CZ293127B6 - Deriváty 1,3-dihydro-1-(fenylalkyl)-2H-imidazol-2-onu mající PDE IV a cytokinovou aktivitu - Google Patents

Deriváty 1,3-dihydro-1-(fenylalkyl)-2H-imidazol-2-onu mající PDE IV a cytokinovou aktivitu Download PDF

Info

Publication number
CZ293127B6
CZ293127B6 CZ19973149A CZ314997A CZ293127B6 CZ 293127 B6 CZ293127 B6 CZ 293127B6 CZ 19973149 A CZ19973149 A CZ 19973149A CZ 314997 A CZ314997 A CZ 314997A CZ 293127 B6 CZ293127 B6 CZ 293127B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
group
substituted
formula
amino
Prior art date
Application number
CZ19973149A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ314997A3 (cs
Inventor
Eddy Jean Edgard Freyne
Gaston Stanislas Marcella Diels
José Ignacio Andres-Gil
Francisco Javier Fernandez-Gadea
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica N. V.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica N. V. filed Critical Janssen Pharmaceutica N. V.
Publication of CZ314997A3 publication Critical patent/CZ314997A3/cs
Publication of CZ293127B6 publication Critical patent/CZ293127B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/38—One oxygen atom with acyl radicals or hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/70—One oxygen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Použití sloučenin pro výrobu léčiva pro léčení teplokrevných živočichů trpících chorobnými stavy, souvisejícími s abnormální enzymatickou a katalytickou aktivitou fosfodiesterázy IV (PDE IV) a/nebo chorobnými stavy, souvisejícími s fyziologicky škodlivým nadbytkem cytokinů, zejména alergickými, atopickými a zánětlivými onemocněními, přičemž uvedenými sloučeninami jsou sloučeniny, které mají obecný vzorec I, jejich N-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné soli a stereo izomery, ve kterých R.sup.1.n. a R.sup.2.n. znamenají každý nezávisle atom vodíku; alkylovou di- nebo trifluormethylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu; nasycený pěti-, šesti- nebo sedmičlenný heterocyklus; indanylovou skupinu; bicyklickou skupinu; alkylsulfonylovou, arylsulfonylovou nebo substituovanou alkylovou skupinu; R.sup.3.n. znamená atom vodíku, halogenskupinu nebo alkyloxyskupinu; R.sup.4.n. znamená atom vodíku; halogenskupinu; případně substituovanou alkylovou skupinu; trifluoromethylovou, cykloalkylovou, karboxylovou, alkyloxykarbonylovou, cykloalkylaminokarbonylovou; arylovou skupinu nebo Het.sup.1.n.; nebo R.sup.4.n. znamená radikál obecného vzorce: -O-R.sup.6.n.; nebo -NH-R.sup.7.n.; R.sup.5.n. znamená atom vodíku, halogenoskupinu, hydroxyskupinu nebo alkylovou; nebo R.sup.4.n. a R.sup.5 .n.mohou společně tvořit dvouvalenční radikál. Y znamená přímou vazbu, halogenalkandiylovou nebo alkandiylovou skupinu; -A-B- znamená dvouvalenční radikál obecného vzorce -CR.sup.9.n.=CR.sup.10.n.-; nebo -CHR.sup.9.n.-CHR.sup.10.n.-; a L znamená atom vodíku; případně substituovanou alkylovou; alkyloxykarbonylovou; alkylsulfonylovou nebo arylsulfonylovou skupinu; přičemž

