HRP960155A2 - 1,3-dihydro-1-(phenylalkyl)-2h-imidazol-2-one derivatives - Google Patents

1,3-dihydro-1-(phenylalkyl)-2h-imidazol-2-one derivatives Download PDF

Info

Publication number
HRP960155A2
HRP960155A2 HR95202898.3A HRP960155A HRP960155A2 HR P960155 A2 HRP960155 A2 HR P960155A2 HR P960155 A HRP960155 A HR P960155A HR P960155 A2 HRP960155 A2 HR P960155A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
formula
substituted
aryl
amino
Prior art date
Application number
HR95202898.3A
Other languages
English (en)
Inventor
Eddy Jean Edgard Freyne
Gaston Stanislas Marcell Diels
Jose Ignacio Andres-Gil
Francisco Javi Fernandez-Gadea
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of HRP960155A2 publication Critical patent/HRP960155A2/hr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Ovaj izum odnosi se na upotrebu derivata 1,3-dihidro-1-(fenilalkil)-2H-imidazol-2-ona za proizvodnju lijekova za liječenje toplokrvnih sisavaca koji pate od bolesnih stanja koja se odnose na abnormalnu enzimatsku ili katalitičku aktivnost fosfodiesteraze IV (PDE IV), i/ili bolesnih stanja koja se odnose na fiziloški štetan višak citokina, osobito alergijskih, atopičkih i upalnih bolesti. Ovaj izum također se odnosi na nove spojeve koji djeluju inhibicijski prema PDE IV i citokinu, postupke za njihovo pripremanje i sastave koji uključuju rečene nove spojeve.
1-[2-(3,4-dietoksifenil)etil]-1, 2-dihidro-2H-imidazol-2-on i brojni derivati (1,3-dihidro i 1,3,4,5-tetrahidro-)-(1-[2-(3,4-dimetoksifenil)propil]- i 1-[2-(3,4-dimetoksi-fenil)etil]-2H-imidazol-2-ona posebno su obznanjeni u US-3,184,460 kao terapeutska sredstva koja djeluju na središnji nervni sistem, osobito kao trankvilizeri. Synthetic Communications (1985) 15(10) 883-889, obznanjuje put sinteze pripremanja 1,3,4,5-tetrahidro-1-[2-(3,4-di-metoksifenil)etil]-3-fenil)metil]-2H-imidazol-2-ona. U Chemical and Pharmaceutical Bulletin (1980), 28(6), 1810-1813, obznanjeni su 1,3,4,5-tetrahidro-1,3-bis[2-(3,4-di-metoksifenil)etil]-2H-imidazol-2-on i 1,3,4,5-tetrahidro-1[2-(3,4-dimetoksifenil)etil]-2H-imidazol-2-on kao inter-medijati u sintezi sustava diastereoida. WO 94/12461, W0 94/14742 i W0 94/20446 općenito opisuju brojne derivate 1-fenilalkil)-2-hidroksi-imidazola kao selektivne PDE IV ihibitore.
Neočekivano, u usporedbi s pozantim spojevima, posebno derivati 1,3-dihidro-1-(fenilalkil)-2H-imidazol-2-ona pokazuju poboljšano inhibicijsko djelovanje prema PDE IV. Dodatno, nađeno je da spojevi ovog izuma pokazuju inhibicijsko djelovanje prema citokinu. S obzirom na ta farmakološka svojstva, ovi spojevi terapeutski su korisni u liječenju bolesnih stanja koja se odnose na abnormalno enzimatsko ili katalitičko djelovanje PDE IV, ili bolesnih stanja koja se odnose na fiziološki štetan višak citokina, posebno alergijske, atopičke i upalne bolesti.
Ovaj izum obuhvaća upotrebu spojeva formule (I) za proizvodnju lijekova za liječenje toplokrvnih sisavaca koji pate od bolesnih stanja koja se odnose na abnormalno ili katalitičko djelovanje fosfodiesteraze IV (PDE IV), i/ili bolesnih stanja koja se odnose na fiziološki štetan višak citokina, posebno alergijske, atopičke i upalne bolesti, rečeni spojevi koji imaju formulu
[image]
oblike N-okside, farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiselina ili baza i njihove stereokemijski izomerne oblike, u kojima:
R1 i R2, međusobno neovisno, jesu vodik; C1-6-alkil; difluormetil; trifluormetil; C3-6-cikloalkil; zasićen 5-, 6-ili 7-člani heterocikl koji nosi jedan ili dva heteroatoma odabrana između kisika, sumpora ili dušika; indanil; biciklo-[2.2.1] -2-heptenil; biciklo [2.2.1]-heptanil; C1-6-alkilsulfonil; arilsulfonil; ili C1-10-alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta od kojh je svaki neovisno odabran između arila, piridinila, tienila, furanila, C3-7-cikloalkila i zasićenog 5-, 6- ili 7-članog heterocikla koji nosi jedan ili dva heteroatoma odabrana između kisika, sumpora ili dušika;
R3 je vodik, halogen ili C C1-6-alkiloksi;
R4 je vodik; halogen; C C1-6-alkil; trifluormetil; C3-6-cikloalkil; karboksil; C1-4-alkiloksikarbonil; C3-6-ciklo-alkilaminokarbonil; aril; Het1; ili C1-6-alkil supstituiran s cijano, amino, hidroksi, C1-4-alkilkarbonilamino, arilom ili Het1; ili
R4 je radikal formule:
-O-R6 (a-1); ili
-NH-R7 (a-2) ;
gdje R6 je vodik; C1-6-alkil; C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, karboksilom, C1-4-alkiloksikarbonilom, amino, mono- ili di (C1-6-alkil)amino, Het1 ili arilom;
R7 je vodik; C1-4-alkil; C1-4-alkilkarbonil, C1-4-alkil supstituiran s hidroksi, karboksilom, C1-4-alkiloksi-karbonilom, amino, mono- ili di (C1-4alkil) amino, Het1 ili arilom;
R5 je vodik, halogen, hidroksi ili C1-6-alkil; ili
R4 i R5 zajedno tvore dvovalentan radikal formule:
-(CH2)n- (b-1) ;
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2) ;
-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b-3) ; ili
-CH2-CH=CH-CH2- (b-4);
gdje n je 2, 3, 4 ili 5;
R8 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkilsulfonil ili p-toluensulfonil ;
Y je izravna veza, halo- C1-4-alkandiil ili C1-4-alkan-dilil;
-A-B- je dvovalentni radikal formule:
-CR9=CR10- (c-1); ili
-CHR9-CHR10- (c-2) ;
gdje je svaki, R i R , neovisno, vodik ili C1-4-alkil; i
L je vodik; C1-6-alkil; C1-6-alkilkarbonil; C1-6-alkil-oksikarbonil; C1-6 -alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine hidroksi C1-4-alkiloksi, C1-4-alkiloksikarbonil, mono- i di (C1-4-alkil)-amino, aril i Het2; C3-6-alkenil; C3-6-alkenil supstituiran s arilom; piperidinil; piperidinil supstituiran s C1-4-alkilom ili aril- C1-4-alkilom; C1-6-alkilsulfonil ili arilsulfonil;
aril je fenil ili fenil supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana između halogenog, hidroksi, C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi, C3-6-cikloalkila, trifluormetila, amino, nitro, karboksila, C1-4-alkiloksikarbonila i C1-4-alkilkarbonilamino;
Het1 je piridinil, piridinil supstituiran s C1-4alkilom; furanii; furanil supstituiran s C1-4-alkilom; tienil; tienil supstituiran s C1-4-alkilkarbonilamino; hidroksipiridinil, hidroksipiridinil supstituiran s C1-4-alkilom ili C1-4-alkoksi- C1-4-alkilom; imidazolil; imidazolil supstituiran s C1-4-alkilom; tiazolil; tiazolil supstituiran s C1-4-alkilom; oksazolil; oksazolil supstituiran s C1-4-alkilom; izokinolinil; izokinolinil supstituiran s C1-4-alkilom; kinolinonil, kinolinonil supstituiran s C1-4-alkilom; morfolinil; piperidinil; piperidinil supstituiran s C1-4-alkilom, C1-4-alkiloksikarbonilom ili aril-C1-4alkilom; piperazinil; piperazinil supstituiran s C1-4-alkilom, C1-4-alkiloksikarbonilom ili arilC1-4-alkilom; i
Het2 je morfolinil; piperidinil; piperidinil supstituiran C1-4-alkilom ili aril-C1-4-alkilom; piperazinil; piperazinil supstituiran s C1-4-alkilom ili aril-C1-4-alkiloni; piridinil; piridinil supstituiran s C1-44-alkilom; furanil; furanil supstituiran s C1-4-alkilom; tienil ili tienil supstituiran s C1-4-alkilora ili C1-4-alkilkarboksilamino.
Ovaj izum također se odnosi na metodu liječenja toplokrvnih sisavaca koji pate od bolesnih stanja koja se odnose na abnormalnu enzimatsku ili katalitičku aktivnost PDE IV, i/ili bolesnih stanja koja se odnose na fiziološki štetan suvišak citokina, osobito alergijskih, atopičkih i upalnih bolesti, pobliže astraatičkih i atopčkih bolesti, još bliže atopičkog dermatitisa. Rečena metoda uključuje davanje terapeutski učinkovite količine spoja formule (I) ili njegovog N-oksida, farmaceutski prihvatljive kiselinske ili bazične adicijske soli ili njegovog stereokemijskog izomernog oblika u smjesi s farmaceutskim nosiocem.
Neki od spojeva formule (I) mogu postojati u svojim tautomernim oblicima. Takovi oblici, iako nisu izričito označeni u gornjoj formuli, smatraju se uključenim u opseg ovog izuma.
Zasićeni petero-, šestero- ili sedmeročlani heterocikli u R1 i R2 koji nose jedan ili dva heteroatoma odabrana između kisika, sumpora ili dušika mogu prikadno biti odabrani između heterocikla kao što su na primjer tetrahidrofuranil, dioksolanil, pirolidinil, morfolidinil, piperidinil, piperazinil i tetrahidropiranil. Rečeni heterociklički radikali dodiruju se sa C1-10-alkilnim rađikaiom preko ugljikvog atoma, ili gdje je to prikladno, preko dušikovog atoma.
Ovdje upotrijebljen pojam halogeni je generički i odnosi se na fluor, klor, brom i jod; pojam C1-4-alkil značenjem uključuje ravan ili razgranati zasićeni ugljikovodik koji ima od 1 do 4 ugljikova atoma, kao što su na primjer metil, etil, 1-metiletil, 1,1-dimetiletil, propil, 2-metilpropil i butil; pojam C4-6-alkil uključuje ravan ili razgranati zasićeni ugljikovodik koji ima od 4 do 6 ugljikovih atoma, kao što su na primjer 2-metilpropil, butil, 2-metilbutil, pentil, heksil i slično; pojam C3-6-alkil uključuje C4-6-alkil i njegove niže homologe koji imaju 3 ugljikova atoma kao na primjer propil i 1-metiletil; pojam C2-6-alkil uključuje C3-6-alkil i njegove niže homologe koji imaju 2 ugljikova atoma, kao što je na primjer etil; pojam C2-6-alkil uključuje C3-6-alkil i njegove niže homologe koji imaju 1 ugljikov atoma, kao što je na primjer metil; C1-10-alkil uključuje C1-6-alkil i njegove niže homologe koji imaju od 7 do 10 ugljikovih atoma, kao na primjer heptil, oktil, nonil, decil, 1-metilheksil, 2-metilheptil i slično; pojam C3-6-alkenil definira ravan i razgranati lanac ugljikovodičnih radikala koji nose jednu dvostruku vezu i imaju od 3 do 6 ugljikovih atoma, kao na primjer 2-propenil, 3-butenil, 2-butenil, 2-pentenil, 3-pentenil, 3-metil-2-butenil i slično; ugljikov atom rečenog C3-6-alkenila koji je povezan s dušikovim atomom ponajprije je zasićen; pojam C3-6-cikloalkil generički je ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil i cikloheksil; pojam C3-7-cikloalkil uključuje C3-6-cikloalkil i cikloheptil; pojam C1-2-alkandiil uključuje metilen, 1,2-etandiil i 1,1-etandiil; pojam C1-3-alkandiil uključuje C1-2-alkandiil i njegove homologe koji su ravnog lanca ili razgranati zasićeni dvovalentni ugljikovodični radikali koji imaju 3 ugljikova atoma, kao na primjer 1,3-propandiil, 1,2-propandiil; pojam C1-4alkandiil uključuje C1-3-alkanil i njegove više homologe koji imaju 4 ugljikova atoma, kao na primjer 1,4-butandiil, 2-metil-1,3-propandiil i slično.
U prethodnoj definiciji i u nastavku upotrijebljeni halo- C1-4-alkandiil definiran je kao mono- ili polisupstituirani C1-4-alkandiil, posebno C1-4-alkandiil supstituiran s jednim ili više fluorovih atoma.
Kao gore spomenute farmaceutski prihvatljive kiselinske adicijske soli smatraju se one koje uključuju oblike kiselinskih adicijskih soli koji se obično mogu dobiti obradom bazičnog oblika spoja formule (I) s prikladnim kiselinama kao što su anorganske kiseline, na primjer halogenovodična kiselina, tj, klorovodična ili bromovidičn, sumporna, dušična, fosforna i slične kiseline; ili organske kiseline, kao na primjer octena, hidroksi-octena, propionska, mliječna, pirogroždana, oksalna, malonska, sukcinska, maleinska, fumarna, jabučna, vinska, limunska, metansulfonska, etansulfonska, benzensulfonsska, p-toluensulfonska, ciklaminska, salicilna, p-amino-salicilna, pamoinska i slične kiseline. Obrnuto, rečeni oblici kiselinskih adicijskih soli mogu se pretvoriti u oblike slobodnih baza obradom s prikladnom bazom.
Spojevi formule (I) koji nose kiseli proton mogu se također obradom s prikladnim organskim ili anorganskim bazama pretvoriti u njihove oblike netoksičkih metalnih ili aminskih adicijskih soli. Prikladni oblici bazičnih soli uključuju, na primjer, amonijeve soli, alkalne i zemno alkalne soli, na primjer litijeve, natrijeve, kalijeve, magnezijeve, kalcijeve soli i slično, soli s organskim bazama, tj. benzatinske, N-metil-D-glucaminske, hidrab-aminske soli, i soli s amino kiselinama, kao na primjer s argininom, lizinom i slično.
Pojam adicijskih soli također uključuje hidrate i adicijske oblike a otapalima koje spojevi formule (I) mogu oblikovati. Primjeri takovih oblika jesu npr. hidrati, alkoholati i slično.
Oblici N-oksida spojeva formule (I) uključuju one spojeve formule (I) gdje je jedan ili više dušikovih atoma oksidirano u takozvani N-oksid.
Prethodno upotrijebljeni pojam „stereokemijskih izomernih oblika" definira sve moguće izomerne oblike koje mogu imati spojevi formule (I). Ako nije drugačije spomenuto ili označeno, kemijska oznaka spojeva označava smjesu svih mogućih stereokemijskih izomernih oblika, rečene smjese sadrže sve diastereoraere i enantiomere osnovne molekulne strukture. Potanje, stereogena središta mogu imati R- ili S-konfiguraciju.
Kad god se u nastavku koristi pojam spojeva formule (I) misli se također i na uključene oblike N-oksida, farmaceutski prihvatljive kiselinske ili bazične adicijske soli i sve stereoizorcerne oblike.
Neki od spojeva formule (I) i neki od intermedijata u ovom izumu mogu nositi aimetrični ugljikov atom. Čisti stereokemijski izomerni oblici rečenih spojeva i rečenih intermedijata mogu se dobiti primjenom postupaka poznatih u struci. Na primjer, diastereomeri mogu se odvojiti fizičkim metodama kao što je selektivna kristalizacija ili kromatografija, tj. protustrujna razdioba, tekuća kromatografija i slične metode. Enantiomeri se mogu dobiti iz racemičnih smjesa najprije pretvorbom rečene racemične smjese s prikladnim sredstvom za ponovno otapanje, kao što su, na primjer, kiralne kiseline, u smjesu diastereomernih soli ili spojeva; zatim fizičkim razdvajanjem rečene smjese diastereomernih soli ili spojeva, na primjer, selektivnom kristalizacijom ili kromtografijom, npr. tekućom kromatografijom i sličnim metodama; i konačno pretvorbom rečene odvojene diastereomerne soli ili spoja u odgovarajući enantiomer. Čisti stereokemijski izomerni oblici mogu se također dobiti iz čistih stereokemijskih izomernih oblika odgovarajućih intermedijata i početnih materijala, pod uvjetom da se interventne reakcije odvijaju stereospecifično. Čisti i miješani stereokemijski izomerni oblici spojeva formule (I) smatraju se obuhvaćeni ovim izumu.
Alternativan način razdvajanja enantiomernih oblika spojeva formule (I) i intermedijata uključuje tekuću kromatografiju, posebno tekuću kromatografiju s upotrebom kiralnih stacionarnih faza.
Spojevi formule (I) smatraju se novim pod uvjetom da nisu:
1,3-dihidro-1-[2-(3,4-dimetoksifenil)propil]-2H-imidazol-2-on;
1,3-dihidro-1-[2-(3,4-dimetoksifenil)propil]-5-metil-2H-imidazol-2-on;
1-[2- (3,4-dimetoksifenil)etil]-1,3,4,5-tetrahidro-2H-imidazol-2-on;
1,3-dihidro-1-[2-(3,4-dimetoksifenil)etil]-2H-imidazol-2-on;
1-[2-(3,4-dimetoksifenil)propil]-1,3, 4, 5-tetrahidro-2H-imidazol-2-on;
1-[2-(3,4-dimetoksifenil)etil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-on;
1,3-bis[2-(3,4-dimetoksifenil)etil]-1, 3, 4, 5-tetra-hidro-2H-imidazol-2-on; ili
1-[2-(3,4-dimetoksifenil)etil]-3-fenilmetil-1, 3, 4, 5-tetrahidro-2H-imidazol-2-on.
