HU223324B1 - 1,3-Dihidro-1-(fenil-alkil)-2H-imidazol-2-on származékok alkalmazása PDE IV és citokin hatású gyógyszerkészítmények előállítására, új 1,3-dihidro-1-(fenil-alkil)-2H-imidazol-2-on-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó ... - Google Patents

1,3-Dihidro-1-(fenil-alkil)-2H-imidazol-2-on származékok alkalmazása PDE IV és citokin hatású gyógyszerkészítmények előállítására, új 1,3-dihidro-1-(fenil-alkil)-2H-imidazol-2-on-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó ... Download PDF

Info

Publication number
HU223324B1
HU223324B1 HU9801575A HUP9801575A HU223324B1 HU 223324 B1 HU223324 B1 HU 223324B1 HU 9801575 A HU9801575 A HU 9801575A HU P9801575 A HUP9801575 A HU P9801575A HU 223324 B1 HU223324 B1 HU 223324B1
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
substituted
formula
aryl
hydrogen
Prior art date
Application number
HU9801575A
Other languages
English (en)
Inventor
José Ignacio Andres Gil
Gaston Stanislas Marcella Diels
Francisco Javier Fernandez Gadea
Eddy Jean Edgard Freyne
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N.V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N.V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N.V.
Publication of HUP9801575A2 publication Critical patent/HUP9801575A2/hu
Publication of HUP9801575A3 publication Critical patent/HUP9801575A3/hu
Publication of HU223324B1 publication Critical patent/HU223324B1/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

A találmány (I) általános képletű vegyületek, N-oxidjaik,gyógyszerészetileg alkalmazható savval vagy bázissal alkotott addícióssóik és sztereokémiai izomeralakjaik alkalmazására vonatkozik, olyangyógyszerek előállítására, amelyeket a foszfodiészteráz IV (PDE IV)abnormális enzimes vagy katalitikus aktivitásával kapcsolatosbetegségben, vagy fiziológiailag káros citokinfelesleggel kapcsolatosbetegségekben, elsősorban allergiás, atópiás és gyulladásosbetegségekben szenvedő meleg vérű állatok kezelésére lehet használni.Az (I) általános képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenülhidrogénatom, 1–6 szénatomos alkil-, difluor-metil-, trifluor-metil-,3–6 szén- atomos cikloalkil-, az oxigén-, kén- vagy nitrogénatom közülegy vagy két heteroatomot tartalmazó telített 5, 6 vagy 7 tagúheterociklusos csoport, indanil-, biciklo[2.2.1]-2-heptenil-,biciklo[2.2.1]heptanil-, 1–6 szénatomos alkil-szul- fonil-, aril-szulfonil-, vagy szubsztituált 1–10 szénatomos alkilcsoport; R3jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1–6 szénatomosalkoxicsoport; R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy adottesetben szubsztituált 1– 6 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, 3–6 szénatomos cikloalkil-, karboxil-, 1–4 szénatomos alkoxi-kar- bonil-, 3–6 szénatomos cikloalkil-amino-karbonil-, aril- vagyHet1-csoport, vagy R4 jelentése egy –O–R6 vagy –NH– R7 általánosképletű csoport, R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxil-vagy 1–6 szénatomos alkilcsoport, vagy R4 és R5 együtt egy kétértékűcsoportot alkot, amely lehet –(CH2)n–, –CH2–CH2–O–CH2–CH2–, –CH2–CH2–N(R8)– –CH2–CH2– vagy –CH2–CH?CH–CH2– csoport, Y jelentésevegyértékkötés, halogén-(1–4 szénatomos al- kán-diil)- vagy 1–4szénatomos alkán-diil-csoport, –A–B– jelentése –CR9?CR10– vagy–CHR9–CHR10 általános képletű csoport, és L jelentése hidrogénatom,adott esetben szubsztituált 1–6 szénatomos alkilcsoport; 1–6 szén-atomos alkil-karbonil-, 1–6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, adottesetben szubsztituált 3–6 szénatomos alke- nilcsoport, adott esetbenszubsztituált piperidinilcsoport, 1–6 szénatomos alkil-szulfonil- vagyaril-szulfonil-csoport; aril jelentése adott esetben szubsztituáltfenilcsoport, Het1 jelentése morfolinil- vagy adott esetbenszubsztituált piri- dinil-, -furanil-, -tienil-, -hidroxi-piridinil-,-imidazolil-, -tiazolil-, -oxazolil-, -izokinolinil-, -kinolinonil-, -piperi- dinil- vagy -piperazinil-csoport, Het2 jelentése morfolinil-vagy adott esetben szubsztituált piperidinil-, -piperazinil-, -piridinil-, -furanil- vagy -tienil-csoport. A találmány új PDE IV- éscitokingátló hatású vegyületekre, ezek előállítására szolgálóeljárásra és az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre isvonatkozik. ŕ

