DE69637363T2

DE69637363T2 - 1,3-dihydro-1-(phenylalkenyl)-2h-imidazol-2 on-derivate mit pde iv und cytokin-inhibierender aktivität

Info

Publication number: DE69637363T2
Application number: DE69637363T
Authority: DE
Inventors: Eddy Jean Freyne; Gaston Stanislas Diels; Jose Ignacio Andres-Gil; Francisco Javier Fernandez-Gadea
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1995-04-06
Filing date: 1996-03-28
Publication date: 2008-12-04
Anticipated expiration: 2016-03-29
Also published as: IL117808A0; CN1068590C; DE69637363D1; ATE380794T1; JPH11503137A; EP0819123A1; AU703235B2; CA2216546A1; AU5275696A; MY113446A; IL117808A; US5952510A; KR100400161B1; CA2216546C; ZA962755B; ES2297837T3; KR19980703450A; JP3963475B2; AR003412A1; CN1181071A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft 1,3-Dihydro-1-(phenylalkenyl)-2H-imidazol-2-onderivate mit PDE-IV-inhibierender und cytokininhibierender Wirkung und deren Herstellung sowie diese Verbindungen enthaltende Zusammensetzungen und ihre Verwendung als Arzneimittel.
In WO 94/12461 , WO 94/20455 und WO 94/14800 wird allgemein eine Reihe von 1-(Benzoylalkyl)-2-hydroxyimidazol-Derivaten als selektive Inhibitoren von Phosphodiesterase Typ IV (PDE IV) beschrieben.
Unerwarteterweise zeigen bestimmte 1,3-Dihydro-1-(phenylalkenyl)-2H-imidazol-2-onderivate eine gegenüber den vorbekannten Verbindungen verbesserte PDE-IV-inhibierende Wirkung. Außerdem wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen cytokininhibierende Wirkung zeigen. Angesichts dieser pharmakologischen Eigenschaften sind die in Rede stehenden Verbindungen bei der Behandlung von Krankheitszuständen, die mit einer abnormalen enzymatischen oder katalytischen Aktivität von PDE IV in Zusammenhang stehen, und/oder Krankheitszuständen, die mit einem physiologisch schädlichen Überschuß an Cytokinen in Zusammenhang stehen, insbesondere allergischen, atopischen und entzündlichen Erkrankungen, von therapeutischem Nutzen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind 1,3-Dihydro-1-(phenylalkenyl)-2H-imidazol-2-onderivate der Formel
deren N-Oxid-Formen, deren pharmazeutisch unbedenkliche Säure- und Basenadditionssalze und deren stereochemisch isomere Formen, wobei
R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl; Difluormethyl; Trifluormethyl; C_3-6-Cycloalkyl; einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; Indanyl; Bicyclo[2.2.1]-2-heptenyl; Bicyclo[2.2.1]-2-heptanyl; C_1-6-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl; oder durch einen oder zwei jeweils unabhängig voneinander aus Aryl, Pyridinyl, Thienyl, Furanyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-10-Alkyl stehen;
R³ für Wasserstoff, Halogen oder C_1-6-Alkyloxy;
R⁴ für Wasserstoff; Cyano; C_1-6-Alkyl; C_1-6-Alkyloxycarbonyl; Aryl oder durch Aryl, Cyano, Carboxyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl steht;
R⁵ für Wasserstoff; Cyano; C_1-6-Alkyl; C_1-6-Alkyloxycarbonyl; Aryl oder durch Aryl, Cyano, Carboxyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl steht;
Y für eine direkte Bindung oder C_1-3-Alkandiyl steht;
-A-B- für einen zweiwertigen Rest der Formel: -CHR6-CHR7- (a-2) steht;
wobei R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl stehen;
L für Wasserstoff; C_1-6-Alkyl; C_1-6-Alkylcarbonyl; C_1-6-Alkyloxycarbonyl; durch einen oder zwei aus der aus Hydroxy, C_1-4-Alkyloxy, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Mono- und Di(C_1-4-alkyl)amino, Aryl und Het bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-6-Alkyl; C_3-6-Alkenyl; durch Aryl substituiertes C_3-6-Alkenyl; Piperidinyl; durch C_1-4-Alkyl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiertes Piperidinyl; C_1-6-Alkylsulfonyl oder Arylsufonyl steht;
Aryl für Phenyl oder durch einen, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxy, C_3-6-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl und C_1-4-Alkylcarbonylamino substituiertes Phenyl steht;
Het für Morpholinyl; Piperidinyl; durch C_1-4-Alkyl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiertes Piperidinyl; Piperazinyl; durch C_1-4-Alkyl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiertes Piperazinyl; Pyridinyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Pyridinyl; Furanyl, durch C_1-4-Alkyl substituiertes Furanyl; Thienyl oder durch C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkylcarbonylamino substituiertes Thienyl steht.
Einige der Verbindungen der Formel (I) können auch in ihren tautomeren Formen vorliegen. Derartige Formen sind zwar in der obigen Formel nicht explizit dargestellt, sollen aber trotzdem in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
In R¹ und R² können die gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclen mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen zweckmäßigerweise unter Heterocyclen wie zum Beispiel Tetrahydrofuranyl, Dioxolanyl, Pyrrolidinyl, Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl und Tetrahydropyranyl ausgewählt sein. Diese heterocyclischen Reste sind über ein beliebiges Kohlenstoffatom oder gegebenenfalls über ein Stickstoffatom an den C_1-10-Alkylrest gebunden.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bedeutet Halogen generell Fluor, Chlor, Brom und Iod; C_1-4-Alkyl bedeutet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, 1-Methylethyl, 1,1-Dimethylethyl, Propyl, 2-Methylpropyl und Butyl; C_1-6-Alkyl bedeutet C_1-4-Alkyl und die höheren Homologen davon mit 5 oder 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel 2-Methylbutyl, Pentyl, Hexyl und dergleichen; C_3-6-Alkenyl bedeutet geradkettige und verzweigtkettige Kohlenwasserstoffreste mit einer Doppelbindung und 3 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel 2-Propenyl, 3-Butenyl, 2-Butenyl, 2-Pentenyl, 3-Pentenyl, 3-Methyl-2-butenyl und dergleichen, wobei das an ein Stickstoffatom gebundene Kohlenstoffatom des C_3-6-Alkenylrestes vorzugsweise gesättigt ist; C_3-6-Cycloalkyl bedeutet generell Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; C_1-3-Alkandiyl bedeutet geradkettige und verzweigte gesättigte zweiwertige Kohlenwasserstoffreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methylen, 1,2-Ethandiyl, 1,1-Ethandiyl, 1,3-Propandiyl, 1,2-Propandiyl und 1,1-Propandiyl.
Unter den obengenannten pharmazeutisch unbedenklichen Säureadditionssalzen versteht man die Säureadditionssalzformen, die zweckmäßigerweise durch Behandeln der Basenform der Verbindungen der Formel (I) mit geeigneten Säuren, wie z. B. anorganischen Säuren, zum Beispiel Halogenwasserstoffsäure, z. B. Chlorwasserstoff- oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure und dergleichen, oder organischen Säuren, wie zum Beispiel Essigsäure, Hydroxyessigsäure, Propansäure, Milchsäure, Brenztraubensäure, Oxalsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure, Cyclaminsäure, Salicylsäure, p-Aminosalicylsäure, Pamoasäure und dergleichen, erhältlich sind. Umgekehrt kann man die Säureadditionssalzformen durch Behandlung mit einer geeigneten Base in die freien Basenformen überführen.
Die Verbindungen der Formel (I), die ein saures Proton enthalten, lassen sich auch in ihre nichttoxischen Metall- oder Aminadditionssalzformen überführen, indem man sie mit geeigneten organischen und anorganischen Basen behandelt. Beispiele für geeignete Basensalzformen sind u. a. die Ammoniumsalze, die Alkali- und Erdalkalimetallsalze, z. B. die Lithium-, Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calciumsalze und dergleichen, Salze mit organischen Basen, z. B. die Benzathin-, N-Methyl-D-glucamin- und Hydrabaminsalze sowie Salze mit Aminosäuren, wie zum Beispiel Arginin, Lysin und dergleichen.
Der Begriff Additionssalz umfaßt auch die Hydrate und Lösungsmitteladditionsformen, die die Verbindungen der Formel (I) zu bilden vermögen. Beispiele für derartige Formen sind Hydrate, Alkoholate und dergleichen.
Die N-Oxidformen der Verbindungen der Formel (I) umfassen im Rahmen der vorliegenden Erfindung diejenigen Verbindungen der Formel (I), in denen ein oder mehrere Stickstoffatome zum sogenannten N-Oxid oxidiert sind.
Unter den im vorhergehenden verwendeten Begriff „stereochemisch isomere Formen" fallen alle möglichen isomeren Formen, die in den Verbindungen der Formel (I) auftreten können. Sofern nichts anderes angegeben ist, bezeichnet die chemische Bezeichnung von Verbindungen das Gemisch aller möglichen stereochemisch isomeren Formen, wobei diese Gemische alle Diastereomere und Enantiomere der zugrundeliegenden Molekülstruktur enthalten. Im einzelnen können stereogene Zentren R- oder S-Konfiguration aufweisen. Verbindungen der Formel (I) können als Gemische von E- und Z-Formen oder als reine E-Formen oder reine Z-Formen auftreten.
Einige der Verbindungen der Formel (I) und einige der Zwischenprodukte bei der vorliegenden Erfindung können ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthalten. Reine stereochemisch isomere Formen der Verbindungen und Zwischenprodukte sind nach an sich bekannten Verfahren erhältlich. So können zum Beispiel Diastereoisomere durch physikalische Methoden, wie selektive Kristallisation, oder chromatographische Methoden, z. B. Gegenstromverteilung, Flüssigkeitschromatographie und dergleichen, getrennt werden. Enantiomere können aus racemischen Gemischen erhalten werden, indem man die racemischen Gemische zunächst mit geeigneten Trennreagentien, wie zum Beispiel chiralen Säuren, in Gemische aus diastereomeren Salzen oder Verbindungen überführt und diese Gemische aus diastereomeren Salzen oder Verbindungen dann zum Beispiel durch selektive Kristallisation oder chromatographische Methoden, z. B. durch Flüssigkeitschromatographie oder dergleichen, physikalisch trennt und schließlich die getrennten diastereomeren Salze oder Verbindungen in die entsprechenden Enantiomere überführt. Reine stereochemisch isomere Formen lassen sich auch aus den reinen stereochemisch isomeren Formen der entsprechenden Zwischenprodukte und Edukte erhalten, vorausgesetzt, daß die dazwischen stattfindenden Umsetzungen stereospezifisch verlaufen. Die reinen und gemischten stereochemisch isomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) sollen in den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen.
Bei einer alternativen Vorgehensweise zur Trennung der enantiomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) und der im folgenden verwendeten Zwischenprodukte bedient man sich der Flüssigkeitschromatographie, insbesondere Flüssigkeitschromatographie unter Verwendung einer chiralen stationären Phase.
Im folgenden soll der Begriff „Verbindungen der Formel (I)" immer auch die N-Oxidformen, die pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalze und alle stereoisomeren Formen miteinschließen.
Ein erster Satz von besonderen Gruppen von Verbindungen der Formel (I) besteht aus denjenigen, in denen eine oder mehrere der folgenden Maßgaben zutreffen:

a) R¹ steht für C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl und R² steht für C_1-6-Alkyl;
b) R³ steht für Wasserstoff;
c) Y steht für eine direkte Bindung, Methylen oder 1,2-Ethandiyl;
d) L steht für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkylcarbonyl oder Diaryl-C_1-6-alkyl, vorzugsweise für Wasserstoff oder Diaryl-C_1-6-alkyl;

