스포릴 아자이드 등으로 처리된다. 그 다음 중간체 아실 아자이드는 염기, 예컨대 TEA, DIPEA, 등의 존재 하에서 적절한 아민과 반응되어, 식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 (-NHCONH-옥세탄)으로 치환된다)을 얻는다.
식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 -NO2로 치환된다)은, 용매 예컨대, 비제한적으로, MeOH, EtOH, 1,4-디옥산 등에서, 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서, 24 시간의 기간 동안 상업적으로 이용가능하거나 합성으로 접근가능한 메탈로-알콕사이드, 예를 들면, 나트륨 메톡사이드, 나트륨 에톡사이드 등과 반응되어, 식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 (-OC1-3알킬)로 치환된다)을 제공한다.
식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 -H로 임의로 치환된 1,2,3-트리아졸이다)은, 용매 예컨대 THF, DMF, 등에서, 실온 내지 50 ℃ 범위의 온도에서, 8 내지 24 시간의 기간 동안 탈실릴화제, 예컨대 비제한적으로, 테트라부틸암모늄 플루오라이드와 반응시켜 식 (I)의 상응하는 4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일) 화합물로부터 합성된다.
식 (I)의 화합물 (여기서 R2는 -CHO로 치환된다)은, 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 이전에 기재된 바와 같이 상응하는 알코올 또는 에스테르로부터 제조된다. 예를 들면, 적절한 용매, 예컨대 DCM 또는 THF 등에서, 실온에서 3 내지 8 시간 동안 식 (I)의 알코올을 산화제, 예컨대 비제한적으로 Dess-Martin® 시약으로 처리하여 원하는 알데하이드를 얻는다. 식 (I)의 원하는 알데하이드는 적절한 용매, 예컨대 THF, Et2O 등에서, 저온, 바람직하게는 -78 ℃에서, 1 내지 4 시간 동안 식 (I)의 상응하는 에스테르를 환원제, 예컨대 DIBAL로 처리하여 또한 수득된다.
식 (I)의 화합물 (여기서 R2은 (-NH-BOC), (-HET-N-BOC), (-NH-PMB)로 임의로 치환된다) 중 tert -부틸카바메이트 (BOC) 또는 파라메톡시벤질 (PMB)의 제거는 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여, 예컨대, HCI, TFA, 또는 p-톨루엔설폰산을 용매 예컨대 CH3OH, 디옥산, 또는 CH2CI2에서 사용하여 달성된다. 바람직한 구현예에서, 식의 화합물은 DCM 또는 HCI에서 TFA로 처리되어 식 (I)의 화합물 (여기서 R2은 (-NH2) 또는 (-HET-NH2)로 임의로 치환된다)을 얻는다.
도식 F
Figure 112015099045614-pct00064
도식 F에 따르면, 식 (VI)의 화합물 (여기서 U는 -CH3이고; R1는 H이고, R4는 -C1-3알킬 또는 -C1- 3할로알킬이다)은, 이전에 기재된 방법에 따라 할로겐화되어 상응하는 알킬브로마이드 화합물을 제공한다. 이전에 기재된 방법에 따라 HET (여기서 HET은 비제한적으로 1H-1,2,4-트리아졸 또는 이미다졸로부터 선택된 임의로 치환된 5 원 헤테로아릴 고리이다)와의 차후의 반응으로, 식 (XII)의 화합물 (여기서 HET은 임의로 치환된 5 원 헤테로아릴 고리이다)를 제공한다.
도식 F에 따르면, 식 (XII)의 화합물 (여기서 HET은 임의로 치환된 5 원 헤테로아릴 고리이다)은, 이전에 기재된 방법을 이용하여 식 (VI)의 화합물 (여기서 U는 -CH2Cl이고, R1는 H이고, R4는 -C1- 3알킬 또는 -C1- 3할로알킬이다)로부터 제조된다. 예를 들면, NaI가 있거나 없이, 용매 예컨대 DCM, CHCl3, ACN, 등에서, 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서 (5-브로모-6-에톡시피리딘-3-일)메탄올과 임의로 치환된 5 원 헤테로아릴 고리, 염기 예컨대 K2CO3 , Cs2CO3, 등과의 반응으로, 식 (XII)의 화합물을 제공한다.
식 (XII)의 화합물 (여기서 HET는 -CO2C1 - 3알킬 또는 C(=O)H 모이어티로 임의로 치환된 5 원 헤테로아릴 고리이다)은, 당해분야의 숙련가에게 공지되거나 이전에 기재된 방법을 이용하여 환원되어, 식 (XII)의 화합물 (여기서 상기 HET는 -CH2OH로 치환된다)을 제공한다. 예를 들면, 메틸 1-((5-브로모-6-에톡시피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트는, 용매 예컨대 THF, MeOH, 등에서, 0 ℃ 내지 실온 범위의 온도에서, 1 내지 5 시간의 기간 동안 환원제 예컨대 LiBH4, NaBH4, 등과 반응되어, 식 (XII)의 화합물 (여기서 HET는 -CH2OH로 치환된다)을 제공한다.
식 (XII)의 화합물 (여기서 HET는 -NO2 모이어티로 임의로 치환된 5 원 헤테로아릴 고리이다)은, 당해분야의 숙련가에게 공지되거나 이전에 기재된 방법을 이용하여 환원되어, 식 (XII)의 화합물 (여기서 HET는 -NH2으로 치환된다)을 제공한다.
식 (XII)의 화합물은 당해분야의 숙련가에게 공지되고 본원에서 이전에 기재된 표준 스즈키 커플링 조건을 이용하여, 상업적으로 이용가능한 방향족 또는 헤테로방향족 보론산 또는 에스테르, 또는 합성으로 접근가능한 헤테로방향족 붕소산 에스테르, 예컨대 화합물 (IV)과 반응되어, 식 (I)의 화합물을 얻는다.
임의로, 식 (I)의 화합물 (여기서 R3는 피라졸로 치환된다)은, 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법, 예컨대 비제한적으로, 부흐발트 커플링 조건을 이용하여 식 (XII)의 상응하는 화합물로부터 제조된다. 예를 들면, 식 (XII)의 화합물은 실온 내지 용매의 환류 온도 범위의 온도에서, 4 내지 48 시간의 기간 동안, 용매, 예컨대 톨루엔, 1,4-디옥산 중 산성 양성자를 갖는 적절한 헤테로사이클 (HET), 예컨대 비제한적으로, 피라졸과, 적합한 염기, 예컨대 나트륨 tert-부톡사이드, 나트륨 메톡사이드, 팔라듐 촉매 예컨대 비제한적으로, Pd2(dba)3, Pd(OAc)2 등, 및 포스핀 리간드, 예컨대 (2-디사이클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)바이페닐, 트리(tert-부틸)포스핀 등과 함께, 반응되어, 식 (I)의 화합물 (여기서 삽입 R3은 임의로 치환된 피라졸이다)을 제공한다.
식 (I)의 화합물은 당해분야의 숙련가에게 공지된 방법을 사용하여 그것의 상응하는 염으로 전환될 수 있다. 예를 들면, 식 (I)의 화합물은 용매 예컨대 Et2O, DCM, THF, 또는 MeOH에서 TFA, HCl, 말레산, 또는 시트르산으로 처리되어 상응하는 염 형태를 제공할 수 있다.
상기에서 기재된 도식에 따라 제조된 화합물은 거울상-, 부분입체-, 또는 레지오특이적 합성, 또는 분해에 의해 단일 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 레지오이성질체로서 수득될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물이 적어도 하나의 키랄 중심을 갖는 경우에, 따라서 거울상이성질체로서 존재할 수 있다. 화합물이 2 이상의 키랄 중심을 갖는 경우에, 부분입체이성질체로서 추가로 존재할 수 있다. 모든 그와 같은 이성질체 및 이들의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 이해된다. 상기 도식에 따라 제조된 화합물은 대안적으로 부분입체이성질체 또는 레지오이성질체로서 혼합물의 라세미 (1:1) 또는 비-라세미 (1:1 아님) 혼합물로서 수득될 수 있다. 거울상이성질체의 라세미 및 비-라세미 혼합물이 수득되는 경우, 단일 거울상이성질체는 하기를 사용하여 단리될 수 있다: 당해분야의 숙련가에게 공지된 종래의 분리 방법, 예컨대 키랄 크로마토그래피, 재결정화, 부분입체이성질체 염 형성, 부분입체이성질체 부가물로의 유도체화, 생체내 변화, 또는 효소에 의한 형질전환. 레지오이성질체 또는 부분입체이성질체 혼합물이 수득되는 경우, 단일 이성질체는 종래의 방법 예컨대 크로마토그래피 또는 결정화를 이용하여 분리될 수 있다.
하기 예는 본 발명 및 다양한 바람직한 구현예를 추가로 설명하기 위해 제공된다.
실시예
화학:
하기 실시예에 기재된 화합물, 및 상응하는 분석 데이타를 얻는데 있어서, 다르게 지시되지 않으면 하기 실험 및 분석 프로토콜이 수행되었다.
다르게 설명되지 않으면, 반응 혼합물을 질소 분위기 하 실온 (rt)에서 자기적으로 교반시켰다. 용액이 "건조"된 경우에는, 이것을 건조제, 예컨대 Na2SO4 또는 MgSO4 상에서 일반적으로 건조시켰다. 혼합물, 용액, 및 추출물이 "농축된" 경우에는, 이것들을 감압 하 회전식 증발기 상에서 전형적으로 농축시켰다.
마이크로웨이브 조사 조건하에서의 반응은, 액티벤트(Activent) 마이크로웨이브 반응 장치, 모델 번호 909150, 또는 바이오티지(Biotage) 개시제, 모델 번호 355302와 함께 CEM 디스커버(Discover)-SP 중에서 실시하였다.
순-상(normal-phase) 플래시 칼럼 크로마토그래피 (FCC)는, 지시된 용매로 용리시키면서 포장되거나 사전포장된 카트리지를 사용하는 실리카 겔 (SiO2) 상에서 수행하였다.
LC/MS는, 워터스(Waters) 2695 분리 유닛, 2487 이중 흡광도 검출기, ESI 프로브가 설치된 마이크로매쓰(Micromass) ZQ, 또는 PDA eλ 및 SQ 검출기가 장착된워터스 액퀴티(Acquity)TM 울트라 퍼포먼스 LC (UPLC) 상에서 얻었다.
핵자기 공명 (NMR) 스펙트럼은 버라이언(Varian) 400 MHz 또는 브루커(Bruker) 400 MHz NMR에서 얻었다. 샘플은 중수소화된 클로로포름 (CDCl3), 메탄올-d4 (CD3OD), 또는 디메틸 설폭사이드-d6 (DMSO-d6) 중에서 분석하였다. CDCl3 샘플에 대해서는, 1H NMR 스펙트럼에 대해 0.00 ppm의 화학적 이동으로 설정된 TMS 공명을 갖는 테트라메틸실란 (TMS)을 내부 표준으로 사용하였다. CD3OD에 대해서는 1H에 대한 3.31에서의 잔류 중심 공명 피크가 화학적 이동 배정을 위해 사용되었고, DMSO-d6에 대해서는 1H에 대한 2.50 ppm에서의 잔류 중심 공명 피크가 화학적 이동 배정을 위해 사용되었다. 하기 1H NMR 데이타에 대한 포맷은 하기와 같다: 테트라메틸실란 기준으로 다운필드에서 ppm으로 표시된 화학적 이동 (다중도, Hz로 표시된 결합 상수 J, 적분).
화학명은, 켐드로우(ChemDraw) 울트라 12.0 (메사추세츠 캠브리지 캠브리지소프트 코프.(CambridgeSoft Corp.)) 또는 켐액손(ChemAxon)을 사용하여 명명되었다.
중간체 1. 5-(브로모메틸)-3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-에톡시피라진.
Figure 112015099045614-pct00065
단계 1. 3-브로모-5-메틸피라진-2-아민. DCM (230 mL) 중 5-메틸피라진-2-아민 (5.00 g, 0.05 mol)의 0 ℃로 냉각된 용액에 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (8.97 g, 0.05 mol) 모두를 즉시 부가했다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 되도록 하고 12 시간 동안 교반했다. 반응을 1 N 티오황산나트륨 (50 mL)로 켄칭하고, 층들을 분리하고 유기 상을 물 (2 X 50 mL)로 추출했다. 배합된 유기 층들을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압 하에서 제거했다. 정제 (FCC, SiO2, 0 - 50%, EtOAc/헥산)로 표제 화합물을 황색 고형물 (8.61 g, 65%)로서 얻었다. [M+H] = 188.9/190.11
단계 2. 3-브로모-2-에톡시-5-메틸피라진. EtOH (42 mL) 중 3-브로모-5-메틸피라진-2-아민 (4.00 g, 21.27 mmol)의 용액에, 0 ℃에서, tert -부틸 니트라이트 (7.65 mL, 63.82 mmol) 그 다음 4 N HCl중 1,4-디옥산 (1.91 mL, 7.66 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 되도록 하고 8 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 수성 NaHCO3으로 희석하고 DCM로 추출했다. 배합된 유기 층들을 건조시키고, 용매를 감압 하에서 제거했다. 정제 (FCC, SiO2, 0 - 20%, EtOAc/헥산)로 표제 화합물을 백색 고형물 (2.5 g, 54%)로서 얻었다. [M+H] = 217.06/219.05.
단계 3. 3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-에톡시-5-메틸피라진. EtOH (22 mL) 및 톨루엔 (118 mL) 중 3-브로모-2-에톡시-5-메틸피라진 (1.80 g, 8.29 mmol), 3-(디플루오로메톡시)페닐)보론산 (2.03 g, 10.78 mmol), Pd(PPh3)4 (958.25 mg, 0.83 mmol), Na2CO3 (21.63 mL, 1.15 mol/L, 24.88 mmol)의 용액을, 질소 하에서, 88 ℃에서 1 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 배합된 유기 층들을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압 하에서 제거했다. 정제 (FCC, SiO2, 0 - 50%, EtOAc/헥산)로 표제 화합물을 무색 오일 (2.09 g, 90%)로서 얻었다. [M+H] = 281.19.
단계 4. 5-(브로모메틸)-3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-에톡시피라진. 사염화탄소 (24 mL) 중 3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-에톡시-5-메틸피라진 (2.00 g, 0.01 mol), 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (1.27 g, 0.01 mol)의 용액에, 벤조일퍼옥사이드 (0.26 g, 1.07 mmol)을 부가했다. 혼합물을 가열된 88 ℃에서 8 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출했다. 배합된 유기 층들을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압 하에서 제거했다. 정제 (FCC, SiO2, 0 - 5%, EtOAc/헥산)로 ~10% 개시 물질로 오염된 표제 화합물 (1.5 g, 59 %)를 얻었다. [M+H] = 459.13/361.13.
중간체 2-3를, 적절한 개시 물질 치환과 함께 중간체 1, 단계 3-4와 비슷한 방식으로 제조했다.
중간체 2. 5-(브로모메틸)-3-(3-클로로페닐)-2-메톡시피리딘.
Figure 112015099045614-pct00066
M+H] = 312.05/314.04
중간체 3. 5-(브로모메틸)-3-(3-클로로페닐)-2-메톡시피라진.
Figure 112015099045614-pct00067
[M+H] = 313.17/315.19
중간체 4. 3-브로모-2-(디플루오로메톡시)-5-메틸피리딘.
Figure 112015099045614-pct00068
3-브로모-2-(디플루오로메톡시)-5-메틸피리딘. ACN (100 mL) 중 3-브로모-5-메틸피리딘-2-올 (25.0 g, 0.13 mol)의 용액에 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세트산 (23.7 g, 0.13 mol) 및 Na2CO3 (28.2 g, 0.270 mol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 물을 반응 혼합물에 부가하고, 반응 혼합물을 DCM으로 추출했다. 배합된 유기 층들을 건조시키고 (Na2SO4), 용매를 감압 하에서 제거했다. 정제 (FCC, SiO2, 0 - 10%, EtOAc/헥산)로 표제 화합물을 황백색(off-white) 고형물 (22 g, 70%)로서 얻었다. [M+H] = 238.09/240.09.
중간체 5. 5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3-브로모-2-(디플루오로메톡시)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00069
단계 1. 3-브로모-5-(브로모메틸)-2-(디플루오로메톡시)피리딘. 사염화탄소 (13 mL) 중 3-브로모-2-(디플루오로메톡시)-5-메틸피리딘 (0.50 g, 2.1 mmol)의 용액에, 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (0.521 g, 2.93 mmol), 및 아조비스이소부티로니트릴 (44 mg, 0.26 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 8 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출했다. 배합된 유기 층들을 건조시키고 (Na2SO4), 그리고 용매를 감압 하에서 제거했다. 정제 (FCC, SiO2, 10 - 90%, EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (400 mg, 60 %)를 얻었다. [M+H] = 317.88.
단계 2. 5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3-브로모-2-(디플루오로메톡시)피리딘. 아세톤 (12 mL) 중 3-브로모-5-(브로모메틸)-2-(디플루오로메톡시)피리딘 (중간체 4, 0.50 g, 1.57 mmol)의 용액에, 1H-1,2,4-트리아졸 (202 mg, 2.9 mmol), 및 K2CO3 (650 mg, 4.7 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 여과하고 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 30 - 70%, EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (431 mg, 90 %)를 얻었다. [M+H] = 304.91/306.91.
중간체 6. 3-브로모-2-에톡시-5-메틸피리딘.
Figure 112015099045614-pct00070
에탄올 (100 mL) 중 3-브로모-2-클로로-5-메틸피리딘 (4.00 g, 19.37 mmol)의 용액에 나트륨 에톡사이드 (6.59 g, 96.9 mmol)을 세 번에 걸쳐 부가했다. 혼합물을 질소 하에서 100 ℃에서 2 일 동안 교반했다. 반응을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고 DCM으로 추출했다. 배합된 유기 층들을 건조시키고 (Na2SO4), 그리고 용매를 감압 하에서 제거했다. 정제 (FCC, SiO2, 20%, EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (3.00 g, 72%)를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.94 (dd, J = 0.8, 2.3 Hz, 1H), 7.89 - 7.82 (m, 1H), 4.31 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.18 (t, J = 0.8 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
중간체 7. 5-브로모-3-(3-클로로페닐)-2-메톡시피리딘.
Figure 112015099045614-pct00071
단계 1. 5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-아민. 10 mL 마이크로웨이브 바이알에 5-브로모-6-메톡시피리딘-3-아민 (2.00 g, 10 mmol) (3-클로로페닐)보론산 (1.87 g, 12 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (365 mg, 0.45 mmol), ACN (6 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (3 mL)을 충전했다. 바이알을 밀봉하고, 질소로 퍼지하고 110 ℃에서 15 분 동안 가열했다. 층들을 분리하고 수성상 EtOAc로 추출했다. 배합된 유기 층들을 건조시키고 (Na2SO4), 그리고 용매를 감압 하에서 제거했다. 정제 (FCC, SiO2, 0 - 50%, EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (1.95 g, 84%)를 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 사용했다.
단계 2. 5-브로모-3-(3-클로로페닐)-2-메톡시피리딘. ACN (50 mL) 중 5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-아민 (1.95 g, 8.39 mmol), 구리 (II) 브로마이드 (3.72 g, 16.7 mmol), tert -부틸 니트라이트 (1.7 g, 16.7 mmol)의 용액을, 질소 하에서, 60 ℃에서 12 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 0 - 10%, EtOAc/헥산)로 표제 화합물을 오렌지 고형물 (1.53 g, 61%)로서 얻었다. [M+H] = 298.20/300.21.
중간체 8. 3-(클로로메틸)-5-(3-클로로페닐)-6-메톡시-2-메틸피리딘.
Figure 112015099045614-pct00072
단계 1. 6-아미노-5-브로모-2-메틸니코티노니트릴. 6-아미노-2-메틸니코티노니트릴 (5 g, 37.6 mmol), NBS (7.36 g, 41.3 mmol) 및 DCM (100 mL)의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 1:1 EtOAc/DCM)로 표제 화합물을 황갈색 고형물 (4.5 g, 56%)로서 얻었다. [M+H] = 211.95/213.96.
단계 2. 5-브로모-6-메톡시-2-메틸니코티노니트릴. 6-아미노-5-브로모-2-메틸니코티노니트릴 (4.5 g, 21.2 mmol), HCl (1,4-디옥산 중 2 mL 4 N HCl), tert -부틸 니트라이트 (6.56 g, 63.7 mmol) 및 메탄올 (50 mL)의 용액을 60 ℃에서 12 시간 동안 가열했다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 정제 (FCC, SiO2, 0 - 25%, EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (2.5 g, 51%)를 얻었다. [M+H] = 226.96/228.96.
단계 3. 5-(3-클로로페닐)-6-메톡시-2-메틸니코티노니트릴. 20 mL 마이크로웨이브 바이알에 5-브로모-6-메톡시-2-메틸니코티노니트릴 (1.2 g, 5.28 mmol), (3-클로로페닐)보론산 (990 mg, 6.3 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM (191 mg, 0.26 mmol), ACN (10 mL) 및 포화 수성 NaHCO3 (3 mL)을 충전했다. 바이알을 밀봉하고, 질소로 퍼지하고 100 ℃에서 마이크로웨이브 조사 하에서 10 분 동안 가열했다. 층들을 분리하고 수성상 EtOAc로 추출했다. 배합된 유기 층들을 건조시키고 (Na2SO4), 그리고 용매를 감압 하에서 제거했다. 정제 (FCC, SiO2, 0 - 50%, EtOAc/헥산)로 표제 화합물을 황백색 고형물 (995 mg, 74 %)로서 얻었다. [M+H] = 259.06.
단계 4. 5-(3-클로로페닐)-6-메톡시-2-메틸니코틴알데하이드. DCM (15 mL) 중 5-(3-클로로페닐)-6-메톡시-2-메틸니코티노니트릴 (500 mg, 1.9 mmol)의 -78 ℃로 냉각된 용액에, 질소 하에서, DIBAL (헥산 중 1 M, 4.8 mL, 4.8 mmol)을 3 분에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 포화된 나트륨 플루오라이드 (1 mL)의 부가로 주의 깊게 켄칭했다. 30 분 동안 교반한 후 서스펜션을 여과하고 여과물을 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 0 - 50%, EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (358 mg, 72 %)를 얻었다. [M+H] = 262.05.
단계 5. (5-(3-클로로페닐)-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)메탄올. 메탄올 (3 mL) 중 5-(3-클로로페닐)-6-메톡시-2-메틸니코틴알데하이드 (350 mg, 1.34 mmol)의 용액에 NaBH4 (52 mg, 1.3 mmol)을 부가했다. 용액을 실온에서 20 분 동안 교반하고, 그 다음 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 0 - 50%, EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (322 mg, 91 %)를 얻었다. [M+H] = 264.06.
단계 6. 3-(클로로메틸)-5-(3-클로로페닐)-6-메톡시-2-메틸피리딘. DCM (5 mL) 중 (5-(3-클로로페닐)-6-메톡시-2-메틸피리딘-3-일)메탄올 (340 mg, 1.29 mmol)을 함유하는 신틸레이션 바이알에, 디이소프로필에틸아민 (199 mg, 1.54 mmol), 및 메탄설포닐 클로라이드 (147 mg, 1.29 mmol)을 부가했다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 (3 x)로 추출했다. 배합된 유기 층들을 건조시키고 (Na2SO4), 그리고 용매를 감압 하에서 제거했다. 정제 (FCC, SiO2, 0 - 30%, EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (87 mg, 24 %)를 얻었다. [M+H] = 282.03
중간체 9. 2-디플루오로메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘.
Figure 112015099045614-pct00073
단계 1. 4-브로모-2-(디플루오로메톡시)피리딘. ACN (200 mL) 중 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트 (6.00 g, 39.4 mmol)의 교반 용액에 4-브로모피리딘-2(1H)-온 (4.90 g, 28.1 mmol)을 부가했다. 혼합물을 8 시간 동안 환류했다. 수득한 혼합물을 여과하고 여과물을 헥산 (6 X 20 mL)로 추출했다. 배합된 유기 층들을 건조시키고 (Na2SO4), 그리고 실온에서 농축하여 표제 화합물을 액체 (2.60 g, 42% 수율)로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.19-8.20 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.54 -7.88 (m, 1H).
단계 2. 2-디플루오로메톡시-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘. 1,4-디옥산 (230 mL) 중 4-브로모-2-(디플루오로메톡시)피리딘 (7.20 g, 32.1 mmol)의 용액에, 비스(피나콜레이트)디보론 (8.80 g, 34.6 mmol), 및 아세트산칼륨 (7.10 g, 71.9 mmol)를 부가했다. 플라스크에 환류 콘덴서 및 진공/질소 유입구를 구비하고, 질소 (3 X)로 탈가스/역충전했다. 촉매, Pd(dppf)Cl2 (2.35 g, 3.2 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 8 시간 동안 환류했다. 수득한 혼합물을 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 1:1 석유 에테르/헥산)로 표제 화합물 (6.10 g, 70%)을 액체로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.31-8.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.52-7.89 (m, 1H), 7.42-7.44 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.156 (s, 1H), 1.32 (s, 12H).
중간체 10. 5-(브로모메틸)-2-(디플루오로메톡시)-3-(3-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00074
단계 1. 3-(2-(디플루오로메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)페놀. 20 mL 마이크로웨이브 바이알에 3-브로모-2-(디플루오로메톡시)-5-메틸피리딘 (중간체 4, 1.90 g, 7.98 mmol), 3-하이드록시페닐보론산 (1.32 g, 9.58 mmol), Pd(dppf)Cl2 (330 mg, 0.40 mmol), Na2CO3 (2.12 g, 19.96 mmol), 물 (4.0 mL), 및 ACN (12 mL)을 충전했다. 바이알을 밀봉하고, 질소로 퍼지하고, 마이크로웨이브 조사 하에서 100 ℃에서 15 분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM(3 X)으로 추출했다. 배합된 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 0-40% EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (1.81 g, 91%)을 무색 왁스성 고형물로서 얻었다. [M+H] = 252.12.
단계 2. 2-(디플루오로메톡시)-5-메틸-3-(3-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피리딘. DMF 중 3-(2-(디플루오로메톡시)-5-메틸피리딘-3-일)페놀 (502.5 mg, 2.0 mmol)의 용액에, 옥세탄-3-일 4-메틸벤젠설포네이트 (685 mg, 3.0 mmol), 및 K2CO3 (553 mg, 4.00 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 8 시간 동안 교반했다. LC-MS는 약 50 % 전환율을 제시했다. 온도를 90 ℃로 상승시키고 반응 혼합물을 추가 4 시간 동안 교반했다. 포화 수성 NaCl을 부가하고, 혼합물을 DCM (3 X)로 추출했다. 배합된 유기 층들을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 10-30% EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (310 mg, 50%)을 무색 고형물로서 얻었다. [M+H] = 308.11
단계 3. 5-(브로모메틸)-2-(디플루오로메톡시)-3-(3-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피리딘. 사염화탄소 (10 mL) 중 2-(디플루오로메톡시)-5-메틸-3-(3-(옥세탄-3-일옥시)페닐)피리딘 (310 mg, 1.0 mmol)의 용액에, 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (180 mg, 1.0 mmol), 및 벤조일퍼옥사이드 (37 mg, 0.15 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 80 ℃에서 8 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출했다. 배합된 유기 층들을 건조시키고 (Na2SO4), 그리고 용매를 감압 하에서 제거했다. 정제 (FCC, SiO2, 10 - 30%, EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (140 mg, 36 %)를 얻었다. [M+H] = 387.21
중간체 11. 5-(브로모메틸)-2-(디플루오로메톡시)-3-(3-이소프로폭시페닐)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00075
표제 화합물을, 실시예 10과 비슷한 방식으로 단계 2 의 2-브로모프로판을 사용하고, 그 다음 단계 3에 따른 브롬화를 수행하여 제조했다. [M+H] = 373.24.
중간체 12. 5-(브로모메틸)-3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00076
표제 화합물을, 실시예 10과 비슷한 방식으로 중간체 4 및 단계 1에서의 3-클로로페닐 보론산을 사용하고, 그 다음 단계 3에 따른 브롬화를 수행하여 제조했다. [M+H] = 348.17/350.15
중간체 13. 5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3-브로모-2-메톡시피리딘.
Figure 112015099045614-pct00077
표제 화합물을, 적절한 개시 물질 치환과 함께 중간체 5와 비슷한 방식으로 제조했다. [M+H] = 269.21/271.23
중간체 14. 에틸 5-브로모-6-에톡시니코티네이트.
Figure 112015099045614-pct00078
단계 1. 5-브로모-6-클로로니코티노일 클로라이드. DCM (211.46 mL) 중 5-브로모-6-클로로니코틴산 (10.00 g, 42.29 mmol)의 용액에 옥살릴 디클로라이드 (42.29 mL, 84.58 mmol) 및 몇 방울의 DMF을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하여 조 표제 화합물 (9.0 g, 83%)를 얻었다. 조 물질을 추가 정제없이 사용했다. [M+H] = 253.2/255.2/257.2.
단계 2. 에틸 5-브로모-6-에톡시니코티네이트. EtOH (100 mL) 중 5-브로모-6-클로로니코티노일 클로라이드 (5.00 g, 19.62 mmol)의 슬러리에 나트륨 에톡사이드 (22.0 mL, 21.00 %w/w, 58.85 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 75 분 동안 실온에서 교반했다. 생성물은 빙욕에서 2 용적의 물의 부가 후에 결정화되었다. 고형물을 여과하고, 헥산 및 물로 세정하여 표제 화합물 (4.5 g, 84%)를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.66 (br s, 1H), 8.34 (br s, 1H), 4.48 - 4.37 (m, 2H), 4.37 - 4.16 (m, 2H), 1.32 (td, J = 6.9, 18.7 Hz, 6H); [M+H] = 274.3/276.3.
중간체 15. 메틸 5-브로모-6-메톡시니코티네이트.
Figure 112015099045614-pct00079
MeOH (80.00 mL) 중 메틸 5-브로모-6-클로로니코티네이트 (10.00 g, 39.92 mmol)의 슬러리에 나트륨 메톡사이드 (2.59 g, 47.91 mmol)를 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 생성물은 결정화되었다. 슬러리를 0 ℃로 냉각하고 물 (80 mL)을 부가하고 30 분 동안 교반하고, 그 다음 여과했다. 고형 케이크를 물로 세정하고 건조하여 표제 화합물 (9.05 g, 92 %)를 얻었다. [M+H] = 246.2.
중간체 16. (5-브로모-6-에톡시피리딘-3-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00080
2-메톡시-2-메틸프로판 (10.50 mL) 중 에틸 5-브로모-6-에톡시니코티네이트 (중간체 14, 1.06 g, 3.85 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고 DIBAL (9 mL, 9.00 mmol)을, 온도를 25 ℃로 유지하면서 서서히 부가했다. 부가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 45 분 동안 교반했다. 반응을 0 ℃로 냉각하고, 그 다음 수성 NaOH (5.78 mL, 11.56 mmol)로 켄칭하고 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 MTBE 및 물로 희석하고, 그 다음 MTBE로 추출했다. 배합된 유기 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (0.87 g, 97%)을 백색 고형물로서 얻었다. 조 물질을 추가 정제없이 사용했다. [M+H] = 232.3/234.3.
중간체 17. 3-브로모-5-(클로로메틸)-2-에톡시피리딘.
Figure 112015099045614-pct00081
DCM (250 mL) 중 (5-브로모-6-에톡시피리딘-3-일)메탄올 (13.44 g, 57.91 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고 티오닐 클로라이드 (6.74 mL, 92.63 mmol)을 서서히 부가했다. 부가가 완료된 후, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM (250 mL)로 희석하고, pH를, NaHCO3의 포화 수용액으로, 염기성 pH로 조정했다. 조 생성물을 DCM (3 x 250 mL)로 추출학고 배합된 유기 추출물을 물 (100 mL)로 세정했다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (13.6 g, 94%)를 얻었다. 조 물질을 추가 정제없이 사용했다. [M+H] = 250.2/252.2.
중간체 18. 메틸 1-((5-브로모-6-에톡시피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트.
Figure 112015099045614-pct00082
3-브로모-5-(클로로메틸)-2-에톡시피리딘 (13.60 g, 54.29 mmol), CHCl3 (250 mL), 18-크라운-6 (12.20 g, 46.14 mmol), K2CO3 (15.01 g, 108.57 mmol) 및 메틸 1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트 (10.70 g, 84.18 mmol)의 용액을 35 ℃에서 17 시간 동안 교반했다. CELITE®를 반응에 부가하고 혼합물을 진공에서 농축하여 CELITE®에 융합된 조 물질을 얻었다. 정제 (FCC, SiO2, 10-100% EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (11.76 g, 64%)를 얻었다. [M+H] = 341.3/343.3.
중간체 19. (1-((5-브로모-6-에톡시피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00083
(1-((5-브로모-6-에톡시피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올. THF (100 mL) 중 메틸 1-((5-브로모-6-에톡시피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트 (11.76 g, 34.47 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고, LiBH4 (787.00 mg, 36.13 mmol)을 부가하고 혼합물을 25 ℃로 3 시간에 걸쳐 따뜻하게 했다. 물 (10 mL), 1N NaOH (10 mL) 및 CELITE®를 반응에 부가하고 혼합물을 진공에서 농축하여 CELITE®에 융합된 조 물질을 얻었다. 정제 (FCC, SiO2, 0-15% MeOH/DCM)로 표제 화합물 (9.36 g, 87%)을 백색 고형물로서 얻었다. [M+H] = 313.3/315.3.
중간체 20. (5-브로모-6-프로폭시피리딘-3-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00084
단계 1. 5-브로모-6-프로폭시니코틴산. 5-브로모-6-클로로니코틴산 (2.00 g, 8.46 mmol), 프로판-1-올 (10 mL, 133.69 mmol) 및 Cs2CO3 (5.51 g, 16.92 mmol)의 혼합물에 마이크로웨이브에서 120 ℃에서 1 시간 동안 조사했다. 혼합물에 추가 8 시간 동안 120 ℃에서 추가로 조사했다. 혼합물을 DCM (100 mL) 및 물 (100 mL)로 희석했다. 수성 층을 1 N 수성 HCl로 산성으로 만들고, DCM (3 x 100 mL)로 추출했다. 배합된 유기 추출물을 포화 수성 NaCl (100 mL)로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (2.04 g, 93%)을 크림색 고형물로서 얻었다. 조 물질을 추가 정제없이 사용했다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.30 (s, 1H), 8.59 - 8.76 (m, 1H), 8.35 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 4.28 - 4.45 (m, 2H), 1.61 - 1.86 (m, 2H), 0.99 (t, J = 7.43 Hz, 3H); [M+H] = 260.3/262.3.
