TWI623523B - 作為ｐｄｅ４抑制劑之經取代之吡啶及吡化合物 - Google Patents

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TWI623523B
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詹姆士 布里頓布雀
愛倫 凱仆藍
羅伯特 雷牧斯
安竹 林斯卓
特洛伊 維可思
馬克Ｅ 威爾森
詹姆士 札夫
麥可Ｉ 溫賀斯
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Abstract

本發明提供式(I)化學實體及包括該等化學實體之組合物；製造其之方法；及其在一系列方法中之用途，該等方法包括代謝及反應動力學研究、檢測及顯影技術及放射性治療；以及療法，包含抑制PDE4、增強神經元可塑性、治療神經病症、提供神經保護、治療與CNS病症相關之認知損害、增強認知及運動訓練之效率、提供神經恢復及神經復健、增強非人類動物訓練方案之效率及治療外周病症，包括發炎及腎病症。

Description

作為PDE4抑制劑之經取代之吡啶及吡 化合物 以引用方式併入任何優先權申請案中
於申請案數據清單中鑒定之任何及所有優先權聲明或其任何校正皆根據37 CFR 1.57以引用方式併入本文中。例如，本申請案主張於2013年3月14日提出申請的美國申請案第61/786,288號之優先權及權益，該申請案揭示內容之全文以引用方式併入本文中。
本發明係關於某些作為PDE4酶抑制劑之經取代之吡啶及吡化合物；該等化合物之衍生物；該等化合物之組合物；製造其之方法；及其在眾多種方法中之用途，該等方法包含檢測及顯影技術；增強神經元可塑性；治療神經病症，包含精神病學、神經退化性、腦血管、認知及運動障礙；提供神經保護；增強認知及運動訓練之效率；幫助神經恢復及神經復健；及治療外周病症，包含發炎及腎病症。
哺乳動物磷酸二酯酶(PDE)係一組基於受質特異性、抑制劑敏感性及最新地序列同源性分成11個家族(PDE1-11)之密切相關之酶。該11個家族係由21個基因編碼，從而提供具有多個成員之若干家族。所有哺乳動物PDE共享位於蛋白質COOH端部分中之保守催化結構域。在含有GAF之PDE中，一或兩個GAF可提供二聚化接觸。此外，該等蛋白質中每一者中之一個GAF提供別位cGMP結合(PDE2、PDE5、 PDE6、PDE11)、別位cAMP結合(PDE10)及催化位點功能之調控(PDE2、PDE5、PDE6)。PDE之其他家族具有多個子結構域之有助於調控活性之獨特補體(UCR、NHR、PAS、膜締合)。PDE 1、2、3及4在許多組織中表現，而其他PDE更受限制。在大多數細胞中，PDE3及PDE4提供cAMP水解活性之主要部分(Francis,Physiological Reviews,2011,91,651-690)。
PDE4家族包含具有20種以上剪接變體之四個亞型(PDE4A、B、C及D)，從而使其成為最大PDE子家族中之一者(Bender及Beavo，2006)。PDE4酶使cAMP水解，且對於cAMP之受質表觀Km為1-5μM。PDE4酶據報導係由兩個上部控制區(UCR)結構域來調控。端視不同的RNA剪接，可將PDE4變體區分為兩個主要亞群：長式及短式(Conti等人，J Biol Chem.,2003,278,5493-5496)。業內已報導9種剪接變體。PDE4D1、4D2及4D6皆係缺少UCR之較短形式。PDE4D3、4D4、4D5、4D7、4D8及4D9係含有對其亞細胞定位至關重要之UCR及N端結構域二者之較長形式(Bender及Beavo，2006)。長式PDE4D3活性係經由N端UCR1中之Ser54之PKA磷酸化來增加(Alvarez等人，Mol Pharmacol.,1995,48,616-622；Sette等人，J Biol Chem.,1996,271,16526-16534)。相反，PDE4D3 C端中之Ser597之Erk2磷酸化使催化活性降低。一或若干PDE4D亞型在大多數所測試組織中始終表現，包含皮質、海馬、小腦、心臟、肝臟、腎臟、肺及睪丸(Richter等人，Biochem.J.,2005,388,803-811)。業內認為PDE4D亞型之定位及調控允許嚴格及局部調控cAMP含量，此可限制信號在特定亞細胞隔室中之傳播。
多個研究已強調通常PDE、且尤其PDE4在調節調控許多生理學過程之細胞內信號傳導途徑方面的作用，包含彼等潛在神經可塑性、認知及記憶。具體而言，PDE在涉及第二信使cAMP及cGMP之細胞內 信號轉導途徑中起重要作用。該等環狀核苷酸用作普遍存在於所有哺乳動物細胞中之細胞內信號傳導分子。PDE酶藉由斷裂磷酸二酯鍵來水解cAMP及cGMP以形成相應的單磷酸核苷(Bender及Beavo，Pharmacol.Rev.,2006,58(3),488-520)。PDE活性係與腺苷酸環化酶(AC)及鳥苷酸環化酶(GC)活性協同經由直接效應子及反饋途徑進行調節，由此將cAMP及cGMP含量維持在用於因應信號之最佳範圍內。細胞外信號調節細胞內環狀核苷酸濃度之能力允許細胞越過細胞膜邊界因應外部刺激物。
環狀核苷酸信號傳導級聯已適用於因應許多轉導系統，包含G蛋白偶合受體(GPCR)以及電位及配體門控離子通道。環狀核苷酸將其細胞中之信號傳送通過眾多種三級元件。該等元件中之最佳闡述者係cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)及cGMP依賴性蛋白激酶(PKG)。環狀核苷酸至每一酶之結合使得能夠磷酸化在信號傳導級聯中用作效應子或其他元件之下游酶及蛋白質。對記憶形成尤其重要者係PKA之cAMP活化，其使cAMP反應元件結合蛋白(CREB)磷酸化。pCREB係經活化之轉錄因子，其結合至特定DNA座且起始多種參與神經元可塑性之基因之轉錄。活體外及活體內研究二者皆已將環狀核苷酸濃度之變化與認知功能連接之生物化學及生理學過程相關聯(Kelly及Brandon，Progress in Brain Research,2009,179,67-73；Schmidt,Current Topics in Medicinal Chemistry,2010,10,222-230)。業內已確立突觸處之信號強度及同步活動之程度可變化，此可使具體突觸處之傳送增效。長期增效(LTP)係該等過程中之最佳闡述者且已知由cAMP及cGMP信號傳導級聯二者來調節。
根據PDE4樣果蠅屬(Drosophila)學習突變體dunce(dnc基因，PDE4亞型之環狀核苷酸磷酸二酯酶)之發現，精力集中於PDE4在記憶中之作用(Yun及Davis，Nucleic Acids Research,1989,17(20),8313- 8326)。當在具有負強化(Dudai等人，Proc Natl Acad Sci.,1976,73(5),1684-1688；Dudai Y.,Proc Natl Acad Sci.,1983,80(17),5445-5448；Tully及Quinn，Journal of Comparative Physiology,1985,157(2),263-77)或正強化(Tempel等人，Proc Natl Acad Sci.,1983,80(5),1482-1486)之若干不同的嗅覺聯想學習情況下測試時，dnc突變體蒼蠅在獲取及/或短期記憶方面有缺損。在哺乳動物中，PDE4D基因敲除動物展示在抗抑鬱劑懸尾及強迫游泳測試模型中降低的不動性(Zhang等人，Neuropsychopharmacology,2002,27(4),587-595)，在海馬CA1切片中增強的活體外LTP(Rutten等人，Eur.J.Neurosci.,2008,28(3),625-632)及在八臂迷宮、目標識別及Morris水迷宮實驗中增強的記憶(Li等人，J.Neurosci.,2011,31,172-183)。
該等觀察強調關注PDE抑制(包含PDE4抑制)作為多種病症及認知增強之治療靶。例如，藉由增加cAMP含量，該等抑制劑可用於治療諸如帕金森氏病(Parkinson's Disease)及阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease)等神經退化性病症中之認知衰退以及通常改善正常、患病及衰老個體之認知。業內已報導眾多種小分子PDE4酶抑制劑，例如氮雜-橋接二環(DeCODE Genetics；國際專利申請公開案WO 2010/059836，2010年5月27日)；N-經取代之苯胺(Memory Pharmaceuticals公司；國際專利申請公開案WO 2010/003084，2010年1月7日)；二芳基(DeCODE Genetics；國際專利申請公開案WO 2009/067600，2009年5月28日，WO 2009/067621，2009年5月28日)；苯并噻唑及苯并噁唑(DeCODE Genetics；美國專利申請公開案US 2009/0130076，2009年5月21日)；兒茶酚(DeCODE Genetics；美國專利申請公開案US 2009/0131530，2009年5月21日)、蝶啶(Boehringer Ingelheim International G.m.b.H.；美國專利7,674,788，2007年11月29日)；雜芳基吡唑(Memory Pharmaceuticals公司；國際專利申請公開案 WO 2007/123953，2007年11月1日)；萘啶(Glaxo Group Limited；國際專利申請公開案WO 2006/053784，2006年5月26日)；六氫吡基二氫噻吩并嘧啶(Boehringer Ingelheim International G.m.b.H.；歐洲專利1,874,781，2009年6月24日)；菸醯胺衍生物(Pfizer；美國專利申請公開案US 2005/0020587，2005年1月27日)；雜芳基甲基苯基胺(Memory Pharmaceuticals公司；美國專利7,087,625，2006年8月8日)；萘啶(Novartis AG；歐洲專利1,443,925，2007年12月26日；美國專利7,468,370，2008年12月23日)。
然而，PDE4抑制劑通常與多種通常限制其有用性及耐受性之副作用相關，最值得注意的是嘔吐(例如，Giembycz,Curr.Opin.Pharm.2005,5,238-244)。因此，業內期望研發出經改善之PDE4抑制劑，例如彼等顯示較高效能、較強特異性及較佳副作用特徵者。本發明藉由揭示作為強效及耐受良好之PDE4抑制劑之經取代之吡啶及吡化合物來滿足業內之該等及其他需要。
本發明提供式(I)之化學實體： 其中R1、R2、R3、R4、Y及Z具有本文所闡述之任一值。
在一態樣中，化學實體係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽、式(I)化合物之醫藥上可接受之前藥及式(I)化合物之醫藥上可接受之代謝物。
式(I)化合物之化學實體可用於如本文所闡述之一系列方法中。經同位素標記之化合物及前藥可用於代謝及反應動力學研究、檢測及 顯影技術以及放射性治療中。本發明之化學實施例尤其可用於抑制PDE4；尤其可用於治療由PDE4介導之病症；增強神經元可塑性；治療神經病症，包含神經退化性病症、認知障礙及與CNS病症相關之認知缺陷；賦予神經保護；及治療外周病症，包含發炎及腎病症。本發明之化學實施例亦可用作加強劑以增強中風復健中之認知及運動訓練之效率，幫助神經恢復及神經復健並增加非人類動物訓練方案之效率。本發明進一步係關於由其隨附非獨立及獨立申請專利範圍分別定義之一般及特定實施例，該等實施例皆以引用方式併入本文中。
本發明可藉由參考以下描述(包含實例)來更全面地瞭解。除非另有定義，否則本文所使用之所有技術和科學術語皆具有與熟習此項技術者通常所理解相同之含義。儘管可使用與彼等本文所闡述類似或等效之方法及材料來實踐或測試本發明，但本文闡述適宜及材料。此外，材料、方法和實例僅具有闡釋性而不欲具有限制性。
為簡潔起見，所有公開案(包含本文所提及之專利申請案、專利及其他引用)之全文皆以引用方式併入本文中。然而，任何該公開案之引用不應理解為承認其係本發明之先前技術。
縮寫
本說明書包含多個縮寫，其含義列示於下表中：
術語及定義
在此部分以及本申請案之其他部分中使用諸如「概述」、「化學」、「組合物」、「調配物」等副標題僅出於方便提及之目的且不欲具 有限制性。
概述
如本文所使用，術語「約」或「大約」意指如由熟習此項技術者測定之具體值在可接受之範圍內，且可部分端視該值之量測或測定方法(例如量測系統或技術之限制)而定。例如，「約」可意指基於給定值之任一側高達20%、高達10%、高達5%或高達1%或更小之範圍。另一選擇為，對於生物系統或過程而言，術語「約」可意指在數值任一側之數量級內、在5倍內或在2倍內。除非另有說明，否則本文所給出之數量近似，此意味著在未明確說明時可對術語「約」或「大約」進行推斷。
為提供更簡明之描述，本文所給出之一些量化表示並未用術語「約」進行限定。應理解，不論是否明確使用術語「約」，本文所給出之每個量皆欲指實際給出之值，且亦欲指該給定值之將基於業內之普通技術進行合理推斷之近似法，包含歸因於該給定值之實驗及/或量測條件之等效物及近似值。每當產率係以百分比給出時，該產率皆係指給出該產率之實體相對於相同實體在具體化學計量條件下可獲得之最大量之質量。除非另外指明，否則以百分比給出之濃度係指質量比。
如本文所使用，除非另外明確說明，否則術語「一(a、an)」及「該」應理解為意指單數及複數二者。因此，「一(a、an)」及「該」(若適宜，及其語法變化形式)係指一或多個。
除非另有明確說明，否則使用連詞「及」連接之一組條目不應解讀為需要彼等條目中之每一者存在於分組中，而應解讀為「及/或」。類似地，除非另有明確說明，否則使用連詞「或」連接之一組條目不應解讀為需要在該組中相互排斥，而亦應解讀為「及/或」。此外，除非明確說明限於單數，否則儘管本發明之條目、要素或組份可 以單數形式加以闡述或主張，但複數涵蓋於其範疇內。
術語「包括」及「包含」在本文中以其開放非限制性含義使用。除非另外明確說明，否則此文件中所使用之其他術語及片語及其變化形式應理解為與限制性相反之開放式。作為前述之實例：使用術語「實例」來提供所論述條目之實例性情況，而非其詳盡或限制性列表；形容詞(例如「習用」、「傳統」、「正常」、「標準」、「已知」及類似含義之術語)不應理解為將所闡述之條目限於給定時間段或可在給定時間內獲得之條目，而應解讀為涵蓋可在現在或將來任何時間獲得或已知之習用、傳統、正常或標準技術。同樣，倘若此文件提及熟習此項技術者應明瞭或已知之技術，則該等技術涵蓋熟習此項技術者在現在或將來任一時間所明瞭或已知之技術。
諸如「一或多個」、「至少」、「但不限於」或其他類似片語等擴大詞及片語在一些情況下之存在不應解讀為意指在可無該等擴大片語之情況下意欲或需要之較窄情形。如熟習此項技術者在閱讀此文件後應明瞭，可實施所闡釋之實施例及其各種替代方案而不侷限於所闡釋之實例。
化學
術語「烷基」係指完全飽和之脂肪族烴基團。烷基部分可為在鏈中具有1至12個碳原子之直鏈或具支鏈烷基。烷基之實例包含(但不限於)甲基(Me，其亦可藉由符號「」來進行結構繪示)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基(tBu)、戊基、異戊基、第三戊基、己基、異己基，且本文根據業內之普通技術及教示提供之基團將視為與前述實例中之任一者等效。烷基可視情況經一或多個取代基取代，包含(但不限於)羥基、烷氧基、氰基、硫烷氧基、胺基及胺基烷基。
術語「鹵烷基」係指烷基部分，其可為經鹵基取代之在鏈中具 有1至12個碳原子之直鏈或具支鏈烷基。鹵烷基之實例包含(但不限於)-CF3、-CHF2、-CH2F、-CH2CF3、-CH2CHF2、-CH2CH2F、-CH2CH2Cl或-CH2CF2CF3。
術語「氰基」係指基團-CN。
術語「環烷基」係指每個碳環具有3至12個環原子之飽和或部分飽和之碳環，例如單環、稠合多環、橋接單環、橋接多環、螺環或螺多環碳環。倘若術語環烷基由特定特徵(例如單環、稠合多環、橋接多環、螺環及螺多環)來限定，則該術語環烷基僅指如此表徵之碳環。環烷基之闡釋性實例包含以下呈適當鍵結部分形式之實體：
彼等熟習此項技術者將意識到，上文所列示或闡釋之環烷基之種類並不詳盡，且亦可選擇在該等所定義術語範疇內之其他種類。
術語「鹵素」代表氯、氟、溴或碘。術語「鹵基」代表氯、氟、溴或碘。
本文所使用之術語「雜原子」係指例如O(氧)、S(硫)及N(氮)。
術語「雜芳基」係指每個雜環具有3至12個環原子之單環、稠合二環或稠合多環芳香族雜環(環結構具有選自碳原子及至多四個選自氮、氧及硫之雜原子之環原子)。雜芳基之闡釋性實例包含以下呈適當鍵結部分形式之實體：
術語「經取代」意指指定基團或部分具有一或多個取代基。術語「未經取代」意指指定基團不具取代基。術語「視情況經取代」意指指定基團未經取代或經一或多個取代基取代。在使用術語「經取代」來闡述結構系統時，取代意欲發生在系統上化合價允許之任何位置處。在未對指定部分或基團明確指出經任何指定取代基視情況取代或取代的情形下，應理解為該部分或基團意欲未經取代。
式
本文所給出之任何式意欲代表具有由結構式繪示之結構以及某些變化或形式之化合物。具體而言，本文所給出之任何式之化合物可具有不對稱中心，且因此以不同鏡像異構體形式存在。通式化合物之所有光學異構體及立體異構體及其混合物視為在該式之範疇內。因此，本文所給出之任何式意欲代表外消旋物、一或多種鏡像異構體形式、一或多種非鏡像異構體形式、一或多種阻轉異構體形式及其混合物。此外，某些結構可以幾何異構體(即順式及反式異構體)、互變異構體或阻轉異構體形式存在。
使用符號與意指本文所顯示化學結構之相同空間排列。類似地，使用符號與意指本文所顯示化學結構之相同空間排列。
化合物
如本文所使用，「化合物」係指以下中之任一者：(a)該化合物之實際列出形式；及(b)在命名時該化合物在所考慮之該化合物於其中之介質中之任一形式。例如，本文對化合物例如R-COOH之提及涵蓋對例如R-COOH(s)、R-COOH(sol)及R-COO-(sol)中任一者之提及。 在此實例中，R-COOH(s)係指固體化合物，如其可呈例如錠劑或一些其他固體醫藥組合物或製劑形式；R-COOH(sol)係指化合物於溶劑中之未解離形式；且R-COO-(sol)係指化合物於溶劑中之解離形式，例如化合物於水性環境中之解離形式，無論該解離形式係衍生自R-COOH、其鹽抑或在所考慮介質中解離後產生R-COO-之任何其他實體。
如本文所使用，術語「化學實體」統指化合物以及該化合物之衍生物，包含鹽、螯合物、溶劑合物、構型異構物、非共價複合物、代謝物及前藥。
在一態樣中，化學實體係選自由以下組成之群：式(I)化合物、式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽、式(I)化合物之醫藥上可接受之前藥及式(I)化合物之醫藥上可接受之代謝物。
在另一實例中，諸如「實體於式R-COOH化合物下之暴露」之表述係指該實體於化合物R-COOH之存在於發生該暴露之介質中之形式下的暴露。在另一實例中，諸如「使實體與式R-COOH化合物反應」之表述係指使(a)呈該實體之存在於發生該反應之介質中之化學相關形式之該實體與(b)化合物R-COOH之存在於發生該反應之介質中之化學相關形式反應。就此而言，若該實體係在例如水性環境中，則應理解化合物R-COOH係在該同一介質中，且因此該實體暴露於諸如R-COOH(aq)及/或R-COO-(aq)等物質下，其中下標「(aq)」根據其在化學及生物化學中之習用含義代表「水溶液」。在該等命名實例中已選擇羧酸官能基；然而，此選擇並不意欲具有限制性而僅具有闡釋性。應理解，類似實例可以其他官能基來提供，包含(但不限於)羥基、鹼性氮成員(例如彼等於胺中者)及根據已知方式在含有該化合物之介質中相互作用或轉變之任何其他基團。該等相互作用及轉變包含(但不限於)解離、締合、互變異構、溶解分解(包含水解)、溶劑化(包含水 合、質子化及去質子化)。本文在此方面不再提供其他實例，此乃因任一熟習此項技術者已知給定介質中之該等相互作用及轉變。
在另一實例中，本文藉由提及已知形成兩性離子之化合物涵蓋「兩性離子」化合物，即使其並未以其兩性離子形式明確命名。諸如兩性離子及其同義詞兩性離子化合物等術語係熟知且為所定義科學名稱之標準集合之一部分的經IUPAC認可之標準名稱。就此而言，藉助分子實體之生物相關化學實體(Chemical Entities of Biological Interest，ChEBI)詞典為名稱兩性離子指配名稱識別符CHEBI：27369。如業內通常熟知，兩性離子或兩性離子化合物係具有異號形式單位電荷之中性化合物。有時該等化合物藉由術語「內鹽」來提及。其他來源係指呈「偶極離子」形式之該等化合物，但後一術語因其他來源而視為誤稱。作為特定實例，胺基乙酸(胺基酸甘胺酸)具有式H2NCH2COOH，且其係以兩性離子+H3NCH2COO-形式存在於一些介質中(在此情形下存在於中性介質中)。在該等術語之已知且充分確立之含義中之兩性離子、兩性離子化合物、內鹽及偶極離子係在本發明範疇內，如將在任何情形下為彼等熟習此項技術者所瞭解。由於不需要命名將為彼等熟習此項技術者所意識到之每個實施例，故本文未明確給出與本發明化合物相關之兩性離子化合物之結構。然而，其係本發明實施例之一部分。本文在此方面不再提供其他實例，此乃因任一熟習此項技術者已知在給定介質中產生給定化合物之各種形式之相互作用及轉變。
同位素可存在於所闡述化合物中。存在於本文所特別地或一般地闡述之化合物中之每一化學元素可包含該元素之任何同位素。本文所給出之任一式亦欲代表化合物之未經標記形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文所給出式繪示之結構，只是由具有所選原子質量或質量數之原子替代一或多個原子。可納入本發 明化合物中之同位素之實例包含氫、碳、氮、氧、磷、氟、硫、氟、氯及碘之同位素，例如分別為2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、36Cl、125I。
在提及本文所給出之任何式時，為指定變量自可能種類之列表選擇具體部分並不意欲為別處出現之變量定義種類之相同選擇。換言之，除非另有說明，否則當變量出現一次以上時，自指定列表選擇種類獨立於為式中別處之相同變量選擇種類。
藉助取代基術語之第一實例，若取代基S1 實例係S1及S2中之一者，且取代基S2 實例係S3及S4中之一者，則該等指配係指根據以下選擇給出之本發明實施例：S1 實例為S1且S2 實例為S3；S1 實例為S1且S2 實例為S4；S1 實例為S2且S2 實例為S3；S1 實例為S2且S2 實例為S4；及該等選擇中每一者之等效物。因此，較短術語「S1 實例係S1及S2中之一者」及「S2 實例係S3及S4中之一者」為簡潔起見而非以限制方式用於本文中。以一般術語陳述之取代基術語之前述第一實例意欲闡釋本文所闡述之眾多種取代基指配。本文對取代基給出之前述慣例在適宜時擴展至諸如以下等成員：R1、R2、R3、R4 Ra、Rb、Rc、Rd、Rd1、Re、Re1、Rf、Rg、Rh、Rj、Rk Rm、Rn及U、Y、Z、HAL、HET以及本文所使用之任何其他一般取代基符號。
此外，當針對任何成員或取代基給出一種以上之指配時，本發明實施例包括由獨立獲得之所列示指配構成之眾多個分組及其等效物。藉助取代基術語之第二實例，若在本文中闡述取代基S實例係S1、S2及S3中之一者，則列表係指本發明之以下實施例：S實例為S1；S實例為S2；S實例為S3；S實例為S1及S2中之一者；S實例為S1及S3中之一者；S實例為S2及S3中之一者；S實例為S1、S2及S3中之一者；及S實例為該等選擇中每一者之任何等效物。因此，較短術語「S實例係S1、S2及S3中之一者」為簡潔起見而非以限制方式用於本文中。以一般術語陳述之取代基術 語之前述第二實例意欲闡釋本文所闡述之眾多種取代基指配。本文對取代基給出之前述慣例在適宜時擴展至諸如以下等成員：R1、R2、R3、R4、Ra、Rb、Rc、Rd、Rd1、Re、Re1、Rf、Rg、Rh、Rj、Rk、Rm、Rn及U、Y、Z、HAL、HET以及本文所使用之任何其他一般取代基符號。
命名「Ci-j」且j>i在本文中應用於一類取代基時欲指本發明之以下實施例：自i至j(包含i及j)之碳成員編號之每一者係獨立地實現。例如，術語C1-3獨立地指具有一個碳成員(C1)之實施例、具有兩個碳成員(C2)之實施例及具有三個碳成員(C3)之實施例。
術語Cn-m烷基係指無論為直鏈抑或具支鏈在鏈中具有滿足nNm且m>n之碳成員總數N之脂肪族鏈。
本文所提及之任何二取代基當允許一種以上之附接可能性時意欲涵蓋眾多該等可能性。例如，對二取代基-A-B-(其中A≠B)之提及在本文中係指A附接至第一經取代成員且B附接至第二經取代成員之該二取代基，且其亦指A附接至第二成員且B附接至第一經取代成員之該二取代基。
根據對指配及命名之前述說明性考慮，應理解，倘若在化學上有意義且除非另外指明，否則本文對集合之明確提及暗示對該集合實施例之獨立提及以及對明確提及之該集合子集之每一可能實施例之提及。
術語「前藥」意指指定化合物在投與個體後經由化學或生理學過程(例如溶解分解或酶促裂解)或在生理學條件(例如，前藥在生理學pH下轉化成式(I)化合物)下在活體內產生化合物之前驅物。
「醫藥上可接受之前藥」係較佳無毒、生物上可耐受且以其他方式在生物上適於投與個體之前藥。選擇及製備適宜前藥衍生物之闡釋性程序闡述於(例如)「Design of Prodrugs」，編輯H.Bundgaard, Elsevier,1985中。
「代謝物」意指式(I)化合物或其鹽之身體代謝之藥理活性產物。較佳地，代謝物在體外呈分離形式。
組合物
如醫藥組合物中之術語「組合物」意欲涵蓋包括活性成份與構成載劑之惰性成份(醫藥上可接受之賦形劑)之產品，以及任一可直接或間接由該等成份中任兩者或更多者之組合、複合或凝聚而產生、或由該等成份中一或多者之解離而產生、或由該等成份中一或多者之其他類型之反應或相互作用而產生的產品。因此，本發明醫藥組合物涵蓋藉由混合式(I)化合物與醫藥上可接受之賦形劑製造之任一組合物。
如結合本發明組合物使用之術語「醫藥上可接受」係指在投與動物(例如，人類)時該等組合物之為生理上可耐受且通常不產生不利反應之分子實體及其他成份。術語「醫藥上可接受」亦可意指由聯邦管理機構(regulatory agency of the Federal)或州政府批準或列示於美國藥典(U.S.Pharmacopeia)或其他公認藥典中用於動物(例如哺乳動物)、且更尤其用於人類中者。
「醫藥上可接受之賦形劑」係指無毒、生物上可耐受且以其他方式在生物上適於投與個體之物質，例如添加至醫藥組合物中或以其他方式用作媒劑、載劑或稀釋劑以幫助投與藥劑且與其相容之惰性物質。賦形劑之實例包含碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖及各種類型之澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油及聚乙二醇。適宜醫藥載劑包含彼等闡述於Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins(2005)中者。
「醫藥上可接受之鹽」欲指由式(I)表示之化合物之游離酸或鹼之無毒、生物上可耐受或以其他方式在生物上適於投與個體的鹽。通常參見G.S.Paulekuhn等人，Trends in Active Pharmaceutical Ingredient Salt Selection based on Analysis of the Orange Book Database,J.Med.Chem.2007,50,6665-6672；Berge等人，Pharmaceutical Salts,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19；Stahl及Wermuth(編輯)，Pharmaceutical Salts；Properties,Selection,and Use：第2修訂版，Wiley-VCS,Zurich,Switzerland(2011)。醫藥上可接受之鹽之實例係彼等在藥理學上有效且適於與患者組織接觸而不會產生過度毒性、刺激或過敏反應之鹽。式(I)化合物可具有足夠酸性之基團、足夠鹼性之基團或兩種類型之官能基，且因此與多種無機或有機鹼以及無機及有機酸反應形成醫藥上可接受之鹽鹼，且與無機及有機酸反應形成醫藥上可接受之鹽。
術語「載劑」係指與化合物一起投與之佐劑、媒劑或賦形劑。在本發明之較佳實施例中，載劑為固體載劑。適宜醫藥載劑包含彼等闡述於Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，Lippincott Williams & Wilkins(2005)中者。
如本文所使用，術語「劑型」係其中劑量欲投與個體或患者之形式。藥物通常係作為包含非醫療劑之調配物之一部分來投與。該劑型具有獨特的物理及醫藥特徵。例如，劑型可為固體、液體或氣態。「劑型」可包含例如膠囊、錠劑、囊片、凝膠囊片(囊形片)、糖漿、液體組合物、粉末、濃縮粉末、與液體之混合濃縮粉末、可咀嚼形式、可吞嚥形式、可溶解形式、泡騰劑、顆粒形式及口服液體溶液。在特定實施例中，劑型為固體劑型，且更特定而言包括錠劑或膠囊。
如本文所使用，術語「惰性」係指所述組合物之任何無活性成份。如本文所使用之「無活性成份」之定義遵循美國食品藥品管理局(U.S.Food and Drug Administration)，如21 C.F.R.201.3(b)(8)中所定義，其係藥物產物中除活性成份外之任何組份。
方法及用途
如本文所使用，術語「病症」可與「疾病」或「病況」互換使 用。例如，CNS病症亦意指CNS疾病或CNS病況。
如本文所使用，術語「認知損害」可與「認知功能障礙」或「認知缺陷」互換使用，該等術語中之所有應視為涵蓋相同治療適應症。
術語「治療(treating、treatment或treat)」涵蓋針對個體之疾病狀態之治療方法且包含：(i)具體而言，在個體易患該疾病狀態但尚未診斷為患有該疾病狀態時預防該疾病狀態發生；(ii)抑制疾病狀態，例如阻止其發展(進展)或延遲其發作；及(iii)減輕疾病狀態，例如使疾病狀態消退直至達到期望端點為止。治療亦包含改善疾病之症狀(例如，減少疼痛、不適或缺陷)，其中該改善可直接影響疾病(例如，影響疾病之原因、傳播或表現)或不直接影響疾病。
如本發明所使用，術語「有效量」可與「治療有效量」互換，且意指化合物或組合物之可有效地治療本文所揭示之具體疾病、病況或病症之量或劑量，且因此「治療」包含產生期望預防、抑制、減輕或改善效應。在本發明之治療方法中，向個體(例如，哺乳動物)投與「有效量」之本發明之至少一種化合物。「有效量」亦意指化合物或組合物之可有效地調節PDE4之活性或相關信號傳導途徑(例如CREB途徑)且因此產生期望調節效應之量或劑量。「有效量」將端視化合物、疾病、期望治療類型及其嚴重程度以及年齡、體重等而變化。
術語「動物」可與「個體」互換且可為脊椎動物，尤其哺乳動物，且更尤其為人類，且在臨床試驗或篩選或活性實驗背景下包含實驗室動物。因此，如熟習此項技術者可容易地理解，本發明之組合物及方法尤其適於投與任何脊椎動物，尤其哺乳動物，且更尤其人類。
如本文所使用，「對照動物」或「正常動物」係與在足以誘導動物之轉錄依賴性記憶形成之條件下訓練之該動物物種相同且其他方面(例如，相似的年齡、性別)與其相當之動物。
「增強(enhance、enhancing或enhancement)」意指加強、增加、改善或使生物化學或生理學作用或效應相對於正常水準更大或更佳之能力。例如，增強長期記憶形成係指相對於動物之正常長期記憶形成或對照加強或增加該動物之長期記憶形成之能力。因此，較快獲取或較佳保留長期記憶。增強認知作業效能係指相對於動物認知作業之正常效能或對照加強或改善動物之指定認知作業效能的能力。
如本文所使用，術語「訓練方案」或「訓練」係指「認知訓練」或「運動訓練」。片語「結合」意指本發明之化合物或組合物在認知或運動訓練期間增強CREB途徑功能。
現將參考本發明之實施例，其實例係結合附圖及實例來闡釋及闡述。儘管本文闡述某些實施例，但應理解，所闡述實施例並不意欲限制本發明之範疇。相反地，本發明意欲涵蓋可包含在如由隨附申請專利範圍定義之本發明內之替代、修改及等效物。
化合物
本發明提供某些可用作例如PDE4酶活性抑制劑之經取代之吡啶及吡衍生物。其與三取代吡啶之不同之處揭示於以下公開案中：美國專利7,399,761(Novartis AG，2002年11月14日，CAS編號1106203-18-2、1106203-.16-0)；國際專利申請公開案WO 2003050098(Maxia Pharmaceuticals，2003年6月19日，CAS編號544475-13-0、544475-12-9)及日本專利4,321,737(國際專利申請公開案WO 9931062,Shionogi & Co.，1999年6月24日，CAS編號228096-03-5、228096-04-6)。
在其許多實施例中，本發明係關於式(I)之化學實體：
其中： Z係CH或N；i)其中當Z為CH時，則：R1係選自由以下組成之群之成員：-H、-C1-3烷基及-C1-3鹵烷基；Y係-C(Ra)2-，其中每一Ra係獨立地選自由以下組成之群：-H、-F、-CH3、-OH及-N(Rb)2；R2係選自由以下組成之群之成員：A)苯基，其未經取代或經一或兩個Rc成員取代，其中每一Rc係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-CN、-CO2Rb、-CONH2、-SO2CH3、-C(Rb)2OH、-CH2NH2、-CH2CONH2、-CH2CO2C1-3烷基、-NHCONH2、-NHCONH-氧雜環丁烷、-CONH-氧雜環丁烷、 B)6員單環雜芳香族環，其含有一或兩個未經取代或經一或兩個各自獨立地選自由以下組成之群之成員取代之氮成員：鹵基、-C1-3烷基、-C1-3鹵烷基、-CN、-OH、-C(Rb)2OH、-CH2NH2、-C(Rb)2CN、-C(Rb)2CONH2、-OCH2CONH2、-OC1-3烷基、-OCH2C(Rb)2OH、-OCH2環丙基、-OC1-3鹵烷基、-CO2H、-CON(Rb)2、-N(Rb)2、-NHCH2CF3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2N(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NH環丙基、-NHCOCH3、嗎啉基、吡咯啶-3-醇及氮雜環丁-3-醇；C)5員單環雜芳香族環，其含有兩個、三個或四個未經取代或經一或兩個各自獨立地選自由以下組成之群之成員取代之氮成員：鹵基、-C1-3烷基、-C1-3鹵烷基、-C(Rb)2OH、-N(Rb)2、-NO2、-CN、-CH2CN、-OC1-3烷基、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2CONH2、-CO2C1-3烷基、-CO2H、-CONH2、-NHCOCH3及環丙基；及D)5員或6員環，其選自：1,2-二氫-吡啶-2-酮、噻唑或1,2-噁 唑，其未經取代或經一或兩個各自獨立地選自由-CH3及-NH2組成之群之成員取代；R3係苯基或吡啶，其經一或兩個各自獨立地選自由以下組成之群之成員取代：-鹵基、-C1-3烷基、-OC1-3烷基、-O環丙基、-O-氧雜環丁烷、-C1-3鹵烷基、-OC1-3鹵烷基、-CN、-CH2OH、-SO2CH3或-N(CH3)2；R4係選自由-C1-3烷基及-C1-3鹵烷基組成之群之成員；且每一Rb係獨立地選自-H或-CH3；ii)其中當Z為N時，則：R1為-H；Y係-CH2-；R2係選自由以下組成之群之成員：A)苯基，其經一或兩個Rd成員取代，其中每一Rd係獨立地選自由以下組成之群：-CN、-CONH2及-CO2C1-3烷基；B)6員單環雜芳香族環，其含有一或兩個未經取代或經選自由以下組成之群之成員取代之氮成員：-CN、-OC1-3烷基、-CONH2、-NHCH2CH2OH、-N(Rb)2及-NH-環丙基；C)5員單環雜芳香族環，其含有兩個或三個未經取代或經一或兩個各自獨立選自由以下組成之群之成員取代之氮成員：-C1-3烷基、-C1-3鹵烷基、-CH2ORb、-N(Rb)2、-NO2、-CO2CH3、-CO2N(Rb)2或環丙基；及D)1,2-噁唑，其視情況經一或兩個Rb成員取代；R3係苯基，其經一或兩個各自獨立地選自由以下組成之群之成員取代：-Cl、-OC1-3烷基或-OC1-3鹵烷基；R4係-C1-3烷基；且每一Rb係獨立地選自-H或-CH3。
在式(I)化合物之某些實施例中，Z為CH。
在式(I)化合物之某些實施例中，Z為N。
一些實施例係藉由式(I)化合物給出，其中Z為CH，且R1為-H、-CH3或-CF3。
在該等實施例中之一些中，R1為-H。
在式(I)化合物之某些實施例中，Y係-CH2-、-CH(F)-、-CH(OH)-、-C(OH)(CH3)-或-CH(CH3)-，且Z為CH。
在該等實施例中之一些中，Y係-CH2-且Z為N。
在式(I)化合物之某些實施例中，R2係；且Rc係鹵基、- CN、-CO2H、-(CH2)0-1CONH2、-SO2CH3、-C(Rb)2OH、-CH2NH2、-CH2CO2C1-6烷基、-NHCONH2、-NHCONH-氧雜環丁烷、-CONH-氧雜 環丁烷、或
在該等實施例中之一些中，R2係；且Rc係-F、-(CH2)0-1 CONH2、-CH2NH2、-C(CH3)2OH、-SO2CH3或-NHCONH2。
在式(I)化合物之某些實施例中，Z為N且R2為4-氰基苯基、4-苯基醯胺或4-苯基甲酸甲基酯。
一些實施例係藉由式(I)化合物給出，其中R2係未經取代或經一或兩個各自獨立地選自以下各項之成員取代之吡啶：-F、-C1-6烷基、-C1-3鹵烷基、-OC1-6烷基、-OCH2環丙基、-CN、-N(Rb)2、-CH2NH2、-CO2H、-CON(Rb)2或-C(Rb)2OH。
在該等實施例中之一些中，R2係；且Rd係-C1-6烷基、- CF3、-CN、-N(Rb)2、-CO2H、-CON(Rb)2、-OC1-3烷基、-CH2NH2、-C(Rb)2OH、-OCH2環丙基或-OCH(CH3)2。
在該等實施例中之一些中，R2係；且Rd係-CH3、-CF3、- NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-OC1-3烷基、-CH2OH、-C(CH3)2OH或-OCH2環丙基。
在該等實施例中之一些中，Z為N，且R2係；Rd1係-CN或 -CONH2。
一些實施例係藉由式(I)化合物給出，其中R2係選自由以下組成之群：吡、嗒及嘧啶；其中吡視情況未經取代或經-C1-3烷基、-OC1-3烷基、-N(Rb)2或-NHCH2CH2OH取代；嗒視情況未經取代或經-C1-3烷基取代；且嘧啶視情況經由以下組成之基團取代：-H、鹵基、-C1-3烷基、-CN、-OH、-OC1-3烷基、-OC1-3鹵烷基、-CO2H、-CON(Rb)2、-C(Rb)2CONH2、-C(Rb)2OH、-C(Rb)2CN、-CH2CH2N(CH3)2、-OCH2C(Rb)2OH、-OCH2CONH2、-N(Rb)2、-NHCH2CF3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NH環丙基、-NHCOCH3、嗎啉基、吡咯啶-3-醇及氮雜環丁-3-醇。
在該等實施例中之一些中，R2係未經取代或經一或兩個Re成員取 代之，其中每一Re獨立地係-H、-Cl、-C1-3烷基、-CN、- OCH3、-OC1-3鹵烷基、-CO2H、-CONH2、-C(Rb)2CONH2、-C(Rb)2OH、-C(Rb)2CN、-CH2CH2N(CH3)2、-OCH2C(Rb)2OH、-OCH2CONH2、-N(Rb)2、-NHCH2CF3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NH環丙基、-NHCOCH3、嗎啉基、吡咯啶-3-醇及氮雜環丁-3-醇。
在該等實施例中之一些中，Z為N，且R2係未經取代或經Re1取代 之，其中Re1係-CN、-OCH3、-CONH2、-NH2、-NHCH3、- NHCH2CH2OH或-NH環丙基。
在該等實施例中之一些中，R2係，且Re係-H、鹵基、- CH3、-CN、-OH、-OCH3、-OCHF2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CF3、-NH環丙基、-C(CH3)2OH、-CONH2、-CONHCH3或-CON(CH3)2。
一些實施例係藉由式(I)化合物給出，其中R2係咪唑、吡唑、三唑及四唑，其未經取代或經一或兩個各自獨立地選自由以下組成之群之成員取代：-Cl、-CH3、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2CONH2、-CH2CH2OH、-NH2、-NO2、-CN、-CO2C1-3烷基、-CO2H、-CONH2或-NHCOCH3。
在該等實施例中之一些中，R2係，且Rf係-H、-Cl、-CH3、 -NO2、-NH2、-NHCOCH3、-CH2OH、-CN、-CONH2、-CO2H或-CO2CH2CH3。
在該等實施例中之一些中，R2係，且Rf係-H、-NH2或- CH2OH。
在該等實施例中之一些中，R2係，其中Rg係-H、-CH3、- CH2OH、-CONH2或-NH2。
一些實施例係藉由式(I)化合物給出，其中R2係1H-四唑、2H-四唑、1,2-噁唑、1,3-噻唑，其各自獨立地未經取代或經-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH或-NH2取代。
一些實施例係藉由式(I)化合物給出，其中R2係1,2,3-三唑及1,2,4-三唑，其各自獨立地未經取代或經以下各項取代：-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-CN、-CH2CN、-CH2CONH2、- C(Rb)OH、-CH2OCH3、N(Rb)2、-NO2、-CO2CH3、-CONH2、環丙基或-CH2NH2。
在該等實施例中之一些中，R2係，且Rh係-H、-CH3、- CF3、-CH2F、-CHF2、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CN、-CH2CN、-CH2CONH2、-CONH2、-CO2CH3或-環丙基。
在該等實施例中之一些中，R2係，且Rj係-H、-CH3、- CF3、-OCH3、-CH2(OH)、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CO2CH3或-NO2。
在該等實施例中之一些中，R2係，且Rk係-H、-CH3、- CF3、-CH2F、-CHF2、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CN、-CONH2、-CO2CH3或-環丙基。
一些實施例係藉由式(I)化合物給出，其中R3係，且Rm係 -Cl、-F、-CH3、-CHF2、-CN、-OCH3、-CH2OH、-OCH2CH3、-OCF3、-OCHF2、-N(CH3)2、-SO2CH3、-OCH(CH3)2、 或
在該等實施例中之一些中，R3係選自由以下組成之群之成員：3-氯苯基、3-氰基苯基、3-氟苯基、3-甲基苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、3-(二氟甲氧基)苯基、3-(二氟甲基)苯基、3-(二甲基胺基)苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、5-氯吡啶-3-基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3,4-二氯苯基、4-氟-3-甲基苯基、4- 氟-3-甲氧基苯基或3-乙氧基-4-氟苯基。
一些實施例係藉由式(I)化合物給出，其中R3係，且Rn係 H、-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCF3或-CN。
一些實施例係藉由式(I)化合物給出，其中R4係-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-CHF2。
其他實施例係藉由式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽、式(I)化合物之醫藥上可接受之前藥及式(I)化合物之醫藥活性代謝物來提供。
在某些實施例中，式(I)化合物或其醫藥上可接受之鹽係選自由以下組成之群：
經同位素標記之化合物
本發明亦包含經同位素標記之化合物，其與彼等式I中列出者相同，只是一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中通常發現之原子質量或質量數的原子替代。可納入本發明化合物中之同位素之實例包含碳、氯、氟、氫、碘、氮、氧、磷、硫及鎝之同位素，包含11C、13C、14C、36Cl、18F、2H、3H、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S及99mTc。
含有上文所提及之同位素或其他原子之其他同位素之本發明化合物(及該等化合物之衍生物，例如醫藥上可接受之鹽及前藥)在本發明之範疇內。經同位素標記之本發明化合物可用於藥物及基質組織分佈及靶佔據分析中。例如，經同位素標記之化合物尤其可用於SPECT(單光子發射電腦斷層掃描術)及PET(正電子發射斷層掃描術)中，如本文所進一步論述。
衍生物
本發明亦提供式(I)化學實體之衍生物，其包含(但不限於)任何鹽、溶劑合物、構型異構物或結晶型/多晶型物。
鹽
因此，在一實施例中，本發明包含由式(I)表示之化合物之醫藥上可接受之鹽及使用該等鹽之方法。
醫藥上可接受之鹽之實例包含硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、硼酸鹽、硝酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、草酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、苯基乙酸鹽、苯基丙酸鹽、苯基丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、y-羥基丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽、甲烷磺酸鹽、丙烷磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯磺酸鹽、甲磺酸鹽及苦杏仁酸鹽。
當式(I)化合物含有鹼性氮時，期望醫藥上可接受之鹽可藉由業內可獲得之任何適宜方法來製備，例如使用以下酸處理游離鹼：無機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺基磺酸、硝酸、硼酸、磷酸及諸如此類；或有機酸，例如乙酸、苯基乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、乙磺酸、琥珀酸、戊酸、富馬酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、吡喃糖基酸(例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(例如苦杏仁酸、檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(例如天冬胺酸、戊二酸或麩胺酸)、芳香族酸(例如苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、萘酸或肉桂酸)、磺酸(例如月桂基磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸)、諸如彼等在本文中以實例給出之酸之任何相容混合物及根據此項技術之普通水準視為等效物或可接受之替代品之任何其他酸及其混合物。
當式(I)化合物為酸(例如羧酸或磺酸)時，期望醫藥上可接受之鹽可藉由任何適宜方法來製備，例如使用諸如以下等無機或有機鹼來處理游離酸：胺(一級、二級或三級)、鹼金屬氫氧化物、鹼土金屬氫氧化物、諸如彼等在本文中以實例給出之鹼之任何相容混合物及根據此項技術之普通水準視為等效物或可接受之替代品之任何其他鹼及其混合物。適宜鹽之闡釋性實例包含衍生自以下各項之有機鹽：胺基酸(例如N-甲基-O-葡萄糖胺、離胺酸、膽鹼、甘胺酸及精胺酸)、氨、碳酸鹽、碳酸氫鹽、一級、二級及三級胺及環狀胺(例如胺丁三醇、苄基胺、吡咯啶、六氫吡啶、嗎啉及六氫吡)；及衍生自以下各項之無機鹽：鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁及鋰。
溶劑合物
在其他實施例中，本發明提供式(I)化合物之溶劑合物及該等溶劑合物在本發明方法中之用途。某些式(I)化合物或式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽可以溶劑合物形式獲得。在一些實施例中，溶劑為水且溶劑合物為水合物。
更具體而言，溶劑合物包含彼等自本發明化合物與一或多種溶劑之相互作用或複合物而形成者，呈溶液或固體或結晶形式。該等溶劑分子係彼等醫藥技術中常用者，已知其對接受者無害，例如水、乙醇、乙二醇及諸如此類。可使用其他溶劑作為製備更期望溶劑合物中之中間體溶劑合物，例如MeOH、甲基第三丁基醚、乙酸乙酯、乙酸甲酯、(S)-丙二醇、(R)-丙二醇、1,4-丁炔-二醇及諸如此類。水合物包含藉由納入一或多個水分子形成之化合物。
構型異構物及結晶型物/多晶型物
在其他實施例中，本發明提供式(I)化合物之構型異構物及結晶型以及該等衍生物在本發明方法中之用途。構型異構物係為構型異構體之結構。構型異構現象係具有相同的結構式但關於旋轉鍵具有不同 的原子構型(構型異構物)之分子現象。
多晶型物係具有相同的化學式但不同的固態或晶體結構之組合物。在本發明之某些實施例中，式(I)化合物係以結晶型獲得。此外，式(I)化合物之某些結晶型或式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽可以共晶體形式獲得。在其他實施例中，式(I)化合物可以若干多晶型、結晶型之混合物、多晶型或非晶型獲得。
前藥
本發明亦係關於式(I)化合物之前藥及該等醫藥上可接受之前藥在本發明方法、尤其治療方法中之用途。實例性前藥包含具有一個胺基酸殘基或兩個或更多個(例如，兩個、三個或四個)胺基酸殘基之多肽鏈的化合物，該兩個或更多個胺基酸殘基經由醯胺鍵或酯鍵共價連接至式(I)化合物之游離胺基、羥基或羧酸基團。胺基酸殘基之實例包含20種通常由三字母符號表示之天然胺基酸以及4-羥基脯胺酸、羥基離胺酸、鎖鏈離胺酸、異鎖鏈離胺酸、3-甲基組胺酸、正纈胺酸、β-丙胺酸、γ-胺基丁酸、瓜胺酸、高半胱胺酸、高絲胺酸、鳥胺酸及甲硫胺酸碸。
可藉由例如將式(I)結構之游離羧基衍生成醯胺或烷基酯來產生其他類型之前藥。醯胺之實例包含彼等衍生自氨、一級C1-6烷基胺及二級二(C1-6烷基)胺者。二級胺包含5或6員雜環烷基或雜芳基環部分。醯胺之實例包含彼等衍生自氨、C1-3烷基一級胺及二(C1-2烷基)胺者。本發明酯之實例包含C1-6烷基、C1-6環烷基、苯基及苯基(C1-6烷基)酯。較佳酯包含甲基酯。前藥亦可藉由遵循諸如彼等Fleisher等人，Adv.Drug Delivery Rev.1996,19,115-130中所概述之程序使用包含半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基胺基乙酸酯及磷醯基氧基甲氧基羰基之基團衍生出游離羥基來製備。
羥基及胺基之胺基甲酸酯衍生物亦可產生前藥。羥基之碳酸酯 衍生物、磺酸酯及硫酸酯亦可提供前藥。將羥基衍生成(醯氧基)甲基及(醯氧基)乙基醚(其中醯基可為視情況經一或多個醚、胺或羧酸官能基取代之烷基酯，或其中醯基係如上文所闡述之胺基酸酯)亦可用於產生前藥。此類型之前藥可如Robinson等人，J.Med.Chem.1996,39,10-18中所闡述來製備。亦可將游離胺衍生成醯胺、磺醯胺或膦醯胺。該等前藥部分中之所有可納入包含醚、胺及羧酸官能基之基團中。