Ein zweiter Satz von besonderen Gruppen von Verbindungen der Formel (I) besteht aus denjenigen, in denen eine oder mehrere der folgenden Maßgaben zutreffen:

1) R¹ steht für Wasserstoff; einen gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen; Bicyclo[2.2.1]-2-heptenyl; C_1-6-Alkylsulfonyl; Arylsulfonyl oder durch einen oder zwei unabhängig voneinander unter Pyridinyl, Thienyl, Furanyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-10-Alkyl;
2) R² steht für Wasserstoff; C_3-6-Cycloalkyl; einen gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen; Inda nyl; Bicyclo[2.2.1]-2-heptenyl; Bicyclo[2.2.1]heptanyl; C_1-6-Alkylsulfonyl; Arylsulfonyl oder durch einen oder zwei unabhängig voneinander unter Aryl, Pyridinyl, Thienyl, Furanyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-10-Alkyl;
3) R³ steht für Halogen oder C_1-6-Alkyloxy;
4) R⁴ steht für Cyano; C_1-6-Alkyl; Aryl oder durch Aryl, Cyano, Carboxyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl;
5) R⁵ steht für Cyano; C_1-6-Alkyl; Aryl oder durch Aryl, Cyano, Carboxyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl;
6) R⁴ steht für Cyano; C_1-6-Alkyl; C_1-6-Alkyloxycarbonyl; Aryl oder durch Aryl, Cyano, Carboxyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl; und R⁵ steht nicht für Wasserstoff;
7) R⁵ steht für Cyano; C_1-6-Alkyl; C_1-6-Alkyloxycarbonyl; Aryl oder durch Aryl, Cyano, Carboxyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl; und R⁴ steht nicht für Wasserstoff;
8) -A-B- steht für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-2);
9) L steht für C_1-6-Alkylcarbonyl; durch Hydroxy oder C_1-4-Alkyloxy substituiertes C_1-6-Alkyl; C_3-6-Alkenyl; durch Aryl substituiertes C_3-6-Alkenyl, C_1-6-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl.

Eine interessante Untergruppe des zweiten Satzes von Gruppen besteht aus denjenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R⁴ für Cyano; C_1-6-Alkyl; Aryl oder durch Aryl, Cyano, Carboxyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl steht; oder R⁵ für Cyano; C_1-6-Alkyl; Aryl oder durch Aryl, Cyano, Carboxyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl steht.
Eine andere interessante Untergruppe des zweiten Satzes von Gruppen besteht aus denjenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für Wasserstoff; einen gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen; Bicyclo[2.2.1]-2-heptenyl; C_1-6-Alkylsulfonyl; Arylsulfonyl oder durch einen oder zwei unabhängig voneinander unter Pyridinyl, Thienyl, Furanyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-10-Alkyl steht.
Ein dritter Satz von besonderen Gruppen von Verbindungen der Formel (I) besteht aus denjenigen, in denen eine oder mehrere der folgenden Maßgaben zutreffen:

1) R¹ steht für Wasserstoff; C_1-6-Alkyl; Difluormethyl; Trifluormethyl; einen gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen; Indanyl; Bicyclo[2.2.1]-2-heptenyl; Bicyclo[2.2.1]-2-heptanyl; C_1-6-Alkylsulfonyl; Arylsulfonyl oder durch einen oder zwei unabhängig voneinander unter Aryl, Pyridinyl, Thienyl, Furanyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-10-Alkyl;
2) R² steht für Wasserstoff; C_3-6-Cycloalkyl; einen gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen; Indanyl; Bicyclo[2.2.1]-2-heptenyl; Bicyclo[2.2.1]heptanyl; C_1-6-Alkylsulfonyl; Arylsulfonyl oder durch einen oder zwei unabhängig voneinander unter Aryl, Pyridinyl, Thienyl, Furanyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-10-Alkyl;
3) R³ steht für Halogen oder C_1-6-Alkyloxy;
4) R⁴ steht für Aryl oder durch Aryl, Cyano, Carboxyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl;
5) R⁵ steht für Aryl oder durch Aryl, Cyano, Carboxyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl;
6) -A-B- steht für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-2).

Eine interessante Untergruppe des dritten Satzes von Gruppen besteht aus denjenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R⁴ für Aryl oder durch Aryl, Cyano, Carboxyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl steht; oder R⁵ für Aryl oder durch Aryl, Cyano, Carboxyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl steht.
Eine andere interessante Untergruppe des dritten Satzes von Gruppen besteht aus denjenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für Wasserstoff; C_1-6-Alkyl; Difluormethyl; Trifluormethyl; einen gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen; Indanyl; Bicyclo[2.2.1]-2-heptenyl; Bicyclo[2.2.1]-2-heptanyl; C_1-6-Alkylsulfonyl; Arylsulfonyl oder durch einen oder zwei unabhängig voneinander unter Aryl, Pyridinyl, Thienyl, Furanyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-10-Alkyl steht.
Ein vierter Satz von besonderen Gruppen von Verbindungen der Formel (I) besteht aus denjenigen, in denen eine oder mehrere der folgenden Maßgaben zutreffen:

1) R¹ steht für Wasserstoff; einen gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen; Indanyl; Bicyclo[2.2.1]-2-heptenyl; Bicyclo[2.2.1]-2-heptanyl; C_1-6-Alkylsulfonyl; Arylsulfonyl oder durch einen oder zwei unabhängig voneinander unter Aryl, Pyridinyl, Thienyl, Furanyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-10-Alkyl;
2) R² steht für Wasserstoff; C_3-6-Cycloalkyl; einen gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen; Indanyl; Bicyclo[2.2.1]-2-heptenyl; Bicyclo[2.2.1]heptanyl; C_1-6-Alkylsulfonyl; Arylsulfonyl oder durch einen oder zwei unabhängig voneinander unter Aryl, Pyridinyl, Thienyl, Furanyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-10-Alkyl;
3) R³ steht für Halogen oder C_1-6-Alkyloxy;
4) R⁴ steht für Wasserstoff; Cyano, C_1-6-Alkyl; C_1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch Cyano, Carboxyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl;
5) R⁵ steht für Wasserstoff; Cyano, C_1-6-Alkyl; C_1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch Cyano, Carboxyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl;
6) -A-B- steht für einen zweiwertigen Rest der Formel (a-2).

