JPH11503136A - Ｐｄｅｉｖ及びサイトカイン活性を有する１，３−ジヒドロ−１−（フェニルアルキル）−２ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ホスホジエステラーゼ ＩＶ（ＰＤＥ ＩＶ）の異常な酵素的又は触媒的活性に関連する疾患状態、及び／又は生理学的に不利な過剰のサイトカインに関連する疾患状態、特にアレルギー性、アトピー性及び炎症性疾患に冒された温血動物の処置のための薬剤の製造のための化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩及び立体化学的異性体の利用に関し、該化合物は式（Ｉ） ［式中、Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して水素；Ｃ_1-6アルキル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；Ｃ_3-6シクロアルキル；酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又は２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環；インダニル；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；Ｃ_1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；あるいは置換Ｃ_1-10アルキルであり；Ｒ³は水素、ハロ又はＣ_1-6アルキルオキシであり；Ｒ⁴は水素；ハロ；場合により置換されていることができるＣ_1-6アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ_3-6シクロアルキル；カルボキシル；Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル；Ｃ_3-6シクロアルキルアミノカルボニル；アリール；Ｈｅｔ¹であるか；あるいはＲ⁴は式：−Ｏ−Ｒ⁶；又は−ＮＨ−Ｒ⁷の基であり；Ｒ⁵は水素、ハロ、ヒドロキシ又はＣ_1-6アルキルであるか；あるいはＲ⁴及びＲ⁵は一緒になって式：−（ＣＨ₂）_n−；−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂−；−ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ⁸）−ＣＨ₂−ＣＨ₂−；又は−ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂−の２価の基を形成することができ；Ｙは直接結合、ハロＣ_1-4アルカンジイル又はＣ_1-4アルカンジイルであり；−Ａ−Ｂ−は式：−ＣＲ⁹＝ＣＲ¹⁰−；又は−ＣＨＲ⁹−ＣＨＲ¹⁰−の２価の基であり；Ｌは水素；場合により置換されていることができるＣ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル；場合により置換されていることができるＣ_3-6アルケニル；場合により置換されていることができるピペリジニル；Ｃ_1-6アルキルスルホニル又はアリールスルホニルであり；アリールは場合により置換されていることができるフェニルであり；Ｈｅｔ¹はモルホリニル又は場合により置換されていることができるピリジニル；−フラニル、−チエニル、−ヒドロキシピリジニル、−イミダゾリル、−チアゾリル、−オキサゾリル、−イソキノリニル、−キノリノニル、−ピペリジニルもしくは−ピペラジニルであり；Ｈｅｔ²はモルホリニル又は場合により置換されていることができるピペリジニル；−ピペラジニル、−ピリジニル、−フラニルもしくは−チエニルである］を有する。本発明はまた、ＰＤＥ ＩＶ及びサイトカイン阻害活性を有する新規な化合物、その製造法、ならびに該新規な化合物を含む組成物にも関する。

Description

【発明の詳細な説明】 ＰＤＥＩＶ及びサイトカイン活性を有する１，３−ジヒドロ−１−（フェニルア ルキル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体 本発明は、ホスホジエステラーゼ ＩＶ（ＰＤＥ ＩＶ）の異常な酵素的又は 触媒的活性に関連する疾患状態、及び／又は生理学的に不利な過剰のサイトカイ ンに関連する疾患状態、特にアレルギー性、アトピー性及び炎症性疾患に冒され た温血動物の処置のための薬剤の製造のための１，３−ジヒドロ−１−（フェニ ルアルキル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体の利用に関する。本発明は ＰＤＥ ＩＶ及びサイトカイン阻害活性を有する新規な化合物、その製造法及び 該新規な化合物を含む組成物にも関する。 １−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）エチル］−１，２−ジヒドロ−２ Ｈ−イミダゾール−２−オン、ならびに複数の（１，３−ジヒドロ−及び１，３ ，４，５−テトラヒドロ−）（１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロ ピル］−及び１［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル）−２Ｈ−イミダ ゾール−２−オン誘導体がＵＳ−３１８４，４６０において中枢神経系に作用す る治療薬として、特にトランキライザーとして特別に開示されている。Ｓｙｎｔ ｈｅｔｉｃ Ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎｓ（１９８５）１５（１０），８８３ −８８９は、１，３，４，５−テトラヒドロ−１−［２−（３，４−ジメトキシ −フェニル）エチル］−３−フェニルメチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オンの 製造のための合成経路を開示している。Ｃｈｅｍｉｃａｌ ａ ｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｂｕｌｌｅｔｉｎ（１９８０），２８（ ６），１８１０−１８１３において、１，３，４，５−テトラヒドロ−１，３− ビス［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−イミダゾール−２ −オン及び１，３，４，５−テトラヒドロ−１−［２−（３，４−ジメトキシフ ェニル）エチル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オンがジアザステロイド系の合成 における中間体として開示されている。ＷＯ ９４／１２４６１、ＷＯ ９４／ １４７４２及びＷＯ ９４／２０４４６は一般的に複数の１−（フェニルアルキ ル）−２−ヒドロキシ−イミダゾール誘導体を選択的ＰＤＥ ＩＶ阻害剤として 記載している。 予想に反し、特定の１，３−ジヒドロ−１−（フェニルアルキル）−２Ｈ−イ ミダゾール−２−オン誘導体は、当該技術分野における化合物を越える向上した ＰＤＥ ＩＶ阻害活性を示す。さらに本発明の化合物はサイトカイン阻害活性を 示すことが見いだされた。これらの薬理学的性質を見ると、本化合物はＰＤＥ ＩＶの異常な酵素的又は触媒的活性に関連する疾患状態、あるいは生理学的に不 利な過剰のサイトカインに関連する疾患状態、特にアレルギー性、アトピー性及 び炎症性疾患の処置において治療的用途を有する。 本発明は、ホスホジエステラーゼ ＩＶ（ＰＤＥ ＩＶ）の異常な酵素的又は 触媒的活性に関連する疾患状態、及び／又は生理学的に不利な過剰のサイトカイ ンに関連する疾患状態、特にアレルギー性、アトピー性及び炎症性疾患に冒され た温血動物の処置のための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキ シド形態、製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付加塩及び立体化学的異性体 の利用に関し、該化合物は 式 ［式中、 Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して水素；Ｃ_1-6アルキル；ジフルオロメチル；トリ フルオロメチル；Ｃ_3-6シクロアルキル；酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又 は２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環；インダニル ；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタニ ル；Ｃ_1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；あるいはそれぞれ独立し てアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ_3-7シクロアルキル及び酸素 、硫黄又は窒素から選ばれる１もしくは２個の複素原子を含有する飽和５−、６ −もしくは７−員複素環から選ばれる１又は２個の置換基で置換されたＣ_1-10ア ルキルであり； Ｒ³は水素、ハロ又はＣ_1-6アルキルオキシであり； Ｒ⁴は水素；ハロ；Ｃ_1-6アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ_3-6シクロアルキル ；カルボキシル；Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル；Ｃ_3-6シクロアルキルアミノ カルボニル；アリール；Ｈｅｔ¹；あるいはシアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4 アルキルカルボニルアミノ、アリール又はＨｅｔ¹で置換されたＣ_1-6アルキルで あるか；あるいは Ｒ⁴は式： −Ｏ−Ｒ⁶ （ａ−１）；又は −ＮＨ−Ｒ⁷ （ａ−２）； の基であり、 ここでＲ⁶は水素；Ｃ_1-6アルキル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ_1-4アルキ ルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈ ｅｔ¹又はアリールで置換されたＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁷は水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、 カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（ Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ¹又はアリールで置換されたＣ_1-6アルキルであ り； Ｒ⁵は水素、ハロ、ヒドロキシ又はＣ_1-6アルキルであるか；あるいはＲ⁴及びＲ⁵ は一緒になって式： −（ＣＨ₂）_n− （ｂ−１）； −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−２）； −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ⁸）−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−３）；又は −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂− （ｂ−４） の２価の基を形成することができ； ここでｎは２、３、４又は５であり； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル又はｐ−トルエ ンスルホニルであり； Ｙは直接結合、ハロＣ_1-4アルカンジイル又はＣ_1-4アルカンジイルであり； −Ａ−Ｂ−は式： −ＣＲ⁹＝ＣＲ¹⁰− （ｃ−１）；又は −ＣＨＲ⁹−ＣＨＲ¹⁰− （ｃ−２） の２価の基であり； ここでそれぞれＲ⁹及びＲ¹⁰は独立して水素又はＣ_1-4アルキルでありＬは水素 ；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル；Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル ；ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、モノ− 及びジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、アリール及びＨｅｔ²から成る群より選ばれる １又は２個の置換基で置換されているＣ_1-6アルキル；Ｃ_3-6アルケニル；アリー ルで置換されているＣ_3-6アルケニル；ピペリジニル；Ｃ_1-4アルキル又はアリー ルＣ_1-4アルキルで置換されているピペリジニル；Ｃ_1-6アルキルスルホニル又は アリールスルホニルであり； アリールはフェニル、あるいはハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキ ルオキシ、Ｃ_3-6シクロアルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、カル ボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル及びＣ_1-4アルキルカルボニルアミノ から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されているフェニルであり； Ｈｅｔ¹はピリジニル；Ｃ_1-4アルキルで置換されているピリジニル；フラニル； Ｃ_1-4アルキルで置換されているフラニル；チエニル；Ｃ_1-4アルキルカルボニル アミノで置換されているチエニル；ヒドロキシピリジニル、Ｃ_1-4アルキル又は Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキルで置換されているヒドロキシピリジニル；イミダ ゾリル；Ｃ_1-4アルキルで置換されているイミダゾリル；チアゾリル；Ｃ_1-4アル キルで置換されているチアゾリル；オキサゾリル；Ｃ_1-4アルキルで置換されて いるオキサゾリル；イソキノリニル；Ｃ_1-4アルキルで置換されているイソキノ リニル；キノリノニル、Ｃ_1-4アルキルで置換されているキノリノニル；モル ホリニル；ピペリジニル；Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル又は アリールＣ_1-4アルキルで置換されているピペリジニル；ピペラジニル；Ｃ_1-4ア ルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル又はアリールＣ_1-4アルキルで置換され ているピペラジニルであり； Ｈｅｔ²はモルホリニル；ピペリジニル；Ｃ_1-4アルキル又はアリールＣ_1-4アル キルで置換されているピペリジニル；ピペラジニル；Ｃ_1-4アルキル又はアリー ルＣ_1-4アルキルで置換されているピペラジニル；ピリジニル；Ｃ_1-4アルキルで 置換されているピリジニル；フラニル；Ｃ_1-4アルキルで置換されているフラニ ル；チエニル、あるいはＣ_1-4アルキル又はＣ_1-4アルキルカルボニルアミノで置 換されているチエニルである］ を有する。 本発明はまた、ＰＤＥ ＩＶの異常な酵素的又は触媒的活性に関連する疾患状 態、及び／又は生理学的に不利な過剰のサイトカインに関連する疾患状態、特に アレルギー性、アトピー性及び炎症性疾患、さらに特定的には喘息性及びアトピ ー性疾患、最も特定的にはアトピー性皮膚炎に冒された温血動物の処置の方法に 関する。該方法は、製薬学的担体と混合された治療的に有効量の式（Ｉ）の化合 物、あるいはそのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基付 加塩又は立体化学的異性体を投与することを含む。 式（Ｉ）の化合物のいくつかはその互変異性体の形態で存在することもできる 。そのような形態は上記の式において明白に示されてはいないが、本発明の範囲 内に含まれることが意図されている。 Ｒ¹及びＲ²において、酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又は２個の 複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環は、例えばテトラヒド ロフラニル、ジオキソラニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペリジニル、ピ ペラジニル及びテトラヒドロピラニルなどの複素環から適切に選ばれ得る。該複 素環式基はいずれかの炭素原子によって、あるいは適宜、窒素原子によってＣ_{1- 10} アルキル基に結合されている。 本明細書で用いられる場合、ハロという用語はフルオロ、クロロ、ブロモ及び ヨードを包括し；Ｃ_1-4アルキルという用語は炭素数が１〜４の直鎖状もしくは 分枝鎖状飽和炭化水素、例えばメチル、エチル、１−メチルエチル、１，１−ジ メチルエチル、プロピル、２−メチルプロピル及びブチルを含むものとし；Ｃ_{4- 6} アルキルという用語は炭素数が４〜６の直鎖状もしくは分枝鎖状炭化水素、例 えば２−メチルプロピル、ブチル、２−メチルブチル、ペンチル、ヘキシルなど を含むものとし；Ｃ_3-6アルキルという用語はＣ_4-6アルキル及び炭素数が３のそ の低級同族体、例えばプロピル及び１−メチルエチルを含むものとし；Ｃ_2-6ア ルキルという用語はＣ_3-6アルキル及び炭素数が２のその低級同族体、例えばエ チルを含むものとし；Ｃ_1-6アルキルという用語はＣ_2-6アルキル及び炭素数が１ のその低級同族体、例えばメチルを含むものとし；Ｃ_1-10アルキルはＣ_1-6アル キル及び炭素数が７〜１０のその高級同族体、例えばヘプチル、オクチル、ノニ ル、デシル、１−メチルヘキシル、２−メチルヘプチルなどを含むものとし；Ｃ_3-6 アルケニルという用語は１つの二重結合を含有し、炭素数が３〜６の直鎖状 及び分枝鎖状炭化水素基、例えば２−プロペニル、３−ブテニル、２−ブテニル 、２−ペンテニル、３−ペンテニル、３−メチル−２−ブテニルなどを定義し； 窒素原子に結合している該Ｃ_3-6アルケニルの炭素原子は、好ましくは飽 和しており；Ｃ_3-6シクロアルキルという用語はシクロプロピル、シクロブチル 、シクロペンチル及びシクロヘキシルを包括し；Ｃ_3-7シクロアルキルという用 語はＣ_3-6シクロアルキル及びシクロヘプチルを含むものとし；Ｃ_1-2アルカンジ イルという用語はメチレン、１，２−エタンジイル及び１，１−エタンジイルを 含むものとし；Ｃ_1-3アルカンジイルという用語はＣ_1-2アルカンジイル及び炭素 数が３の直鎖状及び分枝鎖状飽和２価炭化水素基であるその高級同族体、例えば １，３−プロパンジイル、１，２−プロパンジイルを含むものとし；Ｃ_1-4アル カンジイルという用語はＣ_1-3アルカンジイル及び炭素数が４のその高級同族体 、例えば１，４−ブタンジイル、２−メチル−１，３−プロパンジイルなどを含 むものとする。 前記の定義及び下記で用いられる場合、ハロＣ_1-4アルカンジイルはモノ−も しくはポリハロ置換Ｃ_1-4アルカンジイル、特に１つ又はそれ以上のフッ素原子 で置換されたＣ_1-4アルカンジイルとして定義される。 本明細書の上記で言及されている製薬学的に許容され得る酸付加塩は、塩基の 形態の式（Ｉ）の化合物を適した酸、例えば塩酸又は臭化水素酸などのハロゲン 化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの酸を例とする無機酸；あるいは例えば酢酸 、ヒドロキシ酢酸、プロパン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、マロン酸、コハ ク酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸 、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サイクラ ミン酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチル酸、パモ酸などの酸を例とする有機酸 で処理することにより簡単に得ることができる酸付加塩の形態を含むものとする 。逆に、該酸付加塩の形態を適した塩基で処理することにより遊離の塩基の 形態に転化させることができる。 酸性プロトンを含有する式（Ｉ）の化合物を、適した有機又は無機塩基で処理 することによりその無毒性金属又はアミン付加塩の形態に転化させることもでき る。適した塩基塩の形態は、例えばアンモニウム塩、アルカリ及びアルカリ土類 金属塩、例えばリチウム、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム塩 など、有機塩基との塩、例えばベンザチン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン、ヒド ラバミン塩、ならびにアミノ酸、例えばアルギニン、リシンなどとの塩を含む。 付加塩という用語は、式（Ｉ）の化合物が形成することができる水和物及び溶 媒付加形態も含む。そのような形態の例は、例えば水和物、アルコレートなどで ある。 式（Ｉ）の化合物のＮ−オキシド形態は、１つ又は数個の窒素原子がいわゆる Ｎ−オキシドに酸化されている式（Ｉ）の化合物を含むものとする。 本明細書の前記で用いられる「立体化学的異性体」という用語は、式（Ｉ）の 化合物が有し得るすべての可能な異性体を定義する。他に言及又は指示されなけ れば、化合物の化学的名称はすべての可能な立体化学的異性体の混合物を示し、 該混合物は基本となる分子構造のすべてのジアステレオマー及びエナンチオマー を含有する。さらに特定的に、ステレオジェン中心（ｓｔｅｒｅｏｇｅｎｉｃ ｃｅｎｔｅｒｓ）はＲ−又はＳ−立体配置を有することができる。 本明細書の下記で用いられる場合は常に、式（Ｉ）の化合物はＮ−オキシド形 態、製薬学的に許容され得る酸又は塩基付加塩及びすべての立体異性体も含むも のとする。 式（Ｉ）の化合物のいくつか及び本発明における中間体のいくつかは、不斉炭 素原子を含有し得る。該化合物及び該中間体の純粋な立体化学的異性体は、当該 技術分野において既知の方法の適用により得ることができる。例えばジアステレ オ異性体は、選択的結晶化又はクロマトグラフィー法、例えば向流分配（ｃｏｕ ｎｔｅｒ ｃｕｒｒｅｎｔ ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ）、液体クロマトグラフ ィーなどの方法を例とする物理的方法により分離することができる。エナンチオ マーはラセミ混合物から、最初に該ラセミ混合物を適した分割剤、例えばキラル 酸を用いてジアステオレマー塩又は化合物の混合物に転化し；次いでジアステレ オマー塩又は化合物の該混合物を、例えば選択的結晶化又はクロマトグラフィー 法、例えば液体クロマトグラフィーなどの方法により物理的に分離し；最後に該 分離されたジアステレオマー塩又は化合物を対応するエナンチオマーに転化する ことにより得ることができる。