前藥可使用業內已知或可獲得之常規技術來測定(例如，Bundgard(編輯)，1985,Design of prodrugs,Elsevier；Krogsgaard-Larsen等人，(編輯)，1991,Design and Application of Prodrugs,Harwood Academic Publishers)。
代謝物
本發明亦係關於如本文所定義之式(I)化合物之代謝物及其鹽。本發明進一步係關於該等代謝物及其鹽在本發明方法(包含治療方法)中之用途。
化合物之代謝物可使用業內已知或可獲得之常規技術來測定。例如，經分離代謝物可以酶促及合成方式來產生(例如，Bertolini等人，J.Med.Chem.1997,40,2011-2016；Shan等人，J.Pharm.Sci.1997,86,765-767；Bagshawe,Drug Dev.Res.1995,34,220-230；及Bodor,Adv Drug Res.1984,13,224-231)。
組合物
在一些實施例中，可使用單獨或與一或多種其他活性成份組合之式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽來調配醫藥組合物。本發明之醫藥組合物包括：(a)有效量之至少一種本發明活性劑；及(b)醫藥上可接受之賦形劑。
調配及投與
業內可獲得多個闡述製備眾多種適於投與本發明化合物之調配物之程序的標準參考文獻。可能調配物及製劑之實例含於例如醫藥賦形劑手冊(Handbook of Pharmaceutical Excipients)，美國醫藥協會(American Pharmaceutical Association)(最新版)；Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets(Lieberman、Lachman及Schwartz編輯)最新版，由Marcel Dekker公司刊登以及Remington's Pharmaceutical Sciences(Osol編輯)，1980,1553-1593中。
可採用任何適宜投與途徑為動物、尤其人類提供有效劑量之本發明化合物。例如，可採用口服、經直腸、局部、非經腸、經眼睛、經肺、經鼻及諸如此類。劑型包含錠劑、口含錠、分散劑、懸浮液、溶液、膠囊、乳霜、軟膏、氣溶膠及諸如此類。
適宜載劑、稀釋劑及賦形劑為熟習此項技術者所熟知且包含諸如碳水化合物、蠟、水溶性及/或水可溶脹聚合物、親水性或疏水性材料、明膠、油、溶劑、水及諸如此類等材料。所用具體載劑、稀釋劑或賦形劑將端視應用本發明化合物之方式及目的而定。通常基於熟習此項技術者公認為安全(GRAS)而可投與動物之溶劑來選擇溶劑。通常，安全溶劑係無毒水性溶劑，例如水及其他可溶於水或可與水混溶之無毒溶劑。適宜水性溶劑包含水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇(例如PEG400、PEG300)等及其混合物。調配物亦可包含一或多種緩衝劑、穩定劑、表面活性劑、潤濕劑、潤滑劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、抗氧化劑、遮光劑、助流劑、處理助劑、著色劑、甜味劑、芳香劑、矯味劑及其他已知添加劑，以提供藥物(即本發明化合物或其醫藥組合物)之美觀呈現或幫助製造醫藥產品(即藥劑)。
調配物可使用習用溶解及混合程序來製備。例如，在一或多種上述賦形劑存在下使散裝藥物物質(即本發明化合物或該化合物之穩定形式(例如與環糊精衍生物或其他已知複合劑之複合物))溶解於適宜 溶劑中。通常將本發明化合物調配成醫藥劑型以提供容易控制及適宜劑量之藥物。
所施用醫藥組合物(或調配物)可以眾多種方式進行包裝，此端視用於投與藥物之方法而定。通常，分佈用物件包含保存有呈適當形式之醫藥調配物之容器。適宜之容器為彼等熟習此項技術者所熟知且包含(例如)瓶(塑膠及玻璃瓶)、藥囊、安瓶瓶(ampoule)、塑膠袋、金屬圓筒及諸如此類。容器亦可包含防擾配件以防止不慎接觸到包裝中之內含物。此外，容器上置有闡述容器內含物之標記。該標記亦可包含適當警告。
本發明化合物可與醫藥上可接受之媒劑(例如，惰性稀釋劑或可同化之食用載劑)組合全身投與(例如經口)。可將其裝入硬或軟殼明膠膠囊中，可壓縮成錠劑，或可直接與患者飲食之食物一起納入。對於經口治療投與而言，可將活性化合物與一或多種賦形劑組合並以可攝取錠劑、口含片、菱形錠劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙囊劑及諸如此類等形式使用。該等組合物及製劑應含有至少0.1%之活性化合物。當然，該等組合物及製劑之百分比可有所變化且可方便地介於給定單位劑型重量之約2%至約60%之間。活性化合物在該等治療上有用之組合物中之量應使得可獲得有效劑量值。
錠劑、菱形錠劑、丸劑、膠囊及諸如此類亦可含有下列：黏合劑，例如黃蓍膠、阿拉伯膠、玉米澱粉或明膠；賦形劑，例如磷酸二鈣；崩解劑，例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、海藻酸及諸如此類；潤滑劑，例如硬脂酸鎂；及甜味劑，例如蔗糖、果糖、乳糖或阿巴斯甜(aspartame)；或矯味劑，例如薄荷、冬青油或櫻桃矯味劑。當單位劑型為膠囊時，除上述類型之物質外，其亦可含有流體載劑，例如植物油或聚乙二醇。可存在作為塗層或以其他方式修飾固體單位劑型之物理形式之各種其他材料。例如，錠劑、丸劑或膠囊可塗覆有明膠、 蠟、蟲膠或糖及諸如此類。糖漿或酏劑可含有活性化合物、蔗糖或果糖(作為甜味劑)、對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯(作為防腐劑)、染料及調料(例如櫻桃味或橙味調味劑)。當然，用於製備任一單位劑型之任一材料的所用量應在醫藥上可接受且實質上無毒。此外，可將此等活性化合物納入持續釋放製劑及裝置中。
活性化合物亦可藉由輸注或注射靜脈內或腹膜內投與。活性化合物或其鹽之溶液可在水中製備，視情況與無毒表面活性劑混合。分散液亦可在甘油、液體聚乙二醇、三乙醯甘油酯及其混合物中及在油中製備。在普通儲存及使用條件下，該等製劑含有防腐劑以防止微生物生長。
適於注射或輸注之醫藥劑型可包含包括適於臨時製備無菌可注射或可輸注溶液或分散液且視情況囊封於脂質體中之活性成份之無菌水溶液或分散液或無菌粉末。在所有情形下，最終劑型應無菌、流動且在製造及儲存條件下穩定。液體載劑或媒劑可為溶劑或液體分散介質，其包括(例如)水、乙醇、多元醇(例如、甘油、丙二醇、液體聚乙二醇及諸如此類)、植物油、無毒甘油酯及其適宜混合物。可(例如)藉由形成脂質體、藉由維持所需粒徑(在分散液之情形下)或藉由使用表面活性劑來維持適當流動性。可藉由各種抗細菌劑或抗真菌劑(例如，對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞及諸如此類)來防止微生物作用。在許多情形下，較佳應包含等滲劑，例如糖、緩衝液或氯化鈉。可注射組合物之延長吸收可藉由用於延遲吸收之試劑(例如單硬脂酸鋁及明膠)之組合物中來達成。
無菌可注射溶液通常係藉由以下方式來製備：將所需量之活性化合物納入視需要具有眾多種上文所列舉其他成份之適當溶劑中，隨後進行過濾滅菌。在使用無菌粉末來製備無菌可注射溶液之情形下，常用製備方法係真空乾燥及冷凍乾燥技術，藉此產生存於先前經無菌 過濾之溶液中之活性成份加任一額外期望成份之粉末。
對於局部投與而言，本發明化合物可以純形式施加(即，當其為液體時)。然而，通常期望將其以與皮膚病學上可接受之載劑(其可為固體或液體)組合之組合物或調配物形式投與皮膚。
有用固體載劑包含精細固體，例如滑石、黏土、微晶纖維素、二氧化矽、氧化鋁及諸如此類。有用液體載劑包含水、醇或二醇或水-醇/二醇摻合物，其中本發明化合物可視情況藉助無毒表面活性劑以有效濃度溶解或分散。可添加佐劑(例如芳香劑及其他抗微生物劑)以最佳化給定用途之性質。所得液體組合物可自用於浸透繃帶及其他敷料之吸收墊來施加或可使用幫浦型或氣溶膠噴霧器噴霧至受侵襲區域上。
亦可使用增稠劑與液體載劑來形成可塗抹膏糊、凝膠、軟膏、肥皂及諸如此類用以直接施加至使用者皮膚，該等增稠劑係例如合成聚合物、脂肪酸、脂肪酸鹽及酯、脂肪醇、經改質纖維素或經改質礦物質。
劑量
式(I)化合物之有用劑量可藉由在動物模型中比較其活體外活性與活體內活性來確定。將小鼠及其他動物中之有效劑量外推至人類之方法為業內已知。式I化合物之有用劑量可藉由在動物模型中比較其活體外活性與活體內活性來確定。將小鼠及其他動物中之有效劑量外推至人類之方法為業內已知(例如美國專利第4,938,949號)。業內已知PDE4抑制劑之有用劑量(例如，美國專利第7,829,713號；美國專利第8,338,405號)。
在本發明治療方法中欲投與之最佳劑量可藉由彼等熟習此項技術者來確定且將端視多個要素而定，包含所使用之具體組合物、製劑之強度、投與模式及時間以及疾病或病況之進展。其他要素可包含所 治療個體之特徵，例如年齡、體重、性別及飲食。
然而，通常，適宜劑量將介於約0.01mg/kg至約100mg/kg範圍內，更特定為約0.1mg/kg至約100mg/kg，例如10mg至約75mg/kg體重/天、3mg至約50mg/公斤接受者體重/天、0.5mg至90mg/kg/天或1mg至60mg/kg/天(或任何其他值或其中值之範圍)。該化合物可以單位劑型方便地投與；例如，每單位劑型含有約1mg至1000mg、尤其約10mg至750mg、且更尤其約50mg至500mg活性成份。
較佳地，應投與活性成份以達成活性化合物之約0.5μM至約75μM、較佳約1μM至50μM、且更佳約2μM至約30μM之峰值血漿濃度。此可藉由例如靜脈內注射活性成份視情況於鹽水中之0.05%至5%溶液或口服投與含有約1mg至100mg活性成份之濃注來達成。可藉由持續輸注以提供約0.01mg/kg/hr至5.0mg/kg/hr或藉由含有約0.4mg/kg至15mg/kg活性成份之間歇輸注來維持期望血液含量。
期望劑量可方便地以單一劑量或以適當間隔投與之分開劑量(例如，每天兩個、三個、四個或更多個子劑量)呈現。子劑量本身可進一步分成例如根據本發明之組合物及方法使用之多個時間不同之投與。
本發明活性劑之有效量或劑量可藉由常規方法(例如模型化、劑量遞增研究或臨床試驗)且藉由考慮例如以下常規要素來確定：投與或藥物遞送之模式或途徑、藥劑之藥物代謝動力學、疾病、病症或病況之嚴重程度及病程、個體先前或正在進行之療法、個體之健康狀況及對藥物之反應以及治療醫師之判斷。該等組合物及製劑應含有至少0.1%之活性化合物。當然，該等組合物及製劑之百分比可有所變化且可方便地介於給定單位劑型重量之約2%至約60%之間。活性化合物在該等治療上有用之組合物中之量應使得可獲得有效劑量值。實例性劑量介於約0.001mg至約200mg活性劑/kg個體體重/天範圍內，較佳約 0.05mg至100mg/kg/天或約1mg至35mg/kg/天或約0.1mg至10mg/kg/天，呈單一或分開劑量單位形式(例如，BID、TID、QID)。對於70kg人類，適宜劑量量之闡釋性範圍為1mg/天至200mg/天或約5mg/天至50mg/天。
方法及用途 經同位素標記之化合物之用途
在一態樣中，本發明提供在以下各項中使用經同位素標記之本發明化合物及前藥之方法：(i)代謝研究(較佳使用14C)、反應動力學研究(使用例如2H或3H)；(ii)檢測或顯影技術[例如正電子發射斷層掃描術(PET)或單光子發射電腦斷層掃描術(SPECT)]，包含藥物或基質組織分佈分析；或(iii)患者之放射性治療。
經同位素標記之本發明化合物及其前藥通常可藉由實施在方案中或在下文所述實例及製備中所揭示之程序藉由用容易獲得之經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。經18F或11C標記之化合物尤佳可用於PET，且經I123標記之化合物尤佳可用於SPECT研究。使用較重同位素(例如氘(即2H))之其他取代可提供某些源自較強代謝穩定性(例如增加活體內半衰期或減少劑量需求)之治療優點。
治療方法 概述
在某些實施例中，本發明提供使用式(I)化合物及其醫藥上可接受之鹽、醫藥上可接受之前藥及醫藥活性代謝物之治療方法，本發明之該等物質無論單獨抑或呈組合(統稱為「活性劑」)皆可在本發明方法中用於抑制PDE4。該等用於抑制PDE4之方法包括向動物投與有效量之至少一種選自以下各項之化學實體：式(I)化合物、式(I)化合物之醫藥上可接受之鹽、式(I)化合物之醫藥上可接受之前藥及式(I)化合物之醫藥活性代謝物。本發明實施例抑制PDE4。本發明進一步包 含該等化合物及其組合物於本文所闡述方法中之用途。在該等本文所揭示方法之一態樣中，動物為健康動物。在該等方法之另一態樣中，動物患有病症。在所有該等方法之另一態樣中，動物為老齡動物。在較佳實施例中，該等方法中之動物為人類。
在一態樣中，該等化學實體可用作PDE4酶之抑制劑。因此，本發明提供抑制PDE4之方法，其包括向動物投與有效量之式(I)化學實體或其組合物。
本發明之化學實體可以單一療法或以組合療法之一部分來投與。在一態樣中，一或多種本發明化合物(或其鹽、前藥或代謝物)可與業內已知之一或多種其他療法共投與或組合使用。
本發明化合物亦可作為輔助療法與例如其他PDE抑制劑一起使用。
本發明亦包含治療由PDE4介導之疾病、病症或病況之方法。因此，在一實施例中，本發明提供治療由PDE4介導之病症之方法，具體而言，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本發明之式(I)化學實體或組合物。
在某些實施例中，本發明包含式(I)化學實體在製造藉由抑制PDE4來治療疾病、病況或病症之藥劑中的用途。本發明進一步提供向需要該治療之患者投與治療有效量之本發明藥劑來治療該病症之方法。
在一態樣中，本發明化合物可用於增強可在健康動物中加強且可在多種CNS病症中受損之神經元可塑性(腦之基本性質)。例如，藉由抑制PDE4，本發明化合物可增加cAMP之含量，從而調節環狀核苷酸信號傳導級聯。
更具體而言，細胞外信號調節細胞內環狀核苷酸濃度之能力允許細胞越過細胞膜邊界因應外部刺激物。環狀核苷酸信號傳導級聯已 適用於因應許多轉導系統，包含G蛋白偶合受體(GPCR)以及電位及配體門控離子通道。環狀核苷酸將其細胞中之信號傳送通過眾多種三級元件。該等元件中之最佳闡述者係cAMP依賴性蛋白激酶(PKA)及cGMP依賴性蛋白激酶(PKG)。環狀核苷酸至每一酶之結合使得能夠磷酸化在信號傳導級聯中用作效應子或其他元件之下游酶及蛋白質。對記憶形成尤其重要者係PKA之cAMP依賴性活化，其使CREB磷酸化。pCREB係經活化之轉錄因子，其結合至特定DNA座且起始多種參與神經元可塑性之基因之轉錄(例如，Tully等人，Nat.Rev.Drug.Discov.2003,2,267-277；及Alberini,Physiol.Rev.2009,89,121-145)。
與該等觀察一致，活體外及活體內研究二者皆已將環狀核苷酸濃度之變化與認知功能連接之生物化學及生理學過程相關聯(Kelly及Brandon，Progress in Brain Research,2009,179,67-73；Schmidt,Current Topics in Medicinal Chemistry,2010,10,222-230)。此外，業內已確立突觸處之信號強度及同步活動之程度可變化，此可使具體突觸處之傳送增效。長期增效(LTP)係該等過程中之最佳闡述者且已知由cAMP及cGMP信號傳導級聯二者來調節。
因此，本發明提供增強神經元可塑性之方法，其包括向有需要之動物投與有效量之本發明化學實體或組合物。
在另一實施例中，本發明提供治療由PDE4介導之疾病之方法，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本發明化合物或組合物。可由本發明化合物及組合物治療之PDE4相關適應症包含(但不限於)神經病症、發炎病症、腎病症及涉及PDE4之其他病症。
本發明之化學實體及組合物亦可用作神經保護劑，如本文所更詳細闡述。因此，本發明提供神經保護之方法，其包括向有需要之動物投與有效量之至少一種本發明化學實體或組合物。
本發明之化學實體及組合物亦可用作神經復健及神經恢復劑，如本文所更詳細闡述。因此，本發明提供神經復健或神經恢復之方法，其包括向有需要之動物投與有效量之至少一種本發明化學實體或組合物。
此外，該等化合物可與訓練方案結合投與來治療與CNS病症相關之認知或運動缺陷，如本文所更詳細闡述。此外，可使用該等化合物來增強非人類動物、尤其健康非人類動物之訓練方案之效率，如本文所闡述。
神經病症
在一些實施例中，本發明提供治療神經病症之方法，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本文所闡述之化合物或組合物。
神經病症(或病況或疾病)係身體神經系統之任何病症。神經病症可根據受侵襲之主要位置、所涉及功能障礙之主要類型或主要原因類型來歸類。最廣泛分類介於中樞神經系統(CNS)病症與外周神經系統(PNS)病症之間。
神經病症包含腦、脊髓或其他神經之結構、生物化學或電異常、可產生一系列症狀之異常。該等症狀之實例包含麻痺、肌無力、協調差、感覺喪失、癲癇、混亂、疼痛、意識水準改變及認知缺陷(包含記憶損害)。有許多公認神經病症，一些相對常見，但許多甚為罕見。其可藉由神經檢查來評估，且在神經及臨床神經心理學專業內進行研究及治療。
神經病症及其後遺症(直接結果)在世界範圍內影響高達10億人，如由世界衛生組織(World Health Organization)於2006年估計。對神經病症之干預除藥劑外可包含預防措施、生活方式改變、物理療法或其他療法、神經復健、疼痛管控及手術。
神經病學病症包含(但不限於)以下(其無需相互排斥)：精神病學 病症，例如情緒病症、精神病症及焦慮症；人格病症；物質相關病症；解離症；飲食病症；睡眠病症；發展障礙；神經退化性病症，包含運動障礙；創傷相關病症；疼痛病症；及認知障礙，包含記憶病症(例如AAMI及MCI)之類別以及與CNS病症相關之認知缺陷(尤其記憶缺陷)。
精神病學病症
在一實施例中，本發明提供治療精神病學病症之方法，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。精神病學病症包含情緒(或情感)病症、精神病症及焦慮症(或神經質)。
情緒病症
在一些實施例中，精神病學病症係情緒(或情感)病症。因此，本發明提供治療情緒病症之方法，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。在特定態樣中，情緒病症為憂鬱症(包含低落性情感疾患、重度憂鬱症(反覆及單次發作))、躁狂症、雙向情感病症(I級及II級)及循環性情感病症。長期研究強調PDE4在情緒病症(包含憂鬱症、雙向情感病症)中之作用，且在文獻中已知物質誘發型情緒病症。
本發明之特定實施例係治療物質誘發型情緒病症之方法，其包括向需要該治療之動物投與治療有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。在文獻中已知PDE4抑制劑治療物質誘發型情緒病症之效用。
精神病症
在一些實施例中，精神病學病症為精神病症。因此，本發明提供治療精神病症之方法，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。在特定態樣中，精神病症為以下中 之一或多者：精神分裂症；精神分裂症樣病症；精神分裂情感型病症；妄想症；短期精神病症；共有型精神病症；物質誘發型精神病症，例如由酒精、安非他命(amphetamine)、印度大麻、古柯鹼、迷幻劑、吸入劑、類鴉片或苯環利定(phencyclidine)誘發之精神病；及在壓力下之人格病症(包含妄想性人格病症、類分裂性人格病症及邊緣性人格病症)。
本發明之特定實施例係治療妄想症之方法，其包括向需要該治療之動物投與治療有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。在文獻中已知PDE4抑制劑治療妄想症之效用。
本發明之具體實施例係治療精神分裂症之方法，其包括向需要該治療之動物投與治療有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。在文獻中已知PDE4抑制劑治療精神分裂症(包含精神分裂症樣病症及精神分裂情感型病症)之效用。
焦慮症
在一些實施例中，精神病學病症為焦慮症(或神經質)。因此，本發明提供治療焦慮症之方法，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。更具體而言，焦慮症為以下中之一或多者：恐慌症、特定對象恐懼症、社會恐懼症、強迫症、廣泛性焦慮症、創傷後壓力病症；及急性壓力病症。在文獻中已知PDE4抑制劑治療焦慮之用途。
人格病症
在一些實施例中，神經病症為人格病症。因此，本發明提供治療人格病症之方法，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。在具體實施例中，人格病症為以下中之一或多者：包含A群之彼等(古怪型或怪癖型)，例如妄想性或類分裂性人格病症；B群之彼等(戲劇型、感情型或不穩定型)，例如反社會 性、邊緣性或自戀型人格病症；及C群之彼等(焦慮性或害怕性)，例如迴避性、依賴性或強迫性人格病症。
物質相關病症
在一些實施例中，神經病症為物質相關病症。因此，本發明之特定實施例係治療物質相關病症之方法，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。
更具體而言，物質相關病症包含以下中之一或多者：酒精相關病症，例如濫用、依賴及戒斷；安非他命(或安非他命相關之)病症，例如濫用、依賴及戒斷；可卡因相關病症，例如濫用、依賴及戒斷；迷幻劑相關病症，例如濫用、依賴及戒斷；吸入劑相關病症，例如依賴性及戒斷；尼古丁相關病症，例如依賴及戒斷；類鴉片相關病症，例如濫用、依賴及戒斷；苯環利定(或類苯環利定)相關病症，例如濫用及依賴；及鎮靜劑、催眠藥或抗焦慮藥相關病症，例如濫用、依賴及戒斷。
在特定實施例中，本發明化合物及組合物可用作戒煙治療之助劑。因此，本發明提供治療煙癮之方法，其包括向有需要之動物投與有效量之本發明化合物或組合物。
解離症
在一些實施例中，神經病症為解離症。因此，本發明之特定實施例係治療解離症之方法，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。更具體而言，解離症包含以下中之一或多者：自我感喪失病症、解離型失憶症及解離型認同病症。
飲食病症
在一些實施例中，神經病症為飲食病症。因此，本發明之特定實施例係治療飲食病症之方法，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。更具體而言，飲食病症係神 經性厭食症或心因性暴食症。在文獻中已知PDE4抑制劑治療飲食病症之效用。
睡眠病症
在一些實施例中，神經病症為睡眠病症。因此，本發明之特定實施例係治療睡眠病症之方法，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。更具體而言，睡眠病症包含原發性睡眠病症，例如原發性嗜睡症、原發性失眠及麻醉樣昏睡；類睡症，例如夢魘或睡眠驚恐病症；及其他睡眠病症。在文獻中已知PDE4抑制劑治療睡眠病症之效用。
在其他實施例中，睡眠病症為不寧腿症候群。不寧腿症候群(RLS)係神經系統部分之侵襲腿且產生使其移動之衝動之病症。患有不寧腿症候群之人之腿(且有時臂或身體其他部分)具有不適的感覺及移動其腿以減輕該等感覺之不可抗拒的衝動。該等感覺通常在休息、尤其在橫躺或坐著時較為強烈。該等感覺可導致睡眠不足及緊張。由於其通常感染睡眠，故亦將其視為睡眠病症。因此，本發明提供治療不寧腿症候群之方法，其包括向有需要之動物投與有效量之本發明化合物或組合物。
發展障礙
在一些實施例中，神經病症為發展障礙。因此，本發明之特定實施例係治療發展障礙之方法，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。
更具體而言，發展障礙為以下中之一或多者：心智遲滯，包含輕度、中度及重度形式；學習障礙，例如影響閱讀、數學或書寫表現者；運動技能障礙，例如發展協調病症；溝通障礙；廣泛性發展障礙，例如自閉症、雷特氏症(Rhett’s disorder)、兒童期崩解症及亞斯伯格症(Asperger’s disorder)；注意力不足或破壞性行為障礙，例如注 意力不足過動症；及抽動病症，例如圖雷特氏症(Tourette’s disorder)、慢性運動障礙或發聲抽動病症。
本發明之特定實施例係治療自閉症之方法，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。在另一實施例中，本發明提供治療注意力不足過動症之方法，其包括向需要該治療之動物投與治療有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。在文獻中已知PDE4抑制劑治療注意力不足過動症之效用。
神經退化性病症
在具體實施例中，本發明提供治療神經退化性病症之方法，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。
在一態樣中，神經退化性病症包含阿茲海默氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、皮質基底核退化、慢性創傷性腦病及與重複性頭部損傷相關之病症。
阿茲海默氏病
在特定實施例中，本發明提供治療阿茲海默氏病之方法，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。用於診斷阿茲海默氏病之標準之詳細集合闡釋於Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(第4版，文本修訂(2000)，亦稱為DSM-IV-TR)中。第一，必須存在多種認知缺陷，其中之一者必須為記憶損害。第二，必須存在以下中之一或多者：失語症(語言能力衰退)；失用症(即使運動、感覺及理解問題之能力仍完整亦難以執行運動活動)；或失認症(即使感覺能力完整，識別或鑒定目標之能力仍受損)。
肌肉萎縮性脊髓側索硬化症
在另一特定實施例中，本發明提供治療肌肉萎縮性脊髓側索硬化症之方法，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本文所闡述之 化合物或醫藥組合物。
肌肉萎縮性脊髓側索硬化症(ALS，通常稱為「路格裏克氏病(Lou Gehrig's Disease)」)係侵襲神經細胞之進行性神經退化性疾病。運動神經元在整個身體中自腦到達脊髓並自脊髓到達肌肉。由於運動神經元退化，故其不再向肌肉纖維發送通常使肌肉運動之脈衝。
ALS之早期症狀通常包含肌無力增加，尤其涉及臂及腿、言語、吞嚥或呼吸。ALS中運動神經元之進行性退化最終導致其死亡。當運動神經元死亡時，腦喪失起始及控制肌肉運動之能力。隨著有意肌動作逐漸受到影響，處於該疾病後期之患者可能變得完全麻痺。
運動障礙
在其他實施例中，本發明提供治療運動障礙之方法，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。在一態樣中，運動障礙包含以下中之一或多者：亨廷頓氏病(Huntington's disease)、帕金森氏病、自發性震顫、路易氏體病(Lewy body disease)、運動不足病、多發性硬化症、各種類型之外周神經病變、緊張不足、基底神經節病症、運動減退(包含失動症)及運動困難。此外，可將妥瑞氏症候群(Tourette's syndrome)及其他抽動病症納入運動障礙之類別。在文獻中已知PDE4抑制劑治療運動障礙之效用。
在相關實施例中，本發明提供治療舞蹈症之方法，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。舞蹈症可出現在眾多種病況及病症中，且係進行性神經病症亨廷頓氏病之主要特徵。
亨廷頓氏病
在特定實施例中，本發明提供治療亨廷頓氏病之方法，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合 物。
亨廷頓氏病(HD或亨廷頓舞蹈症)係其中腦某些部分中之神經細胞日漸衰弱或退化之家族遺傳病症。其係由4號染色體上之遺傳缺損引起，從而產生遠多於正常數量之CAG重複。CAG元件通常重複10至28次，但在患有亨廷頓氏病之人中重複36至120次。
存在兩種形式之亨廷頓氏病：成年發作型亨廷頓氏病，其係最常見形式且通常在30s與40s中間開始；及早期發作型亨廷頓氏病，其佔據少數病例且在兒童或青春期開始。
亨廷頓氏病之症狀包含行為改變、異常及反常運動以及癡呆加重。行為改變可包含行為紊亂、幻覺、易怒、情緒化、煩亂不安或煩躁、偏狂及精神病。異常及反常運動包含臉部運動，例如裝相；轉動頭來改變眼睛位置；臂、腿、臉及其他身體部分快速、突然的、有時瘋狂的急沖性運動；緩慢、不受控運動；及不穩定步態。癡呆加重包含：迷向或混亂；判斷喪失；記憶喪失；人格改變；及言語改變(例如，Dumas等人，Front Biosci(Schol編輯)2013,5,1-18)。業內已知PDE4抑制劑治療亨廷頓氏病之效用。
帕金森氏病
在特定實施例中，本發明提供治療帕金森氏病之方法，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。
在另一實施例中，本發明提供治療肌陣攣、爾德拉圖雷特氏症候群(Gilles de Ia Tourette's syndrome)、緊張不足或抽動之方法，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。在文獻中已知PDE4抑制劑治療肌陣攣、妥瑞氏症候群、緊張不足及抽動之效用。
在特定態樣中，運動障礙亦包含多發性硬化症、基底神經節病 症、運動減退及運動困難。
路易氏體病
在一實施例中，本發明提供治療路易氏體病之方法，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本發明化合物或組合物。路易氏體係以置換其他細胞組份之球粒出現。兩種形態類型為經典(腦幹)路易氏體及皮質路易氏體。經典路易氏體係由10nm寬之輻射纖維環圍繞之緻密核心組成之嗜伊紅細胞質內含物，其主要結構組份係α-突觸核蛋白。相比之下，皮質路易氏體之定義較不明確且缺少環。無論如何，其仍係由α-突觸核蛋白纖維構成。皮質路易氏體係路易氏體癡呆(DLB)之區別性特徵，但偶爾可見於匹克病(Pick's disease)及皮質基底核退化特有之氣球樣神經元以及患有其他τ蛋白病之患者中。
更具體而言，路易氏體病症係選自由以下組成之群：多系統萎縮症，尤其帕金森氏症變體；不具或具癡呆之帕金森氏病(PDD)；單獨或與阿茲海默氏病(AD)締合之LB癡呆(DLB)；多系統萎縮症，尤其帕金森氏症變體，以及匹克病及皮質基底核退化。
多發性硬化症
在一實施例中，本發明提供治療與多發性硬化症(MS)相關之運動症狀之方法，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本發明化合物或組合物。MS係侵襲CNS之腦及脊髓之自體免疫性、脫髓鞘性疾病。其侵襲女性多於男性且最常在20歲與40歲之間被診斷出，但可見於任何年齡。
MS係因髓鞘(圍繞神經細胞之保護性覆蓋)損傷而引起。當此神經覆蓋受損時，神經信號減緩或終止。由於腦或脊髓之任何部分中之神經皆可能受損，故患有多發性硬化症之患者可在身體之許多部分中具有症狀。症狀因每次發作之位置及嚴重程度可不同而有所變化。發作可持續數天、數週或數月。該等發作與減少的或無症狀(緩解)之時 段交替。
與MS相關之肌肉症狀包含平衡喪失；肌肉痙攣；任何區域之麻木、麻刺或異常感覺；移動臂或腿之問題；步行問題；協調及進行小型運動之問題；一或多個臂或腿之震顫；及一或多個臂或腿之無力。
基底神經節病症
在具體實施例中，本發明提供治療基底神經節病症之方法。基底神經節病症係指當腦中之核群(稱為基底神經節)無法適當地阻抑不期望運動或無法適當地引發向上運動神經元迴路來起始運動功能時發生的物理功能障礙之群(Leisman及Mello，Rev.Neurosci.2013,24,9-25)。
基底神經節之增加的輸出抑制丘腦皮質投射神經元。該等神經元之適當活化或去活化係適當運動不可缺少之組份。若有時導致過多基底神經節輸出，則丘腦皮質投射神經元變得更受抑制且無法起始有意運動。該等病症稱為 運動不足 症。然而，導致基底神經節異常低之輸出之病症相對並不抑制丘腦皮質投射神經元。此情況導致無法阻抑不期望運動。該等病症稱為 過動 症(Wichmann及DeLong，Curr.Opin.Neurobiol 1996,6,751-758)。
運動減退
在具體實施例中，本發明提供治療運動減退之方法。運動減退係指身體運動減少，且其尤其可能與基底神經節疾病(例如帕金森氏病)、心智健康病症及疾病所致之長時間不活動相關。
更通常而言，運動減退闡述一系列病症，包含：(i)失動症，其係指因難以選擇或活化中樞神經系統中之運動程式而無法起始運動。失動症係直接運動途徑中多巴胺能細胞活性嚴重降低之結果且常見於帕金森氏病之重度病例中；(ii)運動徐緩，其特徵在於運動緩慢且與帕金森氏病及其他基底神經節病症相關。運動徐緩闡述運動執行緩慢 而非起始緩慢(失動症)。其係帕金森氏症之3種關鍵症狀運動徐緩、震顫及僵硬中之一者。運動徐緩亦係在患有帕金森氏症之彼等中通常稱為「面無表情」(毫無表情)者之原因；(iii)呆滯，其特徵在於無法在任何期望方向上移動肌肉；及(iv)僵硬，其特徵在於肌肉張力增加，從而抵抗外部施加之關節運動；及(v)姿勢不穩，其喪失維持直立姿勢之能力。
運動困難
在具體實施例中，本發明提供治療運動困難之方法。運動困難係由包含減少的有意運動及存在類似於抽動或舞蹈症之無意運動之不利效應組成的運動障礙。
運動困難可係來自手對最常見上身之不受控運動之輕微震顫之任何事項但亦可見於下肢中。失協調亦可發生在尤其具有呼吸肌之內部且其通常無法識別。運動困難係根本原因不同且通常對應於以下三種類型中之一者之若干醫學病症之症狀：急性運動困難、慢性(或遲延)運動困難及非運動運動困難。
更特定而言，運動困難可包含以下中之一或多者：陣發性運動困難，例如原發性及繼發性陣發性運動困難；陣發性誘發性運動困難(PKD)；陣發性非誘發性運動困難(PNKD)；陣發性鍛煉誘發型(用力誘發型)運動困難(PED)；及陣發性睡眠誘發性運動困難(PHD)。
創傷相關病症
在特定實施例中，本發明提供治療創傷相關病症之方法，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本發明化合物或醫藥組合物。
在特定實施例中，創傷相關病症包括腦創傷；頭部創傷(閉合性及穿透性)；頭部損傷；腫瘤，尤其侵襲丘腦之大腦腫瘤或顳葉頭部損傷；腦血管病症(侵襲腦血管之疾病)，例如中風、缺血、低氧及病毒感染(例如，腦炎)；興奮性中毒；及癲癇。
在本發明範疇內適於神經保護之病況包含：中風；創傷性腦損傷(TB)；癡呆；阿茲海默氏病；帕金森氏病；亨廷頓氏病；大腦性麻痺；小兒麻痺後症候群；格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)及多發性硬化症；及其他發展症候群、遺傳病及侵襲認知功能之進行性CNS疾病，例如自閉症譜系障礙、胎兒酒精譜系障礙(FASD)、魯塔二氏症候群(Rubinstein-Taybi syndrome)、唐氏症候群(Down syndrome)及其他形式之心智遲滯。
疼痛病症
在特定實施例中，本發明提供治療疼痛之方法，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。在文獻中已知PDE4抑制劑治療疼痛之效用。
在具體實施例中，疼痛病症包含以下中之一或多者：牙痛、癌症疼痛、肌筋膜疼痛、圍術期疼痛、急性疼痛、慢性疼痛、創傷後疼痛、三叉神經痛、重度偏頭痛、頑固性疼痛、神經病變疼痛、創傷後疼痛、癌症疼痛、非癌症疼痛。疼痛亦涵蓋與心理因素相關之疼痛病症、與一般醫學病況相關之疼痛病症及與心理因素及一般醫學病況二者相關之疼痛病症。
認知障礙
在本發明之具體實施例中，神經病症為認知障礙。因此，本發明提供治療認知障礙之方法，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。在文獻中已知PDE4抑制劑治療認知障礙之效用(例如，美國專利第US 7,829,713號；美國專利第US8,338,405號)。
認知障礙可嚴重損害社交及職業功能，對受侵襲個體之自主性及生活品質造成不利影響。估計4至5百萬美國人(所有年齡之約2%及彼等65歲以上者之15%)具有一定形式及程度之認知損害(Abrams等 人，Merck Manual of Geriatrics,1995,Whitehouse Station(NJ),Medical Services)。
認知障礙反映認知方面(即獲取、保留及利用知識之一般過程)之問題。因此，認知障礙可涵蓋諸如集中力、感知、注意力、資訊處理、學習、記憶或語言等功能之損害。認知障礙亦可涵蓋精神性運動學習能力之損害，該等能力包含物理技能，例如運動及協調；精細運動技能，例如使用精密儀器或工具；及大肌肉運動技能，例如舞蹈、音樂或體育效能。
認知障礙亦涵蓋執行功能之損害，該等功能包含計劃及執行目標定向行為之基礎能力。該等能力包含靈活性，即快速切換至適宜心智模式之能力；基於圖案識別之預見及預測；推理及解決問題；做決策；工作記憶，即實時掌握及操縱內源及外源性資訊之能力；情感自我調控，包含識別及管控情感以展現良好效能之能力；排序，例如將複雜動作解剖成可管控單元且將其按正確順序優先排序之能力；及自我抑制，即經受分心及內部衝動之能力。
認知障礙亦包括與(歸因於)CNS病症相關之認知損害(缺陷或功能障礙)。在一態樣中，認知損害可係CNS病症之直接結果。例如，言語及語言損害可直接源自中風或損傷控制言語及語言之腦區(如失語症)之頭部損傷。
在另一態樣中，認知損害與複雜的CNS病症、病況或疾病相關。例如，認知損害可包括伴有自閉症或心智遲滯之執行控制缺陷；與精神分裂症或帕金森氏病相關之記憶缺陷；或源自多發性硬化症之認知缺陷。在多發性硬化症(MS)之情形下，例如約一半的MS患者將經歷認知功能問題，例如思考減緩、集中力下降或記憶受損。該等問題通常發生在MS病程之後期，但在一些情形下可更早發生(若非在疾病發作時)。
認知損害可歸因於許多非排他性類別之CNS病症，包含以下各項(及如本文所闡述者)：
(1)癡呆，例如與阿茲海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏病、匹克病、庫賈氏病(Creutzfeldt-Jakob)、AIDS癡呆及其他神經退化性病症相關之彼等；及與涉及神經系統之進行性疾病(例如多發性硬化症)相關之認知能力喪失。
(2)精神病學病症，其包含情感(情緒)病症，例如抑鬱症及雙向情感病症；精神病症，例如精神分裂症及妄想症；及神經質及焦慮症，例如恐懼症、恐慌症、強迫症、廣泛性焦慮症；飲食病症；及創傷後壓力病症。
(3)發展症候群、遺傳病及侵襲認知功能之進行性CNS疾病，例如自閉症譜系障礙；胎兒酒精譜系障礙(FASD)；魯塔二氏症候群；唐氏症候群及其他形式之心智遲滯；及多發性硬化症。
(4)創傷依賴性認知功能喪失，即源自腦創傷、頭部創傷(閉合性及穿透性)之記憶、語言或運動技能損害；頭部損傷；腫瘤，尤其侵襲丘腦或顳葉之大腦腫瘤；腦血管病症(侵襲腦血管之疾病)，例如中風、缺血、低氧及病毒感染(例如，腦炎)；興奮性中毒；及癲癇。該等創傷依賴性喪失亦涵蓋源自諸如以下等外在因素之認知損害：酒精使用、長期藥物使用及神經毒素(例如鉛、汞、一氧化碳及某些殺昆蟲劑)(例如，Duncan等人，Drug Discover.Ther.2012,6,112-122)。
(5)年齡相關性認知缺陷，包含年齡相關性記憶損害(AAMI；在本文中亦稱為年齡有關記憶損害(AMI))及侵襲認知下降早期(如輕度認知損害(MCI))患者之缺陷；及
(6)學習、語言或閱讀能力喪失，例如感知障礙、失讀症及注意力缺陷病症。
因此，本發明提供治療與選自包括以下之群中之一或多者的CNS病症相關之認知損害之方法：癡呆，包含與神經退化性病症相關之彼等；精神病學病症；發展症候群、遺傳病以及進行性CNS疾病及遺傳病；創傷依賴性認知功能喪失、年齡相關性認知缺陷；及學習、語言或閱讀病症。
癡呆
在特定實施例中，本發明提供治療與癡呆相關之認知缺陷之方法，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。
癡呆係特徵在於學習及認知缺陷之神經退化性疾病且通常伴有行為症狀、心理症狀及運動症狀。更具體而言，癡呆症狀可包含許多心智功能區域困難，包含感情型行為或人格、語言、記憶、感知及思考以及判斷。
癡呆包含(但不限於)以下各項：阿茲海默氏病(具有早期或晚期發作)所致之癡呆、帕金森氏病所致之癡呆、匹克病所致之癡呆、庫賈氏病所致之癡呆、HIV疾病所致之癡呆、頭部創傷所致之癡呆；血管性疾病所致之癡呆(「血管性癡呆」)、路易氏體癡呆、額顳葉癡呆、匹克病及皮質基底核退化。
在一實施例中，癡呆歸因於阿茲海默氏病。因此，本發明提供治療阿茲海默氏病所致之癡呆之方法，其包括向需要該治療之動物投與治療有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。在文獻中已知PDE4抑制劑治療阿茲海默氏病之效用。因此，本發明提供治療阿茲海默氏病所致之癡呆之方法，其包括向需要該治療之動物投與治療有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。
在另一實施例中，癡呆歸因於帕金森氏病。因此，本發明提供治療帕金森氏病所致之癡呆之方法，其包括向需要該治療之動物投與 治療有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。據報導，癡呆發生在大約20%-60%之患有帕金森氏病之個體中，且更可能存在於老年個體或彼等患有更嚴重或晚期疾病之個體中。與帕金森氏病相關之癡呆之特徵在於，認知及運動減緩；執行功能問題，例如計劃作業、組織項目或以適當序列實施目標；及記憶檢索損害。患有帕金森氏病之個體之認知效能下降通常因抑鬱症而加重。在文獻中已知PDE4抑制劑治療帕金森氏病之效用。
據報導，癡呆發生在大約20%-60%之患有帕金森氏病之個體中，且更可能存在於老年個體或彼等患有更嚴重或晚期疾病之個體中。與帕金森氏病相關之癡呆之特徵在於認知及運動減緩、執行功能障礙及記憶檢索損害。患有帕金森氏病之個體之認知效能下降通常因抑鬱症而加重。參見綜述Davie,Br.Med.Bull.2008,86,109-127。帕金森氏病之運動症狀源自黑質(中腦區域)中產生多巴胺之細胞之死亡；此細胞死亡之原因未知。在該疾病病程之早期，最明顯症狀與運動相關。將四種運動症狀視為PD之主要症狀：搖晃(震顫)、僵硬、運動緩慢及姿勢不穩，即步行及步態困難(例如，Jankovic,J.Neurol.Neurosurg.Psychiatr.2008,79,368-376)。隨後，可產生認知及行為問題，且癡呆通常發生在疾病晚期。其他症狀包含感覺、睡眠及感情問題。PD在老人中更為常見，且大多數病例發生在50歲之後。
在另一態樣中，認知損害與複雜的CNS症候群、病況或疾病相關。例如，認知損害可包括伴有自閉症或心智遲滯之執行控制缺陷；與精神分裂症或帕金森氏病相關之記憶缺陷；或源自多發性硬化症之認知缺陷。在多發性硬化症(MS)之情形下，例如約一半的MS患者將經歷認知功能問題，例如思考減緩、集中力下降或記憶受損。該等問題通常發生在MS病程之後期，但在一些情形下若非處於疾病發作時，其可更早發生。
在一態樣中，認知損害可係CNS病症之直接結果。例如，言語及語言損害可直接源自中風或損傷控制言語及語言之腦區(如失語症)之頭部損傷。
精神病學病症
在特定實施例中，本發明提供治療與精神病學病症相關之認知缺陷之方法，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。精神病學病症包含情感病症(情緒病症)，例如抑鬱症及雙向情感病症；精神病症，例如精神分裂症及妄想症；及神經質及焦慮症，例如恐懼症、恐慌症、強迫症、廣泛性焦慮症、飲食病症及創傷後壓力病症。
發展症候群、遺傳病及進行性疾病
在特定實施例中，本發明提供治療與發展症候群、遺傳病或進行性疾病相關之認知缺陷之方法，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。在特定態樣中，認知缺陷與以下疾病相關：自閉症譜系障礙；胎兒酒精譜系障礙(FASD)；魯塔二氏症候群；唐氏症候群及其他形式之心智遲滯；及多發性硬化症。
創傷相關病症
在特定實施例中，本發明提供治療與創傷相關之認知缺陷之方法。該等創傷依賴性認知功能喪失包含(但不限於)腦血管疾病(包含中風及缺血)所致之彼等；腦創傷，包含硬膜下血腫及腦腫瘤；創傷性腦損傷(TBI)及頭部損傷。
該等創傷依賴性喪失亦涵蓋源自諸如以下等外在因素之認知損害：酒精使用、長期藥物使用及神經毒素(例如鉛、汞、一氧化碳及某些殺昆蟲劑)。
中風
在一些實施例中，本發明之化學實體及組合物可用於治療中風，且在更特定實施例中，治療中風後復健期間之運動或認知損害。中風護理係包含立即(急性)治療及後續復健療法之時間連續體。
急性治療直接靶向初始損傷，例如由缺血性或出血性中風觸發者；其通常涉及使用溶解凝塊且復原血流之藥劑來減少組織損傷並穩定患者。急性治療之功效通常受限於自中風發作延伸僅幾小時之短時間窗口。
復健變成患者在醫學上穩定後之治療焦點。復健(亦稱為「中風復健」或「中風後復健」)係針對在初始中風損傷後存留之認知及運動缺陷，目標在於儘可能地復原及恢復神經功能以補償永久性組織喪失。(例如，1995 Clinical Guideline by the Department of Health and Human Services on Post-Stroke Rehabilitation。)
中風復健通常係由一隊醫務人員協調之綜合性程式。該隊中之物理治療師例如可致力於維持並復原受侵襲肢體之運動範圍及強度，從而使步行活動性最大化，改善手工熟練度並使其他運動及感覺運動功能復健。心智衛生專業人員可參與治療認知技能喪失。復健服務可在多種環境下進行，例如復健醫烷、長期護理設施、門診或在家。
受中風影響(且可在復健期間靶向)之神經功能包含認知及運動功能損害。認知功能損害例如可表現為言語理解或書寫缺陷(失語症)；瞭解所說的話但難以清楚地將其講出(口吃)；以及其他認知功能缺陷，例如注意力、推理、計劃、執行以及學習及記憶。運動功能損害例如可表現為可侵襲整側或僅臂或腿之身體一側無力(半身輕癱)或麻痺(半身不遂)；平衡或協調問題；大肌肉運動技能缺陷，例如步態及步行速度；精細運動技能或手工熟練度缺陷；及上肢及下肢功能缺陷。
因此，本發明提供PDE4抑制劑在治療中風方面之用途，其包含 中風後復健之方法。在某些實施例中，本發明之化學實體可在中風復健期間用於治療源自神經功能受損之中風缺陷(或「中風後缺陷」)。在一些實施例中，本發明提供中風後復健之方法，其包括：(a)在個體自中風恢復期間，向有需要之個體投與PDE4抑制劑；(b)在足以改善損害係由該中風所致之神經功能之效能條件下向個體提供訓練；及(c)重複步驟(a)及(b)一或多次，藉此相對於僅由訓練所達成之改善效能，可以減少足以改善該效能之訓練量。
在一態樣中，PDE4抑制劑係本發明之化學實體。在一些實施例中，缺陷為運動缺陷。在其他實施例中，缺陷為認知缺陷，尤其記憶形成缺陷，且更特定而言長期記憶形成缺陷。在其他實施例中，缺陷可包含認知及運動缺陷。在另一態樣中，訓練包括一系列針對神經功能之作業。在特定態樣中，訓練量之減少係訓練期數之減少。
在另一實施例中，一或多個訓練步驟係由離散間隔隔開。在一態樣中，每天提供每一訓練步驟。在其他態樣中，一或多個訓練步驟之間之間隔可小於一天或大於一天，例如每週一次、每週兩次、每週三次或更長。
在另一實施例中，將該投與步驟(a)與該訓練步驟(b)結合。在一態樣中，個體為人類。在另一態樣中，個體已經受神經元幹細胞操縱。在其他態樣中，化合物係在每一訓練期之前及期間投與。
年齡相關性認知缺陷 AAMI
在特定實施例中，本發明提供治療年齡相關性認知缺陷之方法。在一態樣中，年齡相關性認知缺陷係年齡有關記憶損害(AAMI)。因此，本發明提供治療年齡相關性記憶損害(AAMI)之方法，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。
AAMI係與正常衰老相關之眾多種認知能力、尤其記憶能力之下降。例如，AAMI個體顯示編碼事件或事實之新記憶以及工作記憶之能力下降(Hedden及Gabrieli，Nat.Rev.Neurosci.2004,5,87-96)。此外，在與額葉功能相關之執行功能測試中，AAMI個體當與年齡匹配之對照相比時似乎受損。該等及其他研究表明額葉功能障礙在老年人之記憶喪失方面之重要作用。更通常而言，比較衰老對情景記憶、語意記憶、短期記憶及啟動之效應之研究發現情景記憶在正常衰老中尤其受損；但一些類型之短期記憶亦可受損(Nilsson,Acta Neurol.Scand.Suppl.2003,179,7-13)
通常，AAMI診斷鑒定出患有主觀及客觀證實之記憶喪失但認知下降尚未受損至足以保證診斷出癡呆之個人。根據NIH工作組確立之標準(Crook等人，Devel.Neuropsychol.1986,2,261-276)，AAMI之診斷在50歲或以上之人中包含以下各項：(i)存在主觀記憶下降，例如，記憶喪失之陳情在該等日常問題中反映為難以記住向該個體介紹之個體之姓名，誤放目標，難以記住欲購買物品之列表或欲實施作業之列表；(ii)記憶喪失之客觀證據(例如，在良好標準化之記憶測試中評分比年輕人平均值低至少一個標準偏差)；(iii)在魏氏成人智力量表(Wechsler Adult Intelligence Scale)之詞彙子測試中之足夠智力功能之證據(例如，原始評分為至少32)，及(iv)不存在癡呆(或其他侵襲記憶之疾病，例如中風)，例如基於全面衰退量表(Global Deterioration Scale)來評估癡呆，患有AAMI之個體具有極輕度認知下降(2級)(Reisberg等人，Am.J.Psych.1982,139,1136-1139)。
已顯示，患有AAMI之個體罹患癡呆之風險係不滿足AAMI標準之個體的3倍(Goldman及Morris，Alzheimer Dis.Assoc.Disord.2002, 15：72-79)。
MCI
在特定實施例中，本發明提供治療輕度認知損害(MCI)之方法，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。
MCI可在個體之記憶下降至對該年齡群體視為正常之水準以下時被診斷出。換言之，MCI係其中個人面對記憶問題比其年齡之普通人更頻繁之病況。然而，該等症狀並不妨礙其實施正常活動，且並不如阿茲海默氏病之症狀嚴重。症狀通常包含誤放物品、忘記事件或預約且難以思考想說的話。
根據最新研究，將MCI稱為正常衰老與阿茲海默氏病(AD)之間之認知改變之過渡狀態。許多經歷輕度認知損害之人具有罹患阿茲海默氏病之高風險。實際上，研究表明：約12%之65歲或以上經診斷患有MCI之人在一年內罹患阿茲海默氏病；且約40%在三年內罹患阿茲海默氏病。此速率遠高於一般人群，其中每年僅約1%之65歲或以上之人罹患阿茲海默氏病。
因此，業內認為患有MCI之人具有罹患阿茲海默氏病之更高風險。然而，該等症狀並不妨礙其實施正常活動，且並不如阿茲海默氏病之症狀嚴重。症狀通常包含誤放物品、忘記事件或預約且難以思考想說的話(例如，Arnáiz及Almkvist，Acta Neurol.Scand.Suppl.2003,179,34-41)。然而，一些患有MCI患者從未進展成AD。
學習及相關能力喪失
在特定實施例中，本發明提供治療學習、語言或閱讀能力喪失之方法，其包括向需要該治療之動物投與有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。
神經保護
在特定實施例中，本發明提供神經保護之方法，其包括向有需要之動物投與有效量之本發明化學實體或組合物。