Eine interessante Untergruppe des vierten Satzes von Gruppen besteht aus denjenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R⁴ für Wasserstoff; Cyano, C_1-6-Alkyl; C_1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch Cyano, Carboxyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl steht; oder R⁵ für Wasserstoff; Cyano, C_1-6-Alkyl; C_1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch Cyano, Carboxyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl steht.
Eine andere interessante Untergruppe des vierten Satzes von Gruppen besteht aus denjenigen Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für Wasserstoff; einen gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen; Indanyl; Bicyclo[2.2.1]-2-heptenyl; Bicyclo[2.2.1]-2-heptanyl; C_1-6-Alkylsulfonyl; Arylsulfonyl oder durch einen oder zwei unabhängig voneinander unter Aryl, Pyridinyl, Thienyl, Furanyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-10-Alkyl steht.
Bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R⁴ für durch Cyano, Carboxyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl steht oder R⁵ für durch Cyano, Carboxyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl steht.
Ebenfalls bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I), in denen R¹ für Wasserstoff; einen gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen; Bicyclo[2.2.1]-2-heptenyl; C_1-6-Alkylsulfonyl; Arylsulfonyl oder durch einen oder zwei unabhängig voneinander unter Pyridinyl, Thienyl, Furanyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem gesättigten 5-, 6- oder 7gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei unter Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-10-Alkyl steht.
Jedesmal, wenn sie im folgenden verwendet werden, sind R¹ bis R⁷, Y, -A-B- und L wie unter Formel (I) definiert, wenn nicht anders angegeben.
Verbindungen der Formel (I) lassen sich im allgemeinen darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (I) unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren dehydratisiert.
Diese Dehydratisierung läßt sich zum Beispiel in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Säure wie zum Beispiel Salzsäure oder p-Toluolsulfonsäure durchführen. Die Dehydratisierung kann auch in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Säure wie zum Beispiel Dichlormethan und in Gegenwart von zum Beispiel Mesylchlorid oder einem funktionellen Derivat davon und in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Diethylethanamin durchgeführt werden. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann gegebenenfalls durch Rühren und erhöhte Temperaturen gesteigert werden.
Bei dieser und den folgenden Synthesen können die Reaktionsprodukte aus dem Reaktionsmedium isoliert und gegebenenfalls nach an sich bekannten Verfahrensweisen weiter gereinigt werden, zum Beispiel durch Extraktion, Kristallisation, Triturieren und Chromatographie.
Verbindungen der Formel (I), in denen L nicht für Wasserstoff steht, wobei dieses L durch L' wiedergegeben wird und diese Verbindungen durch die Formel (I-a) wiedergegeben werden, lassen sich darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (III) mit einem Wittig-Reagens der Formel (IV-a), in welcher X für ein geeignetes Gegenion wie zum Beispiel ein Halogen steht, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base wie zum Beispiel Butyllithium oder Natriumhydrid umsetzt. Die Zwischenprodukte der Formel (IV-a) vom Phosphoniumsalztyp können durch die reaktiveren Zwischenprodukte der Formel (IV-a) vom Phosphonsäureestertyp ersetzt werden.
Verbindungen der Formel (I), in denen L für Wasserstoff steht, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I-b) wiedergegeben werden, lassen sich erhalten, indem man bei der oben erwähnten Umsetzung ein Zwischenprodukt der Formel (IV-b) verwendet, in welchem G für eine geeignete Schutzgruppe steht, und anschließend das auf diese Weise erhaltene Zwischenprodukt nach im Stand der Technik bekannten Entschützungsverfahren entschützt.
Verbindungen der Formel (I-a), in denen Y auf C₁_₃-Alkandiyl beschränkt ist, wobei Y durch Y' wiedergegeben wird und diese Verbindungen durch (I-a-1) wiedergegeben werden, lassen sich darstellen, indem man ein Wittig-Reagens der Formel (V) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Butyllithium oder Natriumhydrid mit einem Zwischenprodukt der Formel (VI-a) umsetzt. Die Zwischenprodukte der Formel (VI-a) vom Phosphoniumsalztyp können durch die reaktiveren Zwischenprodukte der Formel (VI-a) vom Phosphonsäureestertyp ersetzt werden.
Verbindungen der Formel (I-b), in denen Y für Y' steht, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I-b-1) wiedergegeben werden, lassen sich erhalten, indem man in die oben erwähnte Reaktion ein Zwischenprodukt der Formel (VI-b) einsetzt, in dem G für eine geeignete Schutzgruppe steht, und anschließend das auf diese Weise erhaltene Zwischenprodukt nach im Stand der Technik bekannten Entschützungsverfahren entschützt.
Verbindungen der Formel (I), in denen Y für Y' steht, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I-1) wiedergegeben werden, lassen sich darstellen, indem man ein 1,3-Dihydro-2H-imidazol-2-onderivat der Formel (VIII) mit einem Zwischenprodukt der Formel (VII), in welchem W¹ für eine reaktive Abgangsgruppe wie zum Beispiel ein Halogen steht, N-alkyliert.
Diese N-Alkylierung läßt sich zweckmäßigerweise in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel Butyllithium, Natriumhydrid oder Natriumbis(trimethylsilyl)amid in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, das gegebenenfalls auf einem Eisbad gekühlt wird, durchführen. Die Umsetzung wird vorzugsweise unter einer reaktionsinerten Atmosphäre wie zum Beispiel sauerstoffreiem Stickstoff durchgeführt. Es kann vorteilhaft sein, der Reaktionsmischung einen Kronenether, zum Beispiel 1,4,7,10,13,16-Hexaoxacyclooctadecan und dergleichen oder einen Komplexbildner wie zum Beispiel Tris[2-(2-methoxyethoxy)]ethanamin und dergleichen zuzusetzen. Die Reaktionsgeschwindigkeit kann gegebenenfalls durch Rühren erhöht werden.
Alternativ dazu lassen sich die Verbindungen der Formel (I-1) darstellen, indem man ein metallorganisches Zwischenprodukt der Formel (IX), in welchem M für ein geeignetes Metallion oder Metallkomplexion wie zum Beispiel Li⁺, (MgBr)⁺, B(OH)₂ ⁺ oder Sn(CH₃)₃ ⁺ steht, und mit einem geeigneten 1,3-Dihydro-2H-imidazol-2-onderivat der Formel (X), in welchem W² für eine reaktive Abgangsgruppe wie zum Beispiel ein Halogen steht, umsetzt.
Diese Umsetzung kann wie in J. Med. Chem., 37(11), 1550 (1994) beschrieben durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (I-b-1), in denen -A-B- für einen Rest der Formel (a-2) steht, wobei diese Verbindungen durch die Formel (I-b-1-2) wiedergegeben werden, lassen sich erhalten, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XIII) oder ein funktionelles Derivat davon in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und in Gegenwart eines geeigneten Reagens wie zum Beispiel Phosgen, Harnstoff oder N,N'-Carbonyldiimidazol cyclisiert.
Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich auch nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften zur Transformation funktioneller Gruppen ineinander umwandeln.
Zum Beispiel lassen sich Verbindungen der Formel (I-a) darstellen, indem man eine Verbindung der Formel (I-b) mit L'-W³ (XIV), wobei W³ für eine reaktive Abgangsgruppe wie zum Beispiel ein Halogenatom steht, umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich außerdem nach an sich bekannten Methoden zur Umwandlung eines dreiwertigen Stickstoffs in seine N-Oxidform auch in die entsprechenden N-Oxidformen umwandeln. Diese N-Oxidation kann im allgemeinen so durchgeführt werden, daß man das Edukt der Formel (I) mit 3-Phenyl-2-(phenylsulfonyl)oxaziridin oder einem geeigneten organischen oder anorganischen Peroxid umsetzt. Als anorganische Peroxide eignen sich zum Beispiel Wasserstoffperoxid, Alkali- oder Erdalkaliperoxide, z. B. Natriumperoxid, Kaliumperoxid; als organische Peroxide eignen sich zum Beispiel Peroxysäuren, wie zum Beispiel gegebenenfalls halogensubstituierte Benzolcarboperoxosäure, z. B. 3-Chlorbenzolcarboperoxosäure, Peroxoalkansäuren, z. B. Peroxoessigsäure, Alkylhydroperoxide, z. B. t-Butylhydroperoxid. Als Lösungsmittel eignen sich zum Beispiel Wasser, niedere Alkanole, z. B. Ethanol und dergleichen, Kohlenwasserstoffe, z. B. Toluol, Ketone, z. B. 2-Butanon, halogenierte Kohlenwasserstoffe, z. B. Dichlormethan, sowie Gemische derartiger Lösungsmittel.
Zwischenprodukte der Formel (II) lassen sich nach im Stand der Technik bekannten Verfahren darstellen. Zum Beispiel kann man Zwischenprodukte der Formel (II) darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XV) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran mit R⁴-M (XVI), wobei M für ein Metallion oder ein Metallkomplexion wie zum Beispiel Li⁺ oder (MgBr)⁺ steht, umsetzt. Diese Reaktion kann gegebenenfalls in einer inerten Atmosphäre wie zum Beispiel sauerstoffreiem Stickstoff durchgeführt werden.
Zwischenprodukte der Formel (XV) lassen sich darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XVII) auf eine Weise analog der Darstellung von Verbindungen der Formel (I-1) ausgehend von den Zwischenprodukten (VII) und (VIII) mit einem 1,3-Dihydro-2H-imidazol-2-onderivat der Formel (VIII) umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (XV), in denen -A-B- für einen Rest der Formel (a-2) steht, wobei diese Zwischenprodukte durch die Formel (XV-2) wiedergegeben werden, lassen sich darstellen, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XX) auf eine Weise analog der Darstellung der Verbindungen der Formel (I-b-1-2) wie oben beschrieben cyclisiert.
Insbesondere kann man Zwischenprodukte der Formel (XVIII) darstellen, imdem man zunächst ein Amin der Formel (XXI) mit Chlorameisensäurephenylester oder einem funktionellen Derivat davon N-acyliert. Diese N- Acylierung kann zweckmäßigerweise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Dichlormethan, Benzol oder Toluol, gegebenenfalls gekühlt auf einem Eisbad, und in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel N,N-Diethylethanamin oder Natriumhydrogencarbonat durchgeführt werden. Das auf diese Weise erhaltene Zwischenprodukt kann anschließend mit 2,2-(Di-C_1-4-alkyloxy)ethanamin oder einem funktionellen Derivat davon unter Bildung eines Zwischenprodukts der Formel (VI) umgesetzt werden. Diese Umsetzung kann zweckmäßigerweise in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel 1,4-Dioxan in Gegenwart einer Base wie zum Beispiel N,N-Diethylethanamin und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators wie zum Beispiel N,N-Dimethylpyridinamin durchgeführt werden. Durch Rühren und erhöhte Temperaturen kann die Reaktionsgeschwindigkeit gegebenenfalls gesteigert werden.
Zwischenprodukte der Formel (XVIII) lassen sich auch direkt bilden, indem man ein Zwischenprodukt der Formel (XXI) mit einem geeigneten Reagens wie zum Beispiel 2,2-(Di-C_1-4-alkyloxy)ethanisocyanat, [2,2-Di(C_1-6-alkyloxy)ethyl]carbaminsäurephenylester oder einem funktionellen Derivat eines dieser Reagentien umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (XIX) lassen sich darstellen, indem man ein Amin der Formel (XXI) mit einem Zwischenprodukt der Formel (XXII), in welchem W⁴ für eine reaktive Abgangsgruppe wie zum Beispiel ein Halogen steht, umsetzt.
Zwischenprodukte der Formel (XXI) lassen sich nach im Stand der Technik bekannten Vorschriften darstellen. Einige der Zwischenprodukte der Formel (XXI) und ihre Darstellungen sind in WO 92/00968 , WO 93/15044 und WO 93/15045 beschrieben.
Außerdem lassen sich Zwischenprodukte der Formel (II), in denen R⁵ für Wasserstoff steht, Y für eine direkte Bindung steht und L für Wasserstoff steht, wobei diese Zwischenprodukte durch die Formel (II-a) wiedergegeben werden, nach dem in Schema 1 gezeigten Reaktionsverfahren darstellen. Schema 1
Schritt i) in Schema 1 beinhaltet die Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (III) mit Trimethylsilylcyanid oder einem funktionellen Derivat davon in Gegenwart eines geeigneten Katalysators wie zum Beispiel Zinkiodid und in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Dichlormethan; wodurch ein Zwischenprodukt der Formel (XXIII) gebildet wird, in welchem P für eine Trimethylsilyl-Schutzgruppe oder ein funktionelles Derivat davon steht. Je nach der Beschaffenheit der Variablen R¹ bis R⁴ kann P auch für Wasserstoff stehen. Anschließend kann in Schritt ii) das Nitrilderivat der Formel (XXIII) unter Anwendung von im Stand der Technik bekannten Verfahren wie zum Beispiel der Reduktion mit Wasserstoff in Gegenwart eines geeignenten Katalysators wie zum Beispiel Raney-Nickel zum entsprechenden Amin der Formel (XXIV) reduziert werden. Weiterhin können in Schritt iii) Zwischenprodukte der Formel (XXV) nach den oben für die Darstellung von Zwischenprodukten der Formel (XVIII) beschriebenen Vorschriften aus Zwischenprodukten der Formel (XXIV) dargestellt werden. Eine Alternative zu diesen Vorschriften ist die Umsetzung eines Zwischenprodukts der Formel (XXIV) mit einem Imidazolderivat der Formel (XXVI) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel wie zum Beispiel Tetrahydrofuran, vorzugsweise bei einer Temperatur im Bereich zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur. Schritt iv) schließlich beinhaltet die Cyclisierung eines Zwischenprodukts der Formel (XXV) zu einem Zwischenprodukt der Formel (II-a) auf eine Weise ähnlich der für die Darstellung eines Zwischenprodukts der Formel (XV-1) aus einem Zwischenprodukt der Formel (XVIII) beschriebenen.
Bei den Verbindungen der Formel (I), den N-Oxidformen, den pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalzen und den stereochemisch isomeren Formen davon handelt es sich um wirksame Inhibitoren der Phosphodiesterase-Isoenzyme (PDE-Isoenzyme) der Familie IV (CAMP-spezifische Familie).
Bei cAMP (cyclisches Adenosin-3',5'-monophosphat) handelt es sich um einen sehr wichtigen sekundären Botenstoff, dessen Konzentration bestimmte Zellaktivitäten durch Aktivierung von Enzymen wie Kinasen beeinflußt. PDE IV hydrolysiert bekanntlich cAMP zu seinem entsprechenden inaktiven 5'-Monophosphat-Metaboliten. Eine Inhibierung von PDE IV führt somit zu einer Erhöhung der cAMP-Konzentrationen in bestimmten Zellen, wie den respiratorischen glatten Muskelzellen und verschiedensten Entzündungszellen, d. h. bestimmten Lymphozyten, z. B. Basophilen, Neutrophilen und Eosinophilen, Monozyten und Mastzellen. Es wird angenommen, daß eine Reihe von allergischen, atopischen und entzündlichen Erkrankungen durch erhöhte PDE-IV-Konzentrationen, die zu niedrigen cAMP-Spiegeln und Überempfindlichkeit der davon betroffenen Zellen gegenüber exzitatorischen Stimuli führen, verursacht werden. (Beispiele für diese Überempfindlichkeit sind zum Beispiel eine übermäßige Freisetzung von Histamin aus Basophilen und Mastzellen oder übermäßige Bildung von Superoxidanionradikalen durch Eosinophile). Die erfindungsgemäßen Verbindungen mit stark phosphodi esterase-IV-inhibierenden Eigenschaften werden daher als geeignete Mittel zur Verwendung bei der Linderung und/oder Heilung allergischer, atopischer und entzündlicher Erkrankungen erachtet. Beispiele für die funktionalen Wirkungen von PDE-IV-Inhibitoren sind Relaxation der respiratorischen glatten Muskeln, Bronchodilatation, Inhibierung der Thrombozytenaggregation und Inhibierung der Freisetzung von Leukozytenmediator. Beispiele für allergische Erkrankungen sind Bronchialasthma, Cheilitis, Konjunktivitis, Kontaktdermatitis und Ekzem, Reizkolon, deshydroformes Ekzem, Urticaria, Vasculitis, Vulvitis; Beispiele für atopische Erkrankungen sind Dermatitis und Ekzem, Winterfüße, Asthma, allergische Rhinitis; und verwandte Leiden sind zum Beispiel Psoriasis und andere hyperproliferative Erkrankungen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind somit auch Verbindungen der Formel (I) gemäß obiger Definition zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung von atopischen Erkrankungen oder als Arzneimittel gegen Asthma. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können somit zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von atopischen oder asthmatischen Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung von atopischer Dermatitis, verwendet werden.
Die PDE-IV-inhibierende Wirkung der Verbindungen der Formel (I) kann im Test „Inhibierung von in Insektenzellen mit einem Baculovirus-Vektor produzierter rekombinanter Phosphodiesterase Typ IV aus humanen mononukleären Lymphozyten (MNL)" nachgewiesen werden. Die Brauchbarkeit der Verbindungen der Formel (I) bei der Behandlung der beschriebenen allergischen, atopischen und entzündlichen Erkrankungen kann durch verschiedene in-vivo- und in-vitro-Tests belegt werden. Zu diesen Tests gehören zum Beispiel der Test „Bronchokonstriktion von Meerschweinchentracheen in vitro", „Bronchokonstriktion von Meerschweinchentracheen in vivo” und der in-vivo-Test „Durch Dextran induzierte Ödembildung im Mausohr".
Des weiteren üben die erfindungsgemäßen Verbindungen nur eine sehr geringe inhibierende Wirkung auf die Phosphodiesterase-Isoenzyme der Familie III (cGMP-inhibierte Familie) aus. Insbesondere die Inhibierung von PDE III führt zu einer Erhöhung der cAMP-Konzentration im Herzmuskel, was die Kontraktionskraft des Herzens sowie die Relaxation des Herzens beeinflußt. Bei der Behandlung der beschriebenen allergischen, atopischen und entzündlichen Erkrankungen sind Herz-Kreislauf-Wirkungen natürlich unerwünscht. Da die erfindungsgemäßen Verbindungen PDE IV bei sehr viel geringeren Konzentrationen als PDE III inhibieren, kann man ihre therapeutische Anwendung so abstimmen, daß Herz-Kreislauf-Nebenwirkungen vermieden werden.
Aus dem Stand der Technik bekannte PDE-IV-Inhibitoren haben häufig nachteilige gastrointestinale Nebenwirkungen. Die meisten der erfindungsgemäßen Verbindungen üben jedoch nur geringfügige Wirkungen auf den Magen-Darm-Trakt aus, was sich durch den Test "Gastrische Leerung einer kalorischen Mahlzeit bei der Ratte" belegen läßt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung bezieht sich die Bezeichnung PDE III und IV auf die Klassifikation von J. A. Beavo und D. H. Reifsnyder, TIPS Reviews, April 1990, S. 150–155.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben auch eine cytokininhibierende Wirkung. Bei einem Cytokin handelt es sich um ein sezerniertes Polypeptid, das die Funktion anderer Zellen durch Modulierung der Wechselwirkungen zwischen Zellen bei der Immun- oder Entzündungsreaktion beeinflußt. Cytokine, zum Beispiel Monokine und Lymphokine, können von verschiedensten Zellen produziert werden. So bezeichnet man als Monokin im allgemeinen eine Substanz, die von einer mononukleären Zelle, zum Beispiel einem Makrophagen und/oder Monozyten produziert und sezerniert wird, jedoch produzieren auch viele andere Zellen Monokine, wie natürliche Killerzellen, Fibroblasten, Basophile, Neutrophile, Endothelzellen, Astrozyten im Hirn, Stromazellen des Knochenmarks, epiderale Keratinozyten und β-Lymphozyten. Als Lymphokine werden im allgemeinen Substanzen bezeichnet, die von Lymphozytenzellen produziert werden. Zu den Cytokinen gehören zum Beispiel Interleukin-1 (IL-1), Interleukin-2 (IL-2), Interleukin-6 (IL-6), Interleukin-8 (IL-8), alpha-Tumornekrosefaktor (αTNF) und beta-Tumornekrosefaktor (βTNF).
Insbesondere ist eine Hemmung des Cytokins αTNF erwünscht. Man nimmt an, daß eine übermäßige bzw. unregulierte TNF-Produktion an einer Reihe von Erkrankungen, wie rheumatoider Arthritis, rheumatoider Spondylitis, Osteoarthritis, Gichtarthritis und anderen Arthritisleiden; Sepsis, septischem Schock, endotoxischem Schock, gramnegativer Sepsis, toxischem Schocksyndrom, Schocklunge, zerebraler Malaria, chronischer Lungenentzündung, Silikose, pulmonaler Sarkoidose, Knochenresorptionserkrankungen, Reperfusionsschäden, Graft-versus-Host-Reaktion, Allograftabstoßung, Fieber und Muskelschmerzen aufgrund von Infektionen, wie Grippe, Kachexie als Folge von Infektionen oder malignen Erkrankungen, Kachexie als Folge von erworbener Immunschwäche (AIDS), AIDS, ARC (AIDS related complex), Keloidbildung, Narbengewebebildung, Morbus Crohn, Colitis ulcerosa oder Pyresis, beteiligt ist oder diese verschlimmert.
Die cytokininhibierende Wirkung der Verbindungen der Formel (I) wie z. B. die Hemmung der Produktion von αTNF, läßt sich im in-vitro-Test „Cytokinproduktion in humanen Vollblutkulturen" nachweisen.
Außerdem wird erwartet, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen höchstens geringe endokrinologische Nebenwirkungen haben. Dies kann zum Beispiel durch den Test „Testosteron in vivo", den Test „In-vitro-Inhibierung der Aromataseaktivität" und den Test „In-vivo-Inhibierung der Aromataseaktivität" nachgewiesen werden.
Angesichts ihrer wertvollen PDE-IV- und cytokininhibierenden Eigenschaften können die in Rede stehenden Verbindungen als verschiedene pharmazeutische Darreichungsformen formuliert werden. Zur Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen vereinigt man eine therapeutisch wirksame Menge der jeweiligen Verbindung in Basen- oder Säureadditionssalzform als Wirkstoff in Form einer innigen Mischung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger, der je nach der zur Verabreichung gewünschten Darreichungsform verschiedenste Formen annehmen kann. Diese pharmazeutischen Zusammensetzungen liegen wünschenswerterweise in Einzeldosisform vor, die sich vorzugsweise zur oralen, rektalen, topischen oder perkutanen Verabreichung oder zur Verabreichung durch Inhalation oder parenterale Injektion eignet. Bei der Herstellung der Zusammensetzungen in oraler Dosisform können zum Beispiel alle üblichen pharmazeutischen Medien verwendet werden, wie zum Beispiel Wasser, Glykole, Öle, Alkohole und dergleichen bei oralen Flüssigpräparaten wie Suspensionen, Sirupen, Elixieren und Lösungen, oder feste Träger wie Stärken, Zucker, Kaolin, Gleitmittel, Bindemittel, Sprengmittel und dergleichen bei Pulvern, Pillen, Kapseln und Tabletten. Aufgrund ihrer leichten Verabreichbarkeit stellen Tabletten und Kapseln die vorteilhafteste orale Einzeldosisform dar, wobei man natürlich feste pharmazeutische Träger verwendet. Bei Zusammensetzungen zur parenteralen Applikation besteht der Träger in der Regel zumindest größtenteils aus sterilem Wasser, wenngleich auch andere Bestandteile, z. B. zur Förderung der Löslichkeit, vorhanden sein können. Es lassen sich zum Beispiel Injektionslösungen herstellen, bei denen der Träger aus Kochsalzlösung, Glucoselösung oder einer Mischung aus Kochsalz- und Glucoselösung besteht. Ferner lassen sich Injektionssuspensionen herstellen, wobei geeignete flüssige Träger, Suspendiermittel und dergleichen verwendet werden können. Bei den zur perkutanen Verabreichung geeigneten Zusammensetzungen enthält der Träger gegebenenfalls ein Penetriermittel und/oder ein geeignetes Netzmittel, gegebenenfalls in Kombination mit kleineren Mengen geeigneter Zusatzstoffe jeglicher Art, wobei diese Zusatzstoffe keine wesentliche negative Wirkung auf die Haut ausüben. Derartige Zusatzstoffe können die Aufbringung auf die Haut erleichtern und/oder für die Herstellung der gewünschten Zusammensetzungen von Nutzen sein. Diese Zusammensetzungen können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, z. B. als Transdermalpflaster, Direktauftrag oder Salbe. Als für eine topische Verabreichung geeignete Zusammensetzungen können alle Zusammensetzungen erwähnt werden, die gewöhnlich für eine topische Verabreichung von Arzneimitteln verwendet werden, z. B. Cremes, Gele, Verbände, Shampoos, Tinkturen, Pasten, Lotionen, Salben, Pulver und dergleichen. Die Applikation dieser Zusammensetzungen kann mittels Aerosol, zum Beispiel mit einem Treibmittel wie Stickstoff, Kohlendioxid, einem Freon oder ohne Treibmittel wie bei einem Pumpspray, Tropfen, Lotionen oder einer halbfesten Substanz, wie zum Beispiel einer verdickten Zusammensetzung, die mit einem Tupfer aufgetragen werden kann, erfolgen. Insbesondere verwendet man zweckmäßigerweise halbfeste Zusammensetzungen, wie Salben, Cremes, Gele, Pasten und dergleichen.
Zur Erhöhung der Löslichkeit und/oder Stabilität der Verbindungen der Formel (I) in pharmazeutischen Zusammensetzungen kann der Einsatz von α-, β- oder γ-Cyclodextrin oder deren Derivaten, insbesondere hydroxyalkylsubstituierten Cyclodextrinen, z. B. 2-Hydroxypropyl-β-cyclodextrin, von Vorteil sein. Die Löslichkeit und/oder Stabilität der Verbindungen der Formel (I) in pharmazeutischen Zusammensetzungen kann auch durch Cosolventien wie Alkohole verbessert werden. Bei der Herstellung von wäßrigen Zusammensetzungen sind die Additionssalze der in Rede stehenden Verbindungen aufgrund ihrer erhöhten Wasserlöslichkeit offensichtlich besser geeignet.
Zwecks einfacher Verabreichung und einheitlicher Dosierung ist es besonders vorteilhaft, die obengenannten pharmazeutischen Zusammensetzungen in Einzeldosisform zu formulieren. Unter dem Begriff Einzeldosisform sind physikalisch diskrete Einheiten zu verstehen, die sich als Einheitsdosen eignen, wobei jede Einheit eine vorbestimmte Menge des Wirkstoffs enthält, die so berechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Träger die gewünschte therapeutische Wirkung erzielt wird. Beispiele für solche Einzeldosisformen sind Tabletten (darunter Tabletten mit Bruchrille und Dragees), Kapseln, Pillen, Pulverbeutel, Oblaten, Injektionslösungen, Injektionssuspensionen und dergleichen sowie deren getrennt vorliegende Vielfache.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Behandlung von Warmblütern, die an Krankheitszuständen leiden, die mit einer abnormalen enzymatischen oder katalytischen Aktivität von PDE IV in Zusammenhang stehen, und/oder Krankheitszuständen, die mit einem physiologisch schädlichen Überschuß an Cytokinen in Zusammenhang stehen, insbesondere allergischen, atopischen und entzündlichen Erkrankungen, insbesondere asthmatischen und atopischen Erkrankungen, ganz besonders atopischer Dermatitis. Hierbei verabreicht man eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I) oder einer N-Oxidform, eines pharmazeutisch unbedenklichen Säure- oder Basenadditionssalzes oder einer stereochemisch isomeren Form davon in Abmischung mit einem pharmazeutischen Träger.
Im allgemeinen wird angenommen, daß eine wirksame Tagesdosis 0,01 mg/kg bis 10 mg/kg Körpergewicht beträgt, vorzugsweise 0,04 mg/kg bis 5 mg/kg Körpergewicht. Natürlich kann diese wirksame Tagesdosis je nach der Reaktion des behandelten Patienten und/oder der Einschätzung des die erfindungsgemäßen Verbindungen verordnenden Arztes verringert oder erhöht werden. Die obigen Bereiche für die wirksame Tagesdosis sind daher lediglich Richtlinien und sollen weder den Schutzbereich noch die Ausübung der Erfindung in irgendeiner Weise einschränken.
Die folgenden Beispiele sollen den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung erläutern, ohne ihn einzuschränken.
Experimenteller Teil
Verbindungen der Formel (I) und einige Zwischenprodukte weisen ein stereogenes Zentrum auf. In den Fällen, in denen das Racemat in seine Enantiomere getrennt wurde, wurde die zuerst isolierte stereochemisch isomere Form mit „A" und die zweite mit „B" bezeichnet, ohne auf die tatsächliche stereochemische Konfiguration weiter Bezug zu nehmen.
Im folgenden bedeutet „THF" Tetrahydrofuran, „RT" bedeutet Raumtemparatur und „DIPE" bedeutet Diisopropylether.
A. Herstellung der Zwischenprodukte
Beispiel A.1