Description

3-6 szénatomos alkenilcsoport, adott esetben szubsztituált piperidinilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoport; aril jelentése adott esetben szubsztituált fenilcsoport, Hét1 jelentése morfolinil- vagy adott esetben szubsztituált piridinil-, -furanil-, -tienil-, -hidroxi-piridinil-, -imidazolil-, -tiazolil-, -oxazolil-, -izokinolinil-, -kinolinonil-, -piperidinilvagy -piperazinil-csoport, Hét2 jelentése morfolinilvagy adott esetben szubsztituált piperidinil-, -piperazinil-, -piridinil-, -füranil- vagy -tienil-csoport.
A találmány új PDE IV- és citokingátló hatású vegyületekre, ezek előállítására szolgáló eljárásra és az új vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre is vonatkozik.
A találmány tárgya PDE IV-származékok alkalmazása foszfodiészteráz IV (PDE IV) abnormális enzimes katalitikus aktivitásával kapcsolatos betegség állapotokban és/vagy fiziológiailag káros citokinfelesleggel kapcsolatos betegség állapotokban, elsősorban allergiás, atópiás és gyulladásos betegségekben szenvedő meleg vérű állatok kezelésére szolgáló gyógyszerek előállítására. A találmány tárgya továbbá új PDE IV- és citokingátló hatású vegyületek, eljárás előállításukra és az említett új vegyületeket tartalmazó készítmények.
Az US-3,184,460 számú dokumentumból ismert az 1-(2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil]-1,2-dihidro-2H-imidazol-2on és néhány (1,3-dihidro és l,3,4,5-tetrahidro-)(l-[2(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]- és 1-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil])-2H-imidazol-2-on-származék, mint a központi idegrendszerre ható, elsősorban nyugtatóként ható gyógyszer. A Synthetic Communications (1985) 15(10), 883-889 irodalmi helyről ismert egy szintetikus előállítási eljárás l,3,4,5-tetrahidro-l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-fenil-metil-2H-imidazol-2-on előállítására. A Chemical and Pharmaceutical Bulletin (1980), 28(6), 1810-1813 irodalmi helyről ismert az 1,3,4,5-tetrahidro1,3-bisz[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2H-imidazol-2-on és az 1,3,4,5-tetrahidro-1,3,4,5-tetrahidro-1 - [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2H-imidazol-2-on, mint intermedier egy diaza-szteroidrendszer előállításához. A WO 94/12461, a WO 94/14742 és a WO 94/20446 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésben néhány l-(fenil-alkil)-2-hidroxiimidazol-származékot imák le, mint szelektív PDE IV inhibitort.
Meglepő módon bizonyos l,3-dihidro-l-(fenil-alkil)-2H-imidazol-2-on-származékok jobb PDE IVgátló hatással rendelkeznek, mint az ismert vegyületek A találmány ezen a meglepő felismerésen alapul. Ezenkívül azt találtuk, hogy a találmány szerinti vegyületek citokingátló hatással is rendelkeznek. Az említett farmakológiai tulajdonságok alapján a találmány szerinti vegyületek a gyógyászatban használhatók olyan betegségek kezelésére, amelyek abnormális enzimes vagy katalitikus PDE IV-hatással, vagy fiziológiailag káros citokinfelesleggel kapcsolatosak, elsősorban az allergiás, atópiás és gyulladásos betegségek kezelésére.
A találmány tárgya tehát (I) általános képletű vegyületek és N-oxidjaik, valamint gyógyszerészetileg alkalmazható sav- vagy bázisaddíciós sóik és sztereokémiái izomerjeik alkalmazása abnormális enzimes vagy katalitikus foszfodiészteráz IV (PDE IV)-aktivitással kapcsolatos betegségben, és/vagy fiziológiailag káros citokinfelesleggel kapcsolatos betegségben szenvedő meleg vérű állatok kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására - az (I) általános képletben R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidro15 génatom, 1-6 szénatomos alkil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, az oxigénatom, kénatom és nitrogénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmazó telített 5, 6 vagy 7 tagú heterociklusos csoport, indanilcsoport, bi20 ciklo[2.2.1]-2-heptenil-csoport, biciklo[2.2.1]heptanilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport, vagy egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése egymástól füg25 getlenül aril-, piridinil-, tienil-, füranil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5, 6 vagy 7 tagú telített heterociklusos csoport;
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-,
3-6 szénatomos cikloalkil-amino-karbonil-, arilcsoport, Het'-csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely ciano-, amino-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-, aril- vagy Hét1-csoporttal szubsztituálva van, vagy
R4 jelentése egy
-O-R6 általános képletű csoport (a—1) csoport, vagy
-NH-R7 általános képletű csoport (a-2) csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, mono- vagy di(1-4 szénatomos alkil)-amino-, Hét1- vagy árucsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkil50 csoport, és
R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, vagy hidroxi-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, mono- vagy di-(l-4 szénatomos alkil-amino-, Hét1- vagy arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxivagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R4 és R5 együtt kétértékű csoportot alkot a következők 60 közül:
HU 223 324 Bl
-(CH2)„- (b— 1) csoport, -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2) csoport, -CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b-3) csoport, vagy
-CH2-CH=CH-CH2- (b-4) csoport, ahol n értéke 2, 3,4 vagy 5,
R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy paratoluolszulfonilcsoport,
Y jelentése vegyértékkötés, halogénül-4 szénatomos alkán-diil)- vagy 1-4 szénatomos alkán-diil-csoport,
-A-B- jelentése kétértékű csoport a következők közűi:
-CR9=CR10 (c— 1) csoport, vagy
-CHR’-CHRio (c-2) csoport, ahol
R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és L jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
1-6 szénatomos alkil-karbonil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-, mono- vagy di-(l-4 szénatomos alkil)amino-, aril- vagy Het2-csoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, vagy arilcsoporttal szubsztituált 3-6 szénatomos alkenilcsoport; piperidinilcsoport; 1-4 szénatomos alkil- vagy aril-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált piperidinilcsoport; 1 -6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy aril-szulfonilcsoport, aril jelentése fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése egy, kettő vagy három következők közül választott csoport: halogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, trifluor-metil-, amino-, nitro-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil- vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport,
Hét* jelentése piridinilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridinilcsoport; furanilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fúranilcsoport; tienilcsoport; 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált tienilcsoport; hidroxi-piridinil-csoport; 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált hidroxi-piridinil-csoport; imidazolilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport; tiazolilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tiazolilcsoport; oxazolilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált oxazolilcsoport; izokinolinilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal izokinolinilcsoport; kinolinonilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált kinolinonilcsoport; morfolinilcsoport; piperidinilcsoport; 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy aril-(l-4 szénatomos alkilj-csoporttal szubsztituált piperidinilcsoport; piperazinilcsoport; 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy aril-(l-4 szénatomos alkilj-csoporttal szubsztituált piperazinilcsoport; és
Hét2 jelentése morfolinilcsoport; piperidinilcsoport;
1-4 szénatomos alkil- vagy aril-(l—4 szénatomos alkilj-csoporttal szubsztituált piperidinilcsoport; piperazinilcsoport; 1-4 szénatomos alkil- vagy aril(1-4 szénatomos alkilj-csoporttal szubsztituált piperazinilcsoport; piridinilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridinilcsoport; furanilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált fúranilcsoport; tienilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonilamino-csoporttal szubsztituált tienilcsoport.
A találmány tárgya továbbá eljárás abnormális enzimes vagy katalitikus PDE IV-aktivitással kapcsolatos betegségekben, és/vagy fiziológiailag káros citokinfelesleggel kapcsolatos betegségekben, elsősorban allergiás, atópiás és gyulladásos betegségekben, közelebbről asztmatikus és atópiás betegségekben, legfőképpen atópiás dermatitisben szenvedő meleg vérű állatok kezelésére. Az eljárás abból áll, hogy gyógyszerészetileg hatékony mennyiségű (I) általános képletű vegyületet vagy annak N-oxidját, vagy annak gyógyszerészetileg alkalmazható savval vagy bázissal alkotott addíciós sóját, vagy annak sztereokémiái izomeqét megfelelő gyógyszerészeti vivőanyaggal összekeverve adagolunk.
Néhány (I) általános képletű vegyület tautomeralakjában is előfordulhat. Bár a fenti képletben ezt kifejezetten nem jelöljük, az ilyen alakok is a találmány körébe tartoznak.
R1 és R2 jelentésében az oxigén-, kén- vagy nitrogénatom közül egy vagy több heteroatomot tartalmazó, telített, 5, 6 vagy 7 tagú heterociklusos csoportok lehetnek például olyan heterociklusos csoportok, mint a tetrahidrofuranil-, dioxolanil-, pirrolidinil-, morfolinil-, piperidinil-, piperazinil- vagy a tetrahidropiranilcsoport. Az említett heterociklusos csoportok az 1-10 szénatomos alkilcsoporthoz kapcsolódhatnak valamelyik szénatomjukon, vagy amikor a csoport nitrogénatomot tartalmaz, akkor valamely nitrogénatomon keresztül.
A leírásban halogénatomon fluor-, klór-, brómvagy jódatomot értünk; az 1-4 szénatomos alkilcsoport kifejezésen 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogéncsoportot értünk, ilyen például a metil-, etil-, 1-metil-etil-, 1,1dimetil-etil-, propil-, 2-metil-propil- vagy butilcsoport; a 4-6 szénatomos alkilcsoport kifejezésen 4-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú telített szénhidrogéncsoportot értünk, ilyen például a 2-metilpropil-, a butil-, 2-metil-butil-, pentil- vagy hexilcsoport és hasonlók; a 3-6 szénatomos alkilcsoport kifejezésbe beleértjük a 4-6 szénatomos alkilcsoportokat és ezek három szénatomot tartalmazó alacsonyabb homológjait, ilyen például a propil- vagy az 1-metil-etil-csoport; a 2-6 szénatomos alkilcsoport kifejezésbe beleértjük a 3-6 szénatomos alkilcsoportokat és ezek két szénatomot tartalmazó alacsonyabb homológjait, ilyen például az etilcsoport; az 1-6 szénatomos alkilcsoport kifejezésbe beleértjük a 2-6 szénatomos alkilcsoportokat és ezek egy szénatomos alacsonyabb homológjait, pél3
HU 223 324 Bl dául a metilcsoportot; az 1-10 szénatomos alkil kifejezésbe beleértjük az 1-6 szénatomos alkilcsoportokat, és ezek 7-10 szénatomot tartalmazó homológjait, mint amilyen például a heptil-, oktil-, nonil-, decil-, 1-metilhexil-, 2-metil-heptil- és hasonló csoport; a 3-6 szénatomos alkenilcsoport egy kettős kötést és 3-6 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú szénhidrogéncsoportokat jelent, például 2-propenil-, 3-butenil-, 2-butenil-, 2-pentenil-, 3-pentenil-, 3-metil-2-butenil- és hasonló csoportok; a 3-6 szénatomos alkenilcsoportok nitrogénatomhoz kapcsolódó szénatomja előnyösen telített; a 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport kifejezés ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és ciklohexilcsoportot jelöl. A 3-7 szénatomos cikloalkil kifejezésbe beleértjük a 3-6 szénatomos cikloalkilcsoportokat és a cikloheptilcsoportot; az 1,2-alkán-diil-csoport kifejezésbe a metilén-l,2-etán-diil- és 1,1-etán-diil-csoportot értjük; az 1,3-diil-csoport kifejezésbe beleértjük az
1,2-alkán-diil-csoportokat és ezek egyenes és elágazó szénláncú, kétértékű, magasabb homológjait, amelyek három szénatomot tartalmaznak, például az 1,3-propán-diil-, 1,2-propán-diil-csoportot; az 1,4-alkán-diiolcsoportba beleértjük az 1,3-alkán-diil-csoportokat és ezek négy szénatomot tartalmazó magasabb homológjait, például az 1,4-bután-diil-, 2-metil-l,3-propán-diilcsoportot és hasonló csoportokat.
A leírásban a halogén-(l-4 szénatomos alkán)-diilcsoport halogénatommal mono- vagy poliszubsztituált 1,4-alkán-diil-csoportot jelöl, előnyös az egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1,4-alkán-diil-csoport.
A leírás szerint a gyógyszerészetileg alkalmazható savaddíciós sók olyan savaddíciós sókat jelentenek, amelyeket célszerűen úgy állítunk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületeket szabad bázis formában megfelelő savval reagáltatjuk. Ilyen savak például a szervetlen savak, így a hidrogén-halogenid-savak, például sósav vagy hidrogén-bromid, valamint a kénsav, salétromsav, foszforsav és hasonló savak; ilyenek továbbá a szerves savak, például az ecetsav, hidroxi-ecetsav, propánsav, tejsav, piruvinsav, oxálsav, malonsav, borostyánkősav, maleinsav, fúmársav, almasav, borkősav, citromsav, metánszulfonsav, etánszufonsav, benzoeszulfonsav, paratoluolszulfonsav, ciklaminsav, szalicilsav, paraamino-szalicilsav, pamoesav és hasonlók. Fordítva, a savaddíciós sók szabad bázissá alakíthatók megfelelő bázissal történő reakcióban.
A savas protont tartalmazó (I) általános képletű vegyületek átalakíthatok nem toxikus vagy amin addíciós só formába is úgy, hogy ezeket megfelelő szerves vagy szervetlen bázissal reagáltatjuk. A megfelelő bázissóalakok közül példaként megemlítjük az ammóniumsókat, az alkáli- és alkáliföldfémsókat, például a lítium-, nátrium-, kálium-, magnézium-, kalciumsókat és hasonlókat, a szerves bázisokkal alkotott sókat, például benzatin, N-metil-D-glükamin, hidrabaminsókat, és az aminosavakkal, például argininnel, lizinnel és hasonlókkal alkotott sókat.
Az addíciós só kifejezés magában foglalja továbbá a hidrátokat és az oldószer addíciós alakokat, amelyeket az (I) általános képletű vegyület képes alkotni. Az ilyen alakok közül példaként a hidrátokat, alkoholátokat és hasonló formákat említjük.
Az (I) általános képletű vegyületek N-oxid-alakjain azokat az (I) általános képletű vegyületeket értjük, ahol egy vagy több nitrogénatom úgynevezett N-oxiddá oxidált formában van.
A leírásban a „sztereokémiái izomeralakok” kifejezésen valamennyi lehetséges izomeralakot értjük, amelyben az (I) általános képletű vegyület előfordulhat. Ha másként nem említjük vagy jelöljük, a vegyületek kémiai megjelölése az összes lehetséges sztereokémiái izomeralak keverékét jelöli. Ezek a keverékek tartalmazzák a bázisos molekulaszerkezet diasztereomerjeit és enantiomeijeit. Közelebbről a sztereogén központok lehetnek R- vagy S-konfigurációjúak.
A továbbiakban tehát az (I) általános képletű vegyület kifejezés magában foglalja az N-oxid-alakot, a gyógyszerészetileg alkalmazható savakkal vagy bázisokkal alkotott addíciós sókat, és valamennyi sztereoizomeralakot.
Néhány találmány szerinti vegyület és intermedier tartalmazhat aszimmetriás szénatomot. Az ilyen vegyületek és intermedierek tiszta sztereokémiái izomeralakjait a szakirodalomból ismert eljárásokkal állíthatjuk elő. Például a diasztereoizomereket fizikai eljárásokkal, például szelektív kristályosítással vagy kromatográfiás eljárásokkal, például ellenáramú megoszlással, folyadékkromatográfiás eljárással és hasonló eljárásokkal lehet elválasztani. Az enantiomereket racém elegyekből állíthatjuk elő úgy, hogy a racém elegyeket először megfelelő rezolváló szerrel, például királis savakkal diasztereomer sóvá vagy vegyületté alakítjuk, majd a diasztereomer sók vagy vegyületek keverékét például szelektív kristályosítással vagy kromatográfiás eljárásokkal, például folyadékkromatográfiás eljárásokkal választjuk el, végül az elválasztott diasztereomer sókat vagy vegyületeket a megfelelő enantiomerekké alakítjuk. Tiszta sztereokémiái izomeralakokat a megfelelő intermedierek és kiindulási vegyületek tiszta sztereokémiái izomeijeiből is előállíthatunk, feltéve, hogy az elvégzett reakció sztereospecifikusan megy végbe. Az (I) általános képletű vegyület tiszta és kevert sztereokémiái izomeralakjai szintén a találmány körébe tartoznak.
Az (I) általános képletű vegyületek intermedier intermedierek enantiomeralakjainak elválasztására másik lehetséges eljárás a folyadékkromatográfiás eljárás, elsősorban a királis stacioner fázis alkalmazásával végzett folyadékkromatográfiás eljárás.
Az (I) általános képletű vegyületek újak, kivéve a következő vegyületeket:
1,3-dihidro-1 - [2 - (3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-2Himidazol-2-on;
1.3- dihidro-1 -[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-5-metil-2H-imidazol-2-on;
- [2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-1,3,4,5-tetrahidro2H-imidazol-2-on;
1.3- dihidro-l -[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2H-imidazol-2-on;
l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-l,3,4,5-tetrahidro2H-imidazol-2-on;
HU 223 324 Bl
1-(2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil]-l,3-dihidro-2H-imidazol-2-on;
l,3-bisz[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-l,3,4,5-tetrahidro-2H-imidazol-2-on; és l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-fenil-metil1,3,4,5 -tetrahidro-2H-imidazol-2-on.
A találmány tárgya tehát új vegyületek, amelyek az (Γ) képlettel jellemezhetők, újak továbbá ezek N-oxidjai, gyógyszerészetileg alkalmazható savval vagy bázissal alkotott addíciós sói és sztereokémiái izomeijei. Az (Γ) képletben
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
1-6 szénatomos alkil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, az oxigénatom, kénatom és nitrogénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmazó telített 5,6 vagy 7 tagú heterociklusos csoport, indanilcsoport, biciklo[2.2.1]-2heptenil-csoport, biciklo[2.2.1]heptanilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport, vagy egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése egymástól függetlenül aril-, piridinil-, tienil-, furanil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5,6 vagy 7 tagú telített heterociklusos csoport;
R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy
1-6 szénatomos alkoxicsoport;
R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-amino-karbonil-, arilcsoport, Het'-csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely ciano-, amino-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-, aril- vagy Het'-csoporttal szubsztituálva van, vagy
R4 jelentése egy
-O-R6 általános képletű csoport (a-l) csoport, vagy
-NH-R7 általános képletű csoport (a—2) csoport, ahol
R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-, amino-, mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-, Hét1- vagy arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, vagy hidroxi-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil-amino-, Hét1- vagy arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport,
R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxivagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R4 és R5 együtt kétértékű csoportot alkot a következők közül:
-(CH2)n- (b-l) csoport, -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2) csoport, -CH2-CH2-N(RS)-CH2-CH2- (b-3) csoport, vagy
-CH2-CH=CH-CH2- (b—4) csoport, ahol n értéke 2, 3,4 vagy 5,
R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy paratoluolszulfonilcsoport,
Y jelentése vegyértékkötés, halogénül -4 szénatomos alkán-diil)- vagy 1-4 szénatomos alkán-diil-csoport,
-A-B-jelentése kétértékű csoport a következők közül:
-CR9=CR10 (c-l) csoport, vagy
-CHR9-CHR10 (c-2) csoport, ahol
R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
L jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, mono vagy di-(l —4 szénatomos alkil)-amino-, aril- vagy Het2-csoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, vagy arilcsoporttal szubsztituált 3-6 szénatomos alkenilcsoport; piperidinilcsoport; 1-4 szénatomos alkil- vagy aril-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált piperidinilcsoport; 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoport, aril jelentése fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése egy, kettő vagy három következők közül választott csoport: halogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, trifluor-metil-, amino-, nitro-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil- vagy 1 -4 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport,
Hét1 jelentése piridinilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridinilcsoport; fúranilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált furanilcsoport; tienilcsoport; 1-4 szénatomos alkilkarbonil-amino-csoporttal szubsztituált tienilcsoport; hidroxi-piridinil-csoport; 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált hidroxi-piridinil-csoport; imidazolilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport; tiazolilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tiazolilcsoport; oxazolilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált oxazolilcsoport; izokinolinilcsoport; 1 -4 szénatomos alkilcsoporttal izokinolinilcsoport; kinolinonilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált kinolinonilcsoport; morfolinilcsoport; piperidinilcsoport; 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy aril(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált piperidinilcsoport; piperazinilcsoport; 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy aril(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált piperazinilcsoport; és
Hét2 jelentése morfolinilcsoport; piperidinilcsoport; 1-4 szénatomos alkil- vagy aril-(l-4 szénatomos
HU 223 324 Bl alkil)-csoporttal szubsztituált piperidinilcsoport; piperazinilcsoport; 1-4 szénatomos alkil- vagy aril(1-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált piperazinilcsoport; piridinilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridinilcsoport; füranilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált furanilcsoport; tienilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonilamino-csoporttal szubsztituált tienilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy a vegyület a következő vegyületektől eltérő:
1.3- dihidro-l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-2Himidazol-2-on;
1.3- dihidro-l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-5-metil-2H-imidazol-2-on;
1-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-l,3,4,5-tetrahidro2H-imidazol-2-on;
1.3- dihidro-l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2H-imidazol-2-on;
1-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-l,3,4,5-tetrahidro2H-imidazol-2-on;
1-(2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil]-l,3-dihidro-2H-imidazol-2-on;
1.3- bisz[-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-l,3,4,5-tetrahidro-2H-imidazol-2-on; és l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-fenil-metill,3,4,5-tetrahidro-2H-imidazol-2-on.
A következőkben néhány (I) általános képletű vegyület szűkebb körét alkotó csoportot ismertetünk, ezek szintén szűkebb körét alkotják az (Γ) általános képletű vegyületeknek.
Az (I), illetve (Γ) általános képletű vegyületek első szűkebb körét az olyan vegyületek jelentik, ahol egy vagy több következő feltétel teljesül:
a) R* jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, difluor-metil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, tetrahidrofüranil-, biciklo[2.2.1]-2-heptenil-, aril-szulfonilcsoport, vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal vagy tetrahidrofüranillal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport; és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, difluor-metil- vagy trifluor-metil-csoport;
b) R3 jelentése hidrogénatom;
c) R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, hidroxil-, 1-6 szénatomos alkoxi-, trifluor-metil-csoport, halogénatom, amino-, ciano-(l-6 szénatomos alkil)-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-amino-, aril-, aril-(l-6 szénatomos alkil)-, Heti-(l-6 szénatomos alkil)-csoport, és R5 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil- vagy hidroxilcsoport, előnyösen R4 és R5 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport;
d) R4 és R5 jelentése együtt (b-1) vagy (b—2) képletű csoportot alkot, előnyösen olyan (b—1) csoportot, ahol n értéke 2;
e) Y jelentése vegyértékkötés, metilén- vagy 1,2-etán-diil-csoport, előnyösen Y jelentése metiléncsoport;
f) L jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, adott esetben szubsztituált 3-6 szénatomos alkenil-,
1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-(l-6 szénatomos alkil)-, vagy aril(1-6 szénatomos alkil)-csoport, L előnyös jelentése hidrogénatom;
g) -A-B- jelentése kétértékű (c—1) vagy (c—2) képletű csoport, előnyösen (c—1) képletű kétértékű csoport, ahol R9 és R10 jelentése hidrogénatom.
Az említett első alcsoporton belül figyelemre méltó további alcsoportot jelentenek azok (I) általános képletű vagy (Γ) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, és R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
Az említett első szűkebb csoporton belül egy további figyelemre méltó alcsoportot alkotnak azok az (I) vagy (Γ) általános képletű vegyületek, ahol Y jelentése metiléncsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek vagy (Γ) általános képletű vegyületek egy második szűkebb csoportját jelentik azok a vegyületek, ahol egy vagy több következőkben felsorolt feltétel teljesül:
1. R1 jelentése hidrogénatom; az oxigén-, kén- vagy nitrogénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5,6 vagy 7 tagú, telített heterociklusos csoport; biciklo[2.2.1]-2-heptenil-csoport; 1-6 szénatomos alkilszulfonil-csoport; aril-szulfonil-csoport, vagy egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése egymástól függetlenül piridinil-, tienil-, füranil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5, vagy 7 tagú telített heterociklusos csoport;
2. R2 jelentése hidrogénatom, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; az oxigén-, kén- vagy nitrogénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5, 6 vagy tagú, telített heterociklusos csoport; indanilcsoport; biciklo[2.2.1]-2-heptenil-csoport; biciklo[2.2.1]-2-heptanil-csoport; 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; aril-szulfonil-csoport, vagy egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése egymástól függetlenül aril-, piridinil-, tienil-, füranil-, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5, 6 vagy 7 tagú telített heterociklusos csoport;
3. R3 jelentése halogénatom vagy 1-6 szénatomos alkoxicsoport;
4. R4 jelentése halogénatom, trifluor-metil-csoport; 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-amino-karbonil-csoport; arilcsoport; Heti-csoport; vagy ciano-, amino-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-, aril- vagy Heti-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
R4 jelentése egy -O-R6 (a-1) általános képletű, vagy egy -NH-R7 (a-2) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése hidroxil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-, Hét1- vagy arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
HU 223 324 Bl
R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, vagy hidroxil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil-amino-, Het1vagy arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;
5. R5 jelentése halogénatom;
6. R5 jelentése hidroxilcsoport, és R4 jelentése hidrogénatomtól vagy 1 -6 szénatomos alkilcsoporttól eltérő;
7. R4 és R5 együttesen kétértékű, következőkben felsorolt csoportot alkot:
-(CH2)„- (b-1) csoport,
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b—2) csoport,
-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b-3) csoport, vagy
-CH2-CH=CH-CH2- (b—4) csoport, ahol n értéke 2,3,4 vagy 5,
R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy paratoluolszulfonilcsoport;
8. -A-B- jelentése kétértékű (c-2) általános képletű csoport;
9. L jelentése hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; 3-6 szénatomos alkenilcsoport; arilcsoporttal szubsztituált 3-6 szénatomos alkenilcsoport; 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoport.
Az (I) vagy (Γ) általános képletű vegyületek ezen második csoportján belül figyelemre méltó alcsoportot alkotnak azok a vegyületek, ahol
R4 jelentése halogénatom, trifluor-metil-csoport; 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-amino-karbonilcsoport; arilcsoport; Het*-csoport; vagy ciano-, amino-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-, aril- vagy Hét1-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
R4 jelentése egy -O-R6 (a-1) általános képletű, vagy egy -NH-R7 (a-2) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése hidroxil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, mono- vagy di-(l-4 szénatomos alkil)-amino-, Hét1- vagy arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, vagy hidroxil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-, Het1vagy arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
R5 jelentése halogénatom; vagy
R4 és R5 együttesen kétértékű, következőkben felsorolt csoportot alkot:
-(CH2)n- (b-1) csoport,
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2) csoport,
-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b-3) csoport, vagy
-CH2-CH=CH-CH2- (b-4) csoport, ahol n értéke 2, 3,4 vagy 5,
R8 jelentése hidrogénatom, 1 -6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy paratoluolszulfonilcsoport.
Az említett második alcsoporton belül egy másik érdeklődésre számot tartó alcsoportot jelentenek azok az (I) vagy (Γ) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom; az oxigén-, kén- vagy nitrogénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5, 6 vagy 7 tagú, telített heterociklusos csoport; biciklo[2.2.1]-2heptenil-csoport; 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; aril-szulfonil-csoport, vagy egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése egymástól függetlenül piridinil-, tienil-, furanil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5, 6 vagy 7 tagú telített heterociklusos csoport.
Az (I) vagy (Γ) általános képletű vegyületek harmadik csoportját alkotják azok a vegyületek, ahol egy vagy több alábbi feltétel teljesül:
1. R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, difluor-metil-, trifluor-metil-csoport, az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5, 6 vagy 7 tagú telített heterociklusos csoport, indanilcsoport, biciklo[2.2.1]heptenilcsoport, biciklo[2.2.1]heptanilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport, vagy egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése egymástól függetlenül aril-, piridinil-, tienil-, furanil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5, 6 vagy 7 tagú telített heterociklusos csoport;
2. R2 jelentése hidrogénatom, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; az oxigén-, kén- vagy nitrogénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5, 6 vagy 7 tagú, telített heterociklusos csoport; indanilcsoport; biciklo[2.2.1]-2-heptenil-csoport; biciklo[2.2.1]-2-heptanil-csoport; 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; aril-szulfonil-csoport, vagy egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése egymástól függetlenül aril-, piridinil-, tienil-, furanil-, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5, 6 vagy 7 tagú telített heterociklusos csoport;
3. R4 jelentése halogénatom, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-amino-karbonil-csoport, arilcsoport, Heti-csoport, vagy amino-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-, aril- vagy Het1csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
R4 jelentése egy -O-R6 (a-1) általános képletű, vagy egy -NH-R7 (a-2) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy hidroxil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-, Hét1- vagy arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, vagy hidroxil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, mono- vagy di-(l-4 szénatomos alkil-amino-, Het17
HU 223 324 Bl vagy arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;
4. R5 jelentése halogénatom;
5. R4 és R5 együttesen kétértékű, következőkben felsorolt csoportot alkot:
-(CH2)„- (b— 1) csoport,
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2) csoport,
-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b-3) csoport, vagy
-CH2-CH=CH-CH2- (b-4) csoport, ahol n értéke 2,3,4 vagy 5,
R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy paratoluolszulfonilcsoport;
6. -A-B- jelentése kétértékű (c-2) általános képletű csoport.
A fenti harmadik, az (I) vagy (Γ) általános képletű vegyület szűkebb körét alkotó csoporton belül figyelemre méltó alcsoportot alkotnak azok a vegyületek, amelyek képletében
R4 jelentése halogénatom, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-amino-karbonilcsoport, arilcsoport, Het'-csoport, vagy amino-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-, aril- vagy Het1csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
R4 jelentése egy -O-R6 (a-1) általános képletű, vagy egy -NH-R7 (a—2) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy hidroxil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, mono- vagy di-(l — 4 szénatomos alkil)-amino-, Hét1- vagy arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, vagy hidroxil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil-amino-, Het1vagy arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
4. R5 jelentése halogénatom; vagy
5. R4 és R5 együttesen kétértékű, következőkben felsorolt csoportot alkot:
-(CH2)n- (b— 1) csoport,
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2) csoport,
-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b-3) csoport, vagy
-CH2-CH=CH-CH2- (b-4) csoport, ahol n értéke 2, 3,4 vagy 5,
R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy paratoluolszulfonilcsoport.
6. -A-B- jelentése kétértékű (c-2) általános képletű csoport.
Az (I) vagy (Γ) általános képletű vegyületek fenti harmadik szűkebb körét alkotó csoportján belül további érdeklődésre számot tartó alcsoportot alkotnak azok a vegyületek, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, difluor-metil-, trifluor-metil-csoport, az oxigén-, kénés nitrogénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5, 6 vagy 7 tagú telített heterociklusos csoport, indanilcsoport, biciklo[2.2.1]heptenilcsoport, biciklo[2.2.1]heptanilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoport, aril-szulfonil-csoport, vagy egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése egymástól függetlenül aril-, piridinil-, tienil-, füranil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5, 6 vagy 7 tagú telített heterociklusos csoport.
Az (I) vagy (Γ) általános képletű vegyületek szűkebb körét alkotó negyedik csoportjába azok a vegyületek tartoznak, ahol egy vagy több alábbi feltétel teljesül :
1. R1 jelentése hidrogénatom, az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5, 6 vagy 7 tagú telített heterociklusos csoport, indanilcsoport, biciklo[2.2.1]-2-heptenil-csoport, biciklo[2.2.1]heptanilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonilcsoport, aril-szulfonil-csoport, vagy egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése egymástól függetlenül aril-, piridinil-, tienil-, füranil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5, 6 vagy 7 tagú telített heterociklusos csoport;
2. R2 jelentése hidrogénatom, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport; az oxigén-, kén- vagy nitrogénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5, 6 vagy 7 tagú, telített heterociklusos csoport; indanilcsoport; biciklo[2.2.1]-2-heptenil-csoport; biciklo[2.2.1]-2-heptanil-csoport; 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; aril-szulfonil-csoport, vagy egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése egymástól függetlenül aril-, piridinil-, tienil-, füranil-, 3-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5, 6 vagy 7 tagú telített heterociklusos csoport;
3. R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-amino-karbonil-csoport, vagy ciano-, amino-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R4 jelentése egy -O-R6 (a-1) általános képletű, vagy egy -NH-R7 (a-2) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése karboxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, mono- vagy di-(l —4 szénatomos alkil)-amino-, Hét1- vagy arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, vagy hidroxil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil-amino-, Hét1- vagy arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;
4. R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;
5. R4 és R5 együttesen kétértékű, következőkben felsorolt csoportot alkot:
-(CH2)n- (b—1) csoport,
HU 223 324 Bl
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2) csoport,
-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b-3) csoport, vagy
-CH2-CH=CH-CH2- (b-4) csoport, ahol n értéke 2,3,4 vagy 5,
R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy paratoluolszulfonilcsoport;
6. -A-B- jelentése kétértékű (c—2) általános képletű csoport.
Az említett negyedik csoporton belül érdeklődésre számot tartó alcsoportot alkotnak azok az (I) vagy (F) általános képletű vegyületek, ahol
R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, trifluormetil-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-amino-karbonil-csoport, vagy ciano-, amino-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
R4 jelentése egy -O-R6 (a-1) általános képletű, vagy egy -NH-R7 (a-2) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése karboxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-, Hét1- vagy arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, vagy hidroxil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil-amino-, Het1vagy arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
R4 és R5 együttesen kétértékű, következőkben felsorolt csoportot alkot:
-(CH2)„- (b—1) csoport,
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2) csoport,
-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b-3) csoport, vagy
-CH2-CH=CH-CH2- (b-4) csoport, ahol n értéke 2, 3,4 vagy 5,
R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy paratoluolszulfonilcsoport.
Az említett negyedik csoporton belül további érdekes alcsoportot alkotnak azok az (I) vagy (Γ) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése hidrogénatom, az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5,6 vagy 7 tagú telített heterociklusos csoport, indanilcsoport, biciklo[2.2.1]-2-heptenil-csoport, biciklo[2.2.1]heptanilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport, vagy egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése egymástól függetlenül aril-, piridinil-, tienil-, furanil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5, 6 vagy 7 tagú telített heterociklusos csoport.
Az (I) vagy (Γ) általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében
R4 jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-amino-karbonil-csoport, vagy amino-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-aminocsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
R4 jelentése egy -O-R6 (a-1) általános képletű, vagy egy -NH-R7 (a-2) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)amino-, Hét1- vagy arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, vagy hidroxil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil-amino-, Het1vagy arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
R4 és R5 együttesen kétértékű, következőkben felsorolt csoportot alkot:
—(CH2)„— (b— 1) csoport,
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2) csoport,
-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b-3) csoport, vagy
-CH2-CH=CH-CH2- (b-4) csoport, ahol n értéke 2, 3, 4 vagy 5,
R8 jelentése hidrogénatom, 1 -6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy paratoluolszulfonilcsoport.
Ugyancsak előnyösek azok az (I) vagy (Γ) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R1 jelentése hidrogénatom; az oxigén-, kén- vagy nitrogénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5, 6 vagy 7 tagú, telített heterociklusos csoport; biciklo[2.2.1]-2heptenil-csoport; 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; aril-szulfonil-csoport, vagy egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése egymástól függetlenül piridinil-, tienil-, furanil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5, 6 vagy 7 tagú telített heterociklusos csoport.
Különösen előnyösen előnyösek azok az (I) vagy (Γ) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált metilcsoport, R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R3 jelentése hidrogénatom, R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy R4 és R5 együtt egy (b— 1) általános képletű csoportot alkot, ahol n értéke 2, -A-B- jelentése kétértékű (c—1) általános képletű csoport, amelyben R9 és R10 jelentése hidrogénatom, Y jelentése metiléncsoport, és L jelentése hidrogénatom.
Különösen előnyösek a következő vegyületek:
- [[ 1 -[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-ciklopropil]-metil]-l,3-dihidro-2H-imidazol-2-on; l-[2-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-metil-propil]-l,3-dihidro-2H-imidazol-2-on; 1 - [2-[3 -(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-propil]-l,3-dihidro-2H-imidazol-2-on; és 1[2-[3-ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-propil]-l,39
HU 223 324 Bl dihidro-2H-imidazol-2-on, valamint ezek gyógyszerészetileg alkalmazható savval vagy bázissal alkotott addíciós sói és sztereokémiái izomerjei.
A leírásban, ha másként nem jelöljük, az R’-R10, -A-B- és L jelentése ugyanaz, mint az (I) általános képletben.
Az (I) általános képletű vegyületeket általában úgy állíthatjuk elő, hogy egy (II) általános képletű 1,3-dihidro-2H-imidazol-2-on-származékot megfelelően helyettesített (III) általános képletű alkilezőszerrel, ahol W1 jelentése reakcióképes kilépőcsoport, például halogénatom, N-alkilezünk. A reakciót az 1. reakcióvázlaton szemléltetjük.
Az ilyen N-alkilezést előnyösen bázis, például nátrium-hidrid, butil-lítium vagy nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid jelenlétében, a reakcióval szemben inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, adott esetben jeges fürdőn való hűtés mellett végezzük. A reakciót előnyösen a reakcióval inért atmoszférában, például oxigénmentes nitrogénben végezzük. Előnyös lehet a reakcióelegyhez valamely koronaétert, például 1,4,7,10,13,16hexaoxaciklooktadekánt vagy hasonlót, vagy valamely komplexképző szert, például trisz[2-(2-metoxi-etoxi)]-etán-amint vagy hasonlót adni. A keverés növelheti a reakció sebességét. Ha az N-alkilező reakcióban olyan (II) általános képletű intermediert használunk, ahol L helyett megfelelő védőcsoport áll, akkor az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése hidrogénatom, amely vegyületeket (I-a) vegyületeknek jelölünk, a szakirodalomból ismert védőcsoporteltávolítási reakcióval állíthatjuk elő.
Ennél és a további eljárásoknál is a reakció termékeit a reakcióközegből ismert eljárásokkal, például extrakcióval, kristályosítással, eldörzsöléssel és kromatográfiás eljárással izolálhatjuk és szükség esetén tovább tisztíthatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (IV) általános képletű szerves fémintermediert, ahol M jelentése megfelelő fémion vagy fémkomplexion, például Li+, (MgBr)+, B(OH)2 + vagy Sn(CH3)3 +, megfelelő (V) általános képletű 1,3-dihidro-2H-imidazol-2-on-származékkal, ahol W2 jelentése reakcióképes kilépőcsoport, például halogénatom, reagáltatunk. Abban az esetben, amikor R4 és R5 együttesen (b-1), (b-2), (b-3) vagy (b-4) általános képletű csoportot alkot, W2 jelenthet cianidcsoportot is, feltéve, hogy a (IV) általános képletű intermedier egy Grignard-reagens. A reakciót a 2. reakcióvázlaton szemléltetjük.
Ezt a reakciót a reakcióval szemben inért oldószerben, például dimetoxi-etánban, tetrahidrofuránban vagy dietil-éterben végezhetjük. A keverés és melegítés növelheti a reakció sebességét. Abban az esetben, ha a reakcióban olyan (V) általános képletű intermediert alkalmazunk, amelyben L helyett egy megfelelő védőcsoport áll, az olyan (I) általános képletű vegyületeket, ahol L jelentése hidrogénatom, amely vegyületeket az (I-a) általános képlet jellemez, a szakirodalomból jól ismert védőcsoport-eltávolító reakciókkal állíthatjuk elő.
Azokat az (I-a) általános képletű vegyületeket, ahol -A-B- jelentése (c—1) általános képletű csoport, amely vegyületeket az (I—a—1) általános képlettel jellemzünk, célszerűen úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet vagy annak reakcióképes származékát megfelelő sav, például sósav jelenlétében ciklizáljuk. A reakciót a 3. reakcióvázlaton mutatjuk be. A gyűrűzárási reakciót elvégezhetjük a reakcióval szemben inért oldószerben, például vízben, metanolban vagy ezek keverékében. Keverés és melegítés növelheti a reakció sebességét.
Közelebbről az olyan (I—a— 1) általános képletű vegyületeket, ahol R5 jelentése hidroxilcsoport és Y jelentése metiléncsoport, amely vegyületeket az (I-a-1-1) általános képlettel jellemzünk, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VI-1) általános képletű intermediert, ahol P jelentése hidrogénatom, vagy előnyösen trimetil-szilil-védőcsoport vagy annak reakcióképes származéka, gyűrűzárási reakciónak vetünk alá hasonló módon az (I—a— 1) általános képletű vegyületeknek a (VI) általános képletű intermedierből történő előállításánál leírtakhoz. A reakciót a 4. reakcióvázlat szemlélteti.
Az (I—a— 1) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk egy (VII) általános képletű intermedier vagy annak reakcióképes származéka ciklizálásával megfelelő izocianát, például kálium-izocianát vagy trimetil-szililizocianát jelenlétében. A reakciót az 5. reakcióvázlaton mutatjuk be.
Az (I—a— 1) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy egy (VII) általános képletű intermediert megfelelő cianiddal, például kálium-cianiddal reagáltatunk, majd az így kapott megfelelő N-cianid-származékot tovább hidrolizáljuk sav, például sósav jelenlétében, úgy, hogy közben a reakcióelegyet pH-ját lúgos értéken tartjuk. Az így képződött megfelelő ureumszármazékot azután tovább ciklizáljuk savfelesleg, például sósav jelenlétében, és így az (I-a-1) általános képletű vegyűlethez jutunk. A reakciósorozatot a 6. reakcióvázlat szemlélteti.
Az olyan (I-a) általános képletű vegyületeket, ahol -A-B- jelentése (c-2) általános képletű csoport - ezeket a vegyületeket az (I—a—2) általános képlet hja le úgy állíthatjuk elő, hogy egy (VIII) általános képletű intermediert vagy annak reakcióképes származékát megfelelő reagens, például foszgén, ureum vagy N,N’-karbonil-diimidazol jelenlétében gyűrűzárási reakciónak vetünk alá. A reakciót a 7. reakcióvázlaton mutatjuk be.