Description

Vynález se týká použití derivátů l,3-dihydro(fenylalkyl)-2/Z-imidazol-2-onu pro výrobu léčiva pro léčení teplokrevných živočichů trpících chorobnými stavy, souvisejícími s abnormální enzymatickou nebo katalytickou aktivitou fosfodiesterázy IV (PDE IV) a/nebo chorobnými stavy, souvisejícími s fyziologicky škodlivým přebytkem cytokinů, zejména atopickými, alergickými a zánětlivými chorobami. Vynález se rovněž týká nových sloučenin, které mají PDE IV a cytokinázovou inhibiční aktivitu, způsobů jejich přípravy a kompozic, obsahujících tyto nové sloučeniny.
Dosavadní stav techniky
1-(2-(3,4-diethoxyfenyl)ethyl]-l,2-dihydro-2/Z-imidazol-2-on a celá řada derivátů (1,3—dihydro- a 1,3,4,5-tetrahydro-) (l-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)propyl]- a 1-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl])-2//-imidazol-2-onu jsou konkrétně popsány v patentu US 3 184 460 jako terapeutická činidla působící na centrální nervovou soustavu, zejména jako sedativa. Synthetic Communications (1985) 15(10), 883-889 popisuje syntetický způsob přípravy 1,3,4,5-tetrahydro-l-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-3-fenylmethyl-2/ř-imidazol-2-onu. V Chemical and Pharmaceutical Bulletin (1980), 28(6), 1810-1813, jsou l,3,4,5-tetrahydro-l,3-bis[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-2/Z-imidazol-2-on a 1,3,4,5-tetrahydro-1 -[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]277-imidazol-2-on popsány jako meziprodukty při syntéze diazesteridového systému. WO 94/12461, WO 94/14742 a WO 94/20446 obecně popisují jako selektivní PDE IV inhibitory celou řadu derivátů l-(fenylalkyl)-2-hydroxyimidazolu.
Podstata vynálezu
Neočekávaně se zjistilo, že deriváty l,3-dihydro-l-(fenylalkyl)-2Zř-imidazol-2-onu vykazují oproti známým sloučeninám zvýšenou PDE IV inhibiční aktivitu. Dále se zjistilo, že sloučeniny podle vynálezu vykazují cytokinovou inhibiční aktivitu. Z pohledu těchto farmakologických vlastností mají sloučeniny podle vynálezu terapeutickou využitelnost při léčení chorobných stavů, souvisejících s abnormální enzymatickou a katalytickou aktivitou PDE IV nebo chorobných stavů, souvisejících s fyziologicky škodlivým nadbytkem cytokinů, zejména alergických, atopických a zánětlivých onemocnění.
Vynález se týká použití sloučenin obecného vzorce I pro výrobu léčiva pro léčení teplokrevných živočichů trpících chorobnými stavy, souvisejícími s abnormální enzymatickou a katalytickou aktivitou fosfodiesterázy IV (PDE IV) a/nebo chorobnými stavy, souvisejícími s fyziologicky škodlivým nadbytkem cytokinů, zejména alergickými atopickými a zánětlivými onemocněními přičemž uvedenými sloučeninami jsou sloučeniny, které mají obecný vzorec (I)
(0
-1 CZ 293127 B6 jejich 7V-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné kyselinové nebo bazické soli a stereochemicky izomemí formy, ve kterém:
R1 a R2 znamenají každý nezávisle atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; difluormethylovou skupinu; trifluormethylovou skupinu; cylkoalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nasycený pěti-, šesti- nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku; indanylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2-heptenylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-heptanylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; aiylsuífonylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými z aiylové skupiny, pyridinylové skupiny, thienylové skupiny, furanylové skupiny, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a nasyceného pěti-, šesti- nebo sedmičlenného heterocyklu obsahujícího jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku;
R3 znamená atom vodíku, halogen nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R4 znamená atom vodíku; halogen; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; trifluormethylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; karboxylovou skupinu; alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; arylovou skupinu; Heť; nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aiylovou skupinou nebo Het1; nebo
R4 znamená radikál obecného vzorce:
-O-R6 (a-1); nebo
-NH-R7 (a-2);
ve kterém R6 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di(Cí^alky1)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
R7 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci_4alkyl)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
R5 znamená atom vodíku, halogen, hydroxyskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
R4 a R5 mohou společně tvořit dvouvalenční radikál obecného vzorce:
-ÍCH2)n- -CHz-CHz-O-CHrCHj- -ch2-ch2-n(r8)-ch2-ch2- -CH2-CH=CH-CH2- (b-1); (b-2); (b—3); nebo (W);
ve kterém n znamená 2, 3, 4 nebo 5;
-2CZ 293127 B6
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo p-toluensulfonylovou skupinu;
Y znamená přímou vazbu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
-A-B- znamená dvouvalenční radikál obecného vzorce:
-CR9=CR10-chr9-chr10(c-1); nebo (c-2);
ve kterém každé R9 a R10 nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
L znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny tvořené hydroxyskupinou, alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono- a di(Ci^alkyl)aminoskupinou, arylovou skupinou a Het2; alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku substituovanou arylovou skupinou; piperidylovou skupinu; piperidylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonylovou skupinu;
aryl znamená fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
Het1 znamená pyridyl; pyridyl substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; furylovou skupinu; furylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; thienylovou skupinu; thienylovou skupinu substituovanou alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxypyridylovou skupinu; hydroxypyridylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ci^alkoxyC ^alkylovou skupinou; imidazolylovou skupinu; imidazolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; thiazolylovou skupinu; thiazolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; oxazolylovou skupinu; oxazolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; izochinolylovou skupinu; izochinolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; chinolinonylovou skupinu; chinolinonylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; morfolinylovou skupinu; piperidylovou skupinu; piperidylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 áž 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; piperazinylovou skupinu; piperazinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; a
Het2 znamená morfolinylovou skupinu; piperidylovou skupinu; piperidylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; piperazinylovou skupinu; piperazinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; pyridylovou skupinu; pyridylovou skupinu substituova
-3CZ 293127 B6 nou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; furylovou skupinu; furylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; thienylovou skupinu nebo thienylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku.
Vynález se rovněž týká způsobu léčení teplokrevných živočichů trpících chorobnými stavy, souvisejícími s abnormální enzymatickou nebo katalytickou aktivitou fosfodiesterázy IV (PDE VI) a/nebo chorobnými stavy, souvisejícími s fyziologicky škodlivým přebytkem cytokinů, zejména alergickými, atopickými a zánětlivými chorobami, zejména astmatickými a atopickými onemocněními, konkrétně atopickou dermatitidou. Uvedený způsob zahrnuje podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce (I) nebo její V-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné kyselinové nebo bazické soli, nebo stereochemicky izomemí formy, ve směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem. Některé sloučeniny obecného vzorce (I) mohou rovněž existovat ve svých tautomemích formách. Tyto formy, ačkoliv nejsou ve výše uvedeném vzorci explicitně naznačeny, spadají rovněž do rozsahu vynálezu.
Nasycené pěti-, šesti- nebo sedmičlenné heterocykly obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, síry nebo dusíku v substituentech Rl a R2 mohou být vhodně zvoleny z heterocyklů, jakými jsou například tetrahydrofurylová skupina, dioxolanylová skupina, pyrrolidinylová skupina, morfolinylová skupina, piperidylová skupina, piperazylová skupina a tetrahydropyranylová skupina. Uvedené heterocyklické radikály jsou navázány na alkylový radikál s 1 až 10 atomy uhlíku pomocí libovolného atomu uhlíku nebo, pokud je to vhodné, pomocí atomu dusíku.
Výraz „halogen“, jak je zde uveden, je generickým označením pro fluor, chlor, brom a jod; výraz „alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku“ zahrnuje nasycené uhlovodíky s přímým nebo větveným řetězcem obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovou skupinu, ethylovou skupinu, 1-methylethylovou skupinu, 1,1-dimethylethylovou skupinu, propylovou skupinu, 2-methylpropylovou skupinu a butylovou skupinu; výraz „alkylová skupina se 4 až 6 atomy uhlíku“, jak je zde uveden, zahrnuje nasycené uhlovodíky s přímým nebo větveným řetězcem, které mají 4 až 6 atomů uhlíku, například 2-methylpropylovou skupinu, butylovou skupinu, 2-methylbutylovou skupinu, pentylovou skupinu, hexylovou skupinu apod.; výraz „alkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku“, jak je zde uveden, zahrnuje alkylovou skupinu se 4 až 6 atomy uhlíku a její nižší homology, které mají 3 atomy uhlíku, například propylovou skupinu a 1-methylovou skupinu; výraz alkylová skupina se 2 až 6 atomy uhlíku“, jak je zde uveden, zahrnuje alkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a její nižší homology, které mají 2 atomy uhlíku, například ethylovou skupinu; výraz „alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku“, jak je zde uveden, zahrnuje alkylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku a její nižší homology mající 1 atom uhlíku, jako například methylovou skupinu; výraz „alkylová skupina s 1 až 10 atomy uhlíku;, jak je zde uveden, zahrnuje alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku a její vyšší homology mající 7 až 10 atomů uhlíku, například heptylovou skupinu, oktylovou skupinu, nonylovou skupinu, decylovou skupinu, 1-methylhexylovou skupinu, 2-methylheptylovou skupinu apod.; výraz „alkenylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku“, jak je zde uveden, definuje uhlovodíkové radikály s přímým a větveným řetězcem, které obsahují jednu dvojnou vazbu a mají 3 až 6 atomů uhlíku, například 2propenylovou skupinu, 3-butenylovou skupinu, 2-butenylovou skupinu, 2-pentenylovou skupinu, 3-pentenylovou skupinu, 3-methyl-2-butenylovou skupinu apod.; a uhlíkový atom uvedené alkenylové skupiny se 3 až 6 atomy uhlíku, který je navázán na atom dusíku, je výhodně nasycený; výraz „cykloalkylová skupina se 3 až 6 atomy uhlíku“, jak je zde použit, je generickým označením pro cyklopropylovou skupinu, cyklobutylovou skupinu, cyklopentylovou skupinu a cyklohexylovou skupinu; výraz „cykloalkylová skupina se 3 až 7 atomy uhlíku“, jak je zde použit, zahrnuje cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku a cykloheptylovou skupinu; výraz „alkandiylová skupina s 1 až 2 atomy uhlíku“, jak je zde použit, zahrnuje methylenovou skupinu, 1,2-ethandiylovou skupinu a 1,1-ethandiylovou skupinu; výraz „alkandiylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku“, jak je zde uveden, zahrnuje alkandiylovou skupinu s 1 až 2 atomy uhlíku a její vyšší homology, což jsou nasycené dvouvalenční uhlovodíkové radikály s přímým nebo
-4CZ 293127 B6 větveným řetězcem, které mají 3 atomy uhlíku, například 1,3-propandiylová skupina, 1,2propandiylová skupina; výraz „alkandiylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku“, jak je zde uveden, zahrnuje alkandiylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku a její vyšší homology, které mají 4 atomy uhlíku, například 1,4—butandiylovou skupinu, 2-methyl-l,3-propandiylovou skupinu apod.
Výraz „halogenalkandiylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku“, jak byl použit v předcházejících definicích a bude použit v následujících definicích, je definován jako mono- nebo polyhalogensubstituovaná alkandiylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, zejména alkandiylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku substituovaná alespoň jedním atomem fluoru.
Farmaceuticky přijatelné kyselinové adiční soli, jak jsou zmíněny výše, zahrnují kyselinové adiční solné formy, které lze běžně získat zpracováním bazické formy sloučenin obecného vzorce (I) vhodnými kyselinami jako jsou anorganické kyseliny, například kyselina halogenovodíková, například kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná a podobné kyseliny; nebo organické kyseliny, například kyselina octová, kyselina hydroxyoctová, kyselina propanová, kyselina mléčná, kyselina pyrohroznová, kyselina oxazolová, kyselina malonová, kyselina sukcinová, kyselina maleinová, kyselina fumarová, kyselina jablečná, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina methansulfonová, kyselina ethansulfonová, kyselina benzensulfonová, kyselina /Moluensulfonová, kyselina cyklámová, kyselina salicylová, kyselina p-aminosalicylová, kyselina pamoová apod. Na druhou stranu lze uvedené kyselinové adiční solné formy převést na volné bazické formy ošetřením vhodnou bází.
Sloučeniny obecného vzorce (I), obsahující kyselinový proton, mohou být rovněž převedeny na svou netoxickou kovovou nebo aminovou adiční solnou formu ošetřením vhodnou organickou nebo anorganickou bází. Vhodné bazické solné formy zahrnují například amoniové soli, soli alkalických kovů a kovů alkalických zemin, například lithné, sodné, draselné, hořečnaté a vápenaté soli, soli s organickými bázemi, například benzathinové, TV-methyl-D-glukaminhydrabaminové soli a soli s aminokyselinami, například arginin, lysin apod.
Výraz „adiční sůl“, jak je zde uveden rovněž zahrnuje hydráty a rozpouštědlové adiční formy, které jsou sloučeniny obecného vzorce (I) schopny tvořit. Příkladem těchto forem jsou například hydráty, alkoholáty apod.
Výraz „V-oxidové formy sloučeniny obecného vzorce (I)“, jak je zde uveden, zahrnuje ty sloučeniny obecného vzorce (I), ve kteiých je alespoň jeden atom dusíku zoxidován na takzvaný N-oxid.
Výraz „stereochemicky izomemí formy“, jak je zde použit, zahrnuje všechny možné izomemí formy, které mohou sloučeniny obecného vzorce (I) vykazovat. Není-li stanoveno jinak, označuje chemické označení sloučeniny směs všech možných stereochemicky izomemích forem, přičemž uvedené směsi obsahují všechny diastereomery a enantiomery základní molekulové struktury. Konkrétněji mohou mít stereogenické středy konfiguraci R- nebo S-konfiguraci.
Výraz „sloučeniny obecného vzorce (I)“, jak je zde použit, zahrnuje všechny N-oxidové formy farmaceuticky přijatelné kyselinové nebo bazické adiční soli a všechny stereoizomemí formy.
Některé sloučeniny obecného vzorce (I) a některé meziprodukty podle vynálezu mohou obsahovat asymetrický uhlíkový atom. Stereochemicky čisté izomemí formy uvedených sloučenin a uvedených meziproduktů lze získat aplikací známých postupů. Diastereoizomery lze například separovat fyzikálními metodami, například selektivní krystalizací nebo chromatografickými technikami, například roztřepáváním, kapalinovou chromatografíí a podobnými metodami. Jednotlivé enantiomery lze získat zracemických směsí převedením uvedených racemických směsí pomocí vhodných rozpouštěcích činidel, jakými jsou například chirální kyseliny, ve směsi diastereomemích solí nebo sloučenin, které se následně fyzikálně separují, například pomocí selektivní krystalizace nebo chromatografických technik, zejména pomocí kapalinové chroma-5CZ 293127 B6 tografie a podobných metod, a takto separované diastereomemí soli nebo sloučeniny se nakonec převedou na odpovídající enantiomeiy. Stereochemicky čisté izomemí formy lze rovněž získat ze stereochemicky čistých izomemích forem příslušných meziproduktů a výchozích materiálů za předpokladu, že použité reakce proběhnou stereospecifícky. Stereochemicky čisté a směsové 5 izomemí formy sloučenin obecného vzorce (I) rovněž spadají do rozsahu vynálezu.
Alternativní způsob separace enantiomemích forem sloučenin (I) a meziproduktů zahrnuje kapalinovou chromatografií, zejména kapalinovou chromatografii, používající chirální stacionární fázi.
Sloučeniny obecného vzorce (I) jsou považovány za nové za předpokladu, že neznamenají:
1.3- dihydro-l-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)propyl]-2íř-imidazol-2-on;
1.3- dihydro-l-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)propyl]-5-methyl-2J/-imidazol-2-on;
1-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-l ,3,4,5-tetrahydro-2H-imidazol-2-on;
1.3- dihydro-l-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-2//-imidazol-2-on;
1-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)propyl]-l,3,4,5-tetrahydro-27f-imidazol-2-on;
1-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-1,3-dihydro-2J7-imidazol-2-on;
1.3- bis[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-l,3,4,5-tetrahydro-2Z7-imidazol-2-on; nebo
1-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-3-fenylmethyl-l,3,4,5-tetrahydro-2Z7-imidazol-2-on.
Vynález se týká nových sloučenin, majících obecný vzorec (!')
jejich V-oxidových forem, farmaceuticky přijatelných kyselinových nebo bazických adičních solí 25 a stereochemicky izomemích forem, ve kterých:
R1 a R2 znamenají každý nezávisle atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; difluormethylovou skupinu; trifluormethylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nasycený pěti-, šesti- nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo 30 dva heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku; indanylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2-heptenylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-heptanylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými z arylové skupiny, pyridylové skupiny, thienylové skupiny, furanylové skupiny, 35 cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a nasycenými pěti-, šesti- nebo sedmičlenným heterocyklem obsahujícím jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku;
R3 znamená atom vodíku, halogen nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R4 znamená atom vodíku; halogen; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; trifluormethylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; karboxylovou skupinu; alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; arylovou skupinu; Het1; nebo alkylovou skupinu s 1 až 6
-6CZ 293127 B6 atomy uhlíku substituovanou kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinou nebo Het1; nebo
R4 znamená radikál obecného vzorce:
-O-R6 (a-1); nebo
-NH-R7 (a—2);
ve kterém R6 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci^alkyl)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
R7 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo d^C^alkyljaminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
R5 znamená atom vodíku, halogen, hydroxyskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
R4 a R5 mohou společně tvořit dvouvalenční radikál obecného vzorce:
4CH2)n- -CH2-CH2-O-CH2-CH2- -CH2-CH2-N(Rs>CH2-CH2- -ch2-ch=ch-ch2- (b-1); (b-2); (b-3); nebo (b—4);
ve kterém n znamená 2, 3, 4 nebo 5;
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo p-toluensulfonylovou skupinu;
Y znamená přímou vazbu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
-A-B- znamená dvouvalenční radikál obecného vzorce:
-CR9=CR10- (c-l); nebo
-CHR9-CHR10- (c-2);
ve kterém každé R9 a R10 nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
L znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny tvořené hydroxyskupinou, alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono- a di(Ci_4alkyI)aminoskupinou, arylovou skupinou a Het2; alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku substituovanou arylovou skupinou; piperidylovou skupinu; piperidylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupíCZ 293127 B6 nou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonylovou skupinu;
aryl znamená fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou nedním, dvěma nebo třemi substituenty, vybranými z množiny zahrnující halogenoskupinu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
Het1 znamená pyridyl; pyridyl substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; furanylovou skupinu; furanylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; thienylovou skupinu; thienylovou skupinu substituovanou alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxypyridylovou skupinu; hydroxypyridinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ci^alkoxyCi^alkylovou skupinu; imidazolylovou skupinu; imidazolylovou skupinu; imidazolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; thiazolylovou skupinu; thiazolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; oxazolylovou skupinu; oxazolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; izochinolylovou skupinu; izochinolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; chinolinonylovou skupinu; chinolinonylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; morfolinylovou skupinu; piperidylovou skupinu; piperidylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; piperazinylovou skupinu; piperazinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; a
Het2 znamená morfolinylovou skupinu; piperidylovou skupinu; piperidinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; piperazinylovou skupinu; piperazinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; pyridylovou skupinu; pyridylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; furylovou skupinu; furylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; thienylovou skupinu nebo thienylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku;
za předpokladu, že sloučenina neznamená:
1.3- dihydro-l-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)propyl]-277-imidazol-2-on;
1.3- dihydro-l-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)propyl]-5-methyl-2/Z-imidazol-2-on;