純粋な立体化学的異性体は、介在する反応が立体 特異的であれば、適した中間体及び出発材料の純粋な立体化学的異性体から得る こともできる。式（Ｉ）の化合物の純粋な、及び混合された立体化学的異性体は 、本発明の範囲内に含まれるものとする。 式（Ｉ）の化合物及び中間体のエナンチオマーの形態を分離する別の方法には 、液体クロマトグラフィー、特にキラル固定相を用いる液体クロマトグラフィー が含まれる。 式（Ｉ）の化合物は、化合物が： １，３−ジヒドロ−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−２ Ｈ−イミダゾール−２−オン； １，３−ジヒドロ−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピ ル］−５−メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オン； １−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４，５−テトラ ヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン； １，３−ジヒドロ−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ −イミダゾール−２−オン； １−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−１，３，４，５−テト ラヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン； １−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ −イミダゾール−２−オン； １，３−ビス［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４，５ −テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；又は １−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−３−フェニルメチル−１ ，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン 以外であれば新規であるとみなされる。 かくして本発明は、式 ［式中、 Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して水素；Ｃ_1-6アルキル；ジフルオロメチル；トリ フルオロメチル；Ｃ_3-6シクロアルキル；酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又 は２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環；インダニル ；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル ；ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；Ｃ_1-6アルキルスルホニル；アリールス ルホニル；あるいはそれぞれ独立してアリール、ピリジニル、チエニル、フラニ ル、Ｃ_3-7シクロアルキル及び酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１もしくは２個 の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環から選ばれる１又は ２個の置換基で置換されたＣ_1-10アルキルであり； Ｒ³は水素、ハロ又はＣ_1-6アルキルオキシであり； Ｒ⁴は水素；ハロ；Ｃ_1-6アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ_3-6シクロアルキル ；カルボキシル；Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル；Ｃ_3-6シクロアルキルアミノ カルボニル；アリール；Ｈｅｔ¹；あるいはシアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4 アルキルカルボニルアミノ、アリール又はＨｅｔ¹で置換されたＣ_1-6アルキルで あるか；あるいは Ｒ⁴は式： −Ｏ−Ｒ⁶ （ａ−１）；又は −ＮＨ−Ｒ⁷ （ａ−２）； の基であり、 ここでＲ⁶は水素；Ｃ_1-6アルキル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ_1-4アルキ ルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈ ｅｔ¹又はアリールで置換されたＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁷は水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、 カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（ Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ¹又はアリールで置換されたＣ_1-6アルキルであ り； Ｒ⁵は水素、ハロ、ヒドロキシ又はＣ_1-6アルキルであるか；あるいは Ｒ⁴及びＲ⁵は一緒になって式： −（ＣＨ₂）_n− （ｂ−１）； −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−２）； −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ⁸）−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−３）；又は −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂− （ｂ−４） の２価の基を形成することができ； ここでｎは２、３、４又は５であり； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル又はｐ−トルエ ンスルホニルであり； Ｙは直接結合、ハロＣ_1-4アルカンジイル又はＣ_1-4アルカンジイルであり； −Ａ−Ｂ−は式： −ＣＲ⁹＝ＣＲ¹⁰− （ｃ−１）：又は −ＣＨＲ⁹−ＣＨＲ¹⁰− （ｃ−２） の２価の基であり； ここでそれぞれＲ⁹及びＲ¹⁰は独立して水素又はＣ_1-4アルキルであり； Ｌは水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル；Ｃ_1-6アルキルオキシカ ルボニル；ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル 、モノ−及びジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、アリール及びＨｅｔ²から成る群より 選ばれる１又は２個の置換基で置換されているＣ_1-6アルキル；Ｃ_3-6アルケニル ；アリールで置換されているＣ_3-6アルケニル；ピペリジニル；Ｃ_1-4アルキル又 はアリールＣ_1-4アルキルで置換されているピペリジニル；Ｃ_1-6アルキルスルホ ニル又はアリ ールスルホニルであり； アリールはフェニル、あるいはハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキ ルオキシ、Ｃ_3-6シクロアルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、カル ボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル及びＣ_1-4アルキルカルボニルアミノ から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されているフェニルであり； Ｈｅｔ¹はピリジニル；Ｃ_1-4アルキルで置換されているピリジニル；フラニル； Ｃ_1-4アルキルで置換されているフラニル；チエニル；Ｃ_1-4アルキルカルボニル アミノで置換されているチエニル；ヒドロキシピリジニル、Ｃ_1-4アルキル又は Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキルで置換されているヒドロキシピリジニル；イミダ ゾリル；Ｃ_1-4アルキルで置換されているイミダゾリル；チアゾリル；Ｃ_1-4アル キルで置換されているチアゾリル；オキサゾリル；Ｃ_1-4アルキルで置換されて いるオキサゾリル；イソキノリニル；Ｃ_1-4アルキルで置換されているイソキノ リニル；キノリノニル、Ｃ_1-4アルキルで置換されているキノリノニル；モルホ リニル；ピペリジニル；Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル又はア リールＣ_1-4アルキルで置換されているピペリジニル；ピペラジニル；Ｃ_1-4アル キル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル又はアリールＣ_1-4アルキルで置換されて いるピペラジニルであり； Ｈｅｔ²はモルホリニル；ピペリジニル；Ｃ_1-4アルキル又はアリールＣ_1-4アル キルで置換されているピペリジニル；ピペラジニル；Ｃ_1-4アルキル又はアリー ルＣ_1-4アルキルで置換されているピペラジニル；ピリジニル；Ｃ_1-4アルキルで 置換されているピリジニル；フラニル；Ｃ_1-4アルキルで置換されているフラニ ル；チエニル、あるいはＣ_1-4アルキ ル又はＣ_1-4アルキルカルボニルアミノで置換されているチエニルである］ を有する新規な化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸もし くは塩基付加塩及び立体化学的異性体に関し、 但し、化合物は： １，３−ジヒドロ−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−２ Ｈ−イミダゾール−２−オン； １，３−ジヒドロ−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−５ −メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オン； １−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４，５−テトラ ヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン； １，３−ジヒドロ−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ −イミダゾール−２−オン； １−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−１，３，４，５−テト ラヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン； １−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ −イミダゾール−２−オン； １，３−ビス［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４，５ −テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；又は １−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−３−フェニルメチル−１ ，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン ではない。 下記に定義されるサブグループは式（Ｉ）の化合物のサブグループとして記載 されており、式（Ｉ’）の化合物のサブグループでもあるとさ れる。 式（Ｉ）の化合物の、又は式（Ｉ’）の化合物の第１組の特定の群は下記の条 件の１つ又はそれ以上が適用される化合物から成る： ａ）Ｒ¹が水素；Ｃ_1-6アルキル；ジフルオロメチル；Ｃ_3-6シクロアルキル；テ トラヒドロフラニル；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；アリールスル ホニル；あるいはＣ_3-7シクロアルキル又はテトラヒドロフラニルで置換されて いるＣ_1-10アルキルであり；Ｒ²がＣ_1-6アルキル、ジフルオロメチル又はトリフ ルオロメチルである； ｂ）Ｒ³が水素である； ｃ）Ｒ⁴が水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ヒドロキシ、Ｃ_1-6アル キルオキシ、トリフルオロメチル、ハロ、アミノ、シアノＣ_1-6アルキル、Ｃ_1-6 アルキルカルボニルアミノ、アリール、アリールＣ_1-6アルキル、Ｈｅｔ¹Ｃ_1-6 アルキルであり、Ｒ⁵が水素、Ｃ_1-6アルキル又はヒドロキシであり、好ましくは Ｒ⁴及びＲ⁵がそれぞれ独立して水素又はＣ_1-6アルキルである； ｄ）Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒になって式（ｂ−１）又は（ｂ−２）の基、好ましくはｎ が２である式（ｂ−１）の基を形成する： ｅ）Ｙが直接結合、メチレン又は１，２−エタンジイルであり、好ましくはＹが メチレンである； ｆ）Ｌが水素、Ｃ_1-6アルキル、場合により置換されていることができるＣ_3-6ア ルケニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニル、Ｃ_1-6アルキルオキシカルボニルＣ_1-6 アルキル又はアリールＣ_1-6アルキルであり、好ましくはＬが水素である； ｇ）−Ａ−Ｂ−が式（ｃ−１）又は（ｃ−２）の２価の基、好ましくは Ｒ⁹及びＲ¹⁰が両方とも水素である式（ｃ−１）の２価の基である。 該第１組の群内の興味深いサブグループは、Ｒ¹がＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シク ロアルキル又はＣ_3-7シクロアルキルで置換されているＣ_1-10アルキルであり、 Ｒ²がＣ_1-6アルキルである式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物から成る。 該第１組の群内の他の興味深いサブグループは、Ｙがメチレンである式（Ｉ） の化合物又は式（Ｉ’）の化合物から成る。 式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物の第２組の特定の群は、下記の条件 の１つ又はそれ以上が適用される化合物から成る： １）Ｒ¹が水素；酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又は２個の複素原子を含有 する飽和５−、６−もしくは７−員複素環；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプ テニル；Ｃ_1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；あるいはそれぞれ独 立してピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ_3-7シクロアルキル及び酸素、硫黄 又は窒素から選ばれる１もしくは２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もし くは７−員複素環から選ばれる１又は２個の置換基で置換されたＣ_1-10アルキル である； ２）Ｒ²が水素、Ｃ_3-6シクロアルキル；酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又は ２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環；インダニル； ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル ；Ｃ_1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；あるいはそれぞれ独立して アリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ_3-7シクロアルキル及び酸素、 硫黄又は窒素から選ばれる１もしくは２個の複素原子を含有する飽和５−、６− もしくは７−員複素環から選ばれる１又は２個の置換基で置換されたＣ_1-10アル キルであ る； ３）Ｒ³がハロ又はＣ_1-6アルキルオキシである； ４）Ｒ⁴がハロ；トリフルオロメチル；Ｃ_3-6シクロアルキル；Ｃ_3-6シクロアル キルアミノカルボニル；アリール；Ｈｅｔ¹；あるいはシアノ、アミノ、ヒドロ キシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノ、アリール又はＨｅｔ¹で置換されたＣ_{1- 6} アルキルであるか；あるいは Ｒ⁴が式： −Ｏ−Ｒ⁶ （ａ−１）；又は −ＮＨ−Ｒ⁷ （ａ−２）； の基であり、 ここでＲ⁶はヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、ア ミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ¹又はアリールで置換 されたＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁷は水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、 カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（ Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ¹又はアリールで置換されたＣ_1-6アルキルであ る； ５）Ｒ⁵がハロである； ６）Ｒ⁵がヒドロキシであり、Ｒ⁴が水素又はＣ_1-6アルキル以外である； ７）Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒になって式： −（ＣＨ₂）_n− （ｂ−１）； −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−２）； −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ⁸）−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−３）；又は −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂− （ｂ−４） の２価の基を形成し； ここでｎは２、３、４又は５であり； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル又はｐ−トルエ ンスルホニルである； ８）−Ａ−Ｂ−が式（ｃ−２）の２価の基である； ９）Ｌがヒドロキシ又はＣ_1-4アルキルオキシで置換されているＣ_1-6アルキル； Ｃ_3-6アルケニル；アリールで置換されているＣ_3-6アルケニル；Ｃ_1-6アルキル スルホニル又はアリールスルホニルである。 該第２組の群内の興味深いサブグループは、 Ｒ⁴がハロ；トリフルオロメチル；Ｃ_3-6シクロアルキル；Ｃ_3-6シクロアルキル アミノカルボニル；アリール；Ｈｅｔ¹；あるいはシアノ、アミノ、ヒドロキシ 、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノ、アリール又はＨｅｔ¹で置換されたＣ_1-6ア ルキルであるか；あるいは Ｒ⁴が式： −Ｏ−Ｒ⁶ （ａ−１）；又は −ＮＨ−Ｒ⁷ （ａ−２）； の基であり、 ここでＲ⁶はヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、ア ミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ¹又はアリールで置換 されたＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁷は水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、 カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（ Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ¹又はアリールで置換 されたＣ_1-6アルキルであるか；あるいは Ｒ⁵がハロであるか；あるいは Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒になって式： −（ＣＨ₂）_n− （ｂ−１）； −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−２）； −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ⁸）−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−３）；又は −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂− （ｂ−４） の２価の基を形成し； ここでｎは２、３、４又は５であり； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル又はｐ−トルエ ンスルホニルである 式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物から成る。 該第２組の群の他の興味深いサブグループは、Ｒ¹が水素；酸素、硫黄又は窒 素から選ばれる１又は２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員 複素環；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；Ｃ_1-6アルキルスルホニル ；アリールスルホニル；あるいはそれぞれ独立してピリジニル、チエニル、フラ ニル、Ｃ_3-7シクロアルキル及び酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又は２個の 複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環から選ばれる１又は２ 個の置換基で置換されているＣ_1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ ’）の化合物から成る。 