a) Unter einem N₂-Strom wurde eine Lösung von Benzyltrimethylammoniumdichloriodat (78 g) in THF (250 ml) unter Rühren zu einer Mischung von 1-[(3-Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]ethanon (26,3 g) in THF (250 ml) gegeben. Die resultierende Reaktionsmischung wurde 16 h bei RT gerührt. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels verbleibende Rückstand wurde in Diethylether (300 ml) gelöst. Die Mischung wurde zu 5%iger Na₂S₂O₄-Lösung (400 ml) getropft. Die wäßrige Schicht wurde zweimal mit Diethylether (100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden zweimal mit Wasser (500 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Das rohe Öl wurde aus Hexan kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Hexan gewaschen und getrocknet, was 11 g 2-Chlor-1-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]ethanon ergab. Der nach Eindampfen des Filtrats verbleibende Rückstand wurde aus Hexan kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, was 7,4 g (24,6%) 2-Chlor-1-[3-(cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]ethanon (Zwischenpr. 1) ergab.
b) Natriumbis(trimethylsilyl)amid (5 ml) wurde zu einer unter einem N₂-Strom gerührten und in einem Eisbad gekühlten Lösung von 1,3-Dihydro-2H-imidazol-2-on (0,84 g) in N,N-Dimethylformamid (50 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Zwischenprodukt 1 (2,69 g) wurde portionsweise zugesetzt, und die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang bei RT und dann 2 Stunden lang bei 50°C gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Methylisobutylketon/Wasser (200 ml/50 ml) gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und Methylisobutylketon (100 ml) wurde zugesetzt und am Rotationsverdampfer azeotrop abdestilliert. Die Mischung wurde durch Säulenchro matographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/(CH₃OH/NH₃) 97/3) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der weiße Feststoff wurde in DIPE gerührt, abfiltriert, mit DIPE gewaschen und getrocknet, wodurch man 0,4 g (12,6%) an 1-[2-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-oxoethyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on (Zwischenpr. 2; Schmp. 201,1°C) erhielt.
c) Eine Mischung von Zwischenprodukt 2 (1 g) in THF (50 ml) wurde bei –78°C unter einem N₂-Strom gerührt. Phenyllithium (3,52 ml; 1,8 M Lösung in Cyclohexan/Ether 70/30) wurde tropfenweise zugesetzt, und die Mischung wurde 30 min bei –78°C gerührt. Die Mischung wurde auf RT erwärmen gelassen und eine weitere Stunde lang gerührt. Weiteres Phenyllithium (1,5 ml) wurde bei RT tropfenweise zugesetzt, und die Mischung wurde weitere 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde lang unter Rückfluß erhitzt und dann auf einem Eisbad abgekühlt und mit einer gesättigten NH₄Cl-Lösung gequencht. Diese Mischung wurde dreimal mit CH₂Cl₂ (100 ml) extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an einer kurzen Kieselgelsäule (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH/(CH₃OH/NH₃) 90/5/5) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde mit DIPE verrieben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit DIPE gewaschen und getrocknet, wodurch man 0,2 g (16%) an (±)-1-[2-{3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-hydroxy-2-phenylethyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on (Zwischenpr. 3) erhielt.

