KR19980703449A

KR19980703449A - Pde iv 및 사이토킨 억제 활성을 가진 1,3-디하이드로-1-(페닐알킬)-2h-이미다졸-2-온 유도체

Info

Publication number: KR19980703449A
Application number: KR1019970706853A
Authority: KR
Inventors: 쟌 에드가르드 프라이네 에디; 스타니스라스 마르첼라 딜스 가스톤; 이그나시오 안드레스-길 호세; 하비에르 페르난데스-가데아 프랑시스코
Original assignee: 디르크 반테; 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 1995-04-06
Filing date: 1996-03-28
Publication date: 1998-11-05
Also published as: PL322654A1; CA2216653C; MY119254A; AR002732A1; WO1996031485A1; US6403805B1; CZ293127B6; IL117807A0; HUP9801575A2; SI0819122T1; PL187375B1; DE69619661T2; CN1068591C; KR100406628B1; HK1007880A1; ES2174064T3; US5994376A; DE69619661D1; AU5275596A; PT819122E

Abstract

본 발명은 포스포디에스테라제 Ⅳ의 비정상적인 효소 활성 또는 촉매 활성과 관련되는 질환 상태, 및/또는 생리학적으로 해로운 정도로 과도한 사이토킨에 관련되는 질환 상태, 특히 알러지성, 아토피성 및 염증성 질환을 앓고 있는 온혈 동물 치료용 의약 제조용으로서의 하기 일반식 (Ⅰ)의 구조를 가진 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 입체 화학적 이성체의 용도에 관한 것이다.

상기 식에서,

R¹및 R²는 서로 독립적으로 수소; C_1-6알킬; 디플루오로메틸; 트리플루오로메틸; C_3-6사이클로알킬; 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가진 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클; 인디닐; 비사이클로[2.2.1]-2-헵테닐; 비사이클로[2.2.1]헵타닐; C_1-6알킬설포닐; 아릴설포닐; 또는 치환된 C_1-10알킬이고,

R³은 수소, 할로 또는 C_1-6알킬옥시이며

R⁴는 수소; 할로; 임의로 치환된 C_1-6알킬; 트리플루오로메틸; C_3-6사이클로알킬; 카복실; C_1-4알킬옥시카보닐; C_3-6사이클로알킬아미노카보닐; 아릴; Het¹이거나,

R⁴는 일반식 -O-R⁶또는 -NH-R⁷의 래디칼이고,

R⁵는 수소, 할로, 하이드록시 또는 C_1-6알킬이거나,

R⁴및 R⁵는 함께 일반식 -(CH₂)n-, -CH₂-CH₂-O-CH₂--CH₂-, -CH₂--CH₂-N(R⁸)--CH₂--CH₂-, 또는 -CH₂-CH=CH-CH₂-의 2가 래디칼을 형성할 수 있고,

Y는 직접 결합, 할로 C_1-4알칸디일 또는 C_1-4알칸디일이고,

-A-B- 는 일반식 -CR⁹=CR¹⁰- 또는 -CHR⁹-CHR¹⁰- 의 2가 래디칼이며,

L은 수소; 임의로 치환된 C_1-6알킬; C_1-6알킬카보닐; C_1-6알킬옥시카보닐; 임의로 치환된 C_3-6알케닐; 임의로 치환된 피페리디닐; C_1-6알킬설포닐 또는 아릴설포닐이고,

아릴은 임의로 치환된 페닐이며,

Het¹은 모르폴리닐, 임의로 치환된 피리디닐,-푸라닐, -티에닐,-하이드록시피리디닐, -이미다졸릴, -티아졸릴, -옥사졸릴, -이소퀴놀리닐, -퀴놀리노닐, -피페리디닐 또는 -피페라지닐이고,

Het²는 모르폴리닐 또는 임의로 치환된 피페리디닐, -피레라지닐, -피리디닐,-푸라닐, -티에닐 또는 -티에닐이다.

본 발명은 또한 PDE Ⅳ 및 사이토킨 억제 활성을 가진 신규한 화합물, 그의 제조 방법 및 이 신규 화합물을 함유한 조성물에 관한 것이다.

Description

PDE IV 및 사이토킨 억제 활성을 가진 1,3-디하이드로-1-(페닐알킬)-2H-이미다졸-2-온 유도체

본 발명은 포스포디에스테라제(PDE:phosphodiesterase) Ⅳ의 비정상적인 효소 활성 또는 촉매 활성과 관련되는 질환 상태, 및/또는 생리학적으로 해로운 정도로 과도한 사이토킨(cytokine)에 관련되는 질환 상태, 특히 알러지성, 아토피성 및 염증성 질환을 앓고 있는 온혈 동물 치료용 의약 제조용으로서의 1,3-하이이드로-1-(페닐알킬)-2H-이미다졸-2-온의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, PDE Ⅳ 및 사이토킨 억제 활성을 가진 신규한 화합물, 그의 제조 방법 및 이 신규한 화합물을 함유한 조성물에 관한 것이다.

1-[2-(3,4-디에톡시페닐)에틸]-1,2-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 및 다수의 (1,3-디하이드로- 및 1,3,4,5-테트라하이드로-)(1-[2-(3,4-디메톡시페닐)프로필]- 및 1-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸])-2H-이미다졸-2-온 유도체가 미합중국 특허 제3,184,460호에 중추신경계에 작용하는 치료제, 특히 신경 안정제로서 특별히 기술되어 있다. 문현 Synthetic Communications(1985) 15(10), 883-889에는 1,3,4,5-테트라하이드로-1-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-3-페닐메틸-2H-이미다졸-2-온을 제조하기 위한 합성 경로가 기술되어 있다. 문헌 Chemical and Pharmaceutical Bulletin(1980), 28(6), 1810-1813에는 1,3,4,5-테트라하이드로-1,3-비스[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-2H-이미다졸-2-온 및 1,3,4,5-테트라하이드로-1-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-2H-이미다졸-2-온이 디아자스테로이드 시스템 합성에서의 중간체로 기술되어 있다. WO제94/12461호, 제94/14742호 및 제94/20446호는 선택적 PED Ⅳ 억제제로서의 일반명 1-(페닐알킬)-2-하이드록시-이미다졸 유도체 다수를 기술하고 있다.

예상과 달리, 특정 1,3-디하이드로-1-(페닐알킬)-2H-이미다졸-2-온 유도체는 공지의 화합물들에 비하여 향상된 PDE Ⅳ 억제 활성을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물이 사이토킨 억제 활성을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이러한 약리학적 물성의 관점에서, 본 발명의 화합물은 PDE Ⅳ의 비정상적인 효소 활성 또는 촉매 활성과 관련되는 질환 상태, 또는 생리학적으로 해로운 정도로 과도한 사이토킨에 관련되는 질환 상태, 특히 알러지성, 아토피성 및 염증성 질환에 대한 치료학적 용도를 가지고 있다.

본 발명은 포스포디에스테라제 Ⅳ의 비정상적인 효소 활성 또는 촉매 활성과 관련되는 질환 상태, 및/또는 생리학적으로 해로운 정도로 과도한 사이토킨에 관련되는 질환 상태, 특히 알러지성, 아토피성 및 염증성 질환을 앓고 있는 온혈 동물 치료용 의약 제조용으로서의 하기 일반식(Ⅰ)의 구조를 가진 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 입체 화학적 이성체의 용도에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹및 R²는 서로 독립적으로 수소; C_1-6알킬; 디플루오로메틸; 트리플루오로메틸; C_3-6사이클로알킬; 산소, 황 및 질소중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가진 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로 사이클; 인다닐; 비사이클로[2.2.1]-2-헵테닐; 비사이클로[2.2.1]헵타닐; C_1-6알킬설포닐; 아릴설포닐; 또는 아릴, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, C_3-7사이클로알킬 및 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클(이것은 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는다) 중에서 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C_1-10알킬이고,

R³은 수소, 할로 또는 C_1-6알킬옥시이며,

R⁴는 수소; 할로; C_1-6알킬; 트리플루오로메틸; C_3-6사이클로알킬; 카복실; C_1-4알킬옥시카보닐; C_3-6사이클로알킬아미노카보닐; 아릴; Het¹; 또는 시아노, 아미노, 하이드록시, C_1-4알킬카보닐아미노, 아릴 또는 Het¹에 의해 치환된 C_1-6알킬이거나,

R⁴는 하기 일반식의 래디칼이고,

-O-R⁶(a-1);

또는 -NH-R⁷(a-2);

(여기에서,

R⁶은 수소; C_1-6알킬; 하이드록시, 카복실, C_1-4알킬옥시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, Het¹또는 아릴에 의해 치환된 C_1-6알킬이고,

R⁷은 수소; C_1-6알킬; C_1-4알킬카보닐; 하이드록시, 카복실, C_1-4알킬옥시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, Het¹또는 아릴에 의해 치환된 C_1-6알킬이다)

R⁵는 수소, 할로, 하이드록시 또는 C_1-6알킬이거나,

R⁴및 R⁵는 함께 하기 일반식의 2가 래디칼을 형성할 수 있고,

-(CH₂)n-(b-1);

-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-(b-2);

-CH₂-CH₂-N(R⁸)-CH₂-CH₂-(b-3);

또는 -CH₂-CH=CH-CH₂-(b-4);

(여기에서,

n은 2,3,4 또는 5이고,

R⁸은 수소, C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐 또는 p-톨루엔설포닐이다)

Y는 직접 결합, 할로C_1-4알칸디일 또는 C_1-4알칸디일이고,

-A-B-는 하기 일반식의 2가 래디칼이며,

-CR⁹=CR¹⁰-(c-1);

또는 -CHR⁹-CHR¹⁰-(c-2);

(여기에서, R⁹및 R¹⁰은 서로 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬이다)

L은 수소; C_1-6알킬; C_1-6알킬카보닐; C_1-6알킬옥시카보닐; 하이드록시, C_1-4알킬옥시, C_1-4알킬옥시카보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, 아릴 및 Het²로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C_1-6알킬; C_3-6알케닐; 아릴에 의해 치환된 C_3-6알케닐; 피페리디닐; C_1-4알킬 또는 아릴 C_1-4알킬에 의해 치환된 피페리디닐; C_1-6알킬설포닐 또는 아릴설포닐이고,

아릴은 페닐, 또는 할로, 하이드록시, C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시, C_3-6사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트릴, 카복실, C_1-4알킬옥시카보닐 및 C_1-4알킬카보닐아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1,2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며,

Het¹은 피리디닐; C_1-4알킬로 치환된 피리디닐; 푸라닐; C_1-4알킬로 치환된 푸라닐; 티에닐; C_1-4알킬카보닐아미노로 치환된 티에닐; 하이드록시피리디닐; C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시 C_1-4알킬로 치환된 하이드록시피리디닐; 이미다졸릴; C_1-4알킬로 치환된 이미다졸릴; 티아졸릴; C_1-4알킬로 치환된 티아졸릴; 옥사졸릴; C_1-4알킬로 치환된 옥사졸린; 이소퀴놀리닐; C_1-4알킬로 치환된 이소퀴놀리닐; 퀴놀리노닐; C_1-4알킬로 치환된 퀴놀리노닐; 모르폴리닐; 피페리디닐; C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시카보닐 또는 아릴 C_1-4알킬로 치환된 피페리디닐; 피페라지닐; C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시카보닐 또는 아릴 C_1-4알킬로 치환된 피페라지닐이고,

Het²는 모르폴리닐; 피페리디닐; C_1-4알킬 또는 아릴 C_1-4알킬로 치환된 피페리디닐; 피페라지닐; C_1-4알킬 또는 아릴 C_1-4알킬로 치환된 피페라지닐; 피리디닐; C_1-4알킬로 치환된 피리디닐; 푸라닐; C_1-4알킬로 치환된 푸라닐; 티에닐, 또는 C_1-4알킬 또는 C_1-4알킬카보닐아미노로 치환된 티에닐이다.

본 발명은 또한 PDE Ⅳ의 비정상적인 효소 활성 또는 촉매 활성과 관련되는 질환 상태, 및/또는 생리학적으로 해로운 정도로 과도한 사이토킨에 관련되는 질환 상태, 특히 알러지성, 아토피성 및 염증성 질환, 더욱 특별하게는 천식성 질환 및 아토피성 질환, 가장 특별하게는 아토피성 피부병을 앓고 있는 온혈 동물을 치료하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 치료학적 유효량의 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 또는 입체화학적 이성체를 약제학적 담체와의 혼합물로서 투여함을 포함한다.

일반식(Ⅰ)의 화합물중 일부는 또한 그들의 토토머(tautomer) 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태를 별도로 상기 일반식에 나타내지는 않았지만 본 발명의 범주에 들어가는 것으로 한다.

R¹및 R²에서, 산소, 질소 또는 황중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 가진 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클은 예를 들어, 테트라하이드로푸란, 디옥솔라닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐 및 테트라하이드로피라닐과 같은 헤테로사이클중에서 적절히 선택될 수 있다. 이러한 헤테로사이클릭 래디칼은 탄소 원자 또는 경우에 따라 질소 원자를 통하여 C_1-10래디칼에 결합된다.

본 명세서에서 사용된 할로라는 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드의 일반명이다; C_1-4알킬이란 용어는 1 내지 4개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소, 예를 들어, 메틸, 에틸, 1-메틸에틸, 1,1-디메틸에틸, 프로필, 2-메틸프로필 및 부틸을 포함하는 것을 의미한다; C_4-6알킬이란 용어는 4 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소, 예를 들어, 2-메틸프로필, 부틸, 2-메틸부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함하는 것을 의미한다; C_3-6알킬이란 용어는 C_4-6알킬 및 3개의 탄소 원자를 가진 저급 동족체, 예를 들어, 프로필 및 1-메틸에틸을 포함하는 것을 의미한다; C_2-6알킬이란 용어는 C_3-6알킬 및 2개의 탄소 원자를 가진 저급 동족체, 예를 들어, 에틸을 포함하는 것을 의미한다; C_1-6알킬이란 용어는 C_2-6알킬 및 1개의 탄소 원자를 가진 저급 동족체, 예를 들어, 메틸을 포함하는 것을 의미한다; C_1-10알킬이란 용어는 C_1-6알킬 및 7 내지 10개의 탄소원자를 가진 고급 동족체, 예를 들어, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 1-메틸헥실, 2-메틸헵틸등을 포함하는 것을 의미한다; C_3-6알케닐이란 용어는 1개의 이중 결합을 포함하고 3 내지 6개의 탄소 원자를 가진 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 래디칼, 예를 들어, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐등으로 정의된다; 그리고, 질소 원자에 연결된 상기 C_3-6알케닐의 탄소 원자는 바람직하게는 포화되어 있다; C_3-6사이클로알킬이란 용어는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실의 일반명이다; C_3-7사이클로알킬이란 용어는 C_3-6사이클로알킬 및 사이클로헵틸을 포함하는 것을 의미한다; C_1-2알칸디일이란 용어는 메틸렌, 1,2-에탄디일 및 1,1-에탄디일을 포함하는 것을 의미한다; C_1-3알칸디일이란 용어는 C_1-2알킨디일 및 3개의 탄소 원자를 가진 2가의 포화 직쇄 또는 측쇄 탄화수소 래디칼인 고급 동족체, 예를 들어, 1,3-프로판디일, 1,2-프로판디일을 포함하는 것을 의미한다; C_1-4알칸디일이란 용어는 C_1-3알칸디일 및 4개의 탄소 원자를 가진 고급 동족체, 예를 들어, 1,4-부탄디일, 2-메틸-1,3-프로판디일 등을 포함하는 것을 의미한다.

이전 및 이후의 정의에서 사용된 바와 같이, 할로 C_1-4알칸디일은 할로겐에 의해 일치환 또는 다치환된 C_1-4알칸디일, 특히, 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환된 C_1-4알칸디일로 정의한다.

상기에서 언급된 약제학적으로 허용되는 산부가염은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 염기형태를 염산 또는 브롬산과 같은 할로겐화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 무기산; 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로파노산, 락트산, 피루브산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레인산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄설폰산 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산, 사이클암산, 살리실산, p-아미노살리실산, 파모산등과 같은 유기산;과 같은 적절한 산으로 처리함으로서 간편하게 수득될 수 있는 산부가염 형태를 포함함을 의미한다. 반대로, 이 산부가염 형태는 적절한 염기로 처리시킴에 의해 유기 염기 형태로 전환될 수 있다.

산성 프로톤(proton)을 가진 일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 적절한 유기 또는 무기 염기로 처리함으로서 그들의 비독성 금속 부가염 또는 아민 부가염으로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는, 예를 들어, 암모늄 염, 알칼리 또는 알칼리 토금속 염, 예컨대, 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등의 염, 유기 염기 염, 예컨대, 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 하이드라바민 염, 및 아미노산, 예컨대, 아르기닌, 라이신등과의 염이 포함된다.

부가염이란 용어에는 또한 일반식(Ⅰ)의 화합물이 형성할 수 있는 수화물 및 용매 부가 형태가 포함된다.

일반식(Ⅰ)의 화합물의 N-옥사이드형은 하나 또는 다수의 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화된 일반식(Ⅰ)의 화합물들을 포함하는 것을 의미한다.