式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物の第３組の特定の群は、下記の条件 の１つ又はそれ以上が適用される化合物から成る： １）Ｒ¹が水素；Ｃ_1-6アルキル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチ ル；酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又は２個の複素原子を含有する飽和５− 、６−もしくは７−員複素環；インダニル；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプ テニル；ビシクロ［２．２．１］−ヘプタニル；Ｃ_1-6アルキルスルホニル；ア リールスルホニル；あるいはそれぞれ独立してアリール、ピリジニル、チエニル 、フラニル、Ｃ_3-7シクロアルキル及び酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１もし くは２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環から選ばれ る１又は２個の置換基で置換されたＣ_1-10アルキルである； ２）Ｒ²が水素、Ｃ_3-6シクロアルキル；酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又は ２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環；インダニル； ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル ；Ｃ_1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；あるいはそれぞれ独立して アリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ_3-7シクロアルキル及び酸素、 硫黄又は窒素から選ばれる１もしくは２個の複素原子を含有する飽和５−、６− もしくは７−員複素環から選ばれる１又は２個の置換基で置換されたＣ_1-10アル キルである； ３）Ｒ⁴がハロ；Ｃ_3-6シクロアルキル；Ｃ_3-6シクロアルキルアミノカルボニル ；アリール；Ｈｅｔ¹；あるいはアミノ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノ、アリ ール又はＨｅｔ¹で置換されたＣ_1-6アルキルであるか；あるいは Ｒ⁴が式： −Ｏ−Ｒ⁶ （ａ−１）；又は −ＮＨ−Ｒ⁷ （ａ−２）； の基であり、 ここでＲ⁶はＣ_1-6アルキル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキ シカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ¹又 はアリールで置換されたＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁷は水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、 カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（ Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ¹又はアリールで置換されたＣ_1-6アルキルであ る； ４）Ｒ⁵がハロである； ５）Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒になって式： −（ＣＨ₂）_n− （ｂ−１）； −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−２）； −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ⁸）−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−３）；又は −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂− （ｂ−４） の２価の基を形成し； ここでｎは２、３、４又は５であり； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル又はｐ−トルエ ンスルホニルである； ６）−Ａ−Ｂ−が式（ｃ−２）の２価の基である。 該第３組の群内の興味深いサブグループは、Ｒ⁴がハロ；Ｃ_3-6シクロアルキル ；Ｃ_3-6シクロアルキルアミノカルボニル；アリール；Ｈｅｔ¹；あるいはアミノ 、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノ、アリール又はＨｅｔ¹で置換さ れたＣ_1-6アルキルであるか；あるいはＲ⁴が式： −Ｏ−Ｒ⁶ （ａ−１）；又は −ＮＨ−Ｒ⁷ （ａ−２）； の基であり、 ここでＲ⁶はＣ_1-6アルキル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキ シカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ¹又 はアリールで置換されたＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁷は水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、 カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（ Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ¹又はアリールで置換されたＣ_1-6アルキルであ るか；あるいは Ｒ⁵がハロであるか；あるいは Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒になって式： −（ＣＨ₂）_n− （ｂ−１）； −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−２）； −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ⁸）−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−３）；又は −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂− （ｂ−４） の２価の基を形成し； ここでｎは２、３、４又は５であり； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル又はｐ−トルエ ンスルホニルである 式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物から成る。 該第３組の群の他の興味深いサブグループは、Ｒ¹が水素；Ｃ_1-6アルキル；ジ フルオロメチル；トリフルオロメル；酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又は２ 個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７− 員複素環；インダニル；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［ ２．２．１］ヘプタニル；Ｃ_1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；あ るいはそれぞれ独立してアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ_3-7シ クロアルキル及び酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又は２個の複素原子を含有 する飽和５−、６−もしくは７−員複素環から選ばれる１又は２個の置換基で置 換されているＣ_1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物か ら成る。 式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物の第４組の特定の群は、下記の条件 の１つ又はそれ以上が適用される化合物から成る： １）Ｒ¹が水素；酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又は２個の複素原子を含有 する飽和５−、６−もしくは７−員複素環；インダニル；ビシクロ［２．２．１ ］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］−ヘプタニル；Ｃ_1-6アルキルス ルホニル；アリールスルホニル；あるいはそれぞれ独立してアリール、ピリジニ ル、チエニル、フラニル、Ｃ_3-7シクロアルキル及び酸素、硫黄又は窒素から選 ばれる１もしくは２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素 環から選ばれる１又は２個の置換基で置換されたＣ_1-10アルキルである； ２）Ｒ²が水素、Ｃ_3-6シクロアルキル；酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又は ２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環；インダニル； ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル ；Ｃ_1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；あるいはそれぞれ独立して アリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ_3-7シクロアルキル及び酸素、 硫黄又は窒素から選ばれる１もしくは２個の複素原子を含有する飽和５−、６− もしくは７−員複 素環から選ばれる１又は２個の置換基で置換されたＣ_1-10アルキルである； ３）Ｒ⁴がＣ_1-6アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ_3-6シクロアルキル；カルボ キシル；Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル；Ｃ_3-6シクロアルキルアミノカルボニ ル；あるいはシアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノで 置換されたＣ_1-6アルキルであるか；あるいは Ｒ⁴が式： −Ｏ−Ｒ⁶ （ａ−１）；又は −ＮＨ−Ｒ⁷ （ａ−２）； の基であり、 ここでＲ⁶はカルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ− もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ¹又はアリールで置換されたＣ_1-6 アルキルであり； Ｒ⁷は水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、 カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（ Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ¹又はアリールで置換されたＣ_1-6アルキルであ る； ４）Ｒ⁵がＣ_1-6アルキルである； ５）Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒になって式： −（ＣＨ₂）_n− （ｂ−１）； −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−２）； −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ⁸）−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−３）；又は −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂− （ｂ−４） の２価の基を形成し； ここでｎは２、３、４又は５であり； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル又はｐ−トルエ ンスルホニルである； ６）−Ａ−Ｂ−が式（ｃ−２）の２価の基である。 該第４組の群内の興味深いサブグループは、 Ｒ⁴がＣ_1-6アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ_3-6シクロアルキル；カルボキシ ル；Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル；Ｃ_3-6シクロアルキルアミノカルボニル； あるいはシアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノで置換 されたＣ_1-6アルキルであるか；あるいはＲ⁴が式： −Ｏ−Ｒ⁶ （ａ−１）；又は −ＮＨ−Ｒ⁷ （ａ−２）； の基であり、 ここでＲ⁶はカルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ− もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ¹又はアリールで置換されたＣ_1-6 アルキルであり； Ｒ⁷は水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、 カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（ Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ¹又はアリールで置換されたＣ_1-6アルキルであ るか；あるいは Ｒ⁵がＣ_1-6アルキルであるか；あるいは Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒になって式： −（ＣＨ₂）_n− （ｂ−１）； −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−２）； −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ⁸）−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−３）；又は −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂− （ｂ−４） の２価の基を形成し； ここでｎは２、３、４又は５であり； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル又はｐ−トルエ ンスルホニルである 式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物から成る。 該第４組の群の他の興味深いサブグループは、Ｒ¹が水素；酸素、硫黄又は窒 素から選ばれる１又は２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員 複素環；インダニル；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２ ．２．１］ヘプタニル；Ｃ_1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；ある いはそれぞれ独立してアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ_3-7シク ロアルキル及び酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又は２個の複素原子を含有す る飽和５−、６−もしくは７−員複素環から選ばれる１又は２個の置換基で置換 されているＣ_1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物から 成る。 好ましい化合物は、Ｒ⁴がＣ_3-6シクロアルキル；Ｃ_3-6シクロアルキルアミノ カルボニル；あるいはアミノ又はＣ_1-4アルキルカルボニルアミノで置換された Ｃ_1-6アルキルであるか；あるいは Ｒ⁴が式： −Ｏ−Ｒ⁶ （ａ−１）；又は −ＮＨ−Ｒ⁷ （ａ−２）； の基であり、 ここでＲ⁶はカルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ− もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ¹又はアリールで置換されたＣ_1-6 アルキルであり； Ｒ⁷は水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、 カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（ Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ¹又はアリールで置換されたＣ_1-6アルキルであ るか；あるいは Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒になって式： −（ＣＨ₂）_n− （ｂ−１）； −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−２）； −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ⁸）−ＣＨ₂−ＣＨ₂- （ｂ−３）；又は −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂− （ｂ−４） の２価の基を形成し； ここでｎは２、３、４又は５であり； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル又はｐ−トルエ ンスルホニルである 式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’）の化合物である。 Ｒ¹が水素；酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又は２個の複素原子を含有す る飽和５−、６−もしくは７−員複素環；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテ ニル；Ｃ_1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；あるいはそれぞれ独立 してピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ_3-7シクロアルキル及び酸素、硫黄又 は窒素から選ばれる１又は２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７ −員複素環から選ばれる１ 又は２個の置換基で置換されているＣ_1-10アルキルである式（Ｉ）の化合物又は 式（Ｉ’）の化合物も好ましい化合物である。 より好ましい化合物は、Ｒ¹がＣ_3-6シクロアルキル又はＣ_3-7シクロアルキル で置換されているメチルであり、Ｒ²がＣ_1-6アルキルであり、Ｒ³が水素であり 、Ｒ⁴がＣ_1-6アルキルであり、Ｒ⁵が水素又はＣ_1-6アルキルであるか、あるいは Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒になって式（ｂ−１）の基を形成し、ここでｎは２であり、− Ａ−Ｂ−が式（ｃ−１）の２価の基であり、ここでＲ⁹及びＲ¹⁰は両方とも水素 であり、Ｙがメチレンであり、Ｌが水素である式（Ｉ）の化合物又は式（Ｉ’） の化合物である。 最も好ましい化合物は： １−［［１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロ プロピル］メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；１− ［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチル プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；１−［２−［ ３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］プロピル］−１，３− ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；及び１−［２−［３−（シクロプロ ピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］プロピル］−１， ３−ジヒドロ−２ Ｈ−イミダゾール−２−オン；それらの製薬学的に許容され得る酸もしくは塩基 付加塩及び立体化学的異性体 から選ばれる。 下記において用いられる場合は常に、Ｒ¹〜Ｒ¹⁰、Ｙ、−Ａ−Ｂ−及びＬは、 他に指示されなければ、式（Ｉ）の下におけると同様に定義される。 式（Ｉ）の化合物は一般に、Ｗ¹が反応性脱離基、例えばハロゲンである式（ ＩＩＩ）の適した置換アルキル化剤を用いて式（ＩＩ）の１，３−ジヒドロ−２ Ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体ををＮ−アルキル化することにより製造する ことができる。 該Ｎ−アルキル化は、例えば水素化ナトリウム、ブチルリチウム又はナトリウ ムビス（トリメチルシリル）アミドなどの塩基の存在下に、場合により氷−浴上 で冷却されていることができる例えばテトラヒドロフランなどの反応に不活性な 溶媒中で簡単に行うことができる。反応は反応に不活性な雰囲気下で、例えば酸 素を含有しない窒素雰囲気下で行うのが好ましい。反応混合物にクラウンエーテ ル、例えば１，４，７，１０，１３，１６−ヘキサオキサシクロオクタデカンな ど、又は錯体化剤、例えばトリス［２−（２−メトキシエトキシ）］エタナミン などを加えるのが有利であり得る。撹拌は反応の速度を増すことができる。Ｌが 適した保護基で置換されている式（ＩＩ）の中間体が該Ｎ−アルキル化反応で用 いられる場合、式（Ｉ−ａ）の化合物により示されるＬが水素である式（Ｉ）の 化合物は、当該技術分野において既知の脱保護反応を用いて得ることができる。 この、及び下記の製造において、当該技術分野において一般に既知の方法、例 えば抽出、結晶化、摩砕及びクロマトグラフィーに従って反応生成物を反応媒体 から分離し、必要ならさらに精製することができる。 別の場合、Ｍが適した金属イオン又は金属錯体イオン、例えばＬｉ⁺、（Ｍｇ Ｂｒ）⁺、Ｂ（ＯＨ）₂ ⁺又はＳｎ（ＣＨ₃）₃ ⁺である式（ＩＶ）の有機金属中間体 を、Ｗ²が反応性脱離基、例えばハロゲンである式（Ｖ）の適した１，３−ジヒ ドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体と反応させることにより式（Ｉ）の 化合物を製造することができる。Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒になって式（ｂ−１）、（ｂ −２）、（ｂ−３）又は（ｂ−４）の基を形成する場合、Ｗ²はシアニド部分で あることもでき、但し式（ＩＶ）の中間体はグリニヤル試薬である。 