NO314339B1 - 1,3-Dihydro-1-(fenylalkyl)-2H-imidazol-2-onderivater med PDE IV- og cytokinaktivitet - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av 1,3-dihydro-1-(fenylalkyl)-2H-imidazol-2-onderivater som angitt i krav 1 for fremstilling av et legemiddel for behandling av varmblodige dyr som lider av sykdomstilstander forbundet med en abnorm enzymatisk eller katalytisk aktivitet av fosfodiesterase IV (PDE IV) og/eller sykdomstilstander forbundet med et fysiologisk skadelig overskudd av cytokiner, spesielt allergiske, atopiske og inf1ammatoriske sykdommer. Foreliggende oppfinnelse vedrører også nye forbindelser som angitt i krav 8 med PDE IV- og cytokinhemmende aktivitet, og blandinger som inneholder disse nye forbindelser.

1-[2-(3,4-Dietoksyfenyl)etyl]-l,2-dihydro-2H-imidazol-2-on og et antall (1,3-dihydro- og 1,3,4,5-tetrahydro) (1-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)propyl]- og 1-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-etyl])-2H-imidazol-2-onderivater beskrives i US-3.184.460 for å være terapeutiske midler som innvirker på det sentra-le nervesystem, spesielt som beroligende midler. I Synthe-tic Communications (1985) 15(10), 883-889, beskrives en syntetisk fremgangsmåte ved fremstilling av 1,3,4,5-tetrahydro-1-[ 2~ (3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-3-fenylmetyl-2H-imidazol-2-on. I Chemical and Pharmaceutical Bulletin (1980), 28(6), 1810-1813, beskrives 1,3,4,5-tetrahydro-1,3-bis[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-2H-imidazol-2-on og 1,3,4,5-tetrahydro- 1- [2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-2H-imidazol-2-on som mellomprodukter ved syntesen av et diazasteroidsystem. WO 94/12461, WO 94/14742 og WO 94/20446 beskriver generisk et antall l-(fenylalkyl)-2-hydroksyimidazolderivater som sel-ektive PDE IV-hemmere.

På uventet måte oppviser visse 1,3-dihydro-1-(fenylalkyl)-2H-imidazol-2-onderivater en forbedret PDE IV-hemmende aktivitet sammenlignet med de kjente forbindelser. I tillegg fant man at forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse oppviser en cytokinhemmende virkning. I betraktning av disse farmakologiske egenskaper finner foreliggende forbindelser en terapeutisk anvendelse ved behandling av sykdomstilstander som er forbundet med en abnorm enzymatisk eller katalytisk aktivitet av PDE IV, eller sykdomstilstander som er forbundet med et fysiologisk skadelig overskudd av cytokiner, spesielt allergiske, atopiske og inflammatoriske sykdommer..

Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelsen av forbindelser med formel (I) ved fremstilling av et legemiddel for behandling av varmblodige dyr som lider av sykdomstilstander forbundet med en abnorm enzymatisk eller katalytisk aktivitet av fosfodiesterase IV (PDE IV) og/eller sykdomstilstander som er forbundet med et fysiologisk skadelig overskudd av cytokiner, spesielt allergiske, atopiske og inflammatoriske sykdommer, hvilke forbindelser tilsvarer formelen

R<2> betyr Ci-6alkyl, difluormetyl, trifluormetyl;

R<1> betyr hydrogen; Ci-6alkyl; difluormetyl; trifluormetyl; C3-6cykloalkyl; tetrahydrofuranyl; bicyklo[2,2,1]heptanyl; arylsulfonyl; eller Ci-10alkyl som er substituert med en substituent som utvelges fra aryl, C3.7cykloalkyl og tetrahydrof uranyl ;

R<4> betyr hydrogen; halogen; Ci_6alkyl; trifluormetyl; C3.6cykloalkyl; aryl; eller Ci-6alkyl som er substituert med cyano, aryl eller Het<1>; eller

R<4> betyr et radikal med formel:

hvor R<6> betyr hydrogen; Ci-6alkyl; og

R<7> betyr hydrogen; Ci-4alkylkarbonyl;

R<5> betyr hydrogen, halogen, hydroksy eller d-6alkyl; eller

R<4> og R<5> tatt sammen kan danne et toverdig radikal med formel:

hvor n betyr 2, 3, 4 eller 5; Y betyr en direkte binding eller Ci-4alkandiyl; -A-B- betyr et toverdig radikal med formel:

hvor R<9> og R<10> hver uavhengig betyr hydrogen; og

L betyr hydrogen; Ci.6alkyl; Ci.6alkyloksykarbonyl; Ci-6alkyl som er substituert med en substituent utvalgt fra gruppen som består av Ci-4alkyloksykarbonyl, aryl; C3.6alkenyl; C3.6alkenyl som er substituert med aryl;

aryl betyr fenyl eller fenyl som er substituert med en substituent utvalgt fra Ci_4alkyl, nitro;

Het<1> betyr pyridinyl;

De ovenfor angitte forbindelser kan anvendes ved behandling av varmblodige dyr som lider av sykdomstilstander forbundet med en abnorm enzymatisk eller katalytisk aktivitet av PDE IV og/eller sykdomstilstander forbundet med et fysiologisk skadelig overskudd av cytokiner, spesielt allergiske, atopiske og inflammatoriske sykdommer, mer spesielt astmatiske og atopiske sykdommer, især atopisk dermatitt.

Enkelte forbindelser med formel (I) kan også foreligge i sine tautomere former. Selv om de ikke er uttrykkelig angitt i den ovennevnte formel, er slike former ment å være innbefattet innen rammen for foreliggende oppfinnelse.

Begrepet halogen betyr når det anvendes heri, fluor, klor, brom og jod; begrepet Ci_4alkyl skal omfatte alle rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarboner med 1-4 karbonatomer, så som f.eks. metyl, etyl, 1-metyletyl, 1,1-dimety-letyl, propyl, 2-metylpropyl og butyl; begrepet C4.6alkyl skal omfatte alle rettkjedede eller forgrenede mettede hydrokarboner med 4-6 karbonatomer, så som f.eks. 2-metylpropyl, butyl, 2-metylbutyl, pentyl, heksyl og lignende; begrepet C3.6alkyl skal omfatte C4.6alkyl og de lavere homologer derav som har 3 karbonatomer, så som f.eks. propyl og 1-metyletyl; begrepet C2.6alkyl skal omfatte C3.6alkyl og de lavere homologer derav som har 2 karbonatomer, så som f .eks. etyl; begrepet Ci_6alkyl skal omfatte C2.6alkyl og de lavere homologer derav som har 1 karbonatom, så som f.eks. metyl; Ci-i0alkyl skal omfatte CL-6alkyl og de høyere homologer derav med 7-10 karbonatomer, så som f.eks. heptyl, oktyl, nonyl, decyl, 1-metylheksyl, 2-metylheptyl og lignende; begrepet C3-6alkenyl definerer rettkjedede og forgrenede hydrokarbonradikaler som inneholder en dobbeltbinding og har 3-6 karbonatomer, så som f.eks. 2-propenyl, 3-butenyl, 2-butenyl, 2-pentenyl, 3-pentenyl, 3-metyl-2-butenyl og lignende; hvor det karbonatom av C3.6alkenylet som er forbundet med et nitrogenatom, fortrinnsvis er mettet; begrepet C3.6cykloalkyl er generisk for cyklopropyl, cyklobu-tyl, cyklopentyl og cykloheksyl; begrepet C3-7cykloalkyl skal omfatte C3.6cykloalkyl og cykloheptyl; begrepet Ci-2alkandiyl skal omfatte metylen, 1,2-etandiyl og 1,1-etandiyl; begrepet Ci-3alkandiyl skal omfatte Ci-2alkandiyl og de høyere homologer derav som er rettkjedede eller forgrenede mettede toverdige hydrokarbonradikaler med 3 karbonatomer, så som f.eks. 1,3-propandiyl, 1,2-propandiyl; begrepet Ci-4alkandiyl skal omfatte Ci^alkandiyl og de høy-ere homologer derav med 4 karbonatomer, så som f.eks. 1,4-butandiyl, 2-metyl-1,3-propandiyl og lignende.

Anvendt i definisjonene ovenfor og nedenfor, defineres ha-logenCi-4alkandiyl som mono- eller polyhalogensubstituert Ci.4alkandiyl, spesielt C^alkandiyl som er substituert med et eller flere fluoratomer.

De farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter som ble nevnt ovenfor, skal omfatte alle syreaddisjonssaltformer som lett kan erholdes ved å behandle baseformen av forbindelsene med formel (I) med en egnet syre, så som en uorganisk syre, f.eks. hydrohalogensyre, f.eks. saltsyre eller hydrobromsyre; svovel-, salpeter-, fosforsyre og lignende syrer; eller organiske syrer, så som f.eks. eddiksyre, hyd-roksyeddiksyre, propansyre, melkesyre, pyrodruesyre, oksal-syre, malonsyre, ravsyre, maleinsyre, fumarsyre, eplesyre, vinsyre, sitronsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, ben-zensulfonsyre, p-toluensulfonsyre, cyklaminsyre, salicyl-syre, p-aminosalicylsyre, pamoinsyre og lignende syrer. Om-vendt kan syreaddisjonssaltformen omdannes til den frie ba-seform ved behandling med en egnet base.

Forbindelsene med formel (I) som inneholder et surt proton, kan også omdannes til sin ikke-toksiske metall- eller amin-saltform ved behandling med en egnet organisk eller uorganisk base. Egnede basesaltformer omfatter f.eks. ammonium-saltene, alkali- og jordalkalimetallsaltene, f.eks. liti-um-, natrium-, kalium-, magnesium-, kalsiumsalter og lignende, salter med organiske baser, f.eks. benzatin-, N-metyl-D-glukamin-, hydrabaminsalter, og salter med aminosyr-er, så som f.eks. arginin, lysin og lignende.

Begrepet addisjonssalt omfatter også hydratene og solvent-addisjonsformene som forbindelsene med formel (I) kan danne. Eksempler på slike former er f.eks. hydrater, alkoho-later og lignende.

N-oksydformene av forbindelsene med formel (I) skal omfatte de forbindelser med formel (I) hvor et eller flere nitro-genatomer er oksidert til det såkalte N-oksid.

Begrepet "stereokjemisk isomere former" som anvendt heri, definerer alle de mulige isomere former som forbindelsene med formel (I) kan anta. Hvis intet annet er nevnt eller antydet, betegner den kjemiske benevning av forbindelsene blandingen av alle mulige stereokjemisk isomere former, hvilke blandinger inneholder alle diastereomerer og enantiomerer av den grunnleggende molekylstruktur. Nærmere bestemt kan stereogene sentre anta R- eller S-konfigurasjo-

nen.

Når begrepet forbindelser med formel (I) anvendes nedenfor, skal det også omfatte N-oksidformene, de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter og alle stereoiso-mere former.

Enkelte forbindelser med formel (I) og noen av mellomproduktene i foreliggende oppfinnelse kan inneholde et asymme-trisk karbonatom. Rene stereokjemisk isomere fonner av disse forbindelser og mellomprodukter kan erholdes ved anvendelse av fremgangsmåter som er kjent innen faget. F.eks. kan diastereoisomerer separeres ved fysiske metoder, så som selektiv krystallisasjon, eller kromatografiske teknikker, f.eks. motstrømfordeling, væskekromatografi og lignende, enantiomerene kan erholdes fra racemiske blandinger ved først å omdanne de racemiske blandinger med egnede oppløs-ningsmidler, så som f.eks. kirale syrer, til blandinger av diastereomere salter eller forbindelser; deretter å fysisk adskille blandingene av diastereomere salter eller forbindelser, f.eks. ved selektiv krystallisasjon eller kromatografiske teknikker, f.eks. væskekromatografi eller lignende; og til slutt å omdanne de adskilte diastereomere salter eller forbindelser til de tilsvarende enantiomerer. Rent stereokjemisk isomere former kan også erholdes fra de rene sterokjemisk isomere former av de egnede mellomprodukter og utgangsstoffer, forutsatt at de mellomliggende omsetninger finner sted stereospesifikt. De rene og blandede stereokjemisk isomere former av forbindelsene med formel (I), skal omfattes innen rammen av foreliggende oppfinnelse.

En alternativ måte å adskille de enantiomere former av forbindelsene med formel (I) og mellomproduktene, omfatter væskekromatografi, spesielt væskekromatografi under anvendelse av en kiral stasjonær fase.

Forbindelsene med formel (I) anses for å være nye, forutsatt at forbindelsen ikke er: 1,3-dihydro-1-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)propyl]-2H-imidazol-2-on;

1,3-dihydro-1-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)propyl]-5-metyl-2H-imidazol-2 -on;

1-[2-{3,4-dimetoksyfenyl)etyl] -1,3,4,5-tetrahydro-2H-imidazol-2-on;

1,3-dihydro-1- [2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-2H-imidazol-2-on;

1-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)propyl] -1,3,4,5-tetrahydro-2 H-imidazol-2-on;

1-[2-(3,4-dietoksyfenyl)etyl]-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-on;

l,3-bis[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-1,3,4,5-tetrahydro-2H-imidazol-2-on; eller

1-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-3-fenylmetyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-imidazol-2-on.