Izum dakle uključuje nove spojeve koji imaju formulu
[image]
oblike N-oksida, farmaceutski prihvatljive adicijske soli kiselina ili baza i njihove stereokemijske izomerne oblike, gdje:
R1 i R2, međusobno neovisno, jesu vodik; C1-6-alkil; difluormetil; trifluormetil; C3-6-cikloalkil; zasićen 5-, 6- ili 7-člani heterocikl koji nosi jedan ili dva heteroatoma odabrana između kisika, sumpora ili dušika; indanil; biciklo[2 .2 .1]-2-heptenil; biciklo[2 .2 .1]-heptanil; C1-6- alkilsulfonil; arilsulfonil; ili C1-10-alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta od kojh je svaki neovisno odabran između arila, piridinila, tienila, furanila, C3-7-cikloalkila i zasićenog 5-, 6- ili 7-članog heterocikla koji nosi jedan ili dva heteroatoma odabrana između kisika, sumpora ili dušika;
R3 je vodik, halogen ili 1-6-alkiloksi;
R4 je vodik; halogen; C1-6-alkil; trif luormetil; C3-6-cikloalkil; karboksil; C1-4-alkiloksikarbonil; C 3-6ciklo-alkilaminokarbonil; aril; Het1; ili C1-6-alkil supstituiran s cijano, amino, hidroksi, C1-4-alkilkarbonilamino, arilom ili Het1; ili
R4 je radikal formule:
-O-R6 (a-1) ; ili
-NH-R7 (a-2) ;
gdje R6 je vodik; C1-6-alkil; C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, karboksilom, C1-4-alkiloksikarbonilora, amino, mono- ili di (C1-6-alkil) amino, Het1 ili arilom;
R7 je vodik; C1-6-alkil; C1-4-alkilkarbonil, C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, karboksilom, C1-4-alkiloksi-karbonilom, amino, mono- ili di(C1-4-alkil)amino, Het1 ili arilom;
R5 je vodik, halogen, hidroksi ili C1-6-alkil; ili
R4 i R5 zajedno tvore dvovalentan radikal formule:
-(CH2)n- (b-1);
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2) ;
-CH2-CH2-N (R8)-CH2-CH2- (b-3) ; ili
-CH2-CH=CH-CH2- (b-4);
gdje n je 2, 3, 4 ili 5;
R8 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkilsulf onil ili p-toluensulfonil;
Y je izravna veza, halo- C1-4-alkandiil ili C1-4-alkan- diil;
-A-B- je dvovalentni radikal formule:
-CR9=CR10- (c-1) ; ili
-CHR9-CHR10- (c-2) ;
gdje je svaki, R i R , neovisno, vodik ili C1-4-alkil; i
L je vodik; C1-6-alkil; C1-6-alkilkarbonil; C1-6-alkil-oksikarbonil C1-6-alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine hidroksi, C1-4-alkiloksi, C1-4-alkiloksikarbonil, mono- i di (C1-4-alkil) -amino, aril i Het2; C3-6-alkenil; C3-6-alkenil supstituiran s arilom; piperidinil; piperidinil supstituiran s C1-4-alkilom ili aril- C1-4-alkilom; C1-6-alkilsulf onil ili arilsulfonil;
aril je fenil ili fenil supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana između halogenog, hidroksi, C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi, C3-6-cikloalkila, trifluormetila, amino, nitro, karboksila, C1-4-alkiloksikarbonila i C1-4-alkilkarboniamino;
Het1 je piridinil, piridinil supstituiran s C1-4-alkilom; furanil; furanil supstituiran s C1-4-alkilom; tienil; tienil supstituiran s C1-4-alkilkarbonilamino; hidroksipiridinil, hidroksipiridinil supstituiran s C1-4-alkilom ili C1-4-alkoksi- C1-4-alkilom; imidazolil; imidazolil supstituiran s C1-4-alkilom; tiazolil; tiazolil supstituiran s C1-4-alkilom; oksazolil; oksazolil supstituiran s C1-4-alkilom; izokinolinil; izokinolinil supstituiran s C1-4-alkilom; kinolinonil, kinolinonil supstituiran s C1-4-alkilora; morfolinil; piperidinil; piperidinil supstituiran s C1-4-alkilom, C1-4-alkiloksikarbonilom ili aril-C1-4-alkilom; piperazinil; piperazinil supstituiran s C1-4-alkilom, C1-4-alkiloksikarbonilom ili aril-C1-4-alkilom; i
Het2 je morfolinil; piperidinil; piperidinil supstituiran s C1-4-alkilom ili aril-C1-4-alkilom; piperazinil; piperazinil supstituiran s C1-4-alkilom ili aril-C1-4-alkilom; piridinil; piridinil supstituiran s C1-4-alkilom; furanil; furanil supstituiran s C1-4-alkilom; tienil ili tienil supstituiran s C1-4-alkilom ili C1-4-alkilkarboksilamino;
pod uvjetom da spoj nije:
1, 3-dihidro-1-[2-(3,4-dimetoksifenil)propil]-2H-imidazol-2-on;
1, 3-dihidro-1-[2-(3, 4-dimetoksifenil)propil]-5-metil-2H-imidazol-2-on;
1-[2-(3,4-dimetoksifenil)etil]-1,3, 4,5-tetrahidro-2H-imidazol-2-on;
1,3-dihidro-1-[2-(3,4-dimetoksifenil)etil]-2H-imidazol-2-on;
1-[2-(3,4-dimetoksifenil)propil]-1,3,4,5-tetrahidro-2H-imidazol-2-on;
1-[2-(3, 4-dietoksifenil)etil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-on;
1,3-bis[2-(3,4-dimetoksifenil)etil]-1,3, 4,5-tetrahidro-2H-iraidazol-2-on; ili
1-[2-(3,4-dimetoksifenil)etil]-3-fenilmetil-1, 3, 4, 5-tetrahidro-2H-imidazol-2-on.
Podskupine, kako su definirane u nastavku, opisane su kao podskupine spojeva formule (I) i smatraju se također podskupinama spojeva formule (I ').
Prva skupina posebne skupine spojeva formule (I) ili spojeva formule ( I' ) sastoji se od onih gdje vrijedi jedna ili više slijedećih odredbi:
a) R1 vodik; C1-6 -alkil; difluormetil; C3-6-cikloalkil; tetrahidrofuranil; biciklo[2.2.1]-2-heptenil; arilsulfonil; ili C1-10-alkil supstituiran s C3-7-cikloalkilom ili tetra-hidrofuranilom; i R2 je C1-6-alkil, difluormetil ili trifluormetil;
b) R3 je vodik;
c) R4 je vodik; halogen; C1-6-alkil; C3-6-cikloalkil ; hidroksi, C1-6-alkiloksi, trifluormetil, halogen, amino, cijano- C1-6-alkil, C1-6-aIkilkarbonilamino, aril, aril- C1-6-alkil, Het1- C1-6-alkil i R5 je vodik, C1-6-alkil ili hidroksi, ponajprije R4 i R5 su međusobno neovisno vodik ili C1-6-alkil;
d) R4 i R5 zajedno tvore radikal formule (b-1) ili (b-2), ponajprije radikal formule (b-1) u kojoj n je 2;
e) Y je izravna veza, metilen ili 1,2-etandiil, ponajprije Y je metilen;
f) L je vodik, C1-6-alkil; po potrebi supstituirani C3-6-alkenil, C1-6-alkiloksikarbonil, C1-6-alkiloksikarbonil- C1-6-alkil ili aril- C1-6-alkil, ponajprije L je vodik;
g) -A-B- je dvovalentni radikal formule (c-1) ili (c-2) , ponajprije dvovalentni radikal formule (c-1) u kojoj R9 i R10 oba su vodik.
Zanimljiva podskupina unutar rečene prve posebne skupine sastoji se od onih spojeva formule (I) ili spojeva formule (I') u kojima R1 je C1-6-alkil, C3-6-ciklolkil ili C1-10-alkil supstituiran s C3-7-cikloalkilom, a R2 je C1-6-alkil.
Druga zanimljiva podskupina unutar rečene prve posebne skupine sastoji se od onih spojeva formule (I) ili spojeva formu]e (I ) u kojima Y je metilen.
Druga skupina posebnih spojeva formule (I) ili spojeva formule (I ) sastoji se od onih u kojima vrijedi jedna ili više slijedećih odredbi:
1) R1 je vodik; zasićen 5-, 6- ili 7-člani heterocikl koji sadrži jedan ili dva hetero-atoma odabrana između kisika, sumpora ili dušika; biciklo[2.2.1]-2-heptenil; C1-6-alkilsulfonil; arilsulfonil; ili C1-10-alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta od kojh je svaki neovisno odabran između piridinila, tienila, furanila, C3-7-ciklo-alkila i zasićenog 5-, 6- ili 7-članog heterocikla koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana između kisika, sumpora ili dušika;
2) R1 je vodik; C3-6-cikloalkil, zasićen 5-, 6- ili 7-člani heterocikl koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana između kisika, sumpora ili dušika; indanil; biciklo[2.2.1]-2-heptenil; biciklo [2 . 2 .1]-heptanil; C1-6-alkilsulfonil; arilsulfonil; ili C1-10-alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta od kojh je svaki neovisno odabran između arila, piridinila, tienila, furanila, C3-7-cikloalkila i zasićenog 5-, 6- ili 7-članog heterocikla koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana između kisika, sumpora ili dušika;
3) R3 je halogen ili C1-6-alkiloksi;
4) R4 je halogen; trif luormetil; C3-6-cikloalkil ; C3-6-cikloalkilaminokarbonil; aril; Het1; ili C1-6-alkiI supstituiran s cijano, amino, hidroksi, C1-4-alkilkarbonil-amino, aril ili Het1; ili
R4 je radikal formule:
-O-R6 (a-1) ; ili
-NH-R7 (a-2) ;
gdje R6 je C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, karboksilom, C1-4-alkiloksikarbonilom, amino, mono- ili di (C1-6-alkil) -amino, Het1 ili arilom;
R7 je vodik; C1-6-alkil; C1-4-alkilkarbonil, C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, karboksilom, C1-4-alkiloksi-karbonilom, amino, mono- ili di (C1-4-alkil) amino, Het1 ili arilom;
5) R5 je halogen;
6) R5 je hidroksi, a R4 nije vodik ili C1-6-alkil;
7) R4 i R5 zajedno tvore dvovalentan radikal formule:
-(CH2)n- (b-1);
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2) ;
-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b-3) ; ili
-CH2-CH=CH-CH2- (b-4);
gdje n je 2, 3, 4 ili 5;
R8 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkilsulf onil ili p-toluensulfonil;
8) -A-B- je dvovalentni radikal formule (c-2);
9) L je C1-6-alkil supstituiran s hidroksi ili C1-4-alkiloksi; C3-6-alkenil; C3-6-alkenil supstituiran s arilom; C1-6-alkilsulf onil ili arilsulf onil.
Zanimljiva podskupina unutar rečene druge posebne skupine sastoji se od onih spojeva formule (I) ili spojeva formule (I') u kojima
R4 je halogen; trifluormetil; C3-6-cikloalkil; C3-6-cikloalkilaminokarbonil; aril; Het1; ili C1-6-alkil supstituiran s cijano, amino, hidroksi, C1-4-alkilkarbonil-amino, arilom ili Het1; ili
R4 je radikal formule:
-O-R6 (a-1) ; ili
-NH-R7 (a-2);
gdje R6 je C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, karboksilom, C1-4-alkiloksikarbonilom, amino, mono- ili di (C1-6-alkil) -amino, Het1 ili aril;
R7 je vodik; C1-6-alkil; C1-4-alkilkarbonil, C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, karboksilom, C1-4-alkiloksi-karbonilom, amino, mono- ili di (C1-4-alkil) amino, Het1 ili arilom;
R5 je halogen; ili
R4 i R5 zajedno tvore dvovalentan radikal formule:
-(CH2)n- (b-1);
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2) ;
-CH2-CH2-N (R8) -CH2-CH2- (b-3) ; ili
-CH2-CH=CH-CH2- (b-4);
gdje n je 2, 3, 4 ili 5;
R8 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkilsulf onil ili p-toluensulfonil.
Druga zanimljiva podskupina unutar rečene druge posebne skupine sastoji se od onih spojeva formule (I) ili spojeva formule (I ) u kojima
R1 je vodik; zasićen 5-, 6- ili 7-člani heterocikl koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana između kisika, sumpora ili dušika; biciklo[2.2.1]-2-heptenil; C1-6-alkilsulfonil; arilsulfonil; ili C1-10-alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta od kojh je svaki neovisno odabran između piridinila, tienila, furanila, C3-7-ciklo-alkila i zasićenog 5-, 6- ili 7-članog heterocikla koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana između kisika, sumpora ili dušika.
Treća skupina posebne skupine spojeva formule (I) ili spojeva formule (I ) sastoji se od onih u kojima vrijedi jedna ili više slijedećih odredbi:
1) R1 vodik; C1-6-alkil; difluormetil; trifluormetil; zasićen 5-, 6- ili 7-člani heterocikl koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana između kisika, sumpora ili dušika; indanil; biciklo[2.2.1]-2-heptenil; biciklo[2.2.1]heptanil; C1-6-alkilsulfonil; arilsulfonil; ili C1-10-alkil
supstituiran s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran između arila, piridinila, tienila, furanila, C3-7-cikloalkila i zasićenog 5-, 6- ili 7-članog heterocikla koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana između kisika, sumpora ili dušika;
2) R2 je vodik; C3-6-cikloalkil; zasićen 5-, 6- ili 7-člani heterocikl koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana između kisika, sumpora ili dušika; indanil; biciklo[2 .2 .1] -2-heptenil; biciklo [2 .2 .1] heptanil; C1-6-alkilsulfonil; arilsulfonil; ili C1-10-alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran između arila, piridinila, tienila, furanila, C3-7-cikloalkila i zasićenog 5-, 6- ili 7-članog heterocikla koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana između kisika, sumpora ili dušika;
3) R4 je halogen; C3-6-cikloalkilaminokarbonil; aril; Het1; ili C1-6-alkil supstituiran s C1-4-alkilkarbonilamino, arilom Het1; ili
R4 je radikal formule:
-O-R6 (a-1) ; ili
-NH-R7 (a-2);
gdje R6 je C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, karboksilom, C1-4-alkiloksikarbonilom, amino, mono- ili di (C1-6-alkil) -amino, Het1 ili arilom;
R7 je vodik; C1-6-alkil; C1-4-alkilkarbonil, C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, karboksilom, C1-4-alkiloksi-karbonilom, amino, mono- ili di (C1-4-alkil) amino, Het1 ili arilom;
4) R5 je halogen;
5) R4 i R5 zajedno tvore dvovalentan radikal formule:
-(CH2)n- (b-1);
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2) ;
-CH2-CH2-N (R9)-CH2-CH2- (b-3) ; ili
-CH2-CH=CH-CH2- (b-4);
gdje n je 2, 3, 4 ili 5;
R8 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkilsulf onil ili p-toluensulfonil ;
6) -A-B- je dvovalentni radijal formule (c-2).
Zanimljiva podskupina unutar rečene treće skupine posebne skupine sastoji se od onih spojeva formule (I) ili spojeva formule (I ) u kojima
R4 je halogen; C3-6-ciklolkil; C3-6-ciklolkilamino-karbonil; aril; Het1 ili C1-6-alkil supstituiran s amino, C1-4-alkilkarbonilamino, arilom ili Het1; ili
R4 je radikal formule:
-O-R6 (a-1) ; ili
-NH-R7 (a-2);
gdje R6 je C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, karboksilom, C1-4-alkiloksikarbonilom, amino, mono- ili di (C1-6-alkil) -amino, Het1 ili arilom;
R7 je vodik; C1-6-alkil; C1-4-alkilkarbonil, C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, karboksilom, C1-4-alkiloksi-karbonilom, amino, mono- ili di (C1-4-alkil) amino, Het1 ili arilom;
R5 je halogen;
R4 i R5 zajedno tvore dvovalentan radikal formule:
-(CH2)n- (b-1) ;
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2) ;
-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b-3) ; ili
-CH2-CH=CH-CH2- (b-4);
gdje n je 2, 3, 4 ili 5;
R8 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkilsulf onil ili p-toluensulfonil.
Druga zanimljiva podskupina unutar rečene treće skupine posebne skupine sastoji se od onih spojeva formule (I) ili spojeva formule (I ) u kojima R1 je vodik; C1-6-alkil; difluormetil; trifluormetil; zasićen 5-, 6- ili 7-člani heterocikl koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana između kisika, sumpora ili dušika; indanil; biciklo[2.2.1]-2-heptenil; biciklo[2.2.1]-heptanil; C1-6-alkilsulfonil; arilsulfonil; ili C1-10-alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran između arila, piridinila, tienila, furanila, C3-7-cikloalkila i zasićenog 5-, 6- ili 7-članog heterocikla koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana između kisika, sumpora ili dušika.
Četvrta podskupna posebne skupine spojeva formule (I) ili spojeva formule (I) sastoji se od onih u kojima vrijedi jedna ili više slijedećih odredbi:
1) R1 je vodik; zasićen 5-, 6- ili 7-člani heterocikl koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana između kisika, sumpora ili dušika; indanil; biciklo[2.2.1]-2-heptenil; biciklo [2 . 2 .1] -heptanil C1-6-alkilsulf onil; arilsulf onil; ili C1-10-alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran između arila, piridinila, tienila, furanila, C3-7-cikloalkila i zasićenog 5-,6- ili 7-članog heterocikla koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana između kisika, sumpora ili dušika;
2) R1 je vodik; C3-6-cikloalkil, zasićen 5-, 6- ili 7-člani heterocikl koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana između kisika, sumpora ili dušika; indanil; biciklo[2.2.1]-2-heptenil; biciklo[2.2.1]-heptanil; C1-6-alkilsulf onil; arilsulf onil; ili C1-10-alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran između arila, piridinila, tienila, furanila, C3-7-cikloalkila i zasićenog 5-, 6- ili 7-članog heterocikla koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana između kisika, sumpora ili dušika;
3)R4 je C1-6-alkil; trif luormetil ; C3-6-cikloalkil ; karboksil; C C1-4-alkiloksikarbonil ; C3-6 cikloalkilamino-karbonil; ili C C1-6-alkil supstituiran s cijano, amino, hidroksi, C1-4-alkilkarbonilamino; ili
R4 je radikal formule:
-O-R6 (a-1) ; ili
-NH-R7 (a-2) ;
gdje R6 je C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, karboksilom, C1-4-alkiloksikarbonilom, amino, mono- ili di (C1-6-alkil) -amino, Het1 ili arilom;
R7 je vodik; C1-6-alkil; C1-4-alkilkarbonil, C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, karboksilom, C1-4-alkiloksi-karbonilom, amino, mono- ili di C1-4-alkil) amino, Het1 ili arilom;
4) R5 je C1-6-alkil;
5) R4 i R5 zajedno tvore dvovalentan radikal formule:
-(CH2)n- (b-1);
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2) ;
-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b-3) ; ili
-CH2-CH=CH-CH2- (b-4);
gdje n je 2, 3, 4 ili 5;
R8 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkilsulfonil ili p-toluensulfonil ;
6) -A-B- je dvovalentni radijal formule (c-2). Zanimljiva podskupina unutar rečene četvrte skupine posebne skupine sastoji se od onih spojeva formule (I) ili spojeva formule (I' ) u kojima
R4 je C1-6-alkil; trifluormetil ; C3-6-cikloalkil ; karboksil; C1-4-alkiloksikarbonil ; C3-6-cikloalkilaminokarbonil; ili C1-6-alkil supstituiran s cijano, amino, hidroksi, C1-4-alkilkarbonilamino; ili
R4 je radikal formule:
-O-R6 (a-1) ; ili
-NH-R7 (a-2) ;
gdje R6 je C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, karboksilom, C1-4-alkiloksikarbonilom, amino, mono- ili di (C1-6-alkil) -amino, Het1 ili arilom;
R7 je vodik; C1-6-alkil; C1-4-alkilkarbonil, C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, karboksilom, C1-4-alkiloksi-karbonilom, amino, mono- ili di (C1-4-alkil) amino, Het1 ili arilom;
R5 je C1-6-alkii;
R4 i R5 zajedno tvore dvovalentan radikal formule:
-(CH2)n- (b-1);
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2) ;
-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b-3) ; ili
-CH2-CH=CH-CH2- (b-4);
gdje n je 2, 3, 4 ili 5;
R8 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkilsulfonil ili p-toluensulfonil.