該反応は反応に不活性な溶媒、例えばジメトキシエタン、テトラヒドロフラン 又はジエチルエーテル中で行うことができる。撹拌及び加熱は反応の速度を増す ことができる。Ｌが適した保護基で置換されている式（Ｖ）の中間体が該反応に おいて用いられる場合、式（Ｉ−ａ）の化合物により示されるＬが水素である式 （Ｉ）の化合物は、当該技術分野おいて既知の脱保護反応を用いて得ることがで きる。 式（Ｉ−ａ−１）により示される−Ａ−Ｂ−が式（ｃ−１）の基である式（Ｉ −ａ）の化合物は、例えば塩酸などの適した酸の存在下における式（ＶＩ）の中 間体又はその官能基性誘導体の環化により簡単に製造することができる。 該環化は、反応に不活性な溶媒、例えば水、メタノール又はその混合物中で行 うことができる。撹拌及び加熱は反応の速度を増すことができる。 特に、式（Ｉ−ａ−１−１）により示されるＲ⁵がヒドロキシであり、Ｙがメ チレンである式（Ｉ−ａ−１）の化合物は、Ｐが水素であるか、又は好ましくは トリメチルシリル保護基である式（ＶＩ−１）の中間体又はその官能基性誘導体 を、式（ＶＩ）の中間体からの式（Ｉ−ａ−１）の化合物の製造に関して上記で 記載した方法と類似の方法で環化することにより製造することができる。 式（Ｉ−ａ−１）の化合物は、適したイソシアナート、例えばカリウムイソシ アナート又はトリメチルシリルイソシアナートの存在下における式（ＶＩＩ）の 中間体又はその官能基性誘導体の環化によっても製造することができる。 別の場合、式（Ｉ−ａ−１）の化合物は、式（ＶＩＩ）の中間体を適したシア ン化物、例えばシアン化カリウムと反応させ、かくして対応するＮ−シアニド誘 導体を得、それをさらに反応混合物のｐＨを塩基性に保ちながら塩酸などの酸の 存在下で加水分解することによっても製造することができる。かくして生成され る対応するウレウム誘導体を次いで過剰の酸、例えば塩酸などの存在下でさらに 式（Ｉ−ａ−１）の化合物に環化することができる。 式（Ｉ−ａ−２）により示される−Ａ−Ｂ−が式（ｃ−２）の基である式（Ｉ −ａ）の化合物は、例えばホスゲン、ウレウム又はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミ ダゾールなどの適した試薬の存在下における式（ＶＩＩＩ）の中間体又はその官 能基性誘導体の環化により得ることができる。 式（Ｉ）の化合物は、当該技術分野において既知の官能基変換法に従っ て互いに転化させることもできる。 例えば式（Ｉ−ｂ）により示されるＬが水素以外である式（Ｉ）の化合物は、 式（Ｉ−ａ）の化合物を、Ｌ”が式（Ｉ）の下で定義されたＬと同じであるが水 素以外であり、Ｗ³が反応性脱離基、例えばハロゲン原子であるＬ”−Ｗ³（ＩＸ ）と反応させることにより製造することができる。 当該技術分野において既知の付加反応を用いても、式（Ｉ−ａ）の化合物を式 （Ｉ−ｂ）の化合物に転化させることができる。 式（Ｉ−ｂ−２）により示される−Ａ−Ｂ−が式（ｃ−２）の基である式（Ｉ −ｂ）の化合物は、当該技術分野において既知の水素化法を用い、式（Ｉ−ｂ− １）により示される−Ａ−Ｂ−が式（ｃ−１）の基である式（Ｉ−ｂ）の化合物 を水素化することにより製造することができる。例えば適した触媒、例えば活性 炭上に担持された例えばパラジウム又は白金の存在下における水素を適した水素 化剤として用いることができる。 式（Ｉ−ａ−１）の化合物は、当該技術分野において既知の脱水素法を用い、 式（Ｉ−ａ−２）の化合物を脱水素することにより製造することができる。例え ば、反応に不活性な溶媒、例えばｐ−キシレン中で、適した触媒、例えば活性炭 上に担持された例えばパラジウム又は白金の存在下の存在下において式（Ｉ−ａ −２）の化合物を還流することを、 脱水素法として用いることができる。 式（Ｉ）の化合物は、３価の窒素をそのＮ−オキシド形態に転化させるための 当該技術分野において既知の方法に従って対応するＮ−オキシド形態に転化させ ることもできる。該Ｎ−オキシド化反応は一般に、式（Ｉ）の出発材料を３−フ ェニル−２−（フェニルスルホニル）オキサジリジンと、又は適した有機もしく は無機過酸化物と反応させることにより行うことができる。適した無機過酸化物 には、例えば過酸化水素、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属過酸化物、例 えば過酸化ナトリウム、過酸化カリウムが含まれ；適した有機過酸化物は過酸、 例えば過安息香酸又はハロ置換安息香酸、例えば３−クロロ過安息香酸、ペルオ キソアルカン酸、例えばペルオキソ酢酸、アルキルヒドロペルオキシド、例えば ｔ−ブチルヒドロペルオキシドを含むことができる。適した溶媒は、例えば水、 低級アルカノール類、例えばエタノールなど、炭化水素、例えばトルエン、ケト ン類、例えば２−ブタノン、ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン及びそ のような溶媒の混合物である。 上記で挙げた中間体は、当該技術分野において既知の方法に従って製造するこ とができる。 特に式（ＶＩ）の中間体は、最初に式（Ｘ）のアミンをフェニルクロロホルメ ート又はその官能基性誘導体を用いてＮ−アシル化することにより製造すること ができる。該Ｎ−アシル化は場合により氷−浴上で冷却されていることができる 反応に不活性な溶媒、例えばジクロロメタン、ベンゼン又はトルエン中で、及び 例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタナミン又は重炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で 簡単な行うことができる。かくして得られる中間体を続いて２，２−（ジ−Ｃ_{1- 4} アルキルオキシ） エタナミン又はその官能基性誘導体と反応させ、式（ＶＩ）の中間体を生成させ ることができる。該反応は、例えば１，４−ジオキサンなどの反応に不活性な溶 媒中で、例えばＮ，Ｎ−ジエチルエタナミンなどの塩基の存在下に、及び場合に より例えばＮ，Ｎ−ジメチル−ピリジンアミンなどの触媒の存在下で簡単に行う ことができる。撹拌及び高温は反応の速度を増すことができる。 式（ＶＩ）の中間体は、式（Ｘ）の中間体を適した試薬、例えば２，２−（ジ Ｃ_1-4アルキルオキシ）エタンイソシアナート、フェニル［２，２−ジ（Ｃ_1-6ア ルキルオキシ］エチル）カルバメート又は該試薬のいずれか１つの官能基性誘導 体と反応させることによって直接生成させることもできる。 特に、式（ＶＩ−１）の中間体は、式（Ｘ−１）により示されるＲ⁵がヒドロ キシ基又は好ましくは保護されているヒドロキシ基であり、保護基Ｐがトリメチ ルシリル保護基又はその官能基性誘導体であり、Ｙが メチレンである式（Ｘ）の中間体をＮ−［２，２−ジ（Ｃ_1-4アルキル）エチル ］−１Ｈ−イミダゾール−１−カルボキシアミド又はその官能基性誘導体と反応 させることにより製造することができる。 式（ＶＩＩ）の中間体は式（Ｘ）のアミンを、Ｗ⁴が例えばハロゲンなどの反 応性脱離基である式（ＸＩ）の中間体と反応させることにより製造することがで きる。 別の場合、式（ＶＩＩ）の中間体は式（ＩＩＩ）の中間体を２，２−（ジＣ_{1- 4} アルキルオキシ）エタナミン又はその官能基性誘導体と反応させることにより 製造することができる。 式（Ｘ）の中間体のいくつかはＷＯ ９２／００９６８、ＷＯ ９３／１５０ ４４及びＷＯ ９３／１５０４５に記載されている。 特に、式（Ｘ）の中間体は式（ＩＩＩ）の中間体を、Ｍが適した金属 イオン又は金属錯体イオン、例えばＬｉ⁺又は（ＭｇＢｒ）⁺であり、Ｐが適した 保護基、例えば（１，１−ジメチルエチル）オキシカルボニルである式（ＸＩＩ ）の中間体と反応させることにより製造することができる。かくして得られる式 （Ｘ）の保護された中間体を、続いて当該技術分野において既知の方法、例えば 酸加水分解により脱保護することができる。 Ｙが直接結合又はＣ_1-3アルカンジイルであり、該ＹがＹ’により示される式 （Ｘ）の中間体は式（Ｘ’）により示され、式（ＸＩＩＩ）の中間体の不飽和炭 素−窒素結合を、例えば水素化リチウムアルミニウム又は、例えばラネイニッケ ルなどの触媒の存在下における水素などの適した還元剤を用いて還元することに より製造することができる。式（ＸＩＩＩ）の中間体のシアニド部分をその官能 基性誘導体、例えばオキシム部分により置換することもできる。 式（ＸＩＩＩ）の中間体のいくつかはＷＯ ９２／００９６８、ＷＯ９３／１ ５０４４及びＷＯ ９３／１５０４５に記載されている。 特に、Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒になって式（ｂ−１）の基を形成し、Ｙ’が 直接結合である、式（ＸＩＩＩ−ｂ）により示される式（ＸＩＩＩ）の中間体は 、−Ｃ（Ｒ⁴Ｒ⁵）−Ｙ’−が−ＣＨ₂−である、式（ＸＩＩＩ−ａ）により示さ れる式（ＸＩＩＩ）の中間体を、Ｗ⁶が反応性脱離基、例えばハロゲンであり、 ｎが２、３、４又は５であるＷ⁶−（ＣＨ₂）_n−Ｗ⁶（ＸＶ）と反応させることに より製造することができる。 該反応は反応に不活性な溶媒、例えば水、テトラヒドロフラン又はジメチルス ルホキシド中で、及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド及び塩基、例え ば水酸化ナトリウムの存在下で簡単に行うことができる。撹拌及び高温は反応の 速度を増すことができる。 Ｙがメチレンであり、Ｒ⁵が水素である、式（Ｘ−ａ）により示される式（Ｘ ）の中間体は、式（ＸＩＶ）のニトロ誘導体を適した還元剤、例えば水素化リチ ウムアルミニウムを用いて還元することにより製造することができる。 式（Ｘ−１）の中間体は、Ｒ⁴が反応と抵触しない部分、例えば水素、場合に より置換されていることができるＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル、アリー ル及びＨｅｔ¹に制限されている式（ＸＶＩ）の中間体 を、適した触媒、例えばヨウ化亜鉛の存在下に、反応に不活性な溶媒、例えばジ クロロメタン中でトリメチルシリルシアニド又はその官能基性誘導体と反応させ ；かくしてＹ’が直接結合であり、Ｒ⁵がヒドロキシ又は好ましくは保護された ヒドロキシ基であり、保護基Ｐがトリメチルシリル保護基又はその官能基性誘導 体である、式（ＸＩＩＩ−ｃ）により示される式（ＸＩＩＩ）の中間体を生成さ せることにより製造することができる。続いて式（ＸＩＩＩ−ｃ）のニトリル誘 導体を当該技術分野において既知の方法、例えばラネイニッケルなどの適した触 媒の存在下において水素を用いる還元を用い、式（Ｘ−１）の対応するアミンに 還元することができる。 式（Ｉ）の化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸もしく は塩基付加塩及び立体化学的異性体は、ＩＶ群（ｃＡＭＰ−特異的群）のホスホ ジエステラーゼ（ＰＤＥ）イソ酵素の有力な阻害剤である。 ｃＡＭＰ（アデノシン環状３’，５’−一リン酸）は重要な２次メッセンジャ ーであり、その濃度はキナーゼなどの酵素の活性化を介して特定の細胞活性に影 響する。ＰＤＥ ＩＶはｃＡＭＰを対応するその不活性な５’−一リン酸代謝産 物に加水分解することが知られている。従ってＰＤＥ ＩＶの阻害は、呼吸平滑 筋細胞などの特定の細胞における、及び多様な炎症細胞、すなわちある種のリン パ球、例えば好塩基性細胞、 好中球及び好酸球、単球、ならびに肥満細胞におけるｃＡＭＰレベルの向上に導 く。複数のアレルギー性、アトピー性及び炎症性疾患が、正常より高いＰＤＥ ＩＶ濃度により起こされるとみなされており、その濃度は低ｃＡＭＰレベル及び 、かくして影響を受けた細胞の興奮性刺激に対する過敏性を生ずる。（該過敏性 の例は、例えば好塩基性細胞及び肥満細胞からの過剰なヒスタミン放出、あるい は好酸球による過剰のスーパーオキシドアニオンラジカルの生成である。）従っ て有力なホスホジエステラーゼ ＩＶ阻害性を有する本化合物は、アレルギー性 、アトピー性及び炎症性疾患の緩和及び／又は治癒における有用な薬剤とみなさ れる。ＰＤＥ ＩＶ阻害剤の機能的効果は、例えば呼吸平滑筋弛緩、気管支拡張 、血小板凝集阻害及び白血球媒介物放出の阻害である。アレルギー性疾患の例は 、気管支喘息、口唇炎、結膜炎、接触皮膚炎及び湿疹、過敏性大腸疾患、脱水型 （ｄｅｓｈｙｄｒｏｆｏｒｍ）湿疹、じんま疹、脈管炎、外陰炎であり；アトピ ー性疾患の例は皮膚炎及び湿疹、ウィンターフィート（ｗｉｎｔｅｒｆｅｅｔ） 、喘息、アレルギー性鼻炎であり；関連する悩み（ａｆｆｌｉｃｔｉｏｎｓ）は 、例えば乾癬及び他の過増殖性疾患である。 かくして本発明は薬剤として用いるための、特に抗−喘息薬として又はアトピ ー性疾患の処置のための薬剤として用いるための、上記で定義された式（Ｉ）の 化合物にも関する。かくして本発明の化合物は、喘息性又はアトピー性疾患、さ らに特定的にはアトピー性皮膚炎の処置のための薬剤の製造に用いることができ る。 式（Ｉ）の化合物のＰＤＥ ＩＶ阻害活性は、「バクロウィルスベクターを用 いて昆虫細胞において生産される組み換えヒト単核リンパ球（Ｍ ＮＬ）ホスホジエステラーゼＩＶ Ｂ型の阻害」の試験において示すことができ る。数種の生体内及び試験管内試験を用い、上記のアレルギー性、アトピー性及 び炎症性疾患の処置における式（Ｉ）の化合物の有用性を示すことができる。そ のような試験は、例えば「試験管内におけるモルモットの気管の気管支収縮」、 「生体内におけるモルモットの気管の気管支収縮」及び生体内試験「マウスの耳 におけるデキストラン−誘導水腫」である。 さらに本化合物はＩＩＩ群（ｃＧＭＰ−阻害された群）のホスホジエステラー ゼイソ酵素に非常に低い阻害活性しか有していない。特にＰＤＥ ＩＩＩの阻害 は、心筋におけるｃＡＭＰの増加に導き、それにより心臓の収縮力に、及び心臓 の弛緩に影響を引き起こす。上記のアレルギー性、アトピー性及び炎症性疾患の 処置において、心臓血管性の効果は明らかに望ましくない。従って本化合物は、 それがＰＤＥ ＩＩＩを阻害するよりずっと低濃度でＰＤＥ ＩＶを阻害するの で、その治療的利用を心臓血管性の副作用を避けるように調節することができる 。 当該技術分野において既知のＰＤＥ ＩＶ阻害剤は多くの場合、不利な胃腸性 副作用を引き起こす。しかし本化合物のほとんどは胃腸管にほとんど影響をせず 、それは「ラットにおけるカロリー食の胃における完全消費」の試験において示 すことができる。 本明細書で用いられるＰＤＥ ＩＩＩ及びＩＶという名称は、Ｊ．Ａ．Ｂｅａ ｖｏ ａｎｄ Ｄ．Ｈ．Ｒｅｉｆｓｎｙｄｅｒ，ＴＩＰＳ Ｒｅｖｉｅｗ，Ａｐ ｒｉｌ １９９０，ｐｐ．１５０−１５５による分類を参照している。 本発明の化合物はサイトカイン阻害活性も有する。サイトカインは、 免疫又は炎症応答における細胞間の相互作用を調節することにより、他の細胞の 機能に影響を与える分泌ポリペプチドである。サイトカイン類の例はモノカイン 類及びリンホカイン類であり、それらは多様な細胞により生産され得る。例えば モノカインは一般に単核細胞、例えばマクロファージ及び／又は単球により生産 され、分泌されると言われているが、他の多くの細胞、例えばナチュラルキラー 細胞、繊維芽細胞、好塩基性細胞、好中球、内皮細胞、脳星状細胞、骨髄基質細 胞、表皮ケラチノサイト及びβ−リンパ球がモノカイン類を生産する。リンホカ インは一般にリンパ球細胞により生産されると言われている。サイトカイン類の 例には、インターロイキン−１（ＩＬ−１）、インターロイキン−２（ＩＬ−２ ）、インターロイキン−６（ＩＬ−６）、インターロイキン−８（ＩＬ−８）、 アルファー腫瘍壊死因子（αＴＮＦ）及びベーター腫瘍壊死因子（βＴＮＦ）が 含まれる。 阻害されるのが特に望ましいサイトカインはαＴＮＦである。過剰の、又は無 調節のＴＮＦ生産は、慢性関節リウマチ、リウマチ様脊椎炎、変形性関節症、痛 風性関節炎及び他の関節の状態；敗血症、敗血症性ショック、内毒素性ショック 、グラム陰性敗血症、トキシックショック症候群、成人呼吸促進症候群、大脳マ ラリア、慢性肺炎、珪肺症、肺サルコイドーシス、骨吸収疾患、再潅流障害、移 植片対宿主反応、同種移植片拒絶、感染、例えばインフルエンザによる熱及び筋 肉痛、感染又は悪性に２次的な悪液質、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）に２ 次的な悪液質、ＡＩＤＳ、ＡＲＣ（ＡＩＤＳ関連症候群）、ケロイド形成、瘢痕 組織形成、クローン病、漬瘍性大腸炎、あるいは発熱を含む複数の疾患の媒介又 は悪化に関係がある。 式（Ｉ）の化合物のサイトカイン阻害活性、例えばαＴＮＦ生産の阻害は、試 験管内試験「ヒト全血培養におけるサイトカイン生産」において示すことができ る。 さらに本発明の化合物は内分泌学的副作用を全く、又はほとんど示さないこと が予想される。これは例えば「生体内におけるテストステロン」試験、「アロマ ターゼ活性の試験管内阻害」−試験及び「アロマターゼ活性の生体内阻害」−試 験により証明することができる。 その有用なＰＤＥ ＩＶ及びサイトカイン阻害性の観点から、本化合物を投与 目的のための種々の製薬学的形態に調製することができる。本発明の製薬学的組 成物を調製するためには、活性成分としての、塩基又は酸付加塩の形態の有効量 の特定の化合物を製薬学的に許容され得る担体と緊密な混合物において合わせ、 製薬学的に許容され得る担体は投与に望ましい調剤の形態に依存して多様な形態 をとることができる。これらの製薬学的組成物は、好ましくは経口的、直腸内、 局所的、経皮的、吸入による、又は非経口的注入による投与に適した単位投薬形 態であるのが望ましい。例えば経口的投薬形態における組成物の調製においては 、懸濁剤、シロップ、エリキサー及び溶液などの経口的液体調剤の場合、例えば 水、グリコール、油、アルコールなどのいずれの通常の製薬学的媒体も：あるい は散剤、丸薬、カプセル及び錠剤などの場合、澱粉、糖類、カオリン、滑沢剤、 結合剤、崩壊剤などの固体担体を用いることができる。投与の容易さの故に、錠 剤及びカプセルが最も有利な経口的投薬単位形態となり、その場合には固体の製 薬学的担体が用いられるのは明らかである。非経口的組成物の場合、担体は通常 、少なくとも大部分において無菌の水を含むが、例えば溶解性を助けるための他 の成分が含 まれることができる。例えば担体が食塩液、グルコース溶液又は食塩液とグルコ ース溶液の混合物を含む注入可能な溶液を調製することができる。注入可能な懸 濁液も調製することができ、その場合には適した液体担体、懸濁剤などを用いる ことができる。経皮的投与に適した組成物の場合、担体は場合により浸透促進剤 及び／又は適した湿潤剤を、場合により小さい割合のいずれかの性質の適した添 加剤と組み合わせて含むことができ、その添加剤は皮膚に有意な悪影響を起こさ ないものである。該添加剤は皮膚への投与を容易にするものであることができ、 及び／又は所望の組成物の調製の助けとなるものであることができる。これらの 組成物は種々の方法で、例えば経皮パッチとして、スポット−オンとして、又は 軟膏として投与することができる。局所的適用のための適した組成物として、薬 剤を局所的に投与するために通常用いられるすべての組成物、例えばクリーム、 ジェリー、包帯、シャンプー、チンク油、パスタ剤、軟膏（ｏｉｎｔｍｅｎｔ） 、軟膏剤（ｓａｌｖｅｓ）、散剤などを挙げることができる。該組成物の適用は 、例えば窒素、二酸化炭素、フレオンなどのプロペラントを含むエアゾールによ り、あるいはポンプスプレー、滴剤、ローション、又は半固体、例えばすりこむ （ｓｗａｂ）ことにより適用することができる増粘組成物のようにプロペラント を含まずに行うことができる。特に軟膏剤、クリーム、ジェリー、軟膏などの半 固体組成物を簡便に用いることができる。 製薬学的組成物における式（Ｉ）の化合物の溶解性及び／又は安定性を強化す るために、α−，β−もしくはγ−シクロデキストリン類又はそれらの誘導体、 特にヒドロキシアルキル置換シクロデキストリン類、例えば２−ヒドロキシプロ ピル−β−デキストリンを用いるのが有利で あり得る。アルコールなどの補助−溶媒も製薬学的組成物における式（Ｉ）の化 合物の溶解性及び／又は安定性を増すことができる。水性組成物の調製の場合、 本化合物の付加塩が、高くなったその水溶性のために、より適しているのは明ら かである。 投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、前記の製薬学的組成物を投薬単位 形態で調製するのが特に有利である。投薬単位形態とは１回の投薬量として適し た物理的に分離された単位を言い、各単位は所望の治療効果を生むために計算さ れたあらかじめ決められた量の活性成分を必要な製薬学的担体と一緒に含有する 。そのような投薬単位形態の例は錠剤（刻み付き又はコーティング錠を含む）、 カプセル、丸薬、散剤の分包、ウェハース、注入可能な溶液又は懸濁液など、な らびに分離されたそれらの倍数である。 一般に有効な１日量は体重１ｋｇ当たり０．０１ｍｇ〜１０ｍｇ、より好まし くは体重１ｋｇ当たり０．０４ｍｇ〜５ｍｇであろうことが意図されている。該 有効な１日量を、処置される患者の応答に依存して、及び／又は本発明の化合物 を処方する医師の評価に依存して少なくする、又は増すことができることは、明 らかである。従って上記で挙げた有効な１日量の範囲は単に指針であり、本発明 の範囲又は利用をいずれの程度にも制限するものではない。 下記の実施例は本発明を例示することを目的としており、その範囲を制限する ためのものではない。実験の部 式（Ｉ）の化合物及びいくつかの中間体はステレオジェン中心を有する。ラセ ミ体がそのエナンチオマーに分離された場合、さらに実際の立 体化学的配置に言及することなく、最初に単離された立体化学的異性体を「Ａ」 と称し、２番目を「Ｂ」と称した。下記において「ＤＩＰＥ」はジイソプロピル エーテルを意味し、「ＤＭＦ」はＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを意味し、「Ｔ ＨＦ」はテトラヒドロフランを意味する。Ａ．中間体の製造 実施例Ａ．１ ａ）Ｎ₂流下で、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中のベンジルトリメチルアンモニウムジ クロロヨーデート（７８ｇ）の溶液を、ＴＨＦ（２５０ｍｌ）中の１−［３−（ シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−エタノン（２６．３ｇ）の 混合物に撹拌しながら加えた。得られる反応混合物を室温において１６時間撹拌 した。溶媒を蒸発させ、残留物をジエチルエーテル（３００ｍｌ）に再溶解した 。混合物を５％のＮａ₂Ｓ₂Ｏ₄溶液（４００ｍｌ）に滴下した。水層をジエチル エーテル（１００ｍｌ）で２回抽出した。合わせた有機層を水（５００ｍｌ）で ２回洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発させた。粗油をヘキサ ンから結晶化させた。沈澱を濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥し、１１ｇの２− クロロ−１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］エタノ ンを得た。濾液を蒸発させ、残留物をヘキサンから結晶化させた。沈澱を濾過し 、乾燥し、７．