Az (I) általános képletű vegyületek egymássá átalakíthatok a szakirodalomból jól ismert reakcióképescsoport-átalakító eljárásokkal.
Például az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol L jelentése hidrogénatomtól eltérő - amely vegyületeket az (I-b) általános képlettel jellemzünk -, úgy állíthatók elő, hogy egy (I-a) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű L”-W3 vegyülettel reagáltatunk, ahol L” jelentése megegyezik L (I) általános képletnél megadott jelentésével, de hidrogénatomtól eltérő, és W3 jelentése reakcióképes kilépőcsoport, például halogénatom, reagáltatunk. A reakciót a 8. reakcióvázlaton mutatjuk be.
HU 223 324 Bl
Ugyancsak a szakirodalomból ismert addíciós reakciókkal alakíthatjuk az (I-a) általános képletű vegyületeket (I-b) általános képletű vegyületekké.
Az olyan (I-b) általános képletű vegyületeket, ahol -A-B- jelentése (c-2) általános képletű csoport - amely vegyületeket az (I-b-2) általános képlettel jellemzünk -, úgy állíthatjuk elő, hogy az olyan (I-b) általános képletű vegyületeket, ahol -A-B- jelentése (c—1) általános képletű csoport - ezeket a vegyületeket az (I-b-1) általános képlettel írhatjuk le -, a szakirodalomból jól ismert hidrogénezőeljárások segítségével hidrogénezzük. Például hidrogénezőszerként használhatunk hidrogént, megfelelő katalizátor, például valamely hordozóra, például szénre vitt palládium vagy platina jelenlétében.
Az (I—a— 1) általános képletű vegyületeket (I-a-2) általános képletű vegyületekből dehidrogénezéssel állíthatjuk elő a szakirodalomból ismert dehidrogénező eljárások felhasználásával. Például a dehidrogénezést végezhetjük úgy, hogy egy (I-a-2) általános képletű vegyületet a reakcióval szemben inért oldószerben, például paraxilolban, megfelelő katalizátor, például valamely hordozóra, például szénre vitt palládium vagy platina jelenlétében visszafolyató hűtő alatt forralunk.
Az (I) általános képletű vegyületeket a megfelelő N-oxiddá is alakíthatjuk a szakirodalomból a háromértékű nitrogén N-oxidjává történő alakítására ismert eljárásokkal. Az ilyen N-oxidálásos reakciót általában úgy végezzük, hogy az (I) általános képletű kiindulási vegyületet 3-fenil-2-(fenil-szulfonil)-oxaziridinnel vagy valamely megfelelő szerves vagy szervetlen peroxiddal reagáltatjuk. A megfelelő szervetlen peroxidok közül megemlítjük a hidrogén-peroxidot, az alkálifém- vagy alkáliföldfém-peroxidokat, például nátrium-peroxidot, kálium-peroxidot; az alkalmazható szerves peroxidok közül a peroxisavakat említjük, ilyenek például a benzol-karbo-peroxosav vagy a halogénnel szubsztituált benzol-karbo-peroxosav, például a 3-klór-benzol-karbo-peroxosav, valamint a peroxo-alkánsavak, például a peroxo-ecetsav, az alkil-hidroperoxidok, például a tercier-butil-hidroperoxid. Az oldószerek közül használhatunk például vizet, rövid szénláncú alkanolokat, például etanolt és hasonlókat, vagy szénhidrogéneket, például toluolt, ketonokat, például 2-butanont, halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt, vagy az említett oldószerek keverékét.
A fentiekben említett intermediereket a szakirodalomból ismert eljárásokkal állíthatjuk elő.
Például a (VI) általános képletű intermediereket úgy állíthatjuk elő, hogy először egy (X) általános képletű amint klór-hangyasav-fenil-észterrel vagy annak reakcióképes származékával N-acilezünk. Ezt az N-acilezést célszerűen végezhetjük a reakcióval szemben inért oldószerben, például diklór-metánban, benzolban vagy toluolban, adott esetben jeges fürdőn hűtve, és valamely bázis, például Ν,Ν-dietil-etán-amin vagy nátriumhidrogén-karbonát jelenlétében. Az így kapott intermediert azután 2,2-(di-l-4 alkil-oxi)-etán-aminnal vagy ennek reakcióképes származékával reagáltatjuk, és így (VI) általános képletű vegyülethez jutunk. A reakciót a
9. reakcióvázlaton szemléltetjük. A reakciót célszerűen a reakcióval szemben inért oldószerben, például 1,4-dioxánban végezhetjük, bázis, például Ν,Ν-dietil-etánamin, és adott esetben katalizátor, például N,N-dimetilpiridin-amin jelenlétében. A keverés és magas hőmérsékletjavíthatja a reakció sebességét.
Úgy is eljárhatunk, hogy a (VI) intermediereket közvetlenül állítjuk elő egy (X) általános képletű intermedier és megfelelő reagens, például 2,2-(di-l-4 szénatomos alkoxi)-etán-izocianát, fenil-[2,2-di-(l -6 szénatomos alkoxi)-etil]-karbamát vagy az említett reagensek reakcióképes származéka reagáltatásával. Ezeket a reakciókat a 10. reakcióvázlaton szemléltetjük.
Például a (VI-1) általános képletű intermediereket úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (X) általános képletű intermediert, ahol R5 jelentése hidroxilcsoport vagy előnyösen védett hidroxilcsoport, ahol a P védőcsoport trimetil-szilil-védőcsoport vagy annak valamely reakcióképes származéka, és Y jelentése metiléncsoport - az ilyen intermediereket a (X-l) általános képlettel jellemezhetjük -, N-[2,2-di-(l —4 szénatomos alkil)-etil]-lH-imidazol-l-karboxamiddal vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk. A reakciót a 11. reakcióvázlaton mutatjuk be.
A (VII) általános képletű intermediereket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (X) általános képletű amint egy (XI) általános képletű intermedierrel, ahol W4 reakcióképes kilépőcsoport, például halogénatom, reagáltatunk. A reakciót a 12. reakcióvázlaton mutatjuk be.
A (VII) általános képletű intermediereket úgy is előállíthatjuk, hogy egy (III) általános képletű intermediert 2,2-(di-l-4 szénatomos alkoxi)-etán-aminnal vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk. A reakciót a 13. reakcióvázlat szemlélteti.
Néhány (X) általános képletű intermedier ismert a WO 92/00968, a WO 93/15044 és a WO 93/15045 számú nemzetközi szabadalmi bejelentésekből.
így például (X) általános képletű intermediereket előállíthatunk úgy, hogy egy (III) általános képletű intermediert egy (XII) általános képletű intermedierrel, ahol M jelentése megfelelő fémion vagy fémkomplexion, például Li+ vagy (MgBr)+, és P jelentése megfelelő védőcsoport, például 1,1-dimetil-etil-oxi-karbonilcsoport, reagáltatunk. A kapott védett (X) általános képletű intermedierből azután a szakirodalomból jól ismert eljárással, például savas hidrolízissel távolíthatjuk el a védőcsoportot. A reakciót a 14. reakcióvázlaton mutatjuk be.
Olyan (X) általános képletű intermediereket, ahol Y jelentése vegyértékkötés vagy 1,3-alkán-diil-csoport, amely Y-okat Y’-vel jelöljük, és az intermediereket pedig (X’) általános képlettel jelöljük, úgy állíthatjuk elő, hogy a (XIII) általános képletű intermedierben a telítetlen szén-nitrogén kötést megfelelő redukálószerrel, például lítium-alumínium-hidriddel vagy hidrogénnel katalizátor, például Raney-nikkel jelenlétében redukáljuk. A (XIII) általános képletű intermedierben a cianidcsoportot ennek reakcióképes származékával, például oximcsoporttal is helyettesíthetjük. A reakciót a 15. reakcióvázlaton mutatjuk be.
HU 223 324 Bl
Néhány (XIII) általános képletű intermedier ismert a WO 92/00968, WO 93/15044 és a WO 93/15045 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentésekből.
így például az olyan (XIII) általános képletű intermediereket, ahol R4 és R5 együtt (b—1) általános képletű csoportot alkot, és Y’ jelentése vegyértékkötés, amely intermediereket a (ΧΙΙΙ-b) általános képlettel írunk le, úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan (XIII) általános képletű intermediert, ahol -C(R4R5)-Y’- jelentése -CH2- csoport, amely intermediereket a (XlII-a) általános képlettel jellemzünk, egy (XV) általános képletű W6-(CH2)n-W6 általános képletű vegyülettel, ahol W6 jelentése reakcióképes kilépőcsoport, például halogénatom, és n értéke 2, 3, 4 vagy 5, reagáltatunk.
A reakciót aló. reakcióvázlat szemlélteti.
Ezt a reakciót előnyösen a reakcióval szemben inért oldószerben, például vízben, tetrahidrofuránban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük, benzil-trietil-ammónium-klorid és bázis, például nátrium-hidroxid jelenlétében. Keveréssel és magas hőmérséklettel növelhetjük a reakció sebességét.
Az olyan (X) általános képletű intermediereket, ahol Y jelentése metiléncsoport és R5 jelentése hidrogénatom, és amely intermediereket az (X-a) általános képlettel jellemezhetünk, úgy állíthatjuk elő, hogy egy (XIV) általános képletű vegyület nitrocsoportját megfelelő redukálószerrel, például lítium-alumínium-hidriddel redukáljuk. A reakciót a 17. reakcióvázlaton mutatjuk be.
(X—1) általános képletű intermediereket úgy állíthatunk elő, hogy egy (XVI) általános képletű intermediert, ahol R4 olyan csoportokra korlátozódik, amelyek nem lépnek kölcsönhatásba a reakcióval, például jelentése hidrogénatom, adott esetben szubsztituens 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, aril- vagy Heri-csoport, trimetil-szilil-cianiddal vagy annak reakcióképes származékával reagáltatjuk, megfelelő katalizátor, például cink-jodid jelenlétében, a reakcióval szemben inért oldószerben, például diklór-metánban, így olyan (XIII) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol Y’ jelentése vegyértékkötés és R5 jelentése hidroxilvagy előnyösen védett hidroxilcsoport, amelyben a P védőcsoport trimetil-szilil-védőcsoport vagy annak reakcióképes származéka. Az ilyen az intermediereket a (XIII-c) általános képlettel írhatjuk fel. Ezután a (ΧΙΠ-c) általános képletű nitrilszármazékot a megfelelő (X-l) általános képletű aminná redukálhatjuk a szakirodalomból jól ismert eljárásokkal, például hidrogénnel, megfelelő katalizátor, például Raney-nikkel jelenlétében. A reakciót a 18. reakcióvázlat szemlélteti.
Az (I) általános képletű vegyületet N-oxidjai, gyógyszerészetileg alkalmazható savval vagy bázissal alkotott addíciós sóik és sztereokémiái izometjeik hatékony inhibitorai a IV családba tartozó (cAMP - specifikus család) foszfodiészteráz (PDE)-izoenzimeknek.
A cAMP (adenozingyűrűs 3’,5’-monofoszfát)kulcs második messenger, amelynek koncentrációja bizonyos enzimek, például kinázok aktiválása révén befolyásolja az egyes sejtek aktivitását. Ismert, hogy a PDE IV hidrolizálja a cAMP-t a megfelelő inaktív 5’-monofoszfát metabolitjává. Ezért ha a PDE IV-et gátoljuk, az azt eredményezi, hogy a cAMP-koncentráció bizonyos sejtekben, például a légzési simaizom-sejtekben és számos gyulladásos sejtben, például bizonyos limfocitákban, például bazofilekben, neutrofilekben és eozinofilekben, monocitákban és mast-sejtekben megnövekszik. Feltételezések szerint számos allergiás, atópiás és gyulladásos megbetegedés oka a normálisnál nagyobb PDE IV-koncentráció, amely azt eredményezi, hogy alacsony a cAMP-koncentráció, és az így érintett sejtek izgatásos stimulálásra hiperérzékennyé válnak (Az ilyen hiperszenzitivitásra példaként megemlítjük a bazofilekből és mast-sejtekből történő túlzott hisztaminleadást, vagy az eozinofilek révén történő túlzott szuperoxid aniongyök-képződést.) Ezért a találmány szerinti erős foszfodiészteráz IV-gátló tulajdonságokkal rendelkező vegyületekről feltételezzük, hogy hatékony szerek allergiás, atópiás és gyulladásos betegségek enyhítésére és/vagy gyógyítására. A PDE IV-inhibitorok funkcionális hatásai, például a légzősimaizomrelaxáció, a bronchodilatáció, vérlemezkeaggregációgátlás és fehérvérsejtmediátor-felszabadulás gátlása. Az allergiás megbetegedések közül példaként a következőket említjük: hörgőasztma, ajakgyulladás, kötőhártya-gyulladás, kontakt dermatitis és ekcéma, irritálható csontbetegség, dehidroform ekcéma, csalánkiütés, érgyulladás, vulvitis; az atópiás megbetegedések közül példaként a dermatitist és az ekcémát, a fagyott lábat, asztmát, allergiás rhinitist; és az ehhez kapcsolódó betegségek, például a psoriasis és egyéb hiperproliferatív megbetegedések.
A találmány tárgya tehát továbbá (I) általános képletű vegyületek - a szubsztituensek jelentése a fenti gyógyászati alkalmazásra, elsősorban asztmaellenes gyógyszerként vagy atópiás betegségek kezelésére szolgáló gyógyszerként történő alkalmazásra. A találmány szerinti vegyületek tehát felhasználhatók asztmás vagy atópiás betegségek, különösen atópiás dermatitis kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására.
Az (I) általános képletű vegyületek PDE IV-gátló hatásának bemutatására az úgynevezett „Inhibition of recombinant humán mononuclear lymphocyte (MNL) phosphodiesterase type IV B produced in insect cels with a baculovirus vector” [rovarsejtekben baculovírus vektorral kiváltott IV B típusú foszfodiészteráz rekombináns humán mononukleáris limfocita (MNL) gátlása] több in vivő és in vitro vizsgálat alkalmas, a fent ismertetett allergiás, atópiás és gyulladásos megbetegedések kezelésére. Ilyen vizsgálat például az úgynevezett „Bronchoconstriction of the guinea pig trachea in vitro” (tengerimalac-légcsőben hörgőszűkítés in vitro), „Bronchoconstriction of the guinea pig trachea in vivő” (tengerimalac-légcsőben hörgőszűkítés in vivő), és a „Dextraninduced oedema formation in mouse ear” in vivő (dextránnal kiváltott ödémaképződés egérfülben) vizsgálat.
Ezenkívül a találmány szerinti vegyületeknek csak igen alacsony gátlóhatása van a III családba tartozó (cGMP által gátolt család) foszfodiészteráz izoenzimekre. Például a PDE III gátlása azt eredményezi, hogy a
HU 223 324 ΒΙ szívizomban megnő a cAMP-koncentráció, ezáltal hatás keletkezik a szív összehúzó erejére, továbbá a szív relaxációjára. Az ismertetett allergiás, atopiás és gyulladásos betegségek kezelésénél nyilvánvaló, hogy nem kívánatosak a szív-ér rendszeri hatások. Ezért, mivel a találmány szerinti vegyületek lényegesen alacsonyabb koncentrációban gátolják a PDE IV-et, mint a PDE Ill-at, ezek gyógyászati alkalmazása úgy állítható, hogy elkerülhessük a szív-ér rendszeri mellékhatásokat.
A szakirodalomból Ismert PDE IV inhibitorok gyakran okoznak káros gyomor-bél rendszeri mellékhatásokat. A legtöbb találmány szerinti vegyület azonban csak kismértékben hat a gyomor-bél rendszerre, amint az az úgynevezett „Gastric emptying of a caloric meal in rats” (kalóriadús táplálék gyomorból történő kiürítése patkányoknál) vizsgálattal megállapítható.
A leírásban a PDE III és IV megjelölést a J. Beavo és D. H. Reifsnyder, TIPS Reviews, 1990. április, 150-155. oldal irodalmi helyen található osztályozás szerint használjuk.
A találmány szerinti vegyületek citokingátló hatással is rendelkeznek. A citokin olyan kiválasztott polipeptid, amely hatással van más sejtek működésére, azáltal, hogy befolyásolja a kölcsönhatásukat az immunvagy gyulladásos reakciókban részt vevő sejtek között. A citokinek közül példaként a monokineket és limfokineket említjük, ezeket számos sejt elő tudja állítani. Például a monokini általában úgy említjük, mint amelyet egy mononukleáris sejt állít elő és választ ki, mint amilyen például a makrofág és/vagy monocita, de több más sejt is előállít monokineket, például a természetes ölősejtek, fibroblasztok, bazofilek, neutrofilek, endotéliumsejtek, agyi asztrociták, csontvelőstrómasejtek, epiderális keratinociták és β-limfociták. A limfokinekről általában ismert, hogy limfocitasejtek állítják elő. A citokinek közül példaként a következőket említjük: interleukin-1 (IL-1), interleukin-2 (IL—2), interleukin-6 (IL—6), interleukin-8 (IL—8), a-tumor-nekrózisfaktor (aTNF) és β-tumor-nekrózisfaktor (βΤΝΕ).
A különösképpen gátolni kívánt citokin az aTNF. A túlzott vagy szabályozatlan TNF-termelés szerepet játszik számos betegség közvetítésében vagy súlyosbításában. Ilyen betegségek például a reumás arthritis, a reumatoid csigolyagyulladás, az osteoarthritis, a köszvényes arthritis és egyéb arthritises állapotok, a szepszis, a szeptikus sokk, az endotoxikus sokk, a Gram-negatív szepszis, a toxikussokk-szindróma, a felnőtt légzéses szorongásos szindróma, az agyi malária, a krónikus tüdőgyulladás betegség, a szilikózis, a tüdőszarkoidózis, a csontfelszívódási betegségek, a reperfúziós sérülések, a beültetett szerv reakciója a befogadóval szemben, az allograft kilökődések, fertőzést követő láz és izomfájdalom, például influenza, fertőzést vagy rosszindulatú betegséget követő senyvedtség, szerzett immunhiányos szindróma (AIDS) miatti senyvedség, AIDS, ARC (AIDS-szel kapcsolatos komplex), keloidképződés, hegszövetképződés, Crohn-féle betegség, fekélyes colitis vagy pyresis.
Az (I) általános képletű vegyületek citokingátló hatása, így az aTNF-termelés gátlása az in vitro „Cytokine production in humán whole blood cultures” (citokinképződés humán teljesvér-tenyészetben) vizsgálatban mutatható ki.
Ezenkívül a találmány szerinti vegyületekről feltételezzük, hogy nincs vagy igen alacsony az endokrinológiai mellékhatásuk. Ezt többek között az úgynevezett „Testosterone in vivő” (tesztoszteron in vivő) vizsgálattal, az úgynevezett „In vitro inhibition of the aromatase activity” (aromatázaktivitás in vitro gátlása) vizsgálatban, és az úgynevezett „In vivő inhibition of the aromatase activity” (aromatázaktivitás in vivő gátlása) vizsgálatban mutatható ki.
A találmány szerinti vegyületeket hatékony PDE IV- és citokingátló tulajdonságaik alapján adagolás céljából különböző gyógyszerkészítményekké szerelhetjük ki. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket úgy állítjuk elő, hogy hatékony mennyiségű adott vegyületet savval vagy bázissal alkotott addiciós só formájában, mint hatóanyagot valamely gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyaggal, amely az adagolásra szánt készítmény formájától függően igen változó lehet, jól összekeverünk. Ezek a gyógyszerkészítmények előnyösen dózisegység formájában varrnak, előnyösen orális, rektális, helyi, perkután, inhalálással vagy parenterális injekcióval történő adagoláshoz. Például ha orális adagolási formát készítünk, bármely szokásos gyógyszerészeti közeg alkalmazható, ilyen például a víz, a glikolok, olajok, alkoholok és hasonlók, folyékony orális készítmények, például szuszpenzió, szirup, elixír vagy oldat esetén, vagy szilárd vivőanyagok, például keményítők, cukrok, kaolin, kenőanyagok, kötőanyagok, szétesést elősegítő szerek és hasonlók, amikor porokat, pirulát, kapszulát vagy tablettát állítunk elő. Az orális adagolás esetén a legelőnyösebbek a tabletták és kapszulák, mivel ezeket a legkönnyebb adagolni, ebben az esetben nyilvánvalóan szilárd gyógyszerészeti vivőanyagot alkalmazunk. Parenterális készítményekhez a vivőanyag általában legalább nagyrészt steril vízből áll, bár egyéb komponenseket, például oldhatóságot elősegítő szereket is alkalmazhatunk. Injektálható oldatokat, például úgy állíthatunk elő, hogy vivőanyagként sóoldatot, glükózoldatot vagy ezek keverékét alkalmazzuk. Injektálható szuszpenziókat is előállíthatunk, ebben az esetben megfelelő folyékony vivőanyagokat, szuszpendálószereket és hasonló anyagokat használhatunk. Perkután adagoláshoz alkalmas készítmények esetén a vivőanyag adott esetben penetrációt elősegítő szert és/vagy megfelelő nedvesítőszert is tartalmaz, adott esetben megfelelő bármely egyéb, kis mennyiségű adalékkal együtt, amely adalékok nem okoznak lényeges bőrkárosodást. Ezek az adalékok például megkönnyítik a bőrbe történő adagolást, és/vagy a kívánt készítmény előállítását segíthetik. Az ilyen készítményeket különböző módon adagolhatjuk, lehetnek például transzdermális tapaszok, folttapaszok vagy kenőcsök. Topikális alkalmazáshoz bármely olyan készítmény alkalmas, amelyet helyileg fel lehet vinni, ilyenek, például a krémek, zselék, samponok, tinktúrák, paszták, kenőcsök, porok, gyógykenőcsök. Az ilyen készítményeket alkalmazhatjuk aeroszol formában, vagyis valamely hajtó13
HU 223 324 Bl gázzal, például nitrogénnel, szén-dioxiddal, freonnal, vagy hajtógáz nélkül, például pumpás spray, csepp, oldat vagy félszilárd formában, például szárított készítmény formában, amelyet vattával lehet felvinni. A félszilárd készítmények közül megemlítjük az orvosi kenőcsöket, krémeket, zseléket, kencéket és hasonlókat.
Az (I) általános képletű vegyületek oldhatóságát és/vagy stabilitását javíthatjuk a gyógyszerkészítményekben, ha α-, β- vagy γ-ciklodextrint, vagy ezek származékait, főként hidroalkilcsoporttal szubsztituált ciklodextrineket, például 2-hidroxi-propil^-ciklodextrint alkalmazunk. Segédoldószerek, például alkoholok ugyancsak javíthatják az (I) általános képletű vegyületek oldhatóságát és/vagy stabilitását a gyógyszerkészítményekben. Vizes készítmények esetében természetesen megfelelőbb a találmány szerinti vegyületeket addíciós sóik formájában alkalmazni, hiszen ezeknek jobb a vízoldhatóságuk.
A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket különösen előnyösen dózisegység formájában szereljük ki, hiszen ezeket könnyebb adagolni és egységes a dózis. Dózisegységen olyan fizikailag különálló egységeket értünk, amelyek alkalmasak egységnyi adagolásra, az egyes egységek előre meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, amelyet úgy számítunk ki, hogy az kiváltsa a kívánt gyógyhatást. Ezt a hatóanyagot a szükséges gyógyszerészeti vivőanyaggal összekeverjük. Az ilyen dózisegységformák közül példaként megemlítjük a tablettákat, beleértve a hornyolt vagy bevont tablettákat is, a kapszulákat, pirulákat, porzacskókat, ostyákat, injektálható oldatokat, szuszpenziókat és hasonlókat, valamint ezek elkülönített többszöröseit.
Általában feltételezzük, hogy a hatékony napi dózis 0,01 mg/kg és 10 mg/kg testtömeg közötti, előnyösen 0,04 mg/kg és 5 mg/kg testtömeg közötti. Nyilvánvaló, hogy az említett hatékony napi dózis csökkenthető vagy növelhető a kezelt alany reakciójának függvényében, és/vagy a találmány szerinti vegyületet előíró orvos értékelésének függvényében. Az említett napidózis-tartomány tehát csak iránymutatóként szolgál, semmiképpen sem korlátozhatja a találmány oltalmi körét.
Találmányunkat a továbbiakban példákkal illusztráljuk, de nem korlátozzuk ezekre.
Néhány találmány szerinti vegyület és intermedier sztereogén központtal rendelkezik. Azokban az esetekben, amikor a racemátot enantiomerekké szétválasztottuk, azt a sztereokémiái izomert, amelyet először izoláltunk, A-val jelöltük, a másodikat pedig B-vel, anélkül hogy megadtuk volna a tényleges sztereokémiái konfigurációt.
A példákban a következő rövidítéseket használtuk:
DIPE - diizopropil-éter,
DMF - Ν,Ν-dimetil-formamid, és
THF - tetrahidrofurán.
A) Először az intermedierek előállítását mutatjuk be. A. 1. példa
a) 78 g benzil-trimetil-ammónium-diklór-jodát 250 ml THF-fel készített oldatát nitrogénáramban, keverés közben hozzáadjuk 26,3 g l-[3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-fenilj-etanon 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. A kapott reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 300 ml dietil-éterben. Az elegyet cseppenként hozzáadjuk 400 ml 5 tömeg%os Na2S2O4-oldathoz. A vizes fázist kétszer 100 ml dietil-éterrel extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, kétszer 500 ml vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó nyers olajat hexánból kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük, hexánnal mossuk, megszárítjuk, és így 11 g 2-klór-l-[3-(ciklopentil-oxi)4-metoxi-fenil]-etanont kapunk. A szűrletet bepároljuk, a maradékot hexánból kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük, megszárítjuk, és így 7,4 g 2-klór-l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-etanont kapunk. Ez az 1. számú intermedier, kitermelés: 24,6%.