Druga zanimljiva podskupina unutar rečene četvrte skupine posebne skupine sastoji se od onih spojeva formule (I) ili spojeva formule (I) u kojima
R1 je vodik; zasićen 5-, 6- ili 7-člani heterocikl koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana između kisika, sumpora ili dušika; indanil; biciklo[2.2.1]-2-heptenil; biciklo[2.2.1]-heptanil; C1-6-alkilsulfonil; arilsulf onil; ili C1-10-alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran između arila, piridinila, tienila, furanila, C3-7-cikloalkila i zasićenog 5-, 6- ili 7-članog heterocikla koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana između kisika, sumpora ili dušika.
Ponajprije spojevi formule (I) ili spojevi formule (I) su oni u kojima
R4 je C3-6-cikloalkil; C3-6-cikloalkilaminokarbonil; ili C1-6-alkil supstituiran s cijano, amino, hidroksi, C1-4-alkilkarbonilamino; ili
R4 je radikal formule:
-O-R6 (a-1) ; ili
-NH-R7 (a-2) ;
gdje R6 je C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, karboksilom, C1-4-alkiloksikarbonil, amino, mono- ili di (C1-6-alkil) amino, Het1 ili arilom;
R7 je vodik; C1-6-alkil; C1-4-alkilkarbonil, C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, karboksilom, C1-4-alkiloksi-karbonilom, amino, mono- ili di (C1-4-alkil) amino, Het1 ili arilom;
R4 i R5 zajedno tvore dvovalentan radikal formule:
-(CH2)n- (b-1);
-CH2-CH2-O-CH2-ch2- (b-2) ;
-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b-3) ; ili
-CH2-CH=CH-CH2- (b-4);
gdje n je 2, 3, 4 ili 5;
R8 je vodik, C1-6-alkii, C1-6-alkilsulfonil ili p-toluensulfonil.
Također se daje prednost spojevima formule (I) ili spojeva formule (I ) u kojima
R1 je vodik; zasićen 5-, 6- ili 7-člani heterocikl koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana između kisika, sumpora ili dušika; biciklo [2 . 2 .1]-2-heptenil; C1-6-alkilsulfonil; arilsulfonil; ili C1-10-alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran između piridinila, tienila, furanila, C3-7-cikloalkila i zasićenog 5-, 6- ili 7-članog heterocikla koji sadrži jedan ili dva heteroatoma odabrana između kisika, sumpora ili dušika.
Još veću prednost daje se spojevima formule (I) ili spojeva formule (I ) u kojima
R1 je C3-6-cikloalkila ili metil supstituiran s C3-7-cikloalkilom,
R2 je C1-6-alkil,
R3 je vodik,
R4 je C1-6-alkil,
R5 je vodik ili C1-6-alkil, ili
R4 i R5 zajedno tvore radikal formule (b-1) u kojoj n je 2,
-A-B- je dvovalentni radikal formule (c-1) u kojoj
R9 i R10 su oba vodik, Y je metilen i L je vodik.
Od najveće prednosti su spojevi odabrani između
[1-[[1-3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]ciklo-propiljraetil] -1, 3-dihidro-2H-irnidazol-2-ona;
1-[2-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-2-metilpropil] -1, 3-dihidro-2H-imidazol-2-ona;
1-[2-[3- (ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]propil]-1, 3-dihidro-2H-imidazol-2-ona;
I 1-[2-[3-(ciklopropilmetoksi)-4-metoksifenil]-propil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona,
njihovih farmaceutski prihvatljivih kiselinskih ili bazičnih adicijskih soli ili njihovih stereomernih oblika.
Ako drugačije nije navedeno kad god se u nastavku upotrebljavaju R1 do R10, Y, -A-B- i L oni imaju značenje definirano u formuli (I).
Spojevi formule (I) mogu se općenito pripremiti N-alkiliranjem derivata 1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona formule (II) s prikladno supstituiranim sredstvom za alkiliranje formule (III), gdje W1 je reaktivna otpusna skupina, kao na primjer halogen.
[image]
Rečeno N-alkiliranje može se uobičajeno provesti u prisutnosti baze, kao na primjer natrijevog hidrokida, butil-litija ili natrijevog bis(trimetilsilil)amida, u reakcijski inertnom otapalu, kao na primjer tetrahidro-furanu, po potrebi ohlađenom na ledenoj kupelji. Reakcija se ponajprije provodi u atmosferi reakcijski inertnog plina kao što je na primjer dušik bez kisika. Može biti korisno reakcijskoj smjesi dodati krunski eter, tj. 1,4,7,10,13,16-heksaoksaciklooktadekan i slično, ili sredstvo za stvaranje kompleksa, kao na primjer tris[2-(2-metoksi)]etamin i slično. Miješanje može pospješiti brzinu reakcije. U slučaju intermedijata formule (II), gdje L je nadomješten s prikladnom zaštitnom skupinom, u rečenoj reakciji N-alkiliranja upotrebljavaju se spojevi formule (I) gdje L je vodik, a rečeni spojevi, koje predstavljaju spojevi formule (I-a), mogu se dobiti primjenom reakcija deprotekcije koje su poznate u struci.
U toj i slijedećim preparacijama reakcijski proizvodi mogu se izolirati iz reakcijske smjese i po potrebi dalje očistiti sukladno metodologiji općenito poznatoj u struci, kao na primjer ekstrakcijom, kristalizacijom, trituriranjera i kromatografijom.
Alternativno, spojevi formule (I) mogu se pripremiti reakcijom organometalnog intermedijata formule (IV), gdje M je prikladni metalni ion ili kompleksni metalni ion, kao na primjer Li+, (MgBr)4, B (OH)2+ ili Sn(CH3)3+, s prikladnim derivatom 1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona formule (V), gdje W2 je reaktivna otpusna skupina, kao na primjer halogen. U slučaju da R4 i R5 zajedno tvore radikal formule (b-1), (b-2), b-3) ili (b-4), W2 također može biti cijanidna skupina pod uvjetom da intermedijat formule (IV) je Grignardov reagent.
[image]
Rečena reakcija može se provesti u reakcijski inertnom otapalu, kao na primjer dimetoksimetanu, tetrahidrofuranu ili dietileteru. Miješanje može pospješiti brzinu reakcije. U slučaju intermedijata formule (V), gdje L je nadomješten s prikladnom zaštitnom skupinom, u rečenoj reakciji upotrebljavaju se spojevi formule (I) , gdje L je vodik, a rečeni spojevi, koje predstavljaju spojevi formule (I-a), mogu se dobiti primjenom reakcija deprotekcije koje su poznate u struci.
Spojevi formule (I-a) gdje -A-B- je radikal formule (1-c), a rečeni spojevi, koje predstavlja formula (I-a-1), mogu se uobičajeno pripremiti ciklizacijom intermedijata formule (VI) ili njegovog funkcionalnog derivata u prisutnosti prikaldne kiseline, kao što je, na primjer, solna kiselina.
[image]
Rečena ciklizacija može se provesti u reakcijski inertnom otapalu, kao što je na primjer voda, metanol ili njihova mješavina. Miješanje i grijanje može pospješiti brzinu reakcije.
Posebno, spojevi formule (I-1-a) gdje R5 je vodik, a Y je metilen, rečeni spojevi, koje predstavlja formule (I-a-1-1), mogu se pripremiti ciklizacijom intermedijata formule (VI-1) u kojoj P je vodik, ponajprije trimetilsililna zaštitna skupina, ili njegovog funkcionalnog derivata, ili analogno postupku opisanom za pripremanje spoja formule (I-a-1) od intermedijata formule (VI).
[image]
Spojevi formule (I-a-1) mogu se također pripremiti ciklizacijom intermedijata formule (VII), ili njegovog funkcionalnog derivata, u prisutnosti prikladnog izocijanata, kao na primjer kalijevog trimetilsilil-izocijanata.
[image]
Alternativno, spojevi formule (I-a-1) mogu se također pripremiti reakcijom intermedijata formule (VII) s prikladnim cijanidom, kao što je na primjer kalijev cijanid, a tako dobiven odgovarajući N-cijanidni derivat može se dalje hidrolizirati u prisutnosti kiseline, kao na primjer solne kiseline, pri čemu se pH reakcijske smjese drži bazičnim. Tako stvoreni odgovarajući derivat uree ciklizra se dalje u prisutnosti suviška kiseline, na primjer solne kiseline, u spoj formule (I-a-1).
[image]
Spoj formule (I-a) gdje -A-B- je radikal formule (c-2), a rečeni spoj, koji predstavlja formula (I-a-2), može se dobiti ciklizacijom intermedijata formule (VIII) ili njegovog funkcionalnog derivata u prisutnosti prikladnog reaktanta, kao što je na primjer fozgen, uree ili N,N-karbonildiimidazol.
[image]
Spoj formule (i) može se također pretvoriti u bilo koji drugi spoj slijedećim u struci poznatim postupkom transformacije funkcionalne skupine.
Na primjer, spoj formule (I) u kojem L je vodik, a rečeni spoj prikazan je formulom (i-b), može se pripremiti reakcijom spoja (i-a) sa L" -W3 (ix), gdje L" je isti kao L definiran u formuli (Ii), osim vodika, a W3 je reakcijska otpusna skupina, kao na primjer halogeni atom.
[image]
Također u struci poznate reakcije adicije mogu se primijeniti za pretvorbu spojeva formule (I-a) u spojeve formule (i-b).
Spojevi formule (I-b), gdje -A-B- je radikal formule (c-2), a rečeni spoj predstavlja formula (I-b-2), može se pripremiti hidrogenacijom spoja formule (I-b) u kojem -A-B-je radikal formule (c-1), i rečeni spoj predstavlja formula (I-b-1), primjenom u struci poznatog postupka hidrogenacije. Na primjer, vodik u prisutnosti prikladnog katalizatora, kao na primjer paladija ili platine na primjer na ugljenu, može se primijeniti kao prikladno sredstvo za hidrogeniranje.
Spojevi formule (I-a-1) mogu se pripremiti hidrogeniranjem spojeva formule (I-a-2) primjenom u struci poznatog postupka hidrogeniranja. Na primjer, refluktiranjem spoja formule (I-a-2) u reakcijski inertnom otapalu, kao što je na primjer p-ksilen, u prisutnosti prikaldnog katalizatora, kao na primjer paladija ili platine na ugljenu, kao prikladnog sredstva za hidrogeniranje.
Spojevi formule (I) također se mogu pretvoriti u odgovarajuće N-oksidne oblike pomoću u struci poznatih postupaka pretvorbe trovalentnog dušika u njegov N-oksid. Rečena N-oksidacija može se općenito provesti reakcijom početnog materijala formule (I) s 3-fenil-2-(fenil-sulfonil)oksaziridina ili s prikladnim organskim ili anorganskim peroksidom. Prikladni anorganski peroksidi uključuju, na primjer, vodikov peroksid, perokside alkalnih ili zemno alkalnih metala, npr. natrijev peroksid, kalijev peroksid; prikaldni organski peroksidi mogu uključiti peroksi kiseline, kao na primjer benzenkarboperoksi kiselinu ili benzenkarboperoksi kiselinu supstituiranu s halogenim, npr. 3-klor-benzenkarboperoksi kiselinu, peroksoalkanolne kiseline, npr. peroksioctenu kiselinu, alkilhidrokiperokside, npr. t-butil-hidroperoksid.
Prikladna otapala su, na primjer, voda, niži alkoholi, npr. etanol i slično, ugljikovodici, na primjer toluen, ketoni, npr. 2-butanon, halogenirani ugljikovodici, npr. diklormetan, i mješavine takovih otapala.
Gore spomenuti intermedijati mogu se pripremiti postupcima poznatim u struci.
Posebno, intermedijati formule (VI) mogu se pripremiti najprije N-aciliranjem amina formule (X) s fenilkloro-formatom ili s njegovim funkcionalnim derivatom. Rečena N-alkilacija može se provesti uobičajeno u rekacijski inertnom otapalu, kao što je na primjer diklometan, benzen ili toluen, po potrebi ohlađenom na ledenoj kupelji, i u prisutnosti baze, kao što je na primjer N,N-dietilamin ili natrijev bikarbonat. Tako dobiven intermedijat može zatim reagirati s 2,2-(di- C1-4-alkiloksi) etilaminom ili s njegovim funkcionalnim derivatom, da se dobije intermedijat formule (VI) . Rečena reakcija može se uobičajeno provesti u reakcijski inertnom otapalu, kao na primjer 1,4-dioksanu, u prisutnosti baze, kao što je na primjer N,N-dietilamin, i po potrebi u prisutnosti katalizatora, kao što je na primjer N,N-diraetil-piridinamin. Miješanje i povišena temperatura mogu pospješiti brzinu reakcije.
[image]
Također, intermedijati formule (VI) mogu nastati izravno reakcijom intermedijata formule (X) s prikladnim reantom kao na primjer 2,2-(di- C1-4-alkiloksi) etan-izocijanatom, fenil[2,2-(di- C1-6-alkiloksi)]etil)karbamatom ili s funkcionalnim derivatom bilo kojeg od rečenih reagenata.
[image]
Posebno, intermedijati formule (VI-1) mogu se pripremiti reakcijom intermedijata formule (X), gdje R5 je hidroksi skupina, ili ponajprije zaštićena hidroksi skupina, zaštitna skupina P je trimetilsililna zaštitna skupina ili njen funkcionalni derivat, a Y je metilen, a rečeni intermedijat prikazuje formula (X-1l), sa N-[2,2-(di- C1-4-alkil)etil]-1H-imidazol-1-karboksamidom ili njegovim funkcionalnim derivatom.
[image]
Intermedijati formule (VII) mogu se pripremiti reakcijom amina formule (X) s intermedijatom formule (XI), gdje W4 je reaktivna otpusna skupina, kao na primjer halogen.
[image]
Alternativno, intermedijati formule (VII) mogu se pripremiti reakcijom intermedijata formule (III) s 2,2-(di- C1-4-alkiloksi) etanaminom ili njegovim funkcionalnim derivatom.
[image]
Neki od intermedijata formule (X) opisani su u W0 92/00968, WO 93/15044 i WO/93/15045.
Posebno, intermedijati formule (X) mogu se pripremiti reakcijom intermedijata formule (III) s intermedijatom formule (XII), gdje M je prikladni metalni ion ili metalni kompleksni ion, kao na primjer Li+ ili (MgBr)+ a P je prikladna zaštitna skupina, kao na primjer (1,1-dimetil-etil)oksikarbonil. Tako dobiveni zaštićeni intermedijat formule (X) može se zatim deprotektirati postupkom poznatim u struci, kao na primjer kiselom hidrolizom.
[image]
Intermedijati formule (X), gdje Y je izravna veza ili C1-3-alkandiil, rečeni Y predstavlja Y , i rečeni intermedijati prikazani su formulom (X), mogu se pripremiti redukcijom nezasićene veze ugljik-dušik u intermedijatima formule (XIII) s prikladnim redukcijskim sredstvom, kao na primjer litij-aluminijevim hidridom ili vodikom u prisutnosti katalizatora, kao što je na primjer Raneyev nikl. Cijanidna skupina u intermedijatima formule (XIII) također se može premjestiti pomoću njegovog funkcionalnog derivata, kao što je na primjer oksimna skupina.
[image]
Neki od intermedijata formule (XIII) opisani su u W0 92/00968, WO 93/15044 i WO 93/15045.
Posebno, intermedijati formule (XIII) gdje R4 i R5 zajedno tvore radikal formule (b-1), a Y je izravna veza, koji radikal prikazuje formula (XII-b), može se pripremiti reakcijom intermedijata formule (XIII), gdje -C(R4R5)-Y- je -CH2-, i koji intermedijat prikazuje formula (XIII-a), s W6-(CH2)n-W6 (XV), gdje W6 je reaktivna otpusna skupina, kao što je na primjer halogen, a n je 2, 3, 4 ili 5.
[image]
Rečena reakcija može se uobičajeno provesti u reakcijski inertnom otapalu, kao što je na primjer voda, tetrahidrofuran ili dimetilsulfoksid, i u prisutnosti benziltetramonijevog klorida i baze, kao što je na primjer natrijev hidroksid. Miješanje i povišena temperatura mogu pospješiti brzinu reakcije.
Intermedi jati formule (X), gdje Y je metilen i R5 je vodik, koje intermedijate prikazuje formule (X-a), mogu se pripremiti redukcijom nitro derivata formule (XIV) s prikladnim redukcijskim sredstvom, kao što je na primjer litij-aluminijev hidrid.