En første rekke spesielle grupper av forbindelser med formel (I) omfatter de forbindelser hvor en eller flere av de følgende forutsetninger gjelder: a) R<1> betyr hydrogen; Ci-6alkyl; dif luormetyl; C3-6cykloalkyl,- tetrahydrofuranyl; bicyklo [2,2,1] -2- heptenyl; arylsulfonyl; eller Ci-i0alkyl som er substituert med C3-7cykloalkyl eller tetrahydrof uranyl; og R<2> betyr Ci-salkyl, dif luormetyl eller trifluormetyl; b) R<4> betyr hydrogen, Ci-6alkyl, trifluormetyl, halogen, cyanoC3.6alkyl, aryl, Het^i-calkyl, og R5 betyr hydrogen, Ci-6alkyl eller hydroksy; fortrinnsvis betyr R<4> og R<5> hver uavhengig hydrogen eller Ci-6alkyl; c) R<4> og Rs betyr sammen et radikal med formel (b-1) eller (b-2), som angitt i krav l, fortrinnsvis et radikal med formel (b-1) hvor n betyr 2; d) Y betyr en direkte binding, metylen eller 1,2-etandiyl; fortrinnsvis betyr Y metylen; e) L betyr hydrogen, Ci-6alkyl, C3.6alkenyl, Ci.6alkyloksykarbonyl, Ci-6alkyloksykarbonylCi.6alkyl eller arylCj..6alkyl ;

fortrinnsvis betyr L hydrogen;

f) -A-B- betyr et toverdig radikal med formel (c-1) eller (c-2) som angitt i krav l, fortrinnsvis et toverdig radikal

med formel (c-1) hvor R<9> og R<10> hver betyr hydrogen.

En interessant undergruppe innen denne første rekke grupper, er de forbindelser med formel (I) hvor R<1> betyr C^-gal-kyl, C3.6cykloalkyl eller Ci-10alkyl som er substituert med C3.7cykloalkyl, og Ra betyr Ci.6alkyl.

En annen interessant undergruppe innen denne første rekke grupper, er de forbindelser med formel (I) eller forbindelser med formel (I<1>) hvor Y betyr metylen.

En andre rekke spesielle grupper av forbindelser med formel (I) eller forbindelser med formel (I1) omfatter de forbindelser hvor en eller flere av de følgende forutsetninger gjelder: 1) R<1> betyr hydrogen; bicyklo[2,2,1]-2-heptenyl; 2) R<2> betyr hydrogen; 3) R<4> betyr halogen; trifluormetyl; C3.6cykloalkyl; aryl; Het<1> eller Ci.6alkyl som er substituert med cyano, aryl eller Het<1>; eller

R<4> betyr et radikal med formel:

hvor R<6> betyr Ci.6alkyl og

R<7> betyr hydrogen; Ci.4alkylkarbonyl;

4) R<5> betyr halogen; 5) R<5> betyr hydroksy, og R<4> betyr noe annet enn hydrogen eller Ci-6alkyl; 6) R<4> og R<5> tatt sammen danner et toverdig radikal med formel:

hvor n betyr 2, 3, 4 eller 5; og

7) -A-B- betyr et toverdig radikal med formel (c-2); 8) L betyr Ci.6alkyl som er substituert med C3.6alkenyl ; C3_6alkenyl som er substituert med aryl.

En interessant undergruppe innen den andre rekke av grupper, er de forbindelser med formel (I) hvor

R<4> betyr halogen; trifluormetyl; C3.6cykloalkyl; aryl; Het<1>; eller Ci-6alkyl som er substituert med cyano, aryl eller Het<1>; eller

R<4> betyr et radikal med formel:

hvor R6 betyr (Vealkyl

R7 betyr hydrogen; Ci-4alkylkarbonyl

R<5> betyr halogen; eller

R<4> og Rs tatt sammen danner et toverdig radikal med

formel:

hvor n betyr 2, 3, 4 eller 5;

En annen interessant undergruppe innen denne andre rekke grupper, er de forbindelser med formel (I) hvor R<1> betyr hydrogen; bicyklo[2,2,1]-2-heptenyl; arylsulfonyl; eller Ci-ioalkyl som er substituert med en substituent som utvelges fra C3.7cykloalkyl.

En tredje rekke spesielle grupper av forbindelser med formel (I) omfatter de forbindelser hvor en eller flere av de følgende forutsetninger gjelder: 1) R<1> betyr hydrogen; Ci-6alkyl; dif luormetyl; trifluormetyl; bicyklo[2,2,1]-arylsulfonyl; eller Ci_i0alkyl som er substituert med en substituent som utvelges fra aryl, C3.7 cykloalkyl. 2) R<2> betyr Ci-C6alkyl, dif luormetyl, trifluormetyl; 3) R<4> betyr halogen; C3-6cykloalkyl; aryl; Het<1>; eller Ci-ealkyl som er substituert med aryl eller Het<1>; eller

R<4> betyr et radikal med formel:

hvor R<6> betyr Ci-6alkyl; R<7> betyr hydrogen; Ci-4alkylkarbonyl; 4) R<5> betyr halogen; 5) R<4> og R<5> danner sammen et toverdig radikal med formel:

hvor n betyr 2, 3, 4 eller 5; og

6) -A-B- betyr et toverdig radikal med formel (c-2).

En interessant undergruppe innen denne tredje rekke grupper, er de forbindelser med formel (I) hvor R<4> betyr halogen; C3.6cykloalkyl; aryl eller Ci.6alkyl som er substituert med aryl eller Het<1>; eller

R<4> betyr et radikal med formel:

hvor R<6> betyr C|,.6alkyl;

R<7> betyr hydrogen; Ci-4alkylkarbonyl;

R<5> betyr halogen; eller

R<4> og R<5> sammen danner et toverdig radikal med formel:

hvor n betyr 2, 3, 4 eller 5.

En annen interessant undergruppe innen denne tredje rekke grupper, er de forbindelser med formel (I) hvor R<1> betyr hydrogen; Ci-6alkyl; difluormetyl; trifluormetyl; bicyklo-[2,2,l]-2-heptenyl; arylsulfonyl; eller Ci-i0alkyl som er substituert med en substituent som utvelges fra aryl, C3-7cykloalkyl.

En fjerde rekke spesielle grupper av forbindelser med formel (I) omfatter de forbindelser hvor en eller flere av de følgende forutsetninger gjelder: 1) R<1> betyr hydrogen; bicyklo[2,2,1]-2-heptenyl; arylsulfonyl; eller Ci-i0alkyl som er substituert med en substituent som utvelges fra aryl, C3.7cykloalkyl; 2) R<2> betyr Ci-C6alkyl, dif luormetyl, trifluormetyl; 3) R<4> betyr Ci.6alkyl; trifluormetyl; C3.6cykloalkyl eller Ci-6alkyl som er substituert med cyano eller

R<4> betyr et radikal med formel:

hvor R6 betyr Ci.6alkyl

R<7> betyr hydrogen; C1.4alkylkarbonyl;

4) R<5> betyr Ci.6alkyl; 5) R<4> og R<5> sammen danner et toverdig radikal med formel:

hvor n betyr 2, 3, 4 eller 5; og

6} -A-B- betyr et toverdig radikal med formel (c-2).

En interessant undergruppe innen denne fjerde rekke grupper, er de forbindelser med formel (I) hvor

R<4> betyr Ci_6alkyl; trifluormetyl; C3.6cykloalkyl; eller Ci-6alkyl som er substituert med cyano eller

R<4> betyr et radikal med formel:

hvor R<6> betyr Ci-6alkyl og

R7 betyr hydrogen; C1.4alkylkarbonyl ;

R<5> betyr Ci-6alkyl; eller

R<4> og R<5> sammen danner et toverdig radikal med formel:

hvor n betyr 2, 3, 4 eller 5; og

En annen interessant undergruppe innen denne tredje rekke grupper, er de forbindelser med formel (I) hvor R<1> betyr hydrogen; bicyklo[2,2,1]heptanyl; arylsulfonyl; eller Ci-ioalkyl som er substituert med en substituent som utvelges fra aryl, C3-7cykloalkyl.

Foretrukne forbindelser er forbindelsene med formel (I) hvor R<4> betyr C3.6cykloalkyl; eller

R<4> betyr et radikal med formel:

hvor R<6> betyr Ci-6alkyl og

R<7> betyr hydrogen; Ci-4alkylkarbonyl; eller R<4> og R<5> danner sammen et toverdig radikal med formel:

hvor n betyr 2, 3, 4 eller 5; og

Også foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor R<1> betyr hydrogen; bicyklo[2,2,1]-2-heptenyl; arylsulfonyl; eller Ci-i0alkyl som er substituert med en substituent som utvelges fra C3.7cykloalkyl og tetrahydrofuranyl.

Mer foretrukne forbindelser er de forbindelser med formel (I) hvor R<1> betyr C3.6cykloalkyl eller metyl; R2 betyr Ci-salkyl; R<4> betyr Ci-6alkyl,- R<5> betyr hydrogen eller Ci-6alkyl; eller R<4> og R<5> danner sammen et radikal med formel (b-1) hvor n betyr 2; -A-B betyr et toverdig radikal med formel (c-1) hvor R<9> og R<10> hver betyr hydrogen; Y betyr metylen; og L betyr hydrogen.

De mest foretrukne forbindelser utvelges fra: 1-[[1-[3-(cy-klopentyloksy)-4-metoksyfenyl]cyklopropyl]metyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on; l-[2- [3-(cyklopentyloksy)-4-metoksy-fenyl]-2-metylpropyl]-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-on; 1-[2-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenyl]propyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on; og 1-[2-[3-(cyklopropylmetoksy)-4-metoksyfe-nyl]propyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on; de farmasøytisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav.

Når anvendt nedenfor, har R<1> til R<10>, Y, -A-B- og L de defi-nisjoner som ble angitt under formel (I), hvis intet annet er nevnt.

Forbindelsene med formel (I) kan generelt fremstilles ved å N-alkylere et 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onderivat med formel (II) med et på egnet måte substituert alkyleringsmiddel med formel (III), hvor W<1> betyr en reaktiv avgående gruppe, så som f.eks. et halogenatom.

Denne N-alkylering kan med fordel utføres i nærvær av en base, så som f.eks. natriumhydrid, butyllitium eller nat-riumbis(trimetylsilyl)amid, i et reaksjonsinert oppløs-ningsmiddel, så som f.eks. tetrahydrofuran, valgfritt av-kjølt i et isbad. Omsetningen utføres fortrinnsvis under en reaksjonsinert atmosfære, så som f.eks. oksygenfritt nitrogen. Det kan være fordelaktig å tilsette en kroneter, f.eks. 1,4,7,10,13,16-heksaoksacyklooktadekan og lignende, eller et kompleksdannende middel, så som f.eks. tris [2-(2-metoksyetoksy)]etanamin og lignende. Omrøring kan øke reaksjonshastigheten. I tilfellet mellomprodukter med formel (II) hvor L er erstattet med en egnet beskyttelsesgruppe, anvendes i denne N-alkyleringsreaksjon, kan man erholde forbindelser med formel (I) hvor L betyr hydrogen, hvilke forbindelser representeres ved formel (I-a), ved avbeskyttelsesreaksjoner som er kjent innen faget.

I denne og de følgende fremstillinger kan reaksjonsproduk-tene isoleres fra reaksjonsmediet og om nødvendig ytterligere renses ifølge metoder som er allment kjent innen faget, så som f.eks. ekstrahering, krystallisasjon, triture-ring og kromatografi.

Alternativt kan forbindelsene med formel (I) fremstilles ved å omsette et organometallmellomprodukt med formel (IV), hvor M betyr et egnet metallion eller et metallkompleksion så som f.eks. Li<+>, (MgBr)<+>, B(OH)2<+> eller Sn(CH3)3<+>, med et egnet 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onderivat med formel (V) hvor W<2> betyr en reaktiv avgående gruppe, så som f.eks. et halogenatom. I tilfellet R<4> og R<5> sammen danner et radikal med formel (b-1), (b-2), (b-3) eller (b-4), kan W<2> også be-ty en cyaniddel, forutsatt at mellomproduktet med formel (IV) er et Grignard-reagens.

Denne omsetning kan utføres i et reaksjonsinert oppløs-ningsmiddel, så som f.eks. dimetoksyetan, tetrahydrofuran eller dietyleter. Omrøring og oppvarming kan øke reaksjonshastigheten. I tilfellet mellomprodukter med formel (V) hvor L er erstattet med en egnet beskyttelsesgruppe, anvendes i denne omsetning, kan man erholde forbindelser med formel (I) hvor L betyr hydrogen, hvilke forbindelser representeres ved formel (I-a), ved avbeskyttelsesreaksjoner som er kjent innen faget.