b) 5 ml nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amidot hozzáadunk 0,84 g l,3-dihidro-2H-imidazol-2-on 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatához, amelyet nitrogénáramban, jeges fürdőn hűtve keverünk. A reakcióelegyet 30 percig keveijük, majd 2,69 g 1. számú intermediert adunk több részletben hozzá, és a kapott reakcióelegyet 16 órán keresztül szobahőmérsékleten, majd 2 órán keresztül 50 °C-on keverjük. A reakcióelegyet 200 ml metil-izobutil-keton és 50 ml víz elegyével elkeverjük, majd az oldószert ledesztilláljuk, hozzáadunk 100 ml metil-izobutil-ketont, és az elegyet rotációs desztillálókészülékben ledesztilláljuk. A keveréket oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként CH2C12/CH3OH/NH3 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott fehér szilárd anyagot diizopropil-éterrel elkeverjük, leszűrjük, DIPE-vel mossuk és megszárítjuk. 0,4 g l-[2-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-oxo-etil]-1,3-dihidro-2Himidazol-2-ont kapunk, ez a 2. számú intermedier, kitermelés: 12,6%. Olvadáspont: 201,1 °C.
Hasonló eljárással állítjuk elő a következő vegyületeket is:
l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil]-2-oxo-etil]-l,3-dihidro-3(fenil-metil)-2H-imidazol-2-on (21. számú intermedier, olvadáspont: 128,8 °C);
3-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-2-oxo-1 -imidazolidin-l-karboxilát (22. számú intermedier).
A.2. példa
1,7 g benzil-trietil-ammónium-klorid és 120 g nátrium-hidroxid 50 ml vízzel készített elegyét 65-70 °Con keveijük. Cseppenként hozzáadunk 56 g 3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-benzol-acetonitrilt és 50 ml 1,2dibróm-etánt. Az elegyet éjszakán át keveijük, majd kétszer 25 ml 1,2-dibróm-etánt adunk hozzá és ismét éjszakán át keveijük. 50 ml tetrahidrofuránt, majd 25 ml
1,2-dibróm-etánt adunk a reakcióelegyhez és további éjszakán át keveijük. A reakcióelegyhez 25 ml 1,2-dibróm-etánt adunk és 3 napig keveijük. Ezután az elegyet vízzel és DIPE-vel hígítjuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűijük és az oldószert ledesztilláljuk. 50,5 g
HU 223 324 Bl terméket kapunk. Ebből 24,5 grammot petrol-éterrel elkeverünk, a képződött csapadékot leszűrjük, mossuk, szárítjuk. 17 g l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]ciklopropán-karbonitrilt kapunk. Kitermelés: 31%, ez a 3. számú intermedier, olvadáspont: 80,4 °C.
b) 3,7 g 3. számú intermedier 50 ml tetrahidrofúránnal készített elegyét cseppenként nitrogénáramban hozzáadjuk 0,55 g lítium-alumínium-hidrid 50 ml tetrahidrofúránnal készített szuszpenziójához, és közben azt 0 °C-on keveijük. A kapott reakcióelegyet 1 órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, majd 2 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet jeges fürdőn 0 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 0,6 ml vizet, majd 0,6 ml 15 tömeg%-os vizes nátrium-hidroxidoldatot, és ismét 1,8 ml vizet. A reakcióelegyet dikalitszűrőn leszűijük, a szűrletet bepároljuk, 3,76 g l-[3(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-ciklopropán-metánamint kapunk. Kitermelés: 100%, ez a 4. számú intermedier.
A.3. példa
15,3 g l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-etanon-oxim 350 ml ammóniás metanollal készített oldatát 3 órán keresztül 3 g Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejezése után a katalizátort leszűijük, metanollal mossuk, a szűrletet bepároljuk. Toluolt adunk hozzá és az elegyet rotációs desztillálókészülékben desztilláljuk. 14,45 g (±)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-a-metil-benzol-metán-amint kapunk. Ez az 5. számú intermedier, kitermelés: 100%.
A.4. példa
a) 2,8 g nátrium-hidridet nitrogénáramban nhexánnal mosunk. 300 ml tetrahidrofuránt adunk hozzá, majd az elegyet 0 °C és -5 °C közötti hőmérsékletre hűtjük 2-propanon/CO2 fürdőben. Keverés közben cseppenként hozzáadunk 11,5 ml dietil-ciano-metilfoszfonátot, majd az elegyet 5 percig keveijük. Ezután hozzácsepegtetjük 13,93 g l-(3-ciklopentil-oxi-4-metoxi-fenil)-etanon 30 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, majd jeges víz és ammónium-klorid elegyére öntjük és az elegyet DIPE-vel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A kapott olajat oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként metilén-klorid/n-hexán 70:30-90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz toluolt adunk és az elegyet rotációs desztillálókészülékben azeotróp desztillálásnak vetjük alá. A maradékot kristályosítjuk, és így 15,7 g (A)-3-[3-(ciklopentil-oxi)4-metoxi-fenil]-2-butén-nitrilt kapunk. Ez a 6. számú intermedier, kitermelés: 100%.
b) 12,5 g 6. számú intermedier 350 ml ammóniás metanollal készített elegyét 20 °C alatti hőmérsékleten 3 g Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejezése után a katalizátort leszűijük, a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz toluolt adunk és a kapott elegyet rotációs desztillálókészülékben azeotróp desztillációnak vetjük alá. 11,6 g (±)3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-y-metil-benzol-propán-amint kapunk. Kitermelés: 100%, ez a 7. számú intermedier.
A. 5. példa
a) 20 g 3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-benzolacetonitril 200 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét -78 °C-on nitrogénáramban keverjük. Hozzácsepegtetünk 45 ml N-(l-metil-etil)-2-propán-amin-lítiumsót és a kapott elegyet 30 percig -78 °C-on keveijük. Ezután cseppenként 13,5 g jód-metánt adunk a reakcióelegyhez, majd azt hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet 2 órán keresztül keveijük, majd 200 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá és háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűijük és az oldószert ledesztilláljuk. 17,7 g (±)-3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-<x-metil-benzol-acetonitrilt kapunk. Kitermelés: 100%, ez a
8. számú intermedier.
b) 17,7 g 8. számú intermedier 100 ml ammóniás metanollal készített elegyét 20 °C-on 3 g Raney-nikkelkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejezése után a katalizátort leszűrjük, a szűrletet bepároljuk. A maradékhoz toluolt adunk és az elegyet rotációs desztillálókészülékben azeotróp desztillációnak vetjük alá. A maradékot HPLC-eljárással tisztítjuk Hypersil BDS-en, eluensként 0,5 térfogat% ammónium-acetátot tartalmazó víz/metanol/acetonitril 70:15:15-10:80:10-0:0:100 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, és így 9,7 g (±)-3-(ciklopentil-oxi)-4metoxi-P-metil-benzol-etán-amint kapunk. Ez a 9. számú intermedier, kitermelés: 54%.
A.6. példa
a) 9,7 g 9. számú intermedier és 4,34 g trietil-amin 100 ml metilén-kloriddal készített elegyét jeges fürdőn lehűtjük. Cseppenként hozzáadunk 6,7 g klór-hangyasav-fenil-észtert és a kapott reakcióelegyet 48 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 200 ml vizet adunk hozzá és az elegyet 10 percig keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnéziumszulfát felett megszárítjuk, leszűijük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-kloridot használunk. A tiszta frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk. 11,2 g (±)-fenil-[2-[3-(ciklopentiloxi)-4-metoxi-fenil]-propil]-karbamátot kapunk. Kitermelés: 78%, ez a 10. számú intermedier.
b) 3,504 g 2,2-dimetoxi-etán-amin és 1,85 g N,Ndimetil-4-piridin-amin 8,45 ml trietil-aminnal készített elegyét hozzáadjuk 11,2 g 10. számú intermedier 150 ml 1,4-dioxánnal készített oldatához, és közben szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet 12 órán keresztül keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 200 ml
HU 223 324 Bl n vizes nátrium-hidroxid-oldattal felvesszük. Az elegyet kétszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd a szerves fázist elválasztjuk, 100 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot rövid kolonnán oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként etil-acetát/CH3OH/NH3 97,5 :2,5 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk. 11,2 g(±)-N [2-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-propil]-N’-(2,2-dimetoxi-etil)-karbamidot kapunk. Kitermelés: 97%, ez a 11. számú intermedier.
Hasonló módon állítjuk elő a következő vegyületeket:
(±)-N-[2-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-metil-propil]-N’-(2,2-dimetoxi-etil)-karbamid, 12. számú intermedier;
N-[[l-[3-ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-ciklopropil]-metil]-N’-(2,2-dimetoxi-etil]-karbamid, 13. számú intermedier;
(±)-N-[3-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-butil]-N’-(2,2-dimetoxi-etil)-karbamid, 14. számú intermedier;
(±)-N-[l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-etiljN’-(2,2-dimetoxi-etil]-karbamid, 15. számú intermedier.
A. 7. példa
a) 7,4 g 4-(klór-metil)-2-(ciklopropil-metoxi)-l-metoxi-benzol 68 ml dimetil-formamiddal készített elegyet 60 °C-on keveijük. Hozzáadjuk 4,26 g káliumcianid 3,4 ml vízzel előzetes 80 °C-ra melegített elegyét. Az adagolást cseppenként végezzük. A kapott elegyet 30 percig 60 °C-on keverjük, majd lehűtjük, 47 ml vizet adunk hozzá és DIPE-vel extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. 6,2 g 3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-benzol-acetonitrilt kapunk. Kitermelés: 85%, ez a 16. számú intermedier.
b) 5,93 g 16. számú intermedier 60 ml tetrahidrofüránnal készített -78 °C-on keveijük, majd hozzácsepegtetünk 1,89 ml 2 mólos tetrahidrofurános N-lítium-1metil-N-(l-metil-etil)-etán-amint, majd a kapott elegyet 30 percig -78 °C-on keveijük. Hozzácsepegtetünk 1,89 ml metil-jodidot és a kapott reakcióelegyet órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük. A reakciót telített vizes ammónium-klorid-oldattal befagyasztjuk és az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett meg szárítjuk, leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot nyitott oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen (eluensként hexán/etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyét használva), majd HPLC-eljárással szilikagélen (eluensként hexán/etil-acetát 60:10 térfogatarányú elegyét használva) tisztítjuk. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, és így 3,92 g (±)-3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-a-metil-benzol-acetonitrilt kapunk. Ez a 17. számú intermedier, kitermelés: 62%.
c) 3,44 g 17. számú intermedier 100 ml ammóniás metanollal készített elegyét szobahőmérsékleten 2,5 g
Raney-nikkel-katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort leszűqük a szűrletet bepároljuk, és így 3,6 g (±)-3-ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-p-metil-benzol-etán-amint kapunk. Ez a 18. számú intermedier, kitermelés: kvantitatív.
d) 3,5 g 18. számú intermedier és 2,88 ml trietilamin 35 ml metilén-kloriddal készített elegyét jeges fürdőn lehűtjük és keverjük. Cseppenként hozzáadunk 2,11 ml klór-hangyasav-fenil-észtert és a kapott elegyet 3 órán keresztül keveijük. A reakcióelegyet vízzel mossuk, majd metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. 5,56 g (±)-fenil-[2-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxifenil]-propil]-karbamátot kapunk. Ez a 19. számú intermedier, kitermelés: kvantitatív.
e) 2 ml 2,2-dimetoxi-etil-amin, 4,63 ml trietil-amin és 1,02 g N,N-dimetil-4-piridin-amin 21 ml 1,4-dioxánnal készített elegyét cseppenként hozzáadjuk 5,9 g 19. számú intermedier 62 ml 1,4-dioxánnal készített oldatához és a kapott reakcióelegyet éjszakán át visszafolyató hűtő alatt keverés közben forraljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot 80 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal keveqük. Az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, 40 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/2-propanon 90:10, majd 80:20 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk, és így 5,01 g (±)-N-[2-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-propil]-N’-(2,2-dimetoxi-etil)karbamidot kapunk. Ez a 20. számú intermedier, kitermelés: 82%.
A. 8. példa
a) 15 ml fenil-lítiumot hozzáadunk 3,52 g 21. számú intermedier 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához nitrogénáramban, -78 °C-on, keverés közben. A kapott reakcióelegyet 2 órán keresztül -78 °C keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és további egy órán keresztül keveijük. Ezután óvatosan hozzáadunk 50 ml vizet, és az elegyet 20 percig keverjük, majd kétszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnéziumszulfát felett megszárítjuk, leszűqük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etanolból kristályosítjuk. A csapadékot leszűqük, etanollal és dietil-éterrel mossuk, majd megszárítjuk, és így 1,27 g l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-oxo-etil]-l,3-dihidro-2H-imidazol-2-ont kapunk, ez a 23. számú intermedier.
b) 0,5 g 22. számú intermediert és 0,5 g kálium-karbonátot 50 ml etanolban 30 percig keverés közben visszafolyató hűtő alatt forralunk, majd az elegyet lehűtjük, vízre öntjük és háromszor extraháljuk metilén-kloriddal. A szerves fázisokat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metanol
HU 223 324 Bl
95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat egyesítjük, az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A csapadékot leszűqük és megszárítjuk. 1,8 g l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-oxoetil]-2-imidazolidinont kapunk. Ez a 24. számú intermedier, kitermelés: 41,7%, olvadáspont: 166,6 °C.
A.9. példa
a) 8,64 g nátrium-hidrid 700 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét szobahőmérsékleten nitrogénáramban keveqük. Cseppenként, a hőmérsékletet 15 °C alatt tartva hozzáadunk 31,86 g dietil-ciano-metil-foszfonátot. A reakcióelegyet 15 percig keveqük, majd több részletben hozzáadunk 15,84 g 24. számú intermediert és az elegyet 2 órán keresztül keveqük. A reakcióelegyet jeges fürdőn lehűtjük, vizes ammónium-klorid-oldattal elbontjuk, és elegyet háromszor metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűqük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etilacetát/etanol 99:1 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk, a maradékot diizopropil-éterrel elkeverjük. A képződött csapadékot leszűrjük, megszárítjuk. 10,16 g (E)-3-(3,4-dimetoxi-fenil)4-(2-oxo-l-imidazolidinil)-2-butén-nitrilt kapunk. Ez a
25. számú intermedier, kitermelés: 59%.
A. 10. példa
a) 162,15 g 1,1’-karbonil-diimidazol 500 ml metilén-kloriddal készített szuszpenzióját jeges fürdőn keverjük. Cseppenként hozzáadunk 105,14 g 2,2-dimetoxi-etán-amint és a kapott oldatot 16 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet jégen lehűtjük, 30 percig keverjük, ezalatt hagyjuk kristályosodni. A csapadékot leszűrjük, 15 percig 250 ml etil-acetáttal szobahőmérsékleten elkeverjük, majd jeges fürdőn 30 percig lehűtjük. A kapott csapadékot leszűqük, kétszer 50 ml DIPE-vel mossuk, majd megszárítjuk, és így 137,4 g N-(2,2-dimetoxi-etil)-lH-imidazol-l-karboxamidot kapunk. Ez a
26. számú intermedier, kitermelés: 69%.
b) 59,1 g 5-formil-2-metoxi-fenil-4-metil-benzolszulfonát és 3 g cink-jodid 250 metilén-kloriddal készített elegyét szobahőmérsékleten keveqük. Cseppenként hozzáadjuk 25 g trimetil-szilán-karbonitril 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát és a kapott reakcióelegyet 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keveqük. Ekkor 100 ml vizet adunk hozzá és az elegyet még 15 percig keveqük. A fázisokat elválasztjuk, a vizes fázist kétszer extraháljuk metilén-kloriddal. A szerves fázist kétszer 100 ml vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékhoz toluolt adunk, és az elegyet rotációs desztillálókészülékben azeotróp desztillációnak vetjük alá. A maradékot DIPE-vel elkeverjük, leszűrjük, megszárítjuk. 74 g (±)-5-[ciano-[(trimetilszilil)-oxi]-metil]-2-metoxi-fenil-4-metil-benzolszulfonátot kapunk. Ez a 27. számú intermedier, kitermelés: 94,6%.
c) (±)-5-[2-Amino-l-[(trimetil-szilil]-oxi]-etil]-2metoxi-fenil-4-metil-benzol-szulfonátot (28. számú intermedier) állítunk elő a 27. számú intermedierből az
A. 7.c) példa szerinti eljárással.
d) A 28. számú intermediert 35,8 g 26. számú intermedierrel 500 ml tetrahidrofuránban, keverés közben 4 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keveqük. Az oldószert ledesztilláljuk, és így kvantitatív kitermeléssel kapjuk meg a (±)-5-[[[(2,2-dimetoxi-etil]-amino]-karbonil]ammo]-l-[(trimetil-szilil)-oxi]-etil]-2-metoxi-fenil-4metil-benzol-szulfonátot kapunk, ez a 29. számú intermedier.
B) A következőkben a végtermékek előállítását mutatjuk be.
B. l. példa
88,3 ml 0,5 n sósavat adunk cseppenként 11,2 g 11. számú intermedier 150 ml metanol/víz 2:1 térfogatarányú oldószereleggyel készített oldatához, és az elegyet közben szobahőmérsékleten keveqük. A reakcióelegyet 16 órán keresztül keveqük, majd jeges fürdőn lehűtjük. Cseppenként hozzáadunk 44,15 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatot, és az elegyet 15 percig 0 °C-on keveqük. Ezután 150 ml metilén-kloridot adunk hozzá és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A reakcióelegyet 100 metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűqük és az oldószert lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként etil-acetát/(metanol/NH3) 97,5:2,5 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük és az oldószert ledesztilláljuk. 6 g maradékot kapunk, amelyet HPLC-eljárással szilikagélen ismét tisztítunk, eluensként metilén-klorid/metanol 94:6 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta vegyületet tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot n-hexánnal eldörzsöljük. A csapadékot leszűrjük, n-hexánnal mossuk és megszárítjuk. 5,5 g (±)-l-[2-[3-(ciklopentil-oxi]-4-metoxi-fenil]-propil]l,3-dihidro-2H-imidazol-2-ont kapunk. Ez az 1. számú vegyület, kitermelés: 60%.
B.2. példa
Az 1. számú vegyületet cellulóz-triacetát-oszlopon tisztítjuk (15-25 pm, 75 cm, átmérő 5 cm, áramlási sebesség 20 ml/perc, eluens: metanol/víz 95:5 térfogatarányú elegye). Két kívánt frakciócsoportot gyűjtünk össze, ezek oldószerét lepároljuk, és így (I) és (II) maradékot kapunk. Az (I) maradékot rövid oszlopon szilikagélen kromatográfiás eljárással újra tisztítjuk, eluensként etil-acetát/ammóniás metanol 97,5:2,5 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot megszárítjuk, és így (A)-l-[2-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-propil]-l,3-dihidro-2H-imidazol-2-ont kapunk, ez a 6. számú vegyület. A (II) maradékot rövid kolonnán kromatográfiás eljárással szilikagélen újra tisztítjuk, eluensként etil-acetát/ammóniás metanol 97,5:2,5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat össze17
HU 223 324 Bl gyűjtjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot megszárítjuk, és így (B)-l-[2-[3(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-propil]-l ,3-dihidro-2H-imidazol-2-ont kapunk, ez a 7. számú vegyület.
B.3. példa g 2. számú intermedier 50 ml tetrahidrofuránnal készített elegyét -78 °C-on nitrogénáramban keveijük. Cseppenként hozzáadunk 3,52 ml 1,8 mólos ciklohexán/éter 70:30 térfogatarányú keverékével készített fenil-lítium-oldatot, majd az elegyét 30 percig -78 °C-on keverjük. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni és a keverést egy órán keresztül folytatjuk. Cseppenként szobahőmérsékleten további 1,5 ml fenil-lítiumot adagolunk, és az elegyet további 2 órán keresztül keveijük. A reakcióelegyet keverés közben órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd jeges fürdőn lehűtjük és a reakciót telített vizes ammónium-klorid-oldattal befagyasztjuk. Az elegyet háromszor 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk, a szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A rövid kolonnán kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, eluensként metilén-klorid/metanol/ammóniás metanol 90:5:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot DIPE-vel eldörzsöljük. A képződött csapadékot leszűrjük, DIPE-vel mossuk és megszárítjuk. 0,2 g (±)-l-[2-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-hidroxi-2-fenil-etil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-ont kapunk. Kitermelés: 16%, ez a 8. számú vegyület.
B.4. példa
2,5 g 5. számú vegyület 25 ml dimetil-formamiddal készített oldatához jeges fürdőn történő hűtés és keverés közben hozzáadunk 4,14 ml 2 mólos tetrahidrofurános nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amid-oldatot. Az elegyet 5 percig még keveijük, majd egyszerre hozzáadunk 0,92 ml etil-bróm-acetátot, és a kapott reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük. Ezután további ml nátrium-bisz(trimetil-szilil)-amidot adagolunk és a reakcióelegyet 3 órán keresztül szobahőmérsékleten keveqük. Az elegyet ezután vizes ammónium-klorid-oldatra öntjük, majd a kapott elegyet DIPE-vel extraháljuk, a szerves fázist elválasztjuk és vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. 3,3 g szirupot kapunk, amely a 9. számú vegyületet tartalmazza. Ezt a frakciót oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/ammóniás metanol 100:0-98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etil-acetáttal felvesszük, majd az oldószert ismét lepároljuk. 0,7 g 9. számú vegyületet tartalmazó szirupot kapunk. Ezt a frakciót ismét feloldjuk dietil-éterben, az oldószert lepároljuk és a maradékot megszárítjuk. 0,65 g (±)-etil-3-[l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-etil]2,3-dihidro-2-oxo-lH-imidazol-l-acetátot kapunk. Ez a
9. számú vegyület, kitermelés: 20,2%.
B. 5. példa
a) 37,82 ml 0,5 n sósavat cseppenként, keverés közben hozzáadunk 4,62 g 20. számú intermedier 48 ml metanollal és 24,95 ml vízzel készített oldatához. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet nátrium-karbonáttal lúgosítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/2-propanon 40:10 és metilén-klorid/metanol 96:4 térfogatarányú elegyét használjuk. Ezután HPLC-eljárást végzünk szilikagélen, eluensként metilén-klorid/metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot metilén-kloridban feloldjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot DIPEvel egy órán keresztül keverjük, a képződött csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. 2,66 g (±)-l-[2-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-propil]-1,3-dihidro-2Himidazol-2-ont kapunk. Kitermelés: 65%, ez a 10. számú vegyület.
b) A fenti a) lépés szerinti eljárást ismételjük, 3,66 g 10. számú vegyületet állítunk elő, amelyet azután optikailag tisztított, királis oszlopkromatográfiás eljárással Chiralpak AS töltettel tisztítjuk, eluensként hexán/etanol 70:30 térfogatarányú elegyét használjuk. Két tiszta frakciót gyűjtünk össze, az oldószert lepároljuk, és így (A) és (B) frakciót kapunk. Az egyes frakciókat DIPE-vel eldörzsöljük. A képződött csapadékokat leszűrjük, DIPE-vel mossuk és megszárítjuk. 0,9 g (A)l-[2-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-propil]l,3-dihidro-2H-imidazol-2-ont kapunk (ez a 22. számú vegyület, kitermelés: 14%), és 0,9 g (B)- l-[2-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-metoxi-fenil]-propil]-1,3-dihidro-2Himidazol-2-ont kapunk (ez a 23. számú vegyület, kitermelés: 14%).
B.6. példa