[image]
Intermedijati formule (X-l) mogu se pripremiti redukcijom intermedijata formule (XVI), gdje R4 je ograničen na one skupine koje ne smetaju reakciji, kao što je na primjer vodik, po potrebi supstituirani C1-6-alkil, C3-6-cikloalkil, aril ili Het1, s trimetilsilil cijanidom ili njegovim funkcionalnim derivatom u prisutnosti prikladnog katalizatora, kao što je na primjer cinkov jodid, i u reakcijki inertnom otapalu, kao što je na primjer diklormetan; tako stvoren intermedijat formule (XIII) gdje Y je izravna veza, a R5 je hidroksi ili ponajprije zaštićena hidroksi skupina, zaštitna skupina P je trimetilsililna zaštitna skupina ili njen funkcionalni derivat, i koji intermedijat predstavlja formula (XIII-c). Zatim, nitrilni derivat formule (XIII-c) može se reducirati u odgovarajući amin formule (X-1) primjenom u struci poznatih postupaka, kao na primjer redukcijom u prisutnosti prikladnog katalizatora, kao na primjer Ranevevog nikla.
[image]
Spojevi formule (I), u obliku N-oksida, njihove farmaceutski prihvatljive kiselinske ili bazične adicijske soli i njihovi stereokemijski izomerni oblici, jaki su inhibitori izoenzima fosfodiesteraze (PDE) iz porodice IV (cAMP-specifična porodica).
cAMP (adenozin ciklički 3', 5'-monofosfat) je ključni drugi glasnik, čija koncentracija djeluje posebno na stanične aktivnosti enzima kao što je kinaza. Poznato je da PDE IV hidrolizira cAMP na njegove odgovarajuće inaktivne 5' -monofosfatne metabolite. Dakle, inhibicija PDE IV dovodi do povišenja razine cAMP u posebnim stanicama, kao što su respiratorne glatke mišićne stanice u širokom mnošvu upalnih stanica, tj. određenim limfočitima, npr. basofilima, neurofilima i eosinofilima, monocitima i mast-stanicama. Smatra se da koncentracija PDE IV viša od normalne, čija posljedica je niska razina cAMP i hipersenzitivnost tako nadraženih stanica prema ekscitatorskoj pobudi, uzrokuje brojne alergijske, atopičke i upalne bolesti. (Primjeri spomenute hipersenzitivnosti jesu na primjer višak otpuštanja histamina iz basofila i mast-stanica ili stvaranje viška radikala aniona superoksida s eosinofilom.) Budući da ovi spojevi imaju jaka inhibicijska svojstva prema fosfodiesterazi IV, smatra ih se korisnim sredstvima u olakšanju i/ili liječenju alergijskih, atopičkih i upalnih bolesti. Funkcionalni učinci inhibitora PDE IV jesu npr. relaksacija respiratornih glatkih mišica, bronhodilatacija, inhibicija agregacije trombocita i inhibicija medijatora otpuštanja leukocita. Primjeri alergijskih bolesti jesu bronhijalna astma, heilitis, konjuktivitis, dodirni dermatitis i ekcem, iritacijske bolesti crijeva, deshidroform ekcem, urtikarija, Vaskulitis, vulvitis; primjeri atopičkih bolesti jesu dermatitis i ekcem, ozebline, astma, alergijski rinitis; i srodne bolesti, na primjer psorijaza i druge hiperproliferacijske bolesti.
Ovaj izum odnosi se stoga također na spojeve formule (I), kako su prethodno definirani, za upotrebu u medicini, posebno za upotrebu kao anti-astmatičnog lijeka ili lijeka za liječenje atopičkih bolesti. Stoga se spojevi ovog izuma mogu upotrijebiti za proizvodnju lijekova za liječenje astmatičkih ili atopičkih bolesti, pobliže atopičkog dermatitisa.
Inhibicijsko djelovanje spojeva formule (I) prema PDE IV može se pokazati ispitivanjem "inhibicije rekombinantne humane mononuklearne limfocitne (MNL) fosfodiesteraze tipa IV B proizvedene u stanicama insekata s vektorom baculovirusa". Da se pokaže korisnost spojeva formule (I) u liječnju opisanih alergijskih, atopičkih upalnih bolesti može se primijeniti nekoliko pokusa in vivo i in vi tro. Takovi pokusi jesu, na primjer, "bronhokonstrikcija trajehe zamorca in vi tro", "bronhokonstrikcija trajehe zamorca in vivo" i in vivo ispitivanje "stvaranja edema izazvanog dekstranom u uhu miša".
Nadalje, ovi spojevi pokazuju vrlo nisko djelovanje na izoenzime fosfodiesteraze iz porodice III (cGMP-inhibirana porodica). Inhibicija, posebno, PDE III dovodi do povišenja cAMP-a u srčanom mišiću, čime uzrokuje djelovanje na silu kontrakcije srca kao i na relaksaciju srca. Jasno je da su pri liječenju opisanih alergijskih, atopičkih i upalnih bolesti kardiovaskularni efekti nepoželjni. Budući da ovi spojevi inhibiraju PDE IV pri mnogo nižim koncentracijama od onih koje inhibiraju PDE III, njihova terapeutska upotreba može se prilagoditi tako da se izbjegnu sporedni kardiovaskularni efekti.
U struci poznati PDE IV inhibitori često uzrokuju gastro-intestinalne sporedne efekte. Međutim, većina od ovih spojeva pokazuje vrlo male efekte na gastro-intestinalni trakt, koji se mogu pokazati ispitivanjem "želučanog pražnjenja kaloričnog jela kod štakora".
Ovdje upotrijebljene oznake PDE III i IV u skladu su s klasifikacijom J.A. Beavoa i D.H. Reifsnydera, TIPS Reviews, travanj 1990, str. 150-155.
Spojevi ovog izuma također inhibiraju djelovanje citokina. Citokin je bilo koji izluženi polipeptid koji utječe na funkciju drugih stanica modulacijom interakcije između stanica u imunološkim ili upalnim reakcijama. Primjeri citokina jesu monokini i limfokini i oni mogu nastati u velikom mnoštvu stanica. Na primjer, misli se da monokin općenito nastaje i izlučuje se pomoću mononuklearnih stanica, kao što su makrofage i/ili monociti, ali i mnoge druge stanice proizvode monokine, kao prirodne stanice ubojice, fibroblasti, basofili, neutrofili, endotelne stanice, moždani astrociti, stanice strome koštane moždine, keratinociti epiderma, i p-limfociti. Za limfokine se općenito misli da nastaju pomoću limficitnih stanica. Primjeri citokina uključuju interleukin-1 (IL-1-), interleukin-2 (IL-2), interleukin-6 (IL-6), interleukin-8 (IL-8), nekrotični faktor alfa-tumora (αTNF) i nekrotični faktor-beta tumora (βTNF) .
Citokin, kojeg se posebno želi inhibirati, je aTNF. Prevelika ili nepravilna produkcija TNF-a uključena je u posredovanju ili pogoršanju brojnih bolesti, uključiv reumatski artritis, reumatski spondilitis, osteoartitis, artritis gihta, i ostale artritične uvjete; sepse, septički šok, endotoksički šok, gram negativne sepse, sindrom toksičkog šoka, sindrom kasnog respiratornog distresa, cerebralnu malariju, kroničnu upalu pluća, silikoze, plućnu sarkoidozu, bolesti koštane resorpcije, reperfuzijske povrede, reakciju domaćina na presađivanje, odbacivanje transplantata, infektivnu vrućicu i mijalgiju, sekundarnu kaheksiju zbog infekcije ili malignancije, sekundarnu kaheksija zbog sindroma stečene deficijencije imuniteta (AIDS), AIDS, ARC (kompleks sličan AIDS-u), stvaranje keloida, stvaranje fibroznog tkiva, Crohnovu bolest, ulcerativni kolitis, ili piresis.
Inhibicija citokina spojeva formule (I), kao što je inhibicija produkcije αTNF-e, može se pokazati in vi tro ispitivanjem "produkcije citokina u kulturi zdrave ljudske krvi" .
Dodatno, očekuje se da spojevi ovog izuma pokazuju male ili nikakve endokrinološke sporedne efekte. To se može dokazati, na primjer, ispitivanjem "testosterona in vivo", ispitivanjem "in vitro inhibicije djelovanja aromataze" i ispitivanjem nin vivo inhibicije djelovanja aromataze".
S obzirom na njihova korisna svojstva inhibicije PDE IV i citokina, spojevi prema izumu mogu se formulirati u različite farmaceutske oblike u svrhe davanja. Za pripavu farmaceutskih sastava prema ovom izumu učinkovitu količinu posebnog spoja, u obliku bazične ili kiselinske adicijske soli, kao aktivnog sastojka temeljito se pomiješa s farmaceutski prihvatljivim nosiocem, koji može biti u različitim oblicima ovisno o obliku pripremka koji se želi propisati. Poželjno je da su ti farmaceutski sastavi u obliku prikaldnih jednakih doza, ponajprije za oralnu, rektalnu, topičku, perkutanu, inhalacijsku ili aplikaciju parenteralnom injekcijom. Na primjer, kod priprave sastava u obliku oralne doze, u slučaju priprave oralnih tekućih pripremaka kao što su suspenzije, sirupi, napici i otopine, može se upotrijebiti bilo koje od uobičajenih farmaceutskih sredstava, kao što je na primjer voda, glikoli, ulja, alkoholi i slično; ili u slučaju priprave praška, pilula, kapsula i tableta mogu se upotrijebiti čvrsti nosioci, kao škrob, šećer, kaolin, lubrikanti, veziva, sredstva za ragradnju i slično. Budući da se lako daju, tablete i kapsule su najčešće korišteni jedinični oblik oralne doze, u kojem slučaju su obvezni čvrsti farmaceutski nosioci. Za parenteralne sastave nosioc će obično uključiti sterilnu vodu, barem velikim dijelom, a uz ostale sastojke mogu biti uključena, na primjer, sredstva za pospješivanje otapanje. Injekcijske otopine, na primjer, mogu se pripremiti tako da nosioc uključuje otopinu soli, otopinu glukoze ili mješavinu otopine soli i otopine glukoze. Također se mogu pripremiti injekcijske suspenzije i u tom slučaju slično se mogu upotrijebiti prikladni tekući nosioc i sredstvo za suspeziju. U sastavima prikladnim za perkutano davanje nosioc, po potrebi, uključuje sredstvo za pospješivanje penetracije i/ili prikladno sredstvo za kvašenje, po potrebi kombinirano s prikladnim dodacima, bilo koje naravi, u malim količinama, a koji dodaci ne uzrokuju nikakve signifikantne štetne efekte na koži. Rečeni dodaci mogu olakšati davanje kroz kožu i/ili mogu pomoći kod pripremanja željenih sastava. Ti sastavi se mogu dati na različite načine, npr. kao transdermalni flaster, kao oblog ili mast. Kao prikladni sastavi za topičku aplikaciju mogu se navesti svi sastavi koji se obično koriste za topičko davanje lijekova npr. kreme, želei, premazi, šamponi, tinkture, paste, oblozi, masti, praškovi i slično. Rečeni sastavi mogu se aplicirati pomoću aerosola, npr. s potisnim plinom kao što su dušik, ugljični dioksid, freon, ili bez potisnog plina kao što su pumpica za sprej, kapljice, losion, ili polučvrsto, kao zgusnuti sastav koji se može aplicirati pomoću krpice. Posebno, obično se koriste polučvrsti sastavi kao masti, kreme, želei, oblozi i slično.
Da se pospješi otapanje, i/ili postojanost spojeva formule (i) , u farmaceutskim sastavima mogu se korisno upotrijebiti α-. β- ili γ-ciklodekstrini ili njihovi derivati, posebno ciklodekstrini supstituirani s hidroksi-alkilom, npr. 2-hidrokipropil-p-ciklodekstrin. Također i dodatna otapala, kao alkoholi, mogu poboljšati topivost i/ili postojanost spojeva formule (I) u farmaceutskim sastavima. Kod priprave vodenih sastava dodatak soli dotičnog spoja razumljivo je prikladniji zbog njene povećane topivosti u vodi.
Naročito je korisno formulirati prethodno spomenute farmaceutske sastave u doze jediničnog oblika za lako davanje i ujednačeno doziranje. Jedinični oblik doziranja odnosi se na fizičku diskretnu jedinicu prikladnu kao jediničnu dozu, svaka jedinica sadrži prethodno odmjerenu količinu aktivnog sastojka izračunatog da proizvede željeni terapeutski učinak zajedno s traženim farmaceutskim nosiocem. Primjeri takovih doza i oblika jesu tablete (uključiv urezane i prevučene tablete), kapsule, pilule, paketići praška, hostije, injekcijske otopine ili suspenzije i slično, i njihovo odvojeno višestruko pakiranje.
Općenito se misli da učinkovita dnevna količina treba biti od 0,01 mg/kg do 10 mg/kg tjelesne težine, ponajprije od 0,04 mg/kg do 5 mg/kg tjelesne težine. Jasno je da rečena efektivna dnevna količina može biti manja ili veća ovisno o reakciji liječene osobe i/ili ovisno o ocjeni liječnika koji propisije spojeve ovog izuma. Gore spomenuti raspon efektivne dnevne količine je stoga samo smjernica i nema svrhu ograničenja svrhe ili upotrebe izuma prema bilo kakovom proširenju.
Slijedeći primjeri imaju svrhu ilustrirati a ne ograničiti svrhu ovog izuma.
Eksperimentalni dio
Spojevi formule (I) i neki intermedijati imaju stereogeno središte. U tim slučajevima racemati se razdvajaju u svoje enantiomere, čiji prvi izolirani sterekemijski izomerni oblik se označava s "A", a drugi s "B", i ne odnosi se na daljnju aktuelnu stereokemijsku konfiguraciju. Nadalje "DIPE" znači diizopropileter, "DMF" znači N,N-dimetilformamid i "THF" znači tetrahidrofuran.
A. Pripremanje intermedijata
Primjer A.1
a) U struji dušika otopinu benziltrimetilamonijevog diklorjodata (7 8 g) u THF-u (250 ml) doda se uz miješanje k smjesi od 1-[3-(ciklopentiloksi) -4-metoksifenil]-etanona (26,3 g) u THF-u (250 ml). Dobivenu reakcijsku smjesu miješa se 16 sati pri sobnoj temperaturi. Otapalo se ispari i ostatak se otopi u dietileteru (300 ml). Smjesu se kap po kap doda k 5%-tnoj otopini Na2S2O4 (400 ml) . Vodeni sloj se dva puta ekstrahira s dietileterom (100 ml) . Sjedinjeni organski slojevi isperu se s vodom (500 ml), osuše (MgSO4), filtriraju i otapalo se ispari. Sirovo ulje kristalizira iz heksana. Talog se odfiltrira, ispere s heksanom i osuši. Iskorištenje je 11 g 2-klor-1-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksif eniljetanona. Filtrat se ispari i ostatak se prekristalizira iz heksana. Talog se filtrira i osuši, i dobije se 7,4 (24,6%) 2-klor-1-[3-(ciklopentiloksi) -4- metoksifeniljetanona (intermedijat 1) .
b) Otopinu bis(trimetilsilil)amida (5 ml) doda se k otopini od 1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (0,84 g) u DMF-u (50 ml), miješa se u struji dušika i ohladi na ledenoj kupelji. Reakcijsku smjesu miješa se 30 minuta. Intermedijat 1 (2,69 g) doda se u obrocima i dobivenu reakcijsku smjesu miješa se 16 sati pri sobnoj temperaturi, zatim još 2 sata pri 50°C. Reakcijsku smjesu pomiješa se s metil-izobutilketon/vodom (200 ml/50 ml). Otapalo se ispari i doda se metil-izobutilketon (100 ml) i azeotropira se na rotacijskom uređaju za isparavanje. Smjesu se očisti kromatografijom u koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/ (CH3OH) /NH3) 97/3). Željene frakcije se skupe i otapalo se ispari. Bijelu čvrstu tvar se pomiješa s diizopropileterom, odfiltrira, ispere s DIPE i osuši.
Dobije se 0,4 g (12,6%) l-[2-[3-(ciklopentiloksi) -4-metoksi-fenil]-2-okso-etil]-l, 3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (intermedijat 2; talilište 201,1°C). Na sličan način pripremljeni su:
1-[2- (3, 4-dimetoksifenil) -2-oksoetilj-1, 3-dihidro-3-(fenilmetil)-2H-imidazol-2-on (intermedijat 21; talilište 128,8°C);
etil 3-[2- (3, 4-dimetoksifenil) -2-oksoetil]-2-okso-1-imidazolidin-1-karboksilat (intermedijat 22).
Primjer A2
a) Smjesu od benziltrietilamonijevog klorida (1,7 g) i natrijevog hidroksida (120 g) u vodi (50 ml) miješa se pri 60-70°C. Kap po kap doda se 3-ciklopentiloksi-4 -metoksi-benzenacetonitril (56 g) i 1,2-dibrom-etan (50 ml) i smjesu se miješa preko noći. Doda se 1,2-dibrom-etan (2 x 25 ml) i smjesu se miješa preko noći. Doda se THF (50 ml) i 1,2-dibrom-etan (50 ml) i smjesu se ponovno miješa preko noći. Doda se 1,2-dibrora-etan (25 ml) i smjesu se miješa 3 dana. Smjesu se razrijedi s vodom i DIPE. Odvojen organski sloj se osuši (MgSO4) , filtrira i dobije se 50,5 g proizvoda. Uzorak (24,5 g) pomiješa se s petroleterom i talog se odfiltrira, ispere i osuši. Dobije se 17 g (31%) 1-[3-(ciklopentiloksi) -4-metoksifenil]ciklopropankarbonitrila (intermedijat 3; talište 80,4°C) .
b) U struji dušika smjesu intermedijata 3 (3,7 g) u THF-u (50 ml) doda se kap po kap k suspenziju litij-aluminijevog hidrida (0,55 g) u THF-u (50 ml) uz miješanje pri 0°C. Dobivenu reakcijsku smjesu miješa se jedan sat pri sobnoj temperaturi, zatim 2 sata pri temperaturi refluksa. Reakcijsku smjesu se ohladi na 0°C na ledenoj kupelji. Doda se najprije vodu (0, 6 ml) i zatim 15%-tnu vodenu otopinu NaOH (0,6 ml), zatim opet vodu (1,8 ml). Reakcijsku smjesu se filtrira preko dikalita i filtrat se ispari. Dobije se 3,76 g (100%) 2-[3-(ciklopentil) -4-metoksifenil]ciklopropan-metanamina (intermedijat 4).