Beispiel A.2

a) Eine Lösung von 1-(Diphenylmethyl)-2-imidazolidinon (10 g) und Natriumhydroxid (100 mg) in Methanol (50 ml) und Formalin (50 ml; 37%) wurde 6 Stunden lang bei RT gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und dreimal mit CHCl₃ extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Ether gerührt, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 9,7 g (86,6%) an Produkt erhielt. Eine Probe (2,5 g) wurde aus Essigsäureethylester umkristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,49 g an 1-(Diphenylmethyl)-3-(hydroxymethyl)-2-imidazolidinon (Zwischenpr. 4; Schmp. 133,5°C) erhielt.
b) Eine Mischung von Zwischenprodukt 4 (8,4 g) und Triphenylphosphoniumbromid (10,3 g) in Acetonitril (100 ml) wurde 1 Stunde lang unter Rühren auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand wurde in Toluol aufgenommen und gekocht. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 17,5 g (96,2%) an Triphenyl[3-(diphenylmethyl)-2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazol-1-methyl]phosphoniumbromid (Zwischenpr. 5) erhielt.

Beispiel A.3

a) Mit Brombenzol (18,84 g), Magnesiumspänen (2,9 g), Iod (katalytische Menge) und Aluminium (katalytische Menge) in THF (105 ml) wurde eine Grignard-Verbindung gebildet. Eine Lösung von Brombenzol in THF (100 ml) wurde unter einem N₂-Strom tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Magnesiumspänen und Iod in THF (5 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren erhitzt. Nach der Zugabe des gesamten Brombenzols wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde lang unter Rühren auf Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde auf einem Eisbad gekühlt. Bei 0°C wurde eine Lösung von 3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxybenzaldehyd (22,03 g) in THF (80 ml) zugetropft. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden lang bei RT gerührt und dann auf 0°C abgekühlt. Eine gesättigte NH₄Cl-Lösung (200 ml) wurde tropfenweise zugesetzt, und diese Mischung wurde zweimal mit CH₂Cl₂ (100 ml) extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und filtriert und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 29,3 g (98%) an (±)-3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxy-α-phenylbenzolmethanol (Zwischenpr. 6) erhielt.
b) Eine Mischung von Zwischenprodukt 6 (29,3 g) und Mangan(IV)-oxid (85 g) in CH₂Cl₂ (300 ml) wurde 48 Stunden lang bei RT gerührt. Die Reaktionsmischung wurde über Dicalite filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde aus DIPE kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit DIPE gewaschen und dann getrocknet, wodurch man 14 g (48%) an [3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]phenylmethanon (Zwischenpr. 7; Schmp. 76,4°C) erhielt.

Beispiel A.4

a) Eine Lösung von Natriumbis(trimethylsilyl)amid in THF (55 ml; 2 M) wurde zu einer bei RT gerührten Mischung von 2-Oxoimidazolidin-1-carbonsäureethylester (1,58 g) in THF (150 ml) gegeben. Es wurde 1 weitere Stunde lang gerührt. Die Mischung wurde abgekühlt und mit 2-Brom-1-(3,4-dimethoxyphenyl)ethanon (2,6 g) in THF (50 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt und mit Wasser zersetzt. Die wäßrige Phase wurde mit CH₂Cl₂ extrahiert, und die organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄), abfiltriert und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus Essigsäureethylester kristallisiert, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,57 g (46,7%) an 3-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-oxoethyl]-2-oxo-1-imidazolidin-1-carbonsäureethylester (Zwischenpr. 8; Schmp. 133,9°C) erhielt.
b) Eine Mischung von Zwischenprodukt 8 (0,5 g) und Kaliumcarbonat (0,5 g) in Ethanol (50 ml) wurde unter Rühren 30 Minuten lang auf Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt, in Wasser gegossen und dreimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH₃CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,62 g (37,5%) an 1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-oxoethyl]-2-imidazolidinon (Zwischenpr. 9; Schmp. 166,6°C) erhielt.
c) (±)-1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-hydroxy-2-phenylethyl]-2-imidazolidinon (Zwischenpr. 10; Schmp. 154,4°C) wurde nach der in Beispiel A.1.c beschriebenen Vorschrift dargestellt.