단계 2. (5-브로모-6-프로폭시피리딘-3-일)메탄올. 5-브로모-6-프로폭시니코틴산 (1.61 g, 6.19 mmol), THF (15.06 mL) 및 TEA (1.73 mL, 12.38 mmol)의 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 메틸 클로로포르메이트 (0.72 mL, 9.29 mmol)을 부가하고 혼합물을 0 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고, (고형물)을 더 많은 THF (20 mL)로 헹구고, 0 ℃로 냉각하고, NaBH4 (0.47 g, 12.38 mmol)을 부가하고 혼합물을 0 ℃에서 90 분 동안 교반했다. LiBH4 (0.18 g, 8.05 mmol)을 부가하고 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM (100 mL) 및 물 (100 mL)로 희석하고, 층들을 분리하고 수성 층을 DCM (3 x 80 mL)로 추출했다. 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, CELITE®를 부가하고 용매를 제거하여 CELITE®에 융합된 조 알코올을 얻었다. 정제 (FCC, SiO2, 5-40% EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (966 mg, 63%)를 얻었다. [M+H] = 246.3/248.3.
중간체 21. (5-(3,4-디플루오로페닐)-6-프로폭시피리딘-3-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00085
질소 가스로 물 (2.9 mL) 중 (5-브로모-6-프로폭시피리딘-3-일)메탄올 (중간체 20, 483 mg, 1.96 mmol), (3,4-디플루오로페닐)보론산 (464.8 mg, 2.94 mmol), K2CO3 (813.7 mg, 5.89 mmol)의 용액에 거품을 일으키고, Pd(dppf)Cl2 (215.4 mg, 0.29 mmol)을 부가하고 혼합물을 교반하면서 마이크로웨이브에서 120 ℃에서 20 분 동안 조사했다. CELITE®를 반응에 부가하고 혼합물을 진공에서 농축하여 CELITE®에 융합된 조 물질을 얻었다. 정제 (FCC, SiO2, 5-100% EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (547 mg, 100%)를 얻었다. [M+H] = 280.4.
중간체 22. 5-(클로로메틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로폭시피리딘.
Figure 112015099045614-pct00086
표제 화합물을, (5-(3,4-디플루오로페닐)-6-프로폭시피리딘-3-일)메탄올 (중간체 21)을 (5-브로모-6-에톡시피리딘-3-일)메탄올 대신에 치환하여 중간체 17과 비슷한 방식으로 제조했다. [M+H] = 298.4.
중간체 23. (5-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00087
THF (162.56 mL) 중 메틸 5-브로모-6-메톡시니코티네이트 (8.00 g, 32.51 mmol)의 용액에 LiBH4 (1.06 g, 48.77 mmol)을 부가했다. MeOH (40.64 mL)을, 격렬한 교반과 함께 반응에 서서히 부가했다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반되도록 했다. 2N NaOH을 반응 혼합물에 부가하고 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 조 혼합물을 EtOAc 및 H2O에 부가하고, 유기 층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO2)로 표제 화합물 (6.00 g, 84%)를 얻었다. [M+H] = 218.2.
중간체 24. (5-(4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00088
ACN (74.91 mL) 중 (5-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)메탄올 (중간체 23, 2.45 g, 11.24 mmol), (4-플루오로페닐)보론산 (1.97 g, 14.05 mmol), Na2CO3 (29.31 mL, 1.15 mol/L, 33.71 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2 (822.15 mg, 1.12 mmol)의 용액을 마이크로웨이브 조건하에서 120 ℃에서 20 분 동안 가열했다. 수성 층을 제거하고 유기 층을 건조시켰다(Na2SO4). Na2SO4를 EtOAc (3 x 15 mL)로 세정했다. 정제 (FCC, SiO2, 10% MeOH /90% EtOAc)로 표제 화합물 (2.0 g, 76%)를 얻었다. [M+H] = 234.50.
중간체 25. 3-브로모-5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘
Figure 112015099045614-pct00089
표제 화합물을, 중간체 23을 사용하여 중간체 17과 비슷한 방식으로 제조했다. [M+H] = 235.9/237.9.
중간체 26. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘.
Figure 112015099045614-pct00090
표제 화합물을, 중간체 17과 비슷한 방식으로 제조했다. [M+H] = 286.25.
중간체 27. 5-(클로로메틸)-3-(3-클로로페닐)-2-메톡시피리딘.
Figure 112015099045614-pct00091
HOAc (180 mL) 중 6-메톡시 니코틴알데하이드 (24 g, 0.175 mol) 및 NaOAc (28.7 g, 0.35 mol)의 혼합물에 Br2 (42 g, 0.263 mol)을 20 분에 걸쳐 부가했다. 혼합물을 교반하고 90 ℃로 5 시간 동안 가열했다. 혼합물을 RT로 냉각하고 빙수에 부었다. 그 결과로 생긴 혼합물을 포화된 수성 NaOH (10 mL)로 pH 9로 중화하고 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출했다. 유기 층을 염수 (100 mL)로 세정하고, 여과하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (7 g, 22%)를 제공했다. 표제 화합물을 다음 단계에서 추가 정제없이 있는 그대로 사용했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.93 (s, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 4.12 (s, 3H).
중간체 28. 5-(3-클로로페닐)-6-메톡시니코틴알데하이드.
Figure 112015099045614-pct00092
표제 화합물을, THF/물 중 5-브로모-6-메톡시니코틴알데하이드 및 3-클로로페닐보론산을, 75 ℃에서 N2 하에서 밤새 이용하여 중간체 1, 단계 3과 비슷한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.03 (s, 1 H), 8.65 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.57, (d, J = 0.88 Hz, 1 H), 7.42-7.46 (m, 1 H), 7.36-7.41 (m, 2 H), 4.09 (s, 3 H).
중간체 29. (5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00093
EtOH (150 mL) 중 5-(3-클로로페닐)-6-메톡시니코틴알데하이드 (18 g, 0.072 mol)의 용액에 NaBH4 (5.5 g, 0.144 mol)을 0 ℃에서 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 N2 하에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물에 HCl (1 M, 5 mL), 그 다음 물 (100 mL)을 0 ℃에서 적가했다. 혼합물을 EtOAc (2 x 100 mL)로 추출했다. 유기 층들을 배합하고 염수 (100 mL)로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (16.2 g, 90 %)을 황색 고형물로서 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용했다.
중간체 30. 5-(클로로메틸)-3-(3-클로로페닐)-2-메톡시피리딘.
Figure 112015099045614-pct00094
표제 화합물을, (5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메탄올을 이용하여 중간체 17과 비슷한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.55-7.66 (d, J =2.0 Hz, 1H) 7.35-7.44 (m, 3H), 4.61 (s, 2H), 3.99 (s, 3H).
중간체 31. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 -2-일)메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00095
표제 화합물을, K2CO3 및 Pd(PPh3)4 (114 mg, 0.10 mmol)를 아세트산칼륨 및 Pd(dppf)Cl2 대신에 치환하고 5-(클로로메틸)-3-(3-클로로페닐)-2-메톡시피리딘을 이용하여 중간체 9와 비슷한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 1.76 Hz, 1H), 7.42-7.47 (m, 2H), 7.29-7.37 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.24 (s, 2H), 1.26 (s, 12H).
중간체 32. 3-브로모-2-에톡시-5-((5-메틸-1H-테트라졸-1-일)메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00096
ACN (50 mL) 중 3-브로모-5-(클로로메틸)-2-에톡시피리딘 (2.84 g, 11.34 mmol), NaI (169.93 mg, 1.13 mmol), K2CO3 (3.13 g, 22.67 mmol) 및 5-메틸-2H-테트라졸 (1.91 g, 22.67 mmol)의 용액을 실온에서 72 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 헥산/EtOAc, 0-100%)로 표제 화합물을 오일 (1.83 g, 54%)로서 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.04 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.44 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.43 (t, J = 7.04 Hz, 3H).
중간체 33. 에틸 2-(2-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1H-테트라졸-5-일)아세테이트.
Figure 112015099045614-pct00097
표제 화합물을, 적절한 개시 물질 치환과 함께 중간체 32와 비슷한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.50-7.52 (m, 1H), 7.34-7.38 (m, 3H), 5.59 (s, 2H), 4.20 (q, J = 7.30 Hz, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 1.27 (t, J = 7.24 Hz, 3H).
중간체 34. 3-브로모-2-에톡시-5-((5-메틸-2H-테트라졸-2-일)메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00098
중간체 32 반응으로부터 단리됨. 백색 고형물 (1.32 g, 39%) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 4.44 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.39-1.49 (m, 3H).
중간체 35. (1-((5-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00099
단계 1. 1-((5-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카브알데하이드. 아세톤 (10 mL) 중 3-브로모-5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 (중간체 25, 630 mg, 2.66 mmol)에 Cs2CO3 (1.32 g, 4.0 mmol) 및 NaI (39.93 mg, 0.27 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 3 시간 동안 교반되도록 했다. 혼합물을 DCM으로 희석하고 여과했다. 여과물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거했다. 정제 (FCC, SiO2, 20 - 100%, EtOAc/헥산)로 표제 화합물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 직접적으로 취했다.
단계 2. (1-((5-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올. MeOH (5 mL) 중 1-((5-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카브알데하이드 (347 mg, 1.12 mmol)에 NaBH4 (42.33 mg, 1.22 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반되도록 했다. 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출했다. 유기 분획을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 용매를 감압 하에서 제거했다. 정제 (FCC, SiO2, 50 - 100%, EtOAc/헥산)로 표제 화합물을 얻었다.
중간체 36. 1-((5-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민.
Figure 112015099045614-pct00100
단계 1. 3-브로모-2-메톡시-5-((3-니트로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)피리딘. 표제 화합물을, 적절한 개시 물질 치환과 함께 중간체 5와 비슷한 방식으로 제조했다.
단계 2. 1-((5-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민. AcOH (15 mL), 및 물 (4 mL) 중 3-브로모-2-메톡시-5-((3-니트로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)피리딘 (1.0 g, 3.18 mmol)의 용액에 아연 (2.07 g, 31.8 mmol)을 부가했다. 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하여 백색 고형물을 얻었다. 조 고형물을 DCM (50 mL)에서 용해시키고, 초음파처리하고 여과했다(2 회 반복하여). 배합된 DCM 추출물을 포화 수성 NaHCO3로 세정하고 층들을 분리했다. 유기 층들을 배합하고 건조시키고 (Na2SO4), 그리고 감압 하에서 농축했다. 수득한 고형물을 헥산으로 분쇄하여 표제 화합물을 얻었다.
중간체 37. 5-(클로로메틸)-2-메톡시-[3,4'-바이피리딘]-2'-카보니트릴.
Figure 112015099045614-pct00101
단계 1. 2'-클로로-2-메톡시-[3,4'-바이피리딘]-5-카브알데하이드. 표제 화합물을, 5-브로모-6-메톡시니코틴알데하이드 (중간체 27) 및 (2-클로로피리딘-4-일)보론산을 이용하여 중간체 8 단계 3과 비슷한 방식으로 제조했다. [M+H] = 249.25.
단계 2. 5-포르밀-2-메톡시-[3,4'-바이피리딘]-2'-카보니트릴. 10 mL 마이크로웨이브 바이알에 2'-클로로-2-메톡시-[3,4'-바이피리딘]-5-카브알데하이드 (684 mg, 2.75 mmol), 디시아노아연 (226 mg, 1.93 mmol), Pd(PPh3)4 (318 mg, 0.28 mmol), 및 DMF (15 mL)을 부가했다. 바이알을 뚜껑으로 막고 질소로 퍼지하고, 그 다음 150 ℃에서 15 분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물로 추출했다. 잔여 유기 상을 염수로 처리하고, 건조시키고 (NaSO4), 여과하고 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 0-75% EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (602.00 mg, 91%)를 얻었다. [M+H] = 240.28.
단계 3. 5-(하이드록시메틸)-2-메톡시-[3,4'-바이피리딘]-2'-카보니트릴. 5-포르밀-2-메톡시-[3,4'-바이피리딘]-2'-카보니트릴 (602 mg, 2.52 mmol)을 함유하는 100 mL 둥근바닥 플라스크에 MeOH (25 mL) 그 다음 NaBH4 (95 mg, 2.52 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 반응을 HCl (1 mL)로 켄칭하고, 그 다음 농축했다. 잔류물을 포화 수성 NaHCO3 및 EtOAc로 희석했다. 층들을 분리하고, 유기 상을 EtOAc로 추출했다. 배합된 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 표제 화합물 (219 mg, 36%)을 백색 고형물로서 얻었다. 조 물질을 추가 정제없이 사용했다. [M+H] = 242.30.
단계 4. 5-(클로로메틸)-2-메톡시-[3,4'-바이피리딘]-2'-카보니트릴. DCM (10 mL) 중 5-(하이드록시메틸)-2-메톡시-[3,4'-바이피리딘]-2'-카보니트릴 (219.3 mg, 0.91 mmol)의 용액에 티오닐 클로라이드 (130 μL, 1.82 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5 시간 동안 교반하고 그 다음 농축하여 표제 화합물을 황색 고형물 (0.2225 g, 94%)로서 얻었다. [M+H] = 260.27.
중간체 38. 5-(클로로메틸)-2'-에톡시-2-메톡시-3,4'-바이피리딘.
Figure 112015099045614-pct00102
단계 1. (2'-클로로-2-메톡시-[3,4'-바이피리딘]-5-일)메탄올. 표제 화합물을, (5-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)메탄올 (중간체 23) 및 (2-클로로피리딘-4-일)보론산을 이용하여 중간체 8, 단계 3과 비슷한 방식으로 제조했다. [M+H] = 251.30.
단계 2. (2'-에톡시-2-메톡시-[3,4'-바이피리딘]-5-일)메탄올. EtOH (22 mL) 중 21% w/w NaOEt 중 (2'-클로로-2-메톡시-[3,4'-바이피리딘]-5-일)메탄올 (925 mg, 3.69 mmol)의 용액을 75 ℃에서 8 시간 동안 질소 하에서 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, EtOAc로 희석하고, 1M 시트르산 (2 X)로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 0-75% EtOAc/헥산)로 (0.499 g, 52 %)의 표제 화합물을 호박색 오일로서 얻었다. [M+H] = 261.39.
단계 3. 5-(클로로메틸)-2'-에톡시-2-메톡시-3,4'-바이피리딘. DCM (10 mL) 및 테트라하이드로푸란 (5 mL) 중 (2'-에톡시-2-메톡시-[3,4'-바이피리딘]-5-일)메탄올 (499.30 mg, 1.92 mmol)의 용액을 빙수욕에서 5 분 동안 냉각했다. 티오닐 클로라이드 (0.35 mL, 4.8 mmol)을 1 분에 걸쳐 적가했다. 백색 ppt가 즉시 형성되었다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반하고, 그 다음 포화 수성 NaHCO3로 켄칭했다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출했다. 배합된 유기 상을 건조시키고 (NaSO4), 여과하고 농축하여 (543 mg, 101 %)의 표제 화합물을 호박색 오일로서 얻었다. [M+H] = 278.38.
중간체 39. 5-(클로로메틸)-2-(2,2-디플루오로에톡시)-2'-에톡시-3,4'-바이피리딘.
Figure 112015099045614-pct00103
표제 화합물을, 중간체 38과 비슷한 방식으로 단계 1에서의 (5-브로모-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올 및 (2-클로로피리딘-4-일)보론산을 이용하여 제조했다. [M+H] = 329.37.
중간체 40. 5-(클로로메틸)-3-(3-클로로페닐)-2-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00104
표제 화합물을, 중간체 38과 비슷한 방식으로 단계 1에서의 (5-브로모-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올 및 (2-클로로페닐)보론산을 이용하여 제조했다. [M+H] = 318.30.
중간체 41. 5-(클로로메틸)-3-(3-클로로페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00105
단계 1. 메틸 5-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트. THF (5 mL) 중 메틸 5-브로모-6-클로로니코티네이트 (3.00 g, 11.98 mmol)의 용액에 2,2,2-트리플루오로에탄올 (1.44 g, 14.37 mmol)을 부가했다. 용액을 빙수욕에서 질소 하에서 5 분 동안 냉각하고, 그 다음 칼륨 tert-부톡사이드 (12.58 mL, 1.00 mol/L, 12.58 mmol)을 5 분에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 교반된 16 시간 동안 교반하고, 그 다음 NaHCO3 및 EtOAc로 희석했다. 층들을 분리하고, 유기 상을 물, 및 염수로 세정했다. 배합된 유기 층들을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 0-15% EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (2.355 g, 63%)을 백색 고형물로서 얻었다. [M+H] = 314.22/317.22.
단계 2. (5-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올. THF (20 mL) 중 5-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)니코티네이트 (2.36 g, 7.50 mmol)의 0 ℃로 냉각된 용액에 질소 하에서, DIBAL (15.00 mL, 1.00 mol/L, 15.00 mmol)을 2 분에 걸쳐 부가했다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 여기서 그것을 8 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 그 다음 DCM으로 희석하고 1M NaOH (25 mL)과 함께 48 시간 동안 교반했다. 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출했다. 배합된 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하여 (2.778 g, 130 %)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었다. [M+H] = 286.23/288.23.
단계 3. (5-(3-클로로페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올. ACN (10.0 mL) 중 (5-브로모-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올 (1.50 g, 5.24 mmol)의 용액에 3-클로로-페닐-보론산 (902.02 mg, 5.77 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (42.82 mg, 0.05 mmol), 및 2 M 수성 Na2CO3 (10.0 mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 질소로 퍼지하고 마이크로웨이브 조사 하에서 30 분 동안 100 ℃에서 가열했다. 층들을 분리하고, 수성 상을 EtOAc로 추출했다. 정제 (FCC, SiO2, 0-50% EtOAc/ 헥산)로 표제 화합물 (1.0937 g, 66)을 호박색 오일로서 제공했다. [M+H] = 318.30.
단계 4. 5-(클로로메틸)-3-(3-클로로페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘. DCM (15.0 mL) 중 (5-(3-클로로페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메탄올 (1.09 g, 3.4 mmol)의 0 ℃로 냉각된 용액에, 티오닐 클로라이드 (0.63 mL, 8.6 mmol)을 1 분에 걸쳐 적가했다. 백색 ppt가 즉시 형성되었다. 1 시간 동안 실온에서 교반한 후, 더 많은 티오닐 클로라이드 (300 μL)을 부가하고, 반응 혼합물을 추가 8 시간 동안 교반했다. 반응을 포화 수성 NaHCO3로 켄칭하고, 층들을 분리하고, 수성 상을 DCM으로 추출했다. 배합된 유기 상을 건조시키고 (NaSO4), 여과하고 농축하여 (0.9143 g, 79 %)의 표제 화합물을 호박색 오일로서 얻었다. [M+H] = 336.24.
중간체 42. 5-(클로로메틸)-2'-(디플루오로메톡시)-2-메톡시-3,4'-바이피리딘.
Figure 112015099045614-pct00106
표제 화합물을, 중간체 38, 단계 1 및 단계 3과 비슷한 방식으로 2-(디플루오로메톡시)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘 및 (5-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)메탄올 (중간체 23)을 단계 1에서 이용하여 제조했다. [M+H] = 301.04.
중간체 43. 5-(클로로메틸)-2'-(디플루오로메톡시)-2-에톡시-3,4'-바이피리딘.
Figure 112015099045614-pct00107
표제 화합물을, 중간체 38과 비슷한 방식으로 제조했다. [M+H] = 315.05.
중간체 44. 메틸 5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-카복실레이트.
Figure 112015099045614-pct00108
단계 1. 5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-카보니트릴. 표제 화합물을, 중간체 7, 단계 1과 비슷하게 5-(클로로메틸)-3-(3-클로로페닐)-2-메톡시피리딘 (중간체 30) 및 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-카보니트릴을 이용하고, Pd(PPh3)4을 Pd(dppf)Cl2·DCM 대신에 치환하여 제조했다. [M+H] = 337.34.
단계 2. 메틸 5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-카복실레이트. 습성 MeOH 중 0 ℃로 냉각된 용액에 아세틸 클로라이드 (2.0 mL)을 5 분에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 추가 35 분 동안 0 ℃에서 교반하고, 그 다음 5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-카보니트릴 (278.4 mg, 0.83 mmol)에 부가했다. 반응 혼합물을 50 ℃로 2.5 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축하고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3로 중화했다. 유기 상의 층들을 분리하고, 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여 (277.5 mg, 91%)의 표제 화합물을 무색 오일로서 얻었고, 이것은 상응하는 카복실산의 일부를 함유한다. 표제 화합물을 다음 단계에서 있는 그대로 사용했다. [M+H] = 370.37.
중간체 45. 메틸 5-((2-(2,2-디플루오로에톡시)-2'-에톡시-[3,4'-바이피리딘]-5-일)메틸)-3-플루오로피콜리네이트.
Figure 112015099045614-pct00109
중간체 39를 사용하여 중간체 44와 동일한 방식으로 제조했다. [M+H] = 448.39.
중간체 46. 5-(브로모메틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-에톡시피라진.
Figure 112015099045614-pct00110
표제 화합물을, 중간체 1과 비슷한 방식으로 제조했다.
중간체 47. 5-(클로로메틸)-3-(4-플루오로페닐)-2-메톡시피리딘.
Figure 112015099045614-pct00111
표제 화합물을, (5-(4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메탄올을 이용하여 중간체 17과 비슷한 방식으로 제조했다.
중간체 48. 2-클로로-5-((6-(3,4-디플루오로페닐)-5-에톡시피라진-2-일)메틸) 피리미딘.
Figure 112015099045614-pct00112
표제 화합물을, 5-(브로모메틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-에톡시피라진 (중간체 46) 및 (2-클로로피리미딘-5-일)보론산을 이용하고, 수성 NaHCO3을 Na2CO3 대신에 치환하여 중간체 1, 단계 3과 비슷한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.66 (s, 2H), 7.98-8.05 (m, 2H), 7.87-7.93 (m, 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 4.50 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.47 (t, J = 7.04 Hz, 3H). [M+H] = 363.4.
중간체 49. 에틸 2-(4-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}페닐)아세테이트.
Figure 112015099045614-pct00113
표제 화합물을, 5-(클로로메틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-메톡시피리딘 및 (4-(2-에톡시-2-옥소에틸)페닐)보론산을 이용하여 중간체 24와 비슷한 방식으로 제조했다. [M+H] = 398.41.
중간체 50. 에틸 2-(4-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}페닐)아세테이트.
Figure 112015099045614-pct00114
표제 화합물을, 중간체 30 및 (4-(2-에톡시-2-옥소에틸)페닐)보론산을 이용하여 중간체 24와 비슷한 방식으로 제조했다. [M+H] = 396.32.
중간체 51. 2-클로로-5-((5-(4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘.
Figure 112015099045614-pct00115
표제 화합물을, 중간체 47 및 (2-클로로피리미딘-5-일)보론산을 이용하여 중간체 24와 비슷한 방식으로 제조했다. [M+H] = 330.40.
중간체 52. 5-((5-브로모-6-에톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00116
표제 화합물을, 3-브로모-5-(클로로메틸)-2-에톡시피리딘 (중간체 17) 및 2-아미노피리미딘-5-보론산으로부터 중간체 21과 비슷한 방식으로 제조했다.
중간체 53. 2-(5-((5-(4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-일)아세토니트릴.
Figure 112015099045614-pct00117
표제 화합물을, 5-(클로로메틸)-3-(4-플루오로페닐)-2-메톡시피리딘 (중간체 47) 및 2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)아세토니트릴으로부터 중간체 7과 비슷한 방식으로 제조했다.
중간체 54. 2-(5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-일)아세토니트릴.
Figure 112015099045614-pct00118
표제 화합물을, 중간체 30 및 2-(5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-일)아세토니트릴을 이용하여 물을 공-용매로부터 제외하여 실시예 10, 단계 1과 비슷한 방식으로 제조했다.
중간체 55. tert -부틸 (5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피라진-2-일)카바메이트.
Figure 112015099045614-pct00119
디옥산 (3.00 mL) 및 물 (600.00 μl) 중 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸)피리딘 (중간체 31, 127.7 mg, 0.36 mmol), tert -부틸 (5-브로모피라진-2-일)카바메이트 (126.53 mg, 0.46 mmol), K2CO3 (98 mg, 0.70 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (32.8 mg, 0.03 mmol)의 용액을 110 ℃에서 밤새 가열했다.
중간체 56. tert -부틸 (5-((5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피라진-2-일)카바메이트.
Figure 112015099045614-pct00120
표제 화합물을, 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-5-(클로로메틸)-2-메톡시피리딘 (중간체 26) 및 tert -부틸 (5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라진-2-일) 카바메이트를 이용하여 중간체 21과 비슷한 방식으로 제조했다.
중간체 57. 2-브로모-5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피라진.
Figure 112015099045614-pct00121
표제 화합물을, 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸)피리딘 (중간체 31) 및 2-브로모-5-아이오도피라진을 이용하여 중간체 55와 비슷한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (d, J = 1.57 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 0.78 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.31-7.43 (m, 3H), 4.10 (s, 2H), 3.97 (s, 3H).
중간체 58. 5-((6-클로로-5-플루오로피리딘-3-일)메틸)-2'-(디플루오로메톡시)-2-메톡시-3,4'-바이피리딘.
Figure 112015099045614-pct00122
표제 화합물을, 중간체 39를 사용하고, 마이크로웨이브 가열를 이용하고, 중탄산나트륨을 탄산나트륨 대신에 치환하여 중간체 1과 비슷한 방식으로 제조했다.
실시예:
실시예 1. 5-({6-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-에톡시피라진-2-일}메틸)피리미딘-2-카보니트릴.
Figure 112015099045614-pct00123
5 mL 마이크로웨이브 바이알에서 5-(브로모메틸)-3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-에톡시피라진 (중간체 1, 176.00 mg, 0.49 mmol), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리미딘-2-카보니트릴 (124.55 mg, 0.54 mmol), EtOH (2.45 mL), 벤젠 (7.00 mL), Pd(PPh3)4 (56.63 mg, 0.05 mmol), 및 수성 NaHCO3 (1.38 mL, 1.15 mol/L, 1.59 mmol)을 배합시켰다. 바이알을 밀봉하고, 질소로 퍼지하고 125 ℃로 마이크로웨이브 조건하에서 15 분 동안 가열했다. 물을 반응을 피펫으로 제거하고, 조 반응 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고, EtOAc (3 x 5 mL)로 세정했다. 배합된 유기 층들을 건조시키고 (Na2SO4), 그리고 용매를 감압 하에서 제거했다. 정제 (FCC, SiO2, 0 - 30%, EtOAc/헥산)로 표제 화합물을 백색 고형물 (100 mg, 53 %)로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.95 - 7.90 (m, 1H), 7.85 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.3, 7.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.61 (m, 1H), 4.49 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.30 - 4.25 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 384.15.
실시예 2. 2-클로로-5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘.
Figure 112015099045614-pct00124
ACN (3.2 mL) 중 5-(브로모메틸)-3-(3-클로로페닐)-2-메톡시피리딘 (중간체 2, 100 mg, 0.321 mmol), (2-클로로피리미딘-5-일)보론산 (76 mg, 0.481 mmol)의 용액에 NaHCO3 (417 mg, 1.282 mmol) 및 PdCI2(dppf)-DCM (23 mg, 0.032 mmol)을 부가했다. 반응을 마이크로웨이브 조건하에서, 120 ℃에서 12 분 동안 가열했다. 물을 반응을 피펫으로 제거하고, 조 반응 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고, EtOAc로 세정했다. 배합된 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 실리카 상에 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 30-70% EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (61 mg, 55%)를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (s, 2H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 3H), 3.83 (s 2H), 3.73 (s, 3H). [M+H] = 346.11.
실시예 3. {2-[(5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)아미노]에틸}디메틸아민.
Figure 112015099045614-pct00125
ACN (1.44 mL) 중 2-클로로-5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘 (실시예 2, 50.00 mg, 0.14 mmol)의 용액에, N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민 (0.03 mL, 0.29 mmol), 및 DIPEA (77.13 μL, 0.43 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 180 ℃에서 15 분 동안 가열했다. EtOAc (5 mL)을 반응 혼합물에 부가하고, 반응 혼합물을 물 (3 x)로 추출했다. 배합된 유기 층들을 건조시키고 (Na2SO4), 그리고 용매를 감압 하에서 제거했다. 정제 (FCC, SiO2, 0- 15% MeOH/DCM)로 표제 화합물 (15.6 mg, 28 %)를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (s, 2H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (br s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.51 - 7.34 (m, 2H), 6.79 (br s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 2.42 - 2.37 (m, 4H), 2.17 (s, 6H). [M+H] = 398.20.
실시예 4. 2-메톡시-3-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00126
EtOH (2.45 mL), 벤젠 (7.00 mL) 중 5-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3-브로모-2-(디플루오로메톡시)피리딘 (중간체 13, 50 mg, 0.16 mmol), (6-메톡시피리딘-2-일)보론산 (46 mg, 0.30 mmol)의 용액을, 마이크로웨이브 바이알에서 Pd(PPh3)4 (27 mg, 0.02 mmol), 및 4 M 수성 Na2CO3 (3 mL)와 배합했다. 바이알을 밀봉하고, 질소로 퍼지하고 마이크로웨이브 조건하에서 내지 120 ℃에서 12 분 동안 가열했다. 물을 반응을 피펫으로 제거하고, 조 반응 혼합물을 CELITE®를 통해 여과하고, EtOAc (3 x 5 mL)로 세정했다. 배합된 유기 층들을 건조시키고 (Na2SO4), 그리고 용매를 감압 하에서 제거했다. 정제 (FCC, SiO2, 30-70% EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (11.9 mg, 25 %)를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.88 (s, 1H), 7.58 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 5.93 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.69 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.14 (s, 3H). [M+H] = 298.02.
실시예 5-12를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 1 또는 2에서 기재된 절차와 비슷하게 제조했다.
실시예 5. 2-메톡시-3-(3-메틸페닐)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00127
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (s, 1H), 8.18 - 8.15 (m, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 3H), 7.19 - 7.14 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.33 (s, 3H). [M+H] = 281.36.
실시예 6. 2-메톡시-3-(5-메틸피리딘-3-일)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00128
1H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ 8.93 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.57 (s, 1H), 8.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.04 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.50 (s, 3H). [M+H] = 282.09.
실시예 7. 2-메톡시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00129
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 - 8.63 (m, 2H), 8.37 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 - 7.85 (m, 2H), 7.58 - 7.43 (m, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.68 (s, 3H). [M+H] = 282.20.
실시예 8. {3-[2-메톡시-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘-3-일]페닐}메탄올.
Figure 112015099045614-pct00130
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.26 (m, 4H), 5.41 (s, 2H), 5.22 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H). [M+H] = 297.23.
실시예 9. 3-(3-메탄설포닐페닐)-2-메톡시-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00131
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.24 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 7.65-7.72 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.15 (s, 3H). [M+H] = 345.21.
실시예 10. 2-메톡시-3-(4-메틸피리딘-2-일)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00132
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.22 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.42 (s, 3H). [M+H] = 282.31.
실시예 11. 2-메톡시-3-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00133
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.50 (s, 1H), 8.32 - 8.27 (m, 1H), 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.56 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 5.1, 7.8 Hz, 1H), 5.37 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.04 (s, 3H). [M+H] = 282.39.
실시예 12. 2-(디플루오로메톡시)-3-(3-메틸페닐)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00134
화합물의 혼합물로서, 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 - 8.61 (m, 1H), 8.00 - 7.96 (m, 1H), 7.94 - 7.86 (m, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.55 -7.51 (m, 1H), 7.40 - 7.33 (m, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 2.35 (s, 3H). [M+H] = 317.15.
실시예 13. 5-({6-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-에톡시피라진-2-일}메틸)피리미딘-2-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00135
MeOH (1.3 mL) 중 5-((6-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-5-에톡시피라진-2-일)메틸)피리미딘-2-카보니트릴 (실시예 1, 100.00 mg, 0.26 mmol)의 용액에 수성 NaOH (0.78 mL, 0.78 mmol), 그 다음 H2O2 (0.78 mL, 0.79 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 8 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 침전물을 여과하고 물로 세정하여 표제 화합물을 백색 고형물 (70 mg, 67%)로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.91 - 7.84 (m, 1H), 7.81 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.72 (br s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.44 - 7.02 (m, 2H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 402.26.
실시예 14. [5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일](4-플루오로페닐)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00136
THF (25 mL) 중 5-브로모-3-(3-클로로페닐)-2-메톡시피리딘 (중간체 7, 1.5 g, 5 mmol)의 -78 ℃로 냉각된 용액에, 질소 하에서, nBuLi (4.8 mL, 5.5 mmol)을 2 분에 걸쳐 적가했다. 반응 혼합물을 -78 ℃에서 40 분 동안 교반했다. THF (2 mL) 중 4-플루오로벤즈알데하이드 (744 mg, 6 mmol)의 용액을 부가하고, 반응 혼합물을 추가 30 분 동안 -78 ℃에서 교반했다. 반응을 포화 Na2SO4로 켄칭하고, 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 0-25% EtOAc/헥산)로 표제 화합물을 무색 고형물 (1.65 g, 96%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.47 - 7.29 (m, 5H), 7.07 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 3.93 (s, 3H). [M+H] = 344.18.
실시예 15-16를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 14와 비슷한 방식으로 제조했다.
실시예 15. 1-[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-올.
Figure 112015099045614-pct00137
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 7.42 - 7.28 (m, 3H), 7.04 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.94 (s, 3H). [M+H] = 358.21.
실시예 16. [5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일](5-플루오로피리딘-2-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00138
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.38 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.58 (m, 3H), 7.52 (s, 1H), 7.45 - 7.28 (m, 3H), 5.87 (s, 1H), 3.93 (s, 3H). [M+H] = 345.19.
실시예 17. {[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일](4-플루오로페닐)메틸}(메틸)아민.