1,76 g 21. számú intermedier és 5 g ammónium-acetát 100 ml metanollal készített elegyét 50 °C-on 1 g aktív szénre vitt palládiumkatalizátor és 1 ml 4%-os tiofén jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot metilén-kloriddal felvesszük. A szerves oldatot kétszer 100 ml telített vizes káliumkarbonát-oldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűqük és az oldószert lepároljuk. A maradékot 2-propanolban feloldjuk és 6 n 2-propanolos sósavval 1:1 arányú hidroklorid sójává alakítjuk. A csapadékot leszűqük, 2-propanollal és DIPE-vel mossuk, majd megszárítjuk. 0,5 g (±)-l-[2-amino-2(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-(fenil-metil)-2-imidazolidinont kapunk. Kitermelés: 26%, ez a 11. számú vegyület, olvadáspont: 221,7 °C.
B. 7. példa g 2. számú intermedier 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 10 °C-on nitrogénáramban keveqük. Cseppenként hozzáadunk 15,8 ml metil-magnézium18
HU 223 324 Bl kloridot és a kapott reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. A keverést 30 percig folytatjuk. Az elegyet 0 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 50 ml vizet és kétszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot rövid oszlopon kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metanol/ammóniás metanol 95:2,5:2,5 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot etil-acetáttal eldörzsöljük, a képződött csapadékot leszűrjük, etil-acetáttal mossuk, megszárítjuk. 1,4 g l-[2-[3-(ciklopentiloxi)-4-metoxi-fenil]-2-hidroxi-propil]-l,3-dihidro-2Himidazol-2-ont kapunk. Kitermelés: 26,7%, ez a 12. számú vegyület, olvadáspont: 136,2 °C.
B. 8. példa
1,89 g nátrium-bórhidridet hozzáadunk 5,29 g 24. számú intermedier 100 ml metanollal készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet egy órán keresztül szobahőmérsékleten keveijük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot 100 ml metilén-kloriddal felvesszük, óvatosan hozzáadunk 30 ml vizet, és az elegyet 20 percig szobahőmérsékleten keveijük. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűijük és az oldószert lepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük, acetonitrillel és DIPE-vel mossuk, megszárítjuk, és így
I, 71 g (±)-l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-hidroxi-etil]-2imidazolidinont kapunk. Ez a 13. számú vegyület, kitermelés: 32%, olvadáspont: 166,4 °C.
B. 9. példa
2,43 g acetil-kloridot cseppenként hozzáadunk 10 g
II. számú vegyület és 3,13 g trietil-amin 200 ml metilén-kloriddal készített, 0 °C-os kevert oldatához. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keveijük, majd 100 ml vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, a vizes fázist kétszer 100 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűijük és az oldószert lepároljuk. A maradékot rövid oszlopon kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/ammóniás metanol 98:2 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot etilacetátból kristályosítjuk. A csapadékot leszűijük, etilacetáttal és DIPE-vel mossuk, megszárítjuk. 4,4 g (±)N-[l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-[2-oxo-3-(fenil-metil)-limidazolidinil]-etil]-acetamidot kapunk. Ez a 14. számú vegyület, kitermelés: 40%, olvadáspont: 156,4 °C. B. 10. példa
4,86 g (±)-N-[l-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-etoxi-etil]l,3-dihidro-3-(fenil-metil)-2H-imidazol-2-on 100 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát szobahőmérsékleten keverjük. Cseppenként hozzáadunk 1,278 g fenil-lítiumot és az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet óvatosan 200 ml jeges vízre öntjük, majd háromszor 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot rövid oszlopon kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/ammóniás metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A kívánt frakciókat összegyűjtjük, az oldószert lepároljuk. A maradékot etil-acetátból kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük, etil-acetáttal és DIPE-vel mossuk, megszárítjuk. 0,1 g (±)-l-[2-(3,4dimetoxi-fenil)-2-etoxi-etil]-l,3-dihidro-2H-imidazol2-ont kapunk. Ez a 15. számú intermedier, kitermelés: 3%; olvadáspont: 133,6 °C.
B.ll. példa
4,4 g 14. számú vegyület 150 ml metanollal készített elegyét 50 °C-on 2 g aktív szénre vitt palládiumkatalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort leszűijük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A csapadékot leszűijük, acetonitrillel és DIPE-vel mossuk, majd megszárítjuk. 1,71 g (±)-N-[l-(3,4-dimetoxi-fenil)-[2-(2-oxo-l-imidazolidinil)-etil]-acetamidot kapunk. Ez a 16. számú vegyület, kitermelés: 51%; olvadáspont: 169,1 °C.
B. 12. példa
1,97 g 25. számú intermedier 50 ml metanollal készített elegyét 1 g aktív szénre vitt palládiumkatalizátor és 1 ml 4%-os tiofén jelenlétében hidrogénezzük. A hidrogénfejlődés befejeződése után a katalizátort leszűijük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot HPLC-eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot DIPE-vel elkeverjük, leszűijük és megszárítjuk. Ezt a frakciót etil-acetátból átkristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. 0,96 g (±)-β(3,4-dimetoxi-fenil)-2-oxo-l-imidazolidin-bután-nitrilt kapunk. Ezt a 17. számú vegyület, kitermelés: 48,7%. B. 13. példa
a) 0,18 mól 29. számú intermedier és 270 ml sósav 1000 ml metanollal készített elegyét 2 napig szobahőmérsékleten keveijük. A reakcióelegyet jeges fürdőn lehűtjük, 270 ml nátrium-hidroxidot adunk hozzá és az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A visszamaradó nyers olajat DIPE/etil-acetát elegyből kristályosítjuk. A csapadékot leszűijük, DIPE-vel mossuk, megszárítjuk. 32,2 g (±)-5-[2-(2,3-dihidro-2-oxo-lH-imidazol-1 -il)-1 -hidroxi-etil]-2-metoxi-fenil-4-metil-benzolszulfonátot kapunk. Ez a 18. számú vegyület, kitermelés: 44%.
b) 5 g 18. számú vegyület, 5,6 g kálium-hidroxid és 100 ml metanol elegyét 2 órán keresztül keverés közben visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyhez 8 g ecetsavat adunk, majd 50 ml metilén-kloriddal hígítjuk és oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen
HU 223 324 Bl tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/ammóniás metanol 97:3-90:10 térfogatarányú elegyét használjuk.
A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. 1,2 g (±)-l,3-dihidro- 5 l-[2-hidroxi-2-(3-hidroxi-4-metoxi-fenil)-etil]-2H-imidazol-2-ont kapunk. Ez a 19. számú vegyület, kitermelés: 38,7%.
B.14. példa
1,9 g dietil-amino-kén-trifluorid 100 ml metilén-kloriddal készített oldatát nitrogénáramban -78 °C-on keverjük. Cseppenként -78 °C-on hozzáadjuk 4 g B.13. példa a) lépése szerint előállított (±)-l-[2-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-(difluor-metoxi)-fenil]-2-hidroxi-etil]- 15 l,3-dihidro-2H-imidazol-2-on 25 ml metilén-kloriddal készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 4 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel elbontjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfát felett megszá- 20 rítjuk, leszűrjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk. Eluensként metilén-klorid/metanol 97:3 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot DIPE- 25 vei kristályosítjuk. A képződött csapadékot leszűrjük, DIPE-vel mossuk, megszárítjuk, és így 0,25 g (±)-l[2-[3-(ciklopropil-metoxi)-4-(difluor-metoxi)-fenil-2fluor-etil]-l,3-dihidro-2H-imidazol-2-ont kapunk, ez a 20. számú vegyület.
B.15. példa
1,9 g l-[[l-(3,4-dimetoxi-fenil)-ciklopropil]-metil]l,3-dihidro-2H-imidazol-2-on 20 ml dimetil-formamiddal készített szobahőmérsékleten keverjük, majd 15 perc alatt hozzáadunk 0,28 g 60%-os nátrium-hidri10 det. Az elegyet 30 percig keverjük, majd cseppenként, 15 perc alatt hozzáadjuk 1,45 g bróm-metil-benzol 5 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. A reakcióelegyet egy órán keresztül keverjük, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot szilikagélen tisztítjuk üvegszűrőn. Eluensként metilén-klorid/metanol 95:5 térfogatarányú elegyét használjuk. A tiszta frakciókat összegyűjtjük és az oldószert lepároljuk. A maradékot 20 ml dietil-éterből kristályosítjuk. A csapadékot leszűrjük és megszárítjuk, és így 1,3 g l-[[l-(3,4-dimetoxi-fenil)ciklopropil]-metil]-l,3-dihidro-3-(fenil-metil)-2H-imidazol-2-ont kapunk. Ez a 21. számú vegyület, kitermelés: 51%, olvadáspont: 110,5 °C.
Az 1. táblázatban feltüntetett vegyületeket ugyancsak a fenti példákban ismertetett eljárással állítjuk elő. A táblázatban a példa száma oszlopban megadjuk azt a példát, amelynek eljárását a vegyület előállításához alkalmazzuk.
Vegyületszám A példa száma R1 R2 R4 R5 Fizikai adat
10. B.5.a) cC3H5-CH2- CH3- CHj- H
18. B.13.a) 4-CH3-C6H4SO2- ch3- HO- H
19. B.13.b) H- ch3- HO- H
20. B.14) cC3H5-CH2- chf2- F- H
22. B.5.b) cC3H5-CH2- CH3- CHj- H (A)
23. B.5.b) cC3H5-CH2- ch3- CHj- H (B)
24. B.13.b) H- ch3- CHj- H
25. B.13.b) H- ch3- CHj-O- H
26. B.l 3.a) cC3H5-CH2- chf2- HO- H
27. B.13.a) cC3H5-CH2- ch3- HO- H
28. B.l. cC3H5-CH2- chf2- CHj- H
29. B.l. 3-tetrahidro füranil ch3- CHj- H
30. B.l. cC5H9- CHj- CHj- H
31. B.l. cCjHj]—CH2- CHj- CHj- H
32. B.l. CC5H9—ch2- CHj- CHj- H
33. B.l. 2-tetrahidrofüranil-CH2 - CHj- CHj- H
HU 223 324 Bl
1. táblázat (folytatás)
Vegyülctszám A példa száma R1 R2 R4 R5 Fizikai adat
34. B.l. C6H5-CH2- chf2- ch3- H
35. B.l. 3-tetrahidrofuranil CH3- H H
36. B.l. biciklo[2.2.1]heptanil ch3- ch3- H 89,4 °C
37. B.l. cC5H9- chf2 ch3- H 80,6 °C
38. B.l. CHF2- chf2- ch3- H 90,1 °C
39. B.l. 4-CH3-C6H4-SO2- ch3- ch3- H
40. B.14. 4-CH3-C6H4-SO2- ch3- F- H
41. B.14. cC3H5-CH2- ch3 F- H
2. táblázat
Γ\ I4 M CH3°i CH2~NxfN-L
CH3C> 0
Γ B Vegyület száma A pclda száma R4 R5 A-B L Fizikai adatok
11. B.6. nh2 H CH2-CH2 C6H5-CH2- 221,7 °C
13. B.8. -OH H ch2-ch2 H 166,4 °C
J 14. B.9. CH3-C(=O)-NH- H ch2-ch2 C6H5-CH2- 156,4 °C
15. B.10. c2h5-o- H ch=ch H 133,6 °C
[ 16. B.ll. CH3-C(=O)-NH- H ch2-ch2 H 169,1 °C
I 17· B.12. nc-ch2- H ch2-ch2 H
I 42. B.l. c6h5-ch2- H ch=ch H
I 41 B.l. c6h5-c2h4- H ch=ch H
I 44. B.l. 3-piridinil-CH2- H ch=ch H 130,5 °C
1 45· B.l. cf3- H ch=ch H 166,5 °C
I 46' B.l. c4h9- H ch=ch H 93,9 °C
47. B.l. cC6Hn H ch=ch H 188,5 °C
48. B.l. (CH3)2CH- H ch=ch H 119,1 °C
49. B.l. (CH3)2CH-CH2- H CH=CH H 129,2 °C
1 50. B.l. c2h5- H CH=CH H 124,6 °C
51. B.2. c6h5- H CH=CH H 171,2 °C
52. B.2. c6h5- H CH2-CH2 H 154,4 °C
53. B.15. CHj- H CH=CH C6H5-CH2- 59,2 °C
54. B.15. CH3- H CH=CH CH2=CH-CH2-
55. B.15. ch3- H CH=CH c4h9-
56. B.15. ch3- H CH=CH C2H5-O-C(=O)-C3H6-
57. B.15. c2h5-o- H CH=CH C6H5-CH=CH-CH2-
58. B.15. -OH H CH=CH c6h5-ch2- 90,8 °C
59. B.8. -OH H CH2-CH2 C2H5-O-C(=O)- 104,8 °C
60. B.8. -OH H CH=CH c6h5-ch2- 114,4 °C
HU 223 324 Bl
3. táblázat
Vegyület száma A példa száma Y R4 Rs L Fizikai adatok
* B.l. ch2 ch3- H H 87,7 °C
2- B.l. ch2 ch3- ch3- H 144,7 °C
B.l. ch3- H H 96,6 °C
_ B.l. ch3- H H 98,2 °C
6. B.2. ch2 ch3- H H (A); 104,0 °C
7. B.2. ch2 ch3- H H (B); 108,1 °C
8. B.3. ch2 C6H5- HO- H 119,9 °C
9. B.4. ch3- H C2H5O-C(=O)-CH2-
12. B.7. ch2 HO CH3- H 136,2 °C
61. B.14. ch2 ch3- F- H
62. B.14. ch2 F- H H
63. B.13.a) ch2 HO- H H 98,8 °C
64. B.l. CH3- H H
65. B.l. ch2 H- H H 133,6 °C
R2QR10
4. táblázat
Vegyület száma A példa száma Rí R2 r4-r5 L Fizikai adatok
3. B.l. cC5H9- ch3- -ch2-ch2- H 114,2 °C
21. B.15. ch3 ch3- -ch2-ch2- C6H5-CH2- 110,5 °C
66. B.15. ch3 ch3- -ch2-ch2- ch2=ch-ch2- 93,8 °C
67. B.15. ch3 ch3- -ch2-ch2- c4h9-
68. B.l. cC5H9- ch3- -c2h4-o-c2h4- H 172,5 °C
69. B.l. cC5H9- ch3- -C5H,o- H 192,4 °C
70. B.l. cC5H9- chf2- -ch2-ch2- H
71. B.l. cC5H9- ch3- -c4h8- H 207,3 °C
72. B.l. cC5H9- ch3- -c3H6- H 187,2 °C
73. B.15. ch3 ch3- -ch2-ch2- C2H5-O-C(=O)-C3H6-
74. B.l. ch3 ch3- -ch2-ch2- H 147,3 °C
75, B.15. ch3 ch3- -ch2-ch2- 4-NO2-C6H4-CH2-
HU 223 324 Bl
C) Megvizsgáltuk a vegyületek farmakológiai tulajdonságait.
A következő két példában bemutatjuk az (I) általános képletű vegyületek, beleértve az alábbi vegyületeket:
1.3- dihidro-l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-2Himidazol-2-on (76. számú vegyület);
1.3- dihidro-l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-5-metil-2H-imidazol-2-on (77. számú vegyület);
1-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-1,3,4,5 -tetrahidro2H-imidazol-2-on (78. számú vegyület);
1.3- dihidro-l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2H-imidazol-2-on (79. számú vegyület);
1-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil)-l,3,4,5-tetrahidro2H-imidazol-2-on (80. számú vegyület);
1.3- dihidro-l-[2-(2-bróm-4,5-dimetoxi-fenil)-etil]2H-imidazol-2-on (81. számú vegyület);
-(2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2-on (82. számú vegyület);
1.3- dihidro-1-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-2-metoxi-etil]-2H-imidazol-2-on (83. számú vegyület);
1,3 -dihidro-1-((3,4-dimetoxi-fenil)-metil]-2H-imidazol-2-on (84. számú vegyület);
1.3- dihidro-1-(3-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-2Himidazol-2-on (85. számú vegyület); és
1.3- dihidro-l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-metil2H-imidazol-2-on (86. számú vegyület), in vitro és in vivő PDE IV-gátló hatását.
C.l. példa
Rovarsejtekben baculovirus vektorral előállított rekombináns humán mononukleáris limfocita (MNL) IV B típusú foszfodiészterázgátlása
A találmány szerinti vegyületek enyhítő és/vagy gyógyító hatását allergiás és atópiás betegségekre in vitro vizsgálattal mutattuk ki, amely arra szolgál, hogy a rekombináns humán MNL IV típusú foszfodiészterázra gyakorolt gátlóhatást kimutassa.
órával a rekombináns baculovírussal történő fertőzés után a rovarsejteket összegyűjtjük és 500 g-vel 5 percig pellettáljuk. A sejteket 10 ml lízispufferban, amelynek összetétele a következő: 20 mmol Trisz, 10 mmol EGTA, 2 mmol Na2-EDTA, 1% TritonX-100, 1 mmol Na3VO4, 10 mmol NaF, 2 pg/ml leupeptin, pepsztatin és aprotinin, 0,3 pg/ml benzamidin és 100 pg/ml TPCK, pH=7,5, lizáljuk. Öt percig jégen történő hűtés után a szolubilizált sejteket 4000 ford./perccel 15 percig 4 °C-on centrifugáljuk. A kapott felülúszót 0,45 pm-es Millipore szűrőn leszűrjük és TBSpufferba visszük (ennek összetétele: 50 mmol Trisz, 150 mmol NaCl, pH=7,4).
A IV típusú foszfodiészterázt (PDE) tartalmazó felülúszót ezután 5 ml-es anti-FLAG-M2 affinitásgél-kolonnára visszük, amelyet előzetesen 5 ml 100 mmol-os, pH=3,5 -ös glicinnel aktiváltunk, és 20 ml Trisz-pufferral, amely 150 mmol NaCl-ot is tartalmaz, pH-ja 7,4, kiegyenlítjük. A kiegyenlítő pufferral történő kolonnamosás után a PDE IV-et eluáljuk 1,5 ml-es frakciónként, amelyek 37,5 pl 1 mólos Trisz-t tartalmaznak pH=8-nál. A frakciókat éjszakán át dializáljuk 20 ml
Trisz-pufferral szemben, amely 2 mmol Na2-EDTA-t és 400 mmol NaCl-ot tartalmaz, pH-ja 7,5, és megvizsgáljuk a PDE IV-aktivitását. Az azonosítást SDS-PAGE-n és Western Bloton (anti-FLAG-M2) végezzük. A frakciókat összegyűjtjük, 10%-os glicerinbe visszük és -70 °C-on tároljuk.
Az inkubáló elegy (pH=8, 200 pl) 20 mmol Trisz-t, 10 mmol magnézium-szulfátot, 0,8 pmol 3H-cAMP-t (310 mCi/mmol) és a IV típusú foszfodiészterázt tartalmazza, a mennyiség az enzimaktivitás függvénye. Olyan fehéijekoncentrációt választunk, amelynél a foszfodiészterázaktivitás lineárisan növekszik maximum 10 perces inkubálási időtartam alatt 37 °C-on, és ahol a kezdeti szubsztrátum <10%-ahidrolizál.
Amikor a különböző vegyületek foszfodiészterázra gyakorolt hatását vizsgáljuk, a cAMP nélküli közeget az egy vagy több vegyülettel, vagy vivőanyagával (DMSO - 1% végső koncentrációval) 5 percig inkubáljuk. Az enzimes reakciót 3H-cAMP hozzáadásával indítjuk és 10 perccel később leállítjuk, miután a mikrotiterlemezt vízfürdőre helyezzük 5 percre, 100 °C-on. Szobahőmérsékletre történő lehűtés után 0,25 pg/ml lúgos foszfatázt adagolunk, és az elegyet 37 °C-on 20 percig inkubáljuk. Az elegyből 10 pl-t ezután GFB-szűrőn mikrotiterlemezre (Millipore) viszünk, amelyet 300 pl DEAE-Sephadex-A25 szuszpenzióval töltöttünk meg. A lemezt háromszor 75 pl 20 mmol-os Trisz-szel, pH=7,5-nél mossuk és a szűrleteket összegyűjtjük, majd Packard Top Count szcintillációs számlálóberendezésen számoljuk.
A találmány szerinti vegyületek rekombináns humán MNL IV típusú foszfodiészteráz PDE-re gyakorolt gátlóhatását a találmány szerinti vegyületek különböző koncentrációinál méljük. Az IC50-értékeket (M-ben kifejezve) grafikai úton számoljuk az így kapott gátlási értékekből. Az 5. táblázatban megadjuk néhány találmány szerinti vegyület IC50-értékét rekombináns humán MNL PDE IV B-re.
5. táblázat
Vegyület száma IC50 (mól)
1. 4,8x10’
2. 5,2x10-*
3. 7,5x10-’
4. 5,5 xlO-7
5. 1,5 xlO-7
6. 4,1x10-’
7. 4,3x10-«
8. 1,9 xlO-6
10. <1χ10-«
12. 2,9 xlO*7
22. 4,5x10-«
29. 2,4 xlO*7
32. 1,4 xlO*7
HU 223 324 Bl
5. táblázat (folytatás)
I Vegyület száma lC50(mol)
33. 2,3x10-«
34. 1,9x10-’
I 35· 1,8x10-’
36. 3,9x10-«
37. 7,0x10-'°
38. 2,0x10-«
| 61. 5,9x10-8
I 62· 1,7x10-8
63. 4,0x10-8
1 64. 2,6x10-’
1 65. 6,8x10-’
70. 4,9x10-8
1 71. 6,9xl0-7
72. 5,4x10-8
74. 2,9xl0-7
76. 1,5x10-7
77. 7,3x10-«
1 78. 9,0x10-«
79. 7,7x10-7
80. 3,2x10-°
I 82. 4,6x10-7
1 83. 2,7x10-«
1 86. 1,8x10-«
C.2. példa
Dextrán által kiváltott ödémaképződés egérfulben
Dextrán T500 szisztemikus injektálása normális, nem szenzitizált egerekben megnövekedett érpermeabilitást eredményez, és ez vérkilépéshez vezet, valamint a széleken ödémát okoz. Ha a dextránt egy kék festékkel együtt injektáljuk, a fül elkékülése a legjellemzőbb jel az ödémás reakcióra.
24-26 grammos, hímnemű Swiss egereket orálisan előkezelünk a vizsgálandó vegyülettel, amelyet különböző koncentrációkban PEG 200-ban oldunk. Egy órával később az egereknek intravénásán izotóniás sóoldatot injektálunk, amely 12 mg/ml dextrán T500-at és 2,6 mg/ml pontamin égkék színű festéket tartalmaz, a dózis 0,1 ml/10 g testtömeg. Egy óra 45 perccel később az állatokat éterrel leöljük és fülüket eltávolítjuk. Az érből kilépett festék extrahálását és mennyiségi meghatározását a Van Wauwe és Goossens, Drug Dev. Rés. 1986, 8,213-218 irodalmi helyen ismertetett eljárással végezzük.
A festék érből való kilépésére jellemző a kékülési érték, amelyet az extrahált festék mindkét fülben tapasztalt koncentrációjaként definiálunk. Az alap kékülési értéket egyszer határozzuk meg, ez az átlagos kékülési érték, amelyet úgy kapunk, hogy egy egércsoportot csak
T500 dextránt és a kék festéket tartalmazó sóoldattal injektálunk. A 6. táblázatban megadjuk a festék érből való kilépése gátlásának százalékát, összehasonlítva az alap festékkilépési értékkel, úgy, hogy a vizsgált vegyületet 5 mg/kg dózisban adagoljuk. A *-gal jelölt vizsgált vegyületek esetén az adagolt dózis 2,5 mg/kg volt.
6. táblázat
Vegyület száma Százalékos gátlás
1. 83,1
2. 34,0
3. 34,7
4. 10,9
I 5- 35,1
I 6· 85,1
7. 67,0
1 8- 12,4
9. 10,2
10. 91,9
11. 26,8
12. 87,5
13. 36,3
14. 32,3
16. 10,8
19.* 49,4
1 20* 94,4
I 22. 83,5
23. 72,1
I 24·* 26,8
26.* 67,6
27.* 90,7
28. 86,1
29.* 90,7
30. 44,9
31.* 50,4
32. 76,2
33. 65,8
34. 31,1
35. 90,1
36. 97,7
37. 75,7
38. 76,6
41.* 99,6
43. 13,1
44. 12,0
45. 47,4
46. 14,8
HU 223 324 Bl
6. táblázat (folytatás)
Vegyület száma Százalékos gátlás
47. 23,0
I 48. 35,4
50. 34,4
51. 14,8
53. 37,6
54. 42,5
57. 30,0
59. 51,7
61. 90,4
62. 100
63. 69,3
64. 41,3
65. 63,7
67. 9,8
69. 3,7
70. 43,6
71. 26,0
72. 6,0
76. 69,0
77. 35,8
78. 31,3
79. 61,6
1 80. 53,4
| 81. 34,1
82. 28,2
1 83. 18,6
84. 46,5
85. 31,6
86. 39,0
A következőkben néhány gyógyszerkészítmény előállítását mutatjuk be. Az összetételek az olyan tipikus gyógyszerkészítményeket illusztrálják, amelyek a találmány szerint állatoknak és embereknek szisztemikus vagy topikális adagolásra alkalmasak.
A példákban a hatóanyag valamely (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag alkalmazható addíciós sóját jelöli.
D.l. példa
Filmbevonatú tabletta
A tabletta magját a következőképpen állítjuk elő: 100 g hatóanyag, 570 laktóz és 200 g keményítő elegyét jól összekeverjük, majd 5 g nátrium-dodecil-szulfát és 10 g poli(vinil-pirrolidon) kb. 200 ml vízzel alkotott oldatával nedvesítjük. A nedves porkeveréket szitáljuk, megszárítjuk, majd ismét szitáljuk. Ezután 100 g mikrokristályos cellulózt és 15 g hidrogénezett növényi olajat adagolunk. Az egész elegyet jól összekeverjük és tablettává préseljük. 10 000 tablettát kapunk, az egyes tabletták 10 m hatóanyagot tartalmaznak.
A bevonatot a következőképpen készítjük el: 10 g metil-cellulóz 75 ml denaturált etanollal készített oldatához hozzáadjuk 5 g etil-cellulóz 150 ml diklór-metánnal készített oldatát. Ezután 75 ml diklór-metánt és 2,5 ml 1,2,3-propán-triolt adagolunk. 10 g polietilén-glikolt megolvasztunk és feloldunk 75 ml diklór-metánban. Ezt az oldatot hozzáadjuk a korábban elkészített oldathoz, majd 2,5 mg magnézium-oktadekanoátot, 5 g poli(vinil-pirrolrdon)-t és 30 ml koncentrált színező szuszpenziót adagolunk, majd az egészet homogenizáljuk. A tablettamagokat bevonókészülékben bevonjuk az így előállított eleggyel.
D.2. példa
2%-os krém előállítása mg sztearil-alkoholt, 2 mg cetil-alkoholt, 20 mg szorbitán-monosztearátot és 10 mg izopropil-mirisztátot kettős falú, fűtőköpennyel ellátott edénybe helyezünk és az elegy teljes olvadásáig melegítünk. Az elegyet hozzáadjuk egy előállított keverékhez, amely tisztított vízből, 200 mg propilénglikolból és 15 mg poliszorbát 60-ból áll, és amelynek hőmérséklete 70-75 °C. A folyadékokat homogenizáljuk. A kapott emulziót 25 °C alatti hőmérsékletre hűtjük és közben folyamatosan keverjük. A emulzióhoz ezután 20 mg hatóanyag, 1 mg poliszorbát 80 és tisztított víz oldatát és 2 mg vízmentes nátrium-szulfit tisztított vízzel készített oldatát adagoljuk, és közben folyamatosan keverjük. A krémet 1 g hatóanyaggal homogenizáljuk és megfelelő tubusokba töltjük.
D.3. példa
2%-os, helyileg alkalmazható gél
200 mg hidroxi-propil-p-ciklodextrin tisztított vízzel készített oldatához keverés közben 20 mg hatóanyagot adunk. A teljes oldódásig sósavat adunk az elegyhez, majd pH=6,0 eléréséig nátrium-hidroxidot adagolunk. A kapott oldatot 10 mg karragenán PJ 50 mg propilénglikollal készített diszperziójához adjuk keverés közben. Az elegyet lassú keverés közben 50 °C-ra melegítjük, majd kb. 35 °C-ra lehűtjük, és azután hozzáadunk 50 mg 95 térfogat%-os etil-alkoholt. Az elegyet tisztított vízzel 1 g-ra egészítjük ki, majd homogén állapot eléréséig keverjük.
D.4. példa
2%-os, helyileg alkalmazható gél
200 mg hidroxi-propil-P-ciklodextrin tisztított vízzel készített oldatához keverés közben 20 mg hatóanyagot adunk. A teljes oldódásig sósavat adunk az elegyhez, majd pH=6,0 eléréséig nátrium-hidroxidot adagolunk. Keverés közben hozzáadunk 50 mg glicerint és 35 mg poliszorbát 60-at, majd az elegyet 70 °C-ra melegítjük. A kapott elegyet 100 mg ásványi olaj, 20 mg sztearil-alkohol, 20 mg cetil-alkohol, 20 mg glicerinmonosztearát és 15 mg szorbát 60-70 °C-ra melegített oldatához adjuk lassú keverés közben. A kapott elegyet
HU 223 324 Bl °C alatti hőmérsékletre lehűtjük, a tömegét tisztított vízzel 1 g-ra egészítjük ki és homogén állapot eléréséig keverjük.
D.5. példa
2%-os liposzömakészítmény g foszfatidil-kolin és 1 g koleszterin 7,5 g etil-alkohollal készített elegyét keverés közben teljes oldódásig 40 °C-on melegítjük. 2 g mikrofmomságú hatóanyagot keverés közben 40 °C-on tisztított vízben feloldunk. Az alkoholos oldatot lassan hozzáadjuk a vizes oldathoz és 10 percig homogenizáljuk az elegyet. Ezután 1,5 g hidroxi-propil-metil-cellulóz tisztított vízzel készített oldatát adagoljuk, és az elegyet addig keverjük, amíg a duzzadás teljessé válik. A kapott oldat pHját 1 n nátrium-hidroxid-oldattal 5,0-re állítjuk be, és az elegyet tisztított vízzel 100 g-ra egészítjük ki.