B. Darstellung der Verbindungen der Formel (I)
Beispiel B.1
Vorschrift 1

a) Thionylchlorid (0,5 g) wurde bei RT tropfenweise zu einer Lösung von Zwischenprodukt 3 (1 g) in CH₂Cl₂ (10 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden lang bei 30°C gerührt, worauf das Lösungsmittel abgedampft wurde. Der Rückstand wurde zusammen mit Toluol eingedampft, und die verbliebene Mischung wurde in Dichlormethan aufgenommen und mit K₂CO₃ (10%ige Lösung) gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, wodurch man 0,8 g an rohem 1-[2-[3-Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]ethenyl]-1,3-dihydro-2H-imidazolon (Verbindung 1; E/Z-Isomerenverhältns = 60/40) erhielt.
b) Die Verbindung (1) wurde an einer Kieselgelsäule (Laufmittel: CH₂Cl₂/MeOH 98/2) weiter aufgereinigt und in ihre reinen E- und Z-Isomere aufgetrennt, wodurch man 50 mg an E-1-[2-[3-Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]ethenyl]-1,3-dihydro-2H-imidazolon (Verb. 2) und 50 mg an Z-1-[2-[3-Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]ethenyl]-1,3-dihydro-2H-imidazolon (Verb. 3) erhielt.

Vorschrift 2
Eine Lösung von Zwischenprodukt 3 (1 g) und Triethylsilan (1 ml) in CH₂Cl₂ (100 ml) wurde bei 0–3°C gerührt. Eine Lösung von Trifluoressigsäure (0,68 ml) in CH₂Cl₂ (50 ml) wurde im Verlauf von 2 Stunden tropfenweise zugesetzt. Die auf diese Weise erhaltene Reaktionsmischung wurde auf RT erwärmen gelassen und dann 48 Stunden lang gerührt. Die Lösung wurde mit festem Na₂CO₃ neutralisiert und filtriert, und das Filtrat wurde eingedampft. Der Rückstand wurde an Kieselgel auf einem Glasfilter aufgereinigt (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 90/10). Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH₃CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit CH₃CN und DIPE gewaschen und dann getrocknet, wodurch man 0,4 g (41,6%) an (E)-1-[2-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-phenylethenyl]-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on (Verb. 2) erhielt.
Beispiel B.2

a) Eine Mischung von Natriumhydrid (2,88 g; 50%) in THF (250 ml) wurde bei RT unter einem N₂-Strom gerührt. (Diethylphosphono)essigsäureethylester (13,45 g) wurde tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur unter 15°C gehalten wurde. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Zwischenprodukt 2 (6,32 g) wurde portionsweise zugegeben. Es wurde 1 weitere Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in einem Eisbad gekühlt und mit einer NH₄Cl-Lösung zersetzt. Die wäßrige Phase wurde dreimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/C₂H₅OH 95/5) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH₃CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 1,19 g (15,4%) an (E)-3-(Cyclopentyloxy)-β-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazol-1-yl)methylen]-4-methoxybenzolpropionsäureethylester (Verb. 4; Schmp. 164,1°C) erhielt. Das Filtrat wurde eingedampft, wodurch man 10 g an (Z)-3-(Cyclopentyloxy)-β-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazol-1-yl)methylen]-4-methoxybenzolpropionsäureethylester (Verb. 5) erhielt. Auf analoge Weise wurde: (E)-3,4-Dimethoxy-β-[(2-oxo-1-imidazolidinyl)methylen]benzolpropionitril (Verb. 6) dargestellt. b) Eine Mischung von Verbindung 5 (10 g) in Ethanol (50 ml) wurde bei RT gerührt. Natriumhydroxid (50 ml; 1 N) wurde tropfenweise zugesetzt. Es wurde weitere 16 h gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft, und der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und dreimal mit CH₂Cl₂ gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit 1 N HCl angesäuert und dreimal mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (MgSO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 95/5) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde aus CH₃CN kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 2,2 g (36,1%) an (Z)-3-(Cyclopentyloxy)-β-[(2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazol-1-yl)methylen]-4-methoxybenzolpropansäure (Verb. 7; Schmp. 193,7°C) erhielt.

Beispiel B.3
Eine Mischung von Zwischenprodukt 10 (2,04 g) in THF (120 ml) und Salzsäure (6 ml; 1 N) wurde unter Rühren 8 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde abgekühlt und mit einer K₂CO₃-Lösung basisch gestellt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in Wasser aufgenommen und mit CH₂Cl₂ extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: (0,5% Ammoniumacetat in H₂O)/CH₃CN 99,5/0,5) aufgereinigt. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde in DIPE gerührt, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,38 g (11,7%) an 1-[2-(3,4-Dimethoxyphenyl)-2-phenylethenyl]-2-imidazolidinon (Verb. 8; Schmp. 155.3°C) erhielt.
Beispiel B.4
Eine Mischung von Zwischenprodukt 10 (2 g) in Essigsäureanhydrid (20 ml) wurde unter Rühren 6 Stunden lang auf Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abge dampft, und es wurde zweimal mit Toluol versetzt und wieder eingedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1,2 g an Produkt erhielt. Diese Fraktion wurde durch HPLC an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 98/2) aufgereinigt. Die reinen Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1,02 g an Produkt erhielt. Diese Fraktion wurde aus Essigsäureethylester kristallisiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,53 g (24,8%) an 1-Acetyl-3-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-phenylethenyl]-2-imidazolidinon (Verb. 9) erhielt.
Beispiel B.5
THF (200 ml) wurde bei RT unter einem N₂-Strom gerührt. Natriumhydrid (0,84 g; 50%) wurde zugesetzt. Zwischenprodukt 5 (6,05 g) wurde portionsweise zugegeben. Es wurde weitere 2,5 Stunden lang gerührt. Zwischenprodukt 7 (2,96 g) wurde zugesetzt, und die Reaktionsmischung wurde 16 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde auf einem Eisbad gekühlt und mit einer wäßrigen NH₄Cl-Lösung zersetzt und dann dreimal mit Diethylether extrahiert. Die abgetrennte organische Phase wurde getrocknet (MgSO₄) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 99/1) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionen wurden gesammelt und das Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 6 g an Produkt erhielt. Diese Fraktion wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel: CH₂Cl₂/CH₃OH 99,9/0,1) aufgereinigt. Die gewünschten Fraktionsgruppen wurden gesammelt und ihr Lösungsmittel wurde abgedampft, wodurch man 1,2 g an Fraktion 1 und 1,1 g an Fraktion 2 erhielt. Fraktion 1 wurde in DIPE gerührt, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,82 g (15%) an (E)-1-[2-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-phenyl ethenyl]-3-(diphenylmethyl)-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on (Verb. 10) erhielt. Fraktion 2 wurde in DIPE gerührt, abfiltriert und getrocknet, wodurch man 0,57 g (10,5%) an (Z)-1-[2-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-2-phenylethenyl]-3-(diphenylmethyl)-1,3-dihydro-2H-imidazol-2-on (Verb. 11) erhielt.
Auf analoge Weise wurden:
(Z)-1-[2-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-1-propenyl]-3-(diphenylmethyl)-2H-imidazol-2-on (Verb. 12);
(E)-1-[2-[3-(Cyclopentyloxy)-4-methoxyphenyl]-1-propenyl]-3-(diphenylmethyl)-2H-imidazol-2-on (Verb. 13) dargestellt.
C. Pharmakologisches Beispiel
Beispiel C.1: Inhibierung von in Insektenzellen mit einem Baculovirus-Vektor produzierter rekombinanter Phosphodiesterase Typ IV B aus humanen mononukleären Lymphozyten (MNL)
Die lindernde und/oder heilende Wirkung der vorliegenden Verbindungen bei allergischen und atopischen Erkrankungen wurde mit Hilfe eines in-vitro-Assaysystems zur Detektion einer inhibierenden Wirkung auf rekombinante humane MNL-Phosphodiesterase vom Typ IV B eingeschätzt.
72 Stunden nach der Infektion mit rekombinantem Baculovirus wurden die Insektenzellen geerntet und 5 Minuten bei 500 g pelletiert. Die Zellen wurden in 10 ml Lysepuffer aus 20 mM Tris, 10 mM EGTA, 2 mM Na₂EDTA, 1% Triton X-100, 1 mM Na₃VO₄, 10 mM NaF, 2 μg/ml Leupeptin, Pepstatin und Aprotinin, 0,3 μg/ml Benzamidin und 100 μg/ml TPCK, pH 7,5, lysiert. Nach 5 Minuten auf Eis wurden die solubilisierten Zellen bei 4°C 15 Minuten bei 4000 U/min zentrifugiert. Der erhaltene Überstand wurde über einen 0,45-μm-Filter (Millipore) filtriert und in TBS-Puffer (50 mM Tris, 150 mM NaCl, pH 7,4) aufgenommen.
Der die Phosphodiesterase (PDE) vom Typ IV B enthaltende Überstand wurde anschließend auf eine zuvor mit 5 ml 100 mM Glycin, pH 3,5, aktivierte und mit 20 ml 50 mM Tris, 150 mM NaCl, pH 7,4, äquilibrierte 5-ml-Anti-FLAG-M₂-Affinitätsgelsäule aufgegeben. Nach Waschen der Säule mit Äquilibrierungspuffer wurde die PDE IV in 1,5-ml-Fraktionen mit 37,5 μl 1 M Tris, pH 8, eluiert. Die Fraktionen wurden über Nacht gegen 20 mM Tris, 2 mM Na₂EDTA und 400 mM NaCl, pH 7,5, dialysiert und auf PDE-IV-Aktivität geprüft. Die Identifizierung erfolgte durch SDS PAGE und Western Blot (Anti-FLAG-M₂). Aktive Fraktionen wurden gepoolt, auf 10% Glycerin eingestellt und bei –70°C aufbewahrt.
Die Inkubationsmischung (pH 8) (200 μl) enthielt 20 mM Tris, 10 mM Magnesiumsulfat, 0,8 μM ³H-cAMP (310 mCi/mmol) und Phosphodiesterase Typ IV, deren Menge sich nach der enzymatischen Aktivität richtete. Es wurde eine Proteinkonzentration gewählt, die eine lineare Zunahme der Phosphodiesteraseaktivität während einer Inkubationszeit von maximal 10 Minuten bei 37°C zeigte, wobei weniger als 10% des Ausgangssubstrats hydrolysiert wurden.
Bei der Untersuchung der Wirkungen verschiedener Verbindungen auf die Phosphodiesteraseaktivität wurde das Medium ohne cAMP mit der Verbindung bzw. den Verbindungen bzw. dem Träger (DMSO-Endkonzentration 1%) 5 min inkubiert. Die enzymatische Reaktion wurde durch Zugabe von ³H-CAMP gestartet und 10 Minuten später nach 5 Minuten Überführen der Mikrotiterplatte in ein 100°C heißes Wasserbad gestoppt. Nach dem Abkühlen auf Raumtemperatur wurde alkalische Phosphatase (0,25 μg/ml) zugesetzt und die Mischung 20 min bei 37°C inkubiert. Dann wurden 100 μl der Mischung auf eine GF-B-Filter-Mikrotiterplatte (Millipore) mit 300 μl DEAE-Sephadex-A25-Suspension gegeben. Die Platte wurde 3mal mit jeweils 75 μl 20 mM Tris, pH 7,5, gewaschen, wonach die Filtrate gesammelt und in einem Szintillationszähler des Typs Packard Top Count ausgewertet wurden.
Die inhibierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf rekombinante humane MNL-Phosphodiesterase PDE IV B wurde bei verschiedenen Konzentrationen der vorliegenden Verbindungen bestimmt. Aus den so erhaltenen Inhibierungswerten wurden die IC₅₀-Werte (in M) graphisch ermittelt. Die Verbindungen 2, 4 und 12 wiesen einen IC₅₀-Wert von weniger als 1 × 10^–6 M auf. Die anderen Verbindungen wiesen einen IC₅₀-Wert größer gleich 1 × 10^–6 M auf.
Beispiel C.2 Durch Dextran induzierte Ödembildung im Mausohr
Eine systemische Injektion von Dextran T500 in normale, nicht-sensibilisierte Mäuse ruft eine erhöhte Gefäßpermeabilität hervor, die zu Extravasation und Ödemen in den Extremitäten führt. Injiziert man Dextran zusammen mit einem blauen Farbstoff, so ist eine Blaufärbung der Ohren das augenfälligste Merkmal einer ödematösen Reaktion.
Männliche Swiss-Mäuse mit einem Gewicht von 24–26 g wurden oral mit verschiedenen Konzentrationen der in PEG-200 gelösten Testverbindung bzw. Lösungsmittel vorbehandelt. Nach einer Stunde wurde den Mäusen eine intravenöse Injektion einer isotonischen Kochsalzlösung mit 12 mg/ml Dextran T500 und 2,6 mg/ml Pontamine-Sky-Blue-Farbstoff in einem Volumen von 0,1 ml pro 10 g Körpergewicht verabreicht. Nach einer Stunde und fünfundvierzig Minuten wurden die Tiere mit Ether getötet und ihre Ohren entfernt. Extraktion und Quantifizierung des extravasierten Farbstoffs werden gemäß Van Wauwe und Goossens (Drug Dev. Res. 1986, 8, 213–218) durchgeführt.
Die Extravasation des Farbstoffs ist durch den Blaufärbungswert gekennzeichnet, der als Konzentration des extrahierten Farbstoffs in beiden Ohren definiert ist. Der Hintergrund-Blaufärbungswert wurde einmal als mittlerer Blaufärbungswert bestimmt, welcher durch Injizieren einer Gruppe von Mäusen mit einer Kochsalzlösung, die nur Dextran T500 und den blauen Farbstoff enthielt, erhalten wurde. Die prozentuale Inhibierung der Farbstoffextravasation im Vergleich mit der Hintergrund-Farbstoffextravasation bei Verabreichung der Testverbindung in einer Dosis von 5 mg/kg ist in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1