상기에서 입체화학적 이성체라는 용어는 일반식(Ⅰ)의 화합물이 가질 수 있는 모든 가능한 이성체로 정의된다. 달리 언급되거나 표시되지 않는 경우, 본 화합물의 화학적 표기는 모든 가능한 입체 화학적 이성체의 혼합물을 나타내며, 이 혼합물은 분자 기본 구조의 모든 디아스테레오머(diastereomer) 및 인앤티오머(enantiomer)를 포함한다. 더욱 특별하게는, 입체 중심(stereogenic center)는 R- 또는 S- 배열을 가질 수 있다.

이후의 본 명세서 모든 곳에서, 일반식(Ⅰ)의 화합물이란 용어는 또한 N-옥사이드형, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 모든 입체 이성체를 포함함을 의미한다.

본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물중 일부 및 중간체의 일부는 비대칭 탄소원자를 가질 수 있다. 본 발명의 화합물 및 중간체의 순수한 입체 화학적 이성체는 당해 분야에서 공지된 방법을 적용하여 수득될 수 있다. 예를 들어, 디아스테레오머는 선택적 결정화 또는 크로마토그래피법, 예를 들어, 향류 분배, 액체크로마토 그래피법과 같은 물리적 방법으로 분리될 수 있다. 인앤티오머는 먼저 적절한 용해제(resolving agent), 예를 들어, 카이랄 산(chiral acid)으로 라세미 혼합물(racemic mixture)을 디아스테레오머 염 또는 화합물로 전환시키고; 그 후, 디아스테레오머 또는 화합물은 선택적 결정화 또는 크로마토그래피법, 예를 들어, 액체 크로마토그래피법과 같은 물리적 방법으로 분리시키고; 최종적으로, 분리된 디아스테레오머 염 또는 화합물을 상응하는 인앤티머로 전환시킴으로서 라세미혼합물로 수득될 수 있다. 순수한 입체 화학적 이성체는 또한, 간섭 반응(intervening reaction)이 입체 특이적으로 일어나는 경우, 적절한 중간체 또는 출발물질의 순수한 입체 화학적 이성체로부터 수득될 수 있다. 일반식(Ⅰ)의 화합물의 순수한 입체화학적 이성체 및 혼합물은 본 발명의 범주에 포함시키고자 한다.

일반식(Ⅰ)의 화합물 및 중간체의 인앤티오머를 분리하는 다른 방법은 액체 크로마토그래피, 특히, 카이랄 정지상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다.

하기의 화합물들을 제외한 일반식(Ⅰ)의 화합물들은 신규한 것으로 생각된다;

1,3-디하이드로-1-[2-(3,4-디메톡시페닐)프로필]-2H-이미다졸-2-온;

1,3-디하이드로-1-[2-(3,4-디메톡시페닐)프로필]-5-메틸-2H-이미다졸-2-온;

1-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1,3,4,5--테트라하이드로-2H-이미다졸-2-온;

1,3-디하이드로-1-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-2H-이미다졸-2-온;

1-[2-(3,4-디메톡시페닐)프로필]-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-이미다졸-2-온;

1-[2-(3,4-디에톡시페닐)에틸]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온;

1,3-비스[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-이미다졸-2-온; 및

1-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-3-페닐메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-이미다졸-2-온.

따라서, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ')의 신규한 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 입체 화학적 이성체에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹및 R²는 서로 독립적으로 수소; C_1-6알킬; 디플루오로메틸; 트리플루오로메틸; C_3-6사이클로알킬; 산소, 황 및 질소중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가진 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클; 인다닐; 비사이클로[2.2.1]-2-헵테닐; 비사이클로[2.2.1]헵타닐; C_1-6알킬설포닐; 아릴설포닐; 또는 아릴, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, C_3-7사이클로알킬 및 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클(이것은 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는다)중에서 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C_1-10알킬이고,

R³은 수소, 할로 또는 C_1-6알킬옥시이며,

R⁴는 하기 일반식의 래디칼이고,

O-R⁶(a-1);

또는 -NH-R⁷(a-2);

(여기에서,

R⁵는 수소, 할로, 하이드록시 또는 C_1-6알킬이거나,

-(CH₂)n-(b-1);

-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-(b-2);

-CH₂-CH₂-N(R⁸)-CH₂-CH₂-(b-3);

또는 -CH₂-CH=CH-CH₂-(b-4);

(여기에서,

n은 2,3,4 또는 5이고,

Y는 직접 결합, 할로 C_1-4알칸디일 또는 C_1-4알칸디일이고,

-A-B-는 하기 일반식의 2가 래디칼이며,

-CR⁹=CR¹⁰-(c-1);

또는 -CHR⁹-CHR¹⁰-(c-2);

L은 수소; C_1-6알킬카보닐; C_1-6알킬옥시카보닐; 하이드록시, C_1-6알킬옥시, C_1-4알킬옥시카보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, 아릴 및 Het²로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C_1-6알킬; C_3-6알케닐; 아릴에 의해 치환된 C_3-6알케닐; 피페리디닐; C_1-4알킬 또는 아릴 C_1-4알킬에 의해 치환된 피페리디닐; C_1-6알킬설포닐 또는 아릴설포닐이고,

아릴은 페닐, 또는 할로, 하이드록시, C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시, C_3-6사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 카복실, C_1-4알킬옥시카보닐 및 C_1-4알킬카보닐아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1,2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며,

Het¹은 피리디닐; C_1-4알킬로 치환된 피리디닐; 푸라닐; C_1-4알킬로 치환된 푸라닐; 티에닐; C_1-4알킬카보닐아미노로 치환된 티에닐; 하이드록시피리디닐; C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시 C_1-4알킬로 치환된 하이드록시피리디닐; 이미다졸릴; C_1-4알킬로 치환된 이미다졸릴; 티아졸릴; C_1-4알킬로 치환된 티아졸릴; 옥사졸릴; C_1-4알킬로 치환된 옥사졸릴; 이소퀴놀리닐; C_1-4알킬로 치환된 이소퀴놀리닐; 퀴놀리노닐; C_1-4알킬로 치환된 퀴놀리노닐; 모르폴리닐; 피페리디닐; C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시카보닐 또는 아릴 C_1-4알킬로 치환된 피페리디닐; 피페라지닐; C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시카보닐 또는 아릴 C_1-4알킬로 치환된 피페라지닐이고,

Het²는 모르폴리닐; 피페리디닐; C_1-4알킬 또는 아릴 C_1-4알킬로 치환된 피페리디닐; 피페라지닐; C_1-4알킬 또는 아릴 C_1-4알킬로 치환된 피페라지닐; 피리디닐; C_1-4알킬로 치환된 피리디닐; 푸라닐; C_1-4알킬로 치환된 푸라닐; 티에닐, 또는 C_1-4알킬 또는 C_1-4알킬카보닐아미노로 치환된 티에닐이며,

단, 다음의 화합물들은 제외된다:

1-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸)-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-이미다졸-2-온;

1,3-디하이드로-1-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-2H-이미다졸-2-온;

1-[2-(3,4-디에톡시페닐)에틸]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온;

이하에서 정의된 서브그룹(subgroup)은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 서브그룹으로 설명되며 일반식(Ⅰ')의 서브그룹도 의미한다.

일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 일반식(Ⅰ')의 화합물의 특정 그룹의 제1집합은 다음과 같은 조건중 한가지 이상을 충족시키는 것들로 구성된다:

a) R¹은 수소; C_1-6알킬; 디플루오로메틸; C_3-6사이클로알킬; 테트라하이드로푸라닐; 비사이클로[2.2.1)-2-헵테닐; 아릴설포닐; 또는 C_3-7사이클로알킬 또는 테트라하이드로푸라닐에 의해 치환된 C_1-10알킬이고; R²는 C_1-6알킬, 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이다;

b) R²은 수소이다;

c) R⁴는 수소; C_1-6알킬; C_3-6사이클로알킬; 하이드록시; C_1-6알킬옥시; 트리플루오로메틸; 할로; 아미노; 시아노 C_1-6알킬; C_1-6알킬카보닐아미노; 아릴; 아릴 -C_1-6알킬; Het¹C_1-6알킬이며, R⁵는 수소; C_1-6알킬 또는 하이드록시이고, 바람직하게는 R⁴및 R⁵가 각각 독립적으로 수소 또는 C_1-6알킬이다;

d) R⁴및 R⁵는 함께 일반식 (b-1) 또는 (b-2)의 래디칼, 바람직하게는 n이 2인 일반식(b-1)의 래디칼을 형성한다;

e) Y는 직접 결합, 메틸렌 또는 1,2-에탄디일, 바람직하게는 메틸렌이다;

f) L은 수소, C_1-6알킬, 임의로 치환된 C_3-6알케닐, C_1-6알킬옥시카보닐, C_1-6알킬옥시카보닐 C_1-6알킬 또는 아릴 C_1-6알킬, 바람직하게는 수소이다;

g) -A-B-는 일반식 (c-1) 또는 (c-2)의 2가 래디칼, 바람직하게는 R⁹및 R¹⁰이 모두 수소인 일반식 (c-1)의 2가 래디칼이다.

그룹의 제1집합중 흥미를 끄는 서브그룹은 R¹이 C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬 또는 C_3-7사이클로알킬로 치환된 C_1-10알킬이고 R²가 C_1-6알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 일반식(Ⅰ')의 화합물로 구성되어 있다.

그룹의 제1집합중 흥미를 끄는 다른 서브그룹은 Y가 메틸렌인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 일반식(Ⅰ')의 화합물로 구성되어 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 일반식(Ⅰ')의 화합물의 특정 그룹의 제2집합은 다음과 같은 조건중 한가지 이상을 충족시키는 것들로 구성된다:

1) R¹은 수소; 산소, 황 및 질소중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 가진 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클; 비사이클로[2.2.1]-2-헵테닐; C_1-6알킬설포닐; 아릴설포닐; 또는 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, C_3-7사이클로알킬 및 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클(이것은 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는다)중에서 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C_1-10알킬이다;

2) R²는 수소; C_3-6사이클로알킬; 산소, 황 및 질소중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가진 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클; 인다닐; 비사이클로[2.2.1]-2-헵테닐; 비사이클로[2.2.1]헵타닐; C_1-6알킬설포닐; 아릴설포닐; 또는 아릴, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, C_3-7사이클로알킬 및 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클(이것은 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는다)중에서 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C_1-10알킬이다;

3) R³은 할로 또는 C_1-6알킬옥시이다;

4) R⁴는 할로; 트리플루오로메틸; C_3-6사이클로알킬; C_3-6사이클로알킬아미노카보닐; 아릴; Het¹; 또는 시아노, 아미노, 하이드록시, C_1-4알킬카보닐아미노, 아릴 또는 Het¹에 의해 치환된 C_1-6알킬이거나,

R⁴는 하기 일반식의 래디칼이다;

-O-R⁶(a-1);

또는 -NH-R⁷(a-2);

(여기에서,

R⁶은 하이드록시, 카보닐, C_1-4알킬옥시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, Het¹또는 아릴에 의해 치환된 C_1-6알킬이고,

5) R⁵는 할로이다;

6) R⁵는 하이드록시이고, R⁴는 수소 또는 C_1-6알킬이외의 것이다;

7) R⁴및 R⁵는 함께 하기 일반식의 2가 래디칼을 형성한다;

-(CH₂)n-(b-1);

-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-(b-2);

-CH₂-CH₂-N(R⁸)-CH₂-CH₂-(b-3);

또는 -CH₂-CH=CH-CH₂-(b-4);

(여기에서,

n은 2,3,4 또는 5이고,

8) -A-B-는 일반식 (c-2)의 2가 래디칼이다;

9) L은 하이드록시 또는 C_1-4알킬옥시에 의해 치환된 C_1-6알킬; C_3-6알케닐; 아릴에 의해 치환된 C_3-6알케닐; C_1-6알킬설포닐 또는 아릴설포닐이다.

그룹의 제2집합중 흥미를 끄는 서브그룹은

R⁴가 할로; 트리플루오로메틸; C_3-6사이클로알킬; C_3-6사이클로알킬아미노카보닐; 아릴; Het¹; 또는 시아노, 아미노, 하이드록시, C_1-4알킬카보닐아미노, 아릴 또는 Het¹에 의해 치환된 C_1-6알킬이거나,

R⁴는 하기 일반식의 래디칼이고,

-O-R⁶(a-1);

또는 -NH-R⁷(a-2);

(여기에서,

R⁶은 하이드록시, 카복실, C_1-4알킬옥시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬) 아미노, Het¹또는 아릴에 의해 치환된 C_1-6알킬이고,

R⁵는 할로이거나,

R⁴및 R⁵는 함께 하기 일반식의 2가 래디칼

-(CH₂)n-(b-1);

-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-(b-2);

-CH₂-CH₂-N(R⁸)-CH₂-CH₂-(b-3);

또는 -CH₂-CH=CH-CH₂-(b-4);

(여기에서,

n은 2,3,4 또는 5이고,

R⁸은 수소, C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐 또는 p-톨루엔설포닐이다)을 형성하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 일반식(Ⅰ)의 화합물로 구성되어 있다.

그룹의 제2집합중 흥미를 끄는 다른 서브그룹은 R¹이 수소; 산소, 황 및 질소중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가진 포화 5-, 6- 또는 7-원자 헤테로사이클; 비사이클[2.2.1]-2-헵테닐; C_1-6알킬설포닐; 아릴설포닐; 또는 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, C_3-7사이클로알킬 및 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클(이것은 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다) 중에서 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C_1-10알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 일반식(Ⅰ')의 화합물로 구성되어 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 일반식(Ⅰ')의 화합물의 특정 그룹의 제3집합은 다음과 같은 조건중 한가지 이상을 충족시키는 것들로 구성된다:

1) R¹은 수소; C_1-6알킬; 디플루오로메틸; 트리플루오로메틸; 산소, 황 및 질소중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가진 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로 사이클; 인다닐; 비사이클로[2.2.1]-2-헵테닐; 비사이클로[2.2.1]헵타닐; C_1-6알킬설포닐; 아릴설포닐; 또는 아릴, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, C_3-7사이클로알킬 및 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클(이것은 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는다) 중에서 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C_1-10알킬이다;

2) R²는 수소; C_3-6사이클로알킬; 산소, 황 및 질소중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가진 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클; 인다닐; 비사이클로[2.2.1)-2-헵테닐; 비사이클로[2.2.1]헵타닐; C_1-6알킬설포닐; 아릴설포닐; 또는 아릴, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, C_3-7사이클로알킬 및 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클(이것은 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는다) 중에서 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C_1-10알킬이다;

3) R⁴는 할로; C_3-6사이클로알킬; C_3-6사이클로알킬아미노카보닐; 아릴; Het¹; 또는 아미노, C_1-4알킬카보닐아미노, 아릴 또는 Het¹에 의해 치환된 C_1-6알킬이거나,

R⁴는 하기 일반식의 래디칼이다;

-O-R⁶(a-1);

또는 -NH-R⁷(a-2);

(여기에서,

R⁶은 C_1-6알킬; 하이드록시, 카복실, C_1-4알킬옥시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, Het¹또는 아릴에 의해 치환된 C_1-6알킬이고,

R⁷은 수소; C_1-6알킬; C_1-4알릴카보닐; 하이드록시, 카복실, C_1-4알킬옥시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, Het¹또는 아릴에 의해 치환된 C_1-6알킬이다)

4) R⁵는 할로이다;

5) R⁴및 R⁵는 함께 하기 일반식의 2가 래디칼을 형성한다;

-(CH₂)n-(b-1);

-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-(b-2);

-CH₂-CH₂-N(R⁸)-CH₂-CH₂-(b-3);

또는 -CH₂-CH=CH-CH₂-(b-4);

(여기에서,

n은 2,3,4 또는 5이고,

6) -A-B-는 일반식 (c-2)의 2가 래디칼이다.

그룹의 제3집합중 흥미를 끄는 서브그룹은

R⁴가 할로; C_3-6사이클로알킬; C_3-6사이클로알킬아미노카보닐; 아릴; Het¹; 또는 아미노, C_1-4알킬카보닐아미노, 아릴 또는 Het¹에 의해 치환된 C_1-6알킬이거나,

R⁴가 하기 일반식의 래디칼이고,

-O-R⁶(a-1);

또는 -NH-R⁷(a-2);

(여기에서,

R⁷은 수소; C_1-6알킬; 알킬카보닐; 하이드록시, 카복실, C_1-4알킬옥시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, Het¹또는 아릴에 의해 치환된 C_1-6알킬이다)

R⁵는 할로이거나,

R⁴및 R⁵는 함께 하기 일반식의 2가 래디칼

-(CH₂)n-(b-1);

-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-(b-2);

-CH₂-CH₂-N(R⁸)-CH₂-CH₂-(b-3);

또는 -CH₂-CH=CH-CH₂-(b-4);

(여기에서,

n은 2,3,4 또는 5이고,

R⁸은 수소, C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐 또는 p-톨루엔설포닐이다)을 형성하는 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 일반식(Ⅰ')의 화합물로 구성되어 있다.