Forbindelser med formel (l-a), hvor -A-B- betyr et radikal med formel (c-1), hvilke forbindelser representeres ved formel (I-a-1), kan med fordel fremstilles ved cyklisering av et mellomprodukt med formel (VI) eller et funksjonelt derivat derav, i nærvær av en egnet syre, så som f.eks. saltsyre.

Denne cyklisering kan utføres i et reaksjonsinert oppløs-ningsmiddel, så som f.eks. vann, metanol eller en blanding derav. Omrøring og oppvarming kan øke reaksjonshastigheten.

Nærmere bestemt kan forbindelser med formel (I-a-1) hvor R<5 >betyr hydroksy og Y betyr metylen, hvilke forbindelser representeres ved formel (I-a-1-1), fremstilles ved cyklisering av et mellomprodukt med formel (VI-1) hvor P betyr hydrogen eller fortrinnsvis betyr en trimetylsilylbeskyttel-sesgruppe eller et funksjonelt derivat derav, på analog måte med fremgangsmåten som ble beskrevet for fremstilling av en forbindelse med formel (I-a-1) fra et mellomprodukt med formel (VI).

Forbindelsene med formel (I-a-1) kan også fremstilles ved cyklisering av et mellomprodukt med formel (VII) eller et funksjonelt derivat derav i nærvær av et egnet isocyanat, så som f.eks. kaliumisocyanat eller trimetylsilylisocyanat. Alternativt kan forbindelsene med formel (I-a-1) også fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (VII) med et egnet cyanid, så som f.eks. kaliumcyanid, hvilket gir det tilsvarende N-cyanidderivat, som kan ytterligere hydro-lyseres i nærvær av en syre, så som f.eks. saltsyre, idet pH-verdien for reaksjonsblandingen holdes basisk. Det således dannede ureumderivat cykliseres deretter ytterligere i nærvær av et overskudd av en syre, så som f.eks. saltsyre, til en forbindelse med formel (I-a-1).

Forbindelsene med formel (I-a) hvor -A-B- betyr et radikal med formel (c-2), hvilke forindelser representeres ved formel (I-a-2), kan erholdes ved cyklisering av et mellomprodukt med formel (VIII) eller et funksjonelt derivat derav, i nærvær av et egnet reagens, så som f.eks. fosgen, ureum eller N,N'-karbonyldiimidazol.

Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til hveran-dre under anvendelse av fremgangsmåter som er kjent innen faget for omdannelse av funksjonelle grupper.

F.eks. kan forbindelser med formel (I) hvor L betyr noe annet enn hydrogen, hvilke forbindelser representeres ved formel (I-b), fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel (I-a) med forbindelsen L"-W<3> (IX), hvor L" har den samme betydning som ble angitt for L under formel (I), men ikke betyr hydrogen, og W<3> er en reaktiv avgående gruppe, så som f.eks. et halogenatom.

Andre addisjonsreaksjoner som er kjent innen faget, kan også anvendes for å omdanne forbindelsene med formel (I-a) til forbindelser med formel (I-b).

Forbindelser med formel (I-b) hvor -A-B- betyr et radikal med formel (c-2), hvilke forbindelser representeres ved den generelle formel (I-b-2), kan fremstilles ved hydrogenering av forbindelser med formel (I-b) hvor -A-B- betyr et radikal med formel (c-1), hvilke forbindelser representeres ved formel (I-b-1), under anvendelse av hydrogeneringsteknikker som er kjent innen faget. F.eks. kan man anvende hydrogen i nærvær av en egnet katalysator, så som f.eks. palladium eller platina som bæres på en støtte av f.eks. trekull, som egnet hydrogeneringsmiddel.

Forbindelsene med formel (I-a-1) kan fremstilles ved dehyd-rogenering av forbindelser med formel (I-a-2) under anvendelse av de hydrogeneringsteknikker som er kjent innen faget . Oppvarming under tilbakeløp av en forbindelse med formel (I-a-2) i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, så som f.eks. p-xylen, i nærvær av en egnet katalysator, så som f.eks. palladium eller platina som bæres på en støtte av f.eks. trekull, kan f.eks. anvendes som dehydrogenerings-teknikk.

Forbindelsene med formel (I) kan også omdannes til de tilsvarende N-oksydformer under anvendelse av fremgangsmåter som er kjent innen faget for omdannelse av et treverdig nitrogen til sin N-oksydform. Denne N-oksydasjonsreaksjon kan generelt utføres ved å omsette utgangsstoffet med formel (I) med 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oksaziridin eller med et egnet organisk eller uorganisk peroksyd. Egnede uorgan-iske peroksyder omfatter f.eks. hydrogenperoksyd, alkali-metall- eller alkalijordmetallperoksyder, f.eks. natrium-peroksyd, kaliumperoksyd; egnede organiske peroksyder kan omfatte peroksysyrer så som f.eks. benzenkarboperoksoinsyre eller halogensubstituert benzenkarboperoksoinsyre, f.eks. 3-klorbenzenkarboperoksoinsyre, peroksoalkansyrer, f.eks. peroksoeddiksyre, alkylhydroperoksyder, f.eks. t-butylhyd-roperoksyd. Egnede oppløsningsmidler er f.eks. vann, lavere alkanoler, f.eks. etanol og lignende, hydrokarboner, f.eks. toluen, ketoner, f.eks. 2-butanon, halogenerte hydrokarboner, f.eks. diklormetan, og blandinger av slike oppløsnings-midler.

Mellomproduktene som ble nevnt ovenfor, kan fremstilles ved teknikker som er kjent innen faget.

Mellomprodukter med formel (VI) kan spesielt fremstilles ved å først N-acylere et amin med formel (X) med fenylklor-forraiat eller et funksjonelt derivat derav. Denne N-acyle-ring kan med fordel utføres i et reaksjonsinert oppløs-ningsmiddel, så som f.eks. diklormetan, benzen eller toluen, valgfritt avkjølt i et isbad, og i nærvær av en base, så som f.eks. N,N-dietyletanamin eller natriumbikarbonat. De således erholdte mellomprodukter kan deretter omsettes med 2,2-{di-Ci.4alkyloksy)etanamin eller et funksjonelt derivat derav, for å danne et mellomprodukt med formel (VI). Denne omsetning kan med fordel utføres i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, så som f.eks. 1,4-dioksan, i nærvær av en base, så som f.eks. N,N-dietyletanamin, og valgfritt i nærvær av en katalysator, så som f.eks. N,N-dimetylpyridin-amin. Omrøring og en hevet temperatur kan øke reaksjonshastigheten.

Mellomprodukter med formel (VI) kan også dannes direkte ved å omsette et mellomprodukt med formel (X) med et egnet reagens, så som f.eks. 2,2-(di-Ci_4alkyloksy)etanisocyanat, fenyl [2, 2-di (Ci-6alkyloksy) ] etyl) karbamat eller et funksjonelt derivat av et av disse reagenser.

Nærmere bestemt kan mellomprodukter med formel (VI-1) fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (X) hvor R5 betyr en hydroksygruppe eller fortrinnsvis en beskyttet hydroksygruppe, hvor beskyttelsesgruppen P er en trimetyl-silylbeskyttelsesgruppe eller et funksjonelt derivat derav, og Y betyr metylen, hvilke mellomprodukter representeres ved formel (X-l) , med N-[2,2-di (Ci.4alkyl) etyl]-lH-imidazol-1-karboksamid eller et funksjonelt derivat derav.

Mellomprodukter med formel (VII) kan fremstilles ved å omsette et amin med formel (X) med et mellomprodukt med formel (XI), hvor W<4> betyr en reaktiv avgående gruppe, så som f.eks. et halogenatom.

Alternativt kan mellomprodukter med formel (VII) fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (III) med 2, 2-(diCi,4alkyloksy) etanamin eller et funksjonelt derivat derav.

Enkelte mellomprodukter med formel (X) beskrives i WO 92/00968, WO 93/15044 og WO 93/15045.

Nærmere bestemt kan mellomprodukter med formel (X) fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (III) med et mellomprodukt med formel (XII) hvor M betyr et egnet metallion eller metallkompleksion, så som f.eks. Ll<+> eller {MgBr)<+>, og P er en egnet beskyttelsesgruppe, så som f.eks.

(1,l-dimetyletyl)oksykarbonyl. Det således erholdte beskyt-tede mellomprodukt med formel (X) kan deretter avbeskyttes ved teknikker som er kjent innen faget, f.eks. sur hydroly-se .

Mellomprodukter med formel (X) hvor Y betyr en direkte binding eller Ci.3alkandiyl, hvor Y representeres ved symbolet Y' og mellomproduktene representeres ved formel (X<1>), kan fremstilles ved å redusere den umettede karbon/nitrogen-binding i mellomproduktene med formel (XIII) med et egnet reduksjonsmiddel, så som f.eks. litiumaluminiumhydrid eller hydrogen, i nærvær av en katalysator, så som f.eks. Raney-nikkel. Cyaniddelene i mellomproduktene med formel (XIII) kan også erstattes med et funksjonelt derivat derav, så som f.eks. en oksimdel.

Enkelte mellomprodukter med formel (XIII) beskrives i WO 92/00968, WO 93/15044 og WO 93/15045.

Nærmere bestemt kan mellomprodukter med formel (XIII) hvor R4 og R<5> sammen danner et radikal med formel (b-1) og Y' betyr en direkte binding, hvilke mellomprodukter representeres ved formel (XIII-b), fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (XIII) hvor -C(R<4>R<5>)-Y'- betyr

-CH2-, hvilke mellomprodukter representeres ved formel (XIII-a), med w6-(CH2) n-W6 (XV), hvor W<6> betyr en reaktiv avgående gruppe, så som f.eks. et halogenatom, og n betyr 2, 3, 4 eller 5.

Denne omsetning kan med fordel utføres i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, så som f.eks. vann, tetrahydrofuran eller dimetylsulfoksyd, og i nærvær av benzyltrietylammoniumklorid og en base, så som f.eks. natriumhydroksyd. Omrøring og en hevet temperatur kan øke reaksjonshastigheten.

Mellomprodukter med formel (X) hvor Y betyr metylen og R<5 >betyr hydrogen, hvilke mellomprodukter representeres ved formel (X-a), kan fremstilles ved å redusere et nitroderi-vat med formel (XIV) med et egnet reduksjonsmiddel så som f.eks. litiumaluminiumhydrid.

Mellomprodukter med formel (X-l) kan fremstilles ved å omsette et mellomprodukt med formel (XVI) hvor R<4> er begren-set til de deler som ikke forstyrrer reaksjonen, så som f.eks. hydrogen, valgfritt substituert Ci.6alkyl, C3.6cykloalkyl, aryl og Het<1>, med trimetylsilylcyanid eller et funksjonelt derivat derav i nærvær av en egnet katalysator, så som f.eks. sinkjodid, og i et reaksjonsinert oppløsnings-

middel så som f.eks. diklormetan; hvorved det dannes et mellomprodukt med formel (XIII) hvor Y' betyr en direkte

binding og R<5> betyr hydroksy eller fortrinnsvis en beskyttet hydroksygruppe, hvor beskyttelsesgruppen P er en tri-metylsilylbeskyttelsesgruppe eller et funksjonelt derivat derav, hvilke mellomprodukter representeres ved formel

(XIII-c). Deretter kan nitrilderivatet med formel (XIII-c) reduseres til det tilsvarende amin med formel (X-l) under anvendelse av teknikker som er kjent innen faget, så som f.eks. reduksjon med hydrogen i nærvær av en egnet katalysator, så som f.eks. Raney-nikkel.

Forbindelsene med formel (I), N-oksydformene, de farmasøy-tisk akseptable syre- eller baseaddisjonssalter og de stereokjemisk isomere former derav, er sterke hemmere av fosfodiesterase-isoenzymene (PDE) fra familien IV (cAMP-spe-sifikk familie).

CAMP (cyklisk adenosin-3<1>,5'-monofosfat) er en nøkkel-se-kundær messenger, hvis konsentrasjon påvirker bestemte cel-leaktiviteter ved aktiveringen av enzymer så som kinase.

PDE IV er kjent for å hydrolysere cAMP til dens tilsvarende inaktive 5'-monofosfatmetabolitt. Dermed fører hemmingen av PDE IV til hevet cAMP-innhold i bestemte celler, så som respiratorisk glatt muskelcelle, og i et bredt spekter av inflammatoriske celler, dvs. visse lymfocytter, f.eks. basofiler, nøytrofiler og eosinofiler, monocytter og mastceller. Et antall allergiske, atopiske og inflammatoriske sykdommer anses å forårsakes av PDE IV-konsentrasjoner som er høyere enn normalt, hvilket fører til lave cAMP-verdier og hypersensitivitet i de påvirkede celler for eggende stimu-li. {Eksempler på en slik hypersensitivitet er f.eks. en høy histaminutsondring fra basofiler og mastceller eller overflødig superoksydanionradikaldannelse i eosinofiler.) Dermed anses foreliggende forbindelser som har sterke fosfodiesterase IV-hemmende egenskaper, for å være nyttige midler ved lindring og/eller kurering av allergiske, atopiske og inflammatoriske sykdommer. De funksjonelle virkninger av PDE IV-hemmere er f.eks. respiratorisk glatt mus-kelavslapping, bronkodilatasjon, blodplateaggregasjonshem-ming og hemming av utsondringen av hvit blodcellemediator. Eksempler på allergiske sykdommer er bronkial astma, chei-litis, konjunktivitt, kontaktdermatitt og eksem, irritabel tarmsykdom, deshydroform eksem, urtikaria, vaskulitt, vul-vitt; eksempler på atopiske sykdommer er dermatitt og eksem, hudavskalninger ("winterfeet"), astma og allergisk rhinitt; og forbundne lidelser er f.eks. psoriasis og andre hyperproliterative sykdommer.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan således anvendes ved fremstilling av et legemiddel for behandling av astmatiske eller atopiske sykdommer, spesielt atopisk dermatitt.