與神經可塑性一樣，神經保護反映為神經系統保護之中心之內源神經生物學過程。。更特定而言，神經保護係指停止或減緩神經元喪失、由此預防或減緩疾病進展及二級損傷之能力。在具體態樣中，神經保護靶向源自氧化應力及興奮性中毒之神經元損傷，氧化應力及興奮性中毒二者皆與CNS病症高度相關，但症狀或損傷不同。
在文獻中已知PDE4抑制劑治療神經元損傷之效用。除神經退化性疾病外，神經元損傷亦可源自創傷之其他來源，例如腦血管疾病，包含中風及缺血；腦創傷，包含硬膜下血腫及腦腫瘤；及頭部損傷。
加強認知及運動訓練
在某些實施例中，使用本文之化合物或組合物作為增強認知或運動訓練(統稱為「訓練」)效率之方法中之加強劑。該等增強方法統稱為「加強訓練」，其包括「增強認知訓練」或「增強運動訓練」。
訓練通常需要多期來獲得期望益處，例如復健中風後之運動缺陷或語言缺陷。此可成本高且耗時，從而阻止個體順從且實現隨時間持續之現實世界益處。該等訓練方案之效率可藉由結合訓練方案投與某些藥劑(已知作為加強劑)來改善(例如，U.S.7,868,015；U.S.7,947,731；US 2008-0188525)。加強訓練包括具體腦功能(例如潛在陳述性記憶、精細運動技能之效能、移行、語言獲取、執行功能等)之特定訓練方案及增強CREB途徑之藥物之一般投與。該訓練方案(認知或運動訓練)誘導特定腦區之神經元活性且產生特定腦(認知或運動)功能經改善之效能。換言之，使用加強劑利用較少重複(即較少訓練期)即達成認知訓練效應。
在一些實施例中，本發明提供治療認知障礙之方法，且更具體而言改善與動物之中樞神經系統(CNS)病症或病況相關之認知缺陷的 方法，其包括使用增強CREB途徑功能之加強劑結合認知訓練來治療動物，其中該增強劑係本發明化合物或組合物。例如已顯示，本發明之實例性化合物在基於細胞之分析中使CREB活化。
在一態樣中，該方法包括：(a)在足以使該動物之與認知缺陷相關之認知功能損害達成改善效能的條件下，向需要治療該認知缺陷之個體提供認知訓練；(b)在結合該認知訓練下，向動物投與本發明化合物或組合物；(c)重複步驟(a)及(b)一或多次；及(d)相對於僅由認知訓練所達成之改善效能，可以減少足以達成相同改善效能時之訓練期數。
在另一態樣中，該方法包括：(a)在足以使該動物之與認知缺陷相關之認知功能損害達成改善效能的條件下，向需要治療該認知缺陷之個體提供認知訓練；(b)在結合該認知訓練下，向動物投與本發明化合物或組合物；(c)重複步驟(a)及(b)一或多次；及(d)相對於僅由認知訓練所達成之改善該功能效能，可以達成長期改善該功能效能。
在一態樣中，本發明化合物或組合物可作為加強劑與意欲調節腦認知功能之任何心理治療方式結合使用，由此藉由減少獲得益處所需之期數來增強該療法之功效。
在另一態樣中，藉由該等方法治療之認知缺陷為或包含記憶損害，且更尤其長期記憶缺損。長期記憶(LTM)通常包括兩種主要生物性質。第一，形成長期記憶需要合成新蛋白質。第二，其涉及cAMP反應性轉錄，且經由cAMP反應元件結合蛋白(CREB)家族轉錄因子來調介。本發明化合物可用作CREB加強劑，且因此可用於增強動物之記憶形成，且更具體而言轉錄依賴性記憶形成。實際上，本發明之實例性化合物在基於細胞之分析中使CREB活化。
在一些實施例中，本發明提供治療運動障礙之方法，且更具體而言改善動物之與中樞神經系統(CNS)病症或病況相關之運動缺陷的 方法，其包括使用增強CREB途徑功能之加強劑結合運動訓練來治療動物。本文亦提供在需要該治療之動物中提供與中樞神經系統(CNS)病症或病況相關之運動缺陷之持續改善的方法，其包括向該動物投與本發明化合物或組合物；及檢測該持續改善。
在一態樣中，該方法包括：(a)在足以使該動物之與認知缺陷相關之運動功能損害達成改善效能的條件下，向需要治療該運動缺陷之個體提供運動訓練；(b)在結合該運動訓練下，向動物投與本發明化合物或組合物；(c)重複步驟(a)及(b)一或多次；及(d)相對於僅由運動訓練所達成之改善效能，可以減少足以達成相同改善效能時之訓練期數。
在另一態樣中，該方法包括：(a)在足以使該動物之與認知缺陷相關之運動功能損害達成改善效能的條件下，向需要治療該運動缺陷之個體提供運動訓練；(b)在結合該運動訓練下，向動物投與本發明化合物或組合物；(c)重複步驟(a)及(b)一或多次；及(d)相對於僅由運動訓練所達成之改善該功能效能，可以達成長期改善該功能效能。
在其他實施例中，本發明提供增強原本健康之動物(尤其人類或其他哺乳動物或脊椎動物)之認知效能之特定態樣的方法，其包括(a)向該動物投與本發明之加強劑；及(b)在足以使該動物產生具體認知作業效能改善的條件下訓練該動物。在其他實施例中，本發明提供增強認知或運動效能之方法以及重複刺激例如為特定神經元迴路基礎之神經元活動或神經元活動模式之方法。
加強劑
加強劑(包含本文之化合物及組合物)能夠增強CREB途徑功能。相對於僅藉由訓練觀察到之改善，藉由結合訓練增強CREB途徑功能，該加強的訓練可減少改善認知或運動功能之效能所需之訓練期數(例如，U.S.2007-0203154、U.S.2011-0160248、U.S.2010-0317648 及美國專利第8,222,243號)。
加強劑可在一或多個訓練期之前、期間或之後投與在具體實施例中，加強劑係在每一訓練期之前及期間投與。加強劑結合每一訓練期之治療係亦稱為「加強治療」。
訓練方案
訓練方案通常用於患有一定形式及程度之認知或運動功能障礙之復健個體中。例如，訓練方案通常用於中風復健及年齡有關記憶喪失復健中。由於在個體中獲得認知(或運動)效能(能力或功能)之特定態樣之改善或增強前通常需要多個訓練期，故訓練方案通常成本極高且耗時。加強訓練方法更有效且因此更加成本有效。
例如，人類腦損傷通常引起運動及認知損害。儘管危象護理醫學及患者管控之進步已改善創傷性腦損傷(TBI)後之患者結果，但當前業內仍無已知預防TBI後神經元細胞死亡及功能障礙之治療。儘管多種治療已在TBI臨床前模型中證明具有神經保護作用，但大多數並未顯示在人類中之功效。
一旦患者在TBI後穩定，標準護理即指示大量運動或認知復健。在此復健期間，患者通常複得所喪失之技能，最終產生經改善之功能結果。若醫藥治療可經研發以增強TBI後之運動或認知復健且因此改善功能結果時有益。
認知及運動訓練方案以及基本原理為業內所熟知(例如，Allen等人，Parkinsons Dis.2012,1-15；Jaeggi等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2011,108,10081-10086；Chein等人，Psychon.Bull.Rev.2010,17,193-199；Klingberg,Trends Cogn.Sci.2010,14,317-324；Owen等人，Nature 2010,465,775-778；Tsao等人，J.Pain 2010,11,1120-1128；Lustig等人，Neuropsychol.Rev.2009,19,504-522；Park及Reuter-Lorenz，Ann.Rev.Psych.2009,60,173-196；Oujamaa等人， Ann.Phys.Rehabil.Med.2009,52,269-293；Frazzitta等人，Movement Disorders 2009,8,1139-1143；Jaeggi等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2008,105,6829-6833；Volpe等人，Neurorehabil.Neural Repair 2008,22,305-310；Fischer等人，Top.Stroke Rehab.2007,14,1-12；Jonsdottir等人，Neurorehabil.Neural Repair 2007,21,191-194；Stewart等人，J.Neurol.Sci.2006,244,89-95；Krakauer,Curr.Opin.Neurol.2006,19,84-90；Belleville等人，Dement.Geriatr.Cogn.Disord.2006,22,486-499；Klingberg等人，J.Am.Acad.Child.Adolesc.Psychiatry 2005,44,177-186；Dean等人，Arch.Phys.Med.Rehabil.2000,81,409-417；Whitall等人，Stroke 2000,31,2390-2395；Hummelsheim及Eickhof，Scand.J.Rehabil.Med.1999,31,250-256；Merzenich等人，Science 1996,271,77-81；Merzenich等人，Cold Spring Harb.Symp.Quant.Biol.1996,61,1-8；Rider及Abdulahad，Percept.Mot.Skills 1991,73,219-224；Wek及Husak，Percept.Mot.Skills,1989,68,107-113；認知訓練方案係針對多個認知維度，包含記憶、集中力及注意力、感知、學習、計劃、排序及判斷。運動訓練方案可針對多個運動結構域，例如中風或頭部損傷後臂或腿功能之復健。可向個體提供一或多個訓練程式之基礎方案(或模組)。
在一些實施例中，可使用該等方案來治療或復健患病個體之認知或運動損害。該等方案可具有復原性或補救性，意欲重新確立先前技能及功能，或其可致力於延遲或減緩神經疾病所致之認知或運動下降。其他方案可具有補償性，以藉由增強相關及不相關腦結構域之功能提供適用於認知或運動缺陷之方式。在其他實施例中，可使用該等方案來改善原本健康個體之具體技能或認知或運動功能。例如，認知訓練程式可包含致力於延遲或預防通常伴有衰老之認知下降之模組； 此處該程式經設計以維持或改善認知健康。
通常，訓練方案(或模組)包括一組可具有過程特異性或基於技能之不同鍛煉：過程特異性訓練致力於改善諸如注意力、記憶、語言、執行功能或運動功能等具體結構域。在此處，訓練之目標係獲得自所訓練活動轉移至與相同的認知或運動功能或結構域相關之未經訓練活動之一般改善。例如，可使用聽覺認知訓練方案來治療聽覺注意力受損之學生。在訓練結束時，該學生應顯示聽覺注意力之廣泛性改善，表現為注意且專注於課堂所呈現之言語資訊之能力增加，且因此記得寫下並完成家庭作業。類似地，認知訓練方案可針對自閉症個體中妨礙該個體實施指令來完成諸如做飯、清潔房間或在早上為上學作準備等活動之受損的執行功能。認知訓練允許個體集中其注意力及集中力，且因此完成該等活動所需之作業排序。
基於技能之訓練旨在改善具體活性或能力之效能。在此處，訓練之目標係獲得技能或能力之一般改善。例如，訓練方案可致力於學習新語言，演奏樂器，改善記憶或學習精細運動技能。該方案內之不同鍛煉將致力於構成技能基礎之核心組份。用於增加記憶之模組例如可包含針對識別及利用事實以及獲取並領會明確知識規則之作業。
一些復健程式可依賴靶向孤立的認知功能或同時多個功能之單一策略(例如電腦輔助之認知訓練)。例如，CogState測試方法包括可定製之多個電腦化認知作業，該等作業能夠量測注意力、記憶、執行功能以及語言及社交感情型認知之基礎認知結構域之基線及變化(例如，Yoshida等人，PloS ON,2011,6,e20469；Frederickson等人，Neuroepidemiology 2010,34,65-75)。其他復健程式可使用整合或跨學科方式。認知及運動訓練程式可涉及電腦遊戲、手持式遊戲器件、交互式鍛煉，且可採用反饋及適應模型。
神經復健及神經恢復
在其他實施例中，本發明進一步係關於本發明化合物及組合物在為恢復神經系統之認知及運動損害之中心之內源性神經生物學過程之神經恢復及神經復健中之用途(例如，Harkema等人，Arch.Phys.Med.Rehabil.2012,93,1588-1597；Muresanu等人，J.Cell.Mol.Med.2012,16,2861-2871)。
神經復健或神經恢復通常係指致力於幫助個人自神經病症恢復或幫助個體過上更正常、積極且獨立之生活之收集過程。例如，個人之生活品質可極大地受腦或脊髓損傷或影響活動性、認知功能或已受神經系統變化影響之其他物理或心理過程之醫學病況的影響。神經復健之目標係藉由眾多種療法抵抗彼等變化並改善生活品質。
在本發明範疇內經神經復健及神經恢復治療之病況包含：中風；創傷性腦損傷(TB)；癡呆；阿茲海默氏病；帕金森氏病；亨廷頓氏病；大腦性麻痺；小兒麻痺後症候群；格林-巴利症候群及多發性硬化症；及其他發展症候群、遺傳病及侵襲認知功能之進行性CNS疾病，例如自閉症譜系障礙、胎兒酒精譜系障礙(FASD)、魯塔二氏症候群、唐氏症候群及其他形式之心智遲滯。
藉由致力於個人康健之所有態樣，神經復健或神經恢復提供自心理至職業之一系列療法，教示或再訓練患者之活動性技能、溝通過程及此人之日常生活之其他態樣。神經復健或神經恢復亦提供對個人恢復之營養、心理及創造性部分之關注。
在一實施例中，本發明提供自認知損害加強神經復健或神經恢復之方法，其包括：(a)在足以使該動物之與認知缺陷相關之認知功能損害達成改善效能的條件下，向需要治療該認知缺陷之個體提供認知訓練；(b)在結合該認知訓練下，向動物投與本發明化合物或組合物；(c)重複步驟(a)及(b)一或多次；及(d)相對於僅由認知訓練所達成之改善該功能效能，可以達成長期改善該功能效能。
在另一實施例中，本發明提供自運動損害加強神經復健或神經恢復之方法，其包括：(a)在足以使該動物之與認知缺陷相關之運動功能損害達成改善效能的條件下，向需要治療該運動缺陷之個體提供運動訓練；(b)在結合該運動訓練下，向動物投與本發明化合物或組合物；(c)重複步驟(a)及(b)一或多次；及(d)相對於僅由運動訓練所達成之改善效能，可以減少足以達成相同改善效能時之訓練期數。
非人類動物訓練方案
除應用於人類外，本發明化合物及組合物具有針對非人類動物之額外用途，即增強(加強)針對多種認知及運動功能之訓練方案之效率。
其中非人類動物將有益之條件包含出於特定目的增強(加強)的訓練程序(例如獵犬、導盲犬、警犬等或用於電影工業之動物)。
增強的訓練方案亦可有益於已暴露於緊張或創傷性條件下且需要訓練來治療所得認知損害之動物。該需要可在例如該動物已經捕獲或運輸、經歷新圈養條件後產生(此乃因住所或所有者改變)，或在已罹患類似病症且沮喪或具有攻擊性或展示定型化行為、強迫性行為或焦慮後產生。經歷緊張之動物亦將包含用於比賽(例如犬、馬、駱駝)或其他運動之動物、表演動物(例如馬戲團動物及出現在舞臺、電視或電影中之彼等)及表演花式騎術及其他高度紀律性慣例之馬。
本發明化合物亦可增強非人類動物之物理損傷(例如截肢)後復健方案之效率。例如，結合訓練方案投與本發明加強劑可藉由減少達成運動功能改善所需之訓練期數來增加復健程式之效率。
在具體實施例中，本發明化合物及組合物係用於訓練服務型動物之方法中。藉由組合本發明加強劑與訓練方案，將增強訓練用於公共及私人部門二者之服務之非人類動物之效率。服務動物通常為犬。然而，亦可訓練其他非人類動物來實施服務，例如援助盲人或殘疾 人。例如，可訓練迷你馬來引導盲人、推輪椅或為帕金森氏症患者提供支持。作為另一實例，可訓練捲尾猴來援助殘疾人實施手的作業，例如抓握物品、操作旋鈕及開關、翻動書頁。
在特定實施例中，使用本發明化合物及組合物之加強訓練可用於減少教示可用於公共服務(例如執法)之動物技能所需之訓練期數。在犬中，例如，該等技能包含(但不限於)以下各項：(i)公共秩序維護，例如，追蹤、捕捉或扣押嫌疑犯；(ii)搜救，例如，定位嫌疑犯、丟失的人或物；及(iii)違禁品檢測，例如，檢測諸如藥物、麻醉劑、爆炸物、武器及甚至人體遺骸等非法物質。因此，該等方法可適用於警犬、炸彈嗅探犬、藥物嗅探犬、搜救犬等。
在其他實施例中，加強訓練(使用本發明化合物及組合物)可用於減少教示可用於私人部門(例如安全及醫療護理)之動物技能所需之訓練期數。在犬中，例如，該等技能可包含(但不限於)以下各項：(i)私人安全，例如保衛財產或保護個體；(ii)殘障援助，例如為視覺受損者提供眼睛，為聽力受損者提供耳朵，為身體殘疾者提供臂及腿；(iii)健康護理，例如檢測癌症或提醒護理者某個體之癲癇發作；(iv)精神病援助，例如使恐懼個人在緊張觸發之條件下鎮定，或提醒自閉症者以轉移在諸如拍手等重複運動方面之注意力；及(v)害蟲控制，例如鑒定臭蟲或白蟻之傳染源。
在一些實施例中，訓練方案可針對單一技能或作業，例如檢測單一藥物。在其他實施例中，訓練方案可針對一組複雜技能，例如搜救之基礎技能。因此，對於一組複雜技能，訓練將包括一種以上之作業。
在另一態樣中，當訓練係與足夠寬範疇之作業一起實施時，預期廣泛性「復健」效應，以使得廣泛性改善一或多個認知結構域之功能。此使得改善動物之不屬於訓練方案中特定部分之相關作業的效能 (涉及相同的認知結構域)。
因此，本發明提供減少教示動物一或多種技能所需之時間之方法，其中該減少包括：a)向動物投與本發明之加強劑；b)在改善一或多個作業效能之條件下向該犬提供訓練方案，其中該訓練方案包括多個訓練期；及c)相對於僅藉由訓練方案產生該效能改善所需之該等訓練期數，可以減少改善該一或多個作業效能所需之訓練期數。
可在改善以下各項之效能之條件下向動物提供該訓練方案：單一作業；一組複雜作業；或寬範疇之作業，以使得廣泛性改善一或多個認知結構域之功能。該等作業可與參與公共服務(例如公共秩序維護、搜救及違禁品檢測)之技能相關。該等作業亦可與參與私人服務(例如私人安全、殘障援助、健康護理、精神病援助及害蟲控制)之技能相關。
外周病症
PDE4酶位於多種外周組織中。例如，一或若干種PDE4D亞型在大多數所測試組織(包含皮質、海馬、小腦、心臟、肝臟、腎臟、肺及睪丸)中表現(Richter等人，Biochem.J.,2005,388,803-811)。業內認為PDE4D亞型之定位及調控允許嚴格及局部調控cAMP含量，此可限制信號在特定亞細胞隔室中之傳播。
因此，在一實施例中，本發明提供治療與PDE4相關之外周病症之方法，其包括向有需要之動物投與治療有效量之本文所闡述之化合物或醫藥組合物。
外周病症可包含(但不限於)諸如以下等PDE4相關病症：發炎性腸病(Banner及Trevethick，2004,Trends Pharmacol.Sci.25,430-436)；類風濕性關節炎(Kobayashi等人，2007,Mediators Inflamm.2007,58901)；慢性阻塞性肺病(COPD)、氣喘、過敏性鼻炎、肺動脈高血壓(DeFranceschi等人，2008,FASEB J.,22,1849-1860)；腎病 (Conti等人，2003,J.Biol.Chem.,278,5493)；過敏性皮膚病及牛皮癬(Baumer等人，2007,Inflamm.Allergy Drug Targets,6,17-26)。
實例
藉由以下非限制性實例將進一步闡釋本發明。該等實例應理解為僅具有實例性，且在本文中不應將其理解為限制本發明之範疇，且應理解為由隨附申請專利範圍來定義。
製備實例
現將參考下文用於其一般製備及下文特定實例之闡釋性合成方案來闡述可用於本發明方法中之實例性化合物。
合成方案
熟習此項技術者將意識到，為獲得本文之眾多種化合物，可適宜地選擇起始材料，以使最終期望取代基係經由在適宜時具或不具保護之反應方案攜載以產生期望產物。另一選擇為，可能需要或期望採用可經由反應方案攜載且在適宜時經期望取代基替代之適宜基團來替代最終期望取代基。除非另有說明，否則變量係如上文參考式(I)所定義。可在-78℃與溶劑之回流溫度之間實施反應。可採用習用加熱或微波加熱來加熱反應物。亦可在密封壓力容器中，在溶劑之正常回流溫度以上來實施反應。
方案A
根據方案A，在非質子溶劑(例如ACN、鹼(例如Na2CO3、NaH及諸如此類，較佳Na2CO3))中，在介於室溫至溶劑之回流溫度範圍內之溫度、較佳室溫下，使用2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸或2-氟磺醯基二氟乙酸鹽之矽基酯、較佳2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸對自市售商品取得或以合成方式獲得之3-溴-5-甲基吡啶-2-醇(II)實施二氟甲基化，以提供式(VI)化合物，其中Z為CH且R4為CHF2(Chen等人，J.Flourine Chem.,1989,44,433-440)。
根據方案A，自自市售商品取得或以合成方式獲得之式(III)化合物(其中U為-CH3)製備式(VI)化合物，其中Z為CH，U為-CH3，R4係-C1-3烷基或-C1-3鹵烷基。在適宜溶劑(例如用於產生醇鹽之醇)中，在介於室溫至溶劑之回流溫度範圍內之溫度下，使3-溴-2-氯-5-甲基吡啶與醇鹽(例如乙醇鈉、甲醇鈉及諸如此類)反應4h至48h之時段，提供式(VI)之溴吡啶基醚化合物。另一選擇為，式(VI)化合物(其中R4係-C1-3烷基或-C1-3鹵烷基)可藉由使3-溴-2-氯-5-甲基吡啶與經適宜取代之一級或二級醇在鹼(例如NaH)存在下在溶劑(例如DMA、1,4-二噁烷、THF及諸如此類)中，在介於室溫至溶劑之回流溫度範圍內之溫度下反應來製備。
根據方案A，從自市售商品取得或以合成方式獲得之式(III)化合 物(其中U為-CO2H或-CO2C1-3烷基)以兩步製備式(VI)化合物(其中Z為CH，U為-CH2OH，R4係-C1-3烷基或-C1-3鹵烷基)。例如，在鹼(例如NaH、Cs2CO3及諸如此類)存在下在具或不具溶劑(例如DMA、1,4-二噁烷、THF及諸如此類)下在介於室溫至溶劑之回流溫度範圍內之溫度下採用習用或微波加熱，使5-溴-6-氯菸酸與經適宜取代之醇反應30分鐘至8h之時段，以提供式(VI)化合物，其中R4係-C1-3烷基或-C1-3鹵烷基。在替代方法中，式(VI)化合物(其中U為-CO2C1-3烷基，且R4係-C1-3烷基或-C1-3鹵烷基)係自式(III)化合物(其中U為-CO2H)製備，其中酸經適宜活化劑活化，然後與適宜醇反應。例如，使5-溴-6-氯菸酸與氯化劑(例如草醯氯)在溶劑(例如DMF)中反應，以提供醯氯。隨後與醇鹽在適宜溶劑(例如用於產生醇鹽之醇)中反應，提供式(VI)化合物，其中U為-CO2C1-3烷基，且R4係-C1-3烷基或-C1-3鹵烷基。在後續反應中，在溶劑(例如THF及諸如此類)中，在介於0℃至室溫範圍內之溫度下使用還原劑(例如NaBH4、LiBH4或其混合物)還原式(VI)化合物(其中U為-CO2C1-3烷基，且R4係-C1-3烷基或-C1-3鹵烷基)，以提供式(VI)化合物，其中U為-CH2OH。
根據方案A，自式(VI)化合物(其中Z為CH，U為-CH2OH，且R4係-C1-3烷基或-C1-3鹵烷基)製備式(VI)化合物(其中Z為CH，U為-CH2Cl，且R4係-C1-3烷基或-C1-3鹵烷基)。例如，使(5-溴-6-乙氧基吡啶-3-基)甲醇與鹵化劑(例如亞硫醯氯)在溶劑(例如DCM及諸如此類)中，在介於0℃至室溫範圍內之溫度下反應，以提供3-溴-5-(氯甲基)-2-乙氧基吡啶。
式(VI)化合物(其中Z為CH，U為-CH(=O)，且R4係-C1-3烷基或-C1-3鹵烷基，例如5-溴-6-甲氧基菸醛)係採用熟習此項技術者已知之溴化反應條件自6-甲氧基菸醛製備。例如，使6-甲氧基菸醛與Br2、NaOAc在溶劑(例如HOAc)中，在介於室溫至90℃範圍內之溫度下反應，以 提供5-溴-6-甲氧基菸醛。
根據方案A，在熟習此項技術者已知之條件下，例如藉由在適宜溶劑(例如DCM、1,4-二噁烷、THF、CHCl3，較佳DCM)中，在介於0℃至室溫範圍內之溫度下與適宜鹵化劑(例如NBS、Br2及諸如此類)反應8h至16h之時段使自市售商品取得或以合成方式獲得之5-甲基吡-2-胺(IV)(其中R1係H，U為CH3，且Z為N)溴化，以提供3-溴-5-甲基吡-2-胺。隨後，使3-溴-5-甲基吡-2-胺(V)與氧化劑(例如(但不限於)亞硝酸第三丁基酯)在無水酸來源(例如，於1,4-二噁烷中之HCl)存在下在醇溶劑(例如MeOH、EtOH及諸如此類)中，在介於0℃至60℃範圍內之溫度下反應8h至16h之時段，提供式(VI)化合物，其中Z為N，U為-CH3，且R4係-C1-3烷基。
根據方案A，藉由先前所闡述之方法以兩步(溴化及重氮化/醇加成)製備自市售商品取得或以合成方式獲得之6-胺基-2-甲基菸腈(IV)(其中R1係-CH3，U為-CN，且Z為CH)，以提供式(VI)化合物，其中R1係-CH3，U為-CN，且Z為CH。
方案B
根據方案B，從自市售商品取得之4-溴-2-羥基吡啶(VII)以2步獲得2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶(IX)。在溶劑(例如ACN、THF、1,4-二噁烷或其混合物)中，在介於室溫至溶劑之回流溫度範圍內之溫度下，使用2-氯-2,2-二氟乙酸酯將4-溴-2-羥基吡啶(VII)烷基化6-12h之時段(亦闡述於WO2010/056195中，2010年5月20日)，提供4-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶(VIII)。使用熟習此項技術 者已知之方法製備硼酸酯，例如，自4-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶(VIII)藉由與KOAc、K3PO4及諸如此類、觸媒(例如Pd(dppf)Cl2、Pd(PPh3)4及諸如此類、雙(戊醯)二硼及諸如此類)在溶劑(例如1,4-二噁烷、1-2-二甲氧基乙烷、DMF、DMSO及諸如此類)中，在介於60℃至150℃範圍內之溫度下反應6-24h之時段來製備2-二氟甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-吡啶(IX)。
方案C
如方案C中所顯示，在溶劑(例如ACN、甲苯、EtOH、H2O或其混合物)中，在鹼(例如NaHCO3、Na2CO3、K2CO3、Cs2CO3及諸如此類)及鈀觸媒(例如Pd(dppf)2、Pd(PPh3)4及諸如此類)存在下，在介於80℃至120℃範圍內之溫度下，採用習用加熱法或微波加熱法，使式(VI)化合物(其中U為-CH3、-CN、-CH2OH、-CH(=O)或-NH2，Z為CH或N；R1係H或-CH3，且R4係-C1-3烷基或-C1-3鹵烷基)；在熟習此項技術者已知之鈴木反應(Suzuki reaction)條件下，與自市售商品取得或以合成方式獲得之芳香族或雜芳香族酸或酯，或與依合成方式獲得之雜芳香族酸酯(例如化合物(IX))反應，以提供式(X)化合物。在熟習此項技術者已知之標準烷基化條件下，在鹼(例如(但不限於)NaH、K2CO3、Cs2CO3及諸如此類)存在下，在溶劑(例如DMF、DMSO、1,4-二噁烷及諸如此類)中，在介於60℃至溶劑之回流溫度範圍內之溫度下，用自市售商品取得或以合成方式獲得之具有適宜離去基團(例如鹵離子(例如-Cl、-Br或-I)或磺酸根(例如甲烷磺醯基、對甲苯磺醯基及諸如此類))之烷基處理式(X)化合物(其中R3係視情況經-OH取代之 芳基或雜芳基)8h至24h，以提供式(X)之芳基或雜芳基O-烷基化合物。
在自由基鹵化條件下，鹵化式(X)化合物(其中U為-CH3或-CH2OH，Z為CH或N；R1係H或-CH3，R3係芳基或雜芳基，且R4係-C1-3烷基或-C1-3鹵烷基)。例如，在溶劑(例如CCl4)中，在介於60℃至溶劑之回流溫度範圍內之溫度下，使式(X)化合物(其中U為-CH3)與NBS、自由基起始劑(例如AIBN或過氧化苯甲醯)反應4h至24h之時段，提供式(XI)化合物(其中HAL為-Br)。在替代方法中，採用先前所闡述之方法，使式(X)化合物(其中U為-CH2OH)與氯化劑(例如亞硫醯氯)反應，以提供式(X)化合物(其中HAL為-Cl)。
在溶劑(例如DCM、THF、甲苯及諸如此類)中，在低溫(較佳-78℃)下，用還原劑(例如DIBAL及諸如此類)經1h至3h之時段，將式(X)腈化合物(其中U為-CN，Z為CH；R1係-CH3，R3係芳基或雜芳基，且R4係-CH3)還原成相應的醛。隨後在溶劑(例如MeOH、THF及諸如此類)中，在介於0℃至室溫範圍內之溫度下，用還原劑(例如硼氫化鈉或硼氫化鋰及諸如此類)將醛部分體還原成相應的醇。在適宜溶劑(例如DCM)中，在烷基胺鹼(例如胡寧氏鹼、TEA及諸如此類)存在下，使用甲烷磺醯氯活化該醇，提供式(XI)化合物，其中U為-CN，Z為CH；R1係-CH3，R4係-CH3且HAL係-Cl。
根據方案C，使5-溴-6-甲氧基吡啶-3-胺(其中U為-NH2，Z為CH；R1係H，R4係-CH3)在如先前所闡述之標準鈴木反應條件下反應，以提供式(X)化合物，其中U為-NH2，Z為CH；R1係H，R3係芳基或雜芳基，且R4係-CH3。另一選擇為，可如上述程序中所概述，從自市售商品取得或以合成方式獲得之經適宜取代之吡啶胺(例如5-溴-6-乙氧基吡啶-3-胺)製備式(X)化合物，其中U為-NH2，Z為CH；R1係H，R3係芳基或雜芳基，且R4係-C1-3烷基。
方案D
根據方案D，在熟習此項技術者已知之桑德麥爾條件(Sandmeyer condition)下在鹵化劑(例如溴化銅(II))存在下在適宜溶劑(例如ACN及諸如此類)中，在適宜溫度(較佳60℃)下，使式(XII)化合物與氧化劑(例如(但不限於)亞硝酸第三丁基酯)反應，提供式(XIII)化合物。在非質子溶劑(例如THF、Et2O或諸如此類)中，在低溫(較佳-78℃)下，用適宜金屬鹼(例如n-BuLi或諸如此類)將式(XIII)化合物鋰化30-60分鐘之時段，然後添加適宜芳基或雜芳基羰基化合物，隨後再在介於-78℃至環境溫度範圍內之溫度下攪拌，提供式(I)化合物，其中Y係CHOH，Z為CH，R2及R3為單環芳香族或雜芳香族環，且R4係-CH3。
式(I)氟化合物(其中Y係-C(Ra)2-，且Ra係-H或-F)係藉由採用諸如(但不限於)與Deoxo-Fluor®、XtalFluor®及諸如此類反應之氟化條件使式(I)醇(其中Y係CH(OH))在溶劑(例如DCM及諸如此類)中，在室溫下反應1h至24h之時段來製備。
式(I)化合物(其中Y係-C(Ra)2-，且Ra係-H)係藉由在酸來源(例如三氟乙酸、三氟甲磺酸及諸如此類)存在下在溶劑(例如DCM及諸如此類)中，在室溫下用還原劑(例如(但不限於)三乙基矽烷)將式(I)醇(其中Y係CH(OH))處理高達24h之時段來製備。
式(I)胺化合物(其中Y係-CHNH2-、-CHNH(CH3)-或-CHN(CH3)2-)係藉由以下方式以兩步製備：使式(I)醇(其中Y係-CH(OH))與氯化劑(例如亞硫醯氯、草醯氯及諸如此類)在具或不具催化量之DMF下在溶劑(例如DCM及諸如此類)中，在介於0℃至室溫範圍內之溫度下反應，以提供氯中間體，然後使該氯中間體與適宜胺(例如(但不限於) 氨、甲基胺及諸如此類)在具或不具催化量之碘化鈉下在溶劑(例如ACN)中，在介於室溫至80℃範圍內之溫度下反應。
方案E
如方案E中所闡述，式(I)化合物可經由諸如(但不限於)鈴木或根岸(Negishi)偶合反應及經氮雜芳基之取代反應等反應自式(IX)化合物獲得。採用彼等熟習此項技術者已知及本文先前所闡述之標準鈴木偶合條件，使式(IX)化合物與自市售商品取得之芳香族或雜芳香族酸酸、酸酯、三氟硼酸酯或以合成方式獲得之雜芳香族酸酯(例如化合物(IV))反應，以獲得式(I)化合物。在替代方法中，使式(IX)化合物(其中HAL為-Cl)與二頻哪醇二硼、適宜鹼(例如K2CO3)、鈀觸媒(例如Pd(PPh3)4及諸如此類)在溶劑(例如二噁烷)中反應，以提供相應的硼酸酯。隨後，採用先前所闡述之鈴木反應條件使硼酸酯與適宜地經鹵基取代之雜芳基化合物反應，提供式(I)化合物。
採用彼等熟習此項技術者已知之標準根岸偶合條件使式(IX)化合物反應。根岸反應條件之實例為：偶合自市售商品取得之含鹵素之芳香族或雜芳香族中間體與預成型辛酸酯，該預成型辛酸酯係自使式(IX)化合物與鋅反應獲得，該鋅在適宜溶劑(例如THF、1,4-二噁烷及諸如此類)中，在介於室溫至回流溫度範圍內之溫度(較佳回流溫度)下經活化劑(例如三甲基氯矽烷及1,2-二溴乙烷)預處理12h至24h之時段。在鈀觸媒(例如Pd(PPh3)4及諸如此類)存在下在適宜溶劑(例如 THF、1,4-二噁烷及諸如此類)中，在介於50℃至溶劑之回流溫度範圍內之溫度下，將辛酸酯中間體與自市售商品取得之含鹵素之芳香族或雜芳香族化合物合併12h至48h之時段，提供式(I)化合物，其中R2係含有1至2個氮成員之6員雜芳基環。
在含有適宜鹼(例如Cs2CO3、K2CO3及諸如此類)之非質子溶劑(例如DMF、丙酮、ACN及諸如此類)中，在介於室溫至60℃範圍內之溫度下，將式(IX)化合物與含酸性質子之適宜雜環(HET)(例如(但不限於)1H-1,2,4-三唑或咪唑合併2h至24h之時段，提供式(I)化合物，其中R2係含有2至3個氮成員之5員雜芳基環。
式(I)化合物(其中Y係-CH2，且R2係視情況經取代之1,2,3-三唑)係藉由以下方式獲得：在熟習此項技術者已知之條件下使用「點擊化學」(例如，銅催化之疊氮化物-炔烴環加成)，例如藉由在適宜溶劑(例如DMF、丙酮、DMSO及諸如此類)及鹼(例如K2CO3及諸如此類)中，在介於室溫至100℃範圍內之溫度下用疊氮化鈉處理式(IX)化合物，提供疊氮基中間體，然後在溶劑(例如DMSO、1,4-二噁烷、THF、ACN、第三丁醇及水或其混合物)中，在觸媒(例如碘化銅(II)、溴化銅(II)、硫酸銅(I)及諸如此類)及鹼(例如DIPEA及諸如此類)存在下在介於室溫至100℃範圍內之溫度下，將該中間體與自市售商品取得或以合成方式獲得之炔烴(例如(但不限於)乙炔基三甲基矽烷及諸如此類)合併2h至12h之時段，提供式(I)化合物，其中R2係視情況經取代之1,2,3-三唑。
式(I)化合物(其中R2經醯胺(-CONH2)取代)係使用彼等熟習此項技術者已知之方法自相應的腈(-CN)或酯(-CO2C1-3烷基)製備。例如，式(I)醯胺係藉由使式(I)腈化合物與鹼(例如NaOH或KOH，較佳NaOH)及過氧化物(例如H2O2)在溶劑(例如MeOH及諸如此類)中，在介於0至50℃範圍內之溫度下反應8h至24h之時段來獲得。視情況，式(I)羧酸 化合物係在50℃之溫度下將式(I)腈化合物如上文所闡述處理2h至4h之時段時獲得。藉由在溶劑(例如MeOH、1,4-二噁烷及諸如此類)中，在介於室溫至溶劑之回流溫度範圍內之溫度下用適宜胺(例如氨、甲基胺或諸如此類)處理將式(I)酯化合物轉化成式(I)醯胺。
式(I)化合物(其中R2經一級(-(CH2)1-2OH)或三級(-C(CH3)2OH)醇取代)係使用彼等熟習此項技術者已知之方法自相應的式(I)醛或酯化合物製備。在溶劑(例如MeOH、THF、DMF及諸如此類)中，在介於0℃至室溫範圍內之溫度下，用還原劑(例如NaBH4或NaBH3CN及諸如此類)將式(I)醛化合物還原0.2h至2h之時段，提供式(I)一級醇化合物，其中R2經-CH2OH取代。在具或不具KF下在溶劑(例如MeOH、THF、Et2O及諸如此類)中，在介於0℃至室溫範圍內之溫度下，用還原劑(例如NaBH4、LiBH4、LAH、DIBAL及諸如此類)將式(I)化合物(其中R2經酯部分取代)還原2h至24h之時段，以提供式(I)一級醇化合物，其中R2經-CH2OH取代。
採用諸如(但不限於)與Deoxo-Fluor®、XtalFluor®及諸如此類反應之氟化條件在溶劑(例如DCM及諸如此類)中，在室溫下，將式(I)化合物(其中R2經-CH2OH或-CHO取代)氟化2h至24h之時段，以提供氟烷基式(I)化合物，其中R2經-CH2F或-CHF2取代。
在熟習此項技術者已知之格任亞條件(Grignard condition)下在溶劑(例如THF、Et2O及諸如此類)中，在介於0℃至室溫範圍內之溫度下，使式(I)化合物(其中R2經酯部分取代)與格任亞試劑(例如(但不限於)甲基溴化鎂)反應0.3h至2h之時段，以提供式(I)化合物，其中R2經三級醇(-C(CH3)2OH)取代。
在溶劑(例如Et2O、THF及諸如此類)中，在低溫(較佳-78℃)下用還原劑(例如DIBAL及諸如此類)將式(I)化合物(其中R2經-CN取代)還原1h至4h之時段，以提供式(I)一級胺化合物，其中R2經一級胺(- CH2NH2)取代。
使式(I)化合物(其中R2經-CN取代)與乙醯氯在醇溶劑(例如MeOH、EtOH及諸如此類)中，在低溫(較佳0℃)下反應30min.至2h之時段，提供式(I)化合物，其中R2經CO2C1-3烷基取代。
使式(I)化合物(其中R2經-CH2CN取代)在熟習此項技術者已知之烷基化條件下反應，以提供式(I)化合物，其中R2經-C(CH3)2CN取代。例如，與烷基化劑(例如MeI)、鹼(例如NaOH)、溶劑(例如DMSO、水或其混合物)在低溫(例如0℃)下反應30min.至2h之時段。
在熟習此項技術者已知之標準水解條件下在溶劑(例如THF、1,4-二噁烷、MeOH、H2O或其混合物)中，在介於室溫至溶劑之回流溫度範圍內之溫度下，使式(I)化合物(其中R2經酯部分取代)與鹼(例如(但不限於)KOH、LiOH、NaOH及諸如此類)反應1h至4h之時段，以提供式(I)化合物，其中R2經羧酸(-CO2H)取代。
式(I)化合物(其中R2經醯胺(-CONH2)取代)係自式(I)化合物(其中R2經羧酸(-CO2H)取代)以兩步製備。採用已知方法鹵化成醯氯，然後與氨來源(例如於二噁烷中之氨)反應，提供式(I)化合物，其中R2經醯胺(-CONH2)取代。
在溶劑(例如ACN、THF、EtOH、DMF、甲苯及諸如此類)、鹼(例如DIPEA、TEA、NaH、K2CO3及諸如此類)中，在介於50℃至180℃範圍內之溫度下採用習用或微波加熱條件，使式(I)化合物(其中R2係視情況經-Cl或-Br取代之經取代嘧啶或吡)與烷基或雜烷基氧或氮親核劑(例如N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺、2-胺基乙醇、嗎啉及諸如此類)反應1h至4h之時段，以提供式(I)化合物，其中R2視情況經嘧啶或吡取代。
在溶劑(例如乙酸、水或其混合物)中，在介於室溫至50℃範圍內之溫度下，用還原劑(例如(但不限於)鋅或鐵)將式(I)化合物(其中R2經 -NO2取代)還原1h至4h之時段，以提供式(I)一級胺化合物，其中R2經一級胺(-NH2)取代。
在溶劑(例如DMF、水或其混合物)中，在介於0℃至60℃範圍內之溫度下，使式(I)化合物(其中R2經一級胺(-NH2)取代)與亞硝酸第三丁基酯反應8h至16h之時段，提供式(I)化合物，其中R2經-OH取代。
式(I)化合物(其中R2經(-NHRb)或(-N(Rb)2)取代)係採用熟習此項技術者已知之方法(例如(但不限於)還原性胺化反應)自相應的式(I)胺化合物製備。例如，在含有還原劑(例如NaBH(OAc)3、NaBH3CN及諸如此類)之溶劑(例如THF、DCM、MeOH及諸如此類)中，在介於0至50℃範圍內之溫度下，使式(I)化合物(其中R2經(-NH2)取代)與適宜羰基中間體(例如(但不限於)甲醛及諸如此類)反應1h至4h之時段，以提供式(I)烷基胺化合物，其中Rb係-CH3。
式(I)化合物(其中R2經(-NHCOCH3)取代)係採用熟習此項技術者已知之方法(例如(但不限於)用醯氯或酸酐處理)自相應的式(I)胺化合物製備。例如，在含有鹼(例如TEA、DIPEA及諸如此類)之溶劑(例如DCM、DMF及諸如此類)中，在介於0℃至室溫範圍內之溫度下，用經適當活化之醯化劑(例如(但不限於)乙醯氯、乙酸酐及諸如此類)將式(I)化合物(其中R2經(-NH2)取代)處理高達24h之時段，提供經醯基取代之式(I)胺化合物，其中R2係(-NHCOCH3)。
式(I)化合物(其中R2經(-NHCONH2)取代)係採用熟習此項技術者已知之方法自相應的式(I)胺化合物製備，該等方法係例如(但不限於)在溶劑(例如乙酸及水或其混合物)中，在介於室溫至60℃範圍內之溫度下用氰酸鉀及諸如此類處理0.2h至4h，以提供經脲取代之式(I)化合物，其中R2係(-NHCONH2)。視情況，式(I)化合物(其中R2經(-NHCONH-氧雜環丁烷)取代)係採用熟習此項技術者已知之方法使用庫爾提斯重排(Curtuis rearrangement)自相應的式(I)羧酸化合物製備。 例如，在鹼(例如TEA、DIPEA及諸如此類)存在下在適宜溶劑(例如甲苯、1,4-二噁烷及諸如此類)中，在溶劑之回流溫度下，用(但不限於)二苯基磷醯基疊氮化物及諸如此類將式(I)化合物(其中R2經(-CO2H)取代)處理高達1h之時段。然後使中間體醯疊氮與適宜胺在鹼(例如TEA、DIPEA及諸如此類)存在下反應，以提供式(I)化合物，其中R2經(-NHCONH-氧雜環丁烷)取代。
在溶劑(例如(但不限於)MeOH、EtOH、1,4-二噁烷及諸如此類)中，在介於室溫至溶劑之回流溫度範圍內之溫度下，使式(I)化合物(其中R2經-NO2取代)與自市售商品取得或以合成方式獲得之金屬醇鹽(例如，甲醇鈉、乙醇鈉及諸如此類)反應24h之時段，以提供式(I)化合物，其中R2經(-OC1-3烷基)取代。
式(I)化合物(其中R2係視情況經-H取代之1,2,3-三唑)係自相應的式(I)4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)化合物藉由在溶劑(例如THF、DMF及諸如此類)中，在介於室溫至50℃範圍內之溫度下與去矽基化劑(例如(但不限於)四丁基氟化銨)反應8h至24h之時段合成。
式(I)化合物(其中R2經-CHO取代)係使用彼等熟習此項技術者已知之方法自先前所闡述之相應的醇或酯製備。例如，在適宜溶劑(例如DCM或THF及諸如此類)中，在室溫下用氧化劑(例如(但不限於)戴斯-馬丁(Dess-Martin)®試劑)將式(I)醇處理3h至8h，以獲得期望醛。期望式(I)醛亦係藉由在適宜溶劑(例如THF、Et2O及諸如此類)中，在低溫(較佳-78℃)下用還原劑(例如DIBAL)將相應的式(I)酯處理1h至4h來獲得。
在溶劑(例如CH3OH、二噁烷或CH2CI2)中藉由使用熟習此項技術者已知之方法(例如HCI、TFA或對甲苯磺酸)移除於式(I)化合物(其中R2視情況經(-NH-BOC)、(-HET-N-BOC)、(-NH-PMB)取代)中之胺基甲酸第三丁基酯(BOC)或對甲氧基苄基(PMB)。在較佳實施例中，使 用於DCM或HCI中之TFA處理式I化合物以提供式(I)化合物，其中R2視情況經(-NH2)或(-HET-NH2)取代。
方案F
根據方案F，根據先前所闡述之方法將式(VI)化合物(其中U為-CH3；R1係H，R4係-C1-3烷基或-C1-3鹵烷基)鹵化以提供相應的烷基溴化物化合物。隨後根據先前所闡述之方法與HET(其中HET係選自(但不限於)1H-1,2,4-三唑或咪唑之視情況經取代之5員雜芳基環)反應，提供式(XII)化合物，其中HET係視情況經取代之5員雜芳基環。
根據方案F，採用先前所闡述之方法自式(VI)化合物(其中U為-CH2Cl，R1係H，R4係-C1-3烷基或-C1-3鹵烷基)製備式(XII)化合物(其中HET係視情況經取代之5員雜芳基環)。例如，在具或不具NaI下在溶劑(例如DCM、CHCl3、ACN及諸如此類)中，在介於室溫至溶劑之回流溫度範圍內之溫度下，使(5-溴-6-乙氧基吡啶-3-基)甲醇與視情況經取代之5員雜芳基環、鹼(例如K2CO3、Cs2CO3及諸如此類)反應，提供式(XII)化合物。
採用熟習此項技術者已知或先前所闡述之方法還原式(XII)化合物(其中HET係視情況經-CO2C1-3烷基或C(=O)H部分取代之5員雜芳基環)，以提供式(XII)化合物，其中HET經-CH2OH取代。例如，在溶劑(例如THF、MeOH及諸如此類)中，在介於0℃至室溫範圍內之溫度下，使1-((5-溴-6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯與還原劑(例如LiBH4、NaBH4及諸如此類)反應1h至5h之時段，以提供式(XII)化合物，其中HET經-CH2OH取代。
採用熟習此項技術者已知或先前所闡述之方法還原式(XII)化合物(其中HET係視情況經-NO2部分取代之5員雜芳基環)，以提供式(XII)化合物，其中HET經-NH2取代。
採用彼等熟習此項技術者已知及本文先前所闡述之標準鈴木偶合條件，使式(XII)化合物與自市售商品取得之芳香族或雜芳香族酸或酯或以合成方式獲得之雜芳香族酸酯(例如化合物(IV))反應，以獲得式(I)化合物。
視情況，採用熟習此項技術者已知之方法(例如(但不限於)布赫瓦爾德偶合(Buchwald coupling)條件)自相應的式(XII)化合物製備式(I)化合物(其中R3經吡唑取代)。例如，在含有適宜鹼(例如第三丁醇鈉、甲醇鈉)、鈀觸媒(例如(但不限於)Pd2(dba)3、Pd(OAc)2及諸如此類)及膦配體(例如(2-二環己基膦基-2’-(N,N-二甲基胺基)聯苯、三(第三丁基)膦及諸如此類)之溶劑(例如甲苯、1,4-二噁烷及諸如此類))中，在介於室溫至溶劑之回流溫度範圍內之溫度下，使式(XII)化合物與含酸性質子之適宜雜環(HET)(例如(但不限於)吡唑反應4h至48h之時段，以提供式(I)化合物，其中惰性R3係視情況經取代之吡唑。
可使用彼等熟習此項技術者已知之方法將式(I)化合物轉化成其相應鹽。例如，可在溶劑(例如Et2O、DCM、THF或MeOH)中用TFA、HCl、馬來酸或檸檬酸處理式(I)化合物以提供相應的鹽形式。
根據上述方法製備之化合物可藉由鏡像、非鏡像或位向特異性合成或藉由拆分以單一鏡像異構體、非鏡像異構體或位向異構體形式獲得。倘若本發明化合物具有至少一個對掌性中心，則其可因此以鏡像異構體形式存在。倘若化合物具有兩個或更多個對掌性中心，則其可另外以非鏡像異構體形式存在。應理解，所有該等異構體及其混合物皆涵蓋於本發明之範疇內。另一選擇為，根據上述方案製備之化合物可以非鏡像異構體或位向異構體混合物之外消旋物(1：1)或非外消旋 物(非1：1)混合物形式獲得。倘若獲得鏡像異構體之外消旋物及非外消旋物混合物，則可使用熟習此項技術者已知之諸如以下等習用分離方法來分離單一鏡像異構體：對掌性層析、重結晶、非鏡像異構體鹽形成、衍生成非鏡像異構體加成物、生物轉變或酶促轉變。倘若獲得位向異構體或非鏡像異構體混合物，則可使用諸如層析或結晶等習用方法來分離單一異構體。
提供以下實例以進一步闡釋本發明及眾多個較佳實施例。
實例 化學：
除非另外指明，否則在獲得下文實例中所闡述之化合物及相應的分析數據中，遵循以下實驗及分析方案。
除非另有說明，否則反應混合物皆係在室溫下(rt)在氮氣氛下以磁力攪拌。倘若溶液為「無水」，則其通常經乾燥劑(例如Na2SO4或MgSO4)乾燥。倘若混合物、溶液及萃取物係「濃」的，則其通常在減壓下在旋轉蒸發器上經濃縮。
在微波輻照條件下之反應係在具有Activent微波反應裝置(型號909150)或Biotage起始器(型號355302)之CEM Discover-SP中實施。
在矽膠(SiO2)上使用裝柱或預裝柱實施正相急驟管柱層析(FCC)，用所指示溶劑溶析。
在waters 2695分離單元、2487雙重吸光度檢測器、配備有ESI探針之Micromass ZQ或具有PDA eλ及SQ檢測器之waters AcquityTM超高效能LC(UPLC)上獲得LC/MS。
在Varian 400MHz或Bruker 400MHz NMR中獲得核磁共振(NMR)光譜。在氚化氯仿(CDCl3)、甲醇-d 4 (CD3OD)或二甲基亞碸-d 6(DMSO-d 6)中分析樣品。對於CDCl3樣品，使用四甲基矽烷(TMS)作為內部標準，且對於1H NMR光譜將TMS共振設定為0.00ppm之化學位 移。對於CD3OD，將1H為3.31之殘餘中心共振峰用於化學位移指配，且對於DMSO-d 6，將1H為2.50ppm之殘餘中心共振峰用於化學位移指配。下文1H NMR數據之格式為：化學位移(ppm)，低磁場，四甲基矽烷參考(多重性、偶合常數J(Hz)、積分)。
使用ChemDraw Ultra 12.0(CambridgeSoft公司，Cambridge,MA)或ChemAxon產生化學名稱。
中間體1. 5-(溴甲基)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基吡.
步驟1. 3-溴-5-甲基吡-2-胺. 向5-甲基吡-2-胺(5.00g,0.05mol)於DCM(230mL)中之0℃冷卻溶液一次性添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(8.97g,0.05mol)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌12h。用1N硫代硫酸鈉(50mL)驟冷反應物，分離各層，並用水(2×50mL)萃取有機相。乾燥(Na2SO4)合併之有機層，且在減壓下移除溶劑。藉由純化(FCC,SiO2,0-50%,EtOAc/己烷)提供黃色固體狀標題化合物(8.61g,65%)。[M+H]=188.9/190.11
步驟2. 3-溴-2-乙氧基-5-甲基吡. 在0℃下向3-溴-5-甲基吡-2-胺(4.00g,21.27mmol)於EtOH(42mL)中之溶液添加亞硝酸第三丁基酯(7.65mL,63.82mmol)，然後添加於1,4-二噁烷中之4N HCl(1.91mL,7.66mmol)。將反應混合物升溫至室溫且攪拌8h。在減壓下濃縮混合物。用NaHCO3水溶液稀釋殘餘物且於DCM中萃取。乾燥合併之有機層，且在減壓下移除溶劑。藉由純化(FCC,SiO2,0-20%,EtOAc/己烷)提供白色固體狀標題化合物(2.5g,54%)。[M+H]=217.06/219.05。
步驟3. 3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基-5-甲基吡. 在88℃ 下在氮下將3-溴-2-乙氧基-5-甲基吡(1.80g,8.29mmol)、3-(二氟甲氧基)苯基)酸(2.03g,10.78mmol)、Pd(PPh3)4(958.25mg,0.83mmol)、Na2CO3(21.63mL,1.15mol/L,24.88mmol)於EtOH(22mL)及甲苯(118mL)中之溶液加熱1h。用EtOAc萃取反應混合物。乾燥(Na2SO4)合併之有機層，且在減壓下移除溶劑。藉由純化(FCC,SiO2,0-50%,EtOAc/己烷)提供無色油狀標題化合物(2.09g,90%)。[M+H]=281.19。
步驟4. 5-(溴甲基)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基吡. 向3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基-5-甲基吡(2.00g,0.01mol)、1-溴吡咯啶-2,5-二酮(1.27g,0.01mol)於四氯化碳(24mL)中之溶液添加過氧苯甲醯(0.26g,1.07mmol)。在88℃下將混合物加熱8h。用水稀釋反應混合物且用DCM萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機層，且在減壓下移除溶劑。藉由純化(FCC,SiO2,0-5%,EtOAc/己烷)提供污染有約10%起始材料之標題化合物(1.5g,59%)。[M+H]=459.13/361.13。
以與中間體1、步驟3-4類似之方式來製備中間體2-3，且起始材料經適當取代。
中間體2. 5-(溴甲基)-3-(3-氯苯基)-2-甲氧基吡啶.
M+H]=312.05/314.04
中間體3. 5-(溴甲基)-3-(3-氯苯基)-2-甲氧基吡.
[M+H]=313.17/315.19
中間體4. 3-溴-2-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶.
3-溴-2-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶. 向3-溴-5-甲基吡啶-2-醇(25.0g,0.13mol)於ACN(100mL)中之溶液添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(23.7g,0.13mol)及Na2CO3(28.2g,0.270mol)。在室溫下將反應混合物攪拌過夜。將水添加至反應混合物中，且用DCM萃取反應混合物。乾燥(Na2SO4)合併之有機層，且在減壓下移除溶劑。藉由純化(FCC,SiO2,0-10%,EtOAc/己烷)提供灰白色固體狀標題化合物(22g,70%)。[M+H]=238.09/240.09。
中間體5. 5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶.
