PL187375B1 - Zastosowanie pochodnej 1,3-dihydro-1-(fenyloalkilo)-2H-imidazol-2-onu, pochodna 1,3-dihydro-1-(fenyloalkilo)-2H-imidazol-2-onu, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej 1,3-dihydro-1-(fenyloalkilo)-2H-imidazol-2-onu - Google Patents

Zastosowanie pochodnej 1,3-dihydro-1-(fenyloalkilo)-2H-imidazol-2-onu, pochodna 1,3-dihydro-1-(fenyloalkilo)-2H-imidazol-2-onu, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej 1,3-dihydro-1-(fenyloalkilo)-2H-imidazol-2-onu

Info

Publication number
PL187375B1
PL187375B1 PL96322654A PL32265496A PL187375B1 PL 187375 B1 PL187375 B1 PL 187375B1 PL 96322654 A PL96322654 A PL 96322654A PL 32265496 A PL32265496 A PL 32265496A PL 187375 B1 PL187375 B1 PL 187375B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
group
formula
hydrogen
dihydro
imidazol
Prior art date
Application number
PL96322654A
Other languages
English (en)
Other versions
PL322654A1 (en
Inventor
Eddy J. E. Freyne
Gaston S. M. Diels
Jose I. Andres-Gil
Gadea Francisco J. Fernandez
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PL322654A1 publication Critical patent/PL322654A1/xx
Publication of PL187375B1 publication Critical patent/PL187375B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

1,3-dihydro-1-(fenyloa]kilo)-2H-imidazol-2-onu o wzorze (I) ( I ) w którym' R1 i R , kazda niezalezn ie. oznaczaja atom wodoru, grupe C1-6-alkilowa, grupe difluorom etylowa, grupe trifluorom etylowa, grupe C3-6-cykloalkilow a. R3 oznacza atom wodoru, R4 oznacza atom wodoru, grupe C1 -6 -alkilowa, grupe trifluorometylowa, grupe C3-6cykloalkilow a, grupe fenylow a, lub grupe C 1 -6-alkilowa podstawiona grupa cyjanowa, grupa fenylow a lub grupa pirydynylowa, lub R4 oznacza rodnik o wzorze -O-R6 a-1): lub -NH -R 7 a-2), w którym R6 ozn acza atom w odoru, grupe C 1-6-alk ilow a, R7 oznacza atom w odoru, grupe C 1-4-alkilokarbonylow a, R3 oznacza atom wodoru; atom fluorow ca, grupe h yd rok sylow a lub grupe C 1-6-alk ilow a, lub R4 i R5 w ziete razem m oga tw orzyc rodnik dw uw artosciow y o wzorze: -(C H 2)n- (b -1), lub -C H 2-C H 2-O -C H 2-C H 2- (b -2), w którym n ma w artosc 2, 3, 4 lub 5, Y oznacza bezposredn ie w iazan ie lub grupe C 1-4 -alkanodrylow a; -A -B - ozn acza d w u w artosciow y rodnik o wzorze -C R 9= C R 10- (c-1), lub -C H R 9-C H R 1 0 - (c-2), w którym kazdy R 9 i R 1 0 n ieza lezn ie oznacza atom w odoru, 1 L oznacza atom w odoru, grupe C 1 -6-alkilow a, grupe C 1-6- -alkiloksykarbonylow a. grupe C 1 -6 -alkilo w a podstawiona grupa C 1 -4 -alkiloksykarbonylowa lub grupa fenylowa, grupe C3 -6-alkenylowa, grupe C3-6-alk en ylow a pod staw ion a grupa fenylowa, jej dopuszczalnej farmaceutycznie s o l i ................................................................................ PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie pochodnych -.A-dihydro-lAfenyloalkilo)-2H-imidazol-2-nnu, pochodna 1,3-dihy0r(j-1-(fenyloalkilo)-2H-imidazol-2-onu, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej 1,3-dihydro-1-)fenyloalkiln)-2H-imidaznl-2-onu.
Związki te stosuje się do wytwarzania leku do leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na stany chorobowe związane z nienormalną enzymatyczną lub katalityczną aktywnością fozfodiesierazy IV (PDE IV) i/lub cierpiących na stany chorobowe związane z fizjologicznie szkodliwym nadmiarem cytokin, szczególnie na choroby alergiczne, atopowe i zapalne. Przedmiotem wynalazku są także nowe związki o hamującej aktywności PDE IV i cytokinnwej, sposoby ich wytwarzania i kompozycje zawierające wymienione nowe związki.
1-[2-)3,4-dietnasyfenylo)rtylo]-1,2-dihydro-2H-imidasol-2-on i szereg pochodnych (lAdihydro- i 1,3,4,5-trtrahydro)-(1-[2-)3,4-dimetoasyfenylo)propylo]- i 1-[2-(3,4-dimetokzyfenylo)eiylo-2H-imiOaznl-2-onu ujawniono w opisie patentowym Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 3,184,460, jako środki lecznicze działające na centralny układ nerwowy, a zwłaszcza jakn leki uspokajające. W publikacji „Synthetic Communications” (1985) 15(10), 883-889, ujawniono drogę syntetyczną wytwarzania 1,3,4.>5-irtrahydro)-1,3-biz[2-3,4-dimetnksyfenyln)rtyln-2H-imidasol-2-onu i 1,3,4,5-tetrahydro)-l[2-(3,4-dimetoasyfrnylo)etylo-2H-imidaznl-2-nnu, jakn półproduktów do syntezy układu diazasteroidowego. W międzynarodowych opisach patentowych nr WO 94/12461, WO 94/14742 i WO 94/20446 przedstawiono ogólnie szereg pochodnych 1-(fenyloalkilo))-2-hydroksyimidasolu, jako selektywnych inhibitorów PDE IV.
Nieoczekiwanie, szczególne pochodne 1,3-dihydro-1-)fenyloalkilo)-2H-imidazol-2-onu wykazują lepszą hamującą aktywność PDE IV w porównaniu ze związkami znanymi w technice. Ponadto stwierdzono, że związki według niniejszego wynalazku wykazują hamującą aktywność cytnkinową. Ze względu na te właściwości farmakologiczne, związki według wynalazku są przydatne w leczeniu stanów chorobowych związanych z nienormalną enzymatyczną lub katalityczną aktywnością PDE IV lub stanów chorobowych związanych z fizjologicznie szkodliwym nadmiarem cytokin, szczególnie chorób alergicznych, atopowych i zapalnych.
Przedmiotem niniejszego wynalazku jest zastosowanie pochodnej -d-ddiydro-Mie'nylnalkilo)-2H-imidazol-2-nnu o wzorze (I)
187 375 w któ rym:
R3 rk
R3
RZO
R4 εκ5 o
Λ.
-N N-L l /
A-B
R‘O
R i R , każda nieZcŁi^z-m^, cu.v»ui wouom, ^idpę CY^-alkilową grupę difluorometylową; grupę trifluorometylową grupę C3_6-cykloalkilową grupę tetrahydrofuranylową grupę bicyklo[2.2.1]-heptanylową grupę 4-metylobenzenosulfonylową lub grupę Ci-io-alkilową podstawioną grupą fenylową, grupą C3.7-cykloalkilową lub grupą tetrahydrofuranylową
R3 oznacza atom wodoru;
R4 oznacza atom wodoru; atom fluorowca; grupę Cj^-alkilową grupę trifluorometylową grupę C3.6-cykloalkilową grupę fenylową lub grupę Ci_6-alkilową podstawioną grupą cyjanową grupą fenylową lub grupą pirydynylową lub
R4 oznacza rodnik o wzorze:
-O-R
-NH-R7 (a-l);lub (a-2);
w którym
R6 oznacza atom wodoru; grupę Ci-6-alkilową
R7 oznacza atom wodoru; grupę Ci-4-alkilokarbonylową
R5 oznacza atom wodoru; atom fluorowca; grupę hydroksylową lub grupę C,-6-alkilową lub
R4 i R5 wzięte razem mogą tworzyć rodnik dwuwartościowy o wzorze:
-(CH2)n- (b-1); lub
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2);
w którym n ma wartość 2, 3, 4 lub 5;
Y oznacza bezpośrednie wiązanie lub grupę Ci-4-alkanodiylową
-A-B- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze:
-CR9=CR10- (c-1); lub
-CHR9-CHR10- (c-2);
w którym każdy R9 i R10 niezależnie oznacza atom wodoru; i
L oznacza atom wodoru, grupę Ci-6-alkilową grupę Ci-6-alkiloksykarbonylową grupę Ci-6-alkilową podstawioną grupą Ci-4-alkiloksykarbonylową grupą fenylową grupę C3.6-alkenylową grupę C3_6-alkenylową podstawioną grupą fenylową jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem lub zasadą i jego stereochemicznie izomerycznej postaci, do wytwarzania leku do leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na stany chorobowe związane z nienormalną enzymatyczną lub katalityczną aktywnością fosfodiesterazy IV (PDE IV) i/lub na stany chorobowe związane z fizjologicznie szkodliwym nadmiarem cytokin.
Korzystne jest zastosowanie związku o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę Ci_6-alkilową grupę C3-6-cykloalkilową lub grupę Ci-10-alkilową podstawioną grupą C3.7-cykloalkilowąi R oznacza grupę Ci_6-alkilową.
Korzystne jest zastosowanie związku o wzorze (I), w którym Y oznacza grupę metylenową.
Korzystne jest zastosowanie związku o wzorze (I), w którym L oznacza atom wodoru.
Korzystne jest zastosowanie związku o wzorze (I), w którym wybranym związkiem jest
1- [[l-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo]cyklopropylo]metylo]-l,3-dihydro-2H-imidazol2- on; l-[2-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo]-2-metylopropylo]-l,3-dihydro-2H-imida187 375 zol-2-on; 1-[2-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo]propylo]-1.3-dihydro-2H-imidazol-2-on; i 1-[2-[3-(cyklopropylometoksy)-4-metoksyfenylo]propylo]-1.3-dihydro-2H-imidazol-2-on; jego stereoizomeryczna postać lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem.
Korzystne jest zastosowanie związku o wzorze (I). w którym lek stosuje się do leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na choroby alergiczne. atopowe i zapalne.
Korzystne jest zastosowanie związku o wzorze (I), w którym lek stosuje się do leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na atopowe zapalenie skóry.
Przedmiotem wynalazku jest nowa pochodna 1,3-dihydro-1-(fenyloalkilo)-2H-imidazol-2-onu o wzorze (I)
w którym:
R1 i R2, każda niezależnie, oznaczają atom wodoru; grupę Cl6-alkilową) grupę difluorometylową; grupę trifluorometylową; grupę C3-6-cykloalkilową; grupę tetrahydrofuranylową; grupę bicyklo[2.2.1]-heptanylową; grupę 4-metylobenzenosulfonylową; lub grupę Cno-alkilową podstawioną grupą fenylową, grupą CY-cykloalkilową lub grupą tetrahydrofuranylową;
R3 oznacza atom wodoru;
R4 oznacza atom wodoru; atom fluorowca; grupę Cn^-i^H^iilową; grupę trifluorometylową; grupę C3.6-cykloalkilową; grupę fenylową; lub grupę Cl6-alkiiową podstawioną grupą cyjanową, grupą fenylową lub grupą pirydynylową; lub r4 oznacza rodnik o wzorze:
-O-R6 (a-1); lub
-NH-R7 (a-2);
w którym r6 oznacza atom wodoru; grupę Cn^-ć^^l^low^
R7 zzocczc ctzm wodoru; grupę Ci-ndk Bok arbony Iową;
R5 oznacza atom wodoru; atom fluorowca; grupę hydroksylową lub grupę C—alkilową; lub
R4 i r5 wzięte razem mogą tworzyć rodnik dwuwartościowy o wzorze:
-(Cft)o- (b-1); lub
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2);
w którym n ma wartość 2, 3, 4 lub 5;
Y oznacza bezpośrednie wiązanie lub grupę Cn-alkanodiylową
-A-B- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze:
-CR9=CR1- (c-1); lub
-CHR9-CHR10- (c-2);
w którym każdy R9 i Rw niezależnie oznacza atom wodoru; i
L oznacza atom wodoru, grupę Cl-6-alkilow¾ grupę C1-<-alkil(9ksykarbonylową_ grupę C1 ^-alkilową podstawioną grupą
Cn-alkiloksykarbonylową grupą fenylową; grupę C3-6-alkenylową; grupę C3-i-alkenylową podstawioną grupą fenylową z wyłączeniem związków takich jak:
187 375
Ο • r4 11
1.3- dihydn>-1-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)propylo-2H-[mida/ol-2-ón; Άν2_Λ_γ_Ν ζΛχΝ_τ
1.3- dihydro-1-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)propylo]-5-metylo-2H-imidazol-2 ι * '
1-[2-L).4-dimetok5yddiy3o)ety3oj-1,3,4,5-tctr-ahydro-2H-imida/ol-2-on; R A—B
1.3- dihvdK^^1-[2-(3,4-dimetoksyrenylo)ety'lo]-2H-i’mi'da/.oi-2-on:
- [2-(3,4-dimekoksyfcnyio)piOpyio] -1,3,4,5 -tetra h y d ro-2 H - imid;ax.oi-2-on;
1- [2-(3,4-dietoksyfenylo)etylo] -1,3 -dihydro-2H-imida/ol-2-on;
1.3- bis[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo-1,3,4,5-tetrahydro-2H-imidazol-2-on; lulu 1-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]-3-fenylometylo-1,3,4,5-tetrahydro-2H-imidazol-2-on;
jej dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna / kwasem lub zasadą i jej stereochemicznie izomeryczna postać.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna do łagodzenia objawów i/lub leczenia chorób alergicznych, atopowych lub zapalnych zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancję czynną, która według wynalazku zawiera jako substancję czynną wyżej określoną nową pochodną 1,3-dihvdro-1-(fenyloalkilo)-2H-imidazoi-2-onu o wzorze ()).
Przedmiotem wynalazku jest zastosowanie nowej pochodnej 1,3-dihydro-1-(fenvloalkilo)-2H-imidazol-2-onu o wzorze (I) jako leku.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania pochodnej 1.3-dihydro-1-(fendoalkiloydll-irnidazol-d-onu o wyżej określonym wzorze (I), który według wynalazku polega na tym, że
a) związek metaloorganiczny o ’) R3
RA—M
R1O
R^-0 w którym grupy od R? do R3 mają /nac/enia podane w zastrz. 8 a M oznacza odpowiedni jon metalu lub kompleks metalu wybrany z grupy obejmującej Li+, (MgBr)+, B(OH)2+ lub Sn(CH3)3+, poddaje się reakcji z pochodną 1,3-dihvdro-2H-imidazol-2-onu o wzorze (V)
O r4 λ
W2-C-Y-N N-L (V)
I ' *
R5 A-B w którym grupy R4, R5, Y, -A-B- i L mają wyżej określone znaczenie, W2 oznacza atom fluorowca i L' oznacza grupę taką samą jak wyżej określona grupa L, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji;
b) półprodukt o wzorze (VI)
R2o-Z'A
R1O
R4 O O-C^alkil
Ć—Y-NH-C-NH-CH-Ć—O-CMaikil (V)) Rs R10 R9 w którym grupy od R1 do R5, R9, Rw i Y mają wyżej określone znaczenie, poddaje się cyklizacji w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i w obecności odpowiedniego kwasu, uzyskując w ten sposób związek o wzorze (I-a-1)
187 375
d) półprodukt o wzorze (VI-1)
R3 ZP /=l^\ ? θ O-Ci.4aikil r2°<\ /-Ć-ch2-nh-c-nh-ch-c-r9 (V(-1) Rl(/- R5 R10 O-CMaIki[ w którym P oznacza grupę ochronną i grupy od R1 do R3, R5, r9, r'o i Y mają wyżej określone znaczenie, poddaje się cyklizacji w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i w obecności odpowiedniego kwasu, uzyskując w ten sposób związek o wzorze ((-a-1-1)
(I-a-l-l);
i, jeśli to jest potrzebne, przekształca się związki o wzorze (() jedne w drugie w wyniku zamiany związku o wzorze ((-a) w związek o wzorze ((-b), stosując znane w technice reakcje addycji;
i dodatkowo, jeśli bje jestpotszepne, famibniająf związkw o wzooze w (ól addyiyjną z kwasem w wyniku działania kwasem lub zamieniając w sól addycyjną z zasadą w wyniku działania zasadą, lub odwrotnie, przekształca się sól addycyjną kwasu w wolną zasadę w wyniku działania zasadą, lub przekształca się sól addycyjną zasady w wolny kwas w wyniku działania kwasem; i, jeśli to jest potrzebne, wytwarza się jego stereo-chemicznie izomeryczne postacie.
Tak więc, pochodna La-dihydro- łl(fenyloalkilo)a2H-imidazol-2l<-nu znajdzie zastosowanie do leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na stany chorobowe związane z nienormalną enzymatyczną lub katalityczną aktywnością PDE (V i/lub cierpiących na stany chorobowe związane z fizjologicznie szkodliwym nadmiarem cytokin, szczególnie na choroby alergiczne, atopowe i zapalne, a bardzo szczególnie na atopowe zapalenie skóry. W sposobie tym osobnikom potrzebującym takiego leczenia podaje się leczniczo skuteczną ilość związku o wzorze (Σ) lub jego dopuszczalnych farmaceutycznie soli addycyjnych z kwasami albo zasadami lub jego stereochemicznie izomerycznej postaci, w mieszaninie z nośnikiem farmaceutycznym. Pewne związki o wzorze (Σ) mogą także istnieć w postaciach tautomerycznych.
Stosowane w niniejszym opisie określenie atom fluorowca odnosi się ogólnie do atomu fluoru, chloru, bromu lub jodu; określenie grupa CM-alkilowa obejmuje prostołańcuchowe lub rozgałęzione nasycone węglowodory zawierające od 1 do 4 atomów węgla, takie jak na przykład grupa metylowa, grupa etylowa, grupa ł-mctyloftylowα, grupa 1,1-dimftyloetylowa, grupa propylowa, grupa --metylopropylowa i grupa butylowa; określenie grupa C4.6-alkilowa obejmuje prostołańcuchowe lub rozgałęzione nasycone węglowodory zawierające od 4 do 6 atomów węgla, takie jak na przykład grupa --metylopropylowa, grupa butylowa, grupa --metylobutylowa, grupa pentylowa, grupa heksylowa i tym podobne; określenie grupa Ca-g-alkilowa obejmuje grupę C4-6lalkilową i jej niższe homologi zawierajace 3 atomy węgla, takie jak na przykład grupa propylowa i grupa 1-mftyloetylowα; określenie
187 375 grupa C2-6-alkilowa obejmuje grupę CkM,-alkilowa i jej niższe homologi zawierające 2 atomy węgla, takie jak na przykład grupa etylowa; określenie grupa C-j-alkilowa obejmuje grupę C2-6-alkiiową i jej niższe homologi zawierające 1 atom węgla, takie jak na przykład grupa metylowa; grupa Cno-alkilowa obejmuje grupę C-j-alkilową i jej wyższe homologi zawierające od 7 do 10 atomów węgla, takie jak na przykład grupa heptylowa, grupa oktylowa, grupa nonylowa, grupa decylowa, grupa 1-metyloheksylowa, grupa 2-metyloheptylowa i tym podobne; określenie rodnik Cy-.-alkenyłowy obejmuje prostołańcuchowe i rozgałęzione rodniki węglowodorowe zawierające jedno podwójne wiązanie i zawierające od 3 do 6 atomów węgla, takie jak na przykład rodnik 2-propenylowy, rodnik 3-butenylowy, rodnik 2-butenylowy, rodnik 2-pentenylowy, rodnik 3-pentenylowy, rodnik 3-metylo-2-butenylowy i tym podobne; przy czym atom węgla wymienionego rodnika C3_--alkenylowego połączony z atomem azotu jest korzystnie atomem nasyconym; określenie grupa C3---cykloalkilowa obejmuje ogólnie grupę cyklopropylową grupę cyklobutylową, grupę cyklopentylową i grupę cykloheksylową określenie grupa C3-7-cykloalkilowa obejmuje grupę cyklopiOpyłowa. grupę C3---cykloalkilową i grupę cykloheptylową określenie grupa Cj^-alkanodiylowa obejmuje grupę metylenową grupę 1,2-etanodiylową i grupę 1,1-etanodiylowć; określenie grupa C^-alkanodiylowa obejmuje grupę Ci2-alkanodiylową i jej wyższe homologi będące prostołańcuchowymi lub rozgałęzionymi nasyconymi dwuwartościowymi rodnikami węglowodorowymi zawierającymi 3 atomy węgla, takimi jak na przykład rodnik 1,3-propanodiylowy i rodnik 1,2-propanodiylowy; określenie grupa Ci-4-alkanodiylowa obejmuje grupę Cm-,-alkanodiylową i jej wyższe homologi zawierające 4 atomy węgla, takie jak na przykład rodnik 1,4-butanodiylowy, rodnik 2-metylo-1,3-propanodiylowy i tym podobne.