Den PDE IV-hemmende aktivitet av forbindelsene med formel

(I) kan demonstreres i testen "Hemming av rekombinant mononukleær lymfocytt (MNL) fosfodiesterase type IV B som fremstilles i insektceller med en baculovirus-vektor". Flere in vivo- og in vitro-tester kan anvendes for å demonstrere

nytten av forbindelsene med formel (I) ved behandling av de beskrevne allergiske, atopiske og inflammatoriske sykdom-

i mer. Slike tester er f.eks. "Bronkokonstriksjon av marsvins luftrør in vitro", "Bronkokonstriksjon av marsvins luftrør in vivo" og in vivo-testen "Dekstranindusert ødemdannelse i museøre".

Videre har foreliggende forbindelser kun en meget lav hemmende aktivitet på fosfodiesteraseisoenzymene fra familien III (cGMP-hemmet familie). Hemmingen av spesielt PDE III fører til et hevet innhold av CAMP i hjertemuskelen, hvilket har innvirkning på hjertets sammentrekningskraft samt også på avslappingen av.hjertet. Ved behandling av de beskrevne allergiske, atopiske og inflammatoriske sykdommer, er kardiovaskulære virkninger helt klart uønsket. Fordi foreliggende forbindelser hemmer PDE IV ved meget lavere konsentrasjoner enn de hemmer PDE III, kan deres terapeutiske bruk justeres således at man unngår kardiovaskulære bivirkninger.

PDE IV-hemmere som er kjent innen faget, har ofte ugunstige gastrointestinale bivirkninger. De fleste forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse har imidlertid få virkninger på mave-tarm-trakten, hvilket kan demonstreres i testen "Gastrisk tømming av et varmt måltid i rotter".

Benevnelsen PDE III og IV som anvendt heri, følger klassi-fiseringen av J.A. Beavo og D.H. Reifsnyder, TIPS Reviews, april 1990, s. 150-155.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse har også cytokinhemmende virkning. Et cytokin er hvilket som helst ut-sondret polypeptid som påvirker funksjonen av andre celler ved å modulere vekselvirkninger mellom celler i en immun-eller inflammatorisk respons. Eksempler på cytokiner er monokiner og lymfokiner, og de kan fremstilles av tallrike forskjellige celler. Et monokin sies f.eks. generelt å fremstilles i og utsondres fra mononukleære celler, så som makrofager og/eller monocytter, men mange andre celler fremstiller også monokiner, så som naturlige dreperceller, fibroblaster, basofiler, neutrofiler, endotelceller, hjer-neastrocytter, benmarg-stromalceller, epidere keratinocyt-ter og lymfocytter. Lymfokiner sies generelt å fremstilles av lymfocyttceller. Eksempler på cytokiner omfatter interleukin-1 (IL-1), interleukin-2 (IL-2), interleukin-6 (IL-6}, interleukin-8 (IL-8), alfa-tumornekrosefaktor (cxTNF) og beta- tumornekrose f aktor (pTNF) .

Cytokinet som spesielt ønskes å hemmes, er ctTNF. En over-flødig eller uregulert TNF-produksjon er innblandet i me-dieringen eller forverringen av et antall sykdommer, bl.a. rheumatisk artritt, rheumatisk spondylitt, osteoartritt, arthritis urica og andre artrittiske tilstander; sepsis, septisk sjokk, endotoksisk sjokk, gramnegativ sepsis, tok-sisk sjokk-syndrom, "adult respiratory distress syndrome", cerebral malaria, kronisk pulmonær inflammatorisk sykdom, silikose, pulmonær sarkoidose, benresorpsjonssykdommer, re-perfusjonsskade, "graft vs. host"-reaksjon, allograftut-støtning, feber og myalgier grunnet infeksjon, så som in-fluensa, kakeksi som følger med infeksjon eller sykdom, kakeksi som følger med "acquired immune deficiency syndrome"

(AIDS), AIDS, ARC ("AIDS-related complex"), keloiddannelse, arrvevdannelse, Chrohns sykdom, ulcerativ kolitt eller py-reksi.

Den cytokinhemmende virkning av forbindelsene med formel (I), så som hemmingen av aTNF-produksjonen, kan demonstreres i in vitro-testen "Cytokinproduksjon i kulturer av humant fullblod".

I tillegg forventes forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse å ha liten eller ingen endokrinologisk bivirkning. Dette vises f.eks. i "Testosteron in vivo"-testen, testen " In vitro-hemming av aromataseaktiviteten" og testen "Jn vivo-hemming av aromataseaktiviteten".

Grunnet sine nyttige PDE IV- og cytokinhemmende egenskaper, kan foreliggende forbindelser formuleres i tallrike forskjellige farmasøytiske former for administrasjon. For å fremstille de farmasøytiske blandinger ifølge oppfinnelsen kombineres en virksom mengde av den bestemte forbindelse, i base- eller syreaddisjonsform, som den aktive ingrediens, i intim blanding med et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff, som kan anta vidt forskjellige former, avhengig av hvilken form som det er ønskelig å administrere. Disse farmasøytis-ke blandinger er med fordel i enhetsdoseform, fortrinnsvis egnet for å administreres oralt, rektalt, topisk, perku-tant, ved inhalasjon eller ved parenteral injeksjon. Ved fremstilling av blandingene i oral doseringsform, kan f.eks. hvilket som helst av de vanlige farmasøytiske medier anvendes, så som f.eks. vann, glykoler, oljer, alkoholer og lignende i tilfellet av orale flytende preparater, så som suspensjoner, syruper, eliksirer og oppløsninger; eller faste bærerstoffer, så som stivelser, sukkere, kaolin, smø-remidler, bindemidler, oppløsningsmidler og lignende i tilfellet av pulvere, piller, kapsler og tabletter. Fordi de er så lette å administrere, utgjør tabletter og kapsler den mest fordelaktige orale doseringsform, i hvilket tilfelle man så klart bruker faste farmasøytiske bærerstoffer. For parenterale blandinger vil bærerstoffet vanligvis omfatte sterilt vann, i det minste til stor del, selv om også andre ingredienser, f.eks. for å bedre oppløseligheten, kan inn-lemmes. Injiserbare oppløsninger kan f.eks. fremstilles, hvor bærerstoffet omfatter en saltvannoppløsning, en glu-koseoppløsning eller en blanding av saltvann- og glukose-oppløsning. Injiserbare suspensjoner kan også fremstilles, i hvilket tilfelle man kan anvende egnede flytende bærer-stof fer, suspensjonsmidler og lignende. I blandingene som er egnet for perkutan administrasjon, omfatter bærerstoffet valgfritt et penetrasjonsbedrende middel og/eller et egnet fuktemiddel, valgfritt i kombinasjon med egnede tilsetningsstoffer av hvilken som helst type i mindre andeler, hvilke tilsetningsstoffer ikke forårsaker noen vesentlig skadelig virkning på huden. Disse tilsetningsstoffer kan forenkle administrasjonen på huden og/eller kan være til hjelp ved fremstilling av de ønskede blandinger. Disse blandinger kan administreres på forskjellig måte, f.eks. som transdermalt plaster, "spot-on" eller som en salve. Som egnet blanding for topisk administrasjon kan nevnes alle blandinger som vanligvis anvendes for topisk administrasjon av legemidler, f.eks. kremer, geler, forbindinger, sham-pooer, tinkturer, pastaer, balsamer, salver, puddere og lignende. Påføringen av blandingen kan finne sted ved hjelp av aerosol, dvs. med et drivmiddel, så som nitrogen, kull-dioksyd, freon, eller uten drivmiddel, så som en pumpe-spray, dråper, hudvann, eller et halvfast stoff, så som en tyknet blanding som kan påføres med en svamp. Spesielt kan halvfaste blandinger så som balsamer, kremer, geler, salver og lignende, anvendes.

For å bedre oppløseligheten og/eller stabiliteten av forbindelsene med formel (I) i de farmasøytiske blandinger, kan det være fordelaktig å anvende a-, S- eller y-cyklodekstriner eller deres derivater, spesielt hydroksyalkyl-substituerte cyklodekstriner, f.eks. 2-hydroksypropyl-B-cyklodekstrin. Dessuten kan ko-oppløsningsmidler så som al-kohol, bedre oppløseligheten og/eller stabiliteten av forbindelsene med formel (I) i farmasøytiske blandinger. Ved fremstilling av vandige blandinger, er addisjonssalter av foreliggende forbindelser åpenbart bedre egnet på grunn av deres økte vannoppløselighet.

Det er spesielt fordelaktig å formulere de ovennevnte far-masøytiske blandinger i enhetsdoseform for en enklere administrasjon og enhetlig dosering. Enhetsdoseformer vedrør-er fysisk adskilte enheter som er egnet som enkelt dose, hvor hver enhet inneholder en forutbestemt mengde av den aktive ingrediens som er beregnet for å fremkalle den ønskede terapeutiske virkning, i forbindelse med det egnede farmasøytiske bærerstoff. Eksempler på slike enhetsdoseformer er tabletter (også riflede eller bestrøkne tabletter), kapsler, piller, pulverpakker, vafler, injiserbare oppløs-ninger eller suspensjoner og lignende, og adskilte flertall derav.

Det anses generelt at en virksom daglig mengde vil være fra 0,01 mg/kg til 10 mg/kg kroppsvekt, mer foretrukket 0,04 mg/kg til 5 mg/kg kroppsvekt. Det er åpenbart at denne virksomme daglige mengde kan senkes eller økes avhengig av den behandlede pasients respons og/eller avhengig av bedøm-melsen av den behandlende lege som doserer forbindelsene ifølge oppfinnelsen. Området for den virksomme daglige dose som ble nevnt heri, gir derfor bare en rettledning, og skal ikke på noen måte begrense rammen for eller anvendelsen av

oppf innelsen.

De følgende eksempler skal illustrere, og ikke begrense, rammen for foreliggende oppfinnelse.

Eksperimentell del

Forbindelsene med formel (I) og enkelte mellomprodukter har et stereogent sentrum. I de tilfeller hvor racematet ble separert til sine enantiomerer, ble den stereokjemisk isomere form som ble isolert først, benevnt "A", og den neste ble benevnt "B", uten noen ytterligere henvisning til den faktiske stereokjemiske konfigurasjon.

I det følgende betyr "DIPE" diisopropyleter, "DMF" betyr N,N-dimetylformamid, og "THF" betyr tetrahydrofuran.

A. Fremstilling av mellomproduktene

Eksempel A. l

a) Under en N2-strøm tilsatte man under omrøring en opp-løsning av benzyltrimetylammoniumdiklorjodat {78 g) i THF

(250 ml) til en blanding av 1-[3-(cyklopentyloksy)-4-metok-syf enyl] etanon (26,3 g) i THF {250 ml). Den erholdte reaksjonsblanding ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur. Opp-løsningsmidlet ble inndampet, og residuet ble gjenoppløst i dietyleter (300 ml). Blandingen ble tilsatt dråpevis til en 5% Na2S204-oppløsning (400 ml). Det vandige skikt ble ekstrahert to ganger med dietyleter (100 ml). De sammenslåtte organiske skikt ble vasket to ganger med vann (500 ml), tørket (MgS04) og filtrert, og oppløsningsmidlet ble avdam-pet. Den ubehandlede olje ble krystallisert fra heksan. Felningen ble avfiltrert, vasket med heksan og tørket, hvilket gav 11 g 2-klor-1-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksy-fenyl]etanon. Filtratet ble inndampet, og residuet ble krystallisert fra heksan. Felningen ble avfiltrert og tør-ket, hvilket gav 7,4 g (24,6%) 2-klor-l-[3-(cyklopentyl-oksy) -4-metoksyf enyl] etanon (mellomprodukt 1).

b) Natriumbis(trimetylsilyl)amid (5 ml) ble tilsatt til en oppløsning av 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on (0,84 g) i

DMF (50 ml), omrørt under en N2-strøm og avkjølt i et isbad. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter. Mellomprodukt 1 (2,69 g) ble tilsatt porsjonsvis, og den erholdte reaksjonsblanding ble omrørt i 16 timer ved romtemperatur og deretter i 2 timer ved 50°C. Reaksjonsblandingen ble om-rørt i metylisobutylketon/vann (200 ml/50 ml). Oppløsnings-midlet ble inndampet, og metylisobutylketon (100 ml) ble tilsatt og gjort azeotropisk i en rotasjonsfordamper. Blandingen ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: CH2C12/ (CH3OH/NH3) 97/3). De ønskede fraksjoner ble samlet, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Det hvite faste stoff ble omrørt i diisopropyleter, avfiltrert, vasket med DIPE og tørket, hvilket gav 0,4 g (12,6%) 1-[2-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenyl]-2-oksoetyl]-1,3-dihydro- 2H- imidazol -2 -on (mellomprodukt 2; smp. 201,1°C).