그룹의 제3집합중 흥미를 끄는 다른 서브그룹은 R¹이 수소; C_1-6알킬; 디플루오로메틸; 트리플루오로메틸; 산소, 황 및 질소중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가진 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클; 인다닐; 비사이클로[2.2.1]-2-헵테닐; 비사이클로[2.2.1]헵타닐; C_1-6알킬설포닐; 아릴설포닐; 또는 아릴, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, C_3-7사이클로알킬 및 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클(이것은 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는다) 중에서 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C_1-10알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 일반식(Ⅰ')의 화합물로 구성되어 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 일반식(Ⅰ')의 화합물의 특정 그룹의 제4집합은 다음과 같은 조건중 한가지 이상을 충족시키는 것들로 구성된다:

1) R¹이 수소; 산소, 황 및 질소중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가진 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클; 인다닐; 비사이클로[2.2.1]-2-헵테닐; 비사이클로[2.2.1]헵타닐; C_1-6알킬설포닐; 아릴설포닐; 또는 아릴, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, C_3-7사이클로알킬 및 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클(이것은 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는다)중에서 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C_1-10알킬이다;

2) R²는 수소; C_3-6사이클로알킬; 산소, 황 및 질소중에서 선택되는 1 또는 2개이 헤테로 원자를 가진 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클; 인다닐; 비사이클로[2.2.1]-2-헵테닐; 비사이클로[2.2.1]헵타닐; C_1-6알킬설포닐; 아릴설포닐; 또는 아릴, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, C_3-7사이클로알킬 및 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클(이것은 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는다) 중에서 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C_1-10알킬이다;

3) R⁴는 C_1-6알킬; 트리플루오로메틸; C_3-6사이클로알킬; 카복실; C_1-4알킬옥시카보닐; C_3-6사이클로알킬아미노카보닐; 또는 시아노, 아미노, 하이드록시, C_1-4알킬카보닐아미노에 의해 치환된 C_1-6알킬이거나,

R⁴는 하기 일반식의 해디칼이다;

-O-R⁶(a-1);

또는 -NH-R⁷(a-2);

(여기에서,

R⁶은 카복실, C_1-4알킬옥시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, Het¹또는 아릴에 의해 치환된 C_1-6알킬이고,

4) R⁵는 C_1-6알킬이다;

5) R⁴및 R⁵는 함께 하기 일반식의 2가 래디칼

-(CH₂)n-(b-1);

-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-(b-2);

-CH₂-CH₂-N(R⁸)-CH₂-CH₂-(b-3);

또는 -CH₂-CH=CH-CH₂-(b-4);

(여기에서,

n은 2,3,4 또는 5이고,

R⁸은 수소, C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐 또는 p-톨루엔설포닐이다)을 형성한다;

6) -A-B-는 일반식 (c-2)의 2가 래디칼이다.

그룹의 제4집합중 흥미를 끄는 서브그룹은

R⁴이 C_1-6알킬; 트리플루오로메틸; C_3-6사이클로알킬, 카복실; C_1-4알킬옥시카보닐; C_3-6사이클로알킬아미노카보닐; 또는 시아노, 아미노, 하이드록시, C_1-4알킬카보닐아미노에 의해 치환된 C_1-6알킬이거나,

R⁴는 하기 일반식의 래디칼이고,

-O-R⁶(a-1);

또는 -NH-R⁷(a-2);

(여기에서,

R⁵는 C_1-6알킬이거나,

R⁴및 R⁵는 함께 하기 일반식의 2가 래디칼

-(CH₂)n-(b-1);

-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-(b-2);

-CH₂-CH₂-N(R⁸)-CH₂-CH₂-(b-3);

또는 -CH₂-CH=CH-CH₂-(b-4);

(여기에서,

n은 2,3,4 또는 5이고,

R⁸은 수소, C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐 또는 p-톨루엔설포닐이다)을 형성하는일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 일반식(Ⅰ')의 화합물로 구성되어 있다.

그룹의 제4집합중 흥미를 끄는 다른 서브그룹은 R¹이 수소; 산소, 황 및 질소중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가진 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클; 인다닐; 비사이클로[2.2.1]-2-헵테닐; 비사이클로[2.2.1]헵타닐; C_1-6알킬설포닐; 아릴설포닐; 또는 아릴, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, C_3-7사이클로알킬 및 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클(이것은 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는다)중에서 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C_1-10알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 일반식(Ⅰ')의 화합물로 구성되어 있다.

바람직한 화합물은

R⁴가 C_3-6사이크롤알킬; C_3-6사이클로알킬아미노카보닐; 또는 아미노 또는 C_1-4알킬카보닐아미노에 의해 치환된 C_1-6알킬이거나,

R⁴는 하기 일반식의 래디칼이고,

-O-R⁶(a-1);

또는 -NH-R⁷(a-2);

(여기에서,

R⁴및 R⁵는 함께 하기 일반식의 2가 래디칼

-(CH₂)n-(b-1);

-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-(b-2);

-CH₂-CH₂-N(R⁸)-CH₂-CH₂-(b-3);

또는 -CH₂-CH=CH-CH₂-(b-4);

(여기에서,

n은 2,3,4 또는 5이고,

R⁸은 수소, C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐 또는 p-톨루엔설포닐이다)을 형성하는일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 일반식(Ⅰ')의 화합물이다.

역시 바람직한 화합물은

R¹이 수소; 산소, 황 및 질소중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가진 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클; 비사이클로[2.2.1]-2-헵테닐; C_1-6알킬설포닐; 아릴설포닐; 또는 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, C_3-7사이클로알킬 및 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클(이것은 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 갖는다) 중에서 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C_1-10알킬인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 일반식(Ⅰ')의 화합물이다.

더욱 바람직한 화합물은 R¹이 C_3-6사이클로알킬, 또는 C_3-7사이클로알킬로 치환된 메틸이고, R²는 C_1-6알킬이며, R³은 수소이고, R⁴는 C_1-6알킬이며, R⁵는 수소 또는 C_1-6알킬이거나, R⁴및 R⁵는 함께 n이 2인 일반식 (b-1)의 래디칼을 형성하고, -A-B-가 R⁹및 R¹⁰이 모두 수소인 일반식 (c-1)의 2가 래디칼이며, Y가 메틸렌이고 L이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물 또는 일반식(Ⅰ')의 화합물이다.

가장 바람직한 화합물은

1-[[1-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-사이클로프로필]메틸]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온; 1-[2-[3-(사이크롤펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-메틸프로필]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온; 1-[2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]프로필]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온; 1-[2-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-메톡시페닐]프로필]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온; 이들의 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 이들의 입체 화학적 이성체중에서 선택된다.

이후의 본 명세서 어디에서건, R¹내지 R¹⁰, Y, -A-B- 및 L은 달리 표시되지 않는 한 일반식(Ⅰ)에서 정의한 바와 같다.

일반적으로 일반식(Ⅰ)의 화합물은 일반식(Ⅱ)의 1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 유도체를 W¹이 반응성 이탈 그룹, 예를 들어, 할로겐인 일반식 (Ⅲ)의 적절히 치환된 알킬화제로 N-알킬화시킴으로서 제조될 수 있다:

이 N-알킬화는 임의로 얼음-배쓰(bath)중에서 냉각되는 반응-불활성 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란중에서 염기, 예를 들어, 나트륨 하이드라이드, 부틸리튬 또는 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드의 존재하에 편리하게 수행될 수 있다. 이 반응은 반응 불활성 분위기, 예를 들어, 산소가 없는 질소하에서 바람직하게 수행된다. 반응 혼합물에 크라운 에테르, 예를 들어, 1,4,7,10,13,16-헥사옥사사이클로옥타데칸 등 또는 복합화제(complexing agent), 예를 들어, 트리스[2-(2-메톡시에톡시)]에탄아민 등을 첨가하는 것이 유리할 수 있다. 교반이 반응 속도를 향상시킬 수 있다. L이 적절한 보호 그룹으로 대체된 일반식(Ⅱ)의 중간체가 이 N-알킬화 반응에 사용된 경우, L이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물(이 화합물은 일반식(Ⅰ-a)의 화합물로 나타내어진다)은 당해 분야에서 공지된 탈보호 반응을 사용하여 수득될 수 있다.

이 반응 및 이후의 제조예에서, 반응 생성물은 반응 매체중에서 분리될 수 있으며, 필요에 따라, 당해 분야에서 일반적으로 공지된 방법, 예를 들어, 추출, 결정화, 연마(trituration) 및 크로마토그래피에 따라 추가로 정제될 수 있다.

또는, 일반식(Ⅰ)의 화합물은 M이 적절한 금속 이온 또는 금속 복합체 이온, 예를 들어, Li⁺, (MgBr)⁺, B(OH)₂ ⁺또는 Sn(CH₃)₃ ⁺인 일반식(Ⅳ)의 유기 금속 중간체 및 W²가 반응성 이탈 그룹, 예를 들어, 할로겐인 일반식(Ⅴ)의 적절한 1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 유도체를 반응시킴으로서 제조될 수 있다. R⁴및 R⁵가 함께 일반식(b-1),(b-2),(b-3) 또는 (b-4)의 래디칼을 형성하는 경우, 일반식(Ⅳ)의 중간체가 그리냐드(Grinard) 시약이면 W²는 시아니드 잔기일 수 있다.

이 반응은 반응-불활성 용매, 예를 들어, 디메톡시에탄, 테트라하이드로푸란 또는 디에틸에테르중에서 수행될 수 있다. 교반 및 가열이 반응 속도를 향상시킬 수 있다. L이 적절한 보호 그룹으로 대체된 일반식(Ⅴ)의 중간체가 이 반응에 사용된 경우, L이 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물(이 화합물은 일반식(Ⅰ-a)의 화합물로 나타내어진다)은 당해 분야에서 공지된 탈보호 반응을 사용하여 수득될 수 있다.

-A-B-가 일반식(c-1)의 래디칼인 일반식(Ⅰ-a)의 화합물(이 화합물은 일반식(Ⅰ-a-1)로 나타내어진다)은 적절한 산, 예를 들어, 염산의 존재하에 일반식(Ⅵ)의 중간체 또는 이의 작용성 유도체를 환화(cyclization)시킴으로서 편리하게 제조될 수 있다:

이 환화 반응은 반응-불활성 용매, 예를 들어, 물, 메탄올 또는 이들의 혼합물중에서 수행될 수 있다. 교반 및 가열이 반응 속도를 향상시킬 수 있다.

특히, R⁵가 하이드록시이고 Y가 메틸렌인 일반식(Ⅰ-a-1)의 화합물(이 화합물은 일반식(Ⅰ(Ⅰ-a-1-1)로 나타낸다)은 P가 수소 또는, 바람직하게는 트리메틸실릴 보호 그룹 또는 작용성 유도체인 일반식(Ⅵ-1)의 중간체를, 일반식(Ⅵ)의 중간체로부터 일반식(Ⅰ-a-1)의 화합물을 제조하는 것으로 설명된 것과 유사한 방법에 따라 환화시킴으로서 제조될 수 있다:

일반식(Ⅰ-a-1)의 화합물은 적절한 이소시아네이트, 예를 들어, 칼륨 이소시아네이트 또는 트리메틸실릴 이소시아네이트의 존재하에 일반식(Ⅶ)의 중간체 또는 이의 작용성 유도체를 환화시킴으로서 제조될 수 있다:

또는, 일반식(Ⅰ-a-1)의 화합물은 일반식(Ⅶ)의 중간체를 적절한 시아니드, 예를 들어, 칼륨 시아니드와 반응시켜 상응하는 N-시아니드 유도체를 수득하고 이를 산, 예를 들어, 염산의 존재하에 반응 혼합물의 pH를 염기로 유지하면서 추가로 가수분해시킴으로서도 제조될 수 있다. 이후, 생성된 상응하는 우레움(ureum) 유도체를 과량의 산, 예를 들어, 염산의 존재하에 일반식(Ⅰ-a-1)의 화합물로 추가로 환화시킨다.

-A-B-가 일반식(c-2)의 래디칼인 일반식(Ⅰ-a)의 화합물(이 화합물은 일반식(Ⅰ-a-2)로 나타내어진다)은 적절한 시약, 예를 들어, 포스겐, 우레움 또는 N,N'-카보닐디이미다졸의 존재하에 일반식(Ⅷ)의 중간체 또는 이의 작용성 유도체를 환시킴으로서 수득될 수 있다:

일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 당해 분야에서 공지된 작용기 변환 방법에 따라 상호간에 전환화될 수 있다.

예를 들어, L이 수소이외의 것인 일반식(Ⅰ)의 화합물(이 화합물은 일반식(Ⅰ-b)로 나타낸다)은 일반식(Ⅰ-a)의 화합물을 L가 일반식(Ⅰ)에서 정의된 바와 같지만 수소 이외의 것이고 W³이 반응성 이탈 그룹, 예를 들어, 할로겐 원자인 L-W³(Ⅸ)과 반응시킴으로서 제조될 수 있다.

또한, 당해 분야에서 공지된 부가 반응이 일반식(Ⅰ-a)의 화합물을 일반식(Ⅰ-b)의 화합물로 전환시키기 위하여 사용될 수 있다.

-A-B-가 일반식(c-2)의 래디칼인 일반식(Ⅰ-b)의 화합물(이 화합물은 일반식(Ⅰ-b-2)로 나타내어진다)은 -A-B-가 일반식(c-1)의 래디칼인 일반식(Ⅰ-b)의 화합물(이 화합물은 일반식(Ⅰ-b-1)로 나타내어진다)을 당해 분야에서 공지된 수소화 기술을 사용하여 수소화시킴으로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 적절한 촉매, 예를 들어, 차콜(charcola)에 담지된 팔라듐 또는 백금의 존재하에 수소를 적절한 수소화제로 사용할 수 있다.

일반식(Ⅰ-a-1)의 화합물은 당해 분야에서 공지된 탈수소화 기술을 사용하여 일반식(Ⅰ-a-2)의 화합물을 탈소수화시킴으로서 제조될 수 있다. 예를 들어, 적절한 촉매, 예를 들어, 차콜에 담지된 팔라듐 또는 백금의 존재하에 반응-불활성용매, 예를 들어, p-크실렌중에서의 일반식(Ⅰ-a-2)의 화합물을 환류시킴을 탈수소화 기술로 사용할 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물은 또한 당해 분야에서 공지된, 3가 질소를 그의 N-옥사이드 형으로 전환시키는 방법에 따라 상응하는 N-옥사이드 형으로 전환될 수 있다. 이 N-옥사이드화 반응은 일반적으로 일반식(Ⅰ)의 출발 물질을 3-페닐-2-(페닐설포닐)옥사지리딘 또는 적절한 유기 또는 무기 퍼옥사이드와 반응시킴으로서 수행될 수 있다. 적절한 무기 퍼옥사이드로는, 예를 들어, 과산화수소, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속의 퍼옥사이드, 예컨대, 나트륨 퍼옥사이드, 칼륨 퍼옥사이드로가 포함되며, 적절한 유기 퍼옥사이드는 퍼옥시 산, 예를 들어, 벤젠카보퍼옥소산 또는 할로겐으로 치환된 벤젠카보퍼옥소산, 예컨대, 3-클로로벤젠카보퍼옥소산, 퍼옥소알카노산, 예컨대, 퍼옥소아세트산, 알킬하이드퍼옥사이드, 예컨대, t-부틸 하이드로퍼옥사이드가 포함될 수 있다. 적절한 용매는, 예를 들어, 물, 저급알카놀, 예컨대, 에탄올 등, 탄화수소, 예컨대, 툴루엔, 케톤, 예컨대, 2-부타논, 할로겐화 탄화수소, 예컨대, 디클로로메탄, 및 이러한 용매들의 혼합물이다.

상기에서 언급된 중간체들은 당해 분야에서 공지된 기술에 따라 제조될 수 있다.

특히, 일반식(Ⅵ)의 중간체는 먼저 일반식(Ⅹ)의 아민을 페닐 클로로포메이트 또는 이의 작용성 유도체로 N-아실화시킴으로서 제조될 수 있다. 이 N-아실화는 얼음-배쓰(bath)중에서 임의로 냉각되는 반응-불활성 용매, 예를 들어, 디클로로메탄, 벤젠 또는 톨루엔중에서 염기, 예를 들어, N,N-디에틸에탄아민 또는 중탄산 나트륨의 존재하에 편리하게 수행될 수 있다. 이렇게 수득된 중간체는 2,2-(디C_1-4알킬옥시)에탄아민 또는 이의 작용성 유도체와 계속하여 반응하여 일반식(Ⅵ)의 중간체를 생성시킬 수 있다. 이 반응은 반응-불활성 용매, 예를 들어, 1,4-디옥산중에서 염기, 예를 들어, N,N-디에틸에탄아민, 및 임의로 촉매, 예를 들어, N,N-디메틸-피리딘아민의 존재하에 편리하게 수행될 수 있다. 교반 및 승온이 반응 속도를 향상시킬 수 있다.

또한, 일반식(Ⅵ)의 중간체는 일반식(Ⅹ)의 중간체와 적절한 시약, 예를 들어, 2,2-(디C_1-4알킬옥시)에탄이소시아네이트, 페닐[2,2-(디C_1-6알킬옥시)에틸]카바메이트 또는 이들중 어느 것의 작용성 유도체를 반응시킴으로서 직접 생성될 수 있다.