４ｇ（２４．６％）の２−クロロ−１−［３−（シクロペンチル オキシ）−４−メトキシフェニル］エタノンを得た（中間体１）。 ｂ）ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（５ｍｌ）を、Ｎ₂流下で撹拌 され、氷−浴中で冷却されたＤＭＦ（５０ｍｌ）中の１，３−ジヒドロ−２Ｈ− イミダゾール−２−オン（０．８４ｇ）の溶液に加え た。反応混合物を３０分間撹拌した。中間体１（２．６９ｇ）を少しづつ加え、 得られる反応混合物を室温で１６時間、次いで５０℃で２時間撹拌した。反応混 合物をメチルイソブチルケトン／水（２００ｍｌ／５０ｍｌ）中で撹拌した。溶 媒を蒸発させ、メチルイソブチルケトン（１００ｍｌ）を加え、回転蒸発器上で 共沸蒸留した。混合物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製し た（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃）９７／３）。所望の画分を集め 、溶媒を蒸発させた。白色の固体をジイソプロピルエーテル中で撹拌し、濾過し 、ＤＩＰＥで洗浄し、乾燥し、０．４ｇ（１２．６％）の１−［２−［３−（シ クロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−オキソ−エチル］−１， ３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを得た（中間体２；融点２０１． １℃）。 類似の方法で： １−［２−（３，４−ジメトキシフェニル］−２−オキソエチル］−１，３−ジ ヒドロ−３−（フェニルメチル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（中間体２１ ；融点１２８．８℃）； ３−［２−（３，４−ジメトキシフェニル］−２−オキソエチル］−２−オキソ −１−イミダゾリジン−１−カルボン酸エチル（中間体２２）を製造した。実施例Ａ．２ ａ）水（５０ｍｌ）中のベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１．７ｇ） 及び水酸化ナトリウム（１２０ｇ）の混合物を６０〜７０℃で撹拌した。３−シ クロペンチルオキシ−４−メトキシベンゼンアセトニトリル（５６ｇ）及び１， ２−ジブロモエタン（５０ｍｌ）を滴下し、混 合物を終夜撹拌した。１，２−ジブロモエタン（２ｘ２５ｍｌ）を加え、混合物 を終夜撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍｌ）及び１−２−ジブロモエタン（２５ｍｌ） を加え、混合物を再び終夜撹拌した。１，２−ジブロモエタン（２５ｍｌ）を加 え、混合物を３日間撹拌した。混合物を水及びＤＩＰＥで希釈した。分離した有 機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発させ、５０．５ｇの生成物を 得た。試料（２４．５ｇ）を石油エーテル中で撹拌し、沈澱を濾過し、洗浄し、 乾燥し、１７ｇ（３１ｇ）の１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキ シフェニル］シクロプロパンカルボニトリルを得た（中間体３；融点８０．４℃ ）。 ｂ）Ｎ₂流下で、ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体３（３．７ｇ）の混合物を、０ ℃で撹拌しながらＴＨＦ（５０ｍｌ）中の水素化リチウムアルミニウムの懸濁液 に滴下した。得られる反応混合物を室温で１時間、次いで還流温度で２時間撹拌 した。反応混合物を氷−浴上で０℃に冷却した。最初に水（０．６ｍｌ）及び次 いで１５％のＮａＯＨ水溶液（０．６ｍｌ）を加え、次いで再び水（１．８ｍｌ ）を加えた。反応混合物をジカライト（ｄｉｃａｌｉｔｅ）上で濾過し、濾液を 蒸発させ、３．７６ｇ（１００％）の１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４ −メトキシフェニル］シクロプロパンメタナミンを得た（中間体４）。実施例Ａ．３ メタノール／アンモニア（３５０ｍｌ）中の１−［３−（シクロペンチルオキ シ）−４−メトキシフェニル］エタノンオキシム（１５．３ｇ）の溶液を、触媒 としてラネイニッケル（３ｇ）を用いて３時間水素化した。Ｈ₂の吸収の後、触 媒を濾過し、メタノールで洗浄し、濾液を蒸発させた。トルエンを加え、回転蒸 発器上で共沸蒸留し、１４．４５ｇ（１ ００％）の（±）−３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−α−メチル ベンゼンメタナミンを得た（中間体５）。実施例Ａ．４ ａ）水素化ナトリウム（２．８ｇ）をＮ₂流下でｎ−ヘキサンを用いて洗浄した 。ＴＨＦ（３００ｍｌ）を加え、混合物を−５℃〜０℃に冷却した（２−プロパ ノン／ＣＯ₂浴）。撹拌しながら（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（１１． ５ｍｌ）を滴下した。混合物を５分間撹拌した。ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の１−（ ３−シクロペンチルオキシ−４−メトキシフェニル）−エタノン（１３．９３ｇ ）の溶液を滴下した。滴下が完了したら、反応混合物を室温に温めた。反応混合 物を氷−水／ＮＨ₄Ｃｌ中に注ぎ、この混合物をＤＩＰＥで抽出した。分離した 有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発させた。得られる油をシリ カゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ｎ −ヘキサン ７０／３０、９０／１０に上昇）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発 させた。トルエンを加え、回転蒸発器上で共沸蒸留し、残留物を結晶化させ、１ ５．７ｇ（１００％）の（Ａ）−３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メ トキシフェニル］−２−ブテンニトリルを得た（中間体６）。 ｂ）メタノール／アンモニア（３５０ｍｌ）中の中間体６（１２．５ｇ）の混合 物を、触媒としてラネイニッケル（３ｇ）を用い、２０℃より低温において水素 化した。Ｈ₂の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。トルエンを加え、 回転蒸発器上で共沸蒸留し、１１．６ｇ（１００％）の（±）−３−（シクロペ ンチルオキシ）−４−メトキシ−γ−メチルベンゼンプロパンアミンを得た（中 間体７）。実施例Ａ．５ ａ）ＴＨＦ（２００ｍｌ）中の３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシベ ンゼンアセトニトリル（２０ｇ）の混合物をＮ₂流下に、−７８℃において撹拌 した。Ｎ−（１−メチルエチル）−２−プロパンアミンリチウム塩（４５ｍｌ） を滴下し、得られる混合物を−７８℃で３０分間撹拌した。ヨードメタン（１３ ．５ｇ）を滴下し、得られる反応混合物を室温に温めた。反応混合物を２時間撹 拌した。混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液（２００ｍｌ）を用いてクエンチングし 、それをＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。分離された有機層を乾燥し （ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発させ、１７．７ｇ（１００％）の（±）− ３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシ−α−メチルベンゼンアセトニト リルを得た（中間体８）。 ｂ）メタノール／アンモニア（１００ｍｌ）中の中間体８（１７．７ｇ）の混合 物を、触媒としてラネイニッケル（３ｇ）を用い、２０℃において水素化した。 Ｈ₂の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。トルエンを加え、回転蒸発 器上で共沸蒸留した。残留物をＨｙｐｅｒｓｉｌ ＢＤＳ上のＨＰＬＣにより精 製した（溶離剤：（Ｈ₂Ｏ中の０．５％酢酸アンモニウム）／ＣＨ₃ＯＨ／ＣＨ₃ ＣＮ ７０／１５／１５、１０／８０／１０を越えて０／０／１００に上昇）。 純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、９．７ｇ（５４％）の（±）−３−（シク ロペンチルオキシ）−４−メトキシ−β−メチルベンゼンエタナミンを得た（中 間体９）。実施例Ａ．６ ａ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）中の中間体９（９．７ｇ）及びトリエチ ルアミン（４．３４ｇ）の混合物を氷−浴上で冷却した。フェニルクロロホルメ ート（６．７ｇ）を滴下し、得られる反応混合物を室温で４８時間撹拌した。水 （２００ｍｌ）を加え、混合物を１０分間撹拌した。有機層を分離させ、乾燥し （ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムク ロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂）。純粋な画分を集め、 溶媒を蒸発させ、１１．２ｇ（７８％）の（±）−フェニル［２−［３−（シク ロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］プロピル］カルバメートを得た（ 中間体１０）。 ｂ）トリエチルアミン（８．４５ｍｌ）中の２，２−ジメトキシエタナミン（３ ．５０４ｇ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジンアミン（１．８５ｇ）の混合 物を、室温で撹拌しながら１，４−ジオキサン（１５０ｍｌ）中の中間体１０（ １１．２ｇ）の溶液に加えた。反応混合物を撹拌し、１２時間還流させた。溶媒 を蒸発させ、残留物をＮａＯＨ溶液（２００ｍｌ；１Ｎ）に取り上げた。この混 合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層を分離させ、１ＮのＮ ａＯＨ（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発さ せた。残留物をシリカゲル上の短カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶 離剤：酢酸エチル／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃） ９７．５／２．５）。所望の画分を 集め、溶媒を蒸発させ、１１．２ｇ（９７％）の（±）−Ｎ−［２−［３−（シ クロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］プロピル］−Ｎ’−（２，２− ジメトキシエチル）ウレアを得た（中間体１１）。 類似の方法で： （±）−Ｎ−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェ ニル］−２−メチルプロピル］−Ｎ’−（２，２−ジメトキシエチル）ウレア（ 中間体１２）； Ｎ−［［１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロ プロピル］メチル］−Ｎ’−（２，２−ジメトキシエチル）ウレア（中間体１３ ）； （±）−Ｎ−［３−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］ ブチル］−Ｎ’−（２，２−ジメトキシエチル）ウレア（中間体１４）； （±）−Ｎ−［１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］ エチル］−Ｎ’−（２，２−ジメトキシエチル）ウレア（中間体１５） を製造した。実施例Ａ．７ ａ）ＤＭＦ（６８ｍｌ）中の４−（クロロメチル）−２−（シクロプロピルメト キシ）−１−メトキシベンゼン（７．４ｇ）の混合物を６０℃で撹拌した。あら かじめ８０℃に加熱された水（３．４ｍｌ）中のシアン化カリウム（４．２６ｇ ）の混合物を滴下した。得られる反応混合物を６０℃で３０分間撹拌した。反応 混合物を冷却し、水（４７ｍｌ）で処理し、ＤＩＰＥで抽出した。分離された有 機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発させ、６．２ｇ（８５％）の ３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシベンゼンアセトニトリルを得た （中間体１６）。 ｂ）ＴＨＦ（６０ｍｌ）中の中間体１６（５．９３ｇ）の混合物を−７８℃で撹 拌した。Ｎ−リチウム−１−メチル−Ｎ−（１−メチルエチル） エタナミン（１．８９ｍｌ；ＴＨＦ中の２Ｍ）を滴下し、得られる反応混合物を −７８℃で３０分間撹拌した。ヨウ化メチル（１．８９ｍｌ）を滴下し、得られ る反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和ＮＨ₄Ｃｌ水溶液を用いて クエンチングし、この混合物を酢酸エチルで抽出した。分離された有機層を乾燥 し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の開放カ ラムクロマトグラフィーにより（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル ４／１）、次 いでシリカゲル上のＨＰＬＣ（溶離剤：ヘキサン／酢酸エチル ６０／１０）に より精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、３．９２ｇ（６２％）の（ ±）−３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシ−α−メチルベンゼンア セトニトリルを得た（中間体１７）。 ｃ）メタノール／アンモニア（１００ｍｌ）中の中間体１７（３．４４ｇ）の混 合物を、触媒としてラネイニッケル（２．５ｇ）を用い、室温で水素化した。水 素の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させ、３．５ｇ（定量的収量）の（± ）−３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシ−β−メチルベンゼンエタ ナミンを得た（中間体１８）。 ｄ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（３５ｍｌ）中の中間体１８（３．５ｇ）及びトリエチルアミン （２．８８ｍｌ）の混合物を撹拌し、氷−浴上で冷却した。フェニルクロロホル メート（２．１１ｍｌ）を滴下し、得られる反応混合物を３時間撹拌した。反応 混合物を水で洗浄し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。分離された有機層を乾燥し （Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発させ、５．５６ｇ（定量的収量）の（±） −フェニル［２−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］ −プロピル］カルバメートを得た（中間体１９）。 ｅ）１，４−ジオキサン（２１ｍｌ）中の２，２−ジメトキシエチルアミン（２ ｍｌ）、トリエチルアミン（４．６３ｍｌ）及びＮ，Ｎ−ジメチル−４−ピリジ ンアミン（１．０２ｇ）の混合物を１，４−ジオキサン（２１ｍｌ）中の中間体 １９（５．９ｇ）の溶液に滴下し、得られる反応混合物を終夜撹拌し、還流させ た。溶媒を蒸発させ、残留物をＮａＯＨ（８０ｍｌ；１Ｎ）中で撹拌した。混合 物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、分離された有機層をＮａＯＨ（４０ｍｌ；１Ｎ）で洗 浄し、乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル 上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／２−プロ パノン ９０／１０及び８０／２０）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させ、５ ．０１ｇ（８２％）の（±）−Ｎ−［２−［３−（シクロプロピルメトキシ）− ４−メトキシフェニル］プロピル］−Ｎ’−（２，２−ジメトキシエチル）ウレ アを得た（中間体２０）。実施例Ａ．８ ａ）フェニルリチウム（１５ｍｌ）を、Ｎ₂流下に、−７８℃で撹拌されている ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体２１（３．５２ｇ）の溶液に加えた。得られる 反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した。混合物を１時間撹拌しながら室温に温 めた。水（５０ｍｌ）を注意深く加え、混合物を２０分間撹拌し、次いでＣＨ₂ Ｃｌ₂（１００ｍｌ）で２回抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄） 、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をエタノールから結晶化させた。沈澱を濾 過し、エタノール及びジエチルエーテルで洗浄し、次いで乾燥し、１．２７ｇの １−［２−（３，４−ジメトキシ−フェニル）−２−オキソエチル］−１，３− ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを得た（中間体２３）。 ｂ）エタノール（５０ｍｌ）中の中間体２２（０．５ｇ）及び炭酸カリウム（０ ．５ｇ）の混合物を３０分間撹拌し、還流させ、次いで冷却し、水中に注ぎ、Ｃ Ｈ₂Ｃｌ₂で３回抽出した。有機層を分離させ、溶媒を蒸発させた。残留物をシリ カゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／Ｃ Ｈ₃ＯＨ ９５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ₃Ｃ Ｎから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、１．８ｇ（４１．７％）の１−［ ２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−オキソエチル］−２−イミダゾリジ ノンを得た（中間体２４；融点１６６．６℃）。実施例Ａ．９ ａ）ＴＨＦ（７００ｍｌ）中の水素化ナトリウム（８．６４ｇ）の混合物をＮ₂ 流下に、室温において撹拌した。温度を１５℃より低く保ちながらシアノメチル ホスホン酸ジエチル（３１．８６ｇ）を滴下した。反応混合物を１５分間撹拌し た。中間体２４（１５．８４ｇ）を少しづつ加え、撹拌を２時間続けた。反応混 合物を氷−浴上で冷却し、ＮＨ₄Ｃｌ水溶液で分解し、この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂ で３回抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸 発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（ 溶離剤：酢酸エチル／Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ ９９／１）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発 させ、残留物をジイソプロピルエーテル中で撹拌した。沈澱を濾過し、乾燥し、 １０．１６ｇ（５９％）の（Ｅ）−３−（３，４−ジメトキシフェニル）−４− （２−オキソ−１−イミダゾリジニル）−２−ブテンニトリルを得た（中間体２ ５）。実施例Ａ．１０ ａ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（５００ｍｌ）中の１，１’−カルボニルジイミダゾール（１６ ２．１５ｇ）の懸濁液を氷−浴上で撹拌した。２，２−ジメトキシエタナミン（ １０５．１４ｇ）を滴下し、得られる反応溶液を１６時間撹拌した。反応混合物 を氷上で冷却し、３０分間撹拌し、結晶化させた。沈澱を濾過し、酢酸エチル（ ２５０ｍｌ）中で室温において１５分間撹拌し、次いで氷−浴上で３０分間冷却 した。沈澱を濾過し、ＤＩＰＥ（５０ｍｌ）で２回洗浄し、次いで乾燥し、１３ ７．４ｇ（６９％）のＮ−（２，２−ジメトキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール −１−カルボキシアミドを得た（中間体２６）。 ｂ）ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５０ｍｌ）中の４−メチルベンゼンスルホン酸５−ホルミル −２−メトキシフェニル（５９．１ｇ）及びヨウ化亜鉛（３ｇ）の混合物を室温 で撹拌した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）中のトリメチルシランカルボニトリル（ ２５ｇ）の溶液を滴下し、得られる反応混合物を室温で２時間撹拌した。水（１ ００ｍｌ）を加え、混合物を１５分間撹拌した。層を分離させ、水相をＣＨ₂Ｃ ｌ₂で２回抽出した。分離された有機層を水（１００ｍｌ）で２回洗浄し、乾燥 し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発させた。トルエンを加え、回転蒸発器上 で共沸蒸留した。残留物をＤＩＰＥ中で撹拌し、濾過し、乾燥し、７４ｇ（９４ ．６％）の（±）−４−メチルベンゼンスルホン酸５−［シアノ［（トリメチル シリル）オキシ］メチル］−２−メトキシフェニルを得た（中間体２７）。 ｃ）実施例Ａ．７．ｃに記載の方法に従い、中間体２７から（±）−４−メチル ベンゼンスルホン酸５−［２−アミノ−１−［（トリメチルシリル）オキシ］エ チル］−２−メトキシフェニル（中間体２８）を製造 した。 ｄ）ＴＨＦ（５００ｍｌ）中の中間体２８及び中間体２６（３５．８ｇ）の混合 物を４時間撹拌し、還流させ、次いで室温で終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、定 量的収量の（±）−４−メチルベンゼンスルホン酸５−［２−［［［（２，２− ジメトキシエチル）−アミノ］−カルボニル］アミノ］−１−［（トリメチルシ リル）オキシ］エチル］−２−メトキシフェニルを得た（中間体２９）。Ｂ．最終的化合物の製造 実施例Ｂ．１ 室温で撹拌しながらメタノール／水（２／１）（１５０ｍｌ）中の中間体１１ （１１．２ｇ）の溶液に塩酸（８８．３ｍｌ；０．５Ｎ）を滴下した。反応混合 物を１６時間撹拌し、次いで氷−浴上で冷却した。ＮａＯＨ（４４．１５ｍｌ； １Ｎ）を滴下し、混合物を０℃で１５分間撹拌した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍｌ） を加え、混合物を室温に温めた。