Figure 112015099045614-pct00139
단계 1. 5-(클로로(4-플루오로페닐)메틸)-3-(3-클로로페닐)-2-메톡시피리딘. DCM (10 mL) 중 [5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일](4-플루오로페닐)메탄올 (실시예 14, 1.43 g, 4.17 mmol) 의 0 ℃로 냉각된 용액에, 티오닐 클로라이드 (744 mg, 6.25 mmol)을 적가했다. 용액을 최대 실온으로 따뜻하게 하고, 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 0-10% EtOAc/헥산)로 표제 화합물을 얻었고, 이것을 다음 단계에 직접적으로 사용했다.
단계 2. {[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일](4-플루오로페닐)메틸}(메틸)아민. ACN (2 mL) 중 5-(클로로(4-플루오로페닐)메틸)-3-(3-클로로페닐)-2-메톡시피리딘 (70 mg, 0.193 mmol)의 용액에 K2CO3 (53 mg, 0.39 mmol), NaI (5 mg, 0.03 mmol), 및 메틸아민 (0.5 mL, 0.97 mmol)을 부가했다. 반응을 밀봉하고 45 ℃에서 12 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 0-10% MeOH/DCM)로 표제 화합물 (23 mg, 33%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 3H), 7.40 - 7.27 (m, 3H), 7.18 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.54 - 5.49 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.63 (s, 3H). [M+; NHMe의 손실]= 326.14.
실시예 18-19를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 17과 비슷한 방식으로 제조했다.
실시예 18. [5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일](4-플루오로페닐)메탄아민.
Figure 112015099045614-pct00140
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 5H), 7.18 (m, 2H), 5.58 (s, 1H), 3.96 (s, 3H). [M+; NH2의 손실] = 326.14.
실시예 19. {[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일](4-플루오로페닐)메틸}디메틸아민.
Figure 112015099045614-pct00141
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 5.1, 8.6 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 3H), 7.18 (m, 2H), 5.51 - 5.38 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 2.88 - 2.74 (m, 6H). [M+H] = 371.20.
실시예 20. 3-(3-클로로페닐)-5-[플루오로(4-플루오로페닐)메틸]-2-메톡시피리딘.
Figure 112015099045614-pct00142
DCM (1 mL) 중 [5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일](4-플루오로페닐)메탄올 (실시예 14, 70 mg, 0.18 mmol)의 용액에 데옥소-플루오르® (79 mg, 0.36 mmol)을 부가했다. 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 그 다음 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 0-10% EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (21 mg, 34%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 5H), 7.15 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.70 - 6.52 (m, 1H), 3.96 (s, 3H). [M+H] = 346.17.
실시예 21. 4-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}벤조산.
Figure 112015099045614-pct00143
단계 1. 메틸 4-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)벤조에이트를 적절한 개시 물질 치환과 함께 실시예 2와 비슷한 방식으로 제조했다. 정제 (FCC, SiO2, 0-50% EtOAc/헥산)로 표제 화합물을 얻었다. [M+H] = 368.11
단계 2. 4-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}벤조산. MeOH (2 mL) 중 메틸 4-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)벤조에이트 (91 mg, 0.248 mmol)의 용액에 2 N 수성 NaOH (2.0 mL)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하고, 수득한 고형물을 디에틸 에테르로 분쇄했다. 수득한 백색 고형물을 DCM에서 용해시키고 여과하여 무기 고형물을 제거했다. 여과물을 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (74 mg, 85%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 5H), 4.05 (s, 2H), 3.95 (s, 3H). [M+H] = 354.13.
실시예 22. 5-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}피리미딘-2-카보니트릴.
Figure 112015099045614-pct00144
실시예 22를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 1과 비슷한 방식으로 제조했다. [M+H] = 338.10
실시예 23. 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-카복실산.
Figure 112015099045614-pct00145
MeOH (1.54 mL) 중 5-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}피리미딘-2-카보니트릴 (실시예 22, 30 mg, 0.0845 mmol)의 용액을, 개시 물질이 용해될 때까지 50 ℃로 가열했다. 1 N 수성 NaOH (0.23 mL, 0.23 mmol) 그 다음 H2O2 (0.23 mL, 1.00 mol/L, 0.23 mmol)을 부가하고 용액을 50 ℃에서 추가 2 시간 동안 가열했다. 물 (5 mL)을 부가하고 반응을 여과하고 물 (3 X 5 mL)로 세정했다. 생성물의 혼합물이 관측되었다; 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-카복실산 (표제 화합물) 및 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-카복사마이드 (실시예 24, 4 mg, 13%). 여과물은 산을 함유했고, 수층을 농축된 HCl (3 방울)로 산성화하고 DCM (3 X 20 mL)로 추출했다. 유기 층들을 배합하고 건조시키고 (Na2SO4), 그리고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (23 mg, 74%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.86 (br s, 2H), 8.11 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 - 7.27 (m, 3H), 4.14 (br s, 2H), 3.94 (s, 3H). [M+H] = 356.13
실시예 24. 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00146
표제 화합물을 실시예 13과 비슷한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 2H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 - 7.29 (m, 3H), 4.12 (s, 2H), 3.94 (s, 3H). [M+H] = 355.21.
실시예 25, 27-30, 32-35, 37-43, 45-89, 91-108을, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 1 또는 2에서 기재된 절차로 비슷하게 제조했다.
실시예 25. 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00147
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 2H), 8.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 2H). [M+H] = 327.21.
실시예 26. (4-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}페닐)우레아.
Figure 112015099045614-pct00148
단계 1. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-(4-니트로벤질)피리딘. 표제 화합물을, 중간체 2 및 4-니트로페닐 보론산로부터 실시예 1과 비슷한 방식으로 제조하여 황갈색 고형물을 얻었다. [M+H] = 355.07.
단계 2. 4-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아닐린. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-(4-니트로벤질)피리딘 (162 mg, 0.45 mmol), HOAc (3 mL), 물 (1 mL), 및 아연 (292.5 mg, 4.5 mmol)의 용액을 60 ℃에서 1 시간 동안 가열하고, 그 다음 1 cm 셀라이트의 패드®를 통해 고온 여과하고 다음 단계에 직접적으로 사용했다.
단계 3. (4-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}페닐)우레아. 단계 2로부터의 4-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)아닐린 용액에 KCNO (73 mg, 0.9 mmol)을 부가했다. 혼합물을 20 분 동안 초음파처리하여 고무질 ppt를 얻었다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 수성 Na2CO3로 pH 7로 중화하고, 그 다음 EtOAc (3 x 5 mL)로 추출했다. 배합된 유기 층들을 감압 하에서 농축하여 고형물을 얻었고, 이것을 DCM로 분쇄하여 (55 mg, 34%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.41 (s, 1H), 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 7.28 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.75 (s, 2H), 3.85 - 3.81 (m, 5H). [M+H] = 368.27.
실시예 27. 4-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}벤즈아미드.
Figure 112015099045614-pct00149
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.42 - 7.29 (m, 5H), 4.03 (s, 2H), 3.92 (s, 3H). [M+H] = 353.13.
실시예 28. 3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-(1H-피라졸-4-일메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00150
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.61 (br s, 1H), 7.92 - 7.43 (m, 9H), 3.84 (s, 2 H). [M+H] = 336.18.
실시예 29. 5-{[6-(디플루오로메톡시)-5-(3-메톡시페닐)피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00151
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 2H), 8.07 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.30 - 7.38 (m, 1H), 7.02 - 7.10 (m, 2H), 6.95 (dd, J = 8.22, 1.57 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.87 (s, 2H). [M+H] = 359.28.
실시예 30. 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00152
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 7.43 - 7.29 (m, 4H), 6.55 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.81 (s, 2H). [M+H] = 326.26.
실시예 31. 1-(4-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}페닐)-3-(옥세탄-3-일)우레아.
Figure 112015099045614-pct00153
톨루엔 (5 mL) 중 4-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)벤조산 (실시예 21, 90 mg, 0.25 mmol)의 용액에 DIPEA (33 mg, 0.25 mmol) 및 DPPA (77 mg, 0.28 mmol)을 부가했다. 혼합물을 80 ℃에서 30 분 동안 교반했다. LCMS는 개시 산의 사라짐을 확인했다. 옥세탄-3-아민 하이드로클로라이드 (41.5 mg, 0.38 mmol), DIPEA (49 mg, 0.38 mmol) 및 DCM (2 mL)의 용액을 반응 혼합물에 부가하고 실온에서 2 시간 동안 교반했다. LCMS는 생성물의 존재를 확인했다. 모든 용매를 감압 하에서 제거했다. 정제 (FCC, SiO2, 0 - 5%, MeOH/DCM)로 표제 화합물 (50 mg, 46%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.41 - 7.24 (m, 5H), 7.14 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.87 (br s, 3H), 4.55 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.90 (s, 2 H). [M+H] = 424.20.
실시예 32. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00154
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.10 (dd, J = 2.0, 6.3 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.50 - 7.36 (m, 3H), 6.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.78 (s, 3H). [M+H] = 341.19.
실시예 33. 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}피리딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00155
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.0, 9.4 Hz, 1H), 7.73 - 7.64 (m, 2H), 7.51 - 7.30 (m, 5H), 6.89 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.88 (s, 2H). [M+H] = 362.31.
실시예 34. 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-N,N-디메틸피리딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00156
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.43 - 7.29 (m, 4H), 6.63 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.84 (s, 2H), 3.04 (s, 6H). [M+H] = 354.22.
실시예 35. 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-카보니트릴.
Figure 112015099045614-pct00157
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 2H), 8.18 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.38 (m, 5H), 4.21 - 4.17 (m, 2H). [M+H] = 373.14.
실시예 36. 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-1,3-티아졸-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00158
단계 1. 3-(3-클로로페닐)-5-(디브로모메틸)-2-(디플루오로메톡시)피리딘을, 적절한 개시 물질 치환과 함께 중간체 1, 단계 4와 비슷한 방식으로 제조했다. [M+H] = 426.1, 428.1, 430.1.
단계 2. 5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)니코틴알데하이드. ACN (2 mL) 중 3-(3-클로로페닐)-5-(디브로모메틸)-2-(디플루오로메톡시)피리딘 (700 mg, 1.65 mmol)의 용액에 물 (4 mL) 중 Na2CO3 (525 mg, 5.0 mmol)의 용액을 부가하고 혼합물을 70 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. LCMS는 완벽한 전환을 보여주었다. 모든 용매를 감압 하에서 제거했다. 잔류물을 DCM에서 용해시키고, 물로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 용매를 감압 하에서 제거했다. 정제 (FCC, SiO2, 0 - 20%, EtOAc/헥산)로 5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)니코틴알데하이드 (355 mg, 76%)를 얻었다. [M+H] = 284.1.
단계 3. tert -부틸 (5-((5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일)카바메이트. THF (2 mL) 중 tert -부틸 (5-브로모티아졸-2-일)카바메이트 (100 mg, 0.36 mmol)의 용액을 -78 ℃로 냉각하고 n-부틸리튬 (헥산 중 0.51 ml의 1.4 M 용액, 0.72 mmol)을 적가하고 혼합물을 30 분 동안 -78 ℃에서 교반했다. THF (2 mL) 중 5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)니코틴알데하이드 (112 mg, 0.39 mmol)의 용액을 반응에 적가하고 이러한 혼합물을 30 분 동안 -78 ℃에서 교반했다. LCMS는 생성물을 확인했다. 염화암모늄의 포화된 수용액을 부가하고 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 배합된 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 용매를 감압 하에서 제거했다. 정제 (FCC, SiO2, 10 - 80%, EtOAc/헥산)로 tert -부틸 (5-((5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일)카바메이트 (73 mg, 42%)를 얻었다. [M(-tBu)+H] = 428.1.
단계 4. 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-1,3-티아졸-2-아민. DCM (3 mL) 중 tert -부틸 (5-((5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)(하이드록시)메틸)티아졸-2-일)카바메이트 (73 mg, 0.15 mmol)의 용액에 TES (52.2 mg, 0.45 mmol) 및 TFA (102 mg, 0.90 mmol)을 부가하고 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. LCMS는 완벽한 전환을 보여주었다. 모든 용매를 진공에서 제거했다. 잔류물을 DCM 및 포화 수성 NaHCO3에서 용해시키고, 층들을 흔들고 분리하고 수성 층을 DCM로 추출했다. 배합된 유기 추출물을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 용매 감압 하에서. 정제 (FCC, SiO2, 20 - 100%, EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (34.4 mg, 62%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71 - 7.30 (m, 6H), 6.68 (s, 1H), 3.94 (s, 2H). [M+H] = 368.06.
실시예 37. (2-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}페닐)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00159
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.44 - 7.14 (m, 7H), 4.63 (s, 2H), 4.07 (s, 2H), 3.91 (s, 3H). [M+H] = 340.13.
실시예 38. 5-{[5-(3-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00160
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 2H), 8.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.25 (m, 3H), 7.09 - 7.02 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.81 (s, 2H). [M+H] = 311.00.
실시예 39. 5-{[5-(3-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-카보니트릴.
Figure 112015099045614-pct00161
1H NMR (400 MHz, CLOROFORM-d) δ 8.71 (s, 2H), 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.42 - 7.35 (m, 2H), 7.26 - 7.23 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.98 (s, 3H). [M+H] = 321.17.
실시예 40. 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00162
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 2H), 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.47 - 7.30 (m, 3H), 4.38 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 341.04.
실시예 41. 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00163
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 2H), 8.01 - 7.98 (m, 1H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.46 - 7.29 (m, 3H), 5.35 (m, 1H), 3.80 (s, 2H), 1.30 (d, J = 6.3 Hz, 6H). [M+H] = 355.21.
실시예 42. 5-{[6-(디플루오로메톡시)-5-[3-(프로판-2-일옥시)페닐]피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00164
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 2H), 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.29 (m, 3H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.95 - 6.90 (m, 1H), 4.68 - 4.55 (m, 1H), 3.86 (s, 2H), 1.32 (d, J = 6.3 Hz, 6H). [M+H] = 387.25.
실시예 43. 5-{[6-(디플루오로메톡시)-5-[3-(옥세탄-3-일옥시)페닐]피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00165
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 2H), 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.24 (m, 3H), 7.04 - 6.99 (m, 1H), 6.84 - 6.80 (m, 1H), 6.75 - 6.70 (m, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.92 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.64 - 4.59 (m, 2H), 3.78 (s, 2H). [M+H] = 401.22.
실시예 44. N-(5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)아세트아미드.
Figure 112015099045614-pct00166
단계 1. DCM (10 mL) 중 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민 (실시예 25, 50.0 mg, 0.15 mmol)의 용액에, DIPEA (40 mg, 0.31 mmol)을 부가했다. 용액을 0 ℃로 냉각하고 아세틸 클로라이드 (230 μL, (0.23 mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 실온까지 밤새 따뜻하게 하고, 그 다음 농축하여 상응하는 이미드 (비스-아실화된 부가물)을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 있는 그대로 사용했다.
단계 2. N-(5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)아세트아미드. 부가된 암모니아 (메탄올 중 7N) 중 단계 1로부터의 조 생성물의 용액을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 정제 (FCC, SiO2, 0-100 % EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (11.4 mg, 21%)을 황백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.44 (s, 1H), 8.59 (s, 2H), 8.14 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 3H), 3.90 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.12 (s, 3H). [M+H] = 369.20.
실시예 45. 3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-[(4-메탄설포닐페닐)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00167
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.78 - 7.37 (m, 8H), 4.16 (s, 2H), 3.08 (s, 3H). [M+H] = 424.16.
실시예 46. 5-{[6-(디플루오로메톡시)-5-(2-메톡시피리딘-4-일)피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00168
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 - 8.16 (m, 4H), 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.16 - 6.96 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.89 (s, 2H). [M+H] = 360.23.
실시예 47. 5-({5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00169
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 - 8.20 (m, 1H), 8.18 (s, 2H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.84 (s, 2H). [M+H] = 360.23.
실시예 48. 2-[5-({5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)피리미딘-2-일]프로판-2-올.
Figure 112015099045614-pct00170
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 (s, 2H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.31 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.12 (td, J = 1.0, 7.4 Hz, 1H), 7.03 - 6.64 (m, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 1.20 (s, 6H). [M+H] = 402.26.
실시예 49. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}피리딘.
Figure 112015099045614-pct00171
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 1H), 7.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.32 (m, 3H), 4.13 (s, 2H), 3.94 (s, 3H). [M+H] = 379.15.
실시예 50. 3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-{[6-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]메틸}피리딘.
Figure 112015099045614-pct00172
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (dd, J = 2.15, 10.37 Hz, 2H), 7.31-7.72 (m, 7H), 6.64 (d, J = 8.61 Hz, 1H), 5.27 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 1.34 (d, J = 6.26 Hz, 6H). [M+H] = 405.22.
실시예 51. 3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-[(6-프로폭시피리딘-3-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00173
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06-8.00 (m, 2H), 7.71-7.31 (m, 7H), 6.70 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 4.23 (t, J = 6.85 Hz, 2H), 3.91 (s, 2H), 1.80 (q, J = 6.65 Hz, 2H), 1.02 (t, J = 7.43 Hz, 3H).
실시예 52. 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1-메틸-1,2-디하이드로피리딘-2-온.
Figure 112015099045614-pct00174
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 3H), 7.47 - 7.30 (m, 4H), 6.51 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.55 (s, 3H). [M+H] = 341.19.
실시예 53. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-(피리딘-4-일메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00175
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (d, J = 4.70 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 2H), 7.55 - 7.31 (m, 3H), 7.29 (d, J = 4.70 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). [M+H] = 311.13.
실시예 54. 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}피리딘-2-카복실산.
Figure 112015099045614-pct00176
실시예 54를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 21과 비슷한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (br s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.12 - 7.94 (m, 1H), 7.93 - 7.75 (m, 2H), 7.72 - 7.57 (m, 3H), 7.56 - 7.39 (m, 3H), 4.10 (br s, 2H). [M+H] = 391.25.
실시예 55. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-[(2-메톡시피리미딘-5-일)메틸]피라진.
Figure 112015099045614-pct00177
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.03 - 7.86 (m, 2H), 7.50 (d, J = 4.30 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (s, 3H). [M+H] = 343.01.
실시예 56. 5-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}-N-메틸피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00178
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (br s, 1H), 8.13 (s, 2H), 8.07 - 7.90 (m, 2H), 7.42 (d, J = 5.09 Hz, 2H), 4.11 - 3.94 (m, 5H), 2.96 (s, 3H). [M+H] = 342.05.
실시예 57. 5-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}-N-사이클로프로필피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00179
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 - 8.18 (m, 1H), 7.93 - 8.05 (m, 2H), 7.59 - 7.70 (m, 1H), 7.50 - 7.55 (m, 1H), 7.41 (d, J = 5.09 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.68 (m, 1H), 0.84 - 0.97 (m, 2H), 0.61 - 0.71 (m, 2H). [M+H] = 368.06.
실시예 58. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피라진.
Figure 112015099045614-pct00180
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10-7.92 (m, 3H), 7.55 (br s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 3H), 4.01 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). [M+H] = 315.01.
실시예 59. (4-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}페닐)메탄아민.
Figure 112015099045614-pct00181
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (d, J = 1.96Hz, 2H), 7.47 (s, 2H), 7.44 - 7.14 (m, 6H), 3.94 (s, 2H), 3.91 (s, 3H). [M+H] = 339.10.
실시예 60. 4-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00182
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.81 - 7.74 (m, 1H), 7.58 - 7.48 (m, 2H), 7.45 - 7.25 (m, 3H), 6.50 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 2H). [M+H] = 326.01.
실시예 61. 3-(3-클로로페닐)-5-[(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸]-2-메톡시피리딘.
Figure 112015099045614-pct00183
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.47 - 7.25 (m, 3H), 6.97 (s, 2H), 3.98 - 3.86 (m, 5H), 2.43 (s, 6H). [M+H] = 339.05.
실시예 62. 4-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리딘-2-카보니트릴.
Figure 112015099045614-pct00184
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (d, J = 5.09 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 2.35Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.60 (d, J = 2.35Hz, 1H), 7.54 (d, J = 1.96Hz, 2H), 7.48 - 7.26 (m, 3H), 4.08 (s, 2H), 3.93 (s, 3H). [M+H] = 336.14.
실시예 63. 4-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리딘-2-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00185
표제 화합물을, 4-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리딘-2-카보니트릴 (실시예 62)으로부터 실시예 23과 비슷한 방식으로 제조했고 반응은 실온에서 수행되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (d, J = 5.09 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.96Hz, 1H), 8.05 (br s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.96Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.57 Hz, 2H), 7.54 - 7.33 (m, 4H), 4.05 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). [M+H] = 354.15.
실시예 64. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-(피리딘-3-일메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00186
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.39 (dd, J = 1.2, 4.7 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.66 (m, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 3H), 7.29 (dd, J = 4.7, 7.8 Hz, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). [M+H] = 318.09.
실시예 65. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-(1,3-티아졸-5-일메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00187
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (s, 1H), 8.07 - 8.15 (m, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.56 - 7.62 (m, 1H), 7.37 - 7.52 (m, 3H), 4.21 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). [M+H] = 318.15.
실시예 66. 3-(3-클로로페닐)-5-[(디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-2-메톡시피리딘.
Figure 112015099045614-pct00188
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 3H), 4.03 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). [M+H] = 345.17.
실시예 67. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-[(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00189
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.36 (m, 3H), 3.87 - 3.84 (m, 6H), 3.82 (s, 2H), 3.81 (s, 3H). [M+H] = 356.09.
실시예 68. 3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-(1,3-티아졸-5-일메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00190
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 - 7.45 (m, 3H), 4.29 (s, 2H). [M+H] = 354.12.
실시예 69. 3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-[(디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00191
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.62 - 7.57 (m, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 3H), 4.11 (s, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.29 (s, 3H). [M+H] = 381.15.
실시예 70. 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}피리딘-3-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00192
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (s, 2H), 7.98 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (br s, 1H), 7.52 - 7.43 (m, 4H), 4.09 (s, 2H). [M+H] = 391.05.
실시예 71. (5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}피리딘-3-일)메탄아민.
Figure 112015099045614-pct00193
단계 1. tert -부틸 ((5-((5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)피리딘-3-일)메틸)카바메이트. 표제 화합물을, 적절한 개시 물질 치환과 함께 실시예 1과 비슷한 방식으로 제조했다.
단계 2. (5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}피리딘-3-일)메탄아민. 단계 1로부터의 정제된 화합물을, DCM 중 20% TFA의 용액으로 처리하고 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔여물을 EtOAc 및 포화 수성 NaHCO3 사이에서 분할했다. 유기 층들을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 - 8.47 (m, 1H), 8.31 (m, 2H), 8.22 (br s, 1H), 7.97 - 7.80 (m, 2H), 7.72 - 7.57 (m, 2H), 7.50 (br s, 2H), 4.12 - 4.03 (m, 2H), 4.00 (s, 2H), 3.15 (d, J = 4.7 Hz, 2H). [M+H] = 377.25.
실시예 72. 3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00194
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.42 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 3H), 3.97 (s, 2H), 2.39 (s, 3H). [M+H] = 361.06.
실시예 73. 3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00195
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (s, 1H), 7.94 - 7.84 (m, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 - 7.42 (m, 4H), 4.19 (s, 2H), 2.55 (s, 3H). [M+H] = 368.02.
실시예 74. 3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-(1,3-티아졸-2-일메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00196
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.27 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.55 - 7.41 (m, 4H), 4.43 (s, 2H). [M+H] = 354.05.
실시예 75. 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-2-메틸피리미딘.
Figure 112015099045614-pct00197
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (s, 2H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.53 - 7.34 (m, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (s, 3H). [M+H] = 327.15.
실시예 76. 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-2-메톡시피리미딘.
Figure 112015099045614-pct00198
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (s, 2H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.53 - 7.34 (m, 3H), 4.02 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.85 (s, 3H). [M+H] = 342.15.
실시예 77. 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-N-(프로판-2-일)피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00199
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (s, 2H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 3H), 7.35 (br s, 1H), 4.03 - 3.89 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 1.11 (d, J = 6.3 Hz, 6H). [M+H] = 370.05.
실시예 78. 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘.
Figure 112015099045614-pct00200
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (s, 1H), 8.77 (s, 2H), 8.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.36 (m, 4H), 3.98 (s, 2H), 3.30 (s, 3H). [M+H] = 313.01.
실시예 79. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00201
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 4H), 7.28 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 2H), 3.65 (s, 3H). [M+H] = 315.02.
실시예 80. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-(1H-피라졸-4-일메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00202
단계 1. tert -부틸 4-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-1-카복실레이트. 표제 화합물을, 적절한 개시 물질 치환과 함께 실시예 1과 비슷한 방식으로 제조했다.
단계 2. 단계 1로부터의 정제된 화합물을, DCM 중 20% TFA의 용액으로 처리하고 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하고 잔여물을 EtOAc 및 포화 NaHCO3 사이에서 분할했다. 유기 층들을 염수로 세정하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 3H), 7.50 - 7.36 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 3.72 (s, 2H). [M+H] = 301.02.
실시예 81. 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-N-메틸피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00203
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (s, 2H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 3H), 3.83 (s 3H), 3.80-3.75 (m, 3H), 3.73 (s, 2H). [M+H] = 342.05.
실시예 82. 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-N-사이클로프로필피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00204
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (s, 2H), 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.36 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.78 (s, 2H), 2.68 - 2.56 (m, 1H), 0.71 - 0.61 (m, 2H), 0.53 - 0.38 (m, 2H). [M+H] = 368.02.
실시예 83. 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-N,N-디메틸피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00205
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (s, 2H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 3H), 3.86 (s 3H), 3.73 (s, 2H), 3.01 (s, 6H). [M+H] = 355.18.
실시예 84. 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00206
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (s, 2H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (br s, 1H), 7.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 3H), 4.10-4.01 (m, 2H), 3.86 (s 3H), 3.73 (s, 2H). [M+H] = 409.14.
실시예 85. 메틸 4-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}벤조에이트.
Figure 112015099045614-pct00207
[M+H] = 369.16
실시예 86. 4-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}벤조니트릴.
Figure 112015099045614-pct00208
[M+H] = 336.6.
실시예 87. 5-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00209
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.29 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (t, J = 3.72 Hz, 1H), 7.69 - 7.52 (m, 1H), 7.41 (d, J = 5.09 Hz, 2H), 4.03 (s, 3H), 3.98 (s, 2H). [M+H] = 328.21.
실시예 88. 3-(3-클로로페닐)-5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-메톡시피리딘.
Figure 112015099045614-pct00210
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 2.5 Hz, 2H), 7.42 - 7.21 (m, 5H), 7.01 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.92 (s, 3H). [M+H] = 328.26.
실시예 89. 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00211
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 2H), 8.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 3.78 (s, 2H). [M+H] = 363.30.
실시예 90. 5-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}피리딘-2-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00212
단계 1. 메틸 5-((6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일)메틸)피콜리네이트. 표제 화합물을, (6-(메톡시카보닐)피리딘-3-일)보론산 및 중간체 3으로부터 실시예 1과 비슷한 방식으로 제조했다. [M+H] = 370.10.
단계 2. 5-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}피리딘-2-카복사마이드. 5-((6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일)메틸)피콜리네이트 (단계 1로부터) 및 암모니아 (메탄올 중 7N)의 용액을 60 ℃에서 8 시간 동안 가열하고, 그 다음 감압 하에서 농축했다. 디에틸 에테르로 분쇄하여 표제 화합물 (12 mg, 70%)을 황색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.66 (br s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.07 (d, J = 7.83 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 1H), 7.41 (d, J = 4.70 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.00 - 4.09 (m, 3H). [M+H] = 355.10.
실시예 91. 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-N-사이클로프로필피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00213
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.25 (br s, 2H), 8.11 (br s, 1H), 7.75 (br s, 1H), 7.48 - 7.68 (m, 2H), 7.35 - 7.46 (m, 3H), 3.90 (br s, 2H), 2.63 (br s, 1H), 0.76 (d, J = 6.26 Hz, 2H), 0.51 (br s, 2H). [M+H] = 403.12.
실시예 92. 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-2-메톡시피리미딘.
Figure 112015099045614-pct00214
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (br s, 2H), 8.13 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 2.74 Hz, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 2H), 7.47- 7.31 (m, 3H), 4.07 - 3.81 (m, 5H). [M+H] = 376.20.
실시예 93. 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-N-메틸피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00215
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (br s, 2H), 8.10 (br s, 1H), 7.74 (br s, 2H), 7.68 - 7.49 (m, 1H), 7.46- 7.27 (m, 3H), 3.87 (br s, 2H), 2.89 (br s, 3H). [M+H] = 377.10.
실시예 94. 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00216
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (br s, 2H), 8.10 (br s, 1H), 7.80 - 7.68 (m, 1H), 7.61 - 7.49(m, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 4H), 4.19 - 4.02 (m, 2H), 3.90 (br s, 2H). [M+H] = 445.10.
실시예 95. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-(1,2-옥사졸-4-일메틸)피라진.
Figure 112015099045614-pct00217
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 4.20 - 3.90 (m, 5H). [M+H] = 302.10.
실시예 96. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-(1,2-옥사졸-4-일메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00218
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.46 - 7.27 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.85 (s, 2H). [M+H] = 301.10.
실시예 97. 3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-(1,2-옥사졸-4-일메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00219
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.12 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.48 - 7.31 (m, 3H), 3.91 (s, 2H). [M+H] = 337.10.
실시예 98. 3-(3-클로로페닐)-5-[(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)메틸]-2-메톡시피라진.
Figure 112015099045614-pct00220
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 - 7.88 (m, 2H), 7.46 - 7.30 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 3.89 (br s, 2H), 2.40 (br s, 3H), 2.21 (s, 3H). [M+H] = 330.79.
실시예 99. 3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-[(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00221
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (br s, 1H), 7.64 (br s, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.53 (br s, 1H), 7.47 - 7.31 (m, 3H), 3.81 (br s, 2H), 2.36 (br s, 3H), 2.12 (br s, 3H). [M+H] = 365.20.
실시예 100. 메틸 2-(4-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}페닐)아세테이트.
Figure 112015099045614-pct00222
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.56 - 7.59 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 4H), 4.01 (s, 2H), 3.67 (s, 3H), 3.61 (s, 2H). [M+H] = 418.29.
실시예 101. 에틸 1-(4-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}페닐)사이클로프로판-1-카복실레이트.
Figure 112015099045614-pct00223
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.59- 7.52 (m, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.36 (m, 4H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 4.10-4.05 (m, 4H), 4.03 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 1.55 - 1.49 (m, 2H), 1.14 - 1.19 (m, 3H). [M+H] = 445.10.
실시예 102. 3-(3-클로로페닐)-5-{[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]메틸}-2-(디플루오로메톡시)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00224
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08-8.05 (m, 1H), 8.01-7.90 (m, 1H), 7.71 (d, J = 2.35Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.43 - 7.36 (m, 4H), 6.75-6.73 (m, 1H), 4.05 (d, J = 7.04 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 1.32 - 1.17 (m, 1H), 0.52 - 0.63 (m, 2H), 0.25 - 0.36 (m, 2H). [M+H] = 417.33.
실시예 103. 5-({6-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-에톡시피라진-2-일}메틸)피리딘-2-카보니트릴.
Figure 112015099045614-pct00225
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.86 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 0.8, 7.8 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.59 (m, 1H), 4.48 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 383.26.
실시예 104. 5-({6-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-에톡시피라진-2-일}메틸)피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00226
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.95 (qd, J = 0.9, 7.9 Hz, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.47 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 3.3, 8.0 Hz, 1H), 7.05 - 6.62 (m, 1H), 4.49 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.07 (s, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 374.14.
실시예 105. 5-{[6-(3-클로로페닐)-5-에톡시피라진-2-일]메틸}피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00227
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 - 8.17 (m, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.99 (ddd, J = 1.6, 3.6, 5.4 Hz, 1H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 6.44 (s, 2H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 342.15.
실시예 106. 5-({6-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-메톡시피라진-2-일}메틸)피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00228
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.23 - 8.14 (m, 3H), 7.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 - 7.21 (m, 1H), 7.09 - 5.70 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.90 (s, 2H). [M+H] = 360.21.
실시예 107. 5-({6-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-메톡시피라진-2-일}메틸)피리미딘-2-카보니트릴.
Figure 112015099045614-pct00229
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 2H), 8.19 (s, 1H), 7.90 (td, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.79 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.03- 6.62 (m, 1H), 4.28 (s, 2H), 4.04 (s, 3H). M+H] = 370.19.
실시예 108. 5-{[6-(3-클로로페닐)-5-에톡시피라진-2-일]메틸}피리미딘-2-카보니트릴.
Figure 112015099045614-pct00230
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.93 (s, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 1H), 7.97 (ddd, J = 1.6, 3.7, 5.3 Hz, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 2H), 4.49 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.27 (s, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 352.26.
실시예 109. 3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-(피리딘-2-일메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00231
단계 1. ((5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)아연(II) 브로마이드. THF (1 mL) 중 아연 (42.77 mg, 0.65 mmol)의 서스펜션에 1,2-디브로모에탄 (2.48 μl, 0.03 mmol)을 부가했다. 수득한 혼합물을 70 ℃에서 10 분 동안 가열한 후, 실온으로 냉각했다. 일단 냉각되면 트리메틸실릴클로라이드 (2.92 μL, 0.02 mmol)을 부가하고 용액을 실온에서 추가 30 분 동안 교반했다. 활성화된 아연 용액에 5-(브로모메틸)-3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)피리딘 (중간체 12, 200 mg, 0.57 mmol)을 부가하고 수득한 혼합물을 70 ℃에서 8 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 고형물로부터 경사분리하여 표제 화합물의 ~0.5 M 용액을 얻었다.
단계 2. 3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-(피리딘-2-일메틸)피리딘. THF (3.00 mL) 중 2-브로모피리딘 (29.89 μL, 0.31 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (9.88 mg, 0.01 mmol)의 용액에 ((5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)아연(II) 브로마이드 (500.00 μL, 0.57 mol/L, 0.29 mmol, 단계 1로부터)을 부가했다. 수득한 용액을 70 ℃에서 5 시간 동안 가열했다. 용매를 제거하고, 조 물질은 5-95% 구배를 사용하여 Shimadzu HPLC 상에서 TFA로 정제하여 표제 화합물 TFA 염을 오일 (21 mg, 16 %)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72-8.78 (m, 1H), 8.46 (dt, J = 1.57, 8.02 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.84-7.93 (m, 3H), 7.39-7.83(m, 5H), 4.50 (s, 2H). [M+H] = 347.08.