Verbindung Nr. % Inhibierung

2 15,5

4 25,9

7 49,9

8 17,9

9 11,1

10 40,1

11 19,3
D. Beispiele für Zusammensetzungen
Die folgenden Formulierungen sind Beispiele für typische pharmazeutische Zusammensetzungen, die zur erfindungsgemäßen systemischen oder topischen Verabreichung an Tiere und Menschen geeignet sind. Der in diesen Beispielen verwendete Begriff "aktive Substanz" (A. S.) bezieht sich auf eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Additionssalz davon.
Beispiel D.1: Lacktabletten
Herstellung des Tablettenkerns
Eine Mischung von 100 g A. S., 570 g Lactose und 200 g Stärke wurde gut vermischt und anschließend mit einer Lösung aus 5 g Natriumdodecylsulfat und 10 g Polyvinylpyrrolidon in etwa 200 ml Wasser befeuchtet. Die feuchte Pulvermischung wurde gesiebt, getrocknet und nochmals gesiebt. Dann wurden 100 g mikrokristalline Cellulose und 15 g hydriertes Pflanzenöl zugesetzt. Das Ganze wurde gut vermischt und zu Tabletten verpreßt, was 10.000 Tabletten ergab, die jeweils 10 mg der aktiven Substanz enthielten.
Überzug
Eine Lösung von 10 g Methylcellulose in 75 ml denaturiertem Ethanol wurde mit einer Lösung von 5 g Ethylcellulose in 150 ml Dichlormethan versetzt. Anschließend wurden 75 ml Dichlormethan und 2,5 ml 1,2,3-Propantriol zugesetzt. 10 g Polyethylenglykol wurden geschmolzen und in 75 ml Dichlormethan gelöst. Nach Zugabe der letztgenannten Lösung zu der erstgenannten wurden 2,5 g Magnesiumoctadecanoat, 5 g Polyvinylpyrrolidon und 30 ml konzentrierte Farbsuspension zugesetzt und das Ganze wurde homogenisiert. Die Tablettenkerne wurden mit der so erhaltenen Mischung in einer Beschichtungsvorrichtung überzogen.
Beispiel D.2: 2%ige Creme
In einem doppelwandigen, ummantelten Behälter werden 75 mg Stearylalkohol, 2 mg Cetylalkohol, 20 mg Sorbitanmonostearat und 10 mg Isopropylmyristat vorgelegt und erhitzt, bis die Mischung vollständig geschmolzen ist. Diese Mischung wird dann unter Verwendung eines Homogenisators für Flüssigkeiten zu einer separat hergestellten Mischung von gereinigtem Wasser, 200 mg Propylenglykol und 15 mg Polysorbat 60 mit einer Temperatur von 70 bis 75°C gegeben. Die erhaltene Emulsion wird unter kontinuierlichem Mischen auf unter 25°C abkühlen gelassen. Dann wird die Emulsion unter kontinuierlichem Mischen mit einer Lösung von 20 mg A. S., 1 mg Polysorbat 80 und gereinigtem Wasser und einer Lösung von 2 mg wasserfreiem Natriumsulfit in gereinigtem Wasser versetzt. Die Creme, 1 g der A. S. wird homogenisiert und in geeignete Tuben abgefüllt.
Beispiel D.3: 2%iges Gel zur topischen Anwendung
Eine Lösung von 200 mg Hydroxypropyl-β-cyclodextrin in gereinigtem Wasser wird unter Rühren mit 20 mg A. S. versetzt. Nach Zugabe von Salzsäure bis zur vollständigen Auflösung wird Natriumhydroxid zugegeben, bis der pH-Wert 6,0 beträgt. Diese Lösung wird unter Mischen zu einer Dispersion von 10 mg Carrageenan PJ in 50 mg Propylenglykol gegeben. Unter langsamem Mischen wird die Mischung auf 50°C erhitzt und auf etwa 35°C abkühlen gelassen, wonach 50 mg 95%iger Ethylalkohol (v/v) zugegeben werden. Dann wird der Rest des gereinigten Wassers q. s. ad 1 g zugegeben und die Mischung bis zur Homogenität gemischt.
Beispiel D.4: 2%ige Creme zur topischen Anwendung
Eine Lösung von 200 mg Hydroxypropyl-β-cyclodextrin in gereinigtem Wasser wird unter Rühren mit 20 mg A. S. versetzt. Nach Zugabe von Salzsäure bis zur vollständigen Auflösung wird Natriumhydroxid zugegeben, bis der pH-Wert 6,0 beträgt. Unter Rühren werden 50 mg Glycerin und 35 mg Polysorbat 60 zugegeben, wonach die Mischung auf 70°C erhitzt wird. Die erhaltene Mischung wird unter langsamem Mischen zu einer Mischung aus 100 mg Mineralöl, 20 mg Stearylalkohol, 20 mg Cetylalkohol, 20 mg Glycerinmonostearat und 15 mg Sorbat 60 mit einer Temperatur von 70°C gegeben. Nach Abkühlen auf unter 25°C wird mit dem Rest des gereinigten Wassers q. s. auf 1 g aufgefüllt und die Mischung bis zur Homogenität gemischt.
Beispiel D.5: 2%ige Liposom-Formulierung
Eine Mischung von 10 g Phosphatidylcholin und 1 g Cholesterin in 7,5 g Ethylalkohol wird unter Rühren auf 40°C erhitzt, bis sich alles gelöst hat. 2 g mikrofeine A. S. werden durch Mischen unter Erwärmen auf 40°C in gereinigtem Wasser gelöst. Die wäßrige Lösung wird unter Homogenisieren innerhalb von 10 Minuten langsam mit der alkoholischen Lösung versetzt. Dann werden 1,5 g Hydroxypropylmethylcellulose in gereinigtem Wasser zugegeben, wobei gemischt wird, bis die Quellung abgeschlossen ist. Die so erhaltene Lösung wird mit 1 N Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 5,0 eingestellt und mit dem Rest des gereinigten Wassers ad 100 g verdünnt.