1-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-l,3,4,5-tetrahydro-2H-imidazol-2-on;
1.3- dihydro-l-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-27/-imidazol-2-on;
1-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)propyl]-l,3,4,5-tetrahydro-2/Z-imidazol-2-on;
1-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-l,3-dihydro-27/-imidazol-2-on;
1.3- bis[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-l,3,4,5-tetrahydro-277-imidazol-2-on; nebo
1-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-3-fenylmethyl-l,3,4,5-tetrahydro-27f-imidazol-2-on.
Podskupiny, které budou definovány dále, jsou popsány jako podskupiny obecného vzorce (I) a znamenají rovněž podskupiny obecného vzorce (Γ).
-8CZ 293127 B6
První sada příslušných skupin obecného vzorce (I) nebo obecného vzorce (Γ) sestává z těchto sloučenin, ve kterých se aplikovala alespoň jedna z následujících podmínek:
a) R1 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; difluormethylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; tetrahydrofuranylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2-heptenylovou skupinu; arylsulfonylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo tetrahydrofuranylovou skupinou; a R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, difluormethylovou skupinu nebo trifluormethylovou skupinu;
b) R3 znamená atom vodíku;
c) R4 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, hydroxyskupinu, alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu,halogen, aminoskupinu, kyanoalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu, aiylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, Het'Ci_6-alkylovou skupinu s R5 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo hydroxyskupinu, výhodně R4 a R5 každý nezávisle znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
d) R4 a R5 společně tvoří radikál obecného vzorce (b-1) nebo (b-2), výhodně radikál obecného vzorce (b-1), ve kterém n znamená 2;
e) Y znamená přímou vazbu, methyl nebo 1,2-ethandiyl, výhodně Y znamená methylen;
f) L znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou alkenylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, Ci_6alkyloxykarbonylCi_6alkylovou skupinou nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém zbytku, výhodně L znamená atom vodíku;
g) -A-B- znamená dvouvalenční radikál obecného vzorce (c—1) nebo (c-2), výhodně bivalentní radikál obecného vzorce (c-1), ve kterém jak R9 tak R10 znamená atom vodíku.
Zajímavá podskupina v rámci první sady skupin sestává z těch sloučenin obecného vzorce (I) nebo sloučenin obecného vzorce (Γ), ve kterých R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku a R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
Další zajímavá podskupina v rámci první sady skupin sestává z těch sloučenin obecného vzorce (I) nebo sloučenin obecného vzorce (Γ), ve kteiých Y znamená methylen.
Druhá sada příslušných skupin sloučenin obecného vzorce (I) nebo sloučeniny obecného vzorce (Γ) sestává z těch sloučenin, ve kterých se aplikovala alespoň jedna z následujících podmínek:
1) R1 znamená atom vodíku; nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z tomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku;
bicyklo[2.2.1]-heptenylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
arylsulfonylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty z nichž každý je nezávisle zvolen z množiny zahrnující pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, síry, nebo dusíku;
-9CZ 293127 B6
2) R2 znamená atom vodíku; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nasycený pěti—, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku; indonylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2heptenylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2-heptanylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty z nichž každý je nezávisle zvolen z množiny zahrnující arylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, thienylovou skupinu, furanylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a nasycený pěti-, šestinebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, síry, nebo dusíku;
3) R3 znamená halogenu nebo alkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
4) R4 znamená halogen; trifluormethylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; arylovou skupinu; Het1; nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinou nebo Het1; nebo
R4 znamená radikál obecného vzorce:
-O-R6
-NH-R7 (a-1); nebo (a-2);
ve kterém R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci^alkyl)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di-(Ci^ialkyl)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
5) R5 znamená halogen;
6) R5 znamená atom vodíku a R4 neznamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
7) R4 a R5 společně tvoří dvouvalenční radikál obecného vzorce:
-(CH2)n-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH20-1);
0-2);
(b—3); nebo ve kterém n znamená 2,3,4 nebo 5;
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo /Moluensulfonovou skupinu;
-10CZ 293127 B6
8) -A-B- znamená dvouvalenční radikál obecného vzorce (c-2);
9) L znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou nebo alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku substituovanou arylovou skupinou; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonylovou skupinu.
Zajímavá podskupina v uvedené druhé sadě skupin sestává z těch sloučenin obecného vzorce (I) nebo sloučenin obecného vzorce (I'), ve kterých:
R4 znamená halogen; trifluormethylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; arylovou skupinu; Het1; nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinou nebo Het1; nebo
R4 znamená radikál obecného vzorce:
-O-R6 (a-l); nebo
-NH-R7 (a-2);
ve kterém R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci_4alkyl)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
R7 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci_4alkyl)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou; nebo
R5 znamená halogen; nebo
R4 a R5 mohou společně tvořit dvouvalenční radikál obecného vzorce:
4CH2)n- (b-1);
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2);
-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b-3); nebo
-CH2-CH=CH-CH2- (b-4);
ve kterém n znamená 2, 3, 4 nebo 5;
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo p-toluensulfonylovou skupinu.
Další zajímavá podskupina v uvedené druhé sadě skupin sestává z těch sloučenin obecného vzorce (I) nebo sloučenin obecného vzorce (Γ), ve kterých R1 znamená atom vodíku; nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy, vybrané z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku; bicyklo[2.2.1]-2-heptenylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty z nichž každý je
-11 CZ 293127 B6 nezávisle zvolen z množiny zahrnující pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, fúranylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, síry, nebo dusíku.
Třetí sada příslušných skupin sloučenin obecného vzorce (I) nebo sloučenin obecného vzorce (Γ) sestává z těch sloučenin, ve kterých se aplikovala alespoň jedna následující podmínka:
1) R1 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; difluormethylovou skupinu, trifluoromethylovou skupinu; nasycený pěti-; šesti-; nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku; indanylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2-heptenylovou skupinu, bicyklo[2.2.1]-2-heptanylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty z nichž každý je nezávisle zvolen z množiny zahrnující arylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, fúranylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, síry, nebo dusíku;
2) R2 znamená atom vodíku; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku; indanylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2heptenylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2-heptanylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty z nichž každý je nezávisle zvolen z množiny zahrnující arylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, fúranylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a nasycený pěti-, šestinebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, síry, nebo dusíku;
3) R4 znamená halogen; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; arylovou skupinu; Het1; nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou aminoskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinou nebo Het1; nebo
R4 znamená radikál obecného vzorce:
-O-R6
-NH-R7 (a—1); nebo (a-2);
ve kterém R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci^alkyl)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
R7 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, aminoskupinou, mono- nebo di(CMalkyl)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
4) R5 znamená halogen;
-12CZ 293127 B6
5) R4 a R5 společně tvoří dvouvalenční radikál obecného vzorce:
-(CH2)n- -CH2-CH2-O-CH2-CH2- -CH2CH2-N(R8)-CH2-CH2- -CH2-CH=CH-CH2- (b-l); (b-2); (b-3); nebo
ve kterém n znamená 2, 3,4 nebo 5;
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo /j-toluensulfonovou skupinu;
6) -A-B- znamená dvouvalenční radikál obecného vzorce (c-2).
Zajímavou skupinu ve třetí sadě skupin tvoří ty sloučeniny obecného vzorce (I) nebo sloučeniny obecného vzorce (Γ), ve kterých R4 znamená halogen; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; arylovou skupinu; Het1; nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou aminoskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinou nebo Het1; nebo
R4 znamená radikál obecného vzorce:
-O-R6 (a—1); nebo
-NH-R7 (a-2);
ve kterém R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci_4alkyl)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
R7 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, aminoskupinou, mono- nebo di(CMalkyl)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou; nebo
R5 znamená halogenoskupinu; nebo
R4 a R5 společně tvoří dvouvalenční radikál obecného vzorce:
4CH2)n-CH2-CH2-O-CH2-CH2-CHz-CHz-N^j-CHj-CHz-CH2-CH=CH-CH2- (b-l); (b-2); (b-3); nebo (b-4);
ve kterém n znamená 2, 3,4 nebo 5;
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo p-toluensulfonylovou skupinu.
Další zajímavá podskupina v uvedené třetí sadě skupin sestává ze sloučenin obecného vzorce (I) a sloučenin obecného vzorce (Γ), ve kterých R1 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až
-13CZ 293127 B6 atomy uhlíku; difluormethylovou skupinu; trifluormethylovou skupinu; nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku; indanylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2-heptenylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2-heptanylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty z nichž každý je nezávisle zvolen z množiny zahrnující arylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furanylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, síry, nebo dusíku.
Čtvrtá sada příslušných skupin sloučenin obecného vzorce (I) nebo sloučenin obecného vzorce (Γ) sestává z těch sloučenin, ve kterých byla aplikována alespoň jedna z následujících podmínek:
1) R1 znamená atom vodíku; nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku; indanylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2-heptenylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2-heptanylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty z nichž každý je nezávisle zvolen z množiny zahrnující arylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, thienylovou skupinu, furanylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, síry, nebo dusíku;
2) R2 znamená atom vodíku; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu súy nebo atomu dusíku; indanylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2heptenylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2-heptenylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty z nichž každý je nezávisle zvolen z množiny zahrnující arylovou skupinu, pyridinylovou skupinu, thienylovou skupinu, furanylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, síry, nebo dusíku;
3) R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; trifluormethylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; karboxylovou skupinu; alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo
R4 znamená radikál obecného vzorce:
-NH-R7 (a—1); nebo (a-2);
ve kterém R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo difCr^alkyljamino skupinou, Het1 nebo aiylovou skupinou;
R7 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou,
-14CZ 293127 B6 alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di(C]_4alkyl)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
4) R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
5) R4 a R5 společně tvoří dvouvalenční radikál obecného vzorce:
~(CH2)n- (b—1);
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b—2);
-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b—3); nebo
-CH2-CH=CH-CH2- (b-4);
ve kterém n znamená 2,3,4 nebo 5; '
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo />-toluensulfonovou skupinu;
6) -A-B- znamená dvouvalenční radikál obecného vzorce (c-2).
Zajímavou podskupinu ve čtvrté sadě skupin tvoří ty sloučeniny obecného vzorce (I) nebo sloučeniny obecného vzorce (I'), ve kterých
R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; trifluormethylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; karboxylovou skupinu; alkyloxykarbonylovou skupinu 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo
R4 znamená radikál obecného vzorce:
-O-R6 (a—1); nebo
-NH-R7 (a-2);
ve kterém R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci 4alkyl)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
R7 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou; karboxylovou skupinou; alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci^alkyl)ammoskupinou, Het1 nebo aiylovou skupinou; nebo
R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
R4 a R5 společně tvoří dvouvalenční radikál obecného vzorce:
-(CH2)n-CH2-CH2-O-CH2—CH2-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-CHz-CH=CH-CHr- (b-1); (b-2); (b—3); nebo (b-4);
-15CZ 293127 B6 ve kterém n znamená 2, 3, 4 nebo 5;
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo p-toluensulfonylovou skupinu.
Další zajímavá podskupina uvedené čtvrté sady skupin sestává z těch sloučenin obecného vzorce (I) nebo sloučenin obecného vzorce (I'), ve kterých R1 znamená atom vodíku; nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku; indanylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2-heptenylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2-heptanylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty z nichž každý je nezávisle zvolen z množiny zahrnující arylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furanylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, síry, nebo dusíku.
Výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny obecného vzorce (I) nebo sloučeniny obecného vzorce (Γ), ve kterých R4 znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou aminoskupinou nebo alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; nebo
R4 znamená radikál obecného vzorce:
-O-R6 (a—1); nebo
-NH-R7 (a-2);
ve kterém R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci^alkyl)aminoskupinou, Heť nebo arylovou skupinou;
R7 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou; karboxylovou skupinou; alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di(C í^alkyl)aminoskupinou, Heť nebo arylovou skupinou; nebo
R4 a R5 společně tvoří dvouvalenční radikál obecného vzorce:
-(CHzV (b—1);
-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2);
-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b—3); nebo
-CH2-CH=CH-CH2- (b—4);
ve kterém n znamená 2, 3,4 nebo 5;
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo /z-toluensulfonylovou skupinu.
-16CZ 293127 B6
Rovněž výhodnými sloučeninami jsou ty sloučeniny obecného vzorce (I) nebo sloučeniny obecného vzorce (Γ), ve kterých R1 znamená atom vodíku; nasycený pěti- šesti- nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy, vybrané z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku; bicyklo[2.2.1]-2-heptenylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty z nichž každý je nezávisle zvolen z množiny zahrnující pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furanylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, síry, nebo dusíku.
Výhodnějšími sloučeninami jsou ty sloučeniny obecného vzorce (I) nebo sloučeniny obecného vzorce (Γ), ve kterých R1 znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo methylovou skupinu substituovanou cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku, R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, R3 znamená atom vodíku, R4 znamená alkylovou skupinu 1 až 6 atomy uhlíku, R5 znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo R4 a R5 společně tvoří radikál obecného vzorce (b-1), ve kterém n znamená 2, -AB- znamená dvouvalenční radikál obecného vzorce (c—1), ve kterém jak R9, tak R10 znamená atom vodíku, Y znamená methylen a L znamená atom vodíku.
Nejvýhodnější sloučeniny se zvolí z l-[[l-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]cyklopropyl]methyl]-l,3-dihydro-2/f-imidazol-2-onu; l-[2-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-2methylpropyl]-l,3-dihydro-2/f-imidazol-2-onu; l-[2-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]propyl]-l,3-dihydro-277-imidazol-2-onu a l-[2-[3-(cyklopentylmethoxy)-4-methoxyfenyl]propyl]-l,3-dihydro-277-imidazol-2-onu; jejich farmaceuticky přijatelných kyselinových nebo bazických adičních solí a stereochemicky izomemí formy.
R1 až R10, Y, -A-B- a L, jak jsou zde použity, jsou, není-li stanoveno jinak, definovány stejně jako v případě obecného vzorce (I).
Sloučeniny obecného vzorce (I) lze obecně připravit TV-alkylací l,3-dihydro-2ZZ-imidazol-2onového derivátu obecného vzorce (Π) vhodně substituovaným alkylačním činidlem obecného vzorce (ΠΙ), ve kterém W1 znamená reakční odsupující skupinu, jakou je například atom halogenu.
(no
Uvedenou alkylaci lze běžně provádět v přítomnosti báze, jakou je například hydrid sodný, butyllithium nebo nátrium bis(trimethylsilyl)amid, v reakčně inertním rozpouštědle, jakým je například tetrahydrofuran, případně chlazený na ledové lázni. Reakce se výhodně provádí pod reakčně inertní atmosférou, například pod dusíkem bez přítomnosti kyslíku. Přidání korunového etheru, například 1, 4, 7, 10, 13, 16-hexaoxacyklooktadekanu apod., do reakční směsi nebo komplexotvomého činidla, jakým je například tris[2-(2-methoxyethoxy)]ethanamin apod., může být výhodné. Míchání může reakci urychlit. V případě, kdy se v uvedené TV-alkylační reakci použijí meziproduktů obecného vzorce (Π), ve kteiých je L nahrazeno vhodnou ochrannou skupinou, lze sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých L znamená atom vodíku, tj. sloučeniny obecného vzorce (I-a), získat použitím v daném oboru známých reakcí, odstraňujících ochranné skupiny.
-17CZ 293127 B6
U tohoto a následujícího způsobu přípravy lze reakční produkty izolovat z reakčního média a, pokud je to žádoucí, dále čistit v daném oboru obecně známými metodami, například extrakcí, krystalizaci, triturací a chromatografii.
Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce (I) připravit reakcí organokovového meziproduktu obecného vzorce (IV), ve kterém M znamená vhodný kovový iont, nebo kovového komplexu, například Li+, (MgBr)+, B(OH)2+ nebo Sn(CH3)3 +, s vhodným derivátem, l,3-dihydro-277imidazol-2-onu obecného vzorce (V), ve kterém W2 znamená reakční odstupující skupinu, jakou je například atom halogenu. V případě, že R4 a R5 společně tvoří radikál obecného vzorce (b-1), (b-2), (b—3) nebo (b-4), může W2 rovněž znamenat kyanoskupinu, za předpokladu že meziproduktem obecného vzorce (TV) je Grignardovo činidlo.
(IV)
O
R* I + w2-c-Y-n n-l
R5 A—B (0 (V)
Uvedenou reakci lze provádět v reakčně inertním rozpouštědlem, jakým je například dimethoxyethan, tetrahydrofuran nebo diethylether. Míchání a ohřívání může reakci urychlit. V případě, kdy se v uvedené reakci použijí meziprodukty obecného vzorce (V), ve kterých je L nahrazeno vhodnou ochrannou skupinou, lze sloučeniny obecného vzorce (I), ve kterých L znamená atom vodíku, tj. sloučeniny obecného vzorce (I-a), získat v daném oboru známými reakcemi, používanými pro odstraňování ochranných skupin.
Sloučeniny obecného vzorce (I-a), ve kterých -A-B- znamená radikál obecného vzorce (c-l), tj. sloučeniny obecného vzorce (I-a-1), lze běžně připravit cyklizací meziproduktu obecného vzorce (VI) nebo jeho funkčního derivátu v přítomnosti vhodné kyseliny, jakou je například kyselina chlorovodíková.
R4 O > n
O-CMalkyl
C—Y-NH-C-NH-CH-C—O-CMaIkyl R5 R10 R9 (VD
(I-a-1)
Uvedená cyklizace může probíhat v reakčně inertním rozpouštědle, jakým je například voda, methanol nebo jejich směs. Míchání a ohřívání může reakci urychlit.
Konkrétně sloučeniny obecného vzorce (I-a-1), ve kterých R5 znamená hydroxyskupinu a Z znamená methylenovou skupinu, tj. sloučeniny obecného vzorce (I-a-1-1), lze připravit cyklizací meziproduktu obecného vzorce (VI-1), ve kterém P znamená atom vodíku nebo výhodně trimethylsilylovou ochrannou skupinu nebo její funkční derivát, která je analogem cyklizace, použité při přípravě sloučeniny obecného vzorce (I-a-1) z meziproduktu obecného vzorce (VI).
-18CZ 293127 B6
R3
zP O i
O n C-CH2-NH-C-NH t R4
O-Cwalkyl -CH-C—R9 R’° O-CMalkyl
R3
O
(I-a-l-l)
Sloučeniny obecného vzorce (I-a-1) lze rovněž připravit kiystalizací meziproduktu obecného vzorce (VII) nebo jeho funkčního derivátu v přítomnosti vhodného izokyanátu, například izokyanátu draselného nebo trimethylsilylizokyanátu.
R4 O-CMalkyI izokyanát
C—Y-NH—CH-C—O-CMalkyl ——R5 R10 R9 (vn)
Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce (I—a—1) připravit uvedením meziproduktu obecného vzorce (VII) do reakce s vhodným kyanidem, jakým je například kyanid draselný, přičemž takto získaný odpovídající A-kyanidový derivát lze dále hydrolyzovat v přítomnosti kyseliny, jakou je například kyselina chlorovodíková, udržením bazické hodnoty pH reakční směsi. Takto připravený odpovídající močovínový derivát je následně dále cyklizován v přítomnosti přebytku kyseliny, jakou je například kyselina chlorovodíková, na sloučeninu obecného vzorce (I-a-1).
, yK p-CMalkyl
RíO-# V-C-Y-NH—CH-C—O—Cj^alkyl
W & ^9 r2o kyanid kyselina pH>7 přebytek kyseliny ------~ (Ϊ-3-1) (ΥΠ)
Sloučeniny obecného vzorce (I-a), ve kterých -A-B- znamená radikál obecného vzorce (c-2), tj. sloučeniny obecného vzorce (I-a-2), lze získat cyklizací meziproduktu obecného vzorce (VIII) nebo jeho funkčního derivátu v přítomnosti vhodného reakčního činidla, například fosgenu, močoviny nebo A,A-karbonyldiimidazolu.
Sloučeniny obecného vzorce (I) lze rovněž vzájemně převádět následujícími, v daném oboru známými, postupy, jejichž cílem je transformace funkční skupiny.
Sloučeniny obecného vzorce (I), ve kteiých L neznamená atom vodíku, tj. sloučeniny obecného vzorce (I—b), lze například připravit uvedením sloučeniny obecného vzorce (I-a) do reakce s L-W3 (IX), ve které L má stejný význam jako L, definované v souvislosti s obecným vzor-19CZ 293127 B6 cem (I), ale neznamená atom vodíku a W3 znamená reakční odstupující skupinu, jakou je například atom halogenu.
Pro převedení sloučenin obecného vzorce (I-a) na sloučeniny obecného vzorce (I-b) lze rovněž použít v daném oboru známé adiční reakce.
Sloučeniny obecného vzorce (I-b), ve kterých -A-B- znamená radikál obecného vzorce (c-2), tj. sloučeniny obecného vzorce (I-b-2), lze připravit hydrogenaci sloučeniny obecného vzorce (I-b), ve kterých -A-B- znamená radikál obecného vzorce (c-1), tj. Sloučenin obecného vzorce (I—b—1) pomocí vdaném oboru známých hydrogenačních technik. Jako vhodné hydrogenační činidlo lze například použít palladium nebo platinu, nesené například na aktivním uhlí.
Sloučeniny obecného vzorce (I—a—1) lze připravit dehydrogenací sloučenin obecného vzorce (I-a-2) pomocí známých dehydrogenačních technik. Jako dehydrogenační techniku lze například použít vaření sloučeniny obecného vzorce (I-a-2) pod zpětným chladičem v reakčně inertním rozpouštědle, jakým je například p-xylen, v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například palladia nebo platiny, nesené například na aktivním uhlí.
Sloučeniny obecného vzorce (I) lze rovněž převést na odpovídající jV-oxidové formy následujícími, v daném oboru známými, postupy používanými pro převedení třívalenčního dusíku na jeho Y-oxidovou formu. Uvedenou 7V-oxidovou reakci lze obecně provádět uvedením výchozího materiálu obecného vzorce (I) do reakce s 3-fenyl-2-(fenylsulfonyl)oxaziridinem nebo s vhodným organickým nebo anorganickým peroxidem. Vhodné anorganické peroxidy zahrnují například peroxid vodíku, peroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například peroxid sodný, peroxid draselný. Vhodné organické peroxidy mohou zahrnovat peroxykyseliny, jako například kyselina benzenskarboperoxová nebo kyselina benzenkarboperoxová substituována halogenem, například kyselina 3-chlorobenzenkarboperoxová, kyselina peroxoalkanové kyseliny, například kyselinu peroxooctovou, alkylhydroperoxidy, například t-butylhydroperoxid. Vhodnými rozpouštědly jsou například, voda, nižší alkoholy, například ethanol apod., uhlovodíky, nižší alkoholy, například ethanol apod., uhlovodíky, například toluen, ketony, například 2butanon, halogenované uhlovodíky, například dichloromethan a směsi těchto rozpouštědel.
Výše zmíněné meziprodukty lze připravit následujícími v daném oboru známými, technikami.
Meziprodukty obecného vzorce (VI) lze připravit A-acylací aminu obecného vzorce (X) fenylchloroformiátem nebo jeho funkčním derivátem, přičemž tato A-acylace se běžně provádí v reakčně inertním rozpouštědle, jakým je například dichloromethan, benzen nebo toluen, případně chlazeném na ledové lázni a v přítomnosti báze, například Ν,Ν-diethylethanaminu nebo hydrogenuhličitanu sodného. Takto získaný meziprodukt lze následně uvést do reakce s 2,2dialkyloxyethanaminem s 1 až 4 atomy uhlíku v alkyloxyskupině nebo jeho funkčním derivátem za vzniku meziproduktu obecného vzorce (VI). Uvedená reakce se může běžně provádět v reakčně inertním rozpouštědle, jakým je například 1,4-dioxan, v přítomnosti báze, například Α,Α-diethanaminu, a případně v přítomnosti katalyzátoru, jakým může být například N,Ndimethylpyridinamin. Míchání a zvýšené teploty mohou reakci urychlit.
-20CZ 293127 B6
Meziprodukty obecného vzorce (VI) lze dále přímo připravit uvedením meziproduktu obecného vzorce (X) do reakce s vhodným reakčním činidlem, jakým je například 2,2-dialkyloxyethanizokyanátem s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkyloxyskupině, fenyl[2,2-di(alkyloxy)ethyl]5 karbamátem s 1 až 6 atomy uhlíku v každé alkyloxyskupině nebo funkčním derivátem některého z uvedených reakčních činidel.
O-CMalkyl
O=C=N-CH-C— O-CMalkyI Ř‘° Ř?
nebo (VD
O O-CMalkyl
O-C-NH-CH-C— O-CMalkyl Ř10 R9
Meziprodukty obecného vzorce (VI-1) lze konkrétně připravit uvedením meziproduktu obecného vzorce (X), ve kterém R5 znamená hydroxyskupinu nebo výhodně chráněnou hydroxyskupinu, 10 přičemž ochrannou skupinou P je trimethylsilylová ochranná skupina nebo její funkční derivát, aY znamená methylen, tj. meziproduktu obecného vzorce (X-l), do reakce s7V-[2,2-dialkylethyl]-12ř-imidazol-l-karboxamidem s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkylové skupině nebo s jeho funkčním derivátem.
O-CMalkyl
i N—C-NH-CH-C—R9 i„ l
R10 O-CMalkyl (VI-I)
Meziprodukty obecného vzorce (VH) lze připravit uvedením aminu obecného vzorce (X) do reakce s meziproduktem obecného vzorce (XI), ve kterém W4 znamená odstupující reakční skupinu, například atom halogenu.
-21 CZ 293127 B6
O-Ci^alkyl + W4—CH—- Č— O-Cj^alkyl
R10 R9 (XI) (VID
Meziprodukty obecného vzorce (VII) lze alternativně připravit uvedením meziproduktu obecného vzorce (ΙΠ) do reakce s 2,2-(dialkyloxy)ethanaminem s 1 až 4 atomy uhlíku v každé alkyloxyskupině nebo jeho funkčním derivátem.
Rl o—Č—Y-W1 r2o (ΙΠ)
O-Ci.4alkyl
NH2-CH-C— O-CMaIkyJ
R’° R9 ----------------------- (VH)
Některé meziprodukty obecného vzorce (X) jsou popsány v dokumentu WO 92/00968, WO 93/15044 a WO 93/15045.
Meziprodukty obecného vzorce (X) lze konkrétně připravit uvedením meziproduktu obecného vzorce (ΙΠ) do reakce s meziproduktem obecného vzorce (ΧΠ), ve kterém M znamená vhodný kovový iont nebo iont methalokomplexu, například Li+ nebo (MgBr)+ a P znamená vhodnou ochrannou skupinu, například (l,l-dimethylethyl)oxykarbonylovou skupinu. Takto získané chráněné meziprodukty obecného vzorce (X) lze následně zbavit ochranné skupiny pomocí v daném oboru známých technik, například kyselinovou hydrolýzou.
M-N
(ΧΠ) odstranění ochranné skupiny ------------- (X)
Meziprodukty obecného vzorce (X), ve kterém Y znamená přímou vazbu nebo alkandiylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, tj. že uvedená Y skupina je reprezentována Y' a uvedené meziprodukty mají obecný vzorec (X'), lze připravit redukcí nenasycené vazby uhlík-dusík v meziproduktech obecného vzorce (ΧΠΙ) vhodným redukčním činidlem, část v meziproduktech obecného vzorce (ΧΙΠ) může být rovněž nahražena funkčním derivátem této skupiny, například oximovým zbytkem.
-22CZ 293127 B6
redukce
Některé meziprodukty obecného vzorce (ΧΙΠ) jsou popsány v dokumentech WO 92/00968, WO 93/15044 a WO 93/15045.
Meziprodukty obecného vzorce (ΧΙΠ), ve kterých R4 a R5 společně tvoří radikál obecného vzorce (b—1) a Y' znamená přímou vazbu, tj. meziprodukty obecného vzorce (ΧΙΠ-b), lze připravit uvedením meziproduktu obecného vzorce (ΧΙΠ), ve kterém -C(R4R5)-Y'- znamená -CH2-, tj. meziproduktu obecného vzorce (ΧΠΙ-a), do reakce s Wó-CCH2)n-W6 (XV), ve kterém W6 znamená odstupující reakční skupinu, například atom vodíku a n znamená 2, 3, 4 nebo 5.
(ΧΠΙ-a) + W6—(CH^n-W6 (XV)
Uvedenou reakci lze běžně provádět v reakčně inertním rozpouštědle, například ve vodě, tetrahydrofuranu nebo dimethylsulfoxidu, a v přítomnosti benzyltriethylamoniumchloridu a bázi, jakou je například hydroxid sodný. Míchání a zvýšené teploty mohou reakci urychlit.
Meziprodukty obecného vzorce (X), ve kterém Y znamená methylenovou skupinu a R5 znamená atom vodíku, tj. meziprodukty obecného vzorce (X-a), lze připravit redukcí nitroderivátu obecného vzorce (XIV) vhodným redukčním činidlem, jako například tetrahydridohlinitanem lithným.
redukce
Meziprodukty obecného vzorce (X-l) lze připravit uvedením meziproduktu obecného vzorce (XVI), ve kterém R4 je omezeno pouze na ty skupiny, které neinterferují s reakcí, například atom vodíku případně substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku, arylovou skupinu a Het1, do reakce s trimethylsilylkyanidem nebo jeho funkčním derivátem v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jakým může být například jodid zinečnatý a v reakčně inertním rozpouštědle, jakým je například dichlormethan. Takto vzniklé meziprodukty obecného vzorce (ΧΠΙ), ve kterých Y' znamená přímou vazbu a Rs znamená hydroxyskupinu nebo výhodně chráněnou hydroxyskupinu, přičemž ochrannou skupinou P je trimethylsilylová ochranná skupina nebo její funkční derivát, mají obecný vzorec (ΧΙΠ-c). Nitrilový derivát obecného vzorce (ΧΠΙ-c) lze pomocí v daném oboru známých technik, například pomocí redukce v přítomnosti katalyzátoru, jakým může být Raneyův nikl, redukovat na odpovídající amin obecného vzorce (X-l).
-23CZ 293127 B6
(XVI) (XllI-c) (X-l)
Sloučeniny obecného vzorce (I), jejich 7V-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné kyselinové nebo bazické adiční soli a stereochemicky izomemí formy jsou možnými inhibitory fosfodiesterázových (PDE) izoenzymů rodiny IV (cAMP-specifícké rodiny).
cAMP (adenosinový cyklický 3',5'-monofosfát) je druhým klíčovým messengerem, jehož koncentrace ovlivňuje příslušné buněčné aktivity přes aktivity enzymů, jakými jsou například kinázy. Je známo, že PDE IV hydrolyzuje cAMP na odpovídající neaktivní 5'-monofosfátový metabolit. Inhibice PDE IV tedy vede ke zvýšení hladin cAMP v příslušných buňkách, například v buňkách respiračního hladkého svalu, s v celé řadě zánětlivých buněk, určitých lymfocytech, například basofílech, neutrofilech a eosinofilech, monocytech a žímých buňkách. Zdá se, že velké množství alergických, atopických a zánětlivých onemocnění způsobí abnormální koncentrace PDE IV, které vedou ke snížení cAMP hladin a způsobují přecitlivělost takto ovlivněných buněk na excitační stimuly. (Příkladem uvedené přecitlivělosti je například nadměrné uvolňování histaminu z basofilů a žímých buněk nebo nadměrná tvorba hyperoxidového aniontového radikálu eosinofily). Sloučeniny podle vynálezu, které mají potenciální inhibiční vlastnosti, pokud jde o fosfodiesterázu IV, jsou jak se zdá použitelnými činidly při zmírňování a/nebo léčení alergických, atopických a zánětlivých onemocnění. Funkčními účinky PDE IV inhibitorů je například uvolnění respiračního hladkého svalu, bronchodilace, inhibice shlukování krevních destiček a inhibice uvolňování mediátoru bílých krvinek. Příkladem alergických onemocnění je bronchiální astma, cheilitida, konjunktivitida, kontaktní dermatitida a ekzém, dráždivě střevní onemocnění, kopřivka, vaskulitida, vulvitida; příkladem atopických onemocnění je dermatitida a ekzém, astma, alergická rýma a příbuznými chorobami jsou například opar a další hyperproliferační onemocnění.
Vynález se tedy rovněž týká sloučenin obecného vzorce (I), které byly definovány výše a které jsou použitelné v lékařství, zejména jako antiastmatická léčiva nebo jako léčiva pro léčení atopických onemocnění. Sloučeniny podle vynálezu mohou být tedy použity pro výrobu léčiva pro léčení astmatických nebo atopických onemocnění, zejména pro léčení atopické dermatitidy.
PDE IV inhibiční aktivita sloučenina obecného vzorce (I) může být demonstrována pomocí testu „inhibice rekombinantní lidské lymfocytové (MNL) fosfodiesterázy typu IV B, produkované v buňkách hmyzu bakulovirovým vektorem“. Pro demonstraci užitečnosti sloučenin obecného vzorce (I) při léčení popsaných alergických, atopických a zánětlivých onemocnění lze použít celou řadu in vivo a in vitro testů. Takovými testy je například test „Zúžení průdušnice morčete in vitro“, „Zúžení průdušnice morčete in vivo“ a in vivo test „Dextranem indukované tvorby edému v uchu myši“.
Sloučeniny podle vynálezu mají pouze velmi nízkou inhibiční aktivitu na fosfodiesterázové izoenzymy rodiny ΙΠ (cGMP-inhibované rodiny). Inhibice, zejména PDE ΙΠ, vede ke zvýšení cAMP v srdečním svalu, což ovlivňuje kontrakční sílu srdce a rovněž uvolnění srdce. Je zřejmé, že při léčení opsaných alergických, atopických a zánětlivých onemocnění je ovlivnění kardiovaskulární činnosti nežádoucí. Sloučeniny podle vynálezu tedy inhibují PDE IV při koncentracích o mnoho nižších, než jsou koncentrace, které neinhibují PDE ΙΠ, takže jejich terapeutické použití lze řídit tak, aby se vyloučily veškeré vedlejší kardiovaskulární účinky.
-24CZ 293127 B6
V daném oboru známé PDE IV inhibitory mají často nežádoucí vedlejší účinky na trávicí trakt, které lze demonstrovat pomocí testu „Trávicího vyprazdňování kalorické potravy u krys“.
Označení PDE ΠΙ a IV, představují označení podle klasifikace J. A. Beavoa a D. H. Reifsnydera, TIPS Reviews, duben 1990, str. 150 až 155.
Sloučeniny podle vynález mají rovněž cytokinovou inhibiční aktivitu. Cytokiny jsou polypeptidy, které produkují buňky imunitního systému, ale i jiné. Cytokiny ovlivňují funkci dalších buněk tím, že modulují interakce mezi buňkami při imunitní nebo zánětlivé odezvě. Příklade cytokinů jsou monokiny a lymfokiny, přičemž cytokiny mohou být produkovány celou řadou buněk. Například monokin je obecně označován za cytokin produkovaný a vylučovaný jednojademou buňkou, například makrofágem a/nebo monocytem, ale mnoho dalších buněk produkuje monokiny, například přirozené zabij ače („natural killer cells“), fibroblasty, basofíly, neutrofily, buňky endotelu, mozkové astrocity, stromalové buňky kostní dřeně, epidermální keratinocyty a βlymfocyty. Jako lymfokiny se běžně označují cytokiny, které jsou produkovány lymfocytovými buňkami. Mezi cytokiny patří například Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-2 (IL-2), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), alfa-faktor nekrotizují tumory (aTNF) a beta-faktor nekrotizující tumory (PTNF).
Cytokinem, který má být konkrétně inhibován, je aTNF. Nadměrná nebo neregulovaná produkce se podílí na přenosu nebo exacerbaci celé řady onemocnění včetně kloubního revmatismu, revmatické spondylitidy, osteoartritidy, dnavé artritidy a dalších artritických stavů; sepse, septického šoku, endotoxického šoku, gramnegativní sepse, toxického šokového syndromu, syndromu akutní respírační tísně, cerebrální malárie, chronického pulmonámího zánětlivého onemocnění, silikózy, pulmonámí sarkoidózy, kostních resorpčních onemocnění, reperfúzního poranění, reakce hostitele na implantát, odhojení aloimplatnátu, horečky myalgie způsobené infekcí, například chřipkou, kachexií, jako sekundární projev infekce nebo zhoubného bujení, kachexie, jako je sekundární projev AIDS, ARC, tvorby keloidů, tvorby zjizvené tkáně, Crohnovy choroby, vředovité kolitidy nebo horečky.
Cytokinová inhibiční aktivita sloučenin obecného vzorce (I), může být jako inhibice aTNF produkce demonstrována pomocí in vitro testu „Produkce cytokinů v lidských krevních kulturách“.
Kromě toho se očekává, že sloučeniny podle vynálezu nemají žádné, nebo pouze malé, vedlejší endokrinologické účinky. Tento fakt vyplynul z následujících testů: „Testosteronový test in vivo“, „In vitro test inhibice aromatázové aktivity“ a „In vivo test inhibice aromatázové aktivity“.
Vzhledem k jejich použitelným PDE IV a cytokinových inhibičních vlastnostech mohou být sloučeniny podle vynálezu pro účely podání formulovány do různých farmaceutických forem. Při přípravě farmaceutických kompozic podle vynálezu se účinné množství příslušné sloučeniny, ve formě bazické nebo kyselinové solné formy jako účinné složky, zkombinuje v dokonale promíchané směsi s farmaceuticky přijatelným nosičem, který může mír celou řadu forem v závislosti na požadované formě přípravku určeného pro podání. Je žádoucí, aby tyto formulace měly jednotkovou dávkovou formu, výhodně vhodnou pro orální, rektální topické nebo perkutánní podání nebo formu vhodnou pro inhalování nebo parenterální injektování. Při přípravě sloučenin v orální dávkové formě lze v případě běžných orálních kapalných přípravků, například suspenzí, sirupů, elixírů a roztoků, použít libovolné běžné farmaceutické médium, například vodu, glykoly, oleje, alkoholy apod., a v případě prášků pilulek, kapslí a tablet lze použít pevné nosiče, jakými jsou například škroby, cukry, kaolín, lubrikanty, vazebná činidla, dezintegrační činidla apod. Vzhledem ke snadnosti podání představují tablety a kapsle nejvýhodnější orální dávkovou formu, ve které se používají pevné farmaceutické nosiče. V případě parenterální kompozice bude nosič zpravidla obsahovat sterilní vodu, která bude tvořit přinejmenším větší část nosiče. Nosič může v tomto případě obsahovat další složky, které budou zlepšovat rozpustnost.
-25CZ 293127 B6
Lze například připravit injektovatelné roztoky, ve kterých nosič obsahuje fyziologický roztok, roztok glukózy nebo směs fyziologického roztoku a roztoku glukózy. Rovněž lze připravit injektovatelné suspenze, ve kterých lze použít vhodné kapalné nosiče, suspendační činidla apod. U kompozic, vhodných pro perkutánní podání, nosič případně obsahuje činidlo zvyšující penetraci a/nebo vhodné smáčecí činidlo, případně v kombinaci s vhodnými aditivy jakékoliv povahy, které tvoří malé podíly pod podmínkou, že tato aditiva nemají vážnější dráždivý vliv na pokožku. Tato aditiva mohou usnadňovat podání účinné látky a/nebo mohou napomáhat při přípravě požadovaných kompozic. Tyto kompozice mohou být podávány různými způsoby, například transdermální cestou buď topicky, nebo formou masti. Jako vhodné kompozice pro topické aplikace lze zmínit všechny kompozice, které se pro topické podávání účinných látek běžně používají, například krémy, gely, dersingy, šampony, tinktury, pasty, hojivé masti, balzámy, pudry apod. Uvedené kompozice lze aplikovat pomocí aerosolu, například pomocí hnací látky jakou je dusík, oxid uhličitý, freon, nebo bez hnací látky, například pomocí pumpičkového spreje, kapek, lotionů nebo polopevných, jako příklad zahuštěné kompozice, kterou lze aplikovat pomocí tampónů. Běžně se používají zejména polopevné kompozice, jakými jsou například léčivé masti, krémy, gely, balzámy apod.
Pro zvýšení rozpustnosti a/nebo stability sloučenin obecného vzorce (I) ve farmaceutických kompozicích může být výhodné použití α-, β- nebo γ-cyklodextrinů nebo jejich derivátů, zejména hydroxyalkylem substituovaných cyklodextrinů, například 2-hydroxypropyl-P-cyklodextrinu. Rozpustnost alkoholů a/nebo stabilitu sloučenin obecného vzorce (I) ve farmaceutických kompozicích mohou zlepšovat rovněž ko-rozpouštědla. Pro přípravu vhodných sloučenin jsou vhodnější adiční soli příslušných sloučenin, které mají lepší rozpustnost ve vodě.
Pro usnadnění podání a rovnoměrnost dávky je zvláště výhodné formulovat již zmíněné farmaceutické kompozice a jednotkové dávkové formě. Jednotková dávková forma označuje fyzikálně diskrétní jednotky, vhodné pro jedno podání, přičemž každá jednotka obsahuje předem stanovené množství účinné složky, vypočtené pro poskytnutí požadovaného terapeutického účinku v kombinaci s požadovaným farmaceutickým nosičem. Příkladem takových jednotkových dávkových forem jsou tablety (včetně drážkovaných nebo potažených tablet), kapsle, pilulky, práškové kapsle, vafle, injektovatelné roztoky nebo suspenze apod., a jejich oddělené množiny.
Zpravidla se předpokládá, že účinným denním množstvím by mělo být 0,01 mg/kg až 10 mg/kg tělesné hmotnosti, výhodně 0,04 mg/kg až 5 mg/kg tělesné hmotnosti. Je zřejmé, že uvedené denní množství může být sníženo nebo zvýšeno v závislosti na odezvě ošetřovaného subjektu a/nebo v závislosti na hodnocení ošetřujícího lékaře předepisujícího sloučeniny podle vynálezu. Výše uvedený rozmezí účinného denního množství lze tedy použít pouze jako vodítko, které nikterak neomezuje rozsah nebo použití vynálezu.
Následující příklady mají pouze ilustrativní charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen přiloženými patentovými nároky.
Příklady provedení vynálezu
Sloučeniny obecného vzorce (I) a některé jejich meziprodukty mají stereogenový střed. V těchto případech, kdy se připravený racemát separoval na enantiomery, se stereochemicky izomemí forma, která se izolovala jako první označila jako „A“ a stereochemicky izomemí forma, která se izolovala jako druhá se označila jako „B“, bez dalšího odkazu na aktuální stereochemickou konfiguraci. Výrazy, použité v níže uvedených příkladech, mají následující významy: „DIPE“ znamená diizopropylether, „DMF“ znamená W-dimethylformamid a „THF“ znamená tetrahydrofuran.
-26CZ 293127 B6
A. Příprava meziproduktů
Příklad A.l
a) Do směsi l-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]ethanonu (26,3 g) v THF (250 ml) se za stálého míchání pod proudem plynného dusíku přidal roztok benzyltrimethylamoniumdichlorojodátu (78 g) v THF (250 ml). Výsledná reakční směs se míchala 16 hodin při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se zbytek opět rozpustil v diethyletheru (300 ml). Směs se po kapkách přidala do 5% roztoku Na2S2O4 (400 ml). Vodná vrstva se dvakrát extrahovala diethyletherem (100 ml). Sloučené organické vrstvy se dvakrát promyly vodou (500 ml), vysušily (MgSO4), přefiltrovaly a po odpaření rozpouštědla se z hexanu vykrystalizoval surový olej. Sraženina se odfiltrovala, promyla hexanem a o vysušení poskytla lig 2-chloro-l-[3-(cyklopentyloxy)-4methoxyfenyl]ethanonu. Filtrát se odpařil a zbytek se krystalizoval z hexanu. Sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 7,4 g (24,6 %) 2-chlor-l-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]ethanonu (meziproduktu 1).