Primjer A.3
Otopinu od 1-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-etanonoksima (15,3 g) u metanol/amonijaku (350 ml) hidrogenira se 3 sata s Ranevevim niklom (3 g) kao katalizatorom. Nakon uzimanja vodika katalizator se odfiltrira, ispere se s metanolom i filtrat se ispari. Doda se toluen i azeotropira se na rotacijskom uređaju za isparavanje. Dobije se 14,45 g (100%) (±)-3-(ciklopentiloksi) -4-metoksi-a-metilbenzenmetanamina (intermedat 5).
Primjer A.4
a) Natrijev hidrid (2,8 g) ispere se s n-heksanom u struji dušika. Doda se THF (300 ml) i smjesu se ohladi na -5°C do 0°C (kupelj 2-propanon/CO2) . Kap po kap uz miješanje doda se dietil-(cijanometil)fosfonat (11,5 ml). Smjesu se miješa 5 minuta. Kap po kap doda se otopinu od 1-(3-ciklopentiloksi-4-metoksifenil)-etanona (13,93 g) u THF-u (30 ml) . Po završenom dodavanju reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu. Reakcijsku smjesu prelije se u led-voda/NH4Cl i smjesu se ekstrahira s DIPE. Odvojeni organski sloj se osuši (MgSO4), filtrira i otapalo se ispari. Dobiveno ulje očisti se kromatografijom u koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/n-heksan 70/30, s povećanjem na 90/10). Željene frakcije se skupe i otapalo se ispari. Doda se toluen i azeotropira se na rotacijskom uređaju za isparavanje. Ostatak kristalizira. Iskorištenje 15,7 g (100%) (A)-3-[3-(ciklopentiloksi)-4- metoksifenil]-2-buten-nitril (intermedijat 6) .
b) Smjesu intermedijata 6 (12,5 g) u metanol/amonijaku (350 ml) hidrogenira se pri temperaturi ispod 20°C s Raneyevim niklom (3 g) kao katalizatorom. Nakon uzimanja vodika katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Doda se toluen i azeotropira se na rotacijskom uređaju za isparavanje. Dobije se 11,6 g (100%) (±)-3-(ciklopentiloksi) -4-metoksi-y-metilbenzenpropanamina (intermedijat 7).
Primjer A.5
a) Mješavinu od 3-(ciklopentiloksi)-4-metoksibenzen-acetonitrila (20 g) u THF-u (200 ml) miješa se pri -7 8°C u struji N2. Kap po kap doda se litijevu sol N-(1-metiletil) -2-propanamina (45 ml) i dobivenu smjesu miješa se 30 minuta pri -78°C. Kap po kap doda se jodmetan (13,5 g) i dobivenu reakcijsku smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu. Reakcijsku smjesu miješa se 2 sata. Smjesu se pogasi sa zasićenom vodenom otopinom NH4Cl (200 ml) i ekstrahira s CH2Cl2 (3 x 100 ml). Odvojeni sloj se osuši (MgSO4), filtrira i otapale se ispari. Dobije se 17,7 g (100%) (±)-3-(ciklopentiloksi)-4-metoksi-α-metilbenzenacetonitrila (intermedijat 8).
b) Mješavinu intermedijata 8 (17,7 g) u metanol/amonijaku (100 ml) hidrogenira se pri 20°C s Raneyevim niklom (3 g) kao katalizatorom. Nakom uzimanja H2 katalizator se odfilrira i filtrat se ispari. Doda se toluen i azeotropira se na rotacijskom uređaju za isparavanje. Ostatak se očisti pomoću HPLC preko Hypersila BDS (sredstvo za ispiranje: 0,5% amonijevog acetata u H2O/CH3OH/CH3CN 70/15/15, stupnjevano od 10/80/10 do 0/0/100). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Dobije se 9,7 g (54%) (+)-3-(ciklopentiloksi)-4-metoksi-β-metilbenzenetanamina (intermedijat 9).
Primjer A.6
a) Mješainu od intermedijata 9 (9,7 g) i trietilamina (4,34 g) u CH2Cl2 (100 ml) ohladi se na ledenoj kupelji. Kap po kap doda se kloroformat (6,7 g) i dobivenu smjesu miješa se 4 8 sati pri sobnoj temperaturi. Doda se vodu (200 ml) i smjesu se miješa još 10 minuta. Organski sloj se odvoji, osuši (MgSO4) , filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom u koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2). Skupe se čiste frakcije i otapalo se ispari. Dobije se 11,2 g (78%) (±) -fenil-[2-[3-(ciklopentiloksi) -4 -metoksifenil]propil]karbamata (intermedijat 10).
b) Mješavinu od 2,2-dimetoksietilamina (3,504 g) i N,N-dimetil-4-piridinamina (1,85 g) u trietilaminu (8,45 ml) doda se k otopini intermedi jata 10 (11,2 g) u 1,4-dioksanu (150 ml) uz miješanje pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se i refluktira 12 sati. Otapalo se ispari i ostatak se preuzme u otopinu NaOH (200 ml; IN). Ovu smjesu se ekstrahira s CH2Cl2 (2 x 100 ml) . Organski sloj se odvoji, ispere s IN NaOH (100 ml), osuši (MgSO4), filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom kroz kratku kolonu preko silika gela (sredstvo za ispiranje: etilacetat/(CH3OH/NH3) 97,5/2,5). Skupe se željene frakcije i otapalo se ispari. Dobije se 11,2 g (97%) (±) -N-[2-[3-(ciklopentiloksi) -4-metoksifenil]propil]-N - (2, 2-dimetoksi-etil) uree (intermedijat 11).
Na sličan način pripremljeni su:
(+) -N-[2-[3- (ciklopentiloksi) -4-metoksif enil]-2-metil-propil]-N-(2,2-dimetoksietil)urea, (intermedijat 12),
(±) -N-[[1-[3- (ciklopentiloksi) -4-metoksifenil]ciklo-propil]metil]-N' -(2, 2-di-metoksietil)urea (intermedijat 13),
(±) -N-[3-[3-(ciklopentiloksi) -4-metoksifenil]butil]-N -(2,2-dimetoksietil)urea (intermedijat 14),
(±) -N-[1-[3- (ciklopentiloksi) -4-metoksifenil]etil]-N -(2,2-dimetoksietil)urea (intermedijat 15).
Primjer A.7
a) Mješavinu od 4-(klormetil)-2-(ciklopropilmetoksi)-1-metoksibenzena (7,4 g) u DMF-u (68 ml) miješa se pri 60°C. Kap po kap doda se mješavinu kalijevog cijanida (4,26 g) u vodi (3,4 ml), ponajprije zagrijanu na 80°C. Dobivenu reakcijsku smjesa miješa se 30 minuta pri 60°C. Reakcijsku smjesu se ohladi, obradi s vodom (47 ml) i ekstrahira se s DIPE. Odvojen organski sloj se osuši (Na2SO4), filtrira se, i otapalo se ispari. Dobije se 6,2 g (85%) 3-(ciklopropilmetoksi) -4-metoksibenzenacetonitrila (intermedijat 16).
b) Mješavinu intermedijata 16 (5,93 g) u THF-u (60 ml) miješa se pri -78°C. Kap po kap doda se N-litij-1-metil-N-(1-metiletil)etilamin (1,89 ml; 2 M u THF) i dobivenu reakcijsku smjesu miješa se 30 minuta pri -78°C. Kap po kap doda se metiljodid (1,89 ml) i dobivenu reakcijsku smjesu miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi. Smjesu se pogasi sa zasićenom vodenom otopinom NH4Cl i tu smjesu se ekstrahira s etilacetatom. Odvojen organski sloj se osuši (Na2SO4), filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti otvorenom kromatografijom u koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: heksan/etilacetat 4:1), zatim pomoću HPLC preko silika gela (sredstvo za ispiranje: heksan/etilacetat 60/10). Skupe se čiste frakcije i otapalo se ispari. Dobije se 3,92 g (62%) (±)-3-(ciklopropilmetoksi) -4-metoksi-α-metilbenzenacetonitril (intermedijat 17) .
c) Mješavinu intermedijata 17 (3,44 g) u metanol/-amonijaku (100 ml) hidrogenira se pri sobnoj temperaturi s Ranevevim niklom (2,5 g) kao katalizatorom. Nakom uzimanja H2 katalizator se odfilrira i filtrat se ispari. Dobije se 3,6 g (kvantitativno iskorištenje) (±)-3-(ciklopropil-metoksi)-4-metoksi-β-metilbenzenetanamina (intermedijat 18) .
d) Mješavinu intermedijata 18 (3,5 g) i trietilamina (2, 88 ml) u CH2Cl2 (35 ml) miješa se i ohladi na ledenoj kupelji. Kap po kap doda se f enilklorf ormat (2,11 ml) i dobivenu reakcijsku smjesu miješa se 3 sata. Reakcijsku smjesu ispere se s vodom, zatim se ekstrahira sa CH2Cl2. Odvojen organski sloj se osuši (Na2SO4) , filtrira i otapalo se ispari. Dobije se 5,56 g (kvantitativno iskorištenje) (±) -fenil [2-[3- (ciklopropilmetoksi) -4-metoksifeniljpropil]-karbamata (intermedijat 19) .
e) Smjesi od 2,2-dimetoksietilaraina (2 ml), trietilamina (4,63 ml) i N,N-dimetil-4-piridamina (1,02 g) u 1,4-dioksanu (21 ml) doda se kap po kap otopinu intermedi jata 19 (5,9 g) u 1,4-dioksanu (62 ml). Dobivenu reakcijsku smjesu miješa se i refluktira preko noći. Otapalo se ispari i ostatak se umiješa u NaOH (80 ml; 1 N) . Smjesu se ekstrahira s CH2Cl2 i odvojen organski sloj ispere se s NaOH (40 ml; 1 N), filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom u koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/2-propanon 90/10 i 80/20). Željene frakcije se skupe i otapalo se ispari. Dobije se 5,01 g (82%) (±) -N-[2-[3- (ciklopropilmetoksi) -4-metoksifenil]- propil]-N -(2,2-dimetoksietil)uree (intermedijat 20).
Primjer A.8
a) Otopini intermedijata 21 (3,52 g) u THF-u doda se uz miješanje fenil-litij (15 ml) u struji dušika pri -78°C. Dobivenu reakcijsku smjesu miješa se 2 sata pri -78°C. Pusti se da smjesa dode na sobnu temperaturu i nastavi se miješati još 1 sat. Oprezno se doda vodu (50 ml) i smjesu se miješa još 20 minuta. Ekstrahira se dva puta s CH2Cl2 (100 ml). Odvojen organski sloj se osuši (MgSO4), filtrira i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz etanola. Talog se odfiltrira, ispere s etanolom i dietileterom, zatim se osuši. Dobije se 1,27 g 1-[2-(3,4-dimetoksi-fenil)-2-etoksietil]-1l, 3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (intermedijat 23).
b) Mješavinu intermedijata 22 (0,5 g) i kalijevog karbonata (0,5 g) u etanolu (50 ml) miješa se i refluktira 30 minuta, zatim se ohladi, prelije u vodu i ekstrahira tri puta s CH2C2. Organski sloj se odvoji i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom u koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Skupe se čiste frakcije i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz CH3CN. Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 1,8 g (41,7%)1 [2- (3, 4-dimetoksifenil) -2-oksoetil]-2-imidazolidinona (intermedijat 24; talište 166,6°C) .
Primjer A.9
a) Mješavinu natrijevog hidrida (8,64 g) u THF-u (700 ml) miješa se pri sobnoj temperaturi u struji N2. Kap po kap doda se cijanofosfonat (31,86 g) tijekom čega se temperaturu drži ispod 15°C. Reakcijsku smjesu miješa se 15 minuta. U obrocima se doda intermedijat 24 (15,84 g) i miješanje se nastavi još 12 sati. Reakcijsku smjesu se ohladi na ledenoj kupelji i pomiješa s vodenom otopinom NH4Cl. Tu otopinu se ekstrahira tri puta s CH2Cl2. Odvojen organski sloj se osuši (MgSO4), filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom u koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: etilacetat/C2H5OH 99/1). Skupi se željenu frakciju i otapalo se ispari. Ostatak se pomiješa s di-izopropileterom. Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 10,16 g (59%) (E)-3-(3,4-dimetoksifenil)-4-(2-okso-1-imidazolidinil)-2-butennitrila (intermedijat 25).
Primjer A.10
a) Suspenziju od 1,1 -karbonildiimidazola (162,15 g) u CH2Cl2 (500 ml) miješa se na vodenoj kupelji. Kap po kap doda se 2,2-dimetoksietanamin (105,14 g) i dobivenu reakcijsku otopinu miješa se 16 sati. Reakcijsku smjesu se ohladi na ledu, miješa se još 30 minuta i pusti kristalizirati. Talog se odfiltrira, miješa se 15 minuta s etilacetatom (250 ml) pri sobnoj temperaturi, zatim se hladi na ledu 30 minuta. Talog se odfiltrira, ispere dva puta s DIPE (50 ml) i zatim se osuši. Dobije se 137,4 g (69%) N-(2, 2-dimetoksietil) -1H-imidazol-1-karboksamida (intermedijat 26).
b) Mješavinu od 5-formil-2-metoksifenil 4-metilbenzen-sulfonata (59,1 g) i cinkovog jodida (3 g) u CH2Cl2 (250 ml) miješa se pri sobnoj temperaturi. Kap po kap doda se otopinu trimetilsilankarbonitrila (25 g) u CH2Cl2 (100 ml) i dobivenu reakcijsku smjesu miješa se 2 sata pri sobnoj temperaturi. Doda se vodu (100 ml) i smjesu se miješa 15 minuta. Slojevi se odvoje i vodenu fazu ekstrahira se dva puta s CH2Cl2. Odvojen organski sloj ispere se dva puta s vodom (100 ml), osuši (MgS04), filtrira i otapalo se ispari. Doda se toluen i azeotropira se na rotacijskom uređaju za isparavanje. Ostatak se pomiješa s DIPE, odfiltrira i osuši. Dobije se 74 g (94,6%) (±)-5-[cijano-[ (trimetilsilil)oksi]metil-2-metoksifenil 4-metilbenzen-sulfonata (intermedijat 27) .
c) (±) -5-[2-amino-1-[ (trimetilsilil) oksi]etil-2-metoksi-fenil 4-metilbenzensulfonat (intermedijat 28) pripremi se od intermedijata 27 sukladno postupku opisanom u primjeru A.7.c.
d) Mješavinu intermedijata 28 i intermedijata 26 (35,8 g) u THF-u (500 ml) miješa se i refluktira 4 sata, zatim se miješa preko noći pri sobnoj emperaturi. Otapalo se ispari. Dobije se kvantitativno iskorištenje za (±)-5-[2-[[[ (2, 2-dimetoksietil) -amino]-karbonil]amino]-1-[ (trimetilsilil) oksi]-etil]-2-metoksifenil 4-metilbenzen-sulfonat (intermedijat 29) .
B. Pripremanje krajnjih spojeva
Primjer B.1
Otopini intermedijata 11 (11,2 d) u metanol/vodi (2/1) (150 ml) doda se solnu kiselinu (88,3 ml; 0,5 N) uz miješanje pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu miješa se 16 sati, zatim se ohladi na ledenoj kupelji. Kap po kap doda se NaOH (44,15 ml; 1 N) i smjesu se miješa 15 minuta pri 0°C. Doda se CH2Cl2 (150 ml) i pusti se da smjesa dode na sobnu temperaturu. Smjesu se ekstrahira s CH2Cl2 (100 ml). Odvojen organski sloj se osuši (MgSO4), filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom u koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: etilacetat/(CH3OH/NH3) 97,5/2,5). Skupe se željene frakcije i otapalo se ispari. Ostatak (6 g) se očisti pomoću HPLC preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH 94/6). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se triturira s n-heksanom. Talog se odfiltrira, ispere se s n-heksanom i osuši. Dobije se 5,5 g (60%) (±)-1-[2-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]propil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (spoj 1).
Primjer B.2
Spoj 1 očisti se preko celuloznog triacetata (15-25 μm, 75 cm, promjer 5 cm, protok: 20 ml/min; sredstvo za ispiranje: C2H5OH/H2O 95/5). Skupe se dvije skupine željenih frakcija i njihovo otapalo se ispari. Dobiju se ostatak (I) i ostatak (II). Ostatak (I) čisti se ponovno kromatografijom u kratkoj koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: etilacetat/ (CH3OH/NH3) 97,5/2,5). Skupe se čiste frakcije i otapalo se ispari. Ostatak se osuši. Dobije se (A)-1-[2-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksi-fenil]propil]-1, 3-dihidro-2H-imidazol-2-on (spoj 6) . Ostatak (II) se ponovno čisti kromatografijom u kratkoj koloni (sredstvo za ispiranje: etilacetat/ (CH3OH/NH3) 97,5/2,5). Skupe se čiste frakcije i otapalo se ispari. Ostatak se osuši. Dobije se (B)-1-[2-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksi-fenil]propil]-1, 3-dihidro-2H-imidazol-2-on (spoj 7).
Primjer B.3
Mješavinu intermedijata 2 (1 g) u THF-u (50 ml) miješa se u struji N2 pri -7 8°C. Fenil-litij (3,52 ml; 1,8 M otopina u cikloheksan/eteru 70/30) doda se kap po kap i smjesu se miješa 30 minuta pri -78°C. Smjesu se pusti zagrijati na sobnu temperaturu i miješanje se nastavi još 1 sat. Pri sobnoj temperaturi doda se još fenil-litija, kap po kap, i smjesu se miješa još 2 sata. Reakcijsku smjesu se miješa i refluktira 1 sat, zatim se ohladi na ledenoj kupelji i pogasi sa zasićenom otopinom NH4Cl. Smjesu se ekstrahira s CH2Cl2 (3 x 100 ml). Odvojen organski sloj se osuši preko MgS0„, filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom u kratkoj koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3) 90/5/5). Skupe se čiste frakcije i otapalo se ispari. Ostatak se triturira s DIPE-om. Talog se odfiltrira, ispere s DIPE i osuši. Dobije se 0,2 g (16%) (±) -1-[2-[3-(ciklopentiloksi) -4 -metoksif enil]-2-hidroksi-2-f eniletil]-1, 3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (spoj 8).