특히, 일반식(Ⅵ-1)의 중간체는 R⁵가 하이드록시 그룹, 또는 바람직하게 보호된 하이드록시 그룹이며 보호 그룹 P가 트리메틸실릴 보호 그룹 또는 이의 작용성 유도체이고 Y가 메틸렌인 일반식(Ⅹ)의 중간체(이 중간체는 일반식(Ⅹ-1)로 나타낸다) 및 N-[2,2-디C_1-4알킬)에틸]-1H-이미다졸-1-카복스아미드 또는 이의 작용성 유도체를 반응시킴으로서 제조될 수 있다:

일반식(Ⅶ)의 중간체는 일반식(Ⅹ)의 아민 및 W⁴가 반응성 이탈 그룹, 예를 들어, 할로겐인 일반식(ⅩⅠ)의 중간체를 반응시킴으로서 제조될 수 있다.

또는, 일반식(Ⅶ)의 중간체는 일반식(Ⅲ)의 중간체 및 2,2-(디C_1-4알킬옥시)에탄아민 또는 이의 작용성 유도체를 반응시킴으로서 제조될 수 있다.

일반식(Ⅹ)의 중간체 중 일부는 WO 제92/00968호, 제93/15044호 및 제93/15045호에 기술되어 있다.

특히, 일반식(Ⅹ)의 중간체는 일반식(Ⅲ)의 중간체 및 M이 적절한 금속 이온 또는 금속 복합체 이온, 예를 들어, Li⁺또는 (MgBr)^＋이고 Ｐ가 적절한 보호 그룹, 예를 들어, (1,1-디메틸에틸)옥시카보닐인 일반식(ⅩⅡ)의 중간체를 반응시킴으로서 제조될 수 있다. 이렇게 수득한 일반식(Ⅹ)의 보호된 중간체는 계속하여 당해 분야에서 공지된 기술, 예를 들어, 산 가수분해로 탈보호될 수 있다.

Y가 직접 결합 또는 C_1-3알칸디일(이 Y를 Y'라고 표시한다)인 일반식(Ⅹ)의 중간체(이 중간체를 일반식(Ⅹ')라 표시한다)는 촉매, 예를 들어, 라니 니켈의 존재하에 일반식(ⅩⅢ)의 중간체의 불포화 탄소-질소 결합을 적절한 환원제, 예를 들어, 리튬 알루미늄 하이드라이드 또는 수소로 환원시킴으로서 제조될 수 있다. 일반식(ⅩⅢ)의 중간체의 시아니드 잔기는 또한 그의 작용성 유도체, 예를 들어, 옥심 잔기로 대체될 수 있다.

일반식(ⅩⅢ)의 중간체 중 일부는 WO 제92/00968호, 제93/15044호 및 제93/15045호에 기술되어 있다.

특히, R⁴및 R⁵가 함께 일반식(b-1)의 래디칼을 형성하고 Y'가 직접 결합인 일반식(ⅩⅢ)의 중간체(이 중간체를 일반식(ⅩⅢ-b)로 나타낸다)는 -C(R⁴R⁵)-Y'-가 -CH₂-인 일반식(ⅩⅢ)의 중간체(이 중간체는 일반식(ⅩⅢ-a)로 나타낸다)를 W⁶가 반응성 이탈 그룹, 예를 들어, 할로겐이고 n이 2,3,4 또는 5인 W⁶-(CH₂)n-W⁶(ⅩⅤ)와 반응시킴으로서 제조될 수 있다.

이 반응은 반응-불활성 용매, 예를 들어, 물, 테트라하이드로푸란 또는 디메틸설폭사이드중에서 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 및 염기, 예를 들어, 수산화나트륨의 존재하에 편리하게 수행될 수 있다. 교반 및 승온이 반응 속도를 향상시킬 수 있다.

Y가 메틸렌이고 R⁵가 수소인 일반식(Ⅹ)의 중간체(이 중간체를 일반식(Ⅹ-a)로 나타낸다)는 일반식(ⅩⅣ)의 니트로 유도체를 적절한 환원제, 예를 들어, 리튬 알루미늄 하이드라이드로 환원시킴으로서 제조될 수 있다.

일반식(Ⅹ-1)의 중간체는 R⁴가 반응을 방해하지 않는 잔기들, 예를 들어, 수소, 임의로 치환된 C_1-6알킬, C_3-6사이클알킬, 아릴 및 Het¹으로 한정된 일반식(ⅩⅥ)의 중간체를 적절한 촉매, 예를 들어, 요오드화 아연의 존재하에 반응-불활성용매, 예를 들어, 디클로로메탄중에서 트리메틸실릴 시아니드 또는 이의 작용성 유도체와 반응시켜 Y'가 직접 결합이고 R⁵가 하이드록시, 또는 바람직하게는 보호된 하이드록시 그룹(보호 그룹 P는 트리메틸실릴 보호 그룹 또는 이의 작용성 유도체이다)인 일반식(ⅩⅢ)의 중간체(이 중간체를 일반식(ⅩⅢ-c)로 나타낸다)를 생성시킴으로서 제조될 수 있다. 이어서, 일반식(ⅩⅢ-c)의 니트릴 유도체는 당해 분야에서 공지된 기술, 예를 들어, 적절한 촉매, 예를 들어, 라니 니켈의 존재하에 수소로 환원시킴을 사용하여 일반식(Ⅹ-1)의 상응하는 아민으로 환원될 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 및 입체 화학적 이성체는 Ⅳ그룹(cAMP-특히 그룹)포스포디에스테라제 이소효소(isoenzyme)의 강력한 억제제이다.

cAMP(adenosine cyclic3',5'-monophosphate)는 중요한 제2전령으로서, 이의 농도는 키나제(kinase)와 같은 효소의 활성화를 통해 특정 세포의 활성에 영향을 미친다. PDE Ⅳ는 cAMP를 그의 상응하는 불활성 5'-모노포스페이트 대사물로 가수분해시키는 것으로 알려져 있다. 따라서, PDE Ⅳ의 억제 작업은 특정세포, 예를 들어, 호흡 평활근 세포 및 다양한 염증성 세포, 즉, 특정 임파구 세포, 예컨대, 호염기체, 호중구 및 호산구, 단핵구 및 유방 세포에서의 cAMP 레벨을 증가시킨다. 다수의 알러지성, 아토피성 및 염증성 질환은 낮은 cAMP 농도 및 영향을 받은 세포의 흥분선 자극에 대한 과민증(이러한 과민증의 예로는 호염기체 및 유방 세포에서의 히스타민의 과잉 분비 또는 호산구에 의한 과도한 슈퍼옥사이드 음이온 래디칼 생성이 있다)을 만드는 정상보다 높은 PDE Ⅳ 농도에 의해 발병하는 것으로 생각된다. 따라서, 강력한 PDE Ⅳ 억제 활성을 가진 본 발명의 화합물은 알러지성, 아토피성 및 염증성 질환의 완화 및/또는 치료에 유용한 물질로 생각된다. PDE Ⅳ억제제의 작용 효과로는, 예를 들어, 호흡 평활근의 이완, 기관지 확장, 혈소관 응집 억제 및 백혈구 매체 분비 억제가 있다. 알러지성 질환의 에로는 기관지 천식, 구순염, 결막염, 접촉성 피부염 및 습진, 과민성 장 질환, 디스하이드로폼(deshydroform) 습진, 두드러기, 혈관염, 외음염이 있으며, 아토피성 질환의 예로는 피부염 및 습진, 윈터피트(winterfeet), 천식, 알러지성 비염이 있고, 관련된 고통의 예로는 건선 및 다른 과다 증식성 질환이 있다.

따라서, 본 발명은 또한 상기에서 정의된 일반식(Ⅰ)의 화합물의 의약, 특히 항-천식성 의약 또는 아토피성 질환 치료용 의약으로서의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 천식성 또는 아토피성 질환, 더욱 특별하게는 아토피성 피부염 치료용 의약 제조용으로 사용될 수 있다.

일반식(Ⅰ)의 화합물의 PDE Ⅳ 억제 활성은 Inhibition of recombinant human mononuclear lymphocyte(MNL) phosphodiesterase type Ⅳ B produced in insect cells with a baculovirus vector의 시험으로 입증될 수 있다. 기술된 알러지성, 아토피성 및 염증성 질환 치료에서의 일반식(Ⅰ)의 화합물의 유용성을 입증하기 위하여 다수의 생체내 시험 및 시험관내 시험이 사용될 수 있다. 그러한 시험의 예로는 Bronchoconstriction of the guinea pig trachea in vitro, Bronchoconstriction of the guinea pig trachea in vivo 및 생체내 시험인 Dextran-induced oedema formation in mouse ear가 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 그룹 Ⅲ(cGMP-억제 그룹)의 포스포디에스테라제 이소효소에 대하여 매우 낮은 억제 활성만을 가지고 있다. 특히, PDE Ⅲ의 억제는 심장근육에서의 cAMP를 증가시키고, 이에 의해 심장 수축력 및 이완에 영향을 미친다. 이미 설명한 알러지성, 아토피성 및 염증성 질환의 치료에서, 심장혈관에의 영향은 명백히 바람직하지 않은 것이다. 따라서, 본 발명의 화합물은 이것이 PDE Ⅲ를 억제하는 것보다 훨씬 낮은 농도에서 PDE Ⅳ를 억제시키기 때문에 이것의 치료학적 사용은 심장 혈관에의 부작용을 피할 수 있도록 조정될 수 있다.

당해 분야에서 공지된 PDE Ⅳ억제제들은 종종 위장에서의 부작용을 일으킨다. 그러나, 본 발명의 화합물중 대부분은 위장관에서의 영향이 거의 없으며, 이는 Gastric emptying of a caloric meal in rats라는 시험에서 입증될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 PDE Ⅲ 및 PDE Ⅳ라는 표기는 J. A. Beavo 및 D. H. Reifsnyder의 TIPS Reviews, April 1990, pp. 150-155에서의 분류에 따른 것이다.

본 발명의 화합물은 또한 사이토킨 억제 활성을 가진다. 사이토킨은 면역 또는 염증적 반응에서의 세포간의 상호 작용을 변조시킴으로서 다른 세포의 기능에 영향을 미치는 분비된 폴리펩티드의 총칭이다. 사이토킨의 예로는 모노킨 및 림포킨이 있으며, 이들은 다양한 세포들에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, 모노킨은 일핵 세포, 예를 들어, 대식 세포(macrophage) 및/또는 단핵구에서 생성되고 분비되는 것으로 일반적으로 알려져 있지만 다른 많은 세포들, 예를 들어, 천연 킬러 세포, 섬유아세포, 호염기체, 호중구, 내피 세포, 뇌의 성상 신경교 세포, 골수 기질 세포, 표피의 각질 세포 및 β-림프구로 모노킨을 생성시킨다. 림포킨은 일반적으로 림프구 세포에서 생성되는 것으로 알려져 있다. 사이토킨의 예로는 인터루킨-1(IL-1), 인터루킨-2(IL-2), 인터루킨-6(IL-6), 인터루킨-8(IL-8), αTNF(α-Tumor Necrosis Factor) 및 βTNF가 있다.

특별히 억제되기를 원하는 사이토킨은 αTNF이다. 과도하거나 조절되지 않는 TNF의 생성은 류마티스성 관절염, 류마티스성 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염, 및 다른 관절염 상태:패혈성, 패혈증성 쇼크, 내독성 쇼크, 그람 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군, 성인의 호흡 곤란 증후군, 대뇌 말라리아, 만성 폐 염증 질환, 규폐증, 폐 유육종증, 골 재흡수 질환, 재관류 손상, 이식편 대 숙주 반응(GVH), 동종이식 거부, 인플루엔자에 의한 감염에 따른 발열 및 근육통, 감염 또는 악성 종양에 대한 2차 악액질, 후천성 면역결핍증(AIDS)에 대한 2차 악액질, AIDS, ARC(AIDS 관련 복합 증후군), 해죽종 생성, 반흔 조직 생성, 크론씨, 궤양성 대장염, 또는 발열을 포함하는 다수의 질병의 악화에 관련되어 있다.

αTNF의 생성 억제와 같은 일반식(Ⅰ)의 화합물의 사이토킨 억제 활성은 Cytokine production in human whole blood cultures라는 시험관내 시험에 의해 입증될 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 내분비학적 부작용을 나타내지 않거나 거의 나타내지 않을 것으로 예상된다. 이것은, 예를 들어, Testosterone in vivo 시험, In vivo Inhibition of the aromatase activity 시험 및 In vivo inhibition of the aromatase activity 시험에 의해 입증될 수 있다.

본 발명의 화합물의 유용한 PDE Ⅳ의 사이토킨 억제 활성의 관점에서, 투여 목적상 본 발명의 화합물은 각종 약제학적 제제로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약학 조성물을 제조하기 위하여 염기 및 산 부가염 형태의 활성 성분으로서의 특정 화합물 치료 유효량은 약제학적으로 허용되는 담체(투약을 위한 제제 형태에 따라 매우 다양한 형태로 사용될 수 있다)와 완전히 합쳐진다. 이러한 약제학적 조성물은 바람직하게 경우 투여, 직장 투여, 국소 투여, 흡입 또는 경피 주사에 의한 경피 투여에 적합한 단일 투여 형태이다. 예를 들어, 경구 투여용 조성물 제조에서, 모든 통상의 약제학적 매체가 사용될 수 있으며, 예를 들어, 현탁제, 시럽, 엘릭시르제(elixir) 및 용액제와 같은 경구용 액체 제제의 경우, 물, 글리콜, 오일, 알콜등; 분말제, 필(pill), 캡슐 및 정제의 경우 전분, 설탕, 카올린, 윤활제, 결합제, 붕해제등이 사용될 수 있다. 정제 및 캡슐이 투여가 용이하기 때문에 가장 유리한 경구 투여 형태이고, 이 경우 고체 약제학적 담체가 확실하게 사용된다. 경피 투여용 조성물의 경우, 담체로는, 예를 들어, 용해도를 증가시키기 위한 다른 성분들이 사용될 수 있지만, 일반적으로 많은 양의 멸균수를 사용한다. 주사용 용액제의 경우, 예를 들어, 담체로는 살린(saline) 용액, 글루코즈 용액 또는 살린 및 글루코즈의 혼합 용액을 사용하여 제조할 수 있다. 주사용 현탁제도 또한 제조될 수 있으며 이 경우 적절한 액체 담체, 현탁화제등이 사용될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 임의로 침투 강화제 및/또는 적절한 습윤제가 포함되며, 피부에 뚜렷한 해를 일으키지 않는 적절한 소량의 첨가제와 혼합될 수 있다. 언급된 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하며/하거나 목적 조성물을 제조하는데 유용할 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식, 예를 들어, 경피용 패취(patch), 스폿-온(spot-on) 또는 연고로서 사용될 수 있다. 국소 적용에 적합한 조성물로서는 국소 적용용 약제로서 통상 사용되는 조성물, 예를 들어, 크림, 젤리, 드레싱, 샴푸, 팅크제, 페이스트, 연고, 고약, 분말등이 인용될 수있다. 이 조성물은 에어로졸, 예를 들어, 질소, 이산화탄소 프레온과 같은 추진제가 있거나 펌프 스프레이, 적제, 로션과 같이 추진제가 없이, 또는 약솜으로 적용될 수 있는 농후화 조성물과 같이 반고체로 적용될 수 있다. 특히, 고약, 크림, 젤리, 연고등과 같은 반고체 조성물이 유리하게 사용될 것이다.

일반식(Ⅰ)의 화합물의 약제 조성물중에서의 용해도 및/또는 안정성을 향상시키기 위하여 α-, β- 또는 γ-사이클로덱스트린 또는 그의 유도체, 특히 하이드록시알킬 치환된 사이클로덱스트린, 예를 들어, 2-하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린을 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알콜과 같은 보조-용매가 일반식(Ⅰ)의 화합물의 약제 조성물중에서의 용해도 및/또는 안정성을 향상시킬 수 있다. 수성 조성물 제제에서, 본 발명의 화합물의 부가염은 그들의 향상된 물에 대한 용해도 때문에 명확하게 더욱 적합하다.

투여를 용이하게 하고 투약을 일정하게 하기 위하여 상기의 약제학적 조성물을 단일 투여 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 단일 투여 형태(dosage unit form)는 1회 투여에 적합한 물리적 일정량의 단위를 나타내며, 각 단위를 목적하는 치료 효과를 만들어내기 위하여 계산된 양의 활성 성분을 필요로 하는 약제학적 담체와 함께 함유하고있다. 이러한 단일 투여 형태에는(눈금이 새겨지거나 코팅된 정제를 포함하는) 정제, 캡슐, 필, 포장 분말(powder packet), 웨이퍼(wafer), 주사용 용액제 또는 주사용 현탁제, 및 그들의 분리된 복수형(segregated multiples)이 있다.

일반적으로, 1일 유효량은 체중 1kg당 0.01mg 내지 10mg, 바람직하게는 0.04mg 내지 5mg으로 되었다. 이 1일 유효량은 치료 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 증가 또는 감소될 수 있음은 명확하다. 그러므로, 상기에서 언급된 1일 유효량의 범위는 단지 가이드라인(guideline)이며, 어떠한 경우라도 본 발명이 범위 또는 용도를 제한하고자 하는 것은 아니다.

이하의 실시예를 통하여 본 발명을 설명하며, 이에 의하여 본 발명의 범위가 제한되는 것은 아니다.