På lignende måte fremstilte man: 1-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-oksoetyl]-1,3-dihydro-3-(fenyl-metyl)-2H-imidazol-2-on (mellomprodukt 21; smp. 128, 8°C); etyl-3-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-oksoetyl]-2-okso-1-imidazol idin-l-karboksylat (mellomprodukt 22).

Eksempel A. 2

a) En blanding av benzyltrietylammoniumklorid (1,7 g) og natriumhydroksyd (120 g) i vann (50 ml) ble omrørt ved 60-70°C. 3-Cyklopentyloksy-4-metoksybenzenacetonitril (56 g) og 1,2-dibrometan (50 ml) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt over natten. 1,2-Dibrometan (2 x 25 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt over natten. THF (50 ml) og 1,2-dibrometan (25 ml) ble tilsatt, og blandingen ble igjen omrørt over natten. 1,2-Dibrometan (25 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 3 dager. Blandingen ble fortynnet med vann og DIPE. Det separerte organiske skikt ble tørket (MgS04) og filtrert, og oppløsningsmidlet ble inndampet, hvilket gav 50,5 g produkt. En prøve (24,5 g) ble omrørt i petroleumeter, og felningen ble avfiltrert, vasket og tørket, hvilket gav 17 g (31%) 1-[3-(cyklopentyl-oksy) -4-metoksyfenyl]cyklopropankarbonitril (mellomprodukt 3; smp. 80,4°C) .

b) Under en N2-strøm tilsatte man dråpevis en blanding av mellomprodukt 3 (3,7 g) i THF (50 ml) til en suspensjon av

litiumaluminiumhydrid (0,55 g) i THF (50 ml), under omrø-ring ved 0°C. Den erholdte reaksjonsblanding ble omrørt i 1 time ved romtemperatur og deretter i 2 timer ved tilbake-løpstemperaturen. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C i et isbad. Man tilsatte først vann (0,6 ml) og deretter en 15% vandig NaOH-oppløsning (0,6 ml), og deretter tilsatte man igjen vann (1,8 ml). Reaksjonsblandingen ble filtrert over "dicalite", og filtratet ble inndampet, hvilket gav 3,76 g (100%) 1-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenyl]cyklo-propanmetanamin (mellomprodukt 4).

Eksempel A. 3

En oppløsning av 1-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenyl]eta-nonoksim (15,3 g) i metanol/ammoniakk (350 ml) ble hydrogenert i 3 timer med Raney-nikkel (3 g) som katalysator. Etter opptak av H2, avfiltrerte man katalysatoren, vasket med metanol og inndampet filtratet. Toluen ble tilsatt og gjort azeotropisk i en rotasjonsfordamper, hvilket gav 14,45 g (100%) (±)-3-(cyklopentyloksy)-4-metoksy-a-metylbenzenme-tanamin (mellomprodukt 5).

Eksempel A. 4

a) Natriumhydrid (2,8 g) ble vasket med n-heksan under en N2-strøm. THF (300 ml) ble tilsatt, og blandingen ble av-kjølt til -5°C ved 0°C (2-propanon/C02-bad) . Dietyl (cyano-metyl)fosfonat (11,5 ml) ble tilsatt dråpevis under omrø-ring. Blandingen ble omrørt i 5 minutter. En oppløsning av 1-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenyl)etanon (13,93 g) i THF (30 ml) ble tilsatt dråpevis. Etter avsluttet tilsetning fikk reaksjonsblandingen oppvarmes til romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt ut i isvann/NH4Cl, og denne blanding ble ekstrahert med DIPE. Det separerte organiske skikt ble tørket (MgS04) og filtrert, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Den erholdte olje ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: CH2Cl2/n-heksan 70/30, oppjustering til 90/10). De ønskede fraksjoner ble

samlet, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Toluen ble tilsatt og gjort azeotropisk i en rotasjonsfordamper, og residuet ble krystallisert, hvilket gav 15,7 g (100%) (A)-3-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenyl]-2-butennitril (mellomprodukt 6) .

b) En blanding av mellomprodukt 6 (12,5 g) i metanol/am-moniakk (350 ml) ble hydrogenert ved en temperatur under

20°C, med Raney-nikkel (3 g) som katalysator. Etter opptak av H2, ble katalysatoren avfiltrert, og filtratet ble inndampet. Toluen ble tilsatt og gjort azeotropisk i en rotasjonsfordamper, hvilket gav 11,6 g (100%) (±)-3-(cyklopen-tyloksy) -4-metoksy-v-metylbenzenpropanamin (mellomprodukt 7) .

Eksempel A. 5

a) En blanding av 3-(cyklopentyloksy)-4-metoksybenzenace-tonitril (2 0 g) i THF (200 ml) ble omrørt ved -78°C under

en N2-strøm. N-(1-Metyletyl)-2-propanaminlitiumsalt (45 ml) ble tilsatt dråpevis, og den erholdte blanding ble omrørt i 30 minutter ved -78°C. Jodmetan (13,5 g) ble tilsatt dråpevis, og den erholdte reaksjonsblanding fikk anta romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer. Reaksjonen ble stoppet med en mettet vandig NH4C1-oppløsning (200 ml), og blandingen ble ekstrahert med CH2C12 (3 x 100 ml) . Det separerte organiske skikt ble tørket (MgS04) og filtrert, og oppløsningsmidlet ble inndampet, hvilket gav 17,7 g (100%) (±)-3-(cyklopentyloksy)-4-metoksy-a-metylbenzenace-tonitril (mellomprodukt 8).

b) En blanding av mellomprodukt 8 (17,7 g) i metanol/am-moniakk (100 ml) ble hydrogenert ved 20°C med Raney-nikkel

(3 g) som katalysator. Etter opptak av H2 ble katalysatoren avfiltrert, og filtratet ble inndampet. Toluen ble tilsatt

og gjort azeotropisk i en rotasjonsfordamper. Residuet ble renset ved HPLC over "Hypersil BDS" (elueringsmiddel: (0,5% ammoniumacetat i H20)/CH3OH/CH3CN 70/15/15, oppjusterende via 10/80/10 til 0/0/100). De rene fraksjoner ble samlet, og oppløsningsmidlet ble inndampet, hvilket gav 9,7 g (54%)

(±)-3-(cyklopentyloksy)-4-metoksy-p-metylbenzenetanamin (mellomprodukt 9).

Eksempel A. 6

a) En blanding av mellomprodukt 9 (9,7 g) og trietylamin (4,34 g) i CH2C12 (100 ml) ble avkjølt på et isbad. Fenylklorformiat (6,7 g) ble tilsatt dråpevis, og den erholdte reaksjonsblanding ble omrørt i 48 timer ved romtemperatur. Vann (200 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 10 minutter. Det organiske skikt ble separert, tørket (MgS04) og filtrert, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: CH2C12) . De rene fraksjoner ble samlet, og oppløsningsmidlet ble inndampet, hvilket gav 11,2 g (78%)

(±)-fenyl-[2-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenyl]propyl]-karbamat (mellomprodukt 10).

b) En blanding av 2,2-dimetoksyetanamin (3,504 g) og N,N-dimetyl-4-pyridinamin (1,85 g) i trietylamin (8,45 ml) ble

tilsatt til en oppløsning av mellomprodukt 10 (11,2 g) i 1,4-dioksan (150 ml), under omrøring ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet under tilbakeløp i 12 timer. Oppløsningsmidlet ble inndampet, og residuet ble tatt opp i NaOH-oppløsning (200 ml; 1 N). Denne blanding ble ekstrahert med CH2C12 (2 x 100 ml). Det organiske skikt ble separert, vasket med 1 N NaOH (100 ml), tørket (MgS04) og filtrert, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kort kolonne-kromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: etylacetat/(CH30H/NH3) 97,5/2,5). De ønskede fraksjoner ble samlet, og oppløsningsmidlet ble inndampet, hvilket gav 11,2 g (97%) (±)-N-[2-[3-(cyklopen-tyloksy) -4-metoksyfenyl]propyl]-N'-(2,2-dimetoksyetyl)urea (mellomprodukt 11).

På lignende måte fremstilte man: (±)-N-[2-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenyl]-2-metylpropyl]-N'-(2,2-dimetoksyetyl)urea (mellomprodukt 12); N-[[l-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenyl]cyklopropyl] metyl] -N'-(2,2-dimetoksyetyl)urea (mellomprodukt 13);

(±)-N-[3-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenyl]butyl]-N'-(2,2-dimetoksyetyl)urea (mellomprodukt 14),-

(±)-N-[1-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenyl]etyl]-N•-(2,2-dimetoksyetyl)urea (mellomprodukt 15).

Eksempel A. 7

a) En blanding av 4-(klormetyl)-2-(cyklopropylmetoksy)-1-metoksybenzen (7,4 g) i DMF (68 ml) ble omrørt ved 60°C. En

blanding av kaliumcyanid (4,26 g) i vann (3,4 ml), på forhånd oppvarmet til 80°C, ble tilsatt dråpevis. Den erholdte reaksjonsblanding ble omrørt i 30 minutter ved 60°C. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, behandlet med vann (47 ml) og ekstrahert med DIPE. Det separerte organiske skikt ble tør-ket (Na2SC\i) og filtrert, og oppløsningsmidlet ble inndampet, hvilket gav 6,2 g (85%) 3-(cyklopropylmetoksy)-4-met-oksybenzenacetonitril (mellomprodukt 16).

b) En blanding av mellomprodukt 16 (5,93 g) i THF (60 ml) ble omrørt ved -78°C. N-Litium-l-metyl-N-(1-metyletyl)etanamin (1,89 ml; 2 M i THF) ble tilsatt dråpevis, og den erholdte reaksjonsblanding ble omrørt i 30 minutter ved

-78°C. Metyljodid (1,89 ml) ble tilsatt dråpevis, og den erholdte reaksjonsblanding ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet med en mettet vandig NH4C1-oppløsning, og den erholdte blanding ble ekstrahert med etylacetat. Det separerte organiske skikt ble tørket (Na2-S04) og filtrert, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved åpen kolonnekromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: heksan/etylacetat 4/1) og deretter

ved HPLC over kiselgel (elueringsmiddel: heksan/etylacetat 60/10). De rene fraksjoner ble samlet, og oppløsningsmidlet ble inndampet, hvilket gav 3,92 g (62%) (±)3-(cyklopropyl-metoksy) -4-metoksy-a-metylbenzenacetonitril (mellomprodukt 17) . c) En blanding av mellomprodukt 17 (3,44 g) i metanol/am-moniakk (100 ml) ble hydrogenert ved romtemperatur, med Raney-nikkel (2,5 g) som katalysator. Etter opptak av hydrogen, ble katalysatoren avfiltrert, og filtratet ble inndampet, hvilket gav 3,6 g (kvantitativt utbytte) (±)-3-(cyklopropylmetoksy) -4-metoksy-fJ-metylbenzenetanamin (mellomprodukt 18) . d) En blanding av mellomprodukt 18 (3,5 g) og trietylamin (2,88 ml) i CH2C12 (35 ml) ble omrørt og avkjølt på et isbad. Fenylklorformiat (2,11 ml) ble tilsatt dråpevis, og den erholdte reaksjonsblanding ble omrørt i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble vasket med vann og deretter ekstrahert med CH2C12. Det separerte organiske skikt ble tørket (Na2-S04) og filtrert, og oppløsningsmidlet ble inndampet, hvilket gav 5,56 g (kvantitativt utbytte) av (±)-fenyl-[2-[3-(cyklopropylmetoksy)-4-metoksyfenyl]propyl]karbamat (mellomprodukt 19). e) En blanding av 2,2-dimetoksyetylamin (2 ml), trietylamin (4,63 ml) og N,N-dimetyl-4-pyridinamin (1,02 g) i 1,4-dioksan (21 ml) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av mellomprodukt 19 (5,9 g) i 1,4-dioksan (62 ml), og den erholdte reaksjonsblanding ble omrørt og oppvarmet under til-bakeløp over natten. Oppløsningsmidlet ble inndampet, og residuet ble omrørt i NaOH (80 ml; l N). Blandingen ble ekstrahert med CH2C12, det separerte organiske skikt ble vasket med NaOH (40 ml; 1 N), tørket (Na2S04) og filtrert, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: CH2Cl2/2-propanon 90/10 og 80/20). De ønskede fraksjoner ble deretter samlet, og oppløsningsmidlet ble inndampet, hvilket gav 5,01 g (82%) (±)-N-[2-[3-(cyklopropylmetoksy) - 4-metoksyfenyl]propyl]-N'-(2,2-dimetoksyetyl)urea (mellomprodukt 2 0) .