실시예 110-111를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 109와 비슷한 방식으로 제조했다.
실시예 110. 2-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}피라진.
Figure 112015099045614-pct00232
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.65 (d, J = 1.57 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 1.57, 2.74 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 2.74 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.79-7.36 (m, 5H), 4.25 (s, 2H). [M+H] = 348.06.
실시예 111. 6-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}피리다진-3-아민.
Figure 112015099045614-pct00233
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.39-7.78 (m, 6H), 4.19 (s, 2H). [M+H] = 363.16.
실시예 112. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-6-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00234
아세톤 (12 mL) 중 3-(클로로메틸)-5-(3-클로로페닐)-6-메톡시-2-메틸피리딘 (중간체 8, 87 mg, 0.31 mmol)의 용액에, 1H-1,2,4-트리아졸 (32 mg, 0.46 mmol), 및 Cs2CO3 (150 mg, 0.63 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 그 다음 여과하고 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 0 - 100%, EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (82.4 mg, 84 %)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.45 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.52 (s, 3H). [M+H] = 315.22.
실시예 113, 115, 117, 123, 125-126를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 13과 비슷한 방식으로 제조했다.
실시예 113. 4-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}벤즈아미드.
Figure 112015099045614-pct00235
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.02 - 8.08 (m, 2H), 7.98 (td, J = 4.30, 1.57 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 8.22 Hz, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 4H), 4.21 (s, 2H), 4.02 (s, 3H). [M+H] = 354.20.
실시예 114. 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}피리딘-2-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00236
표제 화합물을, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 90과 비슷한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.27 (m, 6H), 4.07 (s, 2H). [M+H] = 390.16.
실시예 115. 5-{[6-(디플루오로메톡시)-5-(3-메톡시페닐)피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00237
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 2H), 8.14 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H) 6.95 (dd, J = 8.22, 1.57 Hz, 1H) 3.81 (s, 3H) 4.17 (s, 2H). [M+H] = 387.32.
실시예 116. 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리딘-2-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00238
표제 화합물을, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 90과 비슷한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 - 8.00 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.45 - 7.30 (m, 3H), 4.09 (s, 2H), 3.93 (s, 3H). [M+H] = 354.20.
실시예 117. 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00239
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.85 (s, 2H), 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.37 (m, 5H), 4.18 (s, 2H). [M+H] = 391.16.
실시예 118. 5-{[5-(3-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00240
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.83 (s, 2H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.26 (m, 3H), 7.10 - 7.02 (m, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.94 (s, 3H). [M+H] = 339.18.
실시예 119. 5-({5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-6-에톡시피리딘-3-일}메틸)피리미딘-2-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00241
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 2H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 3H), 7.17 - 7.08 (m, 1H), 7.03 - 6.61 (m, 1H), 4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.12 (s, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 401.27.
실시예 120. 5-({5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)피리미딘-2-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00242
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 (s, 2H), 8.33 - 8.27 (m, 2H), 8.12 (br s, 1H), 7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 - 7.55 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 1.6, 5.5 Hz, 1H), 7.32 - 7.29 (m, 1H), 4.09 (s, 2H), 3.91 (s, 3H). [M+H] = 388.24.
실시예 121. 5-({5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)피리미딘-2-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00243
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 2H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.32 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.14 - 7.10 (m, 1H), 6.83 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.95 (s, 3H). [M+H] = 387.25.
실시예 122. 5-({5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-6-에톡시피리딘-3-일}메틸)피리미딘-2-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00244
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.84 (s, 2H), 8.23 - 8.15 (m, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.75 - 7.36 (m, 2H), 7.22 - 7.20 (m, 1H), 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 402.26.
실시예 123. 5-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}피리미딘-2-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00245
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.94 (s, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.41 (d, J = 5.09 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.04 (s, 3H). [M+H] = 356.20.
실시예 124. 5-({6-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-에톡시피라진-2-일}메틸)피리딘-2-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00246
표제 화합물을, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 90과 비슷한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.66 - 8.63 (m, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.04 (dd, J = 0.8, 7.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.85 (m, 3H), 7.46 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.61 (m, 1H), 4.48 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.25 (s, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 401.25.
실시예 125. 5-({6-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-메톡시피라진-2-일}메틸)피리미딘-2-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00247
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (s, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.12 (br s, 1H), 7.88 - 7.82 (m, 1H), 7.74 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.03 (m, 2H), 4.26 (s, 2H), 3.96 (s, 3H). [M+H] = 388.15.
실시예 126. 5-{[6-(3-클로로페닐)-5-에톡시피라진-2-일]메틸}피리미딘-2-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00248
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (s, 2H), 8.27 (s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.99 - 7.91 (m, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 4.48 - 4.37 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 1.40 - 1.28 (m, 3H). [M+H] = 370.05.
실시예 127. 메틸 1-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트.
Figure 112015099045614-pct00249
아세톤 (3.19 mL) 중 5-(브로모메틸)-3-(3-클로로페닐)-2-메톡시피라진 (중간체 3, 200.00 mg, 0.64 mmol)의 용액에, 메틸 1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트 (121.60 mg, 0.96 mmol) 및 K2CO3 (264.44 mg, 1.91 mmol)을 부가했다. 반응을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. LC/MS는 2개의 주요한 레지오생성물과 일치된 [M+H] 값을 갖는 2개의 피크를 보여주었다. 혼합물을 DCM으로 희석하고 (5 mL), 건조시키고 (Na2SO4), 그리고 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 20 - 100% EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (100 mg, 44%)를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.79 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.01 (td, J = 1.1, 2.1 Hz, 1H), 7.99 - 7.90 (m, 1H), 7.45 - 7.36 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.92 (s, 3H). [M+H] = 360.24.
실시예 128-149, 151-197를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 4 또는 실시예 127와 비슷한 방식으로 제조했다.
실시예 128. 3-(3-클로로페닐)-5-[(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-2-(디플루오로메톡시)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00250
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.50 (d, J = 19.17 Hz, 1H), 7.39 (s, 2H), 7.26 (s, 2H), 5.26 (s, 2H), 3.70 (s, 1H), 2.04 (s, 1H), 1.55 (s, 1H), 0.95 (d, J = 6.65 Hz, 3H). [M+H] = 377.22.
실시예 129. 3-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00251
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 1H), 7.34 - 7.26 (m, 2H), 7.12 - 7.05 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.95 (s, 3H). [M+H] = 285.26.
실시예 130. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피라진.
Figure 112015099045614-pct00252
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.68 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 4.06 (s, 3H). [M+H] = 302.31.
실시예 131. 3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00253
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.61 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 3H), 5.51 (s, 2H). [M+H] = 337.15.
실시예 132. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-[(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]피라진.
Figure 112015099045614-pct00254
혼합물로서
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 2H), 8.18 (d, J = 6.65 Hz, 2H), 7.90 - 8.05 (m, 4H), 7.85 (s, 2H), 7.37 - 7.47 (m, 4H), 5.50 (d, J = 10.17 Hz, 4H), 4.07 (s, 6H), 2.27 - 2.69 (m, 6H). [M+H] = 316.22.
실시예 133. 3-(3-클로로페닐)-5-[(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-2-메톡시피라진.
Figure 112015099045614-pct00255
혼합물로서
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.47 (s, 1H), 8.16 (s, 2H), 8.01 (d, J = 1.2 Hz, 4H), 7.78 (s, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 4H), 5.62 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.06 (m, 6H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.20 - 0.84 (m, 8H). [M+H] = 342.33.
실시예 134. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00256
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 3H), 5.33 (s, 2H), 3.98 (s, 3H). [M+H] = 301.19.
실시예 135. 3-(3-클로로페닐)-2-(프로판-2-일옥시)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00257
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 - 8.57 (m, 1H), 8.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 3H), 5.44 - 5.40 (m, 3H), 1.31 (d, J = 6.3 Hz, 6H). [M+H] = 329.26.
실시예 136. 3-[2-메톡시-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조니트릴.
Figure 112015099045614-pct00258
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (m, 2H), 7.91 - 7.83 (m, 3H), 7.69 - 7.62 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.90 (s, 3H). [M+H] = 292.26.
실시예 137. 2-메톡시-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00259
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 - 7.45 (m, 3H), 7.27 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 5.45 (s, 2H), 3.96 (s, 3H). [M+H] = 351.29.
실시예 138. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-[(3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00260
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 - 7.33 (m, 3H), 5.27 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.45 (s, 3H). [M+H] = 315.10.
실시예 139. 3-(3,5-디플루오로페닐)-2-메톡시-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00261
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.0, 8.6 Hz, 2H), 7.00 - 6.89 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 3.97 (s, 3H). [M+H] = 303.09.
실시예 140. 메틸 1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복실레이트.
Figure 112015099045614-pct00262
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 - 8.23 (m, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 3H), 5.79 (s, 2H), 4.05 - 3.92 (m, 6H). [M+H] = 359.33.
실시예 141. 메틸 1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트.
Figure 112015099045614-pct00263
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 - 8.18 (m, 1H), 8.18 - 8.15 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.33 (m, 3H), 5.41 (s, 2H), 3.99 (m, 6H). [M+H] = 359.35.
실시예 142. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-[(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00264
혼합물로서
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 4H), 7.42 - 7.32 (m, 6H), 5.26 (m, 4H), 3.98 (m, 6H), 2.49 (s, 3H), 2.40 (s, 3H). [M+H] = 315.22.
실시예 143. 3-[3-(디플루오로메틸)페닐]-2-메톡시-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00265
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.65 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.62 (m, 2H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.23 - 6.90 (m, 1H), 5.42 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). [M+H] = 317.21.
실시예 144. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-(1H-피라졸-1-일메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00266
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 7.45 - 7.31 (m, 3H), 6.33 (s, 1H), 5.35 (s, 2H), 3.94 (s, 3H). [M+H] = 300.15.
실시예 145. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-{[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피리딘.
Figure 112015099045614-pct00267
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 3H), 5.50 (s, 2H), 3.96 (s, 3H). [M+H] = 369.17.
실시예 146. 3-(3-클로로페닐)-5-[(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-2-메톡시피리딘.
Figure 112015099045614-pct00268
혼합물로서
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 2H), 8.18 - 8.12 (m, 2H), 7.81 - 7.32 (m, 10H), 5.50 (s, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.97 - 3.93 (m, 6H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.17 - 0.83 (m, 8H). [M+H] = 341.23.
실시예 147. 3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-[(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00269
혼합물로서
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 - 7.32 (m, 14H), 5.43 (d, J = 13.3 Hz, 4H), 2.58 - 2.29 (m, 6H). [M+H] = 351.17.
실시예 148. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-{[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]메틸}피리딘.
Figure 112015099045614-pct00270
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.48 (br s, 1H), 8.24 (br s, 1H), 8.02 (m, 2H), 7.88 - 7.62 (m, 4H), 5.58 (m, 2H), 4.25 (s, 3H). [M+H] = 368.10
실시예 149. 3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-[1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00271
단계 1. 1-(5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)에탄올. DCM (5 mL) 중 5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)니코틴알데하이드 (단계 2로부터의 실시예 36 생성물, 287 mg, 1.0 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고 메틸마그네슘 브로마이드 (톨루엔 중 1.5 ml의 1M 용액, 1.5 mmol)을 적가했다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 30 분 동안 교반했다. 염화암모늄의 포화된 수용액을 부가하고 혼합물을 DCM로 추출했다. 배합된 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 용매를 감압 하에서 제거했다. 정제 (FCC, SiO2, 0 - 60%, EtOAc/헥산)로 1-(5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)에탄올 (231 mg, 70%)를 얻었다. [M+H] = 300.1.
단계 2. THF (5 mL) 중 1-(5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)에탄올 (231 mg, 0.76 mmol) 및 DIPEA (196 mg, 1.52 mmol)의 용액을 0 ℃로 냉각하고 메탄설포닐 클로라이드 (108 mg, 0.92 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 1 시간 동안 교반했다. LCMS는 개시 물질의 사라짐을 확인했다. 모든 용매를 진공에서 제거하고 조 물질을 (FCC, SiO2, 0 - 60%, EtOAc/헥산)로 정제하여 원하는 중간체 메실레이트 (205 mg, 70%)를 얻었고, 이것은 특성화되지 못했고, 직접적으로 다음 단계에서 사용했다.
단계 3. 3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-[1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]피리딘. 이전의 단계로부터 메실레이트 (90 mg, 0.23 mmol)을 적절한 개시 물질 치환과 함께 실시예 127과 비슷한 방식으로 반응시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 50 - 100%, EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (56 mg, 69%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.64 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.59 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 3H), 5.86 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 351.19.
실시예 150. 3-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-5-[(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00272
혼합물로서
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.45 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.25 (m, 6H), 7.11 - 7.04 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.95 (m, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). [M+H] = 299.16.
실시예 151. 3-(3-클로로페닐)-2-에톡시-5-{[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피리딘.
Figure 112015099045614-pct00273
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.49 - 7.32 (m, 3H), 5.49 (s, 2H), 4.42 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 383.18.
실시예 152. 3-(3-클로로페닐)-2-에톡시-5-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피리딘.
Figure 112015099045614-pct00274
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 - 8.11 (m, 2H), 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 - 7.33 (m, 3H), 5.59 (s, 2H), 4.41 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H). [M+H] = 383.18.
실시예 153. 3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-[(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00275
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.43 (m, 6H), 6.93 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 2.02 (s, 3H). [M+H] = 350.18.
실시예 154. 3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-5-[(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00276
혼합물로서
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.44 (s, 1H), 8.19 - 8.09 (m, 2H), 7.74 - 7.65 (m, 3H), 7.47 - 7.29 (m, 6H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 7.04 - 6.64 (m, 2H), 5.40 - 5.37 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 3.94 (m, 6H), 2.51 (s, 3H), 2.32 (s, 3H). [M+H] = 347.23.
실시예 155. 1-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-카보니트릴.
Figure 112015099045614-pct00277
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.40 (m, 5H), 5.58 (s, 2H). [M+H] = 362.01.
실시예 156. 3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-{[3-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피리딘.
Figure 112015099045614-pct00278
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.40 (m, 5H), 5.48 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.36 (s, 3H). [M+H] = 381.17.
실시예 157. 3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-{[5-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피리딘.
Figure 112015099045614-pct00279
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.40 (m, 5H), 5.51 (s, 2H), 4.71 (s, 2H), 3.37 (s, 3H). [M+H] = 381.17.
실시예 158. 3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-5-{[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피리딘.
Figure 112015099045614-pct00280
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.33 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.03 - 6.64 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 3.96 (s, 3H). [M+H] = 401.19.
실시예 159. 3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-5-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피리딘.
Figure 112015099045614-pct00281
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.72 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 7.03 - 6.65 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 3.95 (s, 3H). [M+H] = 401.19.
실시예 160. 3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00282
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.65 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 5H), 5.64 (s, 2H). [M+H] = 338.15.
실시예 161. 3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-(2H-1,2,3,4-테트라졸-2-일메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00283
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.73 - 7.34 (m, 5H), 5.85 (s, 2H). [M+H] = 338.15.
실시예 162. 3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-5-{[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피리딘.
Figure 112015099045614-pct00284
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.72 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 3H), 7.18 - 7.06 (m, 1H), 7.06 - 6.60 (m, 1H), 5.50 (s, 2H), 4.42 (q, J = 7.07 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.09 Hz, 3H). [M+H] = 415.21.
실시예 163. 3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-5-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피리딘.
Figure 112015099045614-pct00285
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (s, 2H), 7.74 (d, J = 2.51 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 7.40,1.76 Hz, 1H), 7.05 - 6.63 (m, 1H) 5.60 (s, 2H), 4.41 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.09 Hz, 3H). [M+H] = 415.21.
실시예 164. 3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-5-{[3-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피리딘.
Figure 112015099045614-pct00286
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.35 (m, 3H), 7.13 (td, J = 2.0, 7.8 Hz, 1H), 7.04 - 6.63 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H). [M+H] = 391.28.
실시예 165. 3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-5-{[5-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피리딘.
Figure 112015099045614-pct00287
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.33 (m, 3H), 7.12 (tdd, J = 1.0, 2.1, 7.7 Hz, 1H), 7.04 - 6.60 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 391.25.
실시예 166. 5-[(4-클로로-1H-피라졸-1-일)메틸]-3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시피리딘.
Figure 112015099045614-pct00288
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.30 (m, 4H), 7.15 - 7.10 (m, 1H), 7.03 - 6.64 (m, 1H), 5.30 (s, 2H), 3.94 (s, 3H). [M+H] = 366.16.
실시예 167. 1-{[5-(3-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-3-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00289
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 6.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 357.29.
실시예 168. 에틸 1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-4-카복실레이트.
Figure 112015099045614-pct00290
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.48 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.87 - 7.76 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.56 - 7.32 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 4.18 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.04 Hz, 3H). [M+H] = 372.13.
실시예 169. 1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-4-카보니트릴.
Figure 112015099045614-pct00291
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.67 (s, 1H), 8.20 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.81 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.61 - 7.31 (m, 4H), 5.39 (s, 2H), 3.87 (s, 3H). [M+H] = 328.08.
실시예 170. 2-메톡시-3-(피리딘-4-일)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00292
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (d, J = 3.91 Hz, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.00 (dd, J = 13.30, 7.83 Hz, 4H), 5.45 (s, 2H), 3.93 (s, 3H). [M+H] = 298.15.
실시예 171. N-(1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)아세트아미드.
Figure 112015099045614-pct00293
표제 화합물을 실시예 236으로부터 2-생성물(bi-product)로서 단리했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J = 1.57 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.57 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.34 - 7.29 (m, 3H), 5.22 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.01 (s, 3H). [M+H] = 357.32.
실시예 172. 3-(3-클로로페닐)-5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-메톡시피리딘.
Figure 112015099045614-pct00294
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.58 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.39 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.17 (s, 2H), 3.93 - 3.78 (m, 3H). [M+H] = 301.12.
실시예 173. 2-(디플루오로메톡시)-3-(3-플루오로페닐)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00295
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 - 8.62 (m, 1H), 8.32 - 8.20 (m, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 1H), 7.75 - 7.66 (m, 1H), 7.60 - 7.49 (m, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 1H), 7.28 (dt, J = 2.3, 8.6 Hz, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.44 (s, 2H). [M+H] = 321.14.
실시예 174. 2-(디플루오로메톡시)-3-(3-메톡시페닐)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00296
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 - 8.62 (m, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 1H), 7.91 - 7.87 (m, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 1H), 7.03 - 6.96 (m, 1H), 5.75 (s, 1H), 5.49 (s, 1H), 5.44 (s, 1H), 3.78 (s, 3H). [M+H] = 333.24.
실시예 175. 2-(디플루오로메톡시)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00297
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.67 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 8.33 - 8.19 (m, 2H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.67 - 7.39 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 5.44 (s, 1H). [M+H] = 386.14.
실시예 176. 1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1,2-디하이드로피리딘-2-온.
Figure 112015099045614-pct00298
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 4H), 6.61 (d, J = 9.00 Hz, 1H), 6.18 (t, J = 6.46 Hz, 1H), 5.12 (s, 2H),3.96 (s, 3H). [M+H] = 327.17.
실시예 177. 5-[(4-클로로-1H-피라졸-1-일)메틸]-3-(3-클로로페닐)-2-메톡시피리딘.
Figure 112015099045614-pct00299
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 5.24 (s, 2H), 3.86 (s, 3H). [M+H] = 334.07.
실시예 178. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-[(4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00300
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.15 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.54 - 7.36 (m, 4H), 7.10 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.60 (s, 3H). [M+H] = 314.10.
실시예 179. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-[(4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00301
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.05 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 4H), 5.54 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). [M+H] = 345.09.
실시예 180. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-[(4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸]피라진.
Figure 112015099045614-pct00302
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 4.06 (s, 3H). [M+H] = 346.70.
실시예 181. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-(1H-피라졸-1-일메틸)피라진.
Figure 112015099045614-pct00303
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.76 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 2H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 5.52 (s, 2H), 4.06 (s, 3H). [M+H] = 301.11.
실시예 182. 3-(3-클로로페닐)-5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-메톡시피라진.
Figure 112015099045614-pct00304
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.13 (br s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.05 - 7.89 (m, 2H), 7.73 (br s, 1H), 7.57 (br s, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 2H), 5.60 (s, 2H), 4.09 (s, 3H). [M+H] = 303.11.
실시예 183. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-[(4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]피라진.
Figure 112015099045614-pct00305
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 - 7.96 (m, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.42 (d, J = 3.91Hz, 2H), 7.34 (s, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 2.09 (s, 3H). [M+H] = 315.10.
실시예 184. 3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-5-[(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]피라진.
Figure 112015099045614-pct00306
혼합물로서
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 2H), 7.86 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.82 (m, 2H), 7.46 (dt, J = 1.6, 8.0 Hz, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.04 - 6.64 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.57 - 4.45 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 6H). [M+H] = 362.15.
실시예 185. 5-[(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시피라진.
Figure 112015099045614-pct00307
혼합물로서
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (s, 1H), 8.14 (s, 2H), 7.99 - 7.92 (m, 2H), 7.89 - 7.85 (m, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 2H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 7.04 - 6.62 (m, 2H), 5.61 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 4.58 - 4.46 (m, 4H), 2.41 - 2.30 (m, 1H), 1.99 (tt, J = 5.2, 8.3 Hz, 1H), 1.45 (dt, J = 1.6, 7.0 Hz, 6H), 1.17 - 1.09 (m, 2H), 1.07 - 1.01 (m, 2H), 0.98 - 0.90 (m, 2H), 0.90 - 0.85 (m, 2H). [M+H] = 388.15.
실시예 186. 3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-5-{[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피라진.
Figure 112015099045614-pct00308
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.80 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 - 7.90 (m, 1H), 7.86 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.03 - 6.62 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 4.52 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 416.12.
실시예 187. 3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-5-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피라진.
Figure 112015099045614-pct00309
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.95 - 7.87 (m, 1H), 7.83 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.2, 8.0 Hz, 1H), 7.02 - 6.59 (m, 1H), 5.74 (s, 2H), 4.52 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 416.12.
실시예 188. 3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-5-{[3-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피라진.
Figure 112015099045614-pct00310
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 - 7.91 (m, 1H), 7.85 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.62 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.46 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 392.26.
실시예 189. 3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-5-{[5-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피라진.
Figure 112015099045614-pct00311
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 2H), 7.84 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.2, 8.0 Hz, 1H), 7.03 - 6.63 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 4.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.38 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 392.15.
실시예 190. 메틸 1-((6-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-5-에톡시피라진-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트.
Figure 112015099045614-pct00312
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.78 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.92 (td, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.3, 8.2 Hz, 1H), 7.03 - 6.63 (m, 1H), 5.63 (s, 2H), 4.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H). [M+H] = 406.15.
실시예 191. 메틸 1-((6-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-5-에톡시피라진-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복실레이트.
Figure 112015099045614-pct00313
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 - 7.92 (m, 1H), 7.87 - 7.85 (m, 1H), 7.45 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.03 - 6.64 (m, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 406.26.
실시예 192. 3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-에톡시-5-((3-니트로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)피라진.
Figure 112015099045614-pct00314
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.82 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.92 (td, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.7, 8.2 Hz, 1H), 7.03 - 6.62 (m, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.53 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.45 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 393.15.
실시예 193. 3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-에톡시-5-((5-니트로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)피라진.
Figure 112015099045614-pct00315
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.23 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.80 (td, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.02 - 6.61 (m, 1H), 6.01 (s, 2H), 4.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 393.21.
실시예 194. 메틸 1-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복실레이트.
Figure 112015099045614-pct00316
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.94 (td, J = 1.1, 2.1 Hz, 1H), 7.93 - 7.86 (m, 1H), 7.43 - 7.34 (m, 2H), 5.99 (s, 2H), 4.08 - 4.04 (m, 3H), 3.99 - 3.95 (m, 3H). [M+H] = 360.18.
실시예 195. 메틸 1-({6-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-메톡시피라진-2-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트.
Figure 112015099045614-pct00317
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.83 (td, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.68 (m, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.43 - 7.04 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.29 (s, 3H). [M+H] = 392.16.
실시예 196. 메틸 1-{[6-(3-클로로페닐)-5-에톡시피라진-2-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트.
Figure 112015099045614-pct00318
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.99 - 7.96 (m, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 5.64 (s, 2H), 4.45 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.83 - 3.77 (m, 3H), 1.39 - 1.34 (m, 3H). [M+H] = 374.18.
실시예 197. 1-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-1H-이미다졸-4-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00319
단계 1. 메틸 1-((5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트를 실시예 127과 비슷한 방식으로 제조했다.
단계 2. 1-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-1H-이미다졸-4-카복사마이드. MeOH 중 7 N 암모니아 (4 mL) 중 메틸 1-((5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)-1H-이미다졸-4-카복실레이트의 용액에 NaCN (5 mg)을 부가했다. 반응 혼합물을 24 시간 동안 130 ℃에서 가열했다. LC-MS는 개시 물질의 사라짐을 확인한다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 0 - 1%, EtOAc/MeOH)로 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.57 - 7.55 (m, 1H), 7.53 - 7.43 (m, 3H), 5.58 (s, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.15 (d, J = 5.1 Hz, 1H). [M+H] = 379.15.
실시예 198. (1-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00320
THF (1 mL) 중 메틸 1-((6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트 (실시예 127, 77.00 mg, 0.21 mmol)의 용액에 LiBH4 (4.66 mg, 0.21 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출했다. 배합된 추출물을 건조시키고 (Na2SO4), 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 0-5% DCM/MeOH)로 표제 화합물 (50 mg, 70 %)를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (td, J = 1.1, 2.1 Hz, 1H), 8.00 - 7.92 (m, 1H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 5.53 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.06 (s, 3H). [M+H] = 332.15.
실시예 199-211를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 198과 비슷한 방식으로 제조했다.
실시예 199. (1-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00321
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.55 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.82 - 7.38 (m, 5H), 5.46 (s, 2H), 4.59 (s, 2H). [M+H] = 367.18.
실시예 200. [1-({5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-6-에톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올.
Figure 112015099045614-pct00322
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.34 (m, 3H), 7.13 (td, J = 2.0, 7.8 Hz, 1H), 7.02 - 6.65 (m, 1H), 5.39 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 377.25.
실시예 201. [1-({5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올.
Figure 112015099045614-pct00323
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 2H), 7.32 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 7.03 - 6.65 (m, 1H), 5.49 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.95 (s, 3H). [M+H] = 363.23.
실시예 202. (1-((5-(3-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00324
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 345.22.
실시예 203. (1-{[6-(디플루오로메톡시)-5-(3-에톡시펜일)피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00325
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.95 (ddd, J = 1.0, 2.4, 8.3 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 377.25.
실시예 204. [1-({5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올.
Figure 112015099045614-pct00326
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.53 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.24 - 8.21 (m, 1H), 7.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.37 (m, 2H), 7.20 - 7.17 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.98 (s, 3H). [M+H] = 364.22.
실시예 205. [1-({5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-6-에톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올.
Figure 112015099045614-pct00327
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1H), 8.26 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 0.8, 5.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.56 (m, 1H), 7.44 - 7.41 (m, 1H), 7.23 - 7.20 (m, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.45 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 378.20.
실시예 206. (1-{[6-(디플루오로메톡시)-5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00328
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.56 (s, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 2H), 8.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.41 (m, 2H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.59 (s, 2H). [M+H] = 400.21.
실시예 207. [1-({6-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-에톡시피라진-2-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올.
Figure 112015099045614-pct00329
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.60 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (td, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.64 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.51 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 378.25.
실시예 208. [1-({6-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-에톡시피라진-2-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]메탄올.
Figure 112015099045614-pct00330
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.14 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.93 - 7.89 (m, 1H), 7.83 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 2.7, 7.8 Hz, 1H), 7.05 - 6.62 (m, 1H), 5.65 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.50 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 378.15.
실시예 209. (1-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00331
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.16 (s, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 1H), 7.94 (ddd, J = 1.8, 3.5, 5.3 Hz, 1H), 7.92 - 7.89 (m, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.90 (s, 2H), 4.06 (s, 3H). [M+H] = 332.18.
실시예 210. [1-({6-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-메톡시피라진-2-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올.
Figure 112015099045614-pct00332
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.06 (m, 2H), 5.50 (s, 2H), 5.16 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H). [M+H] = 364.14.
실시예 211. (1-{[6-(3-클로로페닐)-5-에톡시피라진-2-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00333
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.02 - 7.99 (m, 1H), 7.99 - 7.93 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 5.16 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.45 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.36 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.36 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 346.25.
실시예 212. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-[(3-메톡시-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00334
단계 1. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-((3-니트로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)피리딘. 표제 화합물을, 적절한 개시 물질 치환과 함께 실시예 127과 비슷한 방식으로 제조했다.
단계 2. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-[(3-메톡시-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]피리딘. MeOH (3 mL) 중 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-((3-니트로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)피리딘 (135 mg, 0.39 mmol)의 용액에 NaOCH3 (63 mg, 1.17 mmol)을 부가했다. 혼합물을 60 ℃에서 16 시간 동안 교반했다. LC/MS는 대략 70% 전환율을 보여주었다. 모든 용매를 감압 하에서 제거하고, 잔여물을 DCM (50 mL) 및 물 (50 mL)에서 용해시키고, 층들을 흔들고 분리하고 수성 층을 DCM (3 x 50 mL)로 추출했다. 배합된 추출물을 건조시키고 (MgSO4), 여과하고 용매를 감압 하에서 제거했다. 정제 (FCC, SiO2, 0-100% EtOAc/DCM)로 표제 화합물 (72 mg, 56%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 3H), 5.23 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (s, 3H). [M+H] = 331.21.
실시예 213-215를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 212와 비슷한 방식으로 제조했다.
실시예 213. 3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-[(3-메톡시-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00335
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.27 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 - 7.61 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 3.92 (s, 3H). [M+H] = 367.16.
실시예 214. 3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-[(5-메톡시-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00336
1H NMR(400 MHz, CD3OD) δ 8.17 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.39 (m, 6H), 5.21 (s, 2H), 4.12 (s, 3H). [M+H] = 367.16.
실시예 215. 3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-[(3-에톡시-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00337
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 - 8.21 (m, 2H), 7.91 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 - 7.60 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 5.31 (s, 2H), 4.26 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 380.18.
실시예 216. 1-({5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민.
Figure 112015099045614-pct00338
단계 1. 3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-메톡시-5-((3-니트로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)피리딘. 표제 화합물을, 적절한 개시 물질 치환과 함께 실시예 127과 비슷한 방식으로 제조했다.
단계 2. 1-({5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민. HOAc (6 mL), 및 물 (2 mL) 중 3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-메톡시-5-((3-니트로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)피리딘 (331.00 mg, 0.88 mmol)의 용액에 아연 (573.57 mg, 8.77 mmol)을 부가했다. 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하여 백색 고형물을 얻었다. 조 고형물을 DCM (50 mL)에서 용해시키고, 초음파처리하고 여과했다(2 회 반복하여). 배합된 DCM 추출물을 포화 수성 NaHCO3로 세정하고 층들을 분리했다. 유기 층들을 배합하고 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 수득한 고형물을 헥산으로 분쇄하여 표제 화합물 (287 mg, 94%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.33 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 7.04 - 6.65 (m, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.95 (s, 3H). [M+H] = 348.22.
실시예 217-218, 223-236를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 216과 비슷한 방식으로 제조했다.
실시예 217. 1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민.
Figure 112015099045614-pct00339
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 3H), 5.26 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 3.88 (s, 3H). [M+H] = 316.21.
실시예 218. 1-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민.
Figure 112015099045614-pct00340
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.73 - 7.50 (m, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 - 7.30 (m, 3H), 5.15 (s, 2H). [M+H] = 352.17.
실시예 219. 1-{[5-(3-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민.
Figure 112015099045614-pct00341
단계 1. 3-브로모-2-메톡시-5-((3-니트로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)피리딘. 표제 화합물을, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 중간체 5와 비슷한 방식으로 제조했다. [M+H] = 314.24/316.25.
단계 2. 1-((5-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민. AcOH (3 mL), 및 물 (1 mL) 중 3-브로모-2-메톡시-5-((3-니트로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)피리딘 (60 mg, 0.191 mmol)의 용액에 아연 (124 mg, 1.91 mmol)을 부가했다. 혼합물을 50 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하여 백색 고형물을 얻었다. 조 고형물을 DCM (50 mL)에서 용해시키고, 초음파처리하고 여과했다(2 회 반복하여). 배합된 DCM 추출물을 포화 수성 NaHCO3로 세정하고 층들을 분리했다. 유기 층들을 배합하고 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 표제 화합물을 추가 정제없이 다음 단계에서 취했다.
단계 3. 1-{[5-(3-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민. 물 (2 mL), 및 ACN (4 mL)의 혼합물에서 용해된 1-((5-브로모-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 및 (3-플루오로페닐) 붕소산 (42 mg, 0.3 mmol)에 Pd(dppf)Cl2 (8 mg, 0.01 mmol) 그 다음 Na2CO3 (53 mg, 0.5 mmol)을 부가했다. 혼합물을 마이크로웨이브 하에서 15 분 동안 100 ℃에서 조사했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 DCM (3 x 5 mL)로 추출했다. 배합된 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 0-10% DCM/MeOH)로 표제 화합물 (49.7 mg, 89%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 (br s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.63 - 7.23 (m, 4H), 7.08 (br s, 1H), 5.19 (m, 2H), 3.95 (s, 3H). [M+H] = 300.27.
실시예 220-222를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 220과 비슷한 방식으로 제조했다.
실시예 220. 1-{[6-메톡시-5-(3-메톡시페닐)피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민.
Figure 112015099045614-pct00342
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (s, 2H), 7.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 8.2 Hz, 1H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 6.91 (dd, J = 1.6, 8.2 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.82 (s, 3H). [M+H] = 312.28.
실시예 221. 1-{[6-메톡시-5-(3-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민.
Figure 112015099045614-pct00343
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.12 (m, 2H), 7.64 - 7.29 (m, 4H), 7.16 (br s, 1H), 5.17 (br s, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.37 (s, 3H). [M+H] = 296.29.
실시예 222. 3-{5-[(3-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-2-메톡시피리딘-3-일}벤조니트릴.