Claims (21)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyületek és N-oxidjaik, valamint gyógyszerészetileg alkalmazható sav- vagy bázisaddíciós sóik és sztereokémiái izomeijeik alkalmazása abnormális enzimes vagy katalitikus foszfodiészteráz IV (PDE IV)-aktivitással kapcsolatos betegségben, és/vagy fiziológiailag káros citokinfelesleggel kapcsolatos betegségben szenvedő meleg vérű állatok kezelésére szolgáló gyógyszer előállítására - az (I) általános képletben
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom,
    1- 6 szénatomos alkil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, az oxigénatom, kénatom és nitrogénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmazó telített 5,6 vagy 7 tagú heterociklusos csoport, indanilcsoport, biciklo[2.2.1]2- heptenil-csoport, biciklo[2.2. ljheptanilcsoport,
    1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport, vagy egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése egymástól függetlenül aril-, piridinil-, tienil-, furanil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5,6 vagy 7 tagú telített heterociklusos csoport;
    R3 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, vagy
    1-6 szénatomos alkoxicsoport;
    R4 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-,
    3- 6 szénatomos cikloalkil-amino-karbonil-, arilcsoport, Hét1-csoport vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, amely ciano-, amino-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-, aril- vagy Hét1-csoporttal szubsztituálva van, vagy
    R4 jelentése egy
    -O-R6 általános képletű csoport (a-1) csoport, vagy
    -NH-R7 általános képletű csoport (a-2) csoport, ahol
    R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-, karboxil-, 1 -4 szénatomos alkoxikarbonil-, amino-, mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-, Hét1- vagy arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
    R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, vagy hidroxi-, karboxil-, 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, mono- vagy di-(l — 4 szénatomos alkil-amino-, Hét1- vagy arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport,
    R5 jelentése hidrogén- vagy halogénatom, hidroxivagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R4 és R5 együtt kétértékű csoportot alkot a következők közül:
    -(CH2)„- (b-1) csoport, -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2) csoport, -CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b-3) csoport, vagy
    -CH2-CH=CH-CH2- (b-4) csoport, ahol n értéke 2, 3,4 vagy 5,
    R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1 -6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy paratoluolszulfonilcsoport,
    Y jelentése vegyértékkötés, halogénül -4 szénatomos alkán-diil)- vagy 1-4 szénatomos alkán-diil-csoport,
    -A-B- jelentése kétértékű csoport a következők közül:
    -CR9=CR10 (c—1) csoport, vagy
    -CHR9-CHR10 (c-2) csoport, ahol
    R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
    L jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-karbonil-, 1-6 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, vagy egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelyben a szubsztituens jelentése hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-, mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkiljamino-, aril- vagy Het2-csoport, 3-6 szénatomos alkenilcsoport, vagy arilcsoporttal szubsztituált 3-6 szénatomos alkenilcsoport; piperidinilcsoport; 1-4 szénatomos alkil- vagy aril-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált piperidinilcsoport; 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy aril-szulfonilcsoport, aril jelentése fenil- vagy szubsztituált fenilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése egy, kettő vagy három következők közül választott csoport: halogénatom, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, trifluor-metil-, amino-, nitro-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxikarbonil- vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoport,
    Hét1 jelentése piridinilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridinilcsoport; furanilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált furanilcsoport; tienilcsoport; 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált tienilcsoport; hid26
    HU 223 324 ΒΙ roxi-piridinil-csoport; 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkoxi-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált hidroxi-piridinil-csoport; imidazolilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált imidazolilcsoport; tiazolilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált tiazolilcsoport; oxazolilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált oxazolilcsoport; izokinolinilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal izokinolinilcsoport; kinolinonilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált kinolinonilcsoport; morfolinilcsoport; piperidinilcsoport; 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil vagy aril-(l—4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált piperidinilcsoport; piperazinilcsoport; 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil- vagy aril-(l-4 szénatomos alkil)-csoporttal szubsztituált piperazinilcsoport; és
    Hét2 jelentése morfolinilcsoport; piperidinilcsoport; 1-4 szénatomos alkil- vagy aril-(l-4 szénatomos alkilj-csoporttal szubsztituált piperidinilcsoport; piperazinilcsoport; 1-4 szénatomos alkil- vagy aril(1-4 szénatomos alkilj-csoporttal szubsztituált piperazinilcsoport; piridinilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált piridinilcsoport; furanilcsoport; 1-4 szénatomos alkilcsoporttal szubsztituált furanilcsoport; tienilcsoport, vagy 1-4 szénatomos alkil- vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonilamino-csoporttal szubsztituált tienilcsoport.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyület alkalmazása, ahol
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, biciklo[2.2.1]-2-heptenil- vagy egyszeresen vagy kétszeresen, azonosan vagy különbözően olyan 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a cikloalkilcsoportban adott esetben egy vagy két szénatom egy, az oxigén-, kén- vagy nitrogénatom közül választott heteroatommal helyettesítve van, és
    L jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-, aril- vagy Het2-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; 3-6 szénatomos alkenilcsoport, aril-, piperidinil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy aril-(l—4 szénatomos alkilj-csoporttal szubsztituált piperidinilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomos alkenilcsoport; 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoport, aril jelentése fenil- vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, trifluor-metil-, amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása, ahol a képletben
    R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy biciklo[2.2.1]2-heptenil-csoport,
    R4 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, trifluor-metil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-amino-karbonil-, aril-, Het’-csoport, vagy ciano-, amino-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-, aril- vagy Het’-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R4 jelentése
    -O-R6 általános képletű csoport (a-1) csoport, vagy
    -NH-R7 általános képletű csoport (a—2) csoport, ahol
    R6 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxi-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, mono- vagy di(1-4 szénatomos alkil)-amino-, Hét1- vagy arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
    R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, vagy hidroxi-, karboxil-, 1 -4 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, mono- vagy di-(l — 4 szénatomos alkil)-amino-, Hét1- vagy arilcsoporttal szubsztituált 1 -6 szénatomos alkilcsoport,
    R5 jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R4 és R5 együttesen kétértékű, következőkben felsorolt csoportot alkot:
    -(CH2)n- (b-l) csoport, -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2) csoport, -CH2-CH2-N(R«)-CH2-CH2- (b-3) csoport, vagy
    -CH2-CH=CH-CH2- (b-4) csoport, ahol n értéke 2,3,4 vagy 5,
    R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy paratoluolszulfonilcsoport;
    Y jelentése vegyértékkötés vagy 1,4-alkán-diil-csoport;
    -A-B- jelentése kétértékű csoport a következők közül:
    -CR9=CR10 (c— 1) csoport, vagy
    -CHR9-CHR10 (c-2) csoport, ahol
    R9 és R10 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos alkilcsoport, és
    L jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkilcsoport, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, mono- vagy di-(l — 4 szénatomos alkil)-amino-, aril- vagy Het2-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; 3-6 szénatomos alkenilcsoport, aril-, piperidinil-, 1-4 szénatomos alkil- vagy aril-(l—4 szénatomos alkilj-csoporttal szubsztituált piperidinilcsoporttal helyettesített 3-6 szénatomos alkenilcsoport; 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy aril-szulfonil-csoport, aril jelentése fenil- vagy egyszeresen, kétszeresen vagy háromszorosan halogénatommal, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxi-, 3-6 szénatomos
    HU 223 324 Bl cikloalkil-, trifluor-metil-, amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-csoporttal szubsztituált fenilcsoport.
  4. 4. Egy 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása, ahol
    R4 jelentése halogénatom, trifluor-metil-csoport;
    3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-amino-karbonil-csoport; arilcsoport; Het1csoport; vagy ciano-, amino-, hidroxil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-, aril- vagy Het'-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
    R4 jelentése egy -O-R6 (a— 1) általános képletű, vagy egy -NH-R7 (a-2) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése hidroxil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, mono- vagy di-(l — 4 szénatomos alkil)-amino-, Hét1- vagy arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
    R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, vagy hidroxil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, mono- vagy di-(l -4 szénatomos alkil)-amino-, Hét1- vagy arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; és
    R5 jelentése halogénatom; vagy
    R4 és R5 együttesen kétértékű, következőkben felsorolt csoportot alkot:
    -(CH2)n- (b— 1) csoport, -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2) csoport, -CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b-3) csoport, vagy
    -CH2-CH=CH-CH2- (b—4) csoport, ahol n értéke 2,3,4 vagy 5,
    R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy paratoluolszulfonilcsoport.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása, ahol R1 jelentése hidrogénatom, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, amelyben egy vagy két szénatom egy oxigén-, kén- vagy nitrogénatom közül választott heteroatommal helyettesítve van; biciklo[2.2.1]-2-heptenil-csoport; 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport; aril-szulfonil-csoport; vagy egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül piridinil-, tienil-, furanil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy 5, 6 vagy 7 tagú telített heterociklusos csoport, amely az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmaz.
  6. 6. Egy 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása, ahol
    R4 jelentése halogénatom, 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-amino-karbonil-csoport, arilcsoport, Het*-csoport, vagy amino-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-amino-, aril- vagy Hét1-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
    R4 jelentése egy -O-R6 (a-1) általános képletű, vagy egy -NH-R7 (a-2) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy hidroxil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, mono- vagy di-(l — 4 szénatomos alkil)-amino-, Hét1- vagy arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
    R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, vagy hidroxil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, mono- vagy di-(l —4 szénatomos alkil)-amino-, Hét1- vagy arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
    R5 jelentése halogénatom; vagy
    R4 és R5 együttesen kétértékű, következőkben felsorolt csoportot alkot:
    -(CH2)n- (b—1) csoport, -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2) csoport, -CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b-3) csoport, vagy
    -CH2-CH=CH-CH2- (b-4) csoport, ahol n értéke 2, 3,4 vagy 5,
    R8 jelentése hidrogénatom, 1 -6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy paratoluolszulfonilcsoport.
  7. 7. Egy 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása, ahol R1 jelentése hidrogénatom; 1-6 szénatomos alkilcsoport; difluor-metil-, trifluor-metil-, az oxigén-, kén- vagy nitrogénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmazó telített 5, 6 vagy 7 tagú heterociklusos csoport; indanilcsoport; biciklo[2.2.1]heptenilcsoport, biciklo[2.2.1]heptanilcsoport, 1-6 szénatomos alkilszulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport, vagy egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituens jelentése egymástól függetlenül aril-, piridinil-, tienil-, furanil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5, 6 vagy 7 tagú telített heterociklusos csoport.
  8. 8. Egy 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása, ahol
    R4 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, trifluor-metil-csoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, 3-6 szénatomos cikloalkil-amino-karbonil-csoport, vagy ciano-, amino-, hidroxil- vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonilamino-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy
    R4 jelentése egy -O-R6 (a-1) általános képletű, vagy egy -NH-R7 (a-2) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése karboxilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-, Hét1- vagy arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, és
    R7 jelentése hidrogénatom, 1 -6 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, vagy hidroxil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, mono- vagy di-(l — 4 szénatomos alkil)-amino-, Hét1- vagy arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
    R5 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy R4 és R5 együttesen kétértékű, következőkben felsorolt csoportot alkot:
    -(CH2)n- (b— 1) csoport,
    HU 223 324 Bl
    -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2) csoport, -CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b-3) csoport, vagy
    -CH2-CH=CH-CH2- (b-4) csoport, ahol n értéke 2,3, 4 vagy 5,
    R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy paratoluolszulfonilcsoport.
  9. 9. Egy 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása, ahol
    R1 jelentése hidrogénatom, az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5, 6 vagy 7 tagú telített heterociklusos csoport, indanilcsoport, biciklo[2.2.1]-2-heptenil-csoport, biciklo[2.2.1]heptanilcsoport, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil-csoport, aril-szulfonil-csoport, vagy egyszeresen vagy kétszeresen szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, ahol a szubsztituensek jelentése egymástól függetlenül aril-, piridinil-, tienil-, füranil-, 3-7 szénatomos cikloalkil- vagy az oxigén-, kén- és nitrogénatom közül egy vagy két heteroatomot tartalmazó 5, 6 vagy 7 tagú telített heterociklusos csoport.
  10. 10. Egy 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása, ahol
    R4 jelentése 3-6 szénatomos cikloalkilcsoport, 3-6 szénatomos cikloalkil-amino-karbonil-csoport, vagy amino- vagy 1-4 szénatomos alkil-karbonilamino-csoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy
    R4 jelentése egy -O-R6 (a-1) általános képletű, vagy egy -NH-R7 (a-2) általános képletű csoport, ahol R6 jelentése karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-, Hét1- vagy arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, és R7 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-,
    1-4 szénatomos alkil-karbonil-csoport, vagy hidroxil-, karboxil-, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, amino-, mono- vagy di-(l—4 szénatomos alkil)-amino-, Hét1- vagy arilcsoporttal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;
    vagy
    R4 és R5 együttesen kétértékű, következőkben felsorolt csoportot alkot:
    -(CH2)n- (b-1) csoport, -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2) csoport, -CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b-3) csoport, vagy
    -CH2-CH=CH-CH2- (b-4) csoport, ahol n értéke 2,3,4 vagy 5,
    R8 jelentése hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 1-6 szénatomos alkil-szulfonil- vagy paratoluolszulfonilcsoport.
  11. 11. Egy 1. igénypont szerinti vegyület alkalmazása, ahol
    R1 jelentése 1-6 szénatomos alkil-, 3-6 szénatomos cikloalkil- vagy 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált 1-10 szénatomos alkilcsoport, és
    R2 jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport.
  12. 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása, ahol Y jelentése metiléncsoport.
  13. 13. Az 1-12. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása, ahol L jelentése hidrogénatom.
  14. 14. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, annak sztereoizomeralakja vagy gyógyszerészetileg alkalmazható savaddíciós sója alkalmazása, azzal jellemezve, hogy a vegyületet a következők közül választjuk: l-[[l-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-ciklopropil]-metil]-l,3-dihidro-2H-imidazol-2-on; l-[2-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-2-metil-propil]-1,3-dihidro-2H-imidazol-2on; l-[2-[3-(ciklopentil-oxi)-4-metoxi-fenil]-propil]l,3-dihidro-2H-imidazol-2-on; és l-[2-[3-ciklopropilmetoxi)-4-metoxi-fenil]-propil]-l,3-dihidro-2H-imidazol-2-on.
  15. 15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása olyan gyógyszer előállítására, amelyet allergiás, atópiás vagy gyulladásos betegségben szenvedő, meleg vérű állatok kezelésére lehet használni.
  16. 16. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti vegyület alkalmazása olyan gyógyszer előállítására, amelyet atópiás dermatitisben szenvedő meleg vérű állatok kezelésére lehet használni.
  17. 17. Az 1-14. igénypontok bármelyikében felsorolt vegyület, azzal a megkötéssel, hogy a vegyület a következőktől eltérő:
    1.3- dihidro-1 - [2 - (3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-2Himidazol-2-on;
    1.3- dihidro-l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-5-metil-2H-imidazol-2-on;
    l-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-l,3,4,5-tetrahidro2H-imidazol-2-on;
    1.3- dihidro-1 -(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-2H-imidazol-2-on;
    1-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-propil]-l,3,4,5-tetrahidro2H-imidazol-2-on;
    1-(2-(3,4-dietoxi-fenil)-etil]-l,3-dihidro-2H-imidazol-2-on;
    1.3- bisz[2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-l,3,4,5-tetrahidro-2H-imidazol-2-on; és
    1-(2-(3,4-dimetoxi-fenil)-etil]-3-fenil-metil1,3,4,5-tetrahidro-2H-imidazol-2-on.
  18. 18. Gyógyszerkészítmény, amely egy gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyagot és hatóanyagként olyan mennyiségű, 17. igénypont szerinti vegyületet tartalmaz, amely mennyiség hatékony allergiás, atópiás és gyulladásos betegségek enyhítésére és/vagy kezelésére.
  19. 19. Eljárás a 18. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag hatékony mennyiségű, 17. igénypont szerinti vegyületet valamely gyógyszerészeti vivőanyaggal jól összekeverünk.
  20. 20. A 17. igénypont szerinti vegyületek gyógyszerként történő alkalmazásra.
  21. 21. Eljárás a 17. igénypont szerinti vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű vegyületet, ahol -A-B- és L jelentése az 1. igénypont szerinti, egy (III) általános képletű vegyülettel, ahol R'-R5 és Y jelentése az 1. igénypont szerinti, és W1 jelentése reak29
    HU 223 324 Bl cióképes kilépőcsoport, a reakcióval szemben inért oldószerben és bázis jelenlétében N-alkilezünk, és amikor az N-alkilező reakcióban olyan (II) általános képletű intermediert alkalmazunk, ahol L helyett védőcsoport áll, akkor ismert eljárással a védőcsoportot eltávolítjuk, és a kapott (I-a) általános képletű vegyületet kinyerjük, vagy
    b) egy (IV) általános képletű szerves fémvegyületet, ahol R'-R3 jelentése az 1. igénypont szerinti, M jelentése megfelelő fémion vagy fémkomplexion, egy (V) általános képletű l,3-dihidro-2H-imidazol-2-onszármazékkal, ahol R4, R5, Y, -A-B- és L jelentése az 1. igénypont szerinti, W2 jelentése reakcióképes kilépőcsoport, és L’ jelentése ugyanaz, mint L jelentése az 1. igénypont szerint, vagy megfelelő védőcsoport, a reakcióval szemben inért oldószerben reagáltatunk, és amennyiben a reakcióban olyan (V) általános képletű intermediert alkalmazunk, ahol L helyett védőcsoport áll, a védőcsoportot ismert eljárással eltávolítjuk, és a kapott (I-a) általános képletű vegyületet kinyerjük, vagy
    c) egy (VI) általános képletű vegyületet vagy annak reakcióképes származékát, ahol R'-R5, R9, R'° és Y jelentése az 1. igénypont szerinti, a reakcióval szemben inért oldószerben és megfelelő sav jelenlétében gyűrűzárási reakciónak vetünk alá, és a kapott (I-a-1) általános képletű vegyületet kinyerjük, vagy
    d) egy (VI-1) általános képletű intermediert vagy annak reakcióképes származékát, ahol P jelentése védőcsoport, és R'-R3, R5, R9, R10 és Y jelentése az 1. igénypont szerinti, a reakcióval szemben inért oldószerben és megfelelő sav jelenlétében gyűrűzárási reakciónak vetünk alá, és a kapott (I-a-1-1) általános képletű vegyületet kinyerjük, vagy
    e) egy (VII) általános képletű intermediert vagy annak reakcióképes származékát, ahol R1 -R5, R9, R10 és Y jelentése az 1. igénypont szerinti, a reakcióval szemben inért oldószerben és megfelelő izocianát jelenlétében gyűrűzárási reakciónak vetünk alá, és a kapott (I-a-1) általános képletű vegyület kinyerjük, vagy
    f) egy (VII) általános képletű intermediert vagy annak reakcióképes származékát, ahol R'-R5, R9, R'° és
    Y jelentése az 1. igénypont szerinti, a reakcióval szemben inért oldószerben megfelelő cianiddal reagáltatunk, majd a kapott megfelelő N-cianid-származékot sav jelenlétében hidrolizáljuk, miközben a reakcióelegy pHját lúgos értéken tartjuk, majd a kapott megfelelő ureumszármazékot gyűrűzárással (I—a—1) általános képletű vegyületté alakítjuk, vagy
    g) egy (VIII) általános képletű intermediert vagy annak reakcióképes származékát, ahol R'-R5, R9, R10 és
    Y jelentése az 1. igénypont szerinti, a reakcióval szemben inért oldószerben és foszgén, ureum vagy N,N’-karbonil-diimidazol jelenlétében gyűrűzárási reakciónak vetünk alá, és a kapott (I-a-2) általános képletű vegyületet kinyerjük, és kívánt esetben az (I) általános képletű vegyületeket egymásba alakítjuk úgy, hogy
    i) egy (I-a) általános képletű vegyületet, ahol R'-R5, Y és -A-B- jelentése az 1. igénypont szerinti, egy L”-W3 (IX) általános képletű vegyülettel, ahol L” jelentése ugyanaz, mint L az 1. igénypontban, de hidrogénatomtól eltérő, és W3 jelentése reakcióképes kilépőcsoport, reagáltatunk, és a kapott (I-b) általános képletű vegyületet kinyerjük, vagy ii) egy (I-a) általános képletű vegyületet ismert eljárással (I-b) általános képletű vegyületté alakítunk, iii) egy (I—a—1) általános képletű vegyületet (I-a-2) általános képletű vegyületté alakítunk ismert hidrogénezőeljárással, iv) egy (I-a-2) általános képletű vegyületet ismert dehidrogénező eljárással (I—a—1) általános képletű vegyületté alakítunk, és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet savval reagáltatva savaddíciós sójává, vagy bázissal reagáltatva bázisos addíciós sójává alakítunk, vagy megfordítva, a savaddíciós sót lúggal reagáltatva szabad bázissá, vagy a bázisos addíciós sót savval reagáltatva szabad savvá alakítjuk, és kívánt esetben előállítjuk a vegyület N-oxidját és/vagy sztereokémiái izomeralakját.
HU9801575A 1995-04-06 1996-03-28 1,3-Dihidro-1-(fenil-alkil)-2H-imidazol-2-on származékok alkalmazása PDE IV és citokin hatású gyógyszerkészítmények előállítására, új 1,3-dihidro-1-(fenil-alkil)-2H-imidazol-2-on-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó ... HU223324B1 (hu)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95200868 1995-04-06
EP95202898 1995-10-26
PCT/EP1996/001394 WO1996031485A1 (en) 1995-04-06 1996-03-28 1,3-dihydro-1-(phenylalkyl)-2h-imidazol-2-one derivatives having pdeiv and cytokine activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HUP9801575A2 HUP9801575A2 (hu) 1999-01-28
HUP9801575A3 HUP9801575A3 (en) 1999-03-01
HU223324B1 true HU223324B1 (hu) 2004-06-28