실험부

일반식(Ⅰ)의 화합물 및 일부의 중간체는 입체 중심을 가지고 있다. 라세미체가 인앤티오머로 분리된 경우, 실제적인 입체 화학적 배열에 대한 추가의 고려없이 가장 먼저 분리된 입체 화학적 이성체를 A로, 그 다음을 B로 표시한다. 이후에서, DIPE는 디이소프로필에테르를, DMF는 N,N-디메틸포름아미드를, THF는 테트라하이드로푸란을 의미한다.

A. 중간체의 제조

[실시예 A.1]

a) N₂흐름 하에서, THF(250㎖)중의 벤질트리메틸암모늄 디클로로요오데이트(78g) 용액을 THF(250㎖)중의 1-3-[-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-에타논(26.3g) 혼합물에 교반하면서 첨가하였다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 디에틸 에테르(300㎖)에 재용해시켰다. 이 혼합물을 5% Na₂S₂O₄용액(400㎖)에 적가하였다. 수층을 디에틸 에테르(100㎖)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 물(500㎖)로 2회 세척하고 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매를 증발시켰다. 조 오일을 헥산으로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과시키고 헥산으로 세척한 후 건조시켜 11g의 2-클로로-1-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]에타논을 수득하였다. 여액을 증발시키고 잔류물을 헥산으로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜 7.4g(24.6%)의 2-클로로-1[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]에타논(중간체 1)을 수득하였다.

b) DMF(50㎖)중의 1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온(0.84g) 용액에 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(5㎖)를 가하고 질소 흐름 하에서 교반시키고 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. 반응 혼합물을 30분동안 교반하였다. 중간체 1(2.69g)을 소량씩 첨가하고 수득한 반응 혼합물을 실온에서 16시간동안, 50℃에서 2시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 메틸 이소부틸 케톤/물(200㎖/50㎖)중에서 교반하였다. 용매를 증발시키고 메틸 이소부틸 케톤(100㎖)를 가한 후 로타리 증발기에서 공비 증류시켰다. 이 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃)=97/3)로 정제하였다. 목적 분회를 수집하고 용매를 증발시켰다. 백색 고체를 디이소프로필 에테르중에서 교반시키고 여과시킨 후, DIPE로 세척하고 건조시켜 0.4g(12.6%)의 1-[2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-옥소-에틸]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온(중간체 2; 융점 : 201.1℃)을 수득하였다.

유사한 방법으로,

1-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸]-1,3-디아히드로-3-(페닐메틸)-2H-이미다졸-2-온(중간체 21; 융점 : 128.8℃); 에틸 3-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소에틸]-2-옥소-1-이미다졸리딘-1-카복실레이트(중간체 22)을 수득하였다.

[실시예 A.2]

a) 물(50㎖)중의 벤질트리에틸암모늄 클로라이드(1,7g) 및 수산화 나트륨(120g)이 혼합물을 60-70℃에서 교반하였다. 3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시벤젠아세토니트릴(56g) 및 1,2-디브로모에탄(50㎖)를 적가시키고 이 혼합물을 밤새 교반하였다. 1,2-디브로모에탄(2×25㎖)를 첨가시키고 이 혼합물을 밤새 교반하였다. THF(50㎖) 및 1,2-디브로모에탄(25㎖)를 첨가시키고 이 혼합물을 다시 밤새 교반하였다. 1,2-디브로모에탄(25㎖)를 적가시키고 이 혼합물을 3일동안 교반하였다. 이 혼합물을 물 및 DIPE로 희석시켰다. 분리된 유기층을 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매를 증발시켜 50.5g의 생성물을 수득하였다. 시료(24,5g)을 석유 에테르중에서 교반시키고 침전물을 여과, 세척 및 건조시켜 17g(31%)의 1[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]사이클로프로판카보니트릴(중간체 3; 융점 : 80.4℃)를 수득하였다.

b) N₂흐름 하에서, THF(50㎖)중의 중간체 3(3.7g) 혼합물을 THF(50㎖)중의 리튬 알루미늄 하이드라이드(0.55g) 현탁액에 0℃에서 교반하면서 적가하였다. 수득한 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반한 후, 환류온도에서 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음 배쓰에서 0℃로 냉각시켰다. 먼저 물(0.6㎖)를, 그후, 15%, NaOH 수용액(0.6㎖)를 가한 후, 물(1,8㎖)를 다시 가하였다. 반응 혼합물을 디칼라이트(dicalite)상에서 여과시키고 여액을 증발시켜 3.76g(100%)의 1-[3-사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-사이클로프로판메탄아민(중간체 4)를 수득하였다.

[실시예 A/3]

메탄올/암모니아(350㎖)중의 1-[-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]에타논 옥심(15.3g) 용액을 촉매로서의 라니 니켈(3g)로 3시간동안 수소화시켰다. 수소의 흡입 후, 촉매를 여과시키고 메탄올로 세척하고 여액을 증발시켰다. 톨루엔을 첨가하고 로타리 증발기에서 공비 증류시켜 14.45g(100%)의 (±)-3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시-α-메틸벤젠-메탄아민(중간체 5)를 수득하였다.

[실시예 A.4]

a) 나트륨 하이드라이드(2.8g)를 n-헥산으로 질소 흐름 하에서 세정하였다. THF(300㎖)를 가하고 혼합물을 -5℃ 내지 0℃로 냉각시켰다(2-프로파논/CO₂배쓰). 교반하면서 디에틸(시아노메틸)포스포네이트(11.5㎖)를 적가하였다. 이 혼합물을 5분동안 교반하였다. THF(30㎖)중의 1-(3-사이클로펜틸옥시-4-메톡시페닐)-에타논(13.93g)을 적가하였다. 첨가가 종료된 후, 반응 혼합물을 실온으로 온도를 올렸다. 반응 혼합물을 빙-수/NH₄Cl에 붓고 이 혼합물을 DIPE로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매를 증발시켰다. 수득한 오일을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH₂Cl₂/n-헥산 = 70/30→90/10)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 톨루엔을 가하고 로타리 증발기에서 공비 증류시키고 잔류물을 결정화시켜 15.7g(100%)의 (A)-3-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-부텐니트릴(중간체 6)을 수득하였다.

b) 메탄올/암모니아(350㎖)중의 중간체 6(12.5g)의 혼합물을 20℃ 미만의 온도에서 촉매로서의 라니 니켈(3g)로 수소화시켰다. 수소 흡입 후, 촉매를 여과시키고 여액을 증발시켰다. 톨루엔을 첨가하고 로타리 증발기에서 공비 증류시켜 11.6g(100%)의 (±)-3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시-γ-메틸벤젠프로판아민(중간체 7)를 수득하였다.

[실시예 A.5]

a) THF(200㎖)중의 3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시벤젠아세토니트릴(20g) 혼합물을 -78℃에서 질소 흐름 하에 교반하였다. N-(1-메틸에틸)-2-프로판 아민 리튬 염(45㎖)을 적가시키고 수득한 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반하였다. 요오도메탄(13,5g)을 적가시키고 수득한 반응 혼합물을 실온으로 온도를 올렸다. 반응 혼합물을 2시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 NH₄Cl 수용액(200㎖)로 퀀칭시키고 CH₂Cl₂(3×100㎖)로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매를 증발시켜 17.7g(100%)의 (±)-3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시-α-메틸벤젠아세토니트릴(중간체 8)을 수득하였다.

b) 메탄올/암모니아(100㎖)중의 중간체 8(17.7g)의 혼합물을 20℃에서 촉매로서의 라니 니켈(3g)로 수소화시켰다. 수소 흡입 후, 촉매를 여과시키고 여액을 증발시켰다. 톨루엔을 첨가하고 로타리 증발기에서 공비 증류시켰다. 잔류물을 하이퍼실(Hypersil) BDS상의 HPLC(용리제 : (0.5% 암모늄 아세테이트 수용액)/CH₃OH/CH₃CN = 70/15/15→10/80/10→0/0/100)로 정제하였다. 순수 분획을 모으고 용매를 증발시켜 9.7g(54%)의 (±)-3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시-β-메틸벤젠에탄아민(중간체 9)를 수득하였다.

[실시예 A.6]

a) CH₂Cl₂(100㎖)중의 중간체 9(9.7g) 및 트리에틸아민(4.34g) 혼합물을 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. 페닐 클로로포메이트(6.7g)을 적가시키고 수득한 반응 혼합물을 실온에서 48시간동안 교반하였다. 물(200㎖)를 첨가하고 혼합물을 10분동안 교반하였다. 유기층을 분리, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제 : CH₂Cl₂)로 정제하였다. 순수분획을 수집하고 용매를 증발시켜 11.2g(78%)의 (±)-페닐 [2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-프로필]카바메이트(중간체 10)을 수득하였다.

b) 트리에틸아민(8.45㎖)중의 2,2-디메톡시에탄아민(3,504g) 및 N,N-디메틸-4-피리딘아민(1.85g) 혼합물을 실온에서 교반되고 있는 1,4-디옥산(150㎖)중의 중간체10(11.2g) 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 교반시키면서 12시간동안 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 NaOH 용액(200㎖, 1N)에 용해시켰다. 이 혼합물을 CH₂Cl₂(2×100㎖)로 추출하였다. 유기 층을 분리시키고, 1N NaOH(100㎖)로 세척, 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 단컬럼 크로마토그래피(용리제 : 에틸아세테이트/(CH₃OH/NH₃) = 97.5/2.5)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 11.2g(97%)의 (±)-N-[2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]프로필]-N'-(2,2-디메톡시에틸)우레아(중간체 11)을 수득하였다.

유사한 방법으로

(±)-N-[2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-메틸프로필]-N'-(2,2-디메톡시에틸)우레아(중간체 12);

N-[[1-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]사이클로프로필]메틸]-N'-(2,2-디메톡시에틸)우레아(중간체 13);

(±)-N-[3-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]부틸]-N'-(2,2-디메톡시에틸)우레아(중간체 14);

(±)-N-[1-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]에틸]-N'-(2,2-디메톡시에틸)우레아(중간체 15)를 제조하였다.

[실시예 A.7]

a) DMF(68㎖)중의 4-(클로로메틸)-2-(사이클로프로필메톡시)-1-메톡시벤젠(7.4g) 혼합물을 60℃에서 교반하였다. 물(3,4㎖)중의 칼륨 시아니드(4.26g) 혼합물을 80℃로 예열하고 적가하였다. 수득한 반응 혼합물을 30분동안 60℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 물(47㎖)로 처리하고 DIPE로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(Na₂SO₄), 여과시키고 용매를 증발시켜 6.2g(85%)의 3-(사이클로프로필메톡시)-4-메톡시벤젠아세토니트릴(중간체 16)을 수득하였다.

b) THF(60㎖)중의 중간체 16(5.93g) 혼합물을 -78℃에서 교반하였다. N-리튬-1-메틸-N-(1-메틸에틸)에탄아민(1,89㎖; THF 중의 2M)을 적가시키고 수득한 반응 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반하였다. 메틸 요오다이드(1.89㎖)를 적가시키고 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 포화 NH₄Cl 수용액을 퀀칭시키고 에틸아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(Na₂SO₄), 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 먼저 실리카 겔 개방 칼럼 크로마토그래피(용리제: 헥산/에틸아세테이트 = 4/1)로, 그 후 실리카겔 상의 HPLC(용리제: 헥산/에틸아세테이트 = 60/10)로 정제하였다. 순수 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 3.92g(62%)의 (±)-3-(사이클로프로필메톡시)-4-메톡시-α-메틸벤젠아세토니트릴(중간체 17)을 수득하였다.

c) 메탄올/암모니아(100㎖)중의 중간체 17(3.44g)의 혼합물을 실온에서 촉매로서의 라니 니켈(2.5g)로 수소화시켰다. 수소 흡입 후, 촉매를 여과시키고 여액을 증발시켜 3.6g(정량적 수율)의 (±)-3-(사이클로프로필메톡시)-4-메톡시-β-메틸벤젠에탄아민(중간체 18)를 수득하였다.

d) CH₂Cl₂(35㎖)중의 중간체 18(3.5g) 및 트리에틸아민(2.88㎖) 혼합물을 얼음 배쓰에서 교반 및 냉각시켰다. 페닐 클로로포메이트(2.11㎖)을 적가시키고 수득한 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(Na₂SO₄), 여과시키고 용매를 증발시켜 5.56g(정량적 수율)의 (±)-페닐 [2-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-메톡시페닐]프로필]-카바메이트(중간체 19)를 수득하였다.

e) 1,4-디옥산(21㎖)중의 2,2-디메톡시에틸아민(2㎖), 트리에틸아민(4,63㎖) 및 N,N-디메틸-4-피리딘아민(1,02g) 혼합물을 1,4-디옥산(62㎖)중의 중간체 19(5.9g) 용액에 적가하고, 이 반응 혼합물을 교반시키면서 밤새 환류시켰다. 용매를 증발시키고 잔류물을 NaOH 용액(80㎖, 1N)에 교반시켰다. 이 혼합물을 CH₂Cl₂로 추출하고, 분리된 유기층을 NaOH(40㎖; 1N)로 세척, 건조(Na₂SO₄), 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: CH₂Cl₂/2-프로파논 = 90/10 및 80/20)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 5.01g(82%)의 (±)-N-[2-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-메톡시페닐]프로필]-N'-(2,2-디메톡시에틸)우레아(중간체 20)을 수득하였다.

실시예 A.8

a) THF(100㎖)중의 중간체 21(3,52g) 용액에 페닐 리튬(15㎖)를 가하고 -78℃에서 질소 흐름 하에 교반하였다. 수득한 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1시간동안 교반하면서 실온으로 승온시켰다. 물(50㎖)을 조심스럽게 가하고 혼합물을 20분동안 교반시킨 후, CH₂Cl₂(100㎖)로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에탄올로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과하고 에탄올 및 디에틸 에테르로 세척한 후 건조시켜 12.7g의 1-[2-(3,4-디메톡시페닐)2-옥소에틸]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온(중간체 23)을 수득하였다.

b) 에탄올(50㎖)중의 중간체 22(0.5g) 및 탄산칼륨(0.5g) 혼합물을 교반시키면서 30분동안 환류시킨 후 냉각시키고 물을 붓고 CH₂Cl₂로 3회 추출하였다. 유기층을 분리시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제 : CH₂Cl₂/CH₃OH = 95/5)로 정제하였다. 순수 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH₃CN으로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜 1.8g(41.7%)의 1-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥시에틸]-2-이미다졸리디논(중간체 24,융점 : 166.6℃)을 수득하였다.

[실시예 A.9]

a) THF(700㎖)중의 나트륨 하이드라이드(8.64g) 혼합물을 실온에서 질소 흐름 하에 교반하였다. 온도가 15℃ 이하로 유지되고 있는 중에 디에틸시아노메틸포스포네이트(31.68g)를 적가하였다. 이 반응 혼합물을 15분동안 교반하였다. 중간체 24(15.84g)을 소량씩 가하고 2시간동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 얼음-배쓰에서 냉각시키고 NH₄Cl 수용액으로 분해시키고, 이 혼합물을 CH₂Cl₂로 3회 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제 : 에틸아세테이트/C₂H₅OH = 99/1)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 증발시키고 잔류물을 디이소프로필 에티르에 교반하였다. 침전물을 여과 및 건조시켜 1016g(59%)의 (E)-3-(3,4-디메톡시페닐)-4-(2-옥소-1-이미다졸리디닐)-2-부텐니트릴(중간체 25)을 수득하였다.

[실시예 A.10]

a) CH₂Cl₂(500㎖)중의 1,1'-카보닐디이미다졸(162.15g) 현탁액을 얼음 배쓰에서 교반하였다. 2,2-디메톡시에탄아민(105.14g)을 적가시키고 수득한 반응 용액을 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음상에서 냉각시키고 30분동안 교반시킨 후, 결정화되게 하였다. 침전물을 여과하고 실온에서 에틸아세테이트(250㎖)중에서 15분동안 교반시킨 후, 얼음 배쓰에서 30분동안 냉각시켰다. 침전물을 여과시키고, DIPE(50㎖)로 2회 세척한 후, 건조시켜 137.4g(69%)의 N-(2,2-디메톡시에틸)-1H-이미다졸-1-카복스아미드(중간체 26)을 수득하였다.

b) CH₂Cl₂(250㎖)중의 5-포밀-2-메톡시페닐 4-메틸벤젠설포네이트(59.1g) 및 요오드화 아연(3g) 혼합물을 실온에서 교반하였다. CH₂Cl₂(100㎖)중의 트리메틸실란카보니트릴(25g) 용액을 적가시키고 이 반응 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하였다. 물(100㎖)를 첨가하고 혼합물을 15분동안 교반하였다. 층분리시키고 수성 상을 CH₂Cl₂로 2회 추출하였다. 분리된 유기층을 물(100㎖)로 2회 세척하고, 건조(MgSO₄), 여과하고 용매를 증발시켰다. 톨루엔을 가하고 로타리 증발기에서 공비증류시켰다. 잔류물을 DIPE에 교반시키고 여과 및 건조시켜 74g(94.6%)의 (±)-5-[시아노[(트리메틸실릴)옥시]메틸]-2-메톡시페닐 4-메틸-벤젠설포네이트(중간체 27)을 수득하였다.

c) (±)-5-[아미노-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸]-2-메톡시페닐 4-메틸-벤젠설포네이트(중간체 28)을 실시예 A.7.c에 기술된 방법에 따라 중간체 27로부터 제조하였다.

d) THF(500㎖)중의 중간체 28 및 중간체 26(35.8g) 혼합물을 교반시키면서 4시간동안 환류시킨 후, 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시켜 정량적인 수율로 (±)-5-[2-[[[(2,2-디메톡시에틸)아미노]카보닐]아미노]-1-[(트리메틸실릴)옥시]에틸]-2-메톡시페닐 4-메틸-벤젠설포네이트(중간체 29)를 수득하였다.