b) Do roztoku l,3-dihydro-2/Z-imidazol-2-onu (0,84 g) v DMF (50 ml), chlazeného v ledové lázni, se za stálého míchání pod proudem plynného dusíku přidal nátrium bis(trimethyl-silyl)amid (5 ml). Reakční směs se míchala 30 minut. Meziprodukt 1 (2,69 g) se přidal po částech a výsledná reakční směs se míchala 16 hodin při teplotě místnosti a následně dvě hodiny při 50 °C. Reakční směs se vmíchala do směsi methylizobutylketonu a vody (200 ml/50 ml). Po odpaření rozpouštědla se přidal methylizobutylketon (100 ml) a směs se azeotropně destilovala na rotační odparce. Směs se čistila sloupcovou chromatografii přes silikagel (eluční soustava: CH2C12/CH3OH/NH3) 97/3). Požadované frakce se odebraly a rozpouštědlo se odpařilo. Bílá pevná látka se vmísila do diizopropyletheru, odfiltrovala, promyla DIPE a po vysušení poskytla 0,4 g (12,6 %) l-[2-[3-(cyklopentyl-oxy)-4-methoxyfenyl]-2-oxoethyl]-l,3-dihydro-2Z/imidazol-2-onu (meziprodukt 2; t.t. 201,1 °C).
Podobným způsobem se připravily:
l-[2-(3,4—dimethoxyfenyl)-2-oxoethyl]-l,3-dihydro-3-(fenylmethyl)-27/-imidazol-2-on (meziprodukt 21; t.t. 128,8 °C); a ethyl 3-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-oxoethyl]-2-oxo-limidazolidin-l-karboxylát (meziprodukt 22).
Příklad A.2
a) Směs benzyltriethylamoniumchloridu (l,7g) a hydroxidu sodného (120 g) ve vodě (50 ml) se míchala při 60 až 70 °C. Do této směsi se po kapkách přidal 3-cyklopentyloxy-4-methoxybenzenacetonitril (56 g) a 1,2-dibromoethan (50 ml) a směs se míchala přes noc. Potom se přidal 1,2-dibromoethan (2 x 25 ml) a směs se míchala opět přes noc. Potom se přidal THF (50 ml) a další podíl 1,2-dibromoethanu (25 ml) a směs se míchala přes noc. Po dalším přidání 1,2-dibromoethanu (25 ml) se směs míchala tři dny. Po uplynutí této doby se směs naředila vodou a DIPE. Separovaná organická vrstva se vysušila (MgSO4), přefiltrovala a po odpaření rozpouštědla se získalo 50,5 g produktu. Vzorek (24,5 g) se vmíchal do petroletheru a sraženina se odfiltroval, promyla a po vysušení poskytla 17 g (31 %) l-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]cyklopropankarbonitrilu (meziprodukt 3; t.t. 80,4 °C).
b) Do suspenze tetrahydridohlinitanu lithného (0,55 g) v THF (50 ml) se za stálého míchání při 0 °C přidala pod proudem plynného vodíku směs meziproduktu 3 (3,7 g) v THF (50 ml). Výsledná reakční směs se míchala jednu hodinu při teplotě místnosti a následně 2 hodiny při refluxní teplotě. Reakční směs se na ledové lázni ochladila na 0 °C. Potom se přidala nejprve
-27CZ 293127 B6 voda (0,6 ml) a následně 15 % vodného roztoku NaOH (0,6 ml) a potom opět voda (1,8 ml). Reakční směs se přefiltrovala přes dicalite a filtrát po odpaření rozpouštědla poskytl 3,76 g (100 %) l-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]cyklopropanmethanaminu (meziproduktu 4).
Příklad A.3
Roztok l-[3-(cyklopentyIoxy)-4-methoxyfenyl]ethanonoximu (15,3 g) ve směsi methanolu a amoniaku (350 ml) se hydrogenoval tři hodiny Raneyovým niklem (3 g), který plnil úlohu katalyzátoru. Po vyčerpání H2 se katalyzátor odfiltroval, promyl methanolem a z filtrátu se odpařilo rozpouštědlo. Zbytek se po přidání toluenu azeotropně destiloval na rotační odparce a poskytl 14,45 g (100%) (±)-3-(cyklopentyloxy)-4-methoxy-a-methylbenzenmethanaminu (meziproduktu 5).
Příklad A.4
a) Hydrid sodný (2,8 g) se promyl pod proudem plynného dusíku n-hexanem. Přidal se THF (300 ml) a směs se ochladila na -5 °C až 0 °C (lázeň tvořená 2-propanonem a CO2). Za stálého míchání se po kapkách přidal diethyl(kyanomethyl)fosfonát (11,5 ml). Směs se míchala 5 minut. Potom se po kapkách přidal roztok l-(3-cyklopentyloxy-4—methoxyfenyl)ethanonu (13,93g) v THF (30 ml). Po přidání celého množství se reakční směs nechala ohřát na teplotu místnosti a takto ohřátá se nalila do směsi ledu, vody a NH»C1 a extrahovala se DIPE. Separovaná organická vrstva se vysušila (MgSO4), přefiltrovala a po odpaření rozpouštědla se výsledný olej čistil pomocí sloupcové chromatografie přes silikagel (eluční soustava: CH2Cl2/n-hexan 70/30, stoupající na 90/10). Do odebraných požadovaných frakcí se po odpaření rozpouštědla přidal toluen a azeotropně se destilovaly na rotační odparce. Zbytek se nechal vykrystalizovat a poskytl 15,7 g (100 %) (A)-3-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-2-buten-nitrilu (meziproduktu 6).
b) Směs meziproduktu 6 (12,5 g) ve směsi methanolu a amoniaku (350 ml) se hydrogenovala při teplotě nižší než 20 °C Raneyovým niklem (3 g), který plnil roli katalyzátoru. Po vyčerpání H2 se katalyzátor odfiltroval, do filtrátu se po odpaření rozpouštědla přidal toluen a po azeotropní destilaci na rotační odparce poskytl 11,6 g (100%) (±)-3-(cyklopentyloxy)-4-methoxy-!ymethylbenzenpropanaminu (meziproduktu 7).
Příklad A.5
a) Směs 3-(cyklopentyloxy)-4-methoxybenzenacetonitrilu (20 g) v THF (200 ml) se míchala při teplotě -78 °C pod proudem plynného dusíku. Po kapkách se přidala N-( 1 -methylethyl)-2propanaminlithná sůl (45 ml) a výsledná směs se míchala 30 minut při -78 °C. Po kapkách se přidal jodmethan (13,5 g) a výsledná reakční směs se nechala ohřát na teplotu místnosti. Reakční směs se míchala dvě hodiny. Směs se ochladila nasyceným vodným roztokem NHiCl (200 ml) a extrahovala CH2C12 (3 x 100 ml). Separovaná organická vrstva se vysušila (MgSO4), přefiltrovala a po odpaření rozpouštědla poskytla 17,7 g (100 %) (+)-3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyα-methylbenzenacetonitrilu (meziproduktu 8).
b) Směs meziproduktu 8 (17,7 g) ve směsi methanolu a amoniaku (100 ml) se hydrogenovala při 20 °C Raneyovým niklem, který plnil úlohu katalyzátoru. Po vyčerpání H2 se katalyzátor odfiltroval a filtrát se po odpaření rozpouštědla, přidání toluenu a azeotropní destilaci na rotační odparce čistil pomocí HPLC přes Hypersil BDS (eluční soustava: (0,5 % octanu amonného v H2O)/CH3OH7CH3CN 70/15/15, zvýšení přes 10/80/10 na 0/0/100). Odebraly se čisté frakce, které po odpaření rozpouštědla poskytly 9,7 g (54 %) (±)-3-(cyklopentyloxy)-4-methoxy-|3methylbenzenethanaminu (meziproduktu 9).
-28CZ 293127 B6
Příklad A.6
Směs meziproduktu 9 (9,7 g) a triethylamin (4,34 g) v CH2C12 (100 ml) se ochladila na ledové lázni. Do této směsi se po kapkách přidal fenylchloroformiát (6,7 g) a výsledná reakční směs se míchala 48 hodin při teplotě místnosti. Přidala se voda (200 ml) a směs se míchala dalších 10 minut. Separovaná organická vrstva se vysušila (MgSO4), přefiltrovala a zbytek po odpaření rozpouštědla se čistil pomocí chromatografie přes silikagel (eluční činidlo: CH2C12). Odebrané čisté frakce po odpaření rozpouštědla poskytly 11,2 g (78 %) (±)-fenyl[2-[3-(cyklopentyloxy)4-methoxyfenyl]propyl]karbamátu (meziproduktu 10).
b) Směs 2,2-dimethoxyethanaminu (3,504 g) s W-dimethyl-4-pyridinaminem (1,85 g) v triethylaminu (8,45 ml) se za stálého míchání a při teplotě místnosti přidala do roztoku meziproduktu 10 (11,2 g) v 1,4-dioxanu (150 ml). Reakční směs se míchala a vařila pod zpětným chladičem 12 hodin. Po odpaření rozpouštědla se zbytek vyj mul v roztoku hydroxidu sodného (200 ml; 1 N). Směs se extrahovala dichloromethanem (2 x 100 ml). Organická vrstva se separovala, promyla 1 N roztokem hydroxidu sodného (100 ml), sušila (MgSO4), přefiltrovala a odpařováním zbavila rozpouštědla. Zbytek se čistil na krátké chromatografické koloně přes silikagel (eluční soustava: ethylacetát/(CH3OH/NH3) 97,5/2,5). Odebrané požadované frakce po odpaření rozpouštědla poskytly 11,2 g (97 %) (±)-7V-[2-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]propyl-Vc-(2,2-dimethoxymethyl)močoviny (meziproduktu 11).
Podobným způsobem byly připraveny:
(±)-V-[2-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-2-methylpropyl]-/V/-(2,2-dimethoxyethyl)močovina (meziprodukt 12);
7V-[[l-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]cyklopropyl]methyl]-V/-(2,2-dimethoxyethyl)močovina (meziprodukt 13) (±)-V-[3-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]butyl]-Ar<-(2,2-dimethoxyethyl)močovina (meziprodukt 14);
(±)-A-[l-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]ethyl]-7V,-(2,2-dimethoxyethyl)močovina (meziprodukt 15).
Příklad A.7
a) Směs 4-(chloromethyl)-2-(cyklopropylmethoxy)-l-methoxybenzenu (7,4 g) DMF (68 ml) se míchala při 60 °C. Do této směsi se po kapkách přidala směs kyanidu draselného (4,26 g) ve vodě (3,4 ml), která se před přidáním předehřála na 80 °C. Výsledná reakční směs se míchala 30 minut při 60 °C. Potom se reakční směs ochladila, ošetřila vodou (47 ml) a extrahovala DIPE. Separovaná organická vrstva se vysušila (Na2SO4), přefiltrovala a po odpaření rozpouštědla poskytla 6,2 g (85 %) 3-(cyklopropylmethoxy)-4-methoxybenzenacetonitrilu (meziproduktu 16).
b) Směs meziproduktu 16 (5,93 g) v THF (60 ml) se míchala při -78 °C. Po kapkách se přidal V-lithium-l-methyl-V-(l-methylethyl)ethanamin (1,89 ml; 2M v THF) a výsledná reakční směs se míchala 30 minut při -78 °C. Potom se po kapkách přidal methyljodid 1,89 ml a výsledná reakční směs se míchala další dvě hodiny při pokojové teplotě. Po uplynutí této doby se směs prudce ochladila nasyceným vodným roztokem NH4C1 a tato směs se extrahovala ethylacetátem. Separovaná organická vrstva se vysušila (Na2SO4), přefiltrovala a po odpaření rozpouštědla se zbytek čistil pomocí otevřené sloupcové chromatografie přes silikagel (eluční sestava: hexan/ethylacetát 4/1) a potom pomocí HPLC přes silikagel (eluční soustava: hexan/ethylacetát 60/10). Odebrané čisté frakce se zbavily rozpouštědla odpařením a poskytly 3,92 g (62 %) (±)-3-(cyklopropylmethoxy)-4-methoxy-a-methylbenzenacetonitrilu (meziproduktu 17).
-29CZ 293127 B6
c) Směs meziproduktu 17 (3,44 g) ve směsi methanolu a amoniaku (100 ml) se hydrogenovala při pokojové teplotě pomocí Raneyova niklu (2,5 g), který plnil funkci katalyzátoru. Po vyčerpání vodíku se katalyzátor odfiltroval a filtrát po odpaření rozpouštědla poskytl 3,6 g (kvantitativní výtěžek) (±)-3-(cyklopropylmethoxy)-4-methoxy-P-methylbenzenethanaminu (meziproduktu 18).
d) Směs meziproduktu 18 (3,5 g) a triethylaminu (2,88 ml) vCH2C12 (35 ml) se míchala a chladila na ledové lázni. Po kapkách se přidal fenylchloroformiát (2,11 ml) a výsledná reakční směs se míchala po dobu tří hodin. Reakční směs se promyla vodou a následně extrahovala CH2C12. Separovaná organická vrstva se vysušila (Na2SO4), přefiltrovala a po odpaření rozpouštědla poskytla 5,56 g (kvantitativní výtěžek) (±)-fenyl [2-[3-(cyklopropylmethoxy)-4-methoxyfenyljpropyljkarbamátu (meziproduktu 19).
e) Směs 2,2-dimethoxyethylaminu (2 ml), triethylaminu (4,63 ml) a AN-dimethyl-4—pyridinaminu (1,02 g) v 1,4-dioxanu (21 ml) se přidala po kapkách do roztoku meziproduktu 19 (5,9 g) v 1,4-dioxanu (62 ml) a výsledná reakční směs se míchala přes noc za současného vaření pod zpětným chladičem. Po odpaření rozpouštědla se zbytek vmíchal do NaOH (80 ml; 1N). Směs se extrahovala pomocí CH2C12 a separovaná organická vrstva se promyla NaOH (40 ml; 1 N), vysušila (Na2SO4), přefiltrovala a zbytek se po odpaření rozpouštědla vyčistil pomocí sloupcové chromatografie přes silikagel (eluční soustava: CH2Cl2/2-propanon 90/10 a 80/20). Odebrané požadované frakce po odpaření rozpouštědla poskytly 5,01 g (82 %) (±)-JV-[2-[3-(cyklopropylmethoxy)-4-methoxyfenyl]propyl]-y z-(2,2-dimethoxyethyl)močoviny (meziproduktu 20).
Příklad A.8
a) Do roztoku meziproduktu 21 (3,52 g) v THF (100 ml) se za stálého míchání a při -78 °C přidalo fenyllithium (15 ml). Výsledná reakční směs se míchala při -78 °C další dvě hodiny a po jejich uplynutí se nechala za stálého míchání během jedné hodiny ohřát na teplotu místnosti. Potom se do směsi opatrně přidala voda (50 ml) a výsledná směs se míchala 20 minut a potom dvakrát extrahovala CH2C12 (100 ml). Separovaná organická vrstva se vysušila (MgSO4), přefiltrovala a zbytek se po odpaření rozpouštědla vykrystalizoval z ethanolu. Sraženina se odfiltrovala, promyla ethanolem a diethyletherem a po následném vysušení poskytla 1,27 g l—[2— (3,4-dimethoxyfenyl)-2-oxoethyl]-l ,3-dihydro-2ZZ-imidazol-2-onu (meziprodukt 23).
b) Směs meziproduktu 22 (0,5 g) a uhličitanu draselného (0,5 g) v ethanolu (50 ml) se míchala a vařila 30 minut pod zpětným chladičem, následně se ochladila, vylila do vody a třikrát extrahovala CH2C12. Z organické vrstvy se po separaci odpařilo rozpouštědlo. Zbytek se vyčistil pomocí sloupcové chromatografie přes silikagel (eluční soustava CH2C12/CH3OH 95/5). Z odebraných čistých frakcí se odpařilo rozpouštědlo a zbytek se vykrystalizoval z CH3CN. Získaná sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 1,8 g (41,7 %) l-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-oxoethyl]2-imidazolidinonu (meziprodukt 24; t.t. 166,6 °C).
Příklad A.9
a) Směs hydridu sodného (8,64 g) v THF (700 ml) se míchala při pokojové teplotě pod proudem dusíku. Do této směsi se po kapkách přidal diethylkyanomethylfosfát (31,86 g), přičemž po celou dobu přidávání se teplota udržovala pod 15 °C. Reakční směs se míchala 15 minut a po jejich uplynutí se do směsi po částech přidal meziprodukt 24 (15,84 g). V míchání se pokračovalo další 2 hodiny. Reakční směs se ochladila na ledové lázni, rozložila vodným roztokem NHjCl a tato směs se třikrát extrahovala CH2C1. Separovaná organická vrstva se vysušila (MgSO4), přefiltrovala a zbytek se po odpaření rozpouštědla vyčistil pomocí sloupcové chromatografie přes
-30CZ 293127 B6 silikagel (eluční soustava: ethylacetát/C2H5OH 99/1). Byla odebrána požadovaná frakce a zbytek se po odpaření rozpouštědla míchal v diisopropyletheru. Sraženina se odfiltroval a po vysušení poskytla 10,16 g (59%), (E)-3-(3,4-dimethoxyfenyl)-4-(2-oxo-l-imidazolidinyl)-2-butennitrilu (meziproduktu 25).
Příklad A. 10
a) Do suspenze Ι,Γ-karbonyldiimidazolu (162,15 g) VCH2CI2 (500 ml), která se míchala na ledové lázni, se po kapkách přidal 2,2-dimethoxyethanamin (105,14 g) a výsledný reakční roztok se míchal 16 hodin. Po uplynutí této doby se reakční směs ochladila na ledu, míchala dalších 30 minut a nechala vykrystalizovat. Sraženina se odfiltrovala, při pokojové teplotě 15 minut míchala v ethylacetátu (250 ml) a následně se 30 minut chladila na ledové lázni. Sraženina se odfiltrovala, dvakrát promyla DIPE (50 ml) a po vysušení poskytla 137,4 g (69 %) 7V-(2,2-dimethoxyethyl)-7/Z-imidazol-l-karboxamidu (meziproduktu 26).
b) Do směsi 5-formyl-2-methoxyfenyl 4-methylbenzensulfonátu (59,1 g) a jodidu zinečnatého (3 g) v CH2C12 (250 ml), která se míchala při teplotě místnosti, se po kapkách přidal roztok trimethylsilankarbonitrilu (25 g) v CH2C12 (100 ml) a výsledná reakční směs se míchala 2 hodiny při teplotě místnosti. Potom se přidala voda (100 ml) a směs se míchala dalších 15 minut. Po separaci vrstev se vodná fáze dvakrát extrahovala CH2C12. Separovaná organická vrstva se dvakrát promyla vodou (100 ml), vysušila (MgSO4), přefiltrovala a zbavila rozpouštědla odpařováním. Po přidání toluenu se azeotropně destilovala na rotační odparce. Zbytek se míchal v DIPE, odfiltroval a po vysušení poskytl 74 g (94,6 %) (±)-5-[kyano[(trimethylsilyl)oxy]methyl]-2-methoxyfenyl 4-methylbenzensulfonátu (meziproduktu 27).
c) (±)-5-[2-amino-l-[(trimethylsilyl)oxy]ethyl]-2-methoxyfenyl 4-methylbenzensulfonát (meziprodukt 28) se připravil z meziproduktu 27 způsobem popsaným v příkladu A.7.c.
d) Směs meziproduktu 28 a meziproduktu 26 (35,8 g) v THF (500 ml) se míchala a vařila 4 hodiny pod zpětným chladičem a následně se míchala při teplotě místnosti přes noc. Po odpaření rozpouštědla se získal kvantitativní výtěžek (±)-5-[2-[[[(2,2-dimethoxyethyl)-ammo]karbonyl]amino]karbonyl]amino]-l-[(trimethylsilyl)oxy]ethyl]-2-methoxyfenyl 4-methylbenzensulfonátu (meziproduktu 29).
B. Příprava konečných sloučenin
Příklad B.l
Do roztoku meziproduktu 11 (11,2 g) se směs methanolu a vody (2/1) (150 ml) se za stálého míchání při teplotě místnosti po kapkách přidala kyselina chlorovodíková (88,3 ml; 0,5 N), Reakční směs se míchala 16 hodin a potom se ochladila na ledové lázni. Do ochlazené reakční směsi se přidal po kapkách hydroxid sodný (44,15 ml; 1 N) a směs se míchala dalších 15 minut při 0 °C. Dále se přidal CH2C12 (150 ml) a směs se nechala ohřát na teplotu místnosti. Po extrakci pomocí CH2C12 (100 ml) se separovaná organická vrstva vysušila (MgSO4), přefiltrovala a zbytek se po odpaření rozpouštědla čistil sloupcovou chromatografii přes silikagel (eluční soustava: ethylacetát/(CH3/OH/NH3) 97,5/2,5). Po odebrání požadovaných frakcí se po odpaření rozpouštědla se zbytek (6 g) přečišťoval pomocí HPLC přes silikagel (eluční soustava: CH2C12/CH3OH 94/6). Čisté frakce se odebraly a zbytek se po odpaření rozpouštědla trituroval v n-hexanu. Sraženina se odfiltrovala, promyla n-hexanem a po vysušení poskytla 5,5 g (60 %) (±)—l—[2—[3— (cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]propyl]-l ,3-dihydro-277-imidazol-2-onu (sloučenina 1).
-31 CZ 293127 B6
Příklad B.2
Sloučenina 1 se čistila přes triacetát celulózy (15 až 25 pm, 75 cm, průměr: 5 cm, průtok: 20 ml/min; eluční soustava: C2H5OH/H2O 95/5). Odebraly se dvě požadované fřakční skupiny, které po odpaření rozpouštědla poskytly zbytek (I) a zbytek (Π). Zbytek (I) se přečistil na krátké chromatografické koloně přes silikagel (eluční soustava: ethylacetát/(CH3OH/NH3) 97,5/2,5). Odebraly se čisté frakce, které po odpaření rozpouštědla a vysušení poskytly (A)—l—[2—[3— (cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]propyl]-l ,3-dihydro-2/f-imidazol-2-on (sloučeninu 6). Zbytek (Π) se přečistil na krátké chromatografické koloně přes silikagel (eluční soustava: ethylacetát/(CH3OH/NH3) 97,5/2,5). Odebraly se čisté frakce, které po odpaření rozpouštědla a vysušení poskytly (B)-l-[2-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]propyl]-l,3-dihydro-27řimidazol-2-on (sloučeninu 7).
Příklad B.3
Do směsi meziproduktu 2 (1 g) v THF (50 ml), která se míchala pod proudem plynného dusíku při -78 °C, se po kapkách přidalo fenyllithium (3,52 ml; 1,8 M roztok v cyklohexanu a etheru 70/30) a směs se míchala při -78 °C dalších 30 minut. Směs se nechala ohřát na teplotu místnosti a v míchání se pokračovalo další 1 hodinu. Potom se při teplotě místnosti po kapkách přidalo další fenyllithium (1,5 ml) a směs se míchala další 2 hodiny. Reakční směs se míchala a vařila jednu hodinu pod zpětným chladičem a potom se ochladila na ledové lázni a prudce ochladila nasyceným roztokem NHjCl. Tato směs se extrahovala CH2C12 (3 x 100 ml). Separovaná organická vrstva se vysušila nad MgSO4, přefiltrovala a zbytek se po odpaření rozpouštědla čistil na krátké chromatografické koloně přes silikagel (eluční soustava: CH2C12/CH3OH/NH3) 90/5/5). Čisté frakce se odebraly a zbavily rozpouštědla odpařováním. Zbytek se trituroval vDIPE. Vzniklá sraženina se odfiltrovala, promyla DIPE a po vysušení poskytla 0,2 g (16 %) (±)—l—[2— [3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-2-hydroxy-2-fenylethyl]-l,3-dihydro-27f-imidazol-2onu (sloučeniny 8).
Příklad B.4
Roztok nátrium bis(trimethylsilyl)amidu v THF (4,14 ml; 2M) se přidal za stálého míchání do roztoku sloučeniny 5 (2,5 g) v DMF (25 ml), která se chladila v ledové lázni. Směs se míchala dalších 5 minut. Potom se najednou přidal ethylbromoacetát (0,92 ml) a výsledná reakční směs se míchala přes noc při teplotě místnosti. Potom se přidal další nátrium bis(trimethylsilyl)amid (2 ml) a reakční směs se míchala při teplotě místnosti další 3 hodiny. Reakční směs se nalila do směsi vody a NH4CI. Tato směs se extrahovala DIPE a separovaná organická vrstva se sušila nad MgSO4, přefiltrovala a po odpaření rozpouštědla poskytla 3,3 g sirupu obsahujícího sloučeninu 9. Tato frakce se čistila sloupcovou chromatografii přes silikagel (eluční sloupcovou chromatografii přes silikagel (eluční soustava: CH2C12/(CH3OH/NH3) 100/0, stoupající na 98/2). Odebraly se požadované frakce a odpařováním se zbavily rozpouštědla. Zbytek se vyjmul v ethylacetátu a po dalším odpaření rozpouštědla poskytl 0,7 g sirupu, obsahujícího sloučeninu 9. Tato frakce se opět rozpustil v diethyletheru a její zbytek po odpaření rozpouštědla a vysušení poskytl 0,65 g (20,2 %) (±)-ethyl 3-[l-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]ethyl]-2,3-dihydro-2-oxo-72/imidazol-l-acetátu (sloučenina 9).
Příklad B.5
a) Do míchaného roztoku meziproduktu 20 (4,62 g) v methanolu (48 ml) a vody (24,95 ml) se po kapkách přidala kyselina chlorovodíková (37,82 ml; 0,5 N). Reakční směs se míchala přes noc při teplotě místnosti. Směs se alkalizovala pomocí Na2CO3 a extrahovala ethylacetátem. Separo
-32CZ 293127 B6 váná organická vrstva se vysušila (Na2SO4), přefiltrovala a zbytek se po odpaření rozpouštědla čistil pomocí sloupcové chromatografie přes silikagel (eluční soustava: CH2Cl2/2-propanon 40/10 a CH2CI2/CH3OH 97/3). Odebraly se čisté frakce a zbavily rozpouštědla odpařováním. Zbytek se rozpustí v CH2C12 a rozpouštědlo se opět odpařilo. Zbytek se vmíchal v průběhu jedné hodiny do DIPE. Vzniklá sraženina se izolovala filtrací a po vysušení poskytla 2,66 g (65 %) (±)-l-[2-[3-(cyklopropylmethoxy)-4-methoxyfenyl]propyl]-l,3-dihydro-277-imidazol-2-onu (sloučeniny 10).
b) Opakoval se postup popsaný v příkladu B.5, který poskytl 3,66 g sloučeniny 10 a ta se následně opticky čistila chirální sloupcovou chromatografií přes Chiralpak AS (eluční soustava: hexan/ethanol 70/30). Odebraly se dvě čisté frakce, které po odpaření rozpouštědla poskytly frakci (A) a frakci (B). Obě frakce se triturovaly v DIPE. Vzniklé sraženiny se izolovaly filtrací, promyly DIPE a po vysušení poskytly 0,9 g (14%) (A)-l-[2-[3-(cyklopropylmethoxy)-4methoxyfenyl]propyl]-l,3-dihydro-27f-imidazol-2-onu (sloučeniny 22) a 0,9 g (14 %) (B)—l— [2-[3-(cyklopropylmethoxy)-4-methoxyfenyl]propyl]-l,3-dihydro-2/f-imidazol-2-onu (sloučeniny 22) a 0,9 g (14%) (B)-l-[2-[3-(cyklopropylmethoxy)-4-methoxyfenyl]-propyl]-l,3dihydro-2//-imidazol-2-onu (sloučeniny 23).
Příklad B.6
Směs meziproduktu 21 (1,76 g) a octanu amonného (5 g) v methanolu (100 ml) se v přítomnosti thiofenu (4%; 1 ml) hydrogenovala při 50 °C palladiem na aktivním uhlí (1 g), které působilo jako katalyzátor. Po vyčerpání vodíku se katalyzátor odfiltroval a filtrát se odpařováním zbavil těkavých podílů. Zbytek se převedl do CH2C12. Organický roztok se promyl nasyceným vodným roztokem uhličitanu draselného (2 x 100 ml), vysušil (MgSO4), přefiltroval a odpařováním zbavil rozpouštědla. Zbytek se rozpustil ve 2-propanoIu a převedl pomocí HCI (6 N) a 2-propanolu na sůl kyseliny chlorovodíkové (1:1). Vzniklá sraženina se izolovala filtrací, promyla 2-propanolem a DIPE a po vysušení poskytla 0,5 g (26 %) (+)-l-[2-amino-2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-3(fenylmethyl)-2-imidazoIidinonu (sloučeniny 11, t.t. 221,7 °C).