Primjer B.4
Otopinu natrijevog bis (trimetilsilil)amida u THF-u (4,14 ml; 2M) doda se uz miješanje na ledu ohlađenoj otopini spoja 5 (2,5 g) u DMF-u (25 ml). Smjesu se miješa još 5 minuta. Odjednom se doda sav etil bromacetat (0,92 ml) i dobivenu reakcijsku smjesu miješa se preko noći pri sobnoj temperaturi. Doda se još natrijevog bis(trimetilsilil) amida (2 ml) i reakcijsku smjesu se miješa još 3 sata pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se prelije u voda/NH4Cl. Smjesu se ekstrahira s DIPE i odvojen organski sloj se osuši preko MgS04, filtrira i otapalo se ispari. Dobije se 3,3 g sirupa koji sadrži spoj 9. Ovu frakciju očisti se kromatografijom u koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 100/0, stupnjevano do 98/2). Željene frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se preuzme u etilacetat i otapalo se ponovno ispari. Dobije se 0,7 g sirupa koji sadrži spoj 9. Ova se frakcija otopi u dietileteru, otapalo se odstrani i ostatak se osuši. Dobije se 0,65 g (20,2%) (±) -etil-3-[1-[3-(ciklopentiloksi) -4-metoksifenil]etil]-2, 3-dihidro-2-okso-1H-imidazol-2-acetata (spoj 9).
Primjer B.5
a) HCl (37, 82 ml: 0,5 N) doda se kap po kap uz miješanje otopini intermedijata 20 (4,62 g) u metanolu (48 ml) i vodi (24, 95 ml). Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesu se zaluži s Na2C03 i ekstrahira s etilacetatom. Odvojen organski sloj se osuši (Na2SO4), filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom u koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/2-propanon 40/10, i CH2C2/CH3OH 96/4), zatim pomoću HPLC preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH 93/3) . Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se otopi u CH2Cl2 i otapalo se ispari. Ostatak se miješa s DIPE 1 sat, talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 2,66 g (65%) (±) -1-[2-[3-(ciklopropilmetoksi) -4-metoksifenil]propil]-1, 3-dihidro-2H-iraidazol-2-ona (spoj 10).
b) Postupak opisan u primjeru B.5 ponovi se s iskorištenjem od 3,66 g spoja 10 koji se zatim optički čisti kromatografijom s kiralnom kolonom preko Chiralpak AS (sredstvo za ispiranje: heksan/etanol 70/30). Skupe se dvije čiste frakcije i otapalo se ispari, dobiju se frakcija (A) i frakcija (B). Svaka frakcija se triturira u DIPE. Svaki talog se odfiltrira, ispere s DIPE i osuši. Dobije se 0,9 g (14%) (A) -1[2-[3-(ciklopropilmetoksi) -4- metoksifenil]propil]-1, 3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (spoj 22) i 0,9 g (14%) (B)-1-[2-[3-(ciklopropilmetoksi)-4-metoksi-fenil]propil]-l, 3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (spoj 23) .
Primjer B.6
Mješavinu intermedijata 21 (1,76 g) i amonijevog acetata (5 g) u metanolu (100 ml) hidrogenira se pri 50°C s paladijem na aktivnom ugljenu (1 g) kao katalizatoru u prisutnosti tiofena (4%; 1 ml) . Nakon uzimanja vodika katalizator se odfiltrira i filtrat se ispari. Ostatak se preuzme u CH2Cl2. Organsku otopinu se ispere sa zasićenom vodenom otopinom K2C03 (2 x 100 ml), osuši se (MgSO4) , filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se otopi u 2-propanolu i prevede u sol klorovodične kiseline (1:1) s HCl (6N)/2-propanol. Précipitât se odfiltrira, ispere s 2-propanolom i DIPE, zatim osuši. Dobije se 0,5 g (26%) (±)-1-[2-amino-2- (3, 4-dimetoksifenil) etil]-3- (fenilmetil) -2-imidazolidinona (spoj 11, talište 221,7°C) .
Primjer B.7
Otopinu intermedijata 2 (5 g) u THF-u (100 ml) miješa se pri 10°C u struji N2. Kap po kap doda se metilmagnezijev klorid (15,8 ml) i dobivenu otopinu pusti se zagrijati na sobnu temperaturu. Miješanje se nastavi još 30 minuta. Smjesu se ohladi na 0°C. Doda se vodu (50 ml) kap po kap i smjesu se ekstrahira s CH2Cl2 (2 x 100 ml). Odvojen organski sloj se osuši (MgSO4), filtrira, otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografij om u kratkoj koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH/(CH3OH/NH3) 95/2,5/2,5). Željene frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se trituira u etilacetatu. Talog se odfiltrira, ispere s etilacetatom, zatim osuši. Dobije se 1,4 g (26,7%)
(±) -1-[2-[3-ciklopentiloksi) -4-metoksifenil]-2-hidroksi- propil]-1, 3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (spoj 12; talište 136°C) .
Primjer B.8
Natrijev borhidrid (1,89 g) doda se suspenziji intermedijata 24 (5,29 g) u metanolu (100 ml). Reakcijsku smjesu se miješa 1 sat pri sobnoj temperaturi. Otapalo se ispari. Ostatak se preuzme u CH2Cl2 (100 ml). Oprezno se doda vodu (30 ml) i miješa se 20 minuta pri sobnoj temperaturi. Odvojen organski sloj se osuši (MgSO4) , filtrira i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz CH3CN. Talog se odfiltrira, ispere s CH3CN i DIPE, zatim osuši. Dobije se 1,71 g (32%) (±) -1-[2-[3,4-dimetoksifenil) -2-hidroksietil]-2-imidazolidinona (spoj 13; talište 166, 4°C) .
Primjer B.9
Acetilklorid (2,43 g) doda se kap po kap otopini spoja 11 (10 g) i trietilamina (3,13 g) u CH2Cl2 (200 ml) uz miješanje pri 0°C. Smjesu se ispere s vodom (100 ml) . Organski sloj se odvoji. Vodenu fazu se ekstrahira s CH2Cl2 (2 x 100 ml). Sjedinjeni organski ekstrakti se osuše (MgSO4), filtrira se i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom s kratkom kolonom preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 98/2). Skupe se željene frakcije i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz etilacetata. Talog se odfiltrira, ispere s etilacetatom i DIPE, zatim osuši. Dobije se 4,4 g (40%) (+)-N-[1-(3, 4- dimetoksif enil) -2-[2-okso-3- (fenilmetil) -1-imidazolidinil]- etil]acetamida (spoj 14; talište 156, 4°C) .
Primjer B.10
Otopinu (+) –1-[2- (3, 4-dimetoksifenil) -2-etoksietil]-1,3-dihidro-3-(fenilmetil)-2H-imidazol-2-ona (4,86 g) u THF-u (100 ml) miješa se pri sobnoj temperaturi. Fenil-litij (1,27 8 g) doda se kap po kap i smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Smjesu se pažljivo prelije na led/vodu (200 ml), zatim se ekstrahira tri puta s CH2Cl2(150 ml). Odvojen organski sloj se osuši (MgSO4) , filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografijom kratke kolone (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) 95/5). Skupe se željene frakcije i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz etilacetata. Talog se odfiltrira, ispere s etilacetatom i DIPE, zatim osuši. Dobije se 0,1 g (3%) (±)-
1-[2- (3, 4-dimetoksifenil) -2-etoksietil]-1, 3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (spoj 15; talište 133, 64°C) .
Primjer B.11
Mješavinu od spoja 14 (4,4 g) u metanolu (150 ml) hidrogenira se pri 50°C s paladijem na aktivnom ugljenu (2 g) kao katalizatoru. Nakon uzimanja vodika katalizator se odfiltrira i filtrati se ispare. Ostatak kristalizira iz CH3CN. Talog se odfiltrira, ispere s CH3CN i DIPE, zatim se osuši. Dobije se 1,71 g (51%) (±)-N-[1-(3, 4-dimetoksifenil) -[2-(2-okso-1-imidazolidinil) -etiljacetamid (spoj 16; talište 169,1°C).
Primjer B.12
Mješavinu od intermedijata 25 (1,97 g) u metanolu (50 ml) hidrogenira se s paladijem na aktivnom ugljenu (1 g) kao katalizatoru u prisutnosti tiofena (4%) (1 ml) . Nakon uzimanja vodika katalizator se odfiltrira i filtrati se ispari. Ostatak se očisti pomoću HPLC preko silika gela (sredstvo za ispiranje CH2Cl2/CH3OH 90/10). Čiste frakcije se skupe i otapalo se ispari. Ostatak se pomiješa s DIPE, filtrira i osuši. Tu frakciju prekristalizira se iz etilacetata. Talog se filtrira i osuši. Dobije se 0,96 g (48%) (+)-β-(3, 4-dimetoksifenil)-2-okso-1-imidazolidin- butan-nitril (spoj 17).
Primjer B.13
a) Mješavinu od intermedijata 29 (0,18 g) i klorovodične kiseline (270 ml) u metanolu (1000 ml) miješa se 2 dana pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se ohladi na ledenoj kupelji. Doda se NaOH (270 ml) i tu smjesu se ekstrahira s CH2C2. Odvojen organski sloj se osuši (MgSO4), filtrira i otapalo se ispari. Sirovo ulje kristalizira iz DIPE/etilacetata. Talog se odfiltrira, ispere s DIPE, zatim osuši. Dobije se 32,2 g (44%) (±)-5-[2-(2,3-dihidro-2-okso-lH-imidazol-1-il)-1-hidroksietil]-2-metoksifenil 4-metilbenzensulfonat (spoj 18).
b) Mješavinu spoja 18 (5 g), kalijevog hidroksida (5,6 g) u metanolu (100 ml) miješa se i refluktira 2 sata. Reakcijsku smjesu se obradi s octenom kiselinom (8 g) . Smjesu se razrijedi s CH2Cl2 (50 ml), očisti kromatografijom u koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/(CH3OH)/NH3) 97/3, stupnjevano do 90/10). Skupe se čiste frakcije i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz CH3CN. Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 1,2 g (38,7%)
(±) -1, 3-dihidro-1-[2-hidroksi-2- (3-hidroksi-4-metoksifenil) -etil]-2H-imidazol-2-ona (spoj 19) .
Primjer B.14
Otopinu dietilaminosumpornog trifluorida (1,9 g) u CH2Cl2 (100 ml) miješa se pri -7 8°C u struji N2. Kap po kap pri -78°C doda se otopinu (±) -1-[3-[3-(ciklopropilmetoksi) -4 (difluormetoksi) fenil]-2-hidroksietil]-1, 3-dihidro-2H-iniidazol-2-ona (4 g) pripremljenog sukladno postupku opisanom u primjeru B.13.a, u CH2Cl2 (25 ml), i dobivenu otopinu miješa se 4 sata pri sobnoj temperaturi. Smjesu se razrijedi s vodom i ekstrahira s CH2Cl2. Odvojen organski sloj se osuši (MgSO4) , filtrira i otapalo se ispari. Ostatak se očisti kromatografij om u koloni preko silika gela (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH 97/3). Skupe se čiste frakcije i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz DIPE. Talog se odfiltrira, ispre s DIPE i osuši. Dobije se 0,25 g (±) -1-[2-[3-(ciklopropilmetoksi) -4-(dif luormetoksi) -fenil-2-f luoretil]-l, 3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (spoj 20).
Primjer B.15
Mješavinu od 1-[[1-(3, 4-dimeoksifenil) ciklopropil]-metil]-l,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona (1,9 g) u DMF-u (20 ml) miješa se pri sobnoj temperaturi. Tijekom 15 minuta u obrocima se doda natrijev hidroksid (60%) (0,28 g) . Smjesu se miješa 30 minuta. Kap po kap tijekom 15 minuta doda se otopinu brom-metilbenzena (1,45 g) u DMF-u (5 ml). Reakcijsku smjesu miješa se 1 sat. Otapalo se ispari. Ostatak se očisti preko silika gela na staklenom filteru (sredstvo za ispiranje: CH2Cl2/CH3OH 95/5). Skupe se čiste frakcije i otapalo se ispari. Ostatak kristalizira iz dietiletera (20 ml). Talog se odfiltrira i osuši. Dobije se 1,3 g 1-[[1-(3, 4-dimetoksifenil (ciklopropiI]metil]-l, 3-di-hidro-3-(fenilmetil)-2H-imidazol-2-ona (spoj 21).
Slijedeći spojevi pripremljeni su sukladno nekom od gornjih primjera (primjer br.).
Tablica 1
[image]
[image]
Tablica 2
[image]
[image] Tablica 3
[image]
[image]
Tablica 4
[image]
[image]
C. Farmakološki primjeri
U slijedećim primjerima pokazano je in vitro i in vivo inhibicijsko djelovanje spojeva formule (I) prema PDE IV, uključiv spojeve
1,3-dihidro-1-[2-(3,4-dimetoksifenil) propil]-2H-imidazol-2-on (spoj 76);
1,3-dihidro-1-[2-(3,4-dimetoksifenil) propil]-5-metil-2H-imidazol-2-on (spoj 77);
1-[2-(3,4-dimetoksifenil)etil]-1,3,4,5-tetrahidro-2H-imidazol-2-on (spoj 78);
1,3-dihidro-1-[2-(3, 4-dimetoksifenil)etil]-2H-imidazol-2-on (spoj 79) ;
1-[2- (3,4-dimetoksifenil) propil]-1,3,4,5-tetrahidro-2H-imidazol-2-on (spoj 80);
1,3-dihidro-1-[2-(2-brom-4, 5-dimetoksifenil) etil]-2H-imidazol-2-on (spoj 81);
1-[2-(3,4-dimetoksifenil)etil]-1, 3-dihidro-2H-imidazol-2-on (spoj 82);
1,3-dihidro-1-[2-(3,4-dimetoksifenil) -2-metoksietil]-2H-imidazol-2-on (spoj 83);
1,3-dihidro-1-[(3,4-dimetoksifenil)metil]-2H-imidazol-2-on (spoj 84) ;
1,3-dihidro-1-[3-(3,4-dimetoksifenil)propil]-2H-imidazol-2-on (spoj 85); i
Primjer C.1:
Inhibicija fosfodiesteraze tipa IV B rekombinantnih humanih mononuklearnih limfocita (MNL) proizvedene u stanicama insekata s vektorom bakulovirusa
Učinak ublažavanja i/ili liječenja određenih spojeva na alergijske i atopičke bolesti bio je ispitan sustavom in vitro pokusa da se dokaže inhibicijski učinak na rekombinantnu humanu MNL fosfodiesterazu tipa IV B.
72 sata nakon infekcije s rekombinantnim baculovirusom stanice insekata bile su pobrane i peletirane s 500 g 5 minuta. Stanice su lizirane u 10 ml liza-pufera koji je se je sastojao od 20 mM Tris, 10 mM EGTA, 2 mM Na2EDTA, 1% Triton-X-100, 1 mM NaVO4, 10 mM NaF, 2 ug/ml leupeptina, pepstantina i aprotinina, 0,3 μg/ml benzamidina i 100 μg /ml TPCK pH 7,5. Nakon 5 minuta na ledu, solubilizirane stanice centrif ugirane su 15 minuta sa 4000 okr./min pri 4°C. Dobiveni supernatant je filtriran kroz 0,45 um filter (Millipore) i stavljen u TBS pufer (50 mM Tris, 150 mM NaCl pH 7,4).
Supernatant, koji je sadržavao fosfodiesterazu (PDE) tip IV B, bio je zatim stavljen na 5 ml anti-FLAG-M2 afinitetnu gel kolonu, prethodno aktiviranu s 5 ml 100 mM glicina pH 3,5 i ekvilibriranu s 20 ml 50 mM Tris, 150 mM NaCl pH 7,4. Nakon ispiranja kolone s ekvilibracijskim puferom, PDE IV je isprana u 1,5 ml frakcije koje su sadržavale po 37,5 μg 1M Tris pH 8. Frakcije su dijalizirane preko noći s 20 mM Tris, 2 mM Na2EDTA i 400 mM NaCl pH 7,5 i ispitane glede aktivnosti PDE IV. Identifikacija je učinjena na SDS PAGE i Western Blot (anti-FLAG-M2) . Aktivne frakcije su pokupljene, stavljene u 10%-tni glicerol i pohranjene pri -70°C.
Inkubacijka smjesa (pH 8) (200 μl) sadržavala je 20 mM Tris, 10 mM magnezijevog sulfata, 0,8 μ M 3H-cAMP (310 mCi/mmol) i fosfodiesterazu tipa IV, količinu koja ovisi o enzimatskoj aktivnosti. Koncentracija proteina bila je odabrana tako da je pokazala linearni porast aktivnosti fosfodiesteraze tijekom perioda inkubacije od maksimalno 10 minuta pri 37°C i bila je manja od 10% od početno hidroliziranog supstrata.
Kad je bio ispitan učinak različitih spojeva na aktivnost fosfodiesteraze, sredstvo bez cAMP bilo je inkubirano sa spojem (spojevima) ili njegovim nosiocem (DMSO - 1% krajnja koncentracija) tijekom 5 minuta. Enzimatska reakcija započela je s dodatkom 3H-cAMP i zaustavljena 10 minuta kasnije nakon prijenosa mikrotitarske ploče u vodenu kupelj na 5 minuta pri 100°C. Nakon hlađenja na sobnu temperaturu dodat je alkalni fosfat (0,25 μg /ml) i smjesa je inkubirana 20 minuta pri 37°C. 100 u.1 smjese bilo je zatim stavljeno na GF-B filtersku mikrotitarsku ploču (Millipore) napunjenu s 300 μl DEAE-Sephadex-A25 suspenzijom. Ploča je isprana 3 puta sa 75 μl 20 mM Tris pH 7,5 i filtrati su skupljeni za računanje u Packardovom Top Count scintilacijskom brojaču.
Inhibicijski učinak ovih spojeva na rekombinantnu humanu MNL fosfodiesterazu PDE IV B mjeren je pri različitim koncentracijama ovih spojeva. Vrijednosti IC50 (izražene u M) bile su izračunate grafički iz dobivenih vrijednosti inhibicije. Tablica 5 pokazuje dobivene IC50 vrijednosti ovih spojeva na rekombinantnu humanu MNL PDE IV B.
Tablica 5
[image]
Primjer C.2:
Stvaranje edema u uhu miša inducirano dekstranom
Sistemska injekcija dekstrana T500 u normalnom, nepobudenom mišu izaziva porast vaskularne permeabilnosti, koja dovodi do izljeva krvi i edema ekstremiteta. Kad se dekstran ubrizga zajedno s plavom bojom plavilo ušiju je najistaknutji edemski odgovor.