步驟1. 3-溴-5-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)吡啶. 向3-溴-2-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶(0.50g,2.1mmol)於四氯化碳(13mL)中之溶液添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(0.521g,2.93mmol)及偶氮雙異丁腈(44mg,0.26mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌8h。用水稀釋反應混合物且用DCM萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機層，且在減壓下移除溶劑。藉由純化(FCC,SiO2,10%-90%,EtOAc/己烷)提供標題化合物(400mg,60%)。[M+H]=317.88。
步驟2. 5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶.向3-溴-5-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)吡啶(中間體4,0.50g,1.57mmol)於丙酮(12mL)中之溶液添加1H-1,2,4-三唑(202mg,2.9mmol)及K2CO3(650mg,4.7mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2h，然後過濾且在減壓下濃縮。藉由純化(FCC,SiO2,30%-70%,EtOAc/己烷)提供標題化合物(431mg,90%)。[M+H]=304.91/306.91。
中間體6. 3-溴-2-乙氧基-5-甲基吡啶.
向3-溴-2-氯-5-甲基吡啶(4.00g,19.37mmol)於乙醇(100mL)中之溶液分三份添加乙醇鈉(6.59g,96.9mmol)。在氮下在100℃下將混合物攪拌2天。將反應物冷卻至室溫，用水稀釋且用DCM萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機層，且在減壓下移除溶劑。藉由純化(FCC,SiO2,20%,EtOAc/己烷)提供標題化合物(3.00g,72%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.94(dd,J=0.8,2.3Hz,1H),7.89-7.82(m,1H),4.31(q,J=7.0Hz,2H),2.18(t,J=0.8Hz,3H),1.30(t,J=7.0Hz,3H)。
中間體7. 5-溴-3-(3-氯苯基)-2-甲氧基吡啶.
步驟1. 5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-胺. 向10mL微波瓶裝填5-溴-6-甲氧基吡啶-3-胺(2.00g,10mmol)、(3-氯苯基)酸(1.87g,12mmol)、Pd(dppf)Cl2．DCM(365mg,0.45mmol)、ACN(6mL)及飽和NaHCO3水溶液(3mL)。將瓶密封，用氮吹掃且在110℃下加熱15min。分離各層並用EtOAc萃取水相。乾燥(Na2SO4)合併之有機層，且在減壓下移除溶劑。藉由純化(FCC,SiO2,0-50%,EtOAc/己烷)提供標題化合物(1.95g,84%)，將其直接用於下一步驟中。
步驟2. 5-溴-3-(3-氯苯基)-2-甲氧基吡啶. 在氮下在60℃下將5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-胺(1.95g,8.39mmol)、溴化銅(II)(3.72g,16.7mmol)、亞硝酸第三丁基酯(1.7g,16.7mmol)於ACN(50mL)中之溶液加熱12h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由純化(FCC,SiO2,0-10%,EtOAc/己烷)提供橙色固體狀標題化合物(1.53g,61%)。[M+H]=298.20/300.21。
中間體8. 3-(氯甲基)-5-(3-氯苯基)-6-甲氧基-2-甲基吡啶.
步驟1. 6-胺基-5-溴-2-甲基菸腈. 在室溫下將6-胺基-2-甲基菸腈(5g,37.6mmol)、NBS(7.36g,41.3mmol)及DCM(100mL)之溶液攪拌1hr。在減壓下濃縮反應混合物。藉由純化(FCC,SiO2,1：1 EtOAc/DCM)提供黃褐色固體狀標題化合物(4.5g,56%)。[M+H]=211.95/213.96。
步驟2. 5-溴-6-甲氧基-2-甲基菸腈. 在60℃下將6-胺基-5-溴-2-甲基菸腈(4.5g,21.2mmol)、HCl(於1,4-二噁烷中2mL 4N HCl)、亞硝酸第三丁基酯(6.56g,63.7mmol)及甲醇(50mL)之溶液加熱12h。在減壓下移除溶劑。藉由純化(FCC,SiO2,0-25%,EtOAc/己烷)提供標題化合物(2.5g,51%)。[M+H]=226.96/228.96。
步驟3. 5-(3-氯苯基)-6-甲氧基-2-甲基菸腈. 向20mL微波瓶裝填5-溴-6-甲氧基-2-甲基菸腈(1.2g,5.28mmol)、(3-氯苯基)酸(990mg,6.3mmol)、Pd(dppf)Cl2．DCM(191mg,0.26mmol)、ACN(10mL)及飽和NaHCO3水溶液(3mL)。將瓶密封，用氮吹掃且在100℃下在微波輻照下加熱10min。分離各層並用EtOAc萃取水相。乾燥(Na2SO4)合併之有機層，且在減壓下移除溶劑。藉由純化(FCC,SiO2,0-50%,EtOAc/己烷)提供灰白色固體狀標題化合物(995mg,74%)。[M+H]=259.06。
步驟4. 5-(3-氯苯基)-6-甲氧基-2-甲基菸醛. 在氮下經3分鐘向5-(3-氯苯基)-6-甲氧基-2-甲基菸腈(500mg,1.9mmol)於DCM(15mL)中之-78℃冷卻溶液逐滴添加DIBAL(於己烷中之1M，4.8mL,4.8mmol)。在-78℃下將反應混合物攪拌1h。藉由添加飽和氟化鈉(1mL) 來小心地驟冷反應物。攪拌30分鐘後，過濾懸浮液且在減壓下濃縮濾液。藉由純化(FCC,SiO2,0-50%,EtOAc/己烷)提供標題化合物(358mg,72%)。[M+H]=262.05。
步驟5. (5-(3-氯苯基)-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)甲醇. 向5-(3-氯苯基)-6-甲氧基-2-甲基菸醛(350mg,1.34mmol)於甲醇(3mL)中之溶液添加NaBH4(52mg,1.3mmol)。在室溫下將溶液攪拌20分鐘，然後在減壓下濃縮。藉由純化(FCC,SiO2,0-50%,EtOAc/己烷)提供標題化合物(322mg,91%)。[M+H]=264.06。
步驟6. 3-(氯甲基)-5-(3-氯苯基)-6-甲氧基-2-甲基吡啶. 向含有於DCM(5mL)中之(5-(3-氯苯基)-6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)甲醇(340mg,1.29mmol)之閃爍瓶中添加二異丙基乙胺(199mg,1.54mmol)及甲烷磺醯氯(147mg,1.29mmol)。在室溫下將溶液攪拌1h。用水(3×)萃取反應混合物。乾燥(Na2SO4)合併之有機層，且在減壓下移除溶劑。藉由純化(FCC,SiO2,0-30%,EtOAc/己烷)提供標題化合物(87mg,24%)。[M+H]=282.03。
中間體9. 2-二氟甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-吡啶.
步驟1. 4-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶. 向2-氯-2,2-二氟乙酸酯(6.00g,39.4mmol)於ACN(200mL)中之攪拌溶液添加4-溴吡啶-2(1H)-酮(4.90g,28.1mmol)。將混合物回流8h。過濾所得混合物且用己烷(6×20mL)萃取濾液。乾燥(Na2SO4)合併之有機層，且在室溫下濃縮，以獲得液體狀標題化合物(2.60g,42%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.19-8.20(s,1H),7.48(s,1H),7.52(s,1H),7.54-7.88(m,1H)。
步驟2. 2-二氟甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧硼-2-基)-吡啶. 向4-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶(7.20g,32.1mmol)於1,4-二噁烷(230mL)中之溶液添加雙(戊醯)二硼(8.80g,34.6mmol)及乙酸鉀(7.10g,71.9mmol)。為燒瓶配備回流冷凝器及真空/氮入口，且將其脫氣/用氮(3×)回填。添加觸媒Pd(dppf)Cl2(2.35g,3.2mmol)，且將反應混合物回流8h。過濾所得混合物，並在減壓下濃縮。藉由純化(FCC,SiO2,1：1石油醚/己烷)提供液體狀標題化合物(6.10g,70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.31-8.32(d,J=4.8Hz,1H),7.52-7.89(m,1H),7.42-7.44(d,J=4.8Hz,1H),7.156(s,1H),1.32(s,12H)。
中間體10. 5-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)-3-(3-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)吡啶.
步驟1. 3-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)苯酚. 向20mL微波瓶裝填3-溴-2-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶(中間體4,1.90g,7.98mmol)、3-羥基苯基酸(1.32g,9.58mmol)、Pd(dppf)Cl2(330mg,0.40mmol)、Na2CO3(2.12g,19.96mmol)、水(4.0mL)及ACN(12mL)。將瓶密封，用氮吹掃，且在微波輻照下在100℃下加熱15min。用水稀釋反應混合物且用DCM(3×)萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機相，過濾且在減壓下濃縮。藉由純化(FCC,SiO2,0-40% EtOAc/己烷)提供無色蠟質固體狀標題化合物(1.81g,91%)。[M+H]=252.12。
步驟2. 2-(二氟甲氧基)-5-甲基-3-(3-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)吡啶. 向3-(2-(二氟甲氧基)-5-甲基吡啶-3-基)苯酚(502.5mg,2.0mmol)於DMF中之溶液添加4-甲基苯磺酸氧雜環丁-3-基酯(685mg,3.0mmol)及K2CO3(553mg,4.00mmol)。在60℃下將反應混合物攪拌8 h。LC-MS表明約50%轉化。將溫度升高至90℃且將反應混合物再攪拌4h。添加飽和NaCl水溶液，且用DCM(3×)萃取混合物。乾燥(Na2SO4)合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由純化(FCC,SiO2,10%-30% EtOAc/己烷)提供無色固體狀標題化合物(310mg,50%)。[M+H]=308.11。
步驟3. 5-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)-3-(3-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)吡啶. 向2-(二氟甲氧基)-5-甲基-3-(3-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基)吡啶(310mg,1.0mmol)於四氯化碳(10mL)中之溶液添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(180mg,1.0mmol)及過氧苯甲醯(37mg,0.15mmol)。在80℃下將反應混合物攪拌8h。用水稀釋反應混合物且用DCM萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機層，且在減壓下移除溶劑。藉由純化(FCC,SiO2,10%-30%,EtOAc/己烷)提供標題化合物(140mg,36%)。[M+H]=387.21。
中間體11. 5-(溴甲基)-2-(二氟甲氧基)-3-(3-異丙氧基苯基)吡啶.
標題化合物係以與中間體10類似之方式對於步驟2使用2-溴丙烷、然後根據步驟3溴化來製備。[M+H]=373.24。
中間體12. 5-(溴甲基)-3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)吡啶.
標題化合物係以與中間體10類似之方式於步驟1中使用中間體4及3-氯苯基酸、然後根據步驟3溴化來製備。[M+H]=348.17/350.15
中間體13. 5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-溴-2-甲氧基吡啶.
標題化合物係以與中間體5類似之方式製備，且起始材料經適當取代。[M+H]=269.21/271.23
中間體14. 5-溴-6-乙氧基菸酸乙酯.
步驟1. 5-溴-6-氯菸醯氯. 向5-溴-6-氯菸酸(10.00g,42.29mmol)於DCM(211.46mL)中之溶液添加草醯二氯(42.29mL,84.58mmol)及幾滴DMF。在室溫下將反應混合物攪拌3h在減壓下移除溶劑以提供粗標題化合物(9.0g,83%)。該粗材料未經進一步純化即使用。[M+H]=253.2/255.2/257.2。
步驟2. 5-溴-6-乙氧基菸酸乙酯. 向5-溴-6-氯菸醯氯(5.00g,19.62mmol)於EtOH(100mL)中之漿液添加乙醇鈉(22.0mL,21.00% w/w,58.85mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌75分鐘。在冰浴中添加2體積水後產物結晶析出。將固體過濾，用己烷及水洗滌，以獲得標題化合物(4.5g,84%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.66(br s,1H),8.34(br s,1H),4.48-4.37(m,2H),4.37-4.16(m,2H),1.32(td,J=6.9,18.7Hz,6H)；[M+H]=274.3/276.3。
中間體15. 5-溴-6-甲氧基菸酸甲酯.
向5-溴-6-氯菸酸甲酯(10.00g,39.92mmol)於MeOH(80.00mL)中之漿液添加甲醇鈉(2.59g,47.91mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2h。產物結晶析出。將漿液冷卻至0℃且添加水(80mL)並攪拌30min.，然後過濾。用水洗滌固體餅狀物且乾燥，以提供標題化合物 (9.05g,92%)。[M+H]=246.2。
中間體16. (5-溴-6-乙氧基吡啶-3-基)甲醇.
將5-溴-6-乙氧基菸酸乙酯(中間體14,1.06g,3.85mmol)於2-甲氧基-2-甲基丙烷(10.50mL)中之溶液冷卻至0℃，且緩慢添加DIBAL(9mL,9.00mmol)，同時將溫度保持在25℃下。完成添加後，在室溫下將混合物攪拌45分鐘。將反應物冷卻至0℃，然後用NaOH水溶液(5.78mL,11.56mmol)驟冷且在室溫下攪拌1h。用MTBE及水稀釋混合物，然後於MTBE中萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機萃取物，過濾，且在減壓下濃縮，以提供白色固體狀標題化合物(0.87g,97%)。該粗材料未經進一步純化即使用。[M+H]=232.3/234.3。
中間體17. 3-溴-5-(氯甲基)-2-乙氧基吡啶.
將(5-溴-6-乙氧基吡啶-3-基)甲醇(13.44g,57.91mmol)於DCM(250mL)中之溶液冷卻至0℃，且緩慢添加亞硫醯氯(6.74mL,92.63mmol)。完成添加後，在室溫下將混合物攪拌30分鐘。用DCM(250mL)稀釋反應混合物，且用飽和NaHCO3水溶液將pH調節至鹼性pH。於DCM(3×250mL)中萃取粗產物，且用水(100mL)洗滌合併之有機萃取物。乾燥(Na2SO4)有機物，過濾且在減壓下濃縮，以提供標題化合物(13.6g,94%)。該粗材料未經進一步純化即使用。[M+H]=250.2/252.2。
中間體18. 1-((5-溴-6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯.
在35℃下將3-溴-5-(氯甲基)-2-乙氧基吡啶(13.60g,54.29mmol)、CHCl3(250mL)、18-冠醚-6(12.20g,46.14mmol)、K2CO3(15.01g,108.57mmol)及1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(10.70g,84.18mmol)之溶液攪拌17h。將矽藻土®添加至反應物中且在真空中濃縮混合物，以獲得稠合至矽藻土®之粗材料。藉由純化(FCC,SiO2,10%-100% EtOAc/己烷)提供標題化合物(11.76g,64%)。[M+H]=341.3/343.3。
中間體19. (1-((5-溴-6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇.
(1-((5-溴-6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇.將1-((5-溴-6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(11.76g,34.47mmol)於THF(100mL)中之溶液冷卻至0℃，添加LiBH4(787.00mg,36.13mmol)，且經3h將混合物升溫至25℃。將水(10mL)、1N NaOH(10mL)及矽藻土®添加至反應物中，並在真空中濃縮混合物，以獲得稠合至矽藻土®之粗材料。藉由純化(FCC,SiO2,0-15% MeOH/DCM)提供白色固體狀標題化合物(9.36g,87%)。[M+H]=313.3/315.3。
中間體20. (5-溴-6-丙氧基吡啶-3-基)甲醇.
步驟1. 5-溴-6-丙氧基菸酸. 在微波中，在120℃下將5-溴-6-氯菸酸(2.00g,8.46mmol)、丙-1-醇(10mL,133.69mmol)及Cs2CO3(5.51g,16.92mmol)之混合物輻照1h。在120℃下將混合物另外再輻照8h。用DCM(100mL)及水(100mL)稀釋混合物。用1N HCl水溶液 使水層呈酸性，且於DCM(3×100mL)中萃取。用飽和NaCl水溶液(100mL)洗滌合併之有機萃取物，乾燥(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮，以提供奶油固體狀標題化合物(2.04g,93%)。該粗材料未經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 13.30(s,1H),8.59-8.76(m,1H),8.35(d,J=1.96Hz,1H),4.28-4.45(m,2H),1.61-1.86(m,2H),0.99(t,J=7.43Hz,3H)；[M+H]=260.3/262.3。
步驟2. (5-溴-6-丙氧基吡啶-3-基)甲醇. 將5-溴-6-丙氧基菸酸(1.61g,6.19mmol)、THF(15.06mL)及TEA(1.73mL,12.38mmol)之混合物冷卻至0℃，添加氯甲酸甲酯(0.72mL,9.29mmol)，且在0℃下將混合物攪拌2h。將混合物過濾，用更多THF(20mL)沖洗(固體)，冷卻至0℃，添加NaBH4(0.47g,12.38mmol)，並在0℃下將混合物攪拌90min。添加LiBH4(0.18g,8.05mmol)，且在室溫下將混合物攪拌17h。用DCM(100mL)及水(100mL)稀釋反應混合物，分離各層且於DCM(3×80mL)中萃取水層。乾燥(Na2SO4)萃取物，過濾，添加矽藻土®且移除溶劑，以獲得稠合至矽藻土®之粗醇。藉由純化(FCC,SiO2,5%-40% EtOAc/己烷)提供標題化合物(966mg,63%)。[M+H]=246.3/248.3。
中間體21. (5-(3,4-二氟苯基)-6-丙氧基吡啶-3-基)甲醇.
使氮氣鼓泡通過(5-溴-6-丙氧基吡啶-3-基)甲醇(中間體20,483mg,1.96mmol)、(3,4-二氟苯基)酸(464.8mg,2.94mmol)、K2CO3(813.7mg,5.89mmol)於水(2.9mL)中之溶液，添加Pd(dppf)Cl2(215.4mg,0.29mmol)，且在攪拌的同時在微波中，在120℃下將混合物輻照20分鐘。將矽藻土®添加至反應物中且在真空中濃縮混合物，以獲得 稠合至矽藻土®之粗材料。藉由純化(FCC,SiO2,5%-100% EtOAc/己烷)提供標題化合物(547mg,100%)。[M+H]=280.4。
中間體22. 5-(氯甲基)-3-(3,4-二氟苯基)-2-丙氧基吡啶.
標題化合物係以與中間體17類似之方式、用(5-(3,4-二氟苯基)-6-丙氧基吡啶-3-基)甲醇(中間體21)取代(5-溴-6-乙氧基吡啶-3-基)甲醇來製備。[M+H]=298.4。
中間體23. (5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇.
向5-溴-6-甲氧基菸酸甲酯(8.00g,32.51mmol)於THF(162.56mL)中之溶液添加LiBH4(1.06g,48.77mmol)。在劇烈攪拌的同時將MeOH(40.64mL)緩慢添加至反應物中。在室溫下將反應物攪拌2h。將2N NaOH添加至反應混合物中，在室溫下將混合物攪拌1h。將粗混合物添加至EtoAc及H2O中，分離有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，且在減壓下濃縮。藉由純化(FCC,SiO2)提供標題化合物(6.00g,84%)。[M+H]=218.2。
中間體24. (5-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇.
在微波條件下在120℃下將(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(中間體23,2.45g,11.24mmol)、(4-氟苯基)酸(1.97g,14.05mmol)、Na2CO3(29.31mL,1.15mol/L,33.71mmol)及Pd(dppf)Cl2(822.15mg, 1.12mmol)於ACN(74.91mL)中之溶液加熱20min。移除水層且乾燥(Na2SO4)有機層。用EtOAc(3×15mL)洗滌Na2SO4。藉由純化(FCC,SiO2,10% MeOH/90% EtOAc)提供標題化合物(2.0g,76%)。[M+H]=234.50。
中間體25. 3-溴-5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶
標題化合物係以與中間體17類似之方式使用中間體23來製備。[M+H]=235.9/237.9。
中間體26. 3-(3-氯-4-氟苯基)-5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶.
標題化合物係以與中間體17類似之方式製備。[M+H]=286.25。
中間體27. 5-(氯甲基)-3-(3-氯苯基)-2-甲氧基吡啶.
經20min向6-甲氧基菸醛(24g,0.175mol)及NaOAc(28.7g,0.35mol)於HOAc(180mL)中之混合物添加Br2(42g,0.263mol)。將混合物攪拌且加熱至90℃並保持5h。將混合物冷卻至室溫且傾倒至冰水中。用飽和NaOH水溶液(10mL)將所得混合物中和至pH 9，且用EtOAc(2×100mL)萃取。用鹽水(100mL)洗滌有機層，過濾，乾燥(Na2SO4)，過濾，且在減壓下濃縮，以提供標題化合物(7g,22%)。標題化合物未經進一步純化即以原樣用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.93(s,1H),8.57(s,1H),8.31(s,1H),4.12(s,3H)。
中間體28. 5-(3-氯苯基)-6-甲氧基菸醛.
標題化合物係以與中間體1、步驟3類似之方式採用於THF/水中之5-溴-6-甲氧基菸醛及3-氯苯基酸在75℃下在N2下過夜製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.03(s,1 H),8.65(d,J=2.4Hz,1 H),8.09(d,J=2.4Hz,1 H),7.57,(d,J=0.88Hz,1 H),7.42-7.46(m,1 H),7.36-7.41(m,2 H),4.09(s,3 H)。
中間體29. (5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇.
在0℃下向5-(3-氯苯基)-6-甲氧基菸醛(18g,0.072mol)於EtOH(150mL)中之溶液添加NaBH4(5.5g,0.144mol)。在室溫下在N2下將反應混合物攪拌2h。在0℃下向混合物中逐滴添加HCl(1M,5mL)，然後添加水(100mL)。用EtOAc(2×100mL)萃取混合物。合併有機層，用鹽水(100mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，且在減壓下濃縮，以提供黃色固體狀標題化合物(16.2g,90%)，該化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。
中間體30. 5-(氯甲基)-3-(3-氯苯基)-2-甲氧基吡啶.
標題化合物係以與中間體17類似之方式採用(5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17(d,J=2.0Hz,1H),7.66(d,J=2.0Hz,1H),7.55-7.66(d,J=2.0Hz,1H)7.35-7.44(m,3H),4.61(s,2H),3.99(s,3H)。
中間體31. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼 -2-基)甲基)吡啶.
標題化合物係以與中間體9類似之方式採用5-(氯甲基)-3-(3-氯苯基)-2-甲氧基吡啶、用K2CO3及Pd(PPh3)4(114mg,0.10mmol)取代乙酸鉀及Pd(dppf)Cl2來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(d,J=2.35Hz,1H),7.55(t,J=1.76Hz,1H),7.42-7.47(m,2H),7.29-7.37(m,2H),3.95(s,3H),2.24(s,2H),1.26(s,12H)。
中間體32. 3-溴-2-乙氧基-5-((5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基)吡啶.
在室溫下將3-溴-5-(氯甲基)-2-乙氧基吡啶(2.84g,11.34mmol)、NaI(169.93mg,1.13mmol)、K2CO3(3.13g,22.67mmol)及5-甲基-2H-四唑(1.91g,22.67mmol)於ACN(50mL)中之溶液攪拌72h。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮。藉由純化(FCC,SiO2，己烷/EtOAc,0-100%)提供油狀標題化合物(1.83g,54%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,J=2.35Hz,1H),7.74(d,J=2.35Hz,1H),5.40(s,2H),4.44(q,J=7.04Hz,2H),2.54(s,3H),1.43(t,J=7.04Hz,3H)。
中間體33. 2-(2-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-四唑-5-基)乙酸乙酯.
標題化合物係以與中間體32類似之方式製備，且起始材料經適當取代。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16(d,J=2.35Hz,1H),7.55 (d,J=2.35Hz,1H),7.50-7.52(m,1H),7.34-7.38(m,3H),5.59(s,2H),4.20(q,J=7.30Hz,2H),4.00(s,3H),3.97(s,2H),1.27(t,J=7.24Hz,3H)。
中間體34. 3-溴-2-乙氧基-5-((5-甲基-2H-四唑-2-基)甲基)吡啶.
自中間體32反應分離。白色固體(1.32g,39%)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16(d,J=2.35Hz,1H),7.87(d,J=1.96Hz,1H),5.61(s,2H),4.44(q,J=7.04Hz,2H),2.53(s,3H),1.39-1.49(m,3H)。
中間體35. (1-((5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇.
步驟1. 1-((5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛. 向於丙酮(10mL)中之3-溴-5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(中間體25,630mg,2.66mmol)添加Cs2CO3(1.32g,4.0mmol)及NaI(39.93mg,0.27mmol)。將反應混合物攪拌3h。用DCM稀釋混合物且過濾。乾燥(Na2SO4)濾液，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由純化(FCC,SiO2,20%-100%,EtOAc/己烷)提供標題化合物，將其直接用於下一步驟中。
步驟2. (1-((5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇. 向於MeOH(5mL)中之1-((5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(347mg,1.12mmol)添加NaBH4(42.33mg,1.22mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌0.5h。用水稀釋混合物且於DCM中萃取。乾燥(Na2SO4)有機流份，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由 純化(FCC,SiO2,50%-100%,EtOAc/己烷)提供標題化合物。
中間體36. 1-((5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺.
步驟1. 3-溴-2-甲氧基-5-((3-硝基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶.標題化合物係以與中間體5類似之方式製備，且起始材料經適當取代。
步驟2. 1-((5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺. 向3-溴-2-甲氧基-5-((3-硝基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶(1.0g,3.18mmol)於AcOH(15mL)及水(4mL)中之溶液添加鋅(2.07g,31.8mmol)。在50℃下將混合物攪拌1hr。在減壓下移除溶劑以提供白色固體。將粗固體溶解於DCM(50mL)中，音波處理且過濾(重複兩次)。用飽和NaHCO3水溶液洗滌合併之DCM萃取物，且分離各層。合併有機層，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。將所得固體與己烷一起研磨以獲得標題化合物。
中間體37. 5-(氯甲基)-2-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-2'-甲腈.
步驟1. 2'-氯-2-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醛。標題化合物係以與中間體8步驟3類似之方式採用5-溴-6-甲氧基菸醛(中間體27)及(2-氯吡啶-4-基)酸來製備。[M+H]=249.25。
步驟2. 5-甲醯基-2-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-2'-甲腈. 向10mL微波瓶中添加2'-氯-2-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-5-甲醛(684mg,2.75mmol)、二氰基鋅(226mg,1.93mmol)、Pd(PPh3)4(318mg,0.28mmol)及DMF(15mL)。蓋住瓶口，用氮吹掃，然後在150℃下加熱15min。用 EtOAc稀釋反應混合物且用水萃取。用鹽水處理剩餘有機相，乾燥(NaSO4)，過濾且濃縮。藉由純化(FCC,SiO2,0-75% EtOAc/己烷)提供標題化合物(602.00mg,91%)。[M+H]=240.28。
步驟3. 5-(羥基甲基)-2-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-2'-甲腈. 向含有5-甲醯基-2-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-2'-甲腈(602mg,2.52mmol)之100mL圓底燒瓶中添加MeOH(25mL)，然後添加NaBH4(95mg,2.52mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌10min。用HCl(1mL)驟冷反應物，然後濃縮。用飽和NaHCO3及EtOAc水溶液稀釋殘餘物。分離各層，且用EtOAc萃取有機相。乾燥(Na2SO4)合併之有機相，過濾且濃縮，以提供白色固體狀標題化合物(219mg,36%)。該粗材料未經進一步純化即使用。[M+H]=242.30。
步驟4. 5-(氯甲基)-2-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-2'-甲腈. 向5-(羥基甲基)-2-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-2'-甲腈(219.3mg,0.91mmol)於DCM(10mL)中之溶液添加亞硫醯氯(130μL,1.82mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2.5h，然後濃縮，以提供黃色固體狀標題化合物(0.2225g,94%)。[M+H]=260.27。
中間體38. 5-(氯甲基)-2'-乙氧基-2-甲氧基-3,4'-聯吡啶.
步驟1. (2'-氯-2-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)甲醇. 標題化合物係以與中間體8、步驟3類似之方式採用(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(中間體23)及(2-氯吡啶-4-基)酸來製備。[M+H]=251.30。
步驟2. (2'-乙氧基-2-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)甲醇. 在75℃下在氮下將(2'-氯-2-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)甲醇(925mg,3.69mmol)於EtOH中之21% w/w NaOEt(22mL)中之溶液加熱8h。將反應混合物 冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，用1M檸檬酸(2×)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由純化(FCC,SiO2,0-75% EtOAc/己烷提供琥珀色油狀標題化合物(0.499g,52%)。[M+H]=261.39。
步驟3. 5-(氯甲基)-2'-乙氧基-2-甲氧基-3,4'-聯吡啶. 在冰水浴中將(2'-乙氧基-2-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)甲醇(499.30mg,1.92mmol)於DCM(10mL)及四氫呋喃(5mL)中之溶液冷卻5min。經1min逐滴添加亞硫醯氯(0.35mL,4.8mmol)。立即形成白色沈澱。在室溫下將反應混合物攪拌1h，然後用飽和NaHCO3水溶液驟冷。分離各層，且用DCM萃取水相。乾燥(NaSO4)合併之有機相，過濾且濃縮，以獲得琥珀色油狀標題化合物(543mg,101%)。[M+H]=278.38。
中間體39. 5-(氯甲基)-2-(2,2-二氟乙氧基)-2'-乙氧基-3,4'-聯吡啶.
標題化合物係以與中間體38類似之方式於步驟1中採用(5-溴-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇及(2-氯吡啶-4-基)酸來製備。[M+H]=329.37。
中間體40. 5-(氯甲基)-3-(3-氯苯基)-2-(2,2-二氟乙氧基)吡啶.
標題化合物係以與中間體38類似之方式於步驟1中採用(5-溴-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇及(2-氯苯基)酸來製備。[M+H]=318.30。
中間體41. 5-(氯甲基)-3-(3-氯苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶.
步驟1. 5-溴-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸酸甲酯. 向5-溴-6-氯菸酸甲酯(3.00g,11.98mmol)於THF(5mL)中之溶液添加2,2,2-三氟乙醇(1.44g,14.37mmol)。在冰水浴中，在氮下將溶液冷卻5分鐘，然後經5分鐘逐滴添加第三丁醇鉀(12.58mL,1.00mol/L,12.58mmol)。將反應混合物攪拌16h，然後用NaHCO3及EtOAc稀釋。分離各層，且用水及鹽水洗滌有機相。乾燥(Na2SO4)合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮。藉由純化(FCC,SiO2,0-15% EtOAc/己烷)提供白色固體狀標題化合物(2.355g,63%)。[M+H]=314.22/317.22。
步驟2. (5-溴-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇. 在氮下經2min向5-溴-6-(2,2,2-三氟乙氧基)菸酸酯(2.36g,7.50mmol)於THF(20mL)中之0℃冷卻溶液添加DIBAL(15.00mL,1.00mol/L,15.00mmol)。將反應混合物升溫至室溫，在室溫下將其攪拌8h。將反應混合物濃縮，然後用DCM稀釋並與1M NaOH(25mL)一起攪拌48h。分離各層，且用DCM萃取水相。乾燥(Na2SO4)合併之有機相，過濾，且濃縮，以產生無色油狀標題化合物(2.778g,130%)。[M+H]=286.23/288.23。
步驟3. (5-(3-氯苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇. 向(5-溴-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇(1.50g,5.24mmol)於ACN(10.0mL)中之溶液添加3-氯-苯基-酸(902.02mg,5.77mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM(42.82mg,0.05mmol)及2M Na2CO3水溶液(10.0mL)。用氮吹掃反應混合物且在100℃下在微波輻照下加熱30min。分離各層，且用EtOAc萃取水相。藉由純化(FCC,SiO2,0-50% EtOAc/己烷)提供琥珀色油狀標題化合物(1.0937g,66)。[M+H]=318.30。
步驟4. 5-(氯甲基)-3-(3-氯苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶. 經1min向(5-(3-氯苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲醇(1.09g,3.4mmol)於DCM(15.0mL)中之0℃冷卻溶液逐滴添加亞硫醯氯(0.63mL,8.6mmol)。立即形成白色沈澱。在室溫下攪拌1h後，添加更多亞硫醯氯(300μL)，且將反應混合物再攪拌8h。用飽和NaHCO3水溶液驟冷反應物，分離各層，並用DCM萃取水相。乾燥(NaSO4)合併之有機相，過濾且濃縮，以提供琥珀色油狀標題化合物(0.9143g,79%)。[M+H]=336.24。
中間體42. 5-(氯甲基)-2'-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-3,4'-聯吡啶.
標題化合物係以與中間體38、步驟1及步驟3類似之方式於步驟1中採用2-(二氟甲氧基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡啶及(5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇(中間體23)來製備。[M+H]=301.04。
中間體43. 5-(氯甲基)-2'-(二氟甲氧基)-2-乙氧基-3,4'-聯吡啶.
標題化合物係以與中間體38類似之方式製備。[M+H]=315.05。
中間體44. 5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-甲酸甲酯.
步驟1. 5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-甲腈。標題化合物係以與中間體7、步驟1類似之方式、採用5-(氯甲基)- 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(中間體30)及5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-甲腈且用Pd(PPh3)4取代Pd(dppf)Cl2．DCM來製備。[M+H]=337.34。
步驟2. 5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-甲酸甲酯. 經5min向濕MeOH之0℃冷卻溶液逐滴添加乙醯氯(2.0mL)。在0℃下將反應混合物再攪拌35min.，然後添加至5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-甲腈(278.4mg,0.83mmol)中。將反應混合物加熱至50℃並保持2.5h。將反應混合物濃縮，用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3水溶液中和。分離各有機相層，用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮，以提供含有一些相應羧酸之無色油狀標題化合物(277.5mg,91%)。將標題化合物原樣用於下一步驟中。[M+H]=370.37。
中間體45. 5-((2-(2,2-二氟乙氧基)-2'-乙氧基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)-3-氟吡啶甲酸甲酯.
以與中間體44相同之方式使用中間體中間體39來製備。[M+H]=448.39。
中間體46. 5-(溴甲基)-3-(3,4-二氟苯基)-2-乙氧基吡.
標題化合物係以與中間體1類似之方式製備。
中間體47. 5-(氯甲基)-3-(4-氟苯基)-2-甲氧基吡啶.
標題化合物係以與中間體17類似之方式採用(5-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲醇來製備。
中間體48. 2-氯-5-((6-(3,4-二氟苯基)-5-乙氧基吡-2-基)甲基)嘧啶.
標題化合物係以與中間體1、步驟3類似之方式、採用5-(溴甲基)-3-(3,4-二氟苯基)-2-乙氧基吡(中間體46)及(2-氯嘧啶-5-基)酸、用NaHCO3水溶液取代Na2CO3來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 8.66(s,2H),7.98-8.05(m,2H),7.87-7.93(m,1H),7.20-7.26(m,1H),4.50(q,J=7.04Hz,2H),4.10(s,2H),1.47(t,J=7.04Hz,3H)。[M+H]=363.4。
中間體49. 2-(4-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯基)乙酸乙酯.
標題化合物係以與中間體24類似之方式、採用5-(氯甲基)-3-(3,4-二氟苯基)-2-甲氧基吡啶及(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)酸來製備。[M+H]=398.41。
中間體50. 2-(4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯基)乙酸乙酯.
標題化合物係以與中間體24類似之方式、採用中間體30及(4-(2-乙氧基-2-側氧基乙基)苯基)酸來製備。[M+H]=396.32。
中間體51. 2-氯-5-((5-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶.
標題化合物係以與中間體24類似之方式、採用中間體47及(2-氯嘧啶-5-基)酸來製備。[M+H]=330.40。
中間體52. 5-((5-溴-6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-胺.
標題化合物係以與中間體21類似之方式自3-溴-5-(氯甲基)-2-乙氧基吡啶(中間體17)及2-胺基嘧啶-5-酸製備。
中間體53. 2-(5-((5-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-基)乙腈.
標題化合物係以與中間體7類似之方式自5-(氯甲基)-3-(4-氟苯基)-2-甲氧基吡啶(中間體47)及2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-基)乙腈製備。
中間體54. 2-(5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-基)乙腈.
標題化合物係以係以與中間體10、步驟1類似之方式、採用中間體30及2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-基)乙腈、省略作為共溶劑之水來製備。
中間體55. (5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡-2-基)胺基甲酸第三丁基酯.
在110℃下將3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)甲基)吡啶(中間體31,127.7mg,0.36mmol)、(5-溴吡-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(126.53mg,0.46mmol)、K2CO3(98mg,0.70mmol)及Pd(PPh3)4(32.8mg,0.03mmol)於二噁烷(3.00mL)及水(600.00μl)中之溶液加熱過夜。
中間體56. (5-((5-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡-2-基)胺基甲酸第三丁基酯.
標題化合物係以與中間體21類似之方式、採用3-(3-氯-4-氟苯基)-5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶(中間體26)及(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)吡-2-基)胺基甲酸第三丁基酯來製備。
中間體57. 2-溴-5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡.
標題化合物係以與中間體55類似之方式、採用3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)甲基)吡啶(中間體31)及2-溴-5-碘吡來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.62(d,J=1.57Hz,1H),8.29(d,J=0.78Hz,1H),8.10(d,J=2.35Hz,1H),7.47-7.56(m,2H),7.31-7.43(m,3H),4.10(s,2H),3.97(s,3H)。
中間體58. 5-((6-氯-5-氟吡啶-3-基)甲基)-2'-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-3,4'-聯吡啶.
標題化合物係以與中間體1類似之方式、使用中間體39、採用微波加熱、用碳酸氫鈉取代碳酸鈉來製備。
實例：
實例1. 5-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基吡-2-基}甲基)嘧啶-2-甲腈.
於5mL微波瓶中合併5-(溴甲基)-3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基吡(中間體1,176.00mg,0.49mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)嘧啶-2-甲腈(124.55mg,0.54mmol)、EtOH(2.45mL)、苯(7.00mL)、Pd(PPh3)4(56.63mg,0.05mmol)及NaHCO3水溶液(1.38mL,1.15mol/L,1.59mmol)。將瓶密封，用氮吹掃且在微波條件下加熱至125℃並保持15分鐘。使用移液管自反應物移除水，且經由矽藻 土®過濾粗反應混合物，並用EtOAc(3×5mL)洗滌。乾燥(Na2SO4)合併之有機層，且在減壓下移除溶劑。藉由純化(FCC,SiO2,0-30%,EtOAc/己烷)提供白色固體狀標題化合物(100mg,53%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.94(s,2H),8.17(s,1H),7.95-7.90(m,1H),7.85(t,J=1.8Hz,1H),7.46(t,J=8.2Hz,1H),7.19(dd,J=2.3,7.8Hz,1H),7.04-6.61(m,1H),4.49(q,J=7.0Hz,2H),4.30-4.25(m,2H),1.44(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=384.15。
實例2. 2-氯-5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶.
向5-(溴甲基)-3-(3-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(中間體2,100mg,0.321mmol)、(2-氯嘧啶-5-基)酸(76mg,0.481mmol)於ACN(3.2mL)中之溶液添加NaHCO3(417mg,1.282mmol)及PdCI2(dppf)-DCM(23mg,0.032mmol)。在120℃下在微波條件下將反應物加熱12分鐘。使用移液管自反應物移除水，且經由矽藻土®過濾粗反應混合物，並用EtOAc洗滌。乾燥(Na2SO4)合併之有機物，過濾且於二氧化矽上濃縮。藉由純化(FCC,SiO2,30%-70% EtOAc/己烷)提供標題化合物(61mg,55%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.34(s,2H),8.11(d,J=2.0Hz,1H),7.70(d,J=2.0Hz,1H),7.58(t,J=1.8Hz,1H),7.53-7.36(m,3H),3.83(s2H),3.73(s,3H)。[M+H]=346.11。
實例3. {2-[(5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)胺基]乙基}二甲胺.
向2-氯-5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶(實例2, 50.00mg,0.14mmol)於ACN(1.44mL)中之溶液添加N1,N1-二甲基乙烷-1,2-二胺(0.03mL,0.29mmol)及DIPEA(77.13μL,0.43mmol)。在180℃下將反應混合物加熱15分鐘。將EtOAc(5mL)添加至反應混合物中，且用水(3×)萃取反應混合物。乾燥(Na2SO4)合併之有機層，且在減壓下移除溶劑。藉由純化(FCC,SiO2,0-15% MeOH/DCM)提供標題化合物(15.6mg,28%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.21(s,2H),8.09(s,1H),7.67(br s,2H),7.58(s,1H),7.51-7.34(m,2H),6.79(br s,1H),3.84(s,3H),3.72(s,2H),2.42-2.37(m,4H),2.17(s,6H)。 [M+H]=398.20。
實例4. 2-甲氧基-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶.
在微波瓶中合併5-((1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-溴-2-(二氟甲氧基)吡啶(中間體13,50mg,0.16mmol)、(6-甲氧基吡啶-2-基)酸(46mg,0.30mmol)於EtOH(2.45mL)、苯(7.00mL)中之溶液與Pd(PPh3)4(27mg,0.02mmol)及4M Na2CO3水溶液(3mL)。將瓶密封，用氮吹掃且在微波條件下加熱至120℃並保持12分鐘。使用移液管自反應物移除水，且經由矽藻土®過濾粗反應混合物，並用EtOAc(3×5mL)洗滌。乾燥(Na2SO4)合併之有機層，且在減壓下移除溶劑。藉由純化(FCC,SiO2,30%-70% EtOAc/己烷)提供標題化合物(11.9mg,25%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.88(s,1H),7.58(d,J=2.7Hz,1H),7.41(d,J=2.3Hz,1H),7.24(s,1H),6.91-6.84(m,2H),5.93(d,J=4.3Hz,1H),4.69(s,2H),3.97(s,3H),3.14(s,3H)。[M+H]=298.02。
實例5-12係以與實例1或2中所闡述類似之程序，改用適當之起始 材料及試劑製備。
實例5. 2-甲氧基-3-(3-甲基苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.65(s,1H),8.18-8.15(m,1H),7.95(s,1H),7.70(d,J=2.3Hz,1H),7.31-7.27(m,3H),7.19-7.14(m,1H),5.41(s,2H),3.85(s,3H),2.33(s,3H)。[M+H]=281.36。
實例6. 2-甲氧基-3-(5-甲基吡啶-3-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.93(s,1H),8.77(s,2H),8.57(s,1H),8.35(d,J=2.0Hz,1H),8.04(s,2H),5.45(s,2H),3.91(s,3H),2.50(s,3H)。[M+H]=282.09。
實例7. 2-甲氧基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.77-8.63(m,2H),8.37(d,J=2.3Hz,1H),8.04(d,J=2.0Hz,1H),8.00-7.85(m,2H),7.58-7.43(m,1H),5.45(s,2H),3.92(s,3H),2.68(s,3H)。[M+H]=282.20。
實例8. {3-[2-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯基}甲醇.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.65(s,1H),8.18(d,J=2.0Hz,1H),7.95(s,1H),7.70(d,J=2.3Hz,1H),7.45-7.26(m,4H),5.41(s,2H),5.22(t,J=5.7Hz,1H),4.51(d,J=5.9Hz,2H),3.85(s,3H)。[M+H]=297.23。
實例9. 3-(3-甲烷磺醯基苯基)-2-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.61(s,1H),8.24(d,J=1.96Hz,1H),8.12(s,1H),8.00(s,1H),7.94(d,J=7.83Hz,1H),7.89(d,J=7.83Hz,1H),7.83(d,J=1.56Hz,1H),7.65-7.72(m,1H),5.46(s,2H),3.96(s,3H),3.15(s,3H)。[M+H]=345.21。
實例10. 2-甲氧基-3-(4-甲基吡啶-2-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.60(s,1H),8.44(d,J=5.1 Hz,1H),8.26(d,J=2.3Hz,1H),8.01(d,J=2.3Hz,1H),7.98(s,1H),7.70(s,1H),7.22(d,J=5.1Hz,1H),5.46(s,2H),3.99(s,3H),2.42(s,3H)。[M+H]=282.31。
實例11. 2-甲氧基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.50(s,1H),8.32-8.27(m,1H),8.22(d,J=2.3Hz,1H),7.89(s,1H),7.68-7.62(m,1H),7.56(d,J=2.7Hz,1H),7.26(dd,J=5.1,7.8Hz,1H),5.37(s,2H),3.82(s,3H),2.04(s,3H)。[M+H]=282.39。
實例12. 2-(二氟甲氧基)-3-(3-甲基苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶.
呈化合物之混合物形式，1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.72-8.61(m,1H),8.00-7.96(m,1H),7.94-7.86(m,1H),7.73-7.68(m,1H),7.55-7.51(m,1H),7.40-7.33(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.24(d,J=7.8Hz,1H),5.75(s,1H),5.49(s,1H),5.44(s,1H),2.35(s,3H)。[M+H]=317.15。
實例13. 5-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基吡-2-基}甲基)嘧啶-2-甲醯胺.
向5-((6-(3-(二氟甲氧基)苯基)-5-乙氧基吡-2-基)甲基)嘧啶-2-甲腈(實例1,100.00mg,0.26mmol)於MeOH(1.3mL)中之溶液添加NaOH水溶液(0.78mL,0.78mmol)，然後添加H2O2(0.78mL,0.79mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌8h。將反應混合物濃縮，並過濾沈澱且用水洗滌，以獲得白色固體狀標題化合物(70mg,67%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.93(s,2H),8.27(s,1H),8.12(br s,1H),7.91-7.84(m,1H),7.81(t,J=1.8Hz,1H),7.72(br s,1H),7.52(s,1H),7.44-7.02(m,2H),4.42(q,J=7.0Hz,2H),4.25(s,2H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=402.26。
實例14. [5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基](4-氟苯基)甲醇.
在氮下經2分鐘向5-溴-3-(3-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(中間體7,1.5g,5mmol)於THF(25mL)中之-78℃冷卻溶液逐滴添加nBuLi(4.8mL,5.5mmol)。在-78℃下將反應混合物攪拌40min。添加4-氟苯甲醛(744mg,6mmol)於THF(2mL)中之溶液，且在-78℃下將反應混合物再攪拌30min。用飽和Na2SO4驟冷反應物，過濾，且在減壓下濃縮。藉由純化(FCC,SiO2,0-25% EtOAc/己烷)提供無色標題化合物固體(1.65g,96%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.11(d,J=2.3Hz,1H),7.63(d,J=2.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.47-7.29(m,5H),7.07(t,J=8.6Hz,2H),5.84(s,1H),3.93(s,3H)。[M+H]=344.18。
實例15-16係以與實例14類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。
實例15. 1-[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)乙-1-醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.16(d,J=2.7Hz,1H),7.68(d,J=2.7Hz,1H),7.53-7.43(m,3H),7.42-7.28(m,3H),7.04(t,J=8.8 Hz,2H),3.93(s,3H),1.94(s,3H)。[M+H]=358.21。
實例16. [5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基](5-氟吡啶-2-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.38(d,J=2.7Hz,1H),8.16(d,J=2.3Hz,1H),7.77-7.58(m,3H),7.52(s,1H),7.45-7.28(m,3H),5.87(s,1H),3.93(s,3H)。[M+H]=345.19。
實例17. {[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基](4-氟苯基)甲基}(甲基)胺.
步驟1. 5-(氯(4-氟苯基)甲基)-3-(3-氯苯基)-2-甲氧基吡啶. 向[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基](4-氟苯基)甲醇(實例14,1.43g,4.17mmol)於DCM(10mL)中之0℃冷卻溶液逐滴添加亞硫醯氯(744mg,6.25mmol)。將溶液升溫至室溫，且攪拌1h。在減壓下濃縮反應混合物。藉由純化(FCC,SiO2,0-10% EtOAc/己烷)提供標題化合物，將其直接用於下一步驟中。
步驟2. {[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基](4-氟苯基)甲基}(甲基)胺. 向5-(氯(4-氟苯基)甲基)-3-(3-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(70mg,0.193mmol)於ACN(2mL)中之溶液添加K2CO3(53mg,0.39mmol)、NaI(5mg,0.03mmol)及甲胺(0.5mL,0.97mmol)。將反應物密封且在45℃下加熱12h。濃縮反應混合物。藉由純化(FCC,SiO2,0-10% MeOH/DCM)提供標題化合物(23mg,33%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(d,J=2.3Hz,1H),7.71(s,1H),7.50-7.42(m,3H),7.40-7.27(m,3H),7.18(t,J=8.8Hz,2H),5.54-5.49(m,1H),3.90(s,3H),2.63(s,3H)。[M+；損失NHMe]=326.14。
實例18-19係以與實例17類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。
實例18. [5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基](4-氟苯基)甲胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.17(d,J=2.3Hz,1H),7.72(d,J=2.7Hz,1H),7.55(s,1H),7.49-7.34(m,5H),7.18(m,2H),5.58(s,1H),3.96(s,3H)。[M+；損失NH2]=326.14。
實例19. {[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基](4-氟苯基)甲基}二甲胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.28(d,J=2.3Hz,1H),7.86(s,1H),7.57(dd,J=5.1,8.6Hz,2H),7.50(t,J=1.6Hz,1H),7.43-7.28(m,3H),7.18(m,2H),5.51-5.38(m,1H),3.90(s,3H),2.88-2.74(m,6H)。[M+H]=371.20。
實例20. 3-(3-氯苯基)-5-[氟(4-氟苯基)甲基]-2-甲氧基吡啶.
向[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基](4-氟苯基)甲醇(實例14,70mg,0.18mmol)於DCM(1mL)中之溶液添加Deoxo-Fluor®(79mg,0.36mmol)。在室溫下將溶液攪拌1h，然後在減壓下濃縮。藉由純化(FCC,SiO2,0-10% EtOAc/己烷)提供標題化合物(21mg,34%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.13(s,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.52(s,1H),7.47-7.31(m,5H),7.15(t,J=8.8Hz,2H),6.70-6.52(m,1H),3.96(s,3H)。[M+H]=346.17。
實例21. 4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯甲酸.
步驟1. 4-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯甲酸甲酯係以與實例2類似之方式製備，且起始材料經適當取代。藉由純化(FCC,SiO2,0-50% EtOAc/己烷)提供標題化合物。[M+H]=368.11。
步驟2. 4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯甲酸. 向4-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯甲酸甲酯(91mg,0.248mmol)於MeOH(2mL)中之溶液添加2N NaOH水溶液(2.0mL)。在室溫下將反應混合物攪拌2h。在減壓下移除溶劑，且將所得固體與二乙醚一起研磨。將所得白色固體溶解於DCM中且過濾，以移除無機固體。在減壓下濃縮濾液以提供標題化合物(74mg,85%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.03(d,J=2.0Hz,1H),7.96(d,J=7.8Hz,2H),7.60(d,J=2.3Hz,1H),7.52(s,1H),7.43-7.30(m,5H),4.05(s,2H),3.95(s,3H)。[M+H]=354.13。
實例22. 5-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡-2-基]甲基}嘧啶-2-甲腈.
實例22係以與實例1類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。[M+H]=338.10。
實例23. 5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-甲酸.
將5-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡-2-基]甲基}嘧啶-2-甲腈(實例22,30mg,0.0845mmol)於MeOH(1.54mL)中之溶液加熱至50℃直至起始材料溶解。添加1N NaOH水溶液(0.23mL,0.23mmol)，然後添加H2O2(0.23mL,1.00mol/L,0.23mmol)，且在50℃下將溶液再加熱2h。添加水(5mL)並將反應物過濾且用水(3×5mL)洗滌。觀察到產物之混合物；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-甲酸(標題化合物)與5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-甲醯胺(實例24,4mg,13%)。濾液含有酸，且用濃HCl(3滴)酸化水層並用DCM(3×20mL)萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，且在減壓下濃縮，以提供標題化合物(23mg,74%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.86(br s,2H),8.11(d,J=1.96Hz,1H),7.66(d,J=1.96Hz,1H),7.55(s,1H),7.49-7.27(m,3H),4.14(br s,2H),3.94(s,3H)。[M+H]=356.13。
實例24. 5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-甲醯胺.
標題化合物係以與實例13類似之方式來製造。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.83(s,2H),8.11(d,J=2.0Hz,1H),7.65(d,J=2.3Hz,1H),7.54(s,1H),7.47-7.29(m,3H),4.12(s,2H),3.94(s,3H)。[M+H]=355.21。
實例25、27-30、32-35、37-43、45-89、91-108係以與實例1或2中所闡述類似之程序，改用適當之起始材料及試劑製備。
實例25. 5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.18(s,2H),8.02(d,J=2.3Hz,1H),7.58-7.51(m,2H),7.44-7.31(m,3H),3.93(s,3H),3.82(s,2H)。[M+H]=327.21。
實例26. (4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯基)脲.