混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）で抽出した 。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留 物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：酢酸エ チル／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃） ９７．５／２．５）。所望の画分を集め、溶媒を 蒸発させた。残留物（６ｇ）をシリカゲル上のＨＰＬＣにより精製した（溶離剤 ：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９４／６）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた 。残留物をｎ−ヘキサン中で撹拌した。沈澱を濾過し、ｎ−ヘキサンで洗浄し、 乾燥し、５．５ｇ（６０％）の（±）−１−［２−［３−（シクロペンチルオキ シ）−４−メトキシフェニル］プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ ール−２−オンを得た（化合物１） 。実施例Ｂ．２ 化合物１を三酢酸セルロース上で精製した（１５〜２５μｍ、７５ｃｍ、直径 ：５ｃｍ、流量：２０ｍｌ／分；溶離剤：Ｃ₂Ｈ₅ＯＨ／Ｈ₂Ｏ ９５／５）。２ つの所望の画分の群を集め、それらの溶媒を蒸発させ、残留物（Ｉ）及び残留物 （ＩＩ）を得た。残留物（Ｉ）をシリカゲル上の短カラムクロマトグラフィーに より精製した（溶離剤：酢酸エチル／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃） ９７．５／２．５ ）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を乾燥し、（Ａ）−１−［２ −［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］プロピル］−１， ３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを得た（化合物６）。残留物（Ｉ Ｉ）をシリカゲル上の短カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：酢 酸エチル／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃） ９７．５／２．５）。純粋な画分を集め、溶 媒を蒸発させた。残留物を乾燥し、（Ｂ）−１−［２−［３−（シクロペンチル オキシ）−４−メトキシフェニル］プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミ ダゾール−２−オンを得た（化合物７）。実施例Ｂ．３ ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の中間体２（１ｇ）の混合物を−７８℃においてＮ₂流 下で撹拌した。フェニルリチウム（３．５２ｍｌ；シクロヘキサン／エーテル ７０／３０中の１．８Ｍ溶液）を滴下し、混合物を−７８℃で３０分間撹拌した 。混合物を室温に温め、撹拌を１時間続けた。さらにフェニルリチウム（１．５ ｍｌ）を室温で滴下し、混合物をさらに２時間撹拌した。反応混合物を１時間撹 拌し、還流させ、次いで氷−浴上で冷却し、飽和ＮＨ₄Ｃｌ溶液でクエンチング した。この混合物を ＣＨ₂Ｃｌ₂（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。分離された有機層をＭｇＳＯ₄上で 乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短カラムクロマト グラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／（ＣＨ₃ＯＨ／Ｎ Ｈ₃） ９０／５／５）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩ ＰＥ中で摩砕した。沈澱を濾過し、ＤＩＰＥで洗浄し、乾燥し、０．２ｇ（１６ ％）の（±）−１−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェ ニル］−２−ヒドロキシ−２−フェニルエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イ ミダゾール−２−オンを得た（化合物８）。実施例Ｂ．４ ＴＨＦ中のナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（４．１４ｍｌ ；２Ｍ）を氷−浴において冷却されたＤＭＦ（２５ｍｌ）中の化合物５（２．５ ｇ）の溶液に撹拌しながら加えた。混合物をさらに５分間撹拌した。ブロモ酢酸 エチル（０．９２ｍｌ）を１回で加え、得られる反応混合物を室温で終夜撹拌し た。さらにナトリウムビス（トリメチルシリル）アミド（２ｍｌ）を加え、反応 混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水／ＮＨ₄Ｃｌ中に注いだ。この 混合物をＤＩＰＥで抽出し、分離された有機層をＭｇＳＯ₄上で乾燥し、濾過し 、溶媒を蒸発させ、化合物９を含有する３．３ｇのシロップを得た。この画分を シリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂ ／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃） １００／０、９８／２に上昇）。所望の画分を集め、 溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルに取り上げ、再び溶媒を蒸発させ、化合 物９を含有する０．７ｇのシロップを得た。この画分をジエチルエーテルに再溶 解し、溶媒を除去し、残留物を乾燥 し、０．６５ｇ（２０．２％）の（±）−３−［１−［３−（シクロペンチルオ キシ）−４−メトキシフェニル］エチル］−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１ Ｈ−イミダゾール−１−酢酸エチルを得た（化合物９）。実施例Ｂ．５ ａ）ＨＣｌ（３７．８２ｍｌ；０．５Ｎ）をメタノール（４８ｍｌ）及び水（２ ４．９５ｍｌ）中の中間体２０（４．６２ｇ）の撹拌溶液に滴下した。反応混合 物を室温で終夜撹拌した。Ｎａ₂ＣＯ₃を用いて混合物をアルカリ性とし、酢酸エ チルで抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｎａ₂ＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸 発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより（溶離剤： ＣＨ₂Ｃｌ₂／２−プロパノン ４０／１０、及びＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９６ ／４）、次いでシリカゲル上のＨＰＬＣにより（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃Ｏ Ｈ ９７／３）精製した。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ₂ Ｃｌ₂に溶解し、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥ中で１時間撹拌し、沈澱 を濾過し、乾燥し、２．６６ｇ（６５％）の（±）−１−［２−［３−（シクロ プロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］プロピル］−１，３−ジヒドロ− ２Ｈ−イミダゾール−２−オンを得た（化合物１０）。 ｂ）実施例Ｂ．５．ａに記載の方法を繰り返して３．６６ｇの化合物１０を得、 それを続いてＣｈｉｒａｌｐａｋ ＡＳ上のキラルカラムクロマトグラフィーに より光学的に精製した（溶離剤：ヘキサン／エタノール ７０／３０）。２つの 純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ、画分（Ａ）及び画分（Ｂ）を得た。各画分 をＤＩＰＥ中で摩砕した。各沈澱を濾 過し、ＤＩＰＥで洗浄し、乾燥し、０．９ｇ（１４％）の（Ａ）−１−［２−［ ３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］プロピル］−１，３ −ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物２２）及び０．９ｇ（１４ ％）の（Ｂ）−１−［２−［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−メトキシフ ェニル］プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合 物２３）を得た。実施例Ｂ．６ メタノール（１００ｍｌ）中の中間体２１（１．７６ｇ）及び酢酸アンモニウ ム（５ｇ）の混合物を、チオフェン（４％；１ｍｌ）の存在下に、触媒として活 性炭担持パラジウム（１ｇ）を用いて５０℃で水素化した。水素の吸収の後、触 媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂中に取り上げた。有機溶液 を飽和Ｋ₂ＣＯ₃水溶液（２ｘ１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾 過し、溶媒を蒸発させた。残留物を２−プロパノールに溶解し、ＨＣｌ（６Ｎ） ／２−プロパノールを用いて塩酸塩（１：１）に転化した。沈澱を濾過し、２− プロパノール及びＤＩＰＥで洗浄し、次いで乾燥し、０．５ｇ（２６％）の（± ）−１−［２−アミノ−２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−３−（ フェニルメチル）−２−イミダゾリジノンを得た（化合物１１；融点２２１．７ ℃）。実施例Ｂ．７ ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の中間体２（５ｇ）の溶液をＮ₂流下において１０℃ で撹拌した。メチルマグネシウムクロリド（１５．８ｍｌ）を滴下し、得られる 反応混合物を室温に温めた。撹拌を３０分間続けた。混合物を０℃に冷却した。 水（５０ｍｌ）を滴下し、この混合物をＣＨ₂ Ｃｌ₂（２ｘ１００ｍｌ）で抽出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄ ）、濾過し、溶媒を蒸発させた。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾 過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短カラムクロマトグラフィー により精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃） ９ ５／２．５／２．５）。所望の画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エ チル中で摩砕した。沈澱を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、次いで乾燥し、１．４ ｇ（２６．７％）の（±）−１−［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４− メトキシフェニル］−２−ヒドロキシプロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イ ミダゾール−２−オンを得た（化合物１２；融点１３６．２℃）。実施例Ｂ．８ メタノール（１００ｍｌ）中の中間体２４（５．２９ｇ）の懸濁液にホウ水素 化ナトリウム（１．８９ｇ）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。溶 媒を蒸発させた。残留物をＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）に取り上げた。水（３０ｍ ｌ）を注意深く加え、混合物を室温で２０分間撹拌した。分離された有機層を乾 燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をＣＨ₃ＣＮから結晶化 させた。沈澱を濾過し、ＣＨ₃ＣＮ及びＤＩＰＥで洗浄し、乾燥し、１．７１ｇ （３２％）の（±）−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロ キシエチル］−２−イミダゾリジノンを得た（化合物１３；融点１６６．４℃） 。実施例Ｂ．９ ０℃で撹拌されているＣＨ₂Ｃｌ₂（２００ｍｌ）中の化合物１１（１０ｇ）及 びトリエチルアミン（３．１３ｇ）の溶液にアセチルクロリド（２．４３ｇ）を 滴下した。反応混合物を室温で終夜撹拌した。混合物 を水（１００ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離させた。水相をＣＨ₂Ｃｌ₂（２ｘ １００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機物を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶 媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上の短カラムクロマトグラフィーにより精 製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃） ９８／２）。所望の画分 を集め、溶媒を蒸発させた。残留物を酢酸エチルから結晶化させた。沈澱を濾過 し、酢酸エチル及びＤＩＰＥで洗浄し、乾燥し、４．４ｇ（４０％）の（±）− Ｎ−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−［２−オキソ−３−（フェニ ルメチル）−１−イミダゾリジニル］エチル］アセトアミドを得た（化合物１４ ；融点１５６．４℃）。実施例Ｂ．１０ ＴＨＦ（１００ｍｌ）中の（±）−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル ）−２−エトキシエチル］−１，３−ジヒドロ−３−（フェニルメチル）−２Ｈ −イミダゾール−２−オン（４．８６ｇ）の溶液を室温で撹拌した。フェニルリ チウム（１．２７８ｇ）を滴下し、混合物を室温で終夜撹拌した。混合物を氷／ 水（２００ｍｌ）中に注意深く注ぎ、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂（１５０ｍｌ）で３回抽 出した。分離された有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、溶媒を蒸発させた 。残留物をシリカゲル上の短カラムクロマトグラフィーにより精製した（溶離剤 ：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃） ９５／５）。所望の画分を集め、溶媒を 蒸発させた。残留物を酢酸エチルから結晶化させた。沈澱を濾過し、酢酸エチル 及びＤＩＰＥで洗浄し、次いで乾燥し、０．１ｇ（３％）の（±）−１−［２− （３，４−ジメトキシフェニル）−２−エトキシエチル］−１，３−ジヒドロ− ２Ｈ−イミダゾール−２−オンを得た（化合物１ ５；融点１３３．６℃）。実施例Ｂ．１１ メタノール（１５０ｍｌ）中の化合物１４（４．４ｇ）の混合物を、触媒とし て活性炭担持パラジウム（２ｇ）を用いて５０℃で水素化した。水素の吸収の後 、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物をＣＨ₃ＣＮから結晶化させた。沈 澱を濾過し、ＣＨ₃ＣＮ及びＤＩＰＥで洗浄し、次いで乾燥し、１．７１ｇ（５ １％）の（±）−Ｎ−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）［２−（２−オキ ソ−１−イミダゾリジニル）エチル］アセトアミドを得た（化合物１６；融点１ ６９．１℃）。実施例Ｂ．１２ メタノール（５０ｍｌ）中の中間体２５（１．９７ｇ）の混合物を、触媒とし て活性炭担持パラジウム（１ｇ）を用い、チオフェン（４％）（１ｍｌ）の存在 下で水素化した。水素の吸収の後、触媒を濾過し、濾液を蒸発させた。残留物を シリカゲル上のＨＰＬＣにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９ ０／１０）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させ。残留物をＤＩＰＥ中で撹拌し 、濾過し、乾燥した。この画分を酢酸エチルから結晶化させた。沈澱を濾過し、 乾燥し、０．９６ｇ（４８．７％）の（±）−β−（３，４−ジメトキシフェニ ル）−２−オキソ−１−イミダゾリジンブタンニトリルを得た（化合物１７）。実施例Ｂ．１３ ａ）メタノール（１０００ｍｌ）中の中間体２９（０．１８モル）及び塩酸（２ ７０ｍｌ）の混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を氷−浴上で冷却した 。ＮａＯＨ（２７０ｍｌ）を加え、この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。分離さ れた有機層を乾燥し（ＭｇＳＯ₄）、濾過し、 溶媒を蒸発させた。粗油をＤＩＰＥ／酢酸エチルから結晶化させた。沈澱を濾過 し、ＤＩＰＥで洗浄し、次いで乾燥し、３２．２ｇ（４４％）の（±）−４−メ チルベンゼンスルホン酸５−［２−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−イ ミダゾール−１−イル）−１−ヒドロキシエチル］−２−メトキシフェニルを得 た（化合物１８）。 ｂ）メタノール（１００ｍｌ）中の化合物１８（５ｇ）、水酸化カリウム（５． ６ｇ）の混合物を２時間撹拌し、還流させた。反応混合物を酢酸（８ｇ）で処理 した。この混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂（５０ｍｌ）で希釈し、シリカゲル上のカラムク ロマトグラフィーにより精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／（ＣＨ₃ＯＨ／ＮＨ₃） ９７／３、９０／１０に上昇）。純粋な画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留 物をＣＨ₃ＣＮから結晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、１．２ｇ（３８．７ ％）の（±）−１，３−ジヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−２−（３−ヒドロキ シ−４−メトキシフェニル）エチル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを得た（ 化合物１９）。実施例Ｂ．１４ ＣＨ₂Ｃｌ₂（１００ｍｌ）中の三フッ化ジエチルアミノ硫黄（１．９ｇ）の溶 液をＮ₂流下に、−７８℃において撹拌した。ＣＨ₂Ｃｌ₂（２５ｍｌ）中の、実 施例Ｂ．１３．ａに記載されている方法に従って製造された（±）−１−［２− ［３−（シクロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル］− ２−ヒドロキシエチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（ ４ｇ）の溶液を−７８℃で滴下し、得られる反応混合物を室温で４時間撹拌した 。混合物を水で分解し、ＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出した。分離された有機層を乾燥し（Ｍ ｇＳＯ₄）、 濾過し、溶媒を蒸発させた。残留物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィー により精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９７／３）。純粋な画分を 集め、溶媒を蒸発させた。残留物をＤＩＰＥから結晶化させた。沈澱を濾過し、 ＤＩＰＥで洗浄し、次いで乾燥し、０．２５ｇの（±）−１−［２−［３−（シ クロプロピルメトキシ）−４−（ジフルオロメトキシ）フェニル−２−フルオロ エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを得た（化合物２ ０）。実施例Ｂ．１５ ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の１−［［１−（３，４−ジメトキシフェニル）シクロ プロピル］メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（１． ９ｇ）の混合物を室温で撹拌した。水素化ナトリウム（６０％）（０．２８ｇ） を１５分かけて少しづつ加えた。混合物を３０分間撹拌した。ＤＭＦ（５ｍｌ） 中のブロモメチルベンゼン（１．４５ｇ）の溶液を１５分かけて滴下した。反応 混合物を１時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。残留物をガラスフィルター上のシ リカゲル上で精製した（溶離剤：ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＣＨ₃ＯＨ ９５／５）。純粋な 画分を集め、溶媒を蒸発させた。残留物をジエチルエーテル（２０ｍｌ）から結 晶化させた。沈澱を濾過し、乾燥し、１．３ｇ（５１％）の１−［［１−（３， ４−ジメトキシフェニル）シクロプロピル］メチル］−１，３−ジヒドロ−３− （フェニルメチル）−２Ｈ−イミダゾール−２−オンを得た（化合物２１；融点 １１０．５℃）。 以下の化合物を上記の実施例の１つ（実施例番号）に従って製造した。 Ｃ．