Mužjacima švicarskog miša težina 24-26 g oralno je prethodno dat ispitni spoj otopljen u PEG-200 u različitim koncentracijama ili otapalu. Jedan sat kasnije miševima je intravenoznom injekcijom data otopina soli koja je sadržavala 12 mg/ml dekstrana T500 i 2,6 mg/ml plave boje pontamin-nebo volumena od 0,1 mg na 10 g tjelesne težine. Jedan sat i 45 minuta kasnije životinje su žrtvovane eterom i uklonjena su im uha. Ekstrakcija i kvantifikacija izljeva boje učinjena je sukladno opisu Van Wauwe-a i Goosens-a (Drug Dev. Res. 1986, 8, 213-218).
Izljev boje obilježava vrijednost plavila i koja je difinirana kao koncentracija ekstrahirane boje u oba uha. Referentna vrijednosti plavila bila je određena kao srednja vrijednost plavila dobivena davanjem injekcija skupini miševa sa slanom otopinom koja je sadržavala samo dekstran T500 i plavu boju. Tablica 6 pokazuje postotak inhibicije izljeva boje kad je ispitni spoj bio dat u dozi od 5 mg/kg u usporedbi s referentnim izljevom boje. Ispitni spojevi označeni sa zvjezdicom (*) ispitani su kod doze od 2,5 mg/kg.
Tablica 6
[image]
D. Primjeri sastava
Slijedeće formulacije su primjeri tipičnih farmaceutskih sastava prikladnih za sustavno ili topičko davanje životinjama i ljudima u skladu s ovim izumom.
"Aktivni sastojak" (A.I.) koji se koristi se u primjerima odnosi se na spoj formule (I) ili na njegovu farmaceutski prihvatljivu adicijsku sol.
Primjer D 1.:
Tablete prevučene filmom Pripremanje jezgre tablete
Smjesa od 100 g A. I., 570 g laktoze i 200 g škroba dobro se pomiješa i zatim navlaži s otopinom od 5 g natrijevog dodecilsulfata i 10 g polivinilpirolidona u pribl. 200 ml vode. Vlažna smjesa praha se prosije, osuši i opet prosije. Zatim se doda 100 g mikrokristalne celuloze i 15 g hidrogeniranog biljnog ulja. Čitava smjesa dobro se promiješa i preša u tablete. Dobije se 10.000 tableta od kojih svaka sadrži 10 mg aktivnog sastojka.
Prevlačenje
K otopini od 10 g metilceluloze u 75 ml denaturiranog etanola doda se otopinu od 5 g etilceluloze u 150 ml diklormetana. Zatim se doda 7 5 ml diklormetana i 2,5 ml 1,2,3-propantriola. Rastali se 10 g polietilenglikola i otopi u 75 ml diklormetana. Posljednju otopinu se doda k prethodnoj i zatim se doda 2,5 g magnezijevog oktadekanoata, 5 g polivinilpirolidona i 30 ml koncentrirane suspenzije boje i sve se homogenizira. Jezgre tableta prevlače se s tako dobivenom smjesom pomoću uređaja za prevlačenje.
Primjer D.2: 2%-tna krema
75 mg stearilalkohola, 2 mg cetilnog alkohola, 20 mg sorbitan monostearata i 10 mg izopropil-miristata uvede se u obloženu posudu dvostrukih stijenki i grije se dok se smjesa potpuno otopi. Smjesu se doda k pripremljenoj smjesi od čiste vode, 200 mg propilenglikola i 15 mg polisorbata temperature od 70 do 75°C uz upotrebu homogenizatora za tekućine. Dobivenu emulziju pusti se ohladiti na ispod 25°C uz kontinuirano miješanje. Uz stalno miješanje emulziji se doda otopinu od 20 mg A.I., 1 mg polisorbata 80 i čistu vodu i otopinu od 2 mg bezvodnog natrijevog sulfita u čistoj vodi. Kremu, s 1 g A. I. se homogenizira i s njom se pune prikladne tube.
Primjer D.3: 2%-tni topički gel
K otopini od 200 mg hidroksipropil p-ciklodekstrina u čistoj vodi doda se uz miješanje 20 mg A. I. Solnu kiselinu dodaje se do potpunog otapanja i zatim se doda otopinu natrijevog hidroksida do pH 6,0. Tu otopinu doda se uz miješanje k disperziji od 10 mg karagena PJ u 50 mg propilenglikola. Uz lagano miješanje zagrije se na 50 C i pusti se ohladiti na 35°C nakon čega se doda 50 mg etilnog alkohola 95% (v/v). Doda se ostatak pročišćene vode q.s. do 1 g i smjesu se miješa do potpune homogenizacije.
Primjer D.4: 2%-tna topička krema
K otopini od 200 mg hidrokripropil p-ciklodekstrina u čistoj vodi doda se uz miješanje 20 mg A. I. Doda se solnu kiselinu do potpunog otapanja i zatim se doda natrijev hidroksid do pH 6,0. Uz miješanje doda se 50 mg glicerola i 35 mg polisorbata 60 i smjesu se zagrije na 70°C. Dobivenoj smjesi doda se mješavinu od 100 mg mineralnog ulja, 20 mg stearilnog alkohola, 20 mg cetilnog alkohola, 20 mg glicerol-monostearata i 15 mg sorbata 60 pri temperaturi 70°C uz polagano miješanje. Nakon hlađenja na temperaturu ispod 25°C doda se ostatak čiste vode q.s.do 1 g i smjesu se miješa do homogenizacije.
Primjer D.5: 2%-tna liposomna formulacija
Mješavina od 10 g fosfatidil kolina i 1 g kolesterola u 7,5 g etilnog alkohola miješa se i grije pri 40°C dok se potpuno otopi. U čistoj vodi otopi se 2 g A.I. mikro finoće uz miješanje i grijanje pri 40°C. Alkoholnu otopinu polako se doda k vodenoj otopini i homogenizira se tijekom 10 minuta. U čistu vodu doda se 1,5 g hidroksipropil-metilceluloze i miješa se dok potpuno nabubri. Dobivenu otopinu namjesti se na pH 5,0 s natrijevim hidroksidom 1N i nadolije se s ostatkom čiste vode na 100 g.

Claims (21)

1. Upotreba spoja za proizvodnju lijeka za liječenje toplokrvnih sisavaca koji pate od bolesnih stanja koja se odnose na abnormalno enzimatsko ili katalitičko djelovanje fosfodiesteraze IV (PDE IV), i/ili bolesnih stanja koja se odnose na fiziloški štetni višak citokina, rečeni spoj ima formulu [image] u obliku N-oksida, farmaceutski prihvatljive kiselinske ili bazične adicijske soli ili njegovog stereokemijski izomernog oblika, naznačen time, da: R1 i R2, međusobno neovisno, jesu vodik; C1-6-alkil; dif luormetil; trif luormetil; C3-6-cikloalkil; zasićen 5-, 6-ili 7-člani heterocikl koji nosi jedan ili dva heteroatoma odabrana između kisika, sumpora ili dušika; indanil; biciklo[2.2.1]-2-heptenil; biciklo[2.2.1]-heptanil; C1-6-alkilsulfonil; arilsulfonil; ili C1-10-alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta od kojh je svaki neovisno odabran između arila, piridinila, tienila, furanila, C3-7-cikloalkila i zasićenog 5-, 6- ili 7-članog heterocikla koji nosi jedan ili dva heteroatoma odabrana između kisika, sumpora ili dušika; R3 je vodik, halogen ili C1-6-alkiloksi; R4 je vodik; halogen; C1-6-alkil; trifluormetil; C3-6-cikloalkil; karboksil; C1-4-alkiloksikarbonil; C3-6ciklo-alkilaminokarbonil; aril; Het1; ili C1-6-alkii supstituiran s cijano, amino, hidroksi, C1-4-alkilkarbonilamino, aril ili Het1; ili R4 je radikal formule: -O-R6 (a-1) ; ili -NH-R7 (a-2); gdje R6 je vodik; C1-6-alkil; C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, karboksilom, C1-4-alkiloksikarbonilom, amino, mono- ili di (CVg-alkil) amino, Het1 ili arilom; R7 je vodik; C1-6-alkil; C1-4-alkilkarbonil, C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, karboksilom, C1-4-alkiloksi-karbonilom, amino, mono- ili di (C1-4-alkil) amino, Het1 ili arilom; R5 je vodik, halogen, hidroksi ili C1-6-alkiI; ili R4 i R5 mogu zajedno tvoriti dvovalentan radikal formule: -(CH2)n- (b-1); -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2) ; -CH2-CH2-N(R8) -CH2-CH2- (b-3) ; ili -CH2-CH=CH-CH2- (b-4); gdje n je 2, 3, 4 ili 5; R8 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkilsulfonil ili p-toluensulfonil ; Y je izravna veza, halo- C1-4-alkandiil ili C1-4-alkan-diil; -A-B- je dvovalentni radikal formule: -CR9=CR10- (c-1) ; ili -CHR9-CHR10- (c-2) ; gdje je svaki, R9 i R10 , neovisno, vodik ili C1-4-alkil; i L je vodik; C1-6-alkil; C1-6-alkilkarbonil; C1-6-alkil-oksikarbonil C1-6-alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta odabrana iz skupine koju čine hidroksi, C1-4alkiloksi, C1-4-alkiloksikarbonil, mono- i di (C1-4-alkil)-amino, aril i Het2; C3-6-alkenil; C3-6-alkenil supstituiran s arilom; piperidinil; piperidinil supstituiran s C1-4-alkilom ili aril- C1-4-alkilom; C1-6-alkilsulfonil ili arilsulfonil; aril je fenil ili fenil supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana između halogenog, hidroksi, C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi, C3-6-cikloalkila, trif luormetila, amino, nitro, karboksila, C1-4-alkiloksikarbonila i C1-4-alkilkarbonilamino; Het1 je piridinil, piridinil supstituiran s C1-4-alkilom; furanil; furanil supstituiran s C1-4-alkilom; tienil; tienil supstituiran s C1-4-alkilkarbonilamino; hidroksipiridinil, hidroksipiridinil supstituiran s C1-4-alkilom ili C1-4-alkoksi- C1-4-alkilom; imidazolil; imidazolil supstituiran s C1-4-alkilom; tiazolil; tiazolil supstituiran s C1-4-alkilom; oksazolil; oksazolil supstituiran s C1-4-alkilom; izokinolinil; izokinolinil supstituiran s C1-4-alkilom; kinolinonil, kinolinonil supstituiran s C1-4-alkilom; morfolinil; piperidinil; piperidinil supstituiran s C1-4-alkilom, C1-4-alkiloksikarbonilom ili aril- C1-4-alkilom; piperazinil; piperazinil supstituiran s C1-4-alkilom, C1-4-alkiloksikarbonilom ili aril- C1-4-alkilom; i Het2 je morfolinil; piperidinil; piperidinil supstituiran s C1-4-alkilom ili aril- C1-4~alkilom; piperazinil; piperazinil supstituiran s C1-44-alkilom ili aril- C1-4-alkilom; piridinil; piridinil supstituiran s C1-4-alkilom; furanil; furanil supstituiran s C1-4-alkilom; tienil ili tienil supstituiran s C1-4-alkilom ili C1-4-alkilkarboksilamino.
2. Upotreba spoja prema zahtjevu 1, naznačena time, da R1 i R2, međusobno neovisno, jesu vodik, C1-6-alkil, difluormetil, trifluormetil, C3-6-cikloalkil, biciklo-[2.2.1]-2-heptenil ili C1-10-alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran između C3-7-cikloalkila pri čemu po potrebi jedan ili dva ugljikova atoma mogu biti nadomješteni s heteroatomom odabranim između kisika, sumpora ili dušika; i L je vodik; C1-6-alkil; C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, C1-4-alkiloksi, C1-4-alkiloksikarbonil, mono- ili di (C1-4-alkil) amino, aril i Het2; C3-6-alkenil ; C3-6-alkenil supstituiran s arilom; piperidinil; piperidinil supstituiran s C1-4-alkilom ili aril- C1-4-alkilom; C1-6-alkil-sulfonil ili arilsulfonil; aril je fenil ili fenil supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana između halogenog, hidroksi, C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi, C3-6-cikloalkila, trif luormetila, amino i C1-4-alkilkarbonilamino.
3. Upotreba spoja prema zahtjevu 1, naznačena time, da R1 i R2, međusobno neovisno, jesu vodik, C1-6-alkil, difluormetil, trifluormetil, C3-6-cikloalkil ili biciklo-[2.2.1]-2-heptenil; R4 je vodik; C1-6-alkil; trifluormetil ; C3-6-cikloalkil; karboksil; C1-4-alkiloksikarbonil; C3-6cikloalkilamino-karbonil; aril; Het1; ili C1-6-alkil supstituiran s cijano, amino, hidroksi, C1-4-alkilkarbonilamino, arilom ili Het1; ili R4 je radikal formule: -0-R6 (a-1) ; ili -NH-R7 (a-2); gdje R6 je vodik; C1-6-alkil; C1-6-alkiI supstituiran s hidroksi, karboksil, C1-4-alkiloksikarbonil, amino, mono- ili di C1-6-alkil) amino, Het1 ili aril; R7 je vodik; C1-6-alkil; C1-4-alkilkarbonil, C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, karboksilom, C1-4-alkiloksi-karbonilom, amino, mono- ili di (C1-4-alkil) amino, Het1 ili arilom; R5 je vodik, hidroksi ili C1-6-alkil; ili R4 i R5 mogu zajedno tvoriti dvovalentan radikal formule : -(CH2)n- (b-1); -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2) ; -CH2-CH2-N (R8)-CH2-CH2- (b-3) ; ili -CH2-CH=CH-CH2- (b-4); gdje n je 2, 3, 4 ili 5; R8 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkilsulfonil ili p-toluensulfonil; Y je izravna veza ili C1-4-alkandiil; -A-B- je dvovalentni radikal formule: -CR9=CR10- (c-1) ; ili -CHR9-CHR10- (c-2) ; gdje svaki R9 i R10 neovisno je vodik ili C1-4-alkil; i L je vodik; C1-6-alkil; C1-6 -alkil supstituiran s hidroksi, C1-4-alkiloksi, C1-4-alkiloksikarbonilom, mono- ili di (C1-4-alkil) amino, arilom i Het2; C3-6-alkenil; C3-6-alkenil supstituiran s arilom; piperidinil; piperidinil supstituiran s C1-4-alkilom ili aril- C1-4-alkilom; C1-6-alkil-sulfonil ili arilsulfonil; aril je fenil ili fenil supstituiran s jednim, dva ili tri supstituenta odabrana između halogenog, hidroksi, C1-4-alkila, C1-4-alkiloksi, C3-6-cikloalklla, trif luormetila, amino i C1-4-alkilkarbonilamino.
4. Upotreba spoja prema zahtjevu 1, naznačena time, da R4 je halogen; trif luormetil; C3-6-cikloalkil; C3-6-cikloalkilaminokarbonil; aril; Het1; ili C1-6-alkil supstituiran s cijano, amino, hidroksi, C1-4-alkilkarbonil-amino, arilom ili Het1; ili R4 je radikal formule: -O-R6 (a-1) ; ili -NH-R7 (a-2); gdje R6 je C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, karboksilom, C1-4-alkiloksikarbonilom, amino, mono- ili di (C1-6-alkil) -amino, Het1 ili arilom; R7 je vodik; C1-6-alkil; C1-4-alkilkarbonil, C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, karboksil, C1-4^-alkiloksikarbonil, amino, mono- ili di (C1-4-alkil)amino, Het1 ili aril; ili R5 je halogen; ili R4 i R5 mogu zajedno tvoriti dvovalentan radikal formule: -(CH2)n- (b-1); -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2) ; -CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b-3) ; ili -CH2-CH=CH-CH2- (b-4); gdje n je 2, 3, 4 ili 5; R8 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkilsulfonil ili p-toluensulfonil.
5. Upotreba spoja prema zahtjevu 1, naznačena time, da R1 je vodik; C3-6-cikloalkil gdje jedan ili dva ugljikova atoma su nadomještena s heteroatomora odabranim između kisika, sumpora ili dušika; biciklo[2.2.1]-2-heptenil; C1-6-alkilsulf onil; arilsulfonil; ili C1-10-alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran između piridinila, tienila, furanila, C3-7-cikloalkila i zasićenog 5-, 6- ili 7-članog heterocikla koji nosi jedan ili dva heteroatoma odabrana između kisika, sumpora ili dušika.
6. Upotreba spoja prema zahtjevu 1, naznačena time, da R4 je halogen; C3-6-cikloalkil; C3-6-cikloalkilamino-karbonil; aril; Het1; ili C1-6-alkil supstituiran s amino, C1-4-alkilkarbonilamino, arilom ili Het1; ili R4 je radikal formule: -O-R6 (a-1) ; ili -NH-R7 (a-2); gdje R6 je C1-6-alkil; C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, karboksilom, C1-4-alkiloksikarbonilom, amino, mono- ili di (C1-4-alkil) amino, Het1 ili arilom; R7 je vodik; C1-6-alkil; C1-4-alkilkarbonil, C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, karboksilom, C1-4-alkiloksi-karbonilom, amino, mono- ili di (C1-4-alkil) amino, Het1 ili arilom; ili R5 je halogen; ili R4 i R5 zajedno tvore dvovalentan radikal formule: -(CH2)- (b-1); -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2) ; -CH2-CH2-N (R8)-CH2-CH2- (b-3) ; ili -CH2-CH=CH-CH2- (b-4); gdje n je 2, 3, 4 ili 5; R8 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkilsulfonil ili p-toluensulfonil.
7. Upotreba spoja prema zahtjevu 1, naznačena time, da R1 je vodik; C1-6-alkil; difluormetil; trifluormetil; zasićen 5-, 6- ili 7-člani heterocikl koji nosi jedan ili dva heteroatoma odabrana između kisika, sumpora ili dušika; indanil; biciklo[2.2.1]-2-heptenil; biciklo[2.2.1] -heptanil; C1-6-alkilsulfonil; arilsulfonil; ili C1-10-alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran između arila, piridinila, tienila, furanila, C3-7-cikloalkila i zasićenog 5-, 6- ili 7-članog heterocikla koji nosi jedan ili dva heteroatoma odabrana između kisika, sumpora ili dušika.