步驟1. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(4-硝基苄基)吡啶. 標題化合物係以與實例1類似之方式自中間體2及4-硝基苯基酸製備，以提供黃褐色固體。[M+H]=355.07。
步驟2. 4-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯胺. 在60℃下將3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(4-硝基苄基)吡啶(162mg,0.45mmol)、HOAc(3mL)、水(1mL)及鋅(292.5mg,4.5mmol)之溶液加熱1h，然後經由1cm矽藻土®墊熱過濾且直接用於下一步驟中。
步驟3. (4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯基)脲.向來自步驟2之4-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯胺溶液添加KCNO(73mg,0.9mmol)。將混合物音波處理20min以提供膠質沈澱。用水稀釋反應混合物，用Na2CO3水溶液中和至pH 7，然後用萃取EtOAc(3×5mL)。在減壓下濃縮合併之有機層以提供固體，將該固體與DCM一起研磨，以獲得白色固體狀標題化合物(55mg,34%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.41(s,1H),8.06(d,J=2.3Hz,1H),7.64-7.53(m,2H),7.49-7.37(m,3H),7.28(d,J=8.2Hz,2H),7.10(d,J=8.6Hz,2H),5.75(s,2H),3.85-3.81(m,5H)。[M+H]=368.27。
實例27. 4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯甲醯胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.02(d,J=2.0Hz,1H),7.81(d,J=8.2Hz,2H),7.56-7.49(m,2H),7.42-7.29(m,5H),4.03(s,2H),3.92(s,3H)。[M+H]=353.13。
實例28. 3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-(1H-吡唑-4-基甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.61(br s,1H),7.92-7.43(m,9H),3.84(s,2H)。[M+H]=336.18。
實例29. 5-{[6-(二氟甲氧基)-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.19(s,2H),8.07(d,J=2.35Hz,1H),7.71(d,J=1.96Hz,1H),7.57(s,1H),7.30-7.38(m,1H),7.02-7.10(m,2H),6.95(dd,J=8.22,1.57Hz,1H),3.82(s,3H),3.87(s,2H)。[M+H]=359.28。
實例30. 5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.99(d,J=2.0Hz,1H),7.80(d,J=2.0Hz,1H),7.52(d,J=2.0Hz,2H),7.43-7.29(m,4H),6.55(d,J=8.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.81(s,2H)。[M+H]=326.26。
實例31. 1-(4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯基)-3-(氧雜環丁-3-基)脲.
向4-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯甲酸(實例21,90mg,0.25mmol)於甲苯(5mL)中之溶液添加DIPEA(33mg,0.25mmol)及DPPA(77mg,0.28mmol)。在80℃下將混合物攪拌30分鐘。LCMS確認起始酸之消失。將氧雜環丁-3-胺鹽酸鹽(41.5mg,0.38mmol)、DIPEA(49mg,0.38mmol)及DCM(2mL)之溶液添加至反應混合物中，且在室溫下攪拌2h。LCMS確認產物之存在。。在減壓下移除所有溶劑。藉由純化(FCC,SiO2,0-5%,MeOH/DCM)提供標題化合物(50mg,46%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.99(d,J=2.3Hz,1H),7.49 (d,J=2.3Hz,2H),7.41-7.24(m,5H),7.14(d,J=8.6Hz,2H),4.87(br s,3H),4.55(s,2H),3.91(s,3H),3.90(s,2H)。[M+H]=424.20。
實例32. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.10(dd,J=2.0,6.3Hz,2H),7.67(d,J=2.3Hz,1H),7.61-7.54(m,2H),7.50-7.36(m,3H),6.72(d,J=8.2Hz,1H),3.86(s,2H),3.84(s,3H),3.78(s,3H)。[M+H]=341.19。
實例33. 5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.06(d,J=2.3Hz,1H),7.77(dd,J=2.0,9.4Hz,1H),7.73-7.64(m,2H),7.51-7.30(m,5H),6.89(d,J=9.4Hz,1H),3.88(s,2H)。[M+H]=362.31。
實例34. 5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-N,N-二甲基吡啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00(d,J=2.0Hz,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),7.51(d,J=1.6Hz,2H),7.43-7.29(m,4H),6.63(d,J=9.0Hz,1H),3.92(s,3H),3.84(s,2H),3.04(s,6H)。[M+H]= 354.22。
實例35. 5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-甲腈.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.85(s,2H),8.18(s,1H),7.85(d,J=2.3Hz,1H),7.80-7.38(m,5H),4.21-4.17(m,2H)。[M+H]=373.14。
實例36. 5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-1,3-噻唑-2-胺.
步驟1. 3-(3-氯苯基)-5-(二溴甲基)-2-(二氟甲氧基)吡啶係以與中間體1、步驟4類似之方式製備，且起始材料經適當取代。[M+H]=426.1、428.1、430.1。
步驟2. 5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)菸醛. 向3-(3-氯苯基)-5-(二溴甲基)-2-(二氟甲氧基)吡啶(700mg,1.65mmol)於ACN(2mL)中之溶液添加Na2CO3(525mg,5.0mmol)於水(4mL)中之溶液，且在70℃下將混合物攪拌16h。LCMS顯示完全轉化。在減壓下移除所有溶劑。將殘餘物溶解於DCM中，用水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，且在減壓下移除溶劑。藉由純化(FCC,SiO2,0-20%,EtOAc/己烷)提供5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)菸醛(355mg,76%)。[M+H]=284.1。
步驟3. (5-((5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)(羥基)甲基)噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁基酯. 將(5-溴噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(100mg,0.36mmol)於THF(2mL)中之溶液冷卻至-78℃，且逐滴 添加正丁基鋰(0.51mL於己烷中之1.4M溶液，0.72mmol)，並在-78℃下將混合物攪拌30分鐘。將5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)菸醛(112mg,0.39mmol)於THF(2mL)中之溶液逐滴添加至反應物中，且在-78℃下將此混合物攪拌30分鐘。LCMS確認產物。添加飽和氯化銨水溶液，且於EtOAc中萃取混合物。乾燥(Na2SO4)合併之萃取物，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由純化(FCC,SiO2,10%-80%,EtOAc/己烷)提供(5-((5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)(羥基)甲基)噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(73mg,42%)。[M(-tBu)+H]=428.1。
步驟4. 5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-1,3-噻唑-2-胺. 向(5-((5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)(羥基)甲基)噻唑-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(73mg,0.15mmol)於DCM(3mL)中之溶液添加TES(52.2mg,0.45mmol)及TFA(102mg,0.90mmol)，且在室溫下將混合物攪拌16h。LCMS顯示完全轉化。在真空中移除所有溶劑。將殘餘物溶解於DCM及飽和NaHCO3水溶液中，振盪且分離各層並於DCM中萃取水層。用鹽水洗滌合併之有機萃取物，乾燥(Na2SO4)，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由純化(FCC,SiO2,20%-100%,EtOAc/己烷)獲得標題化合物(34.4mg,62%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.02(d,J=2.3Hz,1H),7.71-7.30(m,6H),6.68(s,1H),3.94(s,2H)。[M+H]=368.06。
實例37. (2-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯基)甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.94(d,J=2.3Hz,1H),7.49(m,2H),7.44-7.14(m,7H),4.63(s,2H),4.07(s,2H),3.91(s,3H)。 [M+H]=340.13。
實例38. 5-{[5-(3-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.17(s,2H),8.02(d,J=2.3Hz,1H),7.57(d,J=2.3Hz,1H),7.43-7.25(m,3H),7.09-7.02(m,1H),3.93(s,3H),3.81(s,2H)。[M+H]=311.00。
實例39. 5-{[5-(3-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-甲腈.
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ 8.71(s,2H),8.06(d,J=2.3Hz,1H),7.55(s,1H),7.42-7.35(m,2H),7.26-7.23(m,1H),7.10-7.03(m,1H),4.05(s,2H),3.98(s,3H)。[M+H]=321.17。
實例40. 5-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.18(s,2H),7.99(d,J=2.3Hz,1H),7.56(d,J=2.3Hz,2H),7.47-7.30(m,3H),4.38(d,J=7.0Hz,2H),3.81(s,2H),1.33(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=341.04。
實例41. 5-{[5-(3-氯苯基)-6-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.18(s,2H),8.01-7.98(m,1H),7.58-7.53(m,2H),7.46-7.29(m,3H),5.35(m,1H),3.80(s,2H),1.30(d,J=6.3Hz,6H)。[M+H]=355.21。
實例42. 5-{[6-(二氟甲氧基)-5-[3-(丙-2-基氧基)苯基]吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.19(s,2H),8.06(d,J=2.3Hz,1H),7.78-7.29(m,3H),7.06-7.00(m,2H),6.95-6.90(m,1H),4.68-4.55(m,1H),3.86(s,2H),1.32(d,J=6.3Hz,6H)。[M+H]=387.25。
實例43. 5-{[6-(二氟甲氧基)-5-[3-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10(s,2H),7.99(d,J=2.3Hz,1H),7.69-7.24(m,3H),7.04-6.99(m,1H),6.84-6.80(m,1H),6.75-6.70(m,1H),5.21(m,1H),4.92(t,J=7.0Hz,2H),4.64-4.59(m,2H),3.78(s,2H)。[M+H]=401.22。
實例44. N-(5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)乙醯胺.
步驟1. 向5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺(實例25,50.0mg,0.15mmol)於DCM(10mL)中之溶液添加DIPEA(40 mg,0.31mmol)。將溶液冷卻至0℃且逐滴添加乙醯氯(230μL,(0.23mmol)。將反應混合物升溫至室溫過夜，然後濃縮，以提供相應醯亞胺(雙醯化加成物)，將其原樣用於下一步驟中。
步驟2. N-(5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)乙醯胺. 在室溫下將步驟1粗產物於所添加氨(7N於甲醇中)中之溶液攪拌1h。藉由純化(FCC,SiO2,0-100% EtOAc/己烷)提供灰白色固體狀標題化合物(11.4mg,21%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.44(s,1H),8.59(s,2H),8.14(d,J=2.7Hz,1H),7.74(d,J=2.3Hz,1H),7.61-7.54(m,1H),7.51-7.38(m,3H),3.90(s,2H),3.85(s,3H),2.12(s,3H)。[M+H]=369.20。
實例45. 3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(4-甲烷磺醯基苯基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.13(s,1H),7.89(d,J=8.2Hz,2H),7.78-7.37(m,8H),4.16(s,2H),3.08(s,3H)。[M+H]=424.16。
實例46. 5-{[6-(二氟甲氧基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.27-8.16(m,4H),7.85(d,J=2.3Hz,1H),7.63(t,J=1.0Hz,1H),7.16-6.96(m,2H),3.96(s,3H),3.89(s,2H)。[M+H]=360.23。
實例47. 5-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.23-8.20(m,1H),8.18(s,2H),8.11(d,J=2.3Hz,1H),7.71(d,J=2.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.41-7.36(m,1H),7.20-7.16(m,1H),3.96(s,3H),3.84(s,2H)。[M+H]=360.23。
實例48. 2-[5-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)嘧啶-2-基]丙-2-醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.69(s,2H),8.09(d,J=2.3Hz,1H),7.63(d,J=2.3Hz,1H),7.46-7.35(m,2H),7.31(t,J=1.8Hz,1H),7.12(td,J=1.0,7.4Hz,1H),7.03-6.64(m,1H),4.04(s,2H),3.94(s,3H),1.20(s,6H)。[M+H]=402.26。
實例49. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.66(d,J=2.0Hz,1H),8.08(d,J=2.3Hz,1H),7.93-7.89(m,1H),7.75(d,J=8.6Hz,1H),7.62(d,J=2.3Hz,1H),7.55(t,J=1.6Hz,1H),7.45-7.32(m,3H),4.13(s,2H),3.94(s,3H)。[M+H]=379.15。
實例50. 3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-{[6-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]甲基}吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(dd,J=2.15,10.37Hz,2H),7.31-7.72(m,7H),6.64(d,J=8.61Hz,1H),5.27(m,1H),3.90(s,2H),1.34(d,J=6.26Hz,6H)。[M+H]=405.22。
實例51. 3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(6-丙氧基吡啶-3-基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06-8.00(m,2H),7.71-7.31(m,7H),6.70(d,J=9.00Hz,1H),4.23(t,J=6.85Hz,2H),3.91(s,2H),1.80(q,J=6.65Hz,2H),1.02(t,J=7.43Hz,3H)。
實例52. 5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.03(d,J=2.0Hz,1H),7.60-7.51(m,3H),7.47-7.30(m,4H),6.51(d,J=9.4Hz,1H),3.93(s,3H),3.76(s,2H),3.55(s,3H)。[M+H]=341.19。
實例53. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(吡啶-4-基甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.44(d,J=4.70Hz,1H),8.12(s,1H),7.71(s,1H),7.61-7.56(m,2H),7.55-7.31(m,3H),7.29(d,J= 4.70Hz,2H),3.96(s,2H),3.85(s,3H)。[M+H]=311.13。
實例54. 5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-甲酸.
實例54係以與實例21類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.61(br s,1H),8.19(br s,1H),8.12-7.94(m,1H),7.93-7.75(m,2H),7.72-7.57(m,3H),7.56-7.39(m,3H),4.10(br s,2H)。[M+H]=391.25。
實例55. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]吡.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.58(s,2H),8.23(s,1H),8.03-7.86(m,2H),7.50(d,J=4.30Hz,2H),4.09(s,2H),3.96(s,3H),3.85(s,3H)。[M+H]=343.01。
實例56. 5-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡-2-基]甲基}-N-甲基嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.48(br s,1H),8.13(s,2H),8.07-7.90(m,2H),7.42(d,J=5.09Hz,2H),4.11-3.94(m,5H),2.96(s,3H)。[M+H]=342.05。
實例57. 5-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡-2-基]甲基}-N-環丙基 嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.12-8.18(m,1H),7.93-8.05(m,2H),7.59-7.70(m,1H),7.50-7.55(m,1H),7.41(d,J=5.09Hz,2H),4.09(s,2H),4.03(s,3H),2.68(m,1H),0.84-0.97(m,2H),0.61-0.71(m,2H)。[M+H]=368.06。
實例58. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]吡.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10-7.92(m,3H),7.55(br s,1H),7.45-7.39(m,3H),4.01(s,3H),3.98(s,2H),3.83(s,3H)。[M+H]=315.01。
實例59. (4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯基)甲胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.99(d,J=1.96Hz,2H),7.47(s,2H),7.44-7.14(m,6H),3.94(s,2H),3.91(s,3H)。[M+H]=339.10。
實例60. 4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.02(d,J=1.96Hz,1H),7.81-7.74(m,1H),7.58-7.48(m,2H),7.45-7.25(m,3H),6.50(d,J=5.48 Hz,1H),6.43(s,1H),3.93(s,3H),3.85(s,2H)。[M+H]=326.01。
實例61. 3-(3-氯苯基)-5-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲基]-2-甲氧基吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.02(d,J=2.35Hz,1H),7.59-7.48(m,2H),7.47-7.25(m,3H),6.97(s,2H),3.98-3.86(m,5H),2.43(s,6H)。[M+H]=339.05。
實例62. 4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-甲腈.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.57(d,J=5.09Hz,1H),8.07(d,J=2.35Hz,1H),7.79(s,1H),7.60(d,J=2.35Hz,1H),7.54(d,J=1.96Hz,2H),7.48-7.26(m,3H),4.08(s,2H),3.93(s,3H)。[M+H]=336.14。
實例63. 4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-甲醯胺.
標題化合物係以與實例23類似之方式、自4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-甲腈(實例62)、在室溫下運行反應來製造。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.49(d,J=5.09Hz,1H),8.15(d, J=1.96Hz,1H),8.05(br s,1H),7.92(s,1H),7.74(d,J=1.96Hz,1H),7.58(d,J=1.57Hz,2H),7.54-7.33(m,4H),4.05(s,2H),3.85(s,3H)。[M+H]=354.15。
實例64. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(吡啶-3-基甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.55(d,J=2.0Hz,1H),8.39(dd,J=1.2,4.7Hz,1H),8.13(d,J=2.0Hz,1H),7.72(d,J=2.3Hz,1H),7.70-7.66(m,1H),7.58(d,J=1.6Hz,1H),7.52-7.37(m,3H),7.29(dd,J=4.7,7.8Hz,1H),3.96(s,2H),3.85(s,3H)。[M+H]=318.09。
實例65. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(1,3-噻唑-5-基甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.93(s,1H),8.07-8.15(m,1H),7.75(s,1H),7.71(d,J=2.35Hz,1H),7.56-7.62(m,1H),7.37-7.52(m,3H),4.21(s,2H),3.86(s,3H)。[M+H]=318.15。
實例66. 3-(3-氯苯基)-5-[(二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-2-甲氧基吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.06(s,1H),7.63(s,1H),7.57(s,1H),7.50-7.40(m,3H),4.03(s,2H),3.85(s,3H),2.48(s,3H),2.28(s,3H)。[M+H]=345.17。
實例67. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.09(d,J=2.3Hz,1H),7.99(d,J=2.3Hz,1H),7.94(d,J=2.0Hz,1H),7.69-7.62(m,1H),7.59-7.52(m,1H),7.51-7.36(m,3H),3.87-3.84(m,6H),3.82(s,2H),3.81(s,3H)。[M+H]=356.09。
實例68. 3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-(1,3-噻唑-5-基甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.94(s,1H),8.22(d,J=2.0Hz,1H),7.94(d,J=2.3Hz,1H),7.77(s,1H),7.69(s,1H),7.59(s,1H),7.53-7.45(m,3H),4.29(s,2H)。[M+H]=354.12。
實例69. 3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.14(d,J=2.0Hz,1H),7.88-7.83(m,1H),7.68(s,1H),7.62-7.57(m,1H),7.55-7.45(m,3H),4.11(s,2H),2.51(s,3H),2.29(s,3H)。[M+H]=381.15。
實例70. 5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-3-甲醯胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.86(d,J=2.0Hz,1H),8.70(d,J=2.0Hz,1H),8.26(d,J=2.0Hz,1H),8.10(s,2H),7.98(d,J=2.3Hz,1H),7.60(s,1H),7.55(br s,1H),7.52-7.43(m,4H),4.09(s,2H)。[M+H]=391.05。
實例71. (5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-3-基)甲胺.
步驟1. ((5-((5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)吡啶-3-基)甲基)胺基甲酸第三丁基酯. 標題化合物係以與實例1類似之方式製備，且起始材料經適當取代。
步驟2. (5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-3-基)甲胺.用20% TFA於DCM中之溶液處理步驟1之經純化化合物，且在室溫下攪拌4h。在減壓下移除溶劑，並將殘餘物於EtOAc與飽和NaHCO3水溶液之間分配。用鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.61-8.47(m,1H),8.31(m,2H),8.22(br s,1H),7.97-7.80(m,2H),7.72-7.57(m,2H),7.50(br s,2H),4.12-4.03(m,2H),4.00(s,2H),3.15(d,J=4.7Hz,2H)。[M+H]=377.25。
實例72. 3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.42(s,1H),8.20(d,J=2.0Hz,1H),7.91(d,J=2.0Hz,1H),7.85(s,1H),7.89-7.83(m,1H),7.69-7.65(m,1H),7.67(s,1H),7.61-7.54(m,3H),3.97(s,2H),2.39(s,3H)。[M+H]=361.06。
實例73. 3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.20(s,1H),7.94-7.84(m,1H),7.69(s,1H),7.59(s,1H),7.53-7.42(m,4H),4.19(s,2H),2.55(s,3H)。[M+H]=368.02。
實例74. 3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-(1,3-噻唑-2-基甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.27(s,1H),8.01(s,1H),7.74-7.64(m,1H),7.63-7.56(m,2H),7.55-7.41(m,4H),4.43(s,2H)。[M+H]=354.05。
實例75. 5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-2-甲基嘧啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.55(s,2H),8.13(d,J=2.3Hz,1H),7.72(d,J=2.3Hz,1H),7.63-7.56(m,1H),7.53-7.34(m,3H),4.02(s,2H),3.80(s,3H),3.85(s,3H)。[M+H]=327.15。
實例76. 5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-2-甲氧基嘧啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.55(s,2H),8.13(d,J=2.3Hz,1H),7.72(d,J=2.3Hz,1H),7.63-7.56(m,1H),7.53-7.34(m,3H),4.02(s,2H),3.80(s,3H),3.85(s,3H)。[M+H]=342.15。
實例77. 5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-N-(丙-2-基)嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.30(s,2H),8.11(d,J=2.3Hz,1H),7.70(d,J=2.3Hz,1H),7.58(t,J=1.8Hz,1H),7.53-7.36(m,3H),7.35(br s,1H),4.03-3.89(m,1H),3.85(s,3H),3.75(s,2H),1.11(d,J=6.3Hz,6H)。[M+H]=370.05。
實例78. 5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.02(s,1H),8.77(s,2H),8.16(d,J=2.3Hz,1H),7.76(d,J=2.3Hz,1H),7.65-7.36(m,4H),3.98(s,2H),3.30(s,3H)。[M+H]=313.01。
實例79. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.05(d,J=2.0Hz,1H),7.61(d,J=2.3Hz,1H),7.57(s,1H),7.52-7.38(m,4H),7.28(s,1H),3.84(s,3H),3.75(s,2H),3.65(s,3H)。[M+H]=315.02。
實例80. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基甲基)吡啶.
步驟1. 4-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酸第三丁基酯。標題化合物係以與實例1類似之方式製備，且起始材料經適當取代。
步驟2. 用20% TFA於DCM中之溶液處理步驟1之經純化化合物，且在室溫下攪拌4h。在減壓下移除溶劑，並將殘餘物於EtOAc與飽和NaHCO3之間分配。用鹽水洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮，以提供標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.05(d,J=2.0Hz,1H),7.62(d,J=2.0Hz,1H),7.58-7.54(m,3H),7.50-7.36(m,4H),3.84(s,3H),3.72(s,2H)。[M+H]=301.02。
實例81. 5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-N-甲基嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.34(s,2H),8.11(d,J=2.0Hz, 1H),7.84(br s,1H),7.70(d,J=2.0Hz,1H),7.58(t,J=1.8Hz,1H),7.53-7.36(m,3H),3.83(s3H),3.80-3.75(m,3H),3.73(s,2H)。[M+H]=342.05。
實例82. 5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-N-環丙基嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.34(s,2H),8.11(d,J=2.0Hz,1H),7.84(br s,1H),7.70(d,J=2.0Hz,1H),7.58(t,J=1.8Hz,1H),7.53-7.36(m,3H),3.80(s,3H),3.78(s,2H),2.68-2.56(m,1H),0.71-0.61(m,2H),0.53-0.38(m,2H)。[M+H]=368.02。
實例83. 5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-N,N-二甲基嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.38(s,2H),8.16(d,J=2.0Hz,1H),7.72(d,J=2.0Hz,1H),7.56(t,J=1.8Hz,1H),7.50-7.36(m,3H),3.86(s3H),3.73(s,2H),3.01(s,6H)。[M+H]=355.18。
實例84. 5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-N-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.38(s,2H),8.16(d,J=2.0Hz,1H),7.84(br s,1H),7.72(d,J=2.0Hz,1H),7.56(t,J=1.8Hz,1H), 7.50-7.36(m,3H),4.10-4.01(m,2H),3.86(s3H),3.73(s,2H)。[M+H]=409.14。
實例85. 4-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡-2-基]甲基}苯甲酸甲酯.
[M+H]=369.16。
實例86. 4-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡-2-基]甲基}苯甲腈.
[M+H]=336.6。
實例87. 5-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡-2-基]甲基}嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.29(s,1H),8.09(s,1H),8.04(s,1H),7.98(t,J=3.72Hz,1H),7.69-7.52(m,1H),7.41(d,J=5.09Hz,2H),403(s,3H),3.98(s,2H)。[M+H]=328.21。
實例88. 3-(3-氯苯基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲氧基吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.99(d,J=2.3Hz,1H),7.51(t,J=2.5Hz,2H),7.42-7.21(m,5H),7.01(t,J=8.8Hz,2H),3.95(s,2H),3.92(s,3H)。[M+H]=328.26。
實例89. 5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶- 2-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.11(s,2H),8.01(d,J=2.3Hz,1H),7.70-7.63(m,1H),7.50(s,1H),7.45(s,1H),7.38-7.28(m,3H),3.78(s,2H)。[M+H]=363.30。
實例90. 5-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡-2-基]甲基}吡啶-2-甲醯胺.
步驟1. 5-((6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡-2-基)甲基)吡啶甲酸甲酯。標題化合物係以與實例1類似之方式自(6-(甲氧基羰基)吡啶-3-基)酸及中間體3製備。[M+H]=370.10。
步驟2. 5-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡-2-基]甲基}吡啶-2-甲醯胺. 在60℃下將5-((6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡-2-基)甲基)吡啶甲酸甲酯(來自步驟1)及氨(7N於甲醇中)之溶液加熱8h，然後在減壓下濃縮。藉由與二乙醚一起研磨獲得黃色固體狀標題化合物(12mg,70%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.66(br s,1H),8.14(s,1H),8.07(d,J=7.83Hz,1H),8.02(s,1H),7.69-7.60(m,1H),7.59-7.50(m,1H),7.41(d,J=4.70Hz,2H),4.27(s,2H),4.00-4.09(m,3H)。[M+H]=355.10。
實例91. 5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-N-環丙基嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(br s,2H),8.11(br s,1H),7.75(br s,1H),7.48-7.68(m,2H),7.35-7.46(m,3H),3.90(br s,2H),2.63(br s,1H),0.76(d,J=6.26Hz,2H),0.51(br s,2H)。[M+H]=403.12。
實例92. 5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-2-甲氧基嘧啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.49(br s,2H),8.13(br s,1H),7.78(d,J=2.74Hz,1H),7.63-7.49(m,2H),7.47-7.31(m,3H),4.07-3.81(m,5H)。[M+H]=376.20。
實例93. 5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-N-甲基嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(br s,2H),8.10(br s,1H),7.74(br s,2H),7.68-7.49(m,1H),7.46-7.27(m,3H),3.87(br s,2H),2.89(br s,3H)。[M+H]=377.10。
實例94. 5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-N-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.27(br s,2H),8.10(br s,1H),7.80-7.68(m,1H),7.61-7.49(m,1H),7.47-7.31(m,4H),4.19-4.02(m,2H),3.90(br s,2H)。[M+H]=445.10。
實例95. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(1,2-噁唑-4-基甲基)吡.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.58(s,1H),8.09(s,1H),8.43(s,1H),8.05(s,1H),8.02-7.95(m,1H),7.47-7.38(m,2H),4.20-3.90(m,5H)。[M+H]=302.10。
實例96. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(1,2-噁唑-4-基甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.52(s,1H),8.34(s,1H),8.04(s,1H),7.60-7.53(m,2H),7.46-7.27(m,3H),3.93(s,3H),3.85(s,2H)。[M+H]=301.10。
實例97. 3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-(1,2-噁唑-4-基甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.55(s,1H),8.36(s,1H),8.12(d,J=1.96Hz,1H),7.77(s,1H),7.59(s,1H),7.55(s,1H),7.48-7.31(m,3H),3.91(s,2H)。[M+H]=337.10。
實例98. 3-(3-氯苯基)-5-[(二甲基-1,2-噁唑-4-基)甲基]-2-甲氧基吡.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.07-7.88(m,2H),7.46-7.30(m,3H),4.03(s,3H),3.89(br s,2H),2.40(br s,3H),2.21(s,3H)。[M+H]=330.79。
實例99. 3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(二甲基-1,2-噁唑-4-基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.01(br s,1H),7.64(br s,1H),7.58(br s,1H),7.53(br s,1H),7.47-7.31(m,3H),3.81(br s,2H),2.36(br s,3H),2.12(br s,3H)。[M+H]=365.20。
實例100. 2-(4-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}苯基)乙酸甲酯.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.08(d,J=2.35Hz,1H),8.02(d,J=2.35Hz,1H),7.76(s,1H),7.71-7.66(m,1H),7.56-7.59(m,1H),7.55(s,1H),7.57-7.46(m,1H),7.45-7.36(m,4H),4.01(s,2H),3.67(s,3H),3.61(s,2H)。[M+H]=418.29。
實例101. 1-(4-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}苯基)環丙烷-1-甲酸乙酯.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.08(d,J=2.35Hz,1H),7.76(s,1H),7.68(d,J=2.35Hz,1H),7.59-7.52(m,1H),7.52-7.47(m,2H),7.45-7.36(m,4H),7.31-7.27(m,1H),4.10-4.05(m,4H),4.03(m,1H),4.00(s,2H),1.55-1.49(m,2H),1.14-1.19(m,3H)。[M+H]=445.10。
實例102. 3-(3-氯苯基)-5-{[6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-2-(二氟甲氧基)吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.08-8.05(m,1H),8.01-7.90(m,1H),7.71(d,J=2.35Hz,1H),7.58(s,1H),7.50-7.45(m,1H),7.43-7.36(m,4H),6.75-6.73(m,1H),4.05(d,J=7.04Hz,2H),3.96(s,2H),1.32-1.17(m,1H),0.52-0.63(m,2H),0.25-0.36(m,2H)。[M+H]=417.33。
實例103. 5-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基吡-2-基}甲基)吡啶-2-甲腈.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.73(d,J=1.6Hz,1H),8.13(s,1H),8.01-7.90(m,2H),7.86(t,J=1.8Hz,1H),7.80(dd,J=0.8,7.8Hz,1H),746(t,J=8.0Hz,1H),7.19(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),7.05-6.59(m,1H),4.48(q,J=7.3Hz,2H),4.27(s,2H),1.43(t,J=7.0Hz, 3H)。[M+H]=383.26。
實例104. 5-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基吡-2-基}甲基)嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.52(s,2H),8.13(s,1H),7.95(qd,J=0.9,7.9Hz,1H),7.89-7.85(m,1H),7.47(t,J=8.2Hz,1H),7.20(dd,J=3.3,8.0Hz,1H),7.05-6.62(m,1H),4.49(q,J=7.2Hz,2H),4.07(s,2H),1.43(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=374.14。
實例105. 5-{[6-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡-2-基]甲基}嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.23-8.17(m,2H),8.15(s,1H),8.05-8.02(m,1H),7.99(ddd,J=1.6,3.6,5.4Hz,1H),7.52-7.47(m,2H),6.44(s,2H),4.41(q,J=7.0Hz,2H),3.90(s,2H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=342.15。
實例106. 5-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基吡-2-基}甲基)嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.23-8.14(m,3H),7.88(d,J=8.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.52(t,J=8.0Hz,1H),7.29-7.21(m,1H),7.09-5.70(m,3H),3.95(s,3H),3.90(s,2H)。[M+H]=360.21。
實例107. 5-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基吡-2-基}甲基) 嘧啶-2-甲腈.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.94(s,2H),8.19(s,1H),7.90(td,J=1.4,7.8Hz,1H),7.79(t,J=2.2Hz,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.19(dd,J=2.3,8.2Hz,1H),7.03-6.62(m,1H),4.28(s,2H),4.04(s,3H)。[M+H]=370.19。
實例108. 5-{[6-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡-2-基]甲基}嘧啶-2-甲腈.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.93(s,2H),8.17(s,1H),8.06-8.02(m,1H),7.97(ddd,J=1.6,3.7,5.3Hz,1H),7.43-7.38(m,2H),4.49(q,J=7.0Hz,2H),4.27(s,2H),1.43(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=352.26。
實例109. 3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-(吡啶-2-基甲基)吡啶.
步驟1. ((5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)溴化鋅(II). 向鋅(42.77mg,0.65mmol)於THF(1mL)中之懸浮液添加1,2-二溴乙烷(2.48μl,0.03mmol)。在70℃下將所得混合物加熱10分鐘，然後冷卻至室溫。一旦冷卻，即添加三甲基氯矽烷(2.92μL,0.02mmol)，且在室溫下將溶液再攪拌30min。向經活化鋅溶液添加5-(溴甲基)-3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)吡啶(中間體12,200mg,0.57 mmol)，並在70℃下將所得混合物加熱8h。將反應混合物冷卻至室溫且自固體傾析，以提供標題化合物之約0.5M溶液。
步驟2. 3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-(吡啶-2-基甲基)吡啶.向2-溴吡啶(29.89μL,0.31mmol)及Pd(PPh3)4(9.88mg,0.01mmol)於THF(3.00mL)中之溶液添加((5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)溴化鋅(II)(500.00μL,0.57mol/L,0.29mmol，來自步驟1)。在70℃下將所得溶液加熱5h。移除溶劑，且在Shimadzu HPLC上使用5%-95% TFA梯度純化粗材料，以獲得油狀標題化合物TFA鹽(21mg,16%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.72-8.78(m,1H),8.46(dt,J=1.57,8.02Hz,1H),8.23(d,J=2.35Hz,1H),7.84-7.93(m,3H),7.39-7.83(m,5H),4.50(s,2H)。[M+H]=347.08。
實例110-111係以與實例109類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。
實例110. 2-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}吡.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.65(d,J=1.57Hz,1H),8.55(dd,J=1.57,2.74Hz,1H),8.47(d,J=2.74Hz,1H),8.18(d,J=2.35Hz,1H),7.86(d,J=2.35Hz,1H),7.79-7.36(m,5H),4.25(s,2H)。[M+H]=348.06。
實例111. 6-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}嗒-3-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.18(d,J=2.35Hz,1H),7.84(d,J=2.35Hz,1H),7.79(d,J=2.35Hz,1H),7.39-7.78(m,6H),4.19(s,2H)。[M+H]=363.16。
實例112. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-6-甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶.
向3-(氯甲基)-5-(3-氯苯基)-6-甲氧基-2-甲基吡啶(中間體8,87mg,0.31mmol)於丙酮(12mL)中之溶液添加1H-1,2,4-三唑(32mg,0.46mmol)及Cs2CO3(150mg,0.63mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌2h，然後過濾且在減壓下濃縮。藉由純化(FCC,SiO2,0-100%,EtOAc/己烷)提供標題化合物(82.4mg,84%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.03(s,1H),7.98(s,1H),7.52(s,1H),7.45-7.37(m,2H),7.37-7.29(m,2H),5.34(s,2H),3.98(s,3H),2.52(s,3H)。[M+H]=315.22。
實例113、115、117、123、125-126係以與實例13類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。
實例113. 4-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡-2-基]甲基}苯甲醯胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.02-8.08(m,2H),7.98(td,J=4.30,1.57Hz,1H),7.81(d,J=8.22Hz,2H),7.47-7.37(m,4H),4.21(s,2H),4.02(s,3H)。[M+H]=354.20。
實例114. 5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-甲醯胺.
標題化合物係以與實例90類似之方式製備，且起始材料經適當取代。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.49(d,J=2.0Hz,1H),8.05(d,J=2.3Hz,1H),7.95(d,J=8.2Hz,1H),7.75(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),7.71-7.27(m,6H),4.07(s,2H)。[M+H]=390.16。
實例115. 5-{[6-(二氟甲氧基)-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-甲醯胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.85(s,2H),8.14(d,J=2.35Hz,1H),7.81(d,J=2.35Hz,1H),7.38-7.30(m,1H),7.59(s,1H),7.10-7.03(m,2H)6.95(dd,J=8.22,1.57Hz,1H)3.81(s,3H)4.17(s,2H)。[M+H]=387.32。
實例116. 5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-甲醯胺.
標題化合物係以與實例90類似之方式製備，且起始材料經適當取代。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.56(d,J=1.6Hz,1H),8.09-8.00(m,2H),7.82(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),7.59(d,J=2.3Hz,1H),7.53(s,1H),7.45-7.30(m,3H),4.09(s,2H),3.93(s,3H)。[M+H]=354.20。
實例117. 5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶 -2-甲醯胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.85(s,2H),8.18(d,J=2.3Hz,1H),7.84(d,J=2.3Hz,1H),7.80-7.37(m,5H),4.18(s,2H)。[M+H]=391.16。
實例118. 5-{[5-(3-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-甲醯胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.83(s,2H),8.11(d,J=2.3Hz,1H),7.65(d,J=2.3Hz,1H),7.45-7.26(m,3H),7.10-7.02(m,1H),4.12(s,2H),3.94(s,3H)。[M+H]=339.18。
實例119. 5-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-乙氧基吡啶-3-基}甲基)嘧啶-2-甲醯胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.84(s,2H),8.09(d,J=2.3Hz,1H),7.66(d,J=2.3Hz,1H),7.46-7.35(m,3H),7.17-7.08(m,1H),7.03-6.61(m,1H),4.40(q,J=7.0Hz,2H),4.12(s,2H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=401.27。
實例120. 5-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)嘧啶-2-甲醯胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.91(s,2H),8.33-8.27(m,2H),8.12(br s,1H),7.95(d,J=2.3Hz,1H),7.93-7.55(m,2H),7.50(dd,J=1.6,5.5Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),4.09(s,2H),3.91(s,3H)。[M+H]=388.24。
實例121. 5-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)嘧啶-2-甲醯胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.84(s,2H),8.11(d,J=2.3Hz,1H),7.66(d,J=2.3Hz,1H),7.46-7.35(m,2H),7.32(t,J=1.8Hz,1H),7.14-7.10(m,1H),6.83(t,J=1.0Hz,1H),4.13(s,2H),3.95(s,3H)。[M+H]=387.25。
實例122. 5-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-乙氧基吡啶-3-基}甲基)嘧啶-2-甲醯胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.84(s,2H),8.23-8.15(m,2H),7.79(s,1H),7.75-7.36(m,2H),7.22-7.20(m,1H),4.44(q,J=7.0Hz,2H),4.13(s,2H),1.37(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=402.26。
實例123. 5-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡-2-基]甲基}嘧啶-2-甲醯胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.94(s,2H),8.20(s,1H),8.02(s,1H),7.99-7.91(m,1H),7.41(d,J=5.09Hz,2H),4.28(s,2H),4.04(s,3H)。[M+H]=356.20。
實例124. 5-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基吡-2-基}甲基)吡啶-2-甲醯胺.
標題化合物係以與實例90類似之方式製備，且起始材料經適當取代。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.66-8.63(m,1H),8.11(s,1H),8.04(dd,J=0.8,7.8Hz,1H),7.98-7.85(m,3H),7.46(t,J=8.2Hz,1H),7.19(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),7.04-6.61(m,1H),4.48(q,J=7.0Hz,2H),4.25(s,2H),1.43(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=401.25。
實例125. 5-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基吡-2-基}甲基)嘧啶-2-甲醯胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.92(s,2H),8.29(s,1H),8.12(br s,1H),7.88-7.82(m,1H),7.74(t,J=2.0Hz,1H),7.71(br s,1H),7.52(t,J=8.0Hz,1H),7.45-7.03(m,2H),4.26(s,2H),3.96(s,3H)。[M+H]=388.15。
實例126. 5-{[6-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡-2-基]甲基}嘧啶-2-甲醯胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.92(s,2H),8.27(s,1H),8.13(br s,1H),8.04-7.99(m,1H),7.99-7.91(m,1H),7.71(br s,1H),7.52-7.45(m,2H),4.48-4.37(m,2H),4.25(s,2H),1.40-1.28(m,3H)。[M+H]=370.05。
實例127. 1-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡-2-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯.
向5-(溴甲基)-3-(3-氯苯基)-2-甲氧基吡(中間體3,200.00mg,0.64mmol)於丙酮(3.19mL)中之溶液添加1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(121.60mg,0.96mmol)及K2CO3(264.44mg,1.91mmol)。在室溫下將反應物攪拌2h。LC/MS顯示兩個[M+H]值與兩種主要區域產物一致之峰。用DCM(5mL)稀釋混合物，乾燥(Na2SO4)且在減壓下濃縮。藉由純化(FCC,SiO2,20%-100% EtOAc/己烷)提供標題化合物(100mg,44%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.79(s,1H),8.26(s,1H),8.01(td,J=1.1,2.1Hz,1H),7.99-7.90(m,1H),7.45-7.36(m,2H),5.64(s,2H),4.07(s,3H),3.92(s,3H)。[M+H]=360.24。
實例128-149、151-197係以與實例4或實例127類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。
實例128. 3-(3-氯苯基)-5-[(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-2-(二氟甲氧基)吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.96(s,1H),7.71-7.63(m,1H),7.50(d,J=19.17Hz,1H),7.39(s,2H),7.26(s,2H),5.26(s,2H),3.70(s,1H),2.04(s,1H),1.55(s,1H),0.95(d,J=6.65Hz,3H)。[M+H]=377.22。
實例129. 3-(3-氟苯基)-2-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.60(s,1H),8.19(d,J=2.7Hz,1H),8.00(s,1H),7.75(d,J=2.3Hz,1H),7.45-7.38(m,1H),7.34-7.26(m,2H),7.12-7.05(m,1H),5.44(s,2H),3.95(s,3H)。[M+H]=285.26。
實例130. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.68(s,1H),8.20(s,1H),8.01(s,2H),7.98-7.92(m,1H),7.44-7.39(m,2H),5.58(s,2H),4.06(s,3H)。[M+H]=302.31。
實例131. 3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.63(s,1H),8.25(d,J=2.3Hz,1H),8.02(s,1H),7.92(d,J=2.3Hz,1H),7.83-7.61(m,1H),7.56(s,1H),7.50-7.39(m,3H),5.51(s,2H)。[M+H]=337.15。
實例132. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡. 呈混合物形式
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.54(s,2H),8.18(d,J=6.65Hz,2H),7.90-8.05(m,4H),7.85(s,2H),7.37-7.47(m,4H),5.50(d,J=10.17Hz,4H),4.07(s,6H),2.27-2.69(m,6H)。[M+H]=316.22。
實例133. 3-(3-氯苯基)-5-[(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-2-甲氧基吡. 呈混合物形式
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.47(s,1H),8.16(s,2H),8.01(d,J=1.2Hz,4H),7.78(s,1H),7.44-7.39(m,4H),5.62(s,2H),5.45(s,2H),4.06(m,6H),2.43-2.33(m,1H),2.04-1.94(m,1H),1.20-0.84(m,8H)。[M+H]=342.33。
實例134. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16(d,J=2.3Hz,1H),8.12(s,1H),7.98(s,1H),7.55(d,J=2.3Hz,1H),7.51(d,J=0.8Hz,1H),7.43-7.32(m,3H),5.33(s,2H),3.98(s,3H)。[M+H]=301.19。
實例135. 3-(3-氯苯基)-2-(丙-2-基氧基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.63-8.57(m,1H),8.16(d,J=2.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.73(d,J=2.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.49-7.31(m,3H),5.44-5.40(m,3H),1.31(d,J=6.3Hz,6H)。[M+H]=329.26。
實例136. 3-[2-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.67(s,1H),8.25(d,J=2.3Hz,1H),7.99(m,2H),7.91-7.83(m,3H),7.69-7.62(m,1H),5.43(s,2H),3.90(s,3H)。[M+H]=292.26。
實例137. 2-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.60(s,1H),8.21(d,J=2.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.77(d,J=2.3Hz,1H),7.54-7.45(m,3H),7.27(d,J=6.3Hz,1H),5.45(s,2H),3.96(s,3H)。[M+H]=351.29。
實例138. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(3-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.52(s,1H),8.13(d,J=2.3Hz,1H),7.66(d,J=2.3Hz,1H),7.55(s,1H),7.47-7.33(m,3H),5.27(s,2H),3.96(s,3H),2.45(s,3H)。[M+H]=315.10。
實例139. 3-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.60(s,1H),8.22(d,J=2.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.80(d,J=2.3Hz,1H),7.18(dd,J=2.0,8.6Hz,2H),7.00-6.89(m,1H),5.44(s,2H),3.97(s,3H)。[M+H]=303.09。
實例140. 1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.31-8.23(m,1H),8.00(s,1H),7.70-7.63(m,1H),7.52-7.45(m,1H),7.41-7.29(m,3H),5.79(s, 2H),4.05-3.92(m,6H)。[M+H]=359.33。
實例141. 1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21-8.18(m,1H),8.18-8.15(m,1H),7.56(s,1H),7.50(d,J=1.2Hz,1H),7.38-7.33(m,3H),5.41(s,2H),3.99(m,6H)。[M+H]=359.35。
實例142. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡啶. 呈混合物形式
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(d,J=2.0Hz,1H),8.09(d,J=2.3Hz,1H),7.99(s,1H),7.82(s,1H),7.56-7.49(m,4H),7.42-7.32(m,6H),5.26(m,4H),3.98(m,6H),2.49(s,3H),2.40(s,3H)。[M+H]=315.22。
實例143. 3-[3-(二氟甲基)苯基]-2-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.65(s,1H),8.21(d,J=2.3Hz,1H),7.95(s,1H),7.79(d,J=2.3Hz,1H),7.73-7.62(m,2H),7.62-7.51(m,2H),7.23-6.90(m,1H),5.42(s,2H),3.86(s,3H)。[M+H]= 317.21。
實例144. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(1H-吡唑-1-基甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.08(d,J=2.3Hz,1H),7.76(d,J=2.0Hz,1H),7.61(d,J=2.3Hz,1H),7.52(d,J=1.2Hz,2H),7.45-7.31(m,3H),6.33(s,1H),5.35(s,2H),3.94(s,3H)。[M+H]=300.15。
實例145. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-{[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.72(s,1H),8.24(d,J=2.0Hz,1H),7.79(d,J=2.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.49-7.31(m,3H),5.50(s,2H),3.96(s,3H)。[M+H]=369.17。
實例146. 3-(3-氯苯基)-5-[(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-2-甲氧基吡啶. 呈混合物形式
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.39(s,2H),8.18-8.12(m,2H),7.81-7.32(m,10H),5.50(s,2H),5.32(s,2H),3.97-3.93(m,6H),2.29-2.19(m,1H),2.04-1.98(m,1H),1.17-0.83(m,8H)。[M+H]=341.23。
實例147. 3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(3-甲基-1H-1,2,4-三 唑-1-基)甲基]吡啶. 呈混合物形式
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.58-7.32(m,14H),5.43(d,J=13.3Hz,4H),2.58-2.29(m,6H)。[M+H]=351.17。
實例148. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-{[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]甲基}吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.48(br s,1H),8.24(br s,1H),8.02(m,2H),7.88-7.62(m,4H),5.58(m,2H),4.25(s,3H)。[M+H]=368.10。
實例149. 3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基]吡啶.
步驟1. 1-(5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)乙醇. 將5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)菸醛(來自步驟2.之實例36產物，287mg,1.0mmol)於DCM(5mL)中之溶液冷卻至0℃，且逐滴添加甲基溴化鎂(1.5mL於甲苯中之1M溶液，1.5mmol)。將混合物升溫至室溫且攪拌30分鐘。添加飽和氯化銨水溶液，且於DCM中萃取混合物。乾燥(Na2SO4)合併之萃取物，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由純化(FCC,SiO2,0-60%,EtOAc/己烷)獲得1-(5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)乙醇(231mg,70%)。[M+H]=300.1。
步驟2. 將1-(5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)乙醇(231mg,0.76mmol)及DIPEA(196mg,1.52mmol)於THF(5mL)中之溶液冷卻至0℃，且添加甲烷磺醯氯(108mg,0.92mmol)。將混合物升溫至室溫且攪拌1小時。LCMS確認起始材料之消失。在真空中移除所有溶劑且純化(FCC,SiO2,0-60%,EtOAc/己烷)粗材料，以獲得期望中間體甲磺酸酯(205mg,70%)，其未經表徵且直接用於下一步驟中。
步驟3. 3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基]吡啶. 使來自先前步驟之甲磺酸酯(90mg,0.23mmol)以與實例127類似之方式反應，且起始材料經適當取代。藉由純化(FCC,SiO2,50%-100%,EtOAc/己烷)獲得標題化合物(56mg,69%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.64(s,1H),8.24(d,J=2.3Hz,1H),8.02(s,1H),7.91(d,J=2.3Hz,1H),7.82-7.59(m,1H),7.54(s,1H),7.48-7.40(m,3H),5.86(d,J=7.0Hz,1H),1.96(d,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=351.19。
實例150. 3-(3-氟苯基)-2-甲氧基-5-[(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡啶. 呈混合物形式
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.45(s,1H),8.17(d,J=2.3Hz,1H),8.11(d,J=2.3Hz,1H),7.85(s,1H),7.73(d,J=2.3Hz,1H),7.67(d,J=2.3Hz,1H),7.45-7.25(m,6H),7.11-7.04(m,2H),5.38(s,2H),5.34(s,2H),3.95(m,6H),2.51(s,3H),2.32(s,3H)。[M+H]=299.16。
實例151. 3-(3-氯苯基)-2-乙氧基-5-{[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.71(s,1H),8.21(d,J=2.3Hz,1H),7.79(d,J=2.3Hz,1H),7.58(s,1H),7.49-7.32(m,3H),5.49(s,2H),4.42(d,J=7.0Hz,2H),1.34(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=383.18。
實例152. 3-(3-氯苯基)-2-乙氧基-5-{[5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.14-8.11(m,2H),7.71(d,J=2.3Hz,1H),7.55(s,1H),7.46-7.33(m,3H),5.59(s,2H),4.41(d,J=7.0Hz,2H),1.34(t,J=7.2Hz,3H)。[M+H]=383.18。
實例153. 3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.25(d,J=2.3Hz,1H),7.99(d,J=2.3Hz,1H),7.67-7.43(m,6H),6.93(s,1H),5.14(s,2H),2.02(s,3H)。[M+H]=350.18。
實例154. 3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-5-[(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡啶. 呈混合物形式
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.44(s,1H),8.19-8.09(m,2H),7.74-7.65(m,3H),7.47-7.29(m,6H),7.17-7.10(m,2H),7.04-6.64(m,2H),5.40-5.37(m,2H),5.34(s,2H),3.94(m,6H),2.51(s,3H),2.32(s,3H)。[M+H]=347.23。
實例155. 1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-甲腈.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.76(s,1H),8.29(d,J=2.3Hz,1H),7.97(d,J=2.3Hz,1H),7.82-7.40(m,5H),5.58(s,2H)。[M+H]=362.01。
實例156. 3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-{[3-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.58(s,1H),8.25(d,J=2.3Hz,1H),7.91(d,J=2.3Hz,1H),7.80-7.40(m,5H),5.48(s,2H),4.46(s,2H),3.36(s,3H)。[M+H]=381.17。
實例157. 3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-{[5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.23(d,J=2.3Hz,1H),7.94(s,1H),7.90(d,J=2.3Hz,1H),7.80-7.40(m,5H),5.51(s,2H),4.71(s, 2H),3.37(s,3H)。[M+H]=381.17。
實例158. 3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-5-{[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.71(s,1H),8.24(d,J=2.3Hz,1H),7.79(d,J=2.3Hz,1H),7.47-7.36(m,2H),7.33(d,J=2.0Hz,1H),7.17-7.11(m,1H),7.03-6.64(m,1H),5.50(s,2H),3.96(s,3H)。[M+H]=401.19。
實例159. 3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-5-{[5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.15(d,J=2.3Hz,1H),8.12(s,1H),7.72(d,J=2.3Hz,1H),7.43(d,J=8.2Hz,1H),7.37(s,1H),7.30(s,1H),7.16-7.11(m,1H),7.03-6.65(m,1H),5.60(s,2H),3.95(s,3H)。[M+H]=401.19。
實例160. 3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.65(s,1H),8.23(d,J=2.3Hz,1H),7.73(d,J=2.3Hz,1H),7.39(s,5H),5.64(s,2H)。[M+H]=338.15。
實例161 3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-(2H-1,2,3,4-四唑-2-基甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.55(s,1H),8.30(d,J=2.3Hz,1H),7.82(d,J=2.7Hz,1H),7.73-7.34(m,5H),5.85(s,2H)。[M+H]=338.15。
實例162. 3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-{[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.72(s,1H),8.21(d,J=2.38Hz,1H),7.81(d,J=2.38Hz,1H),7.48-7.35(m,3H),7.18-7.06(m,1H),7.06-6.60(m,1H),5.50(s,2H),4.42(q,J=7.07Hz,2H),1.35(t,J=7.09Hz,3H)。[M+H]=415.21。
實例163. 3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-{[5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.13(s,2H),7.74(d,J=2.51Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),7.40-7.34(m,2H),7.14(dd,J=7.40,1.76Hz,1H),7.05-6.63(m,1H)5.60(s,2H),4.41(q,J=7.03Hz,2H),1.35(t,J=7.09Hz,3H)。[M+H]=415.21。
實例164. 3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-{[3-(甲氧基甲 基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.56(s,1H),8.17(d,J=2.3Hz,1H),7.76(d,J=2.3Hz,1H),7.49-7.35(m,3H),7.13(td,J=2.0,7.8Hz,1H),7.04-6.63(m,1H),5.41(s,2H),4.47(s,2H),4.41(q,J=7.0Hz,2H),3.37(s,3H),1.35(t,J=7.2Hz,3H)。[M+H]=391.28。
實例165. 3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-{[5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.15(d,J=2.3Hz,1H),7.93(s,1H),7.75(d,J=2.3Hz,1H),7.49-7.33(m,3H),7.12(tdd,J=1.0,2.1,7.7Hz,1H),7.04-6.60(m,1H),5.44(s,2H),4.70(s,2H),4.40(q,J=7.0Hz,2H),3.38(s,3H),1.34(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=391.25。
實例166. 5-[(4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基]-3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.11(d,J=2.7Hz,1H),7.84(s,1H),7.67(d,J=2.3Hz,1H),7.49-7.30(m,4H),7.15-7.10(m,1H),7.03-6.64(m,1H),5.30(s,2H),3.94(s,3H)。[M+H]=366.16。
實例167. 1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-3-甲醯胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.14(d,J=2.3Hz,1H),7.78(d,J=2.3Hz,1H),7.70(d,J=2.3Hz,1H),7.57(s,1H),7.48-7.43(m,1H),7.41-7.32(m,2H),6.76(d,J=2.3Hz,1H),5.39(s,2H),4.41(q,J=7.0Hz,2H),1.34(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=357.29。
實例168. 1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酸乙酯.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.48(s,1H),8.20(d,J=2.35Hz,1H),7.87-7.76(m,2H),7.57(s,1H),7.56-7.32(m,3H),5.35(s,2H),4.18(q,J=7.04Hz,2H),3.87(s,3H),1.23(t,J=7.04Hz,3H)。[M+H]=372.13。
實例169. 1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.67(s,1H),8.20(d,J=1.96Hz,1H),8.05(s,1H),7.81(d,J=1.96Hz,1H),7.61-7.31(m,4H),5.39(s,2H),3.87(s,3H)。[M+H]=328.08。
實例170. 2-甲氧基-3-(吡啶-4-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡 啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.83(d,J=3.91Hz,2H),8.67(s,1H),8.35(s,1H),8.00(dd,J=13.30,7.83Hz,4H),5.45(s,2H),3.93(s,3H)。[M+H]=298.15。
實例171. N-(1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)乙醯胺.