B. 최종 화합물의 제조

실시예 B.1

메탄올/물(2/1)(150㎖)중의 중간체 11(11.2g) 용액을 실온에서 교반하면서 염산(88.3㎖; 0.5N)을 적가하였다. 이 반응 혼합물을 16시간동안 교반시킨 후, 얼음 배쓰에서 냉각시켰다. NaOH(44,15㎖; 1N)을 적가시키고 혼합물을 0℃에서 15분동안 교반시켰다. CH₂Cl₂(150㎖)를 가하고 혼합물을 실온으로 승온되게 하였다. 혼합물을 CH₂Cl₂(100㎖)로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제: 에틸아세테이트/(CH₃OH/NH₃) = 97.5/2.5)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 n-헥산중에서 연마(trituration)시켰다. 잔류물(6g)을 실리카 겔 HPLC(용리제 : CH₂Cl₂/CH₃OH = 94/6)로 재정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 침전물을 여과시키고 n-헥산으로 세척한 후 건조시켜 5.5g(60%)의 (±)-1-[2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]프로필]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온(화합물 1)을 수득하였다.

[실시예 B.2]

화합물 1을 셀룰로즈 트리아세테이트(15-25㎛, 75㎝, 지름 : 5㎝, 유량 : 20㎖/분, 용리제 : C₂H₅OH/H₂O = 95/5)상에서 정제하였다. 두 가지의 목적 분획 그룹을 수집하고 용매를 증발시켜 잔류물(I) 및 잔류물(Ⅱ)를 수득하였다. 잔류물(Ⅰ)을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제 : 에틸아세테이트/(CH₃OH/NH₃) = 97.5(2.5)로 정제하였다. 순수 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 건조시켜 (A)-1-[2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-프로필]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온(화합물 6)을 수득하였다. 잔류물(Ⅱ)를 실리카 겔 단컬럼 크로마토그래피(용리제 : 에틸아세테이트/(CH₃OH/NH₃) = 97.5/2.5)로 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 건조시켜 (B)-1-[2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]프로필]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2H-이미다졸-2-온(화합물 7)을 수득하였다.

[실시예 B.3]

THF(50㎖)중의 중간체(1g) 혼합물을 -78℃에서 질소 흐름 하에서 교반하였다. 페닐리튬(3.52㎖; 사이클로헥산/에테르 =70/30 중의 1.8M 용액)을 적가시키고 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 되게 하고 1시간동안 교반을 계속하였다. 추가의 페닐리튬(1.5㎖)를 실온에서 적가하고 혼합물을 다시 2시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 교반 및 환류시킨 후, 얼음-배쓰에서 냉각시키고 포화 NH₄Cl 용액으로 퀀칭하였다. 이 혼합물을 CH₂Cl₂(3×100㎖)로 추출하였다. 분리된 유기층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과시킨 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 단칼럼 크로마토그래피(용리제 : CH₂Cl₂/CH₃OH/(CH₃OH/NH₃) = 90/5/5)로 정제하였다. 순수 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE 중에서 연마시켰다. 침전물을 여과시키고 물 DIPE로 세척한 후 건조시켜 0.2g(16%)의 (±)-1-[2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-하이드록시-2-페닐에틸]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온(화합물 8)을 수득하였다.

[실시예 B.4]

THF중의 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 용액(4.14㎖; 2M)을 얼음 배쓰에서 냉각되고 있는 DMF(25㎖)중의 화합물 5(2.5g) 용액에 교반시키면서 적가하였다. 혼합물을 추가로 5분동안 교반하였다. 에틸 브로모아세테이트(0.92㎖) 1부를 가하고 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 추가의 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드(2㎖)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물/NH₄Cl에 부었다. 이 혼합물을 DIPE로 추출하고 분리된 유기층을 MgSO₄상에서 건조시키고, 여과시킨 후 용매를 증발시켜 화합물 9를 함유한 시럽 3,3g을 수득하였다. 이 분획을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제 : CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) = 100/0→98/2)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸이세테이트에 용해시키고 다시 용매를 증발시켜 화합물 9를 함유한 시럽 0.7g을 수득하였다. 이 분획을 디에틸 에테르에 재용해시키고 용매를 제거한 후 잔류물을 건조시켜 0.65g(20.2%)의 (±)-에틸 3-[1-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]에틸]-2,3-디하이드로-2-옥소-1H-이미다졸-1-아세테이트(화합물 9)를 수득하였다.

[실시예 B.5]

a) 교반되고 있는 메탄올(48㎖) 및 물(24.95㎖)중의 중간체 20(4.62g) 용액에 HCl(37.82㎖; 0.5N)을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 Na₂CO₃로 염기화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(Na₂SO₄), 여과시킨 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제 : CH₂Cl₂/2-프로파논=40/10, 및 CH₂Cl₂/CH₃OH = 96/4)로 정제한 후 실리카겔 상의 HPLC(용리제 : CH₂Cl₂/CH₃OH = 97/3)로 정제하였다. 순수 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂에 용해시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE중에서 1시간동안 교반시키고 침전물을 여과 및 건조시켜 2.66%(65%)의 (±)-1-[2-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-메톡시페닐]프로필]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-1-온(화합물 10)을 수득하였다.

b) 실시예 B.5.a 에서 설명된 방법을 반복하여 3.66g의 화합물 10을 수득하고 이를 계속하여 카이럴팩(Chiralpak) AS상의 카이럴 컬럼 크로마토그래피(용리제 : 헥산/에탄올 - 70/30)으로 광학적으로 정제하였다. 두 가지의 순수 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 분획(A) 및 분획(B)를 수득하였다. 각 분획을 DIPE 중에서 연마하였다. 각 침전물을 여과하고 DIPE로 세척한 후 건조시켜 0.9g(14%)의 (A)-1-[2-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-메톡시페닐]프로필]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온(화합물 22) 및 0.9g(14%)의 (B)-1-[2-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-메톡시페닐]프로필]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온(화합물 23)을 수득하였다.

[실시예 B.6]

메탄올(100㎖)중의 중간체 21(1.76g) 및 암모늄 아세테이트(5g) 혼합물을 50℃에서 티오펜(4%; 1㎖)의 존재하에 촉매로서의 활성탄에 담지된 팔라듐(1g)으로 수소화시켰다. 수소의 흡입 후, 촉매를 여과시키고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂에 용해시켰다. 이 유기 용액을 K₂CO₃포화 수용액으로 세척(2×100㎖), 건조(MgSO₄), 여과시킨 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 2-프로판올에 용해시키고 HCL(6N)/2-프로판올로 염산염(1 : 1)으로 전환시켰다. 침전물을 여과시키고 2-프로판올 및 DIPE로 세척한 후 건조시켜 0.5g(26%)의 (±)-1-[2-아미노-2-(3,4-디메톡시페닐)-3-(페닐메틸)-2-이미다졸리디논(화합물 11; 융점 221.7℃)을 수득하였다.

[실시예 B.7]

THF(100㎖)중의 중간체 2(5g) 용액을 10℃에서 질소 흐름 하에서 교반하였다. 메틸마그네슘 클로라이드(15.8㎖)를 적가시키고 수득한 반응 혼합물을 실온으로 되게 하였다. 30분동안 교반을 계속하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시켰다. 물(50㎖)를 적가시키고 이 혼합물을 CH₂Cl₂(2(±)100㎖)로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(MgSO₄), 여과시킨 후 용매를 증발시켰다. 분리된 유기층을 건조(MgSO₄), 여과시킨 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 단칼럼 크로마토그래피(용리제 : CH₂Cl₂/CH₃OH/(CH₃OH /NH₃) = 95/2.5/2.5)로 정제하였다. 목적분획을 수집하고 용매를증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트중에서 연마시켰다. 침전물을 여과시키고 에틸아세테이틀 세척한 후 건조시켜 1.4g(26.7%)의 (±)-1-[2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-하이드록시프로필]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온(화합물 12; 융점 136.2℃)을 수득하였다.

[실시예 B.8]

나트륨 보로하이드라이드(1.89g)을 메탄올(100㎖)중의 중간체 24(5.29g) 현탁액을 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반시켰다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂(100㎖)에 용해시켰다. 물(30㎖)를 조심스럽게 가하고 혼합물을 실온에서 20분동안 교반하였다. 분리된 유기층을 건조(MgSO₄), 여과시킨 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH₃CN으로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과시키고 CH₃CN 및 DIPE로 세척한 후 건조시켜 1.71g(32%)의 (±)-1-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-하이드록시에틸]-2-이미다졸리디논(화합물 13; 융점 166.4℃)을 수득하였다.

[실시예 B.9]

아세틸 클로라이드(2.43g)을 CH₂Cl₂(200㎖)중의 화합물 11(10g) 및 트리에틸아민(3,13g) 용액에 적가하고 0℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물(100㎖)로 세척하였다. 유기층을 분리하였다. 수성층을 CH₂Cl₂(2×100㎖)로 추출시켰다. 유기물을 합하고 건조(MgSO₄), 여과시킨 후 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 단칼럼 크로마토그래피(용리제 : CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) = 98/2)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과시키고 에틸 아세테이트 및 DIPE로 세척한 후 건조시켜 4.4g(40%)의 (±)-N-[1-(3,4-디메톡시페닐)2-[2-옥소-3-(페닐메틸)-1-이미다졸리디닐]에틸]아세트아미드(화합물 14; 융점 156.4℃)을 수득하였다.

[실시예 B.10]

THF(100㎖)중의 (±)-1-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-에톡시에틸]-1,3-디하이드로-3-(페닐메틸)-2H-이미다졸-2-온(4.86g) 용액을 실온에서 교반하였다. 페닐리튬(1,27g)를 적가하고 실온에서 혼합물을 밤새 교반하였다. 이 혼합물을 조심스럽게 얼음/물(200㎖)에 붓고 CH₂Cl₂(150㎖)로 3회 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 단칼럼 크로마토그래피(용리제 : CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) = 95/5)로 정제하였다. 목적 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과시키고 에틸 아세테이트 및 DIPE로 세척한 후 건조시켜 0.1g(3%)의 (±)-1-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-에톡시에틸]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온(화합물 15; 융점 133.6℃)을 수득하였다.

[실시예 B.11]

메탄올(150㎖)중의 화합물 14(4.4g) 혼합물을 50℃에서 촉매로서의 활성탄에 담지된 팔라듐(2g)으로 수소화시켰다. 수소의 흡입 후, 촉매를 여과시키고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 CH₃CN으로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과시키고 CH₃CN 및 DIPE로 세척한 후 건조시켜 1.71g(51%)의 (±)-N-[1-(3,4-디메톡시페닐)[2-옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]아세트아미드(화합물 16; 융점 169.1℃)을 수득하였다.

[실시예 B.12]

메탄올(150㎖)중의 중간체 25(1.97g) 혼합물을 50℃에서 티오펜(4%) (1㎖)의 존재하에 촉매로서의 활성탄에 담지된 팔라듐(1g)으로 수소화시켰다. 수소의 흡입 후, 촉매를 여과시키고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔상의 HPLC(용리제 : CH₂Cl₂/CH₃OH = 90/10)로 정제하였다. 순수 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE중에서 교반시키고 여과 및 건조시켰다. 이 분획을 아세틸아세테이트로부터 재결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜 0.96g(48.7%)의 (±)-β-(3,4-디메톡시페닐)-2-옥소-1-이미다졸리딘부탄니트릴(화합물 17)을 수득하였다.

[실시예 B.13]

메탄올(100㎖)중의 중간체 29(0.18g) 및 염산(270㎖) 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음-배쓰에서 냉각시켰다. NaOH(270㎖)를 가하고 CH₂Cl₂로 이 혼합물을 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매를 증발시켰다. 조 오일을 DIPE/에틸아세테이트로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과시키고 DIPE로 세척한 후 건조시켜 32.2g(44%)의 (±)-5-[2-(2,3-디하이드로-2-옥소-1H-이미다졸-1-일)-1-하이드록시에틸]2-메톡시페닐 4-메틸벤젠설포네이트(화합물 18)을 수득하였다.

b) 메탄올(100㎖)중의 화합물 18(5g) 및 수산화 칼륨(5.6g) 혼합물을 2시간동안 교반 및 환류시켰다. 반응 혼합물을 아세트산(8g)으로 처리하였다. 이 혼합물을 CH₂Cl₂(50㎖)로 희석시키고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제 : CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) =97/3→90/10)로 정제하였다. 순수 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 CH₃CN으로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜 1.2g(38.7%)의 (±)-1,3-디하이드로-1-[2-하이드록시-2-(3-하이드록시-4-메톡시페닐)에틸]-2H-이미다졸-2-온(화합물 19)을 수득하였다.

[실시예 B.14]

CH₂Cl₂(100㎖)중의 디에틸아미노황 트리플루오라이드(1.9g) 용액을 -78℃에서 질소 흐름 하에서 교반하였다. CH₂Cl₂(25㎖)중의 (±)-1-[2-(3-(사이클로프로필메톡시)-4-(디플루오로메톡시)페닐]-2-하이드록시에틸]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온(실시예 B.13.a에서 설명된 방법에 따라 제조됨)(4g)을 -78℃에서 적가하고 수득한 반응 혼합물을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 이 혼합물을 물로 분해시키고 CH₂Cl₂로 추출하였다. 분리된 유기층을 건조(MgSO₄), 여과시키고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리제 : CH₂Cl₂/CH₃OH = 97/3)로 정제하였다. 순수 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 DIPE로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과시키고 DIPE로 세척한 후 건조시켜 0.25g(3%)의 (±)-1-[2-(3-사이클로프로메톡시)-4-디프루오로메톡시)페닐-2-플루오로에틸]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온(화합물 20)을 수득하였다.

실시예 B.15

DMF(20㎖)중의 1[[1-(3,4-디메톡시페닐)사이클로프로필]메틸]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온(1.9g) 혼합물을 실온에서 교반하였다. 나트륨 하이드라이드(60%)(0.28g)을 15분에 걸쳐 소량씩 가하였다. 이 혼합물을 30분동안 교반하였다. DMF(5㎖)중의 브로모메틸벤젠(1.45g) 용액을 15분에 걸쳐 적가하였다. 이 반응 혼합물을 1시간동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다. 잔류물을 유리필터상의 실리카겔(용리제 : CH₂Cl₂/CH₃OH = 95/5)로 정제하였다. 순수 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르(20㎖)로부터 결정화시켰다. 침전물을 여과 및 건조시켜 1.3g(51%)의 1-[[1-3,4-디메톡시페닐]사이클로프로필]메틸]-1,3-디하이드로-3-(페닐메틸)-2H-이미다졸-2-온(화합물 21; 융점 110.5℃)을 수득하였다.

상기 실시예들 중 하나에 따라 다음의 화합물들을 제조하였다(실시예 번호).

[표 1]

[표 2]

[표 3]

[표 4]

[C. 약리학적 실시예]

다음의 화합물들을 포함하는 일반식 (Ⅰ)의 화합물들의 시험관내 및 생체내 PDE IV 억제 활성을 이하의 두 가지 실시예를 통하여 보여준다:

1,3-디하이드로-1-[2-(3,4-디메톡시페닐)프로필]-2H-이미다졸-2-온(화합물 76); 1,3-디하이드로-1-[2,-(3,4-디메톡시페닐)프로필]-5-메틸-2H-이미다졸-2-온(화합물 77); 1-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-이미다졸-2-온(화합물 78);1,3-디하이드로-1-[2,-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-2H-이미다졸-2-온(화합물 79); 1-[2-(3,4-디메톡시페닐)프로필]-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-이미다졸-2-온(화합물 80); 1,3-디하이드로-1-[2-(2-브로모-4,5-디메톡시페닐)에틸]-2H-이미다졸-2-온(화합물 81); 1[2-(3,4-디에톡시페닐)에틸]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온(화합물 82); 1,3-디하이드로-1-[2-(3,4-디메톡시페닐)-2-메톡시에틸]-2H-이미다졸-2-온(화합물 83); 1,3-디하이드로-1-[(3,4-디메톡시페닐)메틸]-2H-이미다졸-2-온(화합물 84); 1,3-디하이드로-1-[3-(3,4-디메톡시페닐]-2H-이미다졸-2-온(화합물 85); 및 1,3-디하이드로-1-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-3-메틸-2H-이미다졸-2-온(화합물 86).

[실시예 C.1]

바큘로바이러스 벡터(bacrluvirus vector)에 의해 곤충 세포내에서 생성된 인간의 단일핵 임포사이트 포스포디에스테라제 타입 Ⅳ B(recombinant human mononuclear lymphocyte(MNL) phosphodiesterase type Ⅳ B)의 억제

본 발명의 화합물의 알러지성 및 아토피성 질환에 대한 완화 및/또는 치료 효과를 인간의 단일액 임포사이트 포스포디에스테라제 타입 Ⅳ B에 대한 억제 효과를 검출하기 위한 시험관내 분석 시스템으로 평가하였다.