Figure 112015099045614-pct00344
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (br s, 1H), 8.13 (br s, 1H), 7.92 - 7.68 (m, 4H), 7.61 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.19 (br s, 2H), 3.96 (s, 3H). [M+H] = 307.26.
실시예 223. 1-{[5-(3-에톡시펜일)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민.
Figure 112015099045614-pct00345
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.13 - 8.09 (m, 2H), 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.07 - 7.03 (m, 2H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.05 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 326.26.
실시예 224. 1-{[5-(3-사이클로프로프옥시펜일)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민.
Figure 112015099045614-pct00346
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.16 - 8.09 (m, 2H), 7.66 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.36 -7.16 (m, 2H), 7.11 - 7.02 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (tt, J = 6.01, 2.96 Hz, 1H), 0.82 - 0.67 (m, 4H). [M+H] = 338.27.
실시예 225. 1-({5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-6-에톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민.
Figure 112015099045614-pct00347
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.18 - 8.07 (m, 2H), 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 3H), 7.17 - 7.09 (m, 1H), 7.06 - 6.62 (m, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 362.24.
실시예 226. 1-{[6-(디플루오로메톡시)-5-(3-메톡시페닐)피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민.
Figure 112015099045614-pct00348
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.22 - 8.11 (m, 2H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 - 7.39 (m, 1H), 7.35 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.10 - 7.05 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 2.5, 8.4 Hz, 1H), 5.24 (s, 2H), 3.82 (s, 3H). [M+H] = 348.22.
실시예 227. 1-{[5-(5-클로로피리딘-3-일)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민.
Figure 112015099045614-pct00349
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 9.28 (s, 1H), 8.78 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.13 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 8.31 (t, J = 2.01 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.02 (s, 3H). [M+H] = 317.21.
실시예 228. 1-({5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민.
Figure 112015099045614-pct00350
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.25 - 8.19 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.55 (m, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 1H), 7.18 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 3.98 (s, 3H). [M+H] = 349.25.
실시예 229. 1-({5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-6-에톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민.
Figure 112015099045614-pct00351
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (dd, J = 0.8, 5.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.85 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.77 - 7.57 (m, 1H), 7.43 (dd, J = 1.6, 5.5 Hz, 1H), 7.22 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.47 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 363.19.
실시예 230. 1-{[6-(디플루오로메톡시)-5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민.
Figure 112015099045614-pct00352
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.32 - 8.27 (m, 2H), 8.16 (s, 1H), 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 - 7.38 (m, 3H), 7.19 - 7.16 (m, 1H), 5.27 (s, 2H). [M+H] = 385.20.
실시예 231. 1-({5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-피라졸-3-아민.
Figure 112015099045614-pct00353
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 4H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.02 - 6.64 (m, 1H), 5.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.10 (s, 2H), 3.93 (s, 3H). [M+H] = 347.37.
실시예 232. 1-({5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-피라졸-5-아민.
Figure 112015099045614-pct00354
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.30 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.13 - 7.09 (m, 1H), 7.02 - 6.63 (m, 1H), 5.50 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 3.92 (s, 3H). [M+H] = 347.37.
실시예 233. 4-클로로-1-{[5-(3-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-3-아민.
Figure 112015099045614-pct00355
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 2H), 7.48 - 7.44 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 5.06 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.38 - 1.30 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 363.30.
실시예 234. 4-클로로-1-{[5-(3-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-5-아민.
Figure 112015099045614-pct00356
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.16 (s, 2H), 4.39 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 4H). [M+H] = 363.30.
실시예 235. 1-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}-1H-피라졸-4-아민.
Figure 112015099045614-pct00357
표제 화합물을, 실시예 216과 비슷한 방식으로 제조했고, 2개의 생성물을 형성되었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.14 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.98 (d, J = 4.30 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 5.49 (s, 2H), 4.06 (s, 3H). [M+H] = 316.10.
실시예 236. 1-((6-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-5-에톡시피라진-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민.
Figure 112015099045614-pct00358
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.64 - 8.50 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.93 (td, J = 1.4, 7.8 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.60 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.51 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 363.14.
실시예 237. 1-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-N-메틸 1H-1,2,4-트리아졸-3-아민.
Figure 112015099045614-pct00359
DCM (2 mL) 중 1-((5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민 (실시예 218, 120 mg, 0.34 mmol)의 용액에, 포름알데하이드 (26 μL의 37 wt% 용액, 0.35 mmol), NaBH(OAc)3 (145 mg, 0.68 mmol) 및 몇 방울의 HOAc를 부가했다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 역상 분취-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (25 mg, 20%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 - 8.11 (m, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 3H), 5.21 (s, 2H), 2.72 (s, 3H). [M+H] = 366.21.
실시예 238. 1-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-N,N-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민.
Figure 112015099045614-pct00360
실시예 237의 절차로부터 반응의 생성물로저 제조했다. 역상 분취-HPLC로 정제하여 표제 화합물 (41 mg, 32%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 - 7.61 (m, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 - 7.39 (m, 3H), 5.32 (s, 2H), 2.96 (s, 6H). [M+H] = 380.24.
실시예 239. (1-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄아민.
Figure 112015099045614-pct00361
DCM (5 mL) 중 1-((5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카보니트릴 (실시예 155, 345 mg, 0.95 mmol)의 -78 ℃로 냉각된 용액에 DIBAL (135.64 mg, 0.95 mmol)을 서서히 부가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 습성 Na2SO4로 켄칭하고 실온에서 30 분 동안 교반했다. 백색 알루미늄 침전물을 여과하고 여과물을 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 40 -100% EtOAc/DCM, 그 다음 0-10% MeOH/DCM)로 표제 화합물 (37 mg, 10%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.54 (s, 1H), 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 - 7.40 (m, 5H), 5.45 (s, 2H), 3.85 - 3.82 (m, 2H). [M+H] = 366.20.
실시예 240. 1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00362
MeOH (2 mL) 중 메틸 1-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트 (실시예 141, 103 mg, 0.28 mmol)의 용액에 메탄올 중 암모니아 (2 ml의 7N 용액, 14 mmol)을 부가했다. 혼합물을, 마이크로웨이브 조사를 사용하여 130 ℃에서 20 분 동안 가열했다. LC/MS는 불완전한 전환을 보여주었다. 반응 혼합물에 메탄올 중 더 많은 암모니아 (2 mL, 14 mmol)를 부가하고 마이크로웨이브에서 120 ℃에서 추가 20 분 동안 조사했다. 용매를 감압 하에서 제거했다. 정제 (FCC, SiO2, 0-5% MeOH/DCM)로 표제 화합물 (77 mg, 77%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 (s, 1 H), 8.25 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.78 - 7.70 (m, 1 H), 7.62 - 7.40 (m, 5 H), 5.45 (s, 2 H), 3.87 (s, 3 H). [M+H] = 354.18.
실시예 241-244를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 90과 비슷한 방식으로 제조했다.
실시예 241. 4-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-N-(옥세탄-3-일)벤즈아미드.
Figure 112015099045614-pct00363
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.47 - 7.39 (m, 2H), 7.34 - 7.19 (m, 5H), 5.07 - 4.97 (m, 1H), 4.81 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 4.60 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.83 (s, 3H). [M+H] = 409.24.
실시예 242. 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-N-메틸피리딘-2-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00364
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.01 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 2.0, 8.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 4.15 (s, 2H), 2.94 (s, 3H). [M+H] = 404.17.
실시예 243. 1-(4-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}페닐)사이클로프로판-1-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00365
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 2.35Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.73 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 4H), 7.30 - 7.21 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 1.47 (q, J = 3.65Hz, 1H), 1.09 - 1.00 (m, 2H) 0.90-0.80 (m, 2H). [M+H] = 429.10.
실시예 244. 2-(4-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}페닐)아세트아미드.
Figure 112015099045614-pct00366
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.67 (d, J = 2.35Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.34 - 7.44 (m, 2H), 7.17 - 7.28 (m, 4H), 4.01 (s, 2H), 3.47 (s, 2H). [M+H] = 403.29.
실시예 245. 2-(1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-올.
Figure 112015099045614-pct00367
DCM (2 mL) 중 1-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트 (실시예 141, 104 mg, 0.28 mmol)의 용액에 디에틸 에테르 중 메틸마그네슘 브로마이드 (0.28 ml의 3M 용액, 0.84 mmol)를 부가했다. 혼합물을 실온에서 20 분 동안 교반했다. 혼합물을 습성 Na2SO4로 주의 깊게 켄칭하고, DCM으로 희석하고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 50-100% EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (67 mg, 67%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.59 - 7.48 (m, 2 H), 7.42 - 7.31 (m, 3 H), 5.28 (s, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 3.70 (s, 1 H), 1.62 (s, 6 H). [M+H] = 359.09.
실시예 246-249를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 245와 비슷한 방식으로 제조했다.
실시예 246. 2-(1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)프로판-2-올.
Figure 112015099045614-pct00368
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.64 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41 - 7.29 (m, 3H), 5.63 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.11 (s, 1H), 1.70 (s, 6H). [M+H] = 359.09.
실시예 247. 2-(4-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}페닐)프로판-2-올.
Figure 112015099045614-pct00369
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.99 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 7.45 - 7.27 (m, 5H), 7.19 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.65 (s, 3H), 1.50 (s, 6H). [M+H] = 368.23.
실시예 248. 2-(5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리딘-2-일)프로판-2-올.
Figure 112015099045614-pct00370
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.39 (s, 1H), 8.04 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.70 - 7.58 (m, 2H), 7.57 - 7.48 (m, 2H), 7.43 - 7.28 (m, 3H), 3.99 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 1.51 (s, 6H). [M+H] = 369.23.
실시예 249. 2-(5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}피리딘-2-일)프로판-2-올.
Figure 112015099045614-pct00371
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.57 (m, 4H), 7.52 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.36 (m, 3H), 4.07 (s, 2H), 1.51 (s, 6H). [M+H] = 405.22.
실시예 250. 3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-{[3-(플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}-2-메톡시피리딘.
Figure 112015099045614-pct00372
DCM (3 mL) 중 (1-((5-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 (실시예 201, 40.0 mg, 0.11 mmol)의 용액에 데옥소-플루오르® (36.64 mg, 0.17 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 물질을 실시카 상에 흡착시키고 정제하여(FCC, SiO2, 20- 100% EtOAc/헥산) 표제 화합물 (11 mg, 27%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 - 7.36 (m, 2H), 7.33 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 7.16 - 7.11 (m, 1H), 7.04 - 6.65 (m, 1H), 5.44 (s, 2H), 5.41 - 5.28 (m, 2H), 3.96 (s, 3H). [M+H] = 365.21.
실시예 251-255를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 250과 비슷한 방식으로 제조했다.
실시예 251. 3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-5-{[4-(플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}피리딘.
Figure 112015099045614-pct00373
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 - 8.18 (m, 2H), 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.36 (m, 3H), 7.17 - 7.11 (m, 1H), 7.03 - 6.65 (m, 1H), 5.64 (s, 2H), 5.42 (d, J = 48 Hz, 2H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.2 Hz, 3H). [M+H] = 379.23.
실시예 252. 2-(디플루오로메톡시)-3-(3-에톡시펜일)-5-{[3-(플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피리딘.
Figure 112015099045614-pct00374
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.63 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 - 7.42 (m, 1H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.10 - 7.03 (m, 2H), 6.96 (ddd, J = 1.0, 2.5, 8.2 Hz, 1H), 5.53 - 5.27 (m, 4H), 4.16 - 4.00 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.47 - 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 379.27.
실시예 253. 3-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-5-{[3-(플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}-2-메톡시피리딘.
Figure 112015099045614-pct00375
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.61 (s, 1H), 8.29 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.26 - 8.21 (m, 1H), 7.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.39 (m, 2H), 7.19 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 5.48 - 5.27 (m, 4H), 4.00 (s, 3H). [M+H] = 366.23.
실시예 254. 3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-5-{[3-(플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피라진.
Figure 112015099045614-pct00376
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.77 - 8.66 (m, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 1H), 7.87 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.41 (m, 1H), 7.25 (dd, J = 2.7, 8.2 Hz, 1H), 7.17 - 6.71 (m, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.58 - 5.54 (m, 1H), 5.45 - 5.29 (m, 1H), 4.61 - 4.47 (m, 2H), 1.52 - 1.43 (m, 3H). [M+H] = 380.13.
실시예 255. 3-(3-클로로페닐)-5-{[3-(플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}-2-메톡시피라진.
Figure 112015099045614-pct00377
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.76 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.00 - 7.86 (m, 2H), 7.58 - 7.45 (m, 2H), 5.58 (s, 2H), 5.38 (s, 1H), 5.26 (s, 1H), 3.99 (s, 3H). [M+H] = 334.16.
실시예 256. 3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-{[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피리딘.
Figure 112015099045614-pct00378
단계 1. 메틸 1-((5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트. 표제 화합물을, 적절한 개시 물질 치환과 함께 실시예 127과 비슷한 방식으로 제조했다.
단계 2. 1-((5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카브알데하이드. DCM (5 mL) 중 메틸 1-((5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트 (146 mg, 0.37 mmol)의 -78 ℃로 냉각된 용액에 DIBAL (52.6 mg, 0.37 mmol)을 서서히 부가했다. 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응을 습성 Na2SO4로 켄칭하고 실온에서 30 분 동안 교반했다. 수득된 백색 알루미늄 염 침전물을 여과하고 (여과물)을 감압 하에서 농축했다. 조 생성물을 (FCC, SiO2, 40 -100 % EtOAc/DCM 그 다음 0-5% MeOH/DCM)로 정제하여 표제 화합물 (69 mg, 51%)를 얻었다.
단계 3. 3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-{[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피리딘. DCM (5 mL) 중 ((5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카브알데하이드 (69 mg, 0.19 mmol)의 용액에 데옥소-플루오르® (104.6 mg, 0.47 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. LC/MS는 표제 화합물의 존재를 제시했다. 물질을 실시카 상에 흡착시키고 (FCC, SiO2, 10-100% EtOAc/헥산)로 정제하여 표제 화합물 (13 mg, 18%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.69 (s, 1H), 8.28 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 - 7.39 (m, 5H), 6.94 - 6.65 (m, 1H), 5.54 (s, 2H). [M+H] = 387.17.
실시예 257-258를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 256과 비슷한 방식으로 제조했다.
실시예 257. 3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-{[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}-2-에톡시피리딘.
Figure 112015099045614-pct00379
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 3H), 7.18 - 7.10 (m, 1H), 7.04 - 6.63 (m, 2H), 5.47 (s, 2H), 4.42 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.35 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 397.24.
실시예 258. 3-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-5-{[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}-2-메톡시피리딘.
Figure 112015099045614-pct00380
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.67 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.55 (m, 1H), 7.41 - 7.39 (m, 1H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 6.95 - 6.63 (m, 1H), 5.49 (s, 2H), 3.99 (s, 3H). [M+H] = 384.21.
실시예 259. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00381
단계 1. 5-(아지도메틸)-3-(3-클로로페닐)-2-메톡시피리딘. DMF (5 mL) 중 5-(브로모메틸)-3-(3-클로로페닐)-2-메톡시피리딘 (중간체 2, 160 mg, 0.51 mmol)의 용액에 NaN3 (0.05 g, 0.77 mmol) 및 K2CO3 (0.14 g, 1.02 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 염수로 희석하고 디에틸 에테르로 추출했다. 모든 용매를 감압 하에서 제거하여 표제 화합물을 얻었고, 이것을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
단계 2. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-((4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피리딘. THF (3 mL), 물 (1 mL) 중 5-(아지도메틸)-3-(3-클로로페닐)-2-메톡시피리딘 (이전의 반응으로부터 직접적으로 사용됨) 및 에티닐트리메틸실란 (75.1 mg, 0.77 mmol)의 용액에, 구리 (I) 아이오다이드 (19.4 mg, 0.10 mmol) 및 DIPEA (132 mg, 1.02 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고 DCM로 추출했다. 유기 층들을 배합하고 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 0-50% EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (92 mg, 48%)를 얻었다. [M+H] = 373.2.
단계 3. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)피리딘. THF (3 mL) 중 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-((4-(트리메틸실릴)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)메틸)피리딘 (92.0 mg, 0.25 mmol)의 용액에 TBAF (129 mg, 0.49 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 희석하고 DCM로 추출했다. DCM 추출물을 조합하고 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 0-80% EtOAc/DCM)로 표제 화합물 (44 mg, 59%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (br s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 7.42 (br s, 1H), 7.35 - 7.21 (m, 3H), 5.54 (s, 2H), 3.85 (s, 3H). [M+H] = 301.17.
실시예 260-265를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 259와 비슷한 방식으로 제조했다.
실시예 260. [1-({5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-6-에톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메탄올.
Figure 112015099045614-pct00382
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.19 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 3H), 7.14 (dd, J = 1.2, 2.0Hz, 1H), 7.03 - 6.64 (m, 1H), 5.60 (s, 2H), 4.73 - 4.60 (m, 2H), 4.41 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 377.25.
실시예 261. (1-((6-(디플루오로메톡시)-5-(3-에톡시펜일)피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00383
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.86 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.05 (ddd, J = 1.2, 2.5, 3.7 Hz, 2H), 6.95 (ddd, J = 1.0, 2.4, 8.3 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.07 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 377.25.
실시예 262. [1-({6-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-에톡시피라진-2-일}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메탄올.
Figure 112015099045614-pct00384
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.19 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.98 - 7.93 (m, 1H), 7.88 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 3.5, 8.2 Hz, 1H), 7.05 - 6.65 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.51 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H). [M+H] = 378.24.
실시예 263. (1-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00385
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.22 (s, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 2H), 7.99 (ddd, J = 1.6, 3.6, 5.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 5.74 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.06 (s, 3H). [M+H] = 332.15.
실시예 264. [1-({6-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-메톡시피라진-2-일}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메탄올.
Figure 112015099045614-pct00386
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.31 - 8.29 (m, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.88 - 7.84 (m, 1H), 7.76 - 7.72 (m, 1H), 7.53 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.45 - 7.05 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 5.16 - 5.05 (m, 1H), 4.49 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 3.98 (s, 3H). [M+H] = 364.24.
실시예 265. (1-{[6-(3-클로로페닐)-5-에톡시피라진-2-일]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00387
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.28 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.99 - 7.94 (m, 1H), 7.53 - 7.49 (m, 2H), 5.71 (s, 2H), 5.16 - 5.08 (m, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 4H), 1.39 - 1.32 (m, 3H). [M+H] = 346.18.
실시예 266. 3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-{[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-2-에톡시피리딘.
Figure 112015099045614-pct00388
단계 1. 1-((5-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-6-에톡시피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카브알데하이드. DCM (5 mL) 중 [1-({5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-6-에톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메탄올 (실시예 260, 115 mg, 0.31 mmol)의 용액에 데스-마틴 시약® (1.22 mL, 0.30 mol/L, 0.37 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반되도록 했다. 반응을 습성 Na2SO4로 켄칭했다. 반응 혼합물을 DCM로 추출하고, 여과하고 용매를 감압 하에서 제거했다. 정제 (FCC, SiO2, 10 -100% EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (90 mg, 79%)를 얻었다.
단계 2. 3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-{[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-2-에톡시피리딘. DCM (5 mL) 중 1-((5-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-6-에톡시피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-카브알데하이드 (90 mg, 0.24 mmol)의 용액에 데옥소-플루오르® (133 mg, 0.60 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 물질을 실리카 상에 흡착시켰다. 정제 (FCC, SiO2, 0 -80% EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (53 mg, 56%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.36 (t, J = 1.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.47 - 7.36 (m, 3H), 7.16 - 7.10 (m, 1H), 7.07 - 6.63 (m, 2H), 5.66 (s, 2H), 4.41 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.34 (t, J = 7.2 Hz, 3H). [M+H] = 397.24.
실시예 267. 1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-4-카복실산.
Figure 112015099045614-pct00389
THF (2 mL), MeOH (2 mL) 중 에틸 1-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카복실레이트 (실시예 168, 25.00 mg, 0.07 mmol)의 용액에 수성 LiOH (1.00 mL, 1.00 mol/L, 1.00 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하고 조 잔여물을 물에서 용해시켰다. 수성 반응 혼합물을 1 N HCl (5 mL)로 산성화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 배합된 유기 층들을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축하여 표제 화합물 (20 mg, 87%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 12.30 (br s, 1H), 8.39 (br s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 7.80 (br s, 2H), 7.68 - 7.26 (m, 4H), 5.34 (br s, 2H), 3.87 (br s, 3H). [M+H] = 344.31.
실시예 268. 1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-4-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00390
MeOH (1.54 mL) 중 1-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카보니트릴 (실시예 170, 25.00 mg, 0.08 mmol)의 용액을, 개시 물질이 용해될 때까지 50 ℃로 가열했다. 수성 NaOH (0.23 mL, 1.00 mol/L, 0.23 mmol) 및 H2O2 (0.23 mL, 1.00 mol/L, 0.23 mmol)을 부가하고 반응을 50 ℃에서 2시간 동안 교반했다. 물 (5 mL)을 부가하고, 혼합물을 여과하고 물 (3 X 5 mL)로 세정하고 표제 화합물을 고형물 (25.0 mg, 95%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (d, J = 13.69 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 14.48 Hz, 2H), 7.65 - 7.37 (m, 5H), 6.95 (br s, 1H), 5.32 (br s, 2H), 3.87 (br s, 3H). [M+H] = 343.33.
실시예 269. [1-({5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-피라졸-4-일]메탄올.
Figure 112015099045614-pct00391
단계 1. 1-((5-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카브알데하이드. 표제 화합물을, 적절한 개시 물질 치환과 함께 실시예 127과 비슷한 방식으로 제조했다.
단계 2. [1-({5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-피라졸-4-일]메탄올. MeOH (5 mL) 중 1-((5-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-4-카브알데하이드 (99 mg, 0.27 mmol)의 용액에 NaBH4 (14.3 mg, 0.38 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반했다. 혼합물을 물 (0.5 mL)로 켄칭하고, DCM (10 mL)으로 희석하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 20 -100% EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (100 mg, 100%)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.74 - 7.70 (m, 1H), 7.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 - 7.34 (m, 2H), 7.30 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.03 - 6.64 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.94 (s, 3H). [M+H] = 362.21.
실시예 270-275를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 269와 비슷한 방식으로 제조했다.
실시예 270. (1-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-1H-이미다졸-5-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00392
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 - 8.30 (m, 1H), 7.92 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.57 - 7.62 (m, 1H), 7.43 - 7.54 (m, 3H), 6.81 (s,1H), 5.27 (s, 2H), 5.16 (t, J = 5.28 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 5.09 Hz, 2H), 3.49 - 3.59 (m, 2H). [M+H] = 366.20.
실시예 271. (1-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-1H-이미다졸-4-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00393
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 - 8.40 (m, 1H), 8.05 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.83 - 7.46 (m, 6H), 7.13 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.55 (s, 1H). [M+H] = 366.20.
실시예 272. [1-({5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-피라졸-3-일]메탄올.
Figure 112015099045614-pct00394
1H (400 MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.27 (m, 4H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 7.03 - 6.63 (m, 1H), 6.29 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.40 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 3.92 (s, 3H). [M+H] = 362.17.
실시예 273. (1-{[5-(3-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00395
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 5.30 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.39 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 344.33.
실시예 274. (4-클로로-1-{[5-(3-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-3-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00396
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.39 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H). [M+H] = 378.27.
실시예 275. (4-클로로-1-{[5-(3-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-5-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00397
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.46 - 7.42 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 5.40 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.40 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 4H). [M+H] = 378.27.
실시예 276. 4-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}벤조산.
Figure 112015099045614-pct00398
표제 화합물을, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 21과 비슷한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.35 - 7.24 (m, 5H), 4.01 (s, 2H). [M+H] = 390.09.
실시예 277. (1-((6-에톡시-5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00399
표제 화합물을, Pd(dppf)Cl2·DCM을 Pd(dppf)Cl2 대신에 치환하여 (1-((5-브로모-6-에톡시피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 (중간체 19) 및 (2-플루오로페닐)보론산으로부터 중간체 21과 비슷한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 (s, 1H), 8.23 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.34 - 7.49 (m, 2H), 7.22 - 7.31 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 5.18 (t, J = 6.02 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 6.02 Hz, 2H), 4.33 (q, J = 7.03 Hz, 2H), 1.22 (t, J = 7.03 Hz, 3H); [M+H] = 329.4.
실시예 278. 5-((5-(3,4-디플루오로페닐)-6-프로폭시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00400
표제 화합물을, Pd(PPh3)4을 Pd(dppf)Cl2 대신에 치환하여 5-(클로로메틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-프로폭시피리딘 (중간체 22) 및 2-아미노피리미딘-5-보론산으로부터 중간체 21과 비슷한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.18 (s, 2H), 8.07 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.62 - 7.68 (m, 1H), 7.45 - 7.53 (m, 1H), 7.39- 7.44 (m, 1H), 6.45 (s, 2H), 4.24 (t, J = 6.46 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 1.68 (q, J = 6.65 Hz, 2H), 0.92 (t, J = 7.43 Hz, 3H); [M+H] = 357.4.
실시예 279. 5-((5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00401
표제 화합물을, 수성 NaHCO3을 Na2CO3 대신에 치환하여 5-((5-브로모-6-에톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-아민 (중간체 52) 및 (3-클로로-4-플루오로페닐)보론산으로부터 중간체 24와 비슷한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (s, 2H), 8.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.2, 7.2 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 (ddd, J = 2.2, 4.9, 8.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 1H), 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+H] = 359.25.
실시예 280. 2-(4-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)페닐)아세트아미드.
Figure 112015099045614-pct00402
단계 1. 2-(4-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)페닐)아세트산. THF (1.26 mL) 및 MeOH (1.3 mL) 중 2-(4-((5-(3,4-디플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)페닐)아세테이트 (중간체 50, 100.00 mg, 0.25 mmol)의 용액에 LiOH (0.63 mL, 0.25 mmol)의 1N 용액을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. EtOAc (10 mL)을 반응 혼합물에 그 다음 포화 수성 NaHCO3 (10 mL)을 부가했다. 수성 층을 추출하고 농축 HCl로 산성화했다. 산성화된 수성 층을 EtOAc (10 mL)로 추출하고, 배합된 유기 층들을 수집하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 표제 화합물을 다음 단계에서 추가 정제없이 있는 그대로 사용했다.
단계 2. 2-(4-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)페닐)아세틸 클로라이드. DCM (2.0 mL) 중 2-(4-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)페닐)아세트산의 용액에 옥살릴 클로라이드 (0.25 mL, 0.50 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 그리고 용매를 감압 하에서 제거했다. 조 표제 화합물을 다음 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
단계 3. 2-(4-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)페닐)아세트아미드. 디옥산 중 4N 암모니아(0.75 mL, 0.75 mmol) 중 2-(4-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)페닐)아세틸 클로라이드의 용액을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 침전물을 여과하고 물로 세정하여 표제 화합물 (60 mg, 64%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.10 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 1H), 7.51 - 7.33 (m, 4H), 7.25 - 7.11(m, 4H), 6.81 (br s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.30 (s, 2H); [M+H] = 367.40.
실시예 281. 2-(5-{[5-(4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)아세트아미드.
Figure 112015099045614-pct00403
H2SO4 (1 mL)을 2-(5-((5-(4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-일)아세토니트릴 (중간체 53, 100 mg, 0.30 mmol)에 부가하고 반응을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 빙욕에서 냉각하고, 얼음을 반응 혼합물에 부가하고, 그 다음 물 (100 mL)을 부가하고, 30 분 동안 교반했다. 고형물을 여과하고, 수성 층의 pH를 수성 NaHCO3로 중성으로 조정했다. 수성 층을 DCM로 추출하고, 배합된 유기 층들을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 실리카 겔 상에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 10%MeOH/90% EtOAc)로 표제 화합물 (60 mg, 57%)를 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (s, 2H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.49 (m, 4H), 7.29 -7.18 (m, 4H), 3.94 (s, 2H), 3.83 (s, 5H), 3.66 (s, 2H); [M+H] = 353.25.
실시예 282. 5-{[5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00404
표제 화합물을, 5-((5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-카보니트릴로부터 실시예 13과 비슷한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) 8.88 (s, 2H), 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.79 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 (dd, J = 2.2, 7.2 Hz, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.85 (s, 3H); [M+H] = 373.10.
실시예 283. 2-[(5-{[5-(4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)아미노]에탄-1-올.
Figure 112015099045614-pct00405
표제 화합물을, 2-클로로-5-((5-(4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘 (중간체 51)를 이용하여 실시예 3과 비슷한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) 8.20 (s, 2H), 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 6.86 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.65 - 4.57 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.45 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.27 (q, J = 6.5 Hz, 2H); [M+H] = 355.25.
실시예 284. 2-(5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판니트릴.
Figure 112015099045614-pct00406
2-(5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-일)아세토니트릴 (100.00 mg, 0.29 mmol), DMSO (2.85 mL), 물 (0.40 mL) 및 NaOH (45.6 mg, 1.14 mmol)의 0 ℃로 냉각된 혼합물에 MeI (0.070 mL, 1.14mmol)을 적가했다. 그 결과로 생긴 혼합물을 실온에서 40 분 동안 교반한 후 물 (10 mL)에 부었다. 침전물을 여과하고 물로 세정하여 표제 화합물 (85 mg, 78%)을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.85 - 8.81 (m, 2H), 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.59 (m, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.68 (s, 7H); [M+H] = 379.40.
실시예 285. 2-(1-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아세토니트릴.
Figure 112015099045614-pct00407
단계 1. 5-((3-(클로로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)피리딘. DCM (15 mL) 중 (1-((5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올 (실시예 199, 200 mg, 0.55 mmol)의 용액에 티오닐클로라이드 (97.32 mg, 0.82 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 제거하여 백색 고형물을 얻었고, 이것을 하기 단계에서 추가 정제없이 사용했다.
단계 2. 2-(1-((5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아세토니트릴. DMF (1 mL) 중 5-((3-(클로로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)-3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)피리딘 (201 mg, 0.52 mmol)의 용액에 Cs2CO3 (510 mg, 1.572 mmol) 그 다음 KCN (50.97 mg, 0.78 mmol)을 부가했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 배합된 유기 분획을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 30 - 90%, EtOAc/헥산)로 표제 화합물 (165 mg, 84%)를 얻었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.58 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 - 7.61 (m, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.48 - 7.41 (m, 3H), 5.47 - 5.46 (m, 2H), 4.01 - 3.97 (m, 2H); [M+H] = 376.
실시예 286. 3-(3-클로로페닐)-5((5-에톡시피리딘-2-일)메틸)-2-메톡시 피리딘.
Figure 112015099045614-pct00408
표제 화합물을, 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-((4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)메틸)피리딘 (중간체 31) 및 2-브로모-5-에톡시피리딘을 이용하여 중간체 55와 비슷한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.49 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.38-7.43 (m, 1H), 7.29-7.36 (m, 2H), 7.10-7.16 (m, 1H), 7.04-7.09 (m, 1H), 4.02-4.11 (m, 4H), 3.96 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7.04 Hz, 3H); [M+H] = 355.3.
실시예 287. 5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피라진-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00409
tert -부틸 (5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피라진-2-일)카바메이트 (중간체 55)을 DCM (5 mL)/TFA (1 mL)에서 용해시키고 실온에서 4 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 용매를 증발시킨 후, 물질을 EtOAc에서 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3로 세정했다. 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.89 (s, 2H), 7.60 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 1.96 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.43 Hz, 1H), 7.30-7.34 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.92 (s, 3H); [M+H] = 327.3.
실시예 288. 5-((5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피라진-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00410
표제 화합물을, 실시예 291과 비슷한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 2.35, 7.04 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.39 (ddd, J = 2.35, 4.70, 8.61 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.61 Hz, 1H), 3.98 (s, 2H), 3.96 (s, 3H); [M+H] = 345.32.
실시예 289. 2-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-5-에톡시피라진.
Figure 112015099045614-pct00411
EtOH (3 mL) 중 5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피라진-2-아민 (실시예 287, 39 mg, 0.12 mmol)의 용액에 tert -부틸 니트라이트 (48 μL, 0.36 mmol) 그 다음 디옥산 중 4 N HCl (6 μL, 4.00 mol/L, 0.02 mmol)을 부가했다. 수득한 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고 잔류물을 DCM/포화 NaHCO3 사이에서 분할했다. 유기 층 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하여 황색 오일을 얻었다. 정제 (prep TLC, SiO2, 헥산/EtOAc (8:2))로 표제 화합물을 무색 오일 (19.7 mg, 47%)로서 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.15 (d, J = 1.17 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.57 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 1.76 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.30-7.35 (m, 2H), 4.35 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 4.04 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.24 Hz, 3H); [M+H] = 356.31.
실시예 290. 2-((5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피라진-2-일)아미노) 에탄올.
Figure 112015099045614-pct00412
디옥산 (2 mL) 및 n-부탄올 (1 mL) 중 2-브로모-5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피라진 (중간체 57, 37.5 mg, 0.10 mmol) 및 2-아미노에탄올 (23 μL, 0.38 mmol)로 구성된 용액을 175 ℃에서 밤새 가열했다. 용매를 감압 하에서 제거하고 조 잔여물을, 포르메이트를 첨가물로서 갖는 15-85% 구배를 사용하는 분취 HPLC로 정제했다. 농축된 NH4OH를 부가하고 그 다음 용매를 증발시켜 원하는 화합물을 백색 고형물 (19 mg, 47%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 1.17 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 1.17 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 1.76 Hz, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 3.69 (t, J = 5.67 Hz, 2H), 3.45 (t, J = 5.67 Hz, 2H); [M+H] = 371.32.
실시예 291. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-((5-메틸-1H-테트라졸-1-일)메틸피리딘.
Figure 112015099045614-pct00413
표제 화합물을, 5-(클로로메틸)-3-(3-클로로페닐)-2-메톡시피리딘 (중간체 30) 및 5-메틸-2H-테트라졸을 이용하여 중간체 32와 비슷한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.26 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.74 Hz, 1H), 7.52 (q, J = 1.57 Hz, 1H), 7.32-7.42 (m, 3H), 5.69 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.53 (s, 3H); [M+H] = 316.36.
실시예 292. 4-(5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)피리미딘-2-일)모폴린.