標題化合物自實例236分離成雙產物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.04(d,J=1.57Hz,1H),7.95(s,1H),7.57(d,J=1.57Hz,1H),7.47(s,1H),7.44(s,1H),7.34-7.29(m,3H),5.22(s,2H),3.88(s,3H),2.01(s,3H)。[M+H]=357.32。
實例172. 3-(3-氯苯基)-5-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲氧基吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.21(d,J=2.3Hz,1H),7.84-7.77(m,2H),7.58(d,J=0.8Hz,1H),7.53-7.39(m,3H),7.26(s,1H),6.87(s,1H),5.17(s,2H),3.93-3.78(m,3H)。[M+H]=301.12。
實例173. 2-(二氟甲氧基)-3-(3-氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.73-8.62(m,1H),832-8.20(m,1H),8.06-7.96(m,1H),7.93-7.85(m,1H),7.75-7.66(m,1H),7.60-7.49(m,1H),7.44-7.33(m,1H),7.28(dt,J=2.3,8.6Hz,1H),5.49(s,1H),5.44(s,2H)。[M+H]=321.14。
實例174. 2-(二氟甲氧基)-3-(3-甲氧基苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.71-8.62(m,1H),8.03-7.92(m,1H),7.91-7.87(m,1H),7.73-7.68(m,1H),7.55-7.51(m,1H),7.43-7.37(m,1H),7.10-7.05(m,1H),7.03-6.96(m,1H),5.75(s,1H),5.49(s,1H),5.44(s,1H),3.78(s,3H)。[M+H]=333.24。
實例175. 2-(二氟甲氧基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.67(d,J=9.8Hz,1H),8.33-8.19(m,2H),8.04(d,J=2.3Hz,1H),7.98(d,J=3.1Hz,1H),7.88(d,J=0.8Hz,1H),7.70(s,1H),7.67-7.39(m,2H),5.50(s,1H),5.44(s,1H)。[M+H]=386.14。
實例176. 1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1,2-二氫吡啶-2-酮.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16(d,J=1.96Hz,1H),7.65(d,J=1.96Hz,1H),7.52(s,1H),7.42-7.32(m,1H),7.36-7.29(m,4H),6.61(d,J=9.00Hz,1H),6.18(t,J=6.46Hz,1H),5.12(s,2H),3.96(s,3H)。[M+H]=327.17。
實例177. 5-[(4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基]-3-(3-氯苯基)-2-甲氧基吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.20(s,1H),8.10(s,1H),7.80(s,1H),7.60(s,1H),7.55(s,1H),7.50-7.40(m,3H),5.24(s,2H),3.86(s,3H)。[M+H]=334.07。
實例178. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.15(s,1H),7.67(s,1H),7.61-7.58(m,1H),7.54-7.36(m,4H),7.10(s,1H),5.14(s,2H),3.85(s,3H),3.60(s,3H)。[M+H]=314.10。
實例179. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.05(s,1H),8.06(s,1H),7.61(s,1H),7.57(s,1H),7.52-7.38(m,4H),5.54(s,2H),3.85(s,3H)。 [M+H]=345.09。
實例180. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.76(s,1H),8.19(s,1H),8.13(s,1H),8.02(s,1H),8.01-7.91(m,1H),7.45-7.35(m,2H),5.52(s,2H),4.06(s,3H)。[M+H]=346.70。
實例181. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(1H-吡唑-1-基甲基)吡.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.76(s,1H),8.19(s,1H),8.13(s,1H),8.02(s,1H),8.01-7.91(m,2H),7.45-7.35(m,2H),5.52(s,2H),4.06(s,3H)。[M+H]=301.11。
實例182. 3-(3-氯苯基)-5-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲氧基吡.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.13(br s,1H),8.33(s,1H),8.05-7.89(m,2H),7.73(br s,1H),7.57(br s,1H),7.48-7.35(m,2H),5.60(s,2H),4.09(s,3H)。[M+H]=303.11。
實例183. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.07-7.96(m,2H),7.94(s,1H),7.58(br s,1H),7.42(d,J=3.91Hz,2H),7.34(s,1H),5.39(s,2H),4.04(s,3H),2.09(s,3H)。[M+H]=315.10。
實例184. 3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-[(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡. 呈混合物形式
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.53(s,1H),8.15(s,1H),8.14(s,1H),7.96-7.90(m,2H),7.86(t,J=2.0Hz,1H),7.85-7.82(m,2H),7.46(dt,J=1.6,8.0Hz,2H),7.21(s,1H),7.19(s,1H),7.04-6.64(m,2H),5.50(s,2H),5.47(s,2H),4.57-4.45(m,4H),2.63(s,3H),2.32(s,3H),1.44(t,J=7.0Hz,6H)。[M+H]=362.15。
實例185. 5-[(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基吡. 呈混合物形式
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.46(s,1H),8.14(s,2H),7.99-7.92(m,2H),7.89-7.85(m,2H),7.78(s,2H),7.48-7.44(m,2H),7.21-7.18(m,1H),7.04-6.62(m,2H),5.61(s,2H),5.45(s,2H),4.58-4.46(m,4H),2.41-2.30(m,1H),1.99(tt,J=5.2,8.3Hz,1H),1.45(dt,J=1.6,7.0Hz,6H),1.17-1.09(m,2H),1.07-1.01(m,2H),0.98-0.90(m,2H),0.90-0.85(m,2H)。[M+H]=388.15。
實例186. 3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-{[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.80(s,1H),8.23(s,1H),7.93-7.90(m,1H),7.86(t,J=2.0Hz,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.20(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),7.03-6.62(m,1H),5.64(s,2H),4.52(q,J=7.0Hz,2H),1.45(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=416.12。
實例187. 3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-{[5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.19(s,1H),8.12(s,1H),7.95-7.87(m,1H),7.83(t,J=2.0Hz,1H),7.44(t,J=8.0Hz,1H),7.19(dd,J=2.2,8.0Hz,1H),7.02-6.59(m,1H),5.74(s,2H),4.52(q,J=7.3Hz,2H),1.45(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=416.12。
實例188. 3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-{[3-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.63(s,1H),8.18(s,1H),7.96-7.91(m,1H),7.85(t,J=2.2Hz,1H),7.45(t,J=8.2Hz,1H),7.20(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),7.05-6.62(m,1H),5.54(s,2H),4.51(q,J=7.0Hz,2H),4.46(s,3H),4.30(s,2H),1.44(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=392.26。
實例189. 3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-{[5-(甲氧基甲 基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.14(s,1H),7.95-7.91(m,2H),7.84(d,J=2.0Hz,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.20(dd,J=2.2,8.0Hz,1H),7.03-6.63(m,1H),5.60(s,2H),4.79(s,2H),4.51(q,J=7.0Hz,2H),3.38(s,3H),1.44(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=392.15。
實例190. 1-((6-(3-(二氟甲氧基)苯基)-5-乙氧基吡-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.78(s,1H),8.23(s,1H),7.92(td,J=1.4,7.8Hz,1H),7.84(t,J=2.0Hz,1H),7.45(t,J=8.0Hz,1H),7.19(dd,J=2.3,8.2Hz,1H),7.03-6.63(m,1H),5.63(s,2H),4.51(q,J=7.0Hz,2H),3.91(s,3H),1.44(t,J=7.2Hz,3H)。[M+H]=406.15。
實例191. 1-((6-(3-(二氟甲氧基)苯基)-5-乙氧基吡-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.63(s,1H),8.18(s,1H),7.95-7.92(m,1H),7.87-7.85(m,1H),7.45(t,J=8.2Hz,1H),7.20(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),7.03-6.64(m,1H),5.54(s,2H),4.51(q,J=7.0Hz, 2H),3.35(s,3H),1.44(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=406.26。
實例192. 3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基-5-((3-硝基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.82(s,1H),8.28(s,1H),7.92(td,J=1.4,7.8Hz,1H),7.86(t,J=2.0Hz,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.20(dd,J=2.7,8.2Hz,1H),7.03-6.62(m,1H),5.67(s,2H),4.53(q,J=7.0Hz,2H),1.45(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=393.15。
實例193. 3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基-5-((5-硝基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.23(s,1H),8.10(s,1H),7.80(td,J=1.4,7.8Hz,1H),7.73(t,J=2.3Hz,1H),7.43(t,J=8.0Hz,1H),7.18(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),7.02-6.61(m,1H),6.01(s,2H),4.51(q,J=7.0Hz,2H),1.44(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=393.21。
實例194. 1-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡-2-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.19(s,1H),8.09(s,1H),7.94(td, J=1.1,2.1Hz,1H),7.93-7.86(m,1H),7.43-7.34(m,2H),5.99(s,2H),4.08-4.04(m,3H),3.99-3.95(m,3H)。[M+H]=360.18。
實例195. 1-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基吡-2-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.88(s,1H),8.35(s,1H),7.83(td,J=1.4,7.8Hz,1H),7.72-7.68(m,1H),7.52(t,J=8.0Hz,1H),7.43-7.04(m,2H),5.66(s,2H),3.99(s,3H),3.29(s,3H)。[M+H]=392.16。
實例196. 1-{[6-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡-2-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.89(s,1H),8.32(s,1H),7.99-7.96(m,1H),7.96-7.90(m,1H),7.52-7.46(m,2H),5.64(s,2H),4.45(q,J=7.0Hz,2H),3.83-3.77(m,3H),1.39-1.34(m,3H)。[M+H]=374.18。
實例197. 1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-1H-咪唑-4-甲醯胺.
步驟1. 1-((5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯係以與實例127類似之方式製備。
步驟2. 1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-1H-咪唑-4-甲醯胺. 向1-((5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-1H-咪唑-4-甲酸甲酯於MeOH(4mL)中之7N氨中之溶液添加NaCN(5mg)。在130℃下將反應混合物加熱24h。LC-MS確認起始材料之消失。在減壓下濃縮反應混合物。藉由純化(FCC,SiO2,0-1%,EtOAc/MeOH)獲得標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.18(d,J=2.3Hz,1H),8.04(s,1H),7.92(d,J=2.3Hz,1H),7.68(s,1H),7.61(s,1H),7.57-7.55(m,1H),7.53-7.43(m,3H),5.58(s,2H),3.55(s,1H),3.15(d,J=5.1Hz,1H)。[M+H]=379.15。
實例198. (1-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡-2-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇.
向1-((6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(實例127,77.00mg,0.21mmol)於THF(1mL)中之溶液添加LiBH4(4.66mg,0.21mmol)。在室溫下將反應物攪拌3hr。用水稀釋混合物且於DCM中萃取。乾燥(Na2SO4)合併之萃取物，且在減壓下濃縮。藉由純化(FCC,SiO2,0-5% DCM/MeOH)提供標題化合物(50mg,70%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.61(s,1H),8.21(s,1H),8.02(td,J=1.1,2.1Hz,1H),8.00-7.92(m,1H),7.45-7.38(m,2H),5.53(s,2H),4.59(s,2H),4.06(s,3H)。[M+H]=332.15。
實例199-211係以與實例198類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。
實例199. (1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.55(s,1H),8.26(d,J=2.3Hz,1H),7.93(d,J=2.7Hz,1H),7.82-7.38(m,5H),5.46(s,2H),4.59(s,2H)。[M+H]=367.18。
實例200. [1-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-乙氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.52(s,1H),8.17(d,J=2.3Hz,1H),7.76(d,J=2.3Hz,1H),7.49-7.34(m,3H),7.13(td,J=2.0,7.8Hz,1H),7.02-6.65(m,1H),5.39(s,2H),4.59(s,2H),4.40(q,J=7.2Hz,2H),1.34(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=377.25。
實例201. [1-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.53(s,1H),8.20(d,J=2.7Hz,1H),7.76(d,J=2.3Hz,1H),7.48-7.35(m,2H),7.32(t,J=1.8Hz,1H),7.16-7.11(m,1H),7.03-6.65(m,1H),5.49(s,1H),4.59(s,2H),3.95(s,3H)。[M+H]=363.23。
實例202. (1-((5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.53(s,1H),8.18(d,J=2.7Hz,1H),7.75(d,J=2.7Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),7.49-7.45(m,1H),7.42-7.33(m,2H),5.39(s,2H),4.59(s,2H),4.42(q,J=7.0Hz,2H),1.34(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=345.22。
實例203. (1-{[6-(二氟甲氧基)-5-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.56(s,1H),8.22(d,J=2.3Hz,1H),7.89(d,J=2.3Hz,1H),7.61(t,J=1.0Hz,1H),7.38-7.31(m,1H),7.10-7.03(m,2H),6.95(ddd,J=1.0,2.4,8.3Hz,1H),5.46(s,2H),4.59(s,2H),4.07(q,J=7.0Hz,2H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=377.25。
實例204. [1-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.53(s,1H),8.28(d,J=2.3Hz,1H),8.24-8.21(m,1H),7.89(d,J=2.3Hz,1H),7.76-7.37(m,2H),7.20-7.17(m,1H),5.41(s,2H),4.59(s,2H),3.98(s,3H)。[M+H]=364.22。
實例205. [1-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-乙氧基吡啶-3- 基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.54(s,1H),8.26(d,J=2.3Hz,1H),8.24(dd,J=0.8,5.5Hz,1H),7.89(d,J=2.3Hz,1H),7.77-7.56(m,1H),7.44-7.41(m,1H),7.23-7.20(m,1H),5.41(s,2H),4.59(s,2H),4.45(q,J=7.0Hz,2H),1.37(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=378.20。
實例206. (1-{[6-(二氟甲氧基)-5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.56(s,1H),8.35-8.28(m,2H),8.05(d,J=2.3Hz,1H),7.83-7.41(m,2H),7.41-7.39(m,1H),7.19-7.17(m,1H),5.49(s,2H),4.59(s,2H)。[M+H]=400.21。
實例207. [1-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基吡-2-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.60(s,1H),8.18(s,1H),7.93(td,J=1.4,7.8Hz,1H),7.86(t,J=2.0Hz,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.20(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),7.04-6.64(m,1H),5.52(s,2H),4.59(s,2H),4.51(q,J=7.3Hz,2H),1.44(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=378.25。
實例208. [1-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基吡-2-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.14(s,1H),7.90(s,1H),7.93-7.89(m,1H),7.83(t,J=2.0Hz,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.19(dd,J=2.7,7.8Hz,1H),7.05-6.62(m,1H),5.65(s,2H),4.91(s,2H),4.50(q,J=7.0Hz,2H),1.44(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=378.15。
實例209. (1-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡-2-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.16(s,1H),8.02-7.99(m,1H),7.94(ddd,J=1.8,3.5,5.3Hz,1H),7.92-7.89(m,1H),7.44-7.39(m,2H),5.66(s,2H),4.90(s,2H),4.06(s,3H)。[M+H]=332.18。
實例210. [1-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基吡-2-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.59(s,1H),8.27(s,1H),7.88-7.83(m,1H),7.76-7.71(m,1H),7.53(t,J=8.0Hz,1H),7.45-7.06(m,2H),5.50(s,2H),5.16(t,J=6.1Hz,1H),4.36(d,J=6.3Hz,2H),3.98(s,3H)。[M+H]=364.14。
實例211. (1-{[6-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡-2-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.60(s,1H),8.24(s,1H),8.02-7.99(m,1H),7.99-7.93(m,1H),7.54-7.48(m,2H),5.49(s,2H),5.16(t,J=6.1Hz,1H),4.45(q,J=7.0Hz,2H),4.36(d,J=5.9Hz,2H),1.36(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=346.25。
實例212. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(3-甲氧基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡啶.
步驟1. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-((3-硝基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶. 標題化合物係以與實例127類似之方式製備，且起始材料經適當取代。
步驟2. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(3-甲氧基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡啶. 向3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-((3-硝基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶(135mg,0.39mmol)於MeOH(3mL)中之溶液添加NaOCH3(63mg,1.17mmol)。在60℃下將混合物攪拌16h。LC/MS顯示大約70%轉化。在減壓下移除所有溶劑，將殘餘物溶解於DCM(50mL)及水(50mL)中，振盪且分離各層，並於DCM(3×50mL)中萃取水層。乾燥(MgSO4)合併之萃取物，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由純化(FCC,SiO2,0-100% EtOAc/DCM)提供標題化合物(72mg,56%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.33(s,1H),8.19(d,J=2.0Hz,1H), 7.79(d,J=2.3Hz,1H),7.58(s,1H),7.52-7.38(m,3H),5.23(s,2H),3.87(s,3H),3.79(s,3H)。[M+H]=331.21。
實例213-215係以與實例212類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。
實例213. 3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(3-甲氧基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.27(s,1H),8.24(d,J=2.3Hz,1H),7.91(d,J=2.3Hz,1H),7.82-7.61(m,1H),7.57(s,1H),7.49-7.40(m,3H),5.32(s,2H),3.92(s,3H)。[M+H]=367.16。
實例214. 3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(5-甲氧基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.17(d,J=2.0Hz,1H),7.84(d,J=2.3Hz,1H),7.61-7.39(m,6H),5.21(s,2H),4.12(s,3H)。[M+H]=367.16。
實例215. 3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(3-乙氧基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.28-8.21(m,2H),7.91(d,J=2.3Hz,1H),7.84-7.60(m,1H),7.56(s,1H),7.49-7.40(m,3H),5.31(s, 2H),4.26(q,J=7.0Hz,2H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=380.18。
實例216. 1-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺.
步驟1. 3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基-5-((3-硝基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶. 標題化合物係以與實例127類似之方式製備，且起始材料經適當取代。
步驟2. 1-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺. 向3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-甲氧基-5-((3-硝基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶(331.00mg,0.88mmol)於HOAc(6mL)及水(2mL)中之溶液添加鋅(573.57mg,8.77mmol)。在50℃下將混合物攪拌1hr。在減壓下移除溶劑以提供白色固體。將粗固體溶解於DCM(50mL)中，音波處理且過濾(重複兩次)。用飽和NaHCO3水溶液洗滌合併之DCM萃取物，且分離各層。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。將所得固體與己烷一起研磨以獲得標題化合物(287mg,94%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.15(d,J=2.7Hz,1H),8.13(s,1H),7.71(d,J=2.3Hz,1H),7.47-7.36(m,2H),7.33(t,J=1.8Hz,1H),7.16-7.11(m,1H),7.04-6.65(m,1H),5.19(s,2H),3.95(s,3H)。[M+H]=348.22。
實例217-218、223-236係以與實例216類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。
實例217. 1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.17(d,J=2.3Hz,1H),8.09(s,1H),7.76(d,J=2.3Hz,1H),7.58(d,J=1.6Hz,1H),7.51-7.42(m,3H),5.26(s,2H),5.11(s,2H),3.88(s,3H)。[M+H]=316.21。
實例218. 1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.11(d,J=2.3Hz,1H),8.06(s,1H),7.78(d,J=2.3Hz,1H),7.73-7.50(m,1H),7.47(s,1H),7.41-7.30(m,3H),5.15(s,2H)。[M+H]=352.17。
實例219. 1-{[5-(3-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺.
步驟1. 3-溴-2-甲氧基-5-((3-硝基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶。標題化合物係以與中間體5類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。[M+H]=314.24/316.25。
步驟2. 1-((5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺. 向3-溴-2-甲氧基-5-((3-硝基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡啶(60mg,0.191mmol)於AcOH(3mL)及水(1mL)中之溶液添加鋅(124mg,1.91mmol)。在50℃下將混合物攪拌1hr。在減壓下移除溶劑，以提供白色固體。將粗固體溶解於DCM(50mL)中，音波處理且過濾(重複兩 次)。用飽和NaHCO3水溶液洗滌合併之DCM萃取物，且分離各層。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。標題化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟3. 1-{[5-(3-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺. 向溶於水(2mL)及ACN(4mL)之混合物中之1-((5-溴-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺及(3-氟苯基)酸(42mg,0.3mmol)添加Pd(dppf)Cl2(8mg,0.01mmol)，然後添加Na2CO3(53mg,0.5mmol)。在100℃下在微波下將混合物輻照15分鐘。用水稀釋反應混合物且用DCM(3×5mL)萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機相，過濾且在減壓下濃縮。藉由純化(FCC,SiO2,0-10% DCM/MeOH)，提供標題化合物(49.7mg,89%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.13(br s,1H),7.71(br s,1H),7.63-7.23(m,4H),7.08(br s,1H),5.19(m,2H),3.95(s,3H)。[M+H]=300.27。
實例220-222係以與實例220類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。
實例220. 1-{[6-甲氧基-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.12(s,2H),7.67(d,J=2.3Hz,1H),7.31(dd,J=8.2Hz,1H),7.10-7.04(m,2H),6.91(dd,J=1.6,8.2Hz,1H),5.18(s,2H),3.94(s,3H),3.82(s,3H)。[M+H]=312.28。
實例221. 1-{[6-甲氧基-5-(3-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.12(m,2H),7.64-7.29(m,4H),7.16(br s,1H),5.17(br s,2H),3.94(s,3H),2.37(s,3H)。[M+H]=296.29。
實例222. 3-{5-[(3-胺基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.19(br s,1H),8.13(br s,1H),7.92-7.68(m,4H),7.61(d,J=7.8Hz,1H),5.19(br s,2H),3.96(s,3H)。[M+H]=307.26。
實例223. 1-{[5-(3-乙氧基苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.13-8.09(m,2H),7.66(d,J=2.3Hz,1H),7.31-7.25(m,1H),7.07-7.03(m,2H),6.91-6.87(m,1H),5.17(s,2H),4.05(d,J=7.0Hz,2H),3.93(s,3H),1.39(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=326.26。
實例224. 1-{[5-(3-環丙氧基苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.16-8.09(m,2H),7.66(d,J=2.38Hz,1H),7.36-7.16(m,2H),7.11-7.02(m,2H),5.18(s,2H),3.94(s,3H),3.80(tt,J=6.01,2.96Hz,1H),0.82-0.67(m,4H)。[M+H]=338.27。
實例225. 1-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-乙氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.18-8.07(m,2H),7.71(d,J=2.3Hz,1H),7.50-7.34(m,3H),7.17-7.09(m,1H),7.06-6.62(m,1H),5.18(s,2H),4.41(q,J=7.0Hz,2H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=362.24。
實例226. 1-{[6-(二氟甲氧基)-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.22-8.11(m,2H),7.84(d,J=2.3Hz,1H),7.80-7.39(m,1H),7.35(t,J=8.0Hz,1H),7.10-7.05(m,2H),6.97(dd,J=2.5,8.4Hz,1H),5.24(s,2H),3.82(s,3H)。[M+H]=348.22。
實例227. 1-{[5-(5-氯吡啶-3-基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 9.28(s,1H),8.78(d,J=1.76Hz,1H),8.66(d,J=2.13Hz,1H),8.38(d,J=2.26Hz,1H),8.31(t,J=2.01Hz,1H),8.01(d,J=2.26Hz,1H),5.38(s,2H),4.02(s,3H)。[M+H]=317.21。
實例228. 1-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25-8.19(m,2H),8.13(s,1H),7.84(d,J=2.3Hz,1H),7.76-7.55(m,1H),7.44-7.36(m,1H),7.18(d,J=0.8Hz,1H),5.19(s,2H),3.98(s,3H)。[M+H]=349.25。
實例229. 1-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-乙氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.24(dd,J=0.8,5.1Hz,1H),8.21(d,J=2.3Hz,1H),8.14(s,1H),7.85(d,J=2.7Hz,1H),7.77-7.57(m,1H),7.43(dd,J=1.6,5.5Hz,1H),7.22(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),5.20(s,2H),4.47(q,J=7.0Hz,2H),1.37(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=363.19。
實例230. 1-{[6-(二氟甲氧基)-5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.32-8.27(m,2H),8.16(s,1H),7.99(d,J=2.3Hz,1H),7.84-7.38(m,3H),7.19-7.16(m,1H),5.27(s,2H)。[M+H]=385.20。
實例231. 1-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-吡唑-3-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.04(d,J=2.3Hz,1H),7.58(d,J=2.3Hz,1H),7.46-7.30(m,4H),7.14-7.09(m,1H),7.02-6.64(m,1H),5.64(d,J=2.3Hz,1H),5.10(s,2H),3.93(s,3H)。[M+H]=347.37。
實例232. 1-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-吡唑-5-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.99(d,J=2.3Hz,1H),7.55(d,J=2.7Hz,1H),7.44-7.33(m,2H),7.30(t,J=2.0Hz,1H),7.22(d,J=2.0Hz,1H),7.13-7.09(m,1H),7.02-6.63(m,1H),5.50(d,J=2.3Hz,1H),5.16(s,2H),3.92(s,3H)。[M+H]=347.37。
實例233. 4-氯-1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-3-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.05(d,J=2.7Hz,1H),7.62(d,J =2.3Hz,1H),7.59-7.56(m,2H),7.48-7.44(m,1H),7.41-7.32(m,2H),5.06(s,2H),4.40(q,J=7.0Hz,2H),1.38-1.30(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=363.30。
實例234. 4-氯-1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-5-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.99(d,J=2.3Hz,1H),7.60-7.55(m,2H),7.47-7.43(m,1H),7.41-7.32(m,2H),7.25(s,1H),5.16(s,2H),4.39(q,J=7.4Hz,2H),1.34(t,J=7.0Hz,4H)。[M+H]=363.30。
實例235. 1-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡-2-基]甲基}-1H-吡唑-4-胺.
標題化合物係以與實例216類似之方式製備，形成兩種產物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.14(s,1H),8.07(s,1H),8.03(s,1H),7.98(d,J=4.30Hz,1H),7.61(s,1H),7.47-7.39(m,2H),5.49(s,2H),4.06(s,3H)。[M+H]=316.10。
實例236. 1-((6-(3-(二氟甲氧基)苯基)-5-乙氧基吡-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.64-8.50(m,1H),8.18(s,1H), 7.93(td,J=1.4,7.8Hz,1H),7.86(t,J=2.0Hz,1H),7.46(t,J=8.0Hz,1H),7.20(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),7.05-6.60(m,1H),5.52(s,2H),4.51(q,J=7.3Hz,2H),1.44(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=363.14。
實例237. 1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-N-甲基1H-1,2,4-三唑-3-胺.
向1-((5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺(實例218,120mg,0.34mmol)於DCM(2mL)中之溶液添加甲醛(26μL 37wt%溶液，0.35mmol)、NaBH(OAc)3(145mg,0.68mmol)及幾滴HOAc。在室溫下將混合物攪拌16h。藉由反相製備型HPLC純化獲得標題化合物(25mg,20%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.19-8.11(m,1H),7.82(d,J=2.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.53(s,1H),7.47(s,1H),7.41-7.28(m,3H),5.21(s,2H),2.72(s,3H)。[M+H]=366.21。
實例238. 1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-N,N-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺.
根據如實例237之程序製備反應產物。藉由反相製備型HPLC純化獲得標題化合物(41mg,32%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.57(s,1H),8.25(d,J=2.0Hz,1H),7.93(d,J=2.3Hz,1H),7.84-7.61(m,1H),7.57(s,1H),7.50-7.39(m,3H),5.32(s,2H),2.96(s,6H)。[M+H]=380.24。
實例239. (1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺.
向1-((5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲腈(實例155,345mg,0.95mmol)於DCM(5mL)中之-78℃冷卻溶液緩慢添加DIBAL(135.64mg,0.95mmol)。在-78℃下將混合物攪拌1h。用濕Na2SO4驟冷反應物且在室溫下攪拌30min。過濾白色鋁沈澱並在減壓下濃縮濾液。藉由純化(FCC,SiO2,40%-100% EtOAc/DCM，然後0-10% MeOH/DCM)提供標題化合物(37mg,10%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.54(s,1H),8.25(d,J=2.3Hz,1H),7.92(d,J=2.3Hz,1H),7.81-7.40(m,5H),5.45(s,2H),3.85-3.82(m,2H)。[M+H]=366.20。
實例240. 1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺.
向1-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(實例141,103mg,0.28mmol)於MeOH(2mL)中之溶液添加於甲醇中之氨(2mL 7N溶液，14mmol)。在130℃下使用微波輻照將混合物加熱20min。LC/MS顯示不完全轉化。向反應混合物添加更多於甲醇中之氨(2mL,14mmol)，且在微波中，在120℃下再輻照20min。在減壓下移除溶劑。藉由純化(FCC,SiO2,0-5% MeOH/DCM)提供標題化合物(77mg,77%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.74(s, 1 H),8.25(d,J=2.3Hz,1 H),7.85(d,J=2.3Hz,1 H),7.78-7.70(m,1 H),7.62-7.40(m,5 H),5.45(s,2 H),3.87(s,3 H)。[M+H]=354.18。
實例241-244係以與實例90類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。
實例241. 4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.94(d,J=2.3Hz,1H),7.71(d,J=8.2Hz,2H),7.47-7.39(m,2H),7.34-7.19(m,5H),5.07-4.97(m,1H),4.81(d,J=7.4Hz,2H),4.60(t,J=6.5Hz,2H),3.94(s,2H),3.83(s,3H)。[M+H]=409.24。
實例242. 5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.57(d,J=1.6Hz,1H),8.14(d,J=2.0Hz,1H),8.01(d,J=7.8Hz,1H),7.83(dd,J=2.0,8.2Hz,1H),7.78(d,J=2.3Hz,1H),7.59(s,1H),7.54(s,1H),7.47-7.38(m,3H),4.15(s,2H),2.94(s,3H)。[M+H]=404.17。
實例243. 1-(4-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}苯基)環丙烷-1-甲醯胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10(d,J=2.35Hz,1H),7.76(s,1H),7.73(d,J=2.35Hz,1H),7.58(s,1H),7.53-7.49(m,1H),7.46-7.30(m,4H),7.30-7.21(m,2H),4.04(s,2H),1.47(q,J=3.65Hz,1H),1.09-1.00(m,2H)0.90-0.80(m,2H)。[M+H]=429.10。
實例244. 2-(4-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}苯基)乙醯胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.08(d,J=2.35Hz,1H),7.76(s,1H),7.67(d,J=2.35Hz,1H),7.57(s,1H),7.50(m,1H),7.34-7.44(m,2H),7.17-7.28(m,4H),4.01(s,2H),3.47(s,2H)。[M+H]=403.29。
實例245. 2-(1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-醇.
向1-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸酯(實例141,104mg,0.28mmol)於DCM(2mL)中之溶液添加於二乙醚中之甲基溴化鎂(0.28mL 3M溶液，0.84mmol)。在室溫下將混合物攪拌20min。用濕Na2SO4小心地驟冷混合物，用DCM稀釋，過濾且在減壓下濃縮。藉由純化(FCC,SiO2,50%-100% EtOAc/己烷)提供標題化合物(67mg,67%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(d,J=2.0 Hz,1 H),8.00(s,1 H),7.59-7.48(m,2 H),7.42-7.31(m,3 H),5.28(s,2 H),3.98(s,3 H),3.70(s,1 H),1.62(s,6 H)。[M+H]=359.09。
實例246-249係以與實例245類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。
實例246. 2-(1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙-2-醇.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(d,J=2.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.64(d,J=2.0Hz,1H),7.51(s,1H),7.41-7.29(m,3H),5.63(s,2H),3.96(s,3H),2.11(s,1H),1.70(s,6H)。[M+H]=359.09。
實例247. 2-(4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯基)丙-2-醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.99(d,J=2.0Hz,1H),7.49(d,J=1.6Hz,2H),7.45-7.27(m,5H),7.19(d,J=8.2Hz,2H),3.94(s,2H),3.65(s,3H),1.50(s,6H)。[M+H]=368.23。
實例248. 2-(5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-基)丙-2-醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.39(s,1H),8.04(d,J=2.0Hz, 1H),7.70-7.58(m,2H),7.57-7.48(m,2H),7.43-7.28(m,3H),3.99(s,2H),3.92(s,3H),1.51(s,6H)。[M+H]=369.23。
實例249. 2-(5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-基)丙-2-醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.41(d,J=2.0Hz,1H),8.12(d,J=2.3Hz,1H),7.78-7.57(m,4H),7.52(d,J=1.6Hz,1H),7.46-7.36(m,3H),4.07(s,2H),1.51(s,6H)。[M+H]=405.22。
實例250. 3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-{[3-(氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}-2-甲氧基吡啶.
向(1-((5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(實例201,40.0mg,0.11mmol)於DCM(3mL)中之溶液添加Deoxo-Fluor®(36.64mg,0.17mmol)。在室溫下將混合物攪拌2h。將材料吸附於二氧化矽上且純化(FCC,SiO2,20%-100% EtOAc/己烷)，以提供標題化合物(11mg,27%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.61(s,1H),8.21(d,J=2.3Hz,1H),7.77(d,J=2.3Hz,1H),7.49-7.36(m,2H),7.33(t,J=2.2Hz,1H),7.16-7.11(m,1H),7.04-6.65(m,1H),5.44(s,2H),5.41-5.28(m,2H),3.96(s,3H)。[M+H]=365.21。
實例251-255係以與實例250類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。
實例251. 3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-{[4-(氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.23-8.18(m,2H),7.76(d,J=2.3Hz,1H),7.48-7.36(m,3H),7.17-7.11(m,1H),7.03-6.65(m,1H),5.64(s,2H),5.42(d,J=48Hz,2H),4.42(q,J=7.0Hz,2H),1.35(t,J=7.2Hz,3H)。[M+H]=379.23。
實例252. 2-(二氟甲氧基)-3-(3-乙氧基苯基)-5-{[3-(氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.63(s,1H),8.23(d,J=2.3Hz,1H),7.90(d,J=2.3Hz,1H),7.81-7.42(m,1H),7.38-7.31(m,1H),7.10-7.03(m,2H),6.96(ddd,J=1.0,2.5,8.2Hz,1H),5.53-5.27(m,4H),4.16-4.00(q,J=7.0Hz,2H),1.47-1.35(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=379.27。
實例253. 3-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-5-{[3-(氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}-2-甲氧基吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.61(s,1H),8.29(d,J=2.3Hz,1H),8.26-8.21(m,1H),7.90(d,J=2.3Hz,1H),7.76-7.39(m,2H),7.19(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),5.48-5.27(m,4H),4.00(s,3H)。 [M+H]=366.23。
實例254. 3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-{[3-(氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.77-8.66(m,1H),8.24(s,1H),8.03-7.92(m,1H),7.87(d,J=10.6Hz,1H),7.57-7.41(m,1H),7.25(dd,J=2.7,8.2Hz,1H),7.17-6.71(m,1H),5.61(s,2H),5.58-5.54(m,1H),5.45-5.29(m,1H),4.61-4.47(m,2H),1.52-1.43(m,3H)。[M+H]=380.13。
實例255. 3-(3-氯苯基)-5-{[3-(氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}-2-甲氧基吡.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.76(s,1H),8.31(s,1H),8.00-7.86(m,2H),7.58-7.45(m,2H),5.58(s,2H),5.38(s,1H),5.26(s,1H),3.99(s,3H)。[M+H]=334.16。
實例256. 3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-{[3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶.
步驟1. 1-((5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯. 標題化合物係以與實例127類似之方式製備，且起始材料經適當取代。
步驟2. 1-((5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛. 向1-((5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(146mg,0.37mmol)於DCM(5mL)中之-78℃冷卻溶液緩慢添加DIBAL(52.6mg,0.37mmol)。在-78℃下將混合物攪拌1h。用濕Na2SO4驟冷反應物且在室溫下攪拌30min。過濾所獲得之白色鋁鹽沈澱並在減壓下濃縮(濾液)。純化粗產物(FCC,SiO2,40%-100% EtOAc/DCM，然後0-5% MeOH/DCM)以提供標題化合物(69mg,51%)。
步驟3. 3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-{[3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶. 向((5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲醛(69mg,0.19mmol)於DCM(5mL)中之溶液添加Deoxo-Fluor®(104.6mg,0.47mmol)。在室溫下將混合物攪拌16h。LC/MS表明標題化合物之存在。將材料吸附於二氧化矽上且純化(FCC,SiO2,10%-100% EtOAc/己烷)以提供標題化合物(13mg,18%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.69(s,1H),8.28(d,J=2.3Hz,1H),7.95(d,J=2.3Hz,1H),7.81-7.39(m,5H),6.94-6.65(m,1H),5.54(s,2H)。[M+H]=387.17。
實例257-258係以與實例256類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。
實例257. 3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-{[3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}-2-乙氧基吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.67(s,1H),8.20(d,J=2.3Hz,1H),7.79(d,J=2.3Hz,1H),7.51-7.35(m,3H),7.18-7.10(m,1H), 7.04-6.63(m,2H),5.47(s,2H),4.42(q,J=7.0Hz,2H),1.35(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=397.24。
實例258. 3-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-5-{[3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}-2-甲氧基吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.67(s,1H),8.30(d,J=2.3Hz,1H),8.23(d,J=5.1Hz,1H),7.92(d,J=2.3Hz,1H),7.77-7.55(m,1H),7.41-7.39(m,1H),7.21-7.17(m,1H),6.95-6.63(m,1H),5.49(s,2H),3.99(s,3H)。[M+H]=384.21。
實例259. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)吡啶.
步驟1. 5-(疊氮基甲基)-3-(3-氯苯基)-2-甲氧基吡啶. 向5-(溴甲基)-3-(3-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(中間體2,160mg,0.51mmol)於DMF(5mL)之溶液添加NaN3(0.05g,0.77mmol)及K2CO3(0.14g,1.02mmol)。在室溫下將混合物攪拌16h。用鹽水稀釋混合物且於二乙醚中萃取。在減壓下移除所有溶劑以提供標題化合物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-((4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶. 向5-(疊氮基甲基)-3-(3-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(自先前反應直接使用)及乙炔基三甲基矽烷(75.1mg,0.77mmol)於THF(3mL)、水(1mL)中之溶液添加碘化銅(I)(19.4mg,0.10mmol)及DIPEA(132mg,1.02mmol)。在室溫下將混合物攪拌2h。用水稀釋混合物且 於DCM中萃取。合併有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。藉由純化(FCC,SiO2,0-50% EtOAc/己烷)提供標題化合物(92mg,48%)。[M+H]=373.2。
步驟3. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)吡啶.向3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-((4-(三甲基矽基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)吡啶(92.0mg,0.25mmol)於THF(3mL)中之溶液添加TBAF(129mg,0.49mmol)。在室溫下將混合物攪拌16h。用水稀釋混合物且於DCM中萃取。合併DCM萃取物，乾燥(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。藉由純化(FCC,SiO2,0-80% EtOAc/DCM)提供標題化合物(44mg,59%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10(br s,1H),7.95(s,1H),7.65-7.59(m,2H),7.42(br s,1H),7.35-7.21(m,3H),5.54(s,2H),3.85(s,3H)。[M+H]=301.17。
實例260-265係以與實例259類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。
實例260. [1-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-乙氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.19(d,J=2.7Hz,1H),7.98(s,1H),7.74(d,J=2.3Hz,1H),7.47-7.35(m,3H),7.14(dd,J=12,2.0Hz,1H),7.03-6.64(m,1H),5.60(s,2H),4.73-4.60(m,2H),4.41(d,J=7.0Hz,2H),1.34(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=377.25。
實例261. (1-((6-(二氟甲氧基)-5-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.23(d,J=2.3Hz,1H),8.00(s,1H),7.86(d,J=2.3Hz,1H),7.61(t,J=1.0Hz,1H),7.37-7.31(m,1H),7.05(ddd,J=1.2,2.5,3.7Hz,2H),6.95(ddd,J=1.0,2.4,8.3Hz,1H),5.67(s,2H),4.66(s,2H),4.07(q,J=6.8Hz,2H),1.40(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=377.25。
實例262. [1-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基吡-2-基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.19(s,1H),8.05(s,1H),7.98-7.93(m,1H),7.88(t,J=2.0Hz,1H),7.47(t,J=8.0Hz,1H),7.21(dd,J=3.5,8.2Hz,1H),7.05-6.65(m,1H),5.73(s,2H),4.67(s,2H),4.51(q,J=7.0Hz,2H),1.44(t,J=7.2Hz,3H)。[M+H]=378.24。
實例263. (1-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡-2-基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.22(s,1H),8.06-8.02(m,2H),7.99(ddd,J=1.6,3.6,5.4Hz,1H),7.44-7.40(m,2H),5.74(s,2H),4.67(s,2H),4.06(s,3H)。[M+H]=332.15。
實例264. [1-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基吡-2-基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲醇.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.31-8.29(m,1H),8.05(s,1H),7.88-7.84(m,1H),7.76-7.72(m,1H),7.53(t,J=8.0Hz,1H),7.45-7.05(m,2H),5.72(s,2H),5.16-5.05(m,1H),4.49(d,J=5.1Hz,2H),3.98(s,3H)。[M+H]=364.24。
實例265. (1-{[6-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡-2-基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.28(s,1H),8.05(s,1H),8.03-8.00(m,1H),7.99-7.94(m,1H),7.53-7.49(m,2H),5.71(s,2H),5.16-5.08(m,1H),4.50-4.41(m,4H),1.39-1.32(m,3H)。[M+H]=346.18。
實例266. 3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-{[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2-乙氧基吡啶.
步驟1. 1-((5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛. 向[1-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-乙氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲醇(實例260,115mg,0.31mmol)於DCM(5mL)中之溶液添加戴斯-馬丁試劑®(1.22mL,0.30mol/L,0.37mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌3hr。用濕Na2SO4驟冷反應物。於DCM中萃取反應混合物，過濾且在減壓下移除溶劑。藉由純化 (FCC,SiO2,10%-100% EtOAc/己烷)提供標題化合物(90mg,79%)。
步驟2. 3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-{[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2-乙氧基吡啶. 向1-((5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-甲醛(90mg,0.24mmol)於DCM(5mL)中之溶液添加Deoxo-Fluor®(133mg,0.60mmol)。在室溫下將混合物攪拌4h。將材料吸附於二氧化矽上。藉由純化(FCC,SiO2,0-80% EtOAc/己烷)提供標題化合物(53mg,56%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.36(t,J=1.4Hz,1H),8.20(d,J=2.3Hz,1H),7.77(d,J=2.7Hz,1H),7.47-7.36(m,3H),7.16-7.10(m,1H),7.07-6.63(m,2H),5.66(s,2H),4.41(q,J=7.0Hz,2H),1.34(t,J=7.2Hz,3H)。[M+H]=397.24。
實例267. 1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酸.
向1-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(實例168,25.00mg,0.07mmol)於THF(2mL)、MeOH(2mL)中之溶液添加LiOH水溶液(1.00mL,1.00mol/L,1.00mmol)。在室溫下將混合物攪拌2h。在減壓下移除溶劑，且將粗殘餘物溶解於水中。用1N HCl(5mL)酸化反應混合物水溶液，且於乙酸乙酯中萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機層，過濾且在減壓下濃縮，以提供標題化合物(20mg,87%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 12.30(br s,1H),8.39(br s,1H),8.19(br s,1H),7.80(br s,2H),7.68-7.26(m,4H),5.34(br s,2H),3.87(br s,3H)。[M+H]=344.31。
實例268. 1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑- 4-甲醯胺.
將1-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲腈(實例170,25.00mg,0.08mmol)於MeOH(1.54mL)中之溶液加熱至50℃直至起始材料溶解。添加NaOH水溶液(0.23mL,1.00mol/L,0.23mmol)及H2O2(0.23mL,1.00mol/L,0.23mmol)，並在50℃下將反應物攪拌2h。添加水(5mL)，且將混合物過濾並用水(3×5mL)洗滌，以提供固體狀標題化合物(25.0mg,95%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.20(d,J=13.69Hz,2H),7.80(d,J=14.48Hz,2H),7.65-7.37(m,5H),6.95(br s,1H),5.32(br s,2H),3.87(br s,3H)。[M+H]=343.33。
實例269. [1-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]甲醇.
步驟1. 1-((5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醛. 標題化合物係以與實例127類似之方式製備，且起始材料經適當取代。
步驟2. [1-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]甲醇. 向1-((5-(3-(二氟甲氧基)苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-甲醛(99mg,0.27mmol)於MeOH(5mL)中之溶液添加NaBH4(14.3mg,0.38mmol)。在室溫下將混合物攪拌10min。用水(0.5mL)驟冷混合物，用DCM(10mL)稀釋，乾燥(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。藉由純化(FCC,SiO2,20%-100% EtOAc/己烷)提供 標題化合物(100mg,100%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10(d,J=2.3Hz,1H),7.74-7.70(m,1H),7.63(d,J=2.3Hz,1H),7.50(s,1H),7.45-7.34(m,2H),7.30(t,J=2.3Hz,1H),7.13(s,1H),7.03-6.64(m,1H),5.31(s,2H),4.49(s,2H),3.94(s,3H)。[M+H]=362.21。
實例270-275係以與實例269類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。
實例270. (1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-1H-咪唑-5-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.08-8.30(m,1H),7.92(d,J=2.35Hz,1H),7.77(s,1H),7.57-7.62(m,1H),7.43-7.54(m,3H),6.81(s,1H),5.27(s,2H),5.16(t,J=5.28Hz,1H),4.41(d,J=5.09Hz,2H),3.49-3.59(m,2H)。[M+H]=366.20。
實例271. (1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-1H-咪唑-4-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.19-8.40(m,1H),8.05(d,J=2.35Hz,1H),7.83-7.46(m,6H),7.13(s,1H),5.20(s,2H),4.28(s,2H),3.55(s,1H)。[M+H]=366.20。
實例272. [1-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇.
1H(400MHz,CD3OD)δ 8.04(d,J=2.3Hz,1H),7.61(d,J=2.3Hz,1H),7.47-7.27(m,4H),7.13-7.08(m,1H),7.03-6.63(m,1H),6.29(d,J=2.0Hz,1H),5.40(s,2H),4.65(s,2H),3.92(s,3H)。[M+H]=362.17。
實例273. (1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.08(d,J=2.3Hz,1H),7.72(s,1H),7.63(d,J=2.3Hz,1H),7.55(t,J=1.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.46-7.42(m,1H),7.40-7.31(m,2H),5.30(s,2H),4.49(s,2H),4.39(q,J=7.0Hz,2H),1.33(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=344.33。
實例274. (4-氯-1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10(d,J=2.3Hz,1H),7.80(s,1H),7.68(d,J=2.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.47-7.43(m,1H),7.40-7.31(m,2H),5.25(s,2H),4.53(s,2H),4.39(q,J=7.0Hz,2H),1.33(t,J=7.0Hz,3H)。[M+H]=378.27。
實例275. (4-氯-1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-5-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.08(d,J=2.3Hz,1H),7.68(d,J=2.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.47(s,1H),7.46-7.42(m,1H),7.40-7.31(m,2H),5.40(s,2H),4.67(s,2H),4.40(q,J=7.0Hz,2H),1.33(t,J=7.0Hz,4H)。[M+H]=378.27。
實例276. 4-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}苯甲酸.
標題化合物係以與實例21類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.01(d,J=2.3Hz,1H),7.87(d,J=8.2Hz,2H),7.63(d,J=2.3Hz,1H),7.49(s,1H),7.43(s,1H),7.35-7.24(m,5H),4.01(s,2H)。[M+H]=390.09。
實例277. (1-((6-乙氧基-5-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇.
標題化合物係以與中間體21類似之方式、自(1-((5-溴-6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(中間體19)及(2-氟苯基)酸、用Pd(dppf)Cl2．DCM取代Pd(dppf)Cl2來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.57(s,1H),8.23(d,J=2.26Hz,1H),7.69(d,J=2.26Hz,1H),7.34-7.49(m,2H),7.22-7.31(m,2H),5.36(s,2H),5.18(t,J=6.02Hz,1H),4.38(d,J=6.02Hz,2H),4.33(q,J=7.03Hz,2H), 1.22(t,J=7.03Hz,3H)；[M+H]=329.4。
實例278. 5-((5-(3,4-二氟苯基)-6-丙氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-胺.
標題化合物係以與中間體21類似之方式自5-(氯甲基)-3-(3,4-二氟苯基)-2-丙氧基吡啶(中間體22)及2-胺基嘧啶-5-酸、用Pd(PPh3)4取代Pd(dppf)Cl2來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.18(s,2H),8.07(d,J=2.35Hz,1H),7.69(d,J=2.35Hz,1H),7.62-7.68(m,1H),7.45-7.53(m,1H),7.39-7.44(m,1H),6.45(s,2H),4.24(t,J=6.46Hz,2H),3.72(s,2H),1.68(q,J=6.65Hz,2H),0.92(t,J=7.43Hz,3H)；[M+H]=357.4。
實例279. 5-((5-(3-氯-4-氟苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-胺.
標題化合物係以與中間體24類似之方式、自5-((5-溴-6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-胺(中間體52)及(3-氯-4-氟苯基)酸、用NaHCO3水溶液取代Na2CO3來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.33(s,2H),8.08(d,J=2.3Hz,1H),7.77(dd,J=2.2,7.2Hz,1H),7.71(d,J=2.3Hz,1H),7.58(ddd,J=2.2,4.9,8.6Hz,1H),7.49-7.42(m,1H),4.33(q,J=7.0Hz,2H),3.76(s,2H),1.26(t,J=7.0Hz,3H)；[M+H]=359.25。
實例280. 2-(4-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯基)乙 醯胺.
步驟1. 2-(4-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯基)乙酸.向2-(4-((5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯基)乙酸酯(中間體50,100.00mg,0.25mmol)於THF(1.26mL)及MeOH(1.3mL)中之溶液添加1N LiOH溶液(0.63mL,0.25mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌30min。將EtOAc(10mL)添加至反應混合物中，然後添加飽和NaHCO3水溶液(10mL)。萃取水層且用濃HCl酸化。用EtOAc(10mL)萃取經酸化水層，且收集合併之有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，並在減壓下濃縮。標題化合物未經進一步純化即以原樣用於下一步驟中。
步驟2. 2-(4-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯基)乙醯氯. 向2-(4-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯基)乙酸於DCM(2.0mL)中之溶液添加草醯氯(0.25mL,0.50mmol)。在室溫下將反應混合物攪拌30min，且在減壓下移除溶劑。粗標題化合物未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟3. 2-(4-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯基)乙醯胺. 在室溫下將2-(4-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯基)乙醯氯於二噁烷(0.75mL,0.75mmol)中之4N氨中之溶液攪拌30min。濃縮反應混合物且過濾沈澱並用水洗滌，以獲得白色固體狀標題化合物(60mg,64%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10(d,J=2.3Hz,1H),7.66(d,J=2.3Hz,1H),7.60-7.56(m,1H),7.51-7.33(m,4H),7.25-7.11(m,4H),6.81(br s,1H),3.90(s,2H),3.85(s,3H),3.30(s,2H)；[M+H]=367.40。
實例281. 2-(5-{[5-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2- 基)乙醯胺.
將H2SO4(1mL)添加至2-(5-((5-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-基)乙腈(中間體53,100mg,0.30mmol)中，且在室溫下將反應物攪拌1h。在冰浴中冷卻反應混合物，將冰添加至反應混合物中，然後添加水(100mL)，並攪拌30min。將固體過濾，且用NaHCO3水溶液將水層之pH調節至至中性。用DCM萃取水層，乾燥(Na2SO4)合併之有機層，過濾且於矽膠上濃縮。藉由純化(FCC,SiO2,10%MeOH/90% EtOAc)提供標題化合物(60mg,57%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.69(s,2H),8.13(d,J=2.3Hz,1H),7.70(d,J=2.3Hz,1H),7.61-7.49(m,4H),7.29-7.18(m,4H),3.94(s,2H),3.83(s,5H),3.66(s,2H)；[M+H]=353.25。
實例282. 5-{[5-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-甲醯胺.
標題化合物係以與實例13類似之方式自5-((5-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-甲腈製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.88(s,2H),8.18(d,J=2.3Hz,1H),8.10(br s,1H),7.79(d,J=2.3Hz,1H),7.75(dd,J=2.2,7.2Hz,1H),7.71(br s,1H),7.58-7.52(m,1H),7.49-7.39(m,1H),4.05(s,2H),3.85(s,3H)；[M+H]=373.10。
實例283. 2-[(5-{[5-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶- 2-基)胺基]乙-1-醇.