Family

ID=26139205

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9801575A HU223324B1 (hu) 1995-04-06 1996-03-28 1,3-Dihidro-1-(fenil-alkil)-2H-imidazol-2-on származékok alkalmazása PDE IV és citokin hatású gyógyszerkészítmények előállítására, új 1,3-dihidro-1-(fenil-alkil)-2H-imidazol-2-on-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó ...

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5994376A (hu)
EP (1) EP0819122B1 (hu)
JP (1) JP4562101B2 (hu)
KR (1) KR100406628B1 (hu)
CN (1) CN1068591C (hu)
AR (1) AR002732A1 (hu)
AT (1) ATE214052T1 (hu)
AU (1) AU702947B2 (hu)
CA (1) CA2216653C (hu)
CY (1) CY2328B1 (hu)
CZ (1) CZ293127B6 (hu)
DE (1) DE69619661T2 (hu)
DK (1) DK0819122T3 (hu)
ES (1) ES2174064T3 (hu)
HK (1) HK1007880A1 (hu)
HR (1) HRP960155A2 (hu)
HU (1) HU223324B1 (hu)
IL (1) IL117807A (hu)
MX (1) MX9707652A (hu)
MY (1) MY119254A (hu)
NO (1) NO314339B1 (hu)
NZ (1) NZ304877A (hu)
PL (1) PL187375B1 (hu)
PT (1) PT819122E (hu)
SI (1) SI0819122T1 (hu)
TW (1) TW332201B (hu)
WO (1) WO1996031485A1 (hu)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5703098A (en) * 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
TW332201B (en) 1995-04-06 1998-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
SK285878B6 (sk) * 1996-10-02 2007-10-04 Janssen Pharmaceutica N. V. Derivát 2-kyaniminoimidazolu, prostriedok obsahujúci tento derivát, spôsob prípravy tohto prostriedku, uvedený derivát na použitie ako liečivo, použitie tohto derivátu na prípravu liečiva a spôsob prípravy tohto derivátu
NZ501627A (en) 1997-07-10 2002-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3,5-dioxo-2(3H)-triazine derivatives substituted by 4-(phenylmethyl)phenyl useful as IL-5 inhibitors
US6017926A (en) * 1997-12-17 2000-01-25 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
SK284468B6 (sk) * 1998-04-01 2005-04-01 Janssen Pharmaceutica N. V. Pyridínový derivát, spôsob jeho prípravy a použitie, kompozícia s jeho obsahom a spôsob jej prípravy
CA2328250A1 (en) * 1998-04-14 1999-10-21 Cornelia Jutta Forster Phosphodiesterase isoenzyme denominated 4 (pde 4) inhibiting compounds
US6172118B1 (en) * 1998-04-14 2001-01-09 Smithkline Beecham Corporation Compounds
ES2198980T3 (es) * 1998-11-23 2004-02-01 Janssen Pharmaceutica N.V. Derivados de 6-azauralico inhibidores de il-5.
ATE365723T1 (de) 1998-12-18 2007-07-15 Janssen Pharmaceutica Nv Il-5 hemmende 6-uracilderivate
AU2001290884B2 (en) * 2000-09-13 2005-12-15 Merck & Co., Inc. Alpha V integrin receptor antagonists
CA2447618A1 (en) 2001-05-23 2002-11-28 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. A composition for regenerative treatment of cartilage disease
MXPA03010679A (es) 2001-05-23 2004-03-02 Tanabe Seiyaku Co Una composicion para acelerar la cicatrizacion de fractura osea.
US6706739B2 (en) * 2001-08-21 2004-03-16 National Health Research Institute Imidazolidinone compounds
SE0200667D0 (sv) * 2002-03-05 2002-03-05 A & Science Invest Ab Novel use of cytokine inhibitors
GB0326407D0 (en) * 2003-11-12 2003-12-17 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0412865D0 (en) * 2004-06-09 2004-07-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CN1997367B (zh) * 2004-07-05 2010-11-24 同和药品株式会社 预防和治疗过敏性炎症的组合物
AR057455A1 (es) * 2005-07-22 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica
JP2009525269A (ja) * 2006-01-30 2009-07-09 ユーロ−セルティーク エス．エイ． カルシウムチャネルブロッカーとしての環状尿素化合物
EP1834953A1 (en) 2006-03-14 2007-09-19 Ranbaxy Laboratories Limited Tetrahydropyrane derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors
US7390772B2 (en) * 2006-05-18 2008-06-24 International Flavor & Fragrances Inc. 1-phenyl-spiro[2.5]octane-1-carbonitrile analogues their use in fragrance formulations
WO2008157425A2 (en) * 2007-06-14 2008-12-24 The Regents Of The University Of California Compounds for inhibiting protein aggregation, and methods for making and using them
KR101512548B1 (ko) 2010-03-12 2015-04-15 오메로스 코포레이션 Pde10 억제제 및 관련 조성물 및 방법
NZ630810A (en) 2014-04-28 2016-03-31 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
NZ716462A (en) 2014-04-28 2017-11-24 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
JP2018513153A (ja) 2015-04-24 2018-05-24 オメロス コーポレーション Ｐｄｅ１０インヒビターならびに関連する組成物および方法
WO2017079678A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Omeros Corporation Solid state forms of a pde10 inhibitor

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL285394A (hu) * 1961-11-17
US3184060A (en) 1963-02-13 1965-05-18 Owens Illinois Glass Co Packaging tacky latex emulsion paints in containers manufactured from polyolefinic maerials
CA2095429A1 (en) * 1990-11-06 1992-05-07 Paul E. Bender Imidazolidinone compounds
DE69332762T2 (de) * 1992-12-02 2003-08-14 Pfizer Inc., New York Cathecoldiether als selektive pde iv hemmungsmittel
TW263495B (hu) * 1992-12-23 1995-11-21 Celltech Ltd
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
TW332201B (en) 1995-04-06 1998-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PL322654A1 (en) 1998-02-16
NO314339B1 (no) 2003-03-10
EP0819122A1 (en) 1998-01-21
DK0819122T3 (da) 2002-07-01
PT819122E (pt) 2002-08-30
CN1181072A (zh) 1998-05-06
EP0819122B1 (en) 2002-03-06
AU702947B2 (en) 1999-03-11
NZ304877A (en) 1999-06-29
WO1996031485A1 (en) 1996-10-10
HUP9801575A3 (en) 1999-03-01
KR100406628B1 (ko) 2004-05-31
US5994376A (en) 1999-11-30
JP4562101B2 (ja) 2010-10-13
HUP9801575A2 (hu) 1999-01-28
DE69619661T2 (de) 2002-10-31
DE69619661D1 (de) 2002-04-11
PL187375B1 (pl) 2004-06-30
CN1068591C (zh) 2001-07-18
ES2174064T3 (es) 2002-11-01
KR19980703449A (ko) 1998-11-05
CA2216653A1 (en) 1996-10-10
AR002732A1 (es) 1998-04-29
IL117807A0 (en) 1996-08-04
NO974602D0 (no) 1997-10-06
HK1007880A1 (en) 1999-04-30
HRP960155A2 (en) 1997-10-31
MX9707652A (es) 1997-11-29
TW332201B (en) 1998-05-21
CY2328B1 (en) 2004-02-06
JPH11503136A (ja) 1999-03-23
CA2216653C (en) 2009-05-26
NO974602L (no) 1997-10-06
CZ293127B6 (cs) 2004-02-18
CZ314997A3 (cs) 1998-12-16
US6403805B1 (en) 2002-06-11
US20020068830A1 (en) 2002-06-06
MY119254A (en) 2005-04-30
AU5275596A (en) 1996-10-23
IL117807A (en) 2001-06-14
SI0819122T1 (en) 2002-06-30
ATE214052T1 (de) 2002-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU223324B1 (hu) 1,3-Dihidro-1-(fenil-alkil)-2H-imidazol-2-on származékok alkalmazása PDE IV és citokin hatású gyógyszerkészítmények előállítására, új 1,3-dihidro-1-(fenil-alkil)-2H-imidazol-2-on-származékok, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó ...
EP0934280B1 (en) Pde iv inhibiting 2-cyanoiminoimidazole derivatives
JP3963475B2 (ja) Ｐｄｅ▲ｉｖ▼およびサイトカイン阻害活性を有する１，３−ジヒドロ−１−（フェニルアルケニル）−２ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体
JP4115519B2 (ja) Ｐｄｅ ｉｖおよびサイトカイン阻害活性を有する１，３−ジヒドロ−２ ｈ−イミダゾール−２−オン誘導体
US6656959B1 (en) PDE IV inhibiting pyridine derivatives
AU697390C (en) 1,3-dihydro-2h-imidazol-2-one derivatives having PDE IV and cytokinin inhibiting activity

Legal Events

Date Code Title Description
HFG4 Patent granted, date of granting

Effective date: 20040419