Figure 112015099045614-pct00414
디옥산 (2 mL) 중 2-클로로-5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘 (실시예 2, 73 mg, 0.21 mmol), DIEA (184 μL, 1.06 mmol) 및 모폴린 (73.17 μL, 0.85 mmol)의 혼합물을 110 ℃에서 24 시간 동안 가열했다. 디옥산을 감압 하에서 제거하고 잔여물을 MeOH (2 mL)에서 흡수한 후 정제했다. 정제 (분취 HPLC, 이동상 중 포름산을 갖는 15-85% 구배)로 표제 화합물을 백색 고형물 (48 mg, 57%)로서 제공했다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.27 (s, 2H), 8.03 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.52-7.54 (m, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.72 (s, 8H); [M+H] = 397.42.
실시예 293. 5-((6-(3,4-디플루오로페닐)-5-에톡시피라진-2-일)메틸)피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00415
디옥산 (2 mL) 및 물 (500.00 μL) 중 5-(브로모메틸)-3-(3,4-디플루오로페닐)-2-에톡시피라진 (중간체 46, 91 mg, 0.28 mmol), Pd(PPh3)4 (26 mg, 0.02 mmol), K2CO3 (115 mg, 0.83 mmol) 및 2-아미노피리미딘-5-보론산 (58 mg, 0.41 mmol)의 혼합물을, 130 ℃에서 30 분 동안 마이크로웨이브 조사를 이용하여 가열했다. 정제 (분취 HPLC, 첨가물로서 포름산을 갖는 15-85% 구배)로 표제 화합물을 백색 고형물 (29 mg, 31%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.29 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.95-8.06 (m, 2H), 7.32 (td, J = 8.56, 10.27 Hz, 1H), 4.49 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 1.44 (t, J = 7.04 Hz, 3H); [M+H] = 344.41.
실시예 294. 2-((5-((6-(3,4-디플루오로페닐)-5-에톡시피라진-2-일)메틸)피리미딘-2-일)아미노)에탄올.
Figure 112015099045614-pct00416
2-아미노에탄올 (1 mL) 중 2-클로로-5-((6-(3,4-디플루오로페닐)-5-에톡시피라진-2-일)메틸) 피리미딘 (중간체 48, 59.10 mg, 0.16 mmol)로 구성된 혼합물을 100 ℃에서 2 시간 동안 가열했다. 혼합물을 H20 (10 mL) 에 부었고 실온에서 밤새 정치했다. 반응 혼합물을 여과하고, 수집된 고형물을 정제하였다(분취 HPLC, 첨가물로서 포름산을 갖는 15-85% 구배). 농축된 NH4OH로 처리하고 증발시켜 원하는 화합물을 백색 고형물 (37 mg, 58%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.51 (s, 1H), 8.30 (s, 2H), 8.06-8.07 (m, 1H), 7.95-8.05 (m, 2H), 7.33 (td, J = 8.61, 10.56 Hz, 1H), 4.50 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.65-3.72 (m, 2H), 3.44-3.52 (m, 2H), 1.44 (t, J = 7.04 Hz, 3H); [M+H] = 388.46.
실시예 295. 2-(1-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1H-테트라졸-5-일)에탄올.
Figure 112015099045614-pct00417
THF (5 mL) 중 에틸 2-(2-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1H-테트라졸-5-일)아세테이트 (중간체 33, 49.30 mg, 0.13 mmol)의 용액에 0 ℃에서 LAH (69 μL, 2.40 mol/L, 0.17 mmol)을 부가했다. 수득한 용액을 실온으로 3 시간에 걸쳐 따뜻하게 하고 그 다음 물 (1 mL)에서 용해된 KF (37 mg, 0.64 mmol)의 용액을 적가하여 주의 깊에 켄칭했다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하고, Celite®의 베드를 통해 여과했다. CELITE®를 EtOAc로 철저히 세정하고, EtOAC 세정물을 감압 하에서 농축했다. 정제 (분취 HPLC, 첨가물로서 포름산을 갖는 15-85% 구배)로 표제 화합물을 무색 오일 (1 mg, 3%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.36 (d, J = 1.17 Hz, 3H), 5.54 (s, 2H), 4.12 (t, J = 5.09 Hz, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.01-3.09 (m, 2H).
실시예 296. 2-에톡시-3-(4-플루오로페닐)-5-((5-메틸-1H-테트라졸-1-일)메틸)피리딘.
Figure 112015099045614-pct00418
표제 화합물을, 디옥산/물 중 3-브로모-2-에톡시-5-((5-메틸-1H-테트라졸-1-일)메틸)피리딘 (중간체 32) 및 (4-플루오로페닐)보론산을 이용하여 중간체 21과 비슷한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.44-7.53 (m, 3H), 7.06-7.14 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.04 Hz, 3H); [M+H] = 314.43.
실시예 297. 2'-(디플루오로메톡시)-5-((4-(디플루오로메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-2-메톡시-3,4'-바이피리딘.
Figure 112015099045614-pct00419
단계 1. 1-((2'-(디플루오로메톡시)-2-메톡시-[3,4'-바이피리딘]-5-일)메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-카브알데하이드. 5-(클로로메틸)-2'-(디플루오로메톡시)-2-메톡시-3,4'-바이피리딘 (중간체 42, 300 mg, 1.0 mmol), 2-메틸-1H-이미다졸-4-카브알데하이드 (109.8 mg, 1.0 mmol), Cs2CO3 (487.6 mg, 1.5 mmol) 및 아세톤 (5 mL)의 용액을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 여과하고, 유기물을 감압 하에서 제거했다. 정제 (FCC, SiO2, 10% MeOH/DCM/EtOAc)로 표제 화합물을 2개의 레지오이성질체의 혼합물 (60 mg, 16%)로서 제공했다.
단계 2. 5-((2'-(디플루오로메톡시)-2-메톡시-[3,4'-바이피리딘]-5-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-아민. 표제 화합물을, 실시예 256 단계 3과 비슷한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.25 - 8.21 (m, 1H), 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 - 7.72 (m, 1H), 7.58 - 7.35 (m, 3H), 7.18 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.40 (s, 3H); [M+H] = 397.
실시예 298. 2-((5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-일)옥시)아세트아미드.
Figure 112015099045614-pct00420
단계 1. 메틸 2-((5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-일)옥시)아세테이트. 톨루엔 (5 mL) 중 메틸 글라이콜레이트 (106.47 mg, 1.18 mmol)의 용액에 미네랄 오일 중 60% NaH (35 mg, 0.89 mmol)을 부가했다. 용액을 질소 하에서 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 그 다음 [2-클로로-5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘] (실시예 2, 204.60 mg, 0.59 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 60 ℃에서 18 시간 동안 교반했다. 추가의 NaH (20 mg, 0.51 mmol)을 부가하고, 반응 혼합물을 추가 8 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 빙수욕에서 냉각하고 1M NH4Cl을 부가했다. 조 반응 혼합물을 EtOAc로 추출했다. 배합된 유기 상을 염수로 처리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축하여 (224.5 mg, 95%)의 표제 화합물을 오일로서 얻었다. [M+H] = 400.39.
단계 2. 2-((5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-일)옥시)아세트아미드. 표제 화합물을, 실시예 240 와 비슷한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) 8.55 (s, 2H), 8.13 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 1.57 Hz, 1H), 7.35 - 7.53 (m, 4H), 7.12 (br s, 1H), 4.65 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.55 (s, 1H), 3.30 (s, 3 H); [M+H] = 385.38.
실시예 299. (5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00421
MeOH (4 mL) 중 메틸 5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-카복실레이트 (중간체 44, 277 mg, 0.75 mmol)의 0 ℃로 냉각된 용액에, NaBH4 (28 mg, 0.75 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 0 ℃에서 추가 8 시간 동안 교반하고 그 다음 1M 수성 시트르산으로 pH 7로 중화시키고 EtOAc로 추출했다. 배합된 유기물을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 헥산/ (EtOAc 중 10% MeOH) 0-100%)로 (64 mg, 25%)의 표제 화합물을 밝은 황색 반-고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 (s, 2H), 8.16 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.54 - 7.64 (m, 1H), 7.33 - 7.54 (m, 3H), 5.12 - 5.23 (m, 1H), 4.54 (d, J = 6.26 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H), 3.85 (s, 3 H); [M+H] = 342.40.
실시예 300. (1-((5-(3-클로로페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00422
단계 1. 메틸 1-((5-(3-클로로페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트. 표제 화합물을, 5-(클로로메틸)-3-(3-클로로페닐)-2-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘으로부터 실시예 127과 비슷한 방식으로 제조했다. [M+H] = 427.35.
단계 2. (1-((5-(3-클로로페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올. THF (5 mL) 중 메틸 1-((5-(3-클로로페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트 (172.30 mg, 0.40 mmol)의 0 ℃로 냉각된 용액에, 질소 하에서 DIBAL (0.81 mL, 1.00 mol/L, 0.81 mmol)을 1 분에 걸쳐 부가했다. 빙욕을 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 3.5 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 그 다음 DCM (5 mL)에서 재용해시키고, 수성 1N NaOH (0.5 mL)을 부가했다. 용액을 추가 8 시간 동안 실온에서 교반했다. 층들을 분리하고 수성 상을 DCM으로 추출했다. 배합된 유기 상을 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 정제(FCC, SiO2, 0-10% DCM/MeOH)로 표제 화합물 (25 mg, 16%)을 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 (s, 1 H), 8.22 (d, J = 2.3 Hz, 1H) 7.95 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 5.03 (q, J = 9.0 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.30 (s, 2H), 2.48 (td, J = 1.9, 3.6 Hz, 4H); [M+H] = 399.35.
실시예 301. 5-((2'-(디플루오로메톡시)-2-메톡시-[3,4'-바이피리딘]-5-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00423
단계 1. 5-((2'-(디플루오로메톡시)-2-메톡시-[3,4'-바이피리딘]-5-일)메틸)-3-플루오로-N-(4-메톡시벤질)피리딘-2-아민. 표제 화합물을, 중간체 58을 사용하여 실시예 3과 비슷한 방식으로 제조했다. [M+H] = 497.52.
단계 2. 5-((2'-(디플루오로메톡시)-2-메톡시-[3,4'-바이피리딘]-5-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-아민. TFA (5 mL) 중 5-((2'-(디플루오로메톡시)-2-메톡시-[3,4'-바이피리딘]-5-일)메틸)-3-플루오로-N-(4-메톡시벤질)피리딘-2-아민 (90.7 mg, 0.18 mmol)의 용액을 50 ℃에서 8 시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축하고 EtOAc에서 재-용해시키고 그 다음 NaHCO3로 세정했다. 유기물을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 0-100 % EtOAc/헥산)로 (6.14 mg, 9%)의 표제 화합물을 황갈색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.30 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.55 (m, 2H), 7.49 (dd, J = 1.3, 5.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 2H), 6.02 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.80 (s, 2H); [M+H] = 377.20.
실시예 302. 5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-올.
Figure 112015099045614-pct00424
DMF (5 mL) 및 물 (5 mL) 중 5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-아민 (실시예 25, 104 mg, 0.32 mmol)의 0 ℃로 냉각된 용액에 tert-부틸 니트라이트 (150 μL, 1.27 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온까지 따뜻하게 하고 추가 7 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 추출했다. 배합된 유기 상을 염수로 처리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 감압 하에서 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 0-15% MeOH/DCM)로 표제 화합물을 백색 고형물 (80.48 mg, 77%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 11.80 (s, 1H), 8.19 (br s, 1H), 8.11 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.59 (t, J = 1.57 Hz, 1H), 7.32 - 7.56 (m, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.55 (s, 2H); [M+H] = 326.26.
실시예 303. 2-((5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-일)옥시)에탄올.
Figure 112015099045614-pct00425
에틸렌 글리콜 (4.0 mL)의 0 ℃로 냉각된 용액에 NaH (10.40 mg, 0.43 mmol)을 부가했다. 용액을 질소 하에서 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 그 다음 2-클로로-5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘 (실시예 2, 100.00 mg, 0.29 mmol)을 부가했다. 반응 혼합물을 실온으로 따뜻하게 하고 추가 8 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하여 ppt를 얻었고, 이것을 디에틸 에테르로 세정하고 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 감압 하에서 농축하여 (41 mg, 37%)의 표제 화합물을 백색 고형물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 2H), 8.13 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.54 - 7.65 (m, 1H), 7.35 - 7.54 (m, 3H), 4.83 (t, J = 5.48 Hz, 1H), 4.18 - 4.30 (m, 2H), 3.79 - 3.93 (m, 4H), 3.60 - 3.74 (m, 2H); [M+H] = 372.38
실시예 304. 5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-(디플루오로메톡시)피리미딘.
Figure 112015099045614-pct00426
ACN (5 mL) 중 5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-올 (실시예 306, 248.20 mg, 0.76 mmol)의 용액에 2,2-디플루오로-2-(플루오로설포닐)아세트산 (87.26 μL, 0.83 mmol) 및 Na2CO3 (160.52 mg, 1.51 mmol)을 부가했다. 서스펜션을 실온에서 48 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, EtOAc로 희석하고 물로 세정했다. 유기 상을 염수로 처리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고 농축했다. 정제 (FCC, SiO2, 0-30% EtOAc/헥산)로 표제 화합물을 무색 오일 (17 mg, 6 %)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.45 (s, 2H), 8.04 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 36 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 5H), 3.96 (s, 3H), 3.93 (s, 2H); [M+H] = 378.35.
실시예 305 - 306를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 1과 비슷한 방식으로 제조했다.
실시예 305. 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-3-메틸피리다진.
Figure 112015099045614-pct00427
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.97 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 - 7.31 (m, 4H), 4.07 - 4.03 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.65 - 2.61 (m, 3H); [M+H] = 326.
실시예 306. 3-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-2-에톡시-5-[(5-플루오로피리딘-3-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00428
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.39 - 8.35 (m, 1H), 8.34 - 8.31 (m, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.77 - 7.73 (m, 1H), 7.57 - 7.19 (m, 4H), 4.47 - 4.38 (m, 2H), 4.11 - 4.05 (m, 2H), 1.36 (s, 3H); [M+H] = 376.
실시예 307 - 314를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 127과 비슷한 방식으로 제조했다.
실시예 307. 1-{[5-(2-시아노피리딘-4-일)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-3-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00429
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75 - 8.85 (m, 1H), 8.22 - 8.34 (m, 2H), 8.02 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.86 - 7.99 (m, 2H), 7.42 (br s, 1H), 7.18 (br s, 1H), 6.62 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 3.91 (s, 3H); [M+H] = 335.37.
실시예 308. 1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-3-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00430
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 4H), 7.22 - 7.16 (m, 1H), 6.61 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.39 - 5.34 (m, 2H), 3.87 (s, 3H); [M+H] = 343.
실시예 309. 1-({5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-피라졸-3-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00431
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.26 - 8.20 (m, 2H), 7.88 - 7.77 (m, 2H), 7.75 - 7.55 (m, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 1H), 7.18 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.41 (s, 2H), 3.98 (s, 3H); [M+H] = 376.
실시예 310. 1-{[5-(3-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-이미다졸-4-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00432
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 2H), 7.41 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 3H), 7.03 - 6.87 (m, 1H), 5.71 - 5.58 (m, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.43 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+H] = 357.
실시예 311. 1-({5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-6-에톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-이미다졸-4-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00433
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.27 - 8.21 (m, 2H), 7.86 - 7.81 (m, 2H), 7.75 - 7.56 (m, 2H), 7.43 - 7.40 (m, 1H), 5.33 - 5.25 (m, 2H), 4.50 - 4.41 (m, 2H), 1.41 - 1.33 (m, 3H); [M+H] = 390.
실시예 312. 1-{[6-(3-클로로페닐)-5-에톡시피라진-2-일]메틸}-1H-이미다졸-4-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00434
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.18 (s, 1H), 8.10 - 8.06 (m, 1H), 8.04 - 7.98 (m, 1H), 7.89 - 7.85 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.43 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 4.58 - 4.47 (m, 2H), 1.44 (s, 3H); [M+H] = 358.
실시예 313. 1-{[6-(3-클로로페닐)-5-에톡시피라진-2-일]메틸}-1H-피라졸-3-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00435
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.07 (m, 2H), 8.02 - 7.97 (m, 1H), 7.87 - 7.84 (m, 1H), 7.43 - 7.40 (m, 2H), 6.81 - 6.77 (m, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.49 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+H] = 358.
실시예 314. 1-{[6-(3,4-디플루오로페닐)-5-에톡시피라진-2-일]메틸}-1H-이미다졸-4-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00436
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.17 (s, 1H), 8.04 (s, 2H), 7.90 - 7.78 (m, 2H), 7.33 (td, J = 8.6, 10.3 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 4.58 - 4.49 (m, 2H), 1.45 (s, 3H); [M+H] = 360.
실시예 315 - 316를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 198과 비슷한 방식으로 제조했다.
실시예 315. [1-({5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일]메탄올.
Figure 112015099045614-pct00437
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.25 - 8.21 (m, 1H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 - 7.55 (m, 2H), 7.38 (dd, J = 1.4, 5.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 0.8, 1.6 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.21 - 5.13 (m, 2H), 4.47 - 4.42 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); [M+H] = 377.
실시예 316. [1-({5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일]메탄올.
Figure 112015099045614-pct00438
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.23 - 8.20 (m, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 1H), 7.56 (s, 2H), 7.38 - 7.35 (m, 1H), 7.18 - 7.14 (m, 1H), 6.20 - 6.11 (m, 1H), 5.28 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.30 (d, J = 0.8 Hz, 3H); [M+H] = 377.
실시예 317. 1-{[5-(3-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-3-아민.
Figure 112015099045614-pct00439
표제 화합물을, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 219와 비슷한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.90 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.45 - 7.41 (m, 1H), 7.40 - 7.31 (m, 2H), 5.49 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.38 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+H] = 343.
실시예 318. 1-[(5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)옥시]-2-메틸프로판-2-올.
Figure 112015099045614-pct00440
표제 화합물을, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 245와 비슷한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 (s, 2H), 8.13 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.36 - 7.65 (m, 4H), 4.62 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 1.15 (s, 6H); [M+H] = 400.43.
실시예 319 - 326를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 269와 비슷한 방식으로 제조했다.
실시예 319. (1-{[5-(3-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00441
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.30 (m, 5H), 6.85 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.39 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+H] = 358.
실시예 320. (1-{[5-(3-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00442
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.00 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.46 - 7.30 (m, 3H), 6.10 - 6.05 (m, 1H), 5.29 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.38 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); [M+H] = 358.
실시예 321. (1-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00443
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.10 - 8.06 (m, 1H), 7.80 - 7.42 (m, 6H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 5.24 - 5.21 (m, 2H), 4.48 - 4.44 (m, 2H), 2.36 (s, 3H); [M+H] = 380.
실시예 322. (1-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00444
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.99 - 7.96 (m, 1H), 7.88 (ddd, J = 1.6, 3.6, 5.4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.31 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 5.03 (s, 2H), 4.49 - 4.38 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); [M+H] = 345.
실시예 323. (1-{[6-(3-클로로페닐)-5-에톡시피라진-2-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00445
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.10 - 8.06 (m, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 6.19 - 6.13 (m, 1H), 5.37 (s, 2H), 4.55 - 4.44 (m, 4H), 2.42 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.43 (t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+H] = 359.
실시예 324. (1-{[6-(3-클로로페닐)-5-에톡시피라진-2-일]메틸}-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00446
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.05 (m, 3H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.08 - 7.02 (m, 1H), 5.24 (s, 2H), 4.56 - 4.47 (m, 2H), 4.46 - 4.43 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.44 (t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+H] = 359.38.
실시예 325. (1-{[5-(3-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00447
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.50 (m, 2H), 7.45 - 7.31 (m, 3H), 6.13 (s, 1H), 5.27 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.39 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.30 (d, J = 0.8 Hz, 3H), 1.33 (s, 3H); [M+H] = 358.
실시예 326. (1-{[5-(3-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00448
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.01 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 2H), 7.46 - 7.32 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 5.16 - 5.11 (m, 2H), 4.44 (d, J = 0.8 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.34 (s, 4H); [M+H] = 358.
실시예 327 - 346를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 277과 비슷한 방식으로 제조했다.
실시예 327. (1-{[6-에톡시-5-(3-메톡시페닐)피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00449
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (s, 1H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 1H), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.94 - 6.88 (m, 1H), 5.41 - 5.38 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.39 - 4.21 (m, 4H), 3.76 (s, 3H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+H] = 341.37.
실시예 328. (1-{[5-(4-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00450
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 4.41 - 4.24 (m, 5H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+H] = 345.12.
실시예 329. (1-{[5-(5-클로로피리딘-3-일)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00451
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.24 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 - 8.11 (m, 1H), 8.02 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.36 (s, 2H), 4.43 - 4.26 (m, 7H), 1.29 - 1.24 (m, 3H); [M+H] = 346.25.
실시예 330. (1-{[5-(3,4-디클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00452
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 2H), 5.34 (s, 2H), 5.15 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.41 - 4.30 (m, 4H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+H] = 379.25.
실시예 331. (1-{[6-에톡시-5-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00453
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.62 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.46 - 7.32 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 8.4, 9.6 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.43 - 4.22 (m, 4H), 2.26 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+H] = 343.25.
실시예 332. [1-({6-에톡시-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올.
Figure 112015099045614-pct00454
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.58 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.94 - 7.83 (m, 3H), 7.75 - 7.61 (m, 2H), 5.36 (s, 2H), 4.44 - 4.27 (m, 6H), 1.26 (t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+H] = 379.20.
실시예 333. [1-({6-에톡시-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘-3-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올.
Figure 112015099045614-pct00455
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 3H), 7.40 - 7.29 (m, 1H), 5.35 (s, 2H), 4.44 - 4.18 (m, 6H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+H] = 395.25.
실시예 334. (1-{[6-에톡시-5-(3-에톡시펜일)피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00456
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.61 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.36 - 7.28 (m, 1H), 7.12 - 7.02 (m, 2H), 6.90 (ddd, J = 1.2, 2.3, 8.2 Hz, 1H), 5.34 (s, 2H), 4.40 - 4.29 (m, 4H), 4.04 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 1.32 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+H] = 355.25.
실시예 335. [1-({5-[3-(디메틸아미노)페닐]-6-에톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올.
Figure 112015099045614-pct00457
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (s, 1H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 1H), 7.09 (br s, 1H), 7.00 - 6.85(m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.96 (s, 7H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+H] = 354.25.
실시예 336. (1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00458
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.55 (s, 1H), 8.21 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.56 (m, 1H), 7.51 - 7.39 (m, 3H), 5.35 (s, 2H), 5.15 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H); [M+H] = 331.77.
실시예 337. (1-{[5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00459
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.54 (s, 1H), 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 (dd, J = 2.2, 7.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 5.33 (s, 2H), 5.15 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.39 - 4.30 (m, 5H), 1.32 - 1.21 (m, 4H); [M+H] = 363.25.
실시예 338. (1-{[5-(3,5-디플루오로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00460
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (s, 1H), 8.22 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.33 (dd, J = 8.97, 2.20 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 5.35 (s, 2H), 5.18 (t, J = 6.02 Hz, 1H), 4.32 - 4.45 (m, 4H), 1.30 (t, J = 7.03 Hz, 3H); [M+H] = 347.3.
실시예 339. [1-({6-에톡시-5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]피리딘-3-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올.
Figure 112015099045614-pct00461
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.74 (d, J = 5.48 Hz, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.17 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 5.09, 1.57 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.47 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 1.37 (t, J = 7.04 Hz, 3H); [M+H] = 380.3.
실시예 340. (1-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00462
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.56 (s, 1H), 8.19 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.61 - 7.69 (m, 1H), 7.39 - 7.56 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.18 (t, J = 6.02 Hz, 1H), 4.31 - 4.42 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.03 Hz, 3H); [M+H] = 347.3.
실시예 341. (1-{[6-에톡시-5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00463
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 (s, 1H), 8.20 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 2.38 Hz, 1H), 7.45 - 7.53 (m, 1H), 7.37 - 7.44 (m, 2H), 7.17 - 7.25 (m, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.18 (t, J = 6.02 Hz, 1H), 4.30 - 4.45 (m, 4H), 1.29 (t, J = 7.03 Hz, 3H); [M+H] = 329.4.
실시예 342. (1-{[6-에톡시-5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00464
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.57 (s, 1H), 8.17 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.26 Hz, 1H), 7.53 - 7.66 (m, 2H), 7.22 - 7.32 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 5.18 (t, J = 6.02 Hz, 1H), 4.30 - 4.43 (m, 4H), 1.28 (t, J = 7.03 Hz, 3H); [M+H] = 329.4.
실시예 343. (1-{[5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00465
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.57 - 7.53 (m, 1H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.14 - 6.99 (m, 3H), 5.18 - 5.13 (m, 2H), 4.48 - 4.43 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 2.37 (s, 3H); [M+H] = 358.
실시예 344. (1-{[5-(4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00466
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.03 - 7.99 (m, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 3H), 7.12 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.01 (s, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.44 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.35 (s, 3H); [M+H] = 328.
실시예 345. (1-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00467
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.30 (dd, J = 1.6, 6.7 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.16 - 5.12 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.95 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); [M+H] = 346.
실시예 346. (1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00468
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.03 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 3H), 7.01 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.45 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 2.36 (s, 3H); [M+H] = 344.
실시예 347 - 349를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 중간체 21과 비슷한 방식으로 제조했다.
실시예 347. 4-{5-[(2-아미노피리미딘-5-일)메틸]-2-메톡시피리딘-3-일}피리딘-2-카보니트릴.
Figure 112015099045614-pct00469
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 - 8.83 (m, 1H), 8.26 (dd, J = 1.57, 0.78 Hz, 1H), 8.08 - 8.24 (m, 3H), 7.92 - 8.03 (m, 1H), 7.90 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.73 (s, 2H); [M+H] = 319.37.
실시예 348. 2-(5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)아세토니트릴.
Figure 112015099045614-pct00470
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.74 - 8.86 (m, 2H), 8.17 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.80 - 7.91 (m, 1H), 7.65 (t, J = 1.57 Hz, 1H), 7.30 - 7.60 (m, 3H), 6.13 - 6.54 (m, 1H), 4.49 - 4.71 (m, 2H), 4.34 (s, 1H), 4.01 (s, 2H), 3.22 - 3.32 (m, 1H); [M+H] = 401.38.
실시예 349. 5-{[5-(2-에톡시피리딘-4-일)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00471
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.25 - 8.07 (m, 4H), 7.75 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.13 (dd, J = 1.6, 5.5 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.44 (br. s, 2H), 4.31 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 1.31 (t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+H] = 338.21.
실시예 350 - 362를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 중간체 24와 비슷한 방식으로 제조했다.
실시예 350. 5-{[6-에톡시-5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00472
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (s, 2H), 8.06 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 4.31 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+H] = 325.25.
실시예 351. 5-{[5-(4-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00473
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (s, 2H), 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 3H), 7.51 - 7.43 (m, 3H), 4.31 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.25 (t, J = 7.0 Hz, 4H); [M+H] = 341.25.
실시예 352. 5-{[6-에톡시-5-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00474
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.33 (s, 2H), 8.04 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 3H), 7.20 - 7.12 (m, 2H), 4.31 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.25 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 1.29 - 1.20 (m, 3H); [M+H] = 339.25.
실시예 353. 5-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00475
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (s, 2H), 8.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (ddd, J = 2.3, 8.0, 12.3 Hz, 1H), 7.52 - 7.38 (m, 2H), 4.33 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.77 (s, 2H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H); [M+H] = 343.25.
실시예 354. 5-{[5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00476
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (s, 2H), 8.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 1H), 7.07 (ddd, J = 2.2, 4.4, 8.3 Hz, 1H), 3.84 (s, 6H), 3.79 (s, 2H); [M+H] = 341.25.
실시예 355. 5-{[5-(3-에톡시-4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00477
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 - 8.30 (m, 2H), 8.09 - 8.04 (m, 1H), 7.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.30 - 7.19 (m, 3H), 7.06 (ddd, J = 2.3, 4.5, 8.4 Hz, 1H), 4.11 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.86 - 3.82 (m, 3H), 3.77 (s, 2H), 1.38 - 1.29 (m, 3H); [M+H] = 355.15.
실시예 356. 3-{5-[(2-아미노피리미딘-5-일)메틸]-2-메톡시피리딘-3-일}벤조니트릴.
Figure 112015099045614-pct00478
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 - 8.26 (m, 2H), 8.14 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.89 (td, J = 1.5, 7.6 Hz, 1H), 7.81 (td, J = 1.3, 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 2H); [M+H] = 318.25.
실시예 357. 5-{[5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00479
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (s, 2H), 8.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 8.4, 9.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 2.25 (d, J = 1.6 Hz, 3H); [M+H] = 325.15.
실시예 358. 2-(5-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)아세토니트릴.
Figure 112015099045614-pct00480
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 - 8.76 (m, 2H), 8.16 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 2.2, 7.9, 12.2 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 8.5, 10.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.85 (s, 3H); [M+H] = 353.35.
실시예 359. 5-{[5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00481
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (s, 2H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.55 (ddd, J = 2.2, 4.9, 8.6 Hz, 1H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (s, 2H); [M+H] = 345.25.
실시예 360. 5-{[5-(4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00482
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.36 (s, 2H), 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 3.85 - 3.83 (m, 3H), 3.78 (s, 2H); [M+H] = 311.36.
실시예 361. 5-{[5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00483
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.35 (s, 2H), 8.13 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 - 7.58 (m, 2H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.78 (s, 2H); [M+H] = 345.21.
실시예 362. 5-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00484
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.34 (s, 2H), 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 2.2, 7.9, 12.2 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 8.5, 10.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.77 (s, 2H); [M+H] = 329.39.
실시예 363 - 365를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 280과 비슷한 방식으로 제조했다.
실시예 363. 2-(4-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}페닐)아세트아미드.
Figure 112015099045614-pct00485
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.09 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 2.2, 7.9, 12.2 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 8.6, 11.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.23 - 7.13 (m, 5H), 6.82 (br s, 1H), 3.90 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.30 (s, 2H); [M+H] = 369.40.
실시예 364. 2-(4-{[5-(4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}페닐)아세트아미드.
Figure 112015099045614-pct00486
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 - 7.49 (m, 2H), 7.38 (br s, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 2H), 7.20 - 7.12 (m, 4H), 6.80 (br s, 1H), 3.88 (s, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.29 (s, 2H); [M+H] = 351.25.
실시예 365. 2-(4-{[5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}페닐)아세트아미드.
Figure 112015099045614-pct00487
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.22 - 7.11 (m, 4H), 6.80 (br s, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.28 (s, 2H); [M+H] = 385.26.
실시예 366 - 372를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 281과 비슷한 방식으로 제조했다.
실시예 366. 2-(5-{[5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)아세트아미드.
Figure 112015099045614-pct00488
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (s, 2H), 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 3H), 7.44 - 7.40 (m, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.85 (s, 4H), 3.66 (s, 3H); [M+H] = 387.25.
실시예 367. 2-(5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)-2-메틸프로판아미드.
Figure 112015099045614-pct00489
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.71 (s, 2H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 6.82 (br s, 2H), 3.94 (s, 2H), 3.30 (s, 2H), 1.45 (s, 7H); [M+H] = 397.40.
실시예 368. 2-(5-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)아세트아미드.
Figure 112015099045614-pct00490
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.71 (s, 1H), 8.19 - 8.15 (m, 1H), 7.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 2H), 6.97 (br s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (s, 2H); [M+H] = 371.40.
실시예 369. 2-(5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)아세트아미드.
Figure 112015099045614-pct00491
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (s, 2H), 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.53 - 7.37 (m, 4H), 6.95 (br s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.65 (s, 2H); [M+H] = 369.35.
실시예 370. 2-(5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)아세트아미드.
Figure 112015099045614-pct00492
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.71 (s, 2H), 8.20 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.38 (m, 4H), 6.96 (br s, 1H), 4.99 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.66 (s, 2H); [M+H] = 437.39.
실시예 371. 2-(5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)아세트아미드.
Figure 112015099045614-pct00493
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.70 (s, 2H), 8.17 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.65 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 1H), 7.51 - 7.35 (m, 3H), 6.96 (br s, 1H), 6.35 (t, J = 3.5 Hz, 1H), 4.58 (dt, J = 3.5, 15.1 Hz, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.55 (s, 1H); [M+H] = 419.39.
실시예 372. 2-(1-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아세트아미드.
Figure 112015099045614-pct00494
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.52 (s, 1H), 8.27 - 8.24 (m, 1H), 7.94 - 7.92 (m, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.58 - 7.55 (m, 1H), 7.46 (s, 3H), 5.46 - 5.44 (m, 2H), 3.65 (s, 2H); [M+H] = 394.
실시예 373 - 374를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 13과 비슷한 방식으로 제조했다.
실시예 373. 5-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00495
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (s, 2H), 8.18 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.71 (br s, 1H), 7.63 (ddd, J = 2.2, 7.9, 12.2 Hz, 1H), 7.47 (td, J = 8.6, 10.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 4.05 (s, 2H), 3.86 (s, 3H); [M+H] = 357.15.
실시예 374. 5-{[5-(4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-카복사마이드.
Figure 112015099045614-pct00496
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.88 (s, 2H), 8.15 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.10 (br s, 1H), 7.71 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 2H), 4.05 (s, 2H), 3.84 (s, 3H); [M+H] = 339.15.
실시예 375. 2-[(5-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)아미노]에탄-1-올.
Figure 112015099045614-pct00497
표제 화합물을, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 3와 비슷한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.20 (s, 2H), 8.08 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J = 2.2, 7.9, 12.2 Hz, 1H), 7.52 - 7.42 (m, 1H), 7.41 - 7.33 (m, 1H), 6.84 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.45 (q, J = 6.1 Hz, 2H), 3.29 - 3.23 (m, 2H); [M+H] = 373.40.
실시예 376 - 378를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 중간체 55와 비슷한 방식으로 제조했다.
실시예 376. (5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피라진-2-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00498
1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 8.17 - 8.13 (m, 1H), 7.78 - 7.72 (m, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 1H), 7.52 - 7.40 (m, 3H), 5.57- 5.48 (m, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 2H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 3.86 (s, 3H); [M+H] = 342.20.
실시예 377. 2-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-5-메틸피라진.
Figure 112015099045614-pct00499
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.46 (d, J = 1.17 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.08 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 1.57 Hz, 1H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.36 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 1.96 Hz, 1H), 4.12 (s, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.50 (s, 3H); [M+H] = 326.29.