標題化合物係以與實例3類似之方式、採用2-氯-5-((5-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶(中間體51)來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.20(s,2H),8.06(d,J=2.3Hz,1H),7.61(d,J=2.3Hz,1H),7.58-7.51(m,2H),7.28-7.19(m,2H),6.86(t,J=5.9Hz,1H),4.65-4.57(m,1H),3.83(s,3H),3.71(s,2H),3.45(q,J=6.1Hz,2H),3.27(q,J=6.5Hz,2H)；[M+H]=355.25。
實例284. 2-(5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙腈.
向2-(5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-基)乙腈(100.00mg,0.29mmol)、DMSO(2.85mL)、水(0.40mL)及NaOH(45.6mg,1.14mmol)之0℃冷卻混合物逐滴添加MeI(0.070mL,1.14mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌40min.，然後傾倒至水(10mL)中。將沈澱過濾且用水洗滌，以獲得白色固體狀標題化合物(85mg,78%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.85-8.81(m,2H),8.17(d,J=2.3Hz,1H),7.80(d,J=2.3Hz,1H),7.61-7.59(m,1H),7.53-7.48(m,1H),7.47-7.38(m,2H),3.99(s,2H),3.85(s,3H),1.68(s,7H)；[M+H]=379.40。
實例285. 2-(1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙腈.
步驟1. 5-((3-(氯甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)吡啶. 向(1-((5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇(實例199,200mg,0.55mmol)於DCM(15mL)中之溶液添加亞磺醯氯(97.32mg,0.82mmol)。在室溫下將混合物攪拌1hr。在減壓下移除溶劑以提供白色固體，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2. 2-(1-((5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙腈. 向5-((3-(氯甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)吡啶(201mg,0.52mmol)於DMF(1mL)中之溶液添加Cs2CO3(510mg,1.572mmol)，然後添加KCN(50.97mg,0.78mmol)。在室溫下將混合物攪拌3h。用水稀釋反應混合物且於EtOAc中萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機流份，過濾且在減壓下濃縮。藉由純化(FCC,SiO2,30%-90%,EtOAc/己烷)提供標題化合物(165mg,84%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.58(s,1H),8.26(s,1H),7.94(d,J=2.3Hz,1H),7.81-7.61(m,1H),7.58-7.55(m,1H),7.48-7.41(m,3H),5.47-5.46(m,2H),4.01-3.97(m,2H)；[M+H]=376。
實例286. 3-(3-氯苯基)-5((5-乙氧基吡啶-2-基)甲基)-2-甲氧基吡啶.
標題化合物係以與中間體55類似之方式採用3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-((4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼-2-基)甲基)吡啶(中間體31)及2-溴-5-乙氧基吡啶來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(d,J= 2.35Hz,1H),8.07(d,J=1.96Hz,1H),7.52(s,1H),7.49(d,J=1.96Hz,1H),7.38-7.43(m,1H),7.29-7.36(m,2H),7.10-7.16(m,1H),7.04-7.09(m,1H),4.02-4.11(m,4H),3.96(s,3H),1.42(t,J=7.04Hz,3H)；[M+H]=355.3。
實例287. 5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡-2-胺.
將(5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(中間體55)溶解於DCM(5mL)/TFA(1mL)中，且在室溫下攪拌4hr。在減壓下濃縮反應混合物。蒸發溶劑後，將材料溶解於EtOAc中，用飽和NaHCO3水溶液洗滌。乾燥(Na2SO4)有機物，過濾，且在減壓下濃縮，以提供黃色油狀標題化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.03(d,J=2.35Hz,1H),7.89(s,2H),7.60(d,J=2.35Hz,1H),7.53(t,J=1.96Hz,1H),7.40-7.44(m,1H),7.37(t,J=7.43Hz,1H),7.30-7.34(m,1H),3.95(s,2H),3.92(s,3H)；[M+H]=327.3。
實例288. 5-((5-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡-2-胺.
標題化合物係以與實例291類似之方式製備。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.07(d,J=2.35Hz,1H),8.05(s,1H),7.80(s,1H),7.57(dd,J=2.35,7.04Hz,1H),7.46(d,J=2.35Hz,1H),7.39(ddd,J=2.35,4.70,8.61Hz,1H),7.17(t,J=8.61Hz,1H),3.98(s,2H),3.96(s, 3H)；[M+H]=345.32。
實例289. 2-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-5-乙氧基吡.
向5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡-2-胺(實例287,39mg,0.12mmol)於EtOH(3mL)中之溶液添加亞硝酸第三丁基酯(48μL,0.36mmol)，然後添加於二噁烷中之4N HCl(6μL,4.00mol/L,0.02mmol)。在室溫下將所得溶液攪拌過夜。在減壓下濃縮反應混合物，且將殘餘物於DCM/飽和NaHCO3之間分配。乾燥(Na2SO4)有機層，過濾，且在減壓下濃縮，以提供黃色油狀物。藉由純化(製備型TLC，SiO2，己烷/EtOAc(8：2))提供無色油狀標題化合物(19.7mg,47%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.15(d,J=1.17Hz,1H),8.09(d,J=2.35Hz,1H),7.97(d,J=1.57Hz,1H),7.52(t,J=1.76Hz,1H),7.50(d,J=2.35Hz,1H),7.39-7.43(m,1H),7.30-7.35(m,2H),4.35(q,J=7.04Hz,2H),4.04(s,2H),3.96(s,3H),1.40(t,J=7.24Hz,3H)；[M+H]=356.31。
實例290. 2-((5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡-2-基)胺基)乙醇.
在175℃下將由於二噁烷(2mL)及正丁醇(1mL)中之2-溴-5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡(中間體57,37.5mg,0.10mmol)及2-胺基乙醇(23μL,0.38mmol)組成之溶液加熱過夜。在減壓下移除 溶劑，且藉由製備型HPLC使用15%-85%梯度使用甲酸鹽作為添加劑純化粗殘餘物。添加濃NH4OH，然後蒸發溶劑，獲得白色固體狀期望化合物(19mg,47%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.03(d,J=2.35Hz,1H),7.92(d,J=1.17Hz,1H),7.88(d,J=1.17Hz,1H),7.60(d,J=2.35Hz,1H),7.53(t,J=1.76Hz,1H),7.41-7.45(m,1H),7.35-7.40(m,1H),7.31-7.35(m,1H),3.94(s,2H),3.92(s,3H),3.69(t,J=5.67Hz,2H),3.45(t,J=5.67Hz,2H)；[M+H]=371.32。
實例291. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-((5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基吡啶.
標題化合物係以與中間體32類似之方式採用5-(氯甲基)-3-(3-氯苯基)-2-甲氧基吡啶(中間體30)及5-甲基-2H-四唑來製備。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.26(d,J=2.35Hz,1H),7.65(d,J=2.74Hz,1H),7.52(q,J=1.57Hz,1H),7.32-7.42(m,3H),5.69(s,2H),3.98(s,3H),2.53(s,3H)；[M+H]=316.36。
實例292. 4-(5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-2-基)嗎啉.
在110℃下將2-氯-5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶(實例2,73mg,0.21mmol)、DIEA(184μL,1.06mmol)及嗎啉(73.17μL,0.85mmol)於二噁烷(2mL)中之混合物加熱24h。在減壓下移除二噁烷且將殘餘物溶解於MeOH(2mL)中，然後純化。藉由純化(製備型HPLC，15%-85%梯度，於流動相中使用甲酸)提供白色固體狀標題 化合物(48mg,57%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)d 8.27(s,2H),8.03(d,J=2.35Hz,1H),7.55(d,J=2.35Hz,1H),7.52-7.54(m,1H),7.40-7.44(m,1H),7.35-7.40(m,1H),7.31-7.35(m,1H),3.93(s,3H),3.83(s,2H),3.72(s,8H)；[M+H]=397.42。
實例293. 5-((6-(3,4-二氟苯基)-5-乙氧基吡-2-基)甲基)嘧啶-2-胺.
採用微波輻照在130℃下將5-(溴甲基)-3-(3,4-二氟苯基)-2-乙氧基吡(中間體46,91mg,0.28mmol)、Pd(PPh3)4(26mg,0.02mmol)、K2CO3(115mg,0.83mmol)及2-胺基嘧啶-5-酸(58mg,0.41mmol)於二噁烷(2mL)及水(500.00μL)中之混合物加熱30min。藉由純化(製備型HPLC，15%-85%梯度使用甲酸作為添加劑)提供白色固體狀標題化合物(29mg,31%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)d 8.29(s,2H),8.06(s,1H),7.95-8.06(m,2H),7.32(td,J=8.56,10.27Hz,1H),4.49(q,J=7.04Hz,2H),3.97(s,2H),1.44(t,J=7.04Hz,3H)；[M+H]=344.41。
實例294. 2-((5-((6-(3,4-二氟苯基)-5-乙氧基吡-2-基)甲基)嘧啶-2-基)胺基)乙醇.
在100℃下將由於2-胺基乙醇(1mL)中之2-氯-5-((6-(3,4-二氟苯基)-5-乙氧基吡-2-基)甲基)嘧啶(中間體48,59.10mg,0.16mmol)組成之混合物加熱2h。將混合物傾倒至H2O(10mL)中，並使其在室溫 下靜置過夜。將反應混合物過濾，且純化(製備型HPLC，15%-85%梯度，使用甲酸作為添加劑)所收集之固體。用濃NH4OH處理且蒸發，獲得白色固體狀期望化合物(37mg,58%)。1H NMR(400MHz,CD3OD)d 8.51(s,1H),8.30(s,2H),8.06-8.07(m,1H),7.95-8.05(m,2H),7.33(td,J=8.61,10.56Hz,1H),4.50(q,J=7.04Hz,2H),3.97(s,2H),3.65-3.72(m,2H),3.44-3.52(m,2H),1.44(t,J=7.04Hz,3H)；[M+H]=388.46。
實例295. 2-(1-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-四唑-5-基)乙醇.
在0℃下向2-(2-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-四唑-5-基)乙酸乙酯(中間體33,49.30mg,0.13mmol)於THF(5mL)中之溶液添加LAH(69μL,2.40mol/L,0.17mmol)。經3h將所得溶液升溫至室溫，然後藉由逐滴添加KF(37mg,0.64mmol)溶於水(1mL)中之溶液小心地驟冷。將反應混合物攪拌15min，然後經由矽藻土®床過濾。用EtOAc將矽藻土®充分洗滌，且在減壓下濃縮EtOAC洗滌液。藉由純化(製備型HPLC，15%-85%梯度，使用甲酸作為添加劑)提供無色油狀標題化合物(1mg,3%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16(d,J=2.35Hz,1H),7.55(d,J=2.35Hz,1H),7.49-7.52(m,1H),7.36(d,J=1.17Hz,3H),5.54(s,2H),4.12(t,J=5.09Hz,2H),3.99(s,3H),3.01-3.09(m,2H)。
實例296. 2-乙氧基-3-(4-氟苯基)-5-((5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基)吡啶.
標題化合物係以與中間體21類似之方式、採用於二噁烷/水中之3-溴-2-乙氧基-5-((5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基)吡啶(中間體32)及(4-氟苯基)酸來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(d,J=2.35Hz,1H),7.44-7.53(m,3H),7.06-7.14(m,2H),5.46(s,2H),4.43(q,J=7.04Hz,2H),2.56(s,3H),1.37(t,J=7.04Hz,3H)；[M+H]=314.43。
實例297. 2'-(二氟甲氧基)-5-((4-(二氟甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-甲氧基-3,4'-聯吡啶.
步驟1. 1-((2'-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛. 在室溫下將5-(氯甲基)-2'-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-3,4'-聯吡啶(中間體42,300mg,1.0mmol)、2-甲基-1H-咪唑-4-甲醛(109.8mg,1.0mmol)、Cs2CO3(487.6mg,1.5mmol)及丙酮(5mL)之溶液攪拌3h。用DCM稀釋反應混合物，過濾，且在減壓下移除有機物。藉由純化(FCC,SiO2,10% MeOH/DCM/EtOAc)提供呈兩種位向異構體之混合物形式之標題化合物(60mg,16%)。
步驟2. 5-((2'-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)-3-氟吡啶-2-胺. 標題化合物係以與實例256步驟3類似之方式製備。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25-8.21(m,1H),8.12(d,J=2.3Hz,1H),7.75-7.72(m,1H),7.58-7.35(m,3H),7.18(d,J=0.8Hz,1H), 6.62(s,1H),5.21(s,2H),3.98(s,3H),2.40(s,3H)；[M+H]=397。
實例298. 2-((5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-基)氧基)乙醯胺.
步驟1. 2-((5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-基)氧基)乙酸甲酯. 向羥乙酸甲酯(106.47mg,1.18mmol)於甲苯(5mL)中之溶液添加於礦物油中之60% NaH(35mg,0.89mmol)。在氮下在0℃下將溶液攪拌30min.，然後添加[2-氯-5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶](實例2,204.60mg,0.59mmol)。在60℃下將反應混合物攪拌18h。添加額外NaH(20mg,0.51mmol)，且將反應混合物再加熱8h。在冰水浴中冷卻反應混合物並添加1M NH4Cl。用EtOAc萃取粗反應混合物。用鹽水處理合併之有機相，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮，以提供油狀標題化合物(224.5mg,95%)。[M+H]=400.39。
步驟2. 2-((5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-基)氧基)乙醯胺. 標題化合物係以與實例240類似之方式製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.55(s,2H),8.13(d,J=2.35Hz,1H),7.74(d,J=2.35Hz,1H),7.59(t,J=1.57Hz,1H),7.35-7.53(m,4H),7.12(br s,1H),4.65(s,2H),3.89(s,2H),3.55(s,1H),3.30(s,3H)；[M+H]=385.38。
實例299. (5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-基)甲醇.
向5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-甲酸甲酯(中間體44,277mg,0.75mmol)於MeOH(4mL)中之0℃冷卻溶液添加NaBH4(28mg,0.75mmol)。在0℃下將反應混合物再攪拌8h，然後用1M檸檬酸水溶液中和至pH 7，且用EtOAc萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機物，過濾且在減壓下濃縮。藉由純化(FCC,SiO2，己烷/(於EtOAc中之10% MeOH)0-100%)提供淺黃色半固體狀標題化合物(64mg,25%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.74(s,2H),8.16(d,J=2.35Hz,1H),7.75(d,J=2.35Hz,1H),7.54-7.64(m,1H),7.33-7.54(m,3H),5.12-5.23(m,1H),4.54(d,J=6.26Hz,2H),3.96(s,2H),3.85(s,3H)；[M+H]=342.40。
實例300. (1-((5-(3-氯苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇.
步驟1. 1-((5-(3-氯苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯. 標題化合物係以與實例127類似之方式自5-(氯甲基)-3-(3-氯苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶製備。[M+H]=427.35。
步驟2. (1-((5-(3-氯苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇. 在氮下經1min向1-((5-(3-氯苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯(172.30mg,0.40mmol)於THF(5mL)中之0℃冷卻溶液添加DIBAL(0.81mL,1.00mol/L,0.81mmol)。移除冰浴，且在室溫下將反應混合物攪拌3.5h。將反應混合物濃縮，然後再溶解於DCM(5mL)中，並添加1N NaOH水溶液(0.5mL)。在室溫下將溶液再攪拌8h。分離各層，且用 DCM萃取水相。乾燥(Na2SO4)合併之有機相，過濾且在減壓下濃縮。(FCC,SiO2,0-10% DCM/MeOH)提供白色粉末狀標題化合物(25mg,16%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.57(s,1 H),8.22(d,J=2.3Hz,1H)7.95(d,J=2.3Hz,1H),7.55-7.41(m,1H),5.39(s,1H),5.03(q,J=9.0Hz,1H),4.36(d,J=6.3Hz,1H),3.30(s,2H),2.48(td,J=1.9,3.6Hz,4H)；[M+H]=399.35。
實例301. 5-((2'-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)-3-氟吡啶-2-胺.
步驟1. 5-((2'-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)-3-氟-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺. 標題化合物係以與實例3類似之方式使用中間體58來製備。[M+H]=497.52。
步驟2. 5-((2'-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)-3-氟吡啶-2-胺. 將5-((2'-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)-3-氟-N-(4-甲氧基苄基)吡啶-2-胺(90.7mg,0.18mmol)於TFA(5mL)中之溶液加熱至50℃並保持8h。濃縮反應混合物且再溶解於EtOAc中，然後用NaHCO3洗滌。分離有機物，乾燥(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。藉由純化(FCC,SiO2,0-100% EtOAc/己烷)提供黃褐色固體狀標題化合物(6.14mg,9%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.30(d,J=5.4Hz,1H),8.18(d,J=2.2Hz,1H),7.84(d,J=2.2Hz,1H),7.78-7.55(m,2H),7.49(dd,J=1.3,5.3Hz,1H),7.30(s,2H),6.02(s,2H),3.89(s,3H),3.80(s,2H)；[M+H]=377.20。
實例302. 5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-醇.
向5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-胺(實例25,104mg,0.32mmol)於DMF(5mL)及水(5mL)中之0℃冷卻溶液添加亞硝酸第三丁基酯(150μL,1.27mmol)。將反應混合物升溫至室溫且再攪拌7h。用水稀釋反應混合物且用EtOAc萃取。用鹽水處理合併之有機相，乾燥(Na2SO4)，過濾且在減壓下濃縮。藉由純化(FCC,SiO2,0-15% MeOH/DCM)提供白色固體狀標題化合物(80.48mg,77%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 11.80(s,1H),8.19(br s,1H),8.11(d,J=2.35Hz,1H),7.71(d,J=2.35Hz,1H),7.59(t,J=1.57Hz,1H),7.32-7.56(m,3H),3.69(s,3H),3.55(s,2H)；[M+H]=326.26。
實例303. 2-((5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-基)氧基)乙醇.
向乙二醇(4.0mL)之0℃冷卻溶液添加NaH(10.40mg,0.43mmol)。在氮下在0℃下將溶液攪拌30min.，然後添加2-氯-5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶(實例2,100.00mg,0.29mmol)。將反應混合物升溫至室溫且再攪拌8h。用水稀釋反應混合物以獲得沈澱，用二乙醚洗滌該沈澱且乾燥(Na2SO4)，過濾，並在減壓下濃縮，以提供白色固體狀標題化合物(41mg,37%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.54(s,2H),8.13(d,J=2.35Hz,1H),7.72(d,J=2.35Hz,1H),7.54-7.65(m,1H),7.35-7.54(m,3H),4.83(t,J=5.48Hz,1H),4.18-4.30(m,2H),3.79-3.93(m,4H),3.60-3.74(m,2H)；[M+H]=372.38
實例304. 5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)嘧啶.
向5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-醇(實例306,248.20mg,0.76mmol)於ACN(5mL)中之溶液添加2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸(87.26μL,0.83mmol)及Na2CO3(160.52mg,1.51mmol)。在室溫下將懸浮液攪拌48h。將反應混合物過濾，用EtOAc稀釋且用水洗滌。用鹽水處理有機相，乾燥(Na2SO4)，過濾且濃縮。藉由純化(FCC,SiO2,0-30% EtOAc/己烷)提供無色油狀標題化合物(17mg,6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.45(s,2H),8.04(d,J=2.35Hz,1H),7.49(t,J=36Hz,1H),7.29-7.22(m,5H),3.96(s,3H),3.93(s,2H)；[M+H]=378.35。
實例305-306係以與實例1類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。
實例305. 5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-3-甲基嗒.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.97(d,J=2.0Hz,1H),8.10(d,J=2.7Hz,1H),7.63(d,J=2.3Hz,1H),7.55(s,1H),7.49-7.31(m,4H),4.07-4.03(m,2H),3.95(s,3H),2.65-2.61(m,3H)；[M+H]=326。
實例306. 3-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-2-乙氧基-5-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.39-8.35(m,1H),8.34-8.31(m,1H),8.23-8.19(m,1H),8.12(s,1H),7.77-7.73(m,1H),7.57-7.19(m,4H),4.47-4.38(m,2H),4.11-4.05(m,2H),1.36(s,3H)；[M+H]=376。
實例307-314係以與實例127類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。
實例307. 1-{[5-(2-氰基吡啶-4-基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-3-甲醯胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.75-8.85(m,1H),8.22-8.34(m,2H),8.02(d,J=2.35Hz,1H),7.86-7.99(m,2H),7.42(br s,1H),7.18(br s,1H),6.62(d,J=2.35Hz,1H),5.38(s,2H),3.91(s,3H)；[M+H]=335.37。
實例308. 1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-3-甲醯胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.19(d,J=2.3Hz,1H),7.92(d,J=2.3Hz,1H),7.78(d,J=2.3Hz,1H),7.59-7.56(m,1H),7.50-7.40(m,4H),7.22-7.16(m,1H),6.61(d,J=2.3Hz,1H),5.39-5.34(m,2H),3.87(s,3H)；[M+H]=343。
實例309. 1-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.26-8.20(m,2H),7.88-7.77(m,2H),7.75-7.55(m,1H),7.41-7.36(m,1H),7.18(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),6.76(s,1H),5.41(s,2H),3.98(s,3H)；[M+H]=376。
實例310. 1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-咪唑-4-甲醯胺.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(d,J=2.3Hz,1H),7.57(d,J=1.6Hz,1H),7.52-7.48(m,2H),7.41(d,J=2.3Hz,1H),7.40-7.29(m,3H),7.03-6.87(m,1H),5.71-5.58(m,1H),5.09(s,2H),4.43(d,J=7.0Hz,2H),1.37(t,J=7.0Hz,3H)；[M+H]=357。
實例311. 1-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-乙氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.27-8.21(m,2H),7.86-7.81(m,2H),7.75-7.56(m,2H),7.43-7.40(m,1H),5.33-5.25(m,2H),4.50-4.41(m,2H),1.41-1.33(m,3H)；[M+H]=390。
實例312. 1-{[6-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡-2-基]甲基}-1H-咪唑-4-甲醯胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.18(s,1H),8.10-8.06(m,1H),8.04-7.98(m,1H),7.89-7.85(m,1H),7.80(s,1H),7.43(s,2H),5.39(s,2H),4.58-4.47(m,2H),1.44(s,3H)；[M+H]=358。
實例313. 1-{[6-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡-2-基]甲基}-1H-吡唑-3-甲醯胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.07(m,2H),8.02-7.97(m,1H),7.87-7.84(m,1H),7.43-7.40(m,2H),6.81-6.77(m,1H),5.52(s,2H),4.49(q,J=7.0Hz,2H),1.43(t,J=7.0Hz,3H)；[M+H]=358。
實例314. 1-{[6-(3,4-二氟苯基)-5-乙氧基吡-2-基]甲基}-1H-咪唑-4-甲醯胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.17(s,1H),8.04(s,2H),7.90-7.78(m,2H),7.33(td,J=8.6,10.3Hz,1H),5.38(s,2H),4.58-4.49(m,2H),1.45(s,3H)；[M+H]=360。
實例315-316係以與實例198類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。
實例315. [1-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基]甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25-8.21(m,1H),8.11(d,J=2.3Hz,1H),7.76-7.55(m,2H),7.38(dd,J=1.4,5.3Hz,1H),7.17(dd,J=0.8,1.6Hz,1H),7.02(s,1H),5.21-5.13(m,2H),4.47-4.42(m,2H),3.98(s,3H),2.36(s,3H)；[M+H]=377。
實例316. [1-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.23-8.20(m,1H),8.05-8.02(m,1H),7.56(s,2H),7.38-7.35(m,1H),7.18-7.14(m,1H),6.20-6.11(m,1H),5.28(s,2H),4.51(s,2H),3.96(s,3H),2.30(d,J=0.8Hz,3H)；[M+H]=377。
實例317. 1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-3-胺.
標題化合物係以與實例219類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.90(d,J=2.3Hz,1H),7.54(t,J=2.0Hz,1H),7.48(d,J=2.3Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.40-7.31(m,2H),5.49(d,J=0.8Hz,1H),5.07(s,2H),4.38(d,J=7.0Hz,2H),2.21(s,3H),1.33(t,J=7.0Hz,3H)；[M+H]=343。
實例318. 1-[(5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶- 2-基)氧基]-2-甲基丙-2-醇.
標題化合物係以與實例245類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.53(s,2H),8.13(d,J=2.35Hz,1H),7.72(d,J=2.35Hz,1H),7.36-7.65(m,4H),4.62(s,1H),4.01(s,2H),3.85(s,3H),3.55(s,2H),1.15(s,6H)；[M+H]=400.43。
實例319-326係以與實例269類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。
實例319. (1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.87(d,J=2.3Hz,1H),7.56-7.30(m,5H),6.85(s,1H),5.27(s,2H),4.53(s,2H),4.39(d,J=7.0Hz,2H),2.31(s,3H),1.33(t,J=7.0Hz,3H)；[M+H]=358。
實例320. (1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.00(d,J=2.3Hz,1H),7.60(d,J=2.3Hz,1H),7.55(s,1H),7.46-7.30(m,3H),6.10-6.05(m,1H),5.29(s,2H),4.59(s,2H),4.38(d,J=7.0Hz,2H),2.20(s,3H),1.33(s, 3H)；[M+H]=358。
實例321. (1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10-8.06(m,1H),7.80-7.42(m,6H),7.06-7.02(m,1H),5.24-5.21(m,2H),4.48-4.44(m,2H),2.36(s,3H)；[M+H]=380。
實例322. (1-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡-2-基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.99-7.96(m,1H),7.88(ddd,J=1.6,3.6,5.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.31(d,J=1.2Hz,2H),6.84-6.79(m,1H),5.03(s,2H),4.49-4.38(m,2H),3.94(s,3H),2.36(s,3H)；[M+H]=345。
實例323. (1-{[6-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡-2-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10-8.06(m,1H),8.05-7.97(m,1H),7.90(s,1H),7.45-7.40(m,2H),6.19-6.13(m,1H),5.37(s,2H),4.55-4.44(m,4H),2.42(d,J=0.8Hz,3H),1.43(t,J=7.0Hz,3H)；[M+H]=359。
實例324. (1-{[6-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡-2-基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.05(m,3H),7.45-7.40(m,2H),7.08-7.02(m,1H),5.24(s,2H),4.56-4.47(m,2H),4.46-4.43(m,2H),2.45(s,3H),1.44(t,J=7.0Hz,3H)；[M+H]=359.38。
實例325. (1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 7.94(d,J=2.3Hz,1H),7.57-7.50(m,2H),7.45-7.31(m,3H),6.13(s,1H),5.27(s,2H),4.51(s,2H),4.39(d,J=7.0Hz,2H),2.30(d,J=0.8Hz,3H),1.33(s,3H)；[M+H]=358。
實例326. (1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.01(d,J=2.3Hz,1H),7.57-7.53(m,2H),7.46-7.32(m,3H),7.01(s,1H),5.16-5.11(m,2H),4.44(d,J=0.8Hz,4H),2.36(s,3H),1.34(s,4H)；[M+H]=358。
實例327-346係以與實例277類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。
實例327. (1-{[6-乙氧基-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.62(s,1H),8.15(d,J=2.3Hz,1H),7.76(d,J=2.3Hz,1H),7.36-7.29(m,1H),7.13-7.05(m,2H),6.94-6.88(m,1H),5.41-5.38(m,1H),5.35(s,2H),4.39-4.21(m,4H),3.76(s,3H),1.27(t,J=7.0Hz,3H)；[M+H]=341.37。
實例328. (1-{[5-(4-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.60(s,1H),8.17(d,J=2.3Hz,1H),7.76(d,J=2.3Hz,1H),7.60-7.54(m,2H),7.52-7.45(m,2H),5.34(s,2H),4.41-4.24(m,5H),1.26(t,J=7.0Hz,3H)；[M+H]=345.12。
實例329. (1-{[5-(5-氯吡啶-3-基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.72(d,J=2.0Hz,1H),8.61(s,1H),8.24(d,J=2.3Hz,1H),8.14-8.11(m,1H),8.02(d,J=2.3Hz,1H),7.94(d,J=2.3Hz,1H),5.36(s,2H),4.43-4.26(m,7H),1.29-1.24(m,3H)；[M+H]=346.25。
實例330. (1-{[5-(3,4-二氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.54(s,1H),8.19(d,J=2.3Hz,1H),7.85(d,J=2.3Hz,1H),7.82(d,J=2.0Hz,1H),7.69(d,J=8.6Hz,1H),7.59-7.53(m,2H),5.34(s,2H),5.15(t,J=6.1Hz,1H),4.41-4.30(m,4H),1.27(t,J=7.0Hz,3H)；[M+H]=379.25。
實例331. (1-{[6-乙氧基-5-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.62(s,1H),8.14(d,J=2.3Hz,1H),7.73(d,J=2.3Hz,1H),7.46-7.32(m,2H),7.18(dd,J=8.4,9.6Hz,1H),5.34(s,2H),4.43-4.22(m,4H),2.26(d,J=2.0Hz,3H),1.26(t,J=7.0Hz,3H)；[M+H]=343.25。
實例332. [1-({6-乙氧基-5-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.58(s,1H),8.21(d,J=2.3Hz,1H),7.94-7.83(m,3H),7.75-7.61(m,2H),5.36(s,2H),4.44-4.27(m,6H),1.26(t,J=7.0Hz,3H)；[M+H]=379.20。
實例333. [1-({6-乙氧基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.59(s,1H),8.19(d,J=2.3Hz,1H),7.84(d,J=2.3Hz,1H),7.63-7.51(m,3H),7.40-7.29(m,1H),5.35(s,2H),4.44-4.18(m,6H),1.27(t,J=7.0Hz,3H)；[M+H]=395.25。
實例334. (1-{[6-乙氧基-5-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.61(s,1H),8.14(d,J=2.3Hz,1H),7.75(d,J=2.3Hz,1H),7.36-7.28(m,1H),7.12-7.02(m,2H),6.90(ddd,J=1.2,2.3,8.2Hz,1H),5.34(s,2H),4.40-4.29(m,4H),4.04(q,J=7.0Hz,2H),1.32(t,J=6.8Hz,3H),1.27(t,J=7.0Hz,3H)；[M+H]=355.25。
實例335. [1-({5-[3-(二甲基胺基)苯基]-6-乙氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.63(s,1H),8.14(d,J=2.3Hz,1H),7.74(d,J=2.3Hz,1H),7.34-7.23(m,1H),7.09(br s,1H),7.00-6.85(m,2H),5.35(s,2H),4.37(s,2H),4.33(q,J=7.0Hz,2H),2.96 (s,7H),1.27(t,J=7.0Hz,3H)；[M+H]=354.25。
實例336. (1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.55(s,1H),8.21(d,J=2.3Hz,1H),7.81(d,J=2.3Hz,1H),7.59-7.56(m,1H),7.51-7.39(m,3H),5.35(s,2H),5.15(t,J=6.1Hz,1H),4.36(d,J=5.9Hz,2H),3.87(s,3H)；[M+H]=331.77。
實例337. (1-{[5-(3-氯-4-氟苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.54(s,1H),8.18(d,J=2.3Hz,1H),7.82(d,J=2.3Hz,1H),7.77(dd,J=2.2,7.2Hz,1H),7.60-7.54(m,1H),7.51-7.44(m,1H),5.33(s,2H),5.15(t,J=6.1Hz,1H),4.39-4.30(m,5H),1.32-1.21(m,4H)；[M+H]=363.25。
實例338. (1-{[5-(3,5-二氟苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.56(s,1H),8.22(d,J=2.26Hz,1H),7.89(d,J=2.26Hz,1H),7.33(dd,J=8.97,2.20Hz,2H),7.26(d,J=2.26Hz,1H),5.35(s,2H),5.18(t,J=6.02Hz,1H),4.32-4.45 (m,4H),1.30(t,J=7.03Hz,3H)；[M+H]=347.3。
實例339. [1-({6-乙氧基-5-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.74(d,J=5.48Hz,1H),8.54(s,1H),8.30(d,J=2.35Hz,1H),8.10(d,J=1.17Hz,1H),7.98(d,J=2.35Hz,1H),7.88(dd,J=5.09,1.57Hz,1H),5.43(s,2H),4.59(s,2H),4.47(q,J=7.04Hz,2H),1.37(t,J=7.04Hz,3H)；[M+H]=380.3。
實例340. (1-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.56(s,1H),8.19(d,J=2.38Hz,1H),7.82(d,J=2.26Hz,1H),7.61-7.69(m,1H),7.39-7.56(m,2H),5.35(s,2H),5.18(t,J=6.02Hz,1H),4.31-4.42(m,4H),1.29(t,J=7.03Hz,3H)；[M+H]=347.3。
實例341. (1-{[6-乙氧基-5-(3-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.57(s,1H),8.20(d,J=2.26Hz, 1H),7.83(d,J=2.38Hz,1H),7.45-7.53(m,1H),7.37-7.44(m,2H),7.17-7.25(m,1H),5.36(s,2H),5.18(t,J=6.02Hz,1H),4.30-4.45(m,4H),1.29(t,J=7.03Hz,3H)；[M+H]=329.4。
實例342. (1-{[6-乙氧基-5-(4-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.57(s,1H),8.17(d,J=2.26Hz,1H),7.76(d,J=2.26Hz,1H),7.53-7.66(m,2H),7.22-7.32(m,2H),5.35(s,2H),5.18(t,J=6.02Hz,1H),4.30-4.43(m,4H),1.28(t,J=7.03Hz,3H)；[M+H]=329.4。
實例343. (1-{[5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.03-8.00(m,1H),7.57-7.53(m,1H),7.25-7.20(m,1H),7.14-6.99(m,3H),5.18-5.13(m,2H),4.48-4.43(m,2H),3.94(s,3H),3.88(s,3H),2.37(s,3H)；[M+H]=358。
實例344. (1-{[5-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.03-7.99(m,1H),7.55-7.48(m, 3H),7.12(t,J=8.8Hz,2H),7.01(s,1H),5.13(s,2H),4.44(d,J=0.8Hz,2H),3.93(s,3H),2.35(s,3H)；[M+H]=328。
實例345. (1-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.04(d,J=2.3Hz,1H),7.56(d,J=2.3Hz,1H),7.51-7.44(m,1H),7.30(dd,J=1.6,6.7Hz,2H),7.02(s,1H),5.16-5.12(m,2H),4.44(s,2H),3.95(s,3H),2.36(s,3H)；[M+H]=346。
實例346. (1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.03(d,J=2.3Hz,1H),7.57-7.51(m,2H),7.44-7.32(m,3H),7.01(s,1H),5.14(s,2H),4.45(d,J=0.8Hz,2H),3.94(s,3H),2.36(s,3H)；[M+H]=344。
實例347-349係以與中間體21類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。
實例347. 4-{5-[(2-胺基嘧啶-5-基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-基}吡啶-2-甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.69-8.83(m,1H),8.26(dd,J= 1.57,0.78Hz,1H),8.08-8.24(m,3H),7.92-8.03(m,1H),7.90(d,J=2.35Hz,1H),6.44(s,2H),3.89(s,3H),3.73(s,2H)；[M+H]=319.37。
實例348. 2-(5-{[5-(3-氯苯基)-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)乙腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.74-8.86(m,2H),8.17(d,J=2.35Hz,1H),7.80-7.91(m,1H),7.65(t,J=1.57Hz,1H),7.30-7.60(m,3H),6.13-6.54(m,1H),4.49-4.71(m,2H),4.34(s,1H),4.01(s,2H),3.22-3.32(m,1H)；[M+H]=401.38。
實例349. 5-{[5-(2-乙氧基吡啶-4-基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.25-8.07(m,4H),7.75(d,J=2.3Hz,1H),7.13(dd,J=1.6,5.5Hz,1H),6.88(s,1H),6.44(br.s,2H),4.31(q,J=7.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.71(s,2H),1.31(t,J=7.0Hz,3H)；[M+H]=338.21。
實例350-362係以與中間體24類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。
實例350. 5-{[6-乙氧基-5-(4-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.35(s,2H),8.06(d,J=2.3Hz,1H),7.64(d,J=2.3Hz,1H),7.61-7.54(m,2H),7.28-7.19(m,2H),4.31(q,J=7.0Hz,2H),3.77(s,2H),1.25(t,J=7.0Hz,3H)；[M+H]=325.25。
實例351. 5-{[5-(4-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.36(s,2H),8.07(d,J=2.3Hz,1H),7.66(d,J=2.3Hz,1H),7.60-7.54(m,3H),7.51-7.43(m,3H),4.31(q,J=7.0Hz,2H),3.77(s,2H),1.25(t,J=7.0Hz,4H)；[M+H]=341.25。
實例352. 5-{[6-乙氧基-5-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.33(s,2H),8.04(d,J=2.3Hz,1H),7.62(d,J=2.3Hz,1H),7.47-7.34(m,3H),7.20-7.12(m,2H),4.31(q,J=7.0Hz,2H),3.75(s,2H),2.25(d,J=2.0Hz,3H),1.29-1.20(m,3H)；[M+H]=339.25。
實例353. 5-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.34(s,2H),8.08(d,J=2.3Hz,1H),7.70(d,J=2.3Hz,1H),7.64(ddd,J=2.3,8.0,12.3Hz,1H),7.52-7.38(m,2H),4.33(q,J=7.0Hz,2H),3.77(s,2H),1.27(t,J=7.0Hz,3H)；[M+H]=343.25。
實例354. 5-{[5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.37(s,2H),8.08(d,J=2.3Hz,1H),7.67(d,J=2.3Hz,1H),7.30-7.25(m,1H),7.25-7.19(m,1H),7.07(ddd,J=2.2,4.4,8.3Hz,1H),3.84(s,6H),3.79(s,2H)；[M+H]=341.25。
實例355. 5-{[5-(3-乙氧基-4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.36-8.30(m,2H),8.09-8.04(m,1H),7.65(d,J=2.3Hz,1H),7.30-7.19(m,3H),7.06(ddd,J=2.3,4.5,8.4Hz,1H),4.11(q,J=7.0Hz,2H),3.86-3.82(m,3H),3.77(s,2H),1.38-1.29(m,3H)；[M+H]=355.15。
實例356. 3-{5-[(2-胺基嘧啶-5-基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-基}苯甲腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.37-8.26(m,2H),8.14(d,J=2.3Hz,1H),7.99(t,J=1.8Hz,1H),7.89(td,J=1.5,7.6Hz,1H),7.81(td,J=1.3,8.0Hz,1H),7.76(d,J=2.3Hz,1H),7.62(t,J=7.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.78(s,2H)；[M+H]=318.25。
實例357. 5-{[5-(4-氟-3-甲基苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.34(s,2H),8.07(d,J=2.3Hz,1H),7.62(d,J=2.3Hz,1H),7.44-7.31(m,3H),7.16(dd,J=8.4,9.6Hz,1H),3.83(s,3H),3.77(s,2H),2.25(d,J=1.6Hz,3H)；[M+H]=325.15。
實例358. 2-(5-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)乙腈.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.81-8.76(m,2H),8.16(d,J=2.3Hz,1H),7.76(d,J=2.3Hz,1H),7.63(ddd,J=2.2,7.9,12.2Hz,1H),7.47(td,J=8.5,10.9Hz,1H),7.42-7.34(m,1H),4.34(s,2H),3.98(s,2H),3.85(s,3H)；[M+H]=353.35。
實例359. 5-{[5-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶- 2-胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.35(s,2H),8.11(d,J=2.3Hz,1H),7.77-7.68(m,2H),7.55(ddd,J=2.2,4.9,8.6Hz,1H),7.51-7.43(m,1H),3.85(s,3H),3.78(s,2H)；[M+H]=345.25。
實例360. 5-{[5-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.36(s,2H),8.09(d,J=2.3Hz,1H),7.64(d,J=2.3Hz,1H),7.59-7.52(m,2H),7.28-7.19(m,2H),3.85-3.83(m,3H),3.78(s,2H)；[M+H]=311.36。
實例361. 5-{[5-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.35(s,2H),8.13(d,J=2.3Hz,1H),7.73(d,J=2.3Hz,1H),7.67-7.58(m,2H),7.45-7.39(m,1H),3.86(s,3H),3.78(s,2H)；[M+H]=345.21。
實例362. 5-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.34(s,2H),8.11(d,J=2.3Hz,1H),7.70(d,J=2.3Hz,1H),7.62(ddd,J=2.2,7.9,12.2Hz,1H),7.47(td,J=8.5,10.9Hz,1H),7.42-7.34(m,2H),3.85(s,3H),3.77(s,2H)；[M+H]=329.39。
實例363-365係以與實例280類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。
實例363. 2-(4-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯基)乙醯胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.09(d,J=2.0Hz,1H),7.66(d,J=2.3Hz,1H),7.62(ddd,J=2.2,7.9,12.2Hz,1H),7.47(td,J=8.6,11.0Hz,1H),7.42-7.34(m,2H),7.23-7.13(m,5H),6.82(br s,1H),3.90(s,2H),3.86(s,3H),3.30(s,2H)；[M+H]=369.40。
實例364. 2-(4-{[5-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯基)乙醯胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.05(d,J=2.0Hz,1H),7.57(d,J=2.3Hz,1H),7.56-7.49(m,2H),7.38(br s,1H),7.26-7.20(m,2H),7.20-7.12(m,4H),6.80(br s,1H),3.88(s,2H),3.82(s,3H),3.29 (s,2H)；[M+H]=351.25。
實例365. 2-(4-{[5-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯基)乙醯胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.09(d,J=2.3Hz,1H),7.68(d,J=2.3Hz,1H),7.65-7.57(m,2H),7.42-7.34(m,2H),7.22-7.11(m,4H),6.80(br s,1H),3.89(s,2H),3.84(s,3H),3.28(s,2H)；[M+H]=385.26。
實例366-372係以與實例281類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。
實例366. 2-(5-{[5-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)乙醯胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.69(s,2H),8.17(d,J=2.3Hz,1H),7.80(d,J=2.3Hz,1H),7.65-7.58(m,3H),7.44-7.40(m,2H),3.94(s,2H),3.85(s,4H),3.66(s,3H)；[M+H]=387.25。
實例367. 2-(5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)-2-甲基丙醯胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.71(s,2H),8.15(d,J=2.3Hz, 1H),7.78(d,J=2.3Hz,1H),7.61-7.57(m,1H),7.52-7.48(m,1H),7.47-7.38(m,2H),6.82(br s,2H),3.94(s,2H),3.30(s,2H),1.45(s,7H)；[M+H]=397.40。
實例368. 2-(5-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)乙醯胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.71(s,1H),8.19-8.15(m,1H),7.78(d,J=2.3Hz,1H),7.69-7.60(m,1H),7.51-7.44(m,2H),7.43-7.35(m,2H),6.97(br s,1H),3.96(s,3H),3.87(s,3H),3.67(s,2H)；[M+H]=371.40。
實例369. 2-(5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)乙醯胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.69(s,2H),8.16(d,J=2.0Hz,1H),7.76(d,J=2.0Hz,1H),7.59(s,1H),7.53-7.37(m,4H),6.95(br s,1H),3.94(s,2H),3.84(s,3H),3.65(s,2H)；[M+H]=369.35。
實例370. 2-(5-{[5-(3-氯苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)乙醯胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.71(s,2H),8.20(d,J=2.3Hz,1H),7.92(d,J=2.3Hz,1H),7.68-7.59(m,1H),7.57-7.38(m, 4H),6.96(br s,1H),4.99(q,J=9.3Hz,2H),3.98(s,2H),3.66(s,2H)；[M+H]=437.39。
實例371. 2-(5-{[5-(3-氯苯基)-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)乙醯胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ=8.70(s,2H),8.17(d,J=2.3Hz,1H),7.87(d,J=2.3Hz,1H),7.65(t,J=1.6Hz,1H),7.60-7.51(m,1H),7.51-7.35(m,3H),6.96(br s,1H),6.35(t,J=3.5Hz,1H),4.58(dt,J=3.5,15.1Hz,2H),3.97(s,2H),3.66(s,2H),3.55(s,1H)；[M+H]=419.39。
實例372. 2-(1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯胺.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.52(s,1H),8.27-8.24(m,1H),7.94-7.92(m,1H),7.62(s,1H),7.58-7.55(m,1H),7.46(s,3H),5.46-5.44(m,2H),3.65(s,2H)；[M+H]=394。
實例373-374係以與實例13類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。
實例373. 5-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-甲醯胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.88(s,2H),8.18(d,J=2.3Hz,1H),8.10(br s,1H),7.78(d,J=2.3Hz,1H),7.71(br s,1H),7.63(ddd,J=2.2,7.9,12.2Hz,1H),7.47(td,J=8.6,10.7Hz,1H),7.41-7.34(m,1H),4.05(s,2H),3.86(s,3H)；[M+H]=357.15。
實例374. 5-{[5-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-甲醯胺.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.88(s,2H),8.15(d,J=2.3Hz,1H),8.10(br s,1H),7.71(d,J=2.3Hz,2H),7.60-7.52(m,2H),7.28-7.19(m,2H),4.05(s,2H),3.84(s,3H)；[M+H]=339.15。
實例375. 2-[(5-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)胺基]乙-1-醇.
標題化合物係以與實例3類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.20(s,2H),8.08(d,J=2.3Hz,1H),7.67(d,J=2.3Hz,1H),7.62(ddd,J=2.2,7.9,12.2Hz,1H),7.52-7.42(m,1H),7.41-7.33(m,1H),6.84(t,J=5.9Hz,1H),4.63-4.56(m,1H),3.85(s,3H),3.72(s,2H),3.45(q,J=6.1Hz,2H),3.29-3.23(m,2H)；[M+H]=373.40。
實例376-378係以與中間體55類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。
實例376. (5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}吡-2- 基)甲醇.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.59(d,J=1.6Hz,2H),8.17-8.13(m,1H),7.78-7.72(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.52-7.40(m,3H),5.57-5.48(m,1H),4.63-4.54(m,2H),4.19-4.10(m,2H),3.86(s,3H)；[M+H]=342.20。
實例377. 2-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-5-甲基吡.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.46(d,J=1.17Hz,1H),8.43(s,1H),8.08(d,J=2.35Hz,1H),7.64(d,J=2.35Hz,1H),7.52(t,J=1.57Hz,1H),7.39-7.43(m,1H),7.36(t,J=7.63Hz,1H),7.32(t,J=1.96Hz,1H),4.12(s,2H),3.92(s,3H),2.50(s,3H)；[M+H]=326.29。
實例378. 6-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}吡啶-3-甲腈.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.83(dd,J=0.78,1.96Hz,1H),8.09(d,J=2.35Hz,1H),7.85-7.92(m,1H),7.47-7.55(m,2H),7.39-7.43(m,1H),7.28-7.37(m,3H),4.19(s,2H),3.95-3.98(m,3H)；[M+H]=336.34。
實例379. 5-{[5-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}吡-2-胺.
標題化合物係以與實例287類似之方式採用(5-((5-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡-2-基)胺基甲酸第三丁基酯(中間體56)來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09(d,J=2.35Hz,1H),7.95(d,J=1.56Hz,1H),7.91(d,J=1.17Hz,1H),7.49(d,J=2.35Hz,1H),7.35-7.44(m,2H),7.26(dd,J=0.78,1.96Hz,1H),4.54(br s,2H),3.98(s,2H),3.96(s,3H)；[M+H]=345.35。
實例380-388係以與中間體32類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。
實例380. 3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.13(d,J=2.35Hz,1H),7.52(d,J=2.35Hz,1H),7.47-7.50(m,1H),7.31-7.38(m,3H),5.47(s,2H),3.97(s,3H),2.55(s,3H)；[M+H]=313.36。
實例381. (2-{[5-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26(d,J=2.35Hz,1H),7.65(d,J=2.35Hz,1H),7.45-7.53(m,2H),7.08-7.16(m,2H),5.75(s,2H),4.94(s,2H),3.98(s,3H)。
實例382. (1-{[5-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.24(d,J=2.35Hz,1H),7.78(d,J=2.35Hz,1H),7.50-7.57(m,2H),7.09-7.17(m,2H),5.72(s,2H),4.95(s,2H),3.95(s,3H)；[M+H]=316.08。
實例383. (2-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(d,J=2.35Hz,1H),7.65(d,J=2.35Hz,1H),7.35-7.44(m,1H),7.16-7.25(m,2H),5.75(s,2H),4.94(s,2H),3.99(s,3H)；[M+H]=334.42。
實例384. (1-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(d,J=2.35Hz,1H),7.65(d,J =2.35Hz,1H),7.34-7.43(m,1H),7.15-7.23(m,2H),5.65(s,2H),4.99(s,2H),3.97(s,3H)；[M+H]=334.42。
實例385. (2-{[5-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(d,J=2.35Hz,1H),7.67(d,J=2.35Hz,1H),7.44(t,J=8.02Hz,1H),7.37(dd,J=1.96,10.17Hz,1H),7.22-7.26(m,1H),5.75(s,2H),4.94(s,2H),3.99(s,3H)；[M+H]=350.08。
實例386. (1-{[5-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.28(d,J=2.35Hz,1H),7.85(d,J=2.35Hz,1H),7.44-7.54(m,2H),7.30-7.37(m,1H),5.73(s,2H),4.95(s,2H),3.97(s,3H)；[M+H]=350.08。
實例387. (1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25-8.28(m,1H),7.80(d,J=2.35 Hz,1H),7.53(t,J=1.76Hz,1H),7.40-7.44(m,1H),7.32-7.40(m,2H),5.72(s,2H),4.95(s,2H),3.95(s,3H)；[M+H]=332.03。
實例388. (2-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.28(d,J=2.35Hz,1H),7.67(d,J=2.35Hz,1H),7.52(q,J=1.57Hz,1H),7.33-7.42(m,3H),5.75(s,2H),4.94(s,2H),3.98(s,3H)；[M+H]=332.03。
實例389-391係以與實例292類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。
實例389. 1-(5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)吡咯啶-3-醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.24(s,2H),8.03(d,J=2.35Hz,1H),7.55(d,J=2.35Hz,1H),7.53(t,J=1.76Hz,1H),7.40-7.44(m,1H),7.37(t,J=7.63Hz,1H),7.31-7.35(m,1H),4.46-4.53(m,1H),3.93(s,3H),3.83(s,2H),3.59-3.68(m,3H),3.52-3.57(m,1H),1.97-2.17(m,2H)。
實例390. 1-(5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.25(s,2H),8.03(d,J=2.35Hz,1H),7.56(d,J=2.35Hz,1H),7.53(t,J=1.57Hz,1H),7.41-7.44(m,1H),7.37(t,J=7.63Hz,1H),7.31-7.35(m,1H),4.61-4.69(m,1H),4.27-4.36(m,2H),3.93(s,3H),3.86-3.90(m,2H),3.84(s,2H)；[M+H]=383.4。
實例391. 2-[(5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)胺基]乙-1-醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.20(s,2H),8.03(d,J=2.35Hz,1H),7.56(d,J=2.74Hz,1H),7.53(t,J=1.57Hz,1H),7.41-7.45(m,1H),7.38(t,J=7.63Hz,1H),7.31-7.35(m,1H),3.93(s,3H),3.82(s,2H),3.65-3.72(m,2H),3.43-3.51(m,2H)；[M+H]=371.39。
實例392-402係以與中間體21類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。
實例392. 2-乙氧基-3-(4-氟苯基)-5-[(5-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-2-基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(d,J=1.96Hz,1H),7.63(d,J=1.96Hz,1H),7.47-7.56(m,2H),7.06-7.15(m,2H),5.68(s,2H),4.43(q,J=7.04Hz,2H),2.52(s,3H),1.37(t,J=6.85Hz,3H)；[M+H]=314.42。
實例393. 3-(3,4-二氟苯基)-2-乙氧基-5-[(5-甲基-2H-1,2,3,4-四 唑-2-基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23(d,J=2.35Hz,1H),7.63(d,J=2.35Hz,1H),7.42(ddd,J=2.15,7.53,11.44Hz,1H),7.17-7.26(m,2H),5.68(s,2H),4.44(q,J=7.04Hz,2H),2.53(s,3H),1.38(t,J=7.04Hz,3H)；[M+H]=332.4。
實例394. 3-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-2-乙氧基-5-[(5-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-2-基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(d,J=2.35Hz,1H),8.20-8.24(m,1H),7.71(d,J=2.35Hz,1H),7.50(t,J=73.20Hz,1H),7.27-7.29(m,1H),7.11(dd,J=0.78,1.57Hz,1H),5.69(s,2H),4.45(q,J=7.04Hz,2H),2.52(s,3H),1.38(t,J=7.04Hz,3H)；[M+H]=363.41。
實例395. 3-(3,4-二氟苯基)-2-乙氧基-5-[(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11(d,J=2.35Hz,1H),7.52(d,J=2.35Hz,1H),7.34-7.45(m,1H),7.15-7.23(m,2H),5.46(s,2H),4.43(q,J=7.04Hz,2H),2.56(s,3H),1.37(t,J=7.04Hz,3H)；[M+H]=332.4。
實例396. 3-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-2-乙氧基-5-[(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22(d,J=4.70Hz,1H),8.19(d,J=2.35Hz,1H),7.61(d,J=2.35Hz,1H),7.50(t,J=73.60Hz,1H),7.25(dd,J=1.37,5.28Hz,1H),7.09(d,J=0.78Hz,1H),5.47(s,2H),4.46(q,J=7.04Hz,2H),2.57(s,3H),1.39(t,J=7.24Hz,3H)；[M+H]=363.41。
實例397. 3-(4-氯-3-氟苯基)-2-乙氧基-5-[(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 812(d,J=2.74Hz,1H),7.53(d,J=2.74Hz,1H),7.41-7.46(m,1H),7.37(dd,J=2.15,10.37Hz,1H),7.19-7.24(m,1H),5.46(s,2H),4.44(q,J=7.04Hz,2H),2.56(s,3H),1.35-1.42(m,3H)；[M+H]=348.36。
實例398. 3-(3-氯-4-氟苯基)-2-乙氧基-5-[(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11(d,J=2.35Hz,1H),7.57(dd,J=2.35,7.04Hz,1H),7.51(d,J=2.35Hz,1H),7.37(ddd,J=2.15, 4.50,8.61Hz,1H),7.18(t,J=8.61Hz,1H),5.46(s,2H),4.43(q,J=7.04Hz,2H),2.56(s,3H),1.37(t,J=7.04Hz,3H)；[M+H]=348.36。
實例399. 3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-[(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.12(d,J=2.3Hz,1H),7.55(d,J=2.3Hz,1H),7.44-7.39(m,1H),7.37(s,1H),7.34-7.30(m,1H),7.13(dd,J=2.2,8.0Hz,1H),6.55(t,J=73.6Hz,1H),5.47(s,2H),4.43(q,J=7.0Hz,2H),2.56(s,3H),1.38(t,J=7.0Hz,3H)。
實例400. 2-乙氧基-3-(2-乙氧基吡啶-4-基)-5-[(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18(d,J=5.1Hz,1H),8.15(s,1H),7.58(br s,1H),7.03(d,J=5.1Hz,1H),6.87(s,1H),5.46(s,2H),4.49-4.36(m,4H),2.59-2.54(m,3H),1.46-1.36(m,6H)。
實例401. 2-乙氧基-3-(3-乙氧基苯基)-5-[(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09(d,J=2.3Hz,1H),7.53(d,J= 2.3Hz,1H),7.32(t,J=8.0Hz,1H),7.08-7.04(m,2H),6.93-6.89(m,1H),5.46(s,2H),4.43(q,J=7.0Hz,2H),4.07(q,J=7.0Hz,2H),2.55(s,3H),1.44(t,J=6.8Hz,3H),1.38(t,J=7.0Hz,3H)。
實例402. 2-乙氧基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-5-[(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)甲基]吡啶.