Příklad B.7
Do roztoku meziproduktu 2 (5 g) v THF (100 ml), který se míchal při 10 °C pod proudem dusíku se po kapkách přidal methylmagneziumchlorid (15,8 ml) a výsledná reakční směs se nechala ohřát na teplotu místnosti. V míchání se pokračovalo dalších 30 minut. Potom se směs ochladila na 0 °C. Do takto ochlazené směsi se po kapkách přidala voda (50 ml) a tato směs se extrahovala CH2C12 (2 x 100 ml). Separovaná organická vrstva se vysušila (MgSO4), přefiltrovala a odpařováním zbavila rozpouštědla. Zbytek se čistil na krátké chromatografické koloně přes silikagel (eluční soustava: CH2C12/CH3OH/(CH3OH/NH3) 95/2,5/2,5). Požadované frakce se odebraly a odpařováním zbavily rozpouštědla. Zbytek se trituroval v ethylacetátu. Sraženina se izolovala filtrací, promyla ethylacetátem a po vysušení poskytla 1,4 g (26,7 %) (±)-l-[2-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-2-hydroxypropyl]-l,3-dihydro-2//-imidazol-2-onu (sloučeniny 12; t.t. 136,2 °C).
Příklad B.8
Do suspenze meziproduktu 24 (5,29 g) v methanolu (100 ml) se přidal borohydrid sodný (1,89 g). Reakční směs se míchala 1 hodinu při teplotě místnosti. Po odpaření rozpouštědla se vzorek přenesl do CH2C12 (100 ml). Opatrně se přidala voda (30 ml) a směs se míchala dalších 20 minut při teplotě místnosti. Separovaná organická vrstva se vysušila (MgSO4), přefiltrovala a odpařováním zbavila rozpouštědla. Zbytek se krystalizoval zCH3CN. Sraženina se izolovala filtrací,
-33CZ 293127 B6 promyla CH3CN a DIPE a po vysušení poskytla 1,71 g (32 %) (+)-l-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)2-hydroxyethyl]-2-imidazolidinonu (sloučeniny 13; t.t. 166,4 °C).
Příklad B.9
Do roztoku sloučeniny 11 (10 g) a triethylaminu (3,13 g) v CH2C12 (200 ml), míchaného při 0 °C, se po kapkách přidal acetylchlorid (2,43 g). Reakční směs se míchala přes noc při teplotě místnosti. Směs se promyla vodou (100 ml). Organická vrstva se separovala a vodná fáze se extrahovala CH2C12 (2 x 100 ml). Sloučené organické fáze se sušily (MgSO4), přefiltrovaly a odpařením zbavily rozpouštědla. Zbytek se čistil na krátké chromatografické koloně přes silikagel (eluční soustava: CH2C12/(CH3OH/NH3) 98/2). Požadované frakce se odebraly a odpařováním zbavily rozpouštědla. Zbytek se krystalizoval z ethylacetátu. Sraženina se izolovala filtrací, promyla ethylacetátem a DIPE a po vysušení poskytla 4,4 g (40 %) (+)-#-[ 1-(3,4dimethoxyfenyl)-2-[2-oxo-3-(fenylmethyl)-l-imidazolidinyl]ethyl]acetamidu (sloučeniny 14; t.t. 156,4 °C).
Příklad B. 10
Do roztoku (±)-l-[3,4-dimethoxyfenyl)-2-ethoxyethyl]-l ,3-dihydro-3-(fenylmethyl)-277imidazol-2-onu (4,86 g) v THF (100 ml), který se míchal při teplotě místnosti, se po kapkách přidalo fenyllithium (1,278 g) a směs se míchala při teplotě místnosti přes noc. Potom se směs opatrně nalila do směsi ledu a vody (200 ml) a následně třikrát extrahovala CH2C12 (150 ml). Separovaná organická vrstva se vysušila (MgSO4), přefiltrovala a odpařováním zbavila rozpouštědla. Zbytek se vyčistil na krátké chromatografické koloně přes silikagel (eluční soustava: CH2C12/(CH3OH/NH3) 95/5). Odebraly se požadované frakce a odpařováním se zbavily rozpouštědla. Zbytek se krystalizoval z ethylacetátu. Vzniklá sraženina se izolovala filtrací, promyla ethylacetátem a DIPE a po vysušení poskytla 0,1 g (3 %) (±)-l-[3,4-dimethoxyfenyl)-2-ethoxyethyl]-l,3-dihydro-2fř-imidazol-2-onu (sloučeniny 15; t.t. 133,6 °C).
Příklad B. 11
Směs sloučeniny 14 (4,4 g) v methanolu (150 ml) se hydrogenovala při 50 °C palladiem na aktivním uhlí (2 g), které působilo jako katalyzátor. Po vyčerpání vodíku se katalyzátor odfiltroval a filtrát se odpařil. Zbytek se krystalizoval z CH3CN. Sraženina se izolovala filtrací, promyla CH3CN a DIPE a po vysušení poskytla 1,71 g (51 %) (±)-V-[l-(3,4-dimethoxyfenyl)[2-(oxol-imidazolidinyl)ethyl]acetamidu (sloučeniny 16; t.t. 169,1 °C).
Příklad B. 12
Směs meziproduktu 25 (1,97 g) v methanolu (50 ml) se v přítomnosti thiofenylu (4%) (1 ml) hydrogenovala palladiem na aktivním uhlí (1 g), které působilo jako katalyzátor. Po vyčerpání vodíku se katalyzátor odfiltroval a filtrát se podrobil odpařování. Zbytek se čistil pomocí HPLC přes silikagel (eluční soustava: CH2C12/CH3OH 90/10). Čisté frakce se odebraly a odpařováním zbavily rozpouštědla. Zbytek se míchal v DIPE, odfiltroval a vysušil. Tato frakce se rekrystalizovala z ethylacetátu. Sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 0,96 g (48,7 %) (±)-β(3,4-dimethoxyfenyl)-2-oxo-l-imidazolidin-butannitrilu (sloučeniny 17).
-34CZ 293127 B6
Příklad B.13
a) Směs meziproduktu 29 (0,18 mol) a kyseliny chlorovodíkové (270 ml) v methanolu (1000 ml) se míchala 2 dny při teplotě místnosti. Reakční směs se ochladila na ledové lázni. Do takto ochlazené lázně se přidal hydroxid sodný (270 ml) a získaná směs se extrahovala dichloromethanem. Separovaná organická vrstva se sušila (MgSO4), přefiltrovala a odpařováním zbavila rozpouštědla. Surový olej se krystalizoval ze směsi DIPE a ethylacetátu. Sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 32,2 g (44 %) (±)-5-[2-(2,3-dihydro-2-oxo-777-imidazoll-yl)-l-hydroxyethyl]-2-methoxyfenyl-4-methyl-benzensulfonátu (sloučeniny 18).
b) Směs sloučeniny 18 (5 g), hydroxidu draselného (5,6 g) v methanolu (100 ml) se dvě hodiny míchala a vařila pod zpětným chladičem. Reakční směs se ošetřila kyselinou octovou (8 g). Tato směs se naředila dichlormethanem (50 ml) a čistila sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluční soustava: CH2C12/(CH3OH/NH3) 97/3, s elučním gradientem rostoucím na 90/10). Čisté frakce se odebraly a opařením zbavily rozpouštědla. Zbytek se krystalizoval z CH3CN. Sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 1,2 g (38,7%) (±)-l,3-dihydro-l-[2-hydroxy-2-(3hydroxy-4-methoxyfenyl)ethyl]-27/-imidazol-2-onu (sloučeniny 19).
Příklad B.14
Do roztoku trifluoridu diethylaminosíry (1,9 g) v dichloromethanu (100 ml), který se míchal při -78 °C pod proudem dusíku, se po kapkách přidal roztok (±}-l-[2-[3-(cyklopropylmethoxy)4-(difluoromethoxy)fenyl]-2-hydroxyethyl]-l,3-dihydro-2/ř-imidazol-2-onu (4 g), který se připravil způsobem popsaným v Příkladu B.13.a, v dichloromethanu (25 ml), a výsledná reakční směs se míchala další 4 hodiny při teplotě místnosti. Potom se směs rozložila vodou a extrahovala dichlormethanem. Separovaná organická vrstva se sušila (MgSO4), přefiltrovala a odpařováním zbavila rozpouštědla. Zbytek se čistil sloupcovou chromatografií přes silikagel (eluční soustava: CH2C12/CH3OH 97/3). Čisté frakce se odebraly a odpařováním zbavily rozpouštědel. Zbytek se krystalizoval z DIPE. Sraženina se odfiltrovala, promyla DIPE a po vysušení poskytla 0,25 g (±)-l-[2-[3-(cyklopropylmethoxy)-4-(difluoromethoxy)fenyl]-2-fluoroethyl]-l ,3dihydro-27/-imidazol-2-onu (sloučeniny 20).
Příklad B. 15
Do směsi 1 -[[ l-(3,4-dimethoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]-l ,3-dihydro-2/7-imidazol-2-onu (1,9 g) v DMF (20 ml), která se míchala při teplotě místnosti, se v průběhu 15 minut po částech přidal hydrid sodný (60 %) (0,28 g). Směs se míchala dalších 30 minut. Potom se v průběhu 15 minut po kapkách přidal roztok bromomethylbenzenu (1,45 g) v DMF (5 ml). Reakční směs se míchala 1 hodinu. Po následném odpaření rozpouštědla se zbytek čistil přes silikagel na skleněném filtru (eluční soustava: CH2C12/CH3OH 95/5). Čisté frakce se odebraly a odpařováním zbavily rozpouštědel. Zbytek se krystalizoval z diethyletheru (20 ml). Sraženina se odfiltrovala a po vysušení poskytla 1,3 g (51%) l-[[l-(3,4~dimethoxyfenyl)cyklopropyl]methyl]-l,3-dihydro-3-(fenylmethyl)-2/f-imidazol-2-onu (sloučeniny 21; t.t. 110,5 °C).
Podle některého z výše uvedených příkladů se připravily následující sloučeniny (zkratka „Př. č.“ v následujících tabulkách označuje číslo použitého příkladu).
-35CZ 293127 B6
Tabulka 1
κ’ο
S1. č. Př. V c. R1 R2 r4 R5 Fyz. data
10 B.5,a CC3H5-CH2- CH3- CH3- H
18 B.13.a 4-CH3-C6H4-SQ2- CH3- HO- H
19 B.13.b H- CH3- HO- H
20 B.14 CC3H5-CH2- CHF2- F- H
22 B.5.b CC3H5-CH2- CH3- CH3- H (A)
23 B.5.b CC3H5-CH2- CH3- CH3- H (B)
24 B.13.b H- CH3- CH3- H
25 B.13.b H- CH3- CH3-O- H
26 B.13.a CC3H5-CH2- CHF2- HO- H
27 B.Í3.a CC3H5-CH2- CH3- HO- H
28 B.l CC3H5-CH2· CHF2- CH3- H
29 B.l 3-tetrahydrofuranyl CH3- CH3- H
30 B.l CC5H9- CF3- CH3- H
31 B.l cCgHi I-CH2- CH3- CH3- H
32 B.l CC5H9-CH2- CH3- CH3- H
33 B.l 2-tetrahydrofuranyl-CH2- CH3- CH3- H
34 B.l C6H5-CH2- CHF2- CH3- H
35 B.l 3-tetrahydrofuranyl CH3- H H
36 B.l bicyklo [2.2.1 ]-heptanyl CH3- CH3- H 89Z4’C
37 B.l CC5H9- CHF2- CH3- H 80z6*C
38 B.l CHF2’ CHF2- CH3- H 90, VC
39 B.l 4-CH3-C6H4-SO2- CH3- CH3- H
40 B.14 4-CH3-C6H4-SO2- CH3- F- H
41 B.14 CC3H5-CH2- CH3- F- H
-36CZ 293127 B6
Sl. č. Př. v c. R4 R5 A-B L Fy z. data
11 B.6 nh2 H CH2-CH2 C6H5-CH2- 221,7*0
13 B.8 -OH H CH2-CH2 H 166,4*0
14 B.9 CH3-C(=O)-NH- H CH2-CH2 C6H5-CH2- 156,4*C
15 B.10 C2H5O- H CH-CH H 133,6‘C
16 B.ll CH3-C(=O)-NH- H CH2-CH2 H 169,1*0
17 B.12 NC-CH2- H CH2-CH2 H
42 B.l C6H5-CH2- H CH=CH H
43 B.l C6H5-C2H4- H CH=CH H
44 B.l 3-pyridinyl-CH2- H CH=CH H 130,5*0
45 B.l CF3- H CH=CH H 166,5*0
46 B.l C4H9- H CH=CH H 93,9’C
47 B.l cCgHji- H CH=CH H 188,5’C
48 B.l (CH3)2CH- H CH-CH H 119,1’0
49 B.l (CH3)2CH-CH2· H CH=CH H 129,2*0
50 B.l C2H5- H CH=CH H 124^*0
51 B.2 C6H5- OH CH-CH H 171,2*0
52 B.2 C6H5- OH CH2-CH2 H 154,4’C
53 B.15 CH3- H CH=CH C6H5-CH2- 59,2*0
54 B.15 CH3- H CH=CH CH2=CH-CH2-
55 B.15 CH3- H CH=CH C4H9-
56 B.15 CH3- H CH=CH C2H5-O-C(=0)-C3H6-
57 B.15 ch3- H CH=CH C6H5-CH=CH-CH2-
58 B.15 C2H5-O- H CH=CH C6H5-CH2 90,8*0
59 B.8 -OH H CH2-CH2 C2H5-O-C(=O)- 104,8*0
60 B.8 -OH H CH=CH C6H5-CH2· 114,4’C
-37CZ 293127 B6
Tabulka 3
Sl. w c. Př. č. Y R4 R5 L Fyz. data
1 B.l CH2 CH3- H H 87f7*C
2 B.l CH2 CH3- GH3- H 144r7’C
4 B.l C2H4 CH3- H H 96,6’C
5 B.l přímá vazba CH3- H H 98f2’C
6 B.2 CH2 CH3- H H (A); 104r0‘C
7 B.2 CH2 CH3- H H (B); 108rl*C
8 B.3 CH2 C6H5- HO- H 119r9‘C
9 B.4 přímá vazba CH3- H C2Hs-O-C(=O)-CH2-
12 B.7 CH2 HO- CH3- H 13^2'C
61 B.14 CH2 CH3- F- H
62 B.14 CH2 F- H H
63 B.13.a CH2 HO- H H 98f8’C
64 B.l CH(CH3) CH3- H H
65 B.l CH2 H- H H 133,6’C
Tabulka 4
R2!
Sl. č. Př. č. R1 r2 R4-R5 L Fyz. data
3 B.l CC5H9- CH3 -CH2-CH2- H 114,2‘C
21 B.l 5 CH3 CH3 -CH2-CH2- C6H5-CH2 110f5‘C
66 B.15 CH3 CH3 -CH2-CH2- CH2=CH-CH2- 93f8*C
67 B.15 CH3 CH3 -CH2-CH2- C4H9-
68 B.l CC5H9- CH3 -C2H4-O-C2H4- H 172^5‘C
69 B.l CC5H9- CH3 -C5H10- H 192.4’C
70 B.l CC5H9- CHF2 -CH2-CH2- H
-38CZ 293127 B6
SI, č. Př. č. Rl R2 R4-R5 L Fyz. data
71 B.l CC5H9- CH3 -C4H8- H 207r3*C
72 B.l CC5H9- CH3 -C3H6’ H 187^2’C
73 B.15 CH3 CH3 -CH2-CH2- C2H5-O-C(=O)-C3H6-
74 B.l CH3 CH3 -CH2-CH2- H 147,3’C
75 B.15 CH3 CH3 -CH2-CH2- 4-NO2-C6H4-CH2-
C. Farmakologický příklad
In vitro a in vivo PDE IV inhibiční účinnost sloučenin obecného vzorce (I) zahrnujících následující sloučeniny:
1.3- dihydro-l-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)propyl-2Zř-imidazol-2-on (sloučenina 76);
1.3- dihydro-l-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)propyl]-5-methyl-2//-imidazol-2-on (sloučenina 77);
1—[2—(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-1,3,4,5-tetrahydro-277-imidazol-2-on (sloučenina 78);
1.3- dihydro-l-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-2/7-imidazol-2-on (sloučenina 79); l-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)propyl]-l ,3,4,5-tetrahydro-277-imidazol-2-on (sloučenina 80);
1.3- dihydro-l-[2-(2-brom-4,5-dimethoxyfenyl)ethyl]-2/7-imidazol-2-on (sloučenina 81);
1-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-l ,3-dihydro-2//-imidazol-2-on (sloučenina 82);
1.3- dihydro-l-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-methoxyethyl]-27ř-imidazol-2-on (sloučenina 83);
1.3- dihydro-l-[(3,4-dimethoxyfenyl)methyl]-2/Z-imidazol-2-on (sloučenina 84);
1.3- dihydro-I-[3-(3,4-dimethoxyfenyl)propyl]-277-imidazoI-2-on (sloučenina 85); a
1.3- dihydro-l-[2-(3,4—dimethoxyfenyl)ethyl]3-methyl-2Z7-imidazol-2-on (sloučenina 86); je demonstrována pomocí dvou následujících příkladů.
Příklad C.l
Inhibice rekombinantní lidské mononukleámí lymfocytové (MNL) fosfodiesterázy typu IV B, produkované v hmyzích buňkách bakulovirovým vektorem
Zmírňující a/nebo kurativní účinek sloučenin podle vynálezu na alergická a topická onemocnění se testoval pomocí in vitro testovacího systému, jehož cílem bylo detekovat inhibiční účinek na rekombinantní lidskou MNL fosfodiesterázu typu TV B.
Sedmdesát dva hodin po infikaci rekombinantním bakulovirem se hmyzí buňky sklidily a peletovaly rychlostí 500 g za 5 minut. Buňky se lyžovaly v 10 ml lyzového pufru obsahujícího 20 mM Tris, 10 mM EGTA, 2 mM Na2EDTA, 1% Tríton-X-100, 1 mM Na3VO4, 10 mM NaF, 2 pg/ml leupeptinu, pepstatinu a aprotininu, 0,3 pg/ml benzamidinu a 100 pg/ml TPCK pH 7,5. Po pěti minutách na ledu se solubilizované buňky 15 minut odstřeďovaly při rychlosti otáčení 4000 ot./min a 4 °C. Výsledný supematant se přefiltroval přes 0,45 pm filtr (Millipore) a vnesl do TBS pufru (50 mM Tris, 150 mM NaCl pH 7,4).
Supematant obsahující fosfodiesterázu (PDE) typu IV B se následně zavedl do 5 ml anti-FLAGM2 afinitního gelového sloupce, který se předem aktivoval 5 ml 100 mM glycinu pH 3,5 a uvedl se do rovnovážného stavu pomocí 20 ml 50 mM Tris, 150 mM NaCl pH 7,4. Po promytí kolony ekvilibračním pufrem, se PDE IV eluovala v 1,5 ml frakcích obsahujících 37,5 μΐ 1 M Tris pH 8. Frakce se dialyzovaly přes noc proti 20 mM Tris, 2 mM Na2EDTA a 400 mM NaCl pH 7,5
-39CZ 293127 B6 a následně se u nich určila PDE IV aktivita. Identifikace se provedla na SDS PAGE a Westernovu blotu (anti-FLAG-Mz). Účinné frakce se odebraly, vnesly do 10% glycerolu a skladovaly při-70 °C.
Inkubační směs (pH 8) (200 μΐ) obsahovala 20 mM Tris, lOmM síranu hořečnatého, 0,8 μΜ 3H-cAMP (310mCi/mmol) a fosfodiesterázu typu IV, přičemž množství záviselo na enzymatické účinnosti. Proteinová koncentrace se zvolila tak, že se dosáhlo lineárního zvýšení fosfodiesterázové účinnosti během inkubační periody dosahující při 37 °C maximálně deseti minut a kde se hydrolyzovalo méně než 10 % počátečního substrátu.
Při testování vlivu různých sloučenin na účinnost fosfodiesterázy se médium bez cAMP inkubovalo 5 minut sloučeninou (sloučeninami) nebo jejím nosičem (DMSO - 1% konečná koncentrace). Enzymatická reakce se iniciovala přidáním 3H-cAMP a ukončila o 10 minut později, po ohřátí mikrotitrační plotny ve vodní lázni na 100 °C, při který se udržovala 5 minut. Po ochlazení na teplotu místnosti se přidala alkalinfosfatáza (0,25 pg/ml) a smě se při 37 °C inkubovala 20 minut. 100 μΐ směsi se následně aplikovala na mikrotitrační plotnu opatřenou gFB filtrem (Millipore) a naplněnou 300 μΐ suspenze DEAE-Sephadex-A25. Plotna se třikrát promyla 75 μΐ 20 mM Tris pH 7,5 a filtráty se odebraly za účelem analýzy na scintilačním čítači Packard Top Count.
Inhibiční účinnost sloučenin podle vynálezu na rekombinantní lidskou MNL fosfodiesterázu PDE IV B se měřil při různých koncentracích těchto sloučenin. IC5o hodnoty (vyjádřeno v M) se vypočetly extrapolací z takto získaných inhibičních hodnot. Tabulka 5 ukazuje dostupné IC50 hodnoty sloučenin podle vynálezu, týkající se inhibičního ovlivnění rekombinantní lidské MNL PDE IV B.
Tabulka 5
Slouč. č. IC50(vM)
1 4,8 x 10'*
2 5,2x10'8
3 7,5 x 10'9
4 5,5 x 10'7
5 1,5 x 10'7
6 4,1 x 10'9
7 4,3 x 10'8
8 1,9 x1ο·6
10 <1 x 10'8
12 2,9x10'7
22 4,5 x 10'8
29 2,4 xlO'7
32 1,4 xlO'7
33 2,3 x 10·6
34 1,9 xlO'7
35 1,8 xlO'7
36 3,9x10'8
37 7,0 x 10'10
38 2,0x10'8
61 5,9x10'8
62 1,7 x 10'8
63 4,0 x 10'8
64 2,6 x 10'7
65 6,8 x 10'9
-40CZ 293127 B6
SlouČ. č. IC5o(vM)
70 4,9 x 10-8
71 6,9x10’7
72 5,4 x 10-8
74 2,9 x 10-7
76 1,5 x 10-7
77 7,3 x 106
78 9,0 x 10-6
80 3,2 x 10-6
82 4,6 x 10-7
83 2,7 x1ο-6
86 1,8 xlO-6
Příklad C.2
Dextranem indukovaná edémová tvorba v myším uchu
Systemická injekce dextranu T500 vyvolává u normálních, neznecitlivělých myší zvýšenou vaskulámí propustnost, vedoucí k výronu a edému končetin. Pokud se dextrát injektuje společně s modrým barvivém, je zmodrání uší nej viditelnějším znakem edematózní odezvy.
Samečci švýcarské myši, vážící 24 až 26 g, se orální cestou ošetřili testovanou sloučeninou rozpuštěnou v PEG-200 při různých koncentracích nebo v rozpouštědle. O hodinu později se myším pomocí intravenózní injekce podal isotonický solný roztok obsahující 12 mg/ml dextranu T500 a 2,6 mg/ml pontaminového nebesky modrého barviva, v objemu 0,1 ml na 10 g tělesné hmotnosti. O hodinu a čtyřicet pět minut později se zvířata utratila za použití etheru a odňaly se jim uši. Pro extrakci se kvantifikaci barviva, vystouplého z normálního uložení, se použila metoda, kterou popsal Van Wauwe a goossens (Drug Dev. Res. 1986, 8,213-218).
Výron barviva je charakterizován hodnotou zmodrání, která je definována jako koncentrace barviva, extrahovaného z obou uší. Standardní hodnota zmodrání se potom stanovila jako střední hodnota zmodrání u skupiny myší, kterým se aplikovala injekce obsahující pouze solný roztok, dextran T500 a modré barvivo. Tabulka 6 uvádí procentickou inhibici výronu barviva, vztaženou ke standardní hodnotě výronu barviva, při podání testované sloučeniny v dávce 5 mg/kg. Testované sloučeniny, které jsou označeny hvězdičkou (*) byly testovány při dávce 2,5 mg/kg.
Tabulka 6
Slouč. č. % inhibice
1 83,1
2 34,0
3 34,7
4 10,9
5 35,1
6 85,1
7 67,0
8 12,4
9 10,2
10 91,9
11 26,8
12 87,5
-41 CZ 293127 B6
Slouč. č. % inhibice
13 36,3
14 32,3
16 10,8
19* 49,4
20* 94,4
22 83,5
23 72,1
24* 26,8
26* 67,6
27* 90,7
28 86,1
29* 90,7
30 44,9
31* 50,4
32 76,2
33 65,8
34 31,1
35 90,1
36 97,7
37 75,7
38 76,6
41* 99,6
43 13,1
44 12,0
45 47,4
46 14,8
47 23,0
48 35,4
50 34,4
51 14,8
53 37,6
54 42,5
57 30,0
59 51,7
61 90,4
62 100
63 93,3
64 41,3
65 63,7
67 9,8
69 3,7
70 43,6
71 26,0
72 6,0
76 69,0
77 35,8
78 31,3
79 61,6
80 53,4
81 34,1
82 28,2
83 18,6
84 46,5
-42CZ 293127 B6
Slouč. č. % inhibice
85 31,6
86 39,0
D. Příklady kompozic
Následující formulace ilustrují příklady typických farmaceutických kompozic podle vynálezu, vhodných pro systémové nebo topické podání zvířecím a lidským subjektům.
Výraz „účinná složka“ (A.I.), jak je použit ve všech příkladech, označuje sloučeninu obecného vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl.
Příklad D.l
Tablety potažené fólií
Příprava jádra tablet
Směs 100 g účinné látky, 570 g laktózy a 200 g škrobu se dobře promíchala a následně zvlhčila roztokem 5g dodecylsulfátu sodného a lOg polyvinylpyrrolidonu přibližně v 200 ml vody. Mokrá prášková směs se přesila, vysušila a opět přesila. Potom se přidalo 100 g mikrokrystalické celulózy a 15 g hydrogenovaného rostlinného oleje. Vše se dobře promíchalo a lisovalo do tablet. Tím způsobem se získalo 10 000 tablet, přičemž každá tableta obsahovala 10 mg účinné látky.
Povlak
Do roztoku 10 g methylcelulózy v 75 ml denaturovaného ethanolu se přidal roztok 5 g ethylcelulózy ve 150 ml dichloromethanu. Potom se přidalo 75 ml díchloromethanu a 2,5 ml 1,2,3propantriolu. 10 g polyethylenglykolu se roztavilo a rozpustilo v 75 ml dichloromethanu. Druhý roztok se přidal do prvního roztoku a do získané směsi se přidalo 2,5 g oktadekanoátu hořečnatého, 5 g polyvinylpyrrolidonu a 30 ml koncentrované suspenze barviva a vše se homogenizovalo. Jádra tablet se potáhla takto získanou směsí v potahovacím zařízení.
Příklad D.2
2% krém mg sterylalkoholu, 2 mg cetylalkoholu, 20 mg monostearátu sorbitanu s 10 mg isopropylmyristatu se zavedlo do nádoby s dvojitým pláštěm a ohřívalo se až do úplného roztavení směsi. Tato směs se za současného použití homogenizátu kapalin přidala do samostatně připravené směsi čisté vody, 200 mg propylenglykolu a 15 mg polysorbátu 60 majícího teplotu 70 až 75 °C. Výsledná emulze se za stálého míchání nechala ochladit na teplotu nižší než 25 °C. Následně se do emulze za stálého míchání přidal roztok 220 mg účinné látky, 1 mg polysorbátu 80 a čisté vody a roztok 2 mg bezvodého siřičitanu sodného v čisté vodě. Krém, obsahující 1 g účinné látky, se homogenizoval a naplnil do vhodných tub.
-43CZ 293127 B6
Příklad D.3
2% topický gel
Do roztoku 200 mg hydroxypropyl β-cyklodextrinu v čisté vodě se přidalo za stálého míchání 20 mg účinné látky. Kyselina chlorovodíková se přidávala až do úplného rozpuštění a do dosažení pH 6,0 se přidával hydroxid sodný. Tento roztok se přidal za stálého míchání do disperze 10 mg karagenanu PJ v 50 mg propylenglykolu. Za pozvolného míchání se směs ohřála na 50 °C a následně nechala ochladit přibližně na 35 °C, a následně se přidalo 50 mg 95% (obj./obj.) ethylalkoholu. Směs se doplnila zbytkem čisté vody do 1 g a důkladně promíchala až do dosažení homogenity.
Příklad D.4
2% topický krém
Do roztoku 200 mg hydroxypropyl β-cyklodextrinu v čisté vodě se přidalo za stálého míchání 20 mg účinné látky. Kyselina chlorovodíková se přidávala až do úplného rozpuštění a do dosažení pH 6,0 se přidávala hydroxid sodný. Za stálého míchání se přidalo 50 mg glycerolu a 35 mg polysorbátu 60 a směs se ohřála na 70 °C. Výsledná směs se za pozvolného míchání přidala do směsi 100 mg minerálního oleje, 20 mg stearylalkoholu, 20 mg cetylalkoholu, 20 mg glycerolmonostearátu a 15 mg sorbátu 60 s teploto 70 °C. Po ochlazení na teplotu nižší než 25 °C se zbytek doplnil čistou vodou do 1 g a směs se míchala až do dosažení homogenity.
Příklad D.5
2% liposomová formulace
Směs 10 g fosfatidylcholinu a 1 g cholesterolu v 7,5 g ethylalkoholu se míchala, ohřála na 40 °C a při této teplotě udržovala až do úplného rozpuštění. Dva gramy mikroskopicky jemné účinné látky se pozvolna vmísily do čisté vody, která se udržovala při 40 °C. Alkoholický roztok se v průběhu 10 minut za současné homogenizace pozvolna přidal do vodného roztoku. Za stálého míchání se přidávalo, až do úplného zbobtnání, 1,5 g hydroxypropylmethylcelulózy v čisté vodě. Hodnota pH výsledného roztoku se upravila pomocí 1 N roztoku hydroxidu sodného na 5,0 a roztok se doplnil zbytkem čisté vody do konečné hmotnosti 100 g.