곤충 세포를 재조합 바큘로바이러스로 감염시키고 72시간 경과 후, 곤충 세포를 수집하고 5분동안 500g을 펠렛화시켰다. 이 세포들을 20mM 트리스(Tris), 10mM EGTA, 2mM Na₂EDTA, 1% 트리톤(Triton)-X-100, 1mM Na₃VO₄, 10mM NaF, 2μg/㎖의 류펩틴(leupeptine), 펩스타틴(pepstatine) 및 아프로티닌, 0.3㎍/㎖의 벤즈아미딘 및 100㎍/㎖의 TPCK로 구성되고 pH가 7.5인 용혈-완충액 10㎖에서 용혈시켰다. 얼음위에서 5분 후, 가용화된 세포를 4℃에서 15분동안 4000rpm에서 원심 분리시켰다. 수득한 상승액을 0.45㎛ 필터(밀리포어)에 여과시키고 TBS 완충액(50mM 트리스, 150mM NaCl, pH=7.4)에 도입하였다.

이어서, 포스포디에스테라제 타입 Ⅳ B를 함유한 상등액을, 미리 5㎖의 100mM 글리신(pH=3.5)으로 활성화되고 20㎖의 50mM 트리스, 150mM NaCl(pH=7.4)로 평형화된 5㎖의 안티-플랙-M₂친화성 겔 칼럼(anti-FLAG-M₂affinity gel column)에 로딩(loading)하였다. 평형화 완충액으로 칼럼을 세척한 후, 37.5㎕의 1M 트리스(pH=8)을 함유한 1.5㎖ 의 분획에 용리시켰다. 이 분획을 20mM 트리스, 2mM Na₂EDTA 및 400mM NaCl(pH=7.5)에 대하여 밤새 투석시키고 PDE Ⅳ 활성에 대하여 시험하였다. SDS PAGE 및 웨스턴 블릿(Weatern Blot)(안티 플랙 M₂)에 대하여 동정하였다. 활성 분획을 모으고 10% 글리세롤에 도입하고 -70℃에 저장하였다.

배양 혼합물(pH 8) (200㎕)은 20mM 트리스, 10mM 마그네슘 설페이트, 0.8μM³H-cAMP(310mCi/mmol) 및 포스포디에스테라제 타입 Ⅳ를 포함하고 있었으며, 이 양은 효소 활성에 따른다. 단백질 농도는 27℃에서 최대 10분의 배양시간동안 포스포디에스테라제 활성이 선형적인 증가를 나타내고 초기 기질의 10%미만이 가수분해되는 것으로 선택되었다.

상이한 화합물의 포스포디에스테라제 활성에 대한 효과를 시험한 경우, cAMP가 없는 매질은 5분동안 화합물(들) 또는 그의 캐리어(DMSO-1% 최종 농도)로 배양되었다. 효소 반응은³H-cAMP를 첨가함으로서 개시되었으며 100℃에서 5분동안 수조에 마이크로타이터-플레이트(microtiter-plate)를 옮긴 후 10분 뒤에 종료되었다. 실온으로 냉각시킨 후, 염기성 포스파타제(0.25㎍/㎖)를 첨가시키고 혼합물을 37℃에서 20분 동안 배양하였다. 혼합물 100㎕를 계속하여, 300㎕의 DEAE-세파덱스(Sephadex)-A25 현탁액이 충진된 GF-B 필터-마이크로타이터-플레이트(밀리포어)에 도입하였다. 플레이트를 75㎕의 20mM 트리스(pH=7.5)로 3회 세척하고 팩커드 탑 카운트 신틸레이션 카운터(Packard Top Count scintillation counter)로 계량하기 위하여 여액을 수집하였다.

본 발명의 화합물의 인간의 재조합 MNL 포스포디에스테라제 Ⅳ B에 대한 억제 효과를 본 화합물의 상이한 농도에서 측정하였다. IC₅₀값(M으로 표현됨)을 수득한 억제치로부터 도식적으로 계산하였다. 표 5는 본 발명의 화합물의 인간의 재조합 MNL PDE Ⅳ B에 대한 가용 IC₅₀값들을 나타내고 있다.

[표 5]

[실시예 C.2]

마우스의 귀에 덱스트란-유도 부종의 생성

정상적이고 비-민감화된 마우스에 덱스트란 T500 전신 주사를 놓으면 혈관의 침투성이 증가되어 관이 유출 및 사지(extremities)의 부종을 만들어낸다. 덱스트란을 청색 염료와 함께 주사하는 경우 귀의 청색화가 가장 뚜렷한 부종 반응의 특징이다.

체중 24-26g의 수컷 스위스 마우스에 PEG-200 또는 용매에 상이한 농도로 용해된 시험 화합물을 경구적으로 예비처리하였다. 1시간 후, 12㎎/㎖의 덱스트란 T500 및 폰타민 스카이-블루(pontamine sky-blue) 염료를 체중 10g당 0.1㎖의 비율로 함유한 등장성 염수 용액 2.6㎎/㎖를 마우스에 혈관내 주사하였다. 1시간 45분 후, 이 실험 동물을 에테르로 희생시키고 귀를 제거하였다. 관외 유출된 염료의 추출 및 정량화를 Van Wauwe 및 Goossens의 문헌 Drug Dev. Res. 1986, 8,213-218에 기술된 바와 같이 시행하였다.

염료의 관외 유출은 양쪽 귀에서 추출된 염료의 농도로 정의되는 청색화치(blueing value)로 특징지워진다. 대조군의 청색화치는 일군의 마우스를 덱스트란 T500 및 청색 염료만을 함유한 염수 용액을 주사하여 얻은 평균 청색화치로 한차례 결정되었다. 표 6은 시험 화합물을 5㎎/㎏의 투여량으로 투여한 경우, 대조군의 관외 유출과 비교한 관외 유츨 억제(%)를 나타내고 있다. 별표(*)로 표시된 시험 화합물은 2.5㎎/㎏의 투여량으로 시험되었다.

[표 6]

[D. 조성물 실시예]

이하의 제형들은 본 발명에 따라 동물 또는 인간에 전신 또는 국부적으로 투여하기에 적합한 대표적인 약제학적 조성물을 예시적으로 나타낸 것이다.

이 실시예들에 사용된 활성 성분(A,I)은 일반식 (Ⅰ)의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 부가염과 관련되어 있다.

[실시예 D.1]

필름 코팅된 정제

정제 코어(core)의 제조

100g의 활성 성분, 570g의 락토즈 및 200g의 전분 혼합물을 잘 혼합시킨 후 약 200㎖의 물중의 5g의 나트륨 도데실 설페이트 및 10g의 폴리비닐피롤리돈 용액을 습윤시켰다. 젖은 분말 혼합물을 체(sieve)로 치고, 건조시키고 다시 체로 쳤다. 그 후, 100g의 미세 결정 셀룰로즈 및 15g의 수소화된 야채유를 가하였다. 이 전부를 잘 혼합시키고 정제로 압축시켜 각각이 10㎎의 활성 성분을 함유하고 있는 10,000개의 정제를 만들었다.

코팅

75㎖의 변성 에탄올중의 10g의 메틸 셀룰로즈 용액에 150㎖의 디클로로메탄중의 5g의 에틸 셀룰로즈 용액을 가하였다. 그 후, 75㎖의 디클로로메탄 및 2.5㎖의 1,2,3-프로판트리올을 가하였다. 10g의 폴리에틸렌 글리콜을 용융시키고 75㎖의 디클로로메탄에 용해시켰다. 후자의 용액을 전자에 가한 후 2.5g의 마그네슘 옥타데카노에이트, 5g의 폴리비닐피롤리돈 및 30g의 농축 색소 현탁액을 가하고 전체를 균질화시켰다. 코팅장치에서 위에서 얻어진 혼합물로 정제 코어를 코팅하였다.

[실시예 D. 2]

2% 크림

75㎖의 스테아릴 알콜, 2㎎의 세틸 알콜, 20㎎의 솔비탄 모노스테아레이트 및 10㎎의 이소프로필 미리스테이트를 자켓(jacket)이 설치된 이중벽 용기에 도입하고 혼합물이 완전히 용융될 때까지 가열하였다. 이 혼합물을 별도로 제조된 정제수, 200㎎의 프로필렌 글리콜 및 15㎎의 폴리솔베이트 60의 혼합물(70 내지 75℃)에 액체용 균질화기를 사용하여 첨가하였다. 수득한 유제(emulsion)를 연속적을 혼합시키면서 25℃이하로 냉각되게 하였다. 그 후, 20㎎의 활성 성분, 1㎎의 폴리솔베이트 80 및 정제수 용액 및 정제수 중의 2㎎의 무수 나트륨 설파이트 용액을 연속적으로 혼합시키면서 유제에 가하였다. 크림, 1g의 활성성분을 균질화시키고 적절한 튜브에 충진하였다.

[실시예 D. 3]

2% 국부용 겔

정제수중의 200㎎의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 용액에 교반하면서 20㎎의 활성 성분을 첨가하였다. 완전히 용해될 때까지 염산을 가한후, pH가 6.0이 될 때까지 수산화 나트륨을 가하였다. 이 용액을 50㎎의 폴리프로필렌 글리콜중의 10㎎의 카라게난(carragreenan) PJ 50 분산액에 혼합시키면서 가하였다. 천천히 혼합시키면서 혼합물을 50℃로 가열하고 50㎎의 에틸 알콜(95v/v%)를 가하면서 약 35℃로 냉각되게 하였다. 1g을 만들기 위한 잔량의 정제수를 가하고 혼합물을 균질하게 혼합하였다.

[실시예 D. 4]

2% 국부용 크림

정제수중의 200㎎의 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 용액에 교반하면서 20㎎의 활성 성분을 첨가하였다. 완전히 용해될 때까지 염산을 가한 후, pH가 6.0이 될 때까지 수산화 나트륨을 가하였다. 교반하면서 50㎎의 글리세롤 및 35㎎의 폴리솔베이트 60을 가하고 혼합물을 70℃로 가열하였다. 수득한 혼합물을 100㎎의 광유, 20㎎의 스테아릴 알콜, 20㎎의 세틸 알콜, 20㎎의 글리세롤 스테아레이트 및 15㎎의 솔베이트 60 혼합물(70℃의 온도를 가짐)에 천천히 혼합시키면서 가하였다. 25℃이하로 냉각시킨 후, 1g을 만들기 위한 잔량의 정제수를 가하고 혼합물을 균질하게 혼합하였다.

[실시예 D.5]

2% 리포좀 제형

에틸알콜 7.5g 중의 10g 포스파디틸 콜린 및 1g 콜레스테롤 혼합물을 교반시키면서 완전히 용해될 때까지 40℃로 가열하였다. 미세한 2g의 활성 성분을 40℃로 가열하면서 교반하여 정제수에 용해시켰다. 알콜성 용액을 10분동안 균질화시키면서 수성 용액에 천천히 가하였다. 정제수중의 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 1.5g를 완전히 팽윤될 때까지 혼합하면서 가였다. 수득한 용액을 1N 수산화 나트륨으로 pH를 5.0으로 조정하고 100g을 만들기 위한 잔량의 정제수로 희석하였다.

Claims

포스포디에스테라제 Ⅳ(PDE Ⅳ)의 비정상적인 효소 활성 또는 촉매 활성과 관련되는 질환 상태, 및/또는 생리학적으로 해로운 정도로 과도한 사이토킨(cytokine)에 관련되는 질환 상태를 앓고 있는 온혈 동물을 치료하기 위한 의약 제조용으로서의 하기 일반식 (Ⅰ)의 구조를 가진 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염 또는 입체 화학적 이성체의 용도:

상기 식에서,

R¹및 R²는 서로 독립적으로 수소; C_1-6알킬; 디플루오로메틸; 트리플루오로메틸; C_3-6사이클로알킬; 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가진 포화 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클; 인다닐; 비사이클로[2.2.1]-2-헵테닐; 비사이클로[2.2.1]헵타닐; C_1-6알킬설포닐; 아릴설포닐; 또는 아릴, 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, C_3-7사이클로알킬 및 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가진 포화 5-,6- 또는 7-원 헤테로사이클중에서 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C_1-10알킬이고,

R³은 수소, 할로 또는 C_1-6알킬옥시이며

R⁴는 수소; 할로; C_1-6알킬; 트리플루오로메틸; C_3-6사이클로알킬; 카복실; C_1-4알킬옥시카보닐; C_3-6사이클로알킬아미노카보닐; 아릴; Het¹; 또는 시아노, 아미노, 하이드록시, C_1-4알킬카보닐아미노, 아릴 또는 Het¹에 의해 치환된 C_1-6알킬이거나,

R⁴는 하기 일반식의 래디칼이고,

-O-R⁶(a-1);

또는 -NH-R⁷(a-2);

(여기에서,

R⁶은 수소; C_1-6알킬; 하이드록시, 카복실, C_1-4알킬옥시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, Het¹또는 아릴에 의해 치환된 C_1-6알킬이고,

R⁷은 수소; C_1-6알킬; C_1-4알킬카보닐; 하이드록시, 카복실, C_1-4알킬옥시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, Het¹또는 아릴에 의해 치환된 C_1-6알킬이다)

R⁵는 수소, 할로, 하이드록시 또는 C_1-6알킬이거나,

R⁴및 R⁵는 함께 하기 일반식의 2가 래디칼을 형성할 수 있고,

-(CH₂)n-(b-1);

-CH₂--CH₂-O-CH₂--CH₂-(b-2);

-CH₂--CH₂-N(R⁸)-CH₂--CH₂-(b-3);

또는 -CH₂-CH=CH-CH₂-(b-4);

(여기에서,

n은 2,3,4 또는 5이고,

R⁸은 수소, C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐 또는 p-톨루엔설포닐이다)

Y는 직접 결합, 할로 C_1-4알칸디일 또는 C_1-4알칸디일이고,

-A-B-는 하기 일반식의 2가 래디칼이며,

-CR⁹=CR¹⁰-(c-1);

또는 -CHR⁹-CHR¹⁰-(c-2);

(여기에서, R⁹및 R¹⁰은 서로 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬이다)

L은 수소; C_1-6알킬; C_1-6알킬카보닐; C_1-6알킬옥시카보닐; 하이드록시, C_1-4알킬옥시, C_1-4알킬옥시카보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, 아릴 및 Het²로 구성된 그룹중에서 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C_1-6알킬; C_3-6알케닐; 아릴에 의해 치환된 C_3-6알케닐; 피페리디닐; C_1-4알킬 또는 아릴 C_1-4알킬에 의해 치환된 피페리디닐; C_1-6알킬설포닐 또는 아릴설포닐이고, 아릴은 패닐, 또는 할로, 하이드록시, C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시, C_3-6사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 카복실, C_1-4알킬옥시카보닐 및 C_1-4알킬카보닐아미노로 구성된 그룹중에서 선택된 1. 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이며,

Het¹은 피리디닐; C_1-4알킬로 치환된 피리디닐; 푸라닐; C_1-4알킬로 치환된 푸라닐; 티에닐; C_1-4알킬카보닐아미노로 치횐된 티에닐; 하이드록시피리디닐; C_1-4알킬 또는 C_1-4알콕시 C_1-4알킬로 치환된 하이드록시피리디닐; 아미다졸릴; C_1-4알킬로 치환된 이미다졸릴; 티아졸릴; C_1-4알킬로 치환된 티아졸릴; 옥사졸릴; C_1-4알킬로 치환된 옥사졸릴; 이소퀴놀리닐; C_1-4알킬로 치환된 이소퀴놀리닐; 퀴놀리노닐; C_1-4알킬로 치환된 퀴놀리노닐; 모르폴리닐; 피페리디닐; C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시카보닐 또는 아릴 C_1-4알킬로 치환된 피페리디닐; 피페라지닐; C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시카보닐 또는 아릴 C_1-4알킬로 치횐된 피레라지닐이고,

Het²는 모르폴리닐; 피페리디닐; C_1-4알킬 또는 아릴 C_1-4알킬로 치환된 피페리디닐; 피페라지닐; C_1-4알킬 또는 아릴 C_1-4알킬로 치환된 피페라지닐; 피리디닐; C_1-4알킬로 치환된 피리디닐; 푸라닐; C_1-4알킬로 치환된 푸라닐; 티에닐, 또는 C_1-4알킬 또는 C_1-4알킬카보닐아미노로 치환된 티에닐이다.
제 1 항에 있어서,

R¹및 R²가 서로 독립적으로 수소; C_1-6알킬; 디플루오로메틸; 트리플루오로메틸; C_3-6사이클로알킬; 비사이클로[2.2.1]-2-헵테닐; C_3-7사이클로알킬(이것의 1 또는 2개의 탄소 원자는 산소, 황 및 질소중에서 선택된 헤테로 원자에 의해 임의로 대체될 수 있다)중에서 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C_1-10알킬이고,