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11(d,J=2.3Hz,1H),7.54(d,J=2.3Hz,1H),6.88-6.80(m,2H),6.63(td,J=2.3,10.6Hz,1H),5.46(s,2H),4.44(q,J=7.0Hz,2H),3.83(s,3H),2.56(s,3H),1.38(t,J=7.0Hz,3H)。
實例403. 3-(3-氯苯基)-5-{[4-(二氟甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基]甲基}-2-乙氧基吡.
標題化合物係以與實例297類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.10(s,3H),7.42(d,J=1.2Hz,3H),6.77-6.48(m,1H),5.31(s,2H),4.51(d,J=7.0Hz,2H),2.48(s,3H),1.44(s,3H)；[M+H]=379。
實例404-405係以與實例299類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。
實例404. (5-{[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-(2-乙氧基吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}-3-氟吡啶-2-基)甲醇.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.38(t,J=1.76Hz,1H),8.12-8.26(m,2H),7.92(d,J=2.35Hz,1H),7.65(dd,J=10.76,1.76Hz,1H),7.17(dd,J=5.48,1.57Hz,1H),6.99(dd,J=1.57,0.78Hz,1H),5.19(t,J=5.87Hz,1H),4.45-4.66(m,4H),4.31(q,J=7.04Hz,2H),4.01(s,2H),1.31(t,J=7.04Hz,3H)；[M+H]=420.5。
實例405. [5-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-乙氧基吡啶-3-基}甲基)-3-氟吡啶-2-基]甲醇.
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.34-8.29(m,1H),8.23-8.19(m,1H),8.13-8.10(m,1H),7.73(d,J=2.3Hz,1H),7.56(s,1H),7.53-7.48(m,1H),7.43-7.39(m,1H),7.21-7.18(m,1H),4.75-4.68(m,2H),4.46-4.38(m,2H),4.08-4.03(m,2H),1.39-1.32(m,3H)；[M+H]=406。
實例406. (1-{[5-(3-氯苯基)-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇.
標題化合物係以與中間體35類似之方式，改用適當之起始材料及試劑製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.09(d,J=2.35Hz,1H),7.80(d,J=1.96Hz,1H),7.64(dt,J=2.45,0.93Hz,1H),7.37-7.59(m,3H),6.97(s,1H),6.36(t,J=3.52Hz,1H),5.08(s,2H),4.52- 4.74(m,3H),4.22(dd,J=5.48,0.78Hz,2H),2.27(s,3H)；[M+H]=394.41。
實例407. 1-{[5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺.
標題化合物係以係以與中間體10類似之方式採用中間體36來製備。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ 8.11(s,2H),7.68(d,J=2.3Hz,1H),7.27-7.22(m,1H),7.10(d,J=11.0Hz,2H),5.20-5.16(m,2H),3.94(s,3H),3.88(s,3H)；[M+H]=330。
藥理學實例
藉助以下藥理學實例進一步闡釋本發明。該等實例應理解為僅具有實例性，且並不意欲限制本文所揭示之本發明範疇。
酶促分析
使用PDE4D3亞型研發基於IMAP TR-FRET之PDE分析。IMAP技術係基於藉由將金屬(MIII)配位複合物固定在奈米粒子上之磷酸根之高親和力結合。在PDE反應中，IMAP「結合試劑」識別自cAMP或cGMP產生之AMP或GMP上之磷酸根基團。該結合試劑並不識別攜載磷酸二酯鍵而非游離磷酸根之環狀核苷酸。藉由預結合至奈米粒子之鋱(Tb)供體來提供時間解析螢光共振能量轉移(TR-FRET)。FRET可在PDE反應結合物之螢光標記之AMP或GMP產物緊密靠近Tb供體複合物時進行。由於Tb螢光之壽命較長，故可以時間解析模式來運行檢測以消除來自自體螢光化合物之干擾。
在1536孔白色板上實施IMAP TR-FRET PDE4D3 FAM-cAMP分析。將15pg/孔GST標記之PDE4D3分散於2.5μL IMAP分析緩衝液 中，該緩衝液係由10mM Tris(pH 7.2)、10mM MgCl2、1mM DTT、0.1%脂肪酸游離BSA及0.01% Tween-20組成。然後使用Kalypsys 1536 10nL加樣頭自於DMSO中之1mM儲備溶液添加30nL化合物。在室溫下將板培育5min，然後分散1.5μL 533nM FAM-cAMP，使最終濃度為200nM。短暫離心後，在室溫下將板培育30min。藉由將根據製造商之建議製備之5μL IMAP結合試劑Tb複合物添加至每孔中來終止分析。在室溫下將板再培育90分鐘且在Viewlux板讀取器上讀取。在PDE4D3分析中，化合物係以10mM溶合於DMSO中且在11點劑量-反應中測試。
藥理學實例1 PDE4抑制
在PDE4酶促分析中評估本發明之代表性化合物。通常，本發明化合物在0.1μM至10μM之濃度下顯示通常為5%-100%之PDE4抑制性質。
如下表中所繪示，該等抑制性質係由介於小於5(10-5M或10μM)至大於7(10-7M或0.1μM)範圍內之pEC50值來反映。
生物學實例
藉助以下生物學實例進一步闡釋本發明。該等實例應理解為僅具有實例性，且並不意欲限制本文所揭示之本發明範疇。
行為分析
多種行為分析可用於評估候選化合物增強記憶形成之能力，包含情境制約(例如，害怕制約)、時間制約(例如，痕跡性制約)及目標 識別。適於評估記憶之分析之其他非限制性實例包含納入或關於以下各項之彼等：多個訓練期、間隔訓練期、伴有單一或多個試驗之情境害怕訓練、伴有單一或多個試驗之痕跡性害怕制約、一般情境記憶、時間記憶、空間記憶、情景記憶、被動迴避記憶、主動迴避記憶、食物偏好記憶、條件性味覺迴避及社交識別記憶。
行為分析亦可如彼等熟習此項技術者將理解根據本發明來使用。該等分析可針對評估(但不限於)海馬、皮質及/或杏仁體依賴性記憶形成或認知效能。
生物實例1 PDE4抑制劑對情境記憶之效應 理論基礎
情境害怕制約係一種聯想學習形式，其中動物學習識別先前已與諸如足部電擊等反向刺激((非條件刺激，US))配對之訓練環境(條件刺激，CS)。當在隨後時間暴露於相同背景下時，條件動物顯示眾多種條件性害怕反應，包含呆滯行為。在動物展現該呆滯之測試期間之時間%提供情境聯想記憶之量化量測(例如，Fanselow,Behav.Neurosci.1984,98,269-277；Fanselow,Behav.Neurosci.1984,98,79-95；以及Phillips及LeDoux，Behav.Neurosci.1992,106,274-285)。
情境制約已廣泛用於研究介導害怕主動學習之神經基質(例如，Phillips及LeDoux，Behav.Neurosci.1992,106,274-285；Kim等人，Behav.Neurosci.1993,107,1093-1098；及Bourtchouladze等人，Learn.Mem.1998,5,365-374)。小鼠及大鼠中之研究提供在情境制約訓練期間海馬與非海馬系統之間之功能性相互作用的證據(例如，Maren等人，Behav.Brain Res.1997,88,261-274；Maren等人，Neurobiol.Learn.Mem.1997,67,142-149；及Frankland等人，Behav.Neurosci.1998,112,863-874)。特定而言，海馬之訓練後病灶(而非訓 練前病灶)極大地減少情境害怕，此暗示：1)海馬為情境記憶而非情境學習本身所必需，及2)在訓練期間海馬不存在下，非海馬系統可支持情境制約。
情境制約已廣泛用於研究眾多種突變對海馬依賴性學習之影響以及小鼠中之菌株及遺傳背景差異(例如，Bourtchouladze等人，Cell 1994,79,59-68；Bourtchouladze等人，Learn Mem.1998,5,365-374；Kogan等人，Current Biology 1997,7,1-11；Silva等人，Current Biology 1996,6,1509-1518；Abel等人，Cell 1997,88,615-626；Giese等人，Science 1998,279,870-873；Logue等人，Neuroscience 1997,80,1075-1086；Chen等人，Behav.Neurosci.1996,110,1177-1180；及Nguyen等人，Learn Mem.2000,7,170-179)。
由於幾分鐘訓練期可觸發強健式學習，故情境制約尤其可用於研究短期及長期記憶之時間不同過程之生物學(例如，Kim等人，Behav.Neurosci.1993,107,1093-1098；Bourtchouladze等人，Cell 1994,79,59-68；Abel等人，Cell 1997,88,615-626；Logue等人，Behav.Neurosci.1997,111,104-113；Bourtchouladze等人，Learn.Mem.1998,5,365-374；及Nguyen等人，Learn.Mem.2000,7,170-179)。因此，情境制約提供評估新穎藥物化合物對海馬依賴性記憶形成之效應之極佳模型。
程序
先前研究已確立，具有1×或2×CS-US配對之訓練在野生型小鼠中誘導次於最大(弱)之記憶(例如，U.S.2009/0053140；Tully等人，Nat.Rev.Drug Discov.2003,2,267-77；及Bourtchouladze等人Learn.Mem.1998,5,365-374)。因此，此研究中，依Bourtchouladze等人，Cell 1994,79,59-68中所述來進行情境制約。
使用年輕成年(10-12週齡)C57BL/6雄性小鼠及史泊格多利雄性 大鼠。將小鼠及大鼠分組圈養於標準實驗室中且維持在12：12光照-黑暗循環下。實驗始終在循環之光照期實施。除測試時間外，小鼠可以自由取得食物及水。為評估情境記憶，採用原始研發用於分析CREB基因敲除小鼠之記憶之經修改之情境害怕制約作業(Bourtchouladze等人，1994)。訓練期包括在制約室(Med Associates公司)中之基線時段，隨後以分隔60秒之間隔呈送非制約刺激(1-5次足部電擊，每次在0.2-1.0mA下持續2秒)。在最後一次電擊後30秒時，使動物返回圈養籠中。1至7天後，使動物返回試驗室中，且對呆滯行為進行評分。呆滯(除呼吸外之完全不動性)係藉由Video Freeze軟體(Med Associates公司)經8分鐘測試時段來評分。預期使用認知增強劑治療時，將會比對照組顯著增加呆滯。
所有實驗皆依相對平衡方式來設計及實施。在每一實驗中，實驗者不知道(盲目)在訓練及測試期間個體之治療。將訓練及測試期記錄為數位檔案。藉由單因子ANOVA與適當之事後試驗法，使用GraphPad Prism套裝軟體分析數據。
結果
在害怕制約分析中發現，實例化合物可增強情境記憶。在包括0.01mg/kg、0.03mg/kg及1.0mg/kg之數種濃度下，可見到顯著增強效應。
生物實例2 PDE4抑制劑對新穎目標識別之效應 理論基礎
新穎目標識別(NOR)係一種識別學習及記憶檢索之分析，且其利用齧齒類動物研究新穎目標與熟悉目標相比之自發偏好性。其係在行為學上相關之作業，與害怕制約相比，其並非源自負向強化(足部電擊)(例如，Ennaceur及Delacour，Behav.Brain Res.1988,31,47-59)。
NOR測試已廣泛用於評估源自高通量篩選之新穎化合物之潛在的認知增強性質。目標識別作業依賴於齧齒類動物探究其環境中之新穎目標強於熟悉目標之天然好奇心。顯而易見，對於「熟悉」之目標，動物必須在之前已注意到該目標且記住該經歷。因此，具有較佳記憶之動物將注意及探究新目標多於其所熟悉之目標。在測試期間，向動物呈送訓練目標及第二新穎目標。訓練目標之記憶使其為動物所熟悉，且然後該動物花費更多時間來探究新穎目標而非熟悉目標(Bourtchouladze等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003,100,10518-10522)。
神經顯影、藥理學及病灶研究已展示，海馬及毗鄰鼻週皮質對於齧齒類動物、猴及人類之目標識別記憶至關重要(例如，Mitchell,Behav.Brain Res.1998,97,107-113；Teng等人，J.Neurosci.2000,20,3853-3863；Mumby,Brain Res.2001,127,159-181；Eichenbaum等人，Annu.Rev.Neurosci.2007,30,127-152；Squire等人，Nat.Rev.Neurosci.2007,8,872-883；以及Vann及Alabasser,Curr.Opin.Neurobiol.2011,21,440-445)。因此，目標識別提供評估藥物化合物對與海馬及皮質功能相關之認知作業之效應的極佳行為模型。
程序
在年輕成年小鼠及大鼠中使用以下方案測試目標識別。在訓練前2-5天由實驗者對動物進行簡單處理。在訓練之前或之後15分鐘與24小時之間投與每一化合物。實施習慣期(持續1-20min，經1-3天)以使動物熟悉活動場所。在訓練試驗(持續1-20min)期間，允許動物探究兩個相同目標。然後在隨後1-96hr內實施測試試驗(持續1-20min)。
對於新穎目標識別，使用一個新穎目標替代一個目標。以平衡方式使用目標之所有組合及位置以減少因對具體位置或目標之偏好性 所致之潛在偏差。記錄訓練及測試試驗並藉由視頻追蹤軟體(例如Noldus Ethovision)來評分。當動物頭部定向朝向目標在1cm(大鼠)/2cm(小鼠)距離內時或當鼻碰觸目標時，將其評定為探究目標。圍繞目標轉動、攀爬目標或坐於目標上並不視為探究。若動物產生針對熟悉目標之長期記憶，則在保持測試期間與熟悉目標相比，其將顯著花費更多時間來探究新穎目標(因此預期認知增強劑促進熟悉與新穎目標之間之此差別)。
如先前所闡述(Bourtchouladze等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2003,100,10518-10522)來計算差別指數。在每一實驗中，實驗者不知道(盲目)在訓練及測試期間個體之治療。藉由單因子ANOVA與適宜事後測試使用GraphPad Prism軟體包來分析數據。
結果
發現式(I)實例性化合物顯著增強24小時記憶。在若干濃度、包含1.0mg/kg及3mg/kg下可見顯著效應。
說明書(包含實例)並不欲僅具有實例性，且彼等熟習此項技術者將明瞭，可在不背離如由隨附申請專利範圍定義之本發明範疇或精神下對本發明作出眾多種修改及變化形式。
此外，儘管在本發明中提供某些細節來表明對如由隨附申請專利範圍定義之本發明之充分理解，但彼等熟習此項技術者將明瞭，某些實施例可在不具該等細節下實踐。此外，在某些情況下，並未闡述熟知方法、程序或其他特定細節以避免不必要地淡化如由隨附申請專利範圍定義之本發明態樣。

Claims (15)

  1. 一種式(I)之化合物，
    Figure TWI623523B_C0001
    或其醫藥上可接受之鹽，其中：Z係CH或N；i)其中當Z為CH時，則：R1係選自由以下組成之群之成員：-H、-C1-3烷基及-C1-3鹵烷基；Y係-C(Ra)2-，其中每一Ra係獨立地選自由以下組成之群：-H、-F、-CH3、-OH及-N(Rb)2；R2係選自由以下組成之群之成員：A)苯基，其未經取代或經一或兩個Rc成員取代，其中每一Rc係獨立地選自由以下組成之群：鹵基、-CN、-CO2Rb、-CONH2、-SO2CH3、-C(Rb)2OH、-CH2NH2、-CH2CONH2、-CH2CO2C1-3烷基、-NHCONH2、-NHCONH-氧雜環丁烷、-CONH-氧雜環丁烷、
    Figure TWI623523B_C0002
    ；B)6員單環雜芳香族環，其含有一或兩個未經取代或經一或兩個各自獨立地選自由以下組成之群之成員取代之氮成員：鹵基、-C1-3烷基、-C1-3鹵烷基、-CN、-OH、-C(Rb)2OH、-CH2NH2、-C(Rb)2CN、-C(Rb)2CONH2、-OCH2CONH2、-OC1-3烷基、-OCH2C(Rb)2OH、-OCH2環丙基、-OC1-3鹵烷基、-CO2H、-CON(Rb)2、-N(Rb)2、-NHCH2CF3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2N(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NH環丙基、-NHCOCH3、嗎啉基、吡咯啶-3-醇及氮雜環丁-3-醇；C)5員單環雜芳香族環，其含有兩個、三個或四個未經取代或經一或兩個各自獨立地選自由以下組成之群之成員取代之氮成員：鹵基、-C1-3烷基、-C1-3鹵烷基、-C(Rb)2OH、-N(Rb)2、-NO2、-CN、-CH2CN、-OC1-3烷基、-CH2OCH3、-CH2CH2OH、-CH2NH2、-CH2CONH2、-CO2C1-3烷基、-CO2H、-CONH2、-NHCOCH3及環丙基；及D)5員或6員環，其選自：1,2-二氫-吡啶-2-酮、噻唑或1,2-噁唑，其未經取代或經一或兩個各自獨立地選自由-CH3及-NH2組成之群之成員取代；R3係苯基或吡啶，其各自經一或兩個各自獨立地選自由以下組成之群之成員取代：-鹵基、-C1-3烷基、-OC1-3烷基、-O環丙基、-O-氧雜環丁烷、-C1-3鹵烷基、-OC1-3鹵烷基、-CN、-CH2OH、-SO2CH3或-N(CH3)2；R4係選自由-C1-3烷基及-C1-3鹵烷基組成之群之成員；且每一Rb係獨立地選自-H或-CH3；ii)其中當Z為N時，則：R1為-H；Y係-CH2-；R2係選自由以下組成之群之成員：A)苯基，其經一或兩個Rd成員取代，其中每一Rd係獨立地選自由以下組成之群：-CN、-CONH2及-CO2C1-3烷基；B)6員單環雜芳香族環，其含有一或兩個未經取代或經選自由以下組成之群之成員取代之氮成員：-CN、-OC1-3烷基、-CONH2、-NHCH2CH2OH、-N(Rb)2及-NH-環丙基；C)5員單環雜芳香族環，其含有兩個或三個未經取代或經一或兩個各自獨立選自由以下組成之群之成員取代之氮成員：-C1-3烷基、-C1-3鹵烷基、-CH2ORb、-N(Rb)2、-NO2、-CO2CH3、-CO2N(Rb)2或環丙基；及D)1,2-噁唑，其視情況經一或兩個Rb成員取代；R3係苯基，其經一或兩個各自獨立地選自由以下組成之群之成員取代：-Cl、-OC1-3烷基或-OC1-3鹵烷基；R4係-C1-3烷基；且每一Rb係獨立地選自-H或-CH3。
  2. 如請求項1之化合物，其中Z為CH。
  3. 如請求項1之化合物，其中Z為N。
  4. 如請求項2之化合物，其中R1係選自由-H、-CH3及-CF3組成之群。
  5. 如請求項3之化合物，其中R1係-H。
  6. 如請求項2之化合物，其中Y係選自由以下組成之群：-CH2-、-CH(F)-、-CH(OH)-、-C(OH)(CH3)-及-CH(CH3)-。
  7. 如請求項3之化合物，其中Y係-CH2-。
  8. 如請求項1之化合物，其中a)Z為CH且R2為
    Figure TWI623523B_C0003
    ；其中Rc係選自由以下組成之群之成員：-F、-CN、-CO2H、-CONH2、-SO2CH3、-C(CH3)2OH、-CH2NH2、-CH2CONH2、-CH2CO2CH3、-CH2CO2CH2CH3、-NHCONH2、-NHCONH-氧雜環丁烷、-CONH-氧雜環丁烷、
    Figure TWI623523B_C0004
    ；或b)Z為CH且R2係
    Figure TWI623523B_C0005
    ；且Rc係選自-F、-CONH2、-CH2CONH2、-CH2NH2、-C(CH3)2OH、-SO2CH3及-NHCONH2；或c)Z為CH且R2係選自由未經取代或經一或兩個各自獨立地選自由以下組成之群之成員取代之吡啶組成之群：-F、-C1-3烷基、-C1-3鹵烷基、-OC1-3烷基、-OCH2環丙基、-CN、-N(Rb)2、-CH2NH2、-CH2OH、-CO2H、-CON(Rb)2及-C(CH3)2OH；或d)Z為CH且R2為
    Figure TWI623523B_C0006
    ；Rd係選自由以下組成之群：-CH3、-CF3、-CN、-N(Rb)2、-CO2H、-CON(Rb)2、-OC1-3烷基、-CH2NH2、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-OCH2環丙基及-OCH(CH3)2；或e)Z為CH且R2為未經取代或經Rd取代之
    Figure TWI623523B_C0007
    ，其中Rd係-CH3、-CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CONH2、-CONHCH3、-CON(CH3)2、-OC1-3烷基、-CH2OH、-C(CH3)2OH或-OCH2環丙基；或f)Z為CH且R2係選自由以下組成之群：吡
    Figure TWI623523B_C0008
    、嗒
    Figure TWI623523B_C0009
    及嘧啶；其中吡
    Figure TWI623523B_C0010
    視情況未經取代或經-C1-3烷基、-OC1-3烷基、-N(Rb)2或-NHCH2CH2OH取代；嗒
    Figure TWI623523B_C0011
    視情況未經取代或經-C1-3烷基取代；且嘧啶視情況經由以下組成之基團取代：-H、-Cl、-C1-3烷基、-CN、-OH、-OC1-3烷基、-OC1-3鹵烷基、-CO2H、-CON(Rb)2、-C(Rb)2CONH2、-C(Rb)2OH、-C(Rb)2CN、-CH2CH2N(CH3)2、-OCH2C(Rb)2OH、-OCH2CONH2、-N(Rb)2、-NHCH2CF3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NH環丙基、-NHCOCH3、嗎啉基、吡咯啶-3-醇及氮雜環丁-3-醇；或g)Z為CH且R2為未經取代或經一或兩個Re成員取代之
    Figure TWI623523B_C0012
    ，其中每一Re獨立地係-H、-Cl、-C1-3烷基、-CN、-OCH3、-OC1-3鹵烷基、-CO2H、-CONH2、-C(Rb)2CONH2、-C(Rb)2OH、-C(Rb)2CN、-CH2CH2N(CH3)2、-OCH2C(Rb)2OH、-OCH2CONH2、-N(Rb)2、-NHCH2CF3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH2OH、-NH環丙基、-NHCOCH3、嗎啉基、吡咯啶-3-醇及氮雜環丁-3-醇；或h)Z為CH且R2為未經取代或經Re取代之
    Figure TWI623523B_C0013
    ，其中Re係選自：-H、-Cl、-CH3、-CN、-OH、-OCH3、-OCHF2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-NHCH2CF3、-NH環丙基、-C(CH3)2OH、-CONH2、-CONHCH3及-CON(CH3)2；或i)Z為CH且R2係選自由咪唑、吡唑、三唑及四唑組成之群，其中每一者未經取代或經一或兩個各自獨立地選自由以下組成之群之成員取代：-Cl、-CH3、-CHF2、-CF3、-CH2OH、-CH2CN、-CH2CONH2、-CH2CH2OH、-NH2、-NO2、-CN、-CO2C1-3烷基、-CO2H、-CONH2及-NHCOCH3；或j)Z為CH且R2為
    Figure TWI623523B_C0014
    ，且Rf係選自由以下組成之群之成員：-H、-Cl、-CH3、-NO2、-NH2、-NHCOCH3、-CH2OH、-CN、-CONH2、-CO2H及-CO2CH2CH3；或k)Z為CH且R2係1H-四唑、2H-四唑、1,2-噁唑、1,3-噻唑，其視情況未經取代或經獨立地選自由以下組成之群之成員取代：-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH及-NH2；或l)Z為CH且R2係選自由1,2,3-三唑及1,2,4-三唑組成的群，其各自未經取代或經獨立地選自由以下組成之群之成員取代：-CH3、-CH2F、-CHF2、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-CN、-CH2CN、-CH2CONH2、-C(Rb)OH、-CH2OCH3、N(Rb)2、-NO2、-CO2CH3、-CONH2、環丙基及-CH2NH2；或m)Z為CH且R2為
    Figure TWI623523B_C0015
    ，且Rj係選自由以下組成之群之成員：-H、-CH3、-CF3、-OCH3、-CH2(OH)、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-CO2CH3及-NO2；或n)Z為CH且R2為
    Figure TWI623523B_C0016
    ，且Rk係選自由以下組成之群之成員：-H、-CH3、-CF3、-CH2F、-CHF2、-OCH3、-OCH2CH3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CN、-CONH2、-CO2CH3及-環丙基。
  9. 如請求項3之化合物，其中a)R2係4-氰基苯基、4-苯基醯胺或4-苯基甲酸甲基酯；或b)R2係
    Figure TWI623523B_C0017
    ；Rd1係-CN或-CONH2；或c)R2為未經取代或經Re1取代之
    Figure TWI623523B_C0018
    ，其中Re1係-OCH3、-CN、-CONH2、-NH2、-NHCH3、-NHCH2CH2OH、-NH環丙基。
  10. 如請求項1之化合物，其中a)R2為
    Figure TWI623523B_C0019
    ，且Rf係選自由以下組成之群之成員：-H、-NH2及-CH2OH；或b)R2為
    Figure TWI623523B_C0020
    ，其中Rg係選自由以下組成之群之成員：-H、-CH3、-CH2OH、-CONH2及-NH2；或c)R2為
    Figure TWI623523B_C0021
    ，且Rh係選自由以下組成之群之成員：-H、-CH3、-CF3、-CH2F、-CHF2、-OCH3、-OCH3CH3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2OCH3、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-CN、-CH2CN、-CH2CONH2、-CONH2、-CO2CH3及-環丙基。
  11. 如請求項2之化合物，其中a)R3係選自由以下組成之群之成員：
    Figure TWI623523B_C0022
    ，其中Rm係-Cl、-F、-CH3、-CHF2、-CF3、-CN、-OCH3、-CH2OH、-OCH2CH3、-OCF3、-OCHF2、-N(CH3)2、-SO2CH3、-OCH(CH3)2、
    Figure TWI623523B_C0023
    及
    Figure TWI623523B_C0024
    ；或b)R3係選自由以下組成之群之成員：3-氯苯基、3-氰基苯基、3-氟苯基、3-甲基苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、3-(三氟甲氧基)苯基、3-(二氟甲氧基)苯基、3-(二氟甲基)苯基、3-(二甲基胺基)苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、5-氯吡啶-3-基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、3-氯-4-氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3,4-二氯苯基、4-氟-3-甲基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基或3-乙氧基-4-氟苯基；或c)R3係經Rn取代或未經取代之
    Figure TWI623523B_C0025
    ，其中Rn係選自由以下組成之群之成員：-Cl、-CH3、-CF3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCHF2、-OCF3及-CN。
  12. 如請求項2之化合物，其中R4係選自由-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2及-CHF2組成之群之成員。
  13. 一種化合物，其選自由以下組成之群：5-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基吡
    Figure TWI623523B_C0026
    -2-基}甲基)嘧啶-2-甲腈；2-氯-5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶；{2-[(5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)胺基]乙基}二甲胺；2-甲氧基-3-(6-甲氧基吡啶-2-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；2-甲氧基-3-(3-甲基苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；2-甲氧基-3-(5-甲基吡啶-3-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；2-甲氧基-3-(2-甲基吡啶-4-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；{3-[2-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯基}甲醇；3-(3-甲烷磺醯基苯基)-2-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；2-甲氧基-3-(4-甲基吡啶-2-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；2-甲氧基-3-(6-甲基吡啶-2-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；2-(二氟甲氧基)-3-(3-甲基苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；5-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基吡
    Figure TWI623523B_C0027
    -2-基}甲基)嘧啶-2-甲醯胺；[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基](4-氟苯基)甲醇；1-[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]-1-(4-氟苯基)乙-1-醇；[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基](5-氟吡啶-2-基)甲醇；{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基](4-氟苯基)甲基}(甲基)胺；[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基](4-氟苯基)甲胺；{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基](4-氟苯基)甲基}二甲胺；3-(3-氯苯基)-5-[氟(4-氟苯基)甲基]-2-甲氧基吡啶；4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯甲酸；5-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡
    Figure TWI623523B_C0028
    -2-基]甲基}嘧啶-2-甲腈；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-甲酸；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-甲醯胺；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；(4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯基)脲；4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯甲醯胺；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-(1H-吡唑-4-基甲基)吡啶；5-{[6-(二氟甲氧基)-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-胺；1-(4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯基)-3-(氧雜環丁-3-基)脲；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]吡啶；5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-胺；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-N,N-二甲基吡啶-2-胺；5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-甲腈；5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-1,3-噻唑-2-胺；(2-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯基)甲醇；5-{[5-(3-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-{[5-(3-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-甲腈；5-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-{[5-(3-氯苯基)-6-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-{[6-(二氟甲氧基)-5-[3-(丙-2-基氧基)苯基]吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-{[6-(二氟甲氧基)-5-[3-(氧雜環丁-3-基氧基)苯基]吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；N-(5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)乙醯胺；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(4-甲烷磺醯基苯基)甲基]吡啶；5-{[6-(二氟甲氧基)-5-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)嘧啶-2-胺；2-[5-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)嘧啶-2-基]丙-2-醇；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-{[6-(丙-2-基氧基)吡啶-3-基]甲基}吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(6-丙氧基吡啶-3-基)甲基]吡啶；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1-甲基-1,2-二氫吡啶-2-酮；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(吡啶-4-基甲基)吡啶；5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-甲酸；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)甲基]吡
    Figure TWI623523B_C0029
    ；5-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡
    Figure TWI623523B_C0030
    -2-基]甲基}-N-甲基嘧啶-2-胺；5-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡
    Figure TWI623523B_C0031
    -2-基]甲基}-N-環丙基嘧啶-2-胺；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]吡
    Figure TWI623523B_C0032
    ；(4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯基)甲胺；4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-胺；3-(3-氯苯基)-5-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲基]-2-甲氧基吡啶；4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-甲腈；4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-甲醯胺；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(吡啶-3-基甲基)吡啶；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(1,3-噻唑-5-基甲基)吡啶；3-(3-氯苯基)-5-[(二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]-2-甲氧基吡啶；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-(1,3-噻唑-5-基甲基)吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(二甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡啶；5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-3-甲醯胺；(5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-3-基)甲胺；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(6-甲基吡啶-3-基)甲基]吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(2-甲基-1,3-噻唑-5-基)甲基]吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-(1,3-噻唑-2-基甲基)吡啶；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-2-甲基嘧啶；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-2-甲氧基嘧啶；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-N-(丙-2-基)嘧啶-2-胺；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]吡啶；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基甲基)吡啶；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-N-甲基嘧啶-2-胺；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-N-環丙基嘧啶-2-胺；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-N,N-二甲基嘧啶-2-胺；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-N-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2-胺；4-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡
    Figure TWI623523B_C0033
    -2-基]甲基}苯甲酸甲酯；4-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡
    Figure TWI623523B_C0034
    -2-基]甲基}苯甲腈；5-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡
    Figure TWI623523B_C0035
    -2-基]甲基}嘧啶-2-胺；3-(3-氯苯基)-5-[(4-氟苯基)甲基]-2-甲氧基吡啶；5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡
    Figure TWI623523B_C0036
    -2-基]甲基}吡啶-2-甲醯胺；5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-N-環丙基嘧啶-2-胺；5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-2-甲氧基嘧啶；5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-N-甲基嘧啶-2-胺；5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-N-(2,2,2-三氟乙基)嘧啶-2-胺；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(1,2-噁唑-4-基甲基)吡
    Figure TWI623523B_C0037
    ；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(1,2-噁唑-4-基甲基)吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-(1,2-噁唑-4-基甲基)吡啶；3-(3-氯苯基)-5-[(二甲基-1,2-噁唑-4-基)甲基]-2-甲氧基吡
    Figure TWI623523B_C0038
    ；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(二甲基-1,2-噁唑-4-基)甲基]吡啶；2-(4-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}苯基)乙酸甲酯；1-(4-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}苯基)環丙烷-1-甲酸乙酯；3-(3-氯苯基)-5-{[6-(環丙基甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-2-(二氟甲氧基)吡啶；5-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基吡
    Figure TWI623523B_C0039
    -2-基}甲基)吡啶-2-甲腈；5-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基吡
    Figure TWI623523B_C0040
    -2-基}甲基)嘧啶-2-胺；5-{[6-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡
    Figure TWI623523B_C0041
    -2-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基吡
    Figure TWI623523B_C0042
    -2-基}甲基)嘧啶-2-胺；5-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基吡
    Figure TWI623523B_C0043
    -2-基}甲基)嘧啶-2-甲腈；5-{[6-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡
    Figure TWI623523B_C0044
    -2-基]甲基}嘧啶-2-甲腈；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-(吡啶-2-基甲基)吡啶；2-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}吡
    Figure TWI623523B_C0045
    ；6-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}嗒
    Figure TWI623523B_C0046
    -3-胺；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-6-甲基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；4-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡
    Figure TWI623523B_C0047
    -2-基]甲基}苯甲醯胺；5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-甲醯胺；5-{[6-(二氟甲氧基)-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-甲醯胺；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-甲醯胺；5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-甲醯胺；5-{[5-(3-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-甲醯胺；5-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-乙氧基吡啶-3-基}甲基)嘧啶-2-甲醯胺；5-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)嘧啶-2-甲醯胺；5-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)嘧啶-2-甲醯胺；5-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-乙氧基吡啶-3-基}甲基)嘧啶-2-甲醯胺；5-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡
    Figure TWI623523B_C0048
    -2-基]甲基}嘧啶-2-甲醯胺；5-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基吡
    Figure TWI623523B_C0049
    -2-基}甲基)吡啶-2-甲醯胺；5-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基吡
    Figure TWI623523B_C0050
    -2-基}甲基)嘧啶-2-甲醯胺；5-{[6-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡
    Figure TWI623523B_C0051
    -2-基]甲基}嘧啶-2-甲醯胺；1-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡
    Figure TWI623523B_C0052
    -2-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯；3-(3-氯苯基)-5-[(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-2-(二氟甲氧基)吡啶；3-(3-氟苯基)-2-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡
    Figure TWI623523B_C0053
    ；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡
    Figure TWI623523B_C0054
    ；3-(3-氯苯基)-5-[(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-2-甲氧基吡
    Figure TWI623523B_C0055
    ；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(丙-2-基氧基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；3-[2-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶-3-基]苯甲腈；2-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(3-甲基-4H-1,2,4-三唑-4-基)甲基]吡啶；3-(3,5-二氟苯基)-2-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯；1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡啶；3-[3-(二氟甲基)苯基]-2-甲氧基-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(1H-吡唑-1-基甲基)吡啶；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-{[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶；3-(3-氯苯基)-5-[(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-2-甲氧基吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡啶；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-{[4-(三氟甲基)-1H-咪唑-1-基]甲基}吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基]吡啶；3-(3-氟苯基)-2-甲氧基-5-[(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡啶；3-(3-氯苯基)-2-乙氧基-5-{[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶；3-(3-氯苯基)-2-乙氧基-5-{[5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(4-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]吡啶；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-5-[(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡啶；1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-甲腈；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-{[3-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-{[5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-5-{[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基-5-{[5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-(1H-1,2,3,4-四唑-1-基甲基)吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-(2H-1,2,3,4-四唑-2-基甲基)吡啶；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-{[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-{[5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-{[3-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-{[5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶；5-[(4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基]-3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-甲氧基吡啶；1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-3-甲醯胺；1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酸乙酯；1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-甲腈；2-甲氧基-3-(吡啶-4-基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；N-(1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)乙醯胺；3-(3-氯苯基)-5-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲氧基吡啶；2-(二氟甲氧基)-3-(3-氟苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；2-(二氟甲氧基)-3-(3-甲氧基苯基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)吡啶；2-(二氟甲氧基)-5-(1H-1,2,4-三唑-1-基甲基)-3-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶；1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1,2-二氫吡啶-2-酮；5-[(4-氯-1H-吡唑-1-基)甲基]-3-(3-氯苯基)-2-甲氧基吡啶；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡啶；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(4-硝基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡
    Figure TWI623523B_C0056
    ；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(1H-吡唑-1-基甲基)吡
    Figure TWI623523B_C0057
    ；3-(3-氯苯基)-5-(1H-咪唑-1-基甲基)-2-甲氧基吡
    Figure TWI623523B_C0058
    ；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(4-甲基-1H-吡唑-1-基)甲基]吡
    Figure TWI623523B_C0059
    ；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-[(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡
    Figure TWI623523B_C0060
    ；5-[(3-環丙基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基吡
    Figure TWI623523B_C0061
    ；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-{[3-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡
    Figure TWI623523B_C0062
    ；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-{[5-(三氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡
    Figure TWI623523B_C0063
    ；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-{[3-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡
    Figure TWI623523B_C0064
    ；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-{[5-(甲氧基甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡
    Figure TWI623523B_C0065
    ；1-((6-(3-(二氟甲氧基)苯基)-5-乙氧基吡
    Figure TWI623523B_C0066
    -2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯；1-((6-(3-(二氟甲氧基)苯基)-5-乙氧基吡
    Figure TWI623523B_C0067
    -2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯；3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基-5-((3-硝基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡
    Figure TWI623523B_C0068
    ；3-(3-(二氟甲氧基)苯基)-2-乙氧基-5-((5-硝基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)吡
    Figure TWI623523B_C0069
    ；1-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡
    Figure TWI623523B_C0070
    -2-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-5-甲酸甲酯；1-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基吡
    Figure TWI623523B_C0071
    -2-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯；1-{[6-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡
    Figure TWI623523B_C0072
    -2-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-甲酸甲酯；1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-1H-咪唑-4-甲醯胺；(1-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡
    Figure TWI623523B_C0073
    -2-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；(1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；[1-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-乙氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇；[1-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇；(1-((5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；(1-{[6-(二氟甲氧基)-5-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；[1-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇；[1-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-乙氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇；(1-{[6-(二氟甲氧基)-5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；[1-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基吡
    Figure TWI623523B_C0074
    -2-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇；[1-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基吡
    Figure TWI623523B_C0075
    -2-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲醇；(1-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡
    Figure TWI623523B_C0076
    -2-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-5-基)甲醇；[1-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基吡
    Figure TWI623523B_C0077
    -2-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇；(1-{[6-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡
    Figure TWI623523B_C0078
    -2-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(3-甲氧基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(3-甲氧基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(5-甲氧基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡啶；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-[(3-乙氧基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]吡啶；1-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺；1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺；1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺；1-{[5-(3-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺；1-{[6-甲氧基-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺；1-{[6-甲氧基-5-(3-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺；3-{5-[(3-胺基-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-基}苯甲腈；1-{[5-(3-乙氧基苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺；1-{[5-(3-環丙氧基苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺；1-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-乙氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺；1-{[6-(二氟甲氧基)-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺；1-{[5-(5-氯吡啶-3-基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺；1-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺；1-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-乙氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺；1-{[6-(二氟甲氧基)-5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺；1-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-吡唑-3-胺；1-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-吡唑-5-胺；4-氯-1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-3-胺；4-氯-1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-5-胺；1-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡
    Figure TWI623523B_C0079
    -2-基]甲基}-1H-吡唑-4-胺；1-((6-(3-(二氟甲氧基)苯基)-5-乙氧基吡
    Figure TWI623523B_C0080
    -2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-胺；1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-N-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺；1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-N,N-二甲基-1H-1,2,4-三唑-3-胺；(1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺；1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-甲醯胺；4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-N-(氧雜環丁-3-基)苯甲醯胺；5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-N-甲基吡啶-2-甲醯胺；1-(4-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}苯基)環丙烷-1-甲醯胺；2-(4-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}苯基)乙醯胺；2-(1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-醇；2-(1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-5-基)丙-2-醇；2-(4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯基)丙-2-醇；2-(5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-基)丙-2-醇；2-(5-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}吡啶-2-基)丙-2-醇；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-{[3-(氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}-2-甲氧基吡啶；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-{[4-(氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}吡啶；2-(二氟甲氧基)-3-(3-乙氧基苯基)-5-{[3-(氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶；3-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-5-{[3-(氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}-2-甲氧基吡啶；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-{[3-(氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡
    Figure TWI623523B_C0081
    ；3-(3-氯苯基)-5-{[3-(氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}-2-甲氧基吡
    Figure TWI623523B_C0082
    ；3-(3-氯苯基)-2-(二氟甲氧基)-5-{[3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}吡啶；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-{[3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}-2-乙氧基吡啶；3-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-5-{[3-(二氟甲基)-1H-1,2,4-三唑-1-基]甲基}-2-甲氧基吡啶；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-(1H-1,2,3-三唑-1-基甲基)吡啶；[1-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-乙氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲醇；(1-((6-(二氟甲氧基)-5-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇；[1-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-乙氧基吡
    Figure TWI623523B_C0083
    -2-基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲醇；(1-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡
    Figure TWI623523B_C0084
    -2-基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇；[1-({6-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-甲氧基吡
    Figure TWI623523B_C0085
    -2-基}甲基)-1H-1,2,3-三唑-4-基]甲醇；(1-{[6-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡
    Figure TWI623523B_C0086
    -2-基]甲基}-1H-1,2,3-三唑-4-基)甲醇；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-5-{[4-(二氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基]甲基}-2-乙氧基吡啶；1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-甲酸；1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-甲醯胺；[1-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-吡唑-4-基]甲醇；(1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-1H-咪唑-5-基)甲醇；(1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-1H-咪唑-4-基)甲醇；[1-({5-[3-(二氟甲氧基)苯基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-吡唑-3-基]甲醇；(1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-4-基)甲醇；(4-氯-1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-3-基)甲醇；(4-氯-1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-5-基)甲醇；4-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}苯甲酸；(1-((6-乙氧基-5-(2-氟苯基)吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；5-((5-(3,4-二氟苯基)-6-丙氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-胺；5-((5-(3-氯-4-氟苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-胺；2-(4-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)苯基)乙醯胺；2-(5-{[5-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)乙醯胺；5-{[5-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-甲醯胺；2-[(5-{[5-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)胺基]乙-1-醇；2-(5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-基)-2-甲基丙腈；2-(1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙腈；3-(3-氯苯基)-5-[(5-乙氧基吡啶-2-基)甲基]-2-甲氧基吡啶；5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡
    Figure TWI623523B_C0087
    -2-胺；5-((5-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡
    Figure TWI623523B_C0088
    -2-胺；2-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-5-乙氧基吡
    Figure TWI623523B_C0089
    ；2-((5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)吡
    Figure TWI623523B_C0090
    -2-基)胺基)乙醇；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-((5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基吡啶；4-(5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)嘧啶-2-基)嗎啉；5-((6-(3,4-二氟苯基)-5-乙氧基吡
    Figure TWI623523B_C0091
    -2-基)甲基)嘧啶-2-胺；2-((5-((6-(3,4-二氟苯基)-5-乙氧基吡
    Figure TWI623523B_C0092
    -2-基)甲基)嘧啶-2-基)胺基)乙醇；2-(1-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-1H-四唑-5-基)乙醇；2-乙氧基-3-(4-氟苯基)-5-((5-甲基-1H-四唑-1-基)甲基)吡啶；2'-(二氟甲氧基)-5-((4-(二氟甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基)-2-甲氧基-3,4'-聯吡啶；2-((5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-基)氧基)乙醯胺；(5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-基)甲醇；(1-((5-(3-氯苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；5-((2'-(二氟甲氧基)-2-甲氧基-[3,4'-聯吡啶]-5-基)甲基)-3-氟吡啶-2-胺；5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-醇；2-((5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)嘧啶-2-基)氧基)乙醇；5-((5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基)甲基)-2-(二氟甲氧基)嘧啶；5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-3-甲基嗒
    Figure TWI623523B_C0093
    ；3-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-2-乙氧基-5-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]吡啶；1-{[5-(2-氰基吡啶-4-基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-3-甲醯胺；1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-吡唑-3-甲醯胺；1-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-咪唑-4-甲醯胺；1-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-乙氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-咪唑-4-甲醯胺；1-{[6-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡
    Figure TWI623523B_C0094
    -2-基]甲基}-1H-咪唑-4-甲醯胺；1-{[6-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡
    Figure TWI623523B_C0095
    -2-基]甲基}-1H-吡唑-3-甲醯胺；1-{[6-(3,4-二氟苯基)-5-乙氧基吡
    Figure TWI623523B_C0096
    -2-基]甲基}-1H-咪唑-4-甲醯胺；[1-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-2-甲基-1H-咪唑-4-基]甲醇；[1-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-甲氧基吡啶-3-基}甲基)-5-甲基-1H-吡唑-3-基]甲醇；1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-3-胺；1-[(5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)氧基]-2-甲基丙-2-醇；(1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇；(1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲醇；(1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇；(1-{[6-(3-氯苯基)-5-甲氧基吡
    Figure TWI623523B_C0097
    -2-基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇；(1-{[6-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡
    Figure TWI623523B_C0098
    -2-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇；(1-{[6-(3-氯苯基)-5-乙氧基吡
    Figure TWI623523B_C0099
    -2-基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇；(1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-5-甲基-1H-吡唑-3-基)甲醇；(1-{[5-(3-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇；(1-{[6-乙氧基-5-(3-甲氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；(1-{[5-(4-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；(1-{[5-(5-氯吡啶-3-基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；(1-{[5-(3,4-二氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；(1-{[6-乙氧基-5-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；[1-({6-乙氧基-5-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇；[1-({6-乙氧基-5-[3-(三氟甲氧基)苯基]吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇；(1-{[6-乙氧基-5-(3-乙氧基苯基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；[1-({5-[3-(二甲基胺基)苯基]-6-乙氧基吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇；(1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；(1-{[5-(3-氯-4-氟苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；(1-{[5-(3,5-二氟苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；[1-({6-乙氧基-5-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]吡啶-3-基}甲基)-1H-1,2,4-三唑-3-基]甲醇；(1-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；(1-{[6-乙氧基-5-(3-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；(1-{[6-乙氧基-5-(4-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)甲醇；(1-{[5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇；(1-{[5-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇；(1-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇；(1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇；4-{5-[(2-胺基嘧啶-5-基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-基}吡啶-2-甲腈；2-(5-{[5-(3-氯苯基)-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)乙腈；5-{[5-(2-乙氧基吡啶-4-基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-{[6-乙氧基-5-(4-氟苯基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-{[5-(4-氯苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-{[6-乙氧基-5-(4-氟-3-甲基苯基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-乙氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-{[5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-{[5-(3-乙氧基-4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；3-{5-[(2-胺基嘧啶-5-基)甲基]-2-甲氧基吡啶-3-基}苯甲腈；5-{[5-(4-氟-3-甲基苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；2-(5-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)乙腈；5-{[5-(3-氯-4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-{[5-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-{[5-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；5-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-胺；2-(4-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯基)乙醯胺；2-(4-{[5-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯基)乙醯胺；2-(4-{[5-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯基)乙醯胺；2-(5-{[5-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)乙醯胺；2-(5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)-2-甲基丙醯胺；2-(5-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)乙醯胺；2-(5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)乙醯胺；2-(5-{[5-(3-氯苯基)-6-(2,2,2-三氟乙氧基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)乙醯胺；2-(5-{[5-(3-氯苯基)-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)乙醯胺；2-(1-{[5-(3-氯苯基)-6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-基)乙醯胺；5-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-甲醯胺；5-{[5-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-甲醯胺；2-[(5-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)胺基]乙-1-醇；(5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}吡
    Figure TWI623523B_C0100
    -2-基)甲醇；2-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-5-甲基吡
    Figure TWI623523B_C0101
    ；6-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}吡啶-3-甲腈；5-{[5-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}吡
    Figure TWI623523B_C0102
    -2-胺；3-(3-氯苯基)-2-甲氧基-5-[(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)甲基]吡啶；(2-{[5-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲醇；(1-{[5-(4-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲醇；(2-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲醇；(1-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲醇；(2-{[5-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲醇；(1-{[5-(4-氯-3-氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲醇；(1-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲醇；(2-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-2H-1,2,3,4-四唑-5-基)甲醇；1-(5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)吡咯啶-3-醇；1-(5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)氮雜環丁-3-醇；2-[(5-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}嘧啶-2-基)胺基]乙-1-醇；2-乙氧基-3-(4-氟苯基)-5-[(5-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-2-基)甲基]吡啶；3-(3,4-二氟苯基)-2-乙氧基-5-[(5-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-2-基)甲基]吡啶；3-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-2-乙氧基-5-[(5-甲基-2H-1,2,3,4-四唑-2-基)甲基]吡啶；3-(3,4-二氟苯基)-2-乙氧基-5-[(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)甲基]吡啶；3-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-2-乙氧基-5-[(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)甲基]吡啶；3-(4-氯-3-氟苯基)-2-乙氧基-5-[(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)甲基]吡啶；3-(3-氯-4-氟苯基)-2-乙氧基-5-[(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)甲基]吡啶；3-[3-(二氟甲氧基)苯基]-2-乙氧基-5-[(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)甲基]吡啶；2-乙氧基-3-(2-乙氧基吡啶-4-基)-5-[(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)甲基]吡啶；2-乙氧基-3-(3-乙氧基苯基)-5-[(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)甲基]吡啶；2-乙氧基-3-(3-氟-5-甲氧基苯基)-5-[(5-甲基-1H-1,2,3,4-四唑-1-基)甲基]吡啶；3-(3-氯苯基)-5-{[4-(二氟甲基)-2-甲基-1H-咪唑-1-基]甲基}-2-乙氧基吡
    Figure TWI623523B_C0103
    ；(5-{[6-(2,2-二氟乙氧基)-5-(2-乙氧基吡啶-4-基)吡啶-3-基]甲基}-3-氟吡啶-2-基)甲醇；[5-({5-[2-(二氟甲氧基)吡啶-4-基]-6-乙氧基吡啶-3-基}甲基)-3-氟吡啶-2-基]甲醇；(1-{[5-(3-氯苯基)-6-(2,2-二氟乙氧基)吡啶-3-基]甲基}-2-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇；1-{[5-(4-氟-3-甲氧基苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}-1H-1,2,4-三唑-3-胺；2-(4-{[5-(3,4-二氟苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯基)乙酸乙酯；2-(4-{[5-(3-氯苯基)-6-甲氧基吡啶-3-基]甲基}苯基)乙酸乙酯；及其醫藥上可接受之鹽。
  14. 一種醫藥組合物，其包括至少一種如請求項1至13中任一項之化合物。
  15. 一種如請求項1至13中任一項之化合物用於製備供治療神經病症用之藥劑之用途，其中該病症係選自由以下組成之群：中樞神經系統(CNS)病症、精神病學病症、人格病症、物質相關病症、解離症、飲食病症、睡眠病症、發展障礙、神經退化性病症、創傷相關病症、疼痛病症及認知障礙。
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