Claims (21)

1. Použití l,3-dihydro-l-(fenylalkyl)-2//-imidazol-2-onového derivátu obecného vzorce I jeho TV-oxidové formy, farmaceuticky přijatelné kyselinové nebo bazické soli a stereochemicky izomemí formy, ve kterém:
R* a R2 znamenají každý nezávisle atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; difluormethylovou skupinu; trifluormethylovou skupinu; cylkoalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nasycený pěti-, šesti- nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku; indanylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2-heptenylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-heptanylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými z arylové skupiny, pyridinylové skupiny, thienylové skupiny, furanylové skupiny, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a nasyceného pěti-, šesti- nebo sedmičlenného heterocyklu obsahujícího jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku;
R3 znamená atom vodíku, halogen nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R4 znamená atom vodíku; halogen; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; trifluormethylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; karboxylovou skupinu; alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; arylovou skupinu; Het1; nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinou nebo Het1; nebo
R4 znamená radikál obecného vzorce a-l nebo a-2
-O-R6 (a-l);
-NH-R7 (a-2);
ve kterém R6 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di(C]_4alkyl)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
R7 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci_4alkyl)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
-45CZ 293127 B6
R5 znamená atom vodíku, halogen, hydroxyskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
R4 a R5 mohou společně tvořit dvouvalenční radikál obecného vzorce b-1, b-2, b-3 nebo b-4
4CH2)n- (b-1);
-CH2-OH2-0-CH2-CH2- (b-2);
-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b-3);
-CH2-CH=CH-CH2- (b-4);
ve kterém n znamená 2,3, 4 nebo 5;
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo p-toluensulfonylovou skupinu;
Y znamená přímou vazbu, halogenalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku nebo alkylenovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
-A-B- znamená dvouvalenční radikál obecného vzorce c-1 nebo c-2
-CR9=CR10- (c-1);
-CHR9-CHR10- (c-2);
ve kterém každé R9 a R10 nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s l až 4 atomy uhlíku; a
L znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny tvořené hydroxyskupinou, alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono- a di(Ci^alkyl)aminoskupinou, aiylovou skupinou a Het2; alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku substituovanou arylovou skupinou; piperidylovou skupinu; piperidylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonylovou skupinu;
aryl znamená fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
Het1 znamená pyridyl; pyridyl substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; furylovou skupinou; furylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; thienylovou skupinu; thienylovou skupinu substituovanou alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxypyridylovou skupinu; hydroxypyridylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ci^alkoxyCi^alkylovou skupinou; imidazolylovou skupinu; imidazolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; thiazolylovou skupinu; thiazolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; oxazolylovou skupinu; oxazolylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; izochinolylovou skupinu; izochinolylovou
-46CZ 293127 B6 skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; chinolinonylovou skupinu; chinolinonylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; morfolinylovou skupinu; piperidylovou skupinu; piperidylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; piperazinylovou skupinu; piperazinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; a
Het2 znamená morfolinylovou skupinu; piperidylovou skupinu; piperidylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; piperazinylovou skupinu; piperazinylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; pyridylovou skupinu; pyridylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; furylovou skupinu; furylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; thienylovou skupinu nebo thienylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, k výrobě léčiva pro léčení teplokrevných živočichů trpících chorobnými stavy, souvisejícími s abnormální enzymatickou a katalytickou aktivitou fosfodiesterázy IV (PDE IV) a/nebo chorobnými stavy, souvisejícími s fyziologicky škodlivým nadbytkem cytokinů, zejména alergickými, atopickými a zánětlivými onemocněními.
2. Použití podle nároku 1 l,3-dihydro-l-(fenylalkyl)-2/7-imidazol-2-onového derivátu obecného vzorce I ve kterém
R1 a R2 znamenají každý nezávisle atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; difluormethylovou skupinu; trifluormethylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; bicyklo[2.2.1]-2-heptenylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty nezávisle zvolenými z cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku ve které může být případně jeden nebo dva atomy uhlíku nahrazen heteroatomem zvoleným z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku a;
L znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou; alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; alkyloxykarbonylovou skupinou 1 až 4 atomy uhlíku, mono- a di(Ci^alkyl)aminoskupinou, arylovou skupinou nebo Het2; alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku substituovanou arylovou skupinou; piperidylovou skupinu; piperidylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonylovou skupinu;
aryl znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku.
-47CZ 293127 B6
3. Použití podle nároku 1 l,3-dihydro-l-(fenylalkyl)-2/7-imidazol-2-onového derivátu obecného vzorce I, ve kterém
R1 a R2 znamenají každý nezávisle atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; difluormethylovou skupinu; trifluormethylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; bicyklo[2.2.1]-2-heptenylovou skupinu;
R4 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; trifluormethylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; karboxylovou skupinu; alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; arylovou skupinu; Het1; nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinou nebo Het1; nebo
R4 znamená radikál obecného vzorce a-1 nebo a-2
-NH-R7 (a-i);
(a-2);
ve kterém R6 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo diíC^alkyljaminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
R7 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci_4alkyl)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
R5 znamená atom vodíku, hydroxyskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
R4 a R5 mohou společně tvořit dvouvalenční radikál obecného vzorce b-1, b-2, b-3 nebo b-4
-(CHj),,-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2~- ve kterém n znamená 2, 3,4 nebo 5;
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo p-toluensulfonylovou skupinu;
znamená přímou vazbu, nebo alkandiylovou s 1 až 4 atomy uhlíku;
-A-B- znamená dvouvalenční radikál obecného vzorce c-1 nebo c-2
-chr9-chr10(c-1);
(c-2);
-48CZ 293127 B6 ve kterém každé R9 a R10 nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až
4 atomy uhlíku; a
L znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; substituovanou hydroxyskupinou, alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono- a di(C]^alkyl)aminoskupinou, arylovou skupinou nebo Het2; alkenylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku; alkenylovou skupinou se 3 až 6 atomy uhlíku substituovanou arylovou skupinou; piperidylovou skupinou; piperidylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aiylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku valkylovém zbytku; alkylsulfonylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonylovou skupinou;
aryl znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, a alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
4. Použití podle nároku 1 1,3-dihydro-l-(fenylaikyl)-2//-imidazol-2-onového derivátu obecného vzorce I, ve kterém
R4 znamená halogen; trifluormethylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; arylovou skupinu; Het1; nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinou nebo Het1; nebo
R4 znamená radikál obecného vzorce a-1 nebo a-2
-O-R6 (a-1);
-NH-R7 (a-2);
ve kterém R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di(Cí^alkyl)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
R7 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci_4alkyl)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
R5 znamená halogen; nebo
R4 a R5 mohou společně tvořit dvouvalenční radikál obecného vzorce b-1, b-2, b-3 nebo b-4
-(CH2)n- (b-1); -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2); -CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b-3); -CH2-CH=CH-CH2- (b-4);
ve kterém n znamená 2, 3, 4 nebo 5;
-49CZ 293127 B6
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo p-toluensulfonylovou skupinu;
5. Použití podle nároku 1 l,3-dihydro-l-(fenylalkyI)-2/7-imidazol-2-onového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, ve které jsou jeden nebo dva atomy uhlíku nahrazeny heteroatomem, vybrané z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku; bicyklo[2.2.1]-2-heptenylové skupiny; alkylsulfonylové skupiny s 1 až 6 atomy uhlíku, arylsulfonylové skupiny; nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty, z nichž každý je nezávisle zvolen z množiny zahrnující pyridinylovou skupinu, thienylovou skupinu, fúranylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy vybrané z atomu kyslíku, síry, nebo dusíku.
6, Použití podle nároku 1 l,3-dihydro-l-(fenylalkyl)-2//-imidazol-2-onového derivátu obecného vzorce I, ve kterém
R4 znamená halogen; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; arylovou skupinu; Het1; nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou aminoskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinou nebo Het1; nebo
R4 znamená radikál obecného vzorce a-1 nebo a-2
-O-R6 -NH-R7 (a-1);
(a-2);
ve kterém R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až
6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci_4alkyl)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
R7 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di(C1Jtalkyl)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
R5 znamená halogen; nebo
R4 a R5 mohou společně tvořit dvouvalenční radikál obecného vzorce b-1, b-2, b-3 nebo b-4
4CH2)n-ch2-ch2-o-ch2-ch2-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-CH2-CH=CH-CH2- ve kterém n znamená 2, 3, 4 nebo 5;
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo p-toluensulfonylovou skupinu;
7. Použití podle nároku l,3-dihydro-l-(fenylalkyl)-27/-imidazol-2-onového derivátu obecného vzorce I, ve kterém R1 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu; nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmič-50CZ 293127 B6 lenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku; indanylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2-hetenylovou skupinu, bicyklo[2.2.1]-2-heptanylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty z nichž každý je nezávisle zvolen z množiny zahrnující arylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, síry, nebo dusíku.
8. Použití podle nároku 1 l,3-dihydro-l-(fenylalkyl)-2//-imidazol-2-onového derivátu obecného vzorce I, ve kterém
R4 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; trifluormethylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; karboxylovou skupinu; alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; nebo
R4 znamená radikál obecného vzorce a-1 nebo a-2
-O-R6 (a-1);
-NH-R7 (a-2);
ve kterém R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci^alkyl)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
R7 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxylovou skupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou, aminoskupinou, mono- nebo di(C i^alkyl)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
R5 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
R4 a R5 mohou společně tvořit dvouvalenční radikál obecného vzorce b-1, b-2, b-3 nebo b-4
-(CH2)n- (b-1);
—CI12—CH2—O—CH2—CFI2— (b-2);
-CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b-3);
-CH2-CH=CH-CH2- (b-4);
ve kterém n znamená 2,3, 4 nebo 5;
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo p-toluensulfonylovou skupinu;
9. Použití podle nároku 1 l,3-dihydro-l-(fenylalkyl)-277-imidazol-2-onového derivátu obecného vzorce I ve kterém R1 znamená atom vodíku; nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku; indanylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2-heptenylovou skupinu, bicyklo[2.2.1]-2heptanylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupi
-51 CZ 293127 B6 nu; nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty z nichž každý je nezávisle zvolen z množiny zahrnující arylovou skupinu, pyridylovou skupinu, thienylovou skupinu, furylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu se 3 až 7 atomy uhlíku a nasycený pěti-, šesti-, nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, síry, nebo dusíku.
10. Použití podle nároku 1 1,3-dihydro-1-(fenylaikyl)-277-imidazol-2-onového derivátu obecného vzorce I, ve kterém
R4 znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou aminoskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku valkylovém zbytku; nebo
R4 znamená radikál obecného vzorce a-1 nebo a-2
-O-R6
-NH-R7 (a-1);
(a-2);
ve kterém R6 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di(C í^alkyl)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
R7 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, v alkylovém zbytku, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci_4alkyl)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou; nebo
R4 a R5 mohou společně tvořit dvouvalenční radikál obecného vzorce b-1, b-2, b-3 nebo b-4 ~(CH2)n-CHr-CHr-O-CHrCH^ -CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2-ch2-ch=ch-ch2- ve kterém n znamená 2,3,4 nebo 5;
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo p-toluensulfonylovou skupinu;
11. Použití podle nároku 1 l,3-dihydro-l-(fenylalkyl)-2/7-imidazol-l-onového derivátu obecného vzorce 1, ve kterém R1 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou cykloalkylovou skupinou se 3 až 7 atomy uhlíku a R2 znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.
12. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 11 1,3-dihydro-l-(fenylaikyl)-22ř-imidazo 1-2onového derivátu obecného vzorce I, ve kterém Y znamená methylenovou skupinu.
13. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 12 l,3-dihydro-l-(fenylalkyl)-2/7-imidazol-2onového derivátu obecného vzorce I, ve kterém L znamená atom vodíku.
-52CZ 293127 B6
14. Použití podle nároku 1 l,3-dihydro-l-(fenylalkyl)-2/Z-imidazol-2-onového derivátu ze skupiny: l-[[l-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]cyklopropyl]methyl]-l,3-dihydro-2//imidazol-2-onu; l-[2-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]-2-methylpropyl]-l,3-dihydro277-imidazol-2-onu; l-[2-[3-(cyklopentyloxy)-4-methoxyfenyl]propyl]-l,3-dihydro-2Z/-imidazol-2-onu a l-[2-[3-(cyklopropylmethoxy)-4-methoxyfenyl]propyl]-l,3-dihydro-27/-imidazol-2-oňu; jejich farmaceuticky přijatelných kyselinových nebo bazických adičních solí a stereochemicky izomemí formy.
15. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 1,3-dihydro-l-(fenylalkyl)-2/ř-imidazo 1-2onového derivátu obecného vzorce I, kdy je léčivo určeno pro léčení teplokrevných živočichů, trpících alergickými, atopickými a zánětlivými chorobami.
16. Použití podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 l,3-dihydro-l-(fenylalkyl)-277-imidazol-2onového derivátu obecného vzorce I, kdy je léčivo určeno pro léčení teplokrevných živočichů, trpících atopickou dermatitídou.
17. 1,3-Dihydro-1 -(fenylalkyl)-27/-imidazol-2-onový derivát obecného vzorce I jeho TV-oxidová forma, farmaceuticky přijatelná sůl kyseliny nebo báze a stereochemicky izomemí forma, ve kterém:
R1 a R2 znamenají každý nezávisle atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; difluormethylovou skupinu; trifluormethylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; nasycený pěti-, šesti- nebo sedmičlenný heterocyklus obsahující jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku; indanylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]-2-heptenylovou skupinu; bicyklo[2.2.1]heptanylovou skupinu; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; arylsulfonylovou skupinu; nebo alkylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěmi substituenty nezávisle zvolenými z arylové skupiny, pyridylové skupiny, thienylové skupiny, furylové skupiny, cykloalkylové skupiny se 3 až 7 atomy uhlíku a nasyceného pěti-, šesti- nebo sedmičlenného heterocyklu obsahujícího jeden nebo dva heteroatomy zvolené z atomu kyslíku, atomu síry nebo atomu dusíku;
R3 znamená atom vodíku; halogen nebo alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku;
R4 znamená atom vodíku; halogen; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; trifluormethylovou skupinu; cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; karboxylovou skupinu; alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; cykloalkylaminokarbonylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; arylovou skupinu; Het1; nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou kyanoskupinou, aminoskupinou, hydroxyskupinou, alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, arylovou skupinou nebo Het1; nebo
R4 znamená radikál obecného vzorce a-1 nebo a-2
-O-R6 (a-1);
-NH-R7 (a-2);
-53CZ 293127 B6 ve kterém R6 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci_4alkyl)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
R7 znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou hydroxyskupinou, karboxylovou skupinou, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, aminoskupinou, mono- nebo di(Ci^alkyl)aminoskupinou, Het1 nebo arylovou skupinou;
R5 znamená atom vodíku, halogen, hydroxyskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; nebo
R4 a R5 mohou společně tvořit dvouvalenční radikál obecného vzorce b-1, b-2, b-3 nebo b-4
-(CHzX- (b-1); -CH2-CH2-O-CH2-CH2- (b-2); -CH2-CH2-N(R8)-CH2-CH2- (b-3); -CH2-CH=CH-CH2- (IMI);
ve kterém n znamená 2, 3,4 nebo 5;
R8 znamená atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo /?-toluensulfonylovou skupinu;
Y znamená přímou vazbu, halogenalkandiylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku valkandiylovém zbytku nebo alkandiylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
-A-B- znamená dvouvalenční radikál obecného vzorce c-1 nebo c-2
-CR9=CR10- (c-1);
-CHR9-CHR10- (c-2);
ve kterém každé R9 a R10 nezávisle znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku; a
L znamená atom vodíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku; alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku substituovanou jedním nebo dvěma substituenty zvolenými ze skupiny tvořené hydroxyskupinou, alkyloxyskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, mono- a di(Ci^alkyl)aminoskupinou, arylovou skupinou a Het2; alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku; alkenylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku substituovanou arylovou skupinou; piperidylovou skupinu; piperidylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; alkylsulfonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo arylsulfonylovou skupinu;
aryl znamená fenyl nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním, dvěma nebo třemi substituenty zvolenými z množiny zahrnující halogen, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, cykloalkylovou skupinu se 3 až 6 atomy uhlíku, trifluormethylovou skupinu, aminoskupinu, nitroskupinu, karboxylovou
-54CZ 293127 B6 skupinu, alkyloxykarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a alkylkarbonylaminoskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku;
Het1 znamená pyridyl; pyridyl substituovaný alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; fúrylovou skupinou; furylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; thienylovou skupinou; thienylovou skupinou substituovanou alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; hydroxypyridylovou skupinu; hydroxypyridylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo Ci_4alkoxyCi_4alkylovou skupinou; imidazolylovou skupinou; imidazolylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; thiazolylovou skupinou; thiazolylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; oxazolylovou skupinou; oxazolylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; izochinolylovou skupinou; izochinolylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; chinolinonylovou skupinou; chinolinonylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; morfolinylovou skupinou; piperidylovou skupinou; piperidylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; piperazinylovou skupinou; piperazinylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, alkyloxykarbonylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; a
Het2 znamená morfolinylovou skupinu; piperidylovou skupinu; piperidylovou skupinu substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; piperazinylovou skupinou; piperazinylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo arylalkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém zbytku; pyridylovou skupinou; pyridylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; furylovou skupinou; furylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku; thienylovou skupinou nebo thienylovou skupinou substituovanou alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkylkarbonylaminoskupinou s 1 až 4 atomy uhlíku, přičemž l,3-dihydro-l-(fenylalkyl)-2/ř-imidazol-2-onový derivát neznamená
1.3- dihydro-l—[2—(3,4-dimethoxyfeny l)propyI]-2Zf-imidazol-2-on;
1.3- dihydro-l—[2—(3,4-dimethoxyfenyl)propyl]-5-methy l-2//-imidazol-2-on;
1-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-l„3,4,5-tetrahydro-2Zf-imidazol-2-on;
1.3- dihydro-l-[2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-27/-imidazol-2-on;
1 -(2-(3,4-dimethoxyfenyl)propyl]-l ,3,4,5-tetrahydro-2//-imidazoI-2-on;
1-(2-(3,4-dimethoxyfenyI)ethyl]-l, 3, -dihydro-2/f-imidazol-2-on;
1,3 -bis (2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-l ,2,34,5-tetrahydro-2/Z-imidazol-2-on nebo
1-(2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl]-3-fenylmethyl-l, 3,4,5-tetrahydro-2Z/-imidazol-2-on.
18. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje farmaceuticky přijatelný nosič a jako účinnou složku l,3-dihydro-l-(fenylalkyl)-2//-imidazol-2-onový derivát podle nároku 17 v množství, které je účinné pro zmírnění a/nebo léčení alergických, atopických a zánětlivých onemocnění.
19. Způsob přípravy farmaceutické kompozice podle nároku 18, vyznačený tím, že se terapeuticky účinné množství 1,3-dihydro-l-(fenylaikyl)-2Z/-imidazol-2-onového derivátu podle nároku 17 dokonale promísí s farmaceutickým nosičem.
-55CZ 293127 B6
20. 1,3-Dihydro-l-(feny laiky l)-2ZZ-imidazol-2-onový derivát podle nároku 17 pro použití jako léčivo.
21. Způsob přípravy l,3-dihydro-l-(fenylalkyl)-27ř-imidazol-2-onového derivátu podle nároku 17, vyznačený tím, že se
a) sloučenina obecného vzorce Π
O h-n^n-l' * t
A-B (Π) ve kterém -A-B- má význam definovaný v nároku 17 a L' má stejný význam jako L definované v nároku 17 nebo příslušnou ochrannou skupinu podrobí N-alkylaci s TV-alkylačním reakčním ve kterém R1 až R5 a Y mají významy definované v nároku 17 a W1 znamená odstupující reakční skupinu, v reakčně inertním rozpouštědle a v přítomnosti báze; a v případě meziproduktů obecného vzorce Π, ve kterých je L' nahrazeno vhodnou ochrannou skupinou, se připraví sloučeniny obecného vzorce I-a reakcí odstraňující ochranné skupiny;
nebo
b) organokovová sloučenina obecného vzorce IV (IV) /
ve které R1 až R3 mají stejný význam jako v nároku 17 a M znamená vhodný kovový iont nebo iont kovového komplexu, se uvede do reakce s derivátem, l,3-dihydro-21¥-imidazoI-2-onu obecného vzorce V
-56CZ 293127 B6
I
W2-C-Y-N^N-l' (V)
I » >
R5 A—B ve kterém mají R4, R5, Y a -A-B- významy definované v nároku 17, W2 znamená odstupující reakční skupinu a L' má stejný význam jako L definované v nároku 17 nebo příslušnou ochrannou skupinu, v reakčně inertním rozpouštědle; a v případě meziproduktů obecného vzorce V, ve kterém je L' nahrazeno vhodnou ochrannou skupinou, se připraví sloučeniny obecného vzorce I-a reakcí odstraňující ochranné skupiny;
nebo
c) meziprodukt obecného vzorce VI »3
R4 O O-Ci.4alkyl
R1©—/ V-C—Y-NH-C-NH-CH-C—O-CMalkyl (VI) 7=/ Ř5 R10 R9
R2O nebo jeho funkčního derivátu, ve kterém R1 až R5, R9, R10 a Y mají stejný význam jako v nároku 17, se cyklizuje v reakčně inertním rozpouštědle a v přítomnosti vhodné kyseliny, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-a-1 nebo
d) meziprodukt obecného vzorce VI-1
R3
O i 1 c-ch2-nh-c-nh-ch-c—r9
I
R5
O-Cb4alkyl 1 .n 1
R10 O-CMalkyt (VI-1) r
nebo jeho funkční derivát, ve kterém P znamená ochrannou skupinu a R1 až R3, R5, R9, R10 a Y mají stejné významy jako v nároku 17, se cyklizuje v reakčně inertním rozpouštědle a v přítomnosti vhodné kyseliny za vzniku sloučeniny obecného vzorce I—a—1—1
-57CZ 293127 B6
O (I-a-1-1):
t nebo
e) meziprodukt obecného vzorce VII
JL R4 0-CH3
RlO—V-C—Y-NH-CH-C—O-CH3 (VH) Ř5 R10 Ř9
R20 nebo jeho funkční derivát, ve kterém R1 až R5, R9, R10 a Y mají stejné významy jako v nároku 17, se cyklizuje v reakčně inertním rozpouštědle a v přítomnosti vhodného isokyanátu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-a-1 (I-a-1);
10 nebo
f) meziprodukt obecného vzorce R4 O-Ct^alkyl
C—Y-NH-CH-C—O-CMalky! (VH) R3 R10 R9
R2O nebo jeho funkční derivát, ve kterém R1 až R5, R9, R10 a Y mají stejné významy jako v nároku 17, 15 se uvede do reakce s vhodným kyanidem v reakčně inertním rozpouštědle; následně se takto vytvořený odpovídající TV-kyanidový derivát hydrolyzuje v přítomnosti kyseliny, u reakční směsi se udržuje bazické pH; a takto se připraví odpovídající derivát sloučeniny obecného vzorce I-a-1
-58CZ 293127 B6 nebo
g) meziprodukt obecného vzorce
R3
R2O
R4 R9 R10
C-Y-NH—CH-CH-NH2 (VIH) I _ nebo jeho funkční derivát, ve kterém R1 až R5, R9, RI0aY mají stejné významy jako v nároku 17, se cyklizuje vreakčně inertním rozpouštědle a v přítomnosti fosgenu, močoviny nebo N,Nkarbonyldiimidazolu za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-a-2 (1*2) a v případě potřeby se derivát obecného vzorce I převede na jiný derivát obecného vzorce I tak, že
i) se sloučenina obecného vzorce I-a
R2O ve kterém R1 až R5 a -A-B- mají stejný význam jako v nároku 17, uvede do rekce s reakčním činidlem obecného vzorce IX,
L-W3 (ix), ve kterém má L stejný význam jako L v nároku 17, ale neznamená atom vodíku a W3 znamená odstupující reakční skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I-b
R2O nebo ii) sloučenina obecného vzorce I-a se převede na sloučeninu obecného vzorce I-b za použití adičních reakcí;
nebo
-59CZ 293127 B6 iii) sloučenina obecného vzorce I-a-1 se převede na sloučeninu obecného vzorce I-a-2 za použití hydrogenačních technik;
nebo iv) sloučenina obecného vzorce I-a-2 se převede na sloučeninu obecného vzorce I-a-1 za použití dehydrogenačních technik;
a v případě potřeby se sloučenina obecného vzorce I převede působením vhodné kyseliny na adiční sůl kyseliny nebo působením vhodné báze na adiční sůl báze, nebo naopak působením alkálie se adiční sůl kyseliny převede na volnou bázi nebo se působením vhodné kyseliny převede na volnou kyselinu; a v případě potřeby se připraví jejich JV-oxid a/nebo stereochemický izomemí forma.
CZ19973149A 1995-04-06 1996-03-28 Deriváty 1,3-dihydro-1-(fenylalkyl)-2H-imidazol-2-onu mající PDE IV a cytokinovou aktivitu CZ293127B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP95200868 1995-04-06
EP95202898 1995-10-26