L은 수소; C_1-6알킬; 하이드록시, C_1-4알킬옥시, C_1-4알킬옥시카보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬) 아미노, 아릴 및 Het²에 의해 치환된 C_1-6알킬; C_3-6알케닐; 아릴에 의해 치환된 C_3-6알케닐; 피페리디닐; C_1-4알킬 또는 아릴 C_1-4알킬에 의해 치환된 피페리디닐; C_1-6알킬설포닐 또는 아릴설포닐이며,

아릴은 페닐, 또는 할로, C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시, C_3-6사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아미노 및 C_1-4알킬카보닐아미노중에서 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐인 화합물의 용도.
제 1 항에 있어서,

R¹및 R²는 서로 독립적으로 수소; C_1-6알킬; 디플루오로메틸; 트리플루오로메틸; C_3-6사이클로알킬; 또는 비사이클로[2.2.1]-2-헵테닐이고,

R⁴는 수소; C_1-6알킬; 트리플루오로메틸; C_3-6사이클로알킬; 카복실; C_1-4알킬옥시카보닐; C_3-6사이클로알킬아미노카보닐; 아릴; Het¹; 또는 시아노, 아미노, 하이드록시, C_1-4알킬카보닐아미노, 아릴 또는 Het¹에 의해 치환된 C_1-6알킬이거나,

R⁴는 하기 일반식의 래디칼이며,

-O-R⁶(a-1);

또는 -NH-R⁷(a-2)

(여기에서,

R⁶은 수소; C_1-6알킬; 하이드록시, 카복실, C_1-4알킬옥시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, Het¹또는 아릴에 의해 치환된 C_1-6알킬이고,

R⁷은 수소; C_1-6알킬;C_1-4알킬카보닐; 하이드록시, 카복실, C_1-4알킬옥시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, Het1¹또는 아릴에 의해 치환된 C_1-6알킬이다)

R⁵는 수소, 하이드록시 또는 C_1-6알킬이거나,

R⁴및 R⁵는 함께 하기 일반식의 2가 래디칼을 형성할 수 있고,

-(CH₂)n-(b-1);

-CH₂-CH₂O-CH₂-CH₂-(b-2);

-CH₂-CH₂-N(R⁸)-CH₂-CH₂(b-3);

또는 -CH₂-CH=CH-CH₂(b-4);

(여기에서,

n은 2, 3, 4 또는 5이고,

R⁸은 수소, C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐 또는 p- 톨루엔설포닐이다)

Y는 직접 결합 또는 C_1-4알칸디일이고,

-A-B-는 하기 일반식의 2가 래디칼이며,

-CR⁹=CR¹⁰-(c-1);

또는 -CHR⁹-CHR¹⁰-(c-2);

(여기에서, R⁹및 R¹⁰은 서로 독립적으로 수소 또는 C_1-4알킬이다)

L은 수소; C_1-6알킬; 하이드록시, C_1-4알킬옥시, C_1-4알킬옥시카보닐, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, 아릴 또는 Het²에 의해 치환된 C_1-6알킬; C_3-6알케닐; 아릴에 의해 치환된 C_3-6알케닐; 피페리디닐; C_1-4알킬 또는 아릴 C_1-4알킬에 의해 치환된 피페리디닐; C_1-6알킬설포닐 또는 아릴설포닐이고,

아릴은 페닐, 또는 할로, C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시, C_3-6사이클로알킬, 트리플루오로메틸, 아미노 및 C_1-4알킬카보닐아미노중에서 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 페닐인 화합물의 용도.
제 1 항에 있어서.

R⁴는 할로; 트리플루오로메틸; C_3-6사이클로알킬; C_3-6사이클로알킬아미노카보닐; 아릴; Het¹; 또는 시아노, 아미노, 하이드록시, C_1-4알킬카보닐아미노, 아릴 또는 Het¹에 의해 치환된 C_1-6알킬이거나,

R⁴는 하기 일반식의 래디칼이고,

-O-R⁶(a-1);

또는 -NH-R⁷(a-2);

(여기에서,

R⁶은 하이드록시, 카복실, C_1-4알킬옥시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬) 아미노, Het¹또는 아릴에 의해 치환된 C_1-6알킬이고,

R⁷은 수소; C_1-6알킬; C_1-4알킬카보닐; 하이드록시, 카복실, C_1-4알킬옥시카보닐, 아미노, 모노-또는 디(C_1-4알킬)아미노, Het¹또는 아릴에 의해 치환된 C_1-6알킬이다)

R⁵는 할로이거나,

R⁴및 R⁵는 함께 하기 일반식의 2가 래디칼

-(CH₂)n-(b-1);

-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-(b-2);

-CH₂-CH₂-N(R⁸)-CH₂-CH₂-(b-3);

또는 -CH₂-CH=CH-CH₂(b-4);

(여기에서,

n은 2, 3, 4 또는 5이고,

R⁸은 수소, C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐 또는 p-톨루엔설포닐이다)을 형성하는 화합물의 용도.
제 1 항에 있어서,

R¹이 수소; 1 또는 2개의 탄소 원자가 산소, 황 및 질소중에서 선택된 헤테로 원자로 대체된 C_3-6사이클로알킬; 비사이클로[2.2.1]-2-헵테닐; C_1-6알킬설포닐; 아릴설포닐; 또는 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, C_3-7사이클로알킬 및 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가진 포화 5-,6- 또는 7-원 헤테로사이클중에서 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C_1-10알킬인 화합물의 용도.
제 1 항에 있어서.

R⁴가 할로; C_3-6사이클로알킬; C_3-6사이클로알킬아미노카보닐; 아릴; Het¹; 또는 아미노, C_1-4알킬카보닐아미노, 아릴 또는 Het¹에 의해 치환된 C_1-6알킬이거나,

R⁴는 하기 일반식의 래디칼이고,

-O-R⁶(a-1);

또는 -NH-R⁷(a-2);

(여기에서,

R⁶은 C_1-6알킬; 하이드록시, 카복실, C_1-4알킬옥시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, Het¹또는 아릴에 의해 치환된 C_1-6알킬이고,

R⁷은 수소; C_1-6알킬; C_1-4알킬카보닐; 하이드록시, 카복실, C_1-4알킬옥시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, Het¹또는 아릴에 의해 치환된 C_1-6알킬이다)

R⁵는 할로이거나,

R⁴및 R⁵는 함께 하기 일반식의 2가 래디칼

-(CH₂)n-(b-1);

-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-(b-2);

-CH₂-CH₂-N(R⁸)-CH₂-CH₂-(b-3);

또는 -CH₂-CH=CH-CH₂(b-4);

(여기에서,

n은 2, 3, 4 또는 5이고,

R⁸은 수소, C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐 또는 p-톨루엔설포닐이다)을 형성하는 화합물의 용도.
제 1 항에 있어서,

R¹이 수소; C_1-6알킬; 디플루오로메틸; 트리플루오로메틸; 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가진 포화 5-,6- 또는 7-원 헤테로사이클; 인다닐; 비사이클로[2.2.1]-2-헵테닐; 비사이클로[2.2.1]헵타닐; C_1-6알킬설포닐; 아릴설포닐; 또는 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, C_3-7사이클로알킬 및 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가진 포화 5-,6- 또는 7-원 헤테로사이클중에서 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C_1-10알킬인 화합물의 용도.
제 1 항에 있어서,

R⁴는 C_1-6알킬; 트리플루오로메틸; C_3-6사이클로알킬; 카복실; C_1-4알킬옥시카보닐; C_3-6사이클로알킬아미노카보닐; 또는 시아노, 아미노, 하이드록시 또는 C_1-4알킬카보닐아미노에 의해 치환된 C_1-6알킬이거나

R⁴는 하기 일반식의 래디칼이고,

-O-R⁶(a-1);

또는 -NH-R⁷(a-2);

(여기에서,

R⁶은 카복실, C_1-4알킬옥시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, Het¹또는 아릴에 의해 치환된 C_1-6알킬이고,

R⁷은 수소; C_1-6알킬; C_1-4알킬카보닐; 하이드록시, 카복실, C_1-4알킬옥시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, Het¹또는 아릴에 의해 치환된 C_1-6알킬이다)

R⁵는 C_1-6알킬이거나,

R⁴및 R⁵는 함께 하기 일반식의 2가 래디칼

-(CH₂)n-(b-1);

-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-(b-2);

-CH₂-CH₂-N(R⁸)-CH₂-CH₂-(b-3);

또는 -CH₂-CH=CH-CH₂(b-4);

(여기에서,

n은 2, 3, 4 또는 5이고,

R⁸은 수소, C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐 또는 p-톨루엔설포닐이다)을 형성하는 화합물의 용도.
제 1 항에 있어서,

R¹이 수소; 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가진 포화 5-,6- 또는 7-원 헤테로사이클; 인다닐; 비사이클로[2.2.1]-2-헵테닐; 비사이클로[2.2.1]헵테닐; C_1-6알킬설포닐; 아릴설포닐; 또는 피리디닐, 티에닐, 푸라닐, C_3-7사이클로알킬 및 산소, 황 및 질소중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로 원자를 가진 포화 5-,6- 또는 7-원 헤테로사이클중에서 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 치환된 C_1-10알킬인 화합물의 용도.
제 1 항에 있어서,

R⁴가 C_3-6사이클로알킬; C_3-6사이클로알킬아미노카보닐; 또는 아미노 또는 C_1-4알킬카보닐아미노에 의해 치환된 C_1-6알킬이거나,

R⁴는 하기 일반식의 래디칼이고,

-O-R⁶(a-1);

또는 -NH-R⁷(a-2);

(여기에서,

R⁶은 카복실, C_1-4알킬옥시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, Het¹또는 아릴에 의해 치환된 C_1-6알킬이고,

R⁷은 수소; C_1-6알킬; C_1-4알킬카보닐; 하이드록시, 카복실, C_1-4알킬옥시카보닐, 아미노, 모노- 또는 디(C_1-4알킬)아미노, Het¹또는 아릴에 의해 치환된 C_1-6알킬이다)

R⁴및 R⁵는 함께 하기 일반식의 2가 래디칼

-(CH₂)n-(b-1);

-CH₂-CH₂-O-CH₂-CH₂-(b-2);

-CH₂-CH₂-N(R⁸)-CH₂-CH₂-(b-3);

또는 -CH₂-CH=CH-CH₂(b-4);

(여기에서,

n은 2, 3, 4 또는 5이고,

R⁸은 수소, C_1-6알킬, C_1-6알킬설포닐 또는 p-톨루엔설포닐이다)을 형성하는 화합물의 용도.
제 1 항에 있어서,

R¹이 C_1-6알킬, C_3-6사이클로알킬, 또는 C_3-7사이클로알킬로 치환된 C_1-10알킬이고, R²가 C_1-6알킬인 화합물의 용도.
제 1 항 내지 제 12 항중 어느 한 항에 있어서, Y가 메틸렌인 화합물의 용도.
제 1 항 내지 제 13 항중 어느 한 항에 있어서, L이 수소인 화합물의 용도.
제 1 항에 있어서,

1[[1-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-사이클로프로필]-메틸]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온; 1-[2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]-2-메틸프로필]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온; 1-[2-[3-(사이클로펜틸옥시)-4-메톡시페닐]프로필]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온; 및 1-[2-[3-(사이클로프로필메톡시)-4-메톡시페닐]프로필]-1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온; 이들의 입체 화학적 이성체 및 약제학적으로 허용되는 산 부가염중에서 선택된 화합물.
제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서, 의약이 알러지성, 아토피성 또는 염증성 질환을 앓고 있는 온혈 동물을 치료하기 위하여 사용되는 화합물의 용도.
제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 있어서, 의약이 아토피성 피부염을 앓고 있는 온혈 동물을 치료하기 위하여 사용되는 화합물을 용도.
1,3-디하이드로-1-[3-(3,4-디메톡시페닐)프로필]-2H-이미다졸-2-온;

1,3-디하이드로-1-[2-(3,4-디메톡시페닐)프로필]5-메틸-2H-이미다졸-2-온;

1-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-이미다졸-2온;

1,3-디하이드로-1-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-2H-이미다졸-2-온;

1-[2-(3,4-디메톡시페닐)프로필]-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-이미다졸-2-온;

1-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1,3-디하이디로-2H-이미다졸-2-온;

1,3-비스[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-이미다졸-2-온; 및

1-[2-(3,4-디메톡시페닐)에틸]-3-페닐메틸-1,3,4,5-테트라하이드로-2H-이미다졸-2-온을 제외한, 제 1 항 내지 제 14 항중 어느 한 항에 기술된 화합물.
약제학적으로 허용되는 담체, 및 활성 성분으로서 알러지성, 아토피성 및 염증성 질환을 완화 및/또는 치료하는데 유효한 양으로 제 17항에 기술된 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
제 17 항에 따른 화합물의 치료학적 유효량을 약제학적 담체와 완전히 혼합시킴을 특징으로 하여 제 18 항에 따른 약제학적 조성물을 제조하는 방법.
의약으로 사용하기 위한 제 17 항에 기술된 화합물.
a) 하기 일반식 (Ⅱ)의 화합물을 반응-불활성 용매중에서, 염기의 존재하에 일반식(Ⅲ)이 화합물로 N-알킬화시키고; L이 적절한 보호 그룹으로 대체된 일반식(Ⅱ)의 중간체가 N-알킬화 반응에 사용된 경우에는 공지의 탈보호 반응에 의해 하기 일반식(Ⅰ-a)의 화합물을 수득하거나;

b) 하기 일반식(Ⅳ)의 유기 금속 화합물을 반응 불활성 용매중에서 하기 일반식 (Ⅴ)의 1,3-디하이드로-2H-이미다졸-2-온 유도체와 반응시키고; L이 적절한 보호그룹으로 대체된 일반식(Ⅴ)의 중간체가 이 반응에 사용된 경우에는 공지의 탈보호 반응에 의해 하기 일반식(Ⅰ-a)의 화합물을 수득하거나;

c) 하기 일반식(Ⅵ)의 중간체 또는 그의 작용성 유도체를 반응 불활성 용매중에서 적절한 산의 존재하에 폐환시켜 일반식(Ⅰ-a-1)의 화합물을 수득하거나;

d) 하기 일반식(Ⅵ-1)의 중간체 또는 그의 작용성 유도체를 반응 불활성 용매중에서 적절한 산의 존재하에 폐환시켜 일반식(Ⅰ-a-1-1)의 화합물을 수득하거나;

e) 하기 일반식(Ⅶ)의 중간체 또는 그의 작용성 유도체를 반응 불활성 용매중에서 적절한 이소시아네이트의 존재하에 폐환시켜 일반식(Ⅰ-a-1)의 화합물을 수득하거나;

f) 하기 일반식(Ⅶ)의 중간체 또는 그의 작용성 유도체를 반응 불활성 용매중에서 적절한 시아니드와 반응시키고; 이렇게 하여 생성된 상응되는 N-시아니드 유도체를 산의 존재하에서, 반응 혼합물의 pH 를 염기성을 유지하면서 추가로 가수분해시키고; 그 후, 생성된 상응하는 우레움 유도체를 폐환시켜 일반식(Ⅰ-a-1)의 화합물을 생성시키거나;

g) 하기 일반식(Ⅷ)의 중간체 또는 그의 작용성 유도체를 반응 불활성 용매중에서 포스겐, 우레움 또는 N,N'-카보닐디이미다졸의 존재하에 폐환시켜 일반식(Ⅰ-a-2)의 화합물을 수득하고; 필요한 경우,

i) 일반식(Ⅰ-a)의 화합물을 일반식 L-W³(Ⅸ)(여기에서, L는 제 1 항에서 L 에 대해 정의한 바와 동일하지만 수소는 아니며, W³은 반응성 이탈 그룹이다)의 화합물과 반응시켜 일반식(Ⅰ-b)의 화합물을 수득하거나;

ⅱ) 공지의 부가 반응에 따라 일반식(Ⅰ-a)의 화합물을 일반식(Ⅰ-b)의 화합물로 전환시키거나;

ⅲ) 공지의 수소화 기술에 따라 일반식(Ⅰ-a-1)의 화합물을 일반식(Ⅰ-a-2)의 화합물로 전환시키거나;

ⅳ) 공지의 탈수소화 기술에 따라 일반식(Ⅰ-a-2)의 화합물을 일반식(Ⅰ-a-1)의 화합물로 전환시킴으로서 일반식 (Ⅰ)의 화합물을 상호 전환시키고;

필요에 따라, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 산으로 처리하여 산부가염으로 전환시키거나, 염기로 처리하여 염기 부가염으로 전환시키거나, 또는 반대로, 산 부가염을 염기로 처리하여 유리 염기로 전환시키거나 염기 부가염을 산으로 처리하여 유리산으로 전환시키고; 필요에 따라, 그의 N-옥사이드 및/또는 입체화학적 이성체를 제조함을 특징으로 하여 제 1 항에 따른 화합물을 제조하는 방법;

상기 식에서,

R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁹, R¹⁰, L, -A-B- 및 Y는 제 1 항에서 정의한 바와 같으며,

L'는 제 1 항에서 정의한 L과 동일한 의미를 갖거나, 적절한 보호 그룹이고,

L는 제 1 항에서 정의한 L과 동일한 수소는 아니며,

M은 금속 이온 또는 금속 복합체 이온이고,

P는 보호 그룹이며,

W¹및 W²는 반응성 이탈 그룹이다.