薬理学的実施例 試験管内及び生体内の両方における、化合物 １，３−ジヒドロ−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−２ Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物７６）； １，３−ジヒドロ−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−５ −メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物７７）； １−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４，５−テトラ ヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物７８）； １，３−ジヒドロ−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ −イミダゾール−２−オン（化合物７９）； １−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−１，３，４，５−テト ラヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物８０）； １，３−ジヒドロ−１−［２−（２−ブロモ−４，５−ジメトキシフェニル）エ チル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物８１）； １−［２−（３，４−ジエトキシフェニル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ −イミダゾール−２−オン（化合物８２）； １，３−ジヒドロ−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−メトキシ −エチル］−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物８３）； １，３−ジヒドロ−１−［（３，４−ジメトキシフェニル）メチル］−２Ｈ−イ ミダゾール−２−オン（化合物８４）； １，３−ジヒドロ−１−［３−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−２ Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物８５）；及び １，３−ジヒドロ−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−３− メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オン（化合物８６）； を含む式（Ｉ）の化合物のＰＤＥ ＩＶ阻害活性を以下の２つの実施例を用いて 示す。実施例Ｃ．１：バクロウィルスベクターを用いて昆虫細胞において生産される組 み換えヒト単核リンパ球（ＭＮＬ）ホスホジエステラーゼＩＶ Ｂ型の阻害 アレルギー性及びアトピー性疾患への本化合物の緩和及び／又は治癒効果を、 組み換えヒトＭＮＬホスホジエステラーゼＩＶ Ｂ型への阻害効果を検出する試 験管内アッセイ系により評価した。 組み換えバクロウィルス感染から７２時間後、昆虫細胞を回収し、５００ｇに おいて５分間平板培養した。細胞を２０ｍＭのＴｒｉｓ、１０ｍＭのＥＧＴＡ、 ２ｍＭのＮａ₂ＥＤＴＡ、１％のＴｒｉｔｏｎ−Ｘ−１００、１ｍＭのＮａ₃ＶＯ₄ 、１０ｍＭのＮａＦ、２μｇ／ｍｌのロイペプチン、ペプスタチン及びアプロ チニン、０．３μｇ／ｍｌのベンズアミド及び１００μｇ／ｍｌのＴＰＣＫ ｐ Ｈ７．５から成る１０ｍｌのライシス−緩衝液中でライシスさせた。氷上で５分 後、可溶化された細胞を４℃において１５分間、４０００ｒｐｍで遠心した。得 られる上澄み液を０．４５μｍのフィルター（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）を介して濾 過し、ＴＢＳ緩衝液（５０ｍＭのＴｒｉｓ、１５０ｍＭのＮａＣｌ ｐ Ｈ７．４）とした。 続いてホスホジエステラーゼ（ＰＤＥ）ＩＶ Ｂ型を含有する上澄み液を、あ らかじめ５ｍｌの１００ｍＭグリシンｐＨ３．５で活性化され、２０ｍｌの５０ ｍＭ Ｔｒｉｓ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ ｐＨ７．４で平衡化された５ｍｌの抗 −ＦＬＡＧ−Ｍ₂アフィニティーゲルカラム上に負荷した。平衡化緩衝液でカラ ムを洗浄した後、３７．５μｌの１Ｍ Ｔｒｉｓ ｐＨ８を含有する１．５ｍｌ の画分としてＰＤＥ ＩＢを溶出させた。その画分を２０ｍＭのＴｒｉｓ、２ｍ ＭのＮａ₂ＥＤＴＡ及び４００ｍＭのＮａＣｌ ｐＨ７．５に対して終夜透析し 、ＰＤＥ ＩＶ活性に関して調べた。同定はＳＤＳ ＰＡＧＥ及びＷｅｓｔｅｒ ｎ Ｂｌｏｔ（抗−ＦＬＡＧ−Ｍ₂）上で行った。活性な画分をプールし、１０ ％グリセロールとし、−７０℃で保存した。 インキュベーション混合物（ｐＨ８）（２００μｌ）は、２０ｍＭのＴｒｉｓ 、１０ｍＭの硫酸マグネシウム、０．８μＭの³Ｈ−ｃＡＭＰ（３１０ｍＣｉ／ ミリモル）及びホスホジエステラーゼＩＶ型を含有し、量は酵素活性に依存した 。３７℃において最長１０分のインキュベーション時間の間、ホスホジエステラ ーゼ活性の直線的の増加を示し、その時点で最初の基質の１０％未満が加水分解 されているようなタンパク質濃度を選んだ。 ホスホジエステラーゼ活性への種々の化合物の影響を調べた場合、ｃＡＭＰを 含まない媒体を化合物又はその担体（ＤＭＳＯ−１％の最終的濃度）と共に５分 間インキュベートした。³Ｈ−ｃＡＭＰを添加することにより酵素反応を開始さ せ、ミクロタイタープレートを移してから１０分後、１００℃における水浴中で ５分間、停止させた。室温に冷却後、 アルカリ性ホスファターゼ（０．２５μｇ／ｍｌ）を加え、混合物を３７℃で２ ０分間インキュベートした。続いて１００μｌの混合物を、３００μｌのＤＥＡ Ｅ−Ｓｅｐｈａｄｅｘ−Ａ２５懸濁液で満たされたＧＦ−Ｂフィルター−ミクロ タイタープレート（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）に適用した。プレートを７５μｌの２ ０ｍＭ Ｔｒｉｓ ｐＨ７．５で３回洗浄し、Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐ Ｃｏｕ ｎｔシンチレーションカウンターにおける計数のために濾液を集めた。 組み換えヒトＭＮＬホスホジエステラーゼＰＤＥ ＩＶ Ｂへの本化合物の阻 害効果を、本化合物の種々の濃度において測定した。かくして得られる阻害値か ら、グラフによりＩＣ₅₀値（Ｍで表される）を算出した。表５は、組み換えヒト ＭＮＬ ＩＶ Ｂへの本化合物の利用できるＩＣ₅₀値を示す。 実施例Ｃ．２：マウスの耳におけるデキストラン−誘導水腫形成 正常な感作されていない（ｎｏｎ−ｓｅｎｓｉｔｉｚｅｄ）マウスにデキスト ラン Ｔ５００を全身的に注入すると血管の透過性を増加させ、血管外遊出及び 四肢の水腫瘍に導く。デキストランが青色素と一緒に注入される場合、耳の青化 が水腫応答の最も顕著な特徴である。 ２４〜２６ｇの体重の雄のＳｗｉｓｓマウスを、種々の濃度でＰＥＧ−２００ に溶解された試験化合物、又は溶媒で経口的に予備処置した。１時間後、マウス に１２ｍｇ／ｍｌのデキストラン Ｔ５００及び２．６ｍｇ／ｍｌのポンタミン スカイブルー色素を含有する等張食塩液を体重１０ｇ当たり０．１ｍｌの容積で 静脈内注射により与えた。１時間４５分後、エーテルにより動物を犠牲にし、そ の耳を取り出した。Ｖａｎ Ｗａｕｗｅ ａｎｄ Ｇｏｏｓｓｅｎｓ（Ｄｒｕｇ Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．１９８６，８，２１３−２１８）により記載されている通り に、血管外遊出した色素の抽出及び定量を行った。 色素の血管外遊出は、両耳において抽出される色素の濃度として定義される青 化値により特徴付けられる。バックグラウンドの青化値は、１群のマウスにデキ ストラン Ｔ５００及び青色素のみを含有する食塩液を注入することにより得ら れる平均青化値として１回、決定した。表６は、試験化合物を５ｍｇ／ｋｇの投 薬量で投与した場合の、色素のバックグラウンド血管外遊出と比較された色素の 血管外遊出のパーセント阻害を挙げている。星印（＊）により示されている試験 化合物は２．５ｍｇ／ｋｇの投薬量で調べた。 Ｄ．組成物実施例 以下の調剤は、本発明に従い、動物及び人間の患者に全身的に、又は局所的に 投与するために適した典型的な製薬学的組成物を例示している。 これらの実施例を通じて用いられる「活性成分」（Ａ．Ｉ．）は式（Ｉ）の化 合物又はその製薬学的に許容され得る付加塩に関する。実施例Ｄ．１：フィルムコーティング錠 錠剤芯の調製 １００ｇのＡ．Ｉ．、５７０ｇのラクトース及び２００ｇの澱粉の混合物を十 分に混合し、その後約２００ｍｌの水中の５ｇのドデシル硫酸ナトリウム及び１ ０ｇのポリビニルピロリドンの溶液で加湿した。湿潤粉末混合物をふるい、乾燥 し、再びふるった。次いでそこに１００ｇの微結晶セルロース及び１５ｇの水素 化植物油を加えた。全体を十分に混合し、錠剤に圧縮し、それぞれ１０ｍｇの活 性成分を含む１０．０００個の錠剤を得た。コーティング ７５ｍｌの変性エタノール中の１０ｇのメチルセルロースの溶液に、１５０ｍ ｌのジクロロメタン中の５ｇのエチルセルロースの溶液を加えた。次いでそこに ７５ｍｌのジクロロメタン及び２．５ｍｌの１，２，３−プロパントリオールを 加えた。１０ｇのポリエチレングリコールを溶融し、７５ｍｌのジクロロメタン に溶解した。後者の溶液を前者に加え、次いでそこに２．５ｇのオクタデカン酸 マグネシウム、５ｇのポリビニルピロリドン及び３０ｍｌの濃着色剤懸濁液を加 え、全体を均質化させた。かくして得られる混合物をコーティング装置で錠剤芯 にコーティングした。実施例Ｄ．２：２％クリーム ７５ｍｇのステアリルアルコール、２ｍｇのセチルアルコール、２０ｍｇのソ ルビタンモノステアレート及び１０ｍｇのミリスチン酸イソプロピルを２層ジャ ケット付き容器に導入し、混合物が完全に溶融するまで加熱する。この混合物を 、別に調製された精製水、２００ｍｇのプロ ピレングリコール及び１５ｍｇのポリソルベート６０の７０〜７５℃の温度の混 合物に、液体のためのホモジナイザーを用いて加える。得られる乳液を継続的に 混合しながら２５℃未満に冷ます。次に、継続的に混合しながら２０ｍｇのＡ． Ｉ．、１ｍｇのポリソルベート８０及び精製水の溶液、ならびに精製水中の２ｍ ｇの無水亜硫酸ナトリウムの溶液を乳液に加える。クリーム、１ｇのＡ．Ｉ．を 均質化し、適した管に充填する。実施例Ｄ．３：２％局所用ジェル 精製水中の２００ｍｇのヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンの溶液に 、撹拌しながら２０ｍｇのＡ．Ｉ．を加える。完全に溶解するまで塩酸を加え、 次いで水酸化ナトリウムをｐＨ６．０まで加える。この溶液を５０ｍｇのプロピ レングリコール中の１０ｍｇのカラゲナンＰＪの分散液に混合しながら加える。 ゆっくり混合しながら混合物を５０℃に加熱し、約３５℃に冷まし、冷めたら５ ０ｍｇのエチルアルコール９５％（ｖ／ｖ）を加える。１ｇとなる量の精製水の 残りを加え、混合物を混合して均質にする。実施例Ｄ．４：２％局所用クリーム 精製水中の２００ｍｇのヒドロキシプロピルβ−シクロデキストリンの溶液に 、撹拌しながら２０ｍｇのＡ．Ｉ．を加える。完全に溶解するまで塩酸を加え、 次にｐＨ６．０まで水酸化ナトリウムを加える。撹拌しながら５０ｍｇのグリセ ロール及び３５ｍｇのポリソルベート６０を加え、混合物を７０℃に加熱する。 得られる混合物を、ゆっくり混合しながら７０℃の温度の１００ｍｇの鉱油、２ ０ｍｇのステアリルアルコール、２０ｍｇのセチルアルコール、２０ｍｇのグリ セロールモノステ アレート及び１５ｍｇのソルベート６０の混合物に加える。２５℃未満に冷却し た後、１ｇとなる量の精製水の残りを加え、混合物を混合して均質にする。実施例Ｄ．５：２％リポソーム調剤 ７．５ｇのエチルアルコール中の１０ｇのホスファチジルコリン及び１ｇのコ レステロールの混合物を、完全に溶解するまで撹拌し、４０℃において加熱する 。２ｇのＡ．Ｉ．の極微粉末（ｍｉｃｒｏｆｉｎｅ）を、４０℃で加熱しながら 混合することにより精製水に溶解する。アルコール性溶液を１０分の間に、均質 化させながら水溶液にゆっくり加える。精製水中の１．５ｇのヒドロキシプロピ ルメチルセルロースを、膨潤が完了するまで混合しながら加える。得られる溶液 を水酸化ナトリウム１Ｎを用いてｐＨ５．０に調節し、１００ｇとなる量の精製 水の残りで希釈する。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 ＦＩ Ａ６１Ｋ 31/44 Ａ６１Ｋ 31/44 Ｃ０７Ｄ 233/38 Ｃ０７Ｄ 233/38 233/70 233/70 401/12 ２３３ 401/12 ２３３ 405/06 ２３３ 405/06 ２３３ 405/12 ２３３ 405/12 ２３３ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＳ， ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 アンドレス・ジル，ホセ・イグナシオ スペイン・イー−28905マドリツド・ゲタ フエ−セクトル３・ベスビアナ22 (72)発明者 フエルナンデス・ガデア，フランシスコ・ ハビエル スペイン・イー−45593トレド・バルガ ス・セロデラス ペルデイセス・サグラ20 【要約の続き】 ルホニル又はアリールスルホニルであり；アリールは場 合により置換されていることができるフェニルであり； Ｈｅｔ¹はモルホリニル又は場合により置換されている ことができるピリジニル；−フラニル、−チエニル、− ヒドロキシピリジニル、−イミダゾリル、−チアゾリ ル、−オキサゾリル、−イソキノリニル、−キノリノニ ル、−ピペリジニルもしくは−ピペラジニルであり；Ｈ ｅｔ²はモルホリニル又は場合により置換されているこ とができるピペリジニル；−ピペラジニル、−ピリジニ ル、−フラニルもしくは−チエニルである］を有する。 本発明はまた、ＰＤＥ ＩＶ及びサイトカイン阻害活性 を有する新規な化合物、その製造法、ならびに該新規な 化合物を含む組成物にも関する。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ホスホジエステラーゼ ＩＶ（ＰＤＥ ＩＶ）の異常な酵素的又は触媒的活 性に関連する疾患状態、及び／又は生理学的に不利な過剰のサイトカインに関連 する疾患状態に冒された温血動物の処置のための薬剤の製造のための式 ［式中、 Ｒ¹及びＲ²はそれぞれ独立して水素；Ｃ_1-6アルキル；ジフルオロメチル；トリ フルオロメチル；Ｃ_3-6シクロアルキル；酸素、硫黄又は窒素から選ばれる１又 は２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環；インダニル ；ビシクロ［２．２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタニ ル；Ｃ_1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；あるいはそれぞれ独立し てアリール、ピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ_3-7シクロアルキル及び酸素 、硫黄又は窒素から選ばれる１もしくは２個の複素原子を含有する飽和５−、６ −もしくは７−員複素環から選ばれる１又は２個の置換基で置換されたＣ_1-10ア ルキルであり； Ｒ³は水素、ハロ又はＣ_1-6アルキルオキシであり； Ｒ⁴は水素；ハロ；Ｃ_1-6アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ_3-6シクロアルキル ；カルボキシル；Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル；Ｃ_3-6シクロアルキルアミノ カルボニル；アリール；Ｈｅｔ¹；あるいはシアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4 アルキルカルボニルアミノ、アリール又は Ｈｅｔ¹で置換されたＣ_1-6アルキルであるか；あるいは Ｒ⁴は式： −Ｏ−Ｒ⁶ （ａ−１）；又は −ＮＨ−Ｒ⁷ （ａ−２）； の基であり、 ここでＲ⁶は水素；Ｃ_1-6アルキル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ_1-4アルキ ルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈ ｅｔ¹又はアリールで置換されたＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁷は水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、 カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（ Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ¹又はアリールで置換されたＣ_1-6アルキルであ り； Ｒ⁵は水素、ハロ、ヒドロキシ又はＣ_1-6アルキルであるか；あるいはＲ⁴及びＲ⁵ は一緒になって式： −（ＣＨ₂）_n− （ｂ−１）； −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−２）； −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ⁸）−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−３）；又は −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂− （ｂ−４） の２価の基を形成することができ； ここでｎは２、３、４又は５であり； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル又はｐ−トルエ ンスルホニルであり； Ｙは直接結合、ハロＣ_1-4アルカンジイル又はＣ_1-4アルカンジイルであり； −Ａ−Ｂ−は式： −ＣＲ⁹＝ＣＲ¹⁰− （ｃ−１）；又は −ＣＨＲ⁹−ＣＨＲ¹⁰− （ｃ−２） の２価の基であり； ここでそれぞれＲ⁹及びＲ¹⁰は独立して水素又はＣ_1-4アルキルであり； Ｌは水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-6アルキルカルボニル；Ｃ_1-6アルキルオキシカ ルボニル；ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル 、モノ−及びジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、アリール及びＨｅｔ²から成る群より 選ばれる１又は２個の置換基で置換されているＣ_1-6アルキル；Ｃ_3-6アルケニル ；アリールで置換されているＣ_3-6アルケニル；ピペリジニル；Ｃ_1-4アルキル又 はアリールＣ_1-4アルキルで置換されているピペリジニル；Ｃ_1-6アルキルスルホ ニル又はアリールスルホニルであり； アリールはフェニル、あるいはハロ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキ ルオキシ、Ｃ_3-6シクロアルキル、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、カル ボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル及びＣ_1-4アルキルカルボニルアミノ から選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されているフェニルであり； Ｈｅｔ¹はピリジニル；Ｃ_1-4アルキルで置換されているピリジニル；フラニル； Ｃ_1-4アルキルで置換されているフラニル；チエニル；Ｃ_1-4アルキルカルボニル アミノで置換されているチエニル；ヒドロキシピリジニル、Ｃ_1-4アルキル又は Ｃ_1-4アルコキシＣ_1-4アルキルで置換されているヒドロキシピリジニル；イミダ ゾリル；Ｃ_1-4アルキルで置換され ているイミダゾリル；チアゾリル；Ｃ_1-4アルキルで置換されているチアゾリル ；オキサゾリル；Ｃ_1-4アルキルで置換されているオキサゾリル；イソキノリニ ル；Ｃ_1-4アルキルで置換されているイソキノリニル；キノリノニル、Ｃ_1-4アル キルで置換されているキノリノニル；モルホリニル；ピペリジニル；Ｃ_1-4アル キル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル又はアリールＣ_1-4アルキルで置換されて いるピペリジニル；ピペラジニル；Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボ ニル又はアリールＣ_1-4アルキルで置換されているピペラジニルであり； Ｈｅｔ²はモルホリニル；ピペリジニル；Ｃ_1-4アルキル又はアリールＣ_1-4アル キルで置換されているピペリジニル；ピペラジニル；Ｃ_1-4アルキル又はアリー ルＣ_1-4アルキルで置換されているピペラジニル；ピリジニル；Ｃ_1-4アルキルで 置換されているピリジニル；フラニル；Ｃ_1-4アルキルで置換されているフラニ ル；チエニル、あるいはＣ_1-4アルキル又はＣ_1-4アルキルカルボニルアミノで置 換されているチエニルである］ を有する化合物、そのＮ−オキシド形態、製薬学的に許容され得る酸もしくは塩 基付加塩又は立体化学的異性体の利用。 ２．Ｒ¹及びＲ²がそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、ジフルオロメチル、 トリフルオロメチル、Ｃ_3-6シクロアルキル、ビシクロ［２．２．１］−２−ヘ プテニル又はそれぞれ独立して場合により１又は２個の炭素原子が酸素、硫黄も しくは窒素から選ばれる複素原子により置換されていることができるＣ_3-7シク ロアルキルから選ばれる１又は２個の置換基で置換されているＣ_1-10アルキルで あり； Ｌが水素；Ｃ_1-6アルキル；ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_1-4 アルキルオキシカルボニル、モノ−及びジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、アリール 又はＨｅｔ²で置換されているＣ_1-6アルキル；Ｃ_3-6アルケニル；アリールで置 換されているＣ_3-6アルケニル；ピペリジニル；Ｃ_1-4アルキル又はアリールＣ_{1- 4} アルキルで置換されているピペリジニル；Ｃ_1-6アルキルスルホニル又はアリー ルスルホニルであり； アリールがフェニル、あるいはハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_3-6 シクロアルキル、トリフルオロメチル、アミノ及びＣ_1-4アルキルカルボニル アミノから選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されているフェニルである 請求の範囲第１項に記載の化合物の利用。 ３．Ｒ¹及びＲ²がそれぞれ独立して水素、Ｃ_1-6アルキル、ジアルオロメチル、 トリフルオロメチル、Ｃ_3-6シクロアルキル又はビシクロ［２．２．