Eksempel A. 8

a) Fenyllitium (15 ml) ble tilsatt til en oppløsning av mellomprodukt 21 (3,52 g) i THF (100 ml), og det hele ble

omrørt ved -78°C under en N2-strøm. Den erholdte reaksjonsblanding ble omrørt i 2 timer ved -78°C. Blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur idet man omrørte i 1 time. Vann (50 ml) ble tilsatt forsiktig, og blandingen ble omrørt i 20 minutter og deretter ekstrahert to ganger med CH2Cl2 (100 ml). Det separerte organiske skikt ble tørket (MgS04) og filtrert, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra etanol. Felningen ble avfiltrert, vasket med etanol og dietyleter og deretter tørket, hvilket gav 1,27 g 1-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-oksoetyl]-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-on (mellomprodukt 23). b) En blanding av mellomprodukt 22 (0,5 g) og kalium-karbonat (0,5 g) i etanol (50 ml) ble omrørt under tilbake-løp i 30 minutter, og deretter avkjølt, helt i vann og ekstrahert tre ganger med CH2C12. Det organiske skikt ble separert, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: CH2C12/CH30H 95/5). De rene fraksjoner ble samlet, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra CH3CN. Felningen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 1,8 g (41,7%) 1-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-oksoetyl]-2-imi-dazolidinon (mellomprodukt 24; smp. 166,6°C).

Eksempel A. 9

a) En blanding av natriumhydrid (8,64 g) i THF (700 ml) ble omrørt ved romtemperatur under en N2-strøm. Dietylcya-nometylfosfonat (31,86 g) ble tilsatt dråpevis idet man holdt temperaturen under 15°C. Reaksjonsblandingen ble om-rørt i 15 minutter. Mellomprodukt 24 (15,84 g) ble tilsatt porsjonsvis, og omrøringen fortsatte i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på et isbad og spaltet med en vandig NH4CI-oppløsning, og denne blanding ble ekstrahert tre ganger med CH2C12. Det separerte organiske skikt ble tørket (MgS04) og filtrert, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: etylacetat/C2H5OH 99/1). Den ønskede fraksjon ble samlet, oppløsningsmidlet ble inndampet, og

residuet ble omrørt i diisopropyleter. Felningen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 10,16 g (59%) (E)-3-(3,4-dime-toksyf enyl )-4-(2-okso-l-imidazolidinyl)-2-butennitril (mellomprodukt 25) .

Eksempel A. 10

a) En suspensjon av 1,1<1->karbonyldiimidazol (162,15 g) i CH2C12 (500 ml) ble avkjølt på et isbad. 2,2-Dimetoksyetanamin (105,14 g) ble tilsatt dråpevis, og den erholdte re-aksjonsoppløsning ble omrørt i 16 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt på is, omrørt i 30 minutter og fikk krystallisere. Felningen ble avfiltrert, omrørt i 15 minutter i etylacetat (250 ml) ved romtemperatur og deretter av-kjølt på et isbad i 30 minutter. Felningen ble avfiltrert, vasket to ganger med DIPE (50 ml) og tørket, hvilket gav 137,4 g (69%) N-(2,2-dimetoksyetyl)-1H-imidazol-1-karboksa-mid (mellomprodukt 26). b) En blanding av 5-formyl-2-metoksyfenyl-4-metylbenzen-sulfonat (59,1 g) og sinkjodid (3 g) i CH2C12 (250 ml) ble

omrørt ved romtemperatur. En oppløsning av trimetylsilan-karbonitril (25 g) i CH2C12 (100 ml) ble tilsatt dråpevis, og den erholdte reaksjonsblanding ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Vann (100 ml) ble tilsatt, og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Skiktene ble separert, og den vandige fase ble ekstrahert to ganger med CH2C12. Det separerte organiske skikt ble vasket to ganger med vann (100 ml), tør-ket (MgS04) og filtrert, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Toluen ble tilsatt og gjort azeotropisk i en rota-sjons fordamper . Residuet ble omrørt i DIPE, avfiltrert og tørket, hvilket gav 74 g (94,6%) (±)-5-[cyano[(trimetylsi-

lyDoksy]metyl] -2-metoksyfenyl-4-metylbenzensulfonat (mellomprodukt 27) . c) (±) -5-[2-Amino-l-t(trimetylsilyl)oksy]etyl]-2-metoksy-fenyl-4-metylbenzensulfonat (mellomprodukt 28) ble fremstilt fra mellomprodukt 27 ifølge fremgangsmåten som ble beskrevet i Eksempel A.7.c. d) En blanding av mellomprodukt 28 og mellomprodukt 26 (35,8 g) i THF (500 ml) ble omrørt og oppvarmet under til-bakeløp i 4 timer, og deretter omrørt over natten ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble inndampet, hvilket gav et kvantitativt utbytte av (±)-5 - [2-[[[(2,2-dimetoksyetyl)-amino]karbonyl]amino]-1-[(trimetylsilyl)oksy]etyl]-2-metok-syf enyl-4-metylbenzensulfonat (mellomprodukt 29).

B. Fremstilling av sluttforbindelsene

Eksempel B. l

Saltsyre (88,3 ml; 0,5 N) ble tilsatt dråpevis til en opp-løsning av mellomprodukt 11 (11,2 g) i metanol/vann (2/1)

(150 ml) under omrøring ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 16 timer og deretter avkjølt på et isbad. NaOH (44,15 ml; l N) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i 15 minutter ved 0°C. CH2C12 (150 ml) ble tilsatt, og blandingen fikk oppvarmes til romtemperatur. Blandingen ble ekstrahert med CH2C12 (100 ml) . Det separerte organiske skikt ble tørket (MgS04) og filtrert, og opp-løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: etylacetat/(CH3OH/NH3) 97,5/2,5). De ønskede fraksjoner ble samlet, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Residuet (6 g) ble gjenrenset ved HPLC over kiselgel (elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3OH 94/6) . De rene fraksjoner ble samlet, og opp-løsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble triturert i n-heksan. Felningen ble avfiltrert, vasket med n-heksan og tørket, hvilket gav 5,5 g (60%) (±)1-[2-[3-(cyklopentyl-oksy) -4-metoksyfenyl]propyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on

(forbindelse 1).

Eksempel B. 2

Forbindelse 1 ble renset over cellulosetriacetat (15-25 pi, 75 cm, diameter 5 cm, flyt: 20 ml/min., elueringsmiddel: C2H50H/H2O 95/5). To ønskede fraksjonsgrupper ble samlet, og deres oppløsningsmidler ble inndampet, hvilket gav residuum (I) og residuum (II). Residuum (I) ble igjen renset ved kort kolonne-kromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: etylacetat/(CH3OH/NH3) 97,5/2,5). De rene fraksjoner ble samlet, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble tørket, hvilket gav (A)-l- [2-[3-(cyklopentyloksy)-4-metok-syf enyl] propyl] -1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on (forbindelse 6). Residuum (II) ble igjen renset ved kort kolonne-kroma-tograf i over kiselgel (elueringsmiddel: etylacetat/ (CH3OH/NH3) 97,5/2,5). De rene fraksjoner ble samlet, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble tørket, hvilket gav (B)-1-[2-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfe-nyl]propyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on (forbindelse 7).

Eksempel B. 3

En blanding av mellomprodukt 2 (lg) i THF (50 ml) ble om-rørt under en N2-strøm ved -78°C. Fenyllitium (3,52 ml; 1,8 M oppløsning i cykloheksan/eter 70/30) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved -78°C. Blandingen fikk anta romtemperatur, og omrøringen fortsatte i 1 time. Mer fenyllitium (1,5 ml) ble tilsatt dråpevis ved romtemperatur, og blandingen ble omrørt i ytterligere 2 timer. Reaksjonsblandingen ble omrørt og oppvarmet under til-bakeløp i 1 time og deretter avkjølt på et isbad, og reaksjonen ble stoppet med en mettet NH4C1-oppløsning. Denne blanding ble ekstrahert med CH2C12 (3 x 100 ml). Det separerte organiske skikt ble tørket over MgS04 og filtrert, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kort kolonne-kromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3) 90/5/5). De rene fraksjoner ble samlet, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble triturert i DIPE. Felningen ble avfiltrert, vasket med DIPE og tørket, hvilket gav 0,2 g.(16%) (±)1-[2-[3-(cyklopentyl-oksy) -4-metoksyfenyl]-2-hydroksy-2-fenyletyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on (forbindelse 8).

Eksempel B. 4

En oppløsning av natrium-bis(trimetylsilyl)amid i THF (4,14 ml; 2 M) ble tilsatt til en oppløsning av forbindelse 5 (2,5 g) i DMF (25 ml), idet man avkjølte i et isbad under omrøring. Blandingen ble omrørt i ytterligere 5 minutter. Etylbromacetat (0,92 ml) ble tilsatt i én porsjon, og den erholdte reaksjonsblanding ble omrørt over natten ved romtemperatur. Mer natrium-bis(trimetylsilyl)amin (2 ml) ble tilsatt, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt ut i vann/NH4Cl. Denne blanding ble ekstrahert med DIPE, det separerte organiske skikt ble tørket over MgS04 og filtrert, og oppløsningsmidlet ble inndampet, hvilket gav 3,3 g syrup som inneholdt forbindelse 9. Denne fraksjon ble renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: CH2CI2/ (CH3OH/NH3) 100/0, oppjustering til 98/2). De ønskede fraksjoner ble samlet, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i etylacetat, og oppløsningsmidlet ble igjen inndampet, hvilket gav 0,7 g syrup som inneholdt forbindelse 9. Denne fraksjon ble igjen oppløst i dietyleter, oppløsningsmidlet ble fjernet og residuet ble tørket, hvilket gav 0,65 g (20,2%) (±)-etyl-3-[1-[3-(cyklopenty-loksy) -4-metoksyfenyl]etyl]-2,3-dihydro-2-okso-lH-imidazol-1-acetat (forbindelse 9).

Eksempel B. 5

a) HC1 (37,82 ml; 0,5 N) ble tilsatt dråpevis til en om-rørt oppløsning av mellomprodukt 20 (4,62 g) i metanol (48

ml) og vann (24,95 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble gjort alkalisk med Na2C03 og ekstrahert med etylacetat. Det separerte organiske skikt ble tørket (Na2S04) og filtrert, og oppløs-ningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonne-kromatograf i over kiselgel (elueringsmiddel: CH2Cl2/2-pro-

panon 40/10 og CH2C12/CH30H 96/4), og deretter ved HPLC over kiselgel (elueringsmiddel: CH2C12/CH30H 97/3). De rene fraksjoner ble samlet, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble oppløst i CH2C12, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble omrørt i DIPE i l time, og felningen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 2,66 g (65%) (±)l-[2-[3-(cyklopropylmetoksy)-4-metoksyfenyl]propyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on (forbindelse 10). b) Fremgangsmåten som ble beskrevet i Eksempel B.S.a, ble gjentatt, hvilket gav 3,66 g av forbindelse 10, som deretter ble optisk renset ved kiral kolonnekromatografi over "Chiralpak AS" (elueringsmiddel: heksan/etanol 70/30). To rene fraksjoner ble samlet, og oppløsningsmidlet ble inndampet, hvilket gav fraksjon (A) og fraksjon (B). Hver fraksjon ble triturert i DIPE. Hver feining ble avfiltrert, vasket med DIPE og tørket, hvilket gav 0,9 g (14%) (A)-l-[2-[3-(cyklopropylmetoksy)-4-metoksyfenyl]propyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on (forbindelse 22) og 0,9 g (14%) (B)-1-[2-[3-(cyklopropylmetoksy)-4-metoksyfenyl]propyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on (forbindelse 23).

Eksempel B. 6

En blanding av mellomprodukt 21 (1,76 g) og ammoniumacetat (5 g) i metanol (100 ml) ble hydrogenert ved 50°C med palladium på aktivert trekull (1 g) som katalysator i nærvær av tiofen (4%; 1 ml). Etter hydrogenopptaket ble katalysatoren avfiltrert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i CH2C12. Den organiske oppløsning ble vasket med en mettet vandig K2C03-oppløsning (2 x 100 ml) , tørket (MgS04) og filtrert, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble oppløst i 2-propanol og omdannet til saltsyre-saltet (1:1) med HC1 (6 N)/2-propanol. Felningen ble avfiltrert, vasket med 2-propanol og DIPE og deretter tørket, hvilket gav 0,5 g (26%) (±)-1-[2-amino-2-(3,4-dimetoksyfe-nyl)etyl]-3-(fenylmetyl)-2-imidazolidinon (forbindelse 11; smp. 221,7°C) .