8. Upotreba spoja prema zahtjevu 1, naznačena time, da R4 je C1-6-alkil; trifluormetil; C3-6-cikloalkil; karboksil; C1-4-alkiloksikarbonil; C3-6cikloalkilamino-karbonil; ili C1-6-alkil supstituiran s cijano, amino, hidroksi, C1 alkilkarbonilamino; ili R4 je radikal formule: -O-R6 (a-1); ili -NH-R7 (a-2) ; gdje R6 je C1-6-alkil supstituiran s karboksilom, C1-4-alkil-oksikarbonilom, amino, mono- ili di(C1-6-alkil)amino, Het1 ili arilom; R7 je vodik; C1-6-alkil; C1-4-alkilkarbonil, C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, karboksilom, C1-4-alkiloksi-karbonilom, amino, mono- ili di (C1-4-alkil) amino, Het1 ili arilom; R5 je C1-6-alkil; ili R4 i R5 zajedno tvore dvovalentan radikal formule: -(CH2)n- (b-1); -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2) ; -CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b-3) ; ili -CH2-CH=CH-CH2- (b-4); gdje n je 2, 3, 4 ili 5; R8 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkilsulf onil ili p-toluensulfonil.
9. Upotreba spoja prema zahtjevu 1, naznačena time, da R1 je vodik; zasićen 5-, 6- ili 7-člani heterocikl koji nosi jedan ili dva heteroatoma odabrana između kisika, sumpora ili dušika; indanil; biciklo[2.2.1]-2-heptenil; biciklo[2 .2 .1] -heptanil; C1-6-alkilsulfonil; arilsulfonil; ili C1-10-alkil supstituiran s jednim ili dva supstituenta od kojih je svaki neovisno odabran između arila, piridinila, tienila, furanila, C3-7-cikloalkila i zasićenog 5-,6- ili 7-članog heterocikla koji nosi jedan ili dva heteroatoma odabrana između kisika, sumpora ili dušika.
10. Upotreba spoja prema zahtjevu 1, naznačena time, da R4 je C3-6-cikloalkil; C3-6-cikloalkilaminokarbonil; ili C1-6-alkil supstituiran s amino ili C1-4-alkilkarbonilamino; ili R4 je radikal formule: -O-R6 (a-1) ; ili -NH-R7 (a-2) ; gdje R6 je C1-6-alkil supstituiran s karboksilom, C1-4-alkil-oksikarbonilom, amino, mono- ili di(C1-6-alkil)amino, Het1 ili arilom; R7 je vodik; C1-6-alkil; C1-4-alkilkarbonil, C1-6-alkil supstituiran s hidroksi, karboksilom, C1-4-alkiloksi-karbonilom, amino, mono- ili di (C1-4-alkil) amino, Het1 ili arilom; R4 i R5 zajedno tvore dvovalentan radikal formule: -(CH2)n- (b-1); -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2) ; -CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b-3) ; ili -CH2-CH=CH-CH2- (b-4); gdje n je 2, 3, 4 ili 5; R8 je vodik, C1-6-alkil, C1-6-alkilsulf onil ili p-toluensulfonil.
11. Upotreba spoja prema zahtjevu 1, naznačena time, da R1 je C1-6-alkil, C3-6-cikloalkil ili C1-10-alkil supstituiran s C3-7-cikloalkilom i R2 je C1-6-alkil.
12. Upotreba spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 12, naznačena time, da Y je metilen.
13. Upotreba spoja prema jednom od zahtjeva 1 do 13, naznačena time, da L je vodik.
14. Upotreba spoja prema zahtjevu 1, naznačena time, da je spoj odabran između [1-[[1-3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]ciklo-propil]metil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona; 1-[2-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]-2-metil-propil]-1,3-di-hidro-2H-imidazol-2-ona; 1-[2-[3-(ciklopentiloksi)-4-metoksifenil]propil]-1,3-di-hidro-2H-imidazol-2-ona; i 1 - [2 -[3 - (ciklopropilmetoksi)-4-metoksifenil]-propil]-1,3-di-hidro-2H-imidazol-2-ona, njegov stereomerni oblik ili njegova farmaceutski prihvatljiva adicijska sol.
15. Upotreba spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 14, naznačena time, da se lijek upotrebljava za liječenje toplokrvnih sisavaca koji pate od alergijskih, atopičkih ili upalnih bolesti.
16. Upotreba spoja prema bilo kojem od zahtjeva 1 do 14, naznačena time, da se lijek upotrebljava za liječenje toplokrvnih sisavaca koji pate od atopičkog dermatitisa.
17. Spoj kako je opisan u bilo kojem od zahjeva 1 do 14, pod uvjeton da nije 1,3-dihidro-1[2-(3, 4-dimetoksifenil)propil]-2H-imidazol-2-on; 1,3-dihidro-1[2-(3, 4-dimetoksifenil)propil]-5-metil-2H-iraidazol-2-on; 1-[2-(3,4-dimetoksifenil)etil]-1,3,4, 5-tetrahidro-2H-imidazol-2-on; 1,3-dihidro-1-[2-(3, 4-dimetoksifenil)etil]-2H-imidazol-2-on; 1-[2-(3,4-dimetoksifenil)propil]-1,3,4,5-tetrahidro-2H-imidazol-2-on; 1-[2-(3,4-dietoksifenil)etil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-on; 1,3-bis[2-(3, 4-dimetoksifenil)etil]-1,3,4,5-tetra-hidro-2H-imidazol-2-on; ili 1-[2-(3,4-dimetoksifenil)etil]-3-fenilmetil-l, 3, 4,5-tetrahidro-2H-imidazol-2-on.
18. Farmaceutski sastav, naznačen time, da uključuje prihvatljivu noseću tvar i kao aktivni sastojak količinu spoja opisanog u zahtjevu 17, kojeg je rečena količina učinkovita u ublažavanju i/ili liječenju alergijskih, atopičkih i upalnih bolesti.
19. Postupak pripremanja farmaceutskog sastava prema zahtjevu 18, naznačen time, da se terapeutski učinkovita količina spoja prema zahtjevu 17 temeljito pomiješa s famaceutskim nosiocem.
20. Spoj opisan u zahtjevu 17, naznačen time, da se upotrebljava u medicini.
21. Postupak pripremanja spoja opisanog u zahtjevu 17, naznačen time, da se vrši a) N-alkiliranje spoja formule [image] gdje -A-B- i L su kao oni definirani u zahtjevu 1, s reagentom formule [image] gdje R1 do R5 su kao oni definirani u zahtjevu 1, a M e reaktivna otpusna skupina, u reakcijski inertnom otapalu i u prisutnosti baze; a u slučaju intermedijata formule (II), gdje L je nadomješteno s prikladnom zaštitnom skupinom, u rečenoj reakciji N-alkiliranja upotrebljavaju se spojevi formule [image] koji se mogu dobiti primjenom u struci poznate reakcije deprotekcije: b) reakcijom organometalnog spoja formule [image] gdje R1 do R3 su definirani kao u zahtjevu 1, a M je prikladni metalni ion ili kompleksni metalni ion, s derivatom 1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ona formule [image] gdje R4, R5, Y, -A-B- i L su definirani kao u zahtjevu 1, M e reaktivna otpusna skupina, a L je isti L kao u zahtjevu 1 ili prikladna zaštitna skupina, u reakcijski inertnom otapalu; a u slučaju intermedijata formule (V), gdje L je nadomješten s prikladnom zaštitnom skupinom, u rečenoj reakciji upotrebljavaju se spojevi formule (I-a) koji se mogu dobiti reakcijama deprotekcije; c) ciklizacija intermedijata formule [image] ili njegovog funkcionalnog derivata, gdje R1 do R5, R9, R10 i Y su definirani kao u zahtjevu 1, u reakcijski inertnom otapalu i u prisutnosti prikladne kiseline, i tako se dobije spoj formule [image] d) ciklizacija intermedijata formule [image] ili njegovog funkcionalnog derivata, gdje P je zaštitna skupina, a R1 do R5, R9, R10 i Y su kao što su definirani u zahtjevu 1, u reakcijski inertnom otapalu i u prisutnosti prikaldne kiseline, i tako se dobije spoj formule [image] e) ciklizacija intermedijata formule [image] ili njegovog funkcionalnog derivata, gdje P je zaštitna skupina, a R1 do R5, R9, R10 i Y su kao što su definirani u zahtjevu 1, u reakcijski inertnom otapalu i u prisutnosti prikaldnog izocijanata, i tako se dobije spoj formule [image] f) reakcija intermedijata formule [image] ili njegovog funkcionalnog derivata, gdje R1 do R5, R9, R10 i Y su kao definirani u zahtjevu 1, s prikladnim cijanidom u reakcijski inertnom otapalu; nadalje hidroliza tako stvorenog odgovarajućeg N-cijanidnog derivata u prisutnosti kiseline, pri čemu se pH reakcijske smjese održava bežičnim; i zatim ciklizacija tako stvorenog odgovarajućeg derivata uree u spoj formule [image] g) ciklizacijom intermedijata formule [image] ili njegovog funkcionalnog derivata, gdje R1 do R5, R9, R10 i Y su kao definirani u zahtjevu 1, u reakcijski inertnom otapalu i u prisutnosti fozgena, uree ili N, N -karbonil-diimidazola, i tako se dobije spoj formule [image] i, po potrebi, pretvorba spoja formule (I) u neki drugi i) reakcijom spoja formule [image] gdje R1 do R5, Y i -A-B- su kao definirani u zahtjevu 1, s reagentom formule L"-W3(ix), gdje L" je isti kao l u zahtjevu 1, ali nije vodik, a W3je reakcijska otpusna skupina, i tako se dobije spoj formule [image] ii) pretvorbom spoja formule (I-a) u spoj formule (I-b) iza koje slijedi u struci poznata reakcija adicije; iii) pretvorbom spoja formule (I-a-1) u spoj formule (I-a-2), iza čega slijedi u struci poznat postupak hidrogenad je; iv) pretvorbom spoja formule (I-a-2) u spoj formule (I-a-1), iza čega slijedi u struci poznat postupak hidrogenacije; i nadalje, po potrebi, pretvorbom spoja formule (I) u kiselinsku adicijsku sol obradom s kiselinom, ili u bazičnu adicijsku sol obradom s bazom, ili obrnuto, pretvobom kiselinske adicijske soli u slobodnu bazu obradom s alkalijora, ili pretvorbom bazične adicijske soli u slobodnu kiselinu obradom s kiselinom; i, po potrebi, pripremanje njihovih N-oksida i/ili stereokemijskih izomernih oblika. Derivati 1,3-dihidro-1-(fenilalkil)-2H-imidazol-2-ona
HR95202898.3A 1995-04-06 1996-04-02 1,3-dihydro-1-(phenylalkyl)-2h-imidazol-2-one derivatives HRP960155A2 (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95200868 1995-04-06
EP95202898 1995-10-26

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HRP960155A2 true HRP960155A2 (en) 1997-10-31

Family

ID=26139205

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR95202898.3A HRP960155A2 (en) 1995-04-06 1996-04-02 1,3-dihydro-1-(phenylalkyl)-2h-imidazol-2-one derivatives

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5994376A (hr)
EP (1) EP0819122B1 (hr)
JP (1) JP4562101B2 (hr)
KR (1) KR100406628B1 (hr)
CN (1) CN1068591C (hr)
AR (1) AR002732A1 (hr)
AT (1) ATE214052T1 (hr)
AU (1) AU702947B2 (hr)
CA (1) CA2216653C (hr)
CY (1) CY2328B1 (hr)
CZ (1) CZ293127B6 (hr)
DE (1) DE69619661T2 (hr)
DK (1) DK0819122T3 (hr)
ES (1) ES2174064T3 (hr)
HK (1) HK1007880A1 (hr)
HR (1) HRP960155A2 (hr)
HU (1) HU223324B1 (hr)
IL (1) IL117807A (hr)
MX (1) MX9707652A (hr)
MY (1) MY119254A (hr)
NO (1) NO314339B1 (hr)
NZ (1) NZ304877A (hr)
PL (1) PL187375B1 (hr)
PT (1) PT819122E (hr)
SI (1) SI0819122T1 (hr)
TW (1) TW332201B (hr)
WO (1) WO1996031485A1 (hr)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5703098A (en) * 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
TW332201B (en) 1995-04-06 1998-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
SK285878B6 (sk) * 1996-10-02 2007-10-04 Janssen Pharmaceutica N. V. Derivát 2-kyaniminoimidazolu, prostriedok obsahujúci tento derivát, spôsob prípravy tohto prostriedku, uvedený derivát na použitie ako liečivo, použitie tohto derivátu na prípravu liečiva a spôsob prípravy tohto derivátu
NZ501627A (en) 1997-07-10 2002-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3,5-dioxo-2(3H)-triazine derivatives substituted by 4-(phenylmethyl)phenyl useful as IL-5 inhibitors
US6017926A (en) * 1997-12-17 2000-01-25 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
SK284468B6 (sk) * 1998-04-01 2005-04-01 Janssen Pharmaceutica N. V. Pyridínový derivát, spôsob jeho prípravy a použitie, kompozícia s jeho obsahom a spôsob jej prípravy
CA2328250A1 (en) * 1998-04-14 1999-10-21 Cornelia Jutta Forster Phosphodiesterase isoenzyme denominated 4 (pde 4) inhibiting compounds
US6172118B1 (en) * 1998-04-14 2001-01-09 Smithkline Beecham Corporation Compounds
ES2198980T3 (es) * 1998-11-23 2004-02-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de 6-azauralico inhibidores de il-5.
ATE365723T1 (de) 1998-12-18 2007-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Il-5 hemmende 6-uracilderivate
AU2001290884B2 (en) * 2000-09-13 2005-12-15 Merck & Co., Inc. Alpha V integrin receptor antagonists
CA2447618A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. A composition for regenerative treatment of cartilage disease
MXPA03010679A (es) 2001-05-23 2004-03-02 Tanabe Seiyaku Co Una composicion para acelerar la cicatrizacion de fractura osea.
US6706739B2 (en) * 2001-08-21 2004-03-16 National Health Research Institute Imidazolidinone compounds
SE0200667D0 (sv) * 2002-03-05 2002-03-05 A & Science Invest Ab Novel use of cytokine inhibitors
GB0326407D0 (en) * 2003-11-12 2003-12-17 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0412865D0 (en) * 2004-06-09 2004-07-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CN1997367B (zh) * 2004-07-05 2010-11-24 同和药品株式会社 预防和治疗过敏性炎症的组合物
AR057455A1 (es) * 2005-07-22 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica
JP2009525269A (ja) * 2006-01-30 2009-07-09 ユーロ−セルティーク エス．エイ． カルシウムチャネルブロッカーとしての環状尿素化合物
EP1834953A1 (en) 2006-03-14 2007-09-19 Ranbaxy Laboratories Limited Tetrahydropyrane derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors
US7390772B2 (en) * 2006-05-18 2008-06-24 International Flavor & Fragrances Inc. 1-phenyl-spiro[2.5]octane-1-carbonitrile analogues their use in fragrance formulations
WO2008157425A2 (en) * 2007-06-14 2008-12-24 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibiting protein aggregation, and methods for making and using them
KR101512548B1 (ko) 2010-03-12 2015-04-15 오메로스 코포레이션 Pde10 억제제 및 관련 조성물 및 방법
NZ630810A (en) 2014-04-28 2016-03-31 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
NZ716462A (en) 2014-04-28 2017-11-24 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
JP2018513153A (ja) 2015-04-24 2018-05-24 オメロス コーポレーション Ｐｄｅ１０インヒビターならびに関連する組成物および方法
WO2017079678A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Omeros Corporation Solid state forms of a pde10 inhibitor

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL285394A (hr) * 1961-11-17
US3184060A (en) 1963-02-13 1965-05-18 Owens Illinois Glass Co Packaging tacky latex emulsion paints in containers manufactured from polyolefinic maerials
CA2095429A1 (en) * 1990-11-06 1992-05-07 Paul E. Bender Imidazolidinone compounds
DE69332762T2 (de) * 1992-12-02 2003-08-14 Pfizer Inc., New York Cathecoldiether als selektive pde iv hemmungsmittel
TW263495B (hr) * 1992-12-23 1995-11-21 Celltech Ltd
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
TW332201B (en) 1995-04-06 1998-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PL322654A1 (en) 1998-02-16
NO314339B1 (no) 2003-03-10
EP0819122A1 (en) 1998-01-21
DK0819122T3 (da) 2002-07-01
PT819122E (pt) 2002-08-30
CN1181072A (zh) 1998-05-06
EP0819122B1 (en) 2002-03-06
AU702947B2 (en) 1999-03-11
NZ304877A (en) 1999-06-29
WO1996031485A1 (en) 1996-10-10
HUP9801575A3 (en) 1999-03-01
KR100406628B1 (ko) 2004-05-31
US5994376A (en) 1999-11-30
JP4562101B2 (ja) 2010-10-13
HUP9801575A2 (hu) 1999-01-28
DE69619661T2 (de) 2002-10-31
DE69619661D1 (de) 2002-04-11
PL187375B1 (pl) 2004-06-30
CN1068591C (zh) 2001-07-18
ES2174064T3 (es) 2002-11-01
KR19980703449A (ko) 1998-11-05
CA2216653A1 (en) 1996-10-10
AR002732A1 (es) 1998-04-29
HU223324B1 (hu) 2004-06-28
IL117807A0 (en) 1996-08-04
NO974602D0 (no) 1997-10-06
HK1007880A1 (en) 1999-04-30
MX9707652A (es) 1997-11-29
TW332201B (en) 1998-05-21
CY2328B1 (en) 2004-02-06
JPH11503136A (ja) 1999-03-23
CA2216653C (en) 2009-05-26
NO974602L (no) 1997-10-06
CZ293127B6 (cs) 2004-02-18
CZ314997A3 (cs) 1998-12-16
US6403805B1 (en) 2002-06-11
US20020068830A1 (en) 2002-06-06
MY119254A (en) 2005-04-30
AU5275596A (en) 1996-10-23
IL117807A (en) 2001-06-14
SI0819122T1 (en) 2002-06-30
ATE214052T1 (de) 2002-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HRP960155A2 (en) 1,3-dihydro-1-(phenylalkyl)-2h-imidazol-2-one derivatives
EP0934280B1 (en) Pde iv inhibiting 2-cyanoiminoimidazole derivatives
EP0819123B1 (en) 1,3-dihydro-1-(phenylalkenyl)-2h-imidazol-2-one derivatives having pde iv and cytokine inhibiting activity
EP0832071B1 (en) 1,3-dihydro-2h-imidazol-2-one derivatives having pde iv and cytokinin inhibiting activity
KR100596664B1 (ko) Ｐｄｅ ｉｖ 억제용 피리딘 유도체
AU697390C (en) 1,3-dihydro-2h-imidazol-2-one derivatives having PDE IV and cytokinin inhibiting activity

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ODBC Application rejected