실시예 378. 6-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리딘-3-카보니트릴.
Figure 112015099045614-pct00500
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.83 (dd, J = 0.78, 1.96 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.85-7.92 (m, 1H), 7.47-7.55 (m, 2H), 7.39-7.43 (m, 1H), 7.28-7.37 (m, 3H), 4.19 (s, 2H), 3.95-3.98 (m, 3H); [M+H] = 336.34.
실시예 379. 5-{[5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피라진-2-아민.
Figure 112015099045614-pct00501
표제 화합물을, tert -부틸 (5-((5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피라진-2-일)카바메이트 (중간체 56)를 이용하여 실시예 287와 비슷한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 1.56 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 1.17 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.35-7.44 (m, 2H), 7.26 (dd, J = 0.78, 1.96 Hz, 1H), 4.54 (br s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.96 (s, 3H); [M+H] = 345.35.
실시예 380 - 388를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 중간체 32와 비슷한 방식으로 제조했다.
실시예 380. 3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-[(5-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00502
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.31-7.38 (m, 3H), 5.47 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.55 (s, 3H); [M+H] = 313.36.
실시예 381. (2-{[5-(4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00503
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.26 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.45-7.53 (m, 2H), 7.08-7.16 (m, 2H), 5.75 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.98 (s, 3H);.
실시예 382. (1-{[5-(4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00504
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.09-7.17 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.95 (s, 3H); [M+H] = 316.08.
실시예 383. (2-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00505
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.35-7.44 (m, 1H), 7.16-7.25 (m, 2H), 5.75 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.99 (s, 3H); [M+H] = 334.42.
실시예 384. (1-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00506
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.34-7.43 (m, 1H), 7.15-7.23 (m, 2H), 5.65 (s, 2H), 4.99 (s, 2H), 3.97 (s, 3H); [M+H] = 334.42.
실시예 385. (2-{[5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00507
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.44 (t, J = 8.02 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 1.96, 10.17 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m, 1H), 5.75 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.99 (s, 3H); [M+H] = 350.08.
실시예 386. (1-{[5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00508
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.28 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.44-7.54 (m, 2H), 7.30-7.37 (m, 1H), 5.73 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.97 (s, 3H); [M+H] = 350.08.
실시예 387. (1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00509
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.25-8.28 (m, 1H), 7.80 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 1.76 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.32-7.40 (m, 2H), 5.72 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 3.95 (s, 3H); [M+H] = 332.03.
실시예 388. (2-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00510
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.52 (q, J = 1.57 Hz, 1H), 7.33-7.42 (m, 3H), 5.75 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 3.98 (s, 3H); [M+H] = 332.03.
실시예 389 - 391를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 292와 비슷한 방식으로 제조했다.
실시예 389. 1-(5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)피롤리딘-3-올.
Figure 112015099045614-pct00511
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.24 (s, 2H), 8.03 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 1.76 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 4.46-4.53 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.59-3.68 (m, 3H), 3.52-3.57 (m, 1H), 1.97-2.17 (m, 2H);.
실시예 390. 1-(5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)아제티딘-3-올.
Figure 112015099045614-pct00512
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.25 (s, 2H), 8.03 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 1.57 Hz, 1H), 7.41-7.44 (m, 1H), 7.37 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 4.61-4.69 (m, 1H), 4.27-4.36 (m, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.86-3.90 (m, 2H), 3.84 (s, 2H); [M+H] = 383.4.
실시예 391. 2-[(5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)아미노]에탄-1-올.
Figure 112015099045614-pct00513
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.20 (s, 2H), 8.03 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 2.74 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 1.57 Hz, 1H), 7.41-7.45 (m, 1H), 7.38 (t, J = 7.63 Hz, 1H), 7.31-7.35 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.65-3.72 (m, 2H), 3.43-3.51 (m, 2H); [M+H] = 371.39.
실시예 392 - 402를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 중간체 21과 비슷한 방식으로 제조했다.
실시예 392. 2-에톡시-3-(4-플루오로페닐)-5-[(5-메틸-2H-1,2,3,4-테트라졸-2-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00514
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.47-7.56 (m, 2H), 7.06-7.15 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.37 (t, J = 6.85 Hz, 3H); [M+H] = 314.42.
실시예 393. 3-(3,4-디플루오로페닐)-2-에톡시-5-[(5-메틸-2H-1,2,3,4-테트라졸-2-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00515
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.23 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.42 (ddd, J = 2.15, 7.53, 11.44 Hz, 1H), 7.17-7.26 (m, 2H), 5.68 (s, 2H), 4.44 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.04 Hz, 3H); [M+H] = 332.4.
실시예 394. 3-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-2-에톡시-5-[(5-메틸-2H-1,2,3,4-테트라졸-2-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00516
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.29 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 8.20-8.24 (m, 1H), 7.71 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 73.20 Hz, 1H), 7.27-7.29 (m, 1H), 7.11 (dd, J = 0.78, 1.57 Hz, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.45 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.04 Hz, 3H); [M+H] = 363.41.
실시예 395. 3-(3,4-디플루오로페닐)-2-에톡시-5-[(5-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00517
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.34-7.45 (m, 1H), 7.15-7.23 (m, 2H), 5.46 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.04 Hz, 3H); [M+H] = 332.4.
실시예 396. 3-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-2-에톡시-5-[(5-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00518
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.22 (d, J = 4.70 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 73.60 Hz, 1H), 7.25 (dd, J = 1.37, 5.28 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 0.78 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.46 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.39 (t, J = 7.24 Hz, 3H); [M+H] = 363.41.
실시예 397. 3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-에톡시-5-[(5-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00519
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 2.74 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.74 Hz, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H), 7.37 (dd, J = 2.15, 10.37 Hz, 1H), 7.19-7.24 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.44 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.35-1.42 (m, 3H); [M+H] = 348.36.
실시예 398. 3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-에톡시-5-[(5-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00520
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 2.35, 7.04 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.37 (ddd, J = 2.15, 4.50, 8.61 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8.61 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.04 Hz, 3H); [M+H] = 348.36.
실시예 399. 3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-5-[(5-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00521
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.12 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.13 (dd, J = 2.2, 8.0 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 73.6 Hz, 1H), 5.47 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H);.
실시예 400. 2-에톡시-3-(2-에톡시피리딘-4-일)-5-[(5-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00522
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.58 (br s, 1H), 7.03 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.49 - 4.36 (m, 4H), 2.59 - 2.54 (m, 3H), 1.46 - 1.36 (m, 6H);.
실시예 401. 2-에톡시-3-(3-에톡시펜일)-5-[(5-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00523
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 6.93 - 6.89 (m, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.43 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 4.07 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 1.44 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H);.
실시예 402. 2-에톡시-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-5-[(5-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)메틸]피리딘.
Figure 112015099045614-pct00524
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.88 - 6.80 (m, 2H), 6.63 (td, J = 2.3, 10.6 Hz, 1H), 5.46 (s, 2H), 4.44 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.38 (t, J = 7.0 Hz, 3H);.
실시예 403. 3-(3-클로로페닐)-5-{[4-(디플루오로메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일]메틸}-2-에톡시피라진.
Figure 112015099045614-pct00525
표제 화합물을, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 297와 비슷한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.10 (s, 3H), 7.42 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 6.77 - 6.48 (m, 1H), 5.31 (s, 2H), 4.51 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.48 (s, 3H), 1.44 (s, 3H); [M+H] = 379.
실시예 404 - 405를, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 실시예 299와 비슷한 방식으로 제조했다.
실시예 404. (5-{[6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-(2-에톡시피리딘-4-일)피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로피리딘-2-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00526
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.38 (t, J = 1.76 Hz, 1H), 8.12 - 8.26 (m, 2H), 7.92 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 10.76, 1.76 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 5.48, 1.57 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 1.57, 0.78 Hz, 1H), 5.19 (t, J = 5.87 Hz, 1H), 4.45 - 4.66 (m, 4H), 4.31 (q, J = 7.04 Hz, 2H), 4.01 (s, 2H), 1.31 (t, J = 7.04 Hz, 3H); [M+H] = 420.5.
실시예 405. [5-({5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-6-에톡시피리딘-3-일}메틸)-3-플루오로피리딘-2-일]메탄올.
Figure 112015099045614-pct00527
1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.34 - 8.29 (m, 1H), 8.23 - 8.19 (m, 1H), 8.13 - 8.10 (m, 1H), 7.73 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.43 - 7.39 (m, 1H), 7.21 - 7.18 (m, 1H), 4.75 - 4.68 (m, 2H), 4.46 - 4.38 (m, 2H), 4.08 - 4.03 (m, 2H), 1.39 - 1.32 (m, 3H); [M+H] = 406.
실시예 406. (1-{[5-(3-클로로페닐)-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일]메틸}-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올.
Figure 112015099045614-pct00528
표제 화합물을, 적절한 개시 물질 및 시약 치환과 함께 중간체 35와 비슷한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.09 (d, J = 2.35 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.96 Hz, 1H), 7.64 (dt, J = 2.45, 0.93 Hz, 1H), 7.37 - 7.59 (m, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.36 (t, J = 3.52 Hz, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.52 - 4.74 (m, 3H), 4.22 (dd, J = 5.48, 0.78 Hz, 2H), 2.27 (s, 3H); [M+H] = 394.41.
실시예 407. 1-{[5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민.
Figure 112015099045614-pct00529
표제 화합물을, 중간체 36을 이용하여 중간체 10과 비슷한 방식으로 제조했다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.11 (s, 2H), 7.68 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 7.10 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 5.20 - 5.16 (m, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.88 (s, 3H); [M+H] = 330.
약리적 실시예
본 개시내용을 하기 약리적 실시예로 추가로 예시할 것이다. 이러한 실시예는 단지 예시적인 것으로 의도되며 본원에 개시된 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
효소 검정
PDE4D3 동형체를 사용하여 IMAP TR-FRET 기반 PDE 검정을 개발하였다. IMAP 기술은 나노입자상의 고정된 금속 (MIII) 배위 착물에 의한 포스페이트의 고-친화성 결합을 기반으로 한다. IMAP "결합 시약"은 PDE 반응에서 cAMP 또는 cGMP로부터 산출된 AMP 또는 GMP 상의 포스페이트 그룹을 인식한다. 포스포디에스테르 결합을 지니고 유리 포스페이트가 없는 사이클릭 뉴클레오타이드는 결합 시약에 의해 인식되지 않는다. 시간 분해 형광 공명 에너지 전달 (TR-FRET)은 나노입자에 미리결합된 테르븀 (Tb)-공여체에 의해 제공된다. PDE 반응의 형광성-표지된 AMP 또는 GMP 생성물이 결합하여 Tb-공여체 착물에 인접하게 될 때 FRET가 일어날 수 있다. Tb 형광의 긴 수명으로 인해, 자가형광 화합물로부터의 간섭을 제거하는 시간-분해 방식으로 탐지를 실행할 수 있다.
IMAP TR-FRET PDE4D3 FAM-cAMP 검정을 1536-웰 백색 플레이트에서 수행했다. 15 pg / 웰 GST-태그된 PDE4D3을 10 mM Tris pH 7.2, 10 mM MgCl2, 1mM DTT, 0.1 % 지방산 유리(free) BSA 및 0.01% Tween-20으로 이루어진 IMAP 검정 버퍼 2.5 μL에 분배했다. 그 다음 Kalypsys 1536 10 nL 핀툴(pintool)을 사용하여 DMSO 중 1 mM 스톡으로부터 30 nL의 화합물을 부가했다. 플레이트를 실온에서 5분 동안 인큐베이션한 후 200 nM의 최종 농도를 위해 1.5 μL의 533 nM FAM-cAMP를 분배했다. 플레이트를 단시간 원심분리 후 실온에서 30분 인큐베이션했다. 각 웰에 제조자의 권고에 따라서 제조된 IMAP 결합 시약 Tb 착물 5 μL를 첨가하여 검정을 종료했다. 플레이트를 실온에서 추가로 90분 인큐베이션하고 Viewlux 플레이트 리더에서 판독했다. 화합물을 DMSO 중에서 10 mM로 용매화하고 PDE4D3 검정에서 11-포인트 용량-반응으로 시험했다.
약리적 실시예 1
PDE4 억제
본 발명의 대표적인 화합물을 PDE4 효소 검정에서 평가했다. 전형적으로, 본 발명의 화합물은 0.1 내지 10 μM의 농도에서, 전형적으로 5-100%의 PDE4 억제 특성을 나타낸다.
하기 표에서 도시된 바와 같이, 이들 억제 특성은 5 (10-5 M 또는 10 μM) 미만 내지 7 (10-7 M 또는 0.1 μM) 초과 범위의 pEC50 값에 의해 반영되었다.
Figure 112015099045614-pct00530
생물학적 실시예
본 개시내용을 하기 생물학적 실시예로 추가로 예시할 것이다. 이러한 실시예는 단지 예시적인 것으로 의도되며 본원에 개시된 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다.
행동 검정
기억 형성, 예컨대 맥락적 조건화 (예를 들면, 공포 조건화), 일시적 조건화 (예를 들면, 흔적 조건화), 및 대상 인식을 향상시키는 후보 화합물의 능력을 평가하는데 다수의 행동 검정이 이용될 수 있다. 기억을 평가하는 적절한 검정의 다른 비제한적인 예는, 다수의 훈련 기간, 이격된 훈련 기간, 단일 또는 다수 시도되는 맥락적 공포 훈련, 단일 또는 다수 시도되는 흔적 공포 조건화, 맥락적 기억 일반적으로, 일시적 기억, 공간 기억, 간헐적 기억, 수동적인 회피 기억, 활성 회피 기억, 음식 선호 기억, 조건화된 맛 회피, 및 사회적 인식 기억을 포함하거나 이들에 관련된 것들을 포함한다.
상기 행동 검정들은 또한 당업자에 의해 이해될 것이듯이, 본 발명에 따라 사용될 수 있다. 이러한 검정들은 비제한적으로 해마-, 피질, 및/또는 편도-의존적 기억 형성 또는 인지 수행의 평가에 관련될 수 있다.
생물학적 실시예 1
맥락적 기억에 대한 PDE4 억제제의 효과
논리적 근거
맥락적 공포 조건화는, 동물이 혐오 자극, 예컨대 풋 쇼크(foot shock) (미조건화된 자극, US)와 이전에 짝지어진 훈련 환경 (조건화된 자극, CS)을 인식하도록 학습하는 연합 학습의 한 형태이다. 나중에 동일한 맥락(context)에 노출되면, 조건화된 동물은 다양한 조건화 공포 반응, 예컨대 동결(freezing) 행동을 보인다. 동물이 그러한 동결을 나타내는 시험 동안의 시간 퍼센트는 맥락적 연합 기억의 정량적 측정을 제공한다 (예를 들면, Fanselow, Behav . Neurosci. 1984, 98, 269-277; Fanselow, Behav . Neurosci. 1984, 98, 79-95; and Phillips and LeDoux, Behav. Neurosci. 1992, 106, 274-285).
맥락적 조건화는, 공포-동기화된 학습을 매개하는 신경 기질을 조사하는데 광범위하게 사용되어 왔다 (예를 들면, Phillips and LeDoux, Behav . Neurosci. 1992, 106, 274-285; Kim 등, Behav . Neurosci. 1993, 107, 1093-1098; and Bourtchouladze 등, Learn. Mem. 1998, 5, 365-374). 마우스 및 랫트에서의 연구는 맥락적 조건화 훈련 동안 해마와 비해마 시스템 사이에서의 기능적 상호작용에 대한 증거를 제공하였다 (예를 들면, Maren 등, Behav . Brain Res. 1997, 88, 261-274; Maren 등, Neurobiol . Learn. Mem . 1997, 67, 142-149; and Frankland 등, Behav. Neurosci. 1998, 112, 863-874). 구체적으로, 해마의 (훈련 전 병변이 아닌) 훈련 후 병변은 맥락적 공포를 크게 감소시켰는데, 이는 다음을 암시한다: 1) 해마는 맥락적 학습 자체에 대해서가 아니라 맥락적 기억에 대해서 필수적이며 2) 훈련 동안 해마의 부재(absence) 상황에서는 비-해마 시스템이 맥락적 조건화를 지지할 수 있다.
맥락적 조건화는 마우스에서 계통 및 유전적 배경 차이뿐만 아니라, 해마-의존적 학습에 대한 다양한 변이의 영향을 연구하는데 광범위하게 사용되어 왔다 (예를 들면, Bourtchouladze 등, Cell 1994, 79, 59-68; Bourtchouladze 등, Learn Mem. 1998, 5, 365-374; Kogan 등, Current Biology 1997, 7, 1-11; Silva 등, Current Biology 1996, 6, 1509-1518; Abel 등, Cell 1997, 88, 615-626; Giese 등, Science 1998, 279, 870-873; Logue 등, Neuroscience 1997, 80, 1075-1086; Chen 등, Behav . Neurosci. 1996, 110, 1177-1180; and Nguyen 등, Learn Mem. 2000, 7, 170-179).
몇 분의 훈련 기간으로 강력한 학습이 유발될 수 있기 때문에, 맥락적 조건화는 단기 및 장기 기억의 일시적으로 뚜렷이 다른 과정의 생태(biology)를 연구하는데 특히 유용하였다 (예를 들면, Kim 등, Behav . Neurosci. 1993, 107, 1093-1098; Bourtchouladze 등, Cell 1994, 79, 59-68; Abel 등, Cell 1997, 88, 615-626; Logue 등, Behav . Neurosci. 1997, 111, 104-113; Bourtchouladze 등, Learn. Mem. 1998, 5, 365-374 and Nguyen 등, Learn. Mem. 2000, 7, 170-179). 이와 같이, 맥락적 조건화는 해마-의존적 기억 형성에 대한 신규 약물 화합물의 효과를 평가하는 우수한 모델을 제공한다.
절차
이전 연구는, 1× 또는 2× CS-US 짝지음을 이용한 훈련이 야생형 마우스에서 준최대의(sub-maximal)(약한) 기억을 유도하는 것으로 확증하였다 (예를 들면, U.S. 2009/0053140; 및 문헌 (Tully 등, Nat. Rev. Durg Discov. 2003, 2, 267-77; and Bourtchouladze 등 Learn. Mem. 1998, 5, 365-374). 따라서, 이 연구에서 맥락적 조건화는 문헌 (Bourtchouladze 등, Cell 1994, 79, 59-68)에 기재된 바와 같이 수행되었다.
청년기 (10-12 주령) C57BL/6 수컷 마우스 및 스프래그 다우리 수컷 랫트를 사용하였다. 마우스 및 랫트를 표준 실험실에 그룹으로 수용시키고 12:12 명암 주기를 유지하였다. 실험은 항상 상기 주기의 명 단계 동안에 실시하였다. 시험 시간을 제외하고, 마우스에게 음식 및 물을 무제한적으로 제공하였다. 맥락적 기억을 평가하기 위해, CREB 녹아웃 마우스에서 기억을 평가하도록 원래 개발되었던 변형된 맥락적 공포 조건화 과제를 사용하였다 (Bourtchouladze 등, 1994). 훈련 기간은, 조건화 챔버 (메드 어쏘시에이츠, 인크.(Med Associates, Inc.)) 내에서의 기준선 기간에 이어, 60초 간격으로 이격된 미조건화된 자극 (2초 동안 0.2 내지 1.0 mA에서 각각 1 내지 5 풋쇼크)의 제공으로 구성된다. 최종 쇼크 후 30초에 동물을 원래 우리로 복귀시킨다. 1 내지 7일 후에, 동물을 챔버로 복귀시키고 동결 행동을 기록한다. 동결 (호흡을 제외한 완전한 부동)은 8분의 시험 기간에 걸쳐 비디오 동결 소프트웨어 (메드 어쏘시에이츠, 인크.)로 기록한다. 인지 향상제를 사용한 치료는 대조용과 비교하여 동결을 유의미하게 증가시킬 것으로 예상된다.
모든 실험을 균형을 잡아주는 방식으로 설계하고 수행하였다. 각각의 실험에서, 실험자는 훈련 및 시험 동안 대상의 처치를 인식하지 못하였다 (알지 못하였다). 훈련 및 시험 기간은 디지털 비디오 파일로 기록하였다. 데이타는, 그래프패드 프리즘 (GraphPad Prism) 소프트웨어 패키지를 사용한 적절한 사후 분석(post-hoc) 시험이 이루어지는 원-웨이(one-way) ANOVA에 의해 분석되었다.
결과
예시적 화합물들은 공포 조건화 검정에서 맥락적 기억을 향상시키는 것으로 확인되었다. 여러 농도, 예컨대 0.01 mg/kg, 0.03 mg/kg, 및 1.0 mg/kg에서 유의미한 향상 효과가 관찰되었다.
생물학적 실시예 2
신규 대상 인식에 대한 PDE4 억제제의 효과
논리적 근거
신규 대상 인식 (NOR)은 인식 학습 및 기억 회복의 검정이며, 익숙한 대상과 비교하여 신규 대상을 조사하기 위한 설치류의 자발적 선호를 이용한다. 이것은 공포 조건화와는 다르게 부정적 강화 (풋 쇼크)로부터 비롯되지 않는 행동학과 관련된 과제이다 (예를 들면, Ennaceur and Delacour, Behav . Brain Res. 1988, 31, 47-59).
NOR 시험은, 고 처리량 스크리닝으로부터 유래한 신규 화합물의 잠재적 인지 향상 특성을 평가하기 위해 광범위하게 사용되어 왔다. 대상 인식 과제는, 익숙한 것보다 그 환경에서의 신규 대상을 탐구하기 위한 설치류의 자연적 호기심에 의존한다. 명백히, "익숙한" 대상에 대해서, 동물은 그 경험을 기억하기 전에 대상을 살펴야 한다. 그러므로, 보다 좋은 기억을 가진 동물은 이 동물에게 익숙한 대상보다 더 많이 신규 대상을 살피고 탐구할 것이다. 시험 동안, 동물에게 훈련 대상, 및 제 2의 신규 대상을 제시한다. 훈련 대상의 기억은 이 훈련 대상을 동물에게 익숙하게 하고, 그 후 익숙한 대상보다 신규 대상을 탐구하는데 더 많은 시간을 소모하게 한다 (Bourtchouladze et. al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA 2003, 100, 10518-10522).
신경이미지화, 약리적, 및 병변 연구는, 해마 및 인접한 후각주위 피질이 설치류, 원숭이, 및 인간에서의 대상 인식 기억에 중요함을 실증하였다 (예를 들면, Mitchell, Behav . Brain Res. 1998, 97, 107-113; Teng 등, J. Neurosci. 2000, 20, 3853-3863; Mumby, Brain Res. 2001, 127, 159-181; Eichenbaum 등, Annu . Rev. Neurosci. 2007, 30, 127-152; Squire 등, Nat. Rev. Neurosci. 2007, 8, 872-883; and Vann and Alabasser, Curr . Opin . Neurobiol. 2011, 21, 440-445). 그러므로, 대상 인식은 해마 및 피질의 기능과 관련된 인지 과제에 대한 약물-화합물 효과를 평가하는 우수한 행동 모델을 제공한다.
절차
청년기 마우스 및 랫트에서 하기 프로토콜을 사용하여 대상 인식을 시험하였다. 훈련 전 2 내지 5일에 실험자가 동물을 간단히 길들였다. 훈련 전, 또는 훈련 후 15분과 24시간 사이에 각각의 화합물을 투여하였다. 동물이 장소(arena)에 익숙해지도록 습관화 기간 (1 내지 3일에 걸쳐 1 내지 20분의 지속기간)을 수행하였다. 훈련 시도 (1 내지 20분의 지속기간) 동안, 동물에게 두 개의 동일한 대상을 탐구하게 하였다. 그 후, 시험 시도 (1 내지 20분의 지속기간)는 1 내지 96시간 후에 수행하였다.
신규 대상 인식을 위하여, 하나의 대상을 신규 대상으로 교체하였다. 특정한 위치 또는 대상에 대한 선호도에 기인한 잠재적 치우침(bias)을 감소시키기 위해서 대상의 모든 조합 및 위치가 균형잡힌 방식으로 사용된다. 훈련 및 시험 시도를 비디오 추적 소프트웨어 (예를 들면, 놀더스 에토비젼(Noldus Ethovision))로 기록하고 평가한다. 동물 머리가 1 cm (랫트)/2 cm (마우스)의 거리 안에서 대상에 대해 배향되는 경우에 또는 코가 대상과 접촉하는 경우에, 이 동물은 대상을 탐구하는 것으로 평가된다. 대상 주위로 돌아다니고 대상 위로 오르거나 대상 위에 앉는 것은 탐구로 간주되지 않았다. 동물이 익숙한 대상에 대해 장기 기억을 생성해낸다면, 유지 시험 동안 익숙한 대상과 비교하여 신규 대상을 탐구하는데 유의미하게 더 많은 시간이 소비될 것이다 (따라서 인지 향상제는 익숙한 대상과 신규 대상 사이에서의 이러한 식별을 촉진시킬 것으로 예상된다).
식별 지수는 종래 기재된 바와 같이 계산되었다 (Bourtchouladze 등, Proc . Natl. Acad . Sci. USA 2003, 100, 10518-10522). 각각의 실험에서, 실험자는 훈련 및 시험 동안 대상의 처치를 인식하지 못하였다 (알지 못하였다). 데이타는, 그래프패드 프리즘 소프트웨어 패키지를 사용한 적절한 사후 분석 시험이 이루어지는 원-웨이 ANOVA에 의해 분석되었다.
결과
식 (I)의 예시적 화합물은 24시간 기억을 유의미하게 향상시키는 것으로 확인되었다. 몇 개의 농도, 예컨대 1.0 mg/kg 및 3 mg/kg에서 유의미한 효과가 관찰되었다.
실시예를 포함하는 명세서는 단지 예시적인 것으로 의도되며, 첨부된 청구범위에 의해 규정된 본 발명의 범위 또는 사상을 벗어나지 않으면서 본 발명에 다양한 변형 및 변경이 행해질 수 있음이 당업자에게는 자명할 것이다.
더욱이, 본 개시내용에서의 어떤 상세사항이 첨부된 청구범위에 의해 규정된 본 발명의 완전한 이해를 전달하기 위해 제공된 것이라 하더라도, 어떤 구현예는 이러한 상세사항없이 실시될 수 있음이 당업자에게는 자명할 것이다. 게다가, 어떤 예에서, 널리 공지된 방법, 절차, 또는 다른 특정의 상세사항은 첨부된 청구범위에 의해 규정된 본 발명의 불필요하게 불명료한 측면을 회피하도록 기재되지 않았다.

Claims (124)

  1. 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112021002155954-pct00563

    여기서:
    Z는 CH 또는 N이고;
    i) Z가 CH일 경우, 이때;
    R1은 -H, -C1-3알킬 및 -C1-3할로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 멤버이고;
    Y는 -C(Ra)2-이고, 여기서 각각의 Ra는 -H, -F, -CH3, -OH 및 -N(Rb)2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된 멤버이고:
    A) 비치환되거나 1 또는 2개의 Rc 멤버로 치환된 페닐로서, 여기서 각각의 Rc는 할로, -CN, -CO2Rb, -CONH2, -SO2CH3, -C(Rb)2OH, -CH2NH2, -CH2CONH2, -CH2CO2C1-3알킬, -NHCONH2, -NHCONH-옥세탄, -CONH-옥세탄,
    Figure 112021002155954-pct00564
    및
    Figure 112021002155954-pct00565
    로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 페닐;
    B) 비치환되거나 1 또는 2개의 멤버로 치환된 1 또는 2개의 질소 멤버를 함유하는 6-원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리로서, 상기 1 또는 2개의 멤버 각각은 할로, -C1-3알킬, -C1-3할로알킬, -CN, -OH, -C(Rb)2OH, -CH2NH2, -C(Rb)2CN, -C(Rb)2CONH2, -OCH2CONH2, -OC1-3알킬, -OCH2C(Rb)2OH, -OCH2사이클로프로필, -OC1-3할로알킬, -CO2H, -CON(Rb)2, -N(Rb)2, -NHCH2CF3, -NHCH(CH3)2, -NHCH2CH2N(CH3)2, -NHCH2CH2OH, -NH사이클로프로필, -NHCOCH3, 모폴리닐, 피롤리딘-3-올, 및 아제티딘-3-올로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 헤테로방향족 고리;
    C) 비치환되거나 1 또는 2개의 멤버로 치환된 2, 3, 또는 4 개의 질소 멤버를 함유하는 5-원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리로서, 상기 1 또는 2개의 멤버 각각은 할로, -C1-3알킬, -C1-3할로알킬, -C(Rb)2OH, -N(Rb)2, -NO2, -CN, -CH2CN, -OC1-3알킬, -CH2OCH3, -CH2CH2OH, -CH2NH2, -CH2CONH2, -CO2C1-3알킬, -CO2H, -CONH2, -NHCOCH3, 및 사이클로프로필로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 헤테로방향족 고리; 및
    D) 비치환되거나 1 또는 2개의 멤버로 치환된 1,2-디하이드로-피리딘-2-온, 티아졸 또는 1,2-옥사졸로부터 선택된 5 또는 6-원 고리로서, 상기 1 또는 2개의 멤버 각각은 -CH3, 및 -NH2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 5 또는 6-원 고리;
    R3는 페닐 또는 피리딘이고, 이들 각각은 -할로, -C1-3알킬, -OC1-3알킬, -O사이클로프로필, -O-옥세탄,-C1-3할로알킬, -OC1-3할로알킬, -CN, -CH2OH, -SO2CH3, 또는 -N(CH3)2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 멤버 각각으로 치환되고;
    R4은 -C1-3알킬 및 -C1-3할로알킬로 구성된 그룹으로부터 선택된 멤버이고; 그리고
    각각의 Rb는 -H 또는 -CH3이며;
    ii) Z가 N일 경우, 이때;
    R1은 -H이고;
    Y는 -CH2-이며;
    R2은 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된 멤버이고:
    A) 1 또는 2개의 Rd 멤버로 치환된 페닐로서, 여기서 각각의 Rd는 -CN, -CONH2, 및 -CO2C1-3알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 페닐;
    B) 비치환되거나, -CN, -OC1-3알킬, -CONH2, -NHCH2CH2OH, -N(Rb)2, 및 -NH-사이클로프로필로 구성된 그룹으로부터 선택된 멤버로 치환된 1 또는 2개의 질소 멤버를 함유하는 6-원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리;
    C) 비치환되거나, -C1-3알킬, -C1-3할로알킬, -CH2ORb , -N(Rb)2, -NO2, -CO2CH3, -CO2N(Rb)2, 또는 사이클로프로필로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 멤버 각각으로 치환된 2 또는 3 개의 질소 멤버를 함유하는 5-원 모노사이클릭 헤테로방향족 고리; 및
    D) 1 또는 2개의 Rb 멤버로 임의로 치환된 1,2-옥사졸;
    R3은 -Cl, -OC1-3알킬, 또는 -OC1-3할로알킬로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 멤버 각각으로 치환된 페닐이고;
    R4는 -C1-3알킬이고; 그리고
    각각의 Rb는 -H 또는 -CH3이다.