Eksempel B. 7

En oppløsning av mellomprodukt 2 (5 g) i THF (100 ml) ble omrørt ved 10°C under en N2-strøm. Metylmagnesiumklorid (15,8 ml) ble tilsatt dråpevis, og den erholdte reaksjonsblanding fikk oppvarmes til romtemperatur. Omrøringen fortsatte i 30 minutter. Blandingen ble avkjølt til 0°C. Vann (50 ml) ble tilsatt dråpevis, og den erholdte blanding ble ekstrahert med CH2C12 (2 x 100 ml). Det separerte organiske skikt ble tørket (MgS04) og filtrert, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kort kolonne-kromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: CH2Cl2/CH3OH/ (CH3OH/NH3) 95/2,5/2,5). De ønskede fraksjoner ble samlet, og oppløsningsmidlet ble fjernet. Residuet ble triturert i etylacetat. Felningen ble avfiltrert, vasket med etylacetat og deretter tørket, hvilket gav 1,4 g (26,7%) (±)-l-[2-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenyl]-2-hydroksypropyl]-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-on (forbindelse 12; smp. 136,2°C) .

Eksempel B. 8

Natriumborhydrid (1,89 g) ble tilsatt til en suspensjon av mellomprodukt 24 (5,29 g) i metanol (100 ml). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Oppløs-ningsmidlet ble inndampet. Residuet ble tatt opp i CH2C12 (100 ml). Vann (30 ml) ble tilsatt forsiktig, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 20 minutter. Det separerte organiske skikt ble tørket (MgS04) og filtrert, og oppløs-ningsmidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra CH3CN. Felningen ble avfiltrert, vasket med CH3CN og DIPE og deretter tørket, hvilket gav 1,71 g (32%) (±)-l-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-hydroksyetyl]-2-imidazolidinon (forbindelse 13; smp. 166,4°C).

Eksempel B. 9

Acetyklorid (2,43 g) ble tilsatt dråpevis til en oppløsning av forbindelse 11 (10 g) og trietylamin (3,13 g) i CH2C12 (200 ml) under omrøring ved 0°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble vasket med vann (100 ml). Det organiske skikt ble separert. Den vandige fase ble ekstrahert med CH2C12 (2 x 100 ml). De sammenslåtte organiske skikt ble tørket (MgS04) og filtrert, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kort kolonne-kromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: CH2C12/(CH3OH/NH3) 98/2). De ønskede fraksjoner ble samlet, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra etylacetat. Felningen ble avfiltrert, vasket med etylacetat og DIPE og deretter tørket, hvilket gav 4,4 g (40%) (±)-N-[1-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-[2-okso-3-(fenylmetyl)-1-imidazolidinyl]etyl]acetamid (forbindelse 14; smp. 156,4°C) .

Eksempel B. 10

En oppløsning av (±)-1-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)-2-etoksy-etyl]-1,3-dihydro-3-(fenylmetyl)-2H-imidazol-2-on (4,86 g) i THF (100 ml) ble omrørt ved romtemperatur. Fenyllitium (1,278 g) ble tilsatt dråpevis, og blandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur. Blandingen ble forsiktig helt ut i is/vann (200 ml) og deretter ekstrahert tre ganger med CH2C12 (150 ml) . Det separerte organiske skikt ble tørket (MgS04) og filtrert, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kort kolonne-kromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: CH2C12/(CH30H/NH3) 95/5). De ønskede fraksjoner ble samlet, og oppløsningsmid-let ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra etylacetat. Felningen ble avfiltrert, vasket med etylacetat og DIPE og tørket, hvilket gav 0,1 g (3%) (±)-1-[2-(3,4-dimet-oksyfenyl) -2-etoksyetyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on (forbindelse 15; smp. 133,6°C).

Eksempel B. ll

En blanding av forbindelse 14 (4,4 g) i metanol (150 ml) ble hydrogenert ved 50°C med palladium på aktivert karbon (2 g) som katalysator. Etter hydrogenopptaket ble katalysatoren avfiltrert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra CH3CN. Felningen ble avfiltrert, vasket med CH3CN og DIPE og deretter tørket, hvilket gav 1,71 g

(51%) (±)-N-[1-(3,4-dimetoksyfenyl)[2-(2-okso-l-imidazoli-dinyl)etyl]acetamid (forbindelse 16; smp. 169,1°C) .

Eksempel B. 12

En blanding av mellomprodukt 25 (1,97 g) i metanol (50 ml) ble hydrogenert med palladium på aktivert karbon (1 g) som katalysator i nærvær av tiofen (4%) (1 ml). Etter hydrogenopptaket ble katalysatoren avfiltrert, og filtratet ble inndampet. Residuet ble renset ved HPLC over kiselgel (elueringsmiddel: CH2C12/CH30H 90/10). De rene fraksjoner ble samlet, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble omrørt i DIPE, avfiltrert og tørket. Denne fraksjon ble omkrystallisert fra etylacetat. Felningen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 0,96 g (48,7%) (±)-B-(3,4-dimetoksyfe-nyl)-2-okso-l-imidazolidinbutannitril (forbindelse 17).

Eksempel B. 13

a) En blanding av mellomprodukt 29 (0,18 mol) og saltsyre (270 ml) i metanol (1000 ml) ble omrørt i 2 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble avkjølt i et isbad. NaOH (270 ml) ble tilsatt, og denne blanding ble ekstrahert med CH2C12. Det separerte organiske skikt ble tørket (MgS04) og filtrert, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Den ubehandlede olje ble krystallisert fra DIPE/etylacetat. Felningen ble avfiltrert, vasket med DIPE og tørket, hvilket gav 32,2 g (44%) (±)-5-[2-(2,3-dihydro-2-okso-lH-imidazol-1-yl)-1-hydroksyetyl]-2-metoksyfenyl-4-metylbenzensulfonat (forbindelse 18). b) En blanding av forbindelse 18 (5 g) og kaliumhydroksyd (5,6 g) i metanol (100 ml) ble omrørt og oppvarmet under

tilbakeløp i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble behandlet med eddiksyre (8 g). Denne blanding ble fortynnet med CH2C12 (50 ml) og renset ved kolonnekromatografi over kiselgel (elueringsmiddel: CH2C12/(CH3OH/NH3) 97/3 under oppjustering til 90/10). De rene fraksjoner ble samlet, og oppløsnings-midlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra CH3CN. Felningen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 1,2 g

(38,7%) (±)-l,3-dihydro-1-[2-hydroksy-2-(3-hydroksy-4-me-toksyf enyl)etyl]-2H-imidazol-2-on (forbindelse 19).

Eksempel B. 14

En oppløsning av dietylaminosvoveltrifluorid (1,9 g) i CH2C12 (100 ml) ble omrørt ved -78°C under en N2-strøm. En oppløsning av (±)-1-[2-[3-(cyklopropylmetoksy)-4-(difluor-metoksy)fenyl]-2-hydroksyetyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on (4 g), som ble fremstilt ifølge fremgangsmåten som ble beskrevet i Eksempel B.13.a, i CH2C12 (25 ml) ble tilsatt dråpevis ved -78°C, og den erholdte reaksjonsblanding ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. Blandingen ble spaltet med vann og ekstrahert med CH2C12. Det separerte organiske skikt ble tørket (MgS04) og filtrert, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset ved kolonnekromatografi på kiselgel (elueringsmiddel: CH2C12/CH30H 97/3). De rene fraksjoner ble samlet, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra DIPE. Felningen ble avfiltrert og vasket med DIPE og deretter tørket, hvilket gav 0,25 g (±)-l-[2-[3-(cyklopropylmetoksy)-4-(difluormetoksy)-fenyl-2-fluoretyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on (forbindelse 20) .

Eksempel B. 15

En blanding av 1-[[1-(3,4-dimetoksyfenyl)cyklopropyl]metyl] -1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on (1,9 g) i DMF (20 ml) ble omrørt ved romtemperatur. Natriumhydrid (60%) (0,28 g) ble tilsatt porsjonsvis i løpet av 15 minutter. Blandingen ble omrørt i 30 minutter. En oppløsning av brommetylbenzen (1,45 g) i DMF (5 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 15 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. Oppløs-ningsmidlet ble inndampet. Residuet ble renset over kiselgel på et glassfilter (elueringsmiddel: CH2C12/CH30H 95/5). De rene fraksjoner ble samlet, og oppløsningsmidlet ble inndampet. Residuet ble krystallisert fra dietyleter (20 ml). Felningen ble avfiltrert og tørket, hvilket gav 1,3 g (51%) 1-[[1-(3,4-dimetoksyfenyl)cyklopropyl]metyl]-1,3-dihydro-3-(fenylmetyl)-2H-imidazol-2-on (forbindelse 21; smp.

110,5°C).

De følgende forbindelser ble fremstilt ifølge et av de ovenfor beskrevne eksempler ("Eks. nr.").

C. Farmakologisk eksempel

Den PDE IV-hemmende aktivitet, både in vitro og in vivo, av forbindelsene med formel (I), bl.a. forbindelsene

1,3-dihydro-l-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)propyl]-2H-imidazol-2-on {forbindelse 76),

1,3-dihydro-l-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)propyl]-5-metyl-2H-imidazol-2-on {forbindelse 77) ,

1-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-1,3,4,5-tetrahydro-2H-imidazol -2 -on (forbindelse 78),

1,3-dihydro-l-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-2H-imidazol-2-on (forbindelse 79),

1-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)propyl]-l,3,4,5-tetrahydro-2H-imidazol- 2 -on (forbindelse 80),

1,3-dihydro-l-[2-(2-brom-4,5-dimetoksyfenyl)etyl]-2H-imidazol-2-on (forbindelse 81),

1-[2-(3,4-dietoksyfenyl)etyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on {forbindelse 82),

1,3-dihydro-l-[2-{3,4-dimetoksyfenyl)-2-metoksyetyl]-2H-imidazol-2-on (forbindelse 83) ,

1,3-dihydro-l-[(3,4-dimetoksyfenyl)metyl]-2H-imidazol-2-on

(forbindelse 84),

1,3-dihydro-l-[3-(3,4-dimetoksyfenyl)propyl]-2H-imidazol-2-on (forbindelse 85) og

1,3-dihydro-l-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-3-metyl-2H-imidazol-2-on (forbindelse 86)

kan demonstreres ved hjelp av de to følgende eksempler.

Eksempel Cl: Hemming av rekombinant human mononukleær lymfocytt ( MNL) fosfodiesterase type IV B som fremstilles i insektceller med en baculovirusvektor

Den lindrende og/eller kurerende virkning av foreliggende forbindelser på allergiske og atopiske sykdommer, ble fast-slått ved et in vitro-assaysystem for å påvise en hemmende virkning på rekombinant humant MNL-fosfodiesterase type IV

B.

72 timer etter infeksjon med rekombinant baculovirus, ble insektcellene samlet og pelletert ved 500 g i 5 minutter. Cellene ble oppløst i 10 ml lysisbuffer som bestod av 20 mM Tris, 10 mM EGTA, 2 mM Na2EDTA, 1% "Triton-X-100", 1 mM Na3V04, 10 mM NaF, 2 ug/ml leupeptin, pepstatin og aproti-nin, 0,3 ug/ml benzamidin og 100 ug/ml TPCK pH 7,5. Etter 5 minutter på is ble de oppløste celler sentrifugert ved 4000 rpm i 15 minutter ved 4°C. Den erholdte supernatant ble filtrert gjennom et 0,45 um filter (Millipore) og tilført til TBS-buffer (50 mM Tris, 150 mM NaCl pH 7,4).

Supernatanten som inneholdt fosfodiesterase (PDE) type IV B, ble deretter fylt på en 5 ml anti-FLAG-M2-affinitetsgel-kolonne som på forhånd var aktivert med 5 ml 100 mM glycin pH 3,5 og ekvilibrert med 20 ml 50 mM Tris, 150 mM NaCl pH 7,4. Etter vasking av kolonnen med ekvilibreringsbuffer ble PDE IV eluert i 1,5 ml fraksjoner som inneholdt 37,5 ul 1 M Tris pH 8. Fraksjonene ble dialysert over natten mot 20 mM Tris, 2 mM Na2EDTA og 400 mM NaCl pH 7,5 og testet for PDE IV-aktivitet. Identifiseringen ble utført ved SDS PAGE og "western blot" (anti-FLAG-M2) . Aktive fraksjoner ble samlet, bragt til 10% glycerol og lagret ved -70°C.

Inkubasjonsblandingen (pH 8) (200 ul) inneholdt 20 mM Tris, 10 mM magnesiumsulfat, 0,8 uM <3>H-cAMP (310 mCi/mmol) og fosfodiesterase type IV, hvis mengde var avhengig av den enzymatiske aktivitet. Man valgte en proteinkonsentrasjon som oppviste en lineær økning av fosfodiesteraseaktiviteten under et inkubasjonstidsrom på maksimalt 10 minutter ved 37°C, og hvor mindre enn 10% av det opprinnelige substrat var hydrolysert.