Wymienione powyżej dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne kwasów obejmują postacie soli addycyjnych kwasów, które można z łatwością otrzymywać w wyniku działania na zasadową postać związków o wzorze (1) odpowiednimi kwasami, takimi jak kwasy nieorganiczne, na przykład kwas halogenowodorowy, taki jak kwas solny lub kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, kwas azotowy, kwas fosforowy i tym podobne kwasy; lub w wyniku działania kwasami organicznymi, takimi jak na przykład kwas octowy, kwas hydroksyoctowy, kwas propanowy, kwas mlekowy, kwas pirogronowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy, kwas jabłkowy, kwas winowy, kwas cytrynowy, kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas benzenosulfonowy, kwas p-toluenosulfonowy, kwas cyklamowy, kwas salicylowy, kwas p-aminosalicylowy, kwas pamowy i tym podobne kwasy. Odwrotnie, wymienione postacie soli addycyjnych mogą być zamienione w postacie wolnych zasad w wyniku działania na nie odpowiednią zasadą.
Związki o wzorze (I) zawierające kwasowy proton mogą być także zamienione w postacie soli addycyjnych z nietoksycznymi metalami lub aminami w wyniku działania na nie odpowiednimi zasadami organicznymi i nieorganicznymi. Odpowiednie postacie soli zasad obejmują na przykład sole amonowe, soli metali alkalicznych i sole metali ziem alkalicznych, na przykład sole litu, sodu, potasu, magnezu, wapnia i tym podobne, sole z zasadami organicznymi, na przykład sole benzatyny, N-metylo-D-glukaminy, hydrabaminy i sole z aminokwasami, takimi jak na przykład arginina, lizyna i tym podobne.
Określenie sól addycyjna obejmuje także hydraty i postacie addycji rozpuszczalnika, która mogą być utworzone przez związki o wzorze (I). Przykładami takich postaci są hydraty, alkoholany i tym podobne.
Stosowane powyżej określenie „postacie izomeryczne stereochemicznie” definiuje wszystkie możliwe postacie izomeryczne, jakie mogą posiadać związki o wzorze (1). O ile nie wymieniono lub nie stwierdzono, że jest inaczej, to chemiczne określenie związków oznacza mieszaniny wszelkich, stereochemicznie możliwych postaci, przy czym wymienione mieszaniny zawierają wszystkie diastereoizomery i enancjomery o podstawowej budowie cząsteczkowej. W szczególności, centra stereogeniczne mogą mieć R- lub S-konfigurację.
Stosowane w niniejszym opisie określenie „związki o wzorze (I)” obejmuje zawsze także ich farmaceutycznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami lub zasadami i wszystkie postacie stereoizomeryczne.
187 375
Niektóre związki o wzorze (I) i niektóre półprodukty według niniejszego wynalazku mogą zawierać asymetryczny atom węgla. Stereochemicznie czyste postacie izomeryczne wymienionych związków i wymienionych półproduktów można otrzymywać znanymi sposobami. Diastereoizomery można na przykład rozdzielać metodami fizycznymi, takimi jak selektywna krystalizacja, łub technikami chromatograficznymi, na przykład w wyniku zastosowania rozdzielania przeciwpradowago, chromatografii cieczowej’ i tym podobnych metod. Erarpjomery można otrzymywać z mieszanin racemicznych najpierw przez zamianę wymienionych mieszanin racamipznych przy użyciu odpowiednich środków rozdzielających, takich jak na przykład kwasy chinlne, w mieszaniny soli lub związków diustereoizomerycznych; rastęprie przez fizyczne rozdzielenie wymienionych mieszanin soli lub związków diastaraoizomerycznych, na przykład w wyniku zastosowania selektywnej krystalizacji lub technik chromatograficznych, na przykład chromatografii cieczowej i tym podobnych metod; w końcu, przez zamianę wymienionych rozdzielonych soli lub związków diustereoizomerycznych w odpowiednie enąnpjoma'ry. Czyste stereochemicznie izomeryczne postacie można także otrzymywać z czystych stereochemicznie izomerycznych postaci odpowiednich półproduktów i materiałów wyjściowych, o ile zachodzące przy tym reakcje odbywają się steraospeρyficznia. Czyste stereochemicznie postacie i mieszane postacie izomeryczne związków o wzorze (I) także wchodzą w zakres niniejszego wynalazku.
Alternatywny sposób rozdzielania enanpeomarycznych postaci związków o wzorze (!) i półproduktów obejmuje chromatografię cieczowa, a zwłaszcza chromatografię cieczową przy użyciu stacjonarnej fazy chinlnej.
Związki o wzorze (I) są uważane za nowe związki, o ile dany związek jest różny od podanych poniżej związków, takich jak:
1.3- dihydro-1-[2-(3,4-dimatoksyfenylo) propylo-2H-imidazol-2-on;
1.3- dihydro-1-[2-(3,4-dimatoksyfenylo)propylo]-5-metylo-2H-imidazol-2-on;
1-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)atylo]-1,3,4,5-tetrahydro-2H-imiduzol-2-on;
1.3- dihydro--1 - [2-(3,4-dimetoksyfanylo)etylo]-2H-imidazol-2-or; l-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)propylo]-!,3,4,5-tatrahydro-2H-imidazol-2-on; l-|2-(3,4·dia'toks\fanyΊo)j’ΐylol-l 35^slil·yslrΌ-2H-imldązol-2-υr;
1.3- bis[2-(3,4-dimetoksyfarylo)atylo-1,3,4,5-tetrahydro-2H-imidazol-2-on; lub
1-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)atylo]-3-fanylomatylo-1,3,4,5-tetruhydro-2H-imiduzol-2-on.
Określone w niniejszym opisie podgrupy są opisane jako podgrupy związków o wzorze (I).
Pierwszy zbiór szczególnych grup związków o wzorze (I) obejmuje związki, do których stosuje się jeden lub kilka z poniższych warunków:
a) R1 oznacza atom wodoru; grupę Co6-aikilową; grupę difluoromatylową; grupę C3-6-cykloalkilową; grupę tetrahydrofuranylową grupę bicyklo[2.2.1]-2-heptenylową; grupę 4-matylobenzenosulfonylową lub grupę Cno-alkilową podstawioną grupą C3-7-cykloalkilową lub grupą tetrahydrofuranylową i R2 oznacza grupę C1.--alkilową grupę difluorometylową lub grupę tr^fluorometylow^
b) R3 oznacza atom wodom;
c) R4 oznacza atom wodoru, grupę Co6-aikilową grupę C3-6-cykloalkilową, grupę trifluorometylową, atom fluorowca, grupę cyjano-Co6-aikilową grupę fenylową, grupę fenyloCo6-aikilow;ą grupę pirydynylo-C1---alkilową i r5 oznacza atom wodoru, grupę Co6-aikiiową lub grupę hydroksylową korzystnie każdy z r4 i r5 oznacza niezależnie atom wodoru lub grupę Co6--Ul<ł!liiwe
d) R4 i R3 są wzięte razem i tworzą rodnik o wzorze (b-1) lub o wzorze (b-2), korzystnie rodnik o wzorze (b-1), w którym n ma wartość 2;
e) Y oznacza bezpośrednie wiązanie, grupę metylenową lub grupę 1,2-etanodiylową korzystnie Y oznacza grupę metylenową
f) L oznacza atom wodoru, grupę Co---iikilową. ewentualnie podstawioną grupę C3.6-alkenylową, grupę iloksykarbonylo-Co--aikiIową lub grupę fenylo-C1-6-aMiową korzystnie L oznacza atom wodoru;
187 375
Interesującą podgrupę wymienionego pierwszego zbioru grup stanowią te związki irze (I), w których R oznacza grupę Ci_6-alkilową, grupę C3.--cykloalkilową lub grupę
g) -A-B- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze (c-1) lub o wzorze (c-2), korzystnie dwuwartościowy rodnik o wzorze (c-1), w którym każdy z podstawników R9 i Rw oznacza atom wodoru.
o
Cno-alkilową podstawioną przez grupę C3-7-cykloalkilową i R oznacza grupę C1..-alkilową.
Inną interesującą podgrupę wymienionego pierwszego zbioru grup stanowią te związki o wzorze (I), w których Y oznacza grupę metylenową.
Drugi zbiór szczególnych grup związków o wzorze (I) obejmuje związki, do których stosuje się jeden lub kilka z poniższych warunków:
1) R‘ oznacza atom wodoru; grupę 4-metyloben/enosulfonylową; lub grupę CMo-alkilową podstawioną grupą C3.7-cykloalkilową i grupą tetrahydrofuranylową;
2) R oznacza atom wodoru; grupę C3_--cykloalkilową; grupę bicyklo[2.2.1]-heptanylową; grupę 4-metylobenzenosulfonylową; lub grupę Cno-alkilową podstawioną grupą fenylową; grupą C3_7-cykloalkiiową i grupą tetrahydrofuranylową;
3) r3 oznacza atom wodoru;
4) R4 oznacza atom fluorowca; grupę trifluorometylową; grupę C3_^-c^^l^l^l^^hkilową; grupę fenylową; lub grupę C --i.dk i Iową. podstawioną grupą cyjanową, grupą fenylową; lub
R4 oznacza rodnik o wzorze:
-O-R- (a-i;; lub
-NH-R7 (a-2;;
w którym
R- oznacza grupę Co6-alkilową) r7 oznacza atom wodoru; grupę C1-4-alkilokarbonylow^ą;
5)R5 oznacza atom fluorowca;
-) R5 oznanaa grupę hydroksylywą i R4 4est różny o d wodom hit> od grupy C1-61-1kilowej;
7) r4 i R3 wzięte razem tworzą rodnik dwuwartościowy o wzorze:
i(CH)n- (l-o; ; bib
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2);
w którym n ma wartość 2, 3, 4 lub 5;
8) -A-B- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze (c-2);
9) L ozn-c/a grupę C1.--alkilową; grupę C3-6-alkenylową) grupę Ca-j-alkenylową podstawioną grupą fenylową.
Interesującą podgrupę wymienionego drugiego zbioru grup stanowią te /wią/ki o wzorze (I), w których r4 oznacza atom fluorowca; grupę trifluoromerylową; grupę C3-6lCykloalkilswą; grupę fenylową; lub grupę Cl-6-alkiiową podstawioną grupą cyjanową, grupą fenylową lub grupę pirydynylową; lub r; oznacza rodnik o wzorze:
-O-R- (a-1); lub
-NH-R7 (a-2);
w którym
R- oznacza grupę C1 -6-alkilową;
R7 oznacza atom wodoru; grupę C1-4ialkilokarbonylową; r5 o/nac/a atom fluorowca; lub
R4 i R3 wzięte razem tworzą rodnik dwuwartościoąy o wzorze:
187 375
-(CH2)n-CH2-CH2-O-CH2-CH2(ł^d) 1 lub b-2));
w którym n ma wartość 2, 3, 4 lub 5.
Inną interesującą podgrupę wymienionego drugiego zbioru grup stanowią te związki o wzorze (I), w których R1 oznacza atom wodoru; grupę 4-metylobenzenosulfonylową; lub grupę Cno-alkilową podstawioną grupą C3_7-cykloalkilową i grupą tetrahydroluranylow'ą.
Trzeci zbiór szczególnych grup związków o wzorze (I) obejmuje związki, do których stosuje sięjeden lub kilka z poniższych warunków:
1) R1 oznacza atom wodoru; grupę Cl6-alkilową, grupę difluorometylową, grupę trifluorometylową, grupę tetrahydrofuranylową grupę bicyklo[2.2.1]heptanylową; grupę 4-metylobenzenosulfonylową; lub grupę Cno-alkilową podstawioną grupą fenylową, grupą C3_7-cykloalkilową i grupą tetrahydrofuranylową;
2) R2 oznacza atom wodoru; grupę C3--cykloalkilową; grupę tetrahydrofuranylową; grupę bicyklo[2.2.1]-heptanylową; grupę 4-metylobenzenosulfonylową; lub grupę Cno-alkilową podstawioną grupą fenylową, grupą C3_7-cykloalkilową i grupą tΰlrahydroturanylowa;
3) R4 oznacza atom fluorowca; grupę C3-6-cykloalkilową; grupę fenylową; lub grupę C1 _6-afkiiową podstawioną grupą fenylową lub grupą pirydynylową; lub r4 oznacza rodnik o wzorze:
-O-R6 i tob
-NH-R7 0-2);;
w którym r6 oznacza grupę CT—a Halową;
r7 oznacza atom wodoru; grupę Cn-alkilokarbonylową;
4) R5 oznacza atom fluorowca;
5) R4 i R5 wzięte razem tworzą rodnik dwuwartościowy o wzorze:
-(CH2)n- b-H; ; tob
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- b-2);;
w którym n ma wartość 2, 3, 4 lub 5;
6) -A-B- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze (c-2).
Interesującą podgrupę wymienionego trzeciego zbioru grup stanowią te związki o wzorze (I), w których r4 oznacza atom fluorowca; grupę C3_6-cykloalkilową; grupę fenylową; lub grupę C1 ,6-ΤΠο\να podstawioną grupą fenylową lub grupą pirydynylową; lub r4 oznacza rodnik o wzorze:
-O-R6 C-1i;; lub
-NH-R7 a-2));
w którym r6 oznacza grupę Cl6-alkilową;
R7 oznacza atom wodoru; grupę C —-alkilokarbonylową;
R3 oznacza atom fluorowca; lub
R4 i R3 wzięte razem tworzą rodnik dwuwartościowy o wzorze:
-(CH2)n- b-1)) ; lub
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- b-2));
w którym n ma wartość 2, 3, 4 lub 5.
Inną interesującą podgrupę wymienionego trzeciego zbioru grup stanowią te związki
187 375 o wzorze (I), w których R1 oznacza atom wodoru; grupę C1---alkilową; grupę difluorometylową; grupę trifluorometylową; grupę tetrahydrofuranylową; grupę bicyalo[2.2.1]-heptanylową; grupę 4-metylobenzenosulfonylową; lub grupę Cno-alkilową podstawioną grupą fenylową lub grupą tetrahydrofuranylową.
Czwarty zbiór szczególnych grup związków o wzorze (I) obejmuje związki, do których stosuje się jeden lub kilka z poniższych warunków:
1) Rr oznacza atom wodoru; grupę tetrahydrofuranylową; grupę bicyklo[2.2.1]-heptanylową; grupę 4-metylobenzenosulfonylową; lub grupę Cno-alkilową podstawioną grupą fenylową, grupą C3-7-cykloalkilową i grupą tetrahydrofuranylową;
2) R“ oznacza atom wodoru; grupę C3_--cykloalailową; grupę tetrahydrofuranylową; grupę bicyalo[2.2.1]-heptanylową; grupę 4-metylobenzenksulfonylową; lub grupę Ci-io-nlailowąpkdstawioną grupą fenylową, grupą C3-7-cykloalkilową i grupą tetrahydrofuranylową;
3) R4 oznacza grupę C^6-alkilową; grupę trifluorkmetylową; grupę C3---cykloalkilową; lub grupę C1 .--alkilo wąpodstawioną grupą cyjanową; lub
R4 oznacza rodnik o wzorze:
-O-R- (a-l) ; lub
-NH-R7 (a-2);
w którym
R- oznacza grupę C1 ί)-alkllo\vą;
R7 wzenczn ntwm wodoru; grupę C 1-4-alkilokarbonylśwz;
4) R5 oznacza grupę Cn^-i^a^l^ilową;
5) R4 i R5 wzięte razem tworzą rodnik dwuwartościowy o wzorze:
-(CH2)n- b-4); uub
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- b-2));
w którym n ma wartość 2, 3, 4 lub 5;
-) -A-A- ozozcaa dvdvwartośkiowy rodoik o wzwroe (e -(Z).
interesującą podgrupę wymienionego czwartego zbioru grup stanowią te związki o wzorze (I), w których
R4 oznacza grupę Cl-6-alkilową, grupę trifluorometylową, grupę (n-6cykloalkilk\vą: lub grupę Cl-6-alkilową podstawioną grupą cyjanową; lub
R4 oznacza rodnik o wzorze:
-O-R- (a-1); lub
-NH-R7 (a-2);
w którym
R- oznacza grupę C1---alkilową;
R7 wzenczn ntwm wodoru; grupę Ci-^-^H^il<^i^^i^l^<^nylśw^
R5 oznacza grupę Ci---alkilową; lub r4 i r5 wzięte razem tworzą rodnik dwuwiązalny o wzorze:
-(CH2)c- (b-1); tob (b-2);
w którym n ma wartość 2, 3, 4 lub 5.
Inną interesującą podgrupę wymienionego czwartego zbioru grup stanowią te związki o wzorze (I), w których R1 oznacza atom wodoru; grupę C1---alkilową; grupę tetrahydrofuranylową; grupę bicyklo [2.2.1] -heptanylową; grupę 4-metylobeczenosulfknolową; lub grupę Cno-alkilową podstawioną grupą fenylową, grupą C3-7-cyaloalkilkwą i grupą tetrαhodrofurαnylową.
187 375
Korzystnymi związkami są takie związki n wzorze (I), w którym R4 kloalkilową; lub
R4 oznacza oznacza rodnik n wzorze:
oznacza grupę C3_6-cy-O-R6 (a-l); lub
-NH-R7 (a-2);
w którym
R6 oznacza grupę C-6-alkilową
R7 oznacza atom wodoru; grupę Ci-t-alkilokarbonylową; lub R4 i R5 wzięte razem tworzą rodnik dwuwartościnwy n wzorze:
-(CH')n- (b-1); lub
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2);
w którym n ma wartość 2, 3, 4 lub 5.
Korzystnymi związkami są także takie związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza atom wodoru; grupę tetrahydrofuranylową grupę bicyalo[2.2.1]-hrptanylową; grupę 4-mrtylobenzenozulfonylową; lub grupę C—o-alkilową podstawioną grupą tetrahydrofuranylową grupą C3-7-(yaloalailową.
Korzystniejszymi związkami są takie związki o wzorze (I), w którym R1 oznacza grupę C3-6-(ykloalkilową lub grupę metylową podstawioną rzez2 grupę C7.7(Ckkjoalkitową R2 oznacza grupę C-6-alkilową, R3 oznacza atom wodom, R4 oznacza grupę C—-alkilową, R5 oznacza atom wodoru lub grupę C-6-alkilową lub grupy R4 i R5 są wzięte razem i tworzą rodnik n wzorze (b-l), w którym n ma wartość 2, -A-B- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze (c-l), w którym zarówno R9, jak i R10 oznaczają atnm wodoru, Y oznacza grupę metylenową i L oznacza atom wodoru.
Najkorzystniejsze są związki wybrane z takich związków, jak:
1-[[1-[3-(cykloprniylokzy)-4-metoazyfenylo]cyklopropylo]metylo]-1,3-0ihy0ro-2H-imidazol-2-on;
1-[2--33)(cykjopenty>oksy)-4-metoksyfenyln]-2-meiylopropylo]-1,3-dihyOro-2H-mlidazol-2-on;
1-[2-[3-((yklnpentylnksy)-4-mrtoksyfenylo]propylo]-1,3-0ihy0ro-2H-imidazol-2-on; i
1-[2-[3-((yklopropylometoksy)-4-metoksyfenylo]propylo]-1,3-0ih.y0ro-2H-imidazol-2-on;
ich dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne z kwasami lub zasadami i ich stereochemicznie izomeryczne postacie.
Stosowane w dalszym opisie oznaczenia nd R1 do R’o, Y, -A-B- i L mają znaczenia określone dla wzoru (I), o ile nie stwierdzono, że jest inaczej.
Związki o wzorze (I) można ogólnie wytwarzać w wyniku N-alkilowania pochodnej
1,3-0ihy0ro-2H-imi0azol-2-onu o wzorze (II) za pomocą odpowiednio podstawionego środka alkilującego o wzorze (III), w którym W1 oznacza reaktywną grupę ods/czepiaką taką jak na przykład atom fluorowca.
II
RR
H-N N—L
O
A.