Claims

Verbindungen der Formel
deren N-Oxid-Formen, deren pharmazeutisch unbedenkliche Säure- und Basenadditionssalze und deren stereochemisch isomere Formen, wobei R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl; Difluormethyl; Trifluormethyl; C_3-6-Cycloalkyl; einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; Indanyl; Bicyclo[2.2.1]-2-heptenyl; Bicyclo[2.2.1]-2-heptanyl; C_1-6-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl; oder durch einen oder zwei jeweils unabhängig voneinander aus Aryl, Pyridinyl, Thienyl, Furanyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei aus Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff ausgewählten Heteroatomen ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-10-Alkyl stehen; R³ für Wasserstoff, Halogen oder C_1-6-Alkyloxy; R⁴ für Wasserstoff; Cyano; C_1-6-Alkyl; C_1-6-Alkyloxycarbonyl; Aryl oder durch Aryl, Cyano, Carboxyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl steht; R⁵ für Wasserstoff; Cyano; C_1-6-Alkyl; C_1-6-Alkyloxycarbonyl; Aryl oder durch Aryl, Cyano, Carboxyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl steht; Y für eine direkte Bindung oder C_1-3-Alkandiyl steht; R⁶ und R⁷ jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff oder C_1-4-Alkyl stehen; L für Wasserstoff; C_1-6-Alkyl; C_1-6-Alkylcarbonyl; C_1-6-Alkyloxycarbonyl; durch einen oder zwei aus der aus Hydroxy, C_1-4-Alkyloxy, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Mono- und Di(C_1-4-alkyl)amino, Aryl und Het bestehenden Gruppe ausgewählte Substituenten substituiertes C_1-6-Alkyl; C_3-6-Alkenyl; durch Aryl substituiertes C_3-6-Alkenyl; Piperidinyl; durch C_1-4-Alkyl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiertes Piperidinyl; C_1-6-Alkylsulfonyl oder Arylsufonyl steht; Aryl für Phenyl oder durch einen, zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxy, C_3-6-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Amino, Nitro, Carboxyl, C_1-4-Alkyloxycarbonyl und C_1-4-Alkylcarbonylamino substituiertes Phenyl steht; Het für Morpholinyl; Piperidinyl; durch C_1-4-Alkyl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiertes Piperidinyl; Piperazinyl; durch C_1-4-Alkyl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiertes Piperazinyl; Pyridinyl; durch C_1-4-Alkyl substituiertes Pyridinyl; Furanyl, durch C_1-4-Alkyl substituiertes Furanyl; Thienyl oder durch C_1-4-Alkyl oder C_1-4-Alkylcarbonylamino substituiertes Thienyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei: R¹ und R² jeweils unabhängig voneinander für Wasserstoff, C_1-6-Alkyl, Difluormethyl; Trifluormethyl; C_3-6-Cycloalkyl oder Bicyclo[2.2.1]-2-heptenyl stehen; R⁴ für Wasserstoff, Cyano, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, Aryl oder Aryl-C_1-6-alkyl steht; R⁵ für Wasserstoff, Cyano, C_1-6-Alkyl, C_1-6-Alkyloxycarbonyl, Aryl oder Aryl-C_1-6-alkyl steht; L für Wasserstoff; C_1-6-Alkyl; durch Hydroxy, C_1-4-Alkyloxy, C_1-4-Alkyloxycarbonyl, Mono- oder Di(C_1-4-alkyl)amino, Aryl oder Het substituiertes C_1-6-Alkyl; C_3-6-Alkenyl; durch Aryl substituiertes C_3-6-Alkenyl; Piperidinyl; durch C_1-4-Alkyl oder Aryl-C_1-4-alkyl substituiertes Piperidinyl; C_1-6-Alkylsulfonyl oder Arylsulfonyl steht; Aryl für Phenyl oder durch einen oder zwei oder drei Substituenten ausgewählt aus Halogen, C_1-4-Alkyl, C_1-4-Alkyloxy, C_3-6-Cycloalkyl, Trifluormethyl, Amino und C_1-4-Alkylcarbonylamino substituiertes Phenyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R⁴ für Cyano; C_1-6-Alkyl; Aryl oder durch Aryl, Cyano, Carboxyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl steht; oder R⁵ für Cyano; C_1-6-Alkyl, Aryl oder durch Aryl, Cyano, Carboxyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R¹ für Wasserstoff; einen gesättigten, 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; Bicyclo[2.2.1]-2-heptenyl; C_1-6-Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl oder durch einen oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Pyridinyl, Thienyl, Furanyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem gesättigten 5-, 6- oder 7- gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff substituiertes C_1-10-Alkyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R⁴ für Aryl oder durch Aryl, Cyano, Carboxyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl steht; oder R⁵ für Aryl oder durch Aryl, Cyano, Carboxyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R¹ für Wasserstoff; C_1-6-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl; einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; Indanyl; Bicyclo[2.2.1]-2-heptenyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl; C_1-6-Alkylsulfonyl; Arylsulfonyl; oder durch einen oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Aryl, Pyridinyl, Thienyl, Furanyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff substituiertes C_1-10-Alkyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R⁴ für Wasserstoff; Cyano; C_1-6-Alkyl; C_1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch Cyano, Carboxyl oder C_1-6-Alkyloxybarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl steht; oder R⁵ für Wasserstoff; Cyano; C_1-6-Alkyl; C_1-6-Alkyloxycarbonyl oder durch Cyano, Carboxyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R¹ für Wasserstoff; einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; Indanyl; Bicyclo[2.2.1]-2-heptenyl, Bicyclo[2.2.1]heptanyl; C_1-6-Alkylsulfonyl; Arylsulfonyl; oder durch einen oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Aryl, Pyridinyl, Thienyl, Furanyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff substituiertes C_1-10-Alkyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R⁴ für durch Cyano, Carboxyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl steht; oder R⁵ für durch Cyano, Carboxyl oder C_1-6-Alkyloxycarbonyl substituiertes C_1-6-Alkyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, wobei R¹ für Wasserstoff; einen gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff; Bicyclo[2.2.1]-2-heptenyl, C_1-6-Alkylsulfonyl; Arylsulfonyl; oder durch einen oder zwei Substituenten jeweils unabhängig voneinander ausgewählt aus Pyridinyl, Thienyl, Furanyl, C_3-7-Cycloalkyl und einem gesättigten 5-, 6- oder 7-gliedrigen Heterocyclus mit einem oder zwei Heteroatomen ausgewählt aus Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff substituiertes C_1-10-Alkyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei R¹ für C_1-6-Alkyl oder C_3-6-Cycloalkyl steht und R² für C_1-6-Alkyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, 2 oder 11, wobei R³ für Wasserstoff steht.
Verbindungen nach Anspruch 1, 2, 11 oder 12, wobei Y für eine direkte Bindung, Methylen oder 1,2-Ethandiyl steht.
Verbindungen nach Anspruch 1 oder 2 oder nach einem der Ansprüche 11 bis 13, wobei L für Wasserstoff oder C_1-6-Alkyl steht.
Zusammensetzung enthaltend einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger und, als Wirkstoff, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–14.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 15, bei dem man einen pharmazeutisch unbedenklichen Träger innig mit einer therapeutisch wirksamen Menge einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–14 mischt.
Verbindungen nach einem der Ansprüche 1–14 zur Verwendung als Medizin.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man a) ein Zwischenprodukt der Formel
in welcher R¹ bis R⁷, Y und L wie in Anspruch 1 definiert sind, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel in Gegenwart einer Säure oder unter Verwendung von Mesylchlorid oder einem funktionellen Derivat davon in Gegenwart einer Base dehydriert; b) ein Wittig-Reagens der Formel
in welcher R⁵ bis R⁷ und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, X für ein geeignetes Gegenion steht und L' gleich L ist, jedoch nicht für Wasserstoff steht, oder ein Phosphonsäureesteranalogon der Formel (IV-a) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem Zwischenprodukt der Formel
in welcher R¹ bis R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind, unter Bildung einer Verbindung der Formel
umsetzt; c) ein Wittig-Reagens der Formel
in welcher R⁵ bis R⁷ und Y wie in Anspruch 1 definiert sind, Y für ein geeignetes Gegenion steht und G für eine geeignete Schutzgruppe steht, oder ein Phosphonsäureesteranalogon der Formel (IV-b) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem Zwischenprodukt der Formel (III) umsetzt und anschließend die Schutzgruppe entfernt, wodurch man eine Verbindung der Formel
erhält; d) ein Wittig-Reagens der Formel
in welcher R¹ bis R⁴ wie in Anspruch 1 definiert sind und X für ein geeignetes Gegenion steht oder ein Phosphonsäureesteranalogon der Formel (V) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem Zwischenprodukt der Formel
in welcher R⁵ bis R⁷ wie in Anspruch 1 definiert sind, Y' für C_1-3-Alkandiyl steht und L' gleich L ist, jedoch nicht für Wasserstoff steht, unter Bildung einer Verbindung der Formel
umsetzt; e) ein Wittig-Reagens der Formel (V) oder ein Phosphonsäureesteranalogon der Formel (V) in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und in Gegenwart einer geeigneten Base mit einem Zwischenprodukt der Formel
in welcher R⁵ bis R⁷ wie in Anspruch 1 definiert sind, Y' für C_1-3-Alkandiyl steht und G für eine geeignete Schutzgruppe steht umsetzt und anschließend die Schutzgruppe unter Bildung einer Verbindung der Formel
entfernt; f) ein Derivat der Formel
in welcher R⁶ und R⁷ und L wie in Anspruch 1 definiert sind, in Gegenwart einer Base und in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, gegebenenfalls gekühlt auf einem Eisbad, mit einem Zwischenprodukt der Formel
in welcher R¹ bis R⁵ wie in Anspruch 1 definiert sind, Y' für C_1-3-Alkandiyl und W¹ für eine reaktive Abgangsgruppe steht, unter Bildung einer Verbindung der Formel
N-alkyliert; g) ein metallorganisches Zwischenprodukt der Formel
in welcher R¹ bis R³ wie in Anspruch 1 definiert sind und M für ein Metallion oder ein Metallkomplexion steht, mit einem geeigneten 2-Imidazolidinonderivat der Formel
in welcher R⁴ bis R⁷ und L wie in Anspruch 1 definiert sind, W² für eine reaktive Abgangsgruppe steht und Y' für C_1-3-Alkandiyl steht, unter Bildung einer Verbindung der Formel (I-1) umsetzt; h) ein Zwischenprodukt der Formel
in welcher R¹ bis R⁷ wie in Anspruch 1 definiert sind und Y' für C_1-3-Alkandiyl oder ein funktionelles Derivat davon steht, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel und in Gegenwart von Phosgen, Harnstoff oder N,N-Carbonyldiimidazol umsetzt, wodurch man eine Verbindung der Formel
erhält, und, falls gewünscht, die Verbindungen der Formel (I) ineinander umwandelt, indem man eine Verbindung der Formel (I-b) mit einem Reagens der Formel W³-L' (XIV), in welcher W³ für eine reaktive Abgangsgruppe steht und L' gleich L wie in Anspruch 1 definiert ist, jedoch nicht für Wasserstoff steht, umsetzt; wodurch man eine Verbindung der Formel (I-a) erhält; und weiter, falls gewünscht, die Verbindungen der Formel (I) durch Behandlung mit einer Säure in ein Säureadditionssalz umwandelt, oder durch Behandlung mit einer Base in ein Basenadditionssalz umwandelt, oder umgekehrt die Säureadditionssalzform durch Behandeln mit Alkali in die freie Base umwandelt oder das Basenadditionssalz durch Behandeln mit Säure in die freie Säure umwandelt; und, falls gewünscht, N-Oxid-Formen und/oder stereochemisch isomere Formen davon herstellt.
Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1–14 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von asthmatischen oder atopischen Krankheiten.