  2. 청구항 1에 있어서, Z는 CH인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  3. 청구항 1에 있어서, Z는 N인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 청구항 2에 있어서, R1은 -H, -CH3, 및 -CF3로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  5. 청구항 3에 있어서, R1은 -H인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  6. 청구항 2에 있어서, Y는 -CH2-, -CH(F)-, -CH(OH)-, -C(OH)(CH3)-, 및 -CH(CH3)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  7. 청구항 3에 있어서, Y는 -CH2-인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  8. 청구항 1에 있어서, 다음의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    a) Z는 CH이고, R2는
    Figure 112021002155954-pct00566
    이고; 여기서 Rc는 하기: -F, -CN, -CO2H, -CONH2, -SO2CH3, -C(CH3)2OH, -CH2NH2, -CH2CONH2, -CH2CO2CH3, -CH2CO2CH2CH3, -NHCONH2, -NHCONH-옥세탄, -CONH-옥세탄,
    Figure 112021002155954-pct00567
    및
    Figure 112021002155954-pct00568
    로 구성된 그룹으로부터 선택된 멤버이다; 또는
    b) Z는 CH이고, R2는
    Figure 112021002155954-pct00569
    이고; 그리고 Rc는 하기: -F, -CONH2, -CH2CONH2, -CH2NH2, -C(CH3)2OH, -SO2CH3, 및 -NHCONH2로부터 선택되는 멤버이다; 또는
    c) Z는 CH이고 R2는 비치환되거나 1 또는 2개의 멤버로 치환된 피리딘으로 구성된 그룹으로부터 선택되고, 상기 멤버 각각은 하기: -F, -C1-3알킬, -C1-3할로알킬, -OC1-3알킬, -OCH2사이클로프로필, -CN, -N(Rb)2, -CH2NH2, -CH2OH, -CO2H, -CON(Rb)2, 및 -C(CH3)2OH로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다; 또는
    d) Z는 CH이고 R2는
    Figure 112021002155954-pct00570
    이고; Rd은 하기: -CH3, -CF3, -CN, -N(Rb)2, -CO2H, -CON(Rb)2, -OC1-3알킬, -CH2NH2, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -OCH2사이클로프로필, 및 -OCH(CH3)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다; 또는
    e) Z는 CH이고, R2은
    Figure 112021002155954-pct00571
    이고; 여기서 Rd는 -CH3, -CF3, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -OC1-3알킬, -CH2OH, -C(CH3)2OH, 또는 -OCH2사이클로프로필이다; 또는
    f) Z는 CH이고, R2는 피라진, 피리다진 및 피리미딘으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서 피라진은 임의로 비치환되거나 -C1-3알킬, -OC1-3알킬, -N(Rb)2, 또는 -NHCH2CH2OH로 치환되고; 피리다진은 임의로 비치환되거나 -C1-3알킬로 치환되고; 그리고 피리미딘은 하기로 구성된 그룹으로 임의로 치환된다: -H, -Cl, -C1-3알킬, -CN, -OH, -OC1-3알킬, -OC1-3할로알킬, -CO2H, -CON(Rb)2, -C(Rb)2CONH2, -C(Rb)2OH, -C(Rb)2CN, -CH2CH2N(CH3)2, -OCH2C(Rb)2OH, -OCH2CONH2, -N(Rb)2, -NHCH2CF3, -NHCH(CH3)2, -NHCH2CH2OH, -NH사이클로프로필, -NHCOCH3, 모폴리닐, 피롤리딘-3-올, 및 아제티딘-3-올; 또는
    g) Z는 CH이고, R2는
    Figure 112021002155954-pct00572
    이고, 여기서 각각의 Re는 하기: -H, -Cl, -C1-3알킬, -CN, -OCH3, -OC1-3할로알킬, -CO2H, -CONH2, -C(Rb)2CONH2, -C(Rb)2OH, -C(Rb)2CN, -CH2CH2N(CH3)2, -OCH2C(Rb)2OH, -OCH2CONH2, -N(Rb)2, -NHCH2CF3, -NHCH(CH3)2, -NHCH2CH2OH, -NH사이클로프로필, -NHCOCH3, 모폴리닐, 피롤리딘-3-올, 및 아제티딘-3-올로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다; 또는
    h) Z는 CH이고, R2는
    Figure 112021002155954-pct00573
    이고, 여기서 Re는 하기: -H, -Cl, -CH3, -CN, -OH, -OCH3, -OCHF2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -NHCH2CF3, -NH사이클로프로필, -C(CH3)2OH, -CONH2, -CONHCH3, 및 -CON(CH3)2로부터 선택된다; 또는
    i) Z는 CH이고, R2는 비치환되거나 1 또는 2개의 멤버로 치환된 이미다졸, 피라졸, 트리아졸, 및 테트라졸로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 멤버 각각은 하기: -Cl, -CH3, -CHF2, -CF3, -CH2OH, -CH2CN, -CH2CONH2, -CH2CH2OH, -NH2, -NO2, -CN, -CO2C1-3알킬, -CO2H, -CONH2, 및 -NHCOCH3로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된다; 또는
    j) Z는 CH이고, R2는
    Figure 112021002155954-pct00574
    이고, 그리고 Rf는 하기: -H, -Cl, -CH3, -NO2, -NH2, -NHCOCH3, -CH2OH, -CN, -CONH2, -CO2H, 및 -CO2CH2CH3로 구성된 그룹으로부터 선택된 멤버이다; 또는
    k) Z는 CH이고, R2는 1H-테트라졸, 2H-테트라졸, 1,2-옥사졸, 1,3-티아졸이고, 이들은 임의로 비치환되거나 하기: -CH3, -CH2OH, -CH2CH2OH, 및 -NH2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 멤버로 치환된다; 또는
    l) Z는 CH이고, R2는 1,2,3-트리아졸 및 1,2,4-트리아졸으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 각각은 비치환되거나 하기: -CH3, -CH2F, -CHF2, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -CN, -CH2CN, -CH2CONH2, -C(Rb)OH, -CH2OCH3, N(Rb)2, -NO2, -CO2CH3, -CONH2, 사이클로프로필 및 -CH2NH2로 구성된 그룹으로부터 독립적으로 선택된 멤버로 치환된다; 또는
    m) Z는 CH이고, R2는
    Figure 112021002155954-pct00575
    이고, 그리고 Rj는 하기: -H, -CH3, -CF3, -OCH3, -CH2(OH), -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -CO2CH3, 및 -NO2로 구성된 그룹으로부터 선택된 멤버이다; 또는
    n) Z는 CH이고, R2는
    Figure 112021002155954-pct00576
    이고, 그리고 Rk는 하기: -H, -CH3, -CF3, -CH2F, -CHF2, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CN, -CONH2, -CO2CH3, 및 -사이클로프로필로 구성된 그룹으로부터 선택된 멤버이다.
  9. 청구항 3에 있어서, 다음의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    a) R2는 4-시아노페닐, 4-페닐아미드 또는 4-페닐카보실산 메틸 에스테르인 것; 또는
    b) R2는
    Figure 112021002155954-pct00577
    이고; Rd1는 -CN 또는 -CONH2인 것; 또는
    c) R2는
    Figure 112021002155954-pct00578
    이고, 비치환되거나 Re1로 치환되고, 여기서 Re1는 -OCH3, -CN, -CONH2, -NH2, -NHCH3, -NHCH2CH2OH, -NH사이클로프로필인 것.
  10. 청구항 1에 있어서, 다음의 다음의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    a) R2는
    Figure 112021002155954-pct00579
    이고, 그리고 Rf는 하기: -H, -NH2, 및 -CH2OH로 구성된 그룹으로부터 선택된 멤버인 것; 또는
    b) R2는
    Figure 112021002155954-pct00580
    이고, 여기서 Rg는 하기: -H, -CH3, -CH2OH, -CONH2, 및 -NH2로 구성된 그룹으로부터 선택된 멤버인 것; 또는
    c) R2는
    Figure 112021002155954-pct00581
    이고, 그리고 Rh는 하기: -H, -CH3, -CF3, -CH2F, -CHF2, -OCH3, -OCH2CH3, -CH2OH, -C(CH3)2OH, -CH2OCH3, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -CN, -CH2CN, -CH2CONH2, -CONH2, -CO2CH3, 및 -사이클로프로필로 구성된 그룹으로부터 선택된 멤버인 것.
  11. 청구항 2에 있어서, 다음의 화합물:
    a) R3은
    Figure 112021002155954-pct00582
    로 구성된 그룹으로부터 선택된 멤버이고, 여기서 Rm은 -Cl, -F, -CH3, -CHF2, -CF3, -CN, -OCH3, -CH2OH, -OCH2CH3, -OCF3, -OCHF2, -N(CH3)2, -SO2CH3, -OCH(CH3)2,
    Figure 112021002155954-pct00583
    및
    Figure 112021002155954-pct00584
    인 것; 또는
    b) R3은 하기: 3-클로로페닐, 3-시아노페닐, 3-플루오로페닐, 3-메틸페닐, 3-(트리플루오로메틸)페닐, 3-메톡시페닐, 3-에톡시페닐, 3-(트리플루오로메톡시)페닐, 3-(디플루오로메톡시)페닐, 3-(디플루오로메틸)페닐, 3-(디메틸아미노)페닐, 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 5-클로로피리딘-3-일, 3,4-디플루오로페닐, 3,5-디플루오로페닐, (3-플루오로-5-메톡시페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 4-클로로-3-플루오로페닐, 3,4-디클로로페닐, 4-플루오로-3-메틸페닐, 4-플루오로-3-메톡시페닐 또는 3-에톡시-4-플루오로페닐로 구성된 그룹으로부터 선택된 멤버인 것; 또는
    c) R3은
    Figure 112021002155954-pct00585
    이고, 비치환되거나 Rn로 치환되고, 여기서 Rn은 하기: -Cl, -CH3, -CF3, -OCH3, -OCH2CH3, -OCHF2, -OCF3 및 -CN으로 구성된 그룹으로부터 선택된 멤버인 것.
  12. 청구항 2에 있어서, R4은 -CH3, -CH2CH3, -CH(CH3)2, 및 -CHF2로 구성된 그룹으로부터 선택된 멤버인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 하기로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물:
    5-({6-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-에톡시피라진-2-일}메틸)피리미딘-2-카보니트릴;
    2-클로로-5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘;
    {2-[(5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)아미노]에틸}디메틸아민;
    2-메톡시-3-(6-메톡시피리딘-2-일)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘;
    2-메톡시-3-(3-메틸페닐)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘;
    2-메톡시-3-(5-메틸피리딘-3-일)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘;
    2-메톡시-3-(2-메틸피리딘-4-일)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘;
    {3-[2-메톡시-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘-3-일]페닐}메탄올;
    3-(3-메탄설포닐페닐)-2-메톡시-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘;
    2-메톡시-3-(4-메틸피리딘-2-일)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘;
    2-메톡시-3-(6-메틸피리딘-2-일)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘;
    2-(디플루오로메톡시)-3-(3-메틸페닐)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘;
    5-({6-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-에톡시피라진-2-일}메틸)피리미딘-2-카복사마이드;
    [5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일](4-플루오로페닐)메탄올;
    1-[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]-1-(4-플루오로페닐)에탄-1-올;
    [5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일](5-플루오로피리딘-2-일)메탄올;
    {[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일](4-플루오로페닐)메틸}(메틸)아민;
    [5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일](4-플루오로페닐)메탄아민;
    {[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일](4-플루오로페닐)메틸}디메틸아민;
    3-(3-클로로페닐)-5-[플루오로(4-플루오로페닐)메틸]-2-메톡시피리딘;
    4-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}벤조산;
    5-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}피리미딘-2-카보니트릴;
    5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-카복실산;
    5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-카복사마이드;
    5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민;
    (4-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}페닐)우레아;
    4-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}벤즈아미드;
    3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-(1H-피라졸-4-일메틸)피리딘;
    5-{[6-(디플루오로메톡시)-5-(3-메톡시페닐)피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민;
    5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리딘-2-아민;
    1-(4-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}페닐)-3-(옥세탄-3-일)우레아;
    3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-[(6-메톡시피리딘-3-일)메틸]피리딘;
    5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}피리딘-2-아민;
    5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-N,N-디메틸피리딘-2-아민;
    5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-카보니트릴;
    5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-1,3-티아졸-2-아민;
    (2-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}페닐)메탄올;
    5-{[5-(3-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민;
    5-{[5-(3-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-카보니트릴;
    5-{[5-(3-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민;
    5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민;
    5-{[6-(디플루오로메톡시)-5-[3-(프로판-2-일옥시)페닐]피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민;
    5-{[6-(디플루오로메톡시)-5-[3-(옥세탄-3-일옥시)페닐]피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민;
    N-(5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)아세트아미드;
    3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-[(4-메탄설포닐페닐)메틸]피리딘;
    5-{[6-(디플루오로메톡시)-5-(2-메톡시피리딘-4-일)피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민;
    5-({5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)피리미딘-2-아민;
    2-[5-({5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)피리미딘-2-일]프로판-2-올;
    3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-{[6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일]메틸}피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-{[6-(프로판-2-일옥시)피리딘-3-일]메틸}피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-[(6-프로폭시피리딘-3-일)메틸]피리딘;
    5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1-메틸-1,2-디하이드로피리딘-2-온;
    3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-(피리딘-4-일메틸)피리딘;
    5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}피리딘-2-카복실산;
    3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-[(2-메톡시피리미딘-5-일)메틸]피라진;
    5-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}-N-메틸피리미딘-2-아민;
    5-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}-N-사이클로프로필피리미딘-2-아민;
    3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피라진;
    (4-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}페닐)메탄아민;
    4-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리딘-2-아민;
    3-(3-클로로페닐)-5-[(2,6-디메틸피리딘-4-일)메틸]-2-메톡시피리딘;
    4-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리딘-2-카보니트릴;
    4-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리딘-2-카복사마이드;
    3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-(피리딘-3-일메틸)피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-(1,3-티아졸-5-일메틸)피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-5-[(디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]-2-메톡시피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-[(6-메톡시-5-메틸피리딘-3-일)메틸]피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-(1,3-티아졸-5-일메틸)피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-[(디메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]피리딘;
    5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}피리딘-3-카복사마이드;
    (5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}피리딘-3-일)메탄아민;
    3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-[(6-메틸피리딘-3-일)메틸]피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-[(2-메틸-1,3-티아졸-5-일)메틸]피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-(1,3-티아졸-2-일메틸)피리딘;
    5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-2-메틸피리미딘;
    5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-2-메톡시피리미딘;
    5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-N-(프로판-2-일)피리미딘-2-아민;
    5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-[(1-메틸-1H-피라졸-4-일)메틸]피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-(1H-피라졸-4-일메틸)피리딘;
    5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-N-메틸피리미딘-2-아민;
    5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-N-사이클로프로필피리미딘-2-아민;
    5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-N,N-디메틸피리미딘-2-아민;
    5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민;
    메틸 4-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}벤조에이트;
    4-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}벤조니트릴;
    5-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}피리미딘-2-아민;
    3-(3-클로로페닐)-5-[(4-플루오로페닐)메틸]-2-메톡시피리딘;
    5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민;
    5-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}피리딘-2-카복사마이드;
    5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-N-사이클로프로필피리미딘-2-아민;
    5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-2-메톡시피리미딘;
    5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-N-메틸피리미딘-2-아민;
    5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)피리미딘-2-아민;
    3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-(1,2-옥사졸-4-일메틸)피라진;
    3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-(1,2-옥사졸-4-일메틸)피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-(1,2-옥사졸-4-일메틸)피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-5-[(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)메틸]-2-메톡시피라진;
    3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-[(디메틸-1,2-옥사졸-4-일)메틸]피리딘;
    메틸 2-(4-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}페닐)아세테이트;
    에틸 1-(4-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}페닐)사이클로프로판-1-카복실레이트;
    3-(3-클로로페닐)-5-{[6-(사이클로프로필메톡시)피리딘-3-일]메틸}-2-(디플루오로메톡시)피리딘;
    5-({6-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-에톡시피라진-2-일}메틸)피리딘-2-카보니트릴;
    5-({6-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-에톡시피라진-2-일}메틸)피리미딘-2-아민;
    5-{[6-(3-클로로페닐)-5-에톡시피라진-2-일]메틸}피리미딘-2-아민;
    5-({6-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-메톡시피라진-2-일}메틸)피리미딘-2-아민;
    5-({6-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-메톡시피라진-2-일}메틸)피리미딘-2-카보니트릴;
    5-{[6-(3-클로로페닐)-5-에톡시피라진-2-일]메틸}피리미딘-2-카보니트릴;
    3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-(피리딘-2-일메틸)피리딘;
    2-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}피라진;
    6-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}피리다진-3-아민;
    3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-6-메틸-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘;
    4-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}벤즈아미드;
    5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}피리딘-2-카복사마이드;
    5-{[6-(디플루오로메톡시)-5-(3-메톡시페닐)피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-카복사마이드;
    5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리딘-2-카복사마이드;
    5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-카복사마이드;
    5-{[5-(3-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-카복사마이드;
    5-({5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-6-에톡시피리딘-3-일}메틸)피리미딘-2-카복사마이드;
    5-({5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)피리미딘-2-카복사마이드;
    5-({5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)피리미딘-2-카복사마이드;
    5-({5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-6-에톡시피리딘-3-일}메틸)피리미딘-2-카복사마이드;
    5-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}피리미딘-2-카복사마이드;
    5-({6-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-에톡시피라진-2-일}메틸)피리딘-2-카복사마이드;
    5-({6-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-메톡시피라진-2-일}메틸)피리미딘-2-카복사마이드;
    5-{[6-(3-클로로페닐)-5-에톡시피라진-2-일]메틸}피리미딘-2-카복사마이드;
    메틸 1-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트;
    3-(3-클로로페닐)-5-[(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-2-(디플루오로메톡시)피리딘;
    3-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피라진;
    3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-[(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]피라진;
    3-(3-클로로페닐)-5-[(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-2-메톡시피라진;
    3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-(프로판-2-일옥시)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘;
    3-[2-메톡시-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘-3-일]벤조니트릴;
    2-메톡시-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-[(3-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)메틸]피리딘;
    3-(3,5-디플루오로페닐)-2-메톡시-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘;
    메틸 1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복실레이트;
    메틸 1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트;
    3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-[(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]피리딘;
    3-[3-(디플루오로메틸)페닐]-2-메톡시-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-(1H-피라졸-1-일메틸)피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-{[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-5-[(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-2-메톡시피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-[(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-{[4-(트리플루오로메틸)-1H-이미다졸-1-일]메틸}피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-[1-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에틸]피리딘;
    3-(3-플루오로페닐)-2-메톡시-5-[(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-에톡시-5-{[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-에톡시-5-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-[(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸]피리딘;
    3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-5-[(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]피리딘;
    1-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-카보니트릴;
    3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-{[3-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-{[5-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피리딘;
    3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-5-{[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피리딘;
    3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시-5-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-(1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일메틸)피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-(2H-1,2,3,4-테트라졸-2-일메틸)피리딘;
    3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-5-{[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피리딘;
    3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-5-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피리딘;
    3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-5-{[3-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피리딘;
    3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-5-{[5-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피리딘;
    5-[(4-클로로-1H-피라졸-1-일)메틸]-3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-메톡시피리딘;
    1-{[5-(3-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-3-카복사마이드;
    에틸 1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-4-카복실레이트;
    1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-4-카보니트릴;
    2-메톡시-3-(피리딘-4-일)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘;
    N-(1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)아세트아미드;
    3-(3-클로로페닐)-5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-메톡시피리딘;
    2-(디플루오로메톡시)-3-(3-플루오로페닐)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘;
    2-(디플루오로메톡시)-3-(3-메톡시페닐)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)피리딘;
    2-(디플루오로메톡시)-5-(1H-1,2,4-트리아졸-1-일메틸)-3-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘;
    1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1,2-디하이드로피리딘-2-온;
    5-[(4-클로로-1H-피라졸-1-일)메틸]-3-(3-클로로페닐)-2-메톡시피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-[(4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-[(4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸]피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-[(4-니트로-1H-피라졸-1-일)메틸]피라진;
    3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-(1H-피라졸-1-일메틸)피라진;
    3-(3-클로로페닐)-5-(1H-이미다졸-1-일메틸)-2-메톡시피라진;
    3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-[(4-메틸-1H-피라졸-1-일)메틸]피라진;
    3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-5-[(3-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]피라진;
    5-[(3-사이클로프로필-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시피라진;
    3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-5-{[3-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피라진;
    3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-5-{[5-(트리플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피라진;
    3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-5-{[3-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피라진;
    3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-5-{[5-(메톡시메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피라진;
    메틸 1-((6-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-5-에톡시피라진-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트;
    메틸 1-((6-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-5-에톡시피라진-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복실레이트;
    3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-에톡시-5-((3-니트로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)피라진;
    3-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-2-에톡시-5-((5-니트로-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)피라진;
    메틸 1-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-5-카복실레이트;
    메틸 1-({6-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-메톡시피라진-2-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트;
    메틸 1-{[6-(3-클로로페닐)-5-에톡시피라진-2-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복실레이트;
    1-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-1H-이미다졸-4-카복사마이드;
    (1-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올;
    (1-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올;
    [1-({5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-6-에톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올;
    [1-({5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올;
    (1-((5-(3-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올;
    (1-{[6-(디플루오로메톡시)-5-(3-에톡시펜일)피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올;
    [1-({5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올;
    [1-({5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-6-에톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올;
    (1-{[6-(디플루오로메톡시)-5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올;
    [1-({6-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-에톡시피라진-2-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올;
    [1-({6-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-에톡시피라진-2-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일]메탄올;
    (1-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)메탄올;
    [1-({6-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-메톡시피라진-2-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올;
    (1-{[6-(3-클로로페닐)-5-에톡시피라진-2-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올;
    3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-[(3-메톡시-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-[(3-메톡시-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-[(5-메톡시-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-[(3-에톡시-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]피리딘;
    1-({5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민;
    1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민;
    1-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민;
    1-{[5-(3-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민;
    1-{[6-메톡시-5-(3-메톡시페닐)피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민;
    1-{[6-메톡시-5-(3-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민;
    3-{5-[(3-아미노-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸]-2-메톡시피리딘-3-일}벤조니트릴;
    1-{[5-(3-에톡시펜일)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민;
    1-{[5-(3-사이클로프로프옥시펜일)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민;
    1-({5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-6-에톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민;
    1-{[6-(디플루오로메톡시)-5-(3-메톡시페닐)피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민;
    1-{[5-(5-클로로피리딘-3-일)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민;
    1-({5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민;
    1-({5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-6-에톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민;
    1-{[6-(디플루오로메톡시)-5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민;
    1-({5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-피라졸-3-아민;
    1-({5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-피라졸-5-아민;
    4-클로로-1-{[5-(3-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-3-아민;
    4-클로로-1-{[5-(3-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-5-아민;
    1-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}-1H-피라졸-4-아민;
    1-((6-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-5-에톡시피라진-2-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민;
    1-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-N-메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민;
    1-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-N,N-디메틸-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민;
    (1-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄아민;
    1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-카복사마이드;
    4-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-N-(옥세탄-3-일)벤즈아미드;
    5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-N-메틸피리딘-2-카복사마이드;
    1-(4-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}페닐)사이클로프로판-1-카복사마이드;
    2-(4-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}페닐)아세트아미드;
    2-(1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)프로판-2-올;
    2-(1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)프로판-2-올;
    2-(4-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}페닐)프로판-2-올;
    2-(5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리딘-2-일)프로판-2-올;
    2-(5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}피리딘-2-일)프로판-2-올;
    3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-{[3-(플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}-2-메톡시피리딘;
    3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-5-{[4-(플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}피리딘;
    2-(디플루오로메톡시)-3-(3-에톡시펜일)-5-{[3-(플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피리딘;
    3-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-5-{[3-(플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}-2-메톡시피리딘;
    3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-5-{[3-(플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피라진;
    3-(3-클로로페닐)-5-{[3-(플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}-2-메톡시피라진;
    3-(3-클로로페닐)-2-(디플루오로메톡시)-5-{[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}피리딘;
    3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-{[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}-2-에톡시피리딘;
    3-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-5-{[3-(디플루오로메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일]메틸}-2-메톡시피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-(1H-1,2,3-트리아졸-1-일메틸)피리딘;
    [1-({5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-6-에톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메탄올;
    (1-((6-(디플루오로메톡시)-5-(3-에톡시펜일)피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올;
    [1-({6-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-에톡시피라진-2-일}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메탄올;
    (1-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올;
    [1-({6-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-메톡시피라진-2-일}메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-4-일]메탄올;
    (1-{[6-(3-클로로페닐)-5-에톡시피라진-2-일]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)메탄올;
    3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-5-{[4-(디플루오로메틸)-1H-1,2,3-트리아졸-1-일]메틸}-2-에톡시피리딘;
    1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-4-카복실산;
    1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-4-카복사마이드;
    [1-({5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-피라졸-4-일]메탄올;
    (1-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-1H-이미다졸-5-일)메탄올;
    (1-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-1H-이미다졸-4-일)메탄올;
    [1-({5-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-피라졸-3-일]메탄올;
    (1-{[5-(3-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-4-일)메탄올;
    (4-클로로-1-{[5-(3-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-3-일)메탄올;
    (4-클로로-1-{[5-(3-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-5-일)메탄올;
    4-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}벤조산;
    (1-((6-에톡시-5-(2-플루오로페닐)피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올;
    5-((5-(3,4-디플루오로페닐)-6-프로폭시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-아민;
    5-((5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-아민;
    2-(4-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)페닐)아세트아미드;
    2-(5-{[5-(4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)아세트아미드;
    5-{[5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-카복사마이드;
    2-[(5-{[5-(4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)아미노]에탄-1-올;
    2-(5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판니트릴;
    2-(1-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아세토니트릴;
    3-(3-클로로페닐)-5-[(5-에톡시피리딘-2-일)메틸]-2-메톡시피리딘;
    5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피라진-2-아민;
    5-((5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피라진-2-아민;
    2-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-5-에톡시피라진;
    2-((5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피라진-2-일)아미노) 에탄올;
    3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-((5-메틸-1H-테트라졸-1-일)메틸피리딘;
    4-(5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)피리미딘-2-일)모폴린;
    5-((6-(3,4-디플루오로페닐)-5-에톡시피라진-2-일)메틸)피리미딘-2-아민;
    2-((5-((6-(3,4-디플루오로페닐)-5-에톡시피라진-2-일)메틸)피리미딘-2-일)아미노)에탄올;
    2-(1-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-1H-테트라졸-5-일)에탄올;
    2-에톡시-3-(4-플루오로페닐)-5-((5-메틸-1H-테트라졸-1-일)메틸)피리딘;
    2'-(디플루오로메톡시)-5-((4-(디플루오로메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일)메틸)-2-메톡시-3,4'-바이피리딘;
    2-((5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-일)옥시)아세트아미드;
    (5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-일)메탄올;
    (1-((5-(3-클로로페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일)메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올;
    5-((2'-(디플루오로메톡시)-2-메톡시-[3,4'-바이피리딘]-5-일)메틸)-3-플루오로피리딘-2-아민;
    5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-올;
    2-((5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-일)옥시)에탄올;
    5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-(디플루오로메톡시)피리미딘;
    5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-3-메틸피리다진;
    3-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-2-에톡시-5-[(5-플루오로피리딘-3-일)메틸]피리딘;
    1-{[5-(2-시아노피리딘-4-일)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-3-카복사마이드;
    1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-3-카복사마이드;
    1-({5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-피라졸-3-카복사마이드;
    1-{[5-(3-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-이미다졸-4-카복사마이드;
    1-({5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-6-에톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-이미다졸-4-카복사마이드;
    1-{[6-(3-클로로페닐)-5-에톡시피라진-2-일]메틸}-1H-이미다졸-4-카복사마이드;
    1-{[6-(3-클로로페닐)-5-에톡시피라진-2-일]메틸}-1H-피라졸-3-카복사마이드;
    1-{[6-(3,4-디플루오로페닐)-5-에톡시피라진-2-일]메틸}-1H-이미다졸-4-카복사마이드;
    [1-({5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-4-일]메탄올;
    [1-({5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일]메탄올;
    1-{[5-(3-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-3-아민;
    1-[(5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)옥시]-2-메틸프로판-2-올;
    (1-{[5-(3-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-2-메틸-1H-이미다졸-5-일)메탄올;
    (1-{[5-(3-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메탄올;
    (1-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올;
    (1-{[6-(3-클로로페닐)-5-메톡시피라진-2-일]메틸}-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올;
    (1-{[6-(3-클로로페닐)-5-에톡시피라진-2-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올;
    (1-{[6-(3-클로로페닐)-5-에톡시피라진-2-일]메틸}-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올;
    (1-{[5-(3-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-5-메틸-1H-피라졸-3-일)메탄올;
    (1-{[5-(3-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올;
    (1-{[6-에톡시-5-(3-메톡시페닐)피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올;
    (1-{[5-(4-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올;
    (1-{[5-(5-클로로피리딘-3-일)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올;
    (1-{[5-(3,4-디클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올;
    (1-{[6-에톡시-5-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올;
    [1-({6-에톡시-5-[3-(트리플루오로메틸)페닐]피리딘-3-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올;
    [1-({6-에톡시-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘-3-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올;
    (1-{[6-에톡시-5-(3-에톡시펜일)피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올;
    [1-({5-[3-(디메틸아미노)페닐]-6-에톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올;
    (1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올;
    (1-{[5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올;
    (1-{[5-(3,5-디플루오로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올;
    [1-({6-에톡시-5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]피리딘-3-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올;
    (1-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올;
    (1-{[6-에톡시-5-(3-플루오로페닐)피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올;
    (1-{[6-에톡시-5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)메탄올;
    (1-{[5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올;
    (1-{[5-(4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올;
    (1-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올;
    (1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올;
    4-{5-[(2-아미노피리미딘-5-일)메틸]-2-메톡시피리딘-3-일}피리딘-2-카보니트릴;
    2-(5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)아세토니트릴;
    5-{[5-(2-에톡시피리딘-4-일)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민;
    5-{[6-에톡시-5-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민;
    5-{[5-(4-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민;
    5-{[6-에톡시-5-(4-플루오로-3-메틸페닐)피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민;
    5-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민;
    5-{[5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민;
    5-{[5-(3-에톡시-4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민;
    3-{5-[(2-아미노피리미딘-5-일)메틸]-2-메톡시피리딘-3-일}벤조니트릴;
    5-{[5-(4-플루오로-3-메틸페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민;
    2-(5-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)아세토니트릴;
    5-{[5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민;
    5-{[5-(4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민;
    5-{[5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민;
    5-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민;
    2-(4-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}페닐)아세트아미드;
    2-(4-{[5-(4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}페닐)아세트아미드;
    2-(4-{[5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}페닐)아세트아미드;
    2-(5-{[5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)아세트아미드;
    2-(5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)-2-메틸프로판아미드;
    2-(5-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)아세트아미드;
    2-(5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)아세트아미드;
    2-(5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(2,2,2-트리플루오로에톡시)피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)아세트아미드;
    2-(5-{[5-(3-클로로페닐)-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)아세트아미드;
    2-(1-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)아세트아미드;
    5-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-카복사마이드;
    5-{[5-(4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-카복사마이드;
    2-[(5-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)아미노]에탄-1-올;
    (5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피라진-2-일)메탄올;
    2-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-5-메틸피라진;
    6-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리딘-3-카보니트릴;
    5-{[5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피라진-2-아민;
    3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-[(5-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)메틸]피리딘;
    (2-{[5-(4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)메탄올;
    (1-{[5-(4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)메탄올;
    (2-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)메탄올;
    (1-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)메탄올;
    (2-{[5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)메탄올;
    (1-{[5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)메탄올;
    (1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)메탄올;
    (2-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-2H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)메탄올;
    1-(5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)피롤리딘-3-올;
    1-(5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)아제티딘-3-올;
    2-[(5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)아미노]에탄-1-올;
    2-에톡시-3-(4-플루오로페닐)-5-[(5-메틸-2H-1,2,3,4-테트라졸-2-일)메틸]피리딘;
    3-(3,4-디플루오로페닐)-2-에톡시-5-[(5-메틸-2H-1,2,3,4-테트라졸-2-일)메틸]피리딘;
    3-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-2-에톡시-5-[(5-메틸-2H-1,2,3,4-테트라졸-2-일)메틸]피리딘;
    3-(3,4-디플루오로페닐)-2-에톡시-5-[(5-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)메틸]피리딘;
    3-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-2-에톡시-5-[(5-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)메틸]피리딘;
    3-(4-클로로-3-플루오로페닐)-2-에톡시-5-[(5-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)메틸]피리딘;
    3-(3-클로로-4-플루오로페닐)-2-에톡시-5-[(5-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)메틸]피리딘;
    3-[3-(디플루오로메톡시)페닐]-2-에톡시-5-[(5-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)메틸]피리딘;
    2-에톡시-3-(2-에톡시피리딘-4-일)-5-[(5-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)메틸]피리딘;
    2-에톡시-3-(3-에톡시펜일)-5-[(5-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)메틸]피리딘;
    2-에톡시-3-(3-플루오로-5-메톡시페닐)-5-[(5-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)메틸]피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-5-{[4-(디플루오로메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일]메틸}-2-에톡시피라진;
    (5-{[6-(2,2-디플루오로에톡시)-5-(2-에톡시피리딘-4-일)피리딘-3-일]메틸}-3-플루오로피리딘-2-일)메탄올;
    [5-({5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-6-에톡시피리딘-3-일}메틸)-3-플루오로피리딘-2-일]메탄올;
    (1-{[5-(3-클로로페닐)-6-(2,2-디플루오로에톡시)피리딘-3-일]메틸}-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올;
    1-{[5-(4-플루오로-3-메톡시페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,4-트리아졸-3-아민;
    에틸 2-(4-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}페닐)아세테이트;
    에틸 2-(4-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}페닐)아세테이트; 및
    그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 청구항 1 내지 13 중 어느 한 항의 적어도 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하며, PDE4 효소에 의해 매개되는 질환, 장애, 또는 의학적 상태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 약제학적 조성물로, 상기 장애는 알츠하이머병, 연령-연관된 기억 손상 (AAMI), 연령 연관된 인지 결손, 혈관성 치매, 망상, 파킨슨병, 헌팅턴병, 피크병, 정신 지체, 뇌혈관 질환, 정서 장애, 정신 장애, 신경증성 장애, 주의력 결핍 장애, 경막하 혈종, 정상압력 수두증, 뇌 종양, 뇌졸중, 수면 결핍으로 인한 인지 손상, 지적 및 발달 장애, 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 류마티스성 관절염, 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 천식, 알러지성 비염, 폐 동맥 고혈압, 신장 질환, 알러지성 피부 질환 및 건선으로 구성된 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  15. 삭제
  16. 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물:
    3-(3-클로로페닐)-2-메톡시-5-((5-메틸-1H-테트라졸-1-일)메틸피리딘;
    5-((5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일)메틸)피리미딘-2-올;
    [1-({5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)-5-메틸-1H-피라졸-3-일]메탄올;
    [1-({6-에톡시-5-[2-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일]피리딘-3-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올;
    5-{[5-(2-에톡시피리딘-4-일)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민;
    2-(5-{[5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-일)아세트아미드; 및
    그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물:
    1-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-피라졸-3-카복사마이드;
    1-{[5-(3-클로로페닐)-6-에톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-이미다졸-4-카복사마이드;
    (1-{[5-(3-클로로페닐)-6-(디플루오로메톡시)피리딘-3-일]메틸}-2-메틸-1H-이미다졸-4-일)메탄올;
    [1-({6-에톡시-5-[3-(트리플루오로메톡시)페닐]피리딘-3-일}메틸)-1H-1,2,4-트리아졸-3-일]메탄올;
    4-{5-[(2-아미노피리미딘-5-일)메틸]-2-메톡시피리딘-3-일}피리딘-2-카보니트릴;
    2-(4-{[5-(3,4-디플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}페닐)아세트아미드; 및
    그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물:
    5-((6-(3,4-디플루오로페닐)-5-에톡시피라진-2-일)메틸)피리미딘-2-아민;
    2-((5-((6-(3,4-디플루오로페닐)-5-에톡시피라진-2-일)메틸)피리미딘-2-일)아미노)에탄올;
    1-{[6-(3-클로로페닐)-5-에톡시피라진-2-일]메틸}-1H-이미다졸-4-카복사마이드;
    5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민;
    1-{[6-(3-클로로페닐)-5-에톡시피라진-2-일]메틸}-1H-피라졸-3-카복사마이드;
    1-{[6-(3,4-디플루오로페닐)-5-에톡시피라진-2-일]메틸}-1H-이미다졸-4-카복사마이드; 및
    그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 다음으로 구성된 그룹으로부터 선택된 화합물:
    1-({5-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-6-메톡시피리딘-3-일}메틸)-1H-피라졸-3-카복사마이드;
    5-{[5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민;
    (5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피라진-2-일)메탄올;
    (1-{[5-(4-클로로-3-플루오로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}-1H-1,2,3,4-테트라졸-5-일)메탄올;
    3-[2-(디플루오로메톡시)피리딘-4-일]-2-에톡시-5-[(5-메틸-1H-1,2,3,4-테트라졸-1-일)메틸]피리딘;
    3-(3-클로로페닐)-5-{[4-(디플루오로메틸)-2-메틸-1H-이미다졸-1-일]메틸}-2-에톡시피라진; 및
    그것의 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 청구항 18에 있어서, 상기 화합물이 5-{[5-(3-클로로페닐)-6-메톡시피리딘-3-일]메틸}피리미딘-2-아민 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인, 화합물.
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