Når virkningen av de forskjellige forbindelser på fosfodiesteraseaktiviteten ble testet, ble mediet uten cAMP inkubert med forbindelsen(e) eller dens bærerstoff (DMSO, 1% endelig konsentrasjon) i 5 minutter. Den enzymatiske reak-sjon ble startet ved tilsetning av <3>H-cAMP og stanset 10 minutter senere ved å overføre mikrotiterplaten til et vannbad ved 100°C i 5 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur tilsatte man alkalifosfatase (0,25 ug/ml), og blandingen ble inkubert ved 37°C i 20 minutter. 100 ul av blandingen ble deretter påført på en GF-B-filter-mikrotiter-plate (Millipore) som var fylt med 300 pl DEAE-sephadex-A25-suspensjon. Platen ble vasket 3 ganger med 75 ul 20 mM Tris pH 7,5, og filtratet ble samlet for å telles i en "Packard Top Count"-scintillasjonsteller.

Den hemmende virkning av foreliggende forbindelser på reom-binant humant MNL fosfodiesterase PDE IV B ble målt ved forskjellige konsentrasjoner av forbindelsene ifølge oppfinnelsen. IC50-verdiene (uttrykt i M) ble beregnet grafisk utifrå de således erholdte hemmingsverdier. Tabell 5 viser de tilgjengelige IC50-verdier for foreliggende forbindelser på rekombinant humant MNL PDE IV B.

Eksempel C. 2: Dekstranindusert ødemdannelse i museører

Systemisk injeksjon av dekstran T500 i normale, ikke-sensi-tiviserte mus utløser en økt vaskulær permeabilitet, hvilket fører til ekstravasasjon og ødemer i ekstremitetene. Når dekstranet injiseres sammen med et blått fargemiddel, er en blåfarging av ørene det mest fremtredende trekk av den ødematøse respons.

Sveitsisk mus av hannkjønn, som veide 24-26 g, ble på forhånd behandlet oralt med testforbindelsen oppløst i PEG-200 ved forskjellige konsentrasjoner, eller med kun oppløs-ningsmidlet. 1 time senere fikk musene en intravenøs injeksjon med en isotonisk saltvannoppløsning som inneholdt 12 mg/ml dekstran T500 og 2,6 mg/ml pontamin himmelsblått fargestoff, i et volum på 0,1 ml pr. 10 g kroppsvekt. 1 time og 45 minutter senere ble dyrene avlivet med eter, og deres ører ble fjernet. Ekstraksjon og kvantifisering av det eks-travaserte fargestoff utføres som beskrevet av Van Wauwe og Goossens (Drug Dev. Res. 1986, 8, 213-218). Ekstravasasjonen av fargestoffet kjennetegnes ved verdien for blåfargingen som defineres som konsentrasjonen av det ekstraherte fargestoff i begge ører. Bakgrunnsverdien for blåfargingen ble bestemt én gang som den midlere blåfar-gingsverdi som ble erholdt ved å injisere en saltvannopp-løsning som kun inneholdt dekstran T500 og blåfargen, til en gruppe mus. I Tabell 6 er prosentandelen hemming av ekstravasasjonen av fargestoffet sammenlignet med bakgrunns-ekstravasasjonen av fargestoffet når testforbindelsen ble administrert i dosen 5 mg/kg, oppført. Testforbindelsene som er merket med en stjerne (<*>), ble testet ved dosen 2,5 mg/kg.

D. Formuleringseksempler

De følgende formuleringer er eksempler på typiske farmasøy-tiske blandinger som er egnet for systemisk eller topisk administrasjon til dyr eller mennesker i henhold til foreliggende oppfinnelse.

"Aktiv ingrediens" (A.I.) anvendt i disse eksempler vedrø-rer en forbindelse med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

Eksempel D. l: Filmbelagte tabletter

Fremstilling av tablettkjernen

En blanding av 100 g A.I., 570 g melkesukker og 200 g sti-velse ble blandet godt og deretter fuktet med en oppløsning av 5 g natriumdodekylsulfat og 10 g polyvinylpyrrolidon i ca. 200 ml vann. Den fuktige pulverblanding ble siktet, tørket og igjen siktet. Det ble deretter tilsatt 100 g mik-rokrystallinsk cellulose og 15 g hydrogenert vegetabilsk olje. Det hele ble blandet godt og presset til tabletter, hvilket gav 10.000 tabletter, hver inneholdende 10 mg aktiv ingrediens.

Belegg

Til en oppløsning av 10 g metylcellulose i 75 ml denaturert etanol ble det tilsatt en oppløsning av 5 g etylcellulose i 150 ml diklormetan. Det ble deretter tilsatt 75 ml diklormetan og 2,5 ml 1,2,3-propantriol. 10 g polyetylenglykol ble smeltet og oppløst i 75 ml diklormetan. Denne siste oppløsning ble tilsatt til den første, deretter ble det tilsatt 2,5 g magnesiumoktadekanoat, 5 g polyvinylpyrrolidon og 30 ml konsentrert farvesuspensjon, og det hele ble homogenert. Tablettkjernen ble bestrøket med den således erholdte blanding i et belegningsapparat.

Eksempel D. 2: 2% krem

75 mg stearylalkohol, 2 mg cetylalkohol, 20 mg sorbitanmo-nostearat og 10 mg isopropylmyristat innføres i en beholder med dobbelt vegg og mantel, og det hele oppvarmes inntil blandingen er fullstendig smeltet. Denne blanding tilsettes til en adskilt fremstilt blanding av renset vann, 200 mg propylenglykol og 15 mg polysorbat 60 som foreligger ved temperaturen 70-75°C, mens man anvender en homogeniserings-anordning for væsker. Den erholdte emulsjon får avkjøles til under 25°C mens omrøringen fortsetter. En oppløsning av 20 mg A. I., 1 mg polysorbat 80 og renset vann samt en opp-løsning av 2 mg vannfritt natriumsulfitt i renset vann, tilsettes dernest til emulsjonen under fortsatt omrøring. Kremen, 1 g A. I. homogeniseres og fylles på egnede tuber.

Eksempel D. 3 ; 2% topisk gel

Til en oppløsning av 200 mg hydroksypropyl-8-cyklodekstrin i renset vann tilsetter man under omrøring 20 mg A.I. Saltsyre tilsettes inntil oppløsningen er fullstendig, og deretter tilsettes natriumhydroksyd inntil pH 6,0. Denne opp-løsning tilsettes under omrøring til en dispersjon av 10 mg klaringsmidde1 PJ i 50 mg propylenglykol. Under langsom om-røring oppvarmes blandingen til 50°C og får avkjøles til ca. 35°C, hvoretter man tilsetter 50 mg etylalkohol 95%

(vol./vol.). Resten av det rensede vann q.s. ad 1 g, tilsettes, og blandingen omrøres inntil den er homogen.

Eksempel D. 4: 2% topisk krem

Til en oppløsning av 200 mg hydroksypropyl-B-cyklodekstrin i renset vann tilsetter man under omrøring 20 mg A.I. Saltsyre tilsettes inntil oppløsningen er fullstendig, og deretter tilsettes natriumhydroksyd inntil pH 6,0. Under omrø-ring tilsettes 50 ml glycerol og 35 mg polysorbat 60, og blandingen oppvarmes til 70°C. Den erholdte blanding tilsettes under langsom omrøring til en blanding av 100 mg mi-neralolje, 20 mg stearylalkohol, 20 mg cetylalkohol, 20 mg glycerolmonostearat og 15 mg sorbat 60 som foreligger ved temperaturen 70°C. Etter avkjøling til under 25°C tilsettes resten av det rensede vannet q.s. ad 1 g, og blandingen om-røres inntil den er homogen.

Eksempel D. 5: 2% liposomformulering

En blanding av 10 g fosfatidylkolin og 1 g kolesterol i 7,5 g etylalkohol omrøres og oppvarmes ved 40°C inntil den opp-løsningen er fulsltendig. 2 g mikropulverisert A.I. opplø-ses i renset vann ved omrøring under oppvarming til 40°C. Den alkoholholdige oppløsning tilsettes langsomt i løpet av 10 minutter og under homogenisering til den vandige oppløs-ning. 1,5 g hydroksypropylmetylcellulose i renset vann tilsettes under omrøring inntil oppsvulmingen er avsluttet. Den erholdte oppløsning innstilles til pH 5,0 med 1 N natriumhydroksyd, og fortynnes med resten av det rensede vann q.s. ad 100 g.

Claims (10)

1. Anvendelse av en forbindelse ved fremstilling av et legemiddel for å behandle varmblodige dyr som lider av sykdomstilstander forbundet med en abnorm enzymatisk eller katalytisk aktivitet av fosfodiesterase IV (PDE IV), hvilken forbindelse tilsvarer formelen N-oksydformen, et farmasøytisk akseptabelt syre- eller baseaddisjonssalt eller en stereokjemisk isomer form derav, hvor: R2 betyr Ci-6alkyl, dif luormetyl, trifluormetyl; R<1> betyr hydrogen; Ci-6alkyl; difluormetyl; trifluormetyl; C3-6cykloalkyl; tetrahydrof uranyl; bicyklo [2,2,1] heptanyl ; arylsulfonyl; eller Ci-i0alkyl som er substituert med en substituent som utvelges fra aryl, C3-7cykloalkyl og tetrahydrof uranyl ; R<*> betyr hydrogen; halogen; Ci_6alkyl; trifluormetyl; C3-6cykloalkyl; aryl; eller Ci-6alkyl som er substituert med cyano, aryl eller Het<1>; ellerR<4> betyr et radikal med formel: hvor R<6> betyr hydrogen; Ci.6alkyl; og R<7> betyr hydrogen; Ci.4alkylkarbonyl;R<5> betyr hydrogen, halogen, hydroksy eller Ci_6alkyl; eller R4 og R<5> tatt sammen kan danne et toverdig radikal med formel: hvor n betyr 2, 3, 4 eller 5; Y betyr en direkte binding eller Ci-4alkandiyl; -A-B- betyr et toverdig radikal med formel: hvor R<9> og R<10> hver uavhengig betyr hydrogen; og L betyr hydrogen; Ci-6alkyl; Ci.6alkyloksykarbonyl; Ci-6alkyl som er substituert med en substituent utvalgt fra gruppen som består av Ci-4alkyloksykarbonyl, aryl; C3.6alkenyl; C3.6alkenyl som er substituert med aryl; aryl betyr fenyl eller fenyl som er substituert med en substituent utvalgt fra Ci-4alkyl, ni tro;Het<1> betyr pyridinyl;

2. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, hvor R<4> betyr C3.6cykloalkyl eller R<4> betyr et radikal med formel: hvor R<6> betyr Ci-6alkyl og R7 betyr hydrogen; C^alkylkarbonyl eller R4 og R<5> tatt sammen kan danne et toverdig radikal med formel: hvor n betyr 2, 3, 4 eller 5.

3. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, hvor R<1 >betyr Ci.6alkyl, C3.6cykloalkyl eller Ci-i0alkyl som er substituert med C3.7cykloalkyl, og R2 betyr Cx.6alkyl.

4. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1-3, hvor Y betyr metylen.

5. Anvendelse av en forbindelse ifølge et av kravene 1-4, hvor L betyr hydrogen.

6. Anvendelse av en forbindelse ifølge krav 1, hvor forbindelsen utvelges fra 1-[[1-[3-(cyklopentyloksy)-4-metok-syf enyl] cyklopropyl]metyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on; 1-[2-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenyl]-2-metylpropyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on; 1-[2-[3-(cyklopentyloksy)-4-me-toksyf enyl]propyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on; og l-[2-[3-(cyklopropylmetoksy)-4-metoksyfenyl]propyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on; en sterokjemisk isomer form derav eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

7. Anvendelse ifølge krav l, hvor legemidlet anvendes for behandling av varmblodige dyr som lider av allergiske, atopiske eller inflammatoriske sykdommer.

8. Forbindelse med formel (I) som angitt i krav 1, forutsatt at forbindelsen ikke er: 1,3-dihydro-l-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)propyl]-2H-imidazol-2-on; 1,3-dihydro-l-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)propyl]-5-metyl-2H-imidazol-2-on; 1-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-1,3,4,5-tetrahydro-2H-imidazol-2-on; 1,3-dihydro-l-[2-{3,4-dimetoksyfenyl)etyl] -2H-imidazol-2-on; l-[2-(3,4-dimetoksyfenyl)propyl]-1,3,4,5-tetrahydro-2H-imidazol-2-on; 1-[2-(3,4-dietoksyfenyl)etyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on; 1,3-bis[2-(3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-1,3,4,5-tetrahydro-2H-imidazol-2-on; eller 1-[2-{3,4-dimetoksyfenyl)etyl]-3-fenylmetyl-1,3,4,5-tetrahydro-2H-imidazol-2-on.

9. Farmasøytisk blanding som omfatter et farmasøytisk akseptabelt bærerstoff og som aktiv ingrediens, en mengde av en forbindelse som beskrevet i krav 8, hvilken mengde virk-somt lindrer og/eller kurerer allergiske atopiske og inflammatoriske sykdommer.

10. Forbindelse som beskrevet i krav 8, for anvendelse som legemiddel.