１］−２− ヘプテニルであり； Ｒ⁴が水素；Ｃ_1-6アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ_3-6シクロアルキル；カル ボキシル；Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル；Ｃ_3-6シクロアルキルアミノカルボ ニル；アリール；Ｈｅｔ¹；あるいはシアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキ ルカルボニルアミノ、アリール又はＨｅｔ¹で置換されたＣ_1-6アルキルであるか ；あるいは Ｒ⁴が式： −Ｏ−Ｒ⁶ （ａ−１）；又は −ＮＨ−Ｒ⁷ （ａ−２）； の基であり、 ここでＲ⁶は水素；Ｃ_1-6アルキル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ_1-4アルキ ルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキ ル）アミノ、Ｈｅｔ¹又はアリールで置換されたＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁷は水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、 カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（ Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ¹又はアリールで置換されたＣ_1-6アルキルでり ； Ｒ⁵が水素、ヒドロキシ又はＣ_1-6アルキルであるか、あるいは Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒になって式： −（ＣＨ₂）_n− （ｂ−１）； −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−２）； −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ⁸）−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−３）；又は −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂− （ｂ−４） の２価の基を形成し； ここでｎは２、３、４又は５であり； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル又はｐ−トルエ ンスルホニルであり； Ｙは直接結合又はＣ_1-4アルカンジイルであり； −Ａ−Ｂ−は式： −ＣＲ⁹＝ＣＲ¹⁰− （ｃ−１）；又は −ＣＨＲ⁹−ＣＨＲ¹⁰− （ｃ−２） の２価の基であり； ここでそれぞれＲ⁹及びＲ¹⁰は独立して水素又はＣ_1-4アルキルであり； Ｌは水素：Ｃ_1-6アルキル；ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_1-4アルキル オキシカルボニル、モノ−及びジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、 アリール及びＨｅｔ²で置換されているＣ_1-6アルキル；Ｃ_3-6アルケニル；アリ ールで置換されているＣ_3-6アルケニル；ピペリジニル；Ｃ_1-4アルキル又はアリ ールＣ_1-4アルキルで置換されているピペリジニル；Ｃ_1-6アルキルスルホニル又 はアリールスルホニルであり； アリールがフェニル、あるいはハロ、Ｃ_1-4アルキル、Ｃ_1-4アルキルオキシ、Ｃ_3-6 シクロアルキル、トリフルオロメチル、アミノ及びＣ_1-4アルキルカルボニル アミノから選ばれる１、２又は３個の置換基で置換されているフェニルである 請求の範囲第１項に記載の化合物の利用。 ４．Ｒ⁴がハロ；トリフルオロメチル；Ｃ_3-6シクロアルキル；Ｃ_3-6シクロアル キルアミノカルボニル；アリール；Ｈｅｔ¹；あるいはシアノ、アミノ、ヒドロ キシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノ、アリール又はＨｅｔ¹で置換されたＣ_{1- 6} アルキルであるか；あるいは Ｒ⁴が式： −Ｏ−Ｒ⁶ （ａ−１）；又は −ＮＨ−Ｒ⁷ （ａ−２）； の基であり、 ここでＲ⁶はヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、ア ミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ¹又はアリールで置換 されたＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁷は水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、 カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（ Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ¹又はアリールで置換されたＣ_1-6アルキルでり ； Ｒ⁵がハロであるか；あるいは Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒になって式： −（ＣＨ₂）_n− （ｂ−１）； −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−２）； −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ⁸）−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−３）；又は −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂− （ｂ−４） の２価の基を形成し； ここでｎは２、３、４又は５であり； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル又はｐ−トルエ ンスルホニルである 請求の範囲第１項に記載の化合物の利用。 ５．Ｒ¹が水素；１又は２個の炭素原子が酸素、硫黄もしくは窒素から選ばれる 複素原子により置換されているＣ_3-6シクロアルキル；ビシクロ［２．２．１］ −２−ヘプテニル；Ｃ_1-6アルキルスルホニル；アリールスルホニル；あるいは それぞれ独立してピリジニル、チエニル、フラニル、Ｃ_3-7シクロアルキル及び 酸素、硫黄もしくは窒素から選ばれる１もしくは２個の複素原子を含有する飽和 ５−、６−もしくは７−員複素環から選ばれる１又は２個の置換基で置換されて いるＣ_1-10アルキルである請求の範囲第１項に記載の化合物の利用。 ６．Ｒ⁴がハロ；Ｃ_3-6シクロアルキル；Ｃ_3-6シクロアルキルアミノカルボニル ；アリール；Ｈｅｔ¹；あるいはアミノ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノ、アリ ール又はＨｅｔ¹で置換されたＣ_1-6、アルキルであるか；あるいは Ｒ⁴が式： −Ｏ−Ｒ⁶ （ａ−１）；又は −ＮＨ−Ｒ⁷ （ａ−２）； の基であり、 ここでＲ⁶はＣ_1-6アルキル；ヒドロキシ、カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキ シカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ¹又 はアリールで置換されたＣ_1-6アルキルであり； Ｒ⁷は水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、 カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（ Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ¹又はアリールで置換されたＣ_1-6アルキルでり ； Ｒ⁵がハロであるか；あるいは Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒になって式： −（ＣＨ₂）_n− （ｂ−１）； −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−２）； −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ⁸）−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−３）；又は −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂− （ｂ−４） の２価の基を形成し； ここでｎは２、３、４又は５であり； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル又はｐ−トルエ ンスルホニルである 請求の範囲第１項に記載の化合物の利用。 ７．Ｒ¹が水素：Ｃ_1-6アルキル；ジフルオロメチル；トリフルオロメチル；酸素 、硫黄もしくは窒素から選ばれる１又は２個の複素原子を含有する飽和５−、６ −もしくは７−員複素環；インダニル；ビシクロ［２． ２．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；Ｃ_1-6アルキ ルスルホニル；アリールスルホニル；あるいはそれぞれ独立してアリール、ピリ ジニル、チエニル、フラニル、Ｃ_3-7シクロアルキル及び酸素、硫黄もしくは窒 素から選ばれる１又は２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員 複素環から選ばれる１又は２個の置換基で置換されているＣ_1-10アルキルである 請求の範囲第１項に記載の化合物の利用。 ８．Ｒ⁴がＣ_1-6アルキル；トリフルオロメチル；Ｃ_3-6シクロアルキル；カルボ キシル；Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル；Ｃ_3-6シクロアルキルアミノカルボニ ル；あるいはシアノ、アミノ、ヒドロキシ、Ｃ_1-4アルキルカルボニルアミノで 置換されたＣ_1-6アルキルであるか；あるいは Ｒ⁴が式： −Ｏ−Ｒ⁶ （ａ−１）；又は −ＮＨ−Ｒ⁷ （ａ−２）； の基であり、 ここでＲ⁶はカルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ− もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ¹又はアリールで置換されたＣ_1-6 アルキルであり； Ｒ⁷は水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、 カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（ Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ¹又はアリールで置換されたＣ_1-6アルキルであ り； Ｒ⁵がＣ_1-6アルキルであるか；あるいは Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒になって式： −（ＣＨ₂）_n− （ｂ−１）； −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−２）； −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ⁸）−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−３）；又は −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂− （ｂ−４） の２価の基を形成し； ここでｎは２、３、４又は５であり； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル又はｐ−トルエ ンスルホニルである 請求の範囲第１項に記載の化合物の利用。 ９．Ｒ¹が水素；酸素、硫黄もしくは窒素から選ばれる１又は２個の複素原子を 含有する飽和５−、６−もしくは７−員複素環；インダニル；ビシクロ［２．２ ．１］−２−ヘプテニル；ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル；Ｃ_1-6アルキル スルホニル；アリールスルホニル；あるいはそれぞれ独立してアリール、ピリジ ニル、チエニル、フラニル、Ｃ_3-7シクロアルキル及び酸素、硫黄もしくは窒素 から選ばれる１又は２個の複素原子を含有する飽和５−、６−もしくは７−員複 素環から選ばれる１又は２個の置換基で置換されているＣ_1-10アルキルである請 求の範囲第１項に記載の化合物の利用。 １０．Ｒ⁴がＣ_1-6アルキル；Ｃ_3-6シクロアルキルアミノカルボニル；あるいは アミノ又はＣ_1-4アルキルカルボニルアミノで置換されたＣ_1-6アルキルであるか ；あるいは Ｒ⁴が式： −Ｏ−Ｒ⁶ （ａ−１）；又は −ＮＨ−Ｒ⁷ （ａ−２）； の基であり、 ここでＲ⁶はカルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ− もしくはジ（Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ¹又はアリールで置換されたＣ_1-6 アルキルであり； Ｒ⁷は水素；Ｃ_1-6アルキル；Ｃ_1-4アルキルカルボニル；ヒドロキシ、 カルボキシル、Ｃ_1-4アルキルオキシカルボニル、アミノ、モノ−もしくはジ（ Ｃ_1-4アルキル）アミノ、Ｈｅｔ¹又はアリールで置換されたＣ_1-6アルキルであ るか；あるいは Ｒ⁴及びＲ⁵が一緒になって式： −（ＣＨ₂）_n− （ｂ−１）； −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｏ−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−２）； −ＣＨ₂−ＣＨ₂−Ｎ（Ｒ⁸）−ＣＨ₂−ＣＨ₂− （ｂ−３）；又は −ＣＨ₂−ＣＨ＝ＣＨ−ＣＨ₂− （ｂ−４） の２価の基を形成し； ここでｎは２、３、４又は５であり； Ｒ⁸は水素、Ｃ_1-6アルキル、Ｃ_1-6アルキルスルホニル又はｐ−トルエ ンスルホニルである 請求の範囲第１項に記載の化合物の利用。 １１．Ｒ¹がＣ_1-6アルキル、Ｃ_3-6シクロアルキル又は、Ｃ_3-7シクロアルキルで 置換されているＣ_1-10アルキルであり、Ｒ²がＣ_1-6アルキルである請求の範囲第 １項に記載の化合物の利用。 １２．Ｙがメチレンである請求の範囲第１〜１２項のいずれか１つに記載の化合 物の利用。 １３．Ｌが水素である請求の範囲第１〜１３項のいずれか１つに記載の化合物の 利用。 １４．化合物が １−［［１−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］シクロ プロピル］メチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；１− ［２−［３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］−２−メチル プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；１−［２−［ ３−（シクロペンチルオキシ）−４−メトキシフェニル］プロピル］−１，３− ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；及び１−［２−［３−（シクロプロ ピルメトキシ）−４−メトキシフェニル］プロピル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ −イミダゾール−２−オン、それらの立体異性体又は製薬学的に許容され得る酸 付加塩 から選ばれる請求の範囲第１項に記載の化合物の利用。 １５．薬剤がアレルギー性、アトピー性又は炎症性疾患に冒された温血動物の処 置に用いられる請求の範囲第１〜１４項のいずれか１つに記載の化合物の利用。 １６．薬剤がアトピー性皮膚炎に冒された温血動物の処置に用いられる請求の範 囲第１〜１４項のいずれか１つに記載の化合物の利用。 １７．化合物が： １，３−ジヒドロ−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−２ Ｈ−イミダゾール−２−オン； １，３−ジヒドロ−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−５ −メチル−２Ｈ−イミダゾール−２−オン； １−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４，５−テトラ ヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン； １，３−ジヒドロ−１−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−２Ｈ −イミダゾール−２−オン； １−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）プロピル］−１，３，４，５−テト ラヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン； １−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３−ジヒドロ−２Ｈ −イミダゾール−２−オン； １，３−ビス［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−１，３，４，５ −テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン；又は １−［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］−３−フェニルメチル−１ ，３，４，５−テトラヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン以外であるという 条件の請求の範囲第１〜１４項のいずれか１つに記載の化合物。 １８．製薬学的に許容され得る担体及び、活性成分として、アレルギー性、アト ピー性及び炎症性疾患の緩和及び／又は治癒に有効である量の請求の範囲第１７ 項に記載の化合物を含む製薬学的組成物。 １９．治療的に有効量の請求の範囲第１７項に特許請求されている化合物を製薬 学的担体と緊密に混合することを特徴とする請求の範囲第１８項に特許請求され ている製薬学的組成物の調製法。 ２０．薬剤として用いるための請求の範囲第１７項に記載の化合物。 ２１．ａ）式 ［式中、−Ａ−Ｂ−及びＬは請求の範囲第１項におけると同様に定義される］ の化合物を式 ［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵及びＹは請求の範囲第１項におけると同様に定義され、Ｗ¹は 反応性脱離基である］ の試薬を用い、反応に不活性な溶媒中で、及び塩基の存在下においてＮ−アルキ ル化し；Ｌが適した保護基により置換されている式（ＩＩ）の中間体が該Ｎ−ア ルキル化反応で用いられる場合には、当該技術分野において既知の脱保護反応を 用いて式 の化合物を得ることができ； ｂ）式 ［式中、Ｒ¹〜Ｒ³は請求の範囲第１項におけると同様に定義され、Ｍは適した金 属イオン又は金属錯イオンである］ の有機金属化合物を式 ［式中、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｙ、−Ａ−Ｂ−及びＬは請求の範囲第１項におけると同様に 定義され、Ｗ²は反応性脱離基であり、Ｌ’は請求の範囲第１項におけるＬと同 じであるか又は適した保護基である］ の１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体と、反応に不活性な 溶媒中で反応させ；Ｌが適した保護基で置換されている式（Ｖ）の中間体が該反 応で用いられる場合には、当該技術分野において既知の脱保護反応を用いて式（ Ｉ−ａ）の化合物を得ることができ； ｃ）式 ［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰及びＹは請求の範囲第１項におけると同様に定義 される］ の中間体又はその官能基性誘導体を反応に不活性な溶媒中で及び適した酸の存在 下に環化させ、かくして式 の化合物を得； ｄ）式 ［式中、Ｐは保護基であり、Ｒ¹〜Ｒ³、Ｒ⁵、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰及びＹは請求の範囲第１ 項における同様に定義される］ の中間体又はその官能基性誘導体を反応に不活性な溶媒中で及び適した酸の存在 下に環化させ、かくして式 の化合物を得； ｅ）式 ［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰及びＹは請求の範囲第１項におけると同様に定義 される］ の中間体又はその官能基性誘導体を反応に不活性な溶媒中で及び適したイソシア ナートの存在下に環化させ、かくして式 の化合物を得； ｆ）式 ［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰及びＹは請求の範囲第１項におけると同様に定義 される］ の中間体又はその官能基性誘導体を反応に不活性な溶媒中で適したシアン化物と 反応させ；かくして生成する対応するＮ−シアニド誘導体を酸の存在下に、反応 混合物のｐＨを塩基性に保ちながらさらに加水分解し；次いでかくして生成する 対応するウレウム（ｕｒｅｕｍ）誘導体を式 の化合物に環化し； ｇ）式 ［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵、Ｒ⁹、Ｒ¹⁰及びＹは請求の範囲第１項におけると同様に定義 される］ の中間体又はその官能基性誘導体を反応に不活性な溶媒中で及びホスゲン、ウレ ウム又はＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾールの存在下に環化させ、かくして式 の化合物を得、 そして必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を ｉ）式 ［式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵、Ｙ及び−Ａ−Ｂ−は請求の範囲第１項におけると同様に定義 される］ の化合物を、Ｌ”が請求の範囲第１項におけるＬと同じであるが水素以外であり 、Ｗ³が反応性脱離基である式Ｌ”−Ｗ³（ＩＸ）の試薬と反応させ、かくして式 の化合物を得； ｉｉ）式（Ｉ−ａ）の化合物を当該技術分野おいて既知の付加反応に従って式（ Ｉ−ｂ）の化合物に転化させ； ｉｉｉ）式（Ｉ−ａ−１）の化合物を当該技術分野おいて既知の水素化法に従っ て式（Ｉ−ａ−２）の化合物に転化させ； ｉｖ）式（Ｉ−ａ−２）の化合物を当該技術分野において既知の脱水素法に従っ て式（Ｉ−ａ−１）の化合物に転化させる ことにより互いに転化させ； さらに、必要に応じて、式（Ｉ）の化合物を、酸で処理することにより酸付加塩 に又は塩基で処理することにより塩基付加塩に転化させ、あるいは逆に酸付加塩 の形態をアルカリで処理することにより遊離の塩基に又は塩基付加塩を酸で処理 することにより遊離の酸に転化させ；そして必要に応じて、そのＮ−オキシド及 び／又は立体化学的異性体を製造する ことを特徴とする請求の範囲第１７項に記載の化合物の製造法。