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ314997A3 CZ314997A3 (cs) 1998-12-16
CZ293127B6 true CZ293127B6 (cs) 2004-02-18

Family

ID=26139205

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19973149A CZ293127B6 (cs) 1995-04-06 1996-03-28 Deriváty 1,3-dihydro-1-(fenylalkyl)-2H-imidazol-2-onu mající PDE IV a cytokinovou aktivitu

Country Status (27)

Country Link
US (2) US5994376A (cs)
EP (1) EP0819122B1 (cs)
JP (1) JP4562101B2 (cs)
KR (1) KR100406628B1 (cs)
CN (1) CN1068591C (cs)
AR (1) AR002732A1 (cs)
AT (1) ATE214052T1 (cs)
AU (1) AU702947B2 (cs)
CA (1) CA2216653C (cs)
CY (1) CY2328B1 (cs)
CZ (1) CZ293127B6 (cs)
DE (1) DE69619661T2 (cs)
DK (1) DK0819122T3 (cs)
ES (1) ES2174064T3 (cs)
HK (1) HK1007880A1 (cs)
HR (1) HRP960155A2 (cs)
HU (1) HU223324B1 (cs)
IL (1) IL117807A (cs)
MX (1) MX9707652A (cs)
MY (1) MY119254A (cs)
NO (1) NO314339B1 (cs)
NZ (1) NZ304877A (cs)
PL (1) PL187375B1 (cs)
PT (1) PT819122E (cs)
SI (1) SI0819122T1 (cs)
TW (1) TW332201B (cs)
WO (1) WO1996031485A1 (cs)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5703098A (en) * 1994-12-30 1997-12-30 Celgene Corporation Immunotherapeutic imides/amides
TW332201B (en) 1995-04-06 1998-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives
BR9712256B1 (pt) * 1996-10-02 2011-04-19 composto derivado de 2-ciano imino imidazol, processo de preparação do mesmo e composição.
NZ501627A (en) * 1997-07-10 2002-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3,5-dioxo-2(3H)-triazine derivatives substituted by 4-(phenylmethyl)phenyl useful as IL-5 inhibitors
US6017926A (en) * 1997-12-17 2000-01-25 Merck & Co., Inc. Integrin receptor antagonists
EP1068194B1 (en) 1998-04-01 2003-11-05 Janssen Pharmaceutica N.V. Pde iv inhibiting pyridine derivatives
US6118017A (en) * 1998-04-14 2000-09-12 Smithkline Beecham Corporation Substituted-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-3-phenylcyanocyclobutan-1-one
EP1071645A4 (en) * 1998-04-14 2003-04-02 Smithkline Beecham Corp COMPOUNDS INHIBITING ISOENZYME PHOSPHODIESTERASE 4 (PDE 4)
TR200101425T2 (tr) 1998-11-23 2002-02-21 Janssen Pharmaceutica N.V. IL-5 inhibe edici 6-azaurasil türevleri
IL143766A (en) 1998-12-18 2005-11-20 Janssen Pharmaceutica Nv Il-5 inhibiting 6-azauracil derivatives
CA2421792A1 (en) * 2000-09-13 2002-03-21 Merck & Co., Inc. Alpha v integrin receptor antagonists
EP1389468A4 (en) * 2001-05-23 2007-01-10 Tanabe Seiyaku Co COMPOSITIONS PROMOTING THE GUISON OF A BONE FRACTURE
CN1537018A (zh) * 2001-05-23 2004-10-13 田边制药株式会社 一种用于软骨疾病再生治疗的组合物
US6706739B2 (en) * 2001-08-21 2004-03-16 National Health Research Institute Imidazolidinone compounds
SE0200667D0 (sv) * 2002-03-05 2002-03-05 A & Science Invest Ab Novel use of cytokine inhibitors
GB0326407D0 (en) * 2003-11-12 2003-12-17 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB0412865D0 (en) * 2004-06-09 2004-07-14 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
KR100682199B1 (ko) * 2004-07-05 2007-02-12 동화약품공업주식회사 알러지성 염증 질환의 예방 및 치료용 조성물
AR057455A1 (es) * 2005-07-22 2007-12-05 Merck & Co Inc Inhibidores de la transcriptasa reversa de vih y composicion farmaceutica
WO2007085357A1 (en) * 2006-01-30 2007-08-02 Euro-Celtique S.A. Cyclourea compounds as calcium channel blockers
EP1834953A1 (en) 2006-03-14 2007-09-19 Ranbaxy Laboratories Limited Tetrahydropyrane derivatives as 5-lipoxygenase inhibitors
US7390772B2 (en) * 2006-05-18 2008-06-24 International Flavor & Fragrances Inc. 1-phenyl-spiro[2.5]octane-1-carbonitrile analogues their use in fragrance formulations
EP2155226A4 (en) * 2007-06-14 2010-07-28 Univ California COMPOUNDS FOR INHIBITING AGGREGATION OF PROTEINS AND METHODS OF MAKING AND USING SAME
KR101713453B1 (ko) 2010-03-12 2017-03-07 오메로스 코포레이션 Pde10 억제제 및 관련 조성물 및 방법
NZ630810A (en) 2014-04-28 2016-03-31 Omeros Corp Processes and intermediates for the preparation of a pde10 inhibitor
NZ630803A (en) 2014-04-28 2016-03-31 Omeros Corp Optically active pde10 inhibitor
JP2018513153A (ja) 2015-04-24 2018-05-24 オメロス コーポレーション Ｐｄｅ１０インヒビターならびに関連する組成物および方法
WO2017079678A1 (en) 2015-11-04 2017-05-11 Omeros Corporation Solid state forms of a pde10 inhibitor

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL285394A (cs) * 1961-11-17
US3184060A (en) 1963-02-13 1965-05-18 Owens Illinois Glass Co Packaging tacky latex emulsion paints in containers manufactured from polyolefinic maerials
KR930703262A (ko) * 1990-11-06 1993-11-29 스튜어트 알. 슈터 이미다졸리디논 화합물
RU95113454A (ru) * 1992-12-02 1997-06-10 Пфайзер Инк. (US) Катехольные диэфиры как селективные ингибиторы фдэiv, фармацевтическая композиция, способы лечения
TW263495B (cs) * 1992-12-23 1995-11-21 Celltech Ltd
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
TW332201B (en) 1995-04-06 1998-05-21 Janssen Pharmaceutica Nv 1,3-Dihydro-1-(phenylalkyl)-2H-imidazol-2-one derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PL322654A1 (en) 1998-02-16
CA2216653C (en) 2009-05-26
MY119254A (en) 2005-04-30
AR002732A1 (es) 1998-04-29
WO1996031485A1 (en) 1996-10-10
US6403805B1 (en) 2002-06-11
KR19980703449A (ko) 1998-11-05
IL117807A0 (en) 1996-08-04
HUP9801575A2 (hu) 1999-01-28
SI0819122T1 (en) 2002-06-30
PL187375B1 (pl) 2004-06-30
DE69619661T2 (de) 2002-10-31
CN1068591C (zh) 2001-07-18
KR100406628B1 (ko) 2004-05-31
HK1007880A1 (en) 1999-04-30
ES2174064T3 (es) 2002-11-01
US5994376A (en) 1999-11-30
DE69619661D1 (de) 2002-04-11
AU5275596A (en) 1996-10-23
PT819122E (pt) 2002-08-30
HUP9801575A3 (en) 1999-03-01
EP0819122B1 (en) 2002-03-06
NZ304877A (en) 1999-06-29
CA2216653A1 (en) 1996-10-10
NO314339B1 (no) 2003-03-10
IL117807A (en) 2001-06-14
CN1181072A (zh) 1998-05-06
JP4562101B2 (ja) 2010-10-13
DK0819122T3 (da) 2002-07-01
EP0819122A1 (en) 1998-01-21
MX9707652A (es) 1997-11-29
AU702947B2 (en) 1999-03-11
US20020068830A1 (en) 2002-06-06
JPH11503136A (ja) 1999-03-23
CY2328B1 (en) 2004-02-06
CZ314997A3 (cs) 1998-12-16
TW332201B (en) 1998-05-21
ATE214052T1 (de) 2002-03-15
NO974602D0 (no) 1997-10-06
HRP960155A2 (en) 1997-10-31
HU223324B1 (hu) 2004-06-28
NO974602L (no) 1997-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ293127B6 (cs) Deriváty 1,3-dihydro-1-(fenylalkyl)-2H-imidazol-2-onu mající PDE IV a cytokinovou aktivitu
EP0934280B1 (en) Pde iv inhibiting 2-cyanoiminoimidazole derivatives
EP0819123B1 (en) 1,3-dihydro-1-(phenylalkenyl)-2h-imidazol-2-one derivatives having pde iv and cytokine inhibiting activity
US6656959B1 (en) PDE IV inhibiting pyridine derivatives
KR100400159B1 (ko) Pdeiv및사이토킨억제활성을가진1,3-디하이드로-2h-이미다졸-2-온유도체
AU697390C (en) 1,3-dihydro-2h-imidazol-2-one derivatives having PDE IV and cytokinin inhibiting activity

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic
MK4A Patent expired

Effective date: 20160328