A-B
N- alkilowanie
187 375
N-Alkilowanie można dogodnie wykonywać w obecności zasady, takiej jak na przykład wodorek sodu, butylolit lub bis(trimetylosililo)amidek sodu, w rozpuszczalniku obojętny warunkach reakcji, takim jak na przykład tetrahydrofuran, ewentualnie chłodzonym na 1 lodowej. Reakcję wykonuje się korzystnie w atmosferze obojętnej podczas reakcji, takie na przykład azot niezawierający tlenu. Może być korzystne wprowadzenie do miesza reakcyjnej eteru koronowego, takiego jak na przykład 1,4,7,10,13,16-heksaoksacykloc dekan i tym podobne lub środka kompleksującego, takiego jak na przykład tris[2-(2toksyetoksy)]etanoamina i tym podobne. Mieszanie może zwiększyć szybkość reakcji. W przypadku stosowania w wymienionej reakcji N-alkilowania półproduktów o wzorze (II), w których L zastąpiono pr oznacza atom wodoru, pr (I-a), można otrzymywać :
W tym i w następn środowiska reakcji i, jeśl
R2o·
R4 O
C —Y-NH—C-dep5
RsO
O-CMalkil
-CH-C—O-CMalkil R10 R9 w technice, takimi jak na przykład ekstrakcja, krystalizacja, rozcieranie i chromatografia.
Alternatywnie, związki o wzorze (I) można wytwarzać w wyniku reakcji półproduktu metaloorganicznego o wzorze (IV), w którym M oznacza odpowiedni jon metalu lub jon kompleksu metalu, taki jak na przykład Li+, (MgBr)+, B(OH)2 + lub Sn(CH3)3+, z odpowiednią pochodną 1,3-dihydro-2H-imid9zol-2-onu o wzorze (V), w którym W2 oznacza reaktywną odszczepialną grupę, takąjak na przykład halogen. W przypadku, gdy grupy R4 i R5 są wzięte razem i tworzą rodnik o wzorze (b-1 ) (b-2) (b-3) lub (b-4) to W~ może także oznaczać ugruV 0 da.
f i
M + W2-C-Y-N N-L --
Rk>
(IV)
A-B (I) (V)
Wymienioną reakcję można wykonywać w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak na przykład dimetoksyetan, tetrahydrofuran lub eter dietylowy. Mieszanie i ogrzewanie może zwiększyć szybkość reakcji. W przypadku stosowania w wymienionej reakcji półproduktów o wzorze (V), w których L zastąpiono przez odpowiednią grupę ochronną, związki o wzorze (I), w którym L oznacza atom wodoru, przy czym wymienione związki są przedstawione za pomocą wzoru (I-a), można otrzymywać stosując znane w technice reakcje deprotekcji.
Związki o wzorze (I-a), w którym -A-B- oznacza rodnik o wzorze (c-1), przy czym wymienione związki są przedstawione wzorem (I-a-1), można dogodnie wytwarzać w wyniku cyklizacji półproduktu o wzorze (VI) lub jego funkcyjnej pochodnej w obecności odpowiedniego kwasu, na przykład kwasu solnego.
R3
R2O
R4
O O-Ci^alkil
II I
Y-NH—C-NH-CH-C—O-CMalkil -R10 R9
RlO (VI)
(I-a-1)
187 375
Wymienioną cyklizację można wykonywać w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji, takim jak na przykład woda, metanol lub ich mieszanina. Mieszanie i ogrzewanie może zwiększyć szybkość reakcji.
W szczególności, związki o wzorze (I-a-1), w którym R5 oznacza grupę hydroksylową i Y oznacza grupę metylenową, przy czym wymienione związki są przedstawione wzorem (I-a-1-1), można wytwarzać w wyniku cyklizacji półproduktu o wzorze (VI-1), w którym P oznacza atom wodoru lub, korzystnie, trimetylosililową grupę ochronną lub jej funkcyjną pochodną, w sposób analogiczny do sposobu opisanego dla wytwarzania związku o wzorze (I-a-1) z półproduktu o wzorze (VI).
(VI-1) (I-a-1-1)
Związki o wzorze (I-a-1) można także wytwarzać w wyniku cyklizacji półproduktu o wzorze (VII) lub jego funkcyjnej pochodnej w obecności odpowiedniego izocyjanianu, takiego jak na przykład izocyjanian potasu lub izocyjanian trimetylosililu.
L R4 O-CMaIkil
R^)—Z \-Ć-Y-NH—CH-Ć—O-CMaIkil 12ocył.ani^-a-l)
R5 R10 R9
Rk) (VD)
Alternatywnie, związki o wzorze (I-a-1) można-tak ze wytwarzać w wyniku reakcji półproduktu o wzorze (VII) z odpowiednim cyjankiem, takim jak na przykład cyjanek potasu, otrzymując w ten sposób odpowiednią pochodną N-cyjankową którą można następnie zhydrolizować w obecności kwasu, takiego jak na przykład kwas solny, utrzymując przy tym zasadowe pH mieszaniny reakcyjnej. Otrzymaną w ten sposób odpowiednią pochodną typu związku ureum poddawano dalszej cyklizacji w obecności kwasu, takiego jak na przykład kwas solny, do związku o wzorze (I-a-1).
cyjanek cyjanek kwas kwas pH >7 nadań arkwasu nadań arkwasu
-- (i-a-i)
Związki o wzorze (I-a), w którym -A-B- oznacza rodnik o wzorze (c-2), przy czym wymienione związki są przedstawione wzorem (I-a-2), można wytwarzać w wyniku cyklizacji półproduktu o wzorze (VIII) lub jego funkcyjnej pochodnej w obecności odpowiedniego odczynnika, takiego jak na przykład fosgen, związek typu ureum lub N,N'-karbonylodiimidazol.
187 375
(I-u-2)
Związki o wzorze (I) mogą być także zamieniane jedne w drugie przy użyciu znanych w technice sposobów transformacji grup funkcyjnych.
Nu przykład związki o wzorze (I), w którym L oznacza grupę różną od wodoru, przy czym wymienione związki są przedstawione wzorem (I-b), można wytwarzać w wyniku reakcji związku o wzorze (I-a) ze związkiem o wzorze L-W3 (IX), w którym L oznacza taką
(I-a) (IX) (I-b)
Także znane w technice reakcje addycji można zastosować na zamiany związków o wzorze (I-a) w związki o wzorze (I-b).
Związki o wzorze (1-b), w którym -A-B- oznacza rodnik o wzorze (c-2), przy czym wymienione związki są przedstawione wzorem (I-b-2), można wytwarzać w wyniku uwodornienia związków o wzorze (I-b), w którym -A-B- oznacza rodnik o wzorze (c-1), przy czym wymienione związki są przedstawione wzorem (I-b-1), stosując znane w technice techniki rwodorrianiu. Przykładowo można stosować wodór w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak na przykład pallad lub platyna, na przykład na węglu drzewnym jako nośniku, jako odpowiedni środek uwodorniania.
Związki o wzorze (I-a-1) można wytwarzać w wyniku odwodomiania związków o wzorze (I-u-2), stosując znane w technice sposoby odwodomienia. Przykładowo ogrzewanie do wrzenia pod chłodnicą zwrotną związku o wzorze (I-a-2) w rozpuszczalniku obojętnym podczas reakcji, takim jak na przykład p-ksylen, w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak na przykład pallad lub platyna, przykładowo na węglu drzewnym jako nośniku, może być stosowane jako odpowiednia technika odwodomienia.
Związki o wzorze (I) można także zamienić w odpowiednie postacie N-tlenkowe znanymi w technice sposobami zamieniania tróewiązalnago azotu w jego postać N-tlenkową. Wymienioną reakcję N-utleniania można ogólnie wykonywać w wyniku reakcji wyjściowej substancji o wzorze (I) z 3-ferylo-2-(ferylosulfonylo)oksazyrydyną lub z odpowiednim nadtlenkiem organicznym lub nieorganicznym. Odpowiednimi nadtlenkami nieorganicznymi są przykładowo takie związki, jak na przykład nadtlenek wodom, nadtlenki metali alkalicznych lub nadtlenki metali ziem alkalicznych, na przykład nadtlenek sodu, nadtlenek potasu; odpowiednimi nadtlenkami organicznymi mogą być nadtlenokwasy, takie jak na przykład kwas benzanoparoksykarboksylowy lub podstawiony halogenem kwas benzeroparoksykurboksylowy, na przykład kwas 3-phlorobenzenoperoksykarboksylowy, nadtlenokwasy ulkanowa, na przykład kwas nadoctowy, wodoronudtlanki alkilowe, na przykład wodororadtlenak tert-butylu. Odpowiednimi rozpuszczalnikami są takie rozpuszczalniki, jak na przykład woda, niższe ulkunola, na przykład etanol i tym podobne, węglowodory, na przykład toluen, ketony, na przykład 2-butanon, halogenowane węglowodory, na przykład dichlorometan, i mieszaniny takich rozpuszczalników.
187 375
Wymienione powyżej półprodukty można wytwarzać sposobami znanymi w technice.
W szczególności, półprodukty o wzorze (VI) można wytwarzać N-acylująć najpierw aminę o wzorze (X) przy użyciu chlnromrówczanu fenylu lub jego funkcyjnej pochodnej. Wymienione N-acylowanie można wykonać dogodnie w rozpuszczalniku obojętnym podczas reakcji, takim jak na przykład dichlorometan, benzen lub toluen, ewentualnie chłodzonym na łaźni lodowej, i w obecności zasady, takiej jak na przykład N N-Oiriyloetarl·^janina lub dwuwęglan sodu. Otrzymany w ten sposób półprodukt można następnie poddać reakcji z 2,2-(di-CM-alailoasy)etanoaminą lub z jej funkcyjną pochodną, z utworzeniem półproduktu o wzorze (VI). Wymienioną reakcję można wykonać dogodnie w rozpuszczalniku obojętnym podczas reakcji, takim jak na przykład 1,4-dioksan, w obecności zasady, takiej jak na przykład N,N-dietyloetannaminą i ewentualnie w obecności takiego katalizatora, jak na przykład W-Oinriylopirydynnamlna. Mieszanie i podwyższenie temperatury może zwiększyć szybkość reakcji.
Półprodukty o wzorze (VI) można także wytwarzać bezpośrednio w wyniku reakcji półproduktu o wzorze (X) z odpowiednim odczynnikiem, takim jak na przykład izocyjanian 2,2-(di-Ci-4-alkiioksy)etanu, [2,2-di-C-6-alkiiokay)ejylo)kia-baminian fenylu lub z funkcyjną pochodną dowolnego z wymienionych odczynników.
O—C j —alk* I
I ,
O=C=N-CH—C— O-C—alkrl R10 R9 lub.
(VI)
O-C—alkH
II I
O—C-NH-CH—C — O-CM alkyl Ri0 R9
W szczególności, półprodukty o wzorze (VI-1) można wytwarzać w wyniku reakcji półproduktu o wzorze (X), w którym R5 oznacza grupę hydroksylową lub korzystnie oznacza ochronioną grupę hydroksylową, przy czym grupą ochraniającą jest trimetylnsililnwa grupa ochraniająca lub jej funkcyjna pochodna, i Y oznacza grupę metylenową, przy czym wymienione półprodukty przedstawia wzór (X-1), z 1-karbnkzyami0em N-[2,2-di(Ci-4-alkiln)rtylo]-1-imidazolu lub z jego funkcyjną pochodną.
O
II
O-C—alkr 1
N—C-NH-CH-C-Ry
R10 O-CMalkjl (VI-1)
Półprodukty o wzorze (VII) można wytwarzać w wyniku reakcji aminy o wzorze (X) z półproduktem o wzorze (XI), w którym W4 oznacza reaktywną grupę odszczepialną, taką jak na przykład halogen.
187 375 (VII)
Γ
C-Y-NH:
R5 η_Γ. .-,ικι
O-Ci-^alktl
W4 —CH—C— O-C,.4alk/1 R10 R9
Alternatywnie, półprodukty o wzorze (VII) można wytwarzać w wyniku reakcji półproduktu o w/srze (III) z 2,2-di-C1-4-alkiloksy)etano:nninąlub z jej funkcyjną pochodną.
O—C^alkęl
OH)
NH2-CH-C— O-CMalk,l R10 R9
---- (VII)
Niektóre półprodukty o wzorze (X) ujawniono w opisach o numerach WO 92/009-8, WO 93/15044 i WO 93/15045.
W szczególności, półprodukty o wzorze (X) można wytwarzać w wyniku reakcji półproduktu o wzorze (III) z półproduktem o wzorze (III), w którym M oznacza odpowiedni jon metalu lub jon kompleksu metalu, taki jak na przykład jon Li lub (MgBr)' i P oznacza odpowiednią grupę ochronną, taką jak na przykład grupa (0,0-dimeryloetylo)oksyy-rbsnylow-. Otrzymywane w ten sposób ochronione półprodukty o wzorze (X) można następnie poddawać deprotekcji sposobami znanymi w technice, takimi jak na przykład hydroliza kwasowa.
M-N \T deprotekcja
-- (X) (XII)
Półprodukty o wzorze (X), w którym Y o/nac/a bezpośrednie wiązanie lub grupę C1-3-alkanodiylową, przy czym Y jest przedstawione jako Y' i wymienione półprodukty są przedstawione wzorem (X'), można wytwarzać w wyniku redukcji nienasyconego wiązania węUiel-azsr w półproduktach o wzorze (XIII) przy użyciu odpowiedniego środka redukującego, takiego jak na przykład wodorek litowo-glinowy lub wodór, w obecności k-rαli/ator-, takiego jak na przykład nikiel Raneya. Ugrupowanie cyjankowe w półproduktach o wzorze (XIII) można także zastąpić przez jego funkcyjną pochodną, takąjak na przykład ugrupowanie oksy-
Niektóre półprodukty o wzorze (XIII) ujawniono w opisach o numerach WO 92/009-8, WO 93/15044 i WO 93/15045.
187 375
W szczególności, półprodukty o wzorze (XIII), w którym grupy R4 i R5 są wzięte razem i tworzą rodnik o wzorze (b-1) i Y' oznacza bezpośrednie wiązanie, przy czym wymienione półprodukty są przedstawione wzorem (XIII-b), można wytwarzać w wyniku reakcji półproduktu o wzorze (XIIT), w którym ugrupowanie-C(R4R5)-Y' oznacza grupę-CH2-, przy czym wymienione półprodukty są przedstawione wzorem (XIII-a), ze związkiem o wzorze W6-(CH2)n-W6 (XV), w którym W6 oznacza reaktywną grupę odszczepialną, taką jak na przykład halogen, i n ma wartość 2, 3, 4 lub 5.
Wymienioną reakcję można dogodnie wykonywać w rozpuszczalniku obojętnym podczas reakcji, takim jak na przykład woda, tetrahydrofuran lub dimetylosulfotlenek, i w obecności chlorku benzylotriamoniowego i zasady, takiej jak na przykład wodorotlenek sodu. Mieszanie i podwyższenie temperatury może zwiększyć szybkość reakcji.
Półprodukty o wzorze (X), w którym Y oznacza grupę metylenową i R5 oznacza wodór, przy czym wymienione półprodukty są przedstawione wzorem (X-a), można wytwarzać w wyniku redukcji pochodnej nitrowej o wzorze (XIV) przy użyciu odpowiedniego środka redukującego, takiego jak na przykład wodorek litowo-glinowy.
Półprodukty o wzorze (X-1) można wytwarzać w wyniku reakcji półproduktu o wzorze (XVI), w którym R4 jest ograniczone do ugrupowań, które nie przeszkadzają w reakcji, jak na przykład do wodoru, ewentualnie do podstawionej grupy C1-6-alkilowej, grupy C3_6-cykloalkilowej, grupy arylowej i grupy Het\ z cyjankiem trimetylosililu lub z jego funkcyjną pochodną, w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak na przykład jodek cynku, i w rozpuszczalniku obojętnym podczas reakcji, takim jak na przykład dichlorometan; w ten sposób wytwarza się półprodukt o wzorze (XIII), w którym Y' oznacza bezpośrednie wiązanie i r5 oznacza grupę hydroksylową lub, korzystnie, ochronioną grupę hydroksylową, przy czym grupą ochraniającą jest trimetylosililowa grupa ochraniająca lub jej funkcyjna pochodna i przy czym wymienione półprodukty przedstawia wzór (XIH-c). Następnie można zredukować pochodną nitrylową o wzorze (XIII-c) do odpowiedniej aminy o wzorze (X-1) sposobami znanymi w technice, takimi jak na przykład redukcja wodorem w obecności odpowiedniego katalizatora, takiego jak na przykład nikiel Raneya.
(XVI) (xm-c) (X-1)
187 375
Związki o wzorze (I), ich postacie N-tlenkowe, ich dopuszczalne farmaceutycznie sole addycyjne kwasów lub zasad i ich stereochemicznie izomeryczne postacie są silnymi inhibitorami fksfodiesterazowyah izoeczymów (PDE) z rodziny IV (rodzina specyficzna względem cAMP).
cAMP (cykliczny 3',5'-mocofosforan adenozyny) jest kluczowym drugim informacyjnym związkiem, którego stężenie wpływa na aktywności poszczególnych komórek poprzez aktywację takich enzymów jak kinazy. Wiadomo, że PDE IV hydrolizie cAMP do odpowiedniego clearoccego metabolitu S^monofosforanowego. Z tego powodu hamowanie PDE IV powoduje zwiększenie stężeń cAMP w poszczególnych komórkach, takich jak oddechowa komórka mięśnia gładkego i w różnorodnych komórkach nacieku zapalnego, to jest w pewnych limfocytach, na przykład w limfocytach zasadochłonnych, obojętnochłonnych i eozynochłonnych, w mono^ach i w komórkach tucznych. Uważa się, że szereg chorób alergicznych, atopowych i zapalnych jest wywoływanych przez większe od normalnego stężenia PDE IV, co zmniejsza stężenia cAMP i powoduje nadwrażliwość tych komórek, na które wywierany jest taki wpływ, na bodźce pobudzające. (Przykładami wymienionej nadwrażliwości jest nadmierne wydzielanie histaminy i komórek ^sadoch^^ych i z komórek tucznych lub nadmierne tworzenie nadtlenkowego rodnika anionowego przez komórki coz.ocoahłocce). Z tego powodu, związki według wynalazku o silnych właściwościach in^ribitowania fosfodiesterazy IV uważa się za środki przydatne do łagodzenia i/lub leczenia chorób alergicznych, atopowych i zapalnych. Funkcjonalne działania inhibitorów PDE IV dotyczą na przykład takich zjawisk, jak zwiotczenie oddechowych komórek mięśnia gładkiego, rozszerzenie oskrzeli, hamowanie aglutynacji płytek krwi i hamowanie uwalniania mediatora białych krwinek. Przykładami chorób alergicznych są astma oskrzelowa, wyprysk derhodroformowo, pokrzywka, zapalenie naczyń, zapalenie sromu; przykładami chorób atopowych są zapalenie skóry i wypryski, choroba zimnych stóp, astma, alergiczny nieżyt nosa; i podobne choroby, na przykład łuszczyca i inne choroby hiperproliferacojce.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związków o określonym powyżej wzorze (I) do wytwarzania leku, a zwłaszcza leku przeciwastmatycznego i leku do leczenia chorób atopkwoah. Tak więc, związki według niniejszego wynalazku mogą być stosowane do wytwarzania leku do leczenia chorób astmatycznych i atopowych, a zwłaszcza do leczenia atopowego zapalenia skóry.
Aktywność hamującą PDE IV związków o wzorze (I) można wykazać w próbie „Hamowanie fosfodiesteraro typu IV B rekombinaaojnego ludzkiego jednojadrzastego limfocytu (MNL), wytwarzanej w komórkach owadów z nosicielem pałeczkowatego wirusa”. Można zastosować kilka prób in vivo i in vitro do wykazania przydatności związków o wzorze (I) do leczenia opisanych chorób alergicznych, atopowych i zapalnych. Jako takie próby można wymienić na przykład próbę „Zwężenie oskrzeli tchawicy świnki morskiej in vitro”, próbę „Zwężenie oskrzeli tchawicy świnki morskiej in vivo” i próbę in vivo „Spowodowane przez dekstran tworzenie się obrzęku w uchu myszy”.
Ponadto, związki według niniejszego wynalazku mają jedynie bardzo małą aktywność hamowania w stosunku do izoenzomów fosfiodiesterazy rodziny III (rodzina hamowana przez cGMP). Szczególnie hamowanie PDE III prowadzi do uniesienia cAMP w mięśniu sercowym, co wpływa na siłę skurczu serca, a także na zwiotczenie serca. W leczeniu opisanych chorób alergicznych, atopowych i zapalnych są oczywiście niepożądane efekty sercowo-caczynikwe. Ze względu na to, że związki według niniejszego wynalazku hamują PDE IV przy znacznie mciejsroch stężeniach niż hamuiąPED III, to ich zastosowanie lecznicze można tak ustalić, aby uniknąć ubocznych efektów sercowo-caczoniowoch.
Znane w technice inhibitory PDE IV często powodują niepożądane uboczne efekty żołądkowk-jelltowe. Jednakże większość związków według niniejszego wynalazku wykazuje nieznaczne efekty na przewód żoładkowo-jelitowy, co można wykazać za pomocą próby „Opróżnianie kalorycznych posiłków z żoładka szczurów”.
Stosowane w mniejszym opisie określenia PDE III i PDE IV opierają się na klasyfikacji według J. A. Beavo i D. H. Reifsnoder, TIPS Reviews, kwiecień 1990, str. 150-155.
187 375
Związki według niniejszego wynalazku wykazują także hamującą aktywność cytokinową. Cytokinąjest dowolny wydzielany polipeptyd, który wpływa na działanie innych komórek przez modulowanie oddziaływań pomiędzy komórkami w ich odpowiedzi immunologicznej lub zupalnośpiowae. Przykładami cytokin są monokiny i limfokiny, przy czym mogą być one wytwarzane przez bardzo różne komórki. Na przykład podaje się, że monokina jest wytwarzana i wydzielana ogólnie przez komórkę jednojadrzastą, taką jak makrofag i/lub monocyt, lecz wiele innych komórek także wytwarza monokiny - takie komórki, jak naturalne krwinki białe o działaniu pytotoksycznym, fibroplasty, komórki zusudophlonna, komórki oboeętrochłonne i komórki śródbłonkowe, astrocyty mózgu, zrębowe komórki szpiku kostnego, naskórkowe kerutynopyty i p-limfocyty. Zwykle podaje się, że limfokiny są wytwarzane przez komórki limfocytowe. Przykładami cytokin są Intarleukinu-1 (IL-1), Intarlaukinu-2 (IL-2), Interleukina-6 (IL-6), Interleukina-8 (IL-8), czynnik martwicy nowotworu alfa (aTNF) i czynnik martwicy nowotworu beta (3TNF).
Szczególnie pożądane jest hamowanie aTNF. Uważa się, że nadmierne lub nie regulowane wytwarzanie TNF bierze udział w wywoływaniu lub w zaostrzaniu szeregu chorób, takich jak reumatoidalne zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie kręgosłupa, zapalenie kości i stawów, dnawe zapalenie stawów i inne stany zapalenia stawów; posocznica, wstrząs septyczny, wstrząs endotoksyczny, posocznica gramoujemna, zespół wstrząsu toksycznego, zespól ostrego wyczerpania oddechowego u dorosłych, powikłanie mózgowe w malarii, przewlekłe zapalenie płuc, silikoza, sarkoidoza płuc, choroby resorpcji kości, uraz reperfuzyjny, reakcja przeszczepu względem gospodarza, odrzucanie aloprzeszczepu, gorączka i ból mięśniowy spowodowany przez infekcję, taką jak grypa, charłactwo w następstwie infekcji lub nowotworu, charłactwo w następstwie zespołu nabytego niedoboru odpornościowego (AIDS), AIDS, ARC (kompleks związany z AIDS), tworzenie się bliznowpa, tworzenie się tkanki bliznowatej, choroba Crohna, wrzodziejące zapalenie okrężnicy lub gorączka.
Hamującą aktywność cytokinową związków o wzorze (I), taką jak hamowanie wytwarzania aTNF można wykazać w próbie in vitro „Wytwarzanie cytokiny w posiewach pełnej krwi”.
Ponadto przewiduje się, że związki według niniejszego wynalazku nie będą wykazywać żadnych lub będą wykazywać jedynie małe uboczne efekty endokrynologiczne. Można to wykazać na przykład w próbie „Testosteron in vivo”, w próbie „Hamowanie in vitro aktywności aromatazy” i w próbie „Hamowanie in vivo aktywności aromatazy”.
Ze względu na ich użyteczne właściwości hamowania PDE IV i hamowania cytokinowego, związki według niniejszego wynalazku mogą być stosowane do wytwarzania różnego rodzaju kompozycji farmaceutycznych w celu ułatwienia ich podawania. W celu wytwarzania kompozycji farmaceutycznych według niniejszego wynalazku, skuteczną ilość danego związku, w postaci addycyjnej soli zasady lub kwasu, jako składnika aktywnego, miesza się dokładnie z dopuszczalnym farmaceutycznie nośnikiem, który może mieć wiele różnych postaci, w zależności od pożądanej postaci podawania preparatu. Te kompozycje farmaceutyczne mają korzystnie postać jednostkowych dawek odpowiednich, korzystnie, do podawania doustnego, doobytowego, miejscowego, przezskórnego, przez inhalację lub za pomocą zastrzyków pozajelitowych. Na przykład, do wytwarzania kompozycji w postaci dawek doustnych można stosować dowolne zwykłe środki farmaceutyczne, takie jak na przykład woda, glikole, oleje, alkohole i tym podobne w przypadku dosutnych ciekłych preparatów, takich jak zawiesiny, syropy, eliksiry i roztwory; lub można stosować stałe nośniki, takie skrobie, cukry, kaolin, środki smarne, spoiwa, środki ułatwiające rozpad i tym podobne, w przypadku proszków, pigułek, kapsułek i tabletek. Z powodu łatwości podawania, tabletki i kapsułki stanowią najkorzystniejszą postać jednostkowej dawki i w tym przypadku stosuje się oczywiście stałe nośniki farmaceutyczne. W kompozycjach pozajelitowych nośnik zawiera zwykle wodę, co najmniej w dużej części, jakkolwiek można dodawać także inne składniki, na przykład w celu poprawy rozpuszczalności. Można na przykład wytwarzać roztwory do zastrzyków, w których nośnik zawiera roztwór solanki, roztwór glukozy lub mieszaninę roztworu solanki i roztworu glukozy. Można także wytwarzać zawiesiny do zastrzyków, przy czym w tym przypadku można stosować odpowiednie ciekłe nośniki, środki utrzymujące w zawiesinie i tym podobne.
187 375
W kompozycjach do podawania przezskórnego nośnik może ewentualnie zawierać środek ułatwiający wnikanie i/lub odpowiedni środek zwilżający, ewentualnie w mieszaninie z odpowiednimi dodatkami dowolnego rodzaju w nieznacznych ilościach, przy czym te dodatki nie powodują wyraźnych szkodliwych działań na skórze. Wymienione dodatki mogą ułatwiać podawanie na skórę i/lub mogą ułatwiać wytwarzanie pożadanych kompozycji. Te kompozycje można podawać w różny sposób, na przykład jako plaster naskómy, jako nakładkę lub jako maść. Jako kompozycje właściwe do podawania miejscowego można wymienić wszelkie kompozycje stosowane zwykle do miejscowego podawania leków, na przykład kremy, żele, opatrunki, szampony, nalewki, pasty, maści, balsamy, proszki i tym podobne. Wymienione kompozycje można stosować w postaci aerozolu, na przykład z propelentem, takim jak azot, dwutlenek węgla, freon, lub bez propelentu, w postaci wytłaczanego natrysku, kropli, płynów, lub w postaci półstałej, takiej jak zagęszczona kompozycja, którą można nakładać za pomocą wacika. W szczególności można dogodnie stosować półstałe kompozycje, takie jak balsamy, kremy, żele, maści i tym podobne.
W celu poprawy rozpuszczalności i/lub trwałości związków o wzorze (I) w kompozycjach farmaceutycznych może być korzystne zastosowanie α-, β-lub γ-cyklodekstryn lub ich pochodnych, w szczególności cyklodekstryn podstawionych grupą hydroksyalkilową na przykład 2-hydroksypropylo-e-cyklodekstryny. Także współrozpuszczalniki, takie jak alkohole, mogą poprawiać rozpuszczalność i/lub trwałość związków o wzorze (!) w kompozycjach farmaceutycznych. Do wytwarzania kompozycji wodnych bardziej nadają się oczywiście sole addycyjne związków według wynalazku dzięki ich lepszej rozpuszczalności w wodzie.
Szczególnie korzystne jest wytwarzanie wyżej wymienionych kompozycji farmaceutycznych w postaci jednostkowych dawek w celu ułatwienia ich podawania i w celu zapewnienia równomiernego podawania. Postać jednostkowej dawki odnosi się zwykle do fizycznie oddzielnych jednostek w postaci jednostkowych dawek, przy czym każda jednostka zawiera założoną z góry ilość aktywnego składnika, obliczoną tak, aby uzyskać pożądane działanie lecznicze łącznie z wymaganym nośnikiem farmaceutycznym. Jako przykłady postaci dawek jednostkowych można wymienić tabletki (włącznie z tabletkami zaznaczanymi lub powlekanymi), kapsułki, pigułki, porcjowany proszek, opłatki, roztwory lub zawiesiny do zastrzyków i tym podobne, a także ich segregowane wielokrotności.
Ogólnie przyjmuje się, że skuteczna dzienna ilość wyniesie od 0,01 mg/kg do 10 mg/kg masy ciała, korzystniej od 0,04 mg/kg do 5 mg/kg masy ciała. Jest oczywiste, że wymienioną skuteczną dzienną ilość można zmniejszyć lub zwiększyć w zależności od odpowiedzi leczonej osoby i/lub w zależności od oceny lekarza przepisującego związki według niniejszego wynalazku. Wymienione powyżej zakresy skutecznej dziennej ilości są tylko wielkościami orientacyjnymi i w żadnej mierze nie ograniczają zakresu lub zastosowania niniejszego wynalazku.
Zadaniem podanych poniżej przykładów jest przedstawienie niniejszego wynalazku.
Część doświadczalna.
Związki o wzorze (I) i niektóre półprodukty zawierają centrum stereogeniczne. W tych przypadkach, gdy racemat rozdzielono na jego enancjomery, to wydzieloną najpierw postać izomeryczną stereochemicznie oznaczono jako „A”, a drugą postać jako „B”, nie podając dodatkowo rzeczywistej ich konfiguracji stereochemicznej. W poniższym tekście, „DIPE” oznacza eter diizopropylowy, „DMF” oznacza N,N-dimetyloformamid i „THF” oznacza tetrahydrofuran.
A. Wytwarzanie półproduktów.
Przykład A.1.
a) W atmosferze azotu wprowadzono roztwór 78 g dichlorojodanu w 250 ml THF do mieszaniny 26,3 g 1-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo]etanonu w 250 ml THF, z jednoczesnym mieszaniem. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 16 h w temperaturze pokojowej’. Rozpuszczalnik odparowano i pozostałość powtórnie rozpuszczono w 300 ml eteru dietylowego. Mieszaninę wkroplono do 400 ml 5-procentowego roztworu Na2S2O4. Warstwę wodną ekstrahowano dwukrotnie przy użyciu 100 ml eteru dietylowego. Połączone warstwy organiczne przemywano dwukrotnie 500 ml wody, wysuszono nad siarczanem
187 375 magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Surowy olej krystalizowano z heksanu. Osad odsączono, przemyto heksanem i wysuszono, uzyskując 11 g 2-chloro-1-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo]etanonu. Przesącz odparowano i pozostałość przekrystalizowano z heksanu. Osad odsączono i wysuszono, uzyskując 7,4 g (24,6%) 2-chloro-1-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo]etanonu (półprodukt 1).
b) 5 ml bis(trimetylosililo)amidku sodu wprowadzono do roztworu o,84 g 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onu w 5o ml DMF, mieszano w atmosferze azotu i ochłodzono w łaźni lodowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 3o minut. Wprowadzono porcjami 2,69 g półproduktu 1 i otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 16 h w temperaturze pokojowej, a następnie w ciągu 2 h w temperaturze 5o°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w mieszaninie 2oo ml ketonu metylowo-izobutylowego i 5o ml wody. Rozpuszczalnik odparowano, wprowadzono 1oo ml ketonu metylowo-izobutylowego i azeotropowano na wyparce obrotowej. Mieszaninę oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (eluent: CH^CbĄCHaOH/NH^) 97/3). Zebrano pożadaną frakcję i odparowano rozpuszczalnik. Białe ciało stałe mieszano w eterze diizopropylowym, odsączono, przemyto przy użyciu DIPE i wysuszono, uzyskując o,4 g (12,6%) 1-[2-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo-2-oksoetylo]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onu (półprodukt 2, temperatura topnienia 2o1,1°C).
W podobny sposób wytworzono:
1-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-oksoetylo]-1,3-dihydro-3-(fenylometylo-2H-imidazol-2-on (półprodukt 21, temperatura topnienia 128,8°C);
3-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-oksoetylo]-2-okso-1-imidazolidyno-1-karboksylan etylu (półprodukt 22).
Przykład A.2.
a) Mieszaninę 1,7 g chlorku benzylotrietyloamoniowego i 12o g wodorotlenku sodu w 5o ml wody mieszano w zakresie temperatury od 6o do 7o°C. Wkroplono 56 g 3-cyklopentyloksy-4-metoksybenzenoacetonitrylu i 5o ml 1,2-dibromoetanu i całość mieszano w ciągu nocy. Wprowadzono 2 porcje po 25 ml 1,2-dibromoetanu i całość mieszano ponownie w ciągu nocy. Wprowadzono 25 ml 1,2-dibromoetanu i całość mieszano w ciągu 3 dni. Mieszaninę rozcieńczono wodą i DIPE. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 5o,5 g produktu. Próbkę w ilości 24,5 g wmieszano w eter naftowy i odsączono osad, przemyto i wysuszono, uzyskując 17 g (31%) 1-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo]cyklopropanokarbomtrylu (półprodukt 3, temperatura topnienia 8o,4°C).
b) W atmosferze azotu wkroplono mieszaninę 3,7 g półproduktu 3 w 3o ml THF do zawiesiny o,55 g wodorku litowo-glinowego w 5o ml THF, z jednoczesnym mieszaniem w temperaturze o°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 1 h w temperaturze pokojowej, a następnie w ciągu 2 h w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury o°C w łaźni lodowej. Następnie wprowadzono najpierw o,6 ml wody, następnie o,6 ml 15-procentowego wodnego NaOH i następnie ponownie 1,8 ml wody. Mieszaninę reakcyjną przesączono przez dikalit i przesącz odparowano, uzyskując 3,76 g (1oo%) 1-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo]cyklopropanometanoaminy (półprodukt 4).
Przykład A.3.
Roztwór 5,3 g oksymu 1-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo]etanonu w 35o ml mieszaniny metanol/amoniak uwodorniano w ciągu 3 h przy użyciu 3 g niklu Raneya jako katalizatora. Po pobraniu wodoru odsączono katalizator, przemyto metanolem i odparowano przesącz. Wprowadzono toluen i azeotropowano na wyparce obrotowej, uzyskując 14,45 g (1oo%) (±I-3-(cyklopentyloksy)-4-metoksy-α.-metylobenzenometanoaminy (półprodukt 5).
Przykład A.4.
a) 2,8 g wodorku litu przemyto n-heksanem w atmosferze azotu. Wprowadzono 3ϋϋ ml THF i mieszaninę ochłodzono do temperatury w zakresie od -5°C do o°C na łaźni chłodzącej
2-propanon/CO2. Wkroplono 11,5 mg (cyjanometylo)fosfonianu dietylu, z jednoczesnym mieszaniem. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 3 minut. Wkroplono roztwór 13,93 g 1-(3-cyklopentyloksy-4-metoksyfenylo)etanonu w 3o ml THF. Po wkropleniu pozostawiono mieszaninę reakcyjną do ogrzania się do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano
187 375 do mieszaniny chłodzącej lód-woda/N^Cl i ekstrahowano ją za pomocą DIPE. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Otrzymany olej oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (eluent: CtfCf/n-heksan od 70/30 do 90/10). Zebrano pożądane frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Wprowadzono toluen, azeotropowano na wyparce obrotowej i pozostałość przekrystalizowano, uzyskując 15,7 g (100%) (A)-3-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo]-2-butenonitrylu (półprodukt 6).
b) Mieszaninę 12,5 g półproduktu 6 w 350 ml mieszaniny metanol/amoniak uwodorniano w temperaturze poniżej 20°C w ciągu 3 h przy użyciu 3 g niklu Raneya jako katalizatora. Po pobraniu wodoru odsączono katalizator i odparowano przesącz. Wprowadzono toluen i azeotropowano na wyparce obrotowej, uzyskując 11,6 g (100%) (±)-3-(cyklopentyloksy)-4-metoksy-y-metylobenzenometanoaminy (półprodukt 7).
Przykład A.5.
a) Mieszaninę 20 g 3-(cykk-pemtyloksy9-4m^etoksyben/.cnoace^omtryh.l w 200 ml THF mieszano w temperaturze -78°C w atmosferze azotu. Wkroplono 45 ml soli litowej N-(1-metyloetyloj^-propanoaminy i otrzymaną mieszaninę mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze -78°C. Wkroplono 13,5 g jodometanu i otrzymaną mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 h. Mieszaninę zgaszono za pomocą 200 ml nasyconego wodnego roztworu NH4Cl i ekstrahowano 3 porcjami po 100 ml CH2Cl2. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 17,7 g (100%) (±)-3-(cyklopentyloksy)-4-metoksy-a-metylobenzenoacetonitrylu (półprodukt 8).
b) Mieszaninę 17,7 g półproduktu 8 w 100 ml mieszaniny metanol/amoniak uwodorniano w temperaturze 20°C przy użyciu 3 g niklu Raneya jako katalizatora. Po pobraniu wodoru odsączono katalizator i odparowano przesącz. Wprowadzono toluen i azeotropowano na wyparce obrotowej. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC na nośniku Hypersil BDS (eluent: (0,5-procentowy octan amonu w H2O)/CH3OH/CH3CN od 70/15/15 poprzez 10/80/10 do 0/0/100). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 9,7 g (54%) (±)-3-(Tykiopentydoksy)-4-mctoksyA3-nwyydobenzenonietanoaminy (półprodukt 9).
Przykład A.6.
a) Mieszaninę 9,7 g półproduktu 9 i 4,34 g trietyloaminy w 100 ml CH2Cl2 ochłodzono na łaźni lodowej. Wkroplono 6,7 g chloromrówczanu fenylu i otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 10 minut. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (eluent·. CH2Cl2). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 11,2 g (78%) (±)-[2-[3-(cyklopentyloksy)-4-metylofenylo]propylo]karbaminianu fenylu (półprodukt 10).
b) Mieszaninę 3,504 g 2,2-dimetoksyetanoaminy i 1,85 g NN-dimetylo^-pIrydynoaminy w 8,45 ml trietyloaminy wprowadzono do roztworu 11,2 g półproduktu 10 w 150 ml 1,4-dioksanu, z jednoczesnym mieszaniem w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 12 h. Odparowano rozpuszczalnik i przeniesiono pozostałość do 200 ml 1 N roztworu NaOH. Tę mieszaninę ekstrahowano dwiema porcjami po 100 ml CH2Ch. Oddzielono warstwę organiczną, przemyto ją 100 ml 1 N NaOH, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na krótkiej kolumnie na silikażelu (eluent: octan etylu/(CH3OH/NH3) 97,5/2,5). Zebrano pożądane frakcje i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 11,2 g (9Ί°/ο) (±)-N-[2-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo]propylo]-N1-(2,2-dimetoksyetylo)mocznika (półprodukt 11).
W podobny sposób wytworzono:
(±)-N-[2-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo]2-metylopropylo]-N1-(2,2-dimetoksyetyio)moconik (półprodukt 12);
N-[[l-[3-(cyk-openty-oksy)-4-metoksyfenylo]cyklopropylo]-metylo]-N1-(2,2-dimetoksyetyio)mocznik (półprodukt 13);
187 375 (±)-N-[3-[3-(cyklopcntyloksy)-4-^mc4oksyll·nyio]butylo|-N'-(2,2-dimc'toksyetyio)mocznik (półprodukt 14);
(±)-N-[1-[3-(cyklopcntvloksy)-4-metoksvfenvlo]etylo]-N'-(2,2-dimetoksvetvlo)moc/nik (półprodukt 15).
Przykład A. 7.
a) 7,4 g mieszaniny 4-chlorometylo)-2-(cyklopiOpylometoksy)-1-metoksybenzenu w 68 ml DMF mieszano w temperaturze 60°C. Wkroplono uprzednio ogrzaną do temperatury 80°C mieszaninę 4,26 g cyjanku potasu w 3,4 g wody. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze 60°C. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono, poddano działaniu 47 ml wody i ekstrahowano za pomocą DIPE. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 6,2 g (85%)
3-(cyklopropylometoksy)-4-metoksybenzenoacetonitrylu (półprodukt 16).
b) Mieszaninę 5,93 g półproduktu 16 w 60 ml THF mieszano w temperaturze -78°C. Wkroplono 1,89 ml 2 M roztworu w THF 1-metylo-N-(1-metyłoetylo)etanoaminy i mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze -78°C. Wkroplono 1,89 ml jodku metylu i mieszano w ciągu 2 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zgaszono za pomocą nasyconego wodnego roztworu NH4Ó i ekstrahowano octanem etylu. Oddzieloną, warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii na otwartej kolumnie na silikażelu (eluent: heksan/octan etylu 4/1), następnie oczyszczono metodą HPLC na silikażelu (eluent: heksan/octan etylu 60/10). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 3,92 g (62%) (±)-3-(cyklopropylometoksyA-metoksy-a-metylobenzenoacetonitrylu (półprodukt 17).
c) Mieszaninę 3,44 g półproduktu 17 w 100 ml mieszaniny metanol/amoniak uwodorniano w temperaturze pokojowej przy użyciu 2,5 g niklu Raneya jako katalizatora. Po pobraniu wodoru odsączono katalizator i odparowano przesącz, uzyskując 3,6 g (wydajność ilościowa) (±)-3-(cyklopropylometoksy)-4-metoksv-β-metvlobcn/enoetanoaminy (półprodukt 18).
d) Mieszaninę 3,5 g półproduktu 18 i 2,88 ml trietyloaminy w 35 ml CH2O2 mieszano i ochłodzono na łaźni lodowej. Wkroplono 2,11 ml chloromrówczanu fenylu i mieszano w ciągu 3 h. Mieszaninę reakcyjną przemyto wodą i następnie ekstrahowano CH2O2. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono nad siarcz.anem sodu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 5,56 g (wydajność ilościowa) (±)-[2-[3-(cyklopropylometoksy)-4-metoksylonylojpropylolkarbaminianu fenylu (półprodukt 19),
e) Mieszaninę 2 ml 2,2-dimetoksyetyloaminv, 4,63 ml trietyloaminy i 1,02 g N,N-dimetylo^-pirydynoaminy w 21 ml 1,4-dioksanu wkroplono do roztworu 5,9 g półproduktu 19 w 62 ml 1,4-dioksanu i całość mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu nocy Odparowano rozpuszczalnik i pozostałość mieszano w 80 ml 1 N NaOH. Mieszaninę ekstrahowano za pomocą CH2O2 i oddzieloną warstwę organiczną przemyto 40 ml 1 N NaOH, wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano ro/pus/c/alnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (eluent: CH2G2/2-propanon 90/10 i 80/20). Zebrano pożądane frakcje i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 5,01 g (82%) (±)-N-[2-[3-(cyklopropylometoksy)-4-metoksyfenylo]propylo]-N'-(2,2-dimetoksyety^mocznika (półprodukt 20).
Przykład A. 8.
a) 15 ml fenylolitu wprowadzono do roztworu 3,52 g półproduktu 21 w 100 ml THF i mieszano w temperaturze -78°C w atmosferze azotu. Otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 h w temperaturze -78°C. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury pokojowej, z jednoczesnym mieszaniem w ciągu 1 h. Ostrożnie wprowadzono 50 ml wody i mieszano w ciągu 20 minut, następnie dwukrotnie ekstrahowano przy użyciu 100 ml CH2Cl2. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Osad odsączono, przemyto etanolem i eterem dietylowym, następnie wysuszono, uzyskując 1,27 g 1-[2-(3,4-dimceoksyfenyk))-2-0ksoc4ylo]-1,3-dilΊydIΌ-2H-imidazol-2-onu (półprodukt 23).
187 375
b) Mieszaninę 0,5 g półproduktu 22 i 0,5 g węglanu potasu w 50 ml etanolu mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 minut, następnie ochłodzono, wlano do wody i ekstrahowano trzykrotnie przy użyciu CH2Cl2. Oddzielono warstwę organiczną i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (eluent: CH2Cl2/CH 3OH 95/5). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przekrystalizowano z CH3CN. Osad odsączono i wysuszono, uzyskując 1,8 g (41,7%) 1-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-oksoetylo]-2-imidazolidynonu-2-onu (półprodukt 24, temperatura topnienia 166,6°C).
Przykład A. 9.
a) Mieszaninę 8,64 g wodorku sodu w 700 ml THF mieszano w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu. Wkroplono 31,86 g cyjanometylofosfonianu dietylu, utrzymując temperaturę poniżej 15°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 15 minut. Dodano porcjami 15,84 g półproduktu 24 i mieszano nadal w ciągu 2 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni lodowej, rozłożono przy użyciu wodnego roztworu NH4Cl i ekstrahowano trzykrotnie za pomocą CH2Cl2. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (eluent: octan etylu/etanol 99/1). Zebrano pożadaną frakcję i odparowano rozpuszczalnik, pozostałość mieszano w eterze diizopropylowym. Osad odsączono i wysuszono, uzyskując 10,16 g (59%>) (E)-3-(3,4-dimetoksyfenylo-4-(2-okso-1-imidazolidynylo)-2-butenonitrylu (półprodukt 25).
Przykład A. 10.
a) Zawiesinę 162,15 g 1,1'-karbonylodiimidazolu w 500 ml CH2Cl2 mieszano na łaźni lodowej. Wkroplono 105,14 g 2,2-dimctoksyetanoaminy i otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 16 h. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni lodowej, mieszano w ciągu 30 min i pozostawiono do krystalizacji. Osad odsączono, mieszano w ciągu 15 minut w 250 ml octanu etylu w temperaturze pokojowej, następnie ochłodzono w łaźni lodowej w ciągu 30 minut. Osad odsączono, przemyto dwukrotnie przy użyciu 50 ml DIPE, następnie wysuszono, uzyskując 137,4 g (69%) N-(2,2-dimetoksyetylo)-1H-imidazolo-1-karboksyamidu (półprodukt 26).
b) Mieszaninę 59,1 g 4-metylobenzenosulfonianu 5-formylo-2-metoksyfenylu i 3 g jodku cynku w 250 ml CH2Cl- mieszano w temperaturze pokojowej. Wkroplono roztwór 25 g trimetylosilanokarbonitrylu w 100 ml CH2Ch i otrzymaną mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 2 h w temperaturze pokojowej. Wprowadzono 100 ml wody i mieszano w ciągu 15 minut. Rozdzielono warstwy i ekstrahowano fazę wodną dwukrotnie za pomocą CH2Cl2. Oddzieloną warstwę organiczną przemyto dwukrotnie 100 ml wody, wysuszono nad siarczanem magnezu i odparowano rozpuszczalnik. Wprowadzono toluen i azeotropowano na wyparce obrotowej. Pozostałość mieszano w DIPE, odsączono i wysuszono, uzyskując 74 g (94,6%)
4-metylobenzenosulfonianu (±)-5-[cyjano[(trimetyłosililoksy]-metylo-2-metoksyfenylu (półprodukt 27).
c) 4-metylobenzenosulfonian (+)-5-[2-amino-1-[(trimetylosilil)oksy]etylo-2-metoksyfenylu (półprodukt 28) wytworzono z półproduktu 27 sposobem opisanym w przykładzie A.7.c.
d) mieszaninę 35,8 g półproduktu 28 z półproduktem 26 z 500 ml THF mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 4 h, następnie mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano, uzyskując z ilościową wydajnością 4-metylobenzenosulfonian (±)-5-[2-[[[2,2-dimetoksyetylo)amino]karbonylo]amino-1-[(trimetylosililoksy]etylo-2-metoksyfenylu (półprodukt 29).
B. Wytwarzanie związków końcowych.
Przykład B.1.
88,3 ml 0,5 N kwasu solnego wkroplono do roztworu 1,2 g półproduktu 11 w 150 ml mieszaniny metanol/woda 2/1, z jednoczesnym mieszaniem w temperaturze pokojowej.
Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 16 h, następnie ochłodzono w łaźni lodowej. Wkroplono 44,15 ml 1 N NaOH i mieszano w ciągu 15 minut w temperaturze 0°C. Wprowadzono 150 ml CH2Cl2 i pozostawiono mieszaninę do ogrzania się do temperatury pokojowej.
187 375
Mieszaninę ekstrahowano za pomocą 100 ml CH2Cl2. Oddzielone warstwy organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (eluent CH2CI2/CH3OH 94/6). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozcierano w n-heksanie. Osad odsączono, przemyto n-heksanem i wysuszono, uzyskując 5,5 g (60%) (±)-l-[2-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo]propylo]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onu (związek 1).
Przykład B.2.
Związek 1 oczyszczono nad trioctanem. celulozy (15-25 pm, 75 cm, średnica 5 cm, przepływ 20 ml/minuta; eluent; etanol/woda 95/5). Zebrano dwie pożądane grupy frakcji i odparowano z nich rozpuszczalnik, uzyskując pozostałość (I) i pozostałość (II). Pozostałość (I) oczyszczono powtórnie metodą chromatografii kolumnowej na krótkiej kolumnie na silikażclu (eluent: octan etylu/(CH3OH/NH3) 97,5/2,5). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wysuszono, uzyskując (A)-1-[2-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo]propylo]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on (związek 6). Pozostałość (II) oczyszczono powtórnie metodą chromatografii kolumnowej na krótkiej kolumnie na silikażelu (eluent: octan etylu/(CH3OH/NH3) 97,5/2,5). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wysuszono, uzyskując (B)-1-[2-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo]propylo]1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on (związek 7).
Przykład B.3.
Mieszaninę 1 g półproduktu 2 w 50 ml THF mieszano w atmosferze azotu w temperaturze -78 c,C. Wkroplono 3,52 ml 1,8 M roztworu fenylolitu w mieszaninie cykloheksan/eter 70/30 i mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze -78°C. Pozostawiono mieszaninę do ogrzania się do temperatury pokojowej i mieszano nadal w ciągu 1 h. Wkroplono dodatkowo 1,5 ml fenylolitu w temperaturze pokojowej i mieszano jeszcze w ciągu 2 h. Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 1 h, następnie ochłodzono w łaźni lodowej i zgaszono nasyconym roztworem NH-Cl. Tę mieszaninę ekstrahowano trzema porcjami po 100 ml CH2Cb. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krótkiej kolumnie na silikażelu (eluent: CH2G2/CH3-OH/(CH3OH/NH3) 90/5/5. Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozcierano z DIPE. Osad odsączono, przemyto za pomocą DIPE i wysuszono, uzyskując 0,2 g (16%) (±)-1- [2-[ 3 -(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo] 2-hydroksy-2-fenyloetylo] -1,3 -dihydro-2H-imidazol-2-onu (związek 8).
Przykład B.4.
Roztwór 2 M bis(trimetylosililo)amidku sodu w 4,14 ml THF wprowadzono do roztworu 2,5 g związku 5 w 25 ml DMF i ochłodzono w łaźni lodowej, z jednoczesnym mieszaniem. Mieszaninę reakcyjną mieszano jeszcze w ciągu 5 minut. Wprowadzono w jednej porcji 0,92 ml bromooctanu etylu i mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Wprowadzono jeszcze 2 ml bis(trimetylosililo)amidku sodu i mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 3 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną wlano do mieszaniny woda/NH—Zl. Tę mieszaninę ekstrahowano przy użyciu DIPE i oddzieloną warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 3,3 g syropu zawierającego związek 9. Frakcję tę oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (eluent: C^CbĄCH^OH/NHą) 100/0 do 98/2). Zebrano pożądane frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przeniesiono do octanu etylu i ponownie odparowano rozpuszczalnik, uzyskując 0,7 g syropu zawierającego związek 9. Tę frakcję rozpuszczono ponownie w eterze dietylowym, odparowano rozpuszczalnik i wysuszono pozostałość, uzyskując 0,65 g (20,0%) (±)-3-[1-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo]etylo-2,3-dihydro-2-okso-1H-imidazolo-1-octanu etylu (związek 9).
Przykład B.5.
a) 37,82 ml 0,5 N HCl wkroplono do mieszanego roztworu 4,62 g półproduktu 20 w 48 ml metanolu i w 24,95 ml wody. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę zalkalizowano przy użyciu Na2CO3 i ekstrahowano octanem etylu. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano
187 375 rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (eluent: CH2Cb/2-propanon 40/10 i CH2O2/CH3OH 96/4), następnie metodą HPLC na silikażelu (eluent: CH2Cl2/CH3OH 97/3). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w CH2Cb i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano z DIPE w ciągu 1 h, osad odsączono i wysuszono, uzyskując 2,66 g (65%) (±)-1-[2-[3-(cyklopropylometoksy)-4-metoksyfenylo]]propylo]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onu (związek 10).
b) Powtórzono sposób opisany w przykładzie B.5.a, uzyskując 3,66 g związku 10, który następnie oczyszczono optycznie metodą chiralnej chromatografii kolumnowej na nośniku Chiralpak AS (eluent: heksan/etanol 70/30). Zebrano dwie czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik, uzyskując frakcję (A) i frakcję (B). Każdą frakcję rozcierano w DIPE. Każdy osad odsączono, przemyto przy użyciu DlPE i wysuszono, uzyskując 0,9 g (14%) (A)-1-[2-[3-(cyklrpropylometoksy))4-metoksyfenylo]]propylo]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onu (związek 22) i 0,9 g (14%) (B)-1-[2-[3-(cyklopropylometoksy)-4-metoksyfenylo]]propylo]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onu (związek 23).
Przykład B.6.
Mieszaninę 1,76 g półproduktu 21 i 5 g octanu amonu w 100 ml metanolu uwodorniano w temperaturze 50°C przy użyciu jako katalizatora 1 g palladu na węglu aktywnym w obecności 1 ml (4%) tiofenu. Po pobraniu wodoru odsączono katalizator i odparowano przesącz. Pozostałość przeniesiono do CH2Cb. Roztwór organiczny przemyto dwoma porcjami po 100 ml nasyconego wodnego roztworu K2CO3, wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość rozpuszczono w 2-propanolu i zamieniono w chlorowodorek (1:1) przy użyciu mieszaniny 6 N HCl z 2-propanolem. Osad odsączono, przemyto 2-propanolem i DIPE, następnie wysuszono, uzyskując 0,5 g (26%) (±)-1-[2-amino-2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]-3-fenylometylo)-2-imidazolid}nK)nu (związek II, temperatura topnienia 221,1°C).
Przykład B.7.
g roztworu półproduktu 2 w 100 ml THF mieszano w temperaturze 10°C w atmosferze azotu. Wkroplono 15,8 ml chlorku metylomagnezowego i pozostawiono otrzymaną mieszaninę reakcyjną do ogrzania się do temperatury pokojowej. Mieszano nadal w ciągu 30 minut. Mieszaninę ochłodzono do temperatury 0°C. Wkroplono 50 ml wody i mieszaninę ekstrahowano dwiema porcjami po 100 ml CH2Cb. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krótkiej kolumnie na silikażelu (eduent: CH2Ch/CH3OH/(CH3OH/NH3) 95/2,5/2,5). Zebrano pożądane frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość roztarto w octanie etylu. Osad odsączono, przemyto octanem etylu, następnie wysuszono, uzyskując 1,4 g (26,7%) (±)-1-[2-[3-(cyklopentylooksy)-4-metoksyfenylo]]-2-hydroksypropylo]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onu (związek 12, temperatura topnienia 136,2°C).
Przykład B.8.
1,89 g borowodorku sodu wprowadzono do zawiesiny 5,29 g półproduktu 24 w 100 ml metanolu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 1 h. Odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przeniesiono do 100 ml CH2Cl2. Wprowadzono ostrożnie 30 ml wody i mieszano w temperaturze pokojowej w ciągu 20 minut. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przekrystallzowano z CH 3CN.
Osad odsączono, przemyto za pomocą CH3CN i DIPE, następnie wysuszono, uzyskując 1,71 g (32%) (±)-1-[2-[3,4-dimetoksyfenylo)-2-hydroksyetylo]2-imidazolidynonu (związek 13, temperatura topnienia 166,4°C).
Przykład B.9.
2,43 g chlorku acetylu wkroplono do roztworu 10 g związku 11 i 3,13 g trietyloaminy w 200 ml CH2Cl2 i mieszano w temperaturze 0°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę przemyto 100 ml wody. Oddzielono warstwę organiczną. Fazę wodną ekstrahowano dwiema porcjami po 100 ml CH2Cl2. Połączone
187 375 substancje organiczne wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krótkiej kolumnie na silikażelu (eluent: CYCb/CtyOHĄCHjOH/N^) 98/2). Zebrano pożądane frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość przekrystalizowano z octanu etylu. Osad odsączono, przemyto octanem etylu i DIPE, następnie wysuszono, uzyskując 4,4 g (40%) (±)-N-[1-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-[2-okso-3-(fenylometylo)-1-imidazolidynylo]etylojacetamidu (związek 14, temperatura topnienia 156,4°C).
Przykład B.10.
Roztwór 4,86 g (±)-1-[2-[3,4-dimetoksyfenylo)-2-etoksyetylo]-1,3-dihydro-3-(fenylometylo)-2H-imidazol-2-onu w 100 ml THF mieszano w temperaturze pokojowej. Wkroplono 1,278 g fenylolitu i mieszano w ciągu nocy w temperaturze pokojowej. Mieszaninę ostrożnie wlano do 200 ml wody z lodem, następnie ekstrahowano trzema pocjami po 150 ml CH2Cl2. Oddzieloną warstwę organiczna wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na krótkiej kolumnie na silikażelu (eluent: CH2C12/CH3OH/(CH3OH/NH 3) 95/5). Zebrano pożądane frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z octanu etylu. Osad odsączono, przemyto octanem etylu i DIPE, następnie wysuszono, uzyskując 0,1 g (3%) (±)-l-[2-[3,4-dimetoksyfenylo)-2-etoksyetylo]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onu (związek 15, temperatura topnienia 133,6°C).
Przykład B.H.
Mieszaninę 4,4 g związku 14 w 150 ml metanolu uwodorniano w temperaturze 50°C przy użyciu jako katalizatora palladu na 2 g węgla aktywnego. Po pobraniu wodoru odsączono katalizator i odparowano przesącz. Pozostałość krystalizowano z CH3N. Osad odsączono, przemyto za pomocą CH3CN i DIPE, następnie wysuszono, uzyskując 1,71 g (51%) (±)-N-[1-(3,4-dimetoksyfenylo)[2-[2-okso-1-imidazolidynylo)etylo]acetamidu (związek 16, temperatura topnienia 169, 1°C).
Przykład B.12.
Mieszaninę 1,97 g półproduktu 25 w 50 ml metanolu uwodorniano w temperaturze 50°C przy użyciu jako katalizatora palladu na 1 g węgla aktywnego w obecności 1 ml (4%) tiofenu. Po pobraniu wodoru odsączono katalizator i odparowano przesącz. Pozostałość oczyszczono metodą HPLC na silikażelu (eluent CH2CI2/CH3OH 90/10). Zebrano czyste frakcje i następnie odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość mieszano w DIPE, odsączono i wysuszono. Tę frakcję przekrystalizowano z octanu etylu. Osad odsączono i wysuszono, uzyskując 0,96 g (48,7%) (±)-3-(3,4-dimetoksyfenylo)-2-okso-1-imidazolid)rnobutanomtrylu (związek 17).
Przykład B.13.
a) Mieszaninę 0,18 mola półproduktu 29 i 270 ml kwasu solnego w 1000 ml metanolu mieszano w ciągu 2 dni w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną ochłodzono w łaźni lodowej. Wprowadzono 270 ml NaOH i ekstrahowano za pomocą CH 2Ch. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Surowy olej krystalizowano z mieszaniny DIPE/octan etylu. Osad odsączono, przemyto za pomocą DIPE, następnie wysuszono, uzyskując 32,2 g (44%) 4-metylobenzenosulfonianu (+)-5-[2-(2,3-dihydro-2-okso-1H-imidazol-1-ilo)-hydroksyetylo]-2-metoksyfenylu (związek 18).
b) Mieszaninę 5 g związku 18 i 5,6 g wodorotlenku potasu w 100 ml metanolu mieszano i ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 2 h. Na mieszaninę reakcyjną działano za pomocą 8 g kwasu octowego, rozcieńczono ją za pomocą 50 ml CH2CI2 i oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (eluent: CH2Cl2/(CH3OH/NH3) od 97/3 do 90/10). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano w CH3CN. Osad odsączono i wysuszono, uzyskując 1,2 g (38,7%) (±)-[1,3-dihydro-1-[2-hydroksy-4-metoksyfenyloetylo]-2H-imidazol-2-onu (związek 19).
Przykład B.14.
Roztwór 1,9 g trifluorku dimetyloaminosiarki w 100 ml CH2CI2 mieszano w temperaturze -78°C w atmosferze azotu.
187 375
Roztwór 4 g (±I-1-[2[3-cyklopropylometoksyI-4-(difluorometoksy)fenylo]-2-hydroksyetylo]-[1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onu, wytworzonego sposobem opisanym w przykładzie B.13.a, w 25 ml CH2Cl2, wkroplono w temperaturze -78°C i mieszano w ciągu 4 h w temperaturze pokojowej. Mieszaninę rozłożono wodą i ekstrahowano za pomocą CH 2 Cl2. Oddzieloną warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezu, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono metodą chromatografii kolumnowej na silikażelu (eluent: CH2Ch/CH3OH 97/3). Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z DIPE. Osad odsączono, przemyto za pomocą DIPE, następnie wysuszono, uzyskując o,25 g (±)-1-[2[3-cyklopropylometoksy)-4-(difluorometoksy)fenylo]2-fluoroetylo]-[1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onu (związek 2o).
Przykład B.15.
Mieszaninę 1,9 g 1-[[1-[3,4-dimetoksyfenylo)cyklopro^ylo]me1^;ylo]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onu w 2o ml DMF mieszano w temperaturze pokojowej. Wprowadzono porcjami o,28 g (6o%) wodorku sodu w ciągu 15 minut i następnie mieszano w ciągu 3o minut. Roztwór 1,45 g bromometylobenzenu w 5 ml DMF wkroplono w ciągu 15 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w ciągu 1 h. Odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość oczyszczono na silikażelu na sączku szklanym (eluent: CH2C^/CH3OH 95/5. Zebrano czyste frakcje i odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość krystalizowano z 2o ml eteru dietylowego. Osad odsączono i wysuszono, uzyskując 1,3 g (51%) 1-[[1-[3,4-CimetoksyfenyloIcyklopropylo]metylo]-1,3-dihydro-3-(fenylometylo)-2H-imidazol-2-ona (związek 21; temperatura topnienia 11o,5°C).
Wytworzono następujące związki według jednego z powyższych przykładów (patrz nr przykładu).
Tabela 1
Nr związku Nr przykładu R1 R2 R4 R5 Dane fizyczne
1 2 3 4 5 6 7
10 B.5.a CC3H5-CH2- CH3- CH3- H
18 B.13 a 4-CH3-C6H4-SO2- CH3- HO- H
19 B.13.b H- CH3- HO- H
20 B.14 cC3H5-CH-- CHF2- F- H
22 B.5.b cC3H5-CH2- CH3- CH3- H (A)
23 B.5.b cC3H5-CH2- ch3- ch3- H (B)
24 B.13.b H- CH3- CH3- H
187 375
c.d. tabeli 1
1 2 3 4 5 6 7
25 B.13.b H- CH3- CH3-O- H
26 B.13.a (C3H5-CH2- CHF'- ho- H
27 B. 13.a (C3H5-CH2- CH3- ho- H
28 B.l (C3H5-CH2- CHF'- CH3- H
29 B.l 3 -tetrahydrn furanyl CH3- CH3- H
30 B.l (C5H9- CF3- CH3- H
31 B.l (CeHu-CH'- CH3- CH3- H
32 B.l (C5H9-CH2- CH3- CH3- H
33 B.l 2-tetrahydro fhranyl-CH'- CH3- CH3- H
34 B.l C^-CH'- CHF'- CH3- H
35 B.l 3 -tetrahydrn furanyl CH3- H H
36 B.l bicyklo [2.2.1] -heptanyl CH3- CH3- H 89,4°C
37 B.l (C5H9- CHF'- CH3- H 80,6°C
38 B.l CHF'- CHF'- CH3- H 90,1°C
39 B.l 4-CH3-C6H4-SO2- CH3- CH3- H
40 B. 14 4-CH39C-H4-SO'- CH3- F- H
41 B. 14 (C3H5-CH'- CH3- F- H
Tabela 2 ch3o
c—ch2-n
R4 A-B ł / '
N-L
CH3O
187 375
Nr związku Nr przykładu R4 R5 -A-B- L Dane fizyczne
11 B.6 NH2 H CH2-CH2 C6H5-CH2- 221,7°C
13 B.8 -OH H CH2-CH2 H 166,4°C
14 B.9 CH3-C(=O--NH- H CH2-CH2 C6H5-CH2- 156,4°C
15 B.10 C2H5-O- H CH=CH H 133,6°C
16 B.11 CHa-C^OENH- H CH-CHz H 169,1°C
17 B.12 NC-CH2- H CH2-CH2 H
42 B.1 C6H5-CH2- H CH=CH H
43 B.1 0^5-0^14- H CH=CH H
44 B.1 3-pirydynyl-CH2- H CH=CH H 130,5°C
45 B.1 cf3- H CH=CH H 166,5°C
46 B.1 C4H9- H CH=CH H 93,9°C
47 B.1 cC6Hn- H CH=CH H 188,5°C
48 B.1 (CHshCH- H CH=CH H 119,1°C
49 B.1 (CH3)2CH-CH2 H CH=CH H 1292°C
50 B.1 CH2C5- H CH=CH H 124,6°C
51 B.2 C6H5- OH CH=CH H 171,2°C
52 B.2 C6H5- OH CH2-CH2 H 154,4°C
53 B.15 ch3- H CH=CH C6H5-CH-a 59,2°C
54 B.15 ch3- H CH=CH Ο^^Η-ΟΑ-
55 B.15 CHa- H CH=CH C4H9-
56 B.15 CH3- H CH=CH C2H5-O-C(=O)-C3H6-
57 B.15 CH3- H CH=CH C6H5-CH=CH-CH-a
58 B.15 C2H5-O- H CH=CH C6H5-CH2 90,8°C
59 B.8 -OH H CH2-CH2 C2H5-O-C(=O)- 104,8°C
60 B.8 -OH H CH=CH C6H5-CH2- 134,4°C
187 375
Tabela 3
Nr związku Nr przykładu Y R4 R5 L Dane fi/yc/ne
1 B.1 CH CH31 H H 87,7°C
2 B.1 CH CH3- CH3- H 144,7°C
4 B.1 CH4 CH3- H H 9-,-°C
5 B.1 bezpośrednie wiązanie CH31 H H 98,2°C
- B.2 CH CH3- H H (A); 104,0°C
7 B.2 CH CH3- H H (B); 108,1°C
8 B.3 CH, C-H5- HO- H 119,9°C
9 B.4 bezpośrednie· wiązanie CH3- H C,H5-O-C(=O)-CH-
12 B.7 CH HO- CH3- H 13-,2°C
B.14 CH, CH3- F- H
— B.14 CH, F- H H
-3 B.13.a CH HO- H H 98,8°C
-4 B.1 CH(CH3) CH3- H H
-5 B.1 CH, 11- H H 133,-°C
Tabela 4
187 375
Nr związku Nr przykadu R1 R2 r4-r5 L Dane fizyczne
3 B.1 cC5H9- CH3 -CH2-CHr H 114 ; 2°C
21 B.15 CH3 CH3 -CH9-CH2- C-H5-CH2 110,5^
66 B.15 CH3 CH3 -CH2-CHr CH2=CH-CHr 93,8°C
-7 B.15 CH3 CH3 -CH2-CH2- C4H9-
68 B.1 cC5H9- CH3 -C2H4-O-C2H4- H 172,5°C
-9 B.1 CC5H9- CH3 -C5H10- H 192,4°C
70 B.1 CC5H9- chf2 -CH2-CH2- H
71 B.1 CC5H9- CH3 -C4H8- H 207,3°C
72 B.1 CC5H9- CH3 -C3H-- H 187,2°C
74 B.1 CH3 CH3 -CH2-CH2- H 147,3°C
C. Przykład farmakologiczny
Za pomocą następujących dwóch przykładów wykazano aktywność hamowania PDE IV, zarówno in vitro, jak również in vivo, związków o wzorze (I), włącznie ze związkami takimi jak:
1.3- dihydIΌ-r-[2-(3,4-dimetoksofenolo)propolo]-2H-imidazol-2-on (związek 7->);
1.3- dihodrk-r-[2-(3,4-dimetoksofenolo)propylo]-5-metolo-2H-imidαzol-2-on (związek 77);
-[--(3,4-dlmetυksofdnolk))et'y'lo'; 1,3,4,5-tetrαhydro-2H-imidrz:,ol-2-on (związek 77);
1.3- dihydro-1-[2-(3,4-dimetoksyfenolo)etolo]-2H-imidαzol-2-oc (związek 79); r-[2-(3,4-dimetoksyfenylo) propolo]l,3,4,5-tetrahydrk-2H-imldazol-2-on (związek 80);
1.3- dlhydro-1-[2-(2-bromo-4,5-dimetoksofecylo)etolo-2H-imidazkl-2-on (związek 81); l-[2-(3,4-dietoksyfenylo)etylo]l,3-dihydro-2H-imidazol-2-on (związek 82);
1.3- dihodIΌ-1-[2-(3,4-dimetoasyfenolo)-2-metoksyetolo]-2H-imidαzoł-2-on (związek 83);
1.3- dihodIΌ-1-[(3,4-dlmetoasyfenolo)metolo]-2H-imidαzol-2-on (związek 8w); r,3-dihydro-1-[(3,4-dlmetoksyfenolo)propylo]-2H-imidazol-2-on (związek 85); i
1.3- dihydro-1-[2-(3,4-dimetoksofenylo)etylo-3-metolo-2H-lmidazol-2-on (związek 8-).
Przykład C.1.
Hamowanie fosfodi esterazy typu IV B ^kombinacyjnego ludzkiego jednojadrzastego limfocytu (MNL), wytwarzanej w komórkach owadów z nosicielem pałeczkowatego wirusa
Łagodzące i/lub leczące działanie przedmiotowych związków na choroby alergiczne i atopowe oceniono w próbie in vitro wykrywania hamującego działania na fosPodiesterazy typu IV B rekombinacyjnego ludzkiego MNL.
Po upływie 72 h od zakażenia ^kombinacyjnym patyczkowatym wirusem zbierano komórki i tabletkowano je pod naciskiem 500 g w ciągu 5 minut. Komórki lizowmo w 10 ml buforu lizy zawierającego 20 mM Tris, 10 mM EGTA, 2 mM Na2EDTA, 1% Triton-X-100, 1 mM Na3VO4, 10 mM NaF, 2 pg/ml leupeptyny, pepstatyny i aprob^ny, 0,3 pg/ml benzamidono i 100 pg/ml TPCK, pH 7,5. Po 5 minutach na lodzie wirowano solubilirkwane komórki przy szybkości 4000 obrotów na minutę w ciągu 15 minut w temperaturze 4°C.
Otrzymany supematant przesączono przez 0,45 pm sączek Millipore i wprowadzono do buforu TBS (50 mM Tris, 150 mM NaCl, pH 7,4).
Następnie nanoszono supematant zawierający fosfodiesierazę (PDE) typu IV B na 5 ml żelową kolumnę powinowactwa anti-FLAG-M', uprzednio aktywowaną za pomocą 5 ml 100 mM glicyny, pH 3,5, i zrównoważoną za pomocą 20 ml 50 mM Tris, 150 mM NaCl, pH 7,4. Po przemyciu kolumny buforem do zrównoważenia, elunwann PDE IV w 1,5 ml frakcjach zawierających 37,5 (pl 1 M Tris, pH 8. Frakcje dializowano w ciągu nocy względem 20 mM Tris, 2 mM Na'EDTA i 400 mM NaCl, pH 7,5 i badano na aktywność PDE IV. Identyfikację wykonywano na SDS PAGE i Western Blot (anti-FLAG-M'). Zbierano razem aktywne frakcje, przenoszono je do 10-pro(entnwej gliceryny i przechowywano w temperaturze -70°C.
200 pl mieszaniny inkubacyjnej (pH 8) zawierało 20 mM Tris, 10 mM siarczanu magnezu, 0,8 pM 3H-cAMP (310 mCi/mmol) i fnsfodirsterazz typu IV, przy czym jej ilość zależała od aktywności enzymatycznej. Wybrano stężenie białka wykazujące liniowy wzrost aktywnnści fosfndiesterazy podczas okresu inkubacji wynoszącego najwyżej 10 minut w temperaturze 37°C i gdy mniej niż 10% początkowego podłoża uległo hydrolizie.
Gdy badano wpływ różnych związków na aktywność fosfndiesterazy, to pożywkę bez cAMP inkubowano związkiem/związkami lub jego nośnikiem (DMSO o końcowym stężeniu 1%) w ciągu 5 minut. Reakcję enzymatyczną inicjowano przez dodatek 3H-(AMp i zatrzymywano po 10 minutach, przenosząc płytkę do mikromiareczknwania na 5 minut do łaźni wodnej o temperaturze 100°C. Po ochłodzeniu do temperatury pokojowej wprowadzano fosfatazę alkaliczną o stężeniu 0,25 pg/ml i inkubowano mieszaninę w temperaturze 37°C w ciągu 20 minut. 100 pl tej mieszaniny nanoszono następnie na płytkę filtracyjną do mikromiareczknwania GF-B, Millipore napełnioną 300 pl zawiesiny DEAE9Sephadrx-A25. Płytkę przemywano trzykrotnie za pomocą 75 pl 20 mM Tris, pH 7,5 i zbierano przesącze do zliczania w liczniku scyntylacyjnym Packard Top Count.
Hamujące działanie związków według niniejszego wynalazku na rekombinacyjną ludzką MNL fnsfndirsterazy PDE IV B mierzono przy różnych stężeniach odnośnych związków. Wartości IC50, wyrażone w M, obliczano graficznie na podstawie uzyskanych w ten sposób wartości hamowania. W tabeli 5 przedstawiono dostępne wartości IC50 związków według niniejszego wynalazku na rekombinacyjną ludzką MNL fosfndiesterazy PDE IV B.
Tabela 5
Nr związku IC50, w M Nr związku IC50w M Nr związku IC50, w M
1 2 3 4 5 6
1 4,8x10’9 32 1,4x10-7 70 4,9x10-8
2 5,2x10’8 33 2,3x10-6 71 6,9x10-7
3 7,5x10-9 34 1,9x10-7 72 5,4x10'8
4 5,5x10-7 35 1,8x10-7 74 2,9x10-7
5 1,5x10-7 36 3,9x10-8 76 1,5x10-7
6 4,1x10'® 37 7,0x10-10 77 7,3x10-6
7 4,3x10'8 38 2,0x10-8 78 9,0x10-6
187 375
c.d. tabeli 5
1 2 3 4 5 6
8 1,9x10-’ 61 5,9x10'8 79 7,7x10-7
10 <1x10'8 62 1,7x10'8 80 3,2x10'’
12 2,9xl0-7 63 4,0x10'8 82 4,6x10-7
22 4,5xl0’8 64 2,6x10-7 83 2,7x10-6
29 2,4x10-7 65 6,8x10'9 86 1,8x10-6
Przykład C.2.
Wywołane przez dekstran tworzenie się obrzęku w uchu myszy
Układowe wstrzykiwanie dekstranu T500 zwykłym, nieuczulonym myszom wywołuje zwiększoną przepuszczalność naczyniową, prowadzącą do wynaczynienia i obrzęku w kończynach. Jeśli wstrzykiwano dekstran razem z niebieskim barwnikiem, to bardzo wyraźną cechą odpowiedzi obrzękowej jest niebieskie zabarwienie uszu.
Samce myszy szwajcarskich o masie od 24 do 26 g poddawano doustnie wstępnemu działaniu badanego związku rozpuszczonego w PEG-200 przy różnych stężeniach lub samego rozpuszczalnika. Po upływie 1 h wstrzykiwano myszom dożylnie izotoniczny roztwór solanki zawierający 12 mg/ml dekstranu T500 i 2,6 mg/ml barwnika błękitu krezotynowego 6B w ilości 0,1 ml na 10 g masy ciała. Po upływie 100 minut uśmiercano zwierzęta eterem i odcinano uszy. Ekstrakcję i oznaczenie ilościowe wynaczynionego barwnika wykonywano zgodnie z opisem Van Wauve i Goossens (Drug Dev. Res. 1986, 8, 213-218).
Wynaczynienie barwnika jest określane przez wartość niebieskiego zabarwienia, podawaną jako stężenie ekstrahowanego barwnika w obu uszach. Wartość niebieskiego zabarwienia tła oznaczano jeden raz jako średnią wartość niebieskiego zabarwienia otrzymywaną przez wstrzyknięcie grupie myszy roztworu solanki zawierającej jedynie dekstran T500 i niebieski barwnik. W tabeli 6 podano procentowe hamowanie wynaczynienia barwnika w porównaniu z wynaczynieniem tła barwnika, gdy badany związek podawano w dawce 5 mg/kg. Związki oznaczone gwiazdką (*) badano w dawce 2,5 mg/kg.
Tabela 6
Nr związku % hamowania Nr związku % hamowania Nr związku % hamowania
1 2 3 4 5 6
1 83,1 29* 90,7 61 90,4
2 34,0 30 44,9 62 100
3 34,7 31* 50,4 63 69,3
4 10,9 32 76,2 64 41,3
5 35,1 33 65,8 65 63,7
6 85,1 34 31,1 67 9,8
187 375
c.d. tabeli 6
1 2 3 4 5 6
7 67,o 35 9o,1 69 3,7
8 12,4 36 97,7 7o 43,6
9 1o,2 37 75,7 71 26,o
1o 91,9 38 76,8-6 72 6,o
11 26,8 41* 99,6 76 69,o
12 87,5 43 13,1 77 35,8
13 36,3 44 12,o 78 31,3
14 32,3 45 47,4 79 61,6
16 1o,8 46 14,8 8o 53,4
19* 49,4 47 23,o 81 34,1
2o* 94,4 48 35,4 82 28,2
22 83,5 5o 34,4 83 18,6
23 72,1 51 14,8 84 46,5
24* 26,8 53 37,6 85 31,6
26* 67,6 54 42,5 86 39,o
27* 9o,7 57 3o,o
28 86,1 59 51,7
D. Przykłady kompozycji.
Następujące receptury są przykładami zwykłych kompozycji farmaceutycznych odpowiednich do układowego lub miejscowego podawania zwierzętom lub ludziom według niniejszego wynalazku.
Stosowane w tych przykładach określenie „składnik aktywny” (A.I.) (od „active ingredient”) odnosi się do związku o wzorze (I) lub do jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej.
Przykład D.1
Tabletki powlekane błoną
Wytwarzanie rdzenia tabletki
Mieszaninę 1oo g A.I., 57o g laktozy i 2oo g skrobi wymieszano dokładnie i następnie nawilżono roztworem 5 g dodecylosiarczanu sodu i 1o g poliwinylopirolidonu w około 2oo ml wody. Mokrą mieszaninę proszkową przesiano, wysuszono i przesiano ponownie. Następnie wprowadzono 1oo g mikrokrystalicznej celulozy i 15 g uwodornionego oleju roślinnego.
187 375
Całość dokładnie wymieszano i sprasowano w postaci tabletek, uzyskując 10000 tabletek, z których każda zawierała 10 mg aktywnego składnika.
Powlekanie
Do roztworu 10 mg metyloceluznzy w 75 mg denaturowanego etanolu wprowadzono roztwór 5 g etylocelulozy w 150 ml dichlorometanu. Następnie wprowadzono 75 ml dichlorometanu i 2,5 ml 1,2,3-propanoiriolu. Stopiono 10 g pnli(glikolu etylenowego) i rozpuszczono w 75 ml dichlorometanu. Ten roztwór wprowadzono do poprzedniego roztworu i następnie wprowadzono 2,5 g nktadekanianu magnezu, 5 g poliwinylopirolidonu i 30 ml stężonej zawiesiny barwnika i całość zhomogenizowano. Rdzenie tabletek powlekano przygotowaną w ten sposób mieszaniną w urządzeniu powlekającym.
Przykład D.2.
2% krem mg alkoholu siearylnwrgn, 2 mg alkoholu cetylowego, 20 mg mnnnstearynianu sorbitu i 10 mg mirystynianu izopropylu wprowadzono do naczynia z podwójnym płaszczem i ogrzewano do całkowitego stopienia się mieszaniny. Tę mieszaninę wprowadzono do przygotowanej oddzielnie mieszaniny zawierającej oczyszczoną wodę, 200 mg glikolu propylenowego i 15 mg polisnrbatu 60 o temperaturze od 70 do 75°C, z zastosowaniem hnmogenizatnra cieczy. Uzyskaną emulsję pozostawiono do ostygnięcia do temperatury poniżej 25°C, z jednoczesnym ciągłym mieszaniem. Następnie wprowadzono do emulsji, z jednoczesnym ciągłym mieszaniem, 20 mg A.I., 1 mg polisorbatu 80 w oczyszczonej wodzie i roztwór 2 mg bezwodnego siarczynu sodu w oczyszczonej wodzie. Krem zawierający 1 g A.I. zhomogenizowano i napełniono do odpowiednich tubek.
Przykład D.3.
2% żel do stosowania miejscowego
Do roztworu 200 mg hydroksypropylo-e-cyklodekstryny w oczyszczonej wodzie wprowadzono 20 mg A.I., z jednoczesnym mieszaniem. Wprowadzano kwas solny aż do uzyskania całkowitego rozpuszczenia, a następnie wprowadzano wodorotlenek sodu do pH 6,0. Roztwór ten wprowadzono do zawiesiny 10 mg karrageniny PJ w 50 mg glikolu propylenowego, z jednoczesnym mieszaniem. Z jednoczesnym powolnym mieszaniem ogrzano mieszaninę do temperatury 50°C, a następnie pozostawiono ją do ostygnięcia do temperatury około 35°C, po czym wprowadzono 50 mg 95% objętościowo etanolu. Wprowadzono pozostałą ilość oczyszczonej wody, q.s. ad 1 g, i mieszano do uzyskania jednorodnej mieszaniny.
Przykład D.4.
2% żel do stosowania miejscowego
Do roztworu 200 mg hydroasyprnpyln9β-cyklndrkstryny w oczyszczonej wodzie wprowadzono 20 mg A.I., z jednoczesnym mieszaniem. Wprowadzano kwas solny aż do całkowitego rozpuszczenia, a następnie wprowadzano wodorotlenek sodu do uzyskania wartości pH 6,0. Wprowadzono 50 mg gliceryny i 35 mg polisorbatu 60 z jednoczesnym mieszaniem i ogrzano mieszaninę do temperatury 70°C. Otrzymaną mieszaninę wprowadzono do mieszaniny 100 mg oleju mineralnego, '0 g alkoholu strarylnwegn, '0 ml alkoholu cetylowego, 20 mg monostearynianu gliceryny i 15 mg sorbatu 60 o temperaturze 70°C, z jednoczesnym powolnym mieszaniem. Po ostygnięciu do temperatury poniżej 25°C wprowadzono pozostałą ilość oczyszczonej wody, q.s. ad 1 g, i mieszano do uzyskania jednorodnej mieszaniny.
Przykład D.5.
Receptura 2% lipnsnmu
Mieszaninę 10 g fosfatydylocholiny i 2 g cholesterolu w 7,5 g etanolu mieszano i ogrzewano w temperaturze 40°Ć aż do całkowitego rozpuszczenia. 2 g bardzo drobnego A.l. rozpuszczono w oczyszczonej wodzie, z jednoczesnym mieszaniem w temperaturze 40°C. Alkoholowy roztwór wprowadzono powoli do wodnego roztworu z jednoczesnym homogenizowaniem w ciągu 10 minut. Wprowadzono 1,5 g hydroksyprnpylomeiylocrlulnzy w oczyszczonej wodzie i mieszano do uzyskania całkowitego spęcznienia. pH otrzymanego roztworu nastawiono za pomocą 1 N wodorotlenku sodu na wartość 5,0 i rozcieńczono resztą oczyszczonej wody do ilości 100 g.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz. Cena 6,00 zł.

Claims (32)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Zastosowanie pochodnej l,3-dihydro-l-(fenyloalkilo)-2H-imidazol-2-onu o wzorze (I) w którwn:
    R1 i R , każda niezależnie, oznaczają atom wodoru; grupę C-ó-alkilową grupę difluorometylową grupę trifluorometylową grupę C3.6-cykloalkilową
    R3 oznacza atom wodoru;
    R4 oznacza atom wodoru; grupę CR-alkilową grupę trifluorometylową; grupę C3_6-cykloalkilową grupę fenylową; lub grupę C-ó-alkilową podstawioną grupą cyjanową grupą fenylową lub grupą pirydynylową lub
    R4 oznacza rodnik o wzorze:
    -O-R6 a-l); lub
    -NH-R7 a-2);
    w którym
    R6 oznacza atom wodoru; grupę C-ó-alkilową
    R7 oznacza atom wodoru; grupę Ci-4-alkilokarbonylową
    R5 oznacza atom wodoru; atom fluorowca; grupę hydroksylową lub grupę Ci-6-alkilową lub
    R4 i R5 wzięte razem mogą tworzyć rodnik dwuwartościowy o wzorze:
    -(CH2)n- (b-1); lub
    -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2);
    w którym n ma wartość 2, 3, 4 lub 5;
    Y oznacza bezpośrednie wiązanie lub grupę C-4-alkanodiylową;
    -A-B- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze:
    -CR9=CR10- (c-1); lub
    -CHR9-CHR10- (c-2);
    w którym każdy R9 i R10 niezależnie oznacza atom wodoru; i L oznacza atom wodom, grupę Ci-6-alkilową grupę Ci-6-alkiloksykarbonylową grupę Ci-6-alkiłową podstawioną grupą Ci-4-alkiloksykarbonylową lub grupą fenylową grupę C3-6-alkenylową grupę C3_6-alkenylową podstawioną grupą fenylową jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem lub zasadą i jej stereochemicznie izomerycznej postaci, do wytwarzania leku do leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na stany chorobowe związane z nienormalną enzymatyczną lub katalityczną aktywnością fosfodiesterazy IV (PDE IV) i/lub na stany chorobowe związane z fizjologicznie szkodliwym nadmiarem cytokin.
    187 375
  2. 2. Zastosowanie związku według zastrz. 1, w którym R1 oznacza grupę Ci-6-alkilową, grupę C3_6-cykloalkilową lub grupę Ci-c-alkilową podstawioną grupą C3-7-cykloalkilową i R oznacza grupę Ci--alkilową.
  3. 3. Zastosowanie związku według zastrz. 1, w którym Y oznacza grupę metylenową.
  4. 4. Zastosowanie związku według zastrz. 1, w którym L oznacza atom wodoru.
  5. 5. Zastosowanie związku według zastrz. 1, w którym wybranym związkiem jest 1-[[1-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo]cyklopropylo]metylo]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on; 1-[2-|3-(cyk.lopentyloksy)-4-metoksyfenyio]-2-mct;^yco^iropyko]-1,3-dihydro-2H-imida/.o!-2-on; 1-[2-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylojpropylo]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on; i 1-[2-[3-(cyklopropylometoksy)-4-metoksyfenylo]-propylo]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on; jego stereoizomeryczna postać lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem.
  6. 6. Zastosowanie związku według zastrz. 1, w którym lek stosuje się do leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na choroby alergiczne, atopowe i zapalne.
  7. 7. Zastosowanie związku według zastrz. 6, w którym lek stosuje się do leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na atopowe zapalenie skóry.
  8. 8. Zastosowanie pochodnej 1,3-dihydro-1-(fenyloalkilo)-2H-imidazol-2-onu o wzorze (I) w którym:
    R1 i R, każda niezależnie, oznaczają atom wodoru; grupę C1-^-^h^illową; grupę difluorometylową; grupę trifluorometylową; grupę C3_6-cykloalkilową; lub grupę C-o-alkilową podstawioną grupą C3_7-cykloalkilową lub grupą tetrahydrofuranylow;ą
    R3 oznacza atom wodoru;
    R4 oznacza atom wodoru; atom fluorowca; grupę C1-6-jai]kilową; grupę trifluorometylową; grupę C3.6-cykloalkilową; grupę fenylową; lub grupę Cr---dkilową podstawioną grupą cyjanowa. grupą fenylową lub grupą pirydynylową; lub r4 oznacza rodnik o wzorze:
    -O-R- (<i-l); lub
    -NH-R7 (a-i2^·, w którym
    R- oznacza atom wodoru; grupę C1 .--alkilową: r7 oznacza atom wodoru; grupę Cka-aakibkarbonylowup
    R5 oznacza atom wodoru; atom fluorowca; grupę hydroksylową lub grupę C-s-alkilową; lub r4 i r5 wzięte razem mogą tworzyć rodnik dwuwartościowy o wzorze:
    -(CH)n- (b-1); lub
    -CH2-CH7-O-CH2-CH2- (b-2);
    w którym n ma wartość 2, 3, 4 lub 5;
    Y oznacza bezpośrednie wiązanie lub grupę ^---Π^ηοόϊγν;^β;
    -A-B- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze:
    -CR9=CR10- (c-1); lub
    -CHR9-CHR10- (c-2);
    w którym każdy R9 i Rw niezależnie oznacza atom wodoru; i
    L oznacza atom wodoru, grupę C1 --alkilową, grupę C1-^-^U^iil^l^:^;^]^^rbonylową, grupę Cl-6-alkilową podstawioną grupą C-i-alkiloksykarbonylową, grupą fenylową; grupę
    187 375
    C3-6-alkenylową; grupę C3.--alkenylową podstawioną grupą fenylową, j^j dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem lub zasadą i jej stereochemicznie izomerycznej postaci, do wytwarzania leku do leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na stany chorobowe związane z nienormalną enzymatyczną lub katalityczną aktywnością fosfodiesterazy IV (PDE IV) i/lub na stany chorobowe związane z fizjologicznie szkodliwym nadmiarem cytokin.
  9. 9. Zastosowanie zwiąricu według zastrz. z, w kjórywi R1 ymi acza grupę Ci-ć-alkilową,, grupę C3-6-pykloulkilową lub grupę Coio-alkilową podstawioną grupą C3-7-cykloalkilową i R.0 oznacza grupę Ci-ć-aakilową.
  10. 10. Zastosowanie związku według zastrz. 8, w którym Y oznacza grupę metylenową.
  11. 11. Zastosowanie związku według zastrz. 8, w którym L oznacza atom wodoru.
  12. 12. Zastosowanie związku według zastrz. 8, w którym wybranym związkiem jest 1-[[ 1-[3-(pyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo]cyklopropylo]metylo]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on; 1-[2-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo]-2-metylopropylo]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on; 1-[2-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo]propylo]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on; i 1-[2-[3-(cyklopropylometoksy)-4-metoksyfenylo]propylo]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on; jego stereoizomeryczna postać lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem.
  13. 13. Zastosowanie związku według zastrz. 8, w którym lek stosuje się do leczenia zwierząt cieptokrwistych cierpiących na choroby alergiczne, atopowe i zapalne.
  14. 14. Zastosowanie związku według zastrz. 13, w którym lek stosuje się do leczenia zwierząt ciapłokrwistyph cierpiących na atopowe zapalenie skóry.
  15. 15. Zastosowanie pochodnej 1,3-dihydro-1-(fenyloalkilo)-2H-imidazol-2-onu o wzorze (I) w którym:
    R1 i Cr każda niezależnie, oznaczają atom wodoru; grupę C1-6-alkilową; grupę difluorometylową; grupę triAluorometylową; grupę C3.6-Pykloalkilową; grupę tetrahydrofuranylową; grupę bicyklo[2.2.0]-haptanylową; grupę 4-metylobenzenosulfonylową; lub grupę Cuo-alkilową podstawioną grupą fenylową grupą C3_7-cykloalkilową lub grupą tatrahydrofuranylową
    R3 oznacza atom wodoru;
    R4 oznacza atom wodoru; atom fluorowca; grupę C1.6-alkilową grupę trifluorometylową; grupę C3-6-pykloalkilową grupę fenylową; lub grupę C^-alkilową podstawioną grupą cyjanową, grupą fenylową lub grupą pirydynylową lub
    R4 oznacza rodnik o wzorze:
    -O-R- (a-l); lub
    -NH-R7 (a-2);
    w którym
    R- oznacza atom wodoru; grupę C1.6-alkilową
    R7 oznacza atom wodoru; grupę CM-alkilokarbonylową
    R5 oznacza atom wodoru; atom fluorowca; grupę hydroksylową lub grupę C1-6-alkilową; lub r4 i r5 wzięte razem mogą tworzyć rodnik dwuwartościowy o wzorze:
    w·
    -CH2-CH2-O-CH2-CH2(b-1); lub (b-2);
    187 375 w którym n ma wartość 2, 3, 4 lub 5;
    Y oznacza bezpośrednie wiązanie lub grupę Ci-4-alkanodiylową;
    -A-B- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze:
    -CR9=CR10- (c-1); lub
    -CHR9-CHR10- (c-2);
    w którym każdy R9 i R10 niezależnie oznacza atom wodoru; i
    L oznacza atom wodoru, grupę C-6-alkilow;ą grupę C-6-alkiloksykarbonylową, grupę C-6-alkilową podstawioną grupą C-4-alkiloksykarbonylową, grupą fenylową; grupę C3-6-alkenylową; grupę C3-6-alkenylową podstawioną grupą fenylową; jej dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem lub zasadą i jej stereochemicznie izomerycznej postaci, do wytwarzania leku do leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na stany chorobowe związane z nienormalną enzymatyczną lub katalityczną aktywnością fosfodisterazy IV (PDE IV) i/lub na stany chorobowe związane z fizjologicznie szkodliwym nadmiarem cytokin.
  16. 16. Zastosowanie związku według zastrz. 15, w którym R1 oznacza grupę C-6-alkilową, grupę C3_6-(ykloalkilową lub grupę C—o-alkilową podstawioną grupą C3_7-(ykloalkilową i R' oznacza grupę C—-alkilową.
  17. 17. Zastosowanie związku według zastrz. 15, w którym Y oznacza grupę metylenową.
  18. 18. Zastosowanie związku według zastrz. 15, w którym L oznacza atom wodoru.
  19. 19. Zastosowanie związku według zastrz. 15, w którym wybranym związkiem jest 1-[[1-[3-((yklopentyloksy)-4-metoksyfenylo]cyklopropylojmetyło]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on; 1-[2-[3-(cyklopentyloksy^)-4-metoksyfenylo]-2-^e^ylopropyl^]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on; l-[2-[3-(cyklopentyloksy)-4-metoksyfenylo]propylo]-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-on; i 1-[2-[3-((yklopropylometoksy)-4-metoksyfenylo]-propylo]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on; jego stereoizomeryczna postać lub jego dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem.
  20. 20. Zastosowanie związku według zastrz. 15, w którym lek stosuje się do leczenia zwierząt (iepłokrwistych cierpiących na choroby alergiczne, atopowe i zapalne.
  21. 21. Zastosowanie związku według zastrz. 15, w którym lek stosuje się do leczenia zwierząt ciepłokrwistych cierpiących na atopowe zapalenie skóry.
    '2. Pochodna 1,3-dihydro-1-(fenyloalkilo)-2H-imidazol-2-onu o wzorze (I) (I) w którym:
    Ri i R', każda niezależnie, oznaczają atom wodoru; grupę C-6-alkiiową; grupę difluoromctylową; grupę trifluorometylową; grupę C3-6-cykloalkilową;
    R3 oznacza atom wodoru;
    R4 oznacza atom wodoru; grupę Ci^-^H^i^lową; grupę trifluorometylową; grupę C3-6-cykloalkilową; grupę fenylową; lub grupę C-6-alkilową podstawioną grupą cyjanową, grupą fenylową lub grupą pirydynylową; lub r4 oznacza rodnik o wzorze:
    -O-R6 (a-1); lub
    -NH-R7 (a-2)a w którym r6 oznacza atom wodoru; grupę Cl-6-alkilową;
    R7 oznacza atom wodoru; grupę C 1.4-^lk^iito^;urbon^dową;
    187 375
    R3 oznacza atom wodoru; atom fluorowca; grupę hydroksylową lub grupę C| ^-alkilową; lub
    R4 i R5 wzięte razem mogą tworzyć rodnik dwuwartościowy o wzorze:
    -(CH2)n- (b-1); lub
    -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2);
    w którym n ma wartość 2, 3, 4 lub 5;
    Y oznacza bezpośrednie wiązanie lub grupę Ci_4-alkanodiylową
    -A-B- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze:
    -CR9=CR10- (c-1); lub
    -CHR9-CHR10- (c-2);
    w którym każdy R9 i R10 niezależnie oznacza atom wodoru; i
    L oznacza atom wodoru, grupę C16-alkilową, grupę C16-alkiloksykarbonylową, grupę C16-alkilową podstawioną grupą C14-alkiloksykarbonylową lub grupą fenylową; grupę C3.6-alkenylową; grupę C3-6-alkenylową podstawioną grupą fenylową; z wyłączeniem związków takich jak:
    1.3- dihydro-1-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)propylo-2H-imidazol-2-on;
    1.3- dihydro-1-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)propylo]-5-metylo-2H-imidazol-2-on;
    1-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]-1,3,4,5-tetrahydro-2H-imidazol-2-on;
    1.3- dihydro-1-[2-(3.4-dimetoksyfenylo)etylo]-2H-imidazol-2-on;
    1-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)propylo]-1,3,4,5-tetrahydro-2H-imidazol-2-on;
    1-[2-(3,4-dietoksyfenylo)etylo]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on;
    1.3- bis[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo-1.3.4,5-tetrahydro-2H-imidazol-2-on; lub
    1-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]-3-fenylometylo-1,3,4,5-tetrahydro-2H-imidazol-2-on; jej dopuszczalną farmaceutycznie sól addycyjną z kwasem lub zasadą i jej stereochemicznie izomeryczna postać.
  22. 23. Pochodna 1,3-dihydro-1-(eenyloalkilo)-2Hiimidazo--2-onu o wzorze (I) orometylową; grupę trifl (D
    C16-alkilową; grupę difluą; lub grupę Cno-alkilową podstawioną grupą C3_7-cykloalkilową lub grupą tetrahydrofuranylową;
    R3 oznacza atom wodoru;
    R4 oznacza atom wodoru; atom fluorowca; grupę C16-alkilową; grupę trifluorometylową; grupę C3-6-cykloalkilową; grupę fenylową; lub grupę C16-alkilową podstawioną grupą cyjanową. grupą fenylową lub grupą pirydynylową; lub
    R4 oznacza rodnik o wzorze:
    -O-R6 (a-i; 1 htb
    -NH-R7 (a-2);
    w którym
    R6 oznacza atom wodoru; grupę C^-alkilową;
    R7 zzocczc ctzm wodoru; grupę Ci-4-alkildkcrbdoyldwą;
    R5 oznacza atom wodoru; atom fluorowca; grupę hydroksylową
    187 375 lub grupę C'„-alkilową: lub
    R i R3 wzięte razem mogą tworzyć rodnik dwuwartościowy o wzorze:
    -(CH2)n- (b-1); lub
    -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2);
    w którym n ma wartość 2, 3, 4 lub 5;
    Y oznacza bezpośśednie wiązanie 1 ub gruuę C ]_4-alkanodiylo\wą
    -A-B- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze:
    -CR9=CR10- (c-1); lub
    -CHR9-CHR10- (c-2);
    w którym każdy R9 i Rw niezależnie oznacza atom wodoru; i
    L oznacza atom wodoru, gruęę Ci4,-aHkilową, gruęę Cgruęę Ci-yakilową podstawioną grupą Ci-4-alkiloksykarbonylową, grupą fenylową; gruęę Ca-g-alkenylową; gruęę Ca-g-alkenylową podstawioną grupą fenylową; z wyłączeniem związków takich jak:
    1.3- dihydro-1-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)ęuoęylo-2H-imidazol-2-on;
    1.3- dihydro-1-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)ęroęylo]-5-metylo-2H-imidazola2aon;
    1-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]-1,3,4,5-tetrahydro-2H-imidazol-2-on;
    1.3- dihydro-1-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]-2H-imidazol-2aon;
    1-[2-(3,4-dlmetoksyfenylo)ęroęylo]-1,3,4,5-tetrahydro- 2H-imidazol-2-on; l-[2-(3,4--dietoksyfenylo)etylo]-l,3-dihydro-2H-imidazol-2-on;
    1.3- bis[2-(3,4adimetoksyfenylo)etylo-1,3,4,5-tetrahydrOa2H-imidazol-2-on; lub
    1-[2-(3,4-dlmetoksyfenylo)etylo]-3afenylometylo-1,3,4,5-tetrahyduo-2H-imidazol-2-on; jej dopuszczalna farmaceutycznie sól addycyjna z kwasem lub zasadą i jej stereochemicznie izomeryczna postać.
  23. 24. Pochodna 1,3-dihydro-1((fenyloalkllo)-2H-imidazol-2-onu o wzorze ()) w którym:
    R1 i R-, każda niezależnie, oznaczają atom wodoru; grupę Cl-g-alkilową; grupę difluorometylową; grupę trifluorometylową; grupę Ca-g-cykloalkilową; grupę tetrahydrofuranylową; grupę bicyklop.-.łhheptanylową; grupę 4lmftylobenzfnosulfonylową; lub grupę Cmo-alkilową podstawioną grupą fenylową, grupą Ca-rcykloalkiIową lub grupą tetrahydrofuranylow%
    R3 oznacza atom wodoru;
    R4 oznacza atom wodoru; atom fluorowca; grupę Cl.g-alkilową grupę trifluorometylową; grupę Caaglcykloalkilową; grupę fenylową; lub grupę C1-6-alłklową podstawioną grupą cyjanową, grupą fenylową lub grupą pirydynylową; lub r4 oznacza rodnik o wzorze:
    -O-R6 1)14); lub
    -NH-R7 (a-2);
    w którym r6 oznacza atom wodoru; grupę C1 a1-lllkilo\vą;
    r7 oznacza atom wodoru; grupę CM-alkilokarbonylową;
    187 375
    R5 oznacza atom wodoru; atom fluorowca; grupę hydroksylową lub grupę C1---alkilową; lub
    R i R3 wzięte razem mogą tworzyć rodnik dwuwartościowy o wzorze:
    -(CH2)n- (b-1); lub
    -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2);
    w którym n ma wartość 2, 3, 4 lub 5;
    Y oznacza bezpośrednie wiązanie lubgmpę Ci-ą-atkanodiylową
    -A-B- oznacza dwuwartościowy rodnik o wzorze:
    -CR9=CRi°- (c-1); lub
    -CHR9-CHR10- (c-2);
    w którym każdy R9 i R10 niezależnie oznacza atom wodoru; i
    L oznacza atom wodoru, grupę Ci-6-alkilową, grupę Ci-6-aIkiioksykarbonylo\wą grupę Ci.<6-akiioYv;ą podstawioną grupą CM-alkiloksykarbonylową grupą fenylową; grupę C3-6-alkenylową; grupę C3_--alkenylową podstawioną grupą fenylową; z wyłączeniem związków takich jak:
    1.3- dihyίbbk-1-f2-(3,4-dimetoasyί'e‘nylo)propylo-2H-imldaz.ol-2-on;
    1.3- dihydro-1-[2-(3,4-dimetoksyfenylo) propylo]-5-metylo-2H-imidazol-2-on; l-[2-(3,4-dimetkasyfenylo)etylo]-l,3,4,5-tetrahydro-2H-imidίZkl-2-on;
    1.3- dihydro-1-[2-(3,4-dimetoasyfenylo)etylo]-2H-imidazol-2-on;
    1-[2-(3,4-dimetkasyfenylo)pbopylo]-1,3,4,5-tetbrhydbo-2H-imidrzol-2-on;
    1-[2-(3,4-dietoksyfenylo)etylo]-1,3-dihydbo-2H-imidazol-2-on;
    1.3- biy[2-(3,4-dimetoasyfenylo)etylo-1,3,4,5-tetrahydbo-2H-imldαzol-2-on; lub
    1-[2-(3,4-dimetkksyfenylo)etylo]-3-fenyloInetylo-1,3,4,5-tetbrhydro-2H-imidrzol-2-on;
    jego dopuszczalnej farmaceutycznie soli addycyjnej z kwasem lub zasadą i jego stereochemicznie izomerycznej postaci.
  24. 25. Kompozycja farmaceutyczna do łagodzenia objawów i/lub leczenia chorób alergicznych, atopowych lub zapalnych zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną pochodną 1,3-dihydro-1-(fenyloalkilo)-2H-i midazol-2-onu o wzorze (I) określonym w zastrz. 22.
  25. 26. Kompozycja farmaceutyczna do łagodzenia objawów i/lub leczenia chorób alergicznych, atopowych lub zapalnych zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną pochodną 1,3-dihydro- 1-(fenyloalkilo)-2H-imidazol-2-onu o wzorze (I) określonym w zastrz. 23.
  26. 27. Kompozycja farmaceutyczna do łagodzenia objawów i/lub leczenia chorób alergicznych, atopowych lub zapalnych zawierająca farmaceutycznie dopuszczalny nośnik i/lub substancję czynną, znamienna tym, że zawiera jako substancję czynną pochodną 1,3-dihydro-1-(fenyloalailo)-2H-imidazkl-2-onu o wzorze (I) określonym w zastrz. 24.
  27. 28. Pochodna 1,3-dihydro-1-(fenylkalallo)-2H-imldazol-2-onu o wzorze (I) określonym w zastrz. 22 do zastosowania jako lek.
  28. 29. Pochodna 1,3-dihydro-1-(fenyloalkilo)-2H-imidazol-2-onu o wzorze (I) określonym w zastrz. 23 do zastosowania jako lek.
  29. 30. Pochodna 1,3-dihydro-1-(fenyloalkllk)-2H-imidazol-2-onu o wzorze (I) określonym w zastrz. 24 do zastosowania jako lek.
  30. 31. Sposób wytwarzania pochodnej 1,3-dihydro-1-(fenyloαlailo)-2H-imidαzkl-2-onu o wzorze (I) określonym w zastrz. 22, znamienny tym, że
    a) związek metaloorganiczny o wzorze (IV) (IV)
    1 3 w którym grupy od R do R mają znaczenia podane w zastrz. 8 a M oznacza odpowiedni jon metalu lub kompleks metalu wybrany z grupy obejmującej Li+, (MgBr)+, B(OH)2+ lub Sn(CH3)3+, poddaje się reakcji z pochodną 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onu o wzorze (V)
    O n4 —L (V) w którym grupy R‘, , , R A—B naczenia podane w zastrz. 22, W2 oznacza atom fluorowca i L' oznacza grupę taką samą jak grupa L określona w zastrz. 22, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji;
    b) półprodukt o wzorze (VI)
    R3 R
    Rk)
    R4 O O—Cj.4alkil
    Ć—Y—NH—Ć-NH-CH-C—O-CMalkil (YT) R5 R10 R9 w którym grupy od R! do R5, R9, R10 i Y mają znaczenia podane w zastrz. 22, poddaje się cyklizacji w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i w obecności odpowiedniego kwasu, uzyskując w ten sposób związek o wzorze (I-a-1)
    c) półprodukt o wzorze (VI-1)
    R3
    O
    I!
    O-Cj_4alkil
    C-CH7-NH-C-NH-CH-C—Ry i 'i
    R’° O-CMalkil (VI-1)
    187 375 w którym P oznacza grupę ochronną, i grupy od R- do r3, R5, R9, R- i Y mają znaczenia podane w zastrz. 22, poddaje się cyklizacji w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i w obecności odpowiedniego kwasu, uzyskując w ten sposób związek o wzorze (I-a-1-1)
    R
    O
    A.
    OH c—CH2-N' 'NH )-(
    Ri0 R9
    0-a-ł-l);
    i, jeśli to jest potrzebne, przekształca się związki o wzorze (I) jedne w drugie w wyniku zamiany związku o wzorze (I-a) w związek o wzorze (I-b), stosując znane w technice reakcje addycji;
    i dodatkowo, kośli to jest potrzebnt, przekształea sia cwiązki o wkoroe (Ί) ze sól addyl cyjną z kwasem w wyniku działania kwasem lub przekształca się sól addycyjną z zasadą w wyniku działania zasadą, lub odwrotnie, przekształca się sól addycyjną kwasu w wolną zasadę w wyniku działania zasadą lub przekształca się sól addycyjną zasady w wolny kwas w wyniku działania kwasem; i, jeśli to jest potrzebne, wytwarza się jego stereochemicznie izomeryczne postacie.
  31. 32. Sposób wytwarzania pochodnej 1,3-dihydiO-1-(fenyloalkilo)-2H-imidazol-2-onu o wzorze (I) określonym w zastrz. 23, znamienny tym, że
    a) związek metaloorganiczny o wzorze (IV) (TV) w którym grupy od R- do R3 mają znaczenia podane w zastrz 23, a M oznacza odpowiedni jon metalu lub kompleks metalu wybrany z grupy obejmującej Li+, (MgBr) +, B(OH)2+ lub Sn(CH3)3+, poddaje się reakcji z pochodną 1,3-dihydro-2H-imidazol-2-onu o wzorze (V)
    O r4 1 w2—C-Y-N N—L (V)
    I * '
    R5 A-B w którym grupy r4, r5, Y, -A-B- i L mają znaczenia podane w zastrz. 23, W' oznacza atom fluorowca i L' oznacza grupę taką samą jak grupa L określona w zastrz. 23, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji;
    b) półprodukt o wzorze (VI)
    187 375
    1 (VI) w którym grupy od R1 do R5, R9, R’o i Y mają znaczenia podane w zastrz. 23, poddaje się pyklizupei w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i w obecności odpowiedniego kwasu, uzyskując w ten sposób związek o wzorze (I-a-1)
    Ri, 2OR^O
    RJ
    C-Y—N N-H (I-a-1);
    R9
    c) półprodukt o wzorze (VI-1)
    RJ /=/=\ o
    II
    O-Ci_4alkil c-CH2-NH-C-NH-CH-C-Ry
    R^O
    I i
    R10 O-CMalkil (VI-1) w którym P oznacza grupę ochronną i grupy od R1 do R3, r5, r9, Rw i γ mają znaczenia podane w zastrz. 23, poddaje się cy^iz^j! w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i w obecności odpowiedniego kwasu, uzyskując w ten sposób związek o wzorze (I-a-1-1)
    G-a-1-1);
    i, jeśli to jest potrzebne, przekształca się związki o wzorze (I) jedne w drugie w wyniku zamiany związku o wzorze (I-a) w związek o wzorze (I-b), stosując znane w technice reakcje addycji;
    i dodatkowo, jeśli to jest potrzebne, zamieniając związki o wzorze (I) w sól addycyjną z kwasem w wyniku działania kwasem lub zamiariaeąp w sól addycyjną z zasadą w wyniku działania zasadą, lub odwrotnie, przekształca się sól addycyjną kwasu w wolną zasadę w wyniku działania zasadą, lub przekształca się sól addycyjną zasady w wolny kwas w wyniku działania kwasem; i, jeśli to jest potrzebne, wytwarza się jego stereochemicznie izomeryczne postacie.
  32. 33. Sposób wytwarzania pochodnej 1,3-dihydro-1-(fenyloulkilo)-2H-imiduzol-2-onr o wzorze (1)
    187 375 określonym w zastrz. 24, znamienny tym, że
    R^-O
    1 3 w którym grupy od R do R mają znaczenia podane w zastrz. 24, a M oznacza odpowiedni jon metalu lub kompleks metalu wybrany z grupy obejmującej Li+, (MgBr)+ , B(OH)+ lub Sn(CHa)3+, poddaje się reakcji z pochodną 1,3-dihydro-2H-imidazoI-2-onu o wzorze (V)
    O r< jr
    W2-C-Y-N N-L (V)
    R5 A-B w którym grupy R4, R3, Y, -A-B- i L mają znaczenia podane w zastrz. 24, W2 oznacza atom fluorowca i L' oznacza grupę taką samą jak grupa L określona w zastrz. 24, w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji;
    b) półprodukt o wzorze (VI)
    R4 O O—C,.4alkil
    R2O—Z V-Ć—Y-NH—C-NH-CH-Ć—O-CMalkil (VI) r5 rIO ^9
    RXO w którym grupy od R1 do R5, R9, R10 i Y mają znaczenia podane w zastrz. 24, poddaje się cyklizacji w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i w obecności odpowiedniego kwasu, uzyskując w ten sposób związek o wzorze (I-a-1)
    c) półprodukt o wzorze (VI-1)
    O i
    O
    II
    O-Cj.4 alkil
    C-CH2-NH-C-NH-CH-C-R9 1 I I
    K5 R10 O-CMalkil (VI-1) w którym P oznacza grupę ochronną i grupy od Ri do R3, r5, R9, Rw i Y mają znaczenia podane w zastrz. 24, poddaje się cyklizacji w rozpuszczalniku obojętnym w warunkach reakcji i w obecności odpowiedniego kwasu, uzyskując w ten sposób związek o wzorze (I-a-1-1)
    187 375
    OH
    NH (I-a-1-1):
    ,10
    FU i, jeśli to jest potrzebne, przekształca się związki o wzorze (I) jedne w drugie w wyniku zamiany związku o wzorze (I-a) w związek o wzorze (I-b), stosując znane w technice reakcje addycji;
    i dodatkowo, jeśli to jest potrzebne, przekształca się związki o wzorze (I) w sól addycyjną z kwasem w wyniku działania kwasem lub przekształca się w sól addycyjną z zasadą w wyniku działania zasadą lub odwrotnie, przekształca się sól addycyjną kwasu w wolną zasadę w wyniku działania zasadą lub przekształca się sól addycyjną zasady w wolny kwas w wyniku działania kwasem; i, jeśli to jest potrzebne, wytwarza się jego stereochemicznie izomeryczne postacie.
PL96322654A 1995-04-06 1996-03-28 Zastosowanie pochodnej 1,3-dihydro-1-(fenyloalkilo)-2H-imidazol-2-onu, pochodna 1,3-dihydro-1-(fenyloalkilo)-2H-imidazol-2-onu, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej 1,3-dihydro-1-(fenyloalkilo)-2H-imidazol-2-onu PL187375B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95200868 1995-04-06
EP95202898 1995-10-26
PCT/EP1996/001394 WO1996031485A1 (en) 1995-04-06 1996-03-28 1,3-dihydro-1-(phenylalkyl)-2h-imidazol-2-one derivatives having pdeiv and cytokine activity

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL322654A1 PL322654A1 (en) 1998-02-16
PL187375B1 true PL187375B1 (pl) 2004-06-30

Family

ID=26139205

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL96322654A PL187375B1 (pl) 1995-04-06 1996-03-28 Zastosowanie pochodnej 1,3-dihydro-1-(fenyloalkilo)-2H-imidazol-2-onu, pochodna 1,3-dihydro-1-(fenyloalkilo)-2H-imidazol-2-onu, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej 1,3-dihydro-1-(fenyloalkilo)-2H-imidazol-2-onu

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5994376A (pl)
EP (1) EP0819122B1 (pl)
JP (1) JP4562101B2 (pl)
KR (1) KR100406628B1 (pl)
CN (1) CN1068591C (pl)
AR (1) AR002732A1 (pl)
AT (1) ATE214052T1 (pl)
AU (1) AU702947B2 (pl)
CA (1) CA2216653C (pl)
CY (1) CY2328B1 (pl)
CZ (1) CZ293127B6 (pl)
DE (1) DE69619661T2 (pl)
DK (1) DK0819122T3 (pl)
ES (1) ES2174064T3 (pl)
HK (1) HK1007880A1 (pl)
HR (1) HRP960155A2 (pl)
HU (1) HU223324B1 (pl)
IL (1) IL117807A (pl)
MX (1) MX9707652A (pl)
MY (1) MY119254A (pl)
NO (1) NO314339B1 (pl)
NZ (1) NZ304877A (pl)
PL (1) PL187375B1 (pl)
PT (1) PT819122E (pl)
SI (1) SI0819122T1 (pl)
TW (1) TW332201B (pl)
WO (1) WO1996031485A1 (pl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5703098A (en) * 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
TW332201B (en) 1995-04-06 1998-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
UA62939C2 (uk) * 1996-10-02 2004-01-15 Янссен Фармацевтика Н.В. Похідне 2-ціаноіміноімідазолу, фармацевтична композиція та спосіб одержання сполуки
CN1261881A (zh) 1997-07-10 2000-08-02 詹森药业有限公司 作为il－5－抑制剂的6－氮杂尿嘧啶衍生物
US6017926A (en) * 1997-12-17 2000-01-25 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
SI1068194T1 (en) * 1998-04-01 2004-04-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Pde iv inhibiting pyridine derivatives
EP1071645A4 (en) * 1998-04-14 2003-04-02 Smithkline Beecham Corp COMPOUNDS INHIBITING ISOENZYME PHOSPHODIESTERASE 4 (PDE 4)
US6172118B1 (en) * 1998-04-14 2001-01-09 Smithkline Beecham Corporation Compounds
TR200101425T2 (tr) 1998-11-23 2002-02-21 Janssen Pharmaceutica N.V. IL-5 inhibe edici 6-azaurasil türevleri
PL198205B1 (pl) 1998-12-18 2008-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibitująca IL-5 pochodna 6-azauracylu, jej zastosowanie i sposób wytwarzania, kompozycja farmaceutyczna, sposób znaczenia in vitro receptora i sposób obrazowania in vitro narządu
US6916810B2 (en) 2000-09-13 2005-07-12 Merck & Co., Inc. αν integrin receptor antagonists
MXPA03010679A (es) 2001-05-23 2004-03-02 Tanabe Seiyaku Co Una composicion para acelerar la cicatrizacion de fractura osea.
US20040180900A1 (en) 2001-05-23 2004-09-16 Masaharu Takigawa Therapeutic composition for repairing chondropathy
US6706739B2 (en) * 2001-08-21 2004-03-16 National Health Research Institute Imidazolidinone compounds
SE0200667D0 (sv) * 2002-03-05 2002-03-05 A & Science Invest Ab Novel use of cytokine inhibitors
GB0326407D0 (en) * 2003-11-12 2003-12-17 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0412865D0 (en) * 2004-06-09 2004-07-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US20080200526A1 (en) * 2004-07-05 2008-08-21 Jin Soo Lee Composition for the Prevention and Treatment of Allergic Inflammatory Disease
AR057455A1 (es) * 2005-07-22 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica
WO2007085357A1 (en) * 2006-01-30 2007-08-02 Euro-Celtique S.A. Cyclourea compounds as calcium channel blockers
EP1834953A1 (en) 2006-03-14 2007-09-19 Ranbaxy Laboratories Limited Tetrahydropyrane derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors
US7390772B2 (en) * 2006-05-18 2008-06-24 International Flavor & Fragrances Inc. 1-phenyl-spiro[2.5]octane-1-carbonitrile analogues their use in fragrance formulations
WO2008157425A2 (en) * 2007-06-14 2008-12-24 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibiting protein aggregation, and methods for making and using them
DK2544679T3 (da) 2010-03-12 2019-07-22 Omeros Corp Pde10-inhibitorer og relaterede sammensætninger og fremgangsmåder
NZ630810A (en) 2014-04-28 2016-03-31 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
NZ630803A (en) 2014-04-28 2016-03-31 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
US9879002B2 (en) 2015-04-24 2018-01-30 Omeros Corporation PDE10 inhibitors and related compositions and methods
WO2017079678A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Omeros Corporation Solid state forms of a pde10 inhibitor

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL285394A (pl) * 1961-11-17
US3184060A (en) 1963-02-13 1965-05-18 Owens Illinois Glass Co Packaging tacky latex emulsion paints in containers manufactured from polyolefinic maerials
WO1992007567A1 (en) * 1990-11-06 1992-05-14 Smithkline Beecham Corporation Imidazolidinone compounds
AU673569B2 (en) * 1992-12-02 1996-11-14 Pfizer Inc. Catechol diethers as selective PDE-IV inhibitors
TW263495B (pl) * 1992-12-23 1995-11-21 Celltech Ltd
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
TW332201B (en) 1995-04-06 1998-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
NO974602D0 (no) 1997-10-06
HUP9801575A2 (hu) 1999-01-28
CZ293127B6 (cs) 2004-02-18
CN1181072A (zh) 1998-05-06
DE69619661T2 (de) 2002-10-31
TW332201B (en) 1998-05-21
NZ304877A (en) 1999-06-29
NO974602L (no) 1997-10-06
SI0819122T1 (en) 2002-06-30
IL117807A (en) 2001-06-14
PL322654A1 (en) 1998-02-16
AU702947B2 (en) 1999-03-11
IL117807A0 (en) 1996-08-04
CA2216653C (en) 2009-05-26
US6403805B1 (en) 2002-06-11
JPH11503136A (ja) 1999-03-23
HUP9801575A3 (en) 1999-03-01
HK1007880A1 (en) 1999-04-30
EP0819122B1 (en) 2002-03-06
ATE214052T1 (de) 2002-03-15
HU223324B1 (hu) 2004-06-28
AU5275596A (en) 1996-10-23
US5994376A (en) 1999-11-30
CA2216653A1 (en) 1996-10-10
AR002732A1 (es) 1998-04-29
CN1068591C (zh) 2001-07-18
MY119254A (en) 2005-04-30
ES2174064T3 (es) 2002-11-01
US20020068830A1 (en) 2002-06-06
KR100406628B1 (ko) 2004-05-31
KR19980703449A (ko) 1998-11-05
NO314339B1 (no) 2003-03-10
MX9707652A (es) 1997-11-29
CZ314997A3 (cs) 1998-12-16
CY2328B1 (en) 2004-02-06
JP4562101B2 (ja) 2010-10-13
WO1996031485A1 (en) 1996-10-10
DK0819122T3 (da) 2002-07-01
DE69619661D1 (de) 2002-04-11
PT819122E (pt) 2002-08-30
HRP960155A2 (en) 1997-10-31
EP0819122A1 (en) 1998-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL187375B1 (pl) Zastosowanie pochodnej 1,3-dihydro-1-(fenyloalkilo)-2H-imidazol-2-onu, pochodna 1,3-dihydro-1-(fenyloalkilo)-2H-imidazol-2-onu, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania pochodnej 1,3-dihydro-1-(fenyloalkilo)-2H-imidazol-2-onu
EP0934280B1 (en) Pde iv inhibiting 2-cyanoiminoimidazole derivatives
EP0819123B1 (en) 1,3-dihydro-1-(phenylalkenyl)-2h-imidazol-2-one derivatives having pde iv and cytokine inhibiting activity
EP0832071B1 (en) 1,3-dihydro-2h-imidazol-2-one derivatives having pde iv and cytokinin inhibiting activity
US6656959B1 (en) PDE IV inhibiting pyridine derivatives
AU697390C (en) 1,3-dihydro-2h-imidazol-2-one derivatives having PDE